TW202444725A - 稠合四環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

Abstract

本揭露涉及稠合四環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露涉及一種通式(I)所示的稠合四環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是其在製備用於抑制KRASG12D的藥物中的用途。其中通式(I)中各基團如說明書中所定義。

Description

稠合四環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，涉及一種稠合四環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露涉及通式(I)所示的稠合四環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物，以及其在製備用於抑制KRAS G12D的藥物中的用途。

RAS是在腫瘤中突變率最高的致癌基因之一，約30%的人類惡性腫瘤與RAS基因的突變有關。RAS家族包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突變最為常見，約占85%。KRAS突變常見於實體瘤，在人類三大致命性癌症一肺癌(17%)、結直腸癌(33%)和胰腺癌(61%)中均存在高頻突變。在KRAS的基因突變中，97%是第12號或者第13號胺基酸殘基發生了突變，其中G12D是一個重要突變。對歐美人群的數據分析顯示：在胰腺癌、結直腸癌及非小細胞肺癌中，G12D突變分別占病人的36%、12%和4%。

KRAS被激活以後，藉由以RAF-MEK-ERK，PI3K-AKT-mTOR及TIAM1-RAc為代表的眾多下游信號通路，調控細胞增殖、存活、遷移及代謝等 多個方面的功能。KRAS基因突變後，蛋白持續處於活化狀態，導致下游信號通路持續激活而促進腫瘤發生。

由於KRAS蛋白表面缺乏傳統意義上的小分子結合位點，並與鳥苷酸有著超高親和力而極難被抑制，長久以來被認為是不可成藥的藥物靶點。但基於KRAS異常激活在癌症進展中的重要性和普遍性，KRAS一直並仍然是藥物開發非常關注的靶點。目前除了KRAS G12C抑制劑以外，仍缺乏對其他突變有效的KRAS抑制劑，使得大部分KRAS突變的病人依然無藥可治。G12D，作為一個在多種腫瘤中廣泛高表達的突變體，開發針對它的抑制劑有著重要的臨床意義。

目前已公開的相關專利申請有WO2023001141A1、WO2021041671A1、WO2020146613A1、WO2017172979A1、WO2020238791A1、WO2021000885A1、WO2022188729A1、WO2022268051A1、WO2023274383A1和WO2023046135A1等。

本揭露的目的在於提供一種通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

G⁰選自O、S、S(O)、S(O)₂、CR^G0aR^G0b和NR^G0c；

G¹選自CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d、C=O和C(O)CR^G1aR^G1b；

R^P選自-C(O)R^P1、-(CR^x1R^x2-O)_x3-C(O)OR^P3、-C(O)NR^P3R^P4、-C(O)OCR^P11R^P12OC(O)Z、-C(O)CR^P11R^P12NR^P3R^P4、-C(O)NR^P13CR^P11R^P12C(O)OR^P3、-S(O)₂R^P1、-S(O)₂OR^P3和-S(O)₂NR^P3R^P4；

R^Q為氫原子或R^P；

R^x1、R^x2、R^P1、R^P11、R^P12、R^P3、R^P4、R^P13和Z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-C(O)R^P20、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-OC(O)R^P21、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^P20和R^P21相同或不同，且各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

T為化學鍵或選自CR^aR^b、NR^T和O；

Q為N或CR^2a；

環A為芳基或雜芳基；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

L選自單鍵、O和NR^e；

R^a、R^b、R^G0a、R^G0b、R^G1a、R^G1b、R^G1c和R^G1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R^G1a、R^G1b與相連的碳原子一起形成環烷基；或者，R^G1c、R^G1d與相連的碳原子一起形成環烷基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和羥烷基；

R^2a和R^4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、-(CH₂)_w1-(O)_z1-C(O)NR^j1R^k1、-(CH₂)_w2-(O)_z2-C(O)OR^j2、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w5-NR^mRⁿ、-(CH₂)_w3-(O)_z3-C(O)NR^m1Rⁿ¹、-(CH₂)_w4-(O)_z4-C(O)OR^m2、=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³、=N-R⁶⁴、硝基、羥基、羥烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；或者

R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^G0c、R^T、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^m、Rⁿ、R^m1、Rⁿ¹、R^m2、R^j、R^k、R^j1、R^k1和R^j2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

u、v、w、w1、w2、w3、w4和w5相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

z1為0或1；

z2為0或1；

z3為0或1；

z4為0或1；

x3為0、1或2；

r為0、1、2或3；

p為0、1、2、3、4或5；

y為0、1、2、3、4或5；且

t為0、1、2、3、4或5。

本揭露的目的在於提供一種通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

G⁰選自O、S、S(O)、S(O)₂、CR^G0aR^G0b和NR^G0c；

G¹選自CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d、C=O和C(O)CR^G1aR^G1b；

R^P選自-C(O)R^P1、-C(O)OR^P3、-C(O)NR^P3R^P4、-C(O)OCR^P11R^P12OC(O)Z、-C(O)CR^P11R^P12NR^P3R^P4、-C(O)NR^P13CR^P11R^P12C(O)OR^P3、-S(O)₂R^P1、-S(O)₂OR^P3和-S(O)₂NR^P3R^P4；

R^Q為氫原子或R^P；

R^P1、R^P11、R^P12、R^P3、R^P4、R^P13和Z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-C(O)R^P20、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-OC(O)R^P21、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^P20和R^P21相同或不同，且各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

T為化學鍵或選自CR^aR^b、NR^T和O；

Q為N或CR^2a；

環A為芳基或雜芳基；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

L選自單鍵、O和NR^e；

R^a、R^b、R^G0a、R^G0b、R^G1a、R^G1b、R^G1c和R^G1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R^G1a、R^G1b與相連的碳原子一起形成環烷基；或者，R^G1c、R^G1d與相連的碳原子一起形成環烷基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和羥烷基；

R^2a和R^4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、-(CH₂)_w1-(O)_z1-C(O)NR^j1R^k1、-(CH₂)_w2-(O)_z2-C(O)OR^j2、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w5-NR^mRⁿ、-(CH₂)_w3-(O)_z3-C(O)NR^m1Rⁿ¹、 -(CH₂)_w4-(O)_z4-C(O)OR^m2、=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³、=N-R⁶⁴、硝基、羥基、羥烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；或者

R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^G0c、R^T、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^m、Rⁿ、R^m1、Rⁿ¹、R^m2、R^j、R^k、R^j1、R^k1和R^j2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

u、v、w、w1、w2、w3、w4和w5相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

z1為0或1；

z2為0或1；

z3為0或1；

z4為0或1；

r為0、1、2或3；

p為0、1、2、3、4或5；

y為0、1、2、3、4或5；且

t為0、1、2、3、4或5。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰選自O、CR^G0aR^G0b和NR^G0c，R^G0a和R^G0b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，R^G0c為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，G⁰選自O、CH₂和NH；進一步佳地，G⁰為O。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G¹為CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d或C=O，R^G1a、R^G1b、R^G1c和R^G1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，G¹為CH₂或CHCH₃；進一步佳地，G¹為CH₂。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中-G⁰-G¹-選自-O-CH₂-、-NH-C(O)-、-NH-CH₂-、-CH₂-CH₂-和-O-CH₂-CH₂-；較佳為-O-CH₂-或-O-CHCH₃-；進一步佳為-O-CH₂-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中T為化學鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Q為N或CH；較佳為N。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環A為苯基或萘基；進一步佳為萘基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基、C_1-6羥烷基和3至8員環烷基；較佳地，各個R³相同或不同， 且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基和環丙基；更進一步佳地，各個R³為鹵素或C_1-6烷基；最佳地，各個R³為F或乙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中y為2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^P選自-C(O)R^P1、-(CR^x1R^x2-O)_x3-C(O)OR^P3、-C(O)NR^P3R^P4、-C(O)OCR^P11R^P12OC(O)Z、-C(O)CR^P11R^P12NR^P3R^P4、-C(O)NR^P13CR^P11R^P12C(O)OR^P3、-S(O)₂R^P1、-S(O)₂OR^P3和-S(O)₂NR^P3R^P4；

R^Q為氫原子或R^P；

R^x1、R^x2、R^P1、R^P11、R^P12、R^P3、R^P4、R^P13和Z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-C(O)R^P20、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰 基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-OC(O)R^P21、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^P20和R^P21相同或不同，且各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

L選自單鍵、O和NR^e；

R^G1a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和羥烷基；

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

R^4a選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w5-NR^mRⁿ、-(CH₂)_w3-(O)_z3-C(O)NR^m1Rⁿ¹、-(CH₂)_w4-(O)_z4-C(O)OR^m2、=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³、=N-R⁶⁴、硝基、羥基、羥烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；或者

R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^m、Rⁿ、R^m1、Rⁿ¹和R^m2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

u、v、w3、w4和w5相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

z3為0或1；

z4為0或1；

x3為0、1或2；

r為0、1、2或3；

p為0、1、2、3、4或5；且

t為0、1、2、3、4或5。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^P選自-C(O)R^P1、-C(O)OR^P3、-C(O)NR^P3R^P4、-C(O)OCR^P11R^P12OC(O)Z、-C(O)CR^P11R^P12NR^P3R^P4、-C(O)NR^P13CR^P11R^P12C(O)OR^P3、-S(O)₂R^P1、-S(O)₂OR^P3和-S(O)₂NR^P3R^P4；

R^Q為氫原子或R^P；

R^P1、R^P11、R^P12、R^P3、R^P4、R^P13和Z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-C(O)R^P20、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-OC(O)R^P21、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^P20和R^P21相同或不同，且各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

L選自單鍵、O和NR^e；

R^G1a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和羥烷基；

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

R^4a選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w5-NR^mRⁿ、-(CH₂)_w3-(O)_z3-C(O)NR^m1Rⁿ¹、-(CH₂)_w4-(O)_z4-C(O)OR^m2、=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³、=N-R⁶⁴、硝基、羥基、羥烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；或者

R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^m、Rⁿ、R^m1、Rⁿ¹和R^m2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

u、v、w3、w4和w5相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

z3為0或1；

z4為0或1；

r為0、1、2或3；

p為0、1、2、3、4或5；且

t為0、1、2、3、4或5。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^G1a為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為7至10員稠雜環基，R⁶可取代在該環B任意位置；較佳 地，環B為

，R⁶可取代在該環B任意位置。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為3至8員雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中

為

，R⁶如通式(I)中所定義；較佳地，

為

或

，R⁶為鹵素；進一步佳地，

為

，R⁶為鹵素；R⁶進一步佳為F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中

為

或

；較佳為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L選自CH₂、NH和O；較佳為O。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^e為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^e為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和C_1-6羥烷基，R^f和R^g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基，u為0或1；較佳地，各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I所示的化合物或其可藥用的鹽，其中p為0或1；較佳為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、羥基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、羥基和C_1-6羥烷基；進一步佳地，R^5a和R^5b為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^5a和R^5b為氫原子；或者R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成3至6員環烷基；較佳地，R^5a和R^5b為氫原子；或者R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；進一步佳為鹵素；更佳為F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r為0或1，較佳為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r為1或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r為1；和/或R^5a和R^5b為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t為1或2，較佳為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中u為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中v為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w1為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w2為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w3為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w4為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w5為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)或(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

R^P、R^Q、R^3a、R^3b和R^4a如通式(I)中所定義；較佳地，R^3b為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^P為-C(O)NR^P3R^P4或-(CR^x1R^x2-O)_x3-C(O)OR^P3，x3、R^x1、R^x2、R^P3和R^P4如通式(I)中所定義；較佳地，R^P選自-C(O)NR^P3R^P4、-C(O)OR^P3和-CR^x1R^x2-O-C(O)OR^P3，R^x1、R^x2、R^P3和R^P4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^P選自-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-C(O)OCH₂CH₃和-CH(CH₃)-O-C(O)OCH₂CH₃。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^P為-C(O)NR^P3R^P4，R^P3和R^P4如通式(I)中所定義；較佳地，R^P為-C(O)NR^P3R^P4，R^P3和R^P4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^P為-C(O)NHCH₃或-C(O)N(CH₃)₂。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^P3和R^P4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^P3和R^P4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^x1和R^x2相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^x1和R^x2相同或不同，且各自獨立地為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中x3為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^Q為氫原子或-C(O)OCR^P11R^P12OC(O)Z，R^P11、R^P12和Z如通式(I’)中所定義；較佳地，R^Q為氫原子或-C(O)OCHR^P12OC(O)Z，R^P12和Z為C_1-6烷基；更佳地，R^Q為氫原子或-C(O)OCHCH₃OC(O)CH₂CH₂CH₃。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^P11和R^P12相同或不同，且各自獨立地為氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，R^P11和R^P12相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；進一步佳地，R^P11和R^P12相同或不同，且各自獨立地為氫原子或甲基；更佳地，R^P11為氫原子，R^P12為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6鹵烷基；較佳地，Z為C_1-6烷基；更佳地，Z為正丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_{1- 6}羥烷基和3至8員環烷基；較佳地，R^3a選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；進一步佳地，R^3a為鹵素；更佳地，R^3a為F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3b選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基和3至8員環烷基；較佳地，R^3b選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；進一步佳地，R^3b為C_1-6烷基；更佳地，R^3b為乙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^4a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳為鹵素；更佳為F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^P為-C(O)NR^P3R^P4或-(CR^x1R^x2-O)_x3-C(O)OR^P3，R^x1、R^x2、R^P3和R^P4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；R^Q為氫原子或-C(O)OCHR^P12OC(O)Z，R^P12和Z為C_1-6烷基；R^3a為鹵素；R^3b為C_1-6烷基；x3為0或1；且R^4a為鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^P為-C(O)NR^P3R^P4，R^P3和R^P4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；R^Q為氫原子或-C(O)OCHR^P12OC(O)Z，R^P12和Z為C_1-6烷基；R^3a為鹵素；R^3b為C_1-6烷基；且R^4a為鹵素。

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及通式(I’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^P、G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、y、r和t如通式(I’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^P、R^G1a、環B、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、r和t如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^P、R^3a、R^3b和R^4a如通式(II)中所定義。

表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(I’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(I’)的化合物或其可藥用的鹽，其中，R為胺基保護基，較佳為Boc，R^Q為H；

視需要地，進一步包括將R^Q為H的通式(I’)的化合物或其可藥用的鹽與R^P-R^L進行取代反應，得到R^Q為R^P的通式(I’)的化合物或其可藥用的鹽，其中R^L為離去基團，較佳為4-硝基苯氧基；

R^P、G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、y、r和t如通式(I’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽，其中，R為胺基保護基，較佳為Boc，R^Q為H；

視需要地，進一步包括將R^Q為H的通式(I)的化合物或其可藥用的鹽與R^P-R^L進行取代反應，得到R^Q為R^P的通式(I)的化合物或其可藥用的鹽，其中R^L為離去基團，較佳為4-硝基苯氧基；

R^P、R^G1a、環B、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、r和t如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIA)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(II)的化合物或其可藥用的鹽，其中R為胺基保護基，較佳為Boc，R^Q為H；

視需要地，進一步包括將R^Q為H的通式(II)的化合物或其可藥用的鹽與R^P-R^L進行取代反應，得到R^Q為R^P的通式(II)的化合物或其可藥用的鹽，其中R^L為離去基團，較佳為4-硝基苯氧基；

R^P、R^3a、R^3b和R^4a如通式(II)中所定義。

公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、(I’)、(II)、表A中所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步涉及通式(I)、(I’)、(II)、表A中所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備用於抑制KRAS G12D的藥物中的用途。

本揭露進一步涉及通式(I)、(I’)、(II)、表A中所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症為癌症；該疾病或病症較佳選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛門癌、關節癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；進一步佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。

本揭露進一步涉及一種抑制KRAS G12D的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(I’)、(II)、表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。

本揭露進一步涉及一種治療和/或預防疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(I’)、(II)、表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其中該疾病或病症為癌症；該疾病或病症較佳選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛門癌、關節癌、乳腺癌、 陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；進一步佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、(I’)、(II)、表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、(I’)、(II)、表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作抑制KRAS G12D的藥物。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、(I’)、(II)、表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作治療和/或預防疾病或病症的藥物，其中該疾病或病症為癌症；該疾病或病症較佳選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛門癌、關節癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；進一步佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。

本揭露所述的疾病或病症是藉由抑制KRAS G12D來治療和/或預防的疾病或病症。

本揭露所述的結直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌。

較佳地，本揭露中該腦癌選自多形性成膠質細胞瘤或成神經細胞瘤；軟組織癌選自纖維肉瘤、胃腸道肉瘤、橫紋肌瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肉瘤、多形性脂肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、圓細胞肉瘤和滑膜肉瘤；淋巴瘤選自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤)；肝癌較佳為肝細胞癌；肺癌(又稱支氣管肺癌)選自非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)和鱗狀細胞癌；腎癌選自腎細胞癌、透明細胞和腎嗜酸細胞瘤；白血病選自慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、T-細胞急性成淋巴細胞性白血病(T-ALL)、慢性髓細胞性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)；皮膚癌選自惡性黑色素瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌和血管肉瘤；骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿等劑型。

作為一般性指導，本揭露的活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。

在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。

在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製 備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、疾病的嚴重性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或帶有支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、 正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20亞(伸)烷基)。該亞(伸)烷基較佳具有1至12個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-6亞(伸)烷基)。非限制性的實例包括：-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷 基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原 子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環全碳環(即單環環烷基)或多環系統(即多環環烷基)，其具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員環烷基)。該環烷基較佳具有3至12個環原子的環烷基(即3至12員環烷基)，更佳具有3至8個環原子的環烷基(即3至8員環烷基)，最佳具有3至6個環原子的環烷基(即3至6員環烷基)。

該單環環烷基，非限制性的實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等。

該多環環烷基包括：螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，或其環內可以含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個全碳環且連接點在該全碳環上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺環烷基)。該螺環烷基較佳具有6至14個環原子的螺環烷基(即6至14員螺環烷基)，更佳具有7至10個環原子的螺環烷基(即7至10員螺環烷基)。該螺環烷基包括單螺環烷基和多螺環烷基(如雙螺環烷基等)，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、 5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置；

術語“稠環烷基”指環之間共享毗鄰的兩個碳原子的多環系統，其為單環環烷基與一個或多個單環環烷基稠合，或者單環環烷基與雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環環烷基上，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠環烷基)。該稠環烷基較佳具有6至14個環原子的稠環烷基(即6至14員稠環烷基)，更佳具有7至10個環原子的稠環烷基(即7至10員稠環烷基)。該稠環烷基包括雙環稠環烷基和多環稠環烷基(如三環稠環烷基、四環稠環烷基等)，較佳雙環稠環烷基或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠環烷基。非限制性的實例包括：

，其 連接點可在任意位置；

術語“橋環烷基”指環之間共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即5至20員橋環烷基)。該橋環烷基較佳具有6至14個碳原子的橋環烷基(即6至14員橋環烷基)，更佳具有7至10個碳原子的橋環烷基(即7至10員橋環烷基)。該橋環烷基包括雙環橋環烷基和多環橋環烷基(如三環橋環烷基、四環橋環烷基等)，較佳雙環橋環烷基或三環橋環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和的單環雜環(即單環雜環基)或多環雜環系統(即多環雜環基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自 氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)。該雜環基較佳具有3至12個環原子的雜環基(即3至12員雜環基)；進一步佳具有3至8個環原子的雜環基(即3至8員雜環基)；更佳具有3至6個環原子的雜環基(即3至6員雜環基)；最佳具有5或6個環原子的雜環基(即5或6員雜環基)。

該單環雜環基，非限制性的實例包括：吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。

該多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個單環雜環基且連接點在該單環雜環基上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺雜環基)。該螺雜環基較佳具有6至14個環原子的螺雜環基(即6至14員螺雜環基)，更佳具有7至10個環原子的螺雜環基(即7至10員螺雜環基)。該螺雜環基包括單螺雜環基和多螺雜環基(如雙螺雜環基等)，較佳單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環基。非限制性的實例包括：

術語“稠雜環基”指環之間共享毗鄰的兩個原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其為單環雜環基與一個或多個單環雜環基稠合，或者單環雜環基與環烷基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜環基上，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠雜環基)。該稠雜環基較佳具有6至14個環原子的稠雜環基(即6至14員稠雜環基)，更佳具有7至10個環原子的稠雜環基(即7至10員稠雜環基)。該稠雜環基包括雙環和多環稠雜環基(如三環稠雜環基、四環稠雜環基等)，較佳雙環稠雜環基或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。非限制性的實例包括：

術語“橋雜環基”指環之間共用兩個不直接連接的原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，並且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員橋雜環基)。該橋雜環基較佳具有6至14個環原子的橋雜環基(即6至14員橋雜環基)，更佳具有7至10個環原子的橋雜環基(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環橋雜環基和多環橋雜環基(如三環橋雜環基、四環橋雜環基等)，較佳雙環橋雜環基或三環橋雜環基。非限制性的實例包括：

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的單環全碳芳環(即單環芳基)或多環芳環系統(即多環芳基)，其具有6至14個(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即6至14員芳基)。該芳基較佳具有6至10個環原子的芳基(即6至10員芳基)。該單環芳基，例如苯基。該多環芳基，非限制性的實例包括：萘基、蒽基、菲基等。該多環芳基還包括苯基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，或萘基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，其中連接點在苯基或萘基上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環芳環系統中的環原子個數，非限制性的實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的單環雜芳環(即單環雜芳基)或多環雜芳環系統(即多環雜芳基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14 個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即5至14員雜芳基)。該雜芳基較佳具有5至10個環原子的雜芳基(即5至10員雜芳基)，更佳具有5或6個環原子的雜芳基(即5或6員雜芳基)。

該單環雜芳基，非限制性的實例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基 吡啶酮(如

等)、吡嗪基、噠嗪基等。

該多環雜芳基，非限制性的實例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、哢唑基等。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與一個或多個芳基稠合，其中連接點在芳香環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與環烷基或雜環基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜芳環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。非限制性的實例包括：

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、 鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性的實例包括：(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、三級丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基矽乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲醯基(Pht)、對甲苯磺醯基(Tos)、三氟乙醯基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙醯基、苄基、烯丙基、對甲氧苄基等；胺基保護基較佳為Boc。

術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、三級丁基二甲基矽基(TBS)、三級丁基二甲基矽基(TBDMS)、三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、三級丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。

術語“炔基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時乙炔或末端炔烴中的活潑氫保持不變，在炔基上引入的易於脫去的基團。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三級丁基二甲基矽基(TBS)、三異丙基矽基(TIPS)、三級丁基二甲基矽基(TBDMS)、三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、三級丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“甲叉基”指=CH₂。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

MOM指甲氧基甲基。

Boc指三級丁氧羰基。

TIPS指三異丙基矽基。

TBS指三級丁基二甲基矽基。

本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”並未指定構型，即可 以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。對於所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型，Z型和E型均包括在內。

本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。內醯胺-內醯亞胺的平衡實例如下所示：

如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露的化合物可包含阻轉異構體。術語“阻轉異構體”是由於圍繞分子中單鍵的旋轉受阻或大大減慢(這是由於與分子的其它部分的空間相互作用和在單鍵的兩端處取代基是不對稱的結果)而產生的構象立體異構體，其互變是足夠慢的，以允許在預定條件下分開和分離。例如，某些本揭露化合物可以以阻轉異構體的混合物的形式(如等比例混合物、富集一種阻轉異構體的混合物等) 或經純化的一種阻轉異構體的形式存在。非限制性的實例包括：

和

等。

本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，較佳氘。

相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

本揭露的化合物，當其一個位置被特別地指定為“氘”或“D”時，該位置應理解為氘的豐度比氘的天然豐度(其為0.015%)大至少1000倍(即至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少1000倍(即至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少2000倍(即至少30%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3000倍(即 至少45%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3340倍(即至少50.1%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3500倍(即至少52.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4000倍(即至少60%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4500倍(即至少67.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5000倍(即至少75%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5500倍(即至少82.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6000倍(即至少90%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6333.3倍(即至少95%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6466.7倍(即至少97%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6600倍(即至少99%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6633.3倍(即至少99.5%的氘摻入)。

“視需要地”或“視需要”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必然發生，其包括該事件或環境發生或不發生兩種情形。例如“視需要地(視需要)被鹵素或者氰基取代的烷基”包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳1~6個，更佳1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域中具有 通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯)結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。治療有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的治療有效量可以由所屬技術領域中具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域中具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露提供通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(I’A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(I’)的化合物或其可藥用的鹽，其中R為胺基保護基，較佳為Boc，R^Q為H；

視需要地，進一步包括將R^Q為H的通式(I’)的化合物或其可藥用的鹽與R^P-R^L在鹼性條件下、視需要催化劑存在下，進行取代反應，得到R^Q為R^P的通式(I’)的化合物或其可藥用的鹽，其中R^L為離去基團，較佳為4-硝基苯氧基；

R^P、G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、y、r和t如通式(I’)中所定義。

方案二

本揭露提供通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IA)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽，其中R為胺基保護基，較佳為Boc，R^Q為H；

視需要地，進一步包括將R^Q為H的通式(I)的化合物或其可藥用的鹽與R^P-R^L在鹼性條件下、視需要催化劑存在下，進行取代反應，得到R^Q為R^P的通式(I)的化合物或其可藥用的鹽，其中R^L為離去基團，較佳為4-硝基苯氧基；

R^P、R^G1a、環B、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、r和t如通式(I)中所定義。

方案三

本揭露提供通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIA)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(II)的化合物或其可藥用的鹽，其中R為胺基保護基，較佳為Boc，R^Q為H；

視需要地，進一步包括將R^Q為H的通式(II)的化合物或其可藥用的鹽與R^P-R^L在鹼性條件下、視需要催化劑存在下，進行取代反應，得到R^Q為R^P的通式(II)的化合物或其可藥用的鹽，其中R^L為離去基團，較佳為4-硝基苯氧基；

R^P、R^3a、R^3b和R^4a如通式(II)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該R^L選自氫原子、鹵素、-OTs、為4-硝基苯氧基和-OTf；較佳地，R^L為4-硝基苯氧基。

以上合成方案中提供酸性條件的試劑包括有機酸和無機酸，該有機酸包括但不限於三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、Me₃SiCl和TMSOTf；該無機酸包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸；較佳為氯化氫的1,4-二噁烷溶液。

該提供鹼性條件的鹼包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙醇鈉、三級丁醇鈉和三級丁醇鉀；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳為N,N-二異丙基乙胺。

該催化劑包括但不限於4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基甲醯胺；較佳為4-二甲胺基吡啶。

上述步驟的反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二 氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆ )、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。

waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)

THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-2-基)萘-2-基甲基胺基羧酸酯1

第一步

(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-4-羧酸三級丁酯1b

將5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-2-基)萘-2-酚(1.3g，2.05mmol，採用專利申請“WO2022268051”中說明書第125頁的實施例9揭露的方法製備而得)溶於二氯甲烷(50mL)，加入三乙胺(624mg，6.17mmol)和二碳酸二三級丁酯(673mg，3.08mmol)，攪拌反應3小時，反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系A純化得到標題化合物1b(1.33g，產率：88.3%)。

MS m/z(ESI)：733.4[M+1]。

第二步

(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-((甲基胺基甲醯基)氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-4-羧酸三級丁酯1c

將化合物1b(300mg，409.4μmol)溶於二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(207mg，2.05mmol)，甲胺基甲醯氯(115mg，1.23mmol，安耐吉)，攪拌反應16小時，反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系A純化得到標題化合物1c(270mg，產率83.4%)。

MS m/z(ESI)：789.9[M+1]。

第三步

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-2-基)萘-2-基甲基胺基甲酸酯1

將化合物1c(270mg，341.84μmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(15mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物1(100mg，產率：42.4%)。

MS m/z(ESI)：690.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.99-7.96(m,1H),7.85-7.84(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.30-7.19(m,1H),5.33-5.22(m,1H),4.83-4.80(m,1H),4.56-4.52(m,1H),4.46-4.35(m,1H),4.13-4.11(m,1H),4.04-3.99(m,2H),3.64-3.53(m,2H),3.12-3.03(m,4H),2.85-2.80(m,1H),2.69-2.67(m,3H),2.43-1.54(m,13H),0.89-0.73(m,3H)。

實施例2

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-2-基)萘-2-基二甲基胺基羧酸酯2

採用實施例1中的合成路線，將第二步原料甲胺基甲醯氯替換為二甲胺基甲醯氯，製得標題化合物2。

MS m/z(ESI)：704.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.89(ddd,1H),7.80(t,1H),7.44-7.28(m,2H),5.31(d,1H),5.06(ddd,1H),4.62(td,1H),4.48(ddd,1H),4.30(d,1H),4.23(d,1H),4.14(dd,1H),3.73(dd,1H),3.64(p,1H),3.30-3.13(m,7H),3.03(d,4H),2.56(dtd,1H),2.39-2.12(m,4H),2.08-1.78(m,7H),0.89(dt,3H)。

實施例3

1-(丁醯基氧基)乙基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-((甲基胺基甲醯基)氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-14-羧酸酯3(兩個異構體的混合物)

將化合物1(104mg，150.7μmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(97mg，603μmol)，4-二甲胺基吡啶(2mg，16μmol)，1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)丁酸乙酯(179mg，1.23mmol，採用文獻“ACS Omega 2023,8,7211-7221”揭露的方法製備而得)，40℃攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm, 5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-40%，流速：30mL/min)得到標題化合物3(25mg，產率19.5%)。

MS m/z(ESI)：848.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.88(ddd,1H),7.79(d,1H),7.43-7.25(m,2H),6.90-6.79(m,1H),5.39-5.11(m,2H),4.69(d,1H),4.54(t,3H),4.37-4.16(m,3H),3.22(dd,3H),3.08-2.95(m,1H),2.86-2.44(m,4H),2.39-2.13(m,6H),2.09-1.89(m,7H),1.64(s,2H),1.54(t,3H),0.89(dt,7H)。

實施例4

1-(丁醯基氧基)乙基(5aS,6S,9R)-2-(3-((二甲基胺基甲醯基)氧基)-8-乙基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-14-羧酸酯4(兩個異構體的混合物)

採用實施例3中的合成路線，將化合物1替換為化合物2，製得標題化合物4。

MS m/z(ESI)：862.1[M+1]。

實施例5、6

1-(丁醯基氧基)乙基(5aS,6S,9R)-2-(3-(1-((乙氧基羰基)氧基)乙氧基)-8-乙基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧 基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-14-羧酸酯5(四個異構體的混合物)

1-(丁醯基氧基)乙基(5aS,6S,9R)-2-(3-((乙氧基羰基)氧基)-8-乙基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-14-羧酸酯6(兩個異構體的混合物)

第一步

(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚烯5b

將化合物5a(0.6g，1.03mmol，採用專利申請“WO2022268051”中說明書第117頁的實施例4中中間體4i-1揭露的方法製備而得)溶於二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(5mL)，攪拌反應1小時，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙 酸乙酯萃取，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，所得粗品不經純化直接用於下一步(500mg，產率：99%)。

MS m/z(ESI)：479.2[M+1]。

第二步

(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚烯5c

將化合物5b(500mg，1.04mmol)，2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(564mg,1.56mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(132mg，0.156mmol)，碳酸銫(1.02g，3.13mmol)混旋於1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)中。氮氣氛圍下，100℃攪拌3小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系B純化得到標題化合物5c(500mg，產率：70.1%)。

MS m/z(ESI)：677.3[M+1]。

第三步

1-(丁醯基氧基)乙基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-4-羧酸酯5d(兩個異構體的混合物)

將化合物5c(500mg，739μmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(239mg，1.85mmol)，4-二甲胺基吡啶(18mg，148μmol)，1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)丁酸乙酯(395mg，1.33mmol，採用文獻“ACS Omega 2023,8,7211-7221”揭露 的方法製備而得)，40℃攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系B純化得到標題化合物5d(兩個異構體的混合物)(150mg，產率：24.3%)。

MS m/z(ESI)：835.4[M+1]。

第四步

1-(丁醯基氧基)乙基((5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-14-羧酸酯5e(兩個異構體的混合物)

將化合物5d(150mg，0.18mmol)，溶於甲醇(3.0mL)，冰水浴保護下加入4M鹽酸/1,4-二噁烷(1mL)，攪拌反應15分鐘後，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，所得粗品不經純化直接用於下一步(140mg，產率：99%)。

MS m/z(ESI)：791.3[M+1]。

第五步

1-(丁醯基氧基)乙基(5aS,6S,9R)-2-(3-(1-((乙氧基羰基)氧基)乙氧基)-8-乙基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-14-羧酸酯5(四個異構體的混合物)

1-(丁醯基氧基)乙基(5aS,6S,9R)-2-(3-((乙氧基羰基)氧基)-8-乙基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]環庚-14-羧酸酯6(兩個異構體的混合物)

將化合物5e(200mg,0.252mmol)溶於丙酮(5mL)，依次加入(1-碘乙基)羧酸乙酯(186mg,0.758mmol，採用專利申請“WO2009118580A2”中說明書第15頁的實施例3中中間體2揭露的方法製備而得)，無水碳酸鉀(175mg,1.26mmol)。60℃攪拌2小時，恢復至室溫，過濾，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm：流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-40%，流速：30mL/min)得到標題化合物5(四個異構體的混合物)及化合物6(兩個異構體的混合物)。

化合物5：(30mg，產率13.1%)

MS m/z(ESI)：907.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.91(dd,1H),7.72-7.67(m,1H),7.48(td,1H),7.29-7.09(m,1H),6.75(dq,1H),6.58(ddd,1H),5.30(d,1H),4.99(d,1H),4.81-4.35(m,5H),4.20-3.97(m,6H),3.32(s,3H),3.07(d,3H),2.85(s,1H),2.40-2.24(m,2H),2.14-1.74(m,10H),1.63(dt,3H),1.48(dd,4H),1.17(q,3H),0.87(d,3H),0.77(t,2H)。

化合物6：(15mg，產率6.9%)

MS m/z(ESI)：863.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.09-7.95(m,2H),7.55(td,1H),7.50-7.31(m,1H),6.75(q,1H),5.29(d,1H),4.99(d,1H),4.78-4.38(m,6H),4.29(p,3H),4.22-3.98(m,4H),3.30(s,3H),3.06(d,3H),2.84(d,1H),2.30(t,2H),2.18-1.70(m,8H),1.57-1.44(m,4H),1.31(q,3H),0.87(dt,3H),0.78(d,2H)。

生物學評價

測試例1：AGS細胞ERK磷酸化抑制實驗生物學評價(HTRF法)

一、測試目的

本實驗藉由檢測化合物對細胞ERK磷酸化抑制作用，根據IC₅₀大小評價本揭露化合物對KRAS靶點的抑制作用。

二、實驗方法

AGS細胞(南京科佰，CBP60476)用含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640(Gibco，11875093)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將AGS細胞以30000個/孔的密度種於96孔板，每孔190μL細胞懸液，放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。

第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM開始進行6倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱孵育1個小時。孵育完成後，取出96孔細胞培養板，吸掉培養基，每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封閉液(blocking reagent，Cisbio，64KB1AAC)的裂解緩衝液(lysis buffer，Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振盪器上室溫震盪裂解40分鐘之後2400轉離心10分鐘。裂解後用移液器吹打混勻，每孔各轉移16μL裂解液分別至兩塊HTRF 96孔檢測板(Cisbio，66PL96100)中，之後兩塊板分別加入4μL預混的磷酸化ERK1/2抗體溶液(Cisbio，64AERPEH)或4μL預混的總ERK1/2抗體溶液(Cisbio，64NRKPEH)。微孔板用封板膜密封，在微孔板離心機中離心1分鐘，室溫避光孵育過夜。

第三天，使用PHERAstar FS多功能酶標儀讀取337nm波長激發，665nm和620nm波長發射的螢光值。

三、數據分析

用Graphpad Prism軟件根據化合物濃度和磷酸化ERK/總ERK的比值計算化合物抑制活性的IC₅₀值。

測試例2：GP2d、AGS細胞3D增殖抑制實驗生物學評價

一、測試目的

藉由測試本揭露化合物對GP2d、AGS細胞的3D增殖抑制作用，評價本揭露化合物對KRAS靶點的抑制作用。

二、實驗方法

GP2d細胞(南京科佰，CBP60010)用完全培養基即含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)的DMEM/高糖培養基(Hyclone，SH30243.01)進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將GP2d細胞以1000個細胞/孔的密度種於96孔低吸附板(Corning，CLS7007-24EA)，每孔90μL細胞懸液，2000rpm室溫離心5分鐘後放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。

AGS細胞(南京科佰，CBP60476)用完全培養基即含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培養基(Hyclone，SH30809.01)進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將AGS細胞以1000個細胞/孔的密度種於96孔低吸附板(Corning，CLS7007-24EA)，每孔90μL細胞懸液，2000rpm室溫離心5分鐘後放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。

第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，GP2d細胞的化合物終濃度是從1μM開始進行5倍梯度稀釋的9個濃度 點，AGS細胞的化合物終濃度是從10μM開始進行5倍梯度稀釋的9個濃度點，都設置含有0.5% DMSO的空白對照。孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱培養120小時。第七天，取出96孔細胞培養板，每孔加入50μL CellTiter-Glo® 3D試劑(Promega，G9682)，室溫震盪25分鐘後，吹吸混勻並取出100μL轉移至白色不透底的96孔板(PE，6005290)中，使用多功能微孔板酶標儀(PerkinElmer，EnVision)讀取發光信號值。

三、數據分析

用Graphpad Prism軟件計算化合物抑制活性的IC₅₀值，結果參見下表1。

表1 GP2d細胞3D增殖抑制活性數據

結論：本揭露化合物對GP2d細胞3D增殖具有較好的抑制作用。

測試例3：藥物代謝動力學評價

一、SD大鼠試驗

1、摘要

以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠灌胃(i.g.)給予實施例化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

實施例1化合物。

2.2 試驗動物

SD大鼠4隻，雌雄各半，由維通利華實驗動物技術有限公司提供。

2.3 藥物配製

分別稱取一定量的實施例化合物，加5%DMF+45%PG+50%(10%HS15-pH7.4 buffer)+400mpk SNAC，配製成6.541mg/mL無色澄明溶液。

2.4 給藥

給藥劑量為65.41mg/kg，給藥體積為10.0mL/kg。

3、操作

大鼠過夜進食，在給藥前30分鐘給HM30181ASD-F(5mpk)，於給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時，由眼眶採血0.2mL，置EDTA-K2管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-20℃保存待測。

測定不同濃度的藥物給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿樣品20μL，加入20ng/mL內標物(維拉帕米)，再加入200μL乙腈沉澱，渦旋混合5分鐘，並在4000rpm下離心15分鐘，75μl水+75μl上清液，旋渦混合5min，取上清液3μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表2本揭露化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學參數

結論：本揭露化合物在SD大鼠體內暴露量高，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

Claims (19)

1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

   

   其中，

   R^P選自-C(O)R^P1、-(CR^x1R^x2-O)_x3-C(O)OR^P3、-C(O)NR^P3R^P4、-C(O)OCR^P11R^P12OC(O)Z、-C(O)CR^P11R^P12NR^P3R^P4、-C(O)NR^P13CR^P11R^P12C(O)OR^P3、-S(O)₂R^P1、-S(O)₂OR^P3和-S(O)₂NR^P3R^P4；

   R^Q為氫原子或R^P；

   R^x1、R^x2、R^P1、R^P11、R^P12、R^P3、R^P4、R^P13和Z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-C(O)R^P20、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-OC(O)R^P21、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

   R^P20和R^P21相同或不同，且各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基烷基-、雜環基烷基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   L選自單鍵、O和NR^e；

   R^G1a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

   各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和羥烷基；

   R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；

   R^4a選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

   各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w5-NR^mRⁿ、-(CH₂)_w3-(O)_z3-C(O)NR^m1Rⁿ¹、-(CH₂)_w4-(O)_z4-C(O)OR^m2、=N-O-R⁶¹、=CR⁶²R⁶³、=N-R⁶⁴、硝基、羥基、羥烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；

   R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；或者

   R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，所述的環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

   R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^m、Rⁿ、R^m1、Rⁿ¹和R^m2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   u、v、w3、w4和w5相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

   z3為0或1；

   z4為0或1；

   x3為0、1或2；

   r為0、1、2或3；

   p為0、1、2、3、4或5；且

   t為0、1、2、3、4或5。
2. 如請求項1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^G1a為氫原子。
3. 如請求項1或2所述的化合物或其可藥用的鹽，其中

   

   為

   

   ，R⁶如請求項1中所定義。
4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中L為O。
5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中r為1；和/或R^5a和R^5b為氫原子。
6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

   

   其中，R^P、R^Q、R^3a、R^3b和R^4a如請求項1中所定義。
7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^P為-C(O)NR^P3R^P4或-(CR^x1R^x2-O)_x3-C(O)OR^P3，x3、R^x1、R^x2、R^P3和R^P4如請求項1中所定義。
8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^Q為氫原子或-C(O)OCR^P11R^P12OC(O)Z，R^P11、R^P12和Z如請求項1中所定義。
9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3a為鹵素。
10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3b為C_1-6烷基。
11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^4a為鹵素。
12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其為如下化合物：

    
13. 一種通式(IA)所示的化合物或其鹽，

    

    其中，

    R為胺基保護基；較佳為Boc；

    R^P、R^G1a、環B、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、r和t如請求項1中所定義。
14. 一種化合物或其可藥用的鹽，其為如下化合物：

    
15. 一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

    

    通式(IA)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽，其中，R為胺基保護基，較佳為Boc，R^Q為H；

    視需要地，進一步包括將R^Q為H的通式(I)的化合物或其可藥用的鹽與R^P-R^L進行取代反應，得到R^Q為R^P的通式(I)的化合物或其可藥用的鹽，其中R^L為離去基團，較佳為4-硝基苯氧基；

    R^P、R^G1a、環B、L、R¹、R^3a、R^3b、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、r和t如請求項1中所定義。
16. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
17. 一種如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項16所述的醫藥組成物在製備用於抑制KRAS G12D的藥物中的用途。
18. 一種如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項16所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症為癌症。
19. 一種如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項16所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、 神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；較佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。