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TW202313630A - 含氮雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

含氮雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW202313630A
TW202313630A TW111119308A TW111119308A TW202313630A TW 202313630 A TW202313630 A TW 202313630A TW 111119308 A TW111119308 A TW 111119308A TW 111119308 A TW111119308 A TW 111119308A TW 202313630 A TW202313630 A TW 202313630A
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TW
Taiwan
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acceptable salt
compound
Prior art date
Application number
TW111119308A
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English (en)
Inventor
李心
董懷德
蔡國棟
賀峰
陶維康
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大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
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Publication date
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Abstract

本揭露關於含氮雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(IM)所示的含氮雜環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為PARP1抑制劑的用途和在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途。

Description

含氮雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本揭露於醫藥領域，關於一種含氮雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於通式(IM)所示的含氮雜環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物，以及其作為PARP1抑制劑的用途和在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途。
多聚ADP核糖聚合酶1(poly(ADP-ribose)polymerase 1，PARP1)，首次被報導是在50多年前，之後逐漸被發現在DNA修復、維持基因組完整性以及調控多種代謝和信號轉導過程等方面扮演著重要角色。PARP1能夠催化ADP核糖殘基從NAD+轉移到目標受質上，構建一個多聚ADP核糖(poly(ADP-ribose)，PAR)鏈。PAR鏈的形成和清除發生在幾乎所有的真核細胞中。
ADP-核糖化(ADP-ribosylation)是一種廣泛存在於各種生理和病理過程的蛋白質翻譯後修飾，指在酶的催化下將一個或多個ADP-核糖單元結合到蛋白質特定位點。PARP1是PARP超家族的第一個成員， 該超家族由與PARP1具有同源性的蛋白質組成，現有17個成員，其中4個(PARP1、PARP2、PARP5A和PARP5B)能夠合成PAR鏈。家族中的大多數其他酶只能構建單個ADP核糖(ADP-ribose)單元，因此被歸類為單ADP核糖化酶(mono(ADP-ribosyl)ases，MARs)，即。
PARP1和PARP2因其在DNA損傷修復中的作用而被廣泛研究。PARP1被DNA破壞激活，並起催化聚(ADP-核糖)(PAR)鏈向靶蛋白的作用。這種轉譯後修飾稱為聚二磷酸腺苷核糖基化(Poly-ADP-ribosylation，PARylation)，可介導將其他DNA修復因子募集到DNA損傷中。完成該募集任務後，PARP自動PARylation觸發結合的PARP從DNA釋放，從而允許訪問其他DNA修復蛋白以完成修復。因此，PARP與受損位點的結合，其催化活性以及最終從DNA釋放都是癌細胞對化學治療劑和放射療法引起的DNA損傷作出反應的重要步驟。
抑制PARP家族酶已被用作一種藉由失活互補DNA修復途徑選擇性殺死癌細胞的策略。大量的臨床前和臨床研究表明，帶有藉由有害重組(HR)參與雙鏈DNA斷裂(DSB)修復的關鍵腫瘤抑制蛋白BRCA1或BRCA2有害改變的腫瘤細胞對小分子選擇性敏感。DNA修復酶PARP家族的抑制劑。這類腫瘤的同源重組修復(HRR)途徑不足，並且依賴於PARP酶的生存功能。儘管PARP抑制劑療法主要針對BRCA突變的癌症，但PARP抑制劑已在非BRCA突變的腫瘤中進行了臨床測試，這些腫瘤表現出同源重組缺陷(HRD)。
與其他PARP1/2抑制劑相比，對PARP1具有提高的選擇性的PARP抑制劑可以具有改善的功效和降低的毒性。我們相信對PARP1的 選擇性強抑制將導致PARP1在DNA上的捕獲，藉由在S期中複製叉的崩潰而導致DNA雙鏈斷裂(DSBs)。PARP1-DNA捕獲是選擇性殺死具有HRD的腫瘤細胞的有效機制。
因此，臨床上急需有效和安全的PARP抑制劑，特別是對PARP1具有選擇性的PARP抑制劑。
現已公開的相關專利申請為WO2021013735A1、WO2021260092A1、WO2009053373A1、WO2008107478A1等。
本揭露的目的在於提供一種通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0003-4
其中，
X和Y相同或不同，且各自獨立地選自(CR4aR4b)m、NR5(CR4cR4d)r、C(O)NR5、NR5C(O)、C(O)和O(CR4eR4f)n；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e和R4f相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地為CR6或氮原子；
R0、R1和R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR7aR7b、羥基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
各個R2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧基、氰基、-NR7aR7b、羥基和羥烷基；
各個R3相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR7aR7b、羥基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7a、R7b、R9a和R9b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
或者R7a和R7b與相連的氮原子一起形成雜環基，R9a和R9b與相連的氮原子一起形成雜環基，形成的該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷 基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R8選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
p為0、1或2；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；
r為0、1、2、3或4；
s為0、1、2、3或4；且
t為0、1、2或3。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0005-5
其中，
X和Y相同或不同，且各自獨立地選自(CR4aR4b)m、NR5(CR4cR4d)r、C(O)NR5、NR5C(O)、C(O)和O(CR4eR4f)n；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e和R4f相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地為CR6或氮原子；
R1和R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR7aR7b、羥基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
各個R2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧基、氰基、-NR7aR7b、羥基和羥烷基；
各個R3相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR7aR7b、羥基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7a、R7b、R9a和R9b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
或者R7a和R7b與相連的氮原子一起形成雜環基，R9a和R9b與相連的氮原子一起形成雜環基，形成的該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R8選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
p為0、1或2；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；
r為0、1、2、3或4；
s為0、1、2、3或4；且
t為0、1、2或3。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為(CR4aR4b)m或C(O)；其中R4a、R4b和m如通式(IM)中所定義；較佳地，X選自CH2、CH2CH2和C(O)。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Y為O(CR4eR4f)n或NR5(CR4cR4d)r；其中R4c、R4d、R4e、R4f、R5、n和r如通式(IM)中所定義；較佳地，Y選自O、OCH2、NH和NCH3。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為(CR4aR4b)m或C(O)，Y為O(CR4eR4f)n或 NR5(CR4cR4d)r；較佳地，X為(CR4aR4b)m且Y為O(CR4eR4f)n，或者X為(CR4aR4b)m且Y為NR5(CR4cR4d)r，或者X為C(O)且Y為NR5(CR4cR4d)r；其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R5、m、n和r如通式(IM)中所定義；更佳地，X-Y選自CH2O、CH2OCH2、CH2CH2O、C(O)NH、CH2NH和CH2NCH3。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R4c和R4d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，R4c和R4d均為氫原子。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R4e和R4f相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，R4e和R4f均為氫原子。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R0選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，R0為氫原子或鹵素；更佳地，R0為氫原子或F；最佳地，R0為氫原子。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0008-6
其中，
X為(CR4aR4b)m；
G1至G3、R1至R3、R4a、R4b、s、t、m和n如通式(IM)中所定義。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0009-7
其中，
X為(CR4aR4b)m或C(O)；
G1至G3、R1至R3、R4a、R4b、R5、s、t、m和r如通式(IM)中所定義。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中s為0。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G1為CH，G2為氮原子，且G3為CR6；或者G1和G2均為CH，且G3為氮原子；或者G1為氮原子，G2為CH，且G3為CR6；較佳地，G1為CH，G2為氮原子，且G3為CR6；其中R6如通式(IM)中所定義。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G1為CH，G2為氮原子， 且G3為CR6；或者G1和G2均為CH，且G3為氮原子；或者G1為氮原子，G2為CH，且G3為CR6；其中R6如通式(IM)中所定義；較佳地，G1為CH，G2為氮原子，且G3為CR6；或者G1為氮原子，G2為CH，且G3為CR6；其中R6如通式(IM)中所定義。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t為1或2；較佳地，t為1。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基、-NR7aR7b、羥基、-C(O)R8、-C(O)OR8和-C(O)NR7aR7b；較佳地，R3為-C(O)NR7aR7b；其中R7a、R7b和R8如通式(IM)中所定義；更佳地，R3為-C(O)NHGH3。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為1或2。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R4a和R4b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，R4a和R4b均為氫原子。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r為0或1；較佳地，r為0。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0011-8
其中，
m1為0或1；
R1、R6、R7a、R7b和n如通式(IM)中所定義。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1-A)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0011-9
其中，
m1為0或1；
R1、R6、R7a、R7b和n如通式(IM)中所定義。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0012-10
其中，
X為CH2或C(O)；
R1、R5、R6、R7a和R7b如通式(IM)中所定義。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-1-A)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；較佳地，R1為C1-6烷基；更佳地，R1為乙基。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-1-A)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R6選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；較佳地，R6為氫原子。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-1-A)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；較佳地，R7a和R7b相同 或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；更佳地，R7a為氫原子，R7b為甲基。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(III-1)、通式(III-1-A)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為0或1。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II-2)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R5為氫原子或C1-6烷基；較佳地，R5為氫原子或甲基。
在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為(CR4aR4b)m或C(O)，Y為O(CR4eR4f)n或NR5(CR4cR4d)r；G1為CH，G2為氮原子，且G3為CR6；或者G1為氮原子，G2為CH，且G3為CR6；R0為氫原子或鹵素；R1為C1-6烷基；R3為-C(O)NR7aR7b；R4a、R4b、R4c、R4d、R4e和R4f均為氫原子；R5為氫原子或C1-6烷基；R6為氫原子；R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；m為1或2；n為0或1；r為0或1；s為0；t為1。
在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為(CR4aR4b)m或C(O)，Y為O(CR4eR4f)n或NR5(CR4cR4d)r；G1為CH，G2為氮原子，且G3為GR6；或者G1和G2為CH，且G3為氮原子；或者G1為氮原子，G2為CH，且G3為CR6；R1選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；R3為-C(O)NR7aR7b；R4a、R4b、R4c、R4d、R4e和R4f均為氫原子；R5為氫原子或C1-6烷基；R6選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1- 6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；m為1或2；n為0或1；r為0或1；s為0；t為1或2。
在本揭露一些實施方案中，該通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為(CR4aR4b)m；G1為CH，G2為氮原子，且G3為CR6；R1為C1-6烷基；R3為-C(O)NR7aR7b；R4a和R4b均為氫原子；R6為氫原子；R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；s為0；t為1；m為1或2；n為0或1。
在本揭露一些實施方案中，該通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為(CR4aR4b)m或C(O)；G1為CH，G2為氮原子，且G3為CR6；R1為C1-6烷基；R3為-C(O)NR7aR7b；R4a和R4b均為氫原子；R5為氫原子或C1-6烷基；R6為氫原子；R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；s為0；t為1；m為1或2；r為0。
在本揭露一些實施方案中，該通式(III-1)或通式(III-1-A)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為C1-6烷基；R6為氫原子；R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；m1為0或1；n為0或1。
在本揭露一些實施方案中，該通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為CH2或C(O)；R1為C1-6烷基；R5為氫原子或C1-6 烷基；R6為氫原子；R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基。
表A本揭露的典型化合物包括但不限於：
Figure 111119308-A0202-12-0015-18
Figure 111119308-A0202-12-0016-19
Figure 111119308-A0202-12-0017-20
Figure 111119308-A0202-12-0018-21
本揭露的另一方面關於通式(IMa)所示的化合物或其鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0019-11
其中，
t為1、2或3；
X、Y、R2、R3和s如通式(IM)化合物所定義。
本揭露的另一方面關於通式(II-1a)所示的化合物或其鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0019-12
其中，
X、R2、R3、s、t和n如通式(II-1)化合物所定義。
本揭露的另一方面關於通式(II-2a)所示的化合物或其鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0019-13
其中，
X、R2、R3、R5、s、t和r如通式(II-2)化合物所定義。
本揭露的另一方面關於通式(III-1a)所示的化合物或其鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0020-14
其中，
m1為0或1；
R7a、R7b和n如通式(III-1)化合物所定義。
本揭露的另一方面關於通式(III-1-Aa)所示的化合物或其鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0020-16
其中，
m1為0或1；
R7a、R7b和n如通式(III-1-A)化合物所定義。
本揭露的另一方面關於通式(III-2a)所示的化合物或其鹽：
Figure 111119308-A0202-12-0020-17
其中，
X、R5、R7a和R7b如通式(III-2)中所定義。
表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：
Figure 111119308-A0202-12-0021-22
Figure 111119308-A0202-12-0022-25
Figure 111119308-A0202-12-0023-26
Figure 111119308-A0202-12-0024-27
本揭露的另一方面關於一種製備通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 111119308-A0202-12-0024-28
通式(IMa)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(IMb)的化合物發生親核取代反應，得到通式(IM)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
L為鹵素，較佳為氯原子；
X、Y、G1至G3、R0至R3、s和t如通式(IM)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 111119308-A0202-12-0024-30
通式(IMa)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)的化合物發生親核取代反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
L為鹵素，較佳為氯原子；
X、Y、G1至G3、R1至R3、s和t如通式(I)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種製備通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 111119308-A0202-12-0025-32
通式(II-1a)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)的化合物發生親核取代反應，得到通式(II-1)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
L為鹵素，較佳為氯原子；
X、G1至G3、R1至R3、s、t和n如通式(II-1)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種製備通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 111119308-A0202-12-0025-33
通式(II-2a)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)的化合物發生親核取代反應，得到通式(II-2)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
L為鹵素，較佳為氯原子；
X、G1至G3、R1至R3、R5、s、t和r如通式(II-2)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種製備通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 111119308-A0202-12-0026-34
通式(III-1a)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(VI)的化合物發生親核取代反應，得到通式(III-1)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
m1為0或1；
L為鹵素，較佳為氯原子；
R1、R6、R7a、R7b和n如通式(III-1)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種製備通式(III-1-A)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 111119308-A0202-12-0026-35
通式(III-1-Aa)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(VI)的化合物發生親核取代反應，得到通式(III-1-A)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
m1為0或1；
L為鹵素，較佳為氯原子；
R1、R6、R7a、R7b和n如通式(III-1-A)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種製備通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 111119308-A0202-12-0027-36
通式(III-2a)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(VI)的化合物發生親核取代反應，得到通式(III-2)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
L為鹵素，較佳為氯原子；
X、R1、R5、R6、R7a和R7b如通式(III-2)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-1-A)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本揭露進一步關於通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-1-A)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備PARP1抑制劑中的用途。
本揭露進一步關於通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-1-A)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或包括其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途。
本揭露進一步關於一種抑制PARP1的方法，其包括給予所需患者抑制有效量的通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-1-A)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。
本揭露進一步關於一種治療和/或預防癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-1-A)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。
本揭露進一步關於一種通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-1-A)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作藥物。
本揭露進一步關於一種通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-1-A)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作PARP1抑制劑。
本揭露進一步關於一種通式(IM)、通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-1-A)、通式(III-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作治療和/或預防癌症。
本揭露所述的癌症選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、結直腸癌(如結腸癌和直腸癌)、肺癌、腎癌、肝癌(如肝細胞癌)、宮頸癌、子宮內膜癌、骨髓瘤(如多發性骨髓瘤)、白血病(如急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、骨髓纖維化、紅白血病)、淋巴瘤(如瀰漫大B-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、T-細胞或B-細胞源的淋巴樣惡性腫瘤、濾泡性淋巴瘤)、聽神經瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、支氣管癌、肉瘤(如軟骨肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、黏液肉瘤、成骨原性肉瘤、橫紋肌肉瘤)、脊索瘤、絨毛膜癌、顱咽管瘤、囊腺癌、胚胎癌、血管內皮細胞瘤、室管膜瘤、上皮癌、食管癌(又稱食道癌)、原發性血小板增多症、尤文氏瘤、睾丸癌、 膠質瘤、重鏈病、成血管細胞瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、成神經細胞瘤、NUT中線癌、神經膠質瘤、骨癌、鼻咽癌、口腔癌、甲狀腺癌、松果體瘤、真性紅細胞增多症、成視網膜細胞瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症和維爾姆斯瘤；較佳地，該癌症選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、結直腸癌和肺癌。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿等劑型。
作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和 潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。
本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑 和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。
如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
術語說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為具有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更佳為具有1至6個碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性的實例包括甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基視需要選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“亞(伸)烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其為從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳具有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C1-6亞(伸)烷基)。亞烷基的非限制性的實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸 丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基視需要選自烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個。
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，較佳具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烯基(即C2-12烯基)，更佳具有2至6個碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述。較佳具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C2-12炔基)，更佳具有2至6個碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即3至12員環烷基)，較佳包含3至8個碳原子(即3至8員環烷基)，更佳包含3至6個碳原子(即3至6員環烷基)。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基或多螺環烷基(例如雙螺環烷基)，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111119308-A0202-12-0034-37
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環(例如三環、四環)稠環烷基，較佳為雙環或三環稠環烷基，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6 員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111119308-A0202-12-0035-38
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環(例如三環、四環)橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111119308-A0202-12-0035-39
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一 起的環為環烷基，非限制性實例包括
Figure 111119308-A0202-12-0035-45
、
Figure 111119308-A0202-12-0035-47
和
Figure 111119308-A0202-12-0035-50
等； 較佳為
Figure 111119308-A0202-12-0035-42
或
Figure 111119308-A0202-12-0035-43
。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳獨立地視需要選自鹵素、烷基、烷 氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，其取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其包含3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環原子(即3至12員雜環基)，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)(即3至8員雜環基)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原 子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(即6至14員螺雜環基)，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員螺雜環基)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基或多螺雜環基(例如雙螺雜環基)，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111119308-A0202-12-0037-51
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(即6至14員稠雜環基)，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員稠雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環(例如三環、四環)稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3 員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111119308-A0202-12-0038-52
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(即6至14員橋雜環基)，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環(例如三環、四環)橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111119308-A0202-12-0038-53
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 111119308-A0202-12-0039-56
、
Figure 111119308-A0202-12-0039-57
、
Figure 111119308-A0202-12-0039-58
和
Figure 111119308-A0202-12-0039-59
等。
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111119308-A0202-12-0039-55
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子(例如1、2、3和4個)、5至14 個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)(即5至10員雜芳基)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111119308-A0202-12-0040-60
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同環原子或兩個不同的環原子 上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“亞芳基”和“亞雜芳基”。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基和硝基中的1-3個取代基所取代。
術語“羥基保護基”是指通常用於阻斷或保護羥基而反應在化合物的其它官能團上進行的羥基衍生物。作為示例，較佳地，該羥基保護基可以是三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、第三丁基二苯基矽基、甲基、第三丁基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。
術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。
術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。
術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“羥基”指-OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”或“側氧”指“=O”。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。
本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術 製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。
本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。內醯胺-內醯亞胺的平衡實例如下所示：
Figure 111119308-A0202-12-0043-61
如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：
Figure 111119308-A0202-12-0043-62
所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露的化合物包括其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有 本揭露的結構，用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-、或者14C-富集的碳(11C-、13C-、或者14C-碳標記；11C-、13C-、或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本揭露的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。其中氘化形式的化合物為與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢。相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“／”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“／”可以為“
Figure 111119308-A0202-12-0044-102
”或“
Figure 111119308-A0202-12-0044-103
”，或者同時包含“
Figure 111119308-A0202-12-0044-104
”和“
Figure 111119308-A0202-12-0044-106
”兩種構型。
“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視 需要的被鹵素或者氰基取代的C1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1~5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。
本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。
本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。
本揭露化合物的合成方法
為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：
方案一
本揭露通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
Figure 111119308-A0202-12-0046-64
通式(IMa)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(IMb)的化合物在鹼性條件下，視需要在催化劑的存在下發生親核取代反應，得到通式(IM)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
L為鹵素，較佳為氯原子；
X、Y、G1至G3、R0至R3、s和t如通式(IM)中所定義。
方案二
本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
Figure 111119308-A0202-12-0047-66
通式(IMa)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)的化合物在鹼性條件下，視需要在催化劑的存在下發生親核取代反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
L為鹵素，較佳為氯原子；
X、Y、G1至G3、R1至R3、s和t如通式(I)中所定義。
方案三
本揭露通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
Figure 111119308-A0202-12-0047-68
通式(II-1a)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)的化合物在鹼性條件下，視需要在催化劑的存在下發生親核取代反應，得到通式(II-1)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
L為鹵素，較佳為氯原子；
X、G1至G3、R1至R3、s、t和n如通式(II-1)中所定義。
方案四
本揭露通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
Figure 111119308-A0202-12-0048-69
通式(II-2a)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)的化合物在鹼性條件下，視需要在催化劑的存在下發生親核取代反應，得到通式(II-2)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
L為鹵素，較佳為氯原子；
X、G1至G3、R1至R3、R5、s、t和r如通式(II-2)中所定義。
方案五
本揭露通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
Figure 111119308-A0202-12-0048-71
通式(III-1a)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(VI)的化合物在鹼性條件下，視需要在催化劑的存在下發生親核取代反應，得到通式(III-1)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
m1為0或1；
L為鹵素，較佳為氯原子；
R1、R6、R7a、R7b和n如通式(III-1)中所定義。
方案六
本揭露通式(III-1-A)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
Figure 111119308-A0202-12-0049-72
通式(III-1-Aa)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(VI)的化合物在鹼性條件下，視需要在催化劑的存在下發生親核取代反應，得到通式(III-1-A)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
m1為0或1；
L為鹵素，較佳為氯原子；
R1、R6、R7a、R7b和n如通式(III-1-A)中所定義。
方案七
本揭露通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：
Figure 111119308-A0202-12-0050-73
通式(III-2a)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(VI)的化合物在鹼性條件下，視需要在催化劑的存在下發生親核取代反應，得到通式(III-2)的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
L為鹵素，較佳為氯原子；
X、R1、R5、R6、R7a和R7b如通式(III-2)中所定義。
該提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙醇鈉、第三丁醇鈉和第三丁醇鉀，較佳N,N-二異丙基乙胺；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀。
上述親核取代反應的催化劑為碘化鈉或碘化鉀，較佳碘化鈉。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQDetecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的 極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
(±)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-8-甲醯胺1
Figure 111119308-A0202-12-0053-74
第一步
5-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯1b
將化合物5-溴吡啶-2-羧酸甲酯1a(2.0g，9.25mmol，上海韶遠)溶於乙腈(50mL)，加入二氟化銀(4.7g，32.22mmol)，氮氣氛圍下攪拌反應14小時，反應液過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物1b(1.8g，產率：83%)。
MS m/z(ESI)：233.9[M+1]。
第二步
(±)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯1d
將化合物(±)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯1c(2g，9.24mmol，上海畢得)溶於二氯甲烷(30mL)，加入咪唑(1.3g，19.09mmol)，第三丁基二甲基氯矽烷(2.17g，14.39mmol)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1d(1.9g，產率：62.1%)。
MS m/z(ESI)：331.2[M+1]。
第三步
(±)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(2-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯1e
將化合物1b(300mg，1.28mmol)，化合物1d(635mg，1.92mmol)，溶於1,4-二噁烷(15mL)，加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(107mg，127.78μmol)，碳酸銫(1.0g，3.06mmol)，氮氣氛圍下，110℃反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1e(290mg，產率：46.7%)。
MS m/z(ESI)：484.2[M+1]。
第四步
(±)-3-(第三丁基)8-甲基1,2,4a,5-四氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3,8(4H)-二羧酸酯1f
將化合物1e(290mg，599.61μmol)溶於四氫呋喃(6mL)，加入3mL 1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物1f(200mg，產率：95.2%)，產品不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：350.2[M+1]。
第五步
(±)-8-(甲基胺基羰基)-1,2,4a,5-四氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸第三丁酯1g
將粗產品化合物1f(200mg，572.44μmol)溶於乙醇(5mL)，加入1.13mL 1M甲胺的乙醇溶液，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1g(190mg，產率：95.4%)。
MS m/z(ESI)：349.2[M+1]。
第六步
(±)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-8-甲醯胺 鹽酸鹽1h
將化合物1g(50mg，143.5μmol)溶於二噁烷(2mL)中，加入4M的鹽酸二噁烷溶液1mL，攪拌反應0.5小時，反應液減壓濃縮後得 到粗品標題化合物1h(35mg，產率：98.2%)，產品不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：249.2[M+1]。
第七步
(±)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-8-甲醯胺1
將粗品化合物1h(30mg，134.72μmol)，化合物7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮1i(33mg，132.91μmol，採用專利申請“WO2021013735A1”中說明書第15頁的實施例4公開的方法製備而得)，N,N-二異丙基乙胺(174mg，1.34mmol)，碘化鈉(4mg，26.68μmol)溶於乙腈(3mL)，80℃反應3小時，反應液減壓濃縮後，粗品用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物1(4mg，產率：6.8%)。
MS m/z(ESI)：435.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 10.11(s,1H),8.53(d,1H),7.86(s,1H),7.81(d,1H),7.61(d,1H),7.58-7.54(m,1H),7.10(d,1H),4.37(dd,1H),4.17(dd,1H),3.76(d,1H),3.73-3.65(m,2H),3.40-3.30(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.99(d,2H),2.89(dt,1H),2.80-2.68(m,2H),2.41(td,1H),2.25(t,1H),2.03(d,1H),1.98(t,1H),1.33(t,3H)。
實施例2
(R)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-8-甲醯胺2
Figure 111119308-A0202-12-0057-75
第一步
(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯2b
將化合物(3R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯2a(4.2g，19.4mmol，上海畢得)溶於二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(117mg，38.9mmol)，第三丁基二甲基氯矽烷(2.17g，14.39mmol)，4-二甲胺基吡啶(3.94g，0.94mmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物2b(6g，產率：93%)。
MS m/z(ESI)：331.2[M+1]。
第二步
(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(2-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯2c
將化合物1b(1.3g，5.55mmol)，化合物2b(2.02g，6.1mmol)，溶於1,4-二噁烷(15mL)，加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(464mg，554.7μmol)，碳酸銫(3.6g，11.1mmol)，氮氣氛圍下，110℃反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物2c(1g，產率：37.2%)。
MS m/z(ESI)：484.2[M+1]。
第三步
3-(第三丁基)8-甲基(R)-1,2,4a,5-四氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3,8(4H)-二羧酸酯2d
將化合物2c(1g，2.06mmol)溶於四氫呋喃(6mL)，加入6mL 1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物2d(722mg，產率：99%)，產品不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：350.2[M+1]。
第四步
(R)-8-(甲基胺基羰基)-1,2,4a,5-四氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸第三丁酯2e
將粗產品化合物2d(722mg，2.06mmol)溶於10mL 1M甲胺的乙醇溶液，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物2e(700mg，產率：97%)，產品不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：349.2[M+1]。
第五步
(R)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-8-甲醯胺 鹽酸鹽2f
將化合物2e(700mg，2mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入4M的鹽酸二噁烷溶液2mL，攪拌反應0.5小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物2f(570mg，產率：99%)，產品不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：249.2[M+1]。
第六步
(R)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-8-甲醯胺2
將粗品化合物2f(66mg，265.82μmol)，化合物1i(60mg，269.4μmol)，N,N-二異丙基乙胺(180.7mg，1.4mmol)溶於乙腈(5mL)中，加入催化量碘化鈉，80℃反應5小時，反應液減壓濃縮後，粗品用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物2(33mg，產率：28.1%)。
MS m/z(ESI)：435.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.48(d,1H),7.82(s,1H),7.76(d,1H),7.61(d,1H),7.23(d,1H),4.39(dd,1H),4.11(dd,1H),3.84-3.67(m,3H),3.26(d,1H),3.04(d,1H),2.95(dt,1H),2.89(d,4H),2.66(q,2H),2.41-2.33(m,1H),1.96(t,1H),1.27(t,3H)。
實施例3
(±)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-e][1,4]氧雜氮雜環庚烯-9-甲醯胺3
Figure 111119308-A0202-12-0060-76
第一步
(±)-3-(羥甲基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯3a
將化合物1c(5g，23.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，加入無水碳酸鉀(4.8g，34.7mmol)，4-甲氧基氯苄(4g，25.54mmol)，60℃反應72小時，反應液過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物3a(7g，產率：90%)。
MS m/z(ESI)：337.2[M+1]。
第二步
(±)-3-(((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)甲基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯3c
將化合物6-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶3b(1.94g，7.21mmol，採用專利申請“WO2016077161A1”中說明書第12頁的製備例6公開的方法製備而得)，化合物3a(2.2g，6.59mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，加入氫化鈉(0.36g，9mmol，60% purity)，攪拌反應1小時後，加水淬滅，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物3c(1.84g，產率53.6%)。
MS m/z(ESI)：524.2[M+1]。
第三步
(±)-3-((3-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲氧基)甲基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯3d
將化合物3c(1.84g，3.50mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)和乙醇(2mL)的混合溶劑中，加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.55g，783.59μmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.1g，10.87mmol)，一氧化碳氛圍下 90℃攪拌反應3小時，冷卻後加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，依次採用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物3d(1.1g，產率：60.57%)。
MS m/z(ESI)：504.2[M+1]。
第四步
(±)-3-(((3-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯3e
將化合物3d(0.4g，772.81μmol)溶解於水(3mL)和乙腈(3mL)的混合溶劑中，加入硝酸鈰銨(2.11g，3.86mmol)，氫氣置換，攪拌反應14小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中和，過濾，濾液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮即得粗產物標題化合物3e(120mg，產率：40%)。
MS m/z(ESI)：384.2[M+1]。
第五步
(±)-3-(第三丁基)9-甲基1,2,4a,5-四氫-7H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-e][1,4]氧雜氮雜環庚烯-3,9(4H)-二羧酸酯3f
將化合物3e(300mg，754.8μmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(300mg，2.32mmol)，微波140℃反應1.5小時，反應液冷卻後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物3f(130mg，產率：45.6%)。
MS m/z(ESI)：364.2[M+1]。
後續採用實施例1中的合成路線，將第五步原料化合物1f替換為化合物3f，製得標題化合物3(7.5mg，產率：14.6%)。
MS m/z(ESI)：449.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.51(d,1H),7.93(d,1H),7.86(s,1H),7.79(d,1H),7.50(d,1H),4.99(t,2H),4.85(d,1H),4.08(dd,2H),3.87(dd,1H),3.81-3.71(m,2H),3.46(ddd,2H),2.95(s,3H),2.86-2.78(m,1H),2.75-2.61(m,3H),2.57(dd,1H),1.31(t,3H)。
實施例4
(±)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]氧雜氮雜環庚烯-9-甲醯胺4
Figure 111119308-A0202-12-0063-77
第一步
(±)-3-(2-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯4c
將化合物2,6-二溴-3-氟吡啶4a(1.0g，3.92mmol，上海畢得)，化合物(±)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯4b(900mg，3.90mmol，江蘇艾康)溶於四氫呋喃(20mL)，加入第三丁醇鉀(880mg，7.84mmol)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物4c(1g，產率：63%)。
MS m/z(ESI)：404.2[M+1]。
第二步
(±)-9-溴-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]氧雜氮雜環庚烯-3-羧酸第三丁酯4d
將化合物4c(40mg，98.9μmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(38mg，294μmol)，微波140℃反應2小時，反應液冷卻後減壓濃縮得到粗產品標題化合物4d(38mg，產率：99%)，不經純化即可用於下步反應。
MS m/z(ESI)：384.2[M+1]。
第三步
(±)-3-(第三丁基)9-甲基1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]氧雜氮雜環庚烯-3,9-二羧酸酯4e
將粗品化合物4d(100mg，247.3μmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)和甲醇(5mL)的混合溶劑中，加入醋酸鈀(17mg，75.72μmol)，三乙胺(125mg，1.23mmol)，1,3-雙(二苯基膦)丙烷(30mg，72.72 μmol)，一氧化碳氛圍下，80℃反應14小時，反應液冷卻後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物4e(40mg，產率：42.1%)。
MS m/z(ESI)：364.2[M+1]。
後續採用實施例1中的合成路線，將第五步原料化合物1f替換為化合物4e，製得標題化合物4(130mg，產率：52.1%)。
MS m/z(ESI)：449.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 11.38(s,1H),8.57(d,1H),7.90(q,1H),7.70(d,1H),7.68(d,1H),7.68-7.62(m,1H),7.19(d,1H),4.46(ddd,1H),4.28(ddd,1H),3.73(s,2H),3.68(dd,1H),3.68-3.52(m,2H),3.02(d,3H),2.89-2.82(m,1H),2.78(qd,2H),2.68(ddd,1H),2.57(ddd,1H),2.34(dd,1H),2.21-2.00(m,2H),1.35(t,3H)。
實施例5
(±)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-5-側氧-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-8-甲醯胺5
Figure 111119308-A0202-12-0065-78
Figure 111119308-A0202-12-0066-79
第一步
(±)-8-溴-5-側氧-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-3-羧酸苄酯5b
將化合物(±)-5-側氧-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-3-羧酸苄酯5a(566mg,1.67mmol，採用專利申請“US4138564A”中說明書第6頁的實施例7公開的方法製備而得)溶於二氯甲烷(20mL)中，冰浴下分批加入N-溴代丁二醯亞胺(297.7mg，1.67mmol)，加完後保持溫度反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物5b(343mg，產率35.8%)。
MS m/z(ESI)：417.2[M+1]。
第二步
(±)-3-苄基8-甲基5-側氧-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-3,8-二羧酸酯5c
將化合物5b(335.00mg，802.86μmol)溶於甲醇(5mL)和N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(327.55mg，401.40μmol)，三乙胺(812.41mg，8.02mmol)。一 氧化碳置換3次，70℃攪拌14小時，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物5c(20mg，產率：6.2%)。
MS m/z(ESI)：397.2[M+1]。
第三步
(±)-8-(甲基胺基羰基)-5-側氧-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-3-羧酸苄酯5d
將粗產品化合物5c(20mg，48.7μmol)溶於乙醇(5mL)，加入5mL 1M甲胺的乙醇溶液，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮即得到粗品標題化合物5d(18mg，產率：93.4%)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：396.2[M+1]。
第四步
(±)-N-甲基-5-側氧-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-8-甲醯胺5e
將粗品化合物5d(20mg，50.58μmol)溶於2mL 30%的氫溴酸乙酸溶液，攪拌反應1.5小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題化合物5e(10mg，產率：75%)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：262.2[M+1]。
第五步
(±)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-5-側氧-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-8-甲醯胺5
將化合物5e(11mg，42.1μmol)，化合物1i(10mg，44.9μmol)，N,N-二異丙基乙胺(29mg，224.3μmol)，碘化鈉(2mg，13μmol)溶於乙腈(3mL)，80℃反應5小時，反應液減壓濃縮後，粗品用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物5(3mg，產率：14.9%)。
MS m/z(ESI)：448.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.56(d,1H),7.84(s,1H),7.77(d,1H),7.71(d,1H),7.24(d,1H),5.34(t,2H),3.89-3.79(m,3H),2.93(s,1H),2.67(q,2H),2.41-2.26(m,2H),2.19(t,2H),1.64-1.57(m,2H),0.90(t,3H)。
實施例6
(±)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-8-甲醯胺6
Figure 111119308-A0202-12-0068-80
第一步
(±)-3-苄基8-甲基1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-3,8-二羧酸酯6a
將化合物5c(7mg，17.65μmol)溶於四氫呋喃(1mL)，加入0.2mL 1M的硼烷四氫呋喃溶液，加熱到40℃反應1小時，反應結束後，加入甲醇攪拌1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析色譜法以展開劑體系A純化得到標題化合物6a(4mg，產率：59.2%)。
MS m/z(ESI)：383.2[M+1]。
後續採用實施例5中的合成路線，將第三步原料化合物5c替換為化合物6a，製得標題化合物6(1mg，產率：21.6%)。
MS m/z(ESI)：434.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.38(s,1H),8.51(s,1H),7.85(s,1H),7.63(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.07(d,1H),6.86(d,1H),4.72(s,1H),3.77-3.59(m,3H),3.44-3.33(m,2H),3.28-3.19(m,1H),3.07-2.87(m,4H),2.85-2.65(m,3H),2.25(td,2H),0.90(dt,3H)。
實施例7
(±)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N,6-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-8-甲醯胺7
Figure 111119308-A0202-12-0069-82
Figure 111119308-A0202-12-0070-83
第一步
(±)-6-甲基-5-側氧-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-3-羧酸苄酯7a
將化合物5a(1.50g，4.43mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下加入氫化鈉(265.96mg，6.64mmol，60% purity)，恢復室溫攪拌反應0.5小時後，冰浴加入碘甲烷(1.88g，13.24mmol)，攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物7a(940mg，產率：60.2%)。
MS m/z(ESI)：353.2[M+1]。
第二步
(±)-8-溴-6-甲基-5-側氧-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-3-羧酸苄酯7b
將化合物7a(620mg，1.75mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，冰浴下分批加入N-溴代丁二醯亞胺(313.15mg，1.75mmol)，加完後保持溫度反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物7b(660mg，產率：86.9%)。
MS m/z(ESI)：431.2[M+1]。
第三步
(±)-3-苄基8-甲基6-甲基-5-側氧-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-3,8-二羧酸酯7c
將化合物7b(220mg，510.1μmol)溶於甲醇(5mL)和N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀 二氯甲烷絡合物(208.1mg，255μmol)，三乙胺(516.1mg，5.1mmol)。一氧化碳置換3次，70℃攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物7c(180mg，產率：86.1%)。
MS m/z(ESI)：411.2[M+1]。
第四步
(±)-3-苄基8-甲基6-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-3,8-二羧酸酯7d
將化合物7c(80mg，194.92μmol)溶於四氫呋喃(4mL)，加入2mL 1M的硼烷四氫呋喃溶液，加熱到50℃反應1小時。反應結束後，加入甲醇攪拌1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物7d(61mg，產率：78.9%)。
MS m/z(ESI)：397.2[M+1]。
後續採用實施例5中的合成路線，將第三步原料化合物5c替換為化合物7d，製得標題化合物7(5.4mg，產率：8%)。
MS m/z(ESI)：448.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 10.58(s,1H),8.52(s,1H),7.87(s,1H),7.73(d,1H),7.66(s,1H),7.48(d,1H),6.78(d,1H),3.80-3.65(m,2H),3.62(d,1H),3.40-3.22(m,3H),3.10(s,3H),3.03(d,3H),2.96-2.82(m,2H),2.74(q,2H),2.40(t,1H),2.09-1.90(d,2H),1.37-1.31(m,3H)。
實施例8
(R)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-e][1,4]氧雜氮雜環庚烯-9-甲醯胺8
Figure 111119308-A0202-12-0072-84
第一步
(R)-3-(((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯8b
將化合物3b(2.5g，9.29mmol)與化合物(R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯8a(2.25g，10.40mmol，上海瀚鴻)溶於四氫呋喃(30mL)中，冰浴下加入氫化鈉(812.5mg，21.20mmol，60% purity)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物8b(3g，產率：79.8%)。
MS m/z(ESI)：404.1[M+1]。
第二步
(R)-3-(((6-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯8c
將化合物8b(2g，4.94mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)和乙醇(10mL)的混合溶劑中，加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.52g，740.8μmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.52g，15mmol)，一氧化碳氛圍下100℃攪拌反應14小時，冷卻後加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，依次採用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物8c(1.5g，產率：76.2%)。
MS m/z(ESI)：398.2[M+1]。
第三步
3-(第三丁基)9-乙基(R)-1,2,4a,5-四氫-7H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-e][1,4]氧雜氮雜環庚烯-3,9(4H)-二羧酸酯8d
將化合物8c(4g，10.06mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(4g，30.9mmol)，微波140℃反應6小時， 反應液冷卻後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物8d(2.3g，產率：60%)。
MS m/z(ESI)：378.2[M+1]。
第四步
(R)-9-(甲基胺基羰基)-1,2,4a,5-四氫-7H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-e][1,4]氧雜氮雜環庚烯-3(4H)-羧酸第三丁酯8e
將化合物8d(600mg，1.58mmol)溶於5mL 1M甲胺的乙醇溶液，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物8e(570mg，產率：98%)，產品不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：363.2[M+1]。
第五步
(R)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-e][1,4]氧雜氮雜環庚烯-9-甲醯胺 鹽酸鹽8f
將粗品化合物8e(140mg，386.2μmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入4M的鹽酸二噁烷溶液1mL，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物8f(110mg，產率：95%)，產品不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：263.2[M+1]。
第六步
(R)-3-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-e][1,4]氧雜氮雜環庚烯-9-甲醯胺8
將粗品化合物8f(570mg，1.9mol)，化合物1i(430mg，1.93mol)，N,N-二異丙基乙胺(1.5g，11.6mmol)溶於乙腈(30mL)中，加入碘化鈉(30mg，200μmol)，80℃反應5小時，反應液減壓濃縮後，粗品用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物8(5.4mg，產率：8%)。
MS m/z(ESI)：449.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.51(d,1H),7.93(d,1H),7.86(s,1H),7.79(d,1H),7.50(d,1H),4.99(t,2H),4.85(d,1H),4.08(dd,2H),3.87(dd,1H),3.81-3.71(m,2H),3.46(ddd,2H),2.95(s,3H),2.86-2.78(m,1H),2.75-2.61(m,3H),2.57(dd,1H),1.31(t,3H)。
實施例9
(R)-3-((5-氟-2-甲基-3-側氧-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-e][1,4]氧雜氮雜環庚烯-9-甲醯胺9
Figure 111119308-A0202-12-0075-85
第一步
7-(氯甲基)-8-氟-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮9b
將化合物9a(100mg，480μmol，採用專利申請“WO2021260093 A1”中說明書第35頁的intermediate 17公開的方法製備而得)溶於二氯甲烷(4mL)，加入三氯氧磷(3mL)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮後，加入冰水，有固體析出，過濾，濾餅水洗後乾燥即得粗品標題化合物9b(90mg)，產品不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：227.2[M+1]。
第二步
(R)-3-((5-氟-2-甲基-3-側氧-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-e][1,4]氧雜氮雜環庚烯-9-甲醯胺9
將粗品化合物9b(136mg，601μmol)，化合物8f(255mg，601μmol)，N,N-二異丙基乙胺(233mg，1.8mmol)，碘化鈉(18mg，125.6μmol)溶於乙腈(3mL)，80℃反應3小時，反應液減壓濃縮後，粗品用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm,C18；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物9(40mg，產率：14.6%)。
MS m/z(ESI)：453.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.93(d,1H),7.57(d,1H),7.48(d,1H),7.40(t,1H),4.97(d,1H),4.91(s,1H),4.01(dd,1H),3.85(dd,1H),3.80(s,2H),3.41(td,3H),2.95(s,3H),2.83(dq,1H),2.73(dd,1H),2.60(ddd,2H),2.53(s,3H)。
實施例10
(R)-3-((5-氟-2-甲基-3-側氧-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-8-甲醯胺10
Figure 111119308-A0202-12-0077-86
採用實施例2中的合成路線，將第六步原料化合物1i替換為化合物9b，製得標題化合物10(84mg，產率：30.5%)。
MS m/z(ESI)：439.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.63(d,1H),7.57(d,1H),7.41(t,1H),7.25(d,1H),4.42(dd,1H),4.13(t,1H),3.80(d,3H),3.29(s,3H),3.08(d,1H),3.00(d,1H),2.94-2.85(m,4H),2.53(s,3H)。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些測試例並非意味著限制本揭露的範圍。
測試例1、細胞增殖實驗
以下方法藉由檢測細胞內ATP含量，根據IC50大小評價本揭露化合物對DLD1細胞、DLD1BRCA2-/-和MDA-MB-436細胞增殖的抑制效果。實驗方法簡述如下：
一、實驗材料及儀器
1. DLD1，人結腸癌腫瘤細胞(南京科佰，CBP60037)
2. DLD1BRCA2-/-，人BRCA2基因剔除結腸癌腫瘤細胞(Creative biogene，CSC-RT0015)
3. MDA-MB-436，人乳腺癌細胞(ATCC，HTB-130)
4. 胎牛血清(GIBCO，10091-148)
5. CellTite-Glo試劑(Promega，G7573)
6. 96孔細胞培養板(corning，3903)
7. 胰酶(invitrogen，25200-072)
8. 酶標儀(BMG，PHERAsta)
9. 細胞計數儀(上海睿钰生物科技有限公司，IC1000)
二、實驗步驟
DLD1細胞培養在含10%FBS的RPMI-1640培養基中，一週傳代2~3次，傳代比列1：6或1：8。傳代時，用胰酶消化細胞後轉至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清培養基殘液，加入新鮮培養基重新懸浮細胞。在96孔細胞培養板中加入180μL的細胞懸液，密度為2.78×103細胞/mL，96孔板外圍只加入180μL的完全培養基。
DLD1BRCA2-/-細胞培養在含10%FBS的RPMI-1640培養基中，一週傳代2~3次，傳代比列1：6或1：8。傳代時，用胰酶消化細胞後轉至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清培養基殘液，加入新鮮培養基重新懸浮細胞。在96孔細胞培養板中加入180μL的細胞懸液，密度為8.34×103細胞/mL，96孔板外圍只加入180μL的完全培養基。
MDA-MB-436細胞培養在含10%FBS、10μg/mL胰島素、16μg/mL谷胱甘肽的Leibovitz's L-15培養基中，一週傳代2~3次，傳代比列1：3或1：5。傳代時，用胰酶消化細胞後轉至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清培養基殘液，加入新鮮培養基重新懸浮細胞。在96孔細胞培養板中加入180μL的細胞懸液，密度為8.34×103細胞/mL，96孔板外圍只加入180μL的完全培養基。
將培養板在培養箱培養24小時(37℃，5% CO2)。
將待測樣品用DMSO稀釋成2mM，並以3倍依次稀釋成10個濃度，並設置空白和對照孔。取配製成梯度濃度的待測化合物溶液5μL 加入到95μL新鮮培養基中。再向培養板中加入20μL上述含藥物的培養基溶液。將培養板在培養箱孵育6天(37℃，5% CO2)。在96孔細胞培養板中，每孔加入90μL CellTiter-Glo試劑，室溫避光放置5-10min，在PHERAstar中讀取化學發光信號值，數據使用GraphPad軟件處理，結果見表1。
表1本揭露化合物對DLD1、DLD1BRCA2-/-和MDA-MB-436細胞增殖的抑制作用
Figure 111119308-A0202-12-0079-89
 結論：本揭露化合物對DLD1BRCA2-/-和MDA-MB-436細胞增殖具有較好的抑制作用。
測試例2、本揭露化合物對PARP1、PARP2結合活性的測定
體外PARP1、PARP2結合活性藉由以下的方法進行測試。
一、實驗材料及儀器
1. PARP1重組蛋白(義翹神州，貨號11040-H08B)；
2. PARP2重組蛋白(BPS，貨號80502)
3. 螢光探針(採用CAS號為1380359-84-1的化合物自製，上海恆瑞)；
4. 384孔板(Corning，3575)
5. 酶標儀PHERAstar FS(BMG Labtech)
二、實驗步驟
384孔板每孔加入8μL結合緩衝液；將螢光探針溶解於二甲亞碸中，稀釋至相應的濃度，再將用二甲亞碸配製的螢光探針20倍稀釋於結合緩衝液(50mM Tris-HCl pH 8.0，50mM NaCl，1mM MgCl2，0.1mM EDTA，0.01% IGEPAL)中，每孔加入2μL；將測試化合物溶解於二甲亞碸中，並根據實驗需要稀釋至各濃度梯度，再將用二甲亞碸配製各濃度化合物20倍稀釋於結合緩衝液中，每孔加入2μL；用結合緩衝液將PARP1或PARP2蛋白稀釋至相應的濃度，8μL/孔加入黑色384孔板中，混合均勻後在25℃孵育40分鐘。用酶標儀PHERAstar FS中FP程序讀取信號值。數據使用GraphPad軟件處理。
本揭露化合物的PARP1、PARP2結合抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
表2本揭露化合物對PARP1、PARP2結合抑制活性
Figure 111119308-A0202-12-0080-90
結論：本揭露化合物對PARP1具有選擇性的抑制作用。
Figure 111119308-A0202-11-0002-3

Claims (20)

  1. 一種通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，
    Figure 111119308-A0202-13-0001-91
    其中，
    X和Y相同或不同，且各自獨立地選自(CR4aR4b)m、NR5(CR4cR4d)r、C(O)NR5、NR5C(O)、C(O)和O(CR4eR4f)n；
    R4a、R4b、R4c、R4d、R4e和R4f相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R5選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地為CR6或氮原子；
    R0、R1和R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR7aR7b、羥基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    各個R2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧基、氰基、-NR7aR7b、羥基和羥烷基；
    各個R3相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR7aR7b、羥基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R7a、R7b、R9a和R9b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
    或者R7a和R7b與相連的氮原子一起形成雜環基，R9a和R9b與相連的氮原子一起形成雜環基，形成的該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R8選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
    p為0、1或2；
    m為0、1、2、3或4；
    n為0、1、2、3或4；
    r為0、1、2、3或4；
    s為0、1、2、3或4；且
    t為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為(CR4aR4b)m或C(O)；其中R4a、R4b和m如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Y為O(CR4eR4f)n或NR5(CR4cR4d)r；其中R4c、R4d、R4e、R4f、R5、n和r如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：
    Figure 111119308-A0202-13-0003-92
    其中，
    X為(CR4aR4b)m；
    G1至G3、R1至R3、R4a、R4b、s、t、m和n如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中s為0。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G1為CH，G2為氮原子，且G3為CR6；或者G1和G2 均為CH，且G3為氮原子；或者G1為氮原子，G2為CH，且G3為CR6；其中R6如請求項1中所定義。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基、-NR7aR7b、羥基、-C(O)R8、-C(O)OR8和-C(O)NR7aR7b；較佳地，R3為-C(O)NR7aR7b；其中R7a、R7b和R8如請求項1中所定義。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)、通式(III-1-A)所示的化合物或其可藥用的鹽：
    Figure 111119308-A0202-13-0004-93
    或
    Figure 111119308-A0202-13-0004-94
    其中，
    m1為0或1；
    R1、R6、R7a、R7b和n如請求項1中所定義。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R6選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為0或1。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 111119308-A0202-13-0005-95
    Figure 111119308-A0202-13-0006-96
    Figure 111119308-A0202-13-0007-97
  14. 一種通式(IMa)所示的化合物或其鹽，
    Figure 111119308-A0202-13-0007-98
    其中，
    t為1、2或3；
    X、Y、R2、R3和s如請求項1中所定義。
  15. 如請求項14所述的通式(IMa)所示的化合物或其鹽，其選自：
    Figure 111119308-A0202-13-0008-99
    Figure 111119308-A0202-13-0009-107
  16. 一種製備如請求項1所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 111119308-A0202-13-0009-101
    通式(IMa)的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(IMb)的化合物發生親核取代反應，得到通式(IM)的化合物或其可藥用的鹽；
    其中，
    L為鹵素，較佳為氯原子；
    X、Y、G1至G3、R0至R3、s和t如請求項1中所定義。
  17. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至13中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  18. 一種如請求項1至13中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項17所述的醫藥組成物在製備PARP1抑制劑中的用途。
  19. 一種如請求項1至13中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項17所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途。
  20. 如請求項19所述的用途，其中該癌症選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、結直腸癌、肺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、子宮內膜癌、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、聽神經瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、支氣管癌、肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、顱咽管瘤、囊腺癌、胚胎癌、血管內皮細胞瘤、室管膜瘤、上皮癌、食管癌、原發性血小板增多症、尤文氏瘤、睾丸癌、膠質瘤、重鏈病、成血管細胞瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、成神經細胞瘤、NUT中線癌、神經膠質瘤、骨癌、鼻咽癌、口腔癌、甲狀腺癌、松果體瘤、真性紅細胞增多症、成視網膜細胞瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症和維爾姆斯瘤；較佳地，該癌症選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、結直腸癌和肺癌。
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