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TW202430532A - 大環ｋｒａｓ抑制劑及使用方法 - Google Patents

大環ｋｒａｓ抑制劑及使用方法 Download PDF

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TW202430532A
TW202430532A TW112143850A TW112143850A TW202430532A TW 202430532 A TW202430532 A TW 202430532A TW 112143850 A TW112143850 A TW 112143850A TW 112143850 A TW112143850 A TW 112143850A TW 202430532 A TW202430532 A TW 202430532A
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安卓阿諾 鮑爾
亞伯特 艾葛茲
安德魯 斯瑪里哥
班傑明 衛哥曼
布萊恩 艾倫 蘭門
克里 墨爾
法比恩 艾姆提爾
約翰 查爾斯 史戴爾威根
喬斯 Ｍ 麥迪納
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云肖 李
艾倫 Ｃ 席格蒙
吳志辰
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Abstract

本揭露提供了可用於抑制KRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G13D、Q61H、Q61L或G12C的化合物。該等化合物具有通式 I’： 其中本文定義了式 I’的變數。本揭露還提供了包含該等化合物的藥物組成物、該等化合物和組成物用於治療例如癌症之用途。

Description

大環KRAS抑制劑及使用方法
本揭露提供了具有作為突變KRAS蛋白抑制劑的活性的化合物。本揭露還提供了包含該等化合物的藥物組成物，治療某些障礙、例如癌症之用途和方法，該癌症包括但不限於非小細胞肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、闌尾癌、子宮內膜癌、食道癌、原發灶不明癌、壺腹癌、胃癌、小腸癌、鼻竇癌、膽管癌或黑色素瘤。
從1982年被鑒定為第一批人類致癌基因之一（Der等人, 1982）以來，KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物）作為MAPK訊息傳遞通路中的關鍵節點，作為平行效應通路網路中的轉化因子（例如，PI3K/AKT）（Vojtek等人, 1998）以及作為抗癌劑的潛在靶標（Malumbres等人, 2003），一直係大量學術和工業研究的焦點。儘管在MAPK通路（例如，EGFR（Sridhar等人, 2003）、BRAF（Holderfield等人, 2014）和MEK（Caunt等人, 2015））中的上游和下游節點抑制劑的開發方面取得了進展，但KRAS蛋白歷來被證明對直接抑制具有抗性。
KRAS係一種G蛋白，其將細胞外促有絲分裂傳訊與細胞內促增殖反應相結合。KRAS充當細胞內的「開/關」開關。絲裂原刺激誘導GTP與KRAS的結合，引起構象變化，使KRAS能夠與下游效應蛋白相互作用，從而導致細胞增殖。通常，促增殖傳訊受GTP酶活化蛋白（GAP）的作用調節，以使KRAS恢復到其GDP結合的非增殖狀態。KRAS的突變削弱KRAS在該等GDP結合狀態和GTP結合狀態之間的調節循環，導致GTP結合活性狀態的積累和失調的細胞增殖（Simanshu等人, 2017）。
開發突變KRAS蛋白抑制劑的嘗試歷來因蛋白質表面缺乏可成藥口袋而受阻（Cox等人, 2014）。2013年，Shokat和同事鑒定出KRAS的常見致癌突變體KRAS G12C的共價抑制劑（O'Bryan, 2019），該突變體與GDP-KRAS G12C上先前未被識別的變構袋結合並阻止其隨後的活化（Ostream等人, 2013）。這一發現為KRAS抑制劑研究注入了重大的新努力，最近在KRAS抑制劑進入人臨床試驗中達到了高潮。
儘管在KRAS G12C抑制劑方面取得了一些進展，但仍對開發KRAS抑制劑、特別是例如KRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G13D、Q61H、Q61L或G12C等其他KRAS的抑制劑有持續的興趣並為之努力。因此，需要開發用於治療障礙、例如癌症的KRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G13D、Q61H、Q61L或G12C的新抑制劑。
在第一方面，本申關於及具有式 ( I’) 的化合物： ( I’) 或所述化合物的藥學上可接受的鹽，其中： Z係C-H、C-鹵素、C-CN、C-C 1-4烷基、C-C 1-4鹵代烷基、C-C 1-4烷氧基、C-C 1-4鹵代烷氧基、C-C 3-7環烷基或N； Q係CH、C-鹵素、C-C 1-4烷基、C-C 1-4鹵代烷基或N； B係具有0-3個獨立地選自O、S和N的另外的環雜原子的4-15員雜環烷基； p係0、1、2、3或4； q係0、1、2或3； 每個R x獨立地是羥基、鹵素、側氧基、氰基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4氘代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4羥基烷基、5-7員雜芳基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-S(O) 2N(R z) 2、-C(O)R z、-C(O)OR z、-C(O)N(R z) 2、-C 1-4伸烷基-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4伸烷基-C(O)N(R z) 2、C 1-4伸烷基-S(O) 2-C 1-4烷基、或-S-C 1-4烷基； L係鍵、C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基、-S-C 1-6伸烷基、NR z、O或S，其中C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基和-S-C 1-6伸烷基鏈各自被0-2次出現的R 2取代； -L 1-L 2-係-L 2、-N(R z)C(O)-L 2、-C(O)-L 2-、-OC(O)-L 2、-C(O)O-L 2、-OC(O)-O-L 2、-OC(S)-O-L 2、-O-L 2、-N(R z)C(O)O-L 2、-OC(O)N(R z)-L 2、-N(R z)-L 2、-S(O) 2-L 2、-S-L 2、-S(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)-L 2、-C 1-4伸烷基-O-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O) 2-L 2、-C 1-4伸烷基-S-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O)-L 2、-O-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4伸烷基-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4羥基伸烷基-5-6員雜芳基-L 2或5-6員雜芳基-L 2； L 2係C 1-6伸烷基、C 1-6伸烷基-O-、C 1-6伸烷基-O-C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-7環伸烷基、C 1-4伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 1-4鹵代伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 3-7環伸烷基-C 1-4伸烷基、C 1-6羥基伸烷基或C 1-6鹵代伸烷基； R 1係氫、羥基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-8環烷基或4-15員雜環烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基各自被0-3次出現的R 5取代； R 2係鹵素、羥基、C 1-4烷基，或在相同或相鄰碳原子上的兩個R 2可以一起形成C 3-7環烷基； A係C 6-10芳基或5-10員雜芳基並且被q次出現的R 6取代； R 4係氫、羥基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7環烷基或氰基； 每個R 5獨立地是鹵素、氰基、側氧基、-T-R y、羥基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或-O-C 2-4炔基； 每個R 6獨立地是鹵素、羥基、氰基、-N(R z) 2、-C(O)R z、-C(O)OR z、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 2-4炔基或C 3-6環烷基，或在相鄰碳原子上的兩個R 6一起形成C 3-7環烷基； T係C 1-4伸烷基、-S(O) 2-、-C(O)-、-C 1-4伸烷基-C(O)-、C 1-4伸烷基-S(O) 2-或-S-； R y係C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、羥基、氰基或-N(R z) 2；並且 每個R z係氫或C 1-4烷基。
在第二方面，本文提供了藥物組成物，其包含本文所述之化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑。
在第三方面，本文提供了本文所述之化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、或如本文所述之藥物組成物，用於在治療癌症（例如，非小細胞肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、闌尾癌、子宮內膜癌、食道癌、原發灶不明癌、壺腹癌、胃癌、小腸癌、鼻竇癌、膽管癌或黑色素瘤）中使用。
現將詳細參考本揭露的實施方式。儘管將描述本揭露的某些實施方式，但是將理解的是，不旨在將本揭露的實施方式限制為那些描述的實施方式。相反，對本揭露實施方式的提及旨在覆蓋可以包括在如由所附申請專利範圍定義的本揭露實施方式的精神和範圍內的替代、修改和等同物。
先前申請的交叉引用
本申請要求2022年11月14日提交的美國臨時專利申請案號63/383,674、2023年4月24日提交的美國臨時專利申請案號63/497,978和2023年9月14日提交的美國臨時專利申請案號63/582,751的權益，它們各自藉由引用以其全文併入。
本文提供的作為實施方式1的是一種具有式 ( I’) 的化合物： ( I’) 或所述化合物的藥學上可接受的鹽，其中： Z係C-H、C-鹵素、C-CN、C-C 1-4烷基、C-C 1-4鹵代烷基、C-C 1-4烷氧基、C-C 1-4鹵代烷氧基、C-C 3-7環烷基或N； Q係CH、C-鹵素、C-C 1-4烷基、C-C 1-4鹵代烷基或N； B係具有0-3個獨立地選自O、S和N的另外的環雜原子的4-15員雜環烷基； p係0、1、2、3或4； q係0、1、2或3； 每個R x獨立地是羥基、鹵素、側氧基、氰基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4氘代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4羥基烷基、5-7員雜芳基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-S(O) 2N(R z) 2、-C(O)R z、-C(O)OR z、-C(O)N(R z) 2、-C 1-4伸烷基-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4伸烷基-C(O)N(R z) 2、C 1-4伸烷基-S(O) 2-C 1-4烷基、或-S-C 1-4烷基； L係鍵、C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基、-S-C 1-6伸烷基、NR z、O或S，其中C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基和-S-C 1-6伸烷基鏈各自被0-2次出現的R 2取代； -L 1-L 2-係-L 2、-N(R z)C(O)-L 2、-C(O)-L 2-、-OC(O)-L 2、-C(O)O-L 2、-OC(O)-O-L 2、-OC(S)-O-L 2、-O-L 2、-N(R z)C(O)O-L 2、-OC(O)N(R z)-L 2、-N(R z)-L 2、-S(O) 2-L 2、-S-L 2、-S(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)-L 2、-C 1-4伸烷基-O-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O) 2-L 2、-C 1-4伸烷基-S-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O)-L 2、-O-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4伸烷基-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4羥基伸烷基-5-6員雜芳基-L 2或5-6員雜芳基-L 2； L 2係C 1-6伸烷基、C 1-6伸烷基-O-、C 1-6伸烷基-O-C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-7環伸烷基、C 1-4伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 1-4鹵代伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 3-7環伸烷基-C 1-4伸烷基、C 1-6羥基伸烷基或C 1-6鹵代伸烷基； R 1係氫、羥基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-8環烷基或4-15員雜環烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基各自被0-3次出現的R 5取代； R 2係鹵素、羥基、C 1-4烷基，或在相同或相鄰碳原子上的兩個R 2可以一起形成C 3-7環烷基； A係C 6-10芳基或5-10員雜芳基並且被q次出現的R 6取代； R 4係氫、羥基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7環烷基或氰基； 每個R 5獨立地是鹵素、氰基、側氧基、-T-R y、羥基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或-O-C 2-4炔基； 每個R 6獨立地是鹵素、羥基、氰基、-N(R z) 2、-C(O)R z、-C(O)OR z、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 2-4炔基或C 3-6環烷基，或在相鄰碳原子上的兩個R 6一起形成C 3-7環烷基； T係C 1-4伸烷基、-S(O) 2-、-C(O)-、-C 1-4伸烷基-C(O)-、C 1-4伸烷基-S(O) 2-或-S-； R y係鹵素、側氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、羥基、氰基或-N(R z) 2；並且 每個R z係氫或C 1-4烷基。
本文提供的作為實施方式2的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中B係具有一個另外的氧雜原子的4-10員雜環烷基。本文提供的作為實施方式3的是如實施方式2所述之化合物或鹽，其中p係0。本文提供的作為實施方式4的是如實施方式3所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式5的是如實施方式4所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式6的是如實施方式5所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 ，係 、 或 。本文提供的作為實施方式7的是如實施方式6所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式8的是如實施方式6所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式9的是如實施方式6所述之化合物或鹽，其中 係 。
本文提供的作為實施方式10的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中B係具有一個另外的氮雜原子的4-10員雜環烷基。本文提供的作為實施方式11的是如實施方式10所述之化合物或鹽，其中p係0。本文提供的作為實施方式12的是如實施方式11所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式13的是如實施方式12所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式14的是如實施方式13所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。
本文提供的作為實施方式15的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中B係具有0個另外的雜原子的4-10員雜環烷基。本文提供的作為實施方式16的是如實施方式15所述之化合物或鹽，其中p係0。本文提供的作為實施方式17的是如實施方式16所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式18的是如實施方式17所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式19的是如實施方式18所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。本文提供的作為實施方式20的是如實施方式18所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。本文提供的作為實施方式21的是如實施方式18所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。本文提供的作為實施方式22的是如實施方式18所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。
本文提供的作為實施方式23的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中B係具有一個另外的氧雜原子的4-10員雜環烷基。本文提供的作為實施方式24的是如實施方式23所述之化合物或鹽，其中p係1。本文提供的作為實施方式25的是如實施方式24所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 或 。本文提供的作為實施方式26的是如實施方式24或25所述之化合物或鹽，其中R x係C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4氘代烷基。本文提供的作為實施方式27的是如實施方式26所述之化合物或鹽，其中R x係甲基、CD 3或單氟甲基。
本文提供的作為實施方式28的是如實施方式27所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式29的是如實施方式28所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 或 。本文提供的作為實施方式30的是如實施方式29所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。本文提供的作為實施方式31的是如實施方式29所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。本文提供的作為實施方式32的是如實施方式29所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。
本文提供的作為實施方式33的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中B係具有0個另外的雜原子的4-10員雜環烷基。本文提供的作為實施方式34的是如實施方式33所述之化合物或鹽，其中p係1。本文提供的作為實施方式35的是如實施方式34所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式36的是如實施方式35所述之化合物或鹽，其中R x係鹵素、羥基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4烷基。本文提供的作為實施方式37的是如實施方式36所述之化合物或鹽，其中R x係氟、羥基、甲基或單氟甲基。
本文提供的作為實施方式38的是如實施方式37所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式39的是如實施方式38所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式40的是如實施方式39所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 或 。本文提供的作為實施方式41的是如實施方式40中任一項所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。本文提供的作為實施方式42的是如實施方式40所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。本文提供的作為實施方式43的是如實施方式40所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。本文提供的作為實施方式44的是如實施方式40所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。
本文提供的作為實施方式45的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中B係具有0個另外的雜原子的4-10員雜環烷基。本文提供的作為實施方式46的是如實施方式45所述之化合物或鹽，其中p係2。本文提供的作為實施方式47的是如實施方式46所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 或 。
本文提供的作為實施方式48的是如實施方式47所述之化合物或鹽，其中每個R x獨立地是鹵素。本文提供的作為實施方式49的是如實施方式48所述之化合物或鹽，其中兩個R x皆為氟。本文提供的作為實施方式50的是如實施方式49所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式51的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中B係具有一個另外的氮雜原子的4-10員雜環烷基。本文提供的作為實施方式52的是如實施方式51所述之化合物或鹽，其中p係2。本文提供的作為實施方式53的是如實施方式52所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。
本文提供的作為實施方式54的是如實施方式53所述之化合物或鹽，其中每個R x獨立地是鹵素。本文提供的作為實施方式55的是如實施方式54所述之化合物或鹽，其中兩個R x皆為氟。本文提供的作為實施方式56的是如實施方式55所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 。
本文提供的作為實施方式57的是如實施方式1所述之化合物或鹽並且是具有式 ( I) 的化合物： ( I) 或所述化合物的藥學上可接受的鹽，其中： X係N、CH 2、O、S、S(O)、S(O)(NR z)或S(O) 2； Z係C-H、C-鹵素、C-CN、C-C 1-4烷基、C-C 1-4鹵代烷基、C-C 1-4烷氧基、C-C 1-4鹵代烷氧基、C-C 3-7環烷基或N； Q係CH、C-鹵素、C-C 1-4烷基、C-C 1-4鹵代烷基或N； n係0、1、2或3； m係0、1、2或3； p係0、1、2或3； q係0、1、2或3； x鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、5-7員雜芳基、-T-R y，或兩個R x與相同碳原子或相鄰碳原子可以一起形成C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基，其中C 3-7環烷基或3-7員雜環烷基各自進一步被0-3次出現的R y取代，或兩個R x可以一起形成橋接環，其中該橋選自以下之一：-C 1-4伸烷基、-C 1-4伸烷基-O-C 1-4伸烷基-、-O-、-S-或-C 1-4伸烷基-S-C 1-4伸烷基-，並且其中每個C 1-4伸烷基進一步被0-2次出現的R y取代； L係鍵、C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基、-S-C 1-6伸烷基、NR z、O或S，其中C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基和-S-C 1-6伸烷基鏈各自被0-2次出現的R 2取代； -L 1-L 2-係-L 2、-N(R z)C(O)-L 2、-C(O)-L 2-、-OC(O)-L 2、-C(O)O-L 2、-OC(O)-O-L 2、-OC(S)-O-L 2、-O-L 2、-N(R z)C(O)O-L 2、-OC(O)N(R z)-L 2、-N(R z)-L 2、-S(O) 2-L 2、-S-L 2、-S(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)-L 2、-C 1-4伸烷基-O-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O) 2-L 2、-C 1-4伸烷基-S-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O)-L 2、-O-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4伸烷基-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4羥基伸烷基-5-6員雜芳基-L 2或5-6員雜芳基-L 2； L 2係C 1-6伸烷基、C 1-6伸烷基-O-、C 1-6伸烷基-O-C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-7環伸烷基、C 1-4伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 1-4鹵代伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 3-7環伸烷基-C 1-4伸烷基、C 1-6羥基伸烷基或C 1-6鹵代伸烷基； R 1係氫、羥基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-8環烷基或4-15員雜環烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基各自被0-3次出現的R 5取代； R 2係鹵素、羥基、C 1-4烷基，或在相同或相鄰碳原子上的兩個R 2可以一起形成C 3-7環烷基； A係C 6-10芳基或5-10員雜芳基並且被q次出現的R 6取代； R 4係氫、羥基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7環烷基或氰基； 每個R 5獨立地是鹵素、氰基、側氧基、-T-R y、羥基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或-O-C 2-4炔基； 每個R 6獨立地是鹵素、羥基、氰基、-N(R z) 2、-C(O)R z、-C(O)OR z、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 2-4炔基或C 3-6環烷基，或在相鄰碳原子上的兩個R 6一起形成C 3-7環烷基； T係C 1-4伸烷基、-S(O) 2-、-C(O)-、-C 1-4伸烷基-C(O)-、C 1-4伸烷基-S(O) 2-或-S-； R y係鹵素、側氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、羥基、氰基或-N(R z) 2；並且 每個R z係氫或C 1-4烷基。
本文提供的作為實施方式58的是如實施方式1-57中任一項所述之化合物或鹽，其中Z係C-H、C-F、C-CN、C-CH 3、C-CF 3、C-OMe、C-Cl或N。本文提供的作為實施方式59的是如實施方式1-57中任一項所述之化合物或鹽，其中Z係N。本文提供的作為實施方式60的是如實施方式1-57中任一項所述之化合物或鹽，其中Z係CH。本文提供的作為實施方式61的是如實施方式1-57中任一項所述之化合物或鹽，其中Z係CF。
本文提供的作為實施方式62的是如實施方式1-57中任一項所述之化合物或鹽，其中Q係CH或N。本文提供的作為實施方式63的是如實施方式1-57中任一項所述之化合物或鹽，其中Q係CH。本文提供的作為實施方式64的是如實施方式1-57中任一項所述之化合物或鹽，其中Q係N。本文提供的作為實施方式65的是如實施方式1-57中任一項所述之化合物或鹽，其中Z係N且Q係CH。本文提供的作為實施方式66的是如實施方式1-57中任一項所述之化合物或鹽，其中Z係CH且Q係CH。本文提供的作為實施方式67的是如實施方式1-57中任一項所述之化合物或鹽，其中Z係CF且Q係CH。本文提供的作為實施方式68的是如實施方式1-57中任一項所述之化合物或鹽，其中Z係N且Q係N。
本文提供的作為實施方式69的是如實施方式1-68中任一項所述之化合物或鹽，其中L係被0-2次出現的R 2取代的-O-亞甲基或-O-伸乙基。本文提供的作為實施方式70的是如實施方式69所述之化合物或鹽，其中L係被0次出現的R 2取代的-O-亞甲基。
本文提供的作為實施方式71的是如實施方式69-70中任一項所述之化合物或鹽，其中R 1係被0-3次出現的R 5取代的雜環烷基。本文提供的作為實施方式72的是如實施方式71所述之化合物或鹽，其中R 1係被0-3次出現的R 5取代的7a-(六氫-1H-吡咯𠯤)、6-(六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁𠯤基)、2-吡咯啶基、1-(7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基)、2-𠰌啉基、1-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基)或3-(2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基)。本文提供的作為實施方式73的是如實施方式71所述之化合物或鹽，其中R 1係被0次出現的R 5取代的7a-(六氫-1H-吡咯𠯤)、6-(六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁𠯤基)或1-(7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基)。本文提供的作為實施方式74的是如實施方式73所述之化合物或鹽，其中R 1係被0次出現的R 5取代的7a-(六氫-1H-吡咯𠯤)。
本文提供的作為實施方式75的是如實施方式71所述之化合物或鹽，其中R 1係被一次出現的R 5取代的7a-(六氫-1H-吡咯𠯤)、6-(六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁𠯤基)、2-吡咯啶基、1-(7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基)、2-𠰌啉基、1-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基)或3-(2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基)。本文提供的作為實施方式76的是如實施方式75所述之化合物或鹽，其中R 5獨立地是鹵素、側氧基、甲基、甲氧基或-O-(2-丙炔基)。本文提供的作為實施方式77的是如實施方式75所述之化合物或鹽，其中R 1係被一次出現的R 5取代的7a-(六氫-1H-吡咯𠯤)。本文提供的作為實施方式78的是如實施方式77所述之化合物或鹽，其中R 5獨立地是氟或-O-(2-丙炔基)。本文提供的作為實施方式79的是如實施方式78所述之化合物或鹽，其中R 5係氟。本文提供的作為實施方式80的是如實施方式75所述之化合物或鹽，其中R 1係被一次出現的R 5取代的2-吡啶基。本文提供的作為實施方式81的是如實施方式80所述之化合物或鹽，其中R 5係甲基。
本文提供的作為實施方式82的是如實施方式71所述之化合物或鹽，其中R 1係被兩次出現的R 5取代的2-吡咯啶基。本文提供的作為實施方式83的是如實施方式82所述之化合物或鹽，其中每個R 5獨立地是甲基、氟或甲氧基。
本文提供的作為實施方式84的是如實施方式69所述之化合物或鹽，其中L係被1次出現的R 2取代的-O-亞甲基。本文提供的作為實施方式85的是如實施方式84所述之化合物或鹽，其中R 2係C 1-4烷基（例如，甲基）。
本文提供的作為實施方式86的是如實施方式85所述之化合物或鹽，其中R 1係被0-3次出現的R 5取代的2-吡咯啶。本文提供的作為實施方式87的是如實施方式86所述之化合物或鹽，其中R 1係被1次出現的R 5取代的2-吡咯啶。本文提供的作為實施方式88的是如實施方式87所述之化合物或鹽，其中R 5係C 1-4烷基（例如，甲基）。
本文提供的作為實施方式89的是如實施方式69所述之化合物或鹽，其中L係被兩次出現的R 2取代的-O-伸乙基。本文提供的作為實施方式90的是如實施方式89所述之化合物或鹽，其中兩個R 2皆為C 1-4烷基（例如，甲基）。本文提供的作為實施方式91的是如實施方式90所述之化合物或鹽，其中R 1係羥基。
本文提供的作為實施方式92的是如實施方式69所述之化合物或鹽，其中L係被兩次出現的R 2取代的-O-正伸丙基。本文提供的作為實施方式93的是如實施方式92所述之化合物或鹽，其中這兩個R 2與相同碳原子一起形成C 3-7環烷基（例如，環丙基）。
本文提供的作為實施方式94的是如實施方式92-93中任一項所述之化合物或鹽，其中R 1係被0-3次出現的R 5取代的N-氮雜環丁烷基或-N(R z) 2。本文提供的作為實施方式95的是如實施方式94所述之化合物或鹽，其中R 1係被一次出現的R 5取代的N-氮雜環丁烷基。本文提供的作為實施方式96的是如實施方式95所述之化合物或鹽，其中R 5係氟。本文提供的作為實施方式97的是如實施方式92-93中任一項所述之化合物或鹽，其中R 1係-N(R z) 2且R z係甲基。
本文提供的作為實施方式98的是如實施方式1-68中任一項所述之化合物或鹽，其中L係O。
本文提供的作為實施方式99的是如實施方式98所述之化合物或鹽，其中R 1係被0-3次出現的R 5取代的雜環烷基。本文提供的作為實施方式100的是如實施方式99所述之化合物或鹽，其中R 1係被0-3次出現的R 5取代的3-四氫呋喃基或4-哌啶基。本文提供的作為實施方式101的是如實施方式100所述之化合物或鹽，其中R 1係被0次出現的R 5取代的3-四氫呋喃基。本文提供的作為實施方式102的是如實施方式101所述之化合物或鹽，其中R 1係被一次出現的R 5取代的4-哌啶基。本文提供的作為實施方式103的是如實施方式102所述之化合物或鹽，其中R 5係甲基。
本文提供的作為實施方式104的是如實施方式1-68中任一項所述之化合物或鹽，其中L係C 1-6伸烷基或-O-C 1-6伸烷基。本文提供的作為實施方式105的是如實施方式104所述之化合物或鹽，其中L係亞甲基或-O-亞甲基。本文提供的作為實施方式106的是如實施方式105所述之化合物或鹽，其中R 1係氫。
本文提供的作為實施方式107的是如實施方式1-68中任一項所述之化合物或鹽，其中L係鍵。本文提供的作為實施方式108的是如實施方式107所述之化合物或鹽，其中R 1係被一次出現的R 5取代的N-哌𠯤基。本文提供的作為實施方式109的是如實施方式108所述之化合物或鹽，其中R 5係甲基。
本文提供的作為實施方式110的是如實施方式1-68中任一項所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、甲氧基或甲基。
本文提供的作為實施方式111的是如實施方式110所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、甲氧基或甲基。
本文提供的作為實施方式112的是如實施方式111所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 、 、 或 。本文提供的作為實施方式113的是如實施方式112所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 或 。本文提供的作為實施方式114的是如實施方式112所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 。本文提供的作為實施方式115的是如實施方式112所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 。本文提供的作為實施方式116的是如實施方式112所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 。本文提供的作為實施方式117的是如實施方式112所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 。
本文提供的作為實施方式118的是如實施方式57-117中任一項所述之化合物或鹽，其中X係O。本文提供的作為實施方式119的是如實施方式118所述之化合物或鹽，其中n係1且m係1。本文提供的作為實施方式120的是如實施方式119所述之化合物或鹽，其中p係0。
本文提供的作為實施方式121的是如實施方式119所述之化合物或鹽，其中p係1。本文提供的作為實施方式122的是如實施方式121所述之化合物或鹽，其中R x係甲基、甲氧基或羥基。本文提供的作為實施方式123的是如實施方式122所述之化合物或鹽，其中R x係羥基。本文提供的作為實施方式124的是如實施方式122所述之化合物或鹽，其中R x係甲基。
本文提供的作為實施方式125的是如實施方式119所述之化合物或鹽，其中p係2。本文提供的作為實施方式126的是如實施方式125所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R y取代的環丁基。本文提供的作為實施方式127的是如實施方式125所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被一次出現的R y取代的環丁基。本文提供的作為實施方式128的是如實施方式127所述之化合物或鹽，其中R y係甲基。
本文提供的作為實施方式129的是如實施方式118所述之化合物或鹽，其中n係1且m係2，或n係2且m係1。本文提供的作為實施方式130的是如實施方式129所述之化合物或鹽，其中p係0。
本文提供的作為實施方式131的是如實施方式129所述之化合物或鹽，其中p係1。本文提供的作為實施方式132的是如實施方式131所述之化合物或鹽，其中R x係C 1-4烷基、C 1-4氘代烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或羥基。本文提供的作為實施方式133的是如實施方式132所述之化合物或鹽，其中R x係甲基。本文提供的作為實施方式134的是如實施方式132所述之化合物或鹽，其中R x係單氟甲基。本文提供的作為實施方式135的是如實施方式132所述之化合物或鹽，其中R x係-CD 3。
本文提供的作為實施方式136的是如實施方式129所述之化合物或鹽，其中p係2。本文提供的作為實施方式137的是如實施方式136所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R y取代的環丁基。
本文提供的作為實施方式138的是如實施方式118-137中任一項所述之化合物或鹽，其中 係 、 、 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式139的是如實施方式138所述之化合物或鹽，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式140的是如實施方式139所述之化合物或鹽，其中 係 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式141的是如實施方式140所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式142的是如實施方式140所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式143的是如實施方式140所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式144的是如實施方式140所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式145的是如實施方式140所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式146的是如實施方式140所述之化合物或鹽，其中 係 。
本文提供的作為實施方式147的是如實施方式57-117中任一項所述之化合物或鹽，其中X係N。本文提供的作為實施方式148的是如實施方式147所述之化合物或鹽，其中n係1且m係2。本文提供的作為實施方式149的是如實施方式148所述之化合物或鹽，其中p係0。
本文提供的作為實施方式150的是如實施方式147-149中任一項所述之化合物或鹽，其中 係 。
本文提供的作為實施方式151的是如實施方式147所述之化合物或鹽，其中n係3且m係1。本文提供的作為實施方式152的是如實施方式151所述之化合物或鹽，其中p係2。本文提供的作為實施方式153的是如實施方式152所述之化合物或鹽，其中兩個R x一起形成亞甲基橋接環。
本文提供的作為實施方式154的是如實施方式151-153中任一項所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式155的是如實施方式154所述之化合物或鹽，其中 係 或 。
本文提供的作為實施方式156的是如實施方式57-117中任一項所述之化合物或鹽，其中X係CH 2。本文提供的作為實施方式157的是如實施方式156所述之化合物或鹽，其中n係0且m係1，或n係1且m係0。本文提供的作為實施方式158的是如實施方式157所述之化合物或鹽，其中p係0。
本文提供的作為實施方式159的是如實施方式157所述之化合物或鹽，其中p係1。本文提供的作為實施方式160的是如實施方式159所述之化合物或鹽，其中R x係C 1-4烷基（例如，甲基）。
本文提供的作為實施方式161的是如實施方式156所述之化合物或鹽，其中n係1且m係1。本文提供的作為實施方式162的是如實施方式161所述之化合物或鹽，其中p係0。
本文提供的作為實施方式163的是如實施方式161所述之化合物或鹽，其中p係1。本文提供的作為實施方式164的是如實施方式163所述之化合物或鹽，其中R x係甲基、甲氧基、羥基、單氟甲基或氟。本文提供的作為實施方式165的是如實施方式164所述之化合物或鹽，其中R x係羥基。本文提供的作為實施方式166的是如實施方式164所述之化合物或鹽，其中R x係甲基。本文提供的作為實施方式167的是如實施方式164所述之化合物或鹽，其中R x係單氟甲基。
本文提供的作為實施方式168的是如實施方式161所述之化合物或鹽，其中p係2。本文提供的作為實施方式169的是如實施方式168所述之化合物或鹽，其中兩個R x皆為鹵素（例如，氟）。
本文提供的作為實施方式170的是如實施方式156所述之化合物或鹽，其中n係1且m係2，或n係2且m係1。本文提供的作為實施方式171的是如實施方式170所述之化合物或鹽，其中p係0。
本文提供的作為實施方式172的是如實施方式170所述之化合物或鹽，其中p係1。本文提供的作為實施方式173的是如實施方式172所述之化合物或鹽，其中R x係甲基、甲氧基、單氟甲基、羥基或氟。本文提供的作為實施方式174的是如實施方式173所述之化合物或鹽，其中R x係甲基。本文提供的作為實施方式175的是如實施方式173所述之化合物或鹽，其中R x係羥基。本文提供的作為實施方式175的是如實施方式173所述之化合物或鹽，其中R x係單氟甲基。
本文提供的作為實施方式177的是如實施方式161-176中任一項所述之化合物或鹽，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式178的是如實施方式177所述之化合物或鹽，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式179的是如實施方式178所述之化合物或鹽，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式180的是如實施方式179所述之化合物或鹽，其中 係 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式181的是如實施方式180所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式182的是如實施方式180所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式183的是如實施方式180所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式184的是如實施方式180所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式185的是如實施方式180所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式186的是如實施方式180所述之化合物或鹽，其中 係 。
本文提供的作為實施方式187的是如實施方式57-117中任一項所述之化合物或鹽，其中X係CH 2。本文提供的作為實施方式188的是如實施方式187所述之化合物或鹽，其中n係1且m係0，或m係0且n係1。本文提供的作為實施方式189的是如實施方式188所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R y取代的3-7員雜環烷基（例如，2-氮雜環丁烷基）。
本文提供的作為實施方式190的是如實施方式187所述之化合物或鹽，其中n係1且m係1。本文提供的作為實施方式191的是如實施方式190所述之化合物或鹽，其中p係2。本文提供的作為實施方式192的是如實施方式191所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相同碳原子一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環烷基，其中C 3-7環烷基或3-7員雜環烷基各自進一步被0-3次出現的R y取代。本文提供的作為實施方式193的是如實施方式192所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R y取代的環丙基或環丁基。本文提供的作為實施方式194的是如實施方式192所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R y取代的環丙基。本文提供的作為實施方式195的是如實施方式192所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R y取代的環丁基。本文提供的作為實施方式196的是如實施方式192所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被一次出現的R y取代的環丁基。本文提供的作為實施方式197的是如實施方式196所述之化合物或鹽，其中R y係甲基或羥基。
本文提供的作為實施方式198的是如實施方式192所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R y取代的3-7員雜環烷基（例如，2-氮雜環丁烷基或2-四氫呋喃基）。
本文提供的作為實施方式199的是如實施方式191所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相鄰碳原子一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環烷基，其中C 3-7環烷基或3-7員雜環烷基各自進一步被0-3次出現的R y取代。本文提供的作為實施方式200的是如實施方式199所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相鄰碳原子一起形成進一步被0次出現的R y取代的C 3-7環烷基（例如，環丙基）。本文提供的作為實施方式201的是如實施方式199所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相鄰碳原子一起形成進一步被0次出現的R y取代的3-7員雜環烷基（例如，氮雜環丁烷基、2-四氫呋喃基、2-吡咯啶基或3-吡咯啶基）。本文提供的作為實施方式202的是如實施方式201所述之化合物或鹽，其中兩個R x與相鄰碳原子一起形成進一步被0次出現的R y取代的2-吡咯啶基。
本文提供的作為實施方式203的是如實施方式191所述之化合物或鹽，其中兩個R x一起形成橋接環，其中該橋選自以下之一：-C 1-4伸烷基、-C 1-4伸烷基-O-C 1-4伸烷基-、-O-、-S-或-C 1-4伸烷基-S-C 1-4伸烷基-，並且其中每個C 1-4伸烷基進一步被0-2次出現的R y取代。本文提供的作為實施方式204的是如實施方式203所述之化合物或鹽，其中兩個R x一起形成進一步被0次出現的R y取代的C 1-4伸烷基（例如，伸乙基）橋接環。
本文提供的作為實施方式205的是如實施方式187-204中任一項所述之化合物或鹽，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式206的是如實施方式205所述之化合物或鹽，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式207的是如實施方式206所述之化合物或鹽，其中 係 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式208的是如實施方式207所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式209的是如實施方式207所述之化合物或鹽，其中 係 。本文提供的作為實施方式210的是如實施方式207所述之化合物或鹽，其中 係 。
本文提供的作為實施方式211的是如實施方式1-210中任一項所述之化合物或鹽，其中A係C 6-10芳基（例如，苯基、萘基、8-(1,2,3,4-四氫喹啉基)或5-(1,2,3,4-四氫萘基)）。本文提供的作為實施方式212的是如實施方式211所述之化合物或鹽，其中A係苯基。本文提供的作為實施方式213的是如實施方式212所述之化合物或鹽，其中q係0。
本文提供的作為實施方式214的是如實施方式212所述之化合物或鹽，其中q係1。本文提供的作為實施方式215的是如實施方式214所述之化合物或鹽，其中R 6係鹵代（例如，氯）。
本文提供的作為實施方式216的是如實施方式212所述之化合物或鹽，其中q係2。本文提供的作為實施方式217的是如實施方式216所述之化合物或鹽，其中每個R 6係鹵代（例如，氯或氟）、羥基或氰基。本文提供的作為實施方式218的是如實施方式217所述之化合物或鹽，其中一個R 6係氯，另一個R 6係氰基。本文提供的作為實施方式219的是如實施方式217所述之化合物或鹽，其中一個R 6係氯，另一個R 6係氟。本文提供的作為實施方式220的是如實施方式217所述之化合物或鹽，其中一個R 6係氯，另一個R 6係羥基。
本文提供的作為實施方式221的是如實施方式212所述之化合物或鹽，其中q係3。本文提供的作為實施方式222的是如實施方式221所述之化合物或鹽，其中一個R 6係鹵代（例如，氟）、另一個R 6係C 1-4烷基（例如，甲基），最後一個R 6係-N(R z) 2（例如，-NH 2）。
本文提供的作為實施方式223的是如實施方式211所述之化合物或鹽，其中A係5-(1,2,3,4-四氫萘基)。本文提供的作為實施方式224的是如實施方式223所述之化合物或鹽，其中q係0。本文提供的作為實施方式225的是如實施方式224所述之化合物或鹽，其中q係1。本文提供的作為實施方式226的是如實施方式225所述之化合物或鹽，其中R 6係羥基。
本文提供的作為實施方式227的是如實施方式211所述之化合物或鹽，其中A係8-(1,2,3,4-四氫喹啉基)。本文提供的作為實施方式228的是如實施方式227所述之化合物或鹽，其中q係0。
本文提供的作為實施方式229的是如實施方式211所述之化合物或鹽，其中A係萘基。本文提供的作為實施方式230的是如實施方式229所述之化合物或鹽，其中q係0。
本文提供的作為實施方式231的是如實施方式229所述之化合物或鹽，其中q係1。本文提供的作為實施方式232的是如實施方式231所述之化合物或鹽，其中R 6係羥基、鹵代、C 1-4烷氧基或C 1-4烷基。本文提供的作為實施方式233的是如實施方式232所述之化合物或鹽，其中R 6係羥基。本文提供的作為實施方式234的是如實施方式232所述之化合物或鹽，其中R 6係鹵代（例如，氟或氯）。本文提供的作為實施方式235的是如實施方式232所述之化合物或鹽，其中R 6係C 1-4烷氧基（例如，甲氧基）。本文提供的作為實施方式236的是如實施方式232所述之化合物或鹽，其中R 6係C 1-4烷基（例如，甲基）。
本文提供的作為實施方式237的是如實施方式229所述之化合物或鹽，其中q係2。本文提供的作為實施方式238的是如實施方式237所述之化合物或鹽，其中每次出現的R 6係鹵素、羥基、氰基、C 1-4烷氧基或C 1-4烷基。本文提供的作為實施方式239的是如實施方式238所述之化合物或鹽，其中每次出現的R 6係氟、氯、氰基、羥基或甲氧基。
本文提供的作為實施方式240的是如實施方式211-239中任一項所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式241的是如實施方式240所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。本文提供的作為實施方式242的是如實施方式240所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。本文提供的作為實施方式243的是如實施方式240所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。本文提供的作為實施方式244的是如實施方式240所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。本文提供的作為實施方式245的是如實施方式240所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。本文提供的作為實施方式246的是如實施方式240所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。本文提供的作為實施方式247的是如實施方式240所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。本文提供的作為實施方式248的是如實施方式240所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。本文提供的作為實施方式249的是如實施方式248所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 或 。
本文提供的作為實施方式250的是如實施方式1-210中任一項所述之化合物或鹽，其中A係5-10員雜芳基（例如，3-嘧啶基、4-吲唑基、4-異喹啉基、4-(5,6,7,8)-四氫異喹啉基或7-吲唑基）。
本文提供的作為實施方式251的是如實施方式250所述之化合物或鹽，其中A係3-嘧啶基。本文提供的作為實施方式252的是如實施方式251所述之化合物或鹽，其中q係1。本文提供的作為實施方式253的是如實施方式252所述之化合物或鹽，其中R 6係鹵代（例如，氯）。
本文提供的作為實施方式254的是如實施方式250所述之化合物或鹽，其中A係4-異喹啉基。本文提供的作為實施方式255的是如實施方式252所述之化合物或鹽，其中q係0。
本文提供的作為實施方式256的是如實施方式250所述之化合物或鹽，其中A係4-(5,6,7,8)-四氫異喹啉基。本文提供的作為實施方式257的是如實施方式256所述之化合物或鹽，其中q係0。
本文提供的作為實施方式258的是如實施方式250所述之化合物或鹽，其中A係4-吲唑基。本文提供的作為實施方式259的是如實施方式258所述之化合物或鹽，其中q係0。
本文提供的作為實施方式260的是如實施方式258所述之化合物或鹽，其中q係1。本文提供的作為實施方式261的是如實施方式260所述之化合物或鹽，其中R 6鹵代係C 1-4烷基、鹵代、C 1-4鹵代烷基或-C(O)OR z。本文提供的作為實施方式262的是如實施方式261所述之化合物或鹽，其中R 6係鹵代（例如，氟或氯）。本文提供的作為實施方式263的是如實施方式261所述之化合物或鹽，其中R 6係C 1-4烷基（例如，甲基）。本文提供的作為實施方式264的是如實施方式261所述之化合物或鹽，其中R 6係C 1-4鹵代烷基（例如，三氟甲基）。本文提供的作為實施方式265的是如實施方式261所述之化合物或鹽，其中R 6係-C(O)OR z（例如，-C(O)OtBu）。
本文提供的作為實施方式266的是如實施方式258所述之化合物或鹽，其中q係2。本文提供的作為實施方式267的是如實施方式266所述之化合物或鹽，其中一個R 6係鹵代（例如，氯），另一個R 6係-C(O)R z（例如，-C(O)CH 3）。本文提供的作為實施方式268的是如實施方式266所述之化合物或鹽，其中在相鄰碳原子上的兩個R 6一起形成C 3-7環烷基（例如，環戊基）。
本文提供的作為實施方式269的是如實施方式250所述之化合物或鹽，其中A係7-吲唑基。本文提供的作為實施方式270的是如實施方式269所述之化合物或鹽，其中q係2。本文提供的作為實施方式271的是如實施方式270所述之化合物或鹽，其中一個R 6係氯，另一個R 6係甲基。
本文提供的作為實施方式272的是如實施方式250-271中任一項所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式273的是如實施方式272所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式274的是如實施方式273所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。本文提供的作為實施方式275的是如實施方式273所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。本文提供的作為實施方式276的是如實施方式273所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。本文提供的作為實施方式277的是如實施方式273所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。
本文提供的作為實施方式278的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-N(R z)-C(O)-L 2。本文提供的作為實施方式279的是如實施方式278所述之化合物或鹽，其中R z係氫。本文提供的作為實施方式280的是如實施方式279所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基、1-氟-正伸丙基、正伸丁基、1-氟-正伸丁基、1-氟-正伸戊基、正伸戊基、亞甲基-O-伸乙基、亞甲基-O-正伸丙基、-CHF-CH 2-環伸丙基-或-CH 2CH 2-環伸丙基-。
本文提供的作為實施方式281的是如實施方式278所述之化合物或鹽，其中R z係甲基。本文提供的作為實施方式282的是如實施方式281所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基、正伸丁基、1-氟-正伸丁基、-CHF-CH 2-環伸丙基-、亞甲基-O-伸乙基或-CH 2CH 2-環伸丙基-。本文提供的作為實施方式283的是如實施方式278所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式284的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-O-C(O)-L 2。本文提供的作為實施方式285的是如實施方式284所述之化合物或鹽，其中L 2係亞甲基-O-正伸丙基、正伸丙基-O-、正伸丁基、1-甲基-正伸丁基、反式-正伸丙烯基、順式-正伸丁烯基、正伸戊基、-CHF-CH 2-環伸丙基-、-亞甲基-O-伸乙基、-伸乙基-環伸丙基-或正伸丙基。本文提供的作為實施方式286的是如實施方式284所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式287的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-O-C(O)-O-L 2。本文提供的作為實施方式288的是如實施方式287所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基、正伸丙基、正伸丁基、2-甲基-正伸丙基、順式-2-伸丙烯基、反式-2-伸丙烯基或-CH 2-環伸丙基。本文提供的作為實施方式289的是如實施方式287所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式290的是如實施方式289所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 或 。本文提供的作為實施方式291的是如實施方式290所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 或 。
本文提供的作為實施方式292的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-S(O) 2-L 2。本文提供的作為實施方式293的是如實施方式292所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-亞甲基-S(O) 2-L 2。本文提供的作為實施方式294的是如實施方式293所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丁基。本文提供的作為實施方式295的是如實施方式292所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式296的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-S(O)-L 2。本文提供的作為實施方式297的是如實施方式296所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-亞甲基-S(O)-L 2。本文提供的作為實施方式298的是如實施方式297所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丁基。本文提供的作為實施方式299的是如實施方式296所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式300的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-S-L 2。本文提供的作為實施方式301的是如實施方式300所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-亞甲基-S-L 2。本文提供的作為實施方式302的是如實施方式301所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丁基。本文提供的作為實施方式303的是如實施方式300所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式304的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-O-L 2。本文提供的作為實施方式305的是如實施方式304所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丁基、正伸戊基、順式-2-伸戊烯基或反式-2-伸戊烯基。本文提供的作為實施方式306的是如實施方式304所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式307的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係單鍵。本文提供的作為實施方式308的是如實施方式307所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸己基。本文提供的作為實施方式309的是如實施方式307所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式310的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係單鍵。本文提供的作為實施方式311的是如實施方式310所述之化合物或鹽，其中L 2係C 2-6伸烯基。本文提供的作為實施方式312的是如實施方式311所述之化合物或鹽，其中L 2係反式-3-伸己烯基。本文提供的作為實施方式313的是如實施方式310所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式314的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-NR z-C(O)-O-L 2。本文提供的作為實施方式315的是如實施方式314所述之化合物或鹽，其中R z係氫或甲基。本文提供的作為實施方式316的是如實施方式315所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基、伸乙基、正伸丁基、-CH 2-環伸丙基。本文提供的作為實施方式317的是如實施方式314所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式318的是如實施方式317所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式319的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C(O)-O-L 2。本文提供的作為實施方式320的是如實施方式319所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基或正伸丁基。本文提供的作為實施方式321的是如實施方式319所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 或 。
本文提供的作為實施方式322的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-O-C(O)-NR z-L 2。本文提供的作為實施方式323的是如實施方式322所述之化合物或鹽，其中R z係氫或甲基。本文提供的作為實施方式324的是如實施方式323所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基或-亞甲基-環伸丙基。本文提供的作為實施方式325的是如實施方式322所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 或 。
本文提供的作為實施方式326的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係5-6員雜芳基-L 2。本文提供的作為實施方式327的是如實施方式326所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式328的是如實施方式327所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基、伸乙基、順式-2-伸丙烯基或反式-2-伸丙烯基。本文提供的作為實施方式329的是如實施方式326所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式330的是如實施方式329所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式331的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-5-6員雜芳基-L 2。本文提供的作為實施方式332的是如實施方式331所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-亞甲基-5-6員雜芳基-L 2。本文提供的作為實施方式333的是如實施方式332所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式334的是如實施方式333所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基、正伸丙基、環伸丙基、順式-2-伸丙烯基或反式-2-伸丙烯基。本文提供的作為實施方式335的是如實施方式331所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式336的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C 1-4羥基伸烷基-5-6員雜芳基-L 2。本文提供的作為實施方式337的是如實施方式336所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-羥基亞甲基-5-6員雜芳基-L 2。本文提供的作為實施方式338的是如實施方式337所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。本文提供的作為實施方式339的是如實施方式338所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基。本文提供的作為實施方式340的是如實施方式336所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 或 。
本文提供的作為實施方式341的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-O-5-6員雜芳基-L 2。本文提供的作為實施方式342的是如實施方式341所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。本文提供的作為實施方式343的是如實施方式342所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基。本文提供的作為實施方式344的是如實施方式341所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式345的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C(O)-。本文提供的作為實施方式346的是如實施方式345所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基、-亞甲基-O-伸乙基、-亞甲基-O-正伸丙基或正伸丁基。本文提供的作為實施方式347的是如實施方式346所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 或 。本文提供的作為實施方式348的是如實施方式347所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式349的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係C 1-4伸烷基-C(O)-L 2。本文提供的作為實施方式350的是如實施方式349所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-亞甲基-C(O)-L 2。本文提供的作為實施方式351的是如實施方式350所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基或正伸丁基。本文提供的作為實施方式352的是如實施方式349所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 或 。本文提供的作為實施方式353的是如實施方式349所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-伸乙基-C(O)-L 2。本文提供的作為實施方式354的是如實施方式353所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基或正伸丙基。本文提供的作為實施方式355的是如實施方式349所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 或 。
本文提供的作為實施方式356的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-OC(O)O-L 2。本文提供的作為實施方式357的是如實施方式356所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-亞甲基-OC(O)O-L 2。本文提供的作為實施方式358的是如實施方式357所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基。本文提供的作為實施方式359的是如實施方式356所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式360的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係C 1-4羥基伸烷基-C(O)-L 2。本文提供的作為實施方式361的是如實施方式360所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-羥基亞甲基-C(O)-L 2。本文提供的作為實施方式362的是如實施方式361所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丁基。本文提供的作為實施方式363的是如實施方式360所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式364的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-O-L 2。本文提供的作為實施方式365的是如實施方式364所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-亞甲基-O-L 2。本文提供的作為實施方式366的是如實施方式365所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丁基、2,2-二氟-正伸丁基、反式-2-伸丁烯基、順式-2-伸丁烯基、3-甲基-正伸丁基、-伸乙基-環伸丙基-或伸乙基-O-亞甲基。本文提供的作為實施方式367的是如實施方式364所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式368的是如實施方式367所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。本文提供的作為實施方式369的是如實施方式364所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係甲基亞甲基-O-L 2。本文提供的作為實施方式370的是如實施方式369所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丁基。本文提供的作為實施方式371的是如實施方式364所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 或 。本文提供的作為實施方式372的是如實施方式364所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係伸乙基-O-L 2。本文提供的作為實施方式373的是如實施方式372所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基、正伸丙基或伸甲基環伸丙基。本文提供的作為實施方式374的是如實施方式364所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 或 。本文提供的作為實施方式375的是如實施方式374所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 或 。
本文提供的作為實施方式376的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-C(O)O-L 2。本文提供的作為實施方式377的是如實施方式376所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-亞甲基-C(O)O-L 2。本文提供的作為實施方式378的是如實施方式377所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基、正伸丙基或2-甲基-正伸丙基。本文提供的作為實施方式379的是如實施方式376所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式380的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-OC(O)-L 2。本文提供的作為實施方式381的是如實施方式380所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-亞甲基-OC(O)O-L 2。本文提供的作為實施方式382的是如實施方式381所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基。本文提供的作為實施方式383的是如實施方式380所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-伸乙基-OC(O)-L 2。本文提供的作為實施方式384的是如實施方式383所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基或正伸丙基。本文提供的作為實施方式385的是如實施方式380所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 或 。
本文提供的作為實施方式386的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係單鍵。本文提供的作為實施方式387的是如實施方式386所述之化合物或鹽，其中L 2係2-羥基-正伸己基或3-羥基-正伸己基。本文提供的作為實施方式388的是如實施方式386所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式389的是如實施方式1-277中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-O-C(S)-O-L 2。本文提供的作為實施方式390的是如實施方式389所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基。本文提供的作為實施方式391的是如實施方式389所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式392的是如實施方式1-391中任一項所述之化合物或鹽，其中R 4係C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羥基、鹵素或C 1-4鹵代烷基。本文提供的作為實施方式393的是如實施方式392所述之化合物或鹽，其中R 4係C 1-4烷基、羥基或鹵素。本文提供的作為實施方式394的是如實施方式393所述之化合物或鹽，其中R 4係C 1-4烷基或鹵素。本文提供的作為實施方式395的是如實施方式394所述之化合物或鹽，其中R 4係鹵素（例如氟或氯）。本文提供的作為實施方式396的是如實施方式395所述之化合物或鹽，其中R 4係氟。
本文提供的作為實施方式397的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係具有式 ( II) 的化合物： ( II)。
本文提供的作為實施方式398的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係具有式 ( III) 的化合物： ( III)。
本文提供的作為實施方式399的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係具有式 ( IV) 的化合物： ( IV)。
本文提供的作為實施方式400的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係具有式 ( V) 的化合物： ( V)。
本文提供的作為實施方式401的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物選自表1的化合物： [ 表 1]
化合物 化合物 化合物
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 或
。
本文提供的作為實施方式402的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物選自表2的化合物： [ 表 2]
化合物 化合物
、 、
、 、
、 、
、 、
或 。
本文提供的作為實施方式403的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式404的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式405的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式406的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式407的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式408的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式409的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式410的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式411的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式412的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。
本文提供的作為實施方式413的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物選自表3的化合物： [ 表 3]
化合物 化合物 化合物
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 或
。
本文提供的作為實施方式414的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物選自表4的化合物： [ 表 4]
化合物 化合物
、 、
、 、
、 、
、 、
或 。
本文提供的作為實施方式415的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式416的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式417的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式418的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式419的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式420的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式421的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式422的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式423的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。本文提供的作為實施方式424的是如實施方式1所述之化合物或鹽，其中該化合物係 。 另外的實施方式
本文提供的作為另外的實施方式 B1 的是一種具有式 (B-I) 的化合物： ( B- I) 或所述化合物的藥學上可接受的鹽，其中： X係N、CH 2、O、S、S(O)、S(O)(NR z)或S(O) 2； Z係CH、CF、C-CN、C-OMe、C-Cl或N； Q係CH或N； n係0、1、2或3； m係0、1、2或3； p係0、1、2或3； q係0、1、2或3； 每個R x係羥基、鹵素、側氧基、氰基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、5-7員雜芳基、-T-R y，或兩個R x與相同碳原子或相鄰碳原子可以一起形成C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基，其中C 3-7環烷基或3-7員雜環烷基各自進一步被0-3次出現的R y取代，或兩個R x可以一起形成橋接環，其中該橋選自以下之一：-C 1-4伸烷基、-C 1-4伸烷基-O-C 1-4伸烷基-、-O-、-S-或-C 1-4伸烷基-S-C 1-4伸烷基-，並且其中每個C 1-4伸烷基進一步被0-2次出現的R y取代； L係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基、-S-C 1-6伸烷基、NR z、O或S，其中C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基和-S-C 1-6伸烷基鏈各自被0-2次出現的R 2取代； L 1係鍵、-N(R z)C(O)-L 2、-C(O)-L 2-  -OC(O)-L 2、-C(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-C(O)O-、-OC(O)-O-L 2、-O-L 2、-N(R z)-L 2、-C 1-4伸烷基-C(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)-L 2或5-6員雜芳基； L 2係C 1-6伸烷基、C 1-6伸烷基-O-、C 1-6伸烷基-O-C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-7環伸烷基、C 1-4伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 1-4鹵代伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 3-7環伸烷基-C 1-4伸烷基或C 1-6鹵代伸烷基； R 1係被0-3次出現的R 5取代的氫、羥基、芳基、雜芳基、C 3-8環烷基或雜環烷基； R 2係鹵素、羥基、C 1-4烷基，或在相同或相鄰碳原子上的兩個R 2可以一起形成C 3-7環烷基； A係被q次出現的R 6取代的芳基或雜芳基； R 4係氫、羥基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7環烷基或氰基； 每個R 5獨立地是鹵素、氰基、側氧基、-T-R y、羥基、胺基或C 1-4烷基； 每個R 6獨立地是鹵素、羥基、氰基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 2-4炔基或C 3-6環烷基； T係C 1-4伸烷基、-S(O) 2-、-C(O)-、-C 1-4伸烷基-C(O)-、C 1-4伸烷基-S(O) 2-或-S-； R y係鹵素、側氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、羥基、氰基或-N(R z) 2；並且 R z係氫或C 1-4烷基。
本文提供的作為實施方式B2的是如實施方式B1所述之化合物，其中Z係N且Q係CH。
本文提供的作為實施方式B3的是如實施方式B1所述之化合物，其中L係被0-2次出現的R 2取代的-O-亞甲基-、-O-伸乙基-、-O-正伸丙基或-O-異伸戊基。
本文提供的作為實施方式B4的是如實施方式B1所述之化合物，其中-L-R 1係 、 、 、 、 、 、 、 、甲氧基或甲基。本文提供的作為實施方式B5的是如實施方式B4所述之化合物，其中-L-R 1係 或 。
本文提供的作為實施方式B6的是如實施方式B1所述之化合物，其中X係O。本文提供的作為實施方式B7的是如實施方式B6所述之化合物，其中n係0且m係1，或n係1且m係1。本文提供的作為實施方式B8的是如實施方式B7所述之化合物，其中 係 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式B9的是如實施方式B1所述之化合物，其中X係S。本文提供的作為實施方式B10的是如實施方式B9所述之化合物，其中n係0且m係1，或n係1且m係1。本文提供的作為實施方式B11的是如實施方式B10所述之化合物，其中 係 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式B12的是如實施方式B1所述之化合物，其中X係N。本文提供的作為實施方式B13的是如實施方式B12所述之化合物，其中n係1且m係2。本文提供的作為實施方式B14的是如實施方式B13所述之化合物，其中 係 。
本文提供的作為實施方式B15的是如實施方式B1所述之化合物，其中x係CH 2。本文提供的作為實施方式B16的是如實施方式B15所述之化合物，其中n係0且m係1；n係1且m係0；n係1且m係1；n係1且m係2，或n係2且m係1。本文提供的作為實施方式B17的是如實施方式B16所述之化合物，其中 係 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式B18的是如實施方式366所述之化合物，其中B1係芳基（例如，苯基、萘基或5-(1,2,3,4-四氫萘基)）。本文提供的作為實施方式B19的是如實施方式B18所述之化合物，其中A-L 2係 、 、 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式B20的是如實施方式B1所述之化合物，其中A-L 2係雜芳基（例如，4-吲唑基或8-(1,2,3,4-四氫喹啉基)）。本文提供的作為實施方式B21的是如實施方式B20所述之化合物，其中A-L 2係 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式B22的是如實施方式B1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-N(R z)-C(O)-L 2。本文提供的作為實施方式B23的是如實施方式B22所述之化合物，其中R z係氫。本文提供的作為實施方式B24的是如實施方式B23所述之化合物，其中L 2係正伸丙基、正伸丁基、1-氟-正伸戊基、正伸戊基或-CH 2-環伸丙基-。本文提供的作為實施方式B25的是如實施方式B22所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式B26的是如實施方式B1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-O-C(O)-L 2。本文提供的作為實施方式B27的是如實施方式B26所述之化合物，其中L 2係正伸丙基-O-、正伸丁基、正伸丁烯基、正伸戊基或正伸丙基。本文提供的作為實施方式B28的是如實施方式B26所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式B29的是如實施方式B1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-O-C(O)-O-L 2。本文提供的作為實施方式B30的是如實施方式B29所述之化合物，其中L 2係正伸丙基或-CH 2-環伸丙基。本文提供的作為實施方式B31的是如實施方式B29所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 或 。
本文提供的作為實施方式B32的是如實施方式B1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-O-L 2。本文提供的作為實施方式B33的是如實施方式B32所述之化合物，其中L 2係正伸戊基。本文提供的作為實施方式B34的是如實施方式B32所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式B35的是如實施方式B1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-NR z-C(O)-O-L 2。本文提供的作為實施方式B36的是如實施方式B35所述之化合物，其中R z係氫。本文提供的作為實施方式B37的是如實施方式B36所述之化合物，其中L 2係正伸丙基或-CH 2-環伸丙基。本文提供的作為實施方式B38的是如實施方式B35所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式B39的是如實施方式B1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-O-C(O)-NR z-L 2。本文提供的作為實施方式B40的是如實施方式B39所述之化合物，其中L 2係正伸丙基或-CH 2-環伸丙基。本文提供的作為實施方式B41的是如實施方式B39所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式B42的是如實施方式B1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係5-6員雜芳基。本文提供的作為實施方式B43的是如實施方式B42所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 或 。本文提供的作為實施方式B44的是如實施方式B42所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 或 。
本文提供的作為實施方式B45的是如實施方式B1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係不存在。本文提供的作為實施方式B46的是如實施方式B45所述之化合物，其中L 2係正伸己基。
本文提供的作為實施方式B47的是如實施方式B1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-C(O)-。本文提供的作為實施方式B48的是如實施方式B47所述之化合物，其中L 2係正伸丁基。本文提供的作為實施方式B49的是如實施方式B47所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式B50的是如實施方式B1所述之化合物，其中R 4係C 1-4烷基或鹵素。本文提供的作為實施方式B51的是如實施方式B1所述之化合物，其中R 4係氟。
本文提供的作為實施方式C1的是一種具有式 (C-I) 的化合物： ( C- I) 或所述化合物的藥學上可接受的鹽，其中： X係N、CH 2、O、S、S(O)、S(O)(NR z)或S(O) 2； Z係CH、CF、C-CN、C-OMe、C-Cl或N； Q係CH或N； n係0、1、2或3； m係0、1、2或3； p係0、1、2或3； q係0、1、2或3； 每個R x係羥基、鹵素、側氧基、氰基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、5-7員雜芳基、-T-R y，或兩個R x與相同碳原子或相鄰碳原子可以一起形成C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基，其中C 3-7環烷基或3-7員雜環烷基各自進一步被0-3次出現的R y取代，或兩個R x可以一起形成橋接環，其中該橋選自以下之一：-C 1-4伸烷基、-C 1-4伸烷基-O-C 1-4伸烷基-、-O-、-S-或-C 1-4伸烷基-S-C 1-4伸烷基-，並且其中每個C 1-4伸烷基進一步被0-2次出現的R y取代； L係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基、-S-C 1-6伸烷基、NR z、O或S，其中C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基和-S-C 1-6伸烷基鏈各自被0-2次出現的R 2取代； L 1係鍵、-N(R z)C(O)-L 2、-C(O)-L 2-  -OC(O)-L 2、-C(O)O-L 2、-OC(O)-O-L 2、-OC(S)-O-L 2、-O-L 2、-N(R z)C(O)O-L 2、-OC(O)N(R z)-L 2、-N(R z)-L 2、-S(O) 2-L 2、-S-L 2、-S(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)-L 2、-C 1-4伸烷基-O-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O) 2-L 2、-C 1-4伸烷基-S-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O)-L 2、-O-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4伸烷基-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4羥基伸烷基-5-6員雜芳基-L 2或5-6員雜芳基-L 2； L 2係C 1-6伸烷基、C 1-6伸烷基-O-、C 1-6伸烷基-O-C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-7環伸烷基、C 1-4伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 1-4鹵代伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 3-7環伸烷基-C 1-4伸烷基、C 1-6羥基伸烷基或C 1-6鹵代伸烷基； R 1係不存在、被0-3次出現的R 5取代的羥基、芳基、雜芳基、C 3-8環烷基或雜環烷基； R 2係鹵素、羥基、C 1-4烷基，或在相同或相鄰碳原子上的兩個R 2可以一起形成C 3-7環烷基； A係被q次出現的R 6取代的芳基或雜芳基； R 4係氫、羥基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7環烷基或氰基； 每個R 5獨立地是鹵素、氰基、側氧基、-T-R y、羥基、胺基或C 1-4烷基； 每個R 6獨立地是鹵素、羥基、氰基、-N(R z) 2、-C(O)R z、-C(O)OR z、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 2-4炔基或C 3-6環烷基，或在相鄰碳原子上的兩個R 6一起形成C 3-7環烷基； T係C 1-4伸烷基、-S(O) 2-、-C(O)-、-C 1-4伸烷基-C(O)-、C 1-4伸烷基-S(O) 2-或-S-； R y係鹵素、側氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、羥基、氰基或-N(R z) 2；並且 R z係氫或C 1-4烷基。
本文提供的作為實施方式C2的是如實施方式C1所述之化合物，其中Z係N且Q係CH。
本文提供的作為實施方式C3的是如實施方式C2所述之化合物，其中L係被0-2次出現的R 2取代的-O-亞甲基-、-O-伸乙基-、-O-正伸丙基或-O-異伸戊基。本文提供的作為實施方式C4的是如實施方式C3所述之化合物，其中-L-R 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、甲氧基或甲基。本文提供的作為實施方式C5的是如實施方式C4所述之化合物，其中-L-R 1係 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式C6的是如實施方式C1所述之化合物，其中n係1且m係1，或n係1且m係2，或n係2且m係1。本文提供的作為實施方式C7的是如實施方式C6所述之化合物，其中 係 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式C8的是如實施方式C7所述之化合物， 係 、 或 。
本文提供的作為實施方式C9的是如實施方式C1所述之化合物，X係O。本文提供的作為實施方式C10的是如實施方式C9所述之化合物，其中 係 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式C11的是如實施方式C1所述之化合物，其中X係CH 2。本文提供的作為實施方式C12的是如實施方式C11所述之化合物，其中n係0且m係1；n係1且m係0；n係1且m係1；n係1且m係2，或n係2且m係1。本文提供的作為實施方式C13的是如實施方式C12所述之化合物，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式C13的是如實施方式C1所述之化合物，其中A係芳基。本文提供的作為實施方式C14的是如實施方式C13所述之化合物，其中A-L 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本文提供的作為實施方式C15的是如實施方式C1所述之化合物，其中A係雜芳基。本文提供的作為實施方式C16的是如實施方式C15所述之化合物，其中A-L 2係 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式C17的是如實施方式C16所述之化合物，其中A-L 2係 或 。
本文提供的作為實施方式C18的是如實施方式C1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-O-C(O)-O-L 2。本文提供的作為實施方式C19的是如實施方式C18所述之化合物，其中L 2係伸乙基、正伸丙基、2-甲基-正伸丙基、順式-2-伸丙烯基、反式-2-伸丙烯基或-CH 2-環伸丙基。本文提供的作為實施方式C20的是如實施方式C19所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式C21的是如實施方式C20所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 或 。本文提供的作為實施方式C22的是如實施方式C21所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式C23的是如實施方式C1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-O-L 2。本文提供的作為實施方式C24的是如實施方式C23所述之化合物，其中L 2係正伸丁基、正伸戊基、順式-2-伸戊烯基或反式-2-伸戊烯基。本文提供的作為實施方式C25的是如實施方式C23所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 、 或 。本文提供的作為實施方式C26的是如實施方式C25所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式C27的是如實施方式C1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-OC(O)O-L 2。本文提供的作為實施方式C28的是如實施方式C27所述之化合物，其中L 2係伸乙基。本文提供的作為實施方式C29的是如實施方式C27所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式C30的是如實施方式C1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-C 1-4羥基伸烷基-5-6員雜芳基-L 2。本文提供的作為實施方式C31的是如實施方式C30所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。本文提供的作為實施方式C32的是如實施方式C31所述之化合物，其中L 2係伸乙基。本文提供的作為實施方式C33的是如實施方式C30所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 或 。
本文提供的作為實施方式C34的是如實施方式C1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-O-L 2。本文提供的作為實施方式C35的是如實施方式C34所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-亞甲基-O-L 2。本文提供的作為實施方式C36的是如實施方式C35所述之化合物，其中L 2係正伸丁基、2,2-二氟-正伸丁基、反式-2-伸丁烯基、順式-2-伸丁烯基、3-甲基-正伸丁基、-伸乙基-環伸丙基-或伸乙基-O-亞甲基。本文提供的作為實施方式C37的是如實施方式C34所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式C38的是如實施方式C37所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式C39的是如實施方式C1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係伸乙基-O-L 2。本文提供的作為實施方式C40的是如實施方式C39所述之化合物，其中L 2係伸乙基、正伸丙基或亞甲基環伸丙基。本文提供的作為實施方式C41的是如實施方式C39所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 、 或 。本文提供的作為實施方式C42的是如實施方式C41所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式C43的是如實施方式C1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-NR z-C(O)-O-L 2。本文提供的作為實施方式C44的是如實施方式C43所述之化合物，其中R z係氫或甲基。本文提供的作為實施方式C45的是如實施方式C44所述之化合物，其中L 2係正伸丙基、伸乙基、-CH 2-環伸丙基。本文提供的作為實施方式C46的是如實施方式C43所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式C47的是如實施方式C46所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式C48的是如實施方式C1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係5-6員雜芳基。本文提供的作為實施方式C49的是如實施方式C48所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式C50的是如實施方式C48所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式C51的是如實施方式C50所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式C52的是如實施方式C1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-C(O)-。本文提供的作為實施方式C53的是如實施方式C52所述之化合物，其中L 2係正伸丙基、-亞甲基-O-正伸丙基或正伸丁基。本文提供的作為實施方式C54的是如實施方式C52所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 或 。本文提供的作為實施方式C55的是如實施方式C54所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 或 。
本文提供的作為實施方式C56的是如實施方式C1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-5-6員雜芳基-L 2。本文提供的作為實施方式C57的是如實施方式C56所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式C58的是如實施方式C56所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 或 。本文提供的作為實施方式C59的是如實施方式C58所述之化合物，其中-L 1-L 2-係 。
本文提供的作為實施方式C60的是如實施方式C1所述之化合物，其中R 4係C 1-4烷基或鹵素。本文提供的作為實施方式C61的是如實施方式C1所述之化合物，其中R 4係氟。
本文提供的作為實施方式C62的是如實施方式C1所述之化合物，其中該化合物選自表5的化合物： [ 表 5]
化合物 化合物 化合物
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 或
。
本文提供的作為實施方式C63的是如實施方式C1所述之化合物，其中該化合物選自表6的化合物： [ 表 6]
化合物 化合物
、 、
、 、
、 、
、 、
或 。
前述內容僅總結了本揭露的某些方面，並且不旨在也不應解釋為以任何方式限制本揭露。 配製物和投與途徑
儘管有可能以所述用途單獨投與本文揭露的化合物，但是通常投與的化合物將作為活性成分存在於藥物組成物中。因此，在一個實施方式中，本文提供了藥物組成物，其包含與一種或多種藥學上可接受的賦形劑（例如稀釋劑、載劑、輔助劑等）以及其他活性成分（如果需要）組合的本文揭露的化合物。參見，例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥劑科學與實踐], 第I卷和第II卷, 第二十二版, 由Loyd V. Allen Jr.編輯, Philadelphia, PA, Pharmaceutical Press [費城，賓夕法尼亞州，藥物出版社], 2012；Pharmaceutical Dosage Forms [藥物劑型]（第1-3卷）, Liberman等人, 編輯., Marcel Dekker, New York, NY [馬塞爾·德克爾出版社，紐約，紐約州], 1992；Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥物賦形劑手冊]（第3版）, 由Arthur H. Kibbe編輯, American Pharmaceutical Association, Washington [美國藥學會，華盛頓], 2000；Pharmaceutical Formulation: The Science and Technology of Dosage Forms (Drug Discovery) [藥物配製物：劑型科學與技術（藥物發現）], 第一版, 由GD Tovey編輯, Royal Society of Chemistry [皇家化學學會], 2018。在一個實施方式中，藥物組成物包含治療有效量的本文揭露的化合物。
可以藉由任何合適的途徑、以適合於這種途徑的藥物組成物的形式並且按對於預期治療有效的劑量來投與本文揭露的一種或多種化合物。可以按含有常規藥學上可接受的賦形劑的劑量單位配製物，例如經口、黏膜、局部、經皮、直腸、經肺、腸胃外、鼻內、血管內、靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、皮下、舌下、肌內、胸骨內、陰道內或藉由輸注技術投與本文提出的化合物和組成物。
該藥物組成物可以處於以下形式：例如片劑、咀嚼片、小片、囊片、丸劑、珠、硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、顆粒、粉劑、錠劑、貼劑、乳膏、凝膠、小袋、微針陣列、糖漿、調味糖漿、汁液、滴劑、可注射液、乳液、微乳液、軟膏、氣霧劑、水性懸浮液或油性懸浮液。該藥物組成物典型地以含有特定量的活性成分的劑量單位形式製備。
本文提供的作為實施方式425的是一種藥物組成物，其包含如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或鹽、或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物的藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑。
本文提供的作為實施方式426的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物、或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物的藥學上可接受的鹽、或如實施方式423所述之藥物組成物，用於作為藥物使用。 使用方法
如本文中所討論的（參見標題為「定義」的章節），本文所述之化合物應被理解為包括任何前述物質的所有立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽或任何前述物質的溶劑化物。因此，本揭露中提供之方法和用途的範圍應被理解為還涵蓋採用所有這樣的形式之方法和用途。
本文提供的化合物除了可用於人治療外，還可用於獸醫治療伴侶動物、外來動物和農場動物，包括哺乳動物、齧齒類動物等。例如，可以用本文提供的化合物治療包括馬、狗和貓的動物。
在一個實施方式中，本揭露提供了使用本揭露的化合物或藥物組成物治療疾病病症之方法，該等疾病病症包括但不限於受累於KRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G13D、Q61H、Q61L或G12C突變的病症（例如，癌症）。該等癌症類型係非小細胞肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、闌尾癌、子宮內膜癌、食道癌、原發灶不明癌、壺腹癌、胃癌、小腸癌、鼻竇癌、膽管癌或黑色素瘤。
KRAS G12D突變隨如下表所示的改變頻率發生（TCGA數據集）。例如，該表顯示32.4%的胰臟癌受試者患有癌症，其中一個或多個細胞表現KRAS G12D突變蛋白。因此，本文提供的與KRAS G12D結合的化合物（參見下文標題為「生物學評價」的章節）可用於治療患有癌症的受試者，該等癌症包括但不限於下表中列出的癌症。
癌症類型 改變頻率
胰臟腺癌（PAAD） 32.4
結腸腺癌（COAD） 12.25
直腸腺癌（READ） 8.03
子宮體子宮內膜癌（UCEC） 6.04
肺腺癌（LUAD） 3.53
漿細胞瘤 2.92
胃腺癌（STAD） 2.27
膀胱尿路上皮癌（BLCA） 1.46
宮頸鱗狀癌（CESC） 1.38
腎腺癌 1.07
胸腺癌 0.81
髓性白血病（LAML） 0.69
肝細胞癌（LIHC） 0.55
多形性神經膠質母細胞瘤（GBM） 0.51
皮膚黑色素瘤（SKCM） 0.43
膀胱癌 0.4
前列腺腺癌（PRAD） 0.2
浸潤性乳腺癌（BRCA） 0.1
本文提供的作為實施方式427的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用。
本文提供的作為實施方式428的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用，其中一個或多個細胞表現KRAS G12D突變蛋白。
本文提供的作為實施方式429的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用，其中一個或多個細胞表現KRAS G12V突變蛋白。
本文提供的作為實施方式430的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用，其中一個或多個細胞表現KRAS G12A突變蛋白。
本文提供的作為實施方式431的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用，其中一個或多個細胞表現KRAS G12S突變蛋白。
本文提供的作為實施方式432的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用，其中一個或多個細胞表現KRAS G13D突變蛋白。
本文提供的作為實施方式433的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用，其中一個或多個細胞表現KRAS Q61H突變蛋白。
本文提供的作為實施方式434的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用，其中一個或多個細胞表現KRAS Q61L突變蛋白。
本文提供的作為實施方式435的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用，其中一個或多個細胞表現KRAS G12C突變蛋白。
本文提供的作為實施方式436的是如實施方式427-435中任一項所述使用的化合物或藥物組成物，其中該癌症係胰臟癌、大腸直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食管胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
本文提供的作為實施方式437的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途。
本文提供的作為實施方式438的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中一個或多個細胞表現KRAS G12D突變蛋白。
本文提供的作為實施方式439的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中一個或多個細胞表現KRAS G12V突變蛋白。
本文提供的作為實施方式440的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中一個或多個細胞表現KRAS G12A突變蛋白。
本文提供的作為實施方式441的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中一個或多個細胞表現KRAS G12S突變蛋白。
本文提供的作為實施方式442的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中一個或多個細胞表現KRAS G13D突變蛋白。
本文提供的作為實施方式443的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中一個或多個細胞表現KRAS Q61H突變蛋白。
本文提供的作為實施方式444的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中一個或多個細胞表現KRAS Q61L突變蛋白。
本文提供的作為實施方式445的是如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式425所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中一個或多個細胞表現KRAS G12C突變蛋白。
本文提供的作為實施方式446的是如實施方式437-445中任一項所述之用途，其中該癌症係非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、大腸直腸癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、胰臟癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食管胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
本文提供的作為實施方式447的是一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文提供的作為實施方式448的是一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個細胞表現KRAS G12D突變蛋白。
本文提供的作為實施方式449的是一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個細胞表現KRAS G12V突變蛋白。
本文提供的作為實施方式450的是一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個細胞表現KRAS G12A突變蛋白。
本文提供的作為實施方式451的是一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個細胞表現KRAS G12S突變蛋白。
本文提供的作為實施方式452的是一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個細胞表現KRAS G13D突變蛋白。
本文提供的作為實施方式453的是一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個細胞表現KRAS Q61H突變蛋白。
本文提供的作為實施方式454的是一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個細胞表現KRAS Q61L突變蛋白。
本文提供的作為實施方式455的是一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1-424、B1-B51或C1-C63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個細胞表現KRAS G12C突變蛋白。
本文提供的作為實施方式456的是如實施方式447-455中任一項所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、大腸直腸癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、胰臟癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食管胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
本文提供的作為實施方式457的是如實施方式457-455中任一項所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、闌尾癌、子宮內膜癌、食道癌、原發灶不明癌、壺腹癌、胃癌、小腸癌、鼻竇癌、膽管癌或黑色素瘤。
本文提供的作為實施方式458的是如實施方式457所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌。
本文提供的作為實施方式459的是如實施方式457所述之方法，其中該癌症係大腸直腸癌。
本文提供的作為實施方式460的是如實施方式457所述之方法，其中該癌症係胰臟癌。 組合療法
本揭露還提供了用於組合療法之方法，其中將已知可調節其他途徑或相同途徑的其他組分、或甚至靶標酶的重疊集合的藥劑與本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽組合使用。在一方面，這種療法包括但不限於本揭露的一種或多種化合物與化學治療劑、治療性抗體和輻射治療的組合，以提供協同或累加的治療效果。參見，例如美國專利案號10,519,146 B2，2019年12月31日發佈；具體地，從第201欄（第37行）到第212欄（第46行）和第219欄（第64行）到第220欄（第39行）的部分，將其藉由引用併入本文。
本文提供的作為實施方式461的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係極光激酶A抑制劑、AKT抑制劑、精胺酸酶抑制劑、CDK4/6抑制劑、ErbB家族抑制劑、ERK抑制劑、FAK抑制劑、FGFR抑制劑、麩醯胺酸酶抑制劑、IGF-1R抑制劑、KIF18A抑制劑、MCL-1抑制劑、MEK抑制劑、mTOR抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PI3K抑制劑、Raf激酶抑制劑、SHP2抑制劑、SOS1抑制劑、Src激酶抑制劑、或一種或多種化學治療劑。
在一個實施方式中，第二化合物作為藥學上可接受的鹽投與。在另一個實施方式中，第二化合物作為包含第二化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物投與。 極光激酶 A 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係極光激酶A抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性極光激酶A抑制劑包括但不限於阿利色替（alisertib）、塞尼色替（cenisertib）、達那色替（danusertib）、托澤色替（tozasertib）、LY3295668（(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌啶-4-甲酸）、ENMD-2076（6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(E)-2-苯基乙烯基]嘧啶-4-胺）、TAK-901（5-(3-乙基磺醯基苯基)-3,8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺）、TT-00420（4-[9-(2-氯苯基)-6-甲基-2,4,5,8,12-五氮雜三環[8.4.0.03,7]十四-1(14),3,6,8,10,12-己烯-13-基]𠰌啉）、AMG 900（N-[4-[3-(2-胺基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]氧基苯基]-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞𠯤-1-胺）、MLN8054（4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基]苯甲酸）、PF-03814735（N-[2-[(1R,8S)-4-[[4-(環丁基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-11-氮雜三環[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯-11-基]-2-側氧基乙基]乙醯胺）、SNS-314（1-(3-氯苯基)-3-[5-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]脲）、CYC116（4-甲基-5-[2-(4-𠰌啉-4-基苯胺基)嘧啶-4-基]-1,3-噻唑-2-胺）、TAS-119、BI 811283、以及TTP607。 AKT 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係AKT抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性AKT抑制劑包括但不限於阿氟色替（afuresertib）、卡匹色替（capivasertib）、帕他色替（ipatasertib）、優普色替（uprosertib）、BAY1125976（2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-甲醯胺）、ARQ 092（3-[3-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-5-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-胺）、MK2206（8-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-9-苯基-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]口奈啶-3-酮）、SR13668（吲哚并[2,3-b]咔唑-2,10-二甲酸、5,7-二氫-6-甲氧基-, 2,10-二乙基酯）、ONC201（11-苄基-7-[(2-甲基苯基)甲基]-2,5,7,11-四氮雜三環[7.4.0.02,6]十三-1(9),5-二烯-8-酮）、ARQ 751（N-(3-胺基丙基)-N-[(1R)-1-(3-苯胺基-7-氯-4-側氧基喹唑啉-2-基)丁-3-炔基]-3-氯-2-氟苯甲醯胺）、RX-0201、以及LY2780301。 精胺酸酶抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係精胺酸酶抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性精胺酸酶抑制劑包括但不限於努米達司他（numidargistat）和CB 280。 CDK4/6 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係CDK4/6抑制劑。
如本文所用，術語「CDK 4/6」係指週期蛋白依賴性激酶（「CDK」）4和6，它們係哺乳動物絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶的成員。
如本文所用，術語「CDK 4/6抑制劑」係指能夠負調節或抑制CDK 4和/或6的全部或部分酶活性的化合物。
用於本文提供之方法的示例性CDK 4/6抑制劑包括但不限於阿貝西利（abemaciclib）、帕博西利（palbociclib）、瑞博西利（ribociclib）、曲拉西利（trilaciclib）、以及PF-06873600（(吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮、6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-[[1-(甲基磺醯基)-4-哌啶基]胺基]）。
在一個實施方式中，CDK4/6抑制劑係帕博西利。 ErbB 家族抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係ErbB家族抑制劑。
如本文所用，術語「ErbB家族」係指哺乳動物跨膜蛋白酪胺酸激酶家族的成員，其包括：ErbB1（EGFR HER1）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）、以及ErbB4（HER4）。
如本文所用，術語「ErbB家族抑制劑」係指能夠負調節或抑制ErbB家族的至少一個成員的全部或部分活性的藥劑，例如化合物或抗體。一種或多種ErbB酪胺酸激酶的調節或抑制可藉由調節或抑制一種或多種ErbB家族成員的激酶酶活性或藉由阻斷ErbB家族成員的同源二聚化或異源二聚化來進行。
在一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係EGFR抑制劑，例如抗EGFR抗體。用於本文提供之方法的示例性抗EGFR抗體包括但不限於紮蘆木單抗（zalutumumab）、尼妥組單抗（nimotuzumab）、馬妥珠單抗（matuzumab）、奈妥木單抗（necitumumab）、帕木單抗（panitumumab）、以及西妥昔單抗（cetuximab）。在一個實施方式中，抗EGFR抗體係西妥昔單抗。在一個實施方式中，抗EGFR抗體係帕木單抗。
在另一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係HER2抑制劑，例如抗HER2抗體。用於本文提供之方法的示例性抗HER-2抗體包括但不限於珀妥珠單抗（pertuzumab）、曲妥珠單抗（trastuzumab）、以及恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine）。
在又一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係HER3抑制劑，例如抗HER3抗體，例如HMBD-001（蜂鳥生物科技公司（Hummingbird Bioscience））。
在一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係抗EGFR抗體和抗HER2抗體的組合。
在一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係不可逆抑制劑。用於本文提供之方法的示例性不可逆ErbB家族抑制劑包括但不限於阿法替尼（afatinib）、達可替尼（dacomitinib）、卡奈替尼（canertinib）、波齊替尼（poziotinib）、AV 412（(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌𠯤基)-1-丁炔-1-基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺)）、PF 6274484（(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺）、以及HKI 357（(E)-N-[4-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺）。
在一個實施方式中，不可逆ErbB家族抑制劑係阿法替尼。在一個實施方式中，不可逆ErbB家族抑制劑係達可替尼。
在一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係可逆抑制劑。用於本文提供之方法的示例性可逆ErbB家族抑制劑包括但不限於厄洛替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、沙普替尼（sapitinib）、伐利替尼（varlitinib）、他索替尼（tarloxotinib）、TAK-285（N-(2-(4-((3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基)-3-羥基-3-甲基丁醯胺）、AEE788（(S)-6-(4-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-N-(1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺）、BMS 599626（(3S)-3-𠰌啉基甲基-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-6-基]-胺基甲酸酯）、以及GW 583340（N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[2-[(2-甲基磺醯基乙基胺基)甲基]-1,3-噻唑-4-基]喹唑啉-4-胺）。
在一個實施方式中，可逆ErbB家族抑制劑係沙普替尼。在一個實施方式中，可逆ErbB家族抑制劑係他索替尼。 ERK 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係ERK抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性ERK抑制劑包括但不限於烏利替尼（ulixertinib）、拉沃瑟替尼（ravoxertinib）、CC-90003（N-[2-[[2-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]-5-甲基苯基]丙-2-烯醯胺）、LY3214996（6,6-二甲基-2-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-5-(2-𠰌啉-4-基乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮）、KO-947（1,5,6,8-四氫-6-(苯基甲基)-3-(4-吡啶基)-7H-吡唑并[4,3-g]喹唑啉-7-酮）、ASTX029、LTT462、以及JSI-1187。 FAK 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係FAK抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性FAK抑制劑包括但不限於GSK2256098（2-[[5-氯-2-[(5-甲基-2-丙烷-2-基吡唑-3-基)胺基]吡啶-4-基]胺基]-N-甲氧基苯甲醯胺）、PF-00562271（N-甲基-N-[3-[[[2-[(2-側氧基-1,3-二氫吲哚-5-基)胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]甲基]吡啶-2-基]甲烷磺醯胺）、VS-4718（2-[[2-(2-甲氧基-4-𠰌啉-4-基苯胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]胺基]-N-甲基苯甲醯胺）、以及APG-2449。 FGFR 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係FGFR抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性FGFR抑制劑包括但不限於福巴替尼（futibatinib）、培美替尼（pemigatinib）、ASP5878（2-[4-[[5-[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]乙醇）、AZD4547（N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]苯甲醯胺）、debio 1347（[5-胺基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)甲酮）、INCB062079、H3B-6527（N-[2-[[6-[(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)胺基甲醯基-甲基胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基]丙-2-烯醯胺）、ICP-105、CPL304110、HMPL-453、以及HGS1036。 麩醯胺酸酶抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係麩醯胺酸酶抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性麩醯胺酸酶抑制劑包括但不限於替拉格司他（telaglenastat）、IPN60090、以及OP 330。 IGF-1R 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係IGF-1R抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性IGF-1R抑制劑包括但不限於西妥木單抗（cixutumumab）、達羅托組單抗（dalotuzumab）、林西替尼（linsitinib）、加尼妥單抗（ganitumab）、羅妥木單抗（robatumumab）、BMS-754807（(2S)-1-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基]-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺）、KW-2450（N-[5-[[4-(2-羥基乙醯基)哌𠯤-1-基]甲基]-2-[(E)-2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-3-甲基噻吩-2-甲醯胺）、PL225B、AVE1642、以及BIIB022。 KIF18A 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係KIF18A抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性KIF18A抑制劑包括但不限於US 2020/0239441、WO 2020/132649、WO 2020/132651、以及WO 2020/132653中揭露的抑制劑，它們各自藉由引用以其全文併入本文。 MCL-1 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係MCL-1抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性MEK抑制劑包括但不限於穆裡托克斯（murizatoclax）、塔波托克斯（tapotoclax）、AZD 5991（(3aR)-5-氯-2,11,12,24,27,29-六氫-2,3,24,33-四甲基-22H-9,4,8-(甲烯橋亞胺基甲炔橋（metheniminomethyno）)-14,20:26,23-二甲烯橋（dimetheno）-10H,20H-吡唑并[4,3-l][2,15,22,18,19]苯并氧雜二硫雜二氮雜環二十六烷-32-甲酸）、MIK 665（(αR)-α-[[(5S)-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基-1-哌𠯤基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]-2-[[2-(2-甲氧基苯基)-4-嘧啶基]甲氧基]苯丙酸）、以及ABBV-467。
在一個實施方式中，MCL-1抑制劑係穆裡托克斯。在另一個實施方式中，MCL-1抑制劑係塔波托克斯。 MEK 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係MEK抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性MEK抑制劑包括但不限於曲莫替尼（trametinib）、考比替尼（cobimetinib）、司美替尼（selumetinib）、哌嗎色替（pimasertib）、瑞美替尼（refametinib）、PD-325901（N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲醯胺）、AZD8330（2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基吡啶-3-甲醯胺）、GDC-0623（5-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺）、RO4987655（3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-5-[(3-側氧基㗁𠯤烷-2-基)甲基]苯甲醯胺）、TAK-733（3-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二酮）、PD0325901（N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲醯胺）、CI-1040（2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺）、PD318088（5-溴-N-(2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺）、PD98059（2-(2-胺基-3-甲氧基苯基)-4H-口克唏-4-酮）、PD334581（N-[5-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-𠰌啉乙胺）、FCN-159、CS3006、HL-085、SHR 7390、以及WX-554。
在一個實施方式中，MEK抑制劑係曲莫替尼。 mTOR 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係mTOR抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性mTOR抑制劑包括但不限於依維莫司（everolimus）、雷帕黴素（rapamycin）、唑羅莫司（zotarolimus）（ABT-578）、利羅莫司（ridaforolimus）（地磷莫司（deforolimus）、MK-8669）、沙帕色替（sapanisertib）、布帕利司（buparlisib）、匹替利司（pictilisib）、維妥色替（vistusertib）、達可利司（dactolisib）、Torin-1（1-(4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)環己基)-9-(喹啉-3-基)苯并[h][1,6] 口奈啶-2(1H)-酮）、GDC-0349（(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基𠰌啉代)-7-(氧雜環丁烷-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲）、以及VS-5584（SB2343、(5-(8-甲基-2-𠰌啉-4-基-9-丙烷-2-基嘌呤-6-基)嘧啶-2-胺）。
在一個實施方式中，mTOR抑制劑係依維莫司。 PD-1 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係PD-1抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性PD-1抑制劑包括但不限於派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab）、西米普利單抗（cemiplimab）、斯巴達珠單抗（spartalizumab）（PDR001）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）（SHR1210）、信迪利單抗（sintilimab）（IBI308）、替雷利珠單抗（tislelizumab）（BGB-A317）、特瑞普利單抗（toripalimab）（JS 001）、多塔利單抗（dostarlimab）（TSR-042、WBP-285）、INCMGA00012（MGA012）、AMP-224、AMP-514、以及抗PD-1抗體（如US 10,640,504 B2（「抗PD-1抗體A」，第66欄第56行至第67欄第24行和第67欄第54-57行）中所述），將其藉由引用併入本文。
在一個實施方式中，PD-1抑制劑係派姆單抗。在另一個實施方式中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體A。 PD-L1 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係PD-L1抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性PD-L1抑制劑包括但不限於阿特利珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）、度伐魯單抗（durvalumab）、ZKAB001、TG-1501、SHR-1316、MSB2311、MDX-1105、KN035、IMC-001、HLX20、FAZ053、CS1001、CK-301、CBT-502、BGB-A333、BCD-135、以及A167。
在一個實施方式中，PD-L1抑制劑係阿特利珠單抗。 PI3K 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係PI3K抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性PI3K抑制劑包括但不限於艾代拉利司（idelalisib）、庫潘利司（copanlisib）、杜韋利司（duvelisib）、阿培利司（alpelisib）、他塞利司（taselisib）、哌立福新（perifosine）、布帕利司、厄布利司（umbralisib）、匹替利司、達可利司、沃克斯塔利司（voxtalisib）、索諾利司（sonolisib）、泰那利司（tenalisib）、塞拉貝利司（serabelisib）、阿卡利司（acalisib）、CUDC-907（N-羥基-2-[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-𠰌啉-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基-甲基胺基]嘧啶-5-甲醯胺）、ME-401（N-[2-甲基-1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]丙烷-2-基]-4-(2-甲基磺醯基苯并咪唑-1-基)-6-𠰌啉-4-基-1,3,5-三𠯤-2-胺）、IPI-549（2-胺基-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-1-側氧基-2-苯基異喹啉-3-基]乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺）、SF1126（(2S)-2-[[(2S)-3-羧基-2-[[2-[[(2S)-5-(二胺基亞甲基胺基)-2-[[4-側氧基 -4-[[4- (4-側氧基 -8-苯基口克唏-2-基)𠰌啉-4-鎓-4-基]甲氧基]丁醯基]胺基]戊醯基]胺基]乙醯基]胺基]丙醯基]胺基]-3-羥基丙酸酯）、XL147（N-[3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基胺基)喹㗁啉-2-基]-4-甲基苯磺醯胺）、GSK1059615（(5Z)-5-[(4-吡啶-4-基喹啉-6-基)亞甲基]-1,3-四氫噻唑-2,4-二酮）、以及AMG 319（N-[(1S)-1-(7-氟-2-吡啶-2-基喹啉-3-基)乙基]-7H-嘌呤-6-胺）。 Raf 激酶抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係Raf激酶抑制劑。
如本文所用，術語「RAF激酶」係指由三種同種型（C-Raf、B-Raf和A-Raf）組成的哺乳動物絲胺酸/蘇胺酸激酶的成員，並且包括每種同種型的同源二聚體以及同種型之間的異源二聚體（例如，C-Raf/B-Raf異源二聚體）。
如本文所用，術語「Raf激酶抑制劑」係指能夠負調節或抑制Raf家族激酶的一個或多個成員的全部或部分酶活性，或者能夠破壞Raf同源二聚體或異源二聚體形成抑制活性的化合物。
在一個實施方式中，Raf激酶抑制劑包括但不限於康奈非尼（encorafenib）、索拉非尼（sorafenib）、利法非尼（lifirafenib）、維莫非尼（vemurafenib）、達拉菲尼（dabrafenib）、PLX-8394（N-(3-(5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3a,7a-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺）、Raf-709（N-(2-甲基-5,-𠰌啉代-6’-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺）、LXH254（N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6- 𠰌啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺）、LY3009120（1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲）、Tak-632（N-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)環丙烷甲醯胺）、CEP-32496（1-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異㗁唑-3-基)脲）、CCT196969（1-(3-(三級丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡𠯤-8-基)氧基)苯基)脲）、以及RO5126766（N-[3-氟-4-[[4-甲基-2-側氧基-7-(2-嘧啶基氧基)-2H-1-苯并哌喃-3-基]甲基]-2-吡啶基]-N'-甲基-磺醯胺）。
在一個實施方式中，Raf激酶抑制劑係康奈非尼。在一個實施方式中，Raf激酶抑制劑係索拉非尼。在一個實施方式中，Raf激酶抑制劑係利法非尼。 SHP2 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係SHP2抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性SHP2抑制劑包括但不限於SHP-099（6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡𠯤-2-胺二鹽酸鹽）、RMC-4550（[3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡𠯤-2-基]甲醇）、TNO155、(3S,4S)-8-[6-胺基-5-(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氫硫基吡𠯤-2-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺）、和沃西普羅他布（vociprotafib）（RMC-4630 - 革命醫藥公司（Revolution Medicine））。在一個實施方式中，用於本文提供之方法的SHP抑制劑係沃西普羅他布（革命醫藥公司）。
在另一個實施方式中，用於本文提供之方法的示例性SHP2抑制劑包括但不限於3-[(1R,3R)-1-胺基-3-甲氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡𠯤甲醇（CAS 2172651-08-8）、3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-2-吡𠯤甲醇（CAS 2172652-13-8）、3-[(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[[3-氯-2-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-吡啶基]硫代]-5-甲基-2-吡𠯤甲醇（CAS 2172652-38-7）、以及6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-2-吡𠯤甲醇（CAS 2172652-48-9）。
在另一個實施方式中，用於本文提供之方法的示例性SHP2抑制劑包括但不限於1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-8-基]-4-甲基-4-哌啶胺（CAS 2240981-75-1）、(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-8-基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺（CAS 2240981-78-4）、(3S,4S)-8-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（CAS 2240982-45-8）、(3S,4S)-8-[7-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（CAS 2240982-57-2）、4-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醇（CAS 2240982-69-6）、7-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-4-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醇（CAS 2240982-73-2）、以及(3S,4S)-8-[7-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺（CAS 2240982-77-6）。
在一個實施方式中，用於本文提供之方法的SHP抑制劑係(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-8-基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺（CAS 2240981-78-4）。
在另一個實施方式中，用於本文提供之方法的示例性SHP2抑制劑包括但不限於3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-54-3）、3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-56-5）、5-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2-(2,3-二氯苯基)-3-吡啶醇（CAS 2238840-58-7）、3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-60-1）、(1R)-8-[6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-3-吡啶基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺（CAS 2238840-62-3）、3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-63-4）、(1R)-8-[6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-3-吡啶基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺（CAS 2238840-64-5）、5-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-2-[(2,3-二氯苯基)硫代]-3-吡啶醇（CAS 2238840-65-6）、5-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2-[(2,3-二氯苯基)硫代]-3-吡啶醇（CAS 2238840-66-7）、6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-67-8）、3-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-68-9）、3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-69-0）、6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-70-3）、3-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-71-4）、6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-72-5）、5-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-2-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基-3-吡啶甲醇（CAS 2238840-73-6）、2-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-3-吡啶甲醇（CAS 2238840-74-7）、3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-75-8）、以及2-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)氫硫基]-5-[(3S,4S)-4-胺基-3- 甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(羥基甲基)吡啶-3-醇。
在一個實施方式中，用於本文提供之方法的SHP抑制劑係3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-56-5）。
在一個實施方式中，用於本文提供之方法的SHP2抑制劑係US 10,590,090 B2、US 2020/017517 A1、US 2020/017511 A1或WO 2019/075265 A1中揭露的抑制劑，它們各自藉由引用以其全文併入本文。 SOS1 抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係SOS1抑制劑。
用於本文提供之方法的示例性SOS1抑制劑包括但不限於BI 3406（N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-7-甲氧基-2-甲基-6-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]氧基喹唑啉-4-胺）和BI 1701963。 Src 激酶抑制劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係Src激酶抑制劑。
如本文所用，術語「Src激酶」係指哺乳動物非受體酪胺酸激酶家族的成員，其包括：Src、Yes、Fyn和Fgr（SrcA子家族）；Lck、Hck、Blk和Lyn（SrcB子家族）和Frk子家族。
如本文所用，術語「Src激酶抑制劑」係指能夠負調節或抑制Src激酶的一個或多個成員的全部或部分酶活性的化合物。
用於本文提供之方法的示例性Src激酶抑制劑包括但不限於達沙替尼（dasatinib）、帕納替尼（ponatinib）、凡德他尼（vandetanib）、波舒替尼（bosutinib）、沙拉替尼（saracatinib）、KX2-391（N-苄基-2-(5-(4-(2-𠰌啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙醯胺）、SU6656（(Z)-N,N-二甲基-2-側氧基-3-((4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基)亞甲基)吲哚啉-5-磺醯胺）、PP 1（1-(三級丁基)-3-(對甲苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺）、WH-4-023（2,6-二甲基苯基(2,4-二甲氧基苯基)(2-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基甲酸酯）、以及KX-01（N-苄基-2-(5-(4-(2-𠰌啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙醯胺）。
在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係達沙替尼。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係沙拉替尼。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係帕納替尼。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係凡德他尼。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係KX-01。 化學治療劑
本文提供的是如實施方式447-460中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或依次投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係一種或多種化學治療劑。
用於本文提供之方法的示例性化學治療劑包括但不限於亞葉酸鈣（leucovorin calcium）（亞葉酸鈣（calcium folinate））、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、順鉑、卡鉑、培美曲塞、多西紫杉醇、紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、以及胺甲喋呤。 定義
提供以下定義以幫助理解本揭露的範圍。
除非另外指明，否則在本說明書和申請專利範圍中使用的表示成分的量、反應條件等的所有數字均應被理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，除非指明相反情況，否則以下說明書和所附申請專利範圍中提出的數字參數係近似值，其可以根據在它們各自的測試測量中發現的標準差而變化。
如本文所用，如果任何變數在化學式中出現多於一次，則其在每次出現時的定義獨立於其在每一次其他出現時的定義。如果化學結構和化學名稱衝突，則化學結構將確定化合物的身份。 立體異構物
本揭露的化合物可以含有例如雙鍵、一個或多個不對稱碳原子、和具有受阻旋轉的鍵，並且因此可以作為立體異構物如雙鍵異構物（即，幾何異構物（E/Z））、鏡像異構物、非鏡像異構物、和限制構形異構物存在。因此，除非明確確定了立體化學，否則本揭露的範圍應被理解為涵蓋所示化合物的所有可能的立體異構物，包括本文揭露的任何化學結構（全部或部分）的立體異構物純的形式（例如，幾何異構物純的、鏡像異構物純的、非鏡像異構物純的、和限制構形異構物純的）和立體異構物混合物（例如，幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、和限制構形異構物的混合物，或前述任一種的混合物）。
如果未用例如粗線或虛線指示結構或結構的一部分的立體化學，則該結構或結構的一部分應被解釋為涵蓋其所有立體異構物。如果用例如粗線或虛線指示結構或結構的一部分的立體化學，則該結構或結構的一部分應被解釋為僅涵蓋所示立體異構物。用波浪線繪製的鍵表示涵蓋兩種立體異構物。請勿將其與垂直於鍵繪製的表示基團與分子其餘部分的附接點的波浪線相混淆。
如本文所用，術語「立體異構物」或「立體異構物純的」化合物係指化合物的一種立體異構物（例如，幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物和限制構形異構物），其基本上不含該化合物的其他立體異構物。例如，具有一個手性中心的立體異構物純的化合物將基本上不含該化合物的鏡像鏡像異構物，並且具有兩個手性中心的立體異構物純的化合物將基本上不含該化合物的其他鏡像異構物或非鏡像異構物。典型的立體異構物純的化合物包含按重量計大於約80%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約20%的化合物的其他立體異構物、按重量計大於約90%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約10%的化合物的其他立體異構物、按重量計大於約95%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約5%的化合物的其他立體異構物、或按重量計大於約97%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約3%的化合物的其他立體異構物。
本揭露還涵蓋包含立體異構物純的形式的藥物組成物以及本文揭露的任何化合物的立體異構物純的形式之用途。此外，本揭露還涵蓋包含本文揭露的任何化合物的立體異構物混合物的藥物組成物以及所述藥物組成物或立體異構物混合物之用途。該等立體異構物或其混合物可以根據本領域熟知之方法和本文揭露之方法合成。可以使用標準技術（例如手性柱或手性拆分劑）來拆分立體異構物混合物。此外，本揭露涵蓋藥物組成物，該等藥物組成物包含本文揭露的任何化合物和本文揭露的一種或多種其他活性藥劑的混合物。參見，例如Jacques等人, Enantiomers, Racemates and Resolutions [鏡像異構物、外消旋物和拆分]（Wiley-Interscience [威利國際科學出版社], 紐約, 1981）；Wilen等人, Tetrahedron[四面體] 33:2725；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds [碳化合物的立體化學]（McGraw-Hill [麥格勞希爾出版社], 紐約, 1962）；以及Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions [拆分劑和光學拆分的表], 第268頁（Eliel編輯, Univ. of Notre Dame Press [聖母大學出版社], 巴黎聖母院（Notre Dame）, 印第安那州, 1972）。 互變異構物
如熟悉該項技術者已知的，本文揭露的某些化合物可以以一種或多種互變異構物形式存在。因為一種化學結構僅可以用於代表一種互變異構物形式，所以為方便起見應理解為提及具有給定結構式的化合物包括具有所述結構式的其他互變異構物。因此，本揭露的範圍應被理解為涵蓋本文揭露的化合物的所有互變異構物形式。 同位素標記的化合物
此外，本揭露的範圍包括本文揭露的化合物的所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，例如具有式I的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子數但原子質量或質量數不同於自然界通常發現的原子質量或質量數的原子替代。適合包含在本文揭露的化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，例如 2H和 3H；碳的同位素，例如 11C、 13C和 14C；氯的同位素，例如 36CI；氟的同位素，例如 18F；碘的同位素，例如 123I和 125I；氮的同位素，例如 13N和 15N；氧的同位素，例如 15O、 17O和 18O；磷的同位素，例如 32P；和硫的同位素，例如 35S。某些同位素標記的具有式I的化合物（例如，摻入放射性同位素的那些化合物）可用於藥物和/或底物組織分佈研究。鑒於易於摻入以及即用的檢測方式，放射性同位素氚（ 3H）和碳-14（ 14C）特別可用於該目的。用同位素（例如氘， 2H或D）取代可以得到源自較高代謝穩定性的某些治療優勢（例如，延長的體內半衰期或降低的劑量要求），並且因此在一些情況下可以是有利的。例如，用正電子發射同位素（例如 11C、 18F、 15O和 13N）取代可以用於正電子發射斷層掃描（PET）研究，以檢查靶佔有率。本文揭露的化合物中的同位素標記的化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術，或藉由與所附一般合成方案和實例中描述的那些方法類似之方法，使用適當的同位素標記的試劑代替先前採用的未經標記的試劑來製備。 溶劑化物
如上所討論，本文揭露的化合物及其立體異構物、互變異構物和同位素標記的形式或前述任一種的藥學上可接受的鹽可以以溶劑化或非溶劑化形式存在。
如本文所用，術語「溶劑化物」係指包含如本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及化學計量用量或非化學計量用量的一種或多種藥學上可接受的溶劑分子的分子複合物。如果溶劑係水，則溶劑化物被稱為「水合物」。
因此，本揭露的範圍應被理解為涵蓋本文揭露的化合物的所有溶劑及其立體異構物、互變異構物和同位素標記的形式或前述任一種的藥學上可接受的鹽。 其他定義
本章節將定義用於描述本文揭露的化合物、組成物和用途的範圍的另外的術語。
術語「芳基」係指環部分中具有6-20個碳原子的芳族烴基。典型地，芳基係具有6-20個碳原子的單環、雙環或三環芳基。此外，如本文所用，術語「芳基」係指芳族取代基，其可以是單個芳族環，或稠合在一起的多個芳族環。非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基，其各自可以視需要被1-4個取代基取代，例如烷基、三氟甲基、環烷基、鹵素、羥基、烷氧基、醯基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、胺基、硫醇、烷基-S-、芳基-S-- 硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、胺基甲醯基、烷基-S(O)-、磺醯基、磺醯胺基、苯基、以及雜環烷基。
術語「烷基」係指含有指定數目的碳原子的飽和直鏈烴或飽和支鏈烴。例如，C 3烷基意指具有3個碳原子的烷基基團（例如，正丙基或異丙基）。例如，C 1-6烷基係指具有1至6個碳原子的烷基基團。在指示範圍的情況下，設想了該範圍的所有成員以及該範圍內的所有子組。例如，C 1-6烷基包括具有1、2、3、4、5、或6個碳原子（或前述的任何組合），以及指定範圍內的所有子組（例如，1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6、或5-6個碳原子、或前述範圍的任何組合）的烷基基團。「C 1-4烷基」包括例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基。烷基基團的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基和正己基。
術語伸烷基（例如，「C 1-4伸烷基」和「C 1-6伸烷基」）係指如本文定義的含有指定數目的碳原子（例如，1至4個、或1至6個碳原子）的直鏈或支鏈二價烷基基團。伸烷基的代表性實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、正伸丙基、異伸丙基、正伸丁基、二級伸丁基、異伸丁基、三級伸丁基、正伸戊基、異伸戊基、新伸戊基、正伸己基等。
術語「烯基」係指含有指定數目的碳原子並具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。例如，C 3烯基意指具有3個碳原子的烯基基團（例如，1-丙烯基或2-丙烯基）。例如，C 2-6烯基係指具有2至6個碳原子的烯基基團。在指示範圍的情況下，設想了該範圍的所有成員以及該範圍內的所有子組。例如，C 2-6烯基包括具有2、3、4、5、或6個碳原子（或前述的任何組合），以及指定範圍內的所有子組（例如，2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6、或5-6個碳原子、或前述範圍的任何組合）的烯基基團。C 2-4烯基包括例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或3-丁烯基。烯基基團的非限制性實例包括乙烯基（ethenyl、vinyl）、1-丙烯基、2-丙烯基（烯丙基）、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
術語「炔基」係指含有指定數目的碳原子並具有一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴。例如，C 3炔基意指具有3個碳原子的炔基基團。例如，C 2-6炔基係指具有2至6個碳原子的炔基基團。在指示範圍的情況下，設想了該範圍的所有成員以及該範圍內的所有子組。例如，C 2-6炔基包括具有2、3、4、5、或6個碳原子（或前述的任何組合），以及指定範圍內的所有子組（例如，2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6、或5-6個碳原子、或前述範圍的任何組合）的任何炔基基團。為了說明，C 2-4炔基包括例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、或3-丁炔基。炔基基團的非限制性實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
術語「烷氧基（alkoxy和alkoxyl）」可互換並且是指—O-烷基基團，其中該烷基基團如本文別處所定義。例如，C 3烷氧基基團意指具有3個碳原子的烷氧基基團（例如，OCH 2CH 2CH 3）。在指示範圍的情況下，設想了該範圍的所有成員以及該範圍內的所有子組。例如，C 1-6烷氧基包括具有2、3、4、5、或6個碳原子（或前述的任何組合），以及指定範圍內的所有子組（例如，2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6和5-6個碳原子、或前述的任何組合）的烷氧基基團。烷氧基基團的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙基氧基（異丙氧基）、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基。
術語「環烷基」係指含有指定數目的碳原子的飽和碳環分子。如本文所用，術語「C 3-8環烷基」或「C 3-7環烷基」係指飽和碳環分子，其中環狀框架具有3至8個碳或3至7個碳。C 3-8環烷基的代表性實例包括但不限於環丙基和環丁基。
術語環伸烷基（例如，「C 3-7環伸烷基」）係指如本文定義的含有指定數目的碳原子（例如，3至7個碳原子）的飽和碳環二價基團。環伸烷基的代表性實例包括但不限於環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基等。
術語「氰基」係指—CN基團。
如本文所用，作為化學基團的另一個術語前綴的術語「氘代」係指化學基團的修飾，其中一個或多個氫原子被氘（「D」或「 2H」）取代。例如，術語「C 1-4氘代烷基」係指如本文定義的C 1-4烷基，其中一個或多個氫原子被D取代。C 1-4氘代烷基的代表性實例包括但不限於-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CD 3、-CDHCD 3、-CD 2CD 3、-CH(CD 3) 2、-CD(CHD 2) 2和-CH(CH 2D)(CD 3)。
如本文所用，術語「鹵素」係指-F、-CI、-Br或-I。
如本文所用，作為化學基團的另一個術語前綴的術語「鹵代」係指化學基團的修飾，其中一個或多個氫原子被如本文定義的鹵素取代。鹵素在每次出現時係獨立選擇的。例如，如本文定義的術語「C 1-4鹵代烷基」係指C 1-4烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素取代。C 1-4鹵代烷基的代表性實例包括但不限於-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CHFCl、-CH 2CF 3、-CFHCF 3、-CF 2CF 3、-CH(CF 3) 2、-CF(CHF 2) 2和-CH(CH 2F)(CF 3)。
術語「鹵代烷基」係指烷基基團，其中一個或多個氫原子被鹵素替代。鹵素在每次出現時係獨立選擇的。該術語包括例如，單鹵代烷基（例如，CH 2F、CH(CH 2F)CH 3）、二鹵代烷基（例如，CHF 2、CH(CHF 2)CH 3）、三鹵代烷基（例如，CF 3、CH(CF 3)CH 3）和多鹵代烷基（例如，CF(CF 3)CH 3）。鹵代烷基基團可以是或可以不是全鹵化的（例如全氟化的，例如CF(CF 3)CF 3）。例如，術語「C 1-4鹵代烷基」係指C 1-4烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素取代。為了說明，C 1-4鹵代烷基包括例如，CH 2F、CHF 2、CF 3、CHFCl、CH 2CF 3、CFHCF 3、CF 2CF 3、CH(CF 3) 2、CF(CHF 2) 2、CH(CH 2F)(CF 3)、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、CHFCl、CH 2CCl 3、CClHCCl 3、CCl 2CCl 3、CH(CCl 3) 2、CCl(CHCl 2) 2、CH(CH 2Cl)CCl 3和CH 2CF(CH 3) 2。
術語鹵代伸烷基係指二價鹵代烷基基團，其中一個或多個氫原子被鹵素替代（例如，「C 1-4鹵代伸烷基」和「C 1-6鹵代伸烷基」）。鹵代伸烷基的代表性實例包括但不限於-CHF-、-CF 2-、-CHCl-、-CH 2CF 2-、-CF 2CF 2-、-CHCl-、-CCl 2-、-CFCl-等。
術語「鹵代烷氧基（haloalkoxy和haloalkoxyl）」可互換並且是指烷氧基基團，其中一個或多個氫原子被鹵素替代。鹵素在每次出現時係獨立選擇的。該術語包括單鹵代烷氧基（例如，OCH 2F、OCH(CH 2F)CH 3）、二鹵代烷氧基（例如，OCHF 2、OCH(CHF 2)CH 3）、三鹵代烷氧基（例如，OCF 3、OCH(CF 3)CH 3）和多鹵代烷氧基（例如，OCF(CF 3)CH 3）。鹵代烷氧基基團可以是或可以不是全鹵化的（例如全氟化的，例如OCF(CF 3)CF 3）。例如，術語「C 1-4鹵代烷氧基」係指如本文定義的C 1-4烷氧基，其中一個或多個氫原子被鹵素取代。C 1-4鹵代烷氧基的代表性實例包括OCH 2F、OCHF 2、OCF 3、OCHFCl、OCH 2CF 3、OCFHCF 3、OCF 2CF 3、OCH(CF 3) 2、OCF(CHF 2) 2、OCH(CH 2F)(CF 3)、OCH 2Cl、OCHCl 2、OCF 3、OCHFCl、OCH 2CCl 3、OCClHCCl 3、OCCl 2CCl 3、OCH(CCl 3) 2、OCCl(CHCl 2) 2、OCH(CH 2Cl)CCl 3和OCH 2CF(CH 3) 2。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有1至8個選自N、O和S的雜原子的5-20員單環或雙環或三環芳族環系統。在某些較佳的方面中，雜芳基係5-10員環系統（例如，5-7員單環、8-10員雙環或11-14員三環）或5-7員環系統。示例性單環雜芳基基團包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、4-或5-㗁唑基，3-、4-或5-異㗁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-嗒𠯤基，3-、4-或5-吡𠯤基，2-吡𠯤基，以及2-、4-和5-嘧啶基。示例性雙環雜芳基基團包括1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并咪唑基，以及1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基。
術語「雜芳基」也指其中雜芳族環與一個或多個芳基、脂環族或雜環烷基環稠合的基團。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指飽和或不飽和的非芳族環或環系統，例如，其為4、5、6或7員單環系統，7、8、9、10、11或12員雙環系統，或10、11、12、13、14或15員三環系統，並且含有至少一個選自O、S和N的雜原子，其中N和S也可以視需要被氧化成各種氧化態。雜環基可以在雜原子或碳原子處附接。雜環烷基可以包括稠合或橋接環以及螺環。例如，具有總計5個原子和2個獨立地選自N、O和S的雜原子的雜環烷基基團係指具有3個碳原子和2個雜原子的環，其中該環的每個雜原子獨立地是N、O、或S。在指示範圍的情況下，設想了該範圍的所有成員以及該範圍內的所有子組。例如，具有總計5-7個環原子和1-3個獨立地選自N、O和S的雜原子的雜環烷基基團包括具有總計5、6或7個原子（或前述的任何組合），以及指定範圍內的所有子組（例如，總計5-6或6-7個環原子、或前述的任何組合）的環，其中該環中的1、2或3個原子係雜原子並且每個雜原子獨立地選自N、O和S。因此，具有總計5-7個環原子和1-3個獨立地選自N、O和S的雜原子的雜環烷基涵蓋含有例如，4個碳原子和1個雜原子、3個碳原子和2個雜原子、2個碳原子和3個雜原子、5個碳原子和1個雜原子、4個碳原子和2個雜原子、3個碳原子和3個雜原子、6個碳原子和1個雜原子、5個碳原子和2個雜原子、以及4個碳原子和3個雜原子的環，其中前述的每個雜原子獨立地選自N、O和S。雜環烷基基團的非限制性實例包括但不限於氮丙啶基、環氧乙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、異㗁唑啶基、㗁唑啶基、異四氫噻唑基、四氫噻唑基、氧硫雜環戊烷基（oxathiolidinyl）、哌啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌𠯤基、二㗁𠮿基、二噻𠮿基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、氮雜環庚烷基、六氫-1 H-吡咯𠯤基和1,4-二氮雜環庚烷基。
術語「羥基（hydroxy和hydroxyl）」可互換並且是指—OH基團。
術語「羥基烷基（hydroxyalkyl或hydroxylalkyl）」係指含有指定數目的碳原子、被一個或兩個羥基基團（代替氫）取代的飽和直鏈烷基或飽和支鏈烷基，條件係如果存在兩個羥基基團，則它們不位於相同碳原子上。羥基烷基的非限制性實例包括但不限於羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、l-(羥基甲基)-2- 甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基等。
術語「羥基伸烷基（hydroxyalkylene或hydroxylalkylene）」係指含有指定數目的碳原子、被一個或兩個羥基基團（代替氫）取代的飽和直鏈伸烷基或飽和支鏈伸烷基，條件係如果存在兩個羥基基團，則它們不位於相同碳原子上。羥基伸烷基的非限制性實例包括但不限於羥基亞甲基、2-羥基伸乙基、2-羥基伸丙基、3-羥基伸丙基、l-(羥基甲基)-2- 甲基伸丙基、2-羥基伸丁基、3-羥基伸丁基、4-羥基伸丁基、2,3-二羥基伸丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基伸乙基、2,3-二羥基伸丁基、3,4-二羥基伸丁基等。
術語「側氧基」係指藉由雙鍵與另一個原子連接的取代基氧原子（例如，=O）。例如，環戊基環上的側氧基取代基可以描繪為： 。
如本文所用，術語「藥學上可接受的」係指通常公認用於在受試者（特別是人）中使用。
如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指藥學上可接受的並且具有母體化合物的所需藥理活性的化合物的鹽。這樣的鹽包括：(1) 用無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等）形成的酸加成鹽；或用有機酸（例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸等）形成的酸加成鹽；或 (2) 當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土離子、或鋁離子）替代時形成的鹽；或與有機鹼（例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二環己基胺等）配位形成的鹽。這樣的鹽的另外的實例可以在Berge等人, J. Pharm.Sci. [藥物科學雜誌] 66(1):1-19 (1977) 中發現。還參見Stahl等人 ,Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use [藥用鹽：特性、選擇和用途], 第2次修訂版本 (2011)。
如本文所用，術語「藥學上可接受的賦形劑」係指可以與本文揭露的化合物或鹽組合以製備藥物組成物或配製物的多種成分。典型地，賦形劑包括但不限於稀釋劑、著色劑、媒介物、抗黏劑、助流劑、崩散劑、調味劑、塗覆劑、黏合劑、甜味劑、潤滑劑、吸附劑、防腐劑等。
如本文所用，術語「受試者」係指人和哺乳動物，包括但不限於靈長類、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。在一個實施方式中，受試者係人。
如本文所用，術語「治療有效量」係指本文揭露的化合物的量，該量將引起研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫生所尋求的組織、系統或受試者的生物學或醫學反應。 一般合成程序
本文提供的化合物可以根據本章節和以下章節中所述之程序合成。如熟悉該項技術者所理解的，本文所述之合成方法僅是示例性的，並且本文揭露的化合物還可以利用替代性合成策略藉由備用途徑來合成。應當理解，本文提供的一般合成程序和具體實例僅是說明性的，而不應以任何方式解釋為限制本揭露的範圍。
通常，可以根據以下方案合成具有式I的化合物。除非另外說明，否則以下方案中使用的任何變數皆為針對式I定義的變數。所有起始材料皆為可商購的（例如，購自默克西格瑪奧德里奇公司（Merck Sigma-Aldrich Inc.）、氟化學公司（Fluorochem Ltd）和愛尼米公司（Enamine Ltd.））；或係本領域已知的並且可以使用普通技術藉由採用已知程序合成。起始材料還可以經由本文揭露的程序合成。對於本章節中討論的方案，合適的反應條件（例如溶劑、反應溫度和試劑）可以在本文提供的實例中找到。 方案 I
具有式 ( I) 的化合物可以根據方案 I製備。在步驟 A中，化合物 ( I- 1) 與帶有醇或受保護的胺的視需要取代的環胺或脂族胺在溶劑（例如乙腈）中並且在鹼（例如胡寧氏鹼（Hunig’s base））的存在下經歷S NAr反應，以給出化合物 ( I-2)。在步驟 B中，化合物 ( I-2) 與具有式R 1-L-H的親核試劑在溶劑（例如乙腈）中，在鹼（例如胡寧氏鹼）的存在下經歷S NAr反應，以給出化合物 ( I-3)。在步驟 C中，化合物 ( I-3) 與有機金屬試劑或硼酸（酯）（附接至芳基或雜芳基，帶有末端酯基）偶合，以給出化合物 ( I-4)。該偶合反應在含或不含鹼（例如磷酸鉀）的情況下，在溶劑或溶劑混合物（例如THF和水）和催化劑（例如cataCXium A Pd G3）中進行。在步驟 D中，化合物 ( I-4) 被皂化，以給出化合物 ( I-5)。該反應在溶劑（例如DCM）中的TFA中或在溶劑混合物（例如THF和水）中的LiOH中進行。在步驟 E中，化合物 ( I-5) 在例如HATU和DIPEA或DCC/DMAP的條件下，在溶劑（例如DMF或二氯甲烷）中被環化，以給出具有式 ( I) 的化合物。 方案 II
具有式 ( II) 的化合物也可以根據方案 II製備。在步驟 A中，化合物 ( II- 1) 與帶有醇或受保護的胺的視需要取代的環胺或脂族胺在溶劑（例如乙腈）中並且在鹼（例如胡寧氏鹼）的存在下經歷S NAr反應，以給出化合物 ( II-2)。在步驟 B中，化合物 ( II-2) 與具有式R 1-L-H的親核試劑在溶劑（例如乙腈）中，在鹼（例如胡寧氏鹼）的存在下經歷S NAr反應，以給出化合物 ( II-3)。在步驟 C中，化合物 ( II-3) 與有機金屬試劑（例如雙(三丁基錫)）偶合，以給出化合物 ( II-4)。該偶合反應在含或不含添加劑（例如氯化鋰）的情況下，在溶劑（例如1,4-二㗁𠮿）和催化劑（例如氯[(三環己基膦)-2-(2′-胺基聯苯基)]鈀(II)）中進行。在步驟 D中，化合物 ( II-4) 與有機金屬試劑或硼酸（酯）（附接至芳基或雜芳基，帶有末端酯基）偶合，以給出化合物 ( II-5)。該偶合反應在含或不含鹼（例如磷酸鉀）的情況下，在溶劑或溶劑混合物（例如THF和水）和催化劑（例如cataCXium A Pd G3）中進行。在步驟 E中，化合物 ( II-5) 被皂化，以給出化合物 ( II-6)。該反應在溶劑（例如DCM）中的TFA中或在溶劑混合物（例如THF和水）中的LiOH中進行。在步驟 F中，化合物 ( II-6) 在例如HATU和DIPEA或DCC/DMAP的條件下，在溶劑（例如DMF或二氯甲烷）中被環化，以給出具有式 ( II) 的化合物。 方案 III
具有式 ( III) 的化合物也可以根據方案 III製備。在步驟A中，化合物 ( III- 1) 與帶有醇或受保護的胺的視需要取代的環胺或脂族胺在溶劑（例如乙腈）中並且在鹼（例如胡寧氏鹼）的存在下經歷S NAr反應，以給出化合物 ( III-2)。在步驟 B中，化合物 ( III-2) 與具有式R 1-L-H的親核試劑在溶劑（例如乙腈）中，在鹼（例如胡寧氏鹼）的存在下經歷S NAr反應，以給出化合物 ( III-3)。在步驟 C中，化合物 ( III-3) 與有機金屬試劑或附接至帶有末端TBS保護的醇的芳基或雜芳基的硼酸（酯）偶合，以給出化合物 ( III-4)。該偶合反應在含或不含鹼（例如磷酸鉀）的情況下，在溶劑或溶劑混合物（例如THF和水）和催化劑（例如cataCXium A Pd G3）中進行。在步驟 D中，使化合物 ( III-4) 與CDI反應，隨後在溶劑（例如THF）中用脫矽烷化試劑（例如TBAF）處理，以給出具有式 ( III) 的化合物。 方案 IV
具有式 ( IV) 的化合物也可以根據方案 IV製備。在步驟A中，化合物 ( IV- 1) 與帶有末端酯基的視需要取代的環胺或脂族胺在溶劑（例如乙腈）中並且在鹼（例如胡寧氏鹼）的存在下經歷S NAr反應，以給出化合物 ( IV-2)。在步驟 B中，化合物 ( IV-2) 與具有式R 1-L-H的親核試劑在溶劑（例如乙腈）中，在鹼（例如胡寧氏鹼）的存在下經歷S NAr反應，以給出化合物 ( IV-3)。在步驟 C中，化合物 ( IV-3) 與有機金屬試劑或附接至帶有末端TBS保護的醇的芳基或雜芳基的硼酸（酯）偶合，以給出化合物 ( IV-4)。該偶合反應在含或不含鹼（例如磷酸鉀）的情況下，在溶劑或溶劑混合物（例如THF和水）和催化劑（例如cataCXium A Pd G3）中進行。在步驟 D中，將化合物 ( IV-4) 在溶劑（例如THF）中用脫矽烷化試劑（例如TBAF）處理，隨後使用試劑（例如Me 3SnOH）在溶劑（例如DCE）中皂化，以給出化合物 (IV-5)。在步驟 E中，使用試劑（例如2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物）在溶劑（例如DCE）中，在鹼（例如TEA）的存在下將化合物 (IV-5)環化，以給出具有式 ( IV) 的化合物。 方案 V
具有式 ( V) 的化合物也可以根據方案 V製備。在步驟 A中，化合物 ( V- 1) 與帶有醇或受保護的胺的視需要取代的環胺或脂族胺在溶劑（例如乙腈）中並且在鹼（例如胡寧氏鹼）的存在下經歷S NAr反應，以給出化合物 ( V-2)。在步驟 B中，化合物 ( V-2) 與親核試劑（例如甲硫醇鈉）在溶劑（例如THF）中經歷S NAr反應，以給出化合物 ( V-3)。在步驟 C中，化合物 ( V-3) 與有機金屬試劑或硼酸（酯）（附接至芳基或雜芳基，帶有末端酯基）偶合，以給出化合物 ( V-4)。該偶合反應在含或不含鹼（例如磷酸鉀）的情況下，在溶劑或溶劑混合物（例如THF和水）和催化劑（例如cataCXium A Pd G3）中進行。在步驟 D中，化合物 ( V-4) 被皂化，以給出化合物 ( V-5)。該反應在溶劑（例如DCM）中的TFA中或在溶劑混合物（例如THF和水）中的LiOH中進行。在步驟 E中，化合物 ( V-5) 在例如HATU和DIPEA或DCC/DMAP的條件下，在溶劑（例如DMF或二氯甲烷）中被環化，以給出化合物 ( V-6)。在步驟 F中，使用試劑（例如 m-CPBA）在溶劑（例如DCM）中將化合物 ( V-6) 氧化，以給出化合物 ( V-7)。在步驟 G中，化合物 ( V-7) 與具有式R 1-L-H的親核試劑在溶劑（例如乙腈）中並且在鹼（例如胡寧氏鹼）的存在下經歷S NAr反應，以給出具有式 ( V) 的化合物。 方案 VI
具有式 ( VI) 的化合物也可以根據方案 VI製備。在步驟A中，化合物 ( VI- 1) 與帶有末端烯烴的視需要取代的環胺或脂族胺在溶劑（例如乙腈）中並且在鹼（例如胡寧氏鹼）的存在下經歷S NAr反應，以給出化合物 ( VI-2)。在步驟 B中，化合物 ( VI-2) 與具有式R 1-L-H的親核試劑在溶劑（例如乙腈）中，在鹼（例如胡寧氏鹼）的存在下經歷S NAr反應，以給出化合物 ( VI-3)。在步驟 C中，化合物 ( VI-3) 與有機金屬試劑或附接至帶有末端烯烴的芳基或雜芳基的硼酸（酯）偶合，以給出化合物 ( VI-4)。該偶合反應在含或不含鹼（例如磷酸鉀）的情況下，在溶劑或溶劑混合物（例如THF和水）和催化劑（例如cataCXium A Pd G3）中進行。在步驟 D中，化合物 ( VI-4) 經歷閉環複分解，以給出化合物 ( VI-5)。該反應使用Hoveyda-Grubbs第二代催化劑在溶劑（例如DCE）中並且在酸（例如TsOH）的存在下進行。在步驟 E中，化合物 ( VI-5) 在例如鈀碳的條件下，在氫氣氣氛中在溶劑（例如乙醇）中被氫化，以給出具有式 ( VI) 的化合物。 實例
本章節提供了具有式I的化合物的具體實例及其製備方法。 縮寫列表[ 表 7] .
Ac 乙醯基
AcCl 乙醯氯
AcOH 乙酸
aq或aq. 水性
Bn 苄基
B 2pin 2 雙(皮那醇合)二硼
BOC或Boc 三級丁氧基羰基
BroP 溴代三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽
cataCXium A Pd G3 甲磺酸[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)
Cbz 苄氧基羰基
CbzCl 氯甲酸苄酯
CDI 羰基二咪唑
COD或cod 1,5-環辛二烯
CuTC 噻吩-2-甲酸銅(I)
DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DHP 3,4-二氫-2 H-哌喃
DIPEA 二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMAP 4-( N, N-二甲基胺基)吡啶
DMC 碳酸二甲酯
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMI 1,3-二甲基-2-咪唑啶酮
DMSO 二甲基亞碸
Dppf、DPPF或dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
Dtbbpy 4,4’-二三級丁基-2,2’-二吡啶基
eq或eq.或equiv. 當量
ESI或ES 電灑電離
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
G 克
H或h 小時
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HBpin 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
HMPA 六甲基磷醯胺
HOAc 乙酸
Hoyeda-Grubbs II催化劑 (1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕
HPLC 高壓液相層析法
IBX 2-碘醯基苯甲酸
iPr 異丙基
iPr 2NEt或DIPEA N-乙基二異丙基胺（胡寧氏鹼）
KOAc 乙酸鉀
LC MS、LCMS、LC-MS或LC/MS 液相層析質譜法
LHMDS或LiHMDS 六甲基二矽基疊氮化鋰
m/z 質荷比
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分鐘
mL 毫升
MS 質譜
MTBE 甲基三級丁基醚
NaHMDS 六甲基二矽基疊氮化鈉
NFSI N-氟苯磺醯亞胺
NIS N-碘代琥珀醯亞胺
NMO 4-甲基𠰌啉 4-氧化物
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振
PCy 3Pd G2 氯[(三環己基膦)-2-(2′-胺基聯苯基)]鈀(II)
Pd(dppf)Cl 2·DCM, Pd(dppf)Cl 2 與二氯甲烷複合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd(dtbpf)Cl 2 [1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd(PPh 3) 4 四(三苯基膦)鈀(0)
PEPPSI-IPr [1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)
Ph 苯基
PhMe 甲苯
Pin 皮那醇合
Piv 新戊醯基
PivCl 新戊醯氯
PMB 4-甲氧基苄基
PPNCI 雙(三苯基正膦亞基)氯化銨
PTSA或 pTsOH 對甲苯磺酸
Rbf 圓底燒瓶
RP-HPLC 反相高壓液相層析法
RT或rt或r.t. 室溫
sat.或satd. 飽和
SFC 超臨界流體層析法
TBACl 四正丁基氯化銨
TBAF 四正丁基氟化銨
TBDPS 三級丁基二苯基矽基
TBDPSCl 三級丁基二苯基氯矽烷
TBS 三級丁基二甲基矽基
TBSCl 三級丁基二甲基氯矽烷
tBu 三級丁基
TC 噻吩-2-甲酸酯
TEA或Et 3N 三乙胺
Tf 三氟甲基磺醯基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TIPS 三異丙基矽基
TIPSCl 三異丙基氯矽烷
UV 紫外
XPhos 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基
XPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)
一般分析和純化方法
本章節提供了用於製備本文提供的具體實例的一般分析和純化方法的說明。
層析法：除非另外指明，否則含粗產物的殘餘物藉由使粗材料或濃縮物穿過Biotage或ISCO牌矽膠柱（用快速二氧化矽（SiO 2）預填充的）並且用所指示的溶劑梯度將產物從柱上洗脫來純化。
製備型 HPLC 方法：在指示的情況下，將本文所述之化合物藉由反相HPLC，使用Waters FractionLynx或Gilson半製備型HPLC-MS系統，使用以下兩種HPLC柱之一純化：(a) Phenomenex Gemini柱（5微米，C18，150 x 30 mm）或 (b) Waters X-select CSH柱（5微米，C18，100 x 30 mm）。藉由該儀器進行的典型運行包括：以45 mL/min，用10分鐘內在水（0.1%甲酸）中的10%（v/v）至100% MeCN（0.1% v/v甲酸）的線性梯度進行洗脫；可以改變條件以實現最佳分離。
質子 NMR 譜：除非另外指明，否則所有 1H NMR譜皆為在Bruker NMR儀器上以300、400或500 MHz收集的。使用內部溶劑峰作為參照，所有觀察到的質子均以四甲基矽烷（TMS）中的低磁場以百萬分率（ppm）報告。由於MeOD與D交換，或由於信號抑制，一些 1H信號可能丟失。
質譜（ MS ）：除非另外指明，否則起始材料、中間體和/或示例性化合物的所有質譜數據均以具有[M+H]+分子離子的質量/電荷（m/z）報告。所報告的分子離子係利用Waters Acquity UPLC/MS系統藉由電灑檢測方法（通常稱為ESI MS）獲得的。如熟悉該項技術者所理解的，通常根據檢測到的同位素模式來報告具有同位素原子（例如溴等）的化合物。 中間體的製備
中間體 A ： 4-(6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸三級丁基酯。
步驟 1. 2-(8- 乙炔基 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷。向三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷（1.00 g，2.00 mmol，覽博網路公司（LabNetwork Inc.））在 N,N-二甲基甲醯胺（4.0 mL）中的混合物中添加氟化銫（4.61 g，30.3 mmol）並在室溫攪拌過夜。將水添加至反應混合物中並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.60 g，1.77 mmol，88%產率）。 m/z(ESI): 339.2 (M+H) +。
步驟 2. 4-(6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁 -3- 炔酸三級丁基酯。將2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.18 g，0.52 mmol）、碘化亞銅(I)（9.9 mg，0.05 mmol）溶解於乙腈（1.5 mL）中並滴加重氮乙酸三級丁酯（0.15 g，0.14 mL，1.04 mmol，西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich Corporation））。將混合物在室溫攪拌5 h。添加水並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈透明油狀物的4-(6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁-3-炔酸三級丁基酯（0.14 g，0.30 mmol，58%產率）。 m/z(ESI): 397.0 (M- t-Bu+H) +。
步驟 3. 4-(6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸三級丁基酯。將4-(6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁-3-炔酸三級丁基酯（0.11 g，0.24 mmol）溶解於乙酸乙酯（3.0 mL）中並添加5% Pd/C（52 mg，0.024 mmol，阿法埃莎公司（Alfa Aesar））。將混合物置於氫氣氣氛（15 psi）下並在室溫攪拌4 h。將反應混合物通過矽藻土過濾並將濾餅用EtOAc洗滌。將揮發物真空除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的4-(6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸三級丁基酯（94 mg，0.21 mmol，85%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.26 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 5.30 - 5.31 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 2.04 - 2.12 (m, 2 H), 1.45 - 1.48 (m, 21 H)。
中間體 B ： 4-(6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。
步驟 1. 4-(6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁 -3- 炔酸乙基酯。將2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.00 g，2.96 mmol， 中間體 A ，步驟 1）、碘化亞銅(I)（0.08 g，0.44 mmol）溶解於乙腈（7.0 mL）中並添加在甲苯中的15%重氮乙酸乙酯（4.50 g，4.17 mL，5.91 mmol，西格瑪奧德里奇公司）溶液。將混合物在室溫攪拌3 h。添加飽和NH 4Cl並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。然後將混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈透明油狀物的4-(6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁-3-炔酸乙基酯（1.10 g，2.59 mmol，88%產率）。 m/z(ESI): 425.0 (M+2H) +。
步驟 2. 4-(6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。將4-(6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁-3-炔酸乙基酯（1.03 g，2.43 mmol）溶解於乙酸乙酯（25 mL）中並添加5% Pd/C（0.52 g，0.24 mmol，阿法埃莎公司）。將混合物置於氫氣氣氛（15 psi）下並在室溫攪拌4 h。將反應混合物通過矽藻土過濾並將濾餅用EtOAc洗滌。將揮發物真空除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的4-(6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.80 g，1.87 mmol，77%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 5.30 -- 5.31 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.23 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.32 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 2.12 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 1.46 (s, 12 H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
中間體 C ： 4-(2- 氟 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸三級丁基酯。
步驟 1. 2-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷。將((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（2.00 g，4.42 mmol，覽博網路公司）和氟化銫（13.4 g，88 mmol）溶解於 N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中並將混合物在50°C攪拌3 h。添加水並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。然後將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.80 g，2.70 mmol，61%產率）。 m/z(ESI): 297.2 (M+H) +
步驟 2. 4-(2- 氟 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁 -3- 炔酸三級丁基酯。將2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.86 g，2.90 mmol）溶解於乙腈（10 mL）中，添加重氮乙酸三級丁酯（0.83 mg，5.81 mmol，西格瑪奧德里奇公司），隨後添加碘化亞銅(I)（0.11 g，0.58 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。添加飽和NH 4Cl和水並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-25% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的4-(2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁-3-炔酸三級丁基酯（0.52 g，1.27 mmol，44%產率）。 m/z(ESI): 355.0 (M- t-Bu+H) +
步驟 3. 4-(2- 氟 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸三級丁基酯。將4-(2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁-3-炔酸三級丁基酯（0.52 g，1.27 mmol）溶解於乙酸乙酯（10 mL）中並添加5% Pd/C（0.27 g，0.13 mmol）。將混合物置於氫氣氣氛（15 psi）下並在室溫攪拌6 h。將反應混合物通過矽藻土過濾並將濾餅用EtOAc洗滌。將揮發物真空除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的4-(2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸三級丁基酯（0.25 g，0.60 mmol，48%產率）。 m/z(ESI): 359.2 (M- t-Bu+H) +。
中間體 D ： 4-(2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。
在氮氣下，向100 mL圓底燒瓶中裝入2-(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（2.10 g，5.70 mmol，覽博網路公司）、PEPPSI-IPr催化劑（0.39 g，0.57 mmol，西格瑪奧德里奇公司）和無水DMF（45 mL）。添加溴化鋰（4 M在THF中，4.6 mL，18.4 mmol），隨後滴加(4-乙氧基-4-側氧基丁基)溴化鋅(II)（0.5 M溶液在THF中，23 mL，11.5 mmol，瑞克金屬公司（Rieke Metal））。將反應混合物在60°C攪拌5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水性NH 4Cl淬滅、用EtOAc萃取。將合併的有機物乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的5%-20%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的4-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯。 m/z(ESI): 464.4 (M+Na) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.51 - 7.67 (m, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 2 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 5.11 - 5.31 (m, 2 H), 3.95 - 4.18 (m, 2 H), 3.44 - 3.60 (m, 3 H), 3.04 -- 3.34 (m, 2H), 2.14 - 2.31 (m, 2 H), 1.86 - 2.07 (m, 2 H), 1.41 - 1.53 (m, 12 H), 1.17 - 1.27 (m, 3 H)。
中間體 E ： 5-(6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 戊酸甲基酯。
步驟 1. 5-(6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 戊 -4- 炔酸甲基酯。向小瓶中裝入雙(三苯基正膦亞基)氯化銨（0.22 g，0.39 mmol）、十二羰基三釕（39 mg，0.061 mmol）和NMP（0.7 mL）。將反應混合物用氬氣鼓泡（sparge）並在60°C攪拌。15分鐘後，將丙烯酸甲酯（0.63 mL，6.95 mmol）和2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.47 g，1.39 mmol， 中間體 A ，步驟 1）添加至混合物中。將反應在65°C攪拌。5天後，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配；將有機層濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯洗脫）純化，以提供呈淡黃色固體的5-(6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)戊-4-炔酸甲基酯（0.42 g，0.99 mmol，71%產率）。 m/z(ESI): 425.2 (M+H) +。
步驟 -2 ： 5-(6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 戊酸甲基酯。將5-(6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)戊-4-炔酸甲基酯（0.84 g，1.98 mmol）在乙酸乙酯（10 mL）中的溶液轉移到氫化燒瓶中、用氬氣吹掃（flush）並添加5% Pd/C（0.42 g，0.20 mmol）。將混合物置於氫氣氣氛（20 psi）下並在室溫攪拌。2 h後，將反應混合物通過矽藻土過濾；將濾液濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50%乙酸乙酯洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的5-(6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)戊酸甲基酯（0.41 g，0.96 mmol，49%產率）。 m/z(ESI): 450.1 (M+Na) +。
中間體 F ： 2- 氟 -4-(2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。
向圓底燒瓶中裝入NaHMDS（1 M在THF中，0.32 mL，0.32 mmol）並將內容物冷卻至-78°C。將溶解於1.0 mL THF中的4-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.12 g，0.27 mmol， 中間體 D）滴加至溶液中。將反應混合物在-78°C攪拌30分鐘，然後在15分鐘內緩慢添加溶解於1.0 mL THF中的 N-氟苯磺醯亞胺（0.10 g，0.32 mmol）。將混合物緩慢加溫至室溫並攪拌16 h。然後將反應冷卻至-78°C並添加MeOH（3 mL）以淬滅反應。加溫至室溫後，將揮發物真空除去並將殘餘物藉由反相層析法純化，以提供2-氟-4-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（40 mg，0.086 mmol，32%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.63 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 5.28 - 5.31 (m, 2 H), 4.82 - 4.98 (m, 1 H), 4.22 (qd, J=7.1, 1.2 Hz, 2 H), 3.52 - 3.54 (m, 3 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 1.46 (d, J=1.9 Hz, 12 H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。 19F NMR (377 MHz, 氯仿- d) δ ppm -76.59 - -74.96 (m, 3 F), -117.11 (br s, 1 F), -192.09 - -191.74 (m, 1 F)。
中間體 G ： 4-(2- 氟 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。
步驟 1. 4-(2- 氟 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁 -3- 炔酸乙基酯。向小瓶中裝入在乙腈（15 mL）中的2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.76 g，5.94 mmol， 中間體 C， 步驟 1）和碘化亞銅(I)（0.11 g，0.59 mmol）。緩慢添加重氮乙酸乙酯溶液（15%在甲苯中，6.1 mL，7.1 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌16 h。將混合物用飽和NH 4Cl水溶液和水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機物經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的25%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供4-(2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁-3-炔酸乙基酯（1.11 g，2.90 mmol，49%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.77 - 7.89 (m, 3 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 4.27 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 1.44 (s, 12 H), 1.32 - 1.37 (m, 3 H)。
步驟 2. 4-(2- 氟 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。向250 mL壓力管中裝入4-(2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁-3-炔酸乙基酯（1.00 g，2.62 mmol）、碳載氫氧化鈀（0.18 g，0.26 mmol）和乙酸乙酯（6.5 mL）。將系統用氮氣鼓泡，然後用H 2（25 psi）加壓。將反應劇烈攪拌2.5 h。將反應混合物經SiO 2過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的10%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的4-(2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.81 g，2.07 mmol，79%產率）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.87 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.06 - 4.12 (m, 2 H), 3.29 (br d, J=2.5 Hz, 2 H), 2.21 - 2.30 (m, 2 H), 1.98 - 2.07 (m, 2 H), 1.47 (s, 12 H), 1.20 - 1.23 (m, 3 H)。
中間體 H ： 2- 氟 -4-(2- 氟 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。
向圓底燒瓶中裝入NaHMDS（1 M在THF中，1.55 mL，1.55 mmol）並將內容物冷卻至-78°C。然後將溶解於1.0 mL THF中的4-(2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.50 g，1.30 mmol， 中間體 G）添加至溶液中。將反應混合物在-78°C攪拌30分鐘，然後在15分鐘內緩慢添加溶解於THF（1 mL）中的 N-氟苯磺醯亞胺（0.57 g，1.81 mmol）。將混合物緩慢加溫至室溫並攪拌16 h。然後將反應冷卻至-78°C並添加MeOH（3 mL）以淬滅反應。加溫至室溫後，將揮發物真空除去並將殘餘物藉由反相層析法純化，以提供2-氟-4-(2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.35 g，0.87 mmol，67%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +405.1。
中間體 I ： 6-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 己酸三級丁基酯。
向100 mL RBF中裝入在四氫呋喃（26.5 mL）中的5-氯-6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑（1.00 g，2.65 mmol，先進化工公司（Advanced ChemBlocks Inc.））、PEPPSI-IPr催化劑（0.18 g，0.27 mmol，西格瑪奧德里奇公司）。添加6-三級丁氧基-6-側氧基己基溴化鋅（0.5 M THF、10.6 mL，5.3 mmol，瑞克金屬公司）。將反應在室溫攪拌16 h。然後將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-20% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供6-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)己酸三級丁基酯（0.60 g，1.18 mmol，44%產率）。 m/z(ESI): 513.2 (M+H)+。
中間體 J ： 5-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸乙基酯。
向烘乾的圓底燒瓶中裝入5-氯-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（3.90 g，10.40 mmol，安貝德公司（Ambeed, Inc.））和四氫呋喃（52 mL）。添加5-乙氧基-5-側氧基戊基溴化鋅（0.5 M在THF中，52 mL，25.5 mmol）。向該攪拌溶液中添加PEPPSI-IPr催化劑（2.05 g，2.59 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌16 h。將反應用飽和氯化銨水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-25% EtOAc洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的5-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（1.21 g，2.57 mmol，25%產率）。 m/z(ESI): 471.2 (M+H) +。
中間體 K ： 5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
向250 mL圓底燒瓶中裝入5-氯-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（5.00 g，13.30 mmol，安貝德公司）並將燒瓶裝載到氮氣箱中。然後添加PEPPSI-IPr（1.05 g，1.33 mmol，覽博網路公司），隨後添加THF（1.5 mL）。然後緩慢添加(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)溴化鋅(II)（66.5 mL，33.2 mmol，瑞克金屬公司），同時旋轉燒瓶。然後將反應燒瓶從氮氣箱中取出並在氮氣下在室溫攪拌3 h。將反應藉由添加飽和NH 4Cl溶液淬滅並劇烈攪拌10分鐘。然後將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗品依次藉由矽膠柱層析法（梯度為庚烷中的0-10% EtOAc）和反相層析法（梯度為水（0.1%甲酸）中的0-80% MeCN（0.1%甲酸））純化，以提供呈淺黃色油狀物的5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（1.24 g，2.40 mmol，18%產率）。m/z (ESI): 515.2 (M+H) +。
中間體 L ： 4-(6-( 新戊醯基氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。
步驟 1. 新戊酸 4- 溴 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基酯。向250-mL圓底燒瓶中添加在2-MeTHF（104 mL）中的8-溴-6-羥基-萘滿-1-酮（5.00 g，20.70 mmol，藥石公司（PharmaBlock, Inc.））和DIEA（9.1 mL，51.8 mmol）。將混合物冷卻至0°C並緩慢添加2,2-二甲基-丙醯氯（2.88 g，23.9 mmol）。將反應在0°C攪拌1 h並用飽和NH 4Cl溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用己烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈棕色油狀物的新戊酸4-溴-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基酯（6.30 g，18 mmol，93%產率）。 m/z(ESI): 324.8/326.8 (M+H) +。
步驟 2. 新戊酸 5- 烯丙基 -4- 溴 -5- 羥基 -5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基酯。向250-mL圓底燒瓶中添加在THF（52 mL）中的新戊酸4-溴-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基酯（4.20 g，12.90 mmol）。將混合物冷卻至0°C並添加烯丙基溴化鋅（0.5 M在THF中，33.6 mL，16.7 mmol）。將反應攪拌1 h，然後用飽和NH 4Cl溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物濃縮並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用己烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的新戊酸5-烯丙基-4-溴-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-基酯（4.20 g，11.4 mmol，89%產率）。 m/z(ESI): 388.8/390.8 (M+Na) +。
步驟 3. 新戊酸 5- 烯丙基 -4- 溴 -5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基酯。向25-mL圓底燒瓶中添加在DCM（57 mL）中的新戊酸5-烯丙基-4-溴-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-基酯（4.20 g，11.4 mmol）。將混合物冷卻至0°C並添加三乙基矽烷（3.99 g，34.3 mmol），隨後添加TFA（1.8 mL，23 mmol）。將反應在0°C至室溫攪拌3 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的新戊酸5-烯丙基-4-溴-5,6,7,8-四氫萘-2-基酯（3.00 g，8.54 mmol，75%產率）。 m/z(ESI): 373.0/375.0 (M+Na) +。
步驟 4. 新戊酸 4- 溴 -5-(2- 側氧基乙基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基酯。向25-mL圓底燒瓶中添加在丙酮（2.1 mL）和水（0.7 mL）中的新戊酸5-烯丙基-4-溴-5,6,7,8-四氫萘-2-基酯（0.20 g，0.57 mmol）和4-甲基𠰌啉 4-氧化物（0.10 g，0.85 mmol）。添加二氧化二氧鋨鉀二水合物（2.1 mg，5.7 µmol，奧克伍德產品公司（Oakwood Products, Inc.））並將反應混合物在室溫攪拌2 h。添加(偏)過碘酸鈉（0.24 g，1.14 mmol）並繼續再攪拌一小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗材料藉由柱層析法（用庚烷中的0-45% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的新戊酸4-溴-5-(2-側氧基乙基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基酯（0.10 g，0.28 mmol，50%產率）。 m/z(ESI): 374.8/376.8 (M+Na) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.85 (m, 1 H), 7.04 - 7.22 (m, 1 H), 6.57 - 6.89 (m, 1 H), 3.61 - 3.82 (m, 1 H), 2.76 - 2.98 (m, 3 H), 2.51 - 2.68 (m, 1 H), 1.70 - 1.94 (m, 4 H), 1.36 (s, 9 H)。
步驟 5. ( E/Z)-4-(8- 溴 -6-( 新戊醯基氧基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 丁 -2- 烯酸乙基酯。向25-mL圓底燒瓶中添加在THF（1.4 mL）中的(乙氧羰基甲基)三苯基溴化鏻（0.24 g，0.57 mmol）。將混合物冷卻至0°C並添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液（1 M在THF中，0.50 mL，0.5 mmol）。將反應混合物攪拌30分鐘，然後添加新戊酸4-溴-5-(2-側氧基乙基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基酯（0.10 g，0.28 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。將粗材料藉由柱層析法（用庚烷中的0-25% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( E/Z)-4-(8-溴-6-(新戊醯基氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁-2-烯酸乙基酯。 m/z(ESI): 422.8/424.8 (M+H) +。NMR指示為順式/反式（約1:2比率）異構物的混合物。
步驟 6. 4-(8- 溴 -6-( 新戊醯基氧基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。向25-mL圓底燒瓶中添加在THF（1.6 mL）和甲醇（1.6 mL）中的( E/Z)-4-(8-溴-6-(新戊醯基氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁-2-烯酸乙基酯（0.28 g，0.66 mmol）。將混合物冷卻至0°C並添加溴化鎳(II)（0.17 g，0.79 mmol）。在0°C攪拌15 min後，添加硼氫化鈉（63 mg，1.65 mmol）。將混合物攪拌1 h並用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-45% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供4-(8-溴-6-(新戊醯基氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁酸乙基酯 。 m/z(ESI): 446.8/448.8 (M+Na) +。
步驟 7. 4-(6-( 新戊醯基氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。向20-mL小瓶中添加在甲苯（2.9 mL）中的4-(8-溴-6-(新戊醯基氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁酸乙基酯（0.25 g，0.59 mmol）、雙(皮那醇合)二硼（0.15 g，0.59 mmol）、乙酸鉀（0.17 g，1.76 mmol）和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（43 mg，0.059 mmol）。將反應混合物用氮氣吹掃（purge），然後在90°C攪拌3 h。冷卻至室溫後，將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-45% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供4-(6-(新戊醯基氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁酸乙基酯（0.20 g，0.42 mmol，50%產率）。 m/z(ESI): 473.1 (M+H) +。
中間體 M ： 5-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
向燒瓶中裝入5-氯-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（1.00 g，2.65 mmol，安貝德公司）和PEPPSI-IPr（0.42 g，0.53 mmol，覽博網路公司）。然後，隨後添加丁-3-烯-1-基溴化鋅(II)（0.5 M在THF中，10.6 mL，5.3 mmol）和LiCl（0.5 M在THF中，5.3 mL，2.6 mmol）。將混合物用氮氣吹掃10 min，然後加熱至40°C持續16 h。完成後，將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層濃縮並藉由反相層析法純化，以提供呈淡黃色固體的5-(丁-3-烯-1-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（0.59 g，1.49 mmol，56%產率）。 m/z(ESI): 397.2 (M+H) +。
中間體 N ： 2-(8- 烯丙基萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷。
向250 mL圓底燒瓶中裝入1-烯丙基-8-溴萘（2.33 g，9.43 mmol，組合塊公司（CombiBlocks））和乾THF（100 mL）。將混合物冷卻至-78°C並滴加n-BuLi（2.5 M在己烷中，4.9 mL，12.3 mmol）。將所得混合物在-78°C攪拌30 min。然後添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（2.6 mL，14.1 mmol，西格瑪奧德里奇公司）並將反應混合物在1 h內加溫至室溫。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥並濃縮。將粗混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供2-(8-烯丙基萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（2.70 g，9.18 mmol，97%產率），其被脫烯丙基雜質污染。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 3 H), 6.14 (ddt, J=16.9, 10.2, 6.7, 6.7 Hz, 1 H), 5.08 - 5.24 (m, 2 H), 3.97 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 1.45 (s, 12 H)。
中間體 O ： ( Z)-5-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊 -4- 烯酸甲基酯和中間體 P ： 5-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸甲基酯。
步驟 1. 5-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊 -4- 炔酸甲基酯。向40-mL小瓶中裝入戊-4-炔酸甲基酯（1.52 g，13.6 mmol）、4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（3.00 g，6.80 mmol，覽博網路公司）、三乙胺（9.5 mL，68 mmol）和 N,N-二甲基甲醯胺（14 mL）。將該溶液用氮氣鼓泡20分鐘並添加碘化亞銅（39 mg，0.20 mmol）和雙(三苯基膦)二氯化鈀（0.24 g，0.34 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h，然後加熱至35°C持續6 h。將反應用飽和氯化銨水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將水層用EtOAc萃取、用鹽水洗滌，並將有機物經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% EtOAc洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊-4-炔酸甲基酯（2.23 g，5.24 mmol，77%產率）。
步驟 2. ( Z)-5-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊 -4- 烯酸甲基酯和 5-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸甲基酯。向60 mL氫化反應器中裝入5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊-4-炔酸甲基酯（0.60 g，1.41 mmol）和氧化鉑(IV)（6.4 mg，0.028 mmol）。將反應器用氮氣吹掃，然後裝入EtOH（7 mL）。向反應容器中裝入氫氣（20 psi）並將反應在室溫攪拌18 h。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋、通過矽藻土過濾並將濾液濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( Z)-5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊-4-烯酸甲基酯（0.22 g，0.51 mmol，36%產率， 中間體 O）。 m/z(ESI): 427.8 (M+H) +。還分離出5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸甲基酯（0.28 g，0.65 mmol，46%產率， 中間體 P）。 m/z(ESI): 429.0 (M+H) +
中間體 Q ： 2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙基酯。
步驟 1. 2-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 乙酸乙基酯。在氮氣下，向烘乾的3頸燒瓶中裝入乙醇酸乙酯（3.49 mL，33.6 mmol）和THF（96 mL）。分批添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（1.61 g，40.3 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌1 h。然後滴加炔丙基溴（5.0 mL，33.6 mmol）並將反應在室溫攪拌48 h。將混合物用飽和水性氯化銨稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-20%乙酸乙酯洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酸乙基酯（1.90 g，13.40 mmol，40%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 4.34 (d, J=2.5 Hz, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 4 H), 2.49 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
步驟 2. 2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙基酯。向40 mL小瓶中裝入4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（2.00 g，4.53 mmol，覽博網路公司）、DMF（9.06 mL）和三乙胺（6.4 mL，45.3 mmol）。將該溶液用氮氣鼓泡並添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（0.16 g，0.23 mmol）和碘化亞銅（26 mg，0.14 mmol）。將該溶液在35°C攪拌24 h。將反應混合物用飽和水性氯化銨稀釋並用EtOAc萃取。將有機物經硫酸鈉乾燥、濃縮並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc洗脫）純化，以提供呈橙色油狀物的2-((3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙酸乙基酯（0.86 g，1.89 mmol，42%產率）。 m/z(ESI): 455.0 (M+H) +。
向60 mL ChemGlass反應器管中裝入2-((3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙酸乙基酯（0.86 g，1.89 mmol）和氧化鉑(IV)（21 mg，0.094 mmol）。將該管用氮氣吹掃，然後裝入乙醇（9.5 mL）。向反應容器中裝入氫氣（30 psi）並在室溫攪拌14 h。將反應混合物通過矽藻土過濾、用EtOAc洗滌。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)乙酸乙基酯（0.26 g，0.57 mmol，30%產率）。 m/z(ESI): 459.0 (M+H) +。
中間體 R. 3-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇。
步驟 1. 3-( 丁 -3- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇 2,2,2- 三氟乙酸鹽。向250-mL圓底燒瓶中添加鎂屑（0.73 g，30.1 mmol）、THF（150 mL）和4-溴丁-1-烯（4.07 g，30.1 mmol，組合塊公司）。將混合物加熱至80°C。2 h後，將混合物冷卻至-78°C並添加3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（3.00 g，15.1 mmol，組合塊公司）在THF（10 mL）中的溶液。將混合物緩慢加溫至室溫。1 h後，將混合物用飽和NH 4Cl淬滅、用EtOAc萃取並濃縮。將所得紅色油狀物溶解於DCM（100 mL）中並添加TFA（11.6 mL，151 mmol）。將混合物在35°C攪拌16 h。完成後，將混合物濃縮並藉由反相層析法純化，以提供呈橙色油狀物的3-(丁-3-烯-1-基)哌啶-3-醇 2,2,2-三氟乙酸鹽（1.24 g，4.61 mmol，31%產率）。 m/z(ESI): 156.3 (M+H) +。
步驟 2. 3-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇。向圓底燒瓶中添加在乙腈（30 mL）中的2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.20 g，4.75 mmol，愛尼米公司）。將混合物冷卻至0°C並添加在MeCN（10 mL）中的3-(丁-3-烯-1-基)哌啶-3-醇 2,2,2-三氟乙酸鹽（1.28 g，4.75 mmol），隨後添加 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（2.48 mL，14.3 mmol）。將混合物在20 min內加溫至室溫。添加((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（1.14 g，7.13 mmol，覽博網路公司）並將混合物加熱至80°C持續16 h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50%（3 : 1 EtOAc : EtOH，2% TEA）梯度洗脫）純化，以給出呈橙色固體的3-(丁-3-烯-1-基)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.76 g，1.54 mmol，32%產率）。 m/z(ESI): 494.2 (M+H) +。
中間體 S ： 4-(8- 溴 -3,4- 二氫喹啉 -1(2 H)- 基 ) 丁酸甲基酯。
將8-溴-1,2,3,4-四氫喹啉（1.25 mL，5.89 mmol，金藥科技有限責任公司（Aurum Pharmatech LLC））、4-側氧基丁酸甲基酯（1.37 g，11.8 mmol，組合塊公司）和乙酸（0.14 mL，2.36 mmol）在DCE（10 mL）中的溶液在室溫攪拌20 min。一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.50 g，7.10 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌3.5 h，然後在50°C攪拌20 h。將粗混合物傾倒入冰冷的飽和碳酸鈉溶液中並用20% MeOH/DCM萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的4-(8-溴-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)丁酸甲基酯（0.64 g，2.03 mmol，35%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 7.3-7.4 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J=1.0, 7.5 Hz), 6.75 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.0-3.0 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.42 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 2H)。m/z (ESI): 312.2和314.2 (M+H) +。
中間體 T ： 5- 羥基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1 ： 4- 溴 -5- 羥基 -1 H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁基酯。向250-mL圓底燒瓶中添加在四氫呋喃（70 mL）中的4-溴-1 H-吲唑-5-醇（6.30 g，29.6 mmol，愛尼米公司）和三乙胺（12.5 mL，89 mmol）。藉由注射器緩慢添加二碳酸二三級丁酯（14.2 g，65.1 mmol）在四氫呋喃（70 mL）中的溶液。添加完成後，添加4-二甲基胺基吡啶（0.18 g，1.48 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1 h，然後冷卻至0°C。緩慢添加在水（30 mL）中的氫氧化鋰一水合物（7.45 g，177 mmol）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌2天。將混合物在0°C用2 M HCl（90 mL）緩慢稀釋至約pH 6並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% [3 : 1 EtOAc : EtOH] 梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的4-溴-5-羥基-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁基酯（3.80 g，12.10 mmol，41%產率）。 m/z(ESI): 257.1 (M- t Bu) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.98 - 10.84 (m, 1 H), 8.21 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 1.65 (s, 9 H)。
步驟 2 ： 5- 羥基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁基酯。向20-mL小瓶中裝入在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的4-溴-5-羥基-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁基酯（0.86 g，2.75 mmol）、乙酸鉀（0.54 mg，5.49 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（0.98 g，3.84 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（0.16 g，0.22 mmol）。將反應混合物加熱至80°C持續6 h。將粗混合物冷卻至室溫並通過Whatman PTFE 0.45 µm過濾器過濾。將粗品不經進一步純化即直接用於下一步驟。
中間體 U ： ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 醇。
向100 mL圓底燒瓶中裝入在DMF（29 mL）中的7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（2.10 g，5.90 mmol， 中間體 Z）和 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（3.1 mL，18 mmol）。一次性添加HATU（3.36 g，8.8 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。然後添加( R)-3-甲基哌啶-3-醇鹽酸鹽（0.98 g，6.5 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h。將混合物在乙酸乙酯與飽和氯化鈉水溶液之間分配。將水層用EtOAc萃取並將合併的有機物用鹽水洗滌、乾燥並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1（EtOAc : EtOH，含2%三乙胺）洗脫）純化，以提供呈棕色固體的( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇（2.60 g，5.80 mmol，98%產率）。 m/z(ESI): 455.0 (M+H) +。
中間體 V ： ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3-( 氟甲基 ) 哌啶 -3- 醇。
向100 mL圓底燒瓶中裝入在DMF（34 mL）中的7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（3.00 g，8.41 mmol， 中間體 Z）和 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（4.4 mL，25.2 mmol）。添加HATU（4.80 g，12.60 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌20分鐘。然後一次性添加( R)-3-(氟甲基)哌啶-3-醇（1.23 g，9.25 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。將混合物在乙酸乙酯與鹽水之間分配。將水層用EtOAc萃取並將合併的有機物用鹽水洗滌、乾燥並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1（EtOAc : EtOH，含2%三乙胺）洗脫）純化，以提供呈橙色固體的( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-(氟甲基)哌啶-3-醇（2.71 g，5.74 mmol，68%產率）。 m/z(ESI): 472.0 (M+H) +。
中間體 W ： ( R)-1-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇。
步驟 1. ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇。在0°C，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（2.00 g，7.92 mmol，愛尼米公司）在乙腈（22.5 mL）中的懸浮液中添加(3 R)-哌啶-3-醇（0.80 g，7.92 mmol，組合塊公司）和DIPEA（6.9 mL，39.6 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌40 min。所需中間體( R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇藉由LCMS（ m/z(ESI): 317.2 (M+H) +）觀察到。添加((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（2.27 g，14.3 mmol，BLD製藥技術公司（BLD Pharmatech））在乙腈（2 mL）中的溶液並將反應混合物在80°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-75%（3 : 1 EtOAc : EtOH，含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（2.45 g，5.57 mmol，70%產率）。 m/z(ESI): 440.0 (M+H) +。
步驟 2. ( R)-1-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇。向40 mL小瓶中裝入( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（1.00 g，2.27 mmol）、LiCl（0.48 g，11.4 mmol）和1,4-二㗁𠮿（8.5 mL）。將溶液藉由用氮氣鼓泡15 min脫氣。添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀三環己基膦（0.54 g，0.91 mmol）和雙(三丁基錫)（3.4 mL，6.82 mmol），並將反應密封並加熱至100°C持續15 h。冷卻至室溫後，將混合物通過矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並將粗材料藉由矽膠柱的柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc : EtOH，含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈黃色半固體的( R)-1-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.85 g，1.22 mmol，54%產率）。 m/z(ESI): 696.0 (M+H) +。
中間體 X ： 7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 醇。
步驟 1. 7- 溴 -2- 氯 -6,8- 二氟 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 喹唑啉。在0°C，向7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉（50.0 g，159 mmol）在乙腈（800 mL）中的0°C溶液中分批添加哌啶（15.8 mL，159 mmol）和DIPEA（55.6 mL，319 mmol）。將混合物在0°C攪拌30 min，然後在減壓下濃縮。將粗產物與石油醚（100 mL）在20°C一起研磨1 h。將懸浮液過濾並將濾餅用石油醚洗滌、真空乾燥，以給出呈黃色固體的7-溴-2-氯-6,8-二氟-4-(哌啶-1-基)喹唑啉（52.6 g，145 mmol，91%產率）。 m/z(ESI): 362.1/364.1 (M+H) +。
步驟 2. 7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-( 哌啶 -1- 基 ) 喹唑啉。向7-溴-2-氯-6,8-二氟-4-(哌啶-1-基)喹唑啉（55.0 g，152 mmol）在THF（550 mL）和DMF（550 mL）中的溶液中依次添加((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（29.0 g，182 mmol，覽博網路公司）、Cs 2CO 3（59.3 g，182 mmol）和DABCO（5.10 g，45.5 mmol）。將反應混合物在25°C攪拌10 h，然後用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物與MTBE（80 mL）在20°C一起研磨1 h。將懸浮液過濾並將濾餅用MTBE洗滌、真空乾燥，以給出呈白色固體的7-溴-6,8-二氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉（41.3 g，85 mmol，56%產率）。 m/z(ESI): 485.1/487.1 (M+H) +。
步驟 3. 7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 醇。向7-溴-6,8-二氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉（50.0 g，103 mmol）在甲醇（1 L）和水（500 mL）中的溶液中添加LiOH水合物（15.14 g，361 mmol）。將反應混合物在100°C攪拌10 h。以此規模再重複該程序三次。
冷卻至室溫後，將反應混合物合併並在減壓下濃縮，然後將殘餘物用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物與石油醚和EtOAc的混合溶劑（1 : 1，200 mL）在室溫一起研磨30 min。將懸浮液過濾並將濾餅用石油醚和EtOAc的混合溶劑（1 : 1）洗滌、真空乾燥，以給出呈白色固體的7-溴-6,8-二氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-醇（150 g，358 mmol，87%產率）。 m/z(ESI): 418.0/420.0 (M+H) +。
中間體 Y ： 7- 溴 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 醇氫溴酸鹽。
步驟 1. 4-( 苄基氧基 )-7- 溴 -2- 氯 -8- 氟喹唑啉。將7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉（50.0 g，169 mmol）在四氫呋喃（2 L）中的溶液用4Å分子篩（30 g）處理，然後冷卻至-60°C。在-60°C滴加與 t-BuOK（1 M在THF中，161 mL，161 mmol）預反應的苯基甲醇溶液（16.6 mL，161 mmol）。將混合物在-60°C攪拌2 h。以此規模再重複該程序三次。
將反應混合物合併並傾倒入水中，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗產物與石油醚（800 mL）在20°C一起研磨50 min。將懸浮液過濾並將濾餅用石油醚洗滌、真空乾燥，以給出呈黃色固體的4-(苄基氧基)-7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉（220 g，589 mmol，88%產率）。 m/z(ESI): 367.1/369.1 (M+H) +。
步驟 2. 4-( 苄基氧基 )-7- 溴 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉。向4-(苄基氧基)-7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉（70 g，190 mmol）和4Å分子篩（30 g）在1,4-二㗁𠮿（700 mL）中的溶液中依次添加((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（42.4 g，267 mmol）和DIPEA（700 mL）。將混合物在120°C攪拌12 h。以類似規模再重複該程序2次。
冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物與MTBE（800 mL）在20°C一起研磨30 min。將懸浮液過濾並將濾餅用MTBE洗滌、真空乾燥，以給出呈黃色固體的4-(苄基氧基)-7-溴-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉（115 g，235 mmol，41%產率）。 m/z(ESI): 490.3/492.2 (M+H) +。
步驟 3. 7- 溴 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 醇氫溴酸鹽。將在33% HBr（在AcOH中，33%溶液，250 mL，71.4 mmol）中的4-(苄基氧基)-7-溴-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉（35.0 g，71.4 mmol）在室溫攪拌4 h。以類似規模再重複該程序2次。
將反應混合物用EtOAc稀釋並將懸浮液過濾。將濾餅與EtOAc（100 mL）在室溫一起研磨20 min。將懸浮液過濾並將濾餅用EtOAc洗滌、真空乾燥，以給出呈白色固體的7-溴-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-醇氫溴酸鹽（105 g，219 mmol，HBr鹽）。 m/z(ESI): 400.1/402.1 (M+H) +。
中間體 Z ： 7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 醇氫溴酸鹽。
以與 中間體 Y類似的方式，在步驟1中使用2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（CAS編號：2454396-80-4，愛尼米公司）合成標題化合物。 m/z(ESI): 357.2 (M+H) +。
中間體 AA ： 4-(2- 氟 -8-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。
步驟 1. 2,7- 二氯 -8- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向冷卻至-60°C的2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（50.0 g，198 mmol，愛尼米公司）在四氫呋喃（750 mL）中的溶液中添加2,2,2-三氟乙烷-1-醇（18.82 g，188 mmol），隨後滴加 t-BuOK（1 M在THF中，188 mL，188 mmol）。將混合物在-60°C攪拌2 h。將反應混合物在20°C藉由添加H 2O（1 L）淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物用石油醚（50 mL）洗滌、然後過濾。將濾餅在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（50 g，158 mmol，84%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.18 (s, 1 H), 5.06 - 5.12 (m, 2 H)。
步驟 2. 7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（28 g，89 mmol）在1,4-二㗁𠮿（280 mL）中的溶液中依次添加((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（16.93 g，106 mmol）和DIPEA（46.4 mL，266 mmol）。然後將混合物在80°C攪拌10 h。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（28 g，63.8 mmol，72%產率）。 m/z(ESI): 439.1/441.1 (M+H) +。
步驟 3. 4-(2- 氟 -8-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。將4-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（1.12 g，2.51 mmol， 中間體 D）、7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.00 g，2.28 mmol）、cataCXium A Pd G2（0.15 g，0.23 mmol）和Cs 2CO 3（1.86 g，5.70 mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（10 mL）和水（2 mL）中的混合物脫氣並用氮氣吹掃。將反應混合物在100°C加熱1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.56 g，0.77 mmol，34%產率）。 m/z(ESI): 725.3/723.2 (M+H) +。
中間體 BB ： 4-(2- 氟 -8-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。
以與 中間體 AA類似的方式，在 步驟 3中使用4-(2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（ 中間體 G）作為硼酸合成。 m/z(ESI): 663.2 (M+H) +。
中間體 CC ： 5-(2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 戊酸甲基酯。
步驟 1. 5-(2- 氟 -8- 碘 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 戊 -4- 炔 -1- 醇。向1-乙炔基-2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)萘（5.5 g，15.4 mmol，覽博網路公司）在四氫呋喃（60 mL）中的溶液中添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰（1 M在THF中，46.5 mL，46.5 mmol）並將反應混合物在N 2下在-78°C攪拌30 min。添加BF 3OEt 2（3.0 mL，24 mmol），並在攪拌30 min後添加氧雜環丁烷（2.5 g，43 mmol）並將混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物藉由水性NH 4Cl淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-20% EtOAc洗脫）純化，以提供呈黃色固體的5-(2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊-4-炔-1-醇（1.80 g，4.40 mmol，28%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.05 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J= 6.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.51 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.56 (t, J= 5.2 Hz, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 2.62 ( t, J= 7.1 Hz, 2 H), 1.70 -1.90 (m, 3 H)。
步驟 2. 5-(2- 氟 -8- 碘 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 戊 -4- 炔醛。向5-(2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊-4-炔-1-醇（1.70 g，4.10 mmol）在乙腈（20 mL）中的溶液中添加2-碘氧基苯甲酸（5.75 g，20.5 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌0.5 h。添加水並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-10% EtOAc洗脫）純化，以給出呈黃色固體的5-(2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊-4-炔醛（1.70 g，4.10 mmol，100%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.75 - 9.78 (m, 1 H), 8.04 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.80 - 7.90 (m, 1 H), 7.61 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 7.50 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.80 - 2.91 (m, 4 H)。
步驟 3. 5-(2- 氟 -8- 碘 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 戊 -4- 炔酸甲基酯。向5-(2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊-4-炔醛（1.70 g，4.10 mmol）在甲醇（20 mL）中的溶液中添加K 2CO 3（1.43 g，10.3 mmol）和NIS（2.32 g，10.3 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物藉由水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-20% EtOAc洗脫）純化，以給出呈淡黃色固體的5-(2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊-4-炔酸甲基酯（1.70 g，3.10 mmol，75%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.03 (s, 1 H), 7.89 (dd, J= 6.3, 9.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.50 (t, J= 8.9 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 2.80 - 2.85 (m, 2 H), 2.70 - 2.76 (m, 2 H)。
步驟 4. 5-(2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 戊 -4- 炔酸甲基酯。在-78°C，向5-(2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊-4-炔酸甲基酯（1.40 g，3.20 mmol）在四氫呋喃（15 mL）中的溶液中滴加異丙基氯化鎂/氯化鋰（4.9 mL，6.3 mmol）。將反應混合物在-78°C攪拌0.5 h。然後添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（2.95 g，15.8 mmol）。將混合物在0°C攪拌1 h。將反應混合物在0°C藉由添加水性NH 4Cl淬滅，然後用EtOAc稀釋。將混合物用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-10% EtOAc洗脫）純化，以給出呈黃色固體的5-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)戊-4-炔酸甲基酯（0.70 g，1.58 mmol，50%產率）。
步驟 5. 5-(2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 戊酸甲基酯。在氬氣下，向5-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)戊-4-炔酸甲基酯（0.70 g，1.58 mmol）在甲醇（10 mL）中的溶液中添加Pd/C（0.40 g，3.17 mmol）。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃2次。將混合物在H 2（15 psi）下在室溫攪拌2 h。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-20% EtOAc洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的5-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)戊酸甲基酯（0.65 g，1.46 mmol，92%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.77 (dd, J= 6.1, 8.9 Hz, 1 H), 7.53 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J= 9.3 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.02 - 3.11 (m, 2 H), 2.25 (t, J= 6.9 Hz, 2 H), 1.44 - 1.56 (m, 4 H), 1.38 (s, 12 H)。
中間體 DD ： 2- 氟 -5-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸乙基酯。
將NaHMDS的溶液（1 M在THF中，2.5 mL，2.5 mmol）冷卻至-78°C。然後將溶解於3 mL THF中的5-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.99 g，2.10 mmol， 中間體 J）添加至溶液中。將溶液在-78°C攪拌30 min，然後在15 min內緩慢添加溶解於2 mL THF中的NFSI（0.93 g，2.94 mmol）。將混合物緩慢加溫至室溫並攪拌16 h。然後將反應冷卻至-78°C並添加MeOH（3 mL）。將揮發物真空除去並將殘餘物藉由反相柱層析法（10%-100% MeCN/H 2O + 0.1% TFA）純化，以產生2-氟-5-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.49 g，0.99 mmol，47%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +489.2。
中間體 EE： (( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。
向40-mL小瓶中裝入7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（2.00 g，4.56 mmol， 中間體 AA ，步驟 2）、( S)-(1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.7 mL，9.12 mmol，愛尼米公司）、DIPEA（3.2 mL，18 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）。將反應在室溫攪拌1 h。然後添加水和DCM。將有機層分離、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）洗脫）純化，以產生(( S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.40 g，3.10 mmol，68%產率）。 m/z(ESI): 456.0 (M+H) +。
中間體 FF ： (( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮雜環庚烷 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 EE類似的方式，使用( R)-氮雜環庚烷-3-基胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1354351-56-6，安貝德公司）合成。 m/z(ESI): 553.0 (M+H) +。
中間體 GG ： 6-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 V類似的方式，使用2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1086394-57-1，愛尼米公司）合成。 m/z(ESI): 564.9 (M+H) +。
中間體 HH ： 5-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 八氫 -2 H- 吡咯并 [3,4- c] 吡啶 -2- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 EE類似的方式，使用六氫-1 H-吡咯并[3,4- c]吡啶-2(3 H)-甲酸三級丁基酯鹽酸鹽（CAS編號：236406-56-7，eNovation化學品有限責任公司（eNovation Chemicals LLC））合成。 m/z(ESI): 565.0 (M+H) +。
中間體 II ： 5-(2- 氯 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 戊酸乙基酯。
步驟 1. (2 E,4 E)-5-(2- 溴 -6- 氯苯基 ) 戊 -2,4- 二烯酸乙基酯。在N 2下在-78°C，向LDA（2 M在THF中，8.8 mL，17.7 mmol）在THF（80 mL）中的溶液中添加在四氫呋喃（50 mL）中的( E)-4-(二乙氧基磷醯基)丁-2-烯酸乙基酯（4.79 g，19.1 mmol）。將混合物在-78°C攪拌0.5 h，然後藉由注射器添加2-溴-6-氯苯甲醛（3.23 g，14.7 mmol）在THF（30 mL）中的溶液。將混合物在0°C攪拌2 h，然後用H 2O淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以給出呈黃色固體的(2 E,4 E)-5-(2-溴-6-氯苯基)戊-2,4-二烯酸乙基酯（3.93 g，12.5 mmol，85%產率）。 1H NMR ((400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.54 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.42 -7.50 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.02 -7.10 (m, 1 H), 6.85 - 6.95 (m, 2 H), 6.05 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 4.20 - 4.30 (m, 2 H), 1.30 - 1.35 (t, J=7.20 Hz, 3 H)。 m/z(ESI): 315/317 (M+H) +。
步驟 2. (2 E,4 E)-5-(2- 氯 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 戊 -2,4- 二烯酸乙基酯。向(2 E,4 E)-5-(2-溴-6-氯苯基)戊-2,4-二烯酸乙基酯（3.93 g，12.5 mmol）在1,4-二㗁𠮿（40 mL）中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（9.49 g，37.4 mmol）、KOAc（4.28 g，43.6 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（91 mg，0.13 mmol）。將混合物在120°C攪拌12 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-20% EtOAc洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的(2 E,4 E)-5-(2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)戊-2,4-二烯酸乙基酯（2.36 g，10 mmol，83%產率）。 m/z(ESI): 236.2 (M-BPin) +。
步驟 3. 5-(2- 氯 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 戊酸乙基酯。在氬氣下，向氧化鉑(IV)（0.19 g，0.83 mmol）在乙醇（30 mL）中的溶液中添加(2 E,4 E)-5-(2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)戊-2,4-二烯酸乙基酯（1.95 g，8.27 mmol）。將懸浮液用H 2吹掃，然後在H 2（15 psi）下在室溫攪拌2 h。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-20% EtOAc洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的5-(2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)戊酸乙基酯（0.78 g，3.3 mmol，40%產率）。 m/z(ESI): 240.2 (M-BPin) +。
中間體 JJ ： 4-( 三級丁氧基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H) 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。
步驟 1.在-60°C向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（50.0 g，198 mmol，愛尼米公司）在四氫呋喃（1.5 L）中的溶液中滴加 t-BuOK（1 M在THF中，190 mL，190 mmol），並將反應混合物在-60°C攪拌2 h。將混合物用EtOAc和水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物與石油醚在室溫一起研磨1 h。將懸浮液過濾並將濾餅在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的4-(三級丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（30 g，103 mmol，54%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 1.74 (s, 9 H)。
步驟 2. 4-( 三級丁氧基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H) 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向4-( 三級丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（50.0 g，172 mmol）和4Å MS（10 g）在1,4-二㗁𠮿（1 L）中的溶液中依次添加((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（30.2 g，190 mmol）和DIPEA（60.0 g，431 mmol）。然後將混合物在80°C攪拌5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc和水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物與MTBE在室溫一起研磨1 h。將懸浮液過濾並將濾餅在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)yl)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（40 g，97 mmol，56%產率）。 m/z(ESI): 413.2/415.2 (M+H) +。
中間體 KK ： 8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。
步驟 1. 2,7- 二氯 -8- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。在-60°C，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（40.0 g，158 mmol，愛尼米公司）在四氫呋喃（600 mL）中的溶液中滴加2,2,2-三氟乙烷-1-醇（15.1 g，151 mmol）和 t-BuOK（1 M在THF中，151 mL，151 mmol）的混合物。將反應混合物在-60°C攪拌2 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物與石油醚在室溫一起研磨30 min。將懸浮液過濾並將濾餅在減壓下濃縮，以給出呈白色固體的2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（46 g，145 mmol，96%產率）。
步驟 2. 7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（40 g，127 mmol）在1,4-二㗁𠮿（400 mL）中的溶液中依次添加((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（24.2 g，152 mmol）和DIPEA（55.3 mL，316 mmol）。將反應混合物在65°C攪拌1.5 h。冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物與混合溶劑（石油醚/EtOAc = 2/1）在室溫一起研磨3 h。將懸浮液過濾並將濾餅在減壓下濃縮，以給出呈白色固體的7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（41 g，93.4 mmol，74%產率）。
步驟 3. 8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。在N 2下，向7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（10.0 g，22.8 mmol）在1,4-二㗁𠮿（200 mL）中的溶液中添加PCy 3Pd G2（5.38 g，9.12 mmol）和LiCl（4.83 g，114 mmol），然後一次性添加雙(三正丁基錫)（39.7 g，68.4 mmol）。將混合物在氮氣下在80°C攪拌12 h。將懸浮液過濾並將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液用水稀釋、用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化。將粗產物與DMSO在室溫一起研磨1 h。將懸浮液過濾並將濾餅在減壓下濃縮，以給出呈白色固體的8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（2.68 g，3.87 mmol，17%產率）。 m/z(ESI): 695.3/693.3 (M+H) +。
中間體 LL ： 5-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸甲基酯。
步驟 1. ( E)-4-( 二乙氧基磷醯基 ) 丁 -2- 烯酸甲基酯。向3-L圓底燒瓶中裝入( E)-4-溴丁-2-烯酸甲基酯（150 g，838 mmol）。將內容物加熱至120°C並滴加亞磷酸三乙酯（167 g，1.00 mol）。將所得混合物在N 2氣氛下在120°C攪拌4 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將呈黃色油狀物的粗產物( E)-4-(二乙氧基磷醯基) 丁-2-烯酸甲基酯（150 g）不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 2. (2 E, 4 E)-5-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊 -2 、 4- 二烯酸甲基酯。在N 2下在-78°C，向LDA（2 M在THF中，175 mL，350 mmol）在四氫呋喃（360 mL）中的溶液中滴加( E)-4-(二乙氧基磷醯基)丁-2-烯酸甲基酯（82.0 g，349 mmol）在四氫呋喃（600 mL）中的溶液。將反應混合物在-78°C攪拌30 min，然後在-78°C滴加4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-甲醛（100 g，291 mmol， 中間體 ZZZ）在四氫呋喃（600 mL）中的溶液。然後將混合物在0°C攪拌1.5 h。將混合物在0°C藉由添加水淬滅，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈白色固體的(2 E, 4 E)-5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基) 戊-2,4-二烯酸甲基酯（91 g，214 mmol，73%產率）。
步驟 3. 5-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸甲基酯。向氫化反應器中裝入在四氫呋喃（1.4 L）中的PtO 2（7.47 g，32.9 mmol）。在氬氣下添加(2 E, 4 E)-5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基) 戊-2,4-二烯酸甲基酯（70 g，164 mmol），並將懸浮液脫氣並用H 2吹掃3次。將混合物在H 2（15 psi）下在室溫氫化72 h。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的2%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈白色固體的5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸甲基酯（37.5 g，87 mmol，53%產率）。 m/z(ESI): 429.1/431.1 (M+H) +。
步驟 4. 5-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸甲基酯。在氮氣下，向5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸甲基酯（25 g，58.2 mmol）在1,4-二㗁𠮿（250 mL）中的溶液中添加雙(皮那醇合)二硼（44.3 g，175 mmol）和Cs 2CO 3（56.9 g，175 mmol）。添加Pd(dppf)Cl 2（4.26 g，5.82 mmol）並將反應混合物在120°C攪拌2 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-35% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈白色固體的5-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸甲基酯（12 g，25 mmol，43%產率）。 m/z(ESI): 477.2 (M+H) +。
中間體 MM ： 5-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸。
步驟 1. 5-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸甲基酯。在N 2下，向7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.50 g，1.14 mmol， 中間體 AA中的 步驟 2）和5-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸甲基酯（0.56 g，1.17 mmol， 中間體 LL）在THF（8 mL）和水（1 mL）中的溶液中依次添加K 3PO 4（0.73 g，3.42 mmol）和CataCXium A Pd G3（83 mg，0.13 mmol）。然後將混合物在80°C攪拌3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸甲基酯（0.47 g，0.63 mmol，55%產率）。
步驟 2. 5-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸。向5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸甲基酯（0.47 g，0.62 mmol）在THF（8 mL）和水（1.6 mL）中的溶液中添加LiOH .H 2O（0.26 g，2.45 mmol）。將混合物在60°C攪拌5 h。冷卻至室溫後，將反應用1N HCl調節至pH 5，然後將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物與混合溶劑（EtOAc/EtOH = 5 : 1）在室溫一起研磨30 min。將懸浮液過濾並將濾餅在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸（0.15 g，0.23 mmol，37%產率）。 m/z(ESI): 657.2/659.2 (M+H) +。
中間體 NN ： 5-(4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸。
步驟 1. 5-(4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸乙基酯。在N 2下，向7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（20 g，45.6 mmol， 中間體 AA ，步驟 2）和5-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（23.6 g，50.1 mmol， 中間體 J）在四氫呋喃（400 mL）和水（10 mL）中的溶液中添加K 3PO 4（29.0 g，137 mmol）和cataCXium A Pd G3（3.32 g，4.56 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌10 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈黃色固體的5-(4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（20 g，26.8 mmol，59%產率）。 m/z(ESI): 747.4 (M+H) +。
步驟 2. 5-(4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸。向5-(4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（11.0 g，14.7 mmol）在四氫呋喃（220 mL）和水（44 mL）中的溶液中添加LiOH .H 2O（2.48 g，58.9 mmol）。將反應混合物在60°C攪拌5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將水層使用1 M HCl中和至pH至5並將所得懸浮液過濾。將濾餅藉由H 2O洗滌並在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的5-(4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸（5.00 g，7.85 mmol，53%產率）。 m/z(ESI): 637.4 (M+H) +。
中間體 OO ： 3,6,8- 三氯嘧啶并 [5,4- c] 嗒 𠯤。
步驟 1. 4- 胺基 -6- 氯 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺。將4,6-二氯嗒𠯤-3-甲酸甲基酯（50.0 g，242 mmol）在NH 3-MeOH（7 M，500 mL，14.5當量）中的溶液在2-L密封管中在100°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物與混合溶劑（石油醚 : 乙酸乙酯 = 3 : 1）在室溫一起研磨1 h。將懸浮液過濾並將濾餅用石油醚洗滌、乾燥，以給出呈黃色固體的4-胺基-6-氯-嗒𠯤-3-甲醯胺（50 g，粗品）。 m/z(ESI): 173.0/175.0 (M+H) +。
步驟 2. 3- 氯 -5 H- 嘧啶并 [5,4- c] 嗒 𠯤 -6,8- 二酮。向4-胺基-6-氯-嗒𠯤-3-甲醯胺（55.0 g，319 mmol）在EtOH（660 mL）中的混合物中添加碳酸二甲酯（143.5 g，1.59 mol）和EtONa（108 g，1.59 mol）。將反應混合物在80°C攪拌5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物藉由添加1M HCl調節至pH 6，以給出懸浮液。將其過濾並將濾餅在減壓下濃縮。將粗產物與EtOAc在室溫一起研磨1 h。然後將混合物過濾並將濾餅用EtOAc洗滌、乾燥，以給出呈黃色固體的3-氯-5 H-嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤-6,8-二酮（40.0 g，201 mmol，63%產率）。 m/z(ESI): 196.9 (M+H) +。
步驟 3. 3,6,8- 三氯嘧啶并 [5,4- c] 嗒 𠯤。向3-氯-5 H-嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤-6,8-二酮（34.5 g，174 mmol）在二㗁𠮿（350 mL）中的混合物中滴加POCl 3（81 mL，869 mmol），隨後滴加DIPEA（91 mL，521 mmol）。將反應混合物在100°C攪拌3 h。冷卻後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈綠色固體的3,6,8-三氯嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤（8.50 g，36.2 mmol，21%產率）。 m/z(ESI): 337.0/339.0(用𠰌啉淬滅，M+2𠰌啉 + H) +。
中間體 PP ： rac- (3a S,7a R)- 六氫 -1 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1,6(2 H)- 二甲酸 6-( 三級丁基 )1-(3-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 酯。
向100-mL圓底燒瓶中添加在水（5 mL）和2,2,2-三氟乙酸（0.1%在乙腈中）（22.5 mL，0.197 mmol）的混合物中的5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（0.33 g，0.65 mmol， 中間體 K）。將混合物在室溫攪拌1 h並在劇烈攪拌下立即用飽和NaHCO 3溶液淬滅。將混合物在室溫再攪拌10 min，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用飽和NaCl溶液洗滌、經Na 2SO 4乾燥並濃縮。向粗材料中添加二氯甲烷（3 mL），隨後添加三乙胺（0.17 mL，1.3 mmol）。將混合物冷卻至0°C並添加氯甲酸4-硝基苯酯（0.13 g，0.65 mmol），並將混合物在室溫攪拌2 h。添加在 N, N-二甲基甲醯胺（0.5 mL）中的 rac-順式-1,2,3,3a,4,5,7,7a-八氫吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（0.44 g，1.95 mmol，安琪醫藥科技有限公司（Angel Pharmatech Ltd.））並將混合物在40°C加溫1 h。冷卻至室溫後，將粗材料濃縮並藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈白色固體的 rac-(3a S,7a R)-六氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1,6(2 H)-二甲酸6-( 三級丁基 )1-(3-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)酯（0.27 g，0.42 mmol，64%產率）。m/z (ESI): 653.2 (M+H) +。
中間體 QQ ： ( R)-3-(((2-(2- 氟 -8- 碘萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 1- 乙炔基 -2- 氟 -8- 碘萘。向((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（15.0 g，33.1 mmol，覽博網路公司）在DMF（200 mL）和甲苯（100 mL）中的溶液中添加CuI（9.47 g，49.7 mmol），隨後添加NIS（8.95 g，39.8 mmol）。將反應混合物在110°C攪拌4 h、冷卻至室溫、然後用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈棕色固體的((2-氟-8-碘萘-1-基)乙炔基)三甲基矽烷（20 g），將其不經純化即用於下一步驟。向溶解於 N, N-二甲基乙醯胺（100 mL）中的上述粗棕色固體中添加CsF（30.0 g，197 mmol）。將混合物在80°C攪拌2 h，然後冷卻至室溫。添加水並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用100%石油醚洗脫）純化，以提供呈黃色固體的1-乙炔基-2-氟-8-碘萘（5.90 g，19.9 mmol，45%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.35 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 8.03 - 8.12 (m, 2 H), 7.61 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.07 (d, J= 1.2 Hz, 1 H)。 m/z(ESI): 296.6 (M+H) +。
步驟 2. 2- 氟 -8- 碘 -1- 乙烯基萘。向雙(環戊二烯基)氯化鋯氫化物（5.23 g，20.3 mmol）在二氯甲烷（60 mL）中的懸浮液中滴加在二氯甲烷（2 mL）中的1-乙炔基-2-氟-8-碘萘（3.00 g，10.1 mmol）並在0°C攪拌，然後將反應混合物在15°C攪拌20 h。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮。將反應重複兩次。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用100%石油醚洗脫）純化，以提供呈棕色固體的2-氟-8-碘-1-乙烯基萘（3.53 g，11.8 mmol，58%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.32 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 8.00 - 8.05 (m, 2 H), 7.50 - 7.55 (m, 2 H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.73 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 5.40 - 5.50 (t, J= 17.6 Hz, 1 H)。 m/z(ESI): 298.6 (M+H) +。
步驟 3. 2-(2- 氟 -8- 碘萘 -1- 基 ) 乙烷 -1- 醇。在室溫，向2-氟-8-碘-1-乙烯基萘（7.20 g，24.2 mmol）在THF（60 mL）中的溶液中添加BH 3-Me 2S（10 M在THF溶液中，12.1 mL，121 mmol）。將混合物攪拌12 h，然後用H 2O 2（24.7 mL，242 mmol）和NaOH（121 mL的1 M溶液）處理。攪拌12 h後，將反應混合物用飽和Na 2SO 3稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的20%-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈黃色固體的2-(2-氟-8-碘萘-1-基)乙烷-1-醇（1.44 g，4.56 mmol，19%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.36 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 7.49 (t, J= 9.20 Hz, 1 H), 7.13 (t, J= 7.60 Hz, 1 H), 4.79 - 4.85 (m, 1 H), 3.76 - 3.67 (m, 4 H)。 m/z(ESI): 316.6 (M+H) +。
步驟 4.(4-硝基苯基)碳酸 2-(2- 氟 -8- 碘萘 -1- 基 ) 乙基酯。在0°C，向氯甲酸4-硝基苯酯（0.61 g，3.04 mmol）和2-(2-氟-8-碘萘-1-基)乙烷-1-醇（0.96 g，3.04 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中的溶液中添加TEA（0.85 mL，6.1 mmol）。將混合物在室溫攪拌2 h，然後用DCM稀釋並用水洗滌。將有機相經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的40%-80% EtOAc洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的(4-硝基苯基)碳酸2-(2-氟-8-碘萘-1-基)乙基酯（1.31 g，1.97 mmol，65%產率）。 m/z(ESI): 481.5 (M+H) +。
步驟 5. ( R)-3-(((2-(2- 氟 -8- 碘萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向(4-硝基苯基)碳酸2-(2-氟-8-碘萘-1-基)乙基酯（1.31 g，1.97 mmol）和( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.16 g，5.4 mmol）在二氯甲烷（15 mL）和 N,N-二甲基甲醯胺（1.5 mL）中的溶液中添加TEA（1.3 mL，9.33 mmol）。將混合物在80°C攪拌12 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的50%-80% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( R)-3-(((2-(2-氟-8-碘萘-1-基)乙氧基)羰基)胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.38 g，2.48 mmol，91%產率）。 m/z(ESI): 579.0 (M+Na) +。
中間體 RR ： ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 S,4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮雜環庚烷 -3- 醇。
向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.50 g，1.98 mmol，愛尼米公司）在乙腈（8 mL）中的0°C懸浮液中添加(3 R)-氮雜環庚烷-3-醇（0.23 g，1.98 mmol，藥石公司）和DIPEA（1.7 mL，9.9 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌15分鐘。單獨地，將[(2 S,4 R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇（0.48 mL，3.6 mmol，斯諾瓦托公司（Synnovator, Inc.））在乙腈（2 mL）中的溶液經無水硫酸鎂乾燥。將混合物在室溫攪拌15分鐘，然後通過矽藻土過濾以除去硫酸鎂。添加含有[(2 S,4 R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇的溶液的濾液並將反應混合物在80°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-75% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)氮雜環庚烷-3-醇（0.48 g，1.10 mmol，57%產率）。 m/z(ESI): 428.1 (M+H) +。
中間體 SS ： (1 R,2 S,5 S)-8-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 醇和 (1 S,2 R,5 R)-8-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 醇。
向40-mL小瓶中裝入7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（0.20 g，0.56 mmol， 中間體 Z）、1,1'-二甲基三乙胺（0.39 mL，2.2 mmol）和 N, N-二甲基乙醯胺（5.5 mL）。將溶液在室溫攪拌10 min，然後添加HATU（0.26 g，0.67 mmol）。攪拌50 min後，添加外型-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-醇鹽酸鹽（0.12 g，0.73 mmol，藥石公司）並將反應混合物在室溫攪拌1 h。將混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）洗脫）純化，以提供呈黃色固體的(1 R,2 S,5 S)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-醇和(1 S,2 R,5 R)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-醇（0.15 g，0.33 mmol，58%產率）。 m/z(ESI): 466.0 (M+H) +。
中間體 TT ： 5-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸乙基酯。
向小瓶中裝入乙酸鈀(II)（52 mg，0.23 mmol）、CPhos（0.20 g，0.46 mmol，斯特雷姆化學公司（Strem Chemicals））和5-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1 H-吲唑（1.00 g，2.32 mmol，藥石公司）。滴加5-乙氧基-5-側氧基戊基溴化鋅（0.5 M在THF中，14 mL，7 mmol，瑞克金屬公司），同時劇烈攪拌，並將混合物在室溫攪拌3 h。將反應用半飽和水性氯化銨淬滅。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料溶解於MeOH（2 mL）中並注入C18柱（50 g）（用5%-80%（0.1%甲酸MeCN）/（0.1%甲酸水）梯度洗脫）中。將所需級分在減壓下濃縮，以提供呈橙色油狀物的5-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.33 g，0.63 mmol，27%產率）。
中間體 UU ： ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮雜環庚烷 -3- 醇。
以與 中間體 V類似的方式，使用(3 R)-氮雜環庚烷-3-醇（CAS編號：1573085-99-0，藥石公司）合成標題化合物。 m/z(ESI): 454.0 (M+H) +。
中間體 VV ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 EE類似的方式，使用( S)-[1,4]氧氮雜環庚烷-6-醇（CAS編號：1373232-31-5，傑達維藥物實驗室公司（J&W Pharmlab））合成標題化合物。 m/z(ESI): 456.0 (M+H) +。
中間體 WW ： 5-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 甲基戊酸甲基酯。
向烘乾的圓底燒瓶中裝入在四氫呋喃（9 mL）中的5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸甲基酯（0.80 g，1.90 mmol， 中間體 P）。將內容物冷卻至-78°C並滴加LiHMDS（1 M在THF中，2.0 mL，2.0 mmol）。將反應混合物在-78°C攪拌15 min，然後添加碘甲烷（0.14 mL，2.2 mmol）並將反應在-78°C攪拌1 h。加溫後，將反應用飽和水性氯化銨稀釋並用EtOAc萃取。將有機物乾燥（Na 2SO 4）並濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-35% EtOAc洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-甲基戊酸甲基酯（0.15 g，0.33 mmol，18%產率）。 m/z(ESI): 443.0 (M+H) +。
中間體 XX： 2-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙基酯。
步驟 1. 2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烷 -1- 醇。向小瓶中裝入( E)-1-乙氧基乙烯-2-硼酸皮那醇酯（2.02 g，10.2 mmol，金藥科技有限責任公司）、4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（3.00 g，6.80 mmol，覽博網路公司）、磷酸三鉀（5.05 g，23.8 mmol）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（0.50 g，0.68 mmol）、水（4 mL）和1,4-二㗁𠮿（19 mL）。將反應混合物加熱至100°C持續1.5 h。冷卻至室溫後，將粗材料用EtOAc和飽和水性碳酸氫鈉稀釋。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機物乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。然後將該粗產物用1,4-二㗁𠮿（18 mL）和水（1 mL）稀釋並向其中滴加三氟乙酸（7.8 mL，102 mmol）。將反應混合物在40°C攪拌6 h。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc : EtOH + 2%三乙胺）洗脫）純化，以提供呈不純的棕色油狀物的2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙醛（2.40 g，6.71 mmol，99%產率），將其用三乙胺處理並過濾以中和其餘的TFA。 m/z(ESI): 357.0 (M+H) +。
向250 mL圓底燒瓶中裝入上述醛（2.40 g，6.71 mmol）和乙醇（70 mL）。將反應混合物冷卻至0°C並分批添加硼氫化鈉（0.53 g，14 mmol）。將溶液加溫至室溫並攪拌30 min。然後藉由添加甲醇、水和飽和水性氯化銨將反應小心地淬滅。將所得溶液用EtOAc萃取。將合併的有機物乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將殘餘物藉由使用50 g C18柱的反相層析法（用水 + 0.1% TFA中的0-100%乙腈 + 0.1% TFA洗脫）純化，以給出2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（0.20 g，0.56 mmol，8%產率）。 m/z(ESI): 359.0 (M+H) +。
步驟 2. 2-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙基酯。向烘乾的100 mL圓底燒瓶中裝入在四氫呋喃（9.5 mL）中的2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（0.34 g，0.95 mmol）。將內容物冷卻至0°C並添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（0.12 g，3.0 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌20 min，然後滴加溴乙酸乙酯（0.42 mL，3.8 mmol），並將反應加溫至室溫並攪拌4.5 h。將反應混合物藉由添加飽和水性氯化銨小心地淬滅，然後用EtOAc萃取。將合併的有機物乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的2-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)乙酸乙基酯（0.20 g，0.45 mmol，48%產率）。 m/z(ESI): 445.8 (M+H) +。
中間體 YY ： 2-(( S)-1-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙酸甲基酯。
步驟 1. 2-(( S)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙酸甲基酯。向250 mL圓底燒瓶中裝入在 N, N-二甲基甲醯胺（45 mL）中的7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（4.00 g，11 mmol， 中間體 Z）、 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（7.8 mL，45 mmol）和HATU（6.39 g，16.8 mmol）。將溶液在室溫攪拌10 min，然後添加2-[(3 S)-哌啶-3-基]乙酸甲基酯鹽酸鹽（2.82 g，14.6 mmol，愛尼米公司）。將反應混合物在室溫攪拌16 h並用飽和NH 4Cl稀釋且用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌、經MgSO 4乾燥並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱的柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc/EtOH（3 : 1）（含1% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈橙色固體的2-(( S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸甲基酯（5.00 g，10 mmol，90%產率）。m/z (ESI): 496.0 (M+H) +。
步驟 2. 2-(( S)-1-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙酸甲基酯。向40-mL小瓶中添加在1,4-二㗁𠮿（8 mL）中的2-(( S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸甲基酯（0.80 g，1.6 mmol）和氯化鋰（0.34 g，8.07 mmol）。將反應混合物用氮氣鼓泡15 min，然後添加1,1,1,2,2,2-六丁基-二錫烷（2.5 mL，4.8 mmol）和氯[(三環己基膦)-2-(2'-胺基聯苯基)]鈀(II)（0.38 g，0.65 mmol）。將反應混合物在100°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將反應在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-75% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈透明油狀物的2-(( S)-1-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸甲基酯（0.60 g，0.80 mmol，50%產率）。 m/z(ESI): 751.8 (M+H) +。
中間體 ZZ ： 4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 甲基丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
步驟 1. 3-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 甲基丙醛。向40 mL小瓶中裝入4-溴-5-碘-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.50 g，3.56 mmol，先進化工公司）、碳酸氫鈉（0.75 g，8.91 mmol）、TBACl（0.99 g，3.56 mmol）和乙酸鈀(II)（40 mg，0.18 mmol）。將小瓶用氮氣吹掃，然後添加 N, N-二甲基甲醯胺（7 mL）和甲代烯丙基醇（0.45 mL，5.3 mmol，組合塊公司）並將反應混合物在65°C攪拌2天。冷卻至室溫後，將反應用10%水性LiCl和EtOAc稀釋。分離各層，並使用10%水性LiCl再次洗滌有機層。將有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-35% EtOAc洗脫）純化，以給出呈透明油狀物的3-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-甲基丙醛（0.99 g，2.7 mmol，76%產率）。 m/z(ESI): 365.1/367.0 (M+H) +。
步驟 2. 3-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 甲基丙烷 -1- 醇。將3-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-甲基丙醛（0.99 g，2.70 mmol）在甲醇（27 mL）中的溶液冷卻至0°C，然後添加硼氫化鈉（0.13 g，3.38 mmol）。將反應在0°C攪拌15 min，然後藉由添加飽和水性氯化銨淬滅。將混合物用EtOAc稀釋並加溫至室溫。分離各層，並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的3-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-甲基丙烷-1-醇（0.90 g，2.40 mmol，91%產率）。 m/z(ESI): 367.0/368.95 (M+H) +。
步驟 3. 4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 甲基丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。將3-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-甲基丙烷-1-醇（0.9 g，2.4 mmol）、三級丁基二甲基氯矽烷（0.44 g，2.94 mmol）、咪唑（0.42 g，6.12 mmol）和DMAP（30 mg，0.25 mmol）在二氯甲烷（16 mL）中的混合物在室溫攪拌16 h。然後將反應藉由添加飽和水性碳酸氫鈉淬滅並將水層用CH 2Cl 2萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由柱層析法（用0-20% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以得到呈無色油狀物的4-溴-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.20 g，2.40 mmol，99%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 481.0/483.0 (M+H) +。
中間體 AAA ： 3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 甲基丙烷 -1- 醇。
以與 中間體 ZZ類似的方式，在步驟1中使用4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（覽博網路公司）製備該化合物。 m/z(ESI): 408.8/410.8 (M+Na) +。
中間體 BBB ： rac -(3 S,4 R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-4- 氟哌啶 -3- 醇。
向小瓶中裝入7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.75 g，1.71 mmol， 中間體 AA ，步驟 2）、 rel-(3 R,4 S)-4-氟哌啶-3-醇鹽酸鹽（0.29 g，1.88 mmol，先進化工公司）和乙腈（7 mL）。添加 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（1.0 mL，6.0 mmol）並將反應加熱至50°C持續5 h。冷卻至室溫後，將反應濃縮並將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-75% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈橙色固體的 rac-(3 S,4 R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-4-氟哌啶-3-醇（0.57 g，1.24 mmol，72%產率）。 m/z(ESI): 458.0 (M+H) +。
中間體 CCC ： (3 R,4 R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基哌啶 -3- 醇。
向40 mL小瓶中裝入7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（0.28 g，0.77 mmol， 中間體 Z）、1,1'-二甲基三乙胺（0.67 mL，3.9 mmol）和 N, N-二甲基乙醯胺（5 mL）。將溶液在室溫攪拌10 min，然後添加HATU（0.35 g，0.93 mmol）。50 min後，添加(3 R,4 R)-4-甲基哌啶-3-醇鹽酸鹽（0.15 g，1.00 mmol，愛尼米公司）並將反應在室溫攪拌16 h。將反應混合物用CH 2Cl 2稀釋並將有機層用水洗滌、乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-75% EtOAc/EtOH 3 : 1共混物（含2%三乙胺作為添加劑）洗脫）純化，以提供呈橙色固體的(3 R,4 R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-醇（0.18 g，0.39 mmol，50%產率）。 m/z(ESI): 454.0 (M+H) +。
中間體 DDD ： rac -(3 R,5 S)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-5- 氟哌啶 -3- 醇。
向40 mL小瓶中裝入7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（0.20 g，0.56 mmol， 中間體 Z）、1,1'-二甲基三乙胺（0.39 mL，2.2 mmol）和 N, N-二甲基乙醯胺（5.5 mL）。將溶液在室溫攪拌10 min，然後添加HATU（0.26 g，0.67 mmol）。50 min後，添加 rel-(3 R,5 S)-5-氟哌啶-3-醇鹽酸鹽（0.11 g，0.73 mmol，AK科學公司（AK scientific））並將反應混合物在室溫攪拌16 h。將反應用CH 2Cl 2稀釋，並將有機層用水洗滌、乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% EtOAc/EtOH 3 : 1共混物（含2%三乙胺添加劑）洗脫）純化，以提供呈黃色固體的 rac-(3 R,5 S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-5-氟哌啶-3-醇（89 mg，0.20 mmol，35%產率）。 m/z(ESI): 458.0 (M+H) +。
中間體 EEE ： (3 R)-1-(7-(5-(( E)-3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇。
步驟 1. 7-(5- 氯 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。在N 2下，向7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（8.50 g，19.4 mmol， 中間體 AA ，步驟 2）在1,4-二㗁𠮿（170 mL）和水（21 mL）中的溶液中添加5-氯-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（8.76 g，23.3 mmol，安貝德公司）、K 3PO 4（18.9 g，58.1 mmol）和cataCXium A Pd G2（1.30 g，1.90 mmol）。然後將混合物在100°C攪拌5 h。冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的30%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈黃色固體的7-(5-氯-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（5 g，7.67 mmol，39%產率）。 m/z(ESI): 653.2 (M+H) +。
步驟 2. (3 R)-1-(7-(5- 氯 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇。向小瓶中裝入7-(5-氯-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.50 g，0.77 mmol）、( R)-哌啶-3-醇鹽酸鹽（0.11 g，0.77 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（2.5 mL）。滴加 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（0.3 mL，1.7 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌3 h、用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗材料溶解於MeOH（2 mL）中並注入預填充的C18柱（50 g）（用10 min內5%-100%（0.1%甲酸MeCN）/（0.1%甲酸水）梯度洗脫）中。將所需級分用飽和水性碳酸氫鈉鹼化、用DCM萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體的(3 R)-1-(7-(5-氯-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.30 g，0.46 mmol，60%產率）。 m/z(ESI): 653.8 (M+H) +。
步驟 3. (3 R)-1-(7-(5-(( E)-3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇。向小瓶中裝入(3 R)-1-(7-(5-氯-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.30 g，0.46 mmol）、( E)-三級丁基二甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)烯丙基)氧基)矽烷（0.68 g，2.29 mmol，愛尼米公司）、cataCXium A Pd G3（50 mg，0.069 mmol）、磷酸三鉀（0.34 g，1.61 mmol）、水（0.8 mL）和2-甲基四氫呋喃（3.8 mL）。將反應混合物加熱至100°C持續3 h、冷卻、用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料溶解於最少量的MeOH中並注入預填充的C18柱（50 g）（用20 min內5%-80%（0.1%甲酸MeCN）/（0.1%甲酸水）梯度洗脫）中。將所需級分用飽和水性碳酸氫鈉鹼化、用DCM萃取、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體的(3 R)-1-(7-(5-(( E)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-烯-1-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（58 mg，0.073 mmol，16%產率）。 m/z(ESI): 789.9 (M+H) +。
中間體 FFF ： 5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
步驟 1. 3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙醛。向40 mL小瓶中裝入4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（3.00 g，6.80 mmol，覽博網路公司）、碳酸氫鈉（1.43 g，17.0 mmol）、TBACl（1.95 g，6.82 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（14 mL）。將溶液藉由氮氣鼓泡（bubble）10 min脫氣。然後在50°C添加乙酸鈀(II)（77 mg，0.34 mmol）和烯丙基醇（0.7 mL，10 mmol）。將反應混合物在50°C攪拌18 h。冷卻至室溫後，將反應用飽和水性氯化銨稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用飽和水性氯化鈉洗滌、經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈淡橙色油狀物的3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙醛（2.12 g，5.70 mmol，84%產率）。 m/z(ESI): 371.0 (M+H) +。
步驟 2 ： 3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙烷 -1- 醇。向100-mL圓底燒瓶中添加在四氫呋喃（5 mL）/甲醇（5 mL）中的3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙醛（1.06 g，2.86 mmol）。將反應混合物冷卻至0°C。然後緩慢分批添加硼氫化鈉（0.11 g，2.86 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌30 min，然後用飽和NH 4Cl緩慢淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。獲得呈淡黃色油狀物的3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（1.03 g，2.76 mmol，97%產率），其不經進一步純化。 m/z(ESI): 289.0 (M-THP+H) +。
步驟 3 ： 4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。在0°C，向在40 mL小瓶中的3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（1.03 g，2.76 mmol）和1,1'-二甲基三乙胺（0.53 mL，3.0 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中的攪拌溶液中添加三級丁基二甲基氯矽烷（0.46 g，3.03 mmol）和4-(二甲基胺基)吡啶（34 mg，0.28 mmol）。在0°C攪拌2 h後，將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的4-溴-5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.12 g，2.3 mmol，83%產率）。 m/z(ESI): 487.1 (M+H) +。
步驟 4. 5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。在N 2下，向4-溴-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（3.4 g，7.0 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（8.85 g，34.8 mmol）在1,4-二㗁𠮿（80 mL）和水（10 mL）中的溶液中添加Pd(dppf)Cl 2（0.51 g，0.7 mmol）和Cs 2CO 3（6.81 g，20.9 mmol）。將反應混合物在120°C加熱5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（3.3 g，6.2 mmol，88%產率）。 m/z(ESI): 535.3/ 537.2 (M+H) +。
中間體 GGG ： ( S)-4-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1. 7- 溴 -2- 氯 -6, 8- 二氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 喹唑啉。在-60°C，向7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉（20.0 g，63.7 mmol）在四氫呋喃（300 mL）中的溶液中滴加2,2,2-三氟乙烷-1-醇（6.06 g，60.5 mmol）和 t-BuOK（1 M在THF中，60.5 mL，60.5 mmol）的混合物。將混合物在-60°C攪拌2 h，然後藉由添加水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗產物與石油醚在室溫一起研磨30 min。將懸浮液過濾並將濾餅在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的7-溴-2-氯-6, 8-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉（17 g，45 mmol，74%產率）。
步驟 2. 7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 喹唑啉。將7-溴-2-氯-6,8-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉（5.00 g，13.2 mmol）、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（2.53 g，15.9 mmol）、DIPEA（6.9 mL，40 mmol）、4Å MS（5 g）在1,4-二㗁𠮿（70 mL）中的混合物在氮氣下在100°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將混合物藉由添加水稀釋，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈白色固體的7-溴-6,8-二氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2- 三氟乙氧基)喹唑啉（1.50 g，3.00 mmol，23%產率）。 m/z(ESI): 500.0/502.1 (M+H) +。
步驟 3. ( S)-4-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向40-mL小瓶中裝入( S)-[1,4]氧氮雜環庚烷-6-醇（0.94 g，8.0 mmol，傑達維藥物實驗室公司）、7-溴-6,8-二氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉（2.00 g，4.00 mmol）、 N, N-二異丙基乙胺（2.8 mL，16 mmol）和DMF（20 mL）。將反應在100°C攪拌24 h。添加水和DCM。將有機層分離、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2% Et 3N）梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色固體的( S)-4-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.00 g，1.90 mmol，48%產率）。 m/z(ESI): 517.1 (M+H) +。
中間體 HHH ： 4-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁酸乙基酯。
在氮氣下，向烘乾的圓底燒瓶中添加在四氫呋喃（3 mL）中的5-氯-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（1.50 g，4.00 mmol，安貝德公司）和Pd-PEPPSI-IPENT催化劑（0.32 g，0.4 mmol）。向該攪拌溶液中添加4-乙氧基-4-側氧基丁基溴化鋅（0.5 M在THF中，17.5 mL，8.75 mmol，瑞克金屬公司）並將反應在室溫攪拌1 h。將反應用飽和NH 4Cl稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的4-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁酸乙基酯（1.80 g，3.90 mmol，98%產率）。m/z (ESI): 457.0 (M+H) +。
中間體 III ： 3-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙酸甲基酯。
步驟 1. 3-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙酸。向含有在四氫呋喃（0.5 mL）/ 三級丁醇（1 mL）中的3-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙醛（0.28 g，0.69 mmol， 中間體 FFF ，步驟 1）的10-mL小瓶中添加2-甲基-2-丁烯（0.24 mL，2.2 mmol）。製備亞氯酸鈉（0.25 g，2.2 mmol）和磷酸二氫鈉一水合物（0.96 g，6.9 mmol）在水（5 mL）中的溶液並在0°C緩慢添加至先前的混合物中。15 min後，將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。獲得呈黃色油狀物的粗製3-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙酸並直接用於下一步驟。 m/z(ESI): 415.0 (M+H) +。
步驟 2. 3-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙酸甲基酯。向20-mL小瓶中添加在 N, N-二甲基甲醯胺（3.5 mL）中的3-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙酸（0.29 g，0.69 mmol）。然後添加碳酸氫鈉（0.18 g，2.08 mmol），隨後添加碘甲烷（65 μL，1.0 mmol）。將反應攪拌18 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的3-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙酸甲基酯（0.11 g，0.25 mmol，37%產率）。 m/z(ESI): 429.1 (M+H) +。
中間體 JJJ ： 4-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -1- 醇。
步驟 1.乙酸 4-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁基酯。向40-mL小瓶中裝入5-氯-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（1.02 g，2.71 mmol，安貝德公司）、Pd-PEPPSI-IPENT（0.32 g，0.41 mmol，覽博網路公司）和四氫呋喃（7 mL）。將混合物用氮氣吹掃5 min，然後添加4-乙醯氧基丁基溴化鋅（0.5 M在四氫呋喃中，12 mL，6 mmol，瑞克金屬公司）。將混合物在氮氣下在55°C加熱16 h。冷卻至室溫後，將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-75% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的乙酸4-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（1.20 g，2.63 mmol，97%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.34 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 5.70 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 4.14 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.95 - 4.07 (m, 1 H), 3.66 - 3.89 (m, 1 H), 2.92 - 3.17 (m, 2 H), 2.53 - 2.65 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.13 - 2.25 (m, 1 H), 2.03 - 2.09 (m, 4 H), 1.64 - 1.86 (m, 6 H), 1.58 - 1.63 (m, 1 H), 1.43 (s, 12 H)。
步驟 2. 4-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -1- 醇。將氫氧化鋰一水合物（0.11 g，2.6 mmol）添加至乙酸4-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（0.60 g，1.30 mmol）在四氫呋喃（3.3 mL）和水（3.3 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌3 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機物乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的4-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（0.53 g，1.30 mmol，97%產率）。 m/z(ESI): 415.0 (M+H) +。
中間體 KKK ： 4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
步驟 1. 4- 溴 -6- 氟 -1-( 三異丙基矽基 )-1 H- 吲唑。在氮氣下在-78°C，將4-溴-6-氟-1 H-吲唑（15.0 g，69.8 mmol）在四氫呋喃（400 mL）中的溶液添加至LiHMDS（1 M在THF中，84 mL，84 mmol）中。將混合物在-78°C攪拌1 h。滴加TIPSCl（17.5 mL，84 mmol），將反應混合物在-78°C攪拌0.5 h，然後緩慢加溫至室溫並再攪拌3.5 h。將反應在0°C藉由添加飽和NH 4Cl淬滅，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-20% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈白色固體的4-溴-6-氟-1-(三異丙基矽基)-1 H-吲唑（17 g，46 mmol，66%）。
步驟 2. 4- 溴 -6- 氟 -5- 碘 -1 H- 吲唑。在氮氣下在-78°C，將4-溴-6-氟-1-(三異丙基矽基)-1 H-吲唑（20.0 g，53.9 mmol）在四氫呋喃（300 mL）中的溶液添加至LDA（2 M在THF中，67.5 mL，135 mmol）中。將混合物在-78°C攪拌1 h，然後添加在四氫呋喃（100 mL）中的I 2（27.3 g，108 mmol），並將混合物加溫至室溫並攪拌12 h。將反應混合物藉由添加水性NH 4Cl、水淬滅，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-20% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈棕色固體的4-溴-6-氟-5-碘-1 H-吲唑（17 g，50 mmol，93%）。
步驟 3. 4- 溴 -6- 氟 -5- 碘 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。在氮氣下，向4-溴-6-氟-5-碘-1 H-吲唑（5.00 g，14.7 mmol）在二氯甲烷（50 mL）中的溶液中添加DHP（4.0 mL，44 mmol）和4-甲基苯磺酸吡啶鹽水合物（0.20 g，0.73 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h並用水稀釋且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物與10 : 1石油醚/EtOAc在室溫一起研磨30 min。將混合物過濾並將濾餅在減壓下濃縮，以給出呈白色固體的4-溴-6-氟-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（5.00 g，11.8 mmol，80%產率）。
步驟 4. ( E)-4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 )-6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向小瓶中裝入4-溴-6-氟-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.53 g，1.25 mmol）、三級丁基二甲基([(2 E)-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氧基)矽烷（0.47 g，1.57 mmol，愛尼米公司）、磷酸三鉀（0.93 g，4.38 mmol）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（69 mg，0.094 mmol）、水（1.0 mL）和1,4-二㗁𠮿（5.0 mL）。將反應混合物用氮氣鼓泡，然後加熱至100°C持續1.5 h。冷卻至室溫後，將反應在減壓下濃縮並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-10% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的( E)-4-溴-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-烯-1-基)-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.36 g，0.76 mmol，61%產率）。 m/z(ESI): 469.0/471.0 (M+H) +。
步驟 5. 3-(4- 溴 -6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙烷 -1- 醇。向60-mL氫化反應器中裝入( E)-4-溴-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-烯-1-基)-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.35 g，0.75 mmol）和氧化鉑(IV)（17 mg，0.075 mmol）。將反應器用氮氣吹掃，然後裝入乙醇（7.5 mL）。向反應容器中裝入氫氣至10 psi並使其排氣。再次向反應容器中裝入氫氣至30 psi、密封並在室溫攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc洗脫）純化，以提供呈透明油狀物的3-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（51 mg，0.14 mmol，19%產率）。 m/z(ESI): 357.0/359.0 (M+H) +。
步驟 6. 4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。將3-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（51 mg，0.14 mmol）、三級丁基二甲基氯矽烷（26 mg，0.17 mmol）、咪唑（24 mg，0.36 mmol）和DMAP（1.7 mg，0.014 mmol）在二氯甲烷（1.5 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應藉由添加飽和水性碳酸氫鈉淬滅。將混合物進一步用二氯甲烷稀釋並分離各層。將水層用DCM萃取，並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-10% EtOAc梯度洗脫）純化，以得到呈無色油狀物的4-溴-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（64 mg，0.14 mmol，95%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 471.0/473.0 (M+H) +。
中間體 LLL ： ( E)-4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
向小瓶中裝入4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.00 g，2.27 mmol，覽博網路公司）、三級丁基二甲基([(2 E)-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氧基)矽烷（0.85 mL，2.8 mmol，愛尼米公司）、磷酸三鉀（1.68 g，7.93 mmol）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（0.12 g，0.17 mmol）、水（1.9 mL）和脫氣的1,4-二㗁𠮿（9.4 mL）。將反應混合物用氮氣鼓泡，然後加熱至100°C持續3 h。冷卻至室溫後，將反應在減壓下濃縮並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-10% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈透明油狀物的( E)-4-溴-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-烯-1-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.77 g，1.59 mmol，70%產率）。 m/z(ESI): 485.0/487.0 (M+H) +。
中間體 MMM ： ( R)-1-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 醇。
步驟 1. ( R)-1-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 醇。向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（25 g，99 mmol，愛尼米公司）在乙腈（500 mL）中的混合物中添加DIPEA（86 mL，495 mmol）和( R)-3-甲基哌啶-3-醇鹽酸鹽（15 g，99 mmol）。將混合物在N 2下在0°C攪拌0.5 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（用2%-100%乙酸乙酯/石油醚梯度洗脫）純化，以給出呈黃色固體的( R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇（28 g，85 mmol，85%產率）。
步驟 2. ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟六氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 醇。向( R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇（20 g，60 mmol）在1,4-二㗁𠮿（300 mL）中的溶液中添加DIPEA（20 g，151 mmol）和((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（14 g，85 mmol）。將所得混合物在N 2下在100°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用10%-100%乙酸乙酯/石油醚梯度洗脫）純化，以給出( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇（14 g，31 mmol，51%產率）。 m/z(ESI): 454.2, 456.2 (M+H) +。
步驟 3. ( R)-1-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 醇。向含有( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇（14 g，31 mmol）在1,4-二㗁𠮿（210 mL）中的溶液的500 mL三頸瓶中添加氯[(三環己基膦)-2-(2′-胺基聯苯基)]鈀(II)（7.3 g，12 mmol）和LiCl（6.5 g，154 mmol）。在N 2下滴加雙(三丁基錫)（54 g，93 mmol）。將混合物在N 2下在100°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的( R)-1-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇（9.10 g，13.0 mmol，42%產率）。 m/z(ESI): 710.3 (M+H) +。
中間體 NNN ： (3-(8- 溴萘 -1- 基 ) 丙氧基 )( 三級丁基 ) 二甲基矽烷。
向40-mL小瓶中裝入咪唑（0.77 g，11 mmol）、(1,1-二甲基乙基)二甲基氯矽烷（0.68 g，4.5 mmol）、3-(8-溴萘-1-基)丙烷-1-醇（1.00 g，3.80 mmol，愛尼米公司）和 N, N-二甲基甲醯胺（4 mL）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。將水和DCM添加至混合物中，並將有機層分離、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺添加劑）梯度洗脫）純化，以產生(3-(8-溴萘-1-基)丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷（1.10 g，2.90 mmol，75%產率）。 m/z(ESI): 379.1 (M+H) +。
中間體 OOO ： ( Z)-4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
步驟 1. ( Z)-3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 醇。向小瓶中裝入cataCXium A Pd G2（0.17 g，0.23 mmol）、4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（2.00 g，4.53 mmol，覽博網路公司）、( Z)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯-1-醇（2.0 mL，5.8 mmol，合成公司（Synthonix Inc.））和 N, N-二甲基甲醯胺（8 mL）。將反應混合物加熱至100°C持續1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈橙色油狀物的( Z)-3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙-2-烯-1-醇（1.19 g，3.19 mmol，70%產率）。 m/z(ESI): 371.2 (M+H) +。
步驟 2. ( Z)-4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向20-mL小瓶中裝入( Z)-3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙-2-烯-1-醇（1.10 g，3.00 mmol）、1,1'-二甲基三乙胺（0.63 mL，3.5 mmol）和二氯甲烷（10 mL）。在0°C添加三級丁基二甲基氯矽烷（0.54 g，3.58 mmol）和1,1'-二甲基三乙胺（0.63 mL，3.6 mmol）並將反應混合物在0°C攪拌3 h。將反應用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的( Z)-4-溴-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-烯-1-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.20 g，2.50 mmol，84%產率）。 m/z(ESI): 485.2 (M+H) +。
中間體 PPP ： ( Z)-4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
使用4-溴-5-碘-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（先進化工公司），與 中間體 OOO類似地合成 。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.98 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.34 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 6.01 (dd, J=11.2, 5.6 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J=9.3, 2.7 Hz, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 3 H), 3.69 - 3.83 (m, 1 H), 2.50 - 2.62 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 2 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 0.84 (s, 9 H), 0.01 (s, 3 H), -0.03 (s, 3 H)。 m/z(ESI): 465.3 (M+H) +。
中間體 QQQ ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-((( R)-4- 甲基 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1. ( S)-4-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向40-mL小瓶中裝入在乙腈（26 mL）中的DIPEA（4.1 mL，23 mmol）和2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.96 g，7.76 mmol，愛尼米公司）。將混合物冷卻至0°C並緩慢添加( S)-[1,4]氧氮雜環庚烷-6-醇（1.0 mL，8.5 mmol，傑達維藥物實驗室公司）。將反應混合物在0°C攪拌1 h，然後在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色固體的( S)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.90 g，5.70 mmol，74%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 333.1 (M+H) +。
步驟 2. ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-((( R)-4- 甲基 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向20-mL小瓶中添加在四氫呋喃（7 mL）中的( R)-(4-甲基𠰌啉-2-基)甲醇（0.83 g，6.3 mmol）。將反應混合物冷卻至0°C並滴加雙(三甲基矽基)醯胺鋰（1 M在THF中，7.0 mL，7.0 mmol）。在0°C攪拌10 min後，添加( S)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.70 g，2.10 mmol）在四氫呋喃（2 mL）中的懸浮液。將反應混合物加溫至室溫並攪拌4 h。將反應用飽和NH 4Cl和水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料溶解於DMSO（2.5 mL）中並藉由使用C18柱的反相柱層析法（用10 min內5%-100% CH 3CN中的0.1%甲酸/H 2O中的0.1%甲酸梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( S)-4-(7-氯-8-氟-2-((( R)-4-甲基𠰌啉-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.24 g，0.55 mmol，26%產率）。 m/z(ESI): 428.2 (M+H) +。
中間體 RRR ： 4- 溴 -5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1,5,6,7- 四氫環戊 [ f] 吲唑。
步驟 1. 1- 烯丙基 -7- 溴 -5- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚。在0°C，向7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮（6.00 g，26.2 mmol，愛尼米公司）在甲醇（20 mL）中的溶液中分批添加硼氫化鈉（1.19 g，31.4 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌4 h，然後藉由緩慢添加水稀釋。將混合物濃縮，並將殘餘物用水處理並用EtOAc萃取。將有機層乾燥（Na 2SO 4）並濃縮，以得到粗製7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇（6.00 g，26.0 mmol，99%產率）。將溶解於二氯甲烷（20 mL）中的粗材料用氯化鐵(III)六水合物（0.35 g，1.30 mmol）和烯丙基三甲基矽烷（7.4 mL，65 mmol）處理。將反應混合物在室溫攪拌12 h並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以得到1-烯丙基-7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚（5.90 g，23 mmol，89%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.07 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 0.8, 8.4 Hz, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -115.07 (s)。
步驟 2. 2-(7- 溴 -5- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 基 ) 乙醛。向1-烯丙基-7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚（4.00 g，15.7 mmol）和鋨酸鉀(VI)二水合物（0.58 g，1.57 mmol）在丙酮（20 mL）和水（4 mL）中的溶液中添加4-甲基𠰌啉 4-氧化物（6.43 g，54.9 mmol）。將反應混合物在氮氣下攪拌2 h，然後藉由添加固體亞硫酸鈉淬滅並在室溫攪拌10 min。將內容物部分真空濃縮並用EtOAc和鹽水溶液稀釋。將水層用EtOAc萃取並將合併的有機物乾燥（Na 2SO 4）並濃縮，以得到粗製3-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)丙烷-1,2-二醇。將溶解於THF（80 mL）中的粗材料用偏碘酸鈉（8.38 g，39.2 mmol）處理，隨後添加水（15 mL）。將所得反應混合物在氮氣下攪拌4 h、用EtOAc/庚烷（1 : 1）的混合物稀釋。將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液用飽和水性NaHCO 3處理並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、然後經MgSO 4乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以得到2-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)乙醛（3.39 g，13.2 mmol，84%產率）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 9.85 (dd, J= 1.0, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.90 (td, J= 1.0, 8.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.58 (ddd, J= 2.3, 10.5, 17.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.94 (tdd, J = 1.8, 8.0, 13.2 Hz, 1H)。 19F NMR (471 MHz, 氯仿- d) δ -114.03 (s)。
步驟 3. (2-(7- 溴 -5- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 基 ) 乙氧基 )( 三級丁基 ) 二甲基矽烷。在0°C，向2-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)乙醛（2.40 g，9.33 mmol）在甲醇（15 mL）中的溶液中分批添加四氫硼酸鈉（0.42 g，11.2 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h、藉由緩慢添加水稀釋並濃縮。將殘餘物在水與EtOAc之間分配。將有機物乾燥（Na 2SO 4）並濃縮，以得到粗製2-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)乙烷-1-醇。在0°C，將溶解於DMF（5 mL）中的粗材料用1 H-咪唑（0.76 g，11.2 mmol）和(1,1-二甲基乙基)二甲基氯矽烷（1.41 g，9.33 mmol）處理。將反應混合物在室溫攪拌2 h、用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物乾燥（Na 2SO 4）、濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc梯度洗脫）純化，以得到(2-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)乙氧基)( 三級丁基)二甲基矽烷（3.12 g，8.36 mmol，90%產率）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 7.06 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.87 (td, J= 1.1, 8.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.09 (d, J= 2.6 Hz, 6H)。
步驟 4. 4- 溴 -3-(2-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-6- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -5- 甲醛。在-78°C，向(2-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)乙氧基)( 三級丁基)二甲基矽烷（3.12 g，8.36 mmol）在四氫呋喃（15 mL）中的溶液中滴加LDA（1 M在四氫呋喃/己烷中，11.6 mL，11.6 mmol）。在-78°C攪拌30 min後，添加DMF（0.9 mL，11.6 mmol）並將所得溶液在-78°C再攪拌30 min，然後用飽和NH 4Cl溶液淬滅並加溫至室溫。將反應混合物用EtOAc萃取，並將合併的有機層乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以得到4-溴-3-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-6-氟-2,3-二氫-1 H-茚-5-甲醛（3.05 g，7.6 mmol，92%產率）。 m/z(ESI): 401.0/403.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.36 (s, 1H), 6.98 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.45 (br t, J= 9.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (d, J = 2.3 Hz, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -117.11 (s, 1F)。
步驟 5. 4- 溴 -5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1,5,6,7- 四氫環戊 [ f] 吲唑。將4-溴-3-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-6-氟-2,3-二氫-1 H-茚-5-甲醛（1.00 g，2.49 mmol）和肼（0.24 mL，7.5 mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（3 mL）中的混合物在微波中在75°C加熱18 h。冷卻至室溫後，將反應混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以得到4-溴-5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1,5,6,7-四氫環戊[ f]吲唑（0.43 g，1.1 mmol，44%產率）。 m/z(ESI): 395.0/397.0 (M+H) +。
將4-溴-5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1,5,6,7-四氫環戊[ f]吲唑（0.90 g，2.28 mmol）、3,4-二氫-2 H-哌喃（0.29 mL，3.4 mmol）和4-甲基苯磺酸水合物（43 mg，0.23 mmol）在二氯甲烷（8 mL）中的混合物在室溫攪拌18 h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層乾燥（Na 2SO 4）、濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以得到4-溴-5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1,5,6,7-四氫環戊[ f]吲唑（0.98 g，2.0 mmol，90%產率）。 m/z(ESI): 479.0/481.0 (M+H) +。
中間體 SSS ： ( ( R)-1-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。
將8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.50 g，0.72 mmol， 中間體 KK）、( R)-3- N-Boc-3-(甲基胺基)哌啶（0.31 g，1.44 mmol）和DIPEA（0.5 mL，2.9 mmol）在 N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中的混合物在室溫攪拌16 h，然後在50°C加熱3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥（Na 2SO 4）、濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-50%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）/庚烷梯度洗脫）純化，以得到呈無色黏稠固體的(( R)-1-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（0.41 g，0.51 mmol，70%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 807.2 (M+H) +。
中間體 TTT ： 5- 烯丙基 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
步驟 1. 5- 烯丙基 -4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向20-mL小瓶中裝入在甲苯（2.5 mL）中的4-溴-5-碘-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.26 g，0.62 mmol，先進化工公司）、烯丙基三丁基錫烷（0.21 mL，0.68 mmol）、氯化鋰（0.13 g，3.09 mmol）和四三苯基膦（71 mg，0.062 mmol）。將反應混合物在90°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含1% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的5-烯丙基-4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.24 g，0.72 mmol）。 m/z(ESI): 334.9/337.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.93 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 5.87 - 6.12 (m, 1 H), 5.72 - 5.83 (m, 1 H), 4.99 - 5.09 (m, 1 H), 4.84 - 4.92 (m, 1 H), 3.98 - 4.12 (m, 1 H), 3.78 - 3.90 (m, 1 H), 3.62 - 3.76 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 1.94 - 2.22 (m, 2 H), 1.59 - 1.89 (m, 4 H)。
步驟 2. 5- 烯丙基 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。將溶解於THF（23 mL）中的5-烯丙基-4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.90 g，5.70 mmol）冷卻至-78°C。滴加丁基鋰（2.5 M在己烷中，2.7 mL，6.8 mmol）並將反應混合物在-78°C攪拌10 min。然後滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.5 mL，7.4 mmol）並將反應混合物在-78°C攪拌1 h。添加水並將混合物加溫至室溫，並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-55% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含1% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的5-烯丙基-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（1.80 g，4.70 mmol，83%產率）。 m/z(ESI): 383.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4): δ ppm 8.25 (s, 1 H), 7.51 - 7.64 (m, 1 H), 5.90 - 6.07 (m, 1H), 5.63 - 5.80 (m, 1 H), 4.91 - 5.01 (m, 1 H), 4.81 - 4.86 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 3.74 - 3.90 (m, 3 H), 2.42 - 2.52 (m, 5 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 1.98 - 2.07 (m, 1 H), 1.62 - 1.94 (m, 2 H), 1.42 (s, 12 H)。
中間體 UUU ： ( R)-3-(( 烯丙基氧基 ) 甲基 ) 哌啶鹽酸鹽。
步驟 1. ( R)-3-(( 烯丙基氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向100-mL圓底燒瓶中裝入在THF（12 mL）中的( R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.50 g，2.30 mmol，安貝德公司）。將溶液冷卻至0°C並添加三級丁醇鉀溶液（1 M在THF中，3.3 mL，3.3 mmol）。將反應混合物攪拌10 min，然後添加烯丙基溴化物（0.4 mL，4.6 mmol）。將反應在室溫攪拌2 h，然後用飽和NH 4Cl稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌並經MgSO 4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含1% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( R)-3-((烯丙基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯。 m/z(ESI): 278.2 (M+Na) +。
步驟 2. ( R)-3-(( 烯丙基氧基 ) 甲基 ) 哌啶鹽酸鹽。將來自 步驟 1的( R)-3-((烯丙基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯溶解於10 mL 1,4-二㗁𠮿中。向溶液中添加HCl（4 M在1,4-二㗁𠮿中，5.8 mL，23 mmol）。將混合物在室溫攪拌2 h。將溶液完全濃縮，以給出呈白色油狀物的( R)-3-((烯丙基氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽（0.41 g，2.1 mmol，92%產率）。 m/z(ESI): 156.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4): δ ppm 5.81 - 6.06 (m, 1 H), 5.28 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1 H), 5.18 (dd, J=10.5, 1.8 Hz, 1 H), 3.99 (dq, J=5.5, 1.3 Hz, 2 H), 3.34 - 3.50 (m, 1 H), 3.34 - 3.57 (m, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 4 H), 2.93 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 2.72 - 2.83 (m, 1 H), 2.03 - 2.23 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 1.68 - 1.91 (m, 2 H), 1.23 - 1.53 (m, 1 H)。
中間體 VVV ： 4-(( R)-3-( 烯丙基氧基 ) 哌啶 -1- 基 )-7-(5-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。
步驟 1. 4-(( R)-3-( 烯丙基氧基 ) 哌啶 -1- 基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。在0°C，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.10 g，4.36 mmol，愛尼米公司）在乙腈（18 mL）中的攪拌溶液中添加( R)-3-(烯丙基氧基)哌啶鹽酸鹽（0.85 g，4.8 mmol），隨後添加胡寧氏鹼（3.8 mL，22 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌0.5 h，然後添加((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇鹽酸鹽（0.85，4.4 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌18 h。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-50%（在DCM中的20% MeOH）/DCM梯度洗脫）純化，以得到呈黃色固體的4-(( R)-3-(烯丙基氧基)哌啶-1-基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.22 g，2.54 mmol，58%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 480.0 (M+H) +。
步驟 2. 4-(( R)-3-( 烯丙基氧基 ) 哌啶 -1- 基 )-7-(5-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向小瓶中裝入在1,4-二㗁𠮿（6 mL）和水（0.6 mL）中的4-(( R)-3-(烯丙基氧基)哌啶-1-基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.59 g，1.24 mmol）、5-(丁-3-烯-1-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（0.64 g，1.61 mmol， 中間體 M）、cataCXium A Pd G3（90 mg，0.12 mmol）和磷酸三鉀水合物（0.86 g，3.71 mmol）。將反應混合物用氮氣吹掃並在80°C攪拌3.5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）梯度洗脫）純化，以得到呈黃色固體的4-(( R)-3-(烯丙基氧基)哌啶-1-基)-7-(5-(丁-3-烯-1-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.59 g，0.83 mmol，67%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 714.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.33 - 9.37 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 5.80 - 5.93 (m, 2 H), 5.63 - 5.74 (m, 1 H), 5.34 - 5.57 (m, 1 H), 5.06 - 5.24 (m, 2 H), 4.83 - 4.92 (m, 2 H), 4.67 - 4.80 (m, 2 H), 4.27 - 4.46 (m, 2 H), 3.91 - 4.13 (m, 6 H), 3.76 - 3.89 (m, 4 H), 3.35 - 3.52 (m, 1 H), 2.78 - 2.89 (m, 1 H), 2.54 - 2.76 (m, 6 H), 2.33 - 2.53 (m, 4 H), 2.10 - 2.27 (m, 4 H), 1.95 - 2.10 (m, 3 H), 1.65 - 1.91 (m, 4 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H)。
中間體 WWW ： 4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -1- 醇。
步驟 1. 4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁醛。在N 2下，向4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（25.0 g，56.6 mmol，覽博網路公司）在 N, N-二甲基甲醯胺（300 mL）中的溶液中添加NaHCO 3（11.9 g，142 mmol）和TBACl（14.8 g，56.6 mmol）。然後將混合物在室溫攪拌15 min，然後在N 2下添加丁-3-烯-1-醇（8.17 g，113 mmol）和Pd(OAc) 2（1.27 g，5.66 mmol）。將混合物在N 2下在80°C攪拌12 h。將殘餘物用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-10%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醛（15 g，39 mmol，70%產率）。 m/z(ESI): 385.1/ 387.1 (M+H) +。
步驟 2. 4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -1- 醇。在0°C，向4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醛（15 g，39 mmol）在EtOH（300 mL）中的溶液中分批添加NaBH 4（4.41 g，117 mmol）。將混合物在室溫攪拌2 h，然後藉由添加飽和NH 4Cl和H 2O淬滅。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-10%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（11 g，28 mmol，73%產率）。 m/z(ESI): 387.0/ 389.0 (M+H) +。
中間體 XXX ： 4- 溴 -5-(3- 溴丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
向40 mL小瓶中裝入在二氯甲烷（8 mL）中的三苯基膦（1.25 g，4.78 mmol）。添加四溴化碳（1.65 g，4.98 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌10分鐘。然後添加3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（0.74 g，2.0 mmol， 中間體 FFF ，步驟 2）。將反應在室溫攪拌16 h，然後過濾並將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-45%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的4-溴-5-(3-溴丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.46 g，1.10 mmol，53%產率）。 m/z(ESI): 434.7 (M+H) +。
中間體 YYY ： ( 3 S)-3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( S)-3-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向250 mL圓底燒瓶中裝入在DCM（23 mL）中的2-[(3 S)-哌啶-3-基]乙酸甲基酯鹽酸鹽（1.42 g，7.33 mmol，愛尼米公司）、 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（3.9 mL，23 mmol）和DMAP（0.35 g，2.82 mmol）。將溶液在室溫攪拌10 min，然後添加二碳酸二三級丁酯（1.85 g，8.46 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h，然後用飽和NH 4Cl稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含1% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( S)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.30 g，5.10 mmol，90%產率）。 m/z(ESI): 280.0 (M+Na) +。
步驟 2. ( S)-3-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向250 mL圓底燒瓶中裝入在MeOH（1 mL）和DCM（10 mL）中的( S)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.70 g，2.72 mmol）。緩慢添加硼氫化鋰（2 M溶液在THF中，4.1 mL，8.2 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h，然後用飽和NH 4Cl稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含1% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( S)-3-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.52 g，2.3 mmol，83%產率）。 m/z(ESI): 252.0 (M+Na) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4): δ ppm 4.35 (s, 1 H), 3.65 - 3.84 (m, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 2.68 - 2.90 (m, 1 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.45 - 1.62 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.23 - 1.36 (m, 3 H), 1.01 - 1.15 (m, 1 H)。
步驟 3. (3 S)-3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向烘乾的40 mL小瓶中裝入在THF（9 mL）中的( S)-3-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.39 g，1.68 mmol）。添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（0.12 g，2.90 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌15 min。向其中裝入在THF（4.5 mL）中的4-溴-5-(3-溴丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.49 g，1.10 mmol， 中間體 XXX）。將反應混合物在55°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將反應濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60% EtOAc洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的(3 S)-3-(2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.30 g，0.51 mmol，46%產率）。 m/z(ESI): 606.0/608.0 (M+Na) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.60 - 7.77 (m, 1 H), 5.53 - 5.74 (m, 1 H), 3.68 - 4.07 (m, 4 H), 3.44 - 3.59 (m, 4 H), 3.00 - 3.23 (m, 2 H), 2.74 - 2.88 (m, 1 H), 2.42 - 2.59 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 2 H), 1.61 - 1.94 (m, 8 H), 1.58 (s, 6 H), 1.47 (s, 10 H), 1.08 -- 1.20 (m, 1 H)。
中間體 ZZZ ： (4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 甲醇。
步驟 1. 4- 溴 -6- 氯 -1-( 三異丙基矽基 )-1 H- 吲唑。在氮氣下在-78°C，向4-溴-6-氯-1 H-吲唑（50 g，216 mmol）在四氫呋喃（500 mL）中的溶液中滴加LiHMDS（1 M在THF中，259 mL，259 mmol）。將反應混合物攪拌1 h。然後在N 2下在-78°C滴加TIPSCl（55 mL，259 mmol）。將反應混合物在-78°C攪拌0.5 h，然後在室溫攪拌3.5 h。將反應混合物在0°C傾倒入水中並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈黃色固體的4-溴-6-氯-1-(三異丙基矽基)-1 H-吲唑（50 g，60%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 8.20 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 1.71 - 1.80 (m, 3 H), 1.13 - 1.17 (d, J=1.6 Hz, 6 H)。
步驟 2. 4- 溴 -6- 氯 -1 H- 吲唑 -5- 甲醛。在-78°C，向4-溴-6-氯-1-(三異丙基矽基)-1 H-吲唑（50 g，129 mmol）在四氫呋喃（500 mL）中的溶液中滴加LDA（2 M在THF中，97 mL，194 mmol）。將反應混合物在N 2下在-78°C攪拌1 h。然後在N 2下，將DMF（50 mL，645 mmol）在四氫呋喃（50 mL）中的溶液滴加至上述混合物中。將反應混合物在-78°C攪拌0.5 h，然後在0°C攪拌2.5 h。將反應混合物在0°C藉由添加飽和NH 4Cl淬滅，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與混合溶劑（石油醚/EtOAc = 15 : 1）在室溫一起研磨1 h。將懸浮液過濾，並將濾餅用30 : 1石油醚/EtOAc洗滌並在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的4-溴-6-氯-1 H-吲唑-5-甲醛（30 g，116 mmol，90%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 13.87 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H)。
步驟 3. 4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 甲醛。向4-溴-6-氯-1 H-吲唑-5-甲醛（50 g，193 mmol）在二氯甲烷（700 mL）中的溶液中添加DHP（53 mL，578 mmol）和TsOH .H 2O（6.64 g，38.5 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h，然後用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與混合溶劑（石油醚/EtOAc = 30 : 1）在室溫一起研磨1 h。將懸浮液過濾，並將濾餅用石油醚洗滌並在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-甲醛（50 g，75%產率）。
步驟 4. (4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 甲醇。在氮氣下在0°C，向在圓底燒瓶中的4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-甲醛（2.50 g，7.30 mmol）在THF（23 mL）和甲醇（35 mL）中的攪拌懸浮液中分批添加硼氫化鈉（0.28 g，7.3 mmol）。攪拌30 min後，將反應混合物用飽和NH 4Cl淬滅、在EtOAc與水之間分配。將有機物經MgSO 4乾燥、然後在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體的(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)甲醇（2.30 g，6.60 mmol，91%產率）。 m/z(ESI): 344.8 (M+H) +。
中間體 AAAA ： ( 3 R)-3-((2-((4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 甲氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 三氟甲磺酸 2- 溴乙基酯。在氮氣下在0°C，以不超過8°C的內部溫度的速率向2-溴乙醇（2.00 g，16 mmol）和吡啶（1.5 mL，19 mmol）在DCM（16 mL）中的攪拌溶液中滴加三氟甲磺酸酐溶液（1 M在DCM中，17.5 mL，17.5 mmol）。30 min後，將反應用乙酸乙酯稀釋並用1 M HCl洗滌，隨後用10%飽和碳酸氫鈉和飽和NaCl洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥、過濾、然後在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物的三氟甲磺酸2-溴乙基酯（2.70 g，10 mmol，65%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 4.76 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.63 (t, 2H, J=6.4 Hz)。
步驟 2. ( R)-3-((2- 溴乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將在40 mL小瓶中的( R)-1-Boc-3-羥基甲基哌啶（1.00 g，4.60 mmol）、三氟甲磺酸2-溴乙基酯（1.80 g，7.00 mmol）、2,6-二- 三級丁基吡啶（4.40 g，23 mmol）在1,2-二氯乙烷（6 mL）中的攪拌溶液加熱至60°C持續12 h。添加DMSO（5 mL），並將混合物在減壓下濃縮。將粗材料藉由C-18柱（用5%-100%水/MeCN（含0.1%甲酸）梯度洗脫）純化。首先將收集的級分濃縮，然後在EtOAc與飽和NaHCO 3之間分配。然後將水層進一步用EtOAc萃取，並將合併的有機物用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、然後在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物的( R)-3-((2-溴乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.10 g，3.50 mmol，75%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 3.9-4.1 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.47 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.38 (dd, 2H, J=2.6, 6.2 Hz), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 11H), 1.2-1.3 (m, 1H)。
步驟 3. (3 R)-3-((2-((4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 甲氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在0°C，向(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)甲醇（1.80 g，5.10 mmol， 中間體 ZZZ）在DMF（17 mL）中的攪拌溶液中一次性添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（0.61 g，15 mmol）。30 min後，添加( R)-3-((2-溴乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.10 g，3.40 mmol）在THF（10 mL）中的溶液並除去冷卻浴。將反應混合物在室溫攪拌15 h，然後冷卻至0°C並用飽和NH 4Cl和水淬滅。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、然後濃縮。將粗材料藉由C-18柱（用5%-100%水/MeCN（含0.1%甲酸）梯度洗脫）純化。首先將收集的級分濃縮，然後在EtOAc與飽和NaHCO 3之間分配。然後將水層進一步用EtOAc萃取，並將合併的有機物用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、然後在減壓下濃縮，以提供呈無色薄膜的(3 R)-3-((2-((4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)甲氧基)乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.45 g，0.77 mmol，22%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 8.0-8.0 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.67 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.9-4.1 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 3H), 3.6--3.7 (m, 2H), 3.35 (d, 2H, J=5.9 Hz), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 5H)。
中間體 BBBB ： ( 2 R)-2-((2-((4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 甲氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。
使用與 中間體 AAAA類似之方法，在 步驟 2中使用( R)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（安貝德公司）合成化合物。 m/z(ESI): 589.2 (M+H) +。
中間體 CCCC ： ( 3 R)-3-(((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁基 ) 硫代 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
向用氮氣吹掃的40 mL小瓶中裝入(3 R)-3-(氫硫基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.1 mL，4.9 mmol）和四氫呋喃（25 mL）。向其中添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（0.23 g，5.7 mmol）並將反應攪拌10 min。添加在四氫呋喃（5 mL）中的4-溴-5-(4-溴丁基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.99 g，4.42 mmol， 實例 135中的 步驟 1）。將反應混合物在室溫攪拌48 h。將反應用飽和水性氯化銨小心地淬滅、過濾、濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的0-25% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的(3 R)-3-(((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基)硫代)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.52 g，2.53 mmol，57%產率）。 m/z(ESI): 500.0 (M-Boc+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.91 - 8.06 (m, 1 H), 7.54 - 7.75 (m, 1 H), 5.55 - 5.70 (m, 1 H), 3.93 - 4.10 (m, 2 H), 3.69 - 3.91 (m, 2 H), 3.07 (br t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.43 - 2.62 (m, 5 H), 2.04 - 2.26 (m, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H), 1.62 - 1.83 (m, 10 H), 1.48 (s, 9 H), 1.22 - 1.34 (m, 2 H)。
中間體 DDDD ： ( 3 R)-3-(((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁基 ) 亞磺醯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
向40 mL小瓶中裝入(3 R)-3-(((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基)硫代)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.0 g，1.7 mmol， 中間體 CCCC）、乙腈（3.5 mL）和過氧化氫（30%、33.4 mL，33.3 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌4.5 h，然後用飽和水性硫代硫酸鈉稀釋並用DCM萃取。將有機物經硫酸鈉乾燥並濃縮，以給出呈白色固體的(3 R)-3-(((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基)亞磺醯基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.97 g，1.6 mmol，94%產率）。 m/z(ESI): 616.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.92 - 8.01 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 5.60 - 5.70 (m, 1 H), 3.71 - 4.15 (m, 1 H), 3.69 - 4.06 (m, 3 H), 2.93 - 3.19 (m, 4 H), 2.71 - 2.90 (m, 1 H), 2.68 - 2.87 (m, 2 H), 2.48 - 2.66 (m, 1 H), 2.39 - 2.69 (m, 1 H), 2.26 - 2.92 (m, 1 H), 2.04 - 2.23 (m, 4 H), 1.94 - 2.02 (m, 2 H), 1.60 - 1.89 (m, 7 H), 1.42 - 1.48 (m, 9 H)。
中間體 EEEE ： ( 3 R)-3-(((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁基 ) 磺醯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
向20 mL小瓶中裝入(3 R)-3-(((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基)硫代)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.40 g，0.67 mmol）和二氯甲烷（7 mL）。向其中謹慎地添加3-氯苯-1-過氧化碳酸（carboperoxoic acid）（0.37 g，1.66 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1 h，然後用DCM和硫代硫酸鈉的溶液稀釋。在用二氯甲烷進一步萃取水層之前，用過氧化物測試條檢查過氧化物。將合併的有機物濃縮並將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以給出呈白色固體的(3 R)-3-(((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基)磺醯基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.39 g，0.62 mmol，93%產率）。 m/z(ESI): 532.0 (M-Boc+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.89 - 8.02 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 5.60 - 5.72 (m, 1 H), 3.87 - 4.07 (m, 2 H), 3.60 - 3.84 (m, 2 H), 2.85 - 3.16 (m, 8 H), 2.26 - 2.55 (m, 2 H), 2.02 - 2.19 (m, 6 H), 1.64 - 1.80 (m, 6 H), 1.49 (s, 10 H)。
中間體 FFFF ： ( R )-3-( 疊氮基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( R)-3-(( 甲苯磺醯基氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將對甲苯磺醯氯（3.90 g，20.4 mmol）添加至( R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.00 g，9.30 mmol，安貝德公司）和 N, N-二異丙基乙胺（3.6 mL，28 mmol）在二氯甲烷（23 mL）中的溶液中。添加4-( N, N-二甲基胺基)-吡啶（0.11 g，0.93 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌16 h。將反應用飽和水性NaHCO 3淬滅並用DCM萃取。將有機物乾燥並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法（用庚烷中的0-75% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的( R)-3-((甲苯磺醯基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（3.00 g，8.10 mmol，87%產率）。
步驟 2. ( R)-3-( 疊氮基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將疊氮化鈉（0.26 g，4.10 mmol）添加至( R)-3-((甲苯磺醯基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.00 g，2.71 mmol）在 N, N-二甲基甲醯胺（14 mL）中的溶液中。將反應混合物加熱至65°C持續2 h。冷卻至室溫後，將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用水、然後鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並將EtOAc溶液不經進一步純化即用於下一步驟。 m/z(ESI): 185.1 (M+H-tBu) +。
中間體 GGGG ： ( 3 R)-3-((4-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 4- 溴 -5-( 丁 -3- 炔 -1- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。將(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲基酯（10 wt%在MeCN中，11.9 mL，6.20 mmol）添加至3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙醛（1.54 g，4.13 mmol， 實例 74中的 步驟 1）和碳酸鉀（1.14 g，8.26 mmol）在甲醇（10 mL）中的懸浮液中並在室溫攪拌4 h。將反應用DCM稀釋、用飽和水性NaHCO 3洗滌。將有機物乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-75% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的4-溴-5-(丁-3-炔-1-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.17 g，3.18 mmol，77%產率）。 m/z(ESI): 367.1 (M+H) +。
步驟 2. (3 R)-3-((4-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將硫酸銅(II)五水合物（45 mg，0.18 mmol）和三(3-羥基丙基三唑基甲基)胺（78 mg，0.18 mmol，安貝德公司）溶解於1 : 1 DMSO/H 2O（1.4 mL）中並攪拌30分鐘。將溶液添加至4-溴-5-(丁-3-炔-1-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.33 g，0.90 mmol）和(+)-L-抗壞血酸鈉（0.16 g，0.81 mmol）在DMSO（1 mL）中的混合物中，然後添加在DMSO（1 mL）中的( R)-3-(疊氮基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.32 g，1.35 mmol， 中間體 FFFF）。將反應混合物加熱至40°C持續45 min。將反應冷卻，然後用飽和水性NH 4Cl稀釋並用EtOAc萃取。將有機物乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的(3 R)-3-((4-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.50 g，0.82 mmol，92%產率）。 m/z(ESI): 607.2 (M+H) +。
中間體 HHHH ： ( Z )-3-((4-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烯基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 5-((1 H- 吡唑 -4- 基 ) 乙炔基 )-4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向20-mL微波反應容器中裝入在THF（10 mL）中的4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.90 g，4.30 mmol，覽博網路公司）、4-乙炔基-1 H-吡唑（0.40 g，4.30 mmol，愛尼米公司）、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（0.23 g，0.32 mmol）和碘化亞銅(I)（61 mg，0.32 mmol）。在氮氣下添加三乙胺（3.0 mL，21 mmol）並將所得混合物用氮氣吹掃5 min，然後將容器密封並在70°C輻照4 h。冷卻至室溫後，將粗混合物直接上至矽膠預柱上並藉由矽膠柱層析法（用0-5% MeOH/DCM梯度洗脫）純化，以給出呈灰白色固體的5-((1 H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.50 g，1.23 mmol，29%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 10.18 (br s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.88 (br s, 2H), 7.71 (d, 1H, J=0.8 Hz), 5.67 (dd, 1H, J=2.6, 8.9 Hz), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 3H)。 m/z(ESI): 405.0/407.0 (M+H) +。
步驟 2. ( Z)-5-(2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 乙烯基 )-4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。將5-((1 H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.50 g，1.23 mmol）和氧化鉑(IV)（0.11 g，0.50 mmol）在乙酸乙酯（50 mL）中的混合物在35 psi下氫化18 h。將固體濾出並將濾液真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-3% MeOH/DCM梯度洗脫）純化，以給出呈灰白色固體的( Z)-5-(2-(1 H-吡唑-4-基)乙烯基)-4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.46 g，1.13 mmol，92%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J=11.5 Hz), 6.37 (d, 1H, J=11.7 Hz), 5.7-5.8 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.6-1.9 (m, 4H)。 m/z(ESI): 407.0/409.0 (M+H) +。
步驟 3. ( Z)-3-((4-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烯基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在氮氣下，向( Z)-5-(2-(1 H-吡唑-4-基)乙烯基)-4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.46 g，1.13 mmol）在THF（11 mL）中的攪拌溶液中添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（0.20 g，5.1 mmol）。5 min後，添加(3 R)-1-Boc-3-(碘甲基)哌啶（1.21 g，3.7 mmol）並將所得混合物在0°C攪拌20 min，然後在室溫攪拌8天。將揮發物除去並將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以給出呈白色固體的( Z)-3-((4-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烯基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.24 g，0.40 mmol，35%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.9-7.1 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J=11.7 Hz), 6.29 (d, 1H, J=11.5 Hz), 5.68 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.6-3.9 (m, 5H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.4-2.7 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.6-1.9 (m, 4H), 1.58 (br d, 2H, J=9.6 Hz), 1.42 (s, 9H), 1.05 (q, 1H, J=10.0 Hz)。 m/z(ESI): 603.8/605.8 (M+H) +。
中間體 IIII ： 3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 3-(1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在0°C，向3-(1 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶二鹽酸鹽（0.96 g，4.26 mmol，愛尼米公司）和三乙胺（3.0 mL，21.3 mmol）在DCM（6 mL）中的攪拌溶液中添加二碳酸二三級丁酯（0.93 g，4.26 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液。將所得混合物在0°C攪拌30 min並在室溫攪拌48 h。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-55%（20% MeOH/DCM，含1% TEA）/DCM洗脫）純化，以給出呈無色薄膜的3-(1 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.16 g，4.6 mmol，100%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 7.57 (s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 2.9-3.2 (m, 3H), 2.14 (br d, 1H, J=9.7 Hz), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 m/z(ESI): 275.0 (M+Na) +。
步驟 2. 3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（0.49 g，1.31 mmol， 中間體 FFF ，步驟 2）和3-(1 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.33 g，1.31 mmol）在THF（7 mL）中的冰冷的攪拌溶液中一次性添加三苯基膦（0.45 mg，1.71 mmol），隨後在氮氣氣氛下藉由注射器緩慢添加在THF（2 mL）中的( E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙基酯（0.35 g，1.71 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌30 min並在室溫攪拌1.5 h。將揮發物除去並將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的5%-40% EtOAc洗脫）純化，以給出呈白色固體的3-(2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.55 g，0.91 mmol，69%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.64 (dd, 1H, J=2.7, 9.0 Hz), 4.51 (t, 2H, J=6.9 Hz), 4.1-4.3 (m, 1H), 3.99 (br d, 2H, J=11.7 Hz), 3.7-3.8 (m, 1H), 2.8-3.1 (m, 5H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 5H), 1.7-1.8 (m, 5H), 1.48 (s, 10H)。 m/z(ESI): 628.8/630.8 (M+Na) +。
中間體 JJJJ ： ( Z )-3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 烯丙基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。在氮氣下，向4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（5.00 g，11.3 mmol，覽博網路公司）、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（0.60 g，0.85 mmol）、碘化亞銅(I)（0.16 g，0.85 mmol）、三乙胺（8.0 mL，57 mmol）在THF（25 mL）中的攪拌溶液中添加炔丙基醇（0.8 mL，13.6 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2 h。添加 三級丁基二甲基(2-丙炔基氧基)矽烷（2.8 mL，13.6 mmol），並將混合物在50°C加熱48 h。將揮發物真空除去並將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以給出呈橙色油狀物的4-溴-5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（3.50 g，7.20 mmol，64%產率）。 m/z(ESI): 483.0/485.0 (M+H) +。
步驟 2. 3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 醇。向4-溴-5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（3.70 g，7.65 mmol）在THF（30 mL）中的攪拌溶液中通過注射器緩慢添加四丁基氟化銨溶液（1 M在四氫呋喃中，22.9 mL，22.9 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將揮發物真空除去並將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-90% 3 : 1 EtOAc/EtOH洗脫）純化，以給出呈無色薄膜的3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙-2-炔-1-醇（1.37 g，3.71 mmol，49%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 7.99 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J=0.8 Hz), 5.66 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 4H)。 m/z(ESI): 369.0/370.8 (M+H) +。
步驟 3. ( Z)-3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 醇。將3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙-2-炔-1-醇（1.38 g，3.73 mmol）和氧化鉑(IV)（0.17 g，0.75 mmol）在乙酸乙酯（50 mL）中的混合物在18 psi下（初始壓力，結束於15 psi）氫化30 min。將固體濾出並將濾液真空濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-3% MeOH洗脫）純化，以給出呈灰白色固體的( Z)-3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙-2-烯-1-醇（0.95 g，2.60 mmol，69%產率）。 m/z(ESI): 371.0/373.0 (M+H) +。
步驟 4. ( Z)-3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 烯丙基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向( Z)-3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙-2-烯-1-醇（0.36 g，0.97 mmol）和3-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.24 g，0.97 mmol，來自 中間體 IIII中的 步驟 1）在THF（5 mL）中的冰冷的攪拌溶液中添加三苯基膦（0.33 g，1.26 mmol），隨後在氮氣氣氛下藉由注射器緩慢添加( E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙基酯（0.26 g，1.26 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌30 min並在室溫攪拌1 h。將揮發物真空除去並將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc洗脫）純化，以給出呈白色固體的( Z)-3-(2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)烯丙基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.36 g，0.59 mmol，61%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=11.3 Hz), 6.27 (td, 1H, J=6.5, 11.3 Hz), 5.67 (dd, 1H, J=2.6, 8.9 Hz), 4.89 (dd, 2H, J=1.7, 6.5 Hz), 4.1-4.3 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 2.8-3.1 (m, 3H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)。 m/z(ESI): 626.8/628.8 (M+Na) +。
中間體 KKKK ： ( 3 S)-3-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 甲磺酸 4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁基酯。向4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（0.50 g，1.30 mmol， 中間體 WWW）和DIEA（0.45 mL，2.6 mmol）在2-甲基四氫呋喃（6.5 mL）中的溶液中添加甲磺醯氯（0.17 mL，2.1 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1.5 h。將反應混合物在EtOAc與飽和水性碳酸氫鈉之間分配。將有機層分離、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的甲磺酸4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（0.63 g，1.3 mmol，100%產率）。
步驟 2. (3 S)-3-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 甲基 )-3- 氟哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向(3 S)-3-氟-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.30 g，1.29 mmol）在四氫呋喃（8.5 mL）中的0°C溶液中添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（62 mg，1.60 mmol）。將反應在0°C攪拌10 min，然後添加甲磺酸4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（0.40 g，0.86 mmol）在四氫呋喃（2 mL）中的溶液。將反應在60°C攪拌6 h。將反應用飽和水性氯化銨淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮並將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(3 S)-3-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.32 g，0.52 mmol，61%產率）。 m/z(ESI): 623.8/625.8 (M+Na) +。
中間體 LLLL ： rac -((1 R,2 S)-2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 甲醇。
在氮氣下，向4-溴-5-碘-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（45 g，107 mmol，先進化工公司）在乙腈（1 L）和水（250 mL）中的溶液中依次添加三氟((1 S,2 R)-2-(羥基甲基)環丙基)硼酸鉀（38.0 g，214 mmol，覽博網路公司）、K 3PO 4（113 g，534 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（15.64 g，21.37 mmol）。然後將混合物在80°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-35% EtOAc洗脫）純化，以給出呈黃色固體的 rac-((1 R,2 S)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)甲醇（12.9 g，35.6 mmol，33%產率）。 m/z(ESI): 365.0/367.0 (M+H) +。
中間體 MMMM ： ( 3 S)-3-(2-(((1 R,2 S)-2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( S)-3-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在氮氣下，向250-mL圓底燒瓶中裝入在四氫呋喃（16 mL）中的( S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)乙酸（2.00 g，8.22 mmol）。在0°C，緩慢添加(四氫-1 H-呋喃-1-鎓-1-基)三氫硼酸鹽（1 M在THF中，16.5 mL，16.5 mmol）。將反應在0°C攪拌並緩慢達到室溫持續18 h。緩慢添加MeOH並繼續攪拌2 h。將溶劑在減壓下除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( S)-3-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.89 g，8.22 mmol，100%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 130.3 (M+H-Boc) +。
步驟 2. ( S)-3-(2-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中添加在二氯甲烷（3 mL）中的( S)-3-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.30 g，1.31 mmol）和DIPEA（0.29 mL，1.7 mmol）。在0°C緩慢添加甲磺醯氯（0.11 mL，1.4 mmol）並將所得混合物在室溫攪拌1 h。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的( S)-3-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.40 g，1.31 mmol，100%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 208.2 (M+H-Boc) +。
步驟 3. (3 S)-3-(2-(((1 R,2 S)-2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入在四氫呋喃（3.0 mL）中的 rac-((1 R,2 S)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)甲醇（0.43 g，1.19 mmol， 中間體 LLLL）。添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（56 mg，1.40 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌15 min。向其中添加( S)-3-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.33 g，1.08 mmol）的四氫呋喃（0.5 mL）溶液。然後將反應在50°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和NH 4Cl淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）梯度洗脫）純化，以得到(3 S)-3-(2-(((1 R,2 S)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.37 g，0.64 mmol，59%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 576.0 (M+H) +。
中間體 NNNN ： rac -3-(1-(3-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 4- 甲基苯磺酸 3-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基酯。向250-mL圓底燒瓶中添加在2,2,2-三氟乙酸（0.1%在乙腈中，90 mL，0.79 mmol）中的5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（ 中間體 K，0.97 g，1.9 mmol）。添加水（10 mL）並將反應混合物在室溫攪拌1 h，然後用飽和水性NaHCO 3和鹽水淬滅。將混合物用EtOAc萃取並將有機物經Na 2SO 4乾燥、濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷（20 mL）中，並依次添加三乙胺（1.1 mL，7.5 mmol）、4-甲基苯磺醯氯（1.08 g，5.65 mmol）和 N, N-二甲基吡啶-4-胺（46 mg，0.38 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌20 h。然後將反應混合物用水淬滅並將水層用CH 2Cl 2萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60% EtOAc洗脫）純化，以提供呈橙色油狀物的4-甲基苯磺酸3-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基酯（0.66 g，1.20 mmol，63%產率）。 m/z(ESI): 555.0 (M+H) +。
步驟 2. rac-3-(1-(3-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向8-mL小瓶中添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（54 mg，1.40 mmol）。在氮氣氣氛下在0°C，添加四氫呋喃（1.5 mL），隨後添加在四氫呋喃（1.5 mL）中的 rac-3-(1 H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.18 g，0.72 mmol，愛尼米公司）。將混合物在0°C攪拌5 min，然後在0°C添加在四氫呋喃（1.5 mL）中的4-甲基苯磺酸3-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基酯（0.37 g，0.67 mmol）。將混合物在N 2氣氛下在室溫攪拌22 h。將混合物藉由依次添加MeOH和飽和NH 4Cl溶液淬滅。將混合物完全濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60% EtOAc洗脫）純化，以得到呈無色油狀物的 rac-3-(1-(3-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)-1 H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.31 g，0.48 mmol，72%產率）。 m/z(ESI): 634.2 (M+H) +。
中間體 OOOO 和 PPPP ： ( 3 R)-3-((4-(( Z)-2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烯基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯和 ( 3 R)-3-((4-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( R)-3-((4- 溴 -2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中添加在四氫呋喃（11 mL）中的( E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙基酯（1.23 g，6.10 mmol）。依次添加三苯基膦（1.59 g，6.06 mmol）、( R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.19 g，5.51 mmol，安貝德公司）和4-溴-2 H-1,2,3-三唑（0.82 g，5.51 mmol，安貝德公司）。將反應混合物在室溫攪拌3 h。將混合物濃縮並藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( R)-3-((4-溴-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.45 g，4.20 mmol，76%產率）。 m/z(ESI): 366.7 (M+Na) +
步驟 2. ( R)-3-((4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向20-mL微波小瓶中添加在甲苯（8.5 mL）中的( R)-3-((4-溴-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.45 g，4.20 mmol）、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（0.22 g，0.32 mmol）和碘化亞銅(I)（60 mg，0.32 mmol）。將所得混合物用氮氣吹掃5 min，然後添加三乙胺（3.0 mL，21 mmol），隨後添加(三甲基矽基)乙炔（0.9 mL，6.3 mmol）。將混合物在微波中在85°C輻照4 h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用己烷中的0-40% EtOAc洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的( R)-3-((4-((三甲基矽基)乙炔基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.50 g，4.20 mmol，100%產率）。 m/z(ESI): 384.9 (M+Na) +。
步驟 3. ( R)-3-((4- 乙炔基 -2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將( R)-3-((4-((三甲基矽基)乙炔基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.50 g，4.20 mmol）和碳酸鉀（2.90 g，21 mmol）在甲醇（23 mL）中的混合物在氮氣下在室溫攪拌1 h。將沈澱物濾出並將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( R)-3-((4-乙炔基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.20 g，3.5 mmol，84%產率）。 m/z(ESI): 313.0 (M+Na) +。
步驟 4. (3 S)-3-((4-((4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙炔基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL微波小瓶中添加4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.44 g，3.27 mmol，覽博網路公司）、( R)-3-((4-乙炔基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.95 g，3.3 mmol）和碘化亞銅(I)（47 mg，0.25 mmol）。在氮氣下添加THF（6.5 mL），隨後添加三乙胺（2.3 mL，16 mmol）。將所得混合物用氮氣吹掃10 min並在微波中在65°C輻照15 h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-70% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(3 S)-3-((4-((4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙炔基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.88 g，1.50 mmol，45%產率）。 m/z(ESI): 546.5 (M- tBu+H) +。
步驟 5. (3 S)-3-((4-(( Z )-2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烯基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯和 ( 3 S)-3-((4-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中添加在1,4-二㗁𠮿（8 mL）中的(3 S)-3-((4-((4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙炔基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.47 g，0.78 mmol），添加對甲苯磺醯肼（2.90 g，15.6 mmol）並將混合物用氮氣脫氣10 min。將混合物在85°C攪拌，然後在8 h內藉由注射泵添加在水（8 mL）中的乙酸鈉（1.28 g，15.6 mmol）。將反應混合物在85°C再攪拌7 h。冷卻至室溫後，將混合物用飽和NaCl溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機層合併、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(3 S)-3-((4-((Z)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烯基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯和(3 S)-3-((4-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯的9 : 1混合物（0.47 g，0.78 mmol，100%產率）。 m/z(ESI): 626.7, 628.7 (M+Na) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.40 - 1.47 (m, 12 H) 1.65 (br d, J=11.82 Hz, 3 H) 1.80 (br s, 2 H) 2.30 (s, 4 H) 2.88 (s, 2 H) 3.80 (br s, 3 H) 4.23 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 5.69 - 5.73 (m, 1 H) 6.63 (d, J=11.61 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H)。
步驟 6. (3 R)-3-((4-(( Z)-2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烯基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯和 ( 3 R)-3-((4-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入三(4-甲氧基苯基)膦（27 mg，0.078 mmol）、乙酸鈀（8.7 mg，0.039 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（0.24 g，0.93 mmol）、碳酸銫（0.38 g，1.16 mmol）、以及(3 S)-3-((4-((Z)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烯基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯和(3 S)-3-((4-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯的9 : 1混合物（0.47 g，0.78 mmol）和乙酸乙酯（1.5 mL）。將反應混合物用N 2鼓泡並加熱至80°C持續2.5 h。冷卻至室溫後，將混合物過濾並將殘餘物濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-40% EtOAc洗脫）純化，以提供呈白色泡沫的(3 R)-3-((4-(( Z)-2-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烯基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（ 中間體 OOOO）和(3 R)-3-((4-(2-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（ 中間體 PPPP）的9 : 1混合物（0.28 g，0.43 mmol，55%產率）。 m/z(ESI): 652.7/654.7 (M+H) +。
中間體 QQQQ ： ( 3 R)-3-(2-(3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁酸。向40 mL小瓶中裝入在THF和三級丁醇（9 mL）中的4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醛（0.61 g，1.60 mmol， 中間體 WWW ，步驟 1）。在0°C向其中添加在水（18 mL）中的2-甲基-2-丁烯（0.18 mL，1.6 mmol）和亞氯酸鈉（0.60 g，6.60 mmol）以及無水磷酸二氫鈉（0.19 g，1.60 mmol）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌1 h。將反應混合物濃縮並溶於MeOH中且直接注入C18柱上（用5-100%乙腈 + 0.1% 甲酸/（水 + 0.1%甲酸）洗脫），以給出呈白色固體的4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁酸（0.38 g，0.95 mmol，60%產率）。 m/z(ESI): 401.8 (M+H) +。
步驟 2. 4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁醯胺。向40 mL小瓶中裝入4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁酸（1.57 g，3.91 mmol），向其中滴加二氯甲烷（20 mL）、 N, N-二甲基甲醯胺（0.03 mL，0.39 mmol）和草醯氯（2.3 mL，4.7 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1.5 h。滴加水性氫氧化銨溶液（7.4 mL，59 mmol）。將反應混合物攪拌2.5 h並濃縮。將殘餘物藉由使用C18柱的反相柱層析法（用5%-100%乙腈 + 0.1% 甲酸/（水 + 0.1%甲酸）洗脫）純化，以給出4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醯胺（0.40 g，1.00 mmol，26%產率）。 m/z(ESI): 423.9 (M+Na) +。
步驟 3. (3 R)-3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醯胺（0.26 g，0.64 mmol）、三氟甲磺酸銅(II)（46 mg，0.13 mmol）、(3 R)-3-(2-重氮乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.19 g，0.77 mmol，BenchChem公司）和1,2-二氯乙烷（6.5 mL）。將反應置於預熱的85°C熱板上並攪拌19 h。將反應同時重複4次併合並所有5次反應、過濾並濃縮。將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% 3 : 1 EtOAc/EtOH + 2%三乙胺洗脫），隨後藉由使用C18柱的反相柱層析法（用水 + 0.1%甲酸中的5%-100%乙腈 + 0.1%甲酸洗脫）純化，以給出呈黃色固體的(3 R)-3-(2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)㗁唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（98 mg，0.16 mmol，5%產率）。 m/z(ESI): 607.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.94 - 8.05 (m, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 5.61 - 5.76 (m, 1 H), 3.95 - 4.09 (m, 2 H), 3.71 - 3.91 (m, 2 H), 3.10 - 3.19 (m, 3 H), 2.90 - 3.06 (m, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 1 H), 2.42 - 2.57 (m, 1 H), 1.97 - 2.23 (m, 6 H), 1.41 - 1.52 (m, 12 H), 1.21 - 1.37 (m, 2 H)。
步驟 4. (3 R)-3-(2-(3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入(3 R)-3-(2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)㗁唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（96 mg，0.16 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（48 mg，0.19 mmol）、三(4-甲氧基苯基)膦（5.6 mg，0.016 mmol）、乙酸鈀（1.8 mg，7.90 µmol）、碳酸銫（77 mg，0.24 mmol）和乙酸乙酯（1.5 mL）。將反應混合物用氮氣鼓泡，然後加熱至80°C持續3.5 h。冷卻至室溫後，將反應用乙酸乙酯稀釋、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-70% EtOAc洗脫）純化，以給出呈黃色固體的(3 R)-3-(2-(3-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)㗁唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（44 mg，0.067 mmol，43%產率）。 m/z(ESI): 655.0 (M+H) +。
中間體 RRRR ： 4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 甲醛。
步驟 1. 4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-5- 乙烯基 -1 H- 吲唑。在N 2下，向4-溴-5-碘-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（40 g，95 mmol）在二㗁𠮿（1 L）和水（125 mL）中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（14.6 g，95 mmol）、K 3PO 4（70.5 g，332 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（6.95 g，9.5 mmol）。將所得混合物在氮氣下在100°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-20% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-5-乙烯基-1 H-吲唑（20 g，62 mmol，65%產率）。
步驟 2. 4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 甲醛。在室溫，向4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-5-乙烯基-1 H-吲唑（30 g，93 mmol）、2,6-二甲基吡啶（20.0 g，187 mmol）、K 2OsO 4（3.74 g，9.34 mmol）在1,4-二㗁𠮿（830 mL）和水（200 mL）中的混合物中分批添加NaIO 4（60.0 g，280 mmol）。將反應混合物在50°C攪拌4 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-20% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈白色固體的4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-甲醛（17 g，53 mmol，56%產率）。 m/z(ESI): 322.9/325.0 (M+H) +。
中間體 SSSS ： 5-(2- 溴 -6- 氯苯基 ) 戊酸甲基酯。
步驟 1. 5-(2- 溴 -6- 氯苯基 ) 戊 -4- 炔酸甲基酯。向小瓶中裝入1-溴-3-氯-2-碘苯（1.00 g，3.15 mmol，合成公司）、戊-4-炔酸甲基酯（1.1 mL，9.5 mmol，安貝德公司）和 N, N-二甲基甲醯胺（6.5 mL），然後用氮氣脫氣15 min。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（111 mg，0.16 mmol）、三乙胺（4.4 mL，31.5 mmol）和碘化亞銅（18 mg，0.095 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌90 h，然後用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用0.5 N HCl、水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗材料溶解於DMSO（2 mL）中並注入C18柱（用20 min內5%-100%（0.1%甲酸MeCN）/（0.1%甲酸水）梯度洗脫）中。將所需級分鹼化、用EtOAc萃取並在減壓下濃縮，以提供呈橙色油狀物的5-(2-溴-6-氯苯基)戊-4-炔酸甲基酯（626 mg，2.08 mmol，66%產率）。 m/z(ESI): 301.0/303.0 (M+H) +。
步驟 2. 5-(2- 溴 -6- 氯苯基 ) 戊酸甲基酯。向250-mL反應器管中裝入5-(2-溴-6-氯苯基)戊-4-炔酸甲基酯（0.63 g，2.07 mmol）和氧化鉑(IV)（47 mg，0.21 mmol）。將容器用氮氣吹掃，然後裝入乙醇（10 mL）。將容器用氫氣加壓至40 psi、密封並在室溫攪拌16 h。將反應排氣，然後通過矽藻土塞過濾。將濾餅用EtOAc漂洗並將有機相濃縮，以提供呈黃色油狀物的5-(2-溴-6-氯苯基)戊酸甲基酯（0.59 g，1.93 mmol，93%產率）。 m/z(ESI): 644.8/646.8 (M+Na) +。
中間體 TTTT ： 4- 苄基 -6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 胺鹽酸鹽。
步驟 1. 1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 酮鹽酸鹽。將6-側氧基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（6.50 g，30.2 mmol）在HCl/EtOAc（4 M，40 mL，160 mmol）中的混合物脫氣並用N 2吹掃。將混合物在室溫攪拌1 h，然後在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的1,4-氧氮雜環庚烷-6-酮鹽酸鹽（4 g，粗品）。
步驟 2. 4- 苄基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 酮。向1,4-氧氮雜環庚烷-6-酮鹽酸鹽（3.8 g，25 mmol）、K 2CO 3（6.93 g，50.1 mmol）在乙腈（20 mL）中的混合物中添加(溴甲基)苯（5.14 g，30.1 mmol）。將反應混合物用N 2吹掃，然後在40°C攪拌2 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的4-苄基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-酮（3.8 g，18.5 mmol，74%產率）。
步驟 3. ( Z)- N-(4- 苄基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 亞基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。將4-苄基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-酮（2.00 g，9.74 mmol）、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（1.42 g，11.7 mmol）、四乙氧基鈦（4.45 g，19.5 mmol）在四氫呋喃（40 mL）中的混合物脫氣並用N 2吹掃。將混合物在室溫攪拌10 h並藉由添加水淬滅。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的( Z)- N-(4-苄基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（1.50 g，4.86 mmol，50%產率）。
步驟 4. N-(4- 苄基 -6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。在0°C，向( Z)- N-(4-苄基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（1.50 g，4.86 mmol）在二氯甲烷（3 mL）中的溶液中緩慢添加MeMgBr（3 M在DCM中，9.7 mL，29.1 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌12 h，然後藉由添加水淬滅並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠製備型TLC（用石油醚中的50%乙酸乙酯洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的 N-(4-苄基-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（0.78 g，2.4 mmol，49%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.31 - 7.34 (m, 5 H), 4.24 (s, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.57 - 3.79 (m, 5 H), 2.80 - 2.87 (m, 1 H), 2.68 (s, 2 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.11 (s, 9 H)。
步驟 5. 4- 苄基 -6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 胺鹽酸鹽。向 N-(4-苄基-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（0.10 g，0.31 mmol）在二氯甲烷（5 mL）中的混合物中添加HCl（4 M在MeOH中，2.5 mL，10 mmol）並用N 2吹掃。將反應混合物在室溫攪拌12 h並在減壓下濃縮，以給出呈白色固體的4-苄基-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-胺鹽酸鹽（50 mg，0.23 mmol，74%產率）。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ ppm 7.73 (s, 2 H), 7.52 (t, J=5.2 Hz, 3 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 4.40 - 4.50 (m, 1 H), 4.05 - 4.25 (m, 2 H), 3.90 - 4.00 (m, 1 H), 3.85 - 3.90 (m, 1 H), 3.55 - 3.75 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H), 1.18 (s, 1 H), 1.16 (s, 1 H)。
中間體 UUUU ： 5-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 氟戊酸甲基酯。
在N 2下在-78°C，向5-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸甲基酯（ 中間體 LL，25 g，52.4 mmol）在四氫呋喃（200 mL）中的溶液中滴加NaHMDS（1 M在THF中，115 mL，115 mmol）。將溶液在N 2下在-78°C攪拌1 h。然後在-78°C在15分鐘內將NFSI（28.9 g，92 mmol）在四氫呋喃（200 mL）中的溶液滴加到上述混合物中。將混合物在-78°C攪拌2 h。將反應混合物在室溫藉由添加水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-20%乙酸乙酯洗脫），隨後藉由MPLC（中性條件；柱：固定相：15 µm Luna C18，70 mm ID x 310 mm長度 (720G)，溶劑系統：A：H 2O；B：ACN，梯度（B的百分比）：60%-80%）純化，以給出呈黃色油狀物的5-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-氟戊酸甲基酯（15.6 g，31.6 mmol，65%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.36 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 5.66 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 4.90 - 5.05 (m, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.15 - 3.24 (m, 2 H), 2.47 - 2.56 (m, 1 H), 2.10 - 2.16 (m, 1 H), 1.96 - 2.06 (m, 3 H), 1.66 - 1.79 (m, 5 H), 1.41 (s, 12 H)。 m/z(ESI): 495.2/497.2 (M+H) +。
中間體 VVVV ： 3-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙烷 -1- 醇。
步驟 1. 4-( 三級丁氧基 )-7-(5-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向小瓶中裝入磷酸三鉀（0.54 g，2.54 mmol）、cataCXium A Pd G3（93 mg，0.13 mmol）、5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（0.45 g，0.85 mmol， 中間體 FFF）、4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.35 g，0.85 mmol， 中間體 JJ）、水（0.5 mL）和2-甲基四氫呋喃（4.5 mL）。將反應混合物加熱至80°C持續1.5 h。冷卻至室溫後，將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-80%（2% Et 3N 3 : 1 EtOAc : EtOH）/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色薄膜的4-( 三級丁氧基)-7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.40 g，0.51 mmol，60%產率）。 m/z(ESI): 785.3 (M+H) +。
步驟 2. 3-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙烷 -1- 醇。向壓力釋放小瓶中添加在四氫呋喃（5 mL）中的4-( 三級丁氧基)-7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.40 g，0.51 mmol）。然後添加四丁基氟化銨溶液（1.0 M在THF中，0.77 mL，0.77 mmol）並將反應在室溫攪拌16 h。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% [3 : 1 EtOAc : EtOH]，含2% Et 3N梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的3-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（0.18 g，0.27 mmol，53%產率）。 m/z(ESI): 671.3 (M+H) +。
中間體 WWWW ： ( 6 S)-6-((3-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )( 甲基 ) 胺基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( S)-6-( 甲基胺基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。將( S)-4-Boc-6-胺基-[1,4]氧氮雜環庚烷（1.00 g，4.62 mmol，傑達維藥物實驗室公司）添加至甲醛（37%溶液）（0.44 mL，4.39 mmol）在MeOH（20 mL）中的溶液中，其含有3Å MS。將混合物在室溫攪拌72 h。添加硼氫化鈉（0.28 g，7.4 mmol）並將混合物攪拌30 min。將反應藉由添加1 N NaOH淬滅並用DCM萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌並經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 m/z(ESI): 231.2 (M+H) +。
步驟 2. (6 S)-6-(((3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。在0°C，向3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（0.30 g，0.80 mmol， 中間體 FFF ，步驟 2）和三乙胺（0.21 mL，1.46 mmol）在DCM（2.5 mL）中的攪拌溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯（0.19 g，0.95 mmol）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌1 h。向反應中添加DMF和( S)-6-(甲基胺基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.46 g，2.01 mmol）並將反應在40°C攪拌2 h。將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層分離、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以得到呈無色油狀物的(6 S)-6-(((3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)(甲基)胺基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.30 g，0.48 mmol，65%產率）。 m/z(ESI): 651.0 (M+Na) +。
步驟 3. (6 S)-6-(((3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入三(4-甲氧基苯基)膦（20 mg，0.056 mmol）、乙酸鈀（6 mg，0.028 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（0.17 g，0.68 mmol）、碳酸銫（0.28 g，0.85 mmol）、(6 S)-6-(((3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)(甲基)胺基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.36 mg，0.56 mmol）和乙酸乙酯（2.5 mL）。將反應混合物用N 2鼓泡並加熱至80°C持續6 h。冷卻至室溫後，將反應混合物通過注射器過濾器，將濾液濃縮並將粗品不經進一步純化即直接用於下一步驟。 m/z(ESI): 677.3 (M+H) +。
步驟 4. (6 S)-6-(((3-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入磷酸三鉀（0.36 g，1.67 mmol）、cataCXium A Pd G3（61 mg，0.084 mmol）、(6 S)-6-(((3-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)(甲基)胺基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.38 g，0.56 mmol）、4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.23 g，0.56 mmol， 中間體 JJ）、水（0.2 mL）和2-甲基四氫呋喃（2 mL）。將反應混合物加熱至80°C持續2 h。冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-80%（3 : 1 EtOAc : EtOH，含2% Et 3N）/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的(6 S)-6-(((3-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)(甲基)胺基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.19 g，0.21 mmol，37%產率）。 m/z(ESI): 927.4 (M+H) +。
中間體 XXXX ： 4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 W的 步驟 1類似的方式，使用6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽（CAS編號：1823315-50-9，安貝德公司）和(2 S)-1-甲基-2-吡咯啶甲醇（CAS編號：34381-71-0，西格瑪奧德里奇公司）合成。產率：80%。 m/z(ESI): 426.0 (M+H) +。
中間體 YYYY ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1. 4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（20.0 g，56.1 mmol， 中間體 Z）在 N, N-二甲基甲醯胺（300 mL）中的溶液中添加 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（36.2 g，280 mmol）和HATU（32.0 g，84 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌15 min。然後添加6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽（9.40 g，56.1 mmol）。將混合物在室溫攪拌10 h。四個批次平行進行。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由反相MPLC（梯度H 2O 30%-60% 30 min至60%-60% 30 min）純化，以給出呈黃色固體的4-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（58 g，123 mmol，55%產率）。 m/z(ESI): 470.0 (M+H) +。
步驟 2. ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。將4-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（87.0 g，185 mmol）藉由SFC（條件：0.1%NH 3•H 2O IPA，開始B 35%，結束B 35%，梯度時間（min）4.5 100%B保持時間（min）流速（mL/min）200 進樣10 HPLC 96）分離，以給出峰1作為呈棕色固體的( S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（28.9 g，61.6 mmol，33%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.31 (s, 1H), 5.20 - 5.34 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.33 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.22 (m, 2H), 3.98 - 4.14 (m, 3H), 3.90 - 3.94 (m, 1H), 3.70 - 3.75 (m, 1H), 3.52 - 3.54 (m, 2H), 3.08 - 3.09 (m, 2H), 3.01 - 3.07 (m, 1H), 2.75 - 2.80 (m, 1H), 2.20 - 2.24 (m, 1H), 1.98 - 2.11 (m, 2H), 1.76 - 1.85 (m, 3H), 1.13 (s, 3H)。 19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -136.84 (s), -172.13 (s)。 m/z(ESI): 470.1 (M+H) +。
還獲得峰2作為呈棕色固體的( R)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（26.9 g，57.3 mmol，31%產率）。
中間體 ZZZZ ： 5-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
步驟 1. ( E)-3-(4- 溴 -6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5 基 ) 丙烯酸乙基酯。向4-溴-6-氟-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（10.0 g，23.5 mmol）在甲苯（300 mL）和水（30 mL）中的溶液中依次添加K 3PO 4（14.9 g，70.6 mmol）、( E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丙烯酸乙基酯（6.91 g，30.6 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（1.72 g，2.35 mmol）。然後將混合物在N 2下在100°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的2%-5%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈白色固體的( E)-3-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5基)丙烯酸乙基酯（4.83 g，12.2 mmol，52%產率）。 m/z(ESI): 397.1/399.1 (M+H) +。
步驟 2. 3-(4- 溴 -6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙酸乙基酯。向( E)-3-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5基)丙烯酸乙基酯（9.00 g，22.7 mmol）在四氫呋喃（180 mL）和水（180 mL）中的溶液中依次添加NaOAc（7.43 g，91.0 mmol）和4-甲基苯磺醯肼（12.7 g，68.0 mmol）。將混合物在80°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的2%-10%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈棕色油狀物的3-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙酸乙基酯（8.68 g，21.75 mmol，96%產率）。
步驟 3. 3-(4- 溴 -6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙烷 -1- 醇。在0°C，向3-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙酸乙基酯（9.0 g，22.5 mmol）在四氫呋喃（90 mL）中的溶液中滴加DIBAL-H（1 M在THF中，67.6 mL，67.6 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌2 h。將反應混合物藉由添加水淬滅，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的3%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈棕色油狀物的3-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（7.71 g，21.6 mmol，96%產率）。
步驟 4. 4- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向3-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（10.0 g，28.0 mmol）在二氯甲烷（200 mL）中的溶液中依次添加TBS-Cl（6.33 g，42.0 mmol）、咪唑（3.81 g，56.0 mmol）和TEA（5.5 mL，39 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌12 h。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-2%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，得到呈棕色油狀物的4-溴-5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（12.17 g，25.83 mmol，93%產率）。
步驟 5. 5-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。在N 2下，向4-溴-5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（7.00 g，14.9 mmol）在1,4-二㗁𠮿（70 mL）中的溶液中添加在水（7 mL）中的雙(皮那醇合)二硼（18.9 g，74.2 mmol）和Cs 2CO 3（14.5 g，44.5 mmol）。然後在N 2下一次性添加Pd(dppf)Cl 2（1.09 g，1.49 mmol）。然後將混合物在120°C攪拌5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由反相MPLC（0.1% NH 3•H 2O）純化，以給出呈棕色油狀物的5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（7.00 g，13.5 mmol，90%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.65 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.48 - 2.25 (m, 1H), 1.70 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.60 (m, 3H), 1.59 - 1.57 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。 19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -118.79 (s)。 m/z(ESI): 519.4 (M+H) +。
中間體 BA ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((6 S,8a S)- 六氫 -1 H- 吡咯并 [2,1- c][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1. ( S)-4-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向100-mL圓底燒瓶中添加在乙腈（40 mL）中的2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（2.00 g，7.92 mmol，愛尼米公司）、( S)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽（1.28 g，8.32 mmol）。將混合物冷卻至0°C，然後添加 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（5.5 mL，31.7 mmol）。將反應混合物攪拌15 min，同時加溫至室溫。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% EtOAc洗脫）純化，以產生( S)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.01 g，3.03 mmol，38%產率）。 m/z(ESI): 333.0 (M+H) +。
步驟 2. ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((6 S,8a S)- 六氫 -1 H- 吡咯并 [2,1- c][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向40-mL小瓶中添加在四氫呋喃（14 mL）中的[順式-3,4,6,7,8,8a-六氫-1h-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁𠯤-6-基]甲醇（0.47 g，2.97 mmol，斯諾瓦托公司）。將混合物冷卻至0°C，添加氫化鈉（60%在礦物油中、0.12 g，2.97 mmol）。將反應混合物攪拌15 min，同時加溫。然後添加( S)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.90 g，2.7 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌1 h。將反應藉由添加飽和NH 4Cl淬滅並濃縮。將混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-75% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以產生( S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁𠯤-6-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.42 g，0.93 mmol，35%產率）。 m/z(ESI): 454.0 (M+H) +。
中間體 BC ： 三級丁基 ( 3-(2- 氯 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙氧基 ) 二甲基矽烷。
步驟 1. 3-(2- 溴 -6- 氯苯基 ) 丙烷 -1- 醇。在0°C，向3-(2-溴-6-氯苯基)丙酸（8.00 g，30.4 mmol）在四氫呋喃（80 mL）中的混合物中滴加BH 3•THF（42.5 mL 1 M溶液，42.5 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌2 h，然後在0°C藉由添加20 mL MeOH淬滅。將反應混合物在0°C攪拌0.5 h。隨後在室溫攪拌0.5 h，然後用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-33%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的3-(2-溴-6-氯苯基)丙烷-1-醇（6.60 g，26 mmol，87%產率）。 m/z(ESI): 250.2/252.2 (M+H) +。
步驟 2. (3-(2- 溴 -6- 氯苯基 ) 丙氧基 )( 三級丁基 ) 二甲基矽烷。在0°C，向3-(2-溴-6-氯苯基)丙烷-1-醇（6.6 g，26 mmol）和1 H-咪唑（3.60 g，52.9 mmol）在二氯甲烷（70 mL）中的混合物中添加TBSCl（5.98 g，39.7 mmol）和TEA（5.2 mL，37 mmol）。在0°C攪拌1 h後，將反應混合物用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0.5%-1%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以得到呈黃色油狀物的(3-(2-溴-6-氯苯基)丙氧基)( 三級丁基)二甲基矽烷（7.50 g，20.6 mmol，78%產率）。 m/z(ESI): 364.2/366.2 (M+H) +。
步驟 3. 三級丁基 (3-(2- 氯 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙氧基 ) 二甲基矽烷。向(3-(2-溴-6-氯苯基)丙氧基)( 三級丁基)二甲基矽烷（1.00 g，2.75 mmol）、Cs 2CO 3（2.69 g，8.25 mmol）和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（3.49 g，13.7 mmol）在1,4-二㗁𠮿（80 mL）中的混合物中添加Pd(dppf)Cl 2（0.20 g，0.28 mmol）。將反應混合物在120°C攪拌4 h。冷卻至室溫後，將反應用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-10%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的 三級丁基(3-(2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙氧基)二甲基矽烷（1.00 g，2.43 mmol，89%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 7.66 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.6 Hz 1 H), 3.73 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.03 - 3.17 (m, 2 H), 1.72 - 1.83 (m, 2 H), 1.35 (s, 12 H), 0.92 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H)。 m/z(ESI): 284.3 (M+H) +。
中間體 BD ： ( S)-4-(7- 溴 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1. 7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 喹唑啉。在N 2下在-65°C，向7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉（10.0 g，33.8 mmol）在四氫呋喃（150 mL）中的溶液中緩慢添加2,2,2-三氟乙烷-1-醇（3.21 g，32.1 mmol）和 t-BuOK（1 M在THF中，32.1 mL，32.1 mmol）的混合溶液。將混合物在-65°C攪拌3 h。加溫至室溫後，將殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物與石油醚在25°C一起研磨60 min。將懸浮液過濾並將濾餅在減壓下濃縮，以給出呈白色固體的7-溴-2-氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉（9.50 g，26.5 mmol，78%產率）。
步驟 2. 7- 溴 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 喹唑啉。向7-溴-2-氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉（10.0 g，27.8 mmol）在1,4-二㗁𠮿（75 mL）中的溶液中添加((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（6.20 g，38.9 mmol）、DIPEA（75 mL，83 mmol）和4A MS（0.5 g）。將混合物在120°C攪拌10 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-10%乙酸乙酯梯度洗脫）純化。將粗產物藉由與MTBE（20 mL）在室溫一起研磨1 h進一步純化。將懸浮液過濾並將濾餅在減壓下濃縮，以給出呈白色固體的7-溴-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉（5.10 g，10.6 mmol，38%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.71 - 7.78 (m, 2H), 5.22 - 5.36 (m, 3H), 4.09 - 4.21 (m, 2H), 3.03 - 3.12 (m, 3H), 2.83 - 2.99 (m, 1H), 1.95 - 2.15 (m, 3H), 1.79 - 1.86 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -72.10 (s, 3F), -119.82 (s, 1F), -172.17 (s, 1F)。 m/z(ESI): 482.1/484.0 (M+H) +。
步驟 3. ( S)-4-(7- 溴 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向40-mL小瓶中裝入 N, N-二異丙基乙胺（4.4 mL，25 mmol）、( S)-[1,4]氧氮雜環庚烷-6-醇（1.33 g，11.4 mmol，傑達維藥物實驗室公司）、7-溴-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉（3.05 g，6.32 mmol）和DMF（20 mL）。將反應在100°C攪拌24 h。添加水和DCM。將有機層分離、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% 3 : 1 EtOAc : EtOH，含2% Et 3N梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色固體的( S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.30 g，2.60 mmol，41%產率）。 m/z(ESI): 499.1 (M+H) +。
中間體 BE ： 6-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。
向20 mL小瓶中裝入7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.50 g，1.14 mmol， 中間體 AA的 步驟 2）、 N, N-二異丙基乙胺（0.78 mL，4.56 mmol）和乙腈（4.5 mL）。向其中添加6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇鹽酸鹽（0.20 g，1.14 mmol，安貝德公司）並將反應混合物在50°C攪拌1 h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% 3 : 1 EtOAc : EtOH，含2%三乙胺梯度洗脫）純化，以給出呈白色固體的6-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇（0.33 g，0.69 mmol，60%產率）。 m/z(ESI): 480.0 (M+H) +。
中間體 BF ： ( S)-4-(2- 氯 -7-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
向20 mL小瓶中裝入2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.75 g，2.97 mmol，愛尼米公司）、 N, N-二異丙基乙胺（2.0 mL，11.9 mmol）和乙腈（15 mL）。將內容物冷卻至0°C並添加( S)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.35 g，2.97 mmol）。將混合物在室溫攪拌15 min，然後添加(1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲醇（0.38 mL，3.0 mmol）並將反應加熱至80°C持續16 h。冷卻至室溫後，將反應濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% 3 : 1 EtOAc : EtOH +2%三乙胺洗脫），隨後藉由使用C18柱的反相柱層析法（用水 + 0.1%甲酸中的5%-100%乙腈 + 0.1%甲酸洗脫）純化，以給出呈白色固體的( S)-4-(2-氯-7-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.17 g，0.4 mmol，13%產率）。 m/z(ESI): 426.0 (M+H) +。
中間體 BG ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-((( S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1. ( S)-4-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.96 g，7.76 mmol，愛尼米公司）在乙腈（8 mL）中的攪拌溶液中添加( S)-[1,4]氧氮雜環庚烷-6-醇（1.00 g，8.54 mmol，傑達維藥物實驗室公司）和DIEA（4.1 mL，23.3 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌1 h。將粗反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-70%（3 : 1 EtOAc/EtOH + 2% TEA）梯度洗脫）純化，以產生呈淡黃色固體的( S)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.9 g，5.70 mmol，74%產率）。 m/z(ESI): 333.1 (M+H) +。
步驟 2. ( S)-6-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-4-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷。將( S)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.2 g，3.6 mmol）、TBSCl（0.65 g，4.32 mmol）、咪唑（0.61 g，9.01 mmol）和DMAP（0.044 mg，0.36 mmol）在二氯甲烷（18 mL）中的混合物在室溫攪拌16 h。然後將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。分離各層，並將水層用DCM萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用0-20% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以得到呈無色油狀物的( S)-6-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷（0.95 g，2.12 mmol，59%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 447.0 (M+H) +。
步驟 3. ( S)-6-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-((( S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷。在0°C，向( S)-3-羥基四氫呋喃（0.19 g，2.12 mmol）在四氫呋喃（3.5 mL）中的攪拌溶液中滴加雙(三甲基矽基)醯胺鋰（1 M在THF中，2.2 mL，2.2 mmol）。10 min後，添加( S)-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷（0.48 g，1.06 mmol）在四氫呋喃（2 mL）中的懸浮液。將反應混合物加溫至室溫過夜。將揮發物在減壓下除去並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60%（3 : 1 EtOAc : EtOH + 2% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的( S)-6-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-(7-氯-8-氟-2-((( S)-四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷（0.53 g，1.06 mmol，100%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 499.0 (M+H) +。
步驟 4. ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-((( S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向( S)-6-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-(7-氯-8-氟-2-((( S)-四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷（0.53 g，1.06 mmol）在四氫呋喃（5.3 mL）中的溶液中添加TBAF（1 M在THF中，1.6 mL，1.6 mmol）。將反應在室溫攪拌2 h。將反應混合物在EtOAc與半飽和水性碳酸氫鈉之間分配。將有機層乾燥（Na 2SO 4）、濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc : EtOH + 2% TEA）梯度洗脫）純化，以提供( S)-4-(7-氯-8-氟-2-((( S)-四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.32 g，0.82 mmol，78%產率）。 m/z(ESI): 385.0 (M+H) +。
中間體 BH ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-((( R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 BG類似的方式，在 步驟 3中使用( R)-3-羥基四氫呋喃（CAS編號：86087-24-3，AA塊有限責任公司（AA Blocks LLC））製備化合物，以提供( S)-4-(7-氯-8-氟-2-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇。 m/z(ESI): 385.0 (M+H) +。
中間體 BI ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(( 四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.50 g，1.98 mmol，愛尼米公司）在乙腈（8 mL）中的攪拌溶液中添加( S)-[1,4]氧氮雜環庚烷-6-醇（0.23 g，1.98 mmol，傑達維藥物實驗室公司）和DIEA（1.7 mL，9.9 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌90 min。然後向反應中添加六氫-1 H-吡咯𠯤-7a-基甲醇（0.50 g，3.57 mmol，組合塊公司），並將混合物在80°C攪拌8 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-70%（3 : 1 EtOAc : EtOH + 2% TEA）梯度洗脫）純化，以產生呈黃色固體的( S)-4-(7-氯-8-氟-2-((四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.62 g，1.41 mmol，71%產率）。 m/z(ESI): 437.9 (M+H) +。
中間體 BJ ： 3- 溴 -4-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-5- 氯苯甲腈。
步驟 1. 3- 溴 -5- 氯 -4- 碘苯甲腈。向500-mL圓底燒瓶中裝入4-胺基-3-溴-5-氯苯甲腈（8.00 g，34.6 mmol，奧克伍德公司）、水（40 mL）和鹽酸, 37%（8.1 mL，97 mmol）。將反應混合物冷卻至0°C並滴加亞硝酸鈉（2.62 g，38.0 mmol）在水（2 mL）中的溶液，然後將反應混合物在0°C攪拌10 min。然後滴加碘化鉀（6.88 g，41.5 mmol）在水（2 mL）中的溶液，並將所得漿液從冷卻浴中除去並加溫至室溫且攪拌4 h。將反應藉由緩慢添加飽和水性硫代硫酸鈉（10%）淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30%（3 : 1 EtOAc : EtOH）梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色蓬鬆固體的3-溴-5-氯-4-碘苯甲腈（4.34 g，12.7 mmol，37%產率）。
步驟 2. 3- 溴 -5- 氯 -4-(3- 側氧基丙基 ) 苯甲腈。向20-mL小瓶中裝入3-溴-5-氯-4-碘苯甲腈（2.1 g，6.1 mmol）、碳酸氫鈉（1.29 g，15.3 mmol）、四丁基氯化銨（1.71 g，6.13 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（12 mL）。將該反應混合物用氮氣鼓泡，然後在50°C添加乙酸鈀(II)（69 mg，0.31 mmol）和烯丙基醇（0.63 mL，9.2 mmol）。將反應在50°C加熱18 h。冷卻至室溫後，將反應用飽和水性氯化銨和水稀釋。將水層用EtOAc萃取，並將有機物用飽和水性氯化鈉洗滌、經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% [3 : 1 EtOAc : EtOH] 梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色固體的3-溴-5-氯-4-(3-側氧基丙基)苯甲腈（1.2 g，4.4 mmol，72%產率）。
步驟 3. 3- 溴 -5- 氯 -4-(3- 羥基丙基 ) 苯甲腈。向150-mL圓底燒瓶中添加在四氫呋喃（12 mL）/甲醇（12 mL）中的3-溴-5-氯-4-(3-側氧基丙基)苯甲腈（2.24 g，8.22 mmol）。將反應混合物冷卻至0°C。然後一次性添加硼氫化鈉（0.311 g，8.22 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌15 min並用飽和NH 4Cl緩慢淬滅且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法（用庚烷中的0-100% [3 : 1 EtOAc : EtOH] 梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色固體的3-溴-5-氯-4-(3-羥基丙基)苯甲腈（1.57 g，5.72 mmol，70%產率）。
步驟 4. 3- 溴 -4-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-5- 氯苯甲腈。在0°C，向在100-mL圓底燒瓶中的3-溴-5-氯-4-(3-羥基丙基)苯甲腈（1.57 g，5.72 mmol）和胡寧氏鹼（1.1 mL，6.3 mmol）在二氯甲烷（20 mL）中的攪拌溶液中添加 三級丁基二甲基氯矽烷（0.95 g，6.29 mmol）和4-(二甲基胺基)吡啶（35 mg，0.29 mmol）。將反應加溫至室溫。1 h後，將反應在減壓下濃縮並將粗材料藉由矽膠層析法（用庚烷中的0-40% [3 : 1 EtOAc : EtOH] 梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的3-溴-4-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-5-氯苯甲腈（2.03 g，5.22 mmol，91%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 7.75 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.61 (d, 1H, J=1.7 Hz), 3.74 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.0-3.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。 13C NMR (氯仿- d, 101 MHz) δ 146.0, 135.8, 134.4, 131.8, 125.9, 116.2, 112.1, 62.5, 31.9, 31.5, 30.8, 25.9, 22.7, 18.3, 14.1, -5.3。
中間體 BK ： ( S)-4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
向螺旋蓋小瓶中裝入8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（4.00 g，5.77 mmol， 中間體 KK）、( S)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽（1.06 g，6.92 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（29 mL）。滴加 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（5.0 mL，28.8 mmol）並將反應混合物加熱至40°C持續3 h。將粗材料用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機相用水性LiCl、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法（用0-50%（3 : 1 EtOAc : EtOH中的2% TEA）/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的( S)-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.30 g，0.42 mmol，7%產率）。 m/z(ESI): 711.9 (M+H) +。
中間體 BL ： (3-(2- 溴 -6- 氯苯基 ) 丙氧基 )( 三級丁基 ) 二甲基矽烷。
該化合物係根據 中間體 BJ， 步驟 2-4中描述的程序製備的。
中間體 BM ： 三級丁基 (3-(2- 氯 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙氧基 ) 二甲基矽烷。
向6-mL小瓶中添加在乙酸乙酯（1.5 mL）中的碳酸銫（443 mg，1.36 mmol）、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.35 g，1.36 mmol）和(3-(2-溴-6-氯苯基)丙氧基)( 三級丁基)二甲基矽烷（0.33 g，0.91 mmol， 中間體 BL）。將反應用N 2鼓泡並添加Pd(OAc) 2（20 mg，0.091 mmol）和三(4-甲氧基苯基)膦（35 mg，0.10 mmol）。將小瓶在氮氣下密封並將反應混合物加熱至80°C持續1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾、用EtOAc漂洗。將濾液濃縮並將殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。
中間體 BN ： 5-(2-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
步驟 1. 5- 烯丙基 -4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。在N 2下，向4-溴-5-碘-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（120 g，285 mmol）在甲苯（1.2 L）中的溶液中添加4Å MS（40 g，285 mmol）、LiCl（59.8 g，1.43 mol）和Pd(PPh 3) 4（32.9 g，28.5 mmol）。然後在N 2下一次性添加烯丙基三丁基錫烷（132 g，399 mmol）。將混合物在110°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機物經Na 2SO 4乾燥、過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的5-烯丙基-4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（80 g，250 mmol，87%產率）。
步驟 2. 2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙醛。向5-烯丙基-4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（40.0 g，119 mmol）在1,4-二㗁𠮿（800 mL）和水（400 mL）中的溶液中添加K 2OsO 4•H 2O（1.98 g，5.97 mmol）和2,6-二甲基吡啶（38.4 g，358 mmol），然後添加過碘酸鈉（77.0 g，358 mmol）並將反應在室溫攪拌2 h。將反應混合物在0°C藉由添加飽和Na 2SO 3淬滅1 h。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機物經Na 2SO 4乾燥、過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙醛（27.5 g，82 mmol，69%產率）。
步驟 3. 2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烷 -1- 醇。在0°C，向2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙醛（40.0 g，119 mmol）在乙醇（800 mL）中的溶液中分批添加四氫硼酸鈉（13.5 g，356 mmol）。然後將反應在N 2下在室溫攪拌2 h。將反應混合物在0°C藉由添加飽和NH 4Cl（1 L）淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機物經Na 2SO 4乾燥、過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（36.2 g，107 mmol，90%產率）。 m/z(ESI): 339.0/341.0 (M+H) +。
步驟 4. 4- 溴 -5-(2-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。在0°C向2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（40.0 g，118 mmol）在二氯甲烷（800 mL）中的混合物中分批添加咪唑（16.1 g，236 mmol）和 三級丁基氯二甲基矽烷（26.7 g，177 mmol），然後在N 2下滴加TEA（23.0 mL，165 mmol）。將混合物在室溫攪拌4 h。將殘餘物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的4-溴-5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（52 g，115 mmol，97%產率）。
步驟 5. 5-(2-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。在N 2下，向4-溴-5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（40 g，88 mmol）在1,4-二㗁𠮿（800 mL）和水（100 mL）中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（112 g，441 mmol）、Cs 2CO 3（119 mL，265 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（6.45 g，8.82 mmol）。將混合物在N 2下在120°C攪拌2 h。冷卻至室溫後，將殘餘物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由反相MPLC純化，以給出呈無色油狀物的5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（27.18 g，54 mmol，62%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.67-5.70 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 3H), 3.25-3.29 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.66-1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 12H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。 m/z(ESI): 501.3/502.3 (M+H) +。
中間體 BO ： 三級丁基二甲基 (2-(8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 矽烷。
步驟 1. ( E)-1- 溴 -8-(2- 乙氧基乙烯基 ) 萘。向小瓶中裝入( E)-1-乙氧基乙烯-2-硼酸皮那醇酯（0.83 g，4.20 mmol，組合塊公司）、1,8-二溴萘（1.00 g，3.50 mmol）、碳酸鉀（1.45 g，10.5 mmol）、Pd(PPh 3) 4（0.20 g，0.18 mmol）和脫氣的1,4-二㗁𠮿（12 mL）/水（1.7 mL），然後加熱至90°C持續18 h。冷卻至室溫後，將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法純化（用己烷中的0-5% EtOAc梯度洗脫），以提供呈淡黃色油狀物的( E)-1-溴-8-(2-乙氧基乙烯基)萘（0.750 g，2.71 mmol，26%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.83 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H), 7.73 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.13 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.04 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3 H)。
步驟 2. 2-(8- 溴萘 -1- 基 ) 乙烷 -1- 醇。向100-mL燒瓶中裝入在四氫呋喃（5 mL）中的( E)-1-溴-8-(2-乙氧基乙烯基)萘（0.75 g，2.71 mmol）。添加鹽酸, 37%（1 mL）並將反應混合物在室溫攪拌1 h。將反應用飽和水性NaHCO 3稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗混合物溶解於四氫呋喃（5 mL）/甲醇（5 mL）中並冷卻至0°C。添加硼氫化鈉（0.15 g，4.06 mmol），並將反應攪拌1 h、然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% [3 : 1 EtOAc : EtOH] 梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的2-(8-溴萘-1-基)乙烷-1-醇（0.51 g，2.04 mmol，75%產率）。 m/z(ESI): 251.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.87 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 4.04 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.84 - 3.91 (m, 2 H), 1.44 (br s, 1 H)。
步驟 3. (2-(8- 溴萘 -1- 基 ) 乙氧基 )( 三級丁基 ) 二甲基矽烷。在0°C，向在40-mL小瓶中的2-(8-溴萘-1-基)乙烷-1-醇（0.51 g，2.04 mmol）和1,1'-二甲基三乙胺（0.39 mL，2.24 mmol）在二氯甲烷（7 mL）中的攪拌溶液中添加 三級丁基二甲基氯矽烷（0.34 g，2.24 mmol）和4-(二甲基胺基)吡啶（25 mg，0.20 mmol）。將反應混合物在0°C至室溫攪拌4 h。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% [3 : 1 EtOAc : EtOH] 梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的(2-(8-溴萘-1-基)乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷（0.66 mg，1.79 mmol，88%產率）。 m/z(ESI): 233.0 (M+H-OTBS) +。
步驟 4. 三級丁基 二甲基 (2-(8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 矽烷。向40 mL小瓶中裝入在乙酸乙酯（1.8 mL）中的碳酸銫（0.88 g，2.69 mmol）、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.55 g，2.15 mmol）和(2-(8-溴萘-1-基)乙氧基)( 三級丁基)二甲基矽烷（0.66 g，1.79 mmol）。將反應用N 2吹掃5分鐘。向其中添加Pd(OAc) 2（40 mg，0.18 mmol）和三(4-甲氧基苯基)膦（70 mg，0.20 mmol）。將小瓶在N 2下密封並將反應混合物加熱至80°C持續3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾並用EtOAc漂洗。將濾液藉由矽膠層析法（用庚烷中的0-50% [3 : 1 EtOAc : EtOH] 梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的 三級丁基二甲基(2-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙氧基)矽烷（0.64 g，1.55 mmol，87%產率）。 m/z(ESI): 413.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.86 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=6.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 3 H), 3.96 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.45 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 1.47 (s, 12 H), 0.88 (s, 9 H), 0.01 -0.02 (s, 6 H)。
中間體 BP ： ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-((( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮雜環庚烷 -3- 醇。
以與 中間體 _UU類似的方式，最後在程序中添加(2 S)-1-甲基-2-吡咯啶甲醇（CAS編號：34381-71-0，西格瑪奧德里奇公司）製備化合物。 m/z(ESI): 410.0 (M+H) +。
中間體 BQ ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-((( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 _BI類似的方式，最後在程序中添加(2 S)-1-甲基-2-吡咯啶甲醇（CAS編號：34381-71-0，西格瑪奧德里奇公司）製備化合物。 m/z(ESI): 412.0 (M+H) +。
中間體 BR ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(( 四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1. ( S)-6- 羥基 -6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸苄基酯。在氮氣下在0°C，向500-mL圓底燒瓶中裝入在二氯甲烷（200 mL）中的6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽（10.0 g，59.7 mmol，安貝德公司）和 N, N-二異丙基乙胺（22.9 mL，131 mmol）。滴加氯甲酸苄酯（8.9 mL，63 mmol）並將混合物在0°C至室溫攪拌2 h。將反應用飽和水性氯化銨淬滅並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的產物。將反應混合物藉由SFC（使用ChiralPak IF，3 x 25 cm，5 µm柱，流動相為20% iPrOH、含0.2% DEA，並使用160 mL/min的流速）純化，以生成7.13 g峰1（ee為99%）作為( S)-6-羥基-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸苄基酯和7.26 g峰2（ee為99%）作為( R)-6-羥基-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸苄基酯。 m/z(ESI): 266.2 (M+H) +。
步驟 2. ( S)-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。將( S)-6-羥基-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸苄基酯（6.00 g，22.6 mmol）、甲酸銨（7.13 g，113 mmol）和鈀（5%在活性碳上，4.81 g，2.26 mmol）在乙酸乙酯（56 mL）中的混合物在室溫攪拌3 h。將混合物通過矽藻土墊過濾、用EtOAc : EtOH（3 : 1）洗滌。將濾液濃縮，以產生( S)-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（2.68 g，20.4 mmol，90%產率）。 m/z(ESI): 132.1 (M+H) +。
步驟 3. ( S)-4-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。在-78°C，向20 ml小瓶中裝入在DCM（4 mL）中的2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.93 g，7.62 mmol，愛尼米公司）、( S)-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.00 g，7.62 mmol）、1,1'-二甲基三乙胺（7.6 mL，31 mmol）。攪拌5 min後，將反應加溫至室溫、然後用水和鹽水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的5%-10% 3 : 1 EtOAc : EtOH梯度洗脫）純化，以得到呈白色固體的( S)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.57 g，4.53 mmol，59%產率）。m/z (ESI): 347.1 (M + H) +。
步驟 4. ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(( 四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向20 ml小瓶中裝入在四氫呋喃（15 mL）中的(四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（0.70 g，4.98 mmol，組合塊公司）。將反應混合物冷卻至0°C並添加氫化鈉（60%在油中，0.2 g，5 mmol）。將反應在0°C攪拌10 min。然後添加( S)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.57 g，4.53 mmol）並將反應混合物在0°C攪拌1 h。將混合物用水小心地淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用DCM中的5%-10% MeOH（含10% 2 M NH 3）梯度洗脫）純化，以得到呈黃色固體的( S)-4-(7-氯-8-氟-2-((四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.57 g，1.26 mmol，28%產率）。 m/z(ESI): 452.1 (M+H) +。
中間體 BS ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2- 甲基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1. 4- 胺基 -6- 氯 -5- 氟煙腈。將2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺（3.00 g，11.0 mmol）、氰化鋅（3.88 g，33.0 mmol）和Pd(PPh 3) 4（0.64 g，0.55 mmol）在DMF（45 mL）中的混合物用氮氣鼓泡並將反應在100°C攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水和EtOAc稀釋。將沈澱物濾出，並將有機層分離、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈白色固體的4-胺基-6-氯-5-氟煙腈（2.2 g，粗品），將其直接用於下一步驟。 m/z(ESI, +ve離子): 172.2 (M+H) +。
步驟 2. 4- 胺基 -6- 氯 -5- 氟菸醯胺。將4-胺基-6-氯-5-氟煙腈（1.89 g，11.0 mmol）溶解於硫酸（5.8 mL，110 mmol）中並將反應混合物在60°C攪拌2 h。冷卻至室溫後，將混合物緩慢傾倒入冰水中並用10 M NaOH水溶液中和。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥並濃縮，以產生呈白色固體的4-胺基-6-氯-5-氟菸醯胺（2.04 g，10.8 mmol，98%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 190.2 (M+H) +。
步驟 3. 7- 氯 -8- 氟 -2- 甲基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4(3 H)- 酮。將4-胺基-6-氯-5-氟菸醯胺（0.94 g，4.96 mmol）懸浮於乙酸酐（3 mL）和1,1,1-三乙氧基乙烷（6.0 mL，37 mmol）中。將反應混合物在微波中在135°C輻照10 h。將黃色沈澱物藉由過濾收集並用庚烷洗滌。將濾液濃縮並藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% 3 : 1 EtOAc : EtOH，含2% Et 3N梯度洗脫）純化，以得到呈黃色固體的7-氯-8-氟-2-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（0.77 g，3.6 mmol，73%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 214.0 (M+H) +。
步驟 4.( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2- 甲基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向7-氯-8-氟-2-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（0.21 g，1.00 mmol）和三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽（0.70 g，1.50 mmol）在乙腈（4 mL）中的攪拌溶液中添加( S)-[1,4]氧氮雜環庚烷-6-醇（0.18 mL，1.5 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（0.87 mL，4.99 mmol）在乙腈（3 mL）中的溶液。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將反應混合物濃縮，以產生( S)-4-(7-氯-8-氟-2-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇，將其直接用於以下步驟。 m/z(ESI, +ve離子): 313.0 (M+H) +。
中間體 BT ： rac - 甲磺酸 2-((1 R,2 R)-2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 乙基酯。
步驟 1. rac-(1 R,2 S)-2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醛。向 rac-((1 R,2 S)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)甲醇（3.82 g，10.44 mmol， 中間體 LLLL）和(二乙醯氧基碘)苯（4.04 g，12.5 mmol）在二氯甲烷（35 mL）中的攪拌溶液中添加藉由昇華純化的TEMPO（0.16 g，1.04 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌72 h。將粗材料藉由矽膠層析法（用庚烷中的0-100% [3 : 1 EtOAc : EtOH] 梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的 rac-(1 R,2 S)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙烷-1-甲醛（3.60 g，9.90 mmol，95%產率）。 m/z(ESI): 363.1 (M+H) +。
步驟 2. rac-4- 溴 -5-((1 R,2 S)-2-(2- 甲氧基乙烯基 ) 環丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。在氮氣下在烘乾的250-mL圓底燒瓶中，將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻（5.52 g，16.1 mmol）和四氫呋喃（41 mL）的懸浮液冷卻至0°C，然後緩慢添加（1滴/秒）正丁基鋰（1.6 M在己烷中，10.3 mL，16.5 mmol）並將反應在0°C攪拌。20 min後，滴加 rac-(1 R,2 S)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙烷-1-甲醛（3.00 g，8.26 mmol）在四氫呋喃（5 mL）中的溶液並將反應在0°C至室溫攪拌18 h。將反應藉由添加飽和水性氯化銨和水淬滅。分離各層，並將水層用EtOAc萃取。將有機層合併、用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法（用庚烷中的0-50% [3 : 1 EtOAc : EtOH] 梯度洗脫）純化，以提供 rac-4-溴-5-((1 R,2 S)-2-(( E)-2-甲氧基乙烯基)環丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑和 rac-4-溴-5-((1 R,2 S)-2-(( Z)-2-甲氧基乙烯基)環丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑的約1 : 1( E)/( Z)混合物（1.51 g，3.86 mmol，47%產率）。 m/z(ESI): 391.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.97 (s, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H), 6.39 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 5.81 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 5.65 (dt, J=9.2, 3.0 Hz, 2 H), 4.00 - 4.07 (m, 2 H), 3.89 - 3.99 (m, 1 H), 3.75 (td, J=11.0, 2.7 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.46 (dt, J=10.1, 6.0 Hz, 1 H), 3.26 (d, J=2.3 Hz, 3 H), 2.50 - 2.59 (m, 9 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.03 - 2.19 (m, 6 H), 1.88 - 1.96 (m, 1 H), 1.49 - 1.82 (m, 10 H)。
步驟 3. rac-2-((1 R,2 R)-2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 乙醛。向20-mL小瓶中添加在乙腈（含0.1% TFA）（15 mL）/水（含0.1% TFA）（7.5 mL）中的 rac-4-溴-5-((1 R,2 S)-2-(( E)-2-甲氧基乙烯基)環丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.50 g，3.83 mmol）。將反應混合物在55°C攪拌12 h，將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% [3 : 1 EtOAc : EtOH] 梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的 rac-2-((1 R,2 R)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)乙醛（0.80 g，2.12 mmol，55%產率）。 m/z(ESI): 377.1 (M+H) +。
步驟 4. rac-2-((1 R,2 R)-2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 乙烷 -1- 醇。向100-mL圓底燒瓶中添加在四氫呋喃（5 mL）/甲醇（5 mL）中的 rac-2-((1 R,2 R)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)乙醛（0.80 g，2.12 mmol）。將反應混合物冷卻至0°C。分批緩慢添加硼氫化鈉（96 mg，2.54 mmol）。將反應在0°C攪拌1 h，然後藉由緩慢添加飽和NH 4Cl淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈無色油狀物的 rac-2-((1 R,2 R)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)乙烷-1-醇（0.80 g，2.10 mmol，99%產率），其不經進一步純化。 m/z(ESI, +ve離子): 379.0 (M+H) +。
步驟 5. rac- 甲磺酸 2-((1 R,2 R)-2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 乙基酯。向40-mL泄壓小瓶中添加在二氯甲烷（4 mL）中的 rac-2-((1 R,2 R)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)乙烷-1-醇（0.41 g，1.07 mmol）和三乙胺（0.18 mL，1.3 mmol）。在0°C緩慢添加甲磺醯氯（0.10 mL，1.3 mmol）並將所得混合物在0°C攪拌1 h。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層經MgSO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以給出獲得呈淡黃色油狀物的 rac-甲磺酸2-((1 R,2 R)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)乙基酯（0.48 g，1.04 mmol，97%產率），其不經進一步純化。 m/z(ESI): 457.1 (M+H) +。
中間體 BU ： rac -5-((1 S, 2 R)-2-((( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
步驟 1. 4- 溴 -5-((1 R, 2 S)-2-((( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。在0°C，向((1 S,2 R)-2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)甲醇（50.00 g，137 mmol）在二氯甲烷（1-L）中的溶液中依次添加 三級丁基氯二甲基矽烷（30.9 g，205 mmol）、TEA（26.7 mL，192 mmol）和咪唑（18.6 g，274 mmol）。將混合物在室溫攪拌12 h。將殘餘物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-50%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的4-溴-5-((1 R, 2 S)-2-((( 三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（61.90 g，129 mmol，95%產率）。
步驟 2. rac-5-((1 S, 2 R)-2-((( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。在N 2下，向4-溴-5-((1 R, 2 S)-2-((( 三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（40 g，83 mmol）在1,4-二㗁𠮿（800 mL）中的溶液中添加在水（50 mL）中的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（127 g，500 mmol）和Cs 2CO 3（82 g，250 mmol）。然後在N 2下一次性添加Pd(dppf)Cl 2（6.10 g，8.34 mmol）。然後將混合物在120°C攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-10%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈棕色油狀物的 rac-5-((1 S, 2 R)-2-((( 三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（29.0 g，55.1 mmol，66%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.76 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 2H) 1.41 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.15-1.17 (m, 1H), 0.74 (s, 9H), 0.62-0.72 (m, 1H), -0.2-(-0.18) (m, 6H)。 m/z(ESI): 527.4/528.4 (M+H) +。
中間體 BV ： ( S )-3-(2-(2-(2- 氟 -8- 碘萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( S)-3-(2-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在0°C向( S)-3-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.00 g，8.72 mmol，愛尼米公司）在二氯甲烷（20 mL）中的溶液中添加TEA（3.6 mL，26.2 mmol），隨後添加甲磺醯氯（2.65 g，23.1 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌5 h，然後用水處理並用DCM萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-5% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的( S)-3-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.20 g，7.16 mmol，82%產率）。 m/z(ESI): 308.1 (M+H) +。
步驟 2. ( S)-3-(2-(2-(2- 氟 -8- 碘萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在0°C，向2-(2-氟-8-碘萘-1-基)乙烷-1-醇（ 中間體 QQ， 步驟 3，0.2 g，0.63 mmol）在 N, N-二甲基甲醯胺（5 mL）中的溶液中添加NaH（60 wt%在礦物油中，89 mg，2.2 mmol）。在室溫攪拌1 h後，將混合物用( S)-3-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.41 g，1.33 mmol）處理，然後在室溫攪拌2 h。將反應混合物在冰浴中冷卻並藉由添加飽和NH 4Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-5% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的( S)-3-(2-(2-(2-氟-8-碘萘-1-基)乙氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.12 g，0.22 mmol，34%產率）。 m/z(ESI): 528.1 (M+H) +。
中間體 BW ：甲磺酸 3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基酯。
向40-mL泄壓小瓶中裝入在二氯甲烷（5 mL）中的3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（0.97 g，2.61 mmol， 中間體 FFF ，步驟 2）和1,1'-二甲基三乙胺（0.59 mL，3.4 mmol）。然後在0°C緩慢添加甲磺醯氯（0.22 mL，2.9 mmol）並將所得混合物在0°C攪拌1.5 h。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層經MgSO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以給出呈橙色油狀物的甲磺酸3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基酯（1.18 g，2.61 mmol，100%產率）。 m/z(ESI): 451.1 (M+H) +。
中間體 BX ： 4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。
向4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（34 g，82 mmol， 中間體 JJ）在1,4-二㗁𠮿（680 mL）中的溶液中添加PCy 3Pd G2（19.5 g，32.9 mmol）和LiCl（17.5 g，412 mmol），然後在N 2下一次性添加雙(三丁基錫)（177 g，305 mmol）。將混合物在N 2下在80°C攪拌36 h。冷卻至室溫後，將反應過濾，並將濾液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-7%乙酸乙酯洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（29.8 g，44.7 mmol，54%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.21 (s, 1H), 5.21-5.36 (m, 1H), 4.20-4.29 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.05-2.30 (m, 3H), 1.80-2.05 (m, 4H), 1.34-1.60 (m, 9H), 1.20-1.32 (m, 18H), 0.86-0.93 (m, 9H)。 m/z(ESI): 667.4/669.4 (M+H) +。
中間體 BY ： 6-(6-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基己基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 6-( 溴甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向150 mL燒瓶中裝入6-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（3.50 g，15.1 mmol，藥石公司）、三苯基膦（7.94 g，30.3 mmol）和二氯甲烷（56 mL）。將混合物冷卻至0°C並滴加在二氯甲烷（19 mL）中的四溴化碳（10.0 g，30.3 mmol）。將混合物在室溫攪拌4 h。將揮發物在減壓下除去，以給出黃色黏稠油狀物，將其藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供6-(溴甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（4.45 g，15.1 mmol，100%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δppm 3.57 - 3.82 (m, 6 H), 3.32 - 3.48 (m, 4 H), 2.36 - 2.49 (m, 1 H), 1.50 (br d, J=8.2 Hz, 9 H)。
步驟 2. 6-((1,3- 二噻 𠮿 -2- 基 ) 甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向乾燥的50 mL燒瓶中裝入1,3-二噻𠮿（0.83 g，6.90 mmol，組合塊公司）和四氫呋喃（21 mL）。將混合物冷卻至-20°C並滴加正丁基鋰（2.5 M在己烷中，2.70 mL，6.75 mmol）。將混合物在-20°C攪拌2 h。將混合物冷卻至-78°C並添加在THF（2 mL）中的6-(溴甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（1.44 g，4.93 mmol）。在-78°C攪拌2.5 h後，將反應藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的6-((1,3-二噻𠮿-2-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（1.30 g，3.92 mmol，80%產率）。 m/z(ESI): 356.2 (M+Na) +。
步驟 3. 6-(2- 側氧基乙基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入6-((1,3-二噻𠮿-2-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.30 g，0.90 mmol）、乙腈（1.6 mL）和水（180 μL）。添加碳酸氫鈉（0.23 g，2.70 mmol）並將反應冷卻至0°C。添加苯基-l3-碘二基雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（0.87 g，2.02 mmol）並將反應混合物在0°C攪拌1.5 h。將反應用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供以產生呈無色油狀物的6-(2-側氧基乙基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（70 mg，0.29 mmol，32%產率）。m/z (ESI): 266.2 (M+Na) +。
步驟 4. 6-(2- 羥基己 -5- 烯 -1- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入在四氫呋喃（1.5 mL）中的6-(2-側氧基乙基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（70 mg，0.29 mmol）並將混合物冷卻至0°C。滴加丁-3-烯-1-基溴化鎂（1.2 mL，0.58 mmol）。10分鐘後，將反應傾倒入飽和氯化銨水溶液中並用EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈無色液體的6-(2-羥基己-5-烯-1-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（85 mg，0.30 mmol，98%產率）。 m/z(ESI): 322.2 (M+Na) +。
步驟 5. 6-(6-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基己基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向5 mL小瓶中裝入6-(2-羥基己-5-烯-1-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（85 mg，0.30 mmol）、4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.16 g，0.36 mmol，藥石公司）、碳酸氫鈉（62 mg，0.74 mmol）、四丁基氯化銨（78 mg，0.30 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（0.6 mL）。將溶液脫氣10分鐘，然後在65°C加熱。添加乙酸鈀(II)（3.3 mg，0.015 mmol）。將反應混合物在65°C加熱15 h。冷卻至室溫後，將反應用乙酸乙酯和飽和水性氯化銨稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的6-(6-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基己基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（81 mg，0.14 mmol，46%產率）。m/z (ESI): 634.2 (M+Na) +。
中間體 BZ ： ( 3 S)-3-((5-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -2- 酮。向40 mL小瓶中裝入4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（2.04 g，4.62 mmol，藥石公司）、碳酸氫鈉（0.97 g，11.6 mmol）、TBACl（1.28 g，4.62 mmol）、乙酸鈀(II)（52 mg，0.23 mmol）、3-丁烯-2-醇（0.6 mL，6.9 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）。將反應混合物在65°C加熱68 h。冷卻至室溫後，將反應用飽和水性氯化銨稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈白色固體的4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-2-酮（1.42 g，3.68 mmol，80%產率）。 m/z(ESI): 406.9/408.9 (M+Na) +。
步驟 2. 1- 溴 -4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -2- 酮。向250-mL圓底燒瓶中裝入在無水四氫呋喃（35 mL）中的二異丙基醯胺鋰（1 M溶液在THF/己烷中，4.1 mL，4.1 mmol）。將混合物冷卻至78°C並在氮氣下滴加在8 mL無水THF中的4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-2-酮（1.33 g，3.45 mmol）。將反應混合物在-78°C攪拌30分鐘。然後在-78°C滴加氯三甲基矽烷（0.70 mL，5.5 mmol）。將反應混合物在-78°C再攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO 3溶液，並將混合物加溫至室溫。添加EtOAc，分離各層，並將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物稀釋在無水THF（10 mL）中並冷卻至0°C。然後添加碳酸氫鈉（0.44 g，5.17 mmol）和 N-溴琥珀醯亞胺（0.61 g，3.45 mmol）並將混合物在室溫攪拌15 h。將反應混合物過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色黏性油狀物的1-溴-4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-2-酮（1.16 g，2.50 mmol，72%產率）。m/z (ESI): 462.8/464.8/466.8 (M+H) +。
步驟 3. 1- 疊氮基 -4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -2- 酮。向40-mL小瓶中添加在丙酮（10 mL）中的1-溴-4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-2-酮（1.16 g，2.50 mmol）。然後添加疊氮化鈉（0.21 g，3.25 mmol），並將混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物經矽藻土過濾、濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的1-疊氮基-4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-2-酮（0.70 g，1.64 mmol，66%產率）。m/z (ESI): 448.0/450.0 (M+Na) +。
步驟 4. (3 S)-3-(2-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基丁基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中依次裝入1-疊氮基-4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-2-酮（0.68 g，1.58 mmol）、水（0.43 mL）、四氫呋喃（13 mL）和三苯基膦（0.44 g，1.66 mmol）以及對甲苯磺酸一水合物（0.30 g，1.58 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌6 h。依次添加無水硫酸鈉（1.70 g，11.9 mmol）、 N, N-二甲基甲醯胺（2.6 mL）、( S)-(1-Boc-哌啶基)乙酸（0.46 g，1.90 mmol）、HATU（1.20 g，3.16 mmol）和二異丙基乙胺（1.38 mL，7.91 mmol）。將混合物在室溫攪拌18 h。添加水，並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用二氯甲烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的(3 S)-3-(2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.31 g，2.09 mmol，粗品）。m/z (ESI): 625.1/627.1 (M+H) +。
步驟 5. (3 S)-3-((5-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入在1,2-二氯乙烷（20 mL）中的(3 S)-3-(2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.97 g，1.55 mmol）、三乙胺（5.18 mL，37.2 mmol）。將混合物冷卻至0°C，滴加三氟乙酸酐（2.15 mL，15.5 mmol）並將混合物在0°C攪拌1.5 h。將混合物在0°C藉由緩慢添加飽和NaHCO 3溶液淬滅。分離各相並將水相藉由DCM萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥並過濾且濃縮。將粗材料藉由使用C18柱的反相HPLC（用0-100% CH 3CN（0.1% FA）/水（0.1% FA）洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的(3 S)-3-((5-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)㗁唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（84 mg，0.14 mmol，9%產率）。 m/z(ESI): 607.1/609.1 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.65 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.89 (dt, J= 13.1, 3.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.65 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 9H)。
中間體 CA ： 3-((1-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 )-1 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 甲磺酸 2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基酯。向40-mL小瓶中添加在二氯甲烷（2 mL）中的2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（0.26 g，0.72 mmol， 中間體 XX 的步驟 1）和三乙胺（0.20 mL，1.4 mmol）。滴加在二氯甲烷（2 mL）中的甲磺醯氯（0.12 g，1.08 mmol），並將所得混合物在室溫攪拌1 h。將反應用水淬滅並用CH 2Cl 2萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以提供呈淺黃色油狀物的甲磺酸2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基酯（0.31 g，0.71 mmol，98%產率）。m/z (ESI): 436.9/438.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.68 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.02 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.58 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 3H)。
步驟 2. 3-((1 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在0°C，向3-((1 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶鹽酸鹽（0.63 g，3.10 mmol，安琪醫藥科技有限公司）和三乙胺（2.2 mL，15.5 mmol）在DCM（8 mL）中的攪拌懸浮液中添加二碳酸二三級丁酯（0.47 g，2.17 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌30 min並加溫至室溫且攪拌4 h。將混合物用水洗滌，將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以提供呈黃色油狀物的3-((1 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.75 g，2.80 mmol，90%產率）。 m/z(ESI): 267.2 (M+H) +。
步驟 3. 3-((1-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 )-1 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向8-mL小瓶中裝入在 N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）中的3-((1 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.21 g，0.78 mmol）、甲磺酸2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基酯（0.31 g，0.71 mmol）。添加碳酸銫（0.46 g，1.42 mmol），並將混合物在氮氣氣氛下且在50°C攪拌65 h。冷卻至室溫後，將混合物經矽藻土過濾，並將濾液濃縮並藉由使用C18柱的層析法（用0-100% CH 3CN（含0.1%甲酸）/水（含0.1%甲酸）洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的3-((1-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)-1 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.26 g，0.43 mmol，60%產率）。 m/z(ESI): 607.1/609.1 (M+H) +
中間體 CB ： ( 3 R)-3-((5-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 )(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( S)-3-(2-( 苄基氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40 mL小瓶中裝入( S)-(1-Boc-哌啶基)乙酸（4.00 g，16.4 mmol，組合塊公司）和 N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）。將溶液冷卻至0°C並添加碳酸銫（5.62 g，17.3 mmol），並將反應混合物在0°C攪拌1 h。然後添加(溴甲基)苯（2.95 g，17.3 mmol，奧克伍德化學公司），並將混合物在0°C再攪拌30分鐘，然後加溫至室溫並攪拌24 h。添加水並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( S)-3-(2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（4.75 g，14.3 mmol，87%產率）。m/z (ESI): 356.2 (M+Na) +。
步驟 2. (3 R)-3-(2-( 苄基氧基 )-1- 羥基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在氮氣下，向250-mL圓底燒瓶中添加四氫呋喃（16 mL）。將小瓶冷卻至-78°C並添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀溶液（0.5 M在甲苯中，37.0 mL，18.5 mmol）。在-78°C滴加( S)-3-(2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（4.75 g，14.3 mmol）在四氫呋喃（16 mL）中的溶液並將混合物在-78°C攪拌10 min。然後添加在四氫呋喃（16 mL）中的3-苯基-2-(苯基磺醯基)-1,2-氧氮雜環丙烷（4.84 g，18.5 mmol，合成公司）並將混合物在-78°C攪拌1 h。將混合物藉由添加飽和NH 4Cl溶液淬滅並加溫至0°C。將混合物在EtOAc與飽和NaCl溶液之間分配。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈白色固體的(3 R)-3-(2-(苄基氧基)-1-羥基-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（4.06 g，11.6 mmol，82%產率）。m/z (ESI): 372.1 (M+Na) +。
步驟 3. 2-(( R)-1-( 三級丁氧基 羰基 ) 哌啶 -3- 基 )-2- 羥基乙酸。向250-mL圓底燒瓶中裝入活性碳上的鈀（0.41 g，3.81 mmol）。將燒瓶用N 2回填並添加在乙醇（16 mL）中的(3 R)-3-(2-(苄基氧基)-1-羥基-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.90 g，5.44 mmol）。然後在30分鐘內藉由注射泵滴加3-乙基-3-矽戊烷（4.0 mL，25 mmol）。然後將反應混合物在室溫攪拌30 min。然後將所得混合物經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並用飽和NaHCO 3溶液處理。將水層藉由1 M KHSO 4溶液酸化至pH 2並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以提供呈無色黏性油狀物的2-(( R)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-2-羥基乙酸（0.96 g，3.70 mmol，68%產率）。 m/z(ESI): 282.1 (M+Na) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 4.03 - 4.11 (m, 1 H), 3.19 - 3.89 (m, 4 H), 2.88 - 3.16 (m, 1 H), 1.82 - 2.03 (m, 2 H), 1.62 - 1.81 (m, 3 H), 1.50 (s, 9 H)。
步驟 4. (3 R)-3-(2-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基丁基 ) 胺基 )-1- 羥基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向含有在乙酸乙酯（20 mL）和乙醇（20 mL）中的1-疊氮基-4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-2-酮（2.08 g，4.87 mmol， 中間體 BZ中的 步驟 3）的250-mL圓底燒瓶中添加活性碳上的鈀（0.36 g，3.41 mmol）。在氮氣氣氛下，在30分鐘內藉由注射泵滴加3-乙基-3-矽戊烷（3.6 mL，22.4 mmol），並將混合物在室溫再攪拌30分鐘。將所得混合物經矽藻土過濾並將揮發物蒸發。將殘餘物溶解於 N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）中。依次添加2-(( R)-1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-2-羥基乙酸（1.39 g，5.36 mmol）、HATU（2.41 g，6.34 mmol）和二異丙基乙胺（4.3 mL，24.4 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h、濃縮，並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(3 R)-3-(2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基)-1-羥基-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.01 g，3.13 mmol，64%產率）。m/z (ESI): 662.8/664.9 (M+H) +。
步驟 5. (3 R)-3-(2-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基丁基 ) 胺基 )-1-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向100-mL圓底燒瓶中添加在二氯甲烷（20 mL）中的(3 R)-3-(2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基)-1-羥基-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.01 g，3.13 mmol）。在0°C依次添加咪唑（0.38 g，5.64 mmol）和(1,1-二甲基乙基)二甲基氯矽烷（0.85 g，5.64 mmol）並將混合物在室溫攪拌90 h。將所得混合物過濾、濃縮，並將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈白色泡沫的(3 R)-3-(2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基)-1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.64 g，2.17 mmol，69%產率）。m/z (ESI): 755.2/757.3 (M+H) +。
步驟 6. (3 R)-3-((5-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 )(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中添加在2-甲基四氫呋喃（16 mL）中的(3 R)-3-(2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基)-1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.64 g，2.17 mmol）和伯吉斯試劑（2.07 g，8.67 mmol，組合塊公司）。將混合物用N 2吹掃，然後在75°C加熱3 h。冷卻至室溫後，添加水以淬滅反應並將混合物藉由EtOAc萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥、濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(3 R)-3-((5-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)㗁唑-2-基)(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.30 g，1.76 mmol，81%產率）。m/z (ESI): 737.1/739.2 (M+H) +。
中間體 CD ： 3-((4-(6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 甲基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 4-(4- 溴 -6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁醛。在N 2下，向4-溴-6-氟-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（48 g，113 mmol）在 N, N-二甲基甲醯胺（600 mL）中的溶液中添加NaHCO 3（28.5 g，339 mmol）和TBACl（29.6 g，113 mmol）。然後在N 2下一次性添加丁-3-烯-1-醇（16.3 g，226 mmol）和Pd(OAc) 2（2.54 g，11.3 mmol）。將混合物在N 2下在80°C攪拌12 h。將殘餘物用H 2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-50%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的4-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醛（32.0 g，86.9 mmol，74%產率）。
步驟 2. 4-(4- 溴 -6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -1- 醇。在0°C，向4-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醛（37.5 g，102 mmol）在乙醇（600 mL）中的溶液中分批添加NaBH 4（11.5 g，305 mmol）。然後將混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物藉由添加飽和NH 4Cl溶液淬滅，然後用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的33%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供獲得呈黃色油狀物的4-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（37.5 g，101 mmol，99%產率）。 m/z(ESI): 371.1/373.1 (M+H) +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J= 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.85 (m, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 3.38 - 3.42 (m, 2H), 2.82 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.00 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.99 (m, 1H), 1.60 - 1.75 (m, 1H), 1.45 - 1.49 (m, 4H), 1.41 - 1.45 (m, 2H)。 19F NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -113.65 (s)。
步驟 3. 4-(6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -1- 醇。在N 2下，向4-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（5.00 g，13.5 mmol）在1,4-二㗁𠮿（150 mL）中的溶液中添加在水（5 mL）中的雙(皮那醇合)二硼（20.52 g，81 mmol）和Cs 2CO 3（13.16 g，40.4 mmol）。然後在N 2下一次性添加Pd(dppf)Cl 2（0.99 g，1.35 mmol）。將反應混合物在N 2下在120°C攪拌2 h。冷卻至室溫後，將殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-10%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈棕色油狀物的4-(6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（2.3 g，5.5 mmol，41%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.32 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 3H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 3H), 1.67-1.65 (m, 5H), 1.42 (s, 12H)。 19F NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm -118.45 (s)。 m/z(ESI): 419.3 (M+H) +。
步驟 4. 甲磺酸 4-(6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁基酯。向40 mL小瓶中裝入4-(6-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（0.40 g，0.96 mmol）、二氯甲烷（6.5 mL）和三乙胺（0.2 mL，1.4 mmol）。向其中滴加甲磺醯氯（89 µL，1.15 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。完成後，將反應用水稀釋並濃縮。將粗混合物藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的0-85%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的甲磺酸4-(6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（0.23 g，0.46 mmol，48%產率）。 m/z(ESI): 497.0 (M+H) +。
步驟 5. 3-((4-(6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 甲基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入3-(羥基甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（0.37 g，1.61 mmol）、四氫呋喃（4.0 mL）和氫化鈉（60%在礦物油中，64.5 mg，1.61 mmol）。將反應在室溫攪拌15 min。然後添加甲磺酸4-(6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（0.40 g，0.81 mmol）的四氫呋喃（4.0 mL）溶液。將反應混合物加溫至50°C持續4 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和氯化銨小心地淬滅並濃縮。將粗油狀物藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的0-75%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的3-((4-(6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（0.28 g，0.45 mmol，56%產率）。 m/z(ESI): 630.2 (M+H) +。
中間體 CE ： 2 -1-(4-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 乙基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸 三級丁基酯。
步驟 1. 2-(1- 羥基乙基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸 三級丁基酯。 向烘乾的40 mL小瓶中裝入( R)-2-甲醯基𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.50 g，2.32 mmol）和四氫呋喃（23 mL）。將內容物冷卻至-78°C並滴加甲基溴化鎂（3 M在THF中，0.85 mL，2.56 mmol）。在3 h內將反應混合物加溫至0°C。添加飽和水性氯化銨，並將混合物攪拌並加溫至室溫。添加硫酸鈉，並將粗混合物通過另一硫酸鈉墊過濾並濃縮。將該材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-65%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的2-(1-羥基乙基)𠰌啉-4-甲酸 三級丁基酯（0.28 g，1.21 mmol，52%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 3.80 - 4.20 (m, 3 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 3.50 - 3.63 (m, 1 H), 2.65 - 2.99 (m, 2 H), 1.90 - 2.48 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.25 - 1.19 (m, 3 H)。
步驟 2. 4-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁醛。在N 2下，向4-溴-5-碘-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（50 g，119 mmol）在 N, N-二甲基甲醯胺（600 mL）中的溶液中添加Na 2CO 3（31.5 g，297 mmol）和TBACl（31.0 g，119 mmol）。然後將混合物在15°C攪拌15 min。然後在N 2下添加丁-3-烯-1-醇（13.75 g，185.6 mmol）和Pd(OAc) 2（1.33 g，5.94 mmol），將混合物在80°C攪拌5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物藉由添加水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈黃色油狀物的4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醛（45 g，90%純度）。
步驟 3. 4-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -1- 醇。在0°C，向4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醛（30 g，82 mmol）在乙醇（600 mL）中的溶液中分批添加NaBH 4（9.32 g，246 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h，然後藉由添加飽和NH 4Cl淬滅，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（30 g，81.97 mmol，99%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.63-5.67 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 4H), 1.50-1.64 (m, 6H)。 m/z(ESI): 367.0/369.0 (M+H) +。
步驟 4. 甲磺酸 4-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁基酯。向4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（0.5 g，1.29 mmol）和DIPEA（0.45 mL，2.58 mmol）在2-甲基四氫呋喃（6.5 mL）中的溶液中添加甲磺醯氯（0.17 mL，2.1 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物在乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉之間分配；將有機層用Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的甲磺酸4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（0.62 g，1.34 mmol，100%產率）。 m/z(ESI): 464.0 (M+H) +。
步驟 5. 2-(1-(4-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 乙基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。在氮氣下，向烘乾的40 mL小瓶中裝入2-(1-羥基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.43 mg，1.86 mmol）、四氫呋喃（8.5 mL）和氫化鈉（60%在油中，0.12 g，2.97 mmol）。將內容物在室溫攪拌10分鐘，然後添加甲磺酸4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（1.24 g，2.79 mmol）的四氫呋喃（4 mL）溶液。將反應混合物在50°C攪拌48 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和水性氯化銨小心地淬滅，將固體過濾並將濾液濃縮。將粗油狀物藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的0-35%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的2-(1-(4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.42 g，0.73 mmol，39%產率）。 m/z(ESI): 580.0 (M+H) +。
步驟 6. 2-1-(4-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 乙基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸 三級丁基酯。 向20 mL小瓶中裝入2-(1-(4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.42 g，0.73 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（0.22 g，0.88 mmol）、三(4-甲氧基苯基)膦（26 mg，0.073 mmol）、乙酸鈀（8.2 mg，0.037 mmol）、碳酸銫（0.36 g，1.10 mmol）和乙酸乙酯（3.0 mL）。將反應混合物用氮氣鼓泡，然後加熱至80°C持續1.5 h。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯稀釋、過濾並濃縮，以給出粗製2-1-(4-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)乙基)𠰌啉-4-甲酸 三級丁基酯（0.44 g，0.70 mmol，96%產率），將其不經進一步純化即使用。 m/z(ESI): 572.0 (M+Na-皮那醇) +。
中間體 CF ： 3-(2-(3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁酸。向40 mL小瓶中裝入4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醛（0.61 g，1.58 mmol， 中間體 WWW 中的步驟 2）、（9 mL）和三級丁醇（9 mL）。向其中添加2-甲基-2-丁烯（0.18 mL，1.58 mmol），然後在0°C添加在水（18 mL）中的亞氯酸鈉（0.60 g，6.6 mmol）和無水磷酸二氫鈉（0.19 g，1.58 mmol）。將反應混合物加溫至室溫持續1 h，然後濃縮並溶解於MeOH中。將粗品注入C18柱中並用水 + 0.1%甲酸中的5%-100%乙腈 + 0.1%甲酸洗脫，以給出凍乾後呈白色固體的4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁酸（0.38 g，0.95 mmol，60%產率）。 m/z(ESI): 401.8 (M+H) +。
步驟 2. 4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁醯胺。向40 mL小瓶中裝入在二氯甲烷（20 mL）中的4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁酸（1.57 g，3.91 mmol）。添加DMF（30 μL、0.39 mmol），隨後滴加草醯氯（2.3 mL，4.7 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1.5 h。完成後，滴加氫氧化銨（8 N，7.4 mL，58.6 mmol）。將反應攪拌2.5 h。完成後，將混合物在減壓下濃縮並藉由使用C18柱的反相柱層析法（用水 + 0.1%甲酸中的5%-100%乙腈 +0.1%甲酸洗脫）純化，以給出4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醯胺（0.40 g，1.00 mmol，26%產率）。 m/z(ESI): 423.9 (M+Na) +。
步驟 3. 3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入3-(2-溴乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.20 g，0.65 mmol，愛尼米公司）、4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醯胺（0.31 g，0.78 mmol）、乙酸乙酯（1.6 mL）/乙腈（1.6 mL）和三氟甲磺酸銀（0.34 g，1.31 mmol）。將反應混合物加熱至70°C持續24 h。冷卻至室溫後，添加三乙胺（0.37 mL，2.6 mmol）、4-( N, N-二甲基胺基)-吡啶（8.0 mg，0.065 mmol）和二碳酸二三級丁酯（0.43 g，1.96 mmol）。將反應在室溫攪拌1.5 h。將沈澱物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由C18柱反相柱層析法（用水 + 0.1%甲酸中的5%-100%乙腈 + 0.1%甲酸洗脫）純化，以給出呈黃色固體的3-(2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)㗁唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.18 g，0.30 mmol，45%產率）。 m/z(ESI): 607.0 (M+H) +。
步驟 4. 3-(2-(3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入3-(2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)㗁唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.18 g，0.29 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（0.13 g，0.52 mmol）、三(4-甲氧基苯基)膦（20 mg，0.058 mmol）、乙酸鈀（6.5 mg，0.029 mmol）、碳酸銫（0.19 g，0.58 mmol）和乙酸乙酯（2.9 mL）。將內容物用氮氣鼓泡，然後加熱至80°C持續3.5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋、過濾並將濾液濃縮。將粗材料藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的0-70%乙酸乙酯洗脫）純化，以給出呈黃色固體的3-(2-(3-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)㗁唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（70 mg，0.11 mmol，37%產率）。 m/z(ESI): 655.2 (M+H) +。
中間體 CG ： ( 3 R)-3-(5-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( R,E)-3-( N'- 羥基甲脒基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40 mL小瓶中裝入碳酸鈉（1.01 g，9.51 mmol）、(3 R)-3-氰基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.0 g，4.76 mmol）、羥基胺鹽酸鹽（1.32 g，19.0 mmol）、乙醇（18 mL）和水（12 mL）。將反應混合物加熱至80°C持續4 h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並將殘餘物用飽和水性氯化鈉稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機物經Na 2SO 4乾燥、濃縮，以給出呈白色固體的( R, E)-3-( N'-羥基甲脒基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.83 g，3.41 mmol，72%產率）。 m/z(ESI): 244.2 (M+H) +。
步驟 2. (3 R)-3-(5-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40 mL小瓶中裝入( R, E)-3-( N'-羥基甲脒基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.60 g，2.47 mmol）、4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁酸（0.99 g，2.47 mmol， 中間體 CF中的 步驟 1）和1,4-二㗁𠮿（25 mL）。向該攪拌溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.52 g，2.71 mmol）並將反應混合物加熱至100°C持續18 h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮、用乙酸乙酯稀釋、然後用水性0.1 M乙酸洗滌、隨後用飽和水性碳酸氫鈉洗滌。將有機物經Na 2SO 4乾燥、濃縮，並將殘餘物藉由使用C18柱的反相柱層析法（用水 + 0.1%甲酸中的5%-100%乙腈 + 0.1%甲酸洗脫）純化，以給出呈白色固體的(3 R)-3-(5-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.70 g，1.15 mmol，47%產率）。 m/z(ESI): 607.0 (M+H) +。
中間體 CH ： 2-(((2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -8- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 5- 烯丙基 -4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（100 g，227 mmol）在甲苯（1 L）中的溶液中添加烯丙基三丁基錫烷（83.0 g，249 mmol）和LiCl（48.0 g，1.13 mol），然後在N 2下一次性添加Pd(PPh 3) 4（26.2 g，22.65 mmol）。將混合物在110°C攪拌12 h。5個反應平行進行。冷卻至室溫後，將反應過濾並將濾液藉由添加水淬滅，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈黃色固體的5-烯丙基-4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（450 g，TLC純度為80%）。
步驟 2. 2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙醛。在N 2下，向5-烯丙基-4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（30 g，84 mmol）在1,4-二㗁𠮿（600 mL）和水（200 mL）中的溶液中添加K 2OsO 4（0.56 g，1.69 mmol）和2,6-二甲基吡啶（18.1 g，169 mmol）以及過碘酸鈉（72.2 g，337 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h。15個反應平行進行。將混合物在水與乙酸乙酯（1-L）之間分配。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用飽和Na 2S 2O 3洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙醛（210 g，587 mmol，46%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.77 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 5.66-5.69 (m, 1 H), 4.24 (s, 2H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.11-2.15 (m, 2H), 1.75-1.94 (m, 3 H)。
步驟 3. 2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烷 -1- 醇。在N 2下在0°C，向2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙醛（50 g，140 mmol）在乙醇（500 mL）中的溶液中分批添加NaBH 4（15.87 g，419 mmol）。然後將混合物在室溫攪拌2 h。四個反應平行進行。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈白色固體的2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（167 g，464 mmol，84%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.63-5.66 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.86-3.98 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.38 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 3 H), 1.47 (t, J= 6.0 Hz, 1H)。 m/z(ESI): 358.9/360.9 (M+H) +。
步驟 4. 2-(((2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -8- 甲酸三級丁基酯。向2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（1.20 g，3.34 mmol）在四氫呋喃（6.5 mL）中的攪拌溶液中添加羰基二咪唑（0.81 g，5.00 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌30 min。在0°C，向2-羥基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁基酯（1.62 g，6.67 mmol）在四氫呋喃（10 mL）中的單獨溶液中添加氫化鈉（60%在礦物油中，0.40 g，10.0 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌30 min，然後添加上述混合物，並將所得混合物在0°C攪拌40 min。將反應混合物藉由緩慢添加飽和水性氯化銨淬滅並將反應加溫至室溫。分離各層，並將水層用DCM萃取，並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相層析法（用在水（0.1%甲酸）中的10%-100% MeCN（0.1%甲酸）梯度洗脫）純化，以得到呈淡黃色油狀物的2-(((2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)氧基)-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁基酯（1.86 g，2.96 mmol，89%產率）。 m/z(ESI): 628.0 (M+H) +。
步驟 5. 2-(((2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -8- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入雙(皮那醇合)二硼（1.13 g，4.44 mmol）、碳酸銫（1.73 g，5.32 mmol）、2-(((2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)氧基)-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁基酯（1.86 g，2.96 mmol）、乙酸鈀（66 mg，0.30 mmol）、三(4-甲氧基苯基)膦（0.21 g，0.59 mmol）和乙酸乙酯（6 mL）。將內容物藉由用氮氣鼓泡10分鐘脫氣。將反應混合物置於預熱的（80°C）熱板上並攪拌2 h。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc和飽和水性氯化銨稀釋。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機物經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗油狀物藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的0-70%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出與2-(((2-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)氧基)-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁基酯混合的呈無色油狀物的2-(((2-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)氧基)-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁基酯（1.85 g，2.74 mmol，93%產率）。 m/z(ESI): 676.2 (M+H) +。
中間體 CI ： 2-(((2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 CH類似的方式，在 步驟 4中使用6-Boc-2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷（CAS編號：1419101-54-4，組合塊公司）製備該化合物。 m/z(ESI): 673.2 (M+H) +。
中間體 CJ ： ( 3 R)-3-((4-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-3- 甲基丁氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 4-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醛。向40 mL小瓶中裝入4-溴-5-碘-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.50 g，3.56 mmol，先進化工公司）、碳酸氫鈉（0.75 g，8.91 mmol）、TBACl（0.99 g，3.56 mmol）和乙酸鈀(II)（40 mg，0.18 mmol）。將小瓶用氮氣吹掃並添加 N, N-二甲基甲醯胺（7 mL）和3-甲基-3-丁烯-1-醇（0.55 mL，5.34 mmol），並將反應在65°C攪拌。攪拌2天後，將反應冷卻至室溫並用10%水性LiCl和乙酸乙酯稀釋。分離各層，並使用10%水性LiCl再次洗滌有機層。將有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-35%乙酸乙酯洗脫）純化，以給出呈透明油狀物的4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-甲基丁醛（0.96 g，2.52 mmol，71%產率）。 m/z(ESI): 379.0/381.0 (M+H) +。
步驟 2. 4-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-3- 甲基丁烷 -1- 醇。將4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-甲基丁醛（0.96 g，2.52 mmol）在甲醇（25 mL）中的溶液冷卻至0°C，然後添加硼氫化鈉（0.12 g，3.15 mmol）並將反應在0°C攪拌15 min。將反應藉由添加飽和水性氯化銨淬滅並加溫至室溫。將混合物用EtOAc萃取，並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-甲基丁烷-1-醇（0.82 g，2.14 mmol，85%產率）。 m/z(ESI): 380.9/383.1 (M+H) +。
步驟 3.甲磺酸 4-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-3- 甲基丁基酯。向4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-甲基丁烷-1-醇（0.60 g，1.58 mmol）在二氯甲烷（8 mL）中的0°C溶液中添加三乙胺（0.33 mL，2.38 mmol）和甲磺醯氯（0.15 mL，1.9 mmol）。在4 h內將反應混合物緩慢加溫至室溫並攪拌。然後將反應重新冷卻至0°C並用飽和水性碳酸氫鈉淬滅。分離各層，將水層用DCM萃取，然後將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。然後將油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的甲磺酸4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-甲基丁基酯（0.71 g，1.54 mmol，97%產率）。 m/z(ESI): 459.0/461.0 (M+H) +。
步驟 4. (3 R)-3-((4-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-3- 甲基丁氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向( R)-1-Boc-3-(羥基甲基)哌啶（0.47 g，2.18 mmol，組合塊公司）在四氫呋喃（7.5 mL）中的0°C溶液中添加氫化鈉（60%在礦物油中，87 mg，2.18 mmol）。攪拌30 min後，添加甲磺酸4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-甲基丁基酯（0.50 g，1.09 mmol）的四氫呋喃（3.5 mL）溶液並將反應在0°C攪拌10 min，然後加溫至50°C並攪拌16 h。添加另外0.5當量的( R)-1-Boc-3-(羥基甲基)哌啶和0.5當量的NaH並將反應在50°C繼續再攪拌5 h。將反應冷卻至0°C並添加飽和水性氯化銨。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40%乙酸乙酯洗脫）純化，以給出呈透明油狀物的(3 R)-3-((4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-甲基丁氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.41 g，0.71 mmol，65%產率）。 m/z(ESI): 599.9/601.9 (M+Na) +。
中間體 CK ： ( 2 R)-2-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-3- 甲基丁氧基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 CJ類似的方式，在 步驟 1中使用4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（CAS編號：2791273-88-4，覽博網路公司）並在 步驟 4中使用( R)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（CAS編號：135065-71-3，組合塊公司）製備該化合物。 m/z(ESI): 599.9/601.9 (M+Na) +。
中間體 CL ： 3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 3-(2- 疊氮基乙醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向20-mL小瓶中裝入3-(2-溴乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.50 g，1.64 mmol，愛尼米公司）、丙酮（7 mL）和疊氮化鈉（0.14 g，2.1 mmol）。將混合物在室溫攪拌16 h。將沈澱物濾出並用丙酮洗滌。將濾液真空濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的3-(2-疊氮基乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.35 g，80%產率）。 m/z(ESI): 291.1 (M+Na) +。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 4.0-4.1 (m, 3H), 3.82 (br s, 1H), 3.10 (dd, 1H, J=9.4, 13.6 Hz), 2.92 (br s, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.5-1.5 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 2. 3- 甘胺醯基哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯鹽酸鹽。將3-(2-疊氮基乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.33 g，1.22 mmol）、乙醇（30 mL）、Pd/C，10 wt%（0.37 g，0.35 mmol）和HCl, 1,4-二㗁𠮿中的4 M溶液（0.3 mL，1.2 mmol）的混合物在H 2（18 psi）下在室溫氫化1 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並用EtOAc : EtOH（3 : 1）的混合溶液洗滌。將濾液真空濃縮，以提供呈灰白色固體的3-甘胺醯基哌啶-1-甲酸三級丁基酯鹽酸鹽（0.34 g，100%產率）。 m/z(ESI): 243.1 (M+H) +。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 4.0-4.1 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 2.9-3.3 (m, 3H), 2.7-2.7 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 3. 3-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁醯基 ) 甘胺醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁酸（0.58 g，1.44 mmol， 中間體 CF 中的步驟 1）、3-甘胺醯基哌啶-1-甲酸三級丁基酯鹽酸鹽（0.34 g，1.22 mmol）、DMF（10 mL）、HATU（0.60 g，1.58 mmol）和DIPEA（0.64 mL，3.65 mmol）的混合物在室溫攪拌13 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，將有機層分離、用水和鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc : EtOH（3 : 1）梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的3-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醯基)甘胺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.53 g，70%產率）。 m/z(ESI): 524.9/526.9 (M+H) +。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 4.12 (d, 2H, J=7.9 Hz), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.13 (br s, 1H), 3.1-3.2 (m, 3H), 2.96 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.41 (br d, 3H, J=15.5 Hz), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 3H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 4. 3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將在40 mL小瓶中的3-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醯基)甘胺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.48 g，0.77 mmol）、伯吉斯試劑（0.55 g，2.29 mmol，組合塊公司）在2-甲基四氫呋喃（20 mL）中的混合物用氬氣吹掃，然後在75°C加熱1.5 h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的3-(2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)㗁唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.34 g，0.56 mmol，73%產率）。 m/z(ESI): 607.0/608.9 (M+H) +。 1H NMR (氯仿 -d, 400 MHz) δ 7.95 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.63 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H, J=2.7, 9.0 Hz), 3.99 (br d, 1H, J=10.2 Hz), 3.92 (br d, 1H, J=13.6 Hz), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.1-3.1 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 5H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 6H), 1.6-1.8 (m, 5H), 1.46 (s, 10H)。
中間體 CM ： ( 3 R)-3-(((3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。
向3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（0.42 g，1.13 mmol， 中間體 FFF ，步驟 2）在2-甲基四氫呋喃（6 mL）中的攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑（0.46 g，2.83 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌20 min。然後添加(3 R)-3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（0.49 g，2.26 mmol，合成公司）。將反應混合物在80°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將混合物用飽和水性NaHCO 3處理並用EtOAc稀釋。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% 3 : 1 EtOAc : EtOH（含MeOH中的10% NH 3）梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的(3 R)-3-(((3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（0.69 g，1.12 mmol，99%產率）。 1H NMR ( DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 5.88 (dd, 1H, J=2.4, 9.7 Hz), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.17 (d, 1H, J=5.4 Hz), 2.9-3.1 (m, 4H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.68 (br d, 4H, J=9.6 Hz), 1.6-1.6 (m, 2H), 1.4-1.4 (m, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H)。 m/z(ESI): 613.3 (M+H) +。
中間體 CN ： ( 3 R)-3-((4-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 2- 氯 -4-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 嘧啶。向250-mL圓底燒瓶中裝入在四氫呋喃（24 mL）中的2,4-二氯嘧啶（2.00 g，13.4 mmol，安貝德公司）、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（0.71 g，1.01 mmol）和碘化亞銅(I)（0.19 g，1.01 mmol）。將所得混合物用氮氣吹掃5 min，然後添加三乙胺（9.4 mL，67 mmol），隨後添加乙炔基三異丙基矽烷（2.69 g，14.8 mmol）。將反應混合物在65°C加熱3 h。冷卻至室溫後，將混合物通過矽藻土過濾並將濾液濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-20% EtOAc洗脫）純化，以提供呈橙黃色油狀物的2-氯-4-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶（3.88 g，13.2 mmol，98%產率）。 m/z(ESI): 295.0 (M+H) +
步驟 2. ( R)-3-((4-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在氮氣下，向250-mL圓底燒瓶中懸浮在THF（12 mL）中的氫化鈉（60%在礦物油中，0.49 g，12.2 mmol）。將混合物冷卻至0°C並添加在四氫呋喃（12 mL）中的( R)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.25 g，11.2 mmol），隨後在0°C添加在四氫呋喃（12 mL）中的2-氯-4-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶（3.00 g，10.2 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1 h並在0°C藉由依次添加異丙醇、MeOH和飽和NH 4Cl溶液淬滅。添加飽和NaCl溶液，並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈淺黃色油狀物的( R)-3-((4-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（4.47 g，9.72 mmol，96%產率）。m/z (ESI): 460.2 (M+H) +
步驟 3. ( R)-3-((4- 乙炔基嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在0°C，向( R)-3-((4-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（4.47 g，9.72 mmol）在THF（19 mL）中的溶液中滴加四丁基氟化銨（1 M在THF中，10.7 mL，10.7 mmol）。將混合物在0°C攪拌15 min，然後添加飽和NaCl溶液，並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈白色固體的( R)-3-((4-乙炔基嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.02 g，3.36 mmol，35%產率）。 m/z(ESI): 325.9 (M+Na) +。
步驟 4. (3R)-3-((4-((4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙炔基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向微波小瓶中裝入4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.73 g，1.65 mmol，藥石公司）、( R)-3-((4-乙炔基嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.50 g，1.65 mmol）、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（0.12 g，0.17 mmol）和三乙胺（14.0 mL，100 mmol）。將所得混合物用氮氣吹掃10 min，然後添加碘化亞銅(I)（16 mg，0.082 mmol）。將小瓶加蓋並在65°C微波輻照15 h。冷卻至室溫後，將所得混合物濃縮並藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的(3 R)-3-((4-((4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙炔基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.25 g，0.40 mmol，24%產率）。 m/z(ESI): 615.6 (M+H) +。
步驟 5. (3 R)-3-((4-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入在1,4-二㗁𠮿（4.0 mL）中的(3 R)-3-((4-((4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙炔基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.25 g，0.40 mmol）。添加對甲苯磺醯肼（1.49 g，8.01 mmol）並將混合物藉由N 2脫氣10 min，然後加熱至85°C。在惰性氣氛下，在8 h內藉由注射泵添加在水中的乙酸鈉（0.66 g，8.01 mmol）。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和NaCl溶液稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(3 R)-3-((4-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.25 g，0.40 mmol，100%產率）。 m/z(ESI): 619.6 (M+H) +。
中間體 CO ： ( Z )-6-((4-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烯基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 6-((4- 溴 -2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入在四氫呋喃（6 mL）中的( E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙基酯（0.33 g，1.65 mmol）。依次添加三苯基膦（0.43 g，1.65 mmol）、6-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.35 g，1.50 mmol，化學空間公司（Chemspace Inc.））和5-溴-1 H-1,2,3-三唑（0.22 g，1.5 mmol，安貝德公司）。將反應混合物在室溫攪拌3 h。將所得混合物濃縮並藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的6-((4-溴-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.56 g，1.56 mmol，100%產率）。 m/z(ESI): 382.8/384.8 (M+Na) +
步驟 2. 6-((4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向5-mL微波小瓶中裝入在甲苯（3 mL）中的6-((4-溴-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.54 g，1.50 mmol）、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（79 mg，0.11 mmol）和碘化亞銅(I)（21 mg，0.11 mmol）。將所得混合物用氮氣吹掃5 min，然後添加三乙胺（1.1 mL，7.5 mmol），隨後添加(三甲基矽基)乙炔（0.32 mL，2.3 mmol）。將反應混合物在85°C輻照4 h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用己烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的6-((4-((三甲基矽基)乙炔基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.41 g，1.09 mmol，73%產率）。 m/z(ESI): 378.9 (M+H) +
步驟 3. 6-((4- 乙炔基 -2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入6-((4-((三甲基矽基)乙炔基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.41 g，1.09 mmol）和碳酸鉀（0.75 g，5.46 mmol）在甲醇（6 mL）中的混合物。將反應混合物在氮氣下在室溫攪拌30 min並用EtOAc稀釋且通過矽藻土過濾。將濾液濃縮，並將殘餘物用EtOAc稀釋並用飽和NH 4Cl溶液洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的6-((4-乙炔基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.25 g，0.82 mmol，75%產率）。 m/z(ESI): 328.9 (M+Na)
步驟 4. 6-((4-((4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙炔基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向5-mL微波小瓶中裝入4-溴-6-氯-5-碘-1-(㗁𠮿-2-基)-1 H-吲唑（0.36 g，0.82 mmol，藥石公司）、6-((4-乙炔基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.25 g，0.82 mmol）、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（43 mg，0.061 mmol）和碘化亞銅(I)（12 mg，0.061 mmol）。在氮氣下添加THF（1.6 mL），隨後添加三乙胺（0.57 mL，4.1 mmol）。將所得混合物用氮氣吹掃10 min並在65°C微波輻照24 h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈橙色油狀物的6-((4-((4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙炔基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.21 g，0.33 mmol，41%產率）。 m/z(ESI): 562.6, 564.6 (M- tBu+H) +
步驟 5. ( Z)-6-((4-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烯基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的6-((4-((4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙炔基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.21 g，0.33 mmol）。添加對甲苯磺醯肼（1.24 g，6.65 mmol），並將混合物藉由N 2脫氣10 min，然後加熱至85°C。在8 h內藉由注射泵添加在水（3 mL）中的乙酸鈉（0.55 g，6.65 mmol）。將混合物在85°C再攪拌7 h。冷卻至室溫後，將混合物用飽和NaCl溶液稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈白色泡沫的( Z)-6-((4-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烯基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.15 g，0.24 mmol，71%產率）。 m/z(ESI): 620.9/622.9 (M+H) +。
中間體 CP ： ( 3 R)-3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( R)-3-(1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將3-(1 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸 三級丁基酯（12.5 g， 中間體 IIII 的步驟 1）藉由SFC（使用ChiralPak AD，2 x 25 cm，5 µm柱，流動相為15% MeOH、含0.2% DEA，使用80 mL/min的流速）分離，以提供( R)-3-(1 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（4.97 g）（ee為 ＞ 99%）。 m/z(ESI): 253.1 (M+H) +。
步驟 2. (3 R)-3-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入在四氫呋喃（8 mL）中的( E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙基酯（0.71 g，3.50 mmol，奧克伍德產品公司）。添加在四氫呋喃（8 mL）中的三苯基膦（0.92 g，3.50 mmol）、3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（1.19 g，3.18 mmol， 中間體 FF的 步驟 2），隨後添加在四氫呋喃（8 mL）中的( R)-3-(1 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.84 g，3.34 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌30 min、濃縮並藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(3 R)-3-(2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.48 g，2.43 mmol，76%產率）。 m/z(ESI): 629.2/631.2 (M+Na) +。
中間體 CQ ： ( S)-6-(7- 氯 -8- 氟 -2-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。
以與 中間體 BE類似的方式，最後在程序中使用(2 S)-1-甲基-2-吡咯啶甲醇（CAS編號：34381-71-0，西格瑪奧德里奇公司）製備該化合物。 m/z(ESI): 436.0 (M+H) +。
中間體 CR ： (6 S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(1-(( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 _BI類似的方式，最後在程序中添加1-[(2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙烷-1-醇（CAS編號：228857-49-6，愛尼米公司）製備化合物。 m/z(ESI): 426.0 (M+H) +。
中間體 CS ： 2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 乙酸甲基酯。
步驟 1. 2-((3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 氧基 ) 乙酸甲基酯。向小瓶中裝入4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（2.50 g，5.66 mmol，覽博網路公司）、2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酸甲基酯（1.67 g，13.0 mmol，愛尼米公司）和 N, N-二甲基甲醯胺（11 mL）。將內容物用氮氣脫氣15 min，然後添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（0.20 g，0.28 mmol）和碘化亞銅（32 mg，0.17 mmol），然後將混合物加熱至50°C持續6 h。冷卻至室溫後，將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機相用0.5 N HCl、水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30%（3 : 1 EtOAc : EtOH）梯度洗脫）純化，以提供呈橙色油狀物的2-((3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙酸甲基酯（1.50 g，3.40 mmol，60%產率）。m/z (ESI): 462.9/464.8 (M+Na) +。
步驟 2. 2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 乙酸甲基酯。向250-mL ChemGlass反應器管中裝入2-((3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙酸甲基酯（0.53 g，1.20 mmol）和氧化鉑(IV)（27 mg，0.12 mmol）。將容器用氮氣吹掃，然後裝入乙醇（6 mL）。將容器用氫氣加壓至25 psi、密封並攪拌4 h。將反應通過矽藻土塞過濾、用EtOAc洗滌並將有機相濃縮，以提供呈橙色油狀物的2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)乙酸甲基酯（0.51 g，1.15 mmol，96%產率），將其不經純化用於下一步驟。m/z (ESI): 445.0/447.0 (M+H) +。
中間體 CT ： ( R )-3- 甲基 -3-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( R)-3-( 苄基胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.00 g，4.67 mmol）在甲醇（20 mL）中的溶液用苯甲醛（0.59 g，5.60 mmol）和HOAc（28 mg，0.47 mmol）處理、攪拌30 min、然後用NaBH 3CN（0.44 g，7.0 mmol）分小份處理。將所得混合物攪拌2 h，然後用水處理並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的2%-10%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( R)-3-(苄基胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.18 g，3.88 mmol，83%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.31 - 7.38 (m, 4 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 3.64 - 3.77 (m, 4 H), 2.97 - 3.11 (m, 2 H), 1.69 - 1.72 (m, 2 H), 1.46 - 1.67 (m, 12 H), 1.14 (s, 3 H)。 m/z(ESI): 305.1 (M+H) +。
步驟 2. ( R)-3-( 苄基 ( 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在0°C，向( R)-3-(苄基胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.04 g，6.69 mmol）在四氫呋喃（10 mL）中的溶液中添加NaH（0.48 g，60 wt.%在礦物油中，12.1 mmol）。將混合物在0°C攪拌30 min，然後用MeI（1.7 mL，26.8 mmol）處理。將所得混合物在50°C攪拌12 h，然後用冰浴冷卻，然後用飽和NH 4Cl溶液處理並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以得到呈無色油狀物的( R)-3-(苄基(甲基)胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.10 g），將其用作粗材料。 m/z(ESI): 319.1 (M+H) +。
步驟 3. ( R)-3- 甲基 -3-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在Ar氣氛下，向( R)-3-(苄基(甲基)胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.10 g，0.31 mmol）在四氫呋喃（3 mL）中的溶液中添加Pd/C（0.10 mg，10 wt%）。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃3次。將混合物在H 2（15 psi）下在室溫攪拌12 h，然後通過矽藻土墊過濾並將濾餅用乙酸乙酯漂洗。將濾液在減壓下濃縮，以給出呈無色油狀物的( R)-3-甲基-3-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（80 mg），將其用作粗材料。 m/z(ESI): 228.9 (M+H) +。
中間體 CU ： 5-(2-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。 以與 中間體 BN類似的方式，在 步驟 1中使用4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（CAS編號：2791273-88-4，覽博網路公司），並在 步驟 2中使用四氧化鋨的三級丁醇溶液（CAS編號：20816-12-0，賽默飛世爾公司（Thermo Fisher））製備化合物。 m/z(ESI): 521.2 (M+H) +。
中間體 CV ： ( S)-7- 氯 -8- 氟 -2-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶。
向2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶（30 g，95 mmol， 中間體 AA中的 步驟 1）在1,4-二㗁𠮿（600 mL）中的溶液中添加( R)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇（14.2 g，123 mmol），隨後在N 2下滴加DIPEA（30.7 g，237 mmol）。將混合物在室溫攪拌3 h，然後用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物與甲基三級丁基醚一起研磨1 h。將混合物過濾並將濾餅用甲基三級丁基醚洗滌、乾燥，以給出呈黃色固體的( S)-7-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶（20.5 g，52.0 mmol，54%產率）。 1H NMR (400 MHz , 氯仿 -d) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 5.00 - 5.10 (m, 2 H), 4.61 - 4.63 (m, 1 H), 4.49 - 4.53 (m, 1 H), 3.14 - 3.16 (m, 1 H), 2.65 - 2.80 (s, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.32 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.08 (m, 1 H), 1.79 - 1.88 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz , 氯仿 -d) δ ppm -73.38 (s, 3 F), -133.74 (s, 1 F)。
中間體 CW ： 1-(1-(((7- 氯 -8- 氟 -4-((3a R,7a R)- 八氫 -6 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -6- 基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )-N,N- 二甲基甲胺。
步驟 1. (3a S,7a R)- 六氫 -1 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1,6(2 H)- 二甲酸 6- 苄基 1-( 三級丁基 ) 酯。向小瓶中裝入 rac-(3a R,7a S)-八氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-甲酸三級丁基酯（10.0 g，44.2 mmol，金藥科技有限責任公司）、TEA（9.3 mL，66.3 mmol）和二氯甲烷（88 mL）。將內容物冷卻至0°C，然後滴加Cbz-Cl（7.6 mL，53.0 mmol），然後將反應在0°C攪拌20 min、然後在室溫攪拌3 h。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的粗產物。將樣本藉由SFC（使用ChiralPak IG，3 x 25 cm，5 µm柱，流動相為20% EtOH，使用160 mL/min的流速）純化，以生成7.05 g峰1（ee為99%）和6.82 g峰2（ee為99%）作為(3a S,7a R)-六氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1,6(2 H)-二甲酸6-苄基 1-( 三級丁基)酯。藉由SFC（使用ChiralPak IG柱，具有20% EtOH）確定峰歸屬。 m/z(ESI): 361.2 (M+H) +。
步驟 2. (3a S,7a R)- 八氫 -1 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將(3a S,7a R)-六氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1,6(2 H)-二甲酸6-苄基 1-( 三級丁基)酯（6.82 g，18.9 mmol）、甲酸銨（5.97 g，95 mmol）和鈀（10%在活性碳上、50%水濕膏）（2.01 g，1.89 mmol）在乙酸乙酯（47 mL）中的混合物在室溫攪拌3 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾、用EtOAc/EtOH（3 : 1）洗滌並濃縮，以提供呈淡黃色油狀物的(3a S,7a R)-八氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-甲酸三級丁基酯（4.1 g，18 mmol，96%產率）。 m/z(ESI): 227.2 (M+H) +。
步驟 3. (3a S,7a R)-6-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 八氫 -1 H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向20 ml小瓶中裝入在DCM（30 ml）中的2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（2.23 g，8.84 mmol，愛尼米公司）、(3a S,7a R)-八氫-1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁基酯（2.00 g，8.84 mmol）。將內容物冷卻至-78°C並滴加1,1'-二甲基三乙胺（8.8 mL，35 mmol）。將反應混合物在-78°C攪拌15 min，然後加溫至室溫並用水和鹽水稀釋。將水層用CH 2Cl 2萃取，並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的5%-10%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% TEA）梯度洗脫），以提供呈白色固體的(3a S,7a R)-6-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)八氫-1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁基酯（3.4 g，7.7 mmol，87%產率）。 m/z(ESI): 442.0 [M + H] +。
步驟 4. (3a S,7a R)-6-(7- 氯 -2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 八氫 -1 H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液（1 M在四氫呋喃中，4.9 mL，4.9 mmol）添加至冷卻至0°C的(1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基)甲醇（0.42 mL，3.3 mmol）在四氫呋喃（13 mL）中的溶液中並將內容物在0°C攪拌5 min。添加(3a S,7a R)-6-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)八氫-1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁基酯（1.20 g，2.70 mmol）在四氫呋喃（10 mL）中的溶液，並將反應混合物在0°C攪拌10 min並加溫至室溫且攪拌6 h。將反應藉由添加水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱的柱層析法（用庚烷中的60%-100%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% NH 4OH）梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色固體的(3a S,7a R)-6-(7-氯-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)八氫-1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁基酯（1.4 g，2.7 mmol，98%產率）。 m/z(ESI): 535.0 (M+H) +。
步驟 5. 1-(1-(((7- 氯 -8- 氟 -4-((3a R,7a R)- 八氫 -6 H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )- N, N- 二甲基甲胺。向圓底燒瓶中裝入(3a S,7a R)-6-(7-氯-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)八氫-1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁基酯（1.4 g，2.7 mmol）和二氯甲烷（13 mL）。滴加氯化氫（4 M在二㗁𠮿中，6.7 mL，26.8 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h，然後在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉處理並用EtOAc萃取。將有機層乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮，以提供呈棕褐色殘餘物的1-(1-(((7-氯-8-氟-4-((3a R,7a R)-八氫-6 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)- N, N-二甲基甲胺（0.24 g，0.56 mmol，21%產率）。 m/z(ESI): 435.1 (M+H) +。
中間體 CX ： 4-(2,7- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -7- 基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶。
步驟 1. 7-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -2- 甲酸三級丁基酯。向250 mL圓底燒瓶中裝入DIPEA（1.61 mL，9.26 mmol）、7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇二氫溴酸鹽（0.60 g，1.16 mmol， 中間體 Z）和 N, N-二甲基甲醯胺（4 mL）。將混合物在室溫攪拌15 min，然後添加HATU（0.53 g，1.39 mmol）並繼續攪拌15 min。添加2,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-2-甲酸三級丁基酯鹽酸鹽（0.46 g，1.74 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌18 h。添加水並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的7-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-2-甲酸三級丁基酯（0.65 g，1.20 mmol，99%產率）。 m/z(ESI): 565.0 (M+H) +。
步驟 2. 4-(2,7- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -7- 基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶。將溶解於DCM（4 mL）中的7-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-2-甲酸三級丁基酯（0.65 g，1.20 mmol）滴加二㗁𠮿中的4 M HCl（2.9 mL，11.6 mmol）處理。將反應混合物在室溫攪拌18 h，然後用飽和NaHCO 3中和並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥並真空濃縮，以產生呈黃色固體的4-(2,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶（0.37 g，0.8 mmol，69%產率）。 m/z(ESI): 465.1 (M+H) +。
中間體 CY ： 2-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸。
步驟 1. 2-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸 三級丁基酯。 在0°C，向小瓶中裝入2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（3.00 g，8.34 mmol， 中間體 XX 的步驟 1）和 N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）。然後添加三級丁醇鉀（1.87 g，16.7 mmol），隨後在0°C添加溴乙酸三級丁酯（4.9 mL，25 mmol）。將冰浴除去並將反應混合物在室溫攪拌15 min。將反應用飽和NH 4Cl稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由二氧化矽柱層析法（用庚烷中的0-45% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的2-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)乙酸 三級丁基酯（2.10 g，4.40 mmol，53%產率）。 m/z(ESI): 473.2 (M+H) +。
步驟 2. 2-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸。向150-mL圓底燒瓶中添加在乙醇（4.5 mL）中的2-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)乙酸 三級丁基酯（2.1 g，4.43 mmol）。添加氫氧化鉀（2.48 g，44.3 mmol）在水（4.5 mL）中的溶液並將反應混合物在室溫攪拌5 h。將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層丟棄，然後將水層用2 N HCl酸化至pH 1並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈白色固體的2-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)- 1H-吲唑-5-基)乙氧基)乙酸（1.60 g，3.80 mmol，86%產率）。 m/z(ESI): 417.0 (M+H) +。
中間體 CZ ： 2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 乙酸。
以與 中間體 CY類似的方式，使用3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（ 中間體 FFF ，步驟 2）製備該化合物。 m/z(ESI): 431.1 (M+H) +。
中間體 DA ： 2-(2-(4- 溴 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1,5,6,7- 四氫環戊 [f] 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸。
步驟 1. 2-(2-(4- 溴 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1,5,6,7- 四氫環戊 [f] 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸 三級丁基酯。 將2-(4-溴-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲唑-5-基)乙烷-1-醇（1.00 g，2.74 mmol）和TBACl（0.23 g，0.82 mmol）在二氯甲烷（5 mL）和甲苯（5 mL）中的混合物在0°C攪拌。然後在0°C向混合物中添加NaOH（10 mL，10 mmol）和2-溴乙酸 三級丁基酯（1.60 g，8.21 mmol）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌6 h。將反應混合物用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-20% EtOac梯度洗脫）純化，以給出2-(2-(4-溴-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲唑-5-基)乙氧基)乙酸 三級丁基酯（1.20 g，2.50 mmol，91%產率）。
步驟 2. 2-(2-(4- 溴 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1,5,6,7- 四氫環戊 [f] 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸。將2-(2-(4-溴-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1,5,6,7-四氫環戊 [f]吲唑-5-基)乙氧基)乙酸 三級丁基酯（1.20 g，2.50 mmol）和三甲基錫醇（3.60 g，20 mmol）在DCE（12 mL）中的混合物在80°C攪拌1 h。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮，以給出2-(2-(4-溴-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲唑-5-基)乙氧基)乙酸（2 g粗產物），將其直接用於以下步驟。
中間體 DB ： ( R )-3- 胺基 -3- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入3-胺基-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（5.00 g，21.9 mmol，藥石公司）、TEA（4.6 mL，33 mmol）和二氯甲烷（44 mL），然後冷卻至0°C。滴加CBz-Cl（3.8 mL，26 mmol）並將反應混合物在0°C攪拌20 min，然後加溫至室溫持續3 h。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（5.39 g，14.9 mmol，68%產率）。 m/z(ESI): 385.2 (M+Na) +。
步驟 2. ( R)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。將3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（5.39 g）藉由SFC（使用ChiralPak IG，3 x 25 cm，5 µm柱，流動相為20% iPrOH、含0.2% DEA，使用160 mL/min的流速）純化，以生成2.29 g( S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（峰1）（ee為99%）和2.27 g( R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（峰2）（ee為99%）。藉由SFC（使用ChiralPak IG柱，具有15% iPrOH和0.2% DEA）確定峰歸屬。峰1的化學純度：＞ 99%。峰2的化學純度：＞ 99%。繼續使用峰2。
步驟 3. ( R)-3- 胺基 -3- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。向250-mL圓底燒瓶中裝入在乙酸乙酯（20 mL）中的( R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（2.13 g，5.88 mmol）、甲酸銨（1.85 g，29.4 mmol）和鈀碳（0.94 g，0.88 mmol）。將反應混合物在40°C攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應通過矽藻土塞過濾並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮，以得到呈無色油狀物的( R)-3-胺基-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（1.30 g，5.70 mmol，97%產率）。 m/z(ESI): 229.3 (M+H) +。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 3.54 (br d, 2H, J=14.2 Hz), 3.0-3.4 (m, 3H), 1.78 (br s, 2H), 1.5-1.6 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.12 (br s, 3H)。
中間體 DC ： Rac-(3 R,5 S)-3- 羥基 -5-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
將 rac- 順式-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-甲酸 三級丁基酯（1.00 g，4.62 mmol，傑達維藥物實驗室公司）添加至甲醛（37%溶液）（0.44 mL，4.4 mmol）在甲醇（23 mL）中的溶液中，其含有3Å MS。將混合物在室溫攪拌72 h。添加硼氫化鈉（0.28 g，7.4 mmol）並將混合物攪拌30 min。將反應藉由添加1N NaOH淬滅並用DCM萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌並經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出 rac-(3 R,5 S)-3-羥基-5-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.02 g，4.43 mmol，96%產率）。 m/z(ESI): 231.1 (M+H) +。
中間體 DE ： 3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙烷 -1- 胺。
步驟 1. 5-(3- 疊氮基丙基 )-4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向40-mL小瓶中添加在 N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中的甲磺酸3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基酯（0.49 g，1.08 mmol， 中間體 BW）和疊氮化鈉（0.18 g，2.70 mmol）。將所得混合物加熱至60°C持續4 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以給出5-(3-疊氮基丙基)-4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.40 g，1.01 mmol，94%產率）。 m/z(ESI): 397.9 (M+H) +。
步驟 2. 3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙烷 -1- 胺。向含有在EtOAc（3.7 mL）和EtOH（3.77 mL）中的5-(3-疊氮基丙基)-4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.38 g，0.96 mmol）的小瓶中添加活性碳上的鈀（72 mg，0.67 mmol）。在氮氣氣氛下，在10分鐘內滴加3-乙基-3-矽戊烷（0.70 mL，4.4 mmol）。將混合物在室溫再攪拌1.5 h。將混合物經矽藻土過濾並將揮發物蒸發，以得到3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-胺（0.27 g，0.73 mmol，76%產率）。 m/z(ESI): 372.0 (M+H)+。
中間體 DF ： 2-(2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。
在0°C，向2-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)𠰌啉鹽酸鹽（2.5 g，13 mmol，愛尼米公司）和三乙胺（9.2 mL，66 mmol）在DCM（20 mL）中的攪拌懸浮液中添加二碳酸二三級丁酯（2.72 g，12.5 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌30 min，然後在室溫攪拌18 h。將所得混合物用水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾、濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-100%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的2-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（1.71 g，6.72 mmol，51%產率）。 m/z(ESI): 255.1 (M+H) +。
中間體 DG ： 3-(2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 3- 乙炔基氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。在0°C，向3-乙炔基氮雜環庚烷鹽酸鹽（2.50 g，15.7 mmol，愛尼米公司）和三乙胺（11 mL，78 mmol）在DCM（20 mL）中的攪拌懸浮液中添加二碳酸二三級丁酯（3.76 g，17.2 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌30 min，然後在室溫攪拌4 h。將混合物用水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以提供呈棕色油狀物的3-乙炔基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（3.16 g，14.2 mmol，90%產率）。 m/z(ESI): 168.1 (M- tBu+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 3.66 - 4.08 (m, 2 H), 2.98 - 3.12 (m, 2 H), 2.70 - 2.90 (m, 1 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 1.72 - 1.89 (m, 3 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.47 - 1.52 (m, 10 H)。
步驟 2. 3-(2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中添加在 N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）和甲醇（1 mL）中的碘化亞銅(I)（43 mg，0.22 mmol）、3-乙炔基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（1.00 g，4.50 mmol）和疊氮基三甲基矽烷（0.77 g，6.7 mmol，愛尼米公司）。將混合物用N 2鼓泡10 min，然後在100°C加熱3 h。冷卻至室溫後，將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-100%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈棕色油狀物的3-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（1.03 g，3.87 mmol，86%產率）。 m/z(ESI): 267.2 (M+H) +。
中間體 DH ： 6-(2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。
使用與 中間體 DG類似的方式，在 步驟 1中使用6-乙炔基六氫-1,4-氧氮呯（CAS編號：2836742-97-1，愛尼米公司）製備標題化合物。 m/z(ESI): 269.2 (M+H) +。
中間體 DI ： 3-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 )-5-(2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. rac-(3 R,5 S)-5-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 ) 哌啶 -1,3- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 3- 甲基酯。向250-mL圓底燒瓶中裝入(3 S,5 R)-rel-5-羥基哌啶-1,3-二甲酸1- 三級丁基3-甲基酯（1.00 g，3.86 mmol，藥石公司）、咪唑（0.656 g，9.64 mmol）、二氯甲烷（40 mL）和4-(N,N-二甲基胺基)-吡啶（0.047 g，0.39 mmol）。向該混合物中添加 三級丁基(氯)二苯基-矽烷（1.2 mL，4.6 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌18 h。將反應用飽和水性碳酸氫鈉稀釋並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的 rac-(3 R,5 S)-5-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-( 三級丁基 )3-甲基酯（1.86 g，3.74 mmol，97%產率）。 m/z(ESI): 520.1 (M+Na) +。
步驟 2. rac-(3 R,5 S)-3-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 )-5-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向250-mL圓底燒瓶中添加在DCM（14 mL）和甲醇（1.4 mL）中的 rac-(3 R,5 S)-5-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-( 三級丁基 )3-甲基酯（1.86 g，3.74 mmol）。將反應混合物冷卻至0°C並添加硼氫化鋰（在四氫呋喃中的2 M溶液，5.6 mL，11.2 mmol）並將混合物在0°C攪拌3 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的 rac-(3 R,5 S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.74 g，3.70 mmol，99%產率）。 m/z(ESI): 492.1 (M+Na) +。
步驟 3. rac-(3 R,5 S)-3-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 )-5- 甲醯基哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中添加在二氯甲烷（15 mL）中的 rac-(3 R,5 S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.74 g，3.7 mmol）。將混合物冷卻至0°C並添加戴斯-馬丁高碘烷（3.46 g，8.14 mmol）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌4 h。將反應混合物濃縮並將殘餘物在EtOAc與飽和碳酸氫鈉溶液和硫代硫酸鈉溶液的混合物之間分配。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈無色黏性油狀物的 rac-(3 R,5 S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.45 g，3.10 mmol，84%產率）。 m/z(ESI): 490.1 (M+Na) +。
步驟 4. 3-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 )-5- 乙炔基哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。在0°C，向40-mL小瓶中裝入在甲醇（16 mL）中的(1-偶氮丙酮基)膦酸二甲基酯（10%在乙腈中）（9.1 mL，3.7 mmol）、碳酸鉀（0.86 g，6.20 mmol）、 rac-(3 R,5 S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.45 g，3.10 mmol）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌4 h。將混合物用EtOAc稀釋、通過矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.14 g，2.46 mmol，79%產率）。 m/z(ESI): 486.1 (M+Na) +。
步驟 5. 3-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 )-5-(2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中添加在 N, N-二甲基甲醯胺（4 mL）和甲醇（1 mL）中的碘化亞銅(I)（0.023 g，0.12 mmol）、3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.14 g，2.46 mmol）和疊氮基三甲基矽烷（0.43 g，3.7 mmol，愛尼米公司）。將混合物用N 2鼓泡10 min並在100°C加熱2 h。冷卻至室溫後，添加水並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-100%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈黃色泡沫的3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.97 g，1.91 mmol，78%產率）。 m/z(ESI): 507.1 (M+H) +。
中間體 DJ ： 2-(((2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 2-(((2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。在0°C，向2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（0.60 g，1.67 mmol， 中間體 CH ，步驟 3）和三乙胺（1.2 mL，8.3 mmol）在二氯甲烷（9.5 mL）中的攪拌溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯（0.44 g，2.17 mmol）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌45 min。然後添加在DMF（2 mL）中的2-胺基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.80 g，3.34 mmol）並將反應在40°C攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60%（3 : 1 EtOAc : EtOH，含2% Et 3N）洗脫）純化，以提供2-(((2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)胺基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（1.00 g，1.60 mmol，96%產率）。 m/z(ESI): 525.0 (M-Boc+H) +。
步驟 2. 2-(((2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向40 mL小瓶中裝入三(4-甲氧基苯基)膦（66 mg，0.19 mmol）、乙酸鈀（21 mg，0.094 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（0.57 g，2.26 mmol）、碳酸銫（0.92 g，2.83 mmol）、2-(((2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)胺基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（1.18 g，1.89 mmol）和EtOAc（4 mL）。將反應混合物用氮氣鼓泡，然後加熱至80°C持續3 h。冷卻至室溫後，將反應過濾並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-20% 3 : 1（EtOAc/EtOH，含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的2-(((2-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)胺基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（1.07 g，1.59 mmol，84%產率）。 m/z(ESI): 673.0 (M+H) +。
中間體 DK ： ( 3 R)-3-(((3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. (3 R)-3-(((3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。向100-mL圓底燒瓶中添加在1,2-二氯乙烷（7 mL）中的( R)-3-胺基-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（0.32 g，1.38 mmol， 中間體 DB）和 N, N-二異丙基乙胺（0.2 mL，1.4 mmol）。將混合物在室溫攪拌5 min，將氯甲酸4-硝基苯酯（0.31 g，1.5 mmol）緩慢添加至混合物中。將反應混合物在室溫攪拌30 min。將粗材料藉由矽膠柱的柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的( R)-3-甲基-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯。向單獨的100-mL圓底燒瓶中裝入在2-甲基四氫呋喃（7 mL）中的3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（0.567 g，1.52 mmol， 中間體 FFF ，步驟 2）。將混合物冷卻至0°C並添加氫化鈉（60%分散在礦物油中，83 mg，2.1 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌30 min。將該混合物轉移到20-mL可重新密封的小瓶中，然後將先前製備的活化胺基甲酸酯中間體緩慢添加至混合物中。將反應混合物攪拌並在80°C加熱16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc和飽和水性NaHCO 3稀釋。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物乾燥（MgSO 4）、過濾並真空濃縮。將粗材料藉由使用C18柱的反相層析法（用水（0.1%甲酸作為改性劑）中的5%-95% MeCN梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的(3 R)-3-(((3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)胺基)-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（0.40 g，0.64 mmol，46%產率）。 m/z(ESI): 529.3 (M+H-BOC) +。
步驟 2. (3 R)-3-(((3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入在乙酸乙酯（16 mL）中的(3 R)-3-(((3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)胺基)-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（0.39 g，0.63 mmol）、雙(皮那醇合)二硼（0.47 g，1.9 mmol）、碳酸銫（0.61 g，1.9 mmol）、乙酸鈀(II)（28 mg，0.12 mmol）和三(4-甲氧基苯基)膦（88 mg，0.25 mmol）。將混合物用氬氣鼓泡5 min，然後密封小瓶。將反應混合物在80°C攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60%（3 : 1 EtOAc : EtOH，含2% Et 3N）洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(3 R)-3-(((3-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)胺基)-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（0.4 g，0.6 mmol，95%產率）。 m/z(ESI): 655.4 (M+H) +。
中間體 DL ： ( 3 R)-3-(((3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 Shon1類似的方式，在 步驟 1中使用(R)-3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1032684-85-7，組合塊公司）製備標題化合物 。 m/z(ESI): 649.7 (M+Na) +。
中間體 DM ： 3-(((3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 DK類似的方式，在 步驟 1中使用(R)-3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1032684-85-7，組合塊公司）製備標題化合物 。 m/z(ESI): 655.4 (M+Na) +。
中間體 DN ： 三級丁基 (2-(2- 氟 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 二甲基矽烷。
步驟 1. 三級丁基 (2-(2- 氟 -8- 碘萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 二甲基矽烷。在0°C，向在小瓶中的2-(2-氟-8-碘萘-1-基)乙烷-1-醇（0.50 g，1.57 mmol， 中間體 QQ 中的步驟 3）和1,1'-二甲基三乙胺（0.30 mL，1.7 mmol）在二氯甲烷（2.5 mL）中的攪拌溶液中添加 三級丁基二甲基氯矽烷（0.26 g，1.73 mmol）和4-(二甲基胺基)吡啶（9.6 mg，0.079 mmol）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌1.5 h。將反應在減壓下濃縮並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈橙色油狀物的 三級丁基(2-(2-氟-8-碘萘-1-基)乙氧基)二甲基矽烷（0.71 g，1.66 mmol，100%產率）。
步驟 2. 三級丁基 (2-(2- 氟 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 二甲基矽烷。向小瓶中添加在乙酸乙酯（2.5 mL）中的碳酸銫（0.80 g，2.44 mmol）、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.83 g，3.25 mmol,）和 三級丁基(2-(2-氟-8-碘萘-1-基)乙氧基)二甲基矽烷（0.70 g，1.63 mmol）。將反應用N 2吹掃5分鐘。向其中添加Pd(OAc) 2（37 mg，0.16 mmol）和三(4-甲氧基苯基)膦（63 mg，0.18 mmol）。將小瓶在N 2下密封並將反應混合物加熱至80°C持續1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物通過矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。濃縮濾液後，將粗材料藉由矽膠柱的柱層析法（用庚烷中的0-50% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的 三級丁基(2-(2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙氧基)二甲基矽烷（0.62 g，1.43 mmol，88%產率）和 三級丁基(2-(2-氟萘-1-基)乙氧基)二甲基矽烷的1 : 1混合物。將不可分離的混合物用於下一步驟。 m/z(ESI): 431.2 (M+H) +。
中間體 DO ： ( S)-4-(7- 氯 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
向40-mL小瓶中添加在乙腈（11 mL）中的2,4,7-三氯吡啶并[4,3-d]嘧啶（1.02 g，4.33 mmol，eNovation化學品有限責任公司）和1,1'-二甲基三乙胺（3.4 mL，19 mmol）。將混合物冷卻至0°C，然後添加( S)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽（0.67 g，4.3 mmol）。將反應在0°C攪拌45 min，然後添加((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（1.73 g，10.8 mmol，藥石公司）並將反應混合物在80°C加熱18 h。冷卻至室溫後，將溶劑在減壓下除去，並將粗材料溶解於DMSO（5 mL）中並藉由使用C18柱的反相柱層析法（用0-25% CH 3CN中的0.1%甲酸/H 2O中的0.1%甲酸梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的( S)-4-(7-氯-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.7 g，1.6 mmol，37%產率）。 m/z(ESI): 438.2 (M+H) +。
中間體 DP ： ( S)-4-(7- 溴 -2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1. 7- 溴 -2- 氯 -6,8- 二氟 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 喹唑啉。向7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉（50.0 g，159 mmol）在乙腈（800 mL）中的溶液中添加哌啶（15.8 mL，159 mmol），隨後在N 2下在0°C滴加DIPEA（55.6 mL，319 mmol）。將混合物在0°C攪拌0.5 h，然後用H 2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物與石油醚一起研磨12 h。將懸浮液過濾並將濾餅用石油醚洗滌、乾燥，以給出呈白色固體的7-溴-2-氯-6,8-二氟-4-(哌啶-1-基)喹唑啉（53.0 g，147 mmol，92%產率）。 m/z(ESI): 364.1/362.1 (M+H) +。
步驟 2. 1-(1-(((7- 溴 -6,8- 二氟 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )-N,N- 二甲基甲胺。在N 2下，向7-溴-2-氯-6,8-二氟-4-(哌啶-1-基)喹唑啉（30 g，83 mmol）在四氫呋喃（300 mL）和 N, N-二甲基甲醯胺（300 mL）中的溶液中依次添加Cs 2CO 3（32 g，99 mmol）、DABCO（2.78 g，24.8 mmol）和(1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲醇（15.0 g，116 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌12 h，然後用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，然後與EtOAc/MeOH（6 : 1）的混合溶劑在室溫一起研磨12 h。將懸浮液過濾並將濾餅用EtOAc/MeOH（6 : 1）的混合溶劑洗滌、乾燥，以給出呈白色固體的1-(1-(((7-溴-6,8-二氟-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺（20.0 g粗品）。 m/z(ESI): 457.1/ 455.1 (M+H) +。
步驟 3. 7- 溴 -2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟喹唑啉 -4- 醇。向1-(1-(((7-溴-6,8-二氟-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺（20.0 g，43.9 mmol）在甲醇（800 mL）和水（400 mL）中的溶液中添加NaOH（8.78 g，220 mmol）。將混合物在100°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。然後將殘餘物用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物與DCM/MeOH/THF（10 : 1 : 1）的混合溶劑在室溫純化、一起研磨12 hr。將懸浮液過濾並將濾餅用DCM/MeOH/THF（10 : 1 : 1）的混合溶劑洗滌、乾燥，以給出呈白色固體的7-溴-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-4-醇（10.4 g，27.0 mmol，2步產率32%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 25°C) δ ppm 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 2.67 (s, 2 H), 2.47 (s, 6 H), 0.74 (s, 2 H), 0.58 (s, 2 H)。 19F NMR (376 MHz , DMSO-d 6 ) δ ppm -113.21 (s), -116.40 (s)。
步驟 4. ( S)-4-(7- 溴 -2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。在0°C，將HATU（1.76 g，4.64 mmol）添加至( S)-[1,4]氧氮雜環庚烷-6-醇（0.543 g，4.64 mmol）、7-溴-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-4-醇（1.50 g，3.86 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（2.7 mL，15.5 mmol）在DMF（13 mL）中的溶液中。將非均相反應加溫至80°C並攪拌16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，然後用水和EtOAc稀釋。將有機萃取物用1 M LiCl、然後飽和NaCl洗滌，並經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2% Et 3N）梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的( S)-4-(7-溴-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（900 mg，1.85 mmol，48%產率）。 m/z(ESI): 487.1 (M+H) +。
中間體 DQ ： 6-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 S,4 R)-4- 甲氧基 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。
步驟 1 ： 6-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。在-78°C，向20 ml小瓶中裝入在DCM（125 ml）中的2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（9.48 g，37.5 mmol，愛尼米公司）、6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇（5.30 g，37.5 mmol）和1,1'-二甲基三乙胺（37.5 mL，150 mmol）。將反應混合物在78°C攪拌15 min，然後加溫至室溫並用水和鹽水稀釋，將水層用CH 2Cl 2萃取，並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的5%-10% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以得到呈白色固體的6-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇（12.5 g，34.9 mmol，93%產率）。將樣本藉由SFC（使用Chiralcel OD，3 x 25 cm，5 µm柱，流動相為60% MeOH，使用100 mL/min的流速）純化，以生成3.97 g峰1（ee為＞ 99%）和4.44 g峰2（ee為98.8%）。藉由SFC（使用Chiralcel OD柱，具有60% MeOH）確定峰歸屬。 m/z(ESI): 357.0 (M+H) +。
步驟 2 ： 6-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2S,4R)-4- 甲氧基 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。向20 mL小瓶中裝入在乙腈（14 mL）中的6-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇（0.50 g，1.4 mmol，峰2）、((2 S,4 R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇（0.24 g，1.68 mmol，愛尼米公司）和1,1'-二甲基三乙胺（0.73 mL，4.2 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應用水小心地淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的5%-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含10% Et 3N）梯度洗脫）純化，以得到呈黃色固體的6-(7-氯-8-氟-2-(((2 S,4 R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇。 m/z(ESI): 466.0 (M+H) +。
中間體 DR ： (6S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(( 六氫 -1 H- 吡咯并 [2,1-c][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 BR類似的方式，在 步驟 4中使用[順式-3,4,6,7,8,8a-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-6-基]甲醇（斯諾瓦托公司）製備該化合物。 m/z(ESI): 468.1 (M+H) +。
中間體 DS ： 4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6-( 氟甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 EE類似的方式，使用6-(氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽（eNovation公司）製備標題化合物。 m/z(ESI): 488.0 (M+H) +。
中間體 DT ： 9-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氧雜 -9- 氮雜螺 [3.6] 癸烷 -2- 醇。
以與 中間體 EE類似的方式，使用6-氧雜-9-氮雜螺[3.6]癸烷-2-醇鹽酸鹽（愛尼米公司）製備標題化合物。 m/z(ESI): 496.0 (M+H) +。
中間體 DU ： 7-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -3- 醇。
以與 中間體 EE類似的方式，使用1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-3-醇鹽酸鹽（藉由HCl介導的3-羥基-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸三級丁基酯（來自AA塊有限責任公司）的Boc-去保護製備）製備標題化合物。 m/z(ESI): 496.0 (M+H) +。
中間體 DV ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 S,4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 BR類似的方式，在 步驟 4中使用((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇（CAS編號2206737-78-0，亞斯塔科技公司（AstaTech））製備該化合物。 m/z(ESI): 444.0 (M+H) +。
中間體 DW ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 S,4 R)-4- 甲氧基 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 BR類似的方式，在 步驟 4中使用((2 S,4 R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇（CAS編號1842337-34-1，先進化工公司）製備該化合物。 m/z(ESI): 456.0 (M+H) +。
中間體 DX ： (2 R,4 S)-6-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。
以與 中間體 DQ類似的方式，在 步驟 4中使用((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇（CAS編號2206737-78-0，亞斯塔科技公司）製備該化合物。 m/z(ESI): 454.0 (M+H) +。
中間體 DY： (2 S,4 R)-8-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基 -5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。
步驟 1. 2- 羥基 -2- 甲基 -5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -8- 甲酸三級丁基酯。向2-側氧基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁基酯（0.50 g，2.07 mmol，藥石公司）在THF（10 mL）中的-78°C溶液中滴加甲基溴化鎂在二乙醚中的1 M溶液（3.1 mL，3.1 mmol）。將反應在-78°C攪拌。1 h後，將反應用飽和水性碳酸氫鈉淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的2-羥基-2-甲基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁基酯（0.62 g，2.4 mmol，＞ 100%產率）。m/z (ESI): 280.1 (M+Na) +。
步驟 2. (2 R,4 R)-8-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基 -5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇和 (2 S,4 S)-8-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基 -5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。向2-羥基-2-甲基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁基酯（0.62 g，2.4 mmol）在THF（12 mL）中的溶液中添加HCl在二㗁𠮿中的4 M溶液（3.0 mL，12 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，然後濃縮。將殘餘物重新溶解於乙腈（12 mL）中並冷卻至0°C，然後添加2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（0.67 g，2.7 mmol，愛尼米公司）和DIPEA（1.3 mL，7.2 mmol）並將反應在0°C攪拌30 min。將反應在水與乙酸乙酯之間分配，並將有機層乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供(2 R,4 R)-8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2-甲基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇（0.42 g，1.1 mmol，46%產率）和(2 S,4 S)-8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇（0.25 g，0.66 mmol，27%產率）。 m/z(ESI): 372.8 (M+H) +, 373.0 (M+H) +。
步驟 3. (2 S,4 R)-8-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基 -5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。向(2 S,4 S)-8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2-甲基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇（0.25 g，0.66 mmol）和DIPEA（0.29 mL，1.6 mmol）在乙腈（1.5 mL）中的懸浮液中添加((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（0.13 mg，0.79 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1乙酸乙酯/乙醇，含2% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色粉末的(2 S,4 R)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2-甲基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇（0.15 mg，0.3 mmol，46%產率）。 m/z(ESI): 496.0 (M+H) +。
中間體 DZ ： 5-(4-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丁基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
步驟 1. 4- 溴 -5-(4-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丁基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向圓底燒瓶中裝入4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（10.0 g，25.8 mmol， 中間體 WWW）、 三級丁基氯二甲基矽烷（4.67 g，31.0 mmol）、咪唑（4.39 g，64.5 mmol）、 N, N-二甲基吡啶-4-胺（0.32 g，2.6 mmol）和二氯甲烷（130 mL）。將反應混合物在室溫攪拌6 h。將粗材料藉由矽膠柱的柱層析法（用0-20% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的4-溴-5-(4-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（12.1 g，24.1 mmol，93%產率）。 m/z(ESI): 387.0/388.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.85 (s, 9 H) 1.18 (t, J=7.11 Hz, 1 H) 1.25 (br s, 1 H) 1.59 (br s, 6 H) 1.71 (br d, J=7.32 Hz, 1 H) 1.93 - 2.06 (m, 4 H) 2.30 - 2.49 (m, 2 H) 2.97 - 3.02 (m, 2 H) 3.29 (s, 1 H) 3.62 - 3.63 (m, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 4.04 (q, J=7.25 Hz, 1 H) 5.84 - 5.90 (m, 1 H) 7.98 - 8.01 (m, 1 H) 8.04 - 8.07 (m, 1 H)。
步驟 2. 5-(4-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丁基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向小瓶中裝入三(4-甲氧基苯基)膦（0.22 g，0.57 mmol）、乙酸鈀（0.11 g，0.48 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（1.46 g，5.74 mmol）、碳酸銫（2.34 g，7.17 mmol）、4-溴-5-(4-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（2.4 g，4.8 mmol）和乙酸乙酯（10 mL）。將反應混合物用N 2鼓泡並加熱至80°C持續2 h。冷卻至室溫後，將混合物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮，以得到5-(4-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑，將其直接用於下一步驟。 m/z(ESI): 549.3 (M+H) +。
中間體 EA ： ( S)-4-(7- 氯 -2-(((2 S,4 R)-1,4- 二甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1. ((2 S,4 R)-1,4- 二甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲醇。向(2 S,4 R)-1-[(三級丁氧基)羰基]-4-甲基吡咯啶-2-甲酸（0.50 g，2.20 mmol，藥石公司）在四氫呋喃（11 mL）中的攪拌溶液中添加氫化鋁鋰溶液（1 M在四氫呋喃中，11 mL，11 mmol）。然後將混合物加熱至70°C持續16 h。冷卻至-10°C後，將硫酸鈉十水合物（3.5 g，11 mmol）緩慢添加至混合物中。將反應攪拌直至形成凝膠，然後在室溫攪拌15 min。然後使溶液通過矽藻土墊並用EtOAc洗脫。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色油狀物的((2 S,4 R)-1,4-二甲基吡咯啶-2-基)甲醇（0.29 g，2.3 mmol，100%產率）。 1H NMR (甲醇- d 4, 400 MHz) δ 3.5-3.6 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.1-2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.03 (d, 3H, J=6.7 Hz)。
步驟 2. ( S)-4-(7- 氯 -2-(((2 S,4 R)-1,4- 二甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向( S)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.27 g，0.80 mmol， 中間體 QQQ中的 步驟 1）和((2 S,4 R)-1,4-二甲基吡咯啶-2-基)甲醇（0.15 g，1.19 mmol）在乙腈（4 mL）中的攪拌溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺（0.41 mL，2.40 mmol）。然後將反應置於預熱的鋁塊中並在80°C加熱3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60% 3 : 1 EtOAc : EtOH混合物（含2% 三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色固體的( S)-4-(7-氯-2-(((2 S,4 R)-1,4-二甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.19 g，0.45 mmol，57%產率）。 m/z(ESI): 426.0 (M+H) +。
中間體 EB ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((1 R,3 S,5 R)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1. ((1 R,3 S,5 R)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 甲醇。以與 中間體 EA 中的步驟 1類似的方式 ，使用(1 R,3 S,5 R)-2-( 三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸（先進化工公司，CAS編號：197142-34-0）製備化合物。 1H NMR (甲醇- d4, 400 MHz) δ 3.5-3.6 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.1-2.1 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 1H), 0.7-0.7 (m, 1H), 0.1-0.2 (m, 1H)
步驟 2. ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((1 R,3 S,5 R)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向小瓶中裝入((1 R,3 S,5 R)-2-甲基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲醇（0.26 g，2.01 mmol）和四氫呋喃（8 mL）。將內容物冷卻至0°C並滴加LiHMDS（1 M在THF中，2.4 mL，2.4 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌15 min，然後添加( S)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.54 g，1.61 mmol， 中間體 QQQ 中的步驟 1）在THF（4 mL）中的溶液。在室溫攪拌7 h後，將反應用飽和水性氯化銨小心地淬滅並將水層用DCM萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60% 3 : 1 EtOAc : EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的( S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((1 R,3 S,5 R)-2-甲基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（78 mg，0.18 mmol，11%產率）。 m/z(ESI): 424.0 (M+H) +。
中間體 EC ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((1 S,3 S,5 S)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 EB類似的方式，在 步驟 1中使用((1 S,3 S,5 S)-2-[(三級丁氧基)羰基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸（藥石公司，CAS編號：197142-36-2），然後在 步驟2中使用所得的((1 S,3 S,5 S)-2-甲基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲醇製備化合物。 m/z(ESI): 424.0 (M+H) +。
中間體 ED ： 4-(2- 氯 -7-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 W中的 步驟 1類似的方式，使用6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽（CAS編號：1823315-50-9，組合塊公司），然後使用(1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基)甲醇（CAS編號：39943-41-4，安貝德公司）製備標題化合物。 m/z(ESI): 444.0 (M+H) +。
中間體 EF ： 1-(1-(((7- 氯 -8- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )- N, N- 二甲基甲胺。
在N 2下在-40°C，向2,7-二氯-8-氟-4-(三氟甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶（30 g，99 mmol）和4Å分子篩（4 g）在四氫呋喃（600 mL）中的溶液中依次添加(1-((二甲基胺基）甲基)環丙基)甲醇（11.6 g，89.0 mmol，安貝德公司）和DIPEA（52.0 mL，298 mmol）。然後將混合物在-40°C攪拌2 h。將反應混合物用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由反相MPLC（0.1% NH 4HCO 3；50%-75% 35 min；75%-75% 35 min）純化，以給出呈黃色固體的1-(1-(((7-氯-8-氟-4-(三氟甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)- N, N-二甲基甲胺（17.4 g，42.6 mmol，47%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 5.30 - 5.35 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 2.23 (s, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 0.69 (s, 2 H), 0.45 (s, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -71.92 (s, 3F), -135.66 (s, 1F)。 m/z(ESI): 409.1, 411.1 (M+H) +。
中間體 EG ： 4-(7- 氯 -8- 氟 -2-((( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-6-( 氟甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 W中的 步驟 1類似的方式，使用6-(氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽（eNovation公司），然後使用( S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇（CAS編號：34381-71-0，安貝德公司）製備標題化合物。 m/z(ESI): 444.0 (M+H) +。
中間體 EH ： 1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-3-( 氟甲基 ) 氮雜環庚烷 -3- 醇。
以與 中間體 W中的 步驟 1類似的方式，使用6-(氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽（eNovation公司）製備標題化合物。 m/z(ESI): 486.0 (M+H) +。
中間體 EI ： 5-(3-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
以與 中間體 FFF類似的方式，在 步驟 3中使用在DCM和THF中的 三級丁基(氯)二苯基矽烷 （CAS編號：58479-61-1，奧德里奇公司）和咪唑製備標題化合物 。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 5 H), 7.38 - 7.42 (m, 6 H), 5.66 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 3.99 - 4.02 (m, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 3 H), 3.19 - 3.23 (m, 2 H), 2.48 - 2.56 (m, 1 H), 2.14 - 2.17 (m, 1 H), 2.03-2.05 (m, 1 H), 1.86 - 1.90 (m, 2 H), 1.73 - 1.76 (m, 2 H), 1.68 (s, 1 H), 1.34 (s, 12 H), 1.09 (s, 9 H)。 m/z(ESI): 659.3/660.3/661.3 (M+H) +。
中間體 EJ ： (6 S)-4-(7-(5-(3-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
步驟 1 ： ( S)-4-(2, 7- 二氯 -8- 甲基吡啶并 [4, 3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1, 4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。在0°C，向2,4,7-三氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶（1.00 g，4.02 mmol，覽博網路公司，無錫藥明康得公司）在乙腈（10 mL）中的溶液中添加在乙腈（10 mL）中的( S)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽（0.62 g，4.02 mmol）和DIPEA（3.5 mL，20 mmol）。然後將混合物在N 2下在0°C攪拌2 h，然後用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨、過濾並乾燥，以提供( S)-4-(2, 7-二氯-8-甲基吡啶并 [4, 3- d] 嘧啶-4-基)-1, 4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.20 g，3.70 mmol，91%產率）。 m/z(ESI): 329.0 (M+H) +。 1H NMR (氯仿- d,400 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.24-4.39 (m, 2H), 3.91 -4.11 (m, 4H), 3.82 -3.94 (m, 1H), 3.86 -3.89 (m, 1H), 3.73 -3.76 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)。
步驟 2 ： ( S)-4-(7- 氯 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向( S)-4-(2,7-二氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.00 g，3.04 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的溶液中依次添加DIPEA（10 mL，57.3 mmol）和((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（1.45 g，9.11 mmol）。將反應混合物在N 2氣氛下在120°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由C18柱製備型HPLC（用CH 3CN（0.05% NH 3H 2O +10 mM NH 4HCO 3）中的25%-55% H 2O（0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3）梯度洗脫）純化，以提供( S)-4-(7-氯-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.29 g，0.64 mmol，21%產率）。 m/z(ESI): 452.1 (M+H) +。 1H NMR (氯仿- d,400 MHz) δ 8.95 (s, 1H), 5.18-5.39 (m, 1H), 4.24-4.41 (m, 4H), 4.17 (d, J= 10.51 Hz, 1H), 3.87-3.97 (m, 4H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.93-3.03 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 4H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz) δ -172.94 (s, 1F)。
步驟 3 ： (6 S)-4-(7-(5-(3-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向( S)-4-(7-氯-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.19 g，0.42 mmol）在2-甲基四氫呋喃（5 mL）和水（0.5 mL）中的溶液中依次添加K 3PO 4（0.29 g，1.3 mmol）、cataCXium Pd G3（92 mg，0.13 mmol）和5-(3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（0.42 g，0.63 mmol）。然後將混合物在N 2氣氛下在110°C攪拌3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物與另一批（0.1 g規模）合併、並用鹽水處理且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-50%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供(6 S)-4-(7-(5-(3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.40 g，0.42 mmol，66%產率）。 m/z(ESI): 475.2 (M/2+H) +。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 9.18-9.22 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.27-7.41 (m, 8H), 5.61-5.78 (m, 1H), 5.18-5.43 (m, 1H), 4.32-4.45 (m, 2H), 4.17-4.30 (m, 3H), 4.12-4.15(m, 1H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 3H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.51-3.64 (m, 3H), 3.19-3.40 (m, 3H), 2.99-3.09 (m, 1H), 2.79-2.94 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H), 2.22 (s, 4H), 2.11-2.21 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 5H), 1.66-1.69 (m, 1H), 0.92-1.00 (m, 2H), 0.80-0.91 (m, 9H), 0.62-0.72 (m, 1H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz) δ -172.96 (s, 1F)。
中間體 EK ： ( 2 R,4 S)-2- 羥基 -6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 2- 羥基 -6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸苄基酯。在0°C，向6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇鹽酸鹽（50.0 g，281 mmol，覽博網路公司）和K 2CO 3（78.0 g，563 mmol）在四氫呋喃（500 mL）和水（500 mL）中的溶液中滴加Cbz-Cl（44.2 mL，310 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌12 h。將反應與另外8批（50 g規模）合併、用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-30% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸苄基酯（550 g，2.00 mol，79%產率）。
步驟 2.將2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸苄基酯（550 g）藉由SFC（柱：DAICEL CHIRALCEL OZ，25 cm x 5 cm，10 µm；流動相：25% EtOH（H 2O中的0.1% NH 3）；流速：200 g/min）分離，以給出峰1，呈黃色油狀物的(2 S,4 R)-2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸苄基酯（270 g，981 mmol，49%產率），和峰2，呈黃色油狀物的(2 R,4 S)-2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸苄基酯（92 g，334 mmol，167%產率）。
步驟 3. (2 R,4 S)-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇鹽酸鹽。在氬氣氣氛下，向(2 R,4 S)-2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸苄基酯（45.0 g，163 mmol）在MeOH中的溶液中添加Pd/C（10%，5 g，4.7 mmol）。將混合物在H 2（45 psi）下在40°C攪拌12 h。將MeOH/HCl（100 mL，400 mmol）添加至反應混合物中並繼續攪拌0.5 h。將反應與另外兩批（45 g規模、2 g規模）合併、通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出(2 R,4 S)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇鹽酸鹽（60.0 g，33.8 mmol，100%產率）。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 9.00 (s, 2H), 4.00-4.15 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 4H), 2.00-2.11 (m, 2H), 1.49-1.76 (m, 6H)。
中間體 EL ： (2 S,4 S)-6-(7- 氯 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。
以與 中間體 DO類似的方式，在 步驟 1中使用(2 R,4 S)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇鹽酸鹽（ 中間體 EK）製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.10-5.37 (m, 1H), 4.32 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.18-3.31 (m, 2H), 3.17 (s, 1H),2.80-3.00 (m, 1H), 2.11-2.35 (m, 6H), 1.70-2.10 (m, 9H)。 m/z(ESI): 462.2 (M+H) +。
中間體 EM ： 5-(2-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
以與 中間體 FFF類似的方式，在 步驟 3 中使用2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（ 中間體 XX 的步驟 1）以及在DCM和THF中的 三級丁基(氯)二苯基矽烷 （CAS編號：58479-61-1，奧德里奇公司）和咪唑製備標題化合物 。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.58-7.66 (m, 4 H), 7.30-7.40 (m, 6 H), 5.62-5.66 (m, 1 H), 3.86-3.99 (m, 1 H), 3.82-3.84 (m, 2 H), 3.72-3.74 (m, 1 H), 3.54-3.58 (m, 2 H), 2.46-2.55 (m, 1 H), 2.08-2.16 (m, 1 H), 1.98-2.06 (m, 1 H), 1.62-1.80 (m, 3 H), 1.37 (s, 12 H), 1.03 (s, 9 H)。 m/z(ESI): 645.3/647.3 (M+H) +。
中間體 EN ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-((( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基）吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 EA類似的方式，在 步驟 2中使用( S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 9.09 (s, 1H), 4.51-4.64 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.37-4.45 (m, 2H), 3.87-4.02 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.77-1.94 (m, 4H), 1.32 (s, 3H)。
中間體 EO ： 三級丁基 (2-(2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 二甲基矽烷。
步驟 1. 2- 氟 -8- 碘 -6-( 甲氧基甲氧基 )-1- 乙烯基萘。在0°C在黑暗中，向施瓦茨試劑（14.5 g，56.2 mmol）在二氯甲烷（100 mL）中的溶液中添加1-乙炔基-2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)萘（10 g，28.1 mmol，覽博網路公司）。將反應混合物在室溫在黑暗中攪拌2 h、用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-6% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)-1-乙烯基萘（4.5 g，12.6 mmol，45%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.23 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.55-5.58 (m, 1H), 5.33-5.38 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.35(s, 3H)。
步驟 2. 2-(2- 氟 -8- 碘 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 乙烷 -1- 醇。在0°C，向2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)-1-乙烯基萘（2.0 g，5.58 mmol）在四氫呋喃（10 mL）中的溶液中添加BH 3.Me 2S（2.8 mL，28 mmol）。將混合物脫氣並用N 2吹掃三次，然後加溫至室溫並攪拌12 h。將混合物冷卻至0°C，添加1N NaOH溶液（28 mL，28 mmol），隨後滴加H 2O 2（3.15 mL，30.8 mmol）。將反應混合物返回至室溫並攪拌6 h。將混合物冷卻至0°C、用飽和Na 2SO 3處理並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾、濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的30%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的2-(2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙烷-1-醇（0.55 g，1.46 mmol，26%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.46-7.56 (m, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=9.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 2 H), 3.43 (s, 3H)。
步驟 3. 三級丁基 (2-(2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 二甲基矽烷。在N 2下在0°C，向2-(2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙烷-1-醇（0.55 g，1.46 mmol）和TEA（0.41 mL，2.9 mmol）在二氯甲烷（15 mL）中的溶液中添加咪唑（0.20 g，2.9 mmol）和TBS-Cl（0.33 g，2.2 mmol）。然後將混合物在室溫攪拌3 h。將反應與另一批（3 g規模）合併、用H 2O稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的 三級丁基(2-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)二甲基矽烷（3.4 g，6.9 mmol，74%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.84-3.96 (m, 4 H), 3.52 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
步驟 4 ： 三級丁基 (2-(2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 二甲基矽烷。將 三級丁基(2-(2-氟-8-碘-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基）二甲基矽烷（0.50 g，1.02 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（0.39 g，1.53 mmol）、Cs 2CO 3（0.66 g，2.04 mmol）和P(4-OMe-C 6H 4) 3（36 mg，0.10 mmol）在乙酸乙酯（5 mL）中的混合物脫氣並用N 2吹掃。添加Pd(OAc) 2（23 mg，0.10 mmol）並將反應混合物在80°C攪拌2 h。將反應與另一批（2.5 g規模）合併、用H 2O稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的 三級丁基(2-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙氧基)二甲基矽烷（2.70 g，5.50 mmol，90%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.44-7.52 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.08 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.74 (s, 9H), -0.14 (s, 6H)。
中間體 EP ： ( S)-4-(7- 氯 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 DO類似的方式，在 步驟 1中使用( S)-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（ 中間體 BR中的 步驟 2）製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.20 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.20-5.40 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.84-3.99 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 3H), 2.90-3.10 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.84-1.99 (m, 4H), 1.32 (s, 3H)。 m/z(ESI): 452.2 (M+H) +。
中間體 EQ ： (S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 BA類似的方式，在 步驟 2中使用1-甲基哌𠯤製備標題化合物。 m/z(ESI): 397.2 (M+H) +。
中間體 ER ： ( S )-4-(7- 氯 -8- 氟 -4-(( S)-6- 羥基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 BA類似的方式，在 步驟 2中使用(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯製備標題化合物。 m/z(ESI): 497.2 (M+H) +。
中間體 ES ： (2 S,4 S)-6-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 S,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。
以與 中間體 W中的 步驟 1類似的方式，使用(2 R,4 S)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇鹽酸鹽（ 中間體 EK），然後使用((2 S,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（覽博網路公司）製備標題化合物。 m/z(ESI): 502.3 (M+Na) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.77 (s, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 4.48 (d, J= 10.27 Hz, 1H), 4.24-4.35 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.54 (m, J= 19.56, 12.59 Hz, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.74-2.91 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 4H), 1.83-2.00 (m, 6H), 1.71-1.82 (m, 6H)。
中間體 ET ： 4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-6-( 甲基 -d3)-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 U類似的方式，使用6-(甲基- d3)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽製備標題化合物。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 9.08 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 5.23-5.38 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.38-4.49 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 3H)。
中間體 EU ： 三級丁基 (3-(2- 氯 -4-( 甲氧基甲氧基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙氧基 ) 二甲基矽烷。
步驟 1. 2- 氯 -4-( 甲氧基甲氧基 )-1- 硝基苯。向3-氯-4-硝基苯酚（40.0 g，230 mmol）在二氯甲烷（500 mL）中的溶液中添加DIPEA（81.0 mL，461 mmol）。將混合物冷卻至0°C，然後滴加MOM-Cl（21.0 mL，277 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1 h、與另一批（10 g）合併、然後藉由H 2O淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈黃色油狀物的2-氯-4-(甲氧基甲氧基)-1-硝基苯（57.8 g，266 mmol，92%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 7.98 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)。
步驟 2 ： 2- 氯 -4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯胺。向2-氯-4-(甲氧基甲氧基)-1-硝基苯（25.0 g，115 mmol）在乙醇（200 mL）和水（100 mL）中的溶液中添加氯化銨（61.5 g，1.15 mol）。將反應混合物加熱至50°C並分批添加鐵粉（32.1 g，574 mmol）。將混合物在50°C攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應與另一批（25 g）合併、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈黃色油狀物的2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯胺（40.0 g，213 mmol，93%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 7.03 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.72 (d, J = 20.0Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.48 (s, 3H)。
步驟 3 ： 2- 溴 -6- 氯 -4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯胺。向2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯胺（20.0 g，107 mmol）在四氫呋喃（200 mL）中的溶液中分批添加NBS（20.9 g，117 mmol）。然後將混合物在0°C攪拌1 h。將反應與另一批（15 g）合併、用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯胺（27.0 g，101 mmol，54%產率）。
步驟 4 ： 1- 溴 -3- 氯 -2- 碘 -5-( 甲氧基甲氧基 ) 苯。將CuI（53.6 g，281 mmol）、NaI（42.2 g，281 mmol）和2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯胺（25 g，94 mmol）在乙腈（400 mL）中的溶液在50°C攪拌30 min。然後在50°C向該溶液中添加亞硝酸異戊酯（50.5 mL，375 mmol）。將所得混合物在50°C攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-10% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的1-溴-3-氯-2-碘-5-(甲氧基甲氧基)苯（28.0 g，74.2 mmol，79%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.28 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.47 (s, 3H)。
步驟 5 ： ( E)-3-(2- 溴 -6- 氯 -4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸乙基酯。在N 2下，向1-溴-3-氯-2-碘-5-(甲氧基甲氧基)苯（9.00 g，23.9 mmol）和( E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丙烯酸乙基酯（5.93 g，26.2 mmol）在1,4-二㗁𠮿（270 mL）中的溶液中添加K 3PO 4（10.1 g，47.7 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（1.75 g，2.39 mmol）。將混合物在110°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應與另外2批（總共30 g）合併、用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以給出呈黃色油狀物的( E)-3-(2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙烯酸乙基酯（30.0 g，22.3 mmol，28%產率）。
步驟 6 ： 3-(2- 溴 -6- 氯 -4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 ) 丙酸乙基酯。向( E)-3-(2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙烯酸乙基酯（2.40 g，6.86 mmol）在四氫呋喃（30 mL）和水（30 mL）中的溶液中添加KOAc（2.69 g，27.5 mmol）和NH 2-NHTos（5.11 g，27.5 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應與另外2批（2.4 g規模）合併。將反應混合物用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的3-(2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙酸乙基酯（4.60 g，13.1 mmol，64%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.20 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.15-4.22 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 2H), 1.28 (t, J=6.8Hz, 3H)。
步驟 7 ： 3-(2- 溴 -6- 氯 -4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 ) 丙烷 -1- 醇。在-78°C，向3-(2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙酸乙基酯（2.00 g，5.69 mmol）在四氫呋喃（20 mL）中的溶液中滴加DIBAL-H（1 M在THF中，17.0 mL，17.0 mmol）。添加後，將混合物在室溫攪拌1 h。將混合物緩慢傾倒入冰水中，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈黃色油狀物的3-(2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙烷-1-醇（1.60 g，5.00 mmol，88%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.20 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.64 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.95-3.01 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H)。
步驟 8 ： (3-(2- 溴 -6- 氯 -4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 ) 丙氧基 )( 三級丁基 ) 二甲基矽烷。在N 2下，向3-(2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙烷-1-醇（1.50 g，4.85 mmol）在四氫呋喃（30 mL）中的溶液中添加咪唑（0.99 g，14.5 mmol）和TBS-Cl（2.19 g，14.5 mmol）。然後將混合物在室溫攪拌1 h。將反應混合物用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈無色油狀物的(3-(2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙氧基)( 三級丁基)二甲基矽烷（1.70 g，4.00 mmol，83%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm.7.19 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.63 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.89-2.96 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
步驟 9 ： 三級丁基 (3-(2- 氯 -4-( 甲氧基甲氧基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙氧基 ) 二甲基矽烷。在N 2下，向(3-(2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙氧基)( 三級丁基)二甲基矽烷（0.90 g，2.12 mmol）和B 2Pin 2（0.81 g，3.19 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的溶液中添加Cs 2CO 3（1.38 g，4.25 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（0.16 g，0.21 mmol）。然後將混合物在120°C攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的 三級丁基(3-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙氧基)二甲基矽烷（0.50 g，1.06 mmol，50%產率）。
中間體 EV ： 2-(4- 溴 -6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烷 -1- 醇。
以與 中間體 CH類似的方式，在 步驟 1中使用4-溴-6-氟-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑製備標題化合物。
中間體 EW ： 5-(2-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-6- 氟 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
以與 中間體 FFF類似的方式，在 步驟 3中使用2-(4-溴-6-氟-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇 （中間體 EV ）以及在DCM和THF中的 三級丁基(氯)二苯基矽烷 （CAS編號：58479-61-1，奧德里奇公司）和咪唑製備標題化合物 。
中間體 EX ： (2 S,4 S)-6-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。
以與 中間體 U類似的方式，使用(2 R,4 S)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇鹽酸鹽（ 中間體 EK）製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (s, 1 H), 5.34 (d, J=54.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.15-4.32 (m, 2H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.12-2.27 (m, 2 H), 2.00-2.10 (m, 3H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.52-1.60 (m, 2H)。
中間體 EY ： (2 S,4 s)-6-(3- 氯 -6-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 嘧啶并 [5,4-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。
步驟 1. (2 R,4 S)- 6-(3,6- 二氯嘧啶并 [5,4-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。向3,6,8-三氯嘧啶并[5,4-c]嗒𠯤（2.00 g，8.50 mmol， 中間體 OO）在乙腈（40 mL）中的溶液中添加在乙腈（12 mL）中的(2 R,4 S)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇鹽酸鹽（1.36 g，7.64 mmol， 中間體 EK）和DIPEA（4.5 mL，26 mmol）。將混合物在-78°C攪拌1 hr。加溫至室溫後，將反應混合物用H 2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈黃色固體的6-(3,6-二氯嘧啶并[5,4-c]嗒𠯤-8-基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇（1.6 g，粗品）。 m/z(ESI): 340.1 (M+H) +。
步驟 2. (2 S,4 S)-6-(3- 氯 -6-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 嘧啶并 [5,4-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 醇。將(2 R,4 S)-6-(3,6-二氯嘧啶并[5,4-c]嗒𠯤-8-基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇（1.40 g，4.12 mmol）、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（1.31 g，8.23 mmol）和DIPEA（1.0 mL，5.7 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）中的混合物脫氣並用N 2吹掃。將反應混合物在110°C攪拌12 hr。冷卻至室溫後，將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的5%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的 (2S,4S)- 6-(3-氯-6-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)嘧啶并[5,4-c]嗒𠯤-8-基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-醇（1.6 g，3.5 mmol，84%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 5.17-5.38 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.50-4.81 (m, 2H), 3.89-4.24 (m, 6H), 2.97-3.18 (m, 3H), 2.77-2.89 (m, 1H), 1.94-2.09 (m, 5H), 1.62-1.90 (m, 9H)。
中間體 EZ ： ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 S,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 U類似的方式，使用((2 S,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇製備標題化合物。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 5.20-5.35 (m, 1H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.41-4.55 (m, 3H), 3.90-4.12 (m, 2H), 3.51-3.84 (m, 5H), 2.55-3.04 (m, 3H), 1.75-2.29 (m, 5H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.33-1.39 (m, 3H)。 m/z(ESI): 470.3 (M+H) +。
中間體 FA ： 4-(3- 氯 -6-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡咯 𠯤 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 嘧啶并 [5,4-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。
以與 中間體 EY類似的方式，在 步驟 1 中使用6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇鹽酸鹽製備標題化合物。
中間體 FB ： 7- 溴 -5- 氯 -6- 碘 -1- 甲基 -1 H- 吲唑。
步驟 1 ： N -(5- 碘 -2- 甲基苯基 ) 棕櫚醯胺。向5-碘-2-甲基苯胺（50.0 g，215 mmol）在二氯甲烷（600 mL）中的溶液中依次添加TEA（35.9 mL，257 mmol）和新戊醯氯（28.9 mL，236 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h，然後用H 2O稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的 N-(5-碘-2-甲基苯基)棕櫚醯胺（200 g，98%產率）。
步驟 2. N-(4- 氯 -5- 碘 -2- 甲基苯基 ) 棕櫚醯胺。向 N-(5-碘-2-甲基苯基)棕櫚醯胺（50.0 g，158 mmol）在 N, N-二甲基甲醯胺（500 mL）中的溶液中添加NCS（27.4 g，205 mmol）。然後將混合物在80°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用H 2O稀釋並過濾。將濾液濃縮，以給出呈白色固體的 N-(4-氯-5-碘-2-甲基苯基)棕櫚醯胺（270 g，粗品）。
步驟 3 ： 4- 氯 -5- 碘 -2- 甲基苯胺。向 N-(4-氯-5-碘-2-甲基苯基)棕櫚醯胺（25.0 g，71.1 mmol）在1,4-二㗁𠮿（300 mL）中的溶液中添加HBr（300 mL 33% wt，1.82 mol）。將反應混合物在110°C攪拌12 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用H 2O稀釋、藉由飽和Na 2CO 3調節至pH = 7、然後萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化，以給出呈灰色固體的4-氯-5-碘-2-甲基苯胺（61.0 g，228 mmol，61%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 7.13 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.10 (s, 3H)。 m/z(ESI): 267.9 (M+H) +。
步驟 4 ： 2- 溴 -4- 氯 -3- 碘 -6- 甲基苯胺。在0°C，向4-氯-5-碘-2-甲基苯胺（20.0 g，74.8 mmol）在二氯甲烷（200 mL）中的溶液中滴加在二氯甲烷（20 mL）中的Br 2（3.9 mL，75 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌0.5 h、與另外2批（20 g規模）合併、然後用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機物經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-10% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的2-溴-4-氯-3-碘-6-甲基苯胺（55.0 g，159 mmol，70%產率）。 m/z(ESI): 347.8 (M+H) +。
步驟 5 ： 7- 溴 -5- 氯 -6- 碘 -1 H- 吲唑。在0°C，向2-溴-4-氯-3-碘-6-甲基苯胺（10.0 g，28.9 mmol）在四氟-l5-硼烷（63.4 g，289 mmol）中的溶液中滴加亞硝酸鈉（2.99 g，43.3 mmol）在水（5 mL）中的水溶液。將所得混合物在0°C攪拌1 h、然後加溫至室溫並攪拌1 h。將沈澱物藉由過濾收集，將固體溶解於氯仿（200 mL）中、然後用18-冠醚-6（0.738 g，2.79 mmol）和KOAc（8.22 g，84 mmol）依次處理。然後將混合物在35°C攪拌1 h。將反應與四個10 g規模和一個5 g規模合併、用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的7-溴-5-氯-6- 碘-1 H-吲唑（50 g，140 mmol，88%產率）。
步驟 6. 7- 溴 -5- 氯 -6- 碘 -1- 甲基 -1 H- 吲唑。向7-溴-5-氯-6-碘-1H-吲唑（10 g，28 mmol）和K 2CO 3（7.7 g，56 mmol）在 N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中的溶液中添加MeI（7.0 mL，0.11 mol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h、然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-5% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供獲得呈黃色固體的7-溴-5-氯-6-碘-1-甲基-1 H-吲唑（21 g，56 mmol，40%產率）。
中間體 FC ： 6-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-5- 氯 -1- 甲基 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑。
以與 中間體 FFF類似的方式，在 步驟 1 中使用7-溴-5-氯-6-碘-1-甲基-1 H-吲唑製備標題化合物。
中間體 FD ： 5-(2-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1,5,6,7- 四氫環戊 [f] 吲唑。
將4-溴-5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲唑（2.00 g，4.20 mmol， 中間體 RRR）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（5.30 g，21 mmol）、Cs 2CO 3（3.40 g，10 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（0.31 g，0.42 mmol）在1,4-二㗁𠮿（8 mL）和水（1 mL）中的混合物脫氣並用N 2吹掃。將反應混合物在120°C攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應與另一批（2 g規模）合併、用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由反相MPLC純化，以提供呈黃色油狀物的5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲唑（2.70 g，5.10 mmol，61%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.67-5.74 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 3H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.06-3.17 (m , 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 3H), 1.60-1.85 (m, 7H), 1.39 (d, J=1.6 Hz, 12H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
中間體 FE ： (16 S)-36- 氯 -28- 氟 -22-( 甲基亞磺醯基 )-31-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-31 H-7,9- 二氧雜 -1(4,6)- 氧氮雜環庚烷雜（ oxazepana ） -2(4,7)- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶雜 -3(4,5)- 吲唑雜環九藩 -8- 酮。
步驟 1. ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。在0°C，向( S)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（5.50 g，16.5 mmol， 中間體 QQQ中的 步驟 1）在四氫呋喃（35 mL）中的溶液中滴加NaSMe（6.65 g，19.0 mmol）。添加後，將混合物在25°C攪拌1 h，將反應混合物藉由添加水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的( S)-4-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（5.3 g，15.37 mmol，93%產率）。 m/z(ESI): 345.0 (M+H) +。
步驟 2. (6 S)-4-(7-(5-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。將5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（9.98 g，18.7 mmol， 中間體 FFF）、( S)-4-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（5.30 g，15.4 mmol）、K 3PO 4（9.90 g，46.6 mmol）和cataCXiumA Pd G3（2.26 g，3.11 mmol）在2-甲基四氫呋喃（60 mL）和水（12 mL）中的混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在110°C攪拌5 h。將反應混合物與另一批（1 g規模）合併、用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的10%-100%甲醇梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的(6 S)-4-(7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（10.7 g，82%產率）。 m/z(ESI): 717.0 (M+H) +。
步驟 3. (16 S)-36- 氯 -28- 氟 -22-( 甲硫基 )-31-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-31 H-7,9- 二氧雜 -1(4,6)- 氧氮雜環庚烷雜 -2(4,7)- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶雜 -3(4,5)- 吲唑雜環九藩 -8- 酮。向(6 S)-4-(7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（3.00 g，4.18 mmol）在四氫呋喃（15 mL）中的溶液中添加CDI（3.39 g，20.9 mmol）並用N 2吹掃3次。然後將混合物在45°C攪拌5 h。冷卻至室溫後，添加TBAF（6.3 mL，6.3 mmol，1 M在THF中）並將混合物用四氫呋喃（180 mL）稀釋並在45°C攪拌5 h。將反應與另外2批（3 g規模）合併並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的1%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的(16 S)-36-氯-28-氟-22-(甲硫基)-31-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-31 H-7,9-二氧雜-1(4,6)-氧氮雜環庚烷雜-2(4,7)-吡啶并[4,3-d]嘧啶雜-3(4,5)-吲唑雜環九藩-8-酮（3.00 g，4.80 mmol，38%產率）。 m/z(ESI): 629.0 (M+H) +。
步驟 4. (16 S)-36- 氯 -28- 氟 -22-( 甲基亞磺醯基 )-31-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-31 H-7,9- 二氧雜 -1(4,6)- 氧氮雜環庚烷雜 -2(4,7)- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶雜 -3(4,5)- 吲唑雜環九藩 -8- 酮。在0°C，向(16 S)-36-氯-28-氟-22-(甲硫基)-31-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-31 H-7,9-二氧雜-1(4,6)-氧氮雜環庚烷雜-2(4,7)-吡啶并[4,3-d]嘧啶雜-3(4,5)-吲唑雜環九藩-8-酮（1.50 g，2.40 mmol）在二氯甲烷（15 mL）中的溶液中添加 m-CPBA（0.53 g，2.6 mmol）。將混合物在0°C攪拌1 h、與另一批（1.5 g規模）合併並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的30%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供獲得呈黃色固體的(16 S)-36-氯-28-氟-22-(甲基亞磺醯基)-31-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-31 H-7,9-二氧雜-1(4,6)-氧氮雜環庚烷雜-2(4,7)-吡啶并[4,3-d]嘧啶雜-3(4,5)-吲唑雜環九藩-8-酮（2.2 g，72%產率）。 m/z(ESI): 645.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.42 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.68-5.80 (m, 1H), 5.49 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.93-5.10 (m, 2H), 4.11-4.27 (m, 3H), 3.92-4.10 (m, 2H), 3.68-3.85 (m, 3H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 4H), 2.46-2.71 (m, 2H), 2.06-2.23 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 3H)。 19F NMR (氯仿-d, 376 MHz) δ ppm -134.99 (s, 1F)。
中間體 FG ： ((2 S, 7a S)-2-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲醇。
步驟 1. (4 S)-2-(3- 氯丙基 )-4- 羥基吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 2- 甲基酯。在-65°C，向LDA（673 mL，1.35 mol，1 M在THF中）在四氫呋喃（610 mL）中的溶液中添加在四氫呋喃（160 mL）中的三(吡咯啶-1-基)氧化膦（219 g，852 mmol）和(2 R,4 S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級丁基 )2-甲基酯（110 g，448 mmol，安貝德公司）。將混合物在-65°C攪拌10 min，然後在0°C攪拌1 h。在-65°C將1-溴-3-氯丙烷（134 g，852 mmol）添加至上述混合物中並將混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物與另一批（90 g規模）合併、藉由添加NH 4Cl淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的50%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的(4 S)-2-(3-氯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級丁基 )2-甲基酯（208 g，647 mmol，79%產率）。
步驟 2. (4 S)-2-(3- 氯丙基 )-4- 羥基吡咯啶 -2- 甲酸酯鹽酸鹽。向(4 S)-2-(3-氯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級丁基 )2-甲基酯（50.0 g，155 mmol）在二氯甲烷（360 mL）中的溶液中添加在二㗁𠮿中的鹽酸（4.0 M，252 mL，1.01 mol）。然後將混合物在室溫攪拌2 h，然後在減壓下濃縮，以給出(4 S)-2-(3-氯丙基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲基酯鹽酸鹽（40.0 g，180 mmol，99%產率）。
步驟 3. (2 S)-2- 羥基四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 甲酸酯。向(4 S)-2-(3-氯丙基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲基酯鹽酸鹽（40.0 g，180 mmol）在乙腈（280 mL）中的溶液中添加K 2CO 3（100 g，722 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌12 h，然後過濾。將濾液真空濃縮，以提供呈棕色油狀物的(2 S)-2-羥基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲基酯（22.0 g，119 mmol，66%產率）。
步驟 4 ： (2 S,7a R)-2-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 甲酸甲基酯。在0°C，向(2 S)-2-羥基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲基酯（22.0 g，119 mmol）在四氫呋喃（130 mL）中的溶液中分批添加NaH（60%在油中，6.18 g，154 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌0.5 h，然後添加3-溴丙-1-炔（17.0 g，143 mmol），然後將混合物加溫至室溫並攪拌1 h。將反應混合物與另外3批（20 g規模）合併並過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的10%-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的(2 S,7a R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲基酯（10 g，44 mmol，13%產率）和呈黃色油狀物的(2 S,7a S)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲基酯（3.30 g，14 mmol，4%產率）。
步驟 5. ((2 S, 7a S)-2-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲醇。在0°C，向LiAlH 4（3.1 mL，7.8 mmol）在四氫呋喃（10 mL）中的混合物中滴加在四氫呋喃（7 mL）中的(2 S,7a S)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲基酯（1.75 g，7.84 mmol）。將混合物加溫至室溫並攪拌1 h。將反應混合物與另外3批（1.55 g規模）合併、用水和15% NaOH溶液淬滅。將混合物過濾並將濾液真空濃縮，以提供呈黃色油狀物的((2 S, 7a S)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（2.5 g，12 mmol，87%產率）。 1H NMR (氯仿- d,400 MHz) δ 4.29-4.33 (m, 1H), 4.14 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.07-3.28 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.75-2.91 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 5H), 1.51-1.64 (m, 1H)。
中間體 FH ： ( 3R)-3-(6-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基己基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
與 中間體 BY類似，在 步驟 1 中使用(S)-3-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：143900-43-0，金藥科技有限責任公司）製備該化合物。 m/z(ESI): 497.8 (M+H) +。
中間體 FI ： 1- 疊氮基 -4-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -2- 酮。
以與 中間體 BX類似的方式，在 步驟 1 中使用4-溴-5-碘-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑製備1-溴-4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-2-酮。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 5.64-5.67 (m, 1 H), 4.00-4.03 (m, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 3.16-3.23 (m, 2 H), 2.87-2.91 (m, 2 H), 2.51-2.52 (m, 3 H), 1.95-2.30 (m, 3 H), 1.65-1.78 (m, 3 H)。 m/z(ESI): 445.0, 443.0, 447.0 (M+H) +。然後以與 中間體 BX中的 步驟 3類似的方式製備標題化合物 。
中間體 FJ ： ( 3 R)-3-((5-(2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 )(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 CB類似的方式，在步驟4中使用1-疊氮基-4-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-2-酮製備標題化合物。
中間體 FK ： ( 3 R)-3-((4-((1 R,2 S)- rel-2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. rel-(1 R,2 S)-2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醛。向250-mL圓底燒瓶中裝入在二氯甲烷（30 mL）中的 rac-((1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)甲醇（1.12 g，2.89 mmol， 實例 46中的 步驟 2）。將混合物冷卻至0°C並分批添加戴斯-馬丁高碘烷（1.41 g，3.33 mmol）。將混合物加溫至室溫並攪拌1 h。除去溶劑，並將混合物在EtOAc與飽和碳酸氫鈉溶液和硫代硫酸鈉溶液的混合物之間分配。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機層乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-50% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體 的 rel-(1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙烷-1-甲醛（1.10 g，2.87 mmol，99%產率）。 m/z(ESI): 382.9, 385.0 (M+H) +。
步驟 2. rel-4- 溴 -6- 氯 -5-((1 S,2 R)-2- 乙炔基環丙基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向含有碳酸鉀（0.79 g，5.73 mmol）和 rel-(1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙烷-1-甲醛（1.10 g，2.87 mmol）在甲醇（20 mL）中的懸浮液的40-mL小瓶中裝入(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲基酯（10%在乙腈中）（10.5 mL，4.30 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。蒸發溶劑，並將混合物在EtOAc與鹽水（50 mL）之間分配。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-50% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的 rel-4-溴-6-氯-5-((1 S,2 R)-2-乙炔基環丙基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.00 g，2.64 mmol，92%產率）。 m/z(ESI): 379.1, 381.1 (M+H) +。
步驟 3. rel-5-((1 S,2 R)-2-(2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 環丙基 )-4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向40-mL小瓶中添加在 N, N-二甲基甲醯胺（8 mL）和甲醇（2 mL）中的碘化亞銅(I)（25 mg，0.13 mmol）、 rel-4-溴-6-氯-5-((1 S,2 R)-2-乙炔基環丙基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（1.00 g，2.64 mmol）和疊氮基三甲基矽烷（0.52 mL，4.0 mmol）。將混合物用N 2鼓泡10 min，然後在100°C加熱65 h。冷卻至室溫後，添加水並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-100%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色泡沫的 rel-5-((1 S,2 R)-2-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)-4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.84 g，1.98 mmol，75%產率）。 m/z(ESI): 422.0, 424.0 (M+H) +。
步驟 4. (3 R)-3-((4-((1R,2S)- rel-2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中添加在四氫呋喃（10 mL）中的 rel-5-((1 S,2 R)-2-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)環丙基)-4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.98 g，2.31 mmol）。然後添加三苯基膦（0.67 g，2.54 mmol）和(3 R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.55 g，2.54 mmol）。將混合物冷卻至0°C並滴加偶氮二甲酸二異丙酯（0.51 mL，2.5 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h，然後濃縮並藉由矽膠柱層析法（用0-50% EtOAc/庚烷梯度洗脫）直接純化，以提供呈無色黏性油狀物的(3 R)-3-((4-((1 R,2 S)- rel-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.31 g，2.11 mmol，91%產率）。 m/z(ESI): 619.1, 621.1 (M+H) +。
中間體 FL ： (2 S)-2-((5-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸酯。
步驟 1. (5 S)-5-(2-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基丁基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,3- 㗁 𠯤 烷 -3- 甲酸三級丁基酯。向含有水（0.13 mL，7.0 mmol）的40-mL小瓶中依次添加四氫呋喃（4 mL）、1-疊氮基-4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-2-酮（ 中間體 BZ中的 步驟 3，0.20 g，0.469 mmol）、三苯基膦（0.13 g，0.49 mmol）和對甲苯磺酸一水合物（0.11 g，0.56 mmol）。將混合物在室溫攪拌7 h。添加另外的水（0.13 mL，7.0 mmol），並將混合物在室溫攪拌17 h。依次添加無水硫酸鈉（0.50 g，3.52 mmol）、 N, N-二甲基甲醯胺（1 mL）、HATU（0.36 g，0.94 mmol）、( S)-2-(4-( 三級丁氧基羰基)𠰌啉-2-基)乙酸（0.14 g，0.56 mmol，安貝德公司）和二異丙基乙胺（0.82 mL，4.7 mmol），並將混合物在室溫攪拌3 h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物過濾並藉由使用C18柱的反相層析法（用0-100% CH 3CN（含0.1%甲酸）/水（含0.1%甲酸）梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的(5 S)-5-(2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,3-㗁𠯤烷-3-甲酸三級丁基酯（0.23 g，0.36 mmol，76%產率）。 m/z(ESI): 627.1, 629.1 (M+H) +。
步驟 2. (2 S)-2-((5-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸酯。向40-mL小瓶中添加在2-甲基四氫呋喃（8 mL）中的(5 S)-5-(2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,3-㗁𠯤烷-3-甲酸三級丁基酯（0.23 g，0.36 mmol）和伯吉斯試劑（0.26 g，1.08 mmol）。將混合物用N 2吹掃，然後在75°C加熱1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和NaCl溶液淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-100% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(2 S)-2-((5-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)㗁唑-2-基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.17 g，0.27 mmol，76%產率）。 m/z(ESI): 609.2, 611.2 (M+H) +。
中間體 FM ： 6-((5-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 ) 甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 FL類似的方式，在 步驟 1_2中使用2-(1-( 三級丁氧基羰基)氮雜環庚烷-3-基)乙酸（CAS編號：79839-29-5，愛尼米公司）製備標題化合物。 m/z(ESI): 623.2, 625.2 (M+H) +。
中間體 FN ： ( 3 R)-3-((( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )(5-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
向40-mL小瓶中裝入三(4-甲氧基苯基)膦（0.11 g，0.32 mmol）、乙酸鈀（60 mg，0.27 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（1.02 g，4.02 mmol）、碳酸銫（1.75 g，5.36 mmol）、(3 R)-3-((5-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)㗁唑-2-基)(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（ 中間體 CB，1.98 g，2.68 mmol）和EtOAc（8 mL）。將內容物用N 2鼓泡並加熱至80°C持續1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱的柱層析法（用0-100% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈無色黏性油狀物的(3 R)-3-((( 三級丁基二甲基矽基)氧基)(5-(2-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)㗁唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.03 g，1.31 mmol，49%產率）。 m/z(ESI): 785.4 (M+H) +。
中間體 FO ： ( 2 R)-2-((1 R)-(5-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 )(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( S)-2-(2-( 苄基氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向40 mL小瓶中裝入( S)-2-(4-( 三級丁氧基羰基)𠰌啉-2-基)乙酸（5.00 g，20.4 mmol，安貝德公司）和 N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）。將溶液冷卻至0°C並添加碳酸銫（6.97 g，21.4 mmol）。將混合物在室溫攪拌1 h，添加(溴甲基)苯（3.66 g，21.4 mmol），並將混合物在0°C再攪拌30分鐘。將混合物加溫至室溫並攪拌24 h、用EtOAc稀釋、然後通過矽藻土過濾。將所得混合物依次用水和鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以提供呈白色固體的( S)-2-(2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（7.00 g，21.0 mmol，100%產率）。 m/z(ESI): 358.1 (M+Na) +。
步驟 2. (2 R)-2-(2-( 苄基氧基 )-1- 羥基 -2- 側氧基乙基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。在氮氣氣氛下，向250-mL圓底燒瓶中添加四氫呋喃（8 mL）。將小瓶冷卻至-78°C並添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀（甲苯中的0.5 M溶液，25.3 mL，12.6 mmol）。在-78°C滴加( S)-2-(2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（3.53 g，10.5 mmol）在四氫呋喃（8 mL）中的溶液並將混合物在-78°C攪拌10 min。然後添加在四氫呋喃（8 mL）中的3-苯基-2-(苯基磺醯基)-1,2-氧氮雜環丙烷（3.16 g，12.1 mmol，合成公司）並將混合物在-78°C再攪拌30 min。將混合物藉由添加飽和NH 4Cl溶液淬滅並加溫至室溫。將混合物在EtOAc與飽和NaCl溶液之間分配。將有機層乾燥（Na2SO4）、過濾並濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-50% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(2 R)-2-(2-(苄基氧基)-1-羥基-2-側氧基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（3.16 g，8.99 mmol，85%產率）。 m/z(ESI): 374.2 (M+Na) +。
步驟 3. (2 R)-2-(2-( 苄基氧基 )-1-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向250-mL圓底燒瓶中添加在無水二氯甲烷（30 mL）中的(2 R)-2-(2-(苄基氧基)-1-羥基-2-側氧基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（6.31 g，18.0 mmol）。在0°C依次添加咪唑（1.83 g，26.9 mmol）和 三級丁基二甲基氯矽烷（3.31 g，21.6 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。將所得混合物經矽藻土過濾、濃縮並藉由矽膠柱層析法（用0-50% EtOAc/庚烷梯度洗脫）直接純化，以提供呈無色油狀物的(2 R)-2-(2-(苄基氧基)-1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-側氧基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（6.21 g，13.3 mmol，74%產率）。 m/z(ESI): 488.1 (M+Na) +。
步驟 4. (2 R)-2-(1-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-2-((2- 羥基丁 -3- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向250-mL圓底燒瓶中添加活性碳上的鈀（0.58 g，5.4 mmol）。在氮氣下，添加在乙醇（30 mL）中的(2 R)-2-(2-(苄基氧基)-1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-側氧基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（3.60 g，7.70 mmol）。然後在2 h內藉由注射泵添加3-乙基-3-矽戊烷（4.0 mL，25 mmol）。將所得混合物經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物溶解於 N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）中並用HATU（3.23 g，8.50 mmol）、1-胺基-3-丁烯-2-醇（0.67 mL，7.7 mmol）和 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（3.0 g，23 mmol）依次處理。將反應混合物在室溫攪拌30 min，然後將其藉由添加水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-100% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈無色黏性油狀物的(2 R)-2-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-羥基丁-3-烯-1-基)胺基)-2-側氧基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（2.34 g，5.26 mmol，68%產率）。 m/z(ESI): 445.3 (M+H) +。
步驟 5. (2 R)-2-((1 R)-2-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基丁基 ) 胺基 )-1-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吲唑（2.33 g，5.28 mmol，藥石公司）、碳酸氫鈉（1.11 g，13.2 mmol）、TBACl（1.47 g，5.28 mmol）、乙酸鈀(II)（59 mg，0.26 mmol）、(2 R)-2-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-羥基丁-3-烯-1-基)胺基)-2-側氧基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（2.35 g，5.28 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（12 mL）。將反應混合物在65°C加熱24 h，同時暴露於空氣中。冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、然後鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-80% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈白色泡沫的極性較小的非鏡像異構物(2 R)-2-((1 R)-2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基)-1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-側氧基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（1.17 g，1.54 mmol，29%產率）。 m/z(ESI): 778.9, 780.9 (M+Na) +。
還分離出呈白色泡沫的極性較大的非鏡像異構物(2 R)-2-((1 S)-2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基)-1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-側氧基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.93 g，1.23 mmol，23%產率）。 m/z(ESI): 778.9, 781.0 (M+Na) +。
步驟 6. (2 R)-2-((1 R)-(5-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 )(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中添加在2-甲基四氫呋喃（12 mL）中的(2 R)-2-((1 S)-2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基)-1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-側氧基乙基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（1.17 g，1.54 mmol）和伯吉斯試劑（1.47 g，6.17 mmol）。將反應混合物用N 2吹掃，然後在75°C加熱3 h。冷卻至室溫後，將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-50% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈白色泡沫的(2 R)-2-((1 R)-(5-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)㗁唑-2-基)(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.80 g，1.08 mmol，70%產率）。 m/z(ESI): 738.9, 740.9 (M+H) +。
中間體 FP ： 2-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-2-(5-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 2- 羥基 -2-((2- 羥基丁 -3- 烯 -1- 基 ) 胺基甲醯基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中依次裝入6-[( 三級丁氧基)羰基]-2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸、非鏡像異構物混合物（1.50 g，5.26 mmol，愛尼米公司）、 N, N-二甲基甲醯胺（11 mL）、HATU（2.20 g，5.80 mmol）、1-胺基-3-丁烯-2-醇（0.48 mL，5.5 mmol）和1,1'-二甲基三乙胺（2.8 mL，15.8 mmol）。將混合物在室溫攪拌16 h，然後藉由添加飽和水性氯化銨淬滅並用EtOAc萃取。將有機層合併、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的25%-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈黃色黏性油狀物的2-羥基-2-((2-羥基丁-3-烯-1-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（1.48 g，4.17 mmol，79%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 5.73 - 6.21 (m, 1 H), 5.09 - 5.52 (m, 2 H), 4.23 - 4.58 (m, 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 1 H), 3.21 - 3.53 (m, 5 H), 2.42 - 2.49 (m, 1 H), 1.85 - 1.93 (m, 1 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 1.61 - 1.65 (m, 1 H), 1.45 - 1.57 (m, 12 H)。
步驟 2. 2-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基丁基 ) 胺基甲醯基 )-2- 羥基 -6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入2-羥基-2-((2-羥基丁-3-烯-1-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（1.48 g，4.17 mmol）、4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（2.21 g，5.00 mmol，藥石公司）、碳酸氫鈉（0.88 g，10.4 mmol）、四丁基氯化銨（1.2 mL，4.2 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（8.5 mL）。將溶液脫氣3 min，然後置於65°C的熱板上並添加乙酸鈀(II)（47 mg，0.21 mmol）。將反應在65°C加熱17 h。冷卻至室溫後，將反應用乙酸乙酯和飽和水性氯化銨稀釋。將水相用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基甲醯基)-2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（1.19 g，1.78 mmol，43%產率） 。 m/z(ESI): 688.2 (M+Na) +。
步驟 3. 2-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2- 側氧基丁基 ) 胺基甲醯基 )-2-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向40 mL小瓶中裝入在二氯甲烷（9 mL）中的2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基甲醯基)-2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（1.19 g，1.78 mmol）和2,6-二甲基吡啶（0.42 mL，3.6 mmol）。將混合物冷卻至0°C並添加三氟甲磺酸 三級丁基二甲基矽基酯（0.61 mL，2.7 mmol）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌2 h。將混合物用飽和NaHCO 3溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基甲醯基)-2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.934 g，1.19 mmol，67%產率）。 m/z(ESI): 682.9 (M+H) +。
步驟 4. 2-(5-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 )-2-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中添加在2-甲基四氫呋喃（10 mL）中的2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2-側氧基丁基)胺基甲醯基)-2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.934 g，1.19 mmol）和伯吉斯試劑（1.14 g，4.78 mmol）。將混合物用N 2吹掃，然後在75°C加熱2 h。冷卻至室溫後，將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈黃色泡沫的2-(5-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)㗁唑-2-基)-2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.70 g，0.91 mmol，76%產率）。 m/z(ESI): 764.9 (M+H) +。
步驟 5. 2-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-2-(5-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入三(4-甲氧基苯基)膦（39 mg，0.11 mmol）、乙酸鈀（20 mg，0.091 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（0.35 g，1.37 mmol）、碳酸銫（0.59 g，1.80 mmol）、2-(5-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)㗁唑-2-基)-2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.70 g，0.91 mmol）和乙酸乙酯（3.5 mL）。將內容物用氮氣鼓泡3 min，然後加熱至80°C持續1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈白色泡沫的2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(5-(2-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙基)㗁唑-2-基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.35 g，0.43 mmol，47%產率）。 m/z(ESI): 811.4 (M+H) +。
中間體 FQ ： 2-(2-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-2- 羥基 -6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. (2 S,4 R)-2- 羥基 -2- 乙烯基 -6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向250 mL圓底燒瓶中裝入在四氫呋喃（350 mL）中的2-側氧基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（18.0 g，75.0 mmol，藥石公司）並冷卻至0°C。添加乙烯基溴化鎂（THF中的0.7 M溶液，114 mL，80 mmol）並將反應在室溫攪拌1 h。將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以產生呈無色油狀物的(2 R,4 S)-2-羥基-2-乙烯基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（4.82 g，18.0 mmol，24%產率）， 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 5.99 - 6.20 (m, 1 H), 4.94 - 5.34 (m, 2 H), 3.47 - 3.58 (m, 2 H), 3.29 - 3.40 (m, 2 H), 2.01 (s, 4 H), 1.55 - 1.57 (m, 1 H), 1.45 - 1.52 (m, 13 H)和呈黃色油狀物的(2 S,4 R)-2-羥基-2-乙烯基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（5.25 g，19.7 mmol，26%產率）， 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 6.14 (dd, J=17.2, 10.6 Hz, 1 H), 5.07 - 5.39 (m, 2 H), 3.20 - 3.39 (m, 4 H), 2.14 - 2.32 (m, 2 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H), 1.65 1.80 (m, 3 H), 1.45 - 1.52 (m, 11 H)。非鏡像異構物已藉由NOESY NMR光譜法測定。
步驟 2. (2 S,4 R)-2-(( 三乙基矽基 ) 氧基 )-2- 乙烯基 -6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向100 mL圓底燒瓶中裝入在二氯甲烷（100 mL）中的(2 s,4 r)-2-羥基-2-乙烯基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（5.25 g，19.7 mmol）、咪唑（3.48 g，51.1 mmol）。將混合物冷卻至0°C並添加氯三乙基矽烷（4.3 mL，25.5 mmol）。將混合物加溫至室溫並攪拌30分鐘。添加水並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的（0-50%乙酸乙酯，0.1% Et 3N作為添加劑）梯度洗脫）純化，以產生呈無色油狀物的(2 S,4 R)-2-((三乙基矽基)氧基)-2-乙烯基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（7.40 g，19.4 mmol，99%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 5.97 - 6.27 (m, 1 H), 5.21 - 5.46 (m, 1 H), 5.04 - 5.21 (m, 1 H), 3.20 - 3.36 (m, 4 H), 2.15 - 2.42 (m, 2 H), 1.83 - 2.04 (m, 2 H), 1.60 - 1.75 (m, 2 H), 1.46 - 1.57 (m, 11 H), 0.94 - 1.05 (m, 8 H), 0.57 - 0.65 (m, 6 H)。
步驟 3. (2 S,4 R)-2-(2- 羥基乙基 )-2-(( 三乙基矽基 ) 氧基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。在氮氣下，向150 mL燒瓶中裝入在四氫呋喃（100 mL）中的(2 s,4 r)-2-((三乙基矽基)氧基)-2-乙烯基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（7.40 g，19.4 mmol）。將內容物冷卻至0°C並緩慢添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷（80 mL，40 mmol）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌5 h。將混合物再次冷卻至0°C並添加3 N NaOH（42 mL，14 mmol）和過氧化氫（12.9 mL，126 mmol）。將混合物加溫至室溫並攪拌3 h。將有機層分離並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的(2 S,4 R)-2-(2-羥基乙基)-2-((三乙基矽基)氧基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（6.23 g，15.6 mmol，80%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 3.77 - 3.97 (m, 2 H), 3.20 - 3.40 (m, 4 H), 2.53 - 2.70 (m, 1 H), 2.10 - 2.22 (m, 2 H), 1.85 - 2.00 (m, 4 H), 1.61 - 1.68 (m, 2 H), 1.43 - 1.53 (m, 11 H), 0.92 - 1.02 (m, 9 H), 0.59 - 0.71 (m, 6 H)。
步驟 4. (2 S,4 R)-2-(2-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 乙基 )-2-(( 三乙基矽基 ) 氧基 )-5- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -5- 甲酸三級丁基酯。向100-mL圓底燒瓶中裝入在二氯甲烷（80 mL）中的(2 S,4 R)-2-(2-羥基乙基)-2-((三乙基矽基)氧基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（6.23 g，15.6 mmol）和三乙胺（6.5 mL，47 mmol）。依次添加甲磺醯氯（2.4 mL，31 mmol）和 N, N-二甲基吡啶-4-胺（0.38 g，3.11 mmol）。在室溫攪拌2 h後，將混合物用水淬滅並用CH 2Cl 2萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的(2 s,4 r)-2-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)-2-((三乙基矽基)氧基)-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁基酯（6.66 g，13.9 mmol，90%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 4.47 - 4.24 (m, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 4H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 11H), 1.02 - 0.94 (m, 9H), 0.72 - 0.52 (m, 6H)。
步驟 5. (2 S,4 R)-2-(2-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-2- 羥基 -6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向100 mL圓底燒瓶中裝入2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（5.08 g，14.1 mmol， 中間體 XX的 步驟 1）、四氫呋喃（20 mL）和 N,N-二甲基甲醯胺（7 mL）。添加氫化鈉（60 wt%在礦物油中，0.28 g，7.08 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌30 min。添加在THF（5 mL）中的(2 S,4 R)-2-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)-2-((三乙基矽基)氧基)-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁基酯（1.69 g，3.54 mmol）並將反應混合物加溫至50°C持續72 h。將混合物用水小心地淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的(2 S,4 R)-2-(2-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)乙基)-2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.68 g，1.08 mmol，31%產率）。 m/z(ESI): 648.0 (M+Na) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.92 - 8.09 (m, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 1 H), 5.58 - 5.74 (m, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 3.64 - 3.80 (m, 5 H), 3.27 - 3.44 (m, 4 H), 3.21 - 3.26 (m, 2 H), 2.42 - 2.55 (m, 1 H), 2.08 - 2.23 (m, 2 H), 1.90 - 2.04 (m, 4 H), 1.65 - 1.85 (m, 7 H), 1.42 - 1.53 (m, 11 H)。
步驟 6. 2-(2-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-2- 羥基 -6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入三(4-甲氧基苯基)膦（46 mg，0.13 mmol）、乙酸鈀（24 mg，0.11 mmol）、雙(皮那醇合)二硼（0.41 g，1.62 mmol）、碳酸銫（0.71 g，2.16 mmol）、(2 S,4 R)-2-(2-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)乙基)-2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.68 g，1.08 mmol）和乙酸乙酯（4 mL）。然後將反應混合物用N 2鼓泡3 min並加熱至80°C持續1 h。冷卻至室溫後，將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈白色泡沫的2-(2-(2-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)乙基)-2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.49 g，0.722 mmol，67%產率，純度：63%）。 m/z(ESI): 674.4 (M+H) +。
中間體 FR ： 1-(5-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊醯基 )-3,3- 二氟八氫 -6 H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 5-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸。向4 mL小瓶中添加在四氫呋喃（1.9 mL）和水（1.9 mL）中的5-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸甲基酯（0.53 g，1.12 mmol， 中間體 LL）。添加氫氧化鋰一水合物（94 mg，2.2 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物用1 N HCl中和至pH 7。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供呈白色泡沫的5-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸（0.29 g，0.64 mmol，57%產率）。 m/z(ESI): 463.0 (M+H) +。
步驟 2. 1-(5-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊醯基 )-3,3- 二氟八氫 -6 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -6- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入5-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸（0.29 g，0.64 mmol）、3,3-二氟-八氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（0.17 g，0.64 mmol，斯諾瓦托公司）和 N, N-二甲基甲醯胺（2.1 mL）。添加HATU（0.27 g，0.70 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌10 min。然後滴加1,1'-二甲基三乙胺（0.56 mL，3.2 mmol）。將反應在室溫攪拌1 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機相用水性LiCl、鹽水洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用己烷中的0-60% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈透明油狀物的1-(5-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊醯基)-3,3-二氟八氫-6 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（0.32 g，0.45 mmol，71%產率）。 m/z(ESI): 707.0 (M+H) +。
中間體 FS ： ( 3 R)-3-(1-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-3-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. (3 R)-3-(3- 乙氧基 -1- 羥基 -3- 側氧基丙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將乙酸乙酯（2.0 mL，20.6 mmol）滴加至冷卻至-78°C的LDA（1.0 M在THF/己烷中，18.8 mL，18.8 mmo）在THF（26 mL）中的溶液中。將混合物攪拌30分鐘。滴加( R)-3-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.0 g，9.38 mmol）在THF（5 mL）中的溶液並在-78°C攪拌30 min。將反應緩慢加溫至室溫，並將混合物藉由小心添加飽和水性NH 4Cl淬滅並用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的(3 R)-3-(3-乙氧基-1-羥基-3-側氧基丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.40 g，8.00 mmol，85%產率）。 m/z(ESI): 202.2 (M+H-Boc) +。
步驟 2. (3 R)-3-(1-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將三氟甲磺酸 三級丁基二甲基矽基酯（2.3 mL，8.8 mmol）添加至冷卻至0°C的(3 R)-3-(3-乙氧基-1-羥基-3-側氧基丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.4 g，8.0 mmol）和2,6-二甲基吡啶（1.1 mL，9.6 mmol）在DCM（26 mL）中的溶液中。將反應混合物攪拌1 h，然後用飽和NH 4Cl稀釋並用DCM萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法（用庚烷中的0-75% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(3 R)-3-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.29 g，5.51 mmol，69%產率）。 m/z(ESI): 416.3 (M+H) +。
步驟 3. (3 R)-3-(1-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-3- 羥基丙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將硼氫化鋰溶液（2.0 M在THF中，7.7 mL，15.4 mmol）緩慢添加至冷卻至0°C的(3 R)-3-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（3.20 g，7.70 mmol）在THF（51 mL）中的溶液中。添加甲醇（3.1 mL，77 mmol）並將混合物加溫至室溫並攪拌5 min，然後加熱至50°C持續2 h。添加額外的1.0當量在THF中的2 M LiBH4並將反應攪拌1 h。將反應藉由小心添加水淬滅並用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的(3 R)-3-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥基丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.20 g，3.20 mmol，42%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 3.95 - 4.30 (m, 2 H), 3.62 - 3.91 (m, 3 H), 2.29 - 2.74 (m, 2 H), 1.88 - 2.05 (m, 1 H), 1.60 - 1.88 (m, 5 H), 1.48 (s, 10 H), 1.31 - 1.38 (m, 2 H), 0.94 (s, 8 H), 0.08 - 0.15 (m, 6 H)。 m/z(ESI): 374.3 (M+H) +。
步驟 4. (3 R)-3-(1-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-3-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中添加在DCM（2 mL）中的(3 R)-3-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥基丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.21 g，0.56 mmol）和 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（0.13 mL，0.73 mmol）。然後在0°C添加甲磺醯氯（50 µL，0.62 mmol），並將所得混合物加溫至室溫並攪拌30 min。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以得到呈淡黃色油狀物的(3 R)-3-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-((甲基磺醯基)氧基)丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.24 g，0.53 mmol，95%產率）。 m/z(ESI): 396.2 (M+H-tBu) +。
步驟 5. (3 R)-3-(3-(2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 )-1-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（0.33 g，0.90 mmol）和THF（1.5 mL），然後冷卻至0°C。添加氫化鈉（38 mg，60%在礦物油中，0.95 mmol），然後將反應加溫至室溫並攪拌30 min。添加(3 R)-3-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-((甲基磺醯基)氧基)丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.23 g，0.52 mmol）在THF（1.0 mL）中的溶液並將反應在50°C攪拌16 h。冷卻後，將反應用MeOH小心地淬滅並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以得到呈無色油狀物的(3 R)-3-(3-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)-1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.25 g，0.35 mmol，68%產率）。 m/z(ESI): 714.3 (M+H) +。
步驟 6. (3 R)-3-(1-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-3-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向螺旋蓋小瓶中裝入三(4-甲氧基苯基)膦（18 mg，0.050 mmol）、乙酸鈀（5.0 mg，0.023 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（98 mg，0.39 mmol）、碳酸銫（0.16 g，0.48 mmol）、(3 R)-3-(3-(2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)-1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.23 g，0.32 mmol）和乙酸乙酯（2 mL），然後用N 2鼓泡並加熱至80°C持續1 h。將粗反應通過矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並不經進一步純化即用於下一步驟。 m/z(ESI): 762.4 (M+H) +。
中間體 FU ： rac - 甲磺酸 2-((1 R,2 R)-2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 乙基酯。
以與 中間體 BT類似的方式，在 步驟 1 中使用 rac-((1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)甲醇 （實例 46 ，步驟 2）製備該化合物。 m/z(ESI): 476.8 (M+H) +。
中間體 FV ： ( 3 R)-3-((4-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. ( R)-3-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向100 mL圓底燒瓶中添加在乙腈（30 mL）中的( S)-(1-Boc-哌啶基)乙酸（1.07 g，4.39 mmol）、CDI（1.42 g，8.77 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。然後滴加氫氧化銨（16.7 mL，132 mmol）。將反應在室溫攪拌3 h、用EtOAc和飽和NH 4Cl稀釋。將水層用EtOAc萃取，並將有機相用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH 庚烷梯度洗脫）、隨後藉由反相ISCO（MeCN（含0.1% TFA）中的10%-100%水）純化，然後用Na 2CO 3中和，以提供呈無色油狀物的( R)-3-(2-胺基-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.86 g，3.50 mmol，81%產率）。MS: m/z(ESI): 243.25 (M+H) +。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 3.8-4.0 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.12 (tt, 2H, J=7.1, 14.8 Hz), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.45 (s, 11H)。
步驟 2 和 3 ： ( 3 R)-3-((4-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 ) 㗁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。以與 中間體 CF類似的方式，在 步驟 3 中使用( R)-3-(2-胺基-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯和1-溴-4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁烷-2-酮（ 中間體 BZ中的 步驟 2）製備該化合物。 m/z(ESI): 655.2 (M+H) +。
中間體 FW ： 2-(2-(3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -4- 基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 2-(2- 溴乙醯基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入在四氫呋喃（15 mL）中的2-乙醯基𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.567 g，2.47 mmol，愛尼米公司）、吡咯啶酮氫三溴化物（1.23 g，2.47 mmol，組合塊公司）。將該反應混合物在室溫攪拌，然後在65°C加熱10 min。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗品藉由矽膠上的矽膠層析法（用庚烷中的0-50%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的2-(2-溴乙醯基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.48 g，1.60 mmol，63%產率）。 m/z(ESI): 329.9/331.9 (M+Na) +。
步驟 2 和 3.2-(2-(3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -4- 基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 CF類似的方式，在 步驟 3 中使用2-(2-溴乙醯基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯製備該化合物。 m/z(ESI): 657.2 (M+H) +。
中間體 FX ： ( 3 S)-3-((5-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙酸。在0°C，向3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（4.30 g，11.5 mmol， 中間體 FFF ，步驟 2）在丙酮（115 mL）中的溶液中滴加三氧化鉻的硫酸溶液（7.0 mL，15 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。添加固體硫代硫酸鈉並將溶液攪拌10 min、過濾並將濾液真空濃縮，以提供呈灰白色固體的3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙酸（4.40 g，11.0 mmol，99%產率）。 m/z(ESI): 387.0/389.0 (M+H) +。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ ppm 12.1-12.5 (m, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.88 (dd, 1H, J=2.4, 9.4 Hz), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 2H)。
步驟 2. 3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙醯肼。向3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙酸（1.02 g，2.63 mmol）在乙腈（8 mL）和 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）中的溶液中添加DIPEA（0.5 mL）和HATU（1.26 g，3.32 mmol）。將混合物在室溫攪拌20 min。然後將溶液滴加至在冰浴中冷卻的肼（0.19 mL，6.1 mmol）和DIPEA（0.5 mL）在MeCN（10 mL）中的溶液中。將反應混合物用EtOAc和飽和NH 4Cl稀釋。將有機相用水和鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙醯肼（0.62 g，1.50 mmol，58%）。 m/z(ESI): 423/425 (M+Na) +。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ ppm 9.06 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.9-5.9 (m, 1H), 4.19 (br s, 2H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 2H)。
步驟 3 和 4. (3 S)-3-((5-(2-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。以與 中間體 CL類似的方式，在 步驟 3 中使用3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙醯肼製備該化合物 。 m/z(ESI): 656.4 (M+H) +。
中間體 FY ： ( S)-4-( 三級丁氧基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶。
步驟 1. 4-( 三級丁氧基 )-2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。在-60°C，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（50.0 g，198 mmol，愛尼米公司）在四氫呋喃（1.5 L）中的溶液中添加 t-BuOK在THF中的溶液（1 M，190 mL，190 mmol）。將混合物在-60°C攪拌2 h，然後在0°C用EtOAc和水緩慢稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物與石油醚一起研磨2 h。將固體藉由過濾收集、乾燥，以給出呈黃色固體的4-( 三級丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（40.0 g，138 mmol，70%產率）。
步驟 2. ( S)-4-( 三級丁氧基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶。向4-( 三級丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（14.0 g，48.3 mmol）和4Å MS（2.5 g）在1,4-二㗁𠮿（280 mL）中的溶液中依次添加( S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇（8.34 g，72.4 mmol）和Cs 2CO 3（39.3 g，121 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌10 h，然後在0°C用EtOAc和水緩慢稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物與MTBE一起研磨2 h。將固體藉由過濾收集、乾燥，得到呈白色固體的( S)-4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（7.89 g，21.4 mmol，44%產率）。 m/z(ESI): 369.1, 371.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 8.86 (s, 1 H), 4.50 - 4.58 (m, 1 H), 4.40 - 4.45 (m, 1 H), 3.07 - 3.28 (m, 1 H), 2.73 - 2.89 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.28 - 2.45 (m, 1 H), 2.04 - 2.19 (m, 1 H), 1.78 - 1.93 (m, 3 H), 1.76 (s, 9 H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ ppm -135.34 (s, 1 F)。
中間體 FZ ： rac -(3 R,5 S)-3-(5-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. rac-(3 R,5 S)-1-( 三級丁氧基 羰基 )-5-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 ) 哌啶 -3- 甲酸。向500 mL圓底燒瓶中裝入(3 S,5 R)- rel-5-羥基哌啶-1,3-二甲酸1- 三級丁基3-甲基酯（4.00 g，15.4 mmol）、咪唑（2.63 g，38.6 mmol）、二氯甲烷（155 mL）和4-( N, N-二甲基胺基)-吡啶（0.19 g，1.54 mmol）。添加 三級丁基(氯)二苯基-矽烷（4.75 mL，18.5 mmol）並將反應在室溫攪拌18 h。將反應用飽和水性碳酸氫鈉稀釋並用DCM萃取。將DCM層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50%乙酸乙酯洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的 rac-(3 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-( 三級丁基 )3-甲基酯（7.00 g，14.1 mmol，91%產率）。 m/z(ESI): 520.0 (M+Na) +。
向500 mL圓底燒瓶中裝入 rac-(3 R,5 S)-5-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-( 三級丁基 )3-甲基酯（7.00 g，14.1 mmol）、三甲基氫氧化錫（10.2 g，56.3 mmol）和1,2-二氯乙烷（140 mL）。將反應混合物加熱至70°C持續16 h。冷卻至室溫後，將反應過濾並將濾液濃縮，以給出呈無色半固體的 rac-(3 R,5 S)-1-( 三級丁氧基羰基)-5-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)哌啶-3-甲酸（6.80 g，14.0 mol，100%產率）。 m/z(ESI): 506.1 (M+Na) +。
步驟 2. rac-( 3R,5 S)-3-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 )-5- 胺基甲醯基哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向40 mL小瓶中添加 rac-(3 R,5 S)-1-( 三級丁氧基羰基)-5-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)哌啶-3-甲酸（1.00 g，2.10 mmol）、二氯甲烷（8.5 mL）和CDI（0.67 g，4.13 mmol）。將反應混合物攪拌1.5 h，然後添加氫氧化銨（2.3 mL，41 mmol）並將反應在室溫再攪拌1 h。將沈澱物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由使用C18柱的反相柱層析法（用5%-100%乙腈（含0.1%甲酸）/水（含0.1%甲酸）洗脫）純化，以給出呈白色固體的 rac-( 3R,5 S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-胺基甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.41 g，0.86 mmol，42%產率）。 m/z(ESI): 506.1 (M+Na) +。
步驟 3. (3 R,5 S)-3-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 )-5- 氰基哌啶 -1- 甲酸酯。向250 mL圓底燒瓶中裝入 rac-( 3R,5 S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-胺基甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（3.10 g，6.40 mmol）、二氯甲烷（56 mL）和三乙胺（1.8 mL，12.8 mmol）。將內容物冷卻至0°C並滴加2,2,2-三氯乙醯氯（1.4 mL，12.8 mmol）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌1 h。然後用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50%乙酸乙酯洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的 rac-(3 R,5 S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-氰基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.90 g，6.20 mmol，97%產率）。 m/z(ESI): 487.0 (M+Na) +。
步驟 4. rac-(3 R,5 S)-3-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 )-5-(( Z)- N'- 羥基甲脒基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向250 mL圓底燒瓶中裝入碳酸鈉（1.32 g，12.5 mmol）、 rac-(3 R,5 S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-氰基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.90 g，6.20 mmol）、羥基胺HCl（1.74 g，25 mmol）、乙醇（24 mL）和水（16 mL）。將反應混合物加熱至80°C持續10 h。冷卻至室溫後，將反應濃縮、用飽和水性氯化鈉稀釋並用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。將有機物經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出呈白色固體的 rac-(3 R,5 S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-(( Z)- N'-羥基甲脒基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（3.00 g，6.00 mmol，97%產率）。 m/z(ESI): 498.1 (M+H) +。
步驟 5. rac-(3 R,5 S)-3-(5-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向250 mL圓底燒瓶中裝入 rac-(3 R,5 S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-(( Z)- N'-羥基甲脒基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（3.00 g，6.00 mmol）、4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁酸（2.42 g，6.03 mmol， 中間體 CF中的 步驟 1）和1,4-二㗁𠮿（40 mL）。向該攪拌溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1.27 g，6.63 mmol），並將反應密封並加熱至100°C持續20 h。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並用乙酸乙酯稀釋。將溶液用水性0.1 M乙酸洗滌，隨後用飽和水性碳酸氫鈉洗滌。將有機物乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮，並將殘餘物藉由使用C18柱的反相柱層析法（用5%-100%乙腈（含0.1%甲酸）/水（含0.1%甲酸）洗脫）純化，以給出呈無色半固體的 rac-(3 R,5 S)-3-(5-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-(( 三級丁基二苯基矽基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.60 g，3.10 mmol，51%產率）。 m/z(ESI): 884.7 (M+Na) +。
中間體 GA ： 6-(5-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 6- 氰基 -6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入( S,S)-(+)- N,N′-雙(3,5-二- 三級丁基亞水楊基)-1,2-環己烷二胺基鈷(II)（7.2 mg，0.012 mmol）、( R,R)-(-)- N,N′-雙(3,5-二- 三級丁基亞水楊基)-1,2- 環己烷二胺基鈷(II)（7.2 mg，0.012 mmol）和乙醇（4 mL）。將內容物攪拌2分鐘，然後添加6-亞甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.25 g，1.19 mmol）的乙醇（4 mL）溶液。向其中依次添加甲苯磺醯氰（0.32 g，1.79 mmol）、1,1-二甲基乙基氫過氧化物（65.0 µL，0.36 mmol）和苯基矽烷（0.15 µL，1.2 mmol）。將反應在室溫攪拌3 h。將反應以0.76 g重複，並將粗材料合併並藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的6-氰基-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.94 g，3.9 mmol，83%產率）。 m/z(ESI): 263.2 (M+Na) +。
步驟 2. ( Z)-6-(N'- 羥基甲脒基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。以與 中間體 FZ中的 步驟 4類似的方式製備標題化合物。 m/z(ESI): 274.2 (M+H) +。
步驟 3. 6-(5-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。以與 中間體 FZ中的 步驟 5類似的方式製備標題化合物。 m/z(ESI): 639.8 (M+H) +。
中間體 GB ： 2-(2-(3-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -4- 基 )-2- 甲基 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 2-(2- 溴乙醯基 )-2- 甲基 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入2-乙醯基-2-甲基𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（1.00 g，4.11 mmol）、四氫呋喃（20 mL）和吡咯啶酮氫三溴化物（2.24 g，4.52 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌15 min。冷卻至室溫後，將沈澱物濾出並將濾液濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的2-(2-溴乙醯基)-2-甲基𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.46 g，1.4 mmol，35%產率）。 m/z(ESI): 622.0 (M-Boc+H) +。
步驟 2. 2-(2-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 ) 㗁唑 -4- 基 )-2- 甲基 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。以與 中間體 CF 中的步驟 3類似的方式 ，使用4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醯胺製備標題化合物。 m/z(ESI): 622.9 (M+H) +。
中間體 GC ： ( 6 R)-(5-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 FZ 中的步驟 4 和 5類似的方式，使用6-氰基-1,4 氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1823484-09-8，化學薩特爾公司（ChemSuttle））製備標題化合物。 m/z(ESI): 624.0 (M+H) +。
中間體 GD ： 3-(5-(3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。
以與 中間體 FZ 中的步驟 4 和 5類似的方式，使用3-氰基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1784386-41-9，關鍵有機物公司（Key Organics））製備標題化合物。 m/z(ESI): 622.0 (M+H) +。
中間體 GE ： 6-(6-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-1-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 側氧基己基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。
步驟 1. 6- 甲醯基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向150 mL燒瓶中裝入在二氯甲烷（50 mL）中的6-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（1.50 g，6.49 mmol，藥石公司）和戴斯-馬丁高碘烷（3.58 g，8.43 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h，然後用硫代硫酸鈉淬滅並用DCM萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的6-甲醯基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（1.00 g，4.40 mmol，67%產率）。
步驟 2. 6-((( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )( 氰基 ) 甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。在氮氣下，向 三級丁基二甲基矽烷甲腈（0.83 g，5.89 mmol）和氰基鉀（85 mg，1.31 mmol）在乙腈（22 mL）中的溶液中添加6-甲醯基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.50 g，2.18 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌4 h。添加飽和碳酸氫鈉溶液並將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以產生呈黃色油狀物的6-((( 三級丁基二甲基矽基)氧基)(氰基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.68 g，1.80 mmol，84%產率）。 m/z(ESI): 393.3 (M+Na) +
步驟 3. 6-(1-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向150 mL圓底燒瓶中裝入6-((( 三級丁基二甲基矽基)氧基)(氰基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.68 g，1.8 mmol）和甲苯（46 mL）。將內容物冷卻至-78°C並滴加二異丁基氫化鋁（1 M在甲苯中，2.3 mL，2.3 mmol），並將混合物在-78°C攪拌4 h。然後將混合物緩慢加溫至-10°C並用甲醇淬滅。然後將混合物加溫至室溫並添加羅謝爾鹽的飽和溶液，並劇烈攪拌直至分離各相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以產生呈無色油狀物的、含有35%起始材料的（由NMR測定）6-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.34 g，0.91 mmol，50%產率）。 m/z(ESI): 696.2 (M+Na) +
步驟 4. 6-(1-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 羥基己 -5- 烯 -1- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入在四氫呋喃（2 mL）中的6-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.34 g，0.59 mmol，粗品）並冷卻至0°C。滴加丁-3-烯-1-基溴化鎂（0.5 M在THF中，3.6 mL，1.8 mmol）並將混合物在0°C攪拌30 min。將反應藉由滴加飽和氯化銨水溶液淬滅，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以產生呈無色油狀物的6-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基己-5-烯-1-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.17 g，0.40 mmol，67%產率）。 m/z(ESI): 452.2 (M+Na) +。
步驟 5. 6-(6-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-1-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 )-2- 側氧基己基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸三級丁基酯。向5 mL小瓶中裝入6-(1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基己-5-烯-1-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.17 g，0.40 mmol）、4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)- 1 H-吲唑（0.22 g，0.49 mmol，藥石公司）、碳酸氫鈉（86 mg，1.0 mmol）、四丁基氯化銨（0.11 mL，0.41 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（0.8 mL）。將溶液用N 2脫氣3 min，然後置於65°C的熱板上。添加乙酸鈀（4.6 mg，0.02 mmol）並將反應混合物在65°C加熱15 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯和飽和水性氯化銨稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的6-(6-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-1-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-側氧基己基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（0.13 g，0.18 mmol，44%產率）。 m/z(ESI): 764.1 (M+Na) +。 實例的製備
(15 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 1 ）。
步驟 1： ( ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。在0°C，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.00 g，3.96 mmol，愛尼米公司）和DIPEA（2.8 mL，15.8 mmol）在乙腈（10 mL）中的混合物中添加( R)-哌啶-3-基胺基甲酸三級丁基酯（0.79 g，3.96 mmol，安貝德公司）。將反應混合物在相同溫度攪拌1 h。然後添加((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（0.63 g，3.96 mmol，BLD製藥技術公司）並將所得混合物在80°C攪拌16 h。然後將飽和NH 4Cl溶液添加至反應混合物中並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc/EtOH（3 : 1）梯度洗脫）純化，以提供(( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.30 g，2.41 mmol，61%產率）。 m/z(ESI): 539.0 (M+H) +。
步驟 2： 4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸三級丁基酯。將4-(6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸三級丁基酯（76 mg，0.17 mmol， 中間體 A）、磷酸鉀一水合物（96 mg，0.42 mmol）、cataCXium A Pd G3（20 mg，0.03 mmol，西格瑪奧德里奇公司）和(( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（75 mg，0.14 mmol）溶解於四氫呋喃（1.2 mL）和水（0.12 mL）中並脫氣5 min。然後將混合物加熱至80°C持續1 h。冷卻至室溫後，將水添加至反應混合物中並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc/EtOH（3 : 1），含2% Et 3N梯度洗脫）純化，以提供4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸三級丁基酯（0.11 g，0.13 mmol，92%產率）。 m/z(ESI): 833.4 (M+H) +。
步驟 3： 4-(8-(4-(( R)-3- 胺基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 羥基萘 -1- 基 ) 丁酸。向4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸三級丁基酯（0.10 g，0.12 mmol）在二氯甲烷（1.2 mL）中的溶液中添加三氟乙酸（0.23 mL，3.00 mmol）並將混合物在室溫攪拌4 h。將揮發物真空除去並將混合物藉由反相柱層析法（用H 2O中的5%-100% MeCN（含0.1% TFA）梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色油狀物的4-(8-(4-(( R)-3-胺基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-羥基萘-1-基)丁酸的TFA鹽（63 mg，0.10 mmol，83%產率）。 m/z(ESI): 633.2 (M+H) +。
步驟 4 ： (15 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。將4-(8-(4-(( R)-3-胺基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-羥基萘-1-基)丁酸（51 mg，0.08 mmol）、HATU（61 mg，0.16 mmol）和DIPEA（0.06 mL，0.32 mmol）在 N,N-二甲基甲醯胺（9 mL）中的混合物在室溫攪拌1 h。添加在甲醇中的2 N氨（0.2 mL，0.40 mmol）並將反應混合物攪拌10 min。添加水並將所得水相用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並真空濃縮。將混合物藉由反相HPLC純化，以提供呈灰白色固體的(15 R)-31-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-27-羥基-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23, 25(29),26-十烯-17-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（5 mg，5.93 µmol，7%產率）。 m/z(ESI): 615.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.15 (s, 1 H), 7.75 (br d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=2.7 Hz, 2 H), 5.53 - 5.71 (m, 1 H), 5.17 - 5.26 (m, 1 H), 5.07 (br d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.74 - 4.81 (m, 1 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 3.99 - 4.13 (m, 1 H), 3.90 - 3.99 (m, 4 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 1 H), 2.34 - 2.49 (m, 4 H), 2.15 (br s, 3 H), 1.90 - 2.03 (m, 2 H), 1.74 - 1.83 (m, 3 H), 1.62 - 1.73 (m, 2 H)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 1的立體化學。
(15 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 3 ）。
步驟 1. (( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。在0°C向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.00 g，3.96 mmol，愛尼米公司）和DIPEA（2.8 mL，15.8 mmol）在乙腈（10 mL）中的混合物中添加 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（0.85 g，3.96 mmol，藥石公司），並將反應混合物在相同溫度攪拌1 h。添加((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（0.63 g，3.96 mmol，BLD製藥技術公司）並將所得混合物在80°C攪拌16 h。然後添加飽和NH 4Cl溶液並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc/EtOH（3 : 1）梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的(( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.30 g，2.35 mmol，59%產率）。 m/z(ESI): 553.0 (M+H) +。
步驟 2. ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 胺。在0°C，向(( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（0.50 g，0.90 mmol）在DCM（1.5 mL）中的溶液中添加TFA（1.7 mL，22.6 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌1 h。將揮發物真空除去，以提供呈油狀物的粗製( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-胺。 m/z(ESI): 453.2 (M+H) +。
步驟 3. 4-(8-(4-(( R)-3- 胺基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。將( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-胺（0.10 g，0.22 mmol）溶解於四氫呋喃（2.0 mL）中，添加cataCXium A Pd G3（32 mg，0.044 mmol，西格瑪奧德里奇公司）、磷酸鉀（0.14 g，0.66 mmol，西格瑪奧德里奇公司）和4-(6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.11 g，0.27 mmol， 中間體 B），隨後添加水（0.20 mL）並將混合物脫氣10分鐘。然後將混合物加熱至80°C持續2 h。冷卻至室溫後，將揮發物真空除去並將殘餘物藉由柱層析法（庚烷中的0 - 100% EtOAc : EtOH（3 : 1），含2% NEt 3至100% MeOH）純化，以產生4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.13 g，0.18 mmol，79%產率）。 m/z(ESI): 719.2 (M+H) +。
步驟 4.4-(8-(4-(( R)-3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸。將4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.13 g，0.18 mmol）溶解於四氫呋喃（1.2 mL）和水（0.4 mL）中，添加氫氧化鋰一水合物（22 mg，0.53 mmol）。將混合物加熱至40°C持續4 h。冷卻至室溫後，將混合物藉由反相層析法純化，以產生呈油狀物的4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸的TFA鹽（79 mg，0.11 mmol，65%產率）。 m/z(ESI): 691.3 (M+H) +。
步驟 5.(15 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。向溶解於 N,N-二甲基甲醯胺（13 mL）中的4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸（79 mg，0.11 mmol）中添加HATU（87 mg，0.23 mmol）和DIPEA（0.08 mL，0.46 mmol）。將混合物在室溫攪拌30 min。添加水並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將殘餘物重新溶解於THF（2 mL）中並添加4 M HCl/二㗁𠮿（3 mL）。將所得混合物攪拌3 h。將揮發物真空除去並將粗殘餘物藉由反相HPLC純化，以提供(15 R)-31-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-27-羥基-15-甲基-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23, 25(29),26-十烯-17-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（24 mg，0.03 mmol，25%產率）。 m/z(ESI): 629.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.23 - 9.24 (m, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 5.80 (br d, J=13.5 Hz, 1 H), 5.53 - 5.67 (m, 1 H), 5.13 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.71 - 4.75 (m, 1 H), 4.62 - 4.67 (m, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H), 3.90 (br s, 3 H), 3.69 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 2.74 (s, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.29 - 2.48 (m, 5 H), 2.15 - 2.23 (m, 1 H), 2.03 - 2.11 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.69 (br s, 5 H), 1.54 - 1.61 (m, 1 H), 1.43 (s, 3 H)。 19F NMR (471 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.32 (br s), -142.09 - -141.96 (m), -174.19 - -174.04 (m)。
(15 R)-22,31- 二氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 4 ）
以與實例3類似的方式，在步驟1中使用 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺，在步驟3中使用 中間體 D作為鈴木偶合反應中的硼酸酯製備標題化合物。 m/z(ESI): 647.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=9.1, 5.7 Hz, 1 H), 7.31 (s, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 5.87 - 5.94 (m, 1 H), 5.51 - 5.66 (m, 1 H), 5.12 (br d, J=11.7 Hz, 1 H), 4.60 - 4.73 (m, 2 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 3.83 - 3.92 (m, 2 H), 3.67 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.43 - 3.50 (m, 1 H), 3.19 (td, J=12.4, 2.0 Hz, 1 H), 2.69 - 2.77 (m, 1 H), 2.65 (s, 2 H), 2.31 - 2.45 (m, 3 H), 2.21 - 2.29 (m, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.76 - 1.81 (m, 1 H), 1.68 - 1.74 (m, 1 H), 1.59 - 1.67 (m, 1 H), 1.38 (s, 3 H)。
(15 R)-22,31- 二氟 -8-(((2 S,4 R)-4- 氟 -1- 甲基 -2- 吡咯啶基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~. 0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 5 ）。
以與 實例 3類似的方式，在步驟1中使用 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺和((2 R,7a S)-2-氟六氫-1 H-吡咯-7a-基)甲醇的[(2 S,4 R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇，並在步驟3中使用 中間體 D作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): 620.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=8.99, 5.64 Hz, 1 H), 7.31 (s, 2 H), 7.23 (s, 2 H), 5.90 (br d, J=14.00 Hz, 1 H), 5.38 - 5.63 (m, 1 H), 5.11 (br d, J=11.91 Hz, 1 H), 4.93 (dd, J=12.96, 2.09 Hz, 1 H), 4.75 (br dd, J=13.17, 5.64 Hz, 2 H), 4.27 (br s, 1 H), 3.64 - 3.73 (m, 2 H), 3.14 - 3.20 (m, 3 H), 3.11 - 3.26 (m, 1 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 2.32 - 2.56 (m, 1 H), 2.25 (br t, J=13.90 Hz, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 1.75 - 1.90 (m, 4 H), 1.59 - 1.72 (m, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.23 - 1.31 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.40 (s), -118.82 (s), -141.23 (br s), -174.56 - -173.89 (m)。
(15 R)-22,31- 二氟 -27- 羥基 -8- 甲氧基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23, 25(29),26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 6 ）。
步驟 1： ( ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 S,4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。在0°C，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.50 g，1.98 mmol，愛尼米公司）和DIEA（1.0 mL，5.94 mmol）在乙腈（6.5 mL）中的混合物中添加 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（0.42 g，1.98 mmol，藥石公司）。將反應混合物在0°C攪拌1 h。然後添加[(2 S,4 R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇（0.32 g，2.38 mmol，斯諾瓦托公司）並將所得混合物在80°C攪拌16 h。將反應混合物濃縮並將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc/EtOH + 2% TEA）梯度洗脫）純化，以產生呈灰白色固體的(( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（0.69 g，1.32 mmol，67%產率）。 m/z(ESI): 527.2 (M+H) +。
步驟 2： ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 S,4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 胺。在0°C向(( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（0.20 g，0.38 mmol）在DCM（2.0 mL）中的溶液中添加TFA（0.59 mL，7.59 mmol），並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和並用DCM萃取。將有機層真空濃縮，以給出( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-胺，將其直接用於以下步驟。 m/z(ESI): 427.0 (M+H) +。
步驟 3： 4-(8-(4-(( R)-3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 S,4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。向( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-胺（0.16 g，0.38 mmol）和4-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.19 g，0.42 mmol， 中間體 D）在四氫呋喃（1.7 mL）和水（0.17 mL）中的懸浮液中添加磷酸鉀（0.32 g，1.52 mmol）和cataCXium A Pd G3（28 mg，0.038 mmol）。將反應混合物用氬氣鼓泡並在70°C攪拌2 h。將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配，將有機層濃縮並將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1乙酸乙酯/乙醇，含2% TEA）洗脫）純化，以提供4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.18 g，0.25 mmol，兩步產率65%）。 m/z(ESI): 711.2 (M+H) +。
步驟 4： ( R)-4-(8-(4-(3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2- 甲氧基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸。向4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.18 g，0.25 mmol）在四氫呋喃（1.2 mL）、甲醇（1 mL）和水（0.4 mL）的溶劑混合物中的溶液中添加氫氧化鋰一水合物（31 mg，0.74 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應用二㗁𠮿中的4 N HCl淬滅（0.18 mL，0.72 mmol）並濃縮至乾燥，以產生( R)-4-(8-(4-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸，將其直接用於以下步驟。 m/z(ESI): 582.2 (M+H) +。
步驟 5 ： (15 R)-22,31- 二氟 -27- 羥基 -8- 甲氧基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9, 21,23,25(29),26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。向( R)-4-(8-(4-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸（0.17 g，0.25 mmol）在 N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中的溶液中添加HATU（0.19 g，0.49 mmol），隨後滴加DIPEA（0.22 mL，1.23 mmol）。將反應在室溫攪拌30 min。添加水，並將水相用EtOAc萃取並將有機相濃縮。將殘餘物重新溶解於乙腈（2 mL）中並添加二㗁𠮿（2 mL）中的4 N HCl。30 min後，將揮發物真空除去並將粗品藉由反相HPLC純化，以提供呈白色固體的(15 R)-22,31-二氟-27-羥基-8-甲氧基-15-甲基-3,7,9,11,16 五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23, 25(29),26-十烯-17-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（9 mg，0.012 mmol，5%產率）。 m/z(ESI): 520.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 7.71 (dd, J=8.88, 5.75 Hz, 1 H), 7.34 (s, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 5.92 (br d, J=13.59 Hz, 1 H), 5.21 (br d, J=11.71 Hz, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 3.78 (d, J=13.80 Hz, 1 H), 3.10 - 3.25 (m, 1 H), 2.66 - 2.70 (m, 1 H), 2.19 - 2.28 (m, 1 H), 2.02 - 2.11 (m, 2 H), 1.77 - 1.96 (m, 6 H), 1.65 - 1.72 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.29 (br d, J=13.38 Hz, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.38 (s, 18 F), -118.26 (s, 1 F), -140.41 (s, 1 F)。
(15 R)-22,31- 二氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 7 ）。
以與 實例 1類似的方式，在步驟1中使用 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺，並在步驟2中使用 中間體 C作為鈴木偶合反應中的硼酸酯製備標題化合物。 m/z(ESI): (M+H) +631.2。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.26 (s, 1 H), 8.04 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.0, 7.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 5.86 (br d, J=13.9 Hz, 1 H), 5.27 - 5.42 (m, 1 H), 5.06 (br d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.37 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 4.24 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 3.63 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 3.15 (td, J=12.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.08 (br d, J=5.3 Hz, 1 H), 2.74 - 2.82 (m, 1 H), 2.35 (br s, 3 H), 2.18 (br s, 1 H), 2.05 (s, 4 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 1.77 - 1.86 (m, 3 H), 1.64 - 1.71 (m, 2 H), 1.36 - 1.40 (m, 3 H)。 19F NMR (471 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.35 - -77.29 (m), -114.25 - -114.20 (m), -141.67 (br s), -174.16 - -174.09 (m)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 7的立體化學。
(15 R)-32- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-28- 羥基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [20.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~26,30~] 三十二 -1(29),2(32),3,5,7,9,22,24,26(30), 27- 十烯 -17- 酮 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 8 ）。
以與 實例 3類似的方式，在步驟1中使用 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺，並在步驟3中使用 中間體 E作為鈴木偶合反應中的硼酸酯製備標題化合物。 m/z (ESI): 643.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.20 - 9.38 (m, 1 H), 7.61 - 7.76 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.31 - 7.33 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 5.82 - 5.92 (m, 1 H), 5.53 - 5.72 (m, 1 H), 5.03 - 5.17 (m, 2 H), 4.60 - 4.75 (m, 1 H), 3.85 - 4.16 (m, 3 H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 3.42 - 3.56 (m, 1 H), 3.11 - 3.25 (m, 1 H), 2.61 - 2.76 (m, 3 H), 2.29 - 2.51 (m, 4 H), 2.04 - 2.27 (m, 2 H), 1.67 - 1.99 (m, 5 H), 1.54 - 1.67 (m, 2 H), 1.34 - 1.52 (m, 4 H), 1.08 - 1.31 (m, 1 H), 0.68 - 0.97 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.18 (br s), -138.83 (s), -174.15 (s)。
32- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-13- 羥基 -1,3,5,9,25- 五氮雜六環 [23.3.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,31~] 三十二 -2,4,6(32),7,9,11(31),12,14,16,18- 十烯 -24- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 9 ）。
以與實例3類似的方式，在步驟1中使用1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：112275-50-0，奧克伍德化學公司），並在步驟3中使用 中間體 E作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): 629.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.32 (s, 1 H), 7.65 (d, J=8.15 Hz, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.12 - 7.25 (m, 2 H), 6.58 - 6.59 (m, 1 H), 5.47 - 5.72 (m, 1 H), 5.09 (br d, J=13.38 Hz, 1 H), 4.84 - 4.96 (m, 1 H), 4.61 - 4.76 (m, 2 H), 4.47 (br d, J=13.59 Hz, 1 H), 4.07 - 4.26 (m, 3 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 3.84 - 3.96 (m, 2 H), 3.61 - 3.76 (m, 1 H), 3.42 - 3.59 (m, 2 H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 2.56 - 2.82 (m, 2 H), 2.26 - 2.52 (m, 4 H), 1.95 - 2.22 (m, 7 H), 1.76 (br d, J=14.21 Hz, 1 H), 1.51 - 1.67 (m, 2 H), 1.27 - 1.45 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.26 (br s), -139.92 (d, J=9.54 Hz), -174.01 (s)。
(14 R)-21,30- 二氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-26- 羥基 -14- 甲基 -3,7,9,11,15- 五氮雜六環 [18.7.1.1~2,6~.1~11,14~.0~5,10~.0~24,28~] 三十 -1(27),2(30),3,5,7,9,20,22,24(28), 25- 十烯 -16- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽（實例 10 ）。
以與 實例 3類似的方式，在步驟1中使用( R)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：167888-15-5，安貝德公司），並在步驟3中使用 中間體 D作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): (M+H) +633.0。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.21 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 2 H), 7.23 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 5.51 - 5.67 (m, 1 H), 5.40 - 5.48 (m, 1 H), 4.96 - 5.04 (m, 1 H), 4.72 - 4.77 (m, 1 H), 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 3.96 - 4.09 (m, 1 H), 3.88 - 3.95 (m, 2 H), 3.55 - 3.64 (m, 2 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 2.66 - 2.81 (m, 1 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 2.34 - 2.44 (m, 3 H), 1.92 - 2.22 (m, 7 H), 1.71 - 1.79 (m, 1 H), 1.53 - 1.56 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.25 (s), -117.52 - -117.12 (m), -142.80 - -142.49 (m), -174.13 (s)。
(15 R,18 R)-18,22,31- 三氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮和 (15 R,18 S)-18,22,31- 三氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 11 ）。
以與 實例 3類似的方式，在步驟1中使用 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺，並在步驟3中使用 中間體 H作為鈴木偶合反應中的硼酸酯製備標題化合物。 m/z(ESI): (M+H) +648.8。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.34 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 8.01 - 8.21 (m, 2 H), 7.94 - 8.00 (m, 1 H), 7.55 - 7.84 (m, 3 H), 7.33 - 7.54 (m, 2 H), 5.72 - 5.92 (m, 1 H), 5.49 - 5.67 (m, 1 H), 5.04 - 5.13 (m, 1 H), 4.57 - 4.74 (m, 3 H), 4.30 - 4.48 (m, 1 H), 3.84 - 4.07 (m, 4 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.17 - 3.26 (m, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 2 H), 2.33 - 2.46 (m, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 2 H), 2.01 - 2.07 (m, 1 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 1.67 - 1.78 (m, 2 H), 1.41 - 1.45 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.25 (s), -115.06 (s), -141.40 (s), -174.11 (s), -183.56 (s)。
(15 R,18 R)-18,22,31- 三氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮（實例 2 ）和 (15 R,18 S)-18,22,31- 三氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮（實例 12 ）。
將來自 實例 11的材料（55 mg）藉由SFC（使用Daicel Chiralpak IG柱（250 mm x 30 mm，10 mm），流動相（A：CO 2，且B：EtOH（0.1% NH 4OH），梯度：50% B等度洗脫模式），流速為65 mL/min，監測波長為220 nm和254 nm，柱溫為40°C，系統背壓為100巴）分離。第一洗脫液係獲得的呈灰白色固體的 實例 2（8.2 mg，0.013 mmol）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 8.03 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.68 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.59-7.61 (t, 1 H), 7.31-7.35 (t, 1 H), 5.71 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 5.27 (d, J=53.2 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=28 Hz, 1 H), 4.34-4.44 (m, 1 H), 4.15-4.30 (m, 2 H), 3.68 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.19-3.22 (m, 4 H), 2.90-3.00 (m, 1 H), 2.60-2.80 (m, 2 H), 2.05-2.30 (m, 5 H), 1.80-2.00 (m, 5 H), 1.65 (d, J=20 Hz, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.29-1.32 (m, 1 H)。第二洗脫液係獲得的呈灰白色固體的 實例 12（39 mg，0.061 mmol）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 8.01 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.92-7.93 (m, 1H), 7.66 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.58-7.60 (t, 1 H), 7.31-7.36 (t, 1 H), 5.81 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=56.0 Hz, 1 H), 5.00 (d, J=12 Hz, 1 H), 4.55-4.70 (m, 1 H), 4.15-4.31 (m, 2H), 3.67 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.19-3.22 (m, 4 H), 2.90-3.00 (m, 1 H), 2.50-2.70 (m, 2 H), 1.82-2.16 (m, 10 H), 1.65 (d, J=20 Hz, 1 H), 1.39 (s, 3 H), 1.21-1.23 (m, 1 H)。 m/z(ESI): 649.3 (M+H) +。
(15 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 甲基 -3,7,9,11,16,21- 六氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(29),2(31),3,5,7,9,25,27- 八烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 13 ）。
步驟 1. (( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。向冷卻至0°C的2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（2.00 g，7.92 mmol，愛尼米公司）和DIEA（4.10 g，5.53 mL，31.7 mmol）在乙腈（25 mL）中的攪拌溶液中添加 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（1.70 g，7.92 mmol，藥石公司）。將反應在0°C攪拌20 min，然後添加((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（2.48 g，12.7 mmol，藥石公司）。將所得混合物在75°C加熱16 h。將揮發物除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-60%（20% MeOH/DCM，含1% TEA）洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的(( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（3.11 g，5.62 mmol，71%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ ppm 8.78 (s, 1H), 5.1-5.5 (m, 2H), 4.63 (br d, 1H, J=13.2 Hz), 4.2-4.4 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.2-2.5 (m, 4H), 1.8-2.1 (m, 4H), 1.71 (qd, 1H, J=3.8, 17.9 Hz), 1.4-1.6 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz) δ ppm -134.76 (br s), -174.1--174.0 (m), -173.04 (br d, J=7.8 Hz)。 m/z(ESI): 553.0 (M+1) +。
步驟 2. (( R)-1-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-( 三丁基甲錫烷基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。將在10-mL微波容器中的(( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（0.90 g，1.63 mmol）、三（二亞苄基丙酮)-二鈀(0)（0.22 g，0.24 mmol）、三環己基膦（0.14 g，0.49 mmol）和氯化鋰（0.35 g，8.14 mmol）在1,4-二㗁𠮿（12 mL）中的混合物用氮氣吹掃10 min，然後藉由注射器引入雙(三丁基錫)（2.5 mL，4.9 mmol）。將容器密封並進行微波輻照（在120°C 4.5 h）。冷卻至室溫後，將粗混合物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-20%（20% MeOH/DCM，含1% TEA）洗脫）純化，以提供呈無色薄膜的(( R)-1-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.00 g，1.24 mmol，76%產率）。m/z (ESI): 809.4 (M+H) +。
步驟 3. 4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-3,4- 二氫喹啉 -1(2 H)- 基 ) 丁酸甲基酯。向20-mL微波反應容器中放入cataCXium A Pd G3（0.16 g，0.22 mmol）、碘化亞銅(I)（0.11 g，0.56 mmol）和氯化鋰（95 mg，2.24 mmol），隨後放入(( R)-1-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.04 g，1.29 mmol）和4-(8-溴-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)丁酸甲基酯（0.35 g，1.12 mmol， 中間體 S）在DMF（12 mL）中的溶液。將混合物用氮氣吹掃10 min，然後將容器密封並進行微波輻照（在84°C 16 h）。將粗品藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-20%（20% MeOH/DCM，含1% TEA）洗脫）純化，以提供4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)丁酸甲基酯，將其不經進一步純化即進行下一步驟。 m/z(ESI): 750.0 (M+H) +。
步驟 4. 4-(8-(4-(( R)-3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-3,4- 二氫喹啉 -1(2 H)- 基 ) 丁酸甲基酯。向4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)丁酸甲基酯（0.50 g，0.67 mmol）在DCM（10 mL）中的攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸（8.0 mL，0.67 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將揮發物除去，並將殘餘物溶解於DCM中並使其通過覆蓋有碳酸鈉層的矽膠預柱且藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-20%（20% MeOH/DCM，含1% TEA）洗脫）純化，以給出呈無色薄膜的4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)丁酸甲基酯，將其不經進一步純化即進行下一步驟。 m/z(ESI): 650.2 (M+H) +。
步驟 5. 4-(8-(4-(( R)-3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-3,4- 二氫喹啉 -1(2 H)- 基 ) 丁酸。將4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)丁酸甲基酯（0.35 g，0.54 mmol）和過量的氫氧化鋰一水合物在乙腈（10 mL）、THF（5 mL）和水（5 mL）中的混合物在50°C攪拌40 min。冷卻至室溫後，將揮發物真空除去並將殘餘物與甲苯共沸，以給出呈灰白色固體的粗製4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)丁酸，將其不經純化即用於下一步驟。 m/z(ESI): 636.0 (M+H) +。
步驟 6. (15 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 甲基 -3,7,9,11,16,21- 六氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(29),2(31),3,5,7,9,25,27- 八烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。向4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)丁酸（75 mg，0.12 mmol）在DCM（100 mL）、THF（20 mL）和 N,N-二甲基乙醯胺（2 mL）的混合溶劑中的攪拌懸浮液/溶液中添加過量的HATU，隨後添加TEA（3 mL，22 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌0.5 h。將揮發物除去並將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-20%（20% MeOH/DCM，含1% TEA）洗脫），隨後藉由反相HPLC純化，以提供呈淡黃色固體的(15 R)-31-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-甲基-3,7,9,11,16,21-六氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-八烯-17-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（24 mg，0.039 mmol，33%產率）。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 5.81 (br d, 1H, J=14.0 Hz), 5.5-5.7 (m, 1H), 5.07 (br d, 1H, J=12.3 Hz), 4.7-4.7 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 3.8-4.1 (m, 3H), 3.62 (d, 1H, J=14.0 Hz), 3.47 (dt, 1H, J=5.7, 10.7 Hz), 3.1-3.3 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H, J=6.6 Hz), 2.5-2.8 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.6-2.0 (m, 9H), 1.30 (s, 3H), 0.87 (br d, 1H, J=3.3 Hz)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -139.32 (br s, 1F), -174.12 (s, 1F)。m/z (ESI): 618.0 (M+H)+。
(15 R)-22,31- 二氟 -27- 羥基 -8,15- 二甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽（實例 14 ）。
步驟 1. ( R)-(1-(7- 氯 -8- 氟 -2- 甲基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。將4-胺基-6-氯-5-氟菸醯胺（0.10 g，0.53 mmol）懸浮於乙酸酐（1.0 mL）中，添加原乙酸三乙酯（1.9 mL，10.6 mmol）並將混合物在微波反應器中在135°C攪拌10 h。冷卻至室溫後，將混合物藉由反相HPLC純化，以提供7-氯-8-氟-2-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（33 mg，0.15 mmol，29%產率），將其重懸於MeCN（1.0 mL）中並添加DIPEA（0.1 mL，0.58 mmol）。將反應混合物冷卻至0°C，滴加三氯氧磷（0.05 mL，0.48 mmol），並將混合物加熱至80°C持續1 h。將揮發物真空除去，將殘餘物與甲苯共蒸發並重懸於MeCN（1.0 mL）中。添加DIPEA（0.1 mL，0.58 mmol）和 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（0.11 g，0.53 mmol）並將混合物在室溫攪拌1 h。將揮發物真空除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（EtOAc : EtOH 3 : 1 + 2% NEt 3）梯度洗脫）純化，以提供( R)-(1-(7-氯-8-氟-2-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（50 mg，0.12 mmol，23%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +410.0。
步驟 2. ( R)-4-(8-(4-(3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2- 甲基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。將( R)-(1-(7-氯-8-氟-2-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（50 mg，0.12 mmol）溶解於DCM（1 mL）中並添加TFA（0.3 mL）。將混合物在室溫攪拌3 h，添加飽和NaHCO 3（20 mL）並將水相用DCM萃取（2x20 mL）。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並將揮發物真空除去。將所得的( R)-1-(7-氯-8-氟-2-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-胺、cataCXium A Pd G3（18 mg，0.024 mmol，西格瑪奧德里奇公司）、磷酸（鉀）（78 mg，0.37 mmol，組合塊公司）和4-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（82 mg，0.18 mmol， 中間體 D）溶解於水（0.12 mL）/THF（1.2 mL）中並脫氣10分鐘。然後將混合物加熱至80°C持續1.5 h。將揮發物真空除去並將粗材料藉由反相柱層析法（10% - 100% MeCN/H 2O + 0.1% TFA）純化，以產生( R)-4-(8-(4-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（70 mg，0.12 mmol，97%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +594.0。
步驟 3. ( R)-4-(8-(4-(3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2- 甲基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸。將( R)-4-(8-(4-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（60 mg，0.10 mmol）溶解於水（0.3 mL）/THF（0.8 mL）中並在40°C攪拌3 h。添加1 M水性鹽酸（0.5 mL，0.5 mmol）以將溶液的pH調節至3-4。將混合物藉由反相柱層析法純化，以產生( R)-4-(8-(4-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸（18 mg，0.03 mmol，32%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +566.0。
步驟 4. (15 R)-22,31- 二氟 -27- 羥基 -8,15- 二甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23, 25(29),26- 十烯 -17- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽。將( R)-4-(8-(4-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸（18 mg，0.03 mmol）和HATU（24 mg，0.06 mmol）溶解於DMF（8 mL）中並攪拌10 min。滴加DIPEA（0.03 mL，0.16 mmol）並將混合物在室溫攪拌1 h。將反應藉由添加水和飽和NaCl水溶液淬滅，並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將殘餘物藉由反相HPLC純化，以提供(13 R)-28,37-二氟-33-(甲氧基甲氧基)-13,22-二甲基-8-氮雜-2(4,7)-吡啶并[4,3- d]嘧啶雜-1(1,3)-哌啶雜-3(1,8)-萘雜環八藩-7-酮，將其溶解於THF（1 mL）中並用4 M HCl/二㗁𠮿（1 mL）處理。將混合物在室溫攪拌3 h，將揮發物真空除去並將殘餘物藉由反相HPLC純化，以提供(15 R)-22,31-二氟-27-羥基-8,15-二甲基-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-十烯-17-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽（5.5 mg，0.008 mmol，28%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +503.8。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 7.72 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1 H), 7.36 (br d, J=6.5 Hz, 4 H), 5.94 - 6.05 (m, 1 H), 5.42 (br d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 2.69 (s, 2 H), 2.59 - 2.86 (m, 1 H), 2.13 - 2.24 (m, 1 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, 5 H), 1.66 - 1.76 (m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.26 - 1.35 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.09 (br s), -118.15 (s), -141.01 (s)。
(15 R)-3,22,31- 三氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -7,9,11,16- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 15 ）。
步驟 1. ( R)-1-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 胺。將7-溴-6,8-二氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-醇（0.25 g，0.60 mmol， 中間體 X）溶解於DMF（3 mL）中，並添加HATU（0.27 g，0.72 mmol）和DIPEA（0.31 mL，1.79 mmol）。將混合物在室溫攪拌10 min並添加 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（0.19 g，0.90 mmol）。在室溫攪拌4 h後，添加水並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（EtOAc : EtOH 3 : 1 + 2% NEt 3）梯度洗脫）純化，以提供(( R)-1-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（0.24 g，0.40 mmol，65%產率），將其重新溶解於DCM（5 mL）中並用TFA（2.0 mL）處理。將混合物在室溫攪拌2 h、用飽和NaHCO 3溶液中和並用DCM萃取。將揮發物真空除去，以提供( R)-1-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-胺（0.20 g，0.39 mmol，65%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +514.0。
步驟 2 ： 4-(8-(4-(( R)-3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。將4-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.19 g，0.43 mmol， 中間體 D）、( R)-1-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-胺（0.20 g，0.39 mmol）、磷酸鉀（0.25 g，1.17 mmol）和cataCXium A Pd G3（57 mg，0.08 mmol）溶解於水（0.2 mL）/四氫呋喃（2.0 mL）中並脫氣10 min。然後將混合物在80°C攪拌6 h。然後將揮發物真空除去並將殘餘物藉由反相柱層析法純化，以提供4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.11 g，0.15 mmol，38%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +754.2。
步驟 3 ： 4-(8-(4-(( R)-3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸。將4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.11 g，0.15 mmol）溶解於水（0.3 mL）、甲醇（0.3 mL）和四氫呋喃（0.9 mL）中。添加氫氧化鋰一水合物（37 mg，0.88 mmol）。將混合物在40°C攪拌3 h，然後添加1 N鹽酸（0.88 mL，0.88 mmol）並將揮發物真空除去。將混合物藉由反相HPLC純化，以提供4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸（74 mg，0.10 mmol，69%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +726.2。
步驟 4. (15 R)-3,22,31- 三氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -7,9,11,16- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 )。將4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸（71 mg，0.10 mmol）和HATU（74 mg，0.2 mmol）溶解於DMF（20 mL）中。滴加DIPEA（0.09 mL，0.50 mmol），並將混合物在室溫攪拌90 min。添加水和鹽水並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-100%（20% MeOH/DCM + 2% NEt 3）梯度洗脫）純化，以提供(13 R)-26,28,37-三氟-22-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-33-(甲氧基甲氧基)-13-甲基-8-氮雜-2(4,7)-喹唑啉雜-1(1,3)-哌啶雜-3(1,8)-萘雜環八藩-7-酮，將其重新溶解於THF（1 mL）中並用4 M HCl/二㗁𠮿（1 mL）處理。將混合物在室溫攪拌4 h，將揮發物真空除去並將殘餘物藉由反相HPLC純化，以提供(15 R)-3,22,31-三氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-27-羥基-15-甲基-7,9,11,16-四氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-十烯-17-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（12 mg，0.013 mmol，14%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +664.2。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.89 - 7.94 (m, 1 H), 7.69 (dd, J=9.0, 5.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.11 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 5.81 (br d, J=14.0 Hz, 1 H), 5.50 - 5.63 (m, 1 H), 5.04 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 2 H), 3.87 (br dd, J=16.7, 2.5 Hz, 3 H), 3.57 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 3.14 (br d, J=2.2 Hz, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.57 - 2.63 (m, 1 H), 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 2.34 (br s, 3 H), 1.97 - 2.17 (m, 3 H), 1.74 - 1.89 (m, 3 H), 1.59 - 1.70 (m, 2 H), 1.38 - 1.41 (m, 3 H)。 19F NMR (471 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.33 (br s), -119.46 - -119.25 (m), -127.64 - -127.48 (m), -174.36 - -174.18 (m)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 15的立體化學。
(15 R)-22,31- 二氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -7,9,11,16- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 16 ）。
以與 實例 15類似的方式，在步驟1中使用 中間體 Y和 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺，並在步驟2中使用 中間體 D作為鈴木偶合中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): (M+H) +646.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.08 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.26 (s, 3 H), 7.12 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.81 - 5.89 (m, 1 H), 5.48 - 5.65 (m, 1 H), 5.03 - 5.10 (m, 1 H), 4.61 - 4.74 (m, 2 H), 3.86 (br d, J=6.0 Hz, 3 H), 3.61 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.40 - 3.49 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 2.59 - 2.82 (m, 3 H), 2.30 - 2.44 (m, 4 H), 1.96 - 2.17 (m, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 1.67 - 1.78 (m, 2 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.37 - 1.41 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.24 (s), -119.39 (br d, J=6.9 Hz), -132.06 - -131.84 (m), -174.34 (s)。
(15 R,18 R)-18,22,31- 三氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -7,9,11,16- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮和 (15 R,18 S)-18,22,31- 三氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -7,9,11,16- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽（實例 17 ）。
以與 實例 15類似的方式，在步驟1中使用 中間體 Y和 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺，並在步驟2中使用 中間體 F作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): (M+H) +664.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.08 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=4.3, 2.6 Hz, 1 H), 5.67 - 5.84 (m, 1 H), 5.48 - 5.65 (m, 1 H), 4.97 - 5.05 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 2 H), 3.87 - 4.01 (m, 2 H), 3.82 - 3.87 (m, 2 H), 3.63 - 3.70 (m, 1 H), 3.39 - 3.62 (m, 2 H), 3.13 - 3.29 (m, 2 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 2.51 - 2.69 (m, 5 H), 2.31 - 2.42 (m, 4 H), 2.02 - 2.17 (m, 5 H), 1.41 - 1.44 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.24 (br s, 1 F), -120.09 - -118.59 (m, 1 F), -132.48 - -131.85 (m), -174.61 - -174.13 (m), -182.49 - -182.17 (m), -187.10 - -186.75 (m)。
(15 R)-22- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15,31- 二甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮（實例 18 ）。
以與 實例 3類似的方式，在步驟1中使用2,4,7-三氯-8-甲基-吡啶并[4,3- d]嘧啶（CAS編號：2454396-72-4，藥石公司）和 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺，並在步驟3中使用 中間體 D作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): 643.0 (M+1) +。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J=5.7, 8.9 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 5.91 (br d, 1H, J=14.4 Hz), 5.5-5.7 (m, 1H), 5.24 (br d, 1H, J=12.3 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.67 (d, 1H, J=14.0 Hz), 3.47 (dt, 1H, J=6.2, 10.6 Hz), 3.17 (br t, 1H, J=12.2 Hz), 2.5-2.8 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 3H), 2.0-2.3 (m, 3H), 1.7-2.0 (m, 8H), 1.6-1.6 (m, 1H), 1.2-1.4 (m, 4H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -117.25 (s), -174.27 (s)。
(15 R)-22- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -31- 甲氧基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮（實例 19 ）。
以與 實例 3類似的方式，在步驟1中使用2,4,7-三氯-8-甲氧基-吡啶并[4,3- d]嘧啶（CAS編號：2454491-03-1，藥石公司）和 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺，並在步驟3中使用 中間體 D作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): 659.0 (M+1) +。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J=5.7, 8.9 Hz), 7.36 (dd, 2H, J=2.5, 16.1 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 5.91 (br d, 1H, J=14.0 Hz), 5.5-5.7 (m, 1H), 5.18 (br d, 1H, J=12.8 Hz), 4.6-4.7 (m, 3H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.68 (d, 1H, J=14.0 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.5-2.8 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 3H), 1.7-2.2 (m, 8H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.37 (s, 4H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 377 MHz) δ -118.05 (s), -174.37 (s)。
(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,17- 二甲基 -5,6,16,21,23,25,29- 七氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 20 ）。
以與 實例 3類似的方式，在步驟1中使用 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺，並在步驟3中使用 中間體 J作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): 631.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.30 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.63 - 5.71 (m, 1 H), 5.52 (br s, 1 H), 5.13 (br d, J=12.12 Hz, 1 H), 4.66 - 4.78 (m, 2 H), 3.80 - 4.11 (m, 4 H), 3.65 (d, J=14.00 Hz, 1 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 2.59 - 2.74 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 2.33 - 2.52 (m, 5 H), 2.16 - 2.27 (m, 1 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 1.67 - 1.95 (m, 4 H), 1.42 - 1.64 (m, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.19 (br dd, J=15.89, 10.87 Hz, 1 H), 1.03 - 1.11 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.21 (s), -141.35 (s), -174.05 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 20的立體化學。
(18 R)-31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,18- 二甲基 -5,6,17,22,24,26,30- 七氮雜六環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮（實例 21 ）。
以與 實例 1類似的方式，在步驟1中使用 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺，在步驟2中使用 中間體 I作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): 645.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.20 - 9.38 (m, 1 H), 7.61 - 7.76 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.31 - 7.33 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 5.82 - 5.92 (m, 1 H), 5.53 - 5.72 (m, 1 H), 5.03 - 5.17 (m, 2 H), 4.60 - 4.75 (m, 1 H), 3.85 - 4.16 (m, 3 H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 3.42 - 3.56 (m, 1 H), 3.11 - 3.25 (m, 1 H), 2.61 - 2.76 (m, 3 H), 2.29 - 2.51 (m, 4 H), 2.04 - 2.27 (m, 2 H), 1.67 - 1.99 (m, 5 H), 1.54 - 1.67 (m, 2 H), 1.34 - 1.52 (m, 4 H), 1.08 - 1.31 (m, 1 H), 0.68 - 0.97 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.18 (br s), -139.11 (s), -173.96 (s)。
(15 R)-8-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-22,31- 二氟 -27- 羥基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 22 ）。
以與 實例 3類似的方式，在步驟1中使用 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺和(1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基)甲醇（CAS編號39943-41-4，先進化工公司），並在步驟3中使用 中間體 D作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): (M+H) +616.9。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.31 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.33 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 5.85 - 5.92 (m, 1 H), 5.03 - 5.09 (m, 1 H), 4.37 - 4.50 (m, 2 H), 3.67 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.36 - 3.40 (m, 1 H), 3.24 - 3.29 (m, 1 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 2.96 (s, 6 H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 1.99 - 2.09 (m, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 3 H), 1.59 - 1.74 (m, 2 H), 1.38 (s, 3 H), 1.19 - 1.30 (m, 1 H), 0.88 - 1.00 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.15 (s), -118.99 - -118.71 (m), -141.86 - -141.83 (m)。
(15 R)-23,32- 二氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-28- 羥基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [20.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~26,30~] 三十二 -1(30),2(32),3,5,7,9,22,24,26,28- 十烯 -17- 酮（實例 47 ）。
以與 實例 15類似的方式，在步驟2中使用 中間體 CC作為硼酸合成標題化合物。 m/z(ESI): (M+H) +661.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.89 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 7.75 (dd, J= 6.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.39 (m, 3 H), 7.06 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 5.52 (d, J= 13.8 Hz, 1 H), 5.13 - 5.41 (m, 1 H), 4.78 (d, J= 11.8 Hz, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 4.04 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 3.52 (d, J= 13.8 Hz, 1 H), 3.00 - 3.15 (m, 4 H), 2.78 - 2.89 (m, 1 H), 2.42 (d, J= 6.1 Hz, 2 H), 2.08 - 2.18 (m, 2 H), 2.98 - 2.07 (m, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 1.75 - 1.81 (m, 2 H), 1.64 - 1.73 (m, 2 H), 1.52 - 1.59 (m, 1 H), 1.40 - 1.49 (m, 1 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 1.30 (s, 3 H), 1.19 - 1.27 (m, 1 H), 0.90 -1.05 (m, 1 H), 0.68 - 0.82 (m, 1 H)。
(15 R)-22- 氟 -27- 羥基 -15,31- 二甲基 -8-((1 r,4 r)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基甲氧基 )-3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~ 5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26- 十烯 -17- 酮（實例 23 ）
步驟 1. ( R)-(1-(2,7- 二氯 -8- 甲基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。向2,4,7-三氯-8-甲基-吡啶并[4,3- d]嘧啶（3.00 g，12.1 mmol，藥石公司）和DIEA（8.4 mL，48.3 mmol）在乙腈（40 mL）中的冰冷的攪拌溶液中一次性添加 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（2.59 g，12.1 mmol，藥石公司）。將反應在0°C攪拌20 min。將揮發物真空除去並將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用MeOH/DCM洗脫）純化，以給出呈灰白色固體的( R)-(1-(2,7-二氯-8-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（4.50 g，10 mmol，87%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 8.94 (s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.70 (br d, 1H, J=13.4 Hz), 4.29 (br d, 1H, J=12.8 Hz), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.35 (d, 1H, J=13.4 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.46 (br d, 1H, J=13.6 Hz), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
步驟 2. ( R)-(1-(7- 氯 -8- 甲基 -2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。向( R)-(1-(2,7-二氯-8-甲基吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.80 g，4.22 mmol）在THF（12 mL）中的攪拌溶液中一次性添加甲硫醇鈉（0.39 g，5.49 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌20 h。將揮發物真空除去並將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用EtOAc/庚烷洗脫）純化，以給出幾乎定量產率的呈灰白色固體的( R)-(1-(7-氯-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯。 m/z(ESI): 438.0 (M+H) +。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.53 (br d, 1H, J=13.4 Hz), 4.20 (br d, 1H, J=12.8 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J=3.1, 11.3, 12.9 Hz), 3.20 (d, 1H, J=13.6 Hz), 2.5-2.6 (m, 7H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.48 (dt, 1H, J=4.1, 12.9 Hz), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
步驟 3. ( R)-4-(8-(4-(3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 甲基 -2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-2- 氟 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。向20-mL微波反應容器中裝入( R)-(1-(7-氯-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（0.65 g，1.48 mmol）、4-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.73 g，1.63 mmol， 中間體 D）、cataCXium A Pd G3（0.22 g，0.30 mmol）和磷酸三鉀（0.95 g，4.45 mmol），隨後裝入THF（15 mL）和水（1.5 mL）。將所得混合物用氮氣吹掃10 min，然後密封並在微波下在80°C輻照2.5 h。將揮發物除去並將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用EtOAc/庚烷洗脫）純化，以給出呈紅色油狀物的( R)-4-(8-(4-(3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.82 g，1.14 mmol，77%產率）。 m/z(ESI): 722.0 (M+H) +。
步驟 4. ( R)-4-(8-(4-(3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 甲基 -2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-2- 氟 -6- 羥基萘 -1- 基 ) 丁酸。向( R)-4-(8-(4-(3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（1.64 g，2.27 mmol）在DCM（15 mL）中的攪拌溶液中添加氯化氫（二㗁𠮿中的4 N溶液，5.7 mL，22.8 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1 h。將揮發物真空除去，以給出粗製( R)-4-(8-(4-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)丁酸乙基酯作為HCl鹽。 m/z(ESI): 577.8 (M+H) +。
將（1.31 g，2.27 mmol）（HCl鹽，假定最後一步中的定量產率）和氫氧化鋰一水合物（0.48 g，11.4 mmol）在THF（30 mL）和水（20 mL）中的混合物在室溫攪拌16 h。將THF真空除去並將殘餘物凍乾，以給出呈灰白色固體的粗製( R)-4-(8-(4-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)丁酸。 m/z(ESI): 550.0 (M+H) +。
步驟 5. (15 R)-22- 氟 -27- 羥基 -15,31- 二甲基 -8-( 甲硫基 )-3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26- 十烯 -17- 酮。向( R)-4-(8-(4-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)丁酸（0.64 g，1.16 mmol）在DCM（200 mL）、 N,N-二甲基乙醯胺（4 mL）和DMF（2 mL）中的攪拌混合物中添加HATU（0.70 g，1.86 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌4 h。添加二甲胺（2.0 M在THF中，3.8 mL，7.6 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌5 h。將揮發物除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用MeOH/DCM洗脫），隨後藉由製備型反相HPLC純化，以提供凍乾後呈灰白色固體的(15 R)-22-氟-27-羥基-15,31-二甲基-8-(甲硫基)-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23, 25(29),26-十烯-17-酮（0.19 g，0.37 mmol，32%產率）作為TFA鹽。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.54 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=5.6, 9.0 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.3-7.3 (m, 2H), 5.82 (br d, 1H, J=13.8 Hz), 5.29 (br d, 1H, J=11.7 Hz), 3.67 (d, 1H, J=14.2 Hz), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.6-2.0 (m, 9H), 1.35 (s, 3H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -117.14 (s, 1F)。 m/z(ESI): 532.0 (M+H) +。
步驟 6. (15R)-22- 氟 -27- 羥基 -15,31- 二甲基 -8-( 甲基亞磺醯基 )-3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26- 十烯 -17- 酮。向(15 R)-22-氟-27-羥基-15,31-二甲基-8-(甲硫基)-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-十烯-17-酮（32 mg，0.06 mmol）在DCM（3 mL）中的冰冷的攪拌溶液中一次性添加3-氯過氧苯甲酸（14 mg，0.06 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌1.5 h。將粗混合物藉由柱層析法（用MeOH/DCM洗脫）純化，以給出呈白色固體的粗製(15 R)-22-氟-27-羥基-15,31-二甲基-8-(甲基亞磺醯基)-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-十烯-17-酮（23 mg），其被相應的碸污染。 m/z(ESI): 548.0 (M+H) +。
步驟 7. (15 R)-22- 氟 -27- 羥基 -15,31- 二甲基 -8-((1 r,4r)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基甲氧基 )-3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮。在氮氣下，向(7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲醇（23 μL，0.18 mmol，愛尼米公司）在THF（3 mL）中的冰冷的攪拌溶液中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷鋰鹽（THF中的1 M溶液，0.18 mL，0.18 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌10 min，然後添加不純的(15 R)-22-氟-27-羥基-15,31-二甲基-8-(甲基亞磺醯基)-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-十烯-17-酮（20 mg，0.037 mmol）在THF（3 mL）中的溶液。將所得混合物在0°C攪拌30 min。將粗混合物藉由柱層析法（用MeOH/DCM洗脫）純化，以給出粗產物，將其藉由反相HPLC純化，以提供呈白色固體的(15 R)-22-氟-27-羥基-15,31-二甲基-8-((1r,4r)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-十烯-17-酮（12 mg，0.02 mmol，54%產率）。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.53 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=5.6, 9.0 Hz), 7.4-7.4 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 5.86 (br d, 1H, J=14.0 Hz), 5.24 (br d, 1H, J=12.1 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.58 (t, 1H, J=4.9 Hz), 3.67 (d, 1H, J=14.2 Hz), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 1.9-2.2 (m, 3H), 1.6-1.9 (m, 16H), 1.36 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -117.22 (s)。 m/z(ESI): 612.0 (M+H) +。
(15 R)-22- 氟 -27- 羥基 -15,31- 二甲基 -8-(((2 R)-4- 甲基 -2- 𠰌 啉基 ) 甲氧基 )-3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26- 十烯 -17- 酮和 (15 R)-22- 氟 -27- 羥基 -15,31- 二甲基 -8-(((2 S)-4- 甲基 -2- 𠰌 啉基 ) 甲氧基 )-3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮（實例 24 ）。
以與 實例 3類似的方式，在步驟1中使用 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺和4-甲基-2-𠰌啉甲醇（CAS編號：40987-46-0，安貝德公司），並在步驟3中使用 中間體 D作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): 615.0 (M+H) +。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.59 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J=5.6, 9.1 Hz), 7.40 (d, 2H, J=2.5 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 5.86 (br d, 1H, J=14.3 Hz), 5.21 (br d, 1H, J=12.4 Hz), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.1-4.3 (m, 2H), 3.87 (br t, 1H, J=12.4 Hz), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 7H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -117.16 (br s)。
(15 R)-22- 氟 -27- 羥基 -15,31- 二甲基 -8-(((1s,4s)-3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 基 ) 甲氧基 )-3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮（實例 25 ）。
以與 實例 3類似的方式，在步驟1中使用 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1169762-18-8，藥石公司）作為胺和1-(羥基甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-酮（CAS編號：1334412-35-9，安貝德公司），並在步驟3中使用 中間體 D作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 m/z(ESI): 639.0 (M+H) +。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.59 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J=5.7, 9.0 Hz), 7.4-7.4 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 5.87 (br d, 1H, J=14.7 Hz), 5.25 (br d, 1H, J=13.1 Hz), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.68 (d, 1H, J=14.1 Hz), 3.2-3.2 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.49 (br s, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 11H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.2-1.4 (m, 6H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 377 MHz) δ -117.03 (s)。
(15 R)-22- 氟 -27- 羥基 -8-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 )-15,31- 二甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26- 十烯 -17- 酮（實例 26 ）。
以與 實例 3類似的方式，在步驟1中使用 N-[(3 R)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：558-43-0，藥石公司）作為胺和2-甲基丙烷-1,2-二醇（CAS編號：1334412-35-9，安貝德公司），並在步驟3中使用 中間體 D作為鈴木偶合反應中的硼酸酯合成標題化合物。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J=5.6, 9.1 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J=14.1 Hz), 5.24 (br d, 1H, J=12.0 Hz), 4.3-4.4 (m, 2H), 3.68 (d, 1H, J=14.3 Hz), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 3H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.2-1.4 (m, 9H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -117.17 (s, 1F)。 m/z(ESI): 574.0 (M+H) +。
(15 R,21 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(29),2(31),3,5,7,9,25,27- 八烯 -17- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽（實例 27 ）和 (15 R,21 S)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(29),2(31),3,5,7,9,25,27- 八烯 -17- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽（實例 28 ）。
步驟 1. 4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-6-( 新戊醯基氧基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。向20-mL小瓶中添加在四氫呋喃（2.0 mL）和水（0.2 mL）中的(( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（0.19 g，0.34 mmol）、4-(6-(新戊醯基氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁酸乙基酯（0.16 g，0.34 mmol， 中間體 L）、磷酸鉀（0.21 g，1.10 mmol）和cataCXium A Pd G3（25 mg，0.034 mmol）。將反應混合物在75°C攪拌3 h、冷卻至室溫並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含1% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(新戊醯基氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁酸乙基酯（0.20 g，0.23 mmol，69%產率）。 m/z(ESI): 862.9 (M+H) +。
步驟 2. 4-(8-(4-(( R)-3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6-( 新戊醯基氧基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。向50-mL圓底燒瓶中添加在1,4-二㗁𠮿（1.2 mL）中的4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(新戊醯基氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁酸乙基酯（0.20 g，0.23 mmol）。添加在1,4-二㗁𠮿中的HCl（4 M，1.1 mL，4.4 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌3 h。將混合物用飽和NaHCO 3溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並真空濃縮，以給出呈灰白色固體的粗製4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(新戊醯基氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁酸乙基酯。 m/z(ESI): 763.0 (M+H) +。
步驟 3. 4-(8-(4-(( R)-3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 羥基 -1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 丁酸二鹽酸鹽。向20-mL小瓶中添加在乙腈（0.9 mL）和水（0.3 mL）中的4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(新戊醯基氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁酸乙基酯（90 mg，0.12 mmol）和氫氧化鋰（14 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在40°C攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸（34 µL，0.59 mmol）淬滅並濃縮。將粗材料藉由反相柱層析法純化，然後用1 N HCl處理並凍乾，以給出呈黃色固體的4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁酸二鹽酸鹽（60 mg，0.083 mmol，70%產率）。 m/z(ESI): 651.0 (M+H) +。
步驟 4. (15 R,21 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(29),2(31),3,5,7,9,25,27- 八烯 -17- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽（實例 27 ）和 (15 R,21 S)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(29),2(31),3,5,7,9,25,27- 八烯 -17- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽。將4-(8-(4-(( R)-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丁酸鹽酸鹽（53 mg，0.077 mmol）溶解於DMF（22 mL）中並添加HATU（44 mg，0.12 mmol）。將反應混合物攪拌10 min，然後滴加DIPEA（0.51 mL，0.54 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1 h，然後用1 mL MeOH中的2 M氨處理並攪拌1 h。添加水和飽和水性NaCl並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出(15 R,21 R)-31-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-27-羥基-15-甲基-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-八烯-17-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽（12 mg， 實例 27）作為第一洗脫峰。 m/z(ESI): 633.0。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 6.65 - 6.69 (m, 1 H), 5.73 - 5.84 (m, 1 H), 5.51 - 5.68 (m, 1 H), 5.07 - 5.21 (m, 1 H), 4.58 - 4.77 (m, 3 H), 3.79 - 4.15 (m, 4 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.40 - 3.53 (m, 1 H), 3.05 - 3.20 (m, 1 H), 2.72 - 2.82 (m, 3 H), 2.54 - 2.68 (m, 2 H), 2.31 - 2.51 (m, 4 H), 2.13 - 2.25 (m, 1 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.61 - 1.92 (m, 8 H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H), 1.20 - 1.42 (m, 4 H)。
還分離出(15 R,21 S)-31-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-27-羥基-15-甲基-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-八烯-17-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽（15 mg， 實例 28）作為第二洗脫峰。 m/z(ESI): 633.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.14 - 9.21 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 5.50 - 5.68 (m, 2 H), 4.96 - 5.06 (m, 1 H), 4.60 - 4.74 (m, 3 H), 3.79 - 4.02 (m, 4 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.13 - 3.30 (m, 1 H),2.71 - 2.86 (m, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 2.32 - 2.50 (m, 4 H), 1.97 - 2.28 (m, 4 H), 1.62 - 1.96 (m, 8 H), 1.36 (s, 4 H)。
(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,16,21,23,25,29- 七氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽（實例 48 ）
步驟 1. (( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。向圓底燒瓶中裝入HATU（3.20 g，8.41 mmol）、7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（2.00 g，5.61 mmol， 中間體 Z）和DIPEA（4.9 mL，28 mmol）。將內容物溶解於 N, N-二甲基甲醯胺（28 mL）中並在室溫攪拌10 min。添加( R)-3-Boc-胺基哌啶（1.35 g，6.73 mmol）並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層分離並用鹽水洗滌、用MgSO 4乾燥並濃縮。將混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1 EtOAc : EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以產生(( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（2.40 g，4.50 mmol，79%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +539.0。
步驟 2. ( R)-1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 胺。在0°C向(( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（2.40 g，4.50 mmol）在DCM（14 mL）中的溶液中添加TFA（4.0 mL，53 mmol），並將混合物在室溫攪拌4 h。添加NaHCO 3的飽和溶液以中和溶液，並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去，以產生呈微黃色泡沫的( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-胺（0.83 g，1.90 mmol，42%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +439.0。
步驟 3. 5-(4-(4-(( R)-3- 胺基哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸乙基酯。向小瓶中裝入( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-胺（0.61 g，1.40 mmol）、磷酸鉀（0.89 mg，4.10 mmol）、cataCXium A Pd G3（0.20 g，0.28 mmol）、5-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.85 g，1.80 mmol， 中間體 J）。添加水（0.6 mL）和2-甲基四氫呋喃（6.5 mL）並將反應混合物加熱至80°C持續3 h。將揮發物真空除去並將粗材料藉由反相柱層析法（10%-100% MeCN/H 2O + 0.1% TFA）純化。將含有產物的級分用水性碳酸氫鈉中和、用DCM萃取，以得到5-(4-(4-(( R)-3-胺基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.66 g，0.88 mmol，63%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +747.2。
步驟 4. (17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -( N- 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-5,6,16,21,23,25,29- 七氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮。向40 mL小瓶中裝入在四氫呋喃（3.5 mL）和水（3.5 mL）中的5-(4-(4-(( R)-3-胺基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.66 g，0.88 mmol）。然後添加氫氧化鋰一水合物（74 mg，1.8 mmol），並將混合物加熱至45°C持續90 min。完成後，將反應冷卻至室溫並藉由滴加2 M鹽酸（0.9 mL，1.8 mmol）淬滅。將揮發物真空除去並將粗材料藉由反相柱層析法（10%-100% MeCN/H 2O + 0.1%甲酸）純化。將所需級分濃縮並與甲苯共沸三次，以得到呈淡黃色固體的5-(4-(4-(( R)-3-胺基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸（0.42 g，0.59 mmol，67%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +719.2。
向5-(4-(4-(( R)-3-胺基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸（0.42 g，0.59 mmol）在DMA（125 mL）中的溶液中添加HATU（0.33 g，0.88 mmol）。將混合物攪拌5 min，然後滴加DIPEA（0.41 mL，2.3 mmol）。將混合物在室溫攪拌90 min，然後添加水和鹽水。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將混合物藉由反相柱層析法（10%-90% MeCN/H 2O + 0.1% TFA）純化，以產生(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-( N-四氫-2 H-哌喃-2-基)-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（91 mg，0.13 mmol，22%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +701.2。
步驟 5. (17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,16,21,23,25,29- 七氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽。向(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-( N-四氫-2 H-哌喃-2-基)-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（30 mg，0.043 mmol）在DCM（0.5 mL）中的溶液中添加TFA（0.1 mL，1.3 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h，然後在0°C用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層濃縮並將粗產物藉由反相製備型HPLC純化，以提供呈白色粉末的(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽（5.6 mg，7.7 µmol，18%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +617.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.19 - 9.27 (m, 1 H), 7.72 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 5.52 - 5.74 (m, 1 H), 5.05 - 5.23 (m, 2 H), 4.57 - 4.71 (m, 2 H), 3.98 - 4.15 (m, 1 H), 3.91 (br s, 4 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 2.63 - 2.85 (m, 2 H), 2.56 (s, 8 H), 1.94 - 2.24 (m, 5 H), 1.57 - 1.81 (m, 4 H), 0.85 - 1.54 (m, 7 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -78.51 - -76.05 (m), -142.98 - -141.85 (m), -174.04 - -173.96 (m)。 [ 表 8] ：另外的實例 49 至 59 、 159 至 161 和 267 至 269 。以與實例 48 類似的方式製備。
實例編號 結構和名稱 鹽形式 試劑 方法變化
49 (17 R)-14,30-二氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 3. 中間體 DD
50 (17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,16-二甲基-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1.( R)-甲基(哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：309962-67-2，組合塊公司） 在 步驟 5中將反應加熱至30°C。
51 (14 S,17 R)-14,30-二氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,16-二甲基-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 步驟 1.( R)-甲基(哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：309962-67-2，組合塊公司） 步驟 3： 中間體 DD 在 步驟 5後藉由SFC進行手性分離。詳情包括以下。
52 (14 R,17 R)-14,30-二氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,16-二甲基-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 步驟 1.( R)-甲基(哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：309962-67-2，組合塊公司） 步驟 3： 中間體 DD 在 步驟 5後藉由SFC進行手性分離。詳情包括以下。
53 (17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16-甲基-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 N/A 步驟 1.( R)-甲基(哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：309962-67-2，組合塊公司） 步驟 3： 中間體 P
54 (26 R)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 游離鹼 步驟 2. 中間體 FF 步驟 1 ：未進行。
55 (23 R,26 S)-23,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-28-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮和(23 S,26 S)-23,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-28-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 Z， N-[(6 S)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：2306247-11-8，金藥科技有限責任公司）。 步驟 3. 中間體 DD 步驟 4 (2) ：((1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(v)（CAS：56602-33-6，安貝德公司）代替HATU
56 32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-10-甲基-3,13,14,19,23,25,27-七氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-4-酮 游離鹼 步驟 2. 中間體 GG 步驟 1 ：未進行。
57 (18 R,19 R)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,16,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~16,19~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-15-酮和(18 S,19 S)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,16,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~16,19~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 2. 中間體 HH 步驟 1 ：未進行。
59 (23 R)-15-氯-28-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,22-五氮雜五環[21.3.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,16~]二十八-2,4,6,8,10(28),11,13,15-八烯-21-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 3. 中間體 II 步驟 5.未進行
159 (26 R)-23,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 異構物1 步驟 1.六亞甲基亞胺 （ CAS 編號： 111-49-9 ，西格瑪奧德里奇公司） 步驟 3. 中間體 DD 在 步驟 5後藉由SFC進行手性分離。詳情包括以下。
160 (26 R)-23,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 異構物2 步驟 1.六亞甲基亞胺 （ CAS 編號： 111-49-9 ，西格瑪奧德里奇公司） 步驟 3. 中間體 DD 在 步驟 5後藉由SFC進行手性分離。詳情包括以下。
161 (23 R,26 R)-18-氯-23,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮和(23 S,26 R)-18-氯-23,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 1.六亞甲基亞胺（CAS編號：111-49-9，西格瑪奧德里奇公司） 步驟 3. 中間體 UUUU
267 (29 S,33 R)-18-氯-34-氟-4-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,26-七氮雜七環[24.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~29,33~]三十四-2,4,6(34),7,9,11,13,16,18-九烯-25-酮 三氟乙酸鹽 步驟 1. 中間體 CV和( 3aS, 7aR)-八氫- 1H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：949559-11-9，藥石公司）
268 (28 S,32 R)-18-氯-4-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-33-氟-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3 ：中間體 CW和 中間體 LL
269 (19 R,21 S)-9-氯-32-氟-26-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,16,23,25,27,31-七氮雜七環[26.3.1.1~19,23~.0~2,10~.0~3,7~.0~16,21~.0~24,29~]三十三-1(32),2,4,7,9,24,26,28,30-九烯-15-酮、(19 S,21 R)-9-氯-32-氟-26-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,16,23,25,27,31-七氮雜七環[26.3.1.1~19,23~.0~2,10~.0~3,7~.0~16,21~.0~24,29~]三十三-1(32),2,4,7,9,24,26,28,30-九烯-15-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 3 ：中間體 CX和 中間體 LL
[ 表 9] . 手性 SFC 分離的條件。
分離 SFC 條件 峰與實例編號
柱：ChiralPak IC（2 x 25 cm，5 µm） 流動相：70% 1 : 1 ACN : MeOH，含0.2% TEA 流速：80 mL/min。 產率：使用90 mg樣本以生成16.6 mg峰1（ee為99%）和37.8 mg峰2（ee為95%）。 峰1： 實例 51峰2： 實例 52
柱：( S, S) Whelk-0（2 x 15 cm，5 µm） 流動相：50% MeOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用50 mg樣本以生成23 mg峰1（ee為99%）和20 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 159峰2： 實例 160
[ 表 10] . 實例 49 至 59 、 159 至 161 和 267 至 269 的分析數據。
實例編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H NMR 和 19 F NMR
49 635.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.17 - 9.28 (m, 1 H), 7.74 - 7.96 (m, 1 H), 7.49 - 7.63 (m, 2 H), 5.53 - 5.72 (m, 1 H), 5.10 - 5.27 (m, 2 H), 4.52 - 4.76 (m, 3 H), 4.09 (dt, J=13.8, 3.6 Hz, 1 H), 3.84 - 4.05 (m, 5 H), 3.43 - 3.57 (m, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 2.72 - 2.91 (m, 2 H), 2.32 - 2.70 (m, 9 H), 2.07 - 2.24 (m, 3 H), 1.72 - 1.92 (m, 3 H), 0.78 - 1.67 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.35 (s), -142.64 - -141.83 (m), -174.14 - -173.79 (m), -186.10 - -185.54 (m), -186.91 - -186.35 (m)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 49的立體化學。
50 631.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.51 - 5.72 (m, 1 H), 5.21 (br d, J=14.2 Hz, 1 H), 4.94 (br d, J=13.4 Hz, 2 H), 4.67 - 4.78 (m, 3 H), 4.18 (br s, 1 H), 4.03 - 4.24 (m, 1 H), 3.84 - 4.01 (m, 3 H), 3.44 --3.55 (m, 1 H), 3.35 - 3.43 (m, 1 H), 2.97 - 3.27 (m, 1 H), 2.92 (s, 1 H), 2.60 - 2.83 (m, 3 H), 2.34 - 2.60 (m, 9 H), 2.13 - 2.27 (m, 2 H), 1.91 - 2.11 (m, 2 H), 1.82 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 1.67 - 1.76 (m, 1 H), 1.58 (br s, 1 H), 1.38 - 1.53 (m, 2 H), 1.23 (br d, J=7.9 Hz, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.56 - -76.95 (m), -140.63 (s), -142.60 (s), -174.78 - -173.58 (m)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 50的立體化學。
51 649.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.04 - 9.27 (m, 1 H), 7.71 - 7.87 (m, 1 H), 7.51 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 5.24 - 5.44 (m, 1 H), 5.12 (br d, J=14.4 Hz, 1 H), 4.85 - 4.96 (m, 2 H), 4.51 - 4.70 (m, 1 H), 4.27 - 4.44 (m, 2 H), 3.82 - 4.03 (m, 1 H), 3.65 - 3.78 (m, 1 H), 3.35 - 3.39 (m, 2 H), 3.12 - 3.29 (m, 4 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 2.94 (s, 1 H), 2.64 - 2.82 (m, 3 H), 2.56 (d, J=7.7 Hz, 3 H), 2.12 - 2.44 (m, 5 H), 1.99 - 2.07 (m, 3 H), 1.88 - 1.99 (m, 2 H), 1.68 - 1.86 (m, 2 H), 1.44 - 1.66 (m, 2 H), 1.28 - 1.34 (m, 2 H), 0.63 - 1.19 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -76.93 (s), -139.67 (s), -142.52 (s), -173.69 (d, J=32.1 Hz), -185.47 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 51的立體化學。
52 649.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.07 - 9.19 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.22 - 5.45 (m, 2 H), 5.14 (br d, J=14.0 Hz, 1 H), 4.96 (br dd, J=11.3, 1.9 Hz, 2 H), 4.53 - 4.71 (m, 1 H), 4.14 - 4.45 (m, 3 H), 3.86 - 4.00 (m, 1 H), 3.49 - 3.69 (m, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 3.17 - 3.27 (m, 3 H), 2.99 - 3.10 (m, 1 H), 2.74 - 2.87 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.49 - 2.62 (m, 5 H), 2.26 - 2.41 (m, 1 H), 2.20 - 2.40 (m, 6 H), 1.97 - 2.19 (m, 6 H), 1.77 - 1.97 (m, 4 H), 1.51 - 1.67 (m, 4 H), 1.31 (br s, 6 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -76.94 (s), -141.69 (s), -173.76 (s), -173.82 (s), -173.85 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 52的立體化學。
53 651.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.15 (s, 1 H) 7.80 (s, 2 H) 5.32 - 5.61 (m, 1 H) 4.91 - 5.23 (m, 1 H) 4.47 - 4.63 (m, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 3.37 - 3.91 (m, 5 H) 2.91 (s, 3 H) 2.53 (s, 5 H) 1.96 - 2.36 (m, 8 H) 1.19 - 1.83 (m, 6 H) 0.79 - 0.96 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -73.92 (s) -75.80 (s) -140.55 (s) -142.19 (s) -173.89 (s) -173.94 (s)。
54 631.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.12 - 9.35 (m, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 1 H), 7.45 - 7.58 (m, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 1 H), 5.12 - 5.44 (m, 2 H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 4.35 (br d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.89 - 4.02 (m, 1 H), 3.65 - 3.79 (m, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 3.24 - 3.28 (m, 1 H), 3.00 - 3.12 (m, 1 H), 2.55 (s, 4 H), 2.40 - 2.50 (m, 1 H), 2.20 - 2.39 (m, 3 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 1.85 - 2.08 (m, 6 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 1.49 - 1.71 (m, 4 H), 1.23 - 1.48 (m, 3 H)。
55 651.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.39 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.68 - 7.85 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.92 - 7.11 (m, 1 H), 5.51 - 5.70 (m, 1 H), 5.30 - 5.46 (m, 1 H), 4.63 - 4.77 (m, 3 H), 4.38 - 4.50 (m, 1 H), 3.87 - 4.11 (m, 7 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 2.72 - 2.92 (m, 3 H), 2.55 - 2.60 (m, 3 H), 2.34 - 2.53 (m, 4 H), 2.12 - 2.26 (m, 1 H), 1.56 - 1.73 (m, 1 H), 1.27 - 1.53 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.45 (s), -141.95 (s), -174.18 - -173.91 (m), -192.37 - -186.40 (m)。
56 642.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 7.61 - 7.77 (m, 1 H), 7.44 - 7.59 (m, 1 H), 5.31 - 5.64 (m, 1 H), 5.00 - 5.15 (m, 1 H), 4.86 - 4.98 (m, 1 H), 4.43 - 4.63 (m, 2 H), 3.86 - 3.98 (m, 1 H), 3.47 - 3.75 (m, 6 H), 3.15 - 3.28 (m, 2 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H), 2.56 (s, 7 H), 2.27 - 2.35 (m, 1 H), 2.12 - 2.25 (m, 2 H), 1.97 - 2.12 (m, 2 H), 1.74 - 1.94 (m, 3 H), 1.42 - 1.74 (m, 4 H), 1.19 - 1.32 (m, 1 H), 1.04 - 1.18 (m, 1 H)。
57 643.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.14 - 9.40 (m, 1 H), 7.65 - 7.87 (m, 1 H), 7.48 - 7.59 (m, 1 H), 5.44 - 5.72 (m, 2 H), 4.85 - 5.08 (m, 3 H), 4.24 - 4.75 (m, 1 H), 3.37 (br s, 10 H), 2.53 (s, 10 H), 2.29 - 2.44 (m, 3 H), 1.85 - 2.25 (m, 5 H), 1.11 - 1.51 (m, 4 H)。
58 617.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.37 - 9.44 (m, 1 H), 7.73 - 7.83 (m, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 5.73 - 5.81 (m, 1 H), 5.48 - 5.70 (m, 1 H), 4.64 - 4.78 (m, 2 H), 3.87 - 4.15 (m, 3 H), 3.51 (d, J=5.6 Hz, 4 H), 3.09 - 3.24 (m, 2 H), 2.57 - 2.79 (m, 5 H), 2.33 - 2.52 (m, 4 H), 2.12 - 2.31 (m, 1 H), 1.72 - 1.86 (m, 1 H), 1.45 - 1.58 (m, 3 H), 1.06 - 1.17 (m, 3 H), 0.87 - 0.95 (m, 1 H), 0.64 - 0.79 (m, 2 H)。
59 597.3 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 5.36 (d, J=21.60 Hz, 1 H), 4.95 - 5.10 (m, 3 H), 4.25 - 4.35 (m, 1 H), 4.15 - 4.20 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.25 - 3.30 (m, 3 H), 2.95 - 3.10 (m, 2 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 2.15 - 2.30 (m, 3 H), 1.80 - 2.05 (m, 6 H), 1.60 - 1.75 (m, 2 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.00 - 1.30 (m, 4 H)。
159 649.4 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.28 (s, 1 H), 7.79 (br d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 5.34 (br s, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 5.15 (br d, J=16.3 Hz, 1 H), 4.53 - 4.57 (m, 1 H), 4.02 - 4.19 (m, 3 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 3.77 (br dd, J=16.5, 3.9 Hz, 1 H), 3.19 - 3.25 (m, 1 H), 3.06 - 3.13 (m, 1 H), 3.04 (br s, 1 H), 2.76 - 2.87 (m, 1 H), 2.29 (br t, J=7.2 Hz, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 3 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 1.71 - 1.90 (m, 6 H), 1.45 - 1.62 (m, 3 H), 1.21 - 1.40 (m, 7 H)。
160 649.4 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.26 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.57 (br d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 5.34 (br s, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 5.10 (br d, J=16.6 Hz, 1 H), 4.61 (br d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.48 - 4.54 (m, 1 H), 4.16 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 4.06 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 3.80 (br d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.31 - 3.34 (m, 1 H), 3.06 - 3.13 (m, 2 H), 3.04 (br s, 1 H), 2.78 - 2.87 (m, 1 H), 1.99 - 2.18 (m, 5 H), 1.73 - 1.91 (m, 7 H), 1.50 - 1.58 (m, 4 H), 1.30 - 1.47 (m, 2 H), 0.98 - 1.06 (m, 1 H)。
161 669.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.20 - 9.42 (m, 1 H), 7.80 - 7.90 (m, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 1 H), 5.22 - 5.46 (m, 2 H), 4.61 - 4.81 (m, 1 H), 4.38 - 4.45 (m, 1 H), 4.27 - 4.38 (m, 1 H), 4.00 - 4.16 (m, 1 H), 3.78 - 3.96 (m, 1 H), 3.37 - 3.43 (m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 3.04 - 3.20 (m, 2 H), 2.46 - 2.75 (m, 1 H), 2.24 - 2.45 (m, 3 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.05 (s, 7 H), 1.61 - 1.81 (m, 4 H), 1.15 - 1.56 (m, 3 H)。
267 635.05 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 5.89 (br d, 1H, J=14.7 Hz), 4.7-4.8 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 3.94 (br dd, 1H, J=2.3, 14.7 Hz), 3.79 (br d, 1H, J=5.4 Hz), 3.70 (d, 1H, J=15.1 Hz), 3.55 (br s, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.38 (d, 1H, J=15.1 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 2.9-3.1 (m, 3H), 2.91 (s, 4H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.62 (br dd, 1H, J=5.8, 12.4 Hz), 1.40 (br dd, 1H, J=4.1, 8.9 Hz)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 377 MHz) δ -76.83 (s), -140.77 (s)。
268 633.1 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.2-9.3 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 2H), 5.5-5.6 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 2H), 3.4-3.4 (m, 2H), 3.0-3.0 (m, 6H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 3H), 1.4-1.5 (m, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 2H), 0.9-0.9 (m, 2H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -77.3 (m), -143.03 (s)。
269 663.0 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.21 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 5.5-5.7 (m, 2H), 5.15 (br d, 1H, J=14.0 Hz), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.39 (br s, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 3H), 2.36 (br dd, 4H, J=6.0, 11.0 Hz), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.5-1.5 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 1H), 1.14 (br d, 1H, J=2.9 Hz)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -78.50 (s, 9F), -143.88 (d, 1F, J=13.0 Hz), -175.3 (m, 1F)。
(28 R,32 S)-18- 氯 -33- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-1,3,5,9,14,15,25- 七氮雜七環 [23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~ 11,19~.0~12,16~.0~28,32~] 三十三 -2,4,6,8,10(33),11,13,16,18- 九烯 -24- 酮和 (28 S,32 R)-18- 氯 -33- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-1,3,5,9,14,15,25- 七氮雜七環 [23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~ 12,16~.0~28,32~] 三十三 -2,4,6,8,10(33),11,13,16,18- 九烯 -24- 酮（實例 60 ）。
步驟 1. 5-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸甲基酯。向小瓶中裝入5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸甲基酯（2.25 g，5.24 mmol， 中間體 P）、甲醇（4.0 mL）、四氫呋喃（8.5 mL）和水（8.5 mL）。添加氫氧化鋰水合物（0.88 g，21 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌30 min。將反應混合物用1 N HCl和飽和水性碳酸氫鈉中和至pH = 7。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機相用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供呈透明淡黃色油狀物的5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸（2.2 g，5.3 mmol，100%產率），將其直接用於下一步驟。 m/z(ESI): 414.9/416.8 (M+H) +。
步驟 2. rac-(3a R,7a R)-1-(5-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊醯基 ) 八氫 -6 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -6- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入 rac-(3a R,7a R)-八氫-6 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（1.14 g，5.05 mmol，安琪醫藥科技有限公司）、5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸（2.10 g，5.05 mmol）、HATU（2.11 g，5.56 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（15 mL）。將反應混合物在室溫攪拌10 min，然後滴加 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（4.4 mL，25 mmol）。將反應在室溫攪拌5 min，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機相用水性LiCl、鹽水洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾並濃縮。將粗材料溶解於DMSO（2.0 mL）中並注入C18柱（100 g）（用20 min內5%-100%（0.1%甲酸MeCN）/（0.1%甲酸水）梯度洗脫）中。將所需級分使用水性碳酸氫鈉鹼化、用EtOAc萃取。將有機層乾燥（Na 2SO 4）並在減壓下濃縮，以提供呈白色泡沫的 rac-(3a R,7a R)-1-(5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊醯基)八氫-6 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（2.35 g，3.77 mmol，75%產率）。 m/z(ESI): 644.8/646.8 (M+Na) +。
步驟 3. rac-(3a R,7a R)-1-(5-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊醯基 ) 八氫 -6 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -6- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入 rac-(3a R,7a R)-1-(5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊醯基)八氫-6 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（0.15 g，0.24 mmol）、三(4-甲氧基苯基)膦（8.5 mg，0.024 mmol，安貝德公司）、乙酸鈀（2.7 mg，0.012 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（73 mg，0.29 mmol）、碳酸銫（0.12 g，0.36 mmol）和乙酸乙酯（0.5 mL）。將反應混合物用N 2鼓泡並加熱至80°C持續3 h。冷卻至室溫後，使反應混合物通過注射器過濾器並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並直接用於下一步驟。 m/z(ESI): 571.0 (M-Boc+H) +。
步驟 4. (3a R,7a R)-1-(5-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊醯基 ) 八氫 -6 H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 甲酸三級丁基酯和 ( 3a S,7a S)-1-(5-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊醯基 ) 八氫 -6 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -6- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入 rac-(3a R,7a R)-1-(5-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊醯基)八氫-6 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（0.60 g，1.45 mmol）、4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.95 g，1.45 mmol， 中間體 JJ）、磷酸三鉀（0.92 g，4.3 mmol）、cataCXium A Pd G3（0.11 g，0.15 mmol）、水（0.2 mL）和2-甲基四氫呋喃（2.2 mL）。將反應混合物加熱至80°C持續1 h。冷卻至室溫後，將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、乾燥（Na 2SO 4）、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-60% 3 : 1 EtOAc/EtOH，含2%三乙胺/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的(3a R,7a R)-1-(5-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊醯基)八氫-6 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯和(3a S,7a S)-1-(5-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊醯基)八氫-6 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（0.50 g，0.54 mmol，37%產率）。 m/z(ESI): 920.8 (M+H) +。
步驟 5. 5-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-1-((3a S,7a R)- 八氫 -1 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ) 戊烷 -1- 酮和 5-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-1-((3a R,7a S)- 八氫 -1 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ) 戊烷 -1- 酮。向小瓶中裝入(3a R,7a R)-1-(5-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊醯基)八氫-6 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯和(3a S,7a S)-1-(5-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊醯基)八氫-6 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（0.50 g，0.54 mmol）和二氯甲烷（5.5 mL）。添加氯化氫（1,4-二㗁𠮿中的4 N溶液，6.8 mL，27 mmol）並將反應混合物在室溫劇烈攪拌30 min，然後在減壓下濃縮。將粗產物溶解於MeOH中並通過5 g SCX柱用另外的MeOH洗滌來洗脫。將SCX柱乾燥，然後用2.0 M氨MeOH洗脫，以提供呈白色固體的5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1 H-吲唑-5-基)-1-((3a S,7a R)-八氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)戊烷-1-酮和5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1 H-吲唑-5-基)-1-((3a R,7a S)-八氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)戊烷-1-酮，將其直接用於下一步驟。 m/z(ESI): 681.0 (M+H) +。
步驟 6. (28 R,32 S)-18- 氯 -33- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-1,3,5,9,14,15,25- 七氮雜七環 [23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~] 三十三 -2,4,6,8,10(33),11,13, 16,18- 九烯 -24- 酮和 (28 S,32 R)-18- 氯 -33- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-1,3,5,9,14,15,25- 七氮雜七環 [23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~] 三十三 -2,4,6,8,10(33),11,13, 16,18- 九烯 -24- 酮。向小瓶中裝入三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽（0.30 g，0.65 mmol）、乙腈（100 mL）和胡寧氏鹼（0.5 mL，2.7 mmol）。在15 min內滴加5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1 H-吲唑-5-基)-1-((3a S,7a R)-八氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)戊烷-1-酮和5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1 H-吲唑-5-基)-1-((3a R,7a S)-八氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)戊烷-1-酮在二甲基亞碸（6.8 mL）中的溶液，然後將反應在室溫再攪拌3.5 h。將反應用水稀釋並將MeCN在減壓下除去。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機相用水、鹽水洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用3 : 1 EtOAc/EtOH，含2%三乙胺/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈棕褐色固體的(28 R,32 S)-18-氯-33-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮和(28 S,32 R)-18-氯-33-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮（0.15 g，0.23 mmol，42%產率）。 m/z(ESI): 662.8 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.73 - 9.48 (m, 3 H) 5.27 - 5.58 (m, 2 H) 4.90 - 5.01 (m, 1 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 3.82 - 3.97 (m, 1 H) 3.43 - 3.65 (m, 1 H) 3.38 - 3.42 (m, 1 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 2.80 - 2.87 (m, 1 H) 2.42 - 2.52 (m, 1 H) 2.23 - 2.38 (m, 2 H) 2.16 - 2.20 (m, 1 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 1.82 - 2.01 (m, 4 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.41 - 1.54 (m, 4 H) 1.34 - 1.38 (m, 2 H) 1.10 - 1.29 (m, 5 H) 0.89 - 0.94 (m, 1 H) 1H未觀察到； 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.27 (s) -142.29 (s) -173.70 (s) -173.80 (s)。 [ 表 11] . 實例 61 至 64 、 75 、 162 至 168 和 270 至 279 的分析數據。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
61 (28 R,32 S)-18-氯-33-氟-4-(((2 R,7aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮 在 步驟 6後進行手性分離。詳情包括以下。
62 (28 S,32 R)-18-氯-33-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮 在 步驟 6後進行手性分離。詳情包括以下。
63 (28 R,32 S)-33-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮 和 (28 S,32 R)-33-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮 TFA 步驟 1. 中間體 J
64 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-25-甲基-28-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮和(26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-25-甲基-28-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 TFA 步驟 2.6-(甲基胺基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1374243-36-3，愛尼米公司） 步驟 4. 中間體 KK 步驟 3：未進行。 步驟 4：使用DMF中的CuI、LiCl代替K 3PO 4
75 (28 S,32 R)-33-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽 步驟 3. 中間體 PP 步驟 1 和 2未進行。
162 (25 S,29 R)-15-氯-30-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,22-五氮雜六環[20.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,16~.0~25,29~]三十-2,4,6,8,10(30),11,13,15-八烯-21-酮 步驟 1. 中間體 SSSS 在 步驟 6後進行手性分離。詳情包括以下。
163 (25 R,29 S)-15-氯-30-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,22-五氮雜六環[20.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,16~.0~25,29~]三十-2,4,6,8,10(30),11,13,15-八烯-21-酮 步驟 1. 中間體 SSSS 在 步驟 6後進行手性分離。詳情包括以下。
164 (27 R,31 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.4.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~27,31~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮、(27 S,31 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.4.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~27,31~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 2. rac-(1 R,6 S)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（CAS編號：2007925-05-3，愛尼米公司）
165 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-26-甲基-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 2 ：3-胺基-3-甲基-氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1513512-18-9，安琪醫藥科技有限公司） 步驟 1未進行。 步驟 5.使用TFA/DCM。 步驟 6. 使用溴代三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽。 在合成後進行手性分離。詳情包括以下。
166 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-26-甲基-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 2 ：3-胺基-3-甲基-氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1513512-18-9，安琪醫藥科技有限公司） 步驟 1未進行。 步驟 5.使用TFA/DCM。 步驟 6.使用溴代三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽。 在合成後進行手性分離。詳情包括以下。
167 (15 R)-22,31-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15,16-二甲基-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(29),2(31),3,5,7,9,21,23,25,27-十烯-17-酮 步驟 2. 中間體 G和 中間體 CT 步驟 3未進行。
168 (29 S,33 R)-18-氯-34-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,26-七氮雜七環[24.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~29,33~]三十四-2,4,6,8,10(34),11,13,16,18-九烯-25-酮 步驟 1. 中間體 CS
270 (28 S,32 R)-18-氯-33-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-22-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮 六氟磷酸鹽 步驟 2. 中間體 CY和( 3aR, 7aR)-八氫-6 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1821737-93-2） 步驟 6.使用HATU，隨後使用MeOH中的二甲胺代替PyBrOP。
271 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-22-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 2. 中間體 CY和(3 R)-3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1032684-85-7，合成公司）
272 (27 R)-18-氯-33-氟-4-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,26-七氮雜六環[25.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-25-酮 步驟 2. 中間體 CZ和(3 R)-3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1032684-85-7，合成公司） 步驟 6.使用HATU，隨後使用MeOH中的二甲胺代替PyBrOP。
273 (1 S,3 R)-11-氯-33-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,14,15,20,24,26,28-七氮雜七環[26.3.1.1~1,3~.1~19,23~.0~10,18~.0~13,17~.0~22,27~]三十四-10,12,15,17,19(33),20,22,24,26-九烯-5-酮 步驟 2.2-胺基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1363381-69-4，eNovation公司）
274 (1 R,3 S)-10-氯-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,13,14,19,23,25,27-七氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮、(1 S,3 R)-10-氯-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,13,14,19,23,25,27-七氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 步驟 2.2-胺基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1363381-69-4，eNovation公司）和 中間體 CF（ 步驟 1）
275 (17 R,19 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-19-羥基-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 步驟 2. rac-順式-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-甲酸 三級丁基酯（CAS編號：1923165-22-3，傑達維藥物實驗室公司） 步驟 6.使用BroP代替PyBrop。 在 步驟 6後進行手性分離。詳情包括以下。
276 (17 S,19 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-19-羥基-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 步驟 2. rac-順式-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-甲酸 三級丁基酯（CAS編號：1923165-22-3） 步驟 6.使用BroP代替PyBrop。 在 步驟 6後進行手性分離。詳情包括以下。
277 (29 S,33 R)-34-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,26-七氮雜七環[24.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~29,33~]三十四-2,4,6,8,10(34),11,13,16,18-九烯-25-酮 步驟 2. 中間體 CS和( 3aR, 7aR)-八氫-6 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1821737-93-2） 步驟 6.使用BroP代替PyBrop。
278 (15 R,22 R)-34-氟-8-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-16-甲基-19-氧雜-3,7,9,11,16,28,29-七氮雜七環[20.9.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,32~.0~27,31~]三十四-1(31),2(34),3,5,7,9,25(32),26,29-九烯-17-酮 步驟 2. 中間體 DA和( R)-3-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：203941-94-0） 在 步驟 6後進行手性分離。詳情包括以下。
279 (15 R,22 S)-34-氟-8-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-16-甲基-19-氧雜-3,7,9,11,16,28,29-七氮雜七環[20.9.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,32~.0~27,31~]三十四-1(31),2(34),3,5,7,9,25(32),26,29-九烯-17-酮 步驟 2. 中間體 DA和( R)-3-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：203941-94-0） 在 步驟 6後進行手性分離。詳情包括以下。
[ 表 12] . 手性 SFC 分離的條件。
分離 SFC 條件 峰與實例編號
柱：ChiralPak AD（2 x 25 cm，5 µm） 流動相：45% iPrOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用150 mg樣本以生成71 mg峰1（ee為99%）和55 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 61峰2： 實例 62
柱：Chiralcel OD（2 x 25 cm，5 µm），流動相：35% MeOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用50 mg樣本以生成20 mg峰1（ee為95%）和15 mg峰2（ee為98%）。 峰1： 實例 162峰2： 實例 163
柱：(S,S) Whelk-0（2 x 15 cm，5 µm），流動相：45% MeOH，含0.2% DEA 流速：100 mL/min。 產率：使用200 mg樣本以生成84 mg峰1（ee為99%）和86 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 165峰2： 實例 166
柱：Chiralcel OD（2 x 15 cm，5 µm），流動相：15% MeOH，含0.2% DEA 流速：110 mL/min。 產率：使用200 mg樣本以生成80 mg峰1（ee為99.5%）和73 mg峰2（ee為98.7%）。 峰1： 實例 276峰2： 實例 275
柱：Daicel Chiralpak AD（3 x 15 cm，10 µm） 流動相：54% IPA 產率：使用100 mg樣本以生成21 mg峰1（ee為99%）和22 mg峰2（ee為99.9%）。 峰1： 實例 279峰2： 實例 278
[ 表 13] . 實例 61 至 64 、 75 、 162 至 168 和 270 至 279 的分析數據。
實例編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 NMR
61 663.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.11 - 9.59 (m, 1 H) 7.68 - 7.90 (m, 2 H) 5.17 - 5.37 (m, 2 H) 4.46 - 4.82 (m, 1 H) 4.05 - 4.22 (m, 2 H) 3.74 - 3.97 (m, 3 H) 3.07 - 3.23 (m, 2 H) 2.79 - 2.88 (m, 1 H) 2.60 - 2.75 (m, 1 H) 1.97 - 2.35 (m, 6 H) 1.78 (br d, J=5.14 Hz, 7 H) 1.41 (br d, J=3.23 Hz, 6 H) 1.18 - 1.33 (m, 3 H)。
62 663.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.12 - 9.55 (m, 1 H) 7.64 - 7.93 (m, 2 H) 5.23 - 5.62 (m, 2 H) 4.30 - 4.61 (m, 2 H) 3.81 - 4.02 (m, 2 H) 3.40 - 3.61 (m, 4 H) 3.11 - 3.23 (m, 1 H) 2.62 - 2.92 (m, 3 H) 2.19 - 2.53 (m, 6 H) 1.82 - 2.16 (m, 7 H) 1.10 - 1.63 (m, 7 H); 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -144.57 - -140.22 (m) -173.82 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 62的立體化學。
63 643.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.25 (s, 1 H) 7.63 - 7.73 (m, 1 H) 7.53 (s, 2 H) 5.52 - 5.71 (m, 2 H) 4.92 - 5.02 (m, 1 H) 4.64 - 4.72 (m, 2 H) 3.89 - 3.99 (m, 5 H) 3.46 - 3.55 (m, 2 H) 3.39 - 3.44 (m, 1 H) 2.81 - 2.90 (m, 1 H) 2.65 - 2.79 (m, 3 H) 2.32 - 2.50 (m, 6 H) 2.16 - 2.26 (m, 3 H) 1.98 - 2.04 (m, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.45 (br s, 3 H) 1.13 - 1.27 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.37 (s) -144.68 - -141.41 (m) -174.11 (s)。
64 667.0 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.67 - 9.82 (m, 1 H), 7.69 - 7.87 (m, 2 H), 5.47 - 5.74 (m, 1 H), 4.92 - 5.06 (m, 1 H), 4.74 (br s, 2 H), 4.16 - 4.29 (m, 1 H), 3.96 (br s, 6 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.41 - 3.62 (m, 2 H), 2.93 (s, 2 H), 2.57 - 2.85 (m, 3 H), 2.30 - 2.54 (m, 4 H), 2.12 - 2.29 (m, 2 H), 1.84 - 2.11 (m, 2 H), 1.69 - 1.83 (m, 1 H), 1.21 - 1.58 (m, 2 H)。 19F NMR (471 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.37 (s), -140.96 (s), -174.24 - -173.94 (m)。
75 644.7 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 1.41 - 1.53 (m, 1 H) 1.61 (br d, J=11.20 Hz, 1 H) 1.76 - 2.05 (m, 7 H) 2.20 (br d, J=14.72 Hz, 1 H) 2.25 - 2.49 (m, 5 H) 2.55 (s, 3 H) 2.57 - 2.85 (m, 5 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 3.37 - 3.54 (m, 3 H) 3.54 - 3.74 (m, 1 H) 3.80 - 3.98 (m, 5 H) 4.02 - 4.16 (m, 1 H) 4.62 - 4.76 (m, 2 H) 5.42 (br d, J=13.68 Hz, 1 H) 5.64 (br d, J=3.94 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.75 (br s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -174.11 (d, J=16.48 Hz) -144.35 (d, J=7.80 Hz) -142.29 (br d, J=23.40 Hz)。
162 623.0 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.98 - 9.51 (m, 1 H) 7.18 - 7.65 (m, 4 H) 4.97 - 5.46 (m, 2 H) 4.42 - 4.77 (m, 1 H) 3.95 - 4.29 (m, 2 H) 3.72 - 3.85 (m, 1 H) 3.33 (br dd, J=10.12, 4.40 Hz, 4 H) 3.01 - 3.21 (m, 1 H) 2.79 - 2.97 (m, 1 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 1.96 - 2.30 (m, 4 H) 1.60 - 1.91 (m, 7 H) 1.24 (br s, 7 H) 0.82 - 1.10 (m, 1 H)。
163 623.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.01 - 9.54 (m, 1 H) 7.34 - 7.61 (m, 4 H) 4.94 - 5.43 (m, 3 H) 4.63 - 4.83 (m, 1 H) 3.89 - 4.30 (m, 3 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.36 (br s, 3 H) 2.52 - 2.70 (m, 1 H) 2.05 - 2.36 (m, 3 H) 1.63 - 1.91 (m, 7 H) 1.33 - 1.60 (m, 7 H) 0.81 - 1.20 (m, 3 H)。
164 649.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.21 - 9.35 (m, 1 H) 7.70 - 7.96 (m, 2 H) 5.29 - 5.50 (m, 1 H) 4.90 - 5.11 (m, 1 H) 4.37 - 4.66 (m, 3 H) 3.50 (br s, 6 H) 2.69 - 3.25 (m, 4 H) 1.78 - 2.56 (m, 11 H) 0.79 - 1.67 (m, 6 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.61 - -140.80 (m) -174.41 - -173.31 (m)。
165 665.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.55 (br d, J=16.1 Hz, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 5.23 (br s, 1 H), 4.47 (br dd, J=12.7, 3.9 Hz, 1 H), 4.15 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 3.01 - 3.13 (m, 2 H), 2.83 (td, J=9.3, 5.4 Hz, 2 H), 2.36 - 2.40 (m, 1 H), 2.14 - 2.20 (m, 1 H), 2.11 - 2.13 (m, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 2 H), 1.73 - 1.90 (m, 4 H), 1.67 - 1.72 (m, 1 H), 1.49 - 1.64 (m, 4 H), 1.31 - 1.40 (m, 2 H), 1.29 (s, 4 H), 1.09 - 1.20 (m, 1 H), 0.94 - 1.05 (m, 2 H)。
166 665.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.20 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.55 (br d, J=16.1 Hz, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 5.24 (br s, 1 H), 4.46 (br dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1 H), 4.15 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 4.06 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 3.32 - 3.40 (m, 1 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 3.03 - 3.12 (m, 3 H), 2.81 - 2.87 (m, 2 H), 2.34 - 2.41 (m, 1 H), 2.05 - 2.22 (m, 3 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 1.68 - 1.91 (m, 6 H), 1.50 - 1.63 (m, 4 H), 1.30 - 1.39 (2 H, 1.29 (s, 3 H), 1.05 - 1.19 (m, 1 H), 0.94 - 1.04 (m, 2 H)。
167 645.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm, 9.10 (s, 1 H), 7.94 - 7.96 (m, 1 H), 7.81 - 7.82 (m, 1 H), 7.79 - 7.80 (m, 1 H), 7.53 - 7.55 (m, 1 H), 7.26 - 7.27 (m, 1 H), 6.20 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=53.6 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 4.17- 4.33 (m, 2 H), 3.20 - 3.34 (m, 3 H), 3.02 - 3.03 (m, 2 H), 2.75 - 2.91 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.22 - 2.30 (m, 6 H), 1.76 - 2.21 (m, 4 H), 1.55 - 1.72 (m, 4 H), 1.49 - 1.55 (m, 1 H), 1.45 - 1.46 (m, 3 H), 1.09 - 1.10 (m, 1 H)。
168 679.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.08 - 9.30 (m, 1 H) 7.65 - 7.84 (m, 2 H) 5.81 - 5.97 (m, 1 H) 5.24 - 5.54 (m, 1 H) 4.46 (s, 2 H) 3.70 - 3.99 (m, 3 H) 3.36 - 3.57 (m, 5 H) 3.01 - 3.28 (m, 5 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 2.59 - 2.73 (m, 1 H) 1.82 - 2.50 (m, 12 H) 1.60 - 1.72 (m, 1 H) 1.38 - 1.51 (m, 1 H) 1H未觀察到； 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.34 - -140.35 (m) -174.42 - -173.25 (m)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 168的立體化學。
270 665.2 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ ppm, 9.24 (s, 1H), 7.8-7.8 (m, 2H), 5.61 (br d, 1H, J=14.6 Hz), 5.3-5.5 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J=11.3 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.03 (d, 1H, J=16.5 Hz), 3.9-3.9 (m, 3H), 3.4-3.7 (m, 6H), 3.00 (ddd, 1H, J=5.9, 9.9, 13.3 Hz), 2.77 (dt, 1H, J=6.3, 10.2 Hz), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.93 (ddd, 1H, J=3.7, 7.1, 14.3 Hz), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 1H)。 19F NMR (甲醇-d4, 376 MHz) δ -73.84 (s), -75.72 (s), -142.31 (s), -173.89 (s)。
271 653.2 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J=0.8 Hz), 5.3-5.5 (m, 2H), 4.86 (br dd, 1H, J=4.6, 13.4 Hz), 4.47 (d, 1H, J=11.1 Hz), 4.4-4.4 (m, 1H), 4.17 (td, 1H, J=5.5, 10.7 Hz), 3.90 (br d, 1H, J=16.9 Hz), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.60 (d, 1H, J=14.6 Hz), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.16 (dt, 1H, J=5.9, 9.7 Hz), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.22 (br d, 1H, J=13.2 Hz)。 19F NMR (甲醇-d4, 376 MHz) δ -142.78 (s), -173.80 (s)。
272 667.15 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 5.36 (br d, 2H, J=16.9 Hz), 4.88 (br dd, 1H, J=3.7, 13.3 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.20 (td, 1H, J=5.4, 10.9 Hz), 4.00 (br dd, 1H, J=5.6, 16.9 Hz), 3.79 (d, 1H, J=14.4 Hz), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.1-3.3 (m, 4H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.10 (br dd, 2H, J=6.3, 10.9 Hz), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 3H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.61 (q, 1H, J=11.4 Hz), 1.33 (s, 1H)。 19F NMR (甲醇-d4, 376 MHz) δ -139.60 (s), -173.77 (s)。
273 676.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.24 (s, 1 H) 7.81 (s, 2 H) 5.24 - 5.47 (m, 1 H) 4.85 - 4.97 (m, 1 H) 4.24 - 4.49 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 2 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.04 - 3.24 (m, 3 H) 2.52 - 2.71 (m, 1 H) 1.07 - 1.53 (m, 1 H) 1.01 - 2.48 (m, 21 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -140.41 (s) -173.77 (s)。
274 663.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.04 - 9.39 (m, 1 H) 7.56 - 7.88 (m, 2 H) 5.48 - 5.70 (m, 1 H) 4.89 - 5.23 (m, 1 H) 3.68 - 4.10 (m, 5 H) 3.45 - 3.56 (m, 1 H) 3.02 - 3.31 (m, 2 H) 2.55 - 2.79 (m, 2 H) 2.27 - 2.51 (m, 4 H) 1.55 - 2.25 (m, 14 H) 1.25 - 1.36 (m, 1 H) 1.01 - 1.17 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -76.48 - -72.93 (m) -142.64 - -141.32 (m) -174.13 (d, J=44.21 Hz)。
275 653.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.15 - 9.27 (m, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 2 H) 5.53 - 5.62 (m, 1 H) 5.22 - 5.42 (m, 1 H) 5.10 - 5.18 (m, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 4.02 - 4.12 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 2.75 - 2.87 (m, 1 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.13 - 2.38 (m, 4 H) 1.84 - 2.03 (m, 5 H) 1.47 - 1.64 (m, 2 H) 1.22 - 1.37 (m, 4 H) 1.07 - 1.19 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -143.71 - -140.25 (m) -177.96 - -171.24 (m)。
276 653.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.13 - 9.31 (m, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 2 H) 5.51 - 5.67 (m, 1 H) 5.22 - 5.45 (m, 1 H) 5.08 - 5.19 (m, 1 H) 4.45 - 4.55 (m, 1 H) 4.18 - 4.33 (m, 2 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 3.81 - 3.90 (m, 1 H) 3.28 (br s, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.01 - 3.08 (m, 1 H) 2.78 - 2.87 (m, 1 H) 2.32 - 2.54 (m, 2 H) 2.10 - 2.27 (m, 3 H) 1.98 - 2.07 (m, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 1.45 - 1.56 (m, 1 H) 1.25 - 1.37 (m, 4 H) 1.06 - 1.18 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.87 (s) -173.13 (s)。
277 659.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.16 - 9.29 (m, 1 H) 7.43 - 7.67 (m, 2 H) 5.88 - 6.03 (m, 1 H) 5.42 - 5.61 (m, 1 H) 4.52 - 4.68 (m, 4 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 3.80 - 3.85 (m, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 4 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 3.36 - 3.39 (m, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.06 - 3.17 (m, 2 H) 2.87 - 3.00 (m, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 2.62 - 2.66 (m, 1 H) 2.57 (d, J=0.63 Hz, 4 H) 2.45 - 2.51 (m, 1 H) 2.24 - 2.42 (m, 4 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 3 H) 1.59 - 1.74 (m, 1 H) 1.37 - 1.50 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -75.94 - -73.62 (m) -141.34 - -140.93 (m) -174.10 - -173.98 (m)。
278 659.3 1H NMR (甲醇- d 4, 400 MHz) δ ppm 9.10-9.21 (m, 1H), 7.65-8.01 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.31 (d, J=54.4 Hz, 1H), 4.48-4.60 (m, 2H), 4.33-4.45 ( m, 1H), 4.26- 4.31 (m, 1H), 3.89-4.01 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 2H), 3.37-3.61 (m, 2H), 3.10-3.29 (m, 7H), 3.00-3.08 (m, 3H), 2.86-2.89 (m, 2H), 2.21-2.39 (m, 4H), 2.09-2.20 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 3H), 1.86-1.96 (m, 3H), 1.31-1.41 (m, 2H)。 19F NMR (甲醇- d 4, 400 MHz - d 4) δ ppm -143.10(s), -173.77 (s)。
279 659.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 9.16 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.58-5.64 (m, 1H), 5.42-5.61 (m, 1H), 4.96 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.52-4.66 (m, 3H), 3.94-4.03 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.31-3.56 (m, 4H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.57-2.73 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 3H), 2.01-2.16 (m, 2H), 1.60-1.84 (m, 5H)。
(26 R)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-1,3,5,9,14,15,25- 七氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~ 11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6,8,10(32),11,13,16,18- 九烯 -24- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 65 ）
步驟 1. (3 R)-3-(5-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊醯胺基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入HATU（99 mg，0.26 mmol）、1,1'-二甲基三乙胺（0.13 mL，0.74 mmol）、(3 R)-3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（53 mg，0.25 mmol，合成公司）、5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸（0.16 g，0.25 mmol， 中間體 MM）和 N,N-二甲基甲醯胺（1.2 mL）。將反應混合物在室溫攪拌1 h並用水淬滅。將混合物用DCM萃取，並將有機層乾燥（Na 2SO 4）、在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（首先用庚烷中的0- 85% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫（無產物洗脫），然後用甲醇洗脫）純化，以產生(3 R)-3-(5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊醯胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯，將其直接用於以下步驟。m/z (ESI): 853.2 (M+H) +。
步驟 2. N-(( R)- 氮雜環庚烷 -3- 基 )-5-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊烷醯胺。將(3 R)-3-(5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊醯胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯溶解於DCM（1.5 mL）中並用三氟乙酸（1.2 mL）處理。將反應混合物在室溫攪拌1 h、濃縮，並將粗混合物藉由反相層析法純化。收集級分並使其通過SCX柱（用甲醇中的2%氨洗脫），以產生 N-(( R)-氮雜環庚烷-3-基)-5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1 H-吲唑-5-基)戊烷醯胺（0.13 g，0.20 mmol，兩步產率79%）。m/z (ESI): 669.2 (M+H) +。
步驟 3. (26 R)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-1,3,5,9,14,15,25- 七氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6,8,10(32),11,13,16,18- 九烯 -24- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。向100 mL RBF中裝入三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽（0.24 g，0.52 mmol）、乙腈（18 mL）、 N,N-二異丙基乙胺（0.13 mL，1.04 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（3.5 mL）。向其中裝入 N-(( R)-氮雜環庚烷-3-基)-5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1 H-吲唑-5-基)戊烷醯胺（0.23 g，0.35 mmol）在DMF（25 mL）中的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌1 h。將揮發物在減壓下除去並將粗產物藉由反相HPLC純化，以產生凍乾後呈白色固體的(26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（32 mg，0.036 mmol，11%產率）。 m/z(ESI): 651.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.28 - 9.41 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 5.46 - 5.70 (m, 1 H), 5.31 - 5.44 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 3.82 - 4.08 (m, 7 H), 3.59 - 3.77 (m, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 2.31 - 2.81 (m, 11 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 1.95 (br d, J=17.3 Hz, 1 H), 1.30 - 1.64 (m, 4 H), 1.15 - 1.28 (m, 1 H)。 [ 表 14] ：另外的實例 66 至 67 、 169 至 171 和 280 。以與實例 65 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
66 (26 S)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-28-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 NN和( S)-4-Boc-6-胺基-[1,4]氧氮雜環庚烷（CAS編號：1932377-93-9，傑達維藥物實驗室公司）
67 (26 R)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18,26-二甲基-28-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮和(26 S)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18,26-二甲基-28-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 NN和6-胺基-6-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸 三級丁基酯（CAS編號：2306265-25-6，藥石公司）
169 (18 S,19 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜七環[24.3.1.1~18,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~16,19~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 步驟 1.(1 R,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸三級丁基酯鹽酸鹽（CAS編號：2306246-64-8，eNovation公司） 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
170 (26 S,27 S,29 R)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~27,29~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 1. 中間體 NN 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
171 (26 R,27 R,29 S)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~27,29~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 1. 中間體 NN 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
280 (26 R)-32-氟-4-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-18,26-二甲基-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 六氟磷酸鹽 步驟 1. 中間體 NN和 中間體 DB
[ 表 15] . 手性 SFC 分離的條件。
分離 SFC 條件 峰與實例編號
柱：Chiralcel OV（2 x 25 cm，5 µm），流動相：55% MeOH，含0.2% DEA 流速：70 mL/min。 產率：使用15 mg樣本以生成6 mg峰1（ee為98.8%）和6 mg峰2（ee為98%）。 峰1： 實例 170峰2： 實例 171
[ 表 16] . 實例 66 至 67 、 169 至 171 和 280 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H NMR
66 633.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.28 - 9.41 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 5.46 - 5.70 (m, 1 H), 5.31 - 5.44 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 3.82 - 4.08 (m, 7 H), 3.59 - 3.77 (m, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 2.31 - 2.81 (m, 11 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 1.95 (br d, J=17.3 Hz, 1 H), 1.30 - 1.64 (m, 4 H), 1.15 - 1.28 (m, 1 H)。
67 647.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.24 - 9.40 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 5.68 - 5.75 (m, 1 H), 5.47 - 5.67 (m, 1 H), 4.70 (s, 3 H), 4.29 - 4.41 (m, 1 H), 3.82 - 4.11 (m, 5 H), 3.58 - 3.75 (m, 3 H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 3.17 (br d, J=3.6 Hz, 1 H), 2.53 - 2.81 (m, 7 H), 2.32 - 2.50 (m, 4 H), 2.01 - 2.29 (m, 2 H), 1.79 - 1.91 (m, 1 H), 1.43 - 1.57 (m, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.10 - 1.33 (m, 2 H)。
169 635.0 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.30 - 9.49 (m, 1 H), 7.69 - 8.01 (m, 2 H), 5.44 - 5.69 (m, 1 H), 5.22 - 5.38 (m, 1 H), 4.71 - 5.03 (m, 2 H), 4.53 - 4.70 (m, 2 H), 4.04 - 4.09 (m, 1 H), 3.79 - 3.87 (m, 1 H), 3.65 - 3.72 (m, 2 H), 2.89 - 3.13 (m, 3 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 2 H), 2.12 - 2.24 (m, 2 H), 1.95 (s, 6 H), 1.24 - 1.41 (m, 2 H), 1.01 - 1.17 (m, 2 H), 0.50 - 0.85 (m, 1 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -77.18 - -65.45 (m) -142.54 - -140.59 (m) -174.03 - -171.68 (m)。
170 629.4 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.10 (s, 1 H) 7.36 - 7.66 (m, 2 H) 6.94 - 7.17 (m, 1 H) 5.15 - 5.39 (m, 2 H) 4.74 - 4.86 (m, 1 H) 4.02 - 4.17 (m, 3 H) 3.36 - 3.62 (m, 2 H) 3.31 - 3.35 (m, 1 H) 3.01 - 3.14 (m, 2 H) 2.80 - 2.88 (m, 1 H) 2.46 (s, 1 H) 2.17 - 2.26 (m, 1 H) 2.07 - 2.15 (m, 2 H) 1.99 - 2.05 (m, 1 H) 1.73 - 1.92 (m, 4 H) 1.49 - 1.58 (m, 1 H) 1.34 - 1.43 (m, 1 H) 1.15 (br s, 5 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H) 0.42 - 0.53 (m, 2 H)。
171 629.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.10 (s, 1 H) 7.45 (s, 3 H) 5.25 (s, 3 H) 3.90 - 4.30 (m, 3 H) 3.38 - 3.61 (m, 2 H) 3.30 - 3.36 (m, 1 H) 2.99 - 3.16 (m, 2 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 2.46 (s, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 3 H) 1.84 - 1.91 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 3 H) 1.50 - 1.58 (m, 1 H) 1.33 - 1.42 (m, 1 H) 0.98 - 1.30 (m, 7 H) 0.43 - 0.52 (m, 2 H)。
280 645.4 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.27 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.51 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.78 (br d, 1H, J=16.1 Hz), 5.4-5.6 (m, 1H), 4.7-4.7 (m, 3H), 4.6-4.6 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.6-2.6 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (br dd, 1H, J=6.8, 14.3 Hz), 2.3-2.4 (m, 4H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.1-1.3 (m, 2H)。 19F NMR (甲醇-d4, 376 MHz) δ -73.61 (s), -75.49 (s), -142.73 (s), -174.10 (s)。
(15 R)-22,31- 二氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~ 25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26- 十烯 -17- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽。（實例 68 ）
步驟 1. 4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-2- 氟萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。向20-mL小瓶中裝入4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.35 g，0.53 mmol， 中間體 BB）、( R)-3-Boc-胺基哌啶（0.16 g，0.80 mmol）和DMF（2.5 mL）。添加1,1'-二甲基三乙胺（0.28 mL，1.6 mmol）並將反應混合物在60°C攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水和飽和水性NH 4Cl處理。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含1.5% Et 3N）洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟萘-1-基)丁酸乙基酯（0.31 g，0.40 mmol，76%產率）。 m/z(ESI): 763.3 (M+H) +。
步驟 2. 4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-2- 氟萘 -1- 基 ) 丁酸。向50-mL RBF中裝入在乙腈（3 mL）和水（1 mL）中的4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟萘-1-基)丁酸乙基酯（0.31 g，0.40 mmol）。添加氫氧化鋰一水合物（59 mg，1.40 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌16 h。將反應用冰乙酸（82 µL，1.4 mmol）中和並完全濃縮。將殘餘物藉由C18柱（用15 min內5%-100%（0.1%甲酸MeCN）/（0.1%甲酸水）梯度洗脫）純化。將所需級分凍乾，以提供呈灰白色固體的4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟萘-1-基)丁酸（0.15 g，0.20 mmol，50%產率）。 m/z(ESI): 735.2 (M+H) +。
步驟 3. (15 R)-22,31- 二氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-3,7,9,11,16- 五氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~ 5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26- 十烯 -17- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽。將4-(8-(4-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟萘-1-基)丁酸（0.15 g，0.20 mmol）溶解於1 mL DCM中。添加TFA（0.5 mL）並將反應混合物在室溫攪拌2 h。將混合物完全濃縮、溶解於CH 3CN（0.5 mL）中並用氯化氫溶液（4.0 M在二㗁𠮿中，0.05 mL，0.2 mmol）處理。將內容物濃縮，並將殘餘物溶解於水（0.5 mL）中並用1 N HCl（0.2 mL）處理。將溶液凍乾，以給出呈棕褐色固體的4-(8-(4-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟萘-1-基)丁酸二鹽酸鹽。
將上述固體溶解於DMF（34 mL）中並添加HATU（48 mg，0.13 mmol）。將反應混合物攪拌10 min，滴加1,1'-二甲基三乙胺（0.1 mL，0.59 mmol）並將混合物攪拌30 min。將反應混合物用鹽水處理。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機層乾燥（Na 2SO 4）、濃縮。將殘餘物藉由反相製備型HPLC（使用Phenomenex Gemini柱，10微米，C18，110 Å，150 x 30 mm，CH 3CN/H 2O中的0.1% TFA，梯度：15 min內5%-95%）純化，以提供呈灰白色固體的(15 R)-22,31-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-十烯-17-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽（43 mg，0.059 mmol，30%產率）。 m/z(ESI): 617.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.26 (s, 1 H), 8.08 (d, J=7.73 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.88, 6.17 Hz, 1 H), 7.56 - 7.71 (m, 3 H), 7.37 (t, J=9.62 Hz, 1 H), 5.50 - 5.71 (m, 1 H), 5.31 (br d, J=14.00 Hz, 1 H), 5.08 (br d, J=13.59 Hz, 1 H), 4.60 - 4.77 (m, 2 H), 3.84 - 4.11 (m, 6 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 2.57 - 2.72 (m, 2 H), 2.29 - 2.53 (m, 5 H), 2.06 - 2.23 (m, 4 H), 1.70 - 1.85 (m, 3 H), 1.53 - 1.68 (m, 1 H), 1.20 - 1.44 (m, 1 H)。 [ 表 17] ：另外的實例 69 至 70 。以與實例 68 類似的方式製備。
實例編號 結構和名稱 鹽形式 試劑 方法變化
69 (16 R)-23,32-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-3,7,9,11,17-五氮雜六環[20.7.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~26,30~]三十二-1(29),2(32),3,5,7,9,22,24,26(30),27-十烯-18-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1.( R)-氮雜環庚烷-3-基胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：1354351-56-6，組合塊公司）
70 (16 S)-23,32-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14-氧雜-3,7,9,11,17-五氮雜六環[20.7.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~26,30~]三十二-1(29),2(32),3,5,7,9,22,24,26(30),27-十烯-18-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1. N-[(6 S)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺基甲酸三級丁基酯（CAS編號：2306247-11-8，金藥科技有限責任公司）
[ 表 18]. 實例 69 至 70 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H NMR
69 631.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 8.08 (dd, J=8.15, 1.05 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.99, 6.06 Hz, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 1 H), 7.48 (d, J=6.90 Hz, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 5.56 - 5.71 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.63 - 4.77 (m, 3 H), 3.77 - 4.13 (m, 5 H), 3.34 - 3.55 (m, 3 H), 3.05 - 3.06 (m, 1 H), 2.56 - 2.85 (m, 3 H), 2.12 - 2.50 (m, 8 H), 1.91 - 2.12 (m, 3 H), 1.57 - 1.90 (m, 5 H), 1.39 - 1.57 (m, 2 H)。
70 633.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 8.05 - 8.13 (m, 1 H), 7.98 (dd, J=9.02, 6.12 Hz, 1 H), 7.68 (br d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.39 (t, J=9.54 Hz, 1 H), 5.52 - 5.70 (m, 1 H), 5.45 (br d, J=14.72 Hz, 1 H), 4.64 - 4.78 (m, 3 H), 4.48 (td, J=11.09, 5.39 Hz, 1 H), 3.82 - 4.10 (m, 7 H), 3.66 - 3.81 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 2.71 - 2.82 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H), 2.10 - 2.50 (m, 6 H), 1.50 - 1.75 (m, 2 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -74.03 (s), -75.91 (s), -76.94 (s), -115.02 (s), -139.93 (s), -174.09 (s)。
(27 R,31 S)-18,33- 二氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-1,3,5,9,24 五氮雜七環 [22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~ 2,7~.0~19,32~.0~27,31~] 三十三 -2,4,6,8,10(33),11,13,15(32),16,18- 十烯 -23- 酮（實例 71 ）和 (27 S,31 R)-18,33- 二氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-1,3,5,9,24- 五氮雜七環 [22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~ 2,7~.0~19,32~.0~27,31~] 三十三 -2,4,6,8,10(33),11,13,15(32),16,18- 十烯 -23- 酮（實例 72 ）。
步驟 1. 4-(8-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-2- 氟萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。向小瓶中裝入4-(2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（1.68 g，4.36 mmol， 中間體 G）、4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.50 g，3.63 mmol， 中間體 JJ）、磷酸鉀（2.31 g，10.9 mmol）、cataCXium A Pd G3（0.27 g，0.36 mmol）、水（1.7 mL）和2-甲基四氫呋喃（17 mL）。將反應混合物加熱至80°C持續1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% EtOAc/EtOH（3 : 1），含2% Et 3N梯度洗脫）純化，以提供4-(8-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟萘-1-基)丁酸乙基酯（2.30 g，3.60 mmol，99%產率）。m/z (ESI): 637.2 (M+H) +。
步驟 2. 4-(2- 氟 -8-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸。向小瓶中裝入在四氫呋喃（5.8 mL）和水（5.8 mL）中的4-(8-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-2-氟萘-1-基)丁酸乙基酯（2.30 g，3.60 mmol）。添加氫氧化鋰一水合物（0.76 g，18.1 mmol）並將混合物在室溫攪拌2 h。將揮發物真空除去並將粗材料藉由反相柱層析法（用10%-100%乙腈（含0.1%甲酸）/水（含0.1%甲酸）梯度洗脫）純化，以得到4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丁酸（0.92 g，1.70 mmol，46%產率）。m/z (ESI): 553.0 (M+H) +。
步驟 3. 1-(4-(2- 氟 -8-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 ) 萘 -1- 基 ) 丁醯基 ) 八氫 -6 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -6- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丁酸（0.92 g，1.66 mmol）、 rac- 順式 -1,2,3,3a,4,5,7,7a-八氫吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（0.45 g，1.99 mmol，安琪醫藥科技有限公司）、HATU（0.92 g，2.41 mmol）、DIPEA（0.87 mL，4.98 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（8.5 mL）。將反應在室溫攪拌1.5 h。將粗材料藉由反相柱層析法（用10%-100%乙腈（含0.1%甲酸）/水（含0.1%甲酸）梯度洗脫）純化，以產生1-(4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丁醯基)八氫-6 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（1.20 g，1.60 mmol，95%產率）。m/z (ESI): 761.2 (M+H) +。
步驟 4. 4-(2- 氟 -8-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 ) 萘 -1- 基 )-1-( 八氫 -1 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ) 丁烷 -1- 酮。向小瓶中裝入在二氯甲烷（5 mL）中的1-(4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丁醯基)八氫-6 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯（1.20 g，1.60 mmol）。添加三氟乙酸（3.7 mL，48 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌30 min，然後濃縮。將粗材料藉由反相柱層析法（用5%-80%乙腈（含0.1%甲酸）/水（含0.1%甲酸）梯度洗脫）純化。將粗產物溶解於MeOH中並通過10 g SCX柱用另外的MeOH洗滌來洗脫。將SCX柱乾燥，然後用2.0 M氨MeOH洗脫，以給出4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-1-基)-1-(八氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)丁烷-1-酮（0.65 g，0.99 mmol，63%產率）。 m/z(ESI): 661.0 (M+H) +。
步驟 5. (27 R,31 S)-18,33- 二氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-1,3,5,9,24 五氮雜七環 [22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,32~.0~27,31~] 三十三 -2,4,6,8,10(33),11, 13,15(32),16,18- 十烯 -23- 酮（實例 71）和 (27 S,31 R)-18,33- 二氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-1,3,5,9,24- 五氮雜七環 [22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,32~.0~27,31~] 三十三 -2,4,6,8,10(33),11,13, 15(32),16,18- 十烯 -23- 酮（實例 72 ）。向小瓶中裝入在乙腈（185 mL）中的三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽（0.69 g，1.48 mmol）和DIPEA（0.86 mL，4.9 mmol）。在50 min內藉由注射泵添加4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-1-基)-1-(八氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)丁烷-1-酮（0.65 g，0.98 mmol）在二甲基亞碸（12 mL）中的溶液，然後將反應在室溫攪拌24 h。將反應濃縮並藉由反相柱層析法（用10%-100%乙腈（含0.1%三氟乙酸）/水（含0.1%三氟乙酸）梯度洗脫）純化。然後進行手性SFC分離（使用Chiralcel OJ（2 x 25 cm，5 µm）柱，使用25% MeOH、含0.2%二乙胺作為流動相和90 mL/min的流速）。使用200 mg樣本以生成48 mg峰1（ee為98.4%）作為(27 R,31 S)-18,33-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,24 五氮雜七環[22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,32~.0~27,31~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13, 15(32),16,18-十烯-23-酮 （實例 71 ）： m/z(ESI): 643.2 (M+H) +。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 1 H), 7.99 - 8.06 (m, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 2 H), 7.43 - 7.58 (m, 1 H), 5.61 (br d, J=15.1 Hz, 1 H), 5.18 - 5.40 (m, 1 H), 4.68 (br d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.05 - 4.26 (m, 2 H), 3.83 (br dd, J=15.0, 2.1 Hz, 1 H), 3.70 (br d, J=5.9 Hz, 1 H), 3.00 - 3.19 (m, 3 H), 2.79 - 2.88 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 1 H), 1.96 - 2.15 (m, 4 H), 1.36 - 1.92 (m, 12 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -173.62 (s), -140.77 (s), -113.80 (s) 和47 mg峰2（ee為99%）作為(27 S,31 R)-18,33-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,24-五氮雜七環[22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,32~.0~27,31~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,15(32),16,18-十烯-23-酮（ 實例 72）： m/z(ESI): 643.2 (M+H) +。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 1 H), 8.00 - 8.06 (m, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 2 H), 7.43 - 7.58 (m, 1 H), 5.61 (br d, J=15.1 Hz, 1 H), 5.18 - 5.38 (m, 1 H), 4.68 (br d, J=12.0 Hz, 1 H), 4.04 - 4.23 (m, 2 H), 3.77 - 3.89 (m, 1 H), 3.71 (br d, J=5.7 Hz, 1 H), 2.98 - 3.20 (m, 3 H), 2.78 - 2.88 (m, 2 H), 2.16 - 2.31 (m, 1 H), 2.01 - 2.16 (m, 3 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 1.36 - 1.91 (m, 12 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -173.72 (s), -140.79 (s), -113.78 (s)。 [ 表 19] ：另外的實例 172 至 175 和 281 。以與實例 71 和 72 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
172 (23 R,26 S,27 S,29 R)-18-氯-23,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~27,29~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 N/A 步驟 1. 中間體 UUUU 步驟 4.使用二㗁𠮿中的4 N HCl代替TFA/DCM。 在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
173 (23 R,26 R,27 R,29 S)-18-氯-23,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~27,29~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 N/A 步驟 1. 中間體 UUUU 步驟 4.使用二㗁𠮿中的4 N HCl代替TFA/DCM。 在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
174 (23 S,26 S,27 S,29 R)-18-氯-23,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~27,29~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 N/A 步驟 1. 中間體 UUUU 步驟 4.使用二㗁𠮿中的4 N HCl代替TFA/DCM。 在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
175 (23 S,26 R,27 R,29 S)-18-氯-23,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~27,29~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 N/A 步驟 1. 中間體 UUUU 步驟 4.使用二㗁𠮿中的4 N HCl代替TFA/DCM。 在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
281 (23 RS,26 R)-18-氯-23,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-26-甲基-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 甲酸鹽 步驟 1. 中間體 UUUU 步驟 3. 中間體 DB 步驟 5.使用二㗁𠮿中的4 N HCl代替TFA/DCM。
[ 表 20] . 手性 SFC 分離的條件。
分離 SFC 條件 峰與實例編號
柱：Chiralcel OD（2 x 25 cm，5 µm），流動相：40% MeOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用115 mg樣本以生成22 mg峰1（ee為99%）、22 mg峰2（ee為98%）、19 mg峰3（ee為98%）和22 mg峰4（ee為98%）。 峰1： 實例 172峰2： 實例 173峰3： 實例 174峰4： 實例 175
[ 表 21] . 實例 172 至 175 和 281 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H NMR
172 667.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.17 (s, 1 H) 7.45 - 7.84 (m, 3 H) 5.23 - 5.42 (m, 2 H) 4.64 - 4.75 (m, 1 H) 4.34 - 4.51 (m, 1 H) 4.15 - 4.29 (m, 2 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 1 H) 2.89 - 3.07 (m, 3 H) 2.27 - 2.40 (m, 1 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 1.42 - 1.57 (m, 2 H) 1.27 (br s, 5 H) 1.16 (t, J=7.34 Hz, 4 H) 0.74 - 0.90 (m, 2 H) 0.35 - 0.59 (m, 2 H)。
173 667.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.12 (s, 1 H) 7.69 - 7.95 (m, 2 H) 7.05 - 7.25 (m, 1 H) 5.17 - 5.38 (m, 2 H) 4.66 - 4.84 (m, 1 H) 4.38 - 4.60 (m, 1 H) 3.99 - 4.25 (m, 3 H) 3.35 - 3.73 (m, 2 H) 2.87 - 3.20 (m, 2 H) 2.34 - 2.45 (m, 1 H) 1.74 - 2.20 (m, 6 H) 1.45 - 1.54 (m, 1 H) 1.23 - 1.35 (m, 3 H) 0.97 - 1.19 (m, 3 H) 0.35 - 0.77 (m, 3 H)。
174 667.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.04 - 9.25 (m, 1 H) 7.34 - 8.00 (m, 3 H) 5.15 - 5.43 (m, 2 H) 3.88 -4.78 (m, 5 H) 3.37 - 3.71 (m, 2 H) 2.82 - 3.16 (m, 2 H) 2.28 - 2.45 (m, 1 H) 1.73 - 2.21 (m, 6 H) 1.42 - 1.55 (m, 2 H) 1.20 - 1.35 (m, 4 H) 1.02 - 1.15 (m, 1 H) 0.71 - 0.83 (m, 1 H) 0.40 (br d, J=5.58 Hz, 2 H)。
175 667.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.12 (s, 1 H) 6.85 - 7.96 (m, 3 H) 5.17 - 5.43 (m, 2 H) 4.41 - 4.79 (m, 2 H) 3.98 - 4.29 (m, 3 H) 3.62 - 3.73 (m, 1 H) 3.33 - 3.50 (m, 1 H) 2.81 - 3.20 (m, 2 H) 2.37 - 2.46 (m, 1 H) 1.97 - 2.19 (m, 3 H) 1.73 - 1.93 (m, 3 H) 1.45 - 1.56 (m, 1 H) 1.30 (br d, J=2.05 Hz, 3 H) 0.96 - 1.20 (m, 3 H) 0.42 - 0.78 (m, 3 H)。
281 682.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ ppm 9.27 - 9.35 (m, 1 H), 7.63 - 7.86 (m, 2 H), 5.73 - 5.89 (m, 1 H), 5.25 - 5.52 (m, 1 H), 4.63 - 4.75 (m, 1 H), 4.37 - 4.60 (m, 2 H), 3.38 - 3.78 (m, 5 H), 3.05 - 3.29 (m, 3 H), 2.51 - 2.67 (m, 1 H), 2.28 - 2.50 (m, 3 H), 1.27 - 2.28 (m, 20 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d4) δ ppm -142.49 - -141.36 (m, 1 F), -174.57 - -173.44 (m, 1 F), -188.99 - -185.43 (m, 1 F)。
(17 R)-9- 氯 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-16- 甲基 -5,6,16,21,23,25,28,29- 八氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮（實例 73 ）。
步驟 1. ( R)-(1-(3,6- 二氯嘧啶并 [5,4- c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 哌啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。在-78°C向3,6,8-三氯嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤（3.20 g，13.6 mmol， 中間體 OO）在THF（40 mL）中的溶液中添加DIPEA（7.1 mL，41 mmol），隨後添加( R)-甲基(哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（2.00 g，9.50 mmol）。將混合物在-78°C攪拌1 h，然後用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的30%-50% EtOAc洗脫）純化，以給出呈棕色固體的( R)-(1-(3,6-二氯嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤-8-基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（4.00 g，9.70 mmol，100%產率）。 m/z(ESI): 414.0 (M+H) +。
步驟 2. (( R)-1-(3- 氯 -6-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 嘧啶并 [5,4- c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 哌啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁基酯。向( R)-(1-(3,6-二氯嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤-8-基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（4.00 g，9.70 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的溶液中添加DIPEA（6.7 mL，39 mmol），隨後添加((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（2.20 g，13.6 mmol，法瑪科公司（Pharmacore））。將混合物在120°C攪拌12 h，然後冷卻至室溫、用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚中的30%-50% EtOAc洗脫）純化，以得到呈棕色固體的(( R)-1-(3-氯-6-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤-8-基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（3.20 g，6.00 mmol，62%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.85 (s, 1 H), 5.87 - 6.21 (m, 1 H), 5.26 (d, J=56.00 Hz, 1 H), 4.85 - 5.14 (m, 1 H), 3.78 - 4.24 (m, 4 H), 2.93 - 3.14 (m, 4 H), 2.74 - 2.87 (m, 5 H), 1.59 - 2.07 (m, 9 H), 1.30 - 1.50 (m, 9 H) 。 m/z(ESI): 536.5 (M+H) +。
步驟 3. 5-(4-(8-(( R)-3-(( 三級丁氧基 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-6-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 嘧啶并 [5,4- c] 嗒 𠯤 -3- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸乙基酯。將5-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.23 g，0.47 mmol， 中間體 LL）、(( R)-1-(3-氯-6-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤-8-基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（0.21 g，0.39 mmol）、Pd(PPh 3) 4（45 mg，0.04 mmol）和K 2CO 3（0.11 g，0.78 mmol）在甲苯（2 mL）、水（0.3 mL）和EtOH（1 mL）中的混合物脫氣並用N 2吹掃。將反應混合物在氮氣下在100°C加熱12 h。冷卻至室溫後，將混合物用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用EtOAc中的5%-10% EtOH洗脫）純化，以給出呈黃色固體的5-(4-(8-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-6-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤-3-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.22 g，0.23 mmol，58%產率）。 m/z(ESI): 864.5 (M+H) +。
步驟 4. (17 R)-9- 氯 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-16- 甲基 -5,6,16,21,23,25,28,29- 八氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮。向5-(4-(8-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-6-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤-3-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.22 g，0.23 mmol）在1,2-二氯乙烷（2 mL）中的溶液中添加三甲基錫醇（0.30 g，1.65 mmol）。將混合物在100°C攪拌18 h，然後在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的5-(4-(8-(( R)-3-(( 三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-6-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤-3-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸，將其不經純化即用於下一步驟。 m/z(ESI): 836.5 (M+H) +。
將上述粗酸（0.30 g，0.31 mmol）溶解於DCM（2 mL）中並用TFA（0.5 mL，6.5 mmol）處理。在室溫攪拌5 h後，將反應混合物濃縮並將殘餘物與甲苯共蒸發，以給出呈黃色固體的5-(6-氯-4-(6-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-(( R)-3-(甲基胺基)哌啶-1-基)嘧啶并[5,4- c]嗒𠯤-3-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸，將其不經純化即用於下一步驟。 m/z(ESI): 652.3 (M+H) +。
將上述粗酸溶解於DCM（30 mL）中，然後用HOBt（0.16 g，1.20 mmol）、EDCI（0.22 g，1.20 mmol）和DIPEA（0.54 mL，3.1 mmol）處理。在室溫攪拌36 h後，將反應混合物濃縮，並將殘餘物用水處理並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由使用C18 100 x 30 mm x 10 mm柱的製備型HPLC（用水（10 mM NH 4HCO 3）/CH 3CN洗脫）純化，以得到呈灰白色固體的(17 R)-9-氯-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16-甲基-5,6,16,21,23,25,28,29-八氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（37 mg，0.046 mmol，20%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.37 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 6.37 (d, J=12.00 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=54.00 Hz, 1 H), 5.00 - 5.05 (m, 1 H), 4.10 - 4.15 (m, 2 H), 3.80 - 3.92 (m, 1 H), 3.61- 3.72 (m, 1 H), 3.00 - 3.20 (m, 4 H), 2.72 - 2.92 (m, 4 H), 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 1.94 - 2.18 (m, 7 H), 1.52 - 1.89 (m, 9 H), 1.02 - 1.29 (m, 1 H)。 m/z(ESI): 634.3 (M+H) +。
(17 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-16- 甲基 -14- 氧雜 -5,6,16,21,23,25,29- 七氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮（實例 74 ）。
步驟 1. 3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙醛。將4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（3.00 g，6.80 mmol，覽博網路公司）、碳酸氫鈉（1.43 g，17 mmol）和四丁基氯化銨（1.89 g，6.80 mmol）在DMF（14 mL）中的懸浮液用氮氣脫氣10 min。向其中添加乙酸鈀(II)（76 mg，0.34 mmol）和烯丙基醇（0.69 mL，10 mmol）。將反應混合物在50°C攪拌16 h、冷卻並用飽和水性氯化銨稀釋且用EtOAc萃取。將水層用EtOAc萃取，並將有機層用飽和水性氯化鈉洗滌、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-35% EtOAc洗脫）純化，以提供呈黃色固體的3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙醛（2.10 g，5.60 mmol，83%產率）。 m/z(ESI): 371.0 (M+H) +。
步驟 2. (3 R)-3-(((3-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙醛（2.10 g，5.70 mmol）在甲醇（56 mL）和二氯甲烷（5 mL）中的溶液中添加硼氫化鈉（0.24 g，6.20 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌10 min，然後藉由添加飽和水性氯化銨小心地淬滅。將混合物濃縮、用二氯甲烷稀釋並通過硫酸鈉塞過濾。將濾液濃縮，以產生白色固體。
將上述中間體（0.20 g，0.54 mmol）溶解於2-甲基四氫呋喃（3 mL）中並添加1,1'-羰基二咪唑（0.10 g，0.64 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌。1 h後，反應完成約70%，添加另一部分的1,1'-羰基二咪唑（52 mg，0.32 mmol）並將反應再攪拌一小時，添加( R)-1- N-Boc-3-甲基胺基哌啶（0.57 g，2.68 mmol，組合塊公司）並將反應在80°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在水與EtOAc之間分配。將有機層乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1乙酸乙酯/乙醇，含2% TEA）洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的(3 R)-3-(((3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.37 g，0.60 mmol，定量產率）。 m/z(ESI): 512.8 (M-Boc) +。
步驟 3. (3 R)-3-(((3-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向(3 R)-3-(((3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.33 g，0.54 mmol）和8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.74 g，1.10 mmol， 中間體 KK）在DMF（3.5 mL）中的溶液中添加氯化鋰（45 mg，1.10 mmol）、碘化亞銅(I)（51 mg，0.27 mmol）和cataCXium A Pd G3（78 mg，0.11 mmol）。將反應用氬氣鼓泡、加蓋並在100°C攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在水與EtOAc之間分配。將有機層乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1乙酸乙酯/乙醇 + 2% TEA）洗脫）純化，以提供呈淡黃色粉末的(3 R)-3-(((3-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.22 g，0.24 mmol，44%產率）。 m/z(ESI): 937.2 (M+H) +。
步驟 4. (17 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-16- 甲基 -14- 氧雜 -5,6,16,21,23,25,29- 七氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮。向(3 R)-3-(((3-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)羰基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.22 g，0.24 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的懸浮液中添加HCl在二㗁𠮿中的4 M溶液（3 mL，12 mmol）。將反應在室溫攪拌2 h、濃縮，並將殘餘物重新溶解於甲醇中並載入到SCX柱上。將柱用甲醇洗滌，並將所需中間體用甲醇中的1 M DIEA洗脫。將洗脫液濃縮成灰白色固體。
將上述固體重新溶解於二甲基亞碸（3.5 mL）中並滴加至三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽（0.15 g，0.31 mmol）和DIEA（0.11 mL，0.63 mmol）在乙腈（17 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌16 h，然後濃縮至約5 mL並載入到SCX柱上。將柱用甲醇洗滌，並將粗產物用甲醇中的2 M氨洗脫。將洗脫液濃縮，並將殘餘物藉由反相HPLC（用（水/0.1% TFA）中的10%-60%（ACN/0.1% TFA）洗脫）純化。將含有產物的級分合併並凍乾，以提供呈白色粉末的(17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16-甲基-14-氧雜-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（26 mg，0.03 mmol，14%產率）。 m/z(ESI): 653.0 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.30 (s, 1 H), 7.83 (dd, J=9.0, 1.0 Hz, 2 H), 5.53 - 5.70 (m, 1 H), 5.21 - 5.31 (m, 1 H), 5.00 - 5.10 (m, 1 H), 4.65 - 4.80 (m, 3 H), 3.85 - 4.08 (m, 6 H), 3.59 - 3.64 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 2.98 (ddd, J=13.7, 8.2, 5.3 Hz, 1 H), 2.90 (s, 1 H), 2.52 - 2.82 (m, 4 H), 2.42 - 2.47 (m, 1 H), 2.34 - 2.41 (m, 4 H), 2.18 - 2.26 (m, 2 H), 2.03 (br d, J=10.4 Hz, 1 H), 1.74 - 1.90 (m, 3 H)。 19F NMR (471 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.32 (s), -142.26 (s), -174.14 (s)。 [ 表 22] ：另外的實例 76 至 79 、 176 至 178 和 282 至 302 。以與實例 74 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
76 (15 R)-22,31-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-甲基-18-氧雜-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(29),2(31),3,5,7,9,21,23,25,27-十烯-17-酮和(15 S)-22,31-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-甲基-18-氧雜-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(29),2(31),3,5,7,9,21,23,25,27-十烯-17-酮 步驟 3. 中間體 QQ 步驟 1 和 2未進行。
77 (15 R)-22,31-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-甲基-18-氧雜-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(29),2(31),3,5,7,9,21,23,25,27-十烯-17-酮 步驟 3. 中間體 QQ 步驟 1 和 2未進行。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
78 (15 S)-22,31-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-甲基-18-氧雜-3,7,9,11,16-五氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(29),2(31),3,5,7,9,21,23,25,27-十烯-17-酮 步驟 3. 中間體 QQ 步驟 1 和 2 ：未進行 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
79 (17 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,18-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 步驟 2.( S)-2-(4-( 三級丁氧基羰基)𠰌啉-2-基)乙酸（CAS編號：1257850-82-0，安貝德公司） 步驟 2.使用DCC、DMAP、DCM。
176 (28 R,32 S)-18-氯-33-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 2. 中間體 VVVV 步驟 2_3.順式-1,2,3,3a,4,5,7,7a-八氫吡咯并[2,3- c]吡啶 -6-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1286755-20-1） 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用三乙胺和氯甲酸4-硝基苯酯（CAS編號：7693-46-1）。 步驟 3未進行。
177 (28 S,32 R)-18-氯-33-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 2. 中間體 VVVV 步驟 2_3.順式-1,2,3,3a,4,5,7,7a-八氫吡咯并[2,3- c]吡啶 -6-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1286755-20-1） 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用三乙胺和氯甲酸4-硝基苯酯（CAS編號：7693-46-1，阿克羅斯有機物公司（Acros Organics））。 步驟 3未進行。
178 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-25-甲基-23,28-二氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 4. 中間體 WWWW 步驟 1-3未進行。
282 (26 R,29 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-29-羥基-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 2. 中間體 VVVV 步驟 2_3. rac(3 S,6 R)-3-胺基-6-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯鹽酸鹽（CAS編號：2247101-92-2，愛尼米公司） 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用三乙胺和氯甲酸4-硝基苯酯（CAS編號：7693-46-1，阿克羅斯有機物公司）。 步驟 3未進行。 步驟 4_2.使用BroP。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
283 (26 S,29 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-29-羥基-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 2. 中間體 VVVV 步驟 2_3. rac(3 S,6 R)-3-胺基-6-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯鹽酸鹽（CAS編號：2247101-92-2） 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用三乙胺和氯甲酸4-硝基苯酯（CAS編號：7693-46-1）。 步驟 3未進行。 步驟 4_2.使用BroP。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
284 (17 R,19 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-19-羥基-14-氧雜-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 步驟 2. 中間體 VVVV 步驟 2_3.順式-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-甲酸 三級丁基酯（CAS編號：1923165-22-3） 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用三乙胺和氯甲酸4-硝基苯酯（CAS編號：7693-46-1）。 步驟 3未進行。 步驟 4_2.使用BroP。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
285 (17 S,19 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-19-羥基-14-氧雜-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 步驟 2. 中間體 VVVV 步驟 2_3.順式-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-甲酸 三級丁基酯（CAS編號：1923165-22-3） 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用三乙胺和氯甲酸4-硝基苯酯（CAS編號：7693-46-1）。 步驟 3未進行。 步驟 4_2.使用BroP。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
286 (17 R,19 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-19-羥基-16-甲基-14-氧雜-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 步驟 2. 中間體 VVVV 步驟 2_3. 中間體 DC 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用三乙胺和氯甲酸4-硝基苯酯（CAS編號：7693-46-1）。 步驟 3未進行。 步驟 4_2.使用BroP。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
287 (17 S,19 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-19-羥基-16-甲基-14-氧雜-5,6,16,21,23,25,29-七氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 步驟 2. 中間體 VVVV 步驟 2_3. 中間體 DC 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用三乙胺和氯甲酸4-硝基苯酯（CAS編號：7693-46-1，阿克羅斯有機物公司）。 步驟 3未進行。 步驟 4_2.使用BroP。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
288 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-25-氧雜-1,3,5,9,14,15,23-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 2.(3 R)-3-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸 三級丁基酯（CAS編號：1493733-00-8） 步驟 2_3. 中間體 DE 步驟 3. 中間體 BX 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用三乙胺和氯甲酸4-硝基苯酯（CAS編號：7693-46-1，阿克羅斯有機物公司）。 步驟 4_2.使用BroP。
289 10-氯-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-6-氧雜-4,13,14,19,23,25,27-七氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 DJ 步驟 1-2未進行。 步驟 4.使用BroP代替PyBrOP。
290 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-26-甲基-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 3. 中間體 DK和 中間體 JJ 步驟 1-2未進行。 步驟 4.使用BroP代替PyBrOP。
291 (27 R)-18-氯-33-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-24-氧雜-1,3,5,9,14,15,26-七氮雜六環[25.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十三-2,4,6(33),7,9,11,13,16,18-九烯-25-酮 步驟 3. 中間體 DL和 中間體 JJ 步驟 1-2未進行。 步驟 4.使用BroP代替PyBrOP。
292 (26 R)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18,26-二甲基-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 3. 中間體 DM和 中間體 JJ 步驟 1-2未進行。 步驟 4.使用BroP代替PyBrOP。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
293 (26 S)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18,26-二甲基-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 3. 中間體 DM和 中間體 JJ 步驟 1-2未進行。 步驟 4.使用BroP代替PyBrOP。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
294 9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-19-氧雜-5,6,14,15,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-十一烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 2_2. 中間體 VVVV和 中間體 DF 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用THF中的PPh 3、DIAD代替DCM : DMF（5 : 1）中的CDI。
295 (1 S)-10-氯-33-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,5,13,14,19,23,25,27,34-九氮雜七環[25.4.1.1~2,5~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十四-2(34),3,9,11,14,16,18(33),19,21,23,25-十一烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 2_2. 中間體 VVVV和 中間體 DG 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用THF中的PPh 3、DIAD代替DCM : DMF（5 : 1）中的CDI。
296 (1 R)-10-氯-33-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,5,13,14,19,23,25,27,34-九氮雜七環[25.4.1.1~2,5~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十四-2(34),3,9,11,14,16,18(33),19,21,23,25-十一烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 2_2. 中間體 VVVV和 中間體 DG 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用THF中的PPh 3、DIAD代替DCM : DMF（5 : 1）中的CDI。
297 (1 S)-10-氯-33-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-30-氧雜-4,5,13,14,19,23,25,27,34-九氮雜七環[25.4.1.1~2,5~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十四-2(34),3,9,11,14,16,18(33),19,21,23,25-十一烯 步驟 2_2. 中間體 VVVV和 中間體 DH 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用THF中的PPh 3、DIAD代替DCM : DMF（5 : 1）中的CDI。
298 (1 R)-10-氯-33-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-30-氧雜-4,5,13,14,19,23,25,27,34-九氮雜七環[25.4.1.1~2,5~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十四-2(34),3,9,11,14,16,18(33),19,21,23,25-十一烯 步驟 2_2. 中間體 VVVV和 中間體 DH 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用THF中的PPh 3、DIAD代替DCM : DMF（5 : 1）中的CDI。
299 (18 R,20 R)- rel-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,14,15,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-十一烯-20-醇 步驟 2_2. 中間體 VVVV和 中間體 DI 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用THF中的PPh 3、DIAD代替DCM : DMF（5 : 1）中的CDI。 步驟 5.使用THF和CH 3CN中的TMAF。
300 (18 R,20 S)- rel-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,14,15,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-十一烯-20-醇 步驟 2_2. 中間體 VVVV和 中間體 DI 步驟 2_1 未進行。 步驟 2_2.使用THF中的PPh 3、DIAD代替DCM : DMF（5 : 1）中的CDI。 步驟 5.使用THF和CH 3CN中的TMAF。
301 (16R,22S)-34-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-19-氧雜-3,7,9,11,17,28,29-七氮雜七環[20.9.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~25,32~.0~27,31~]三十四-1(31),2(34),3,5,7,9,25(32),26,29-九烯-18-酮 步驟 2_2.2-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)乙烷-1-醇（ 中間體 RRR 的步驟 3_1） 步驟 2_3.使用( R)-3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1032684-85-7，組合塊公司）。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
302 (16R,22R)-34-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-19-氧雜-3,7,9,11,17,28,29-七氮雜七環[20.9.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~25,32~.0~27,31~]三十四-1(31),2(34),3,5,7,9,25(32),26,29-九烯-18-酮 步驟 2_2.2-(7-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)乙烷-1-醇（ 中間體 RRR 的步驟 3_1） 步驟 2_3.使用( R)-3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1032684-85-7，組合塊公司）。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
[ 表 23] . 手性 SFC 分離的條件。
分離 SFC 條件 峰與實例編號
柱：ChiralPak IG-3（4.6 x 50 cm，3 µm） 流動相：在MeOH中的EtOH，含0.2%（7 M）NH 3流速：4 mL/min。 產率：使用50 mg樣本以生成23 mg峰1（ee為99%）和14 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 77峰2： 實例 78
柱：Chiralcel OX（21 x 250 mm，5 µm） 流動相：50% MeOH，含0.2% TEA 流速：80 mL/min 產率：使用63 mg樣本以生成11.1 mg峰1（ee為＞ 96%）和12.2 mg峰2（ee為＞ 96%）。 峰1： 實例 177峰2： 實例 176
柱：(S,S) Whelk-0（2 x 15 cm，5 µm） 流動相：50% MeOH w/ 0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用90 mg樣本以生成27 mg峰1（ee為99%）和26.3 mg峰2（ee為98%）。 峰1： 實例 283峰1： 實例 282
柱：ChiralPak IC（2 x 25 cm，5 µm） 流動相：55% MeOH w/ 0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用99 mg樣本以生成27.3 mg峰1（ee為99%）和20.5 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 285峰1： 實例 284
柱：(S,S) Whelk-0（2 x 25 cm，5 µm） 流動相：50% MeOH w/ 0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用55 mg樣本以生成9.9 mg峰1（ee為99%）和9.2 mg峰2（ee為98%）。 峰1： 實例 286峰1： 實例 287
柱：(S,S) Whelk-0，2 x 15 cm，5 µm柱，流動相：50% MeOH，含0.2% DEA 流速：120 mL/min。 產率：使用11 mg樣本以生成4 mg峰1（ee為＞ 99%）和4 mg峰2（ee為99%）。 峰1/2： 實例 292峰2： 實例 293
柱：Chiralcel OD（2 x 15 cm，5 µm） 流動相：40% MeOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用15 mg樣本以生成3 mg峰1（ee為＞ 99%）和4 mg峰2（ee為99%）。 峰 1 ： 實例 295 峰 2 ： 實例 296
柱：Chiralcel OD（2 x 15 cm，5 µm） 流動相：40% MeOH，含0.2% DEA 流速：120 mL/min。 產率：使用72 mg樣本以生成31 mg峰1（ee為＞ 99%）和31 mg峰2（ee為98.9%）。 峰1： 實例 297 峰2： 實例 298
柱：Daicel Chiralcel OD（3 x 25 cm，10 µm） 流動相：EtOH（0.1%NH 3 .H 2O） 產率：19 mg峰1（ee為100%）和18 mg峰2（ee為100%）。 峰1： 實例 302峰2： 實例 301
[ 表 24] . 實例 76 至 79 、 176 至 178 和 282 至 302 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H NMR
76 633.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.99 - 8.20 (m, 2 H), 7.57 - 7.84 (m, 2 H), 7.48 (t, J= 9.6 Hz, 1 H), 6.40 - 6.71 (m, 1 H), 5.07 - 5.42 (m, 2 H), 4.79 - 5.00 (m, 1 H), 4.03 - 4.23 (m, 2 H), 3.80 - 3.86 (m, 1 H), 3.46 - 3.61 (m, 2 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 2.96 - 3.03 (m, 2 H), 2.82 - 2.89 (m, 1 H), 2.16 - 2.36 (m, 2 H), 1.95 - 2.15 (m, 4 H), 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 1.55 -1.72 (m, 1 H), 1.53 ( d, J= 13.9 Hz, 1 H), 1.26 (s, 3 H)。
77 633.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 8.15 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J= 6.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J= 6.6 Hz, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.45 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 6.47 - 6.72 (m, 1 H), 5.15 - 5.39 (m, 2 H), 4.85 - 4.90 (m, 1 H), 4.20 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 4.06 (d, J= 10.5 Hz, 1 H), 3.78 - 3.93 (m, 1 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 3.09 - 3.21 (m, 2 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 2.82 - 2.89 (m, 1 H), 2.11 - 2.28 (m, 2 H), 1.98 - 2.10 (m, 4 H), 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 1.65 - 1.75 (m, 1 H), 1.45 -i 1.55 (m, 1 H), 1.26 (s, 3 H)。
78 633.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.20 (s, 1 H), 8.16 (d, J= 8.10 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J= 6.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.80 (m, 2 H), 7.46 (t, J= 9.40 Hz, 1 H), 6.42 - 6.62 ( s, 1 H), 5.14 - 5.41 (m, 2 H), 4.83 - 5.01 (m, 1 H), 4.04 - 4.23 (m, 2 H), 3.78 - 3.96 (m, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 2.92 - 3.06 (m, 2 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.11 - 2.30 (m, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 4 H), 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.27 (s, 3 H)。
79 640.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 5.45 - 5.66 (m, 1 H), 4.88 - 5.15 (m, 2 H), 4.72 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 4.59 - 4.68 (m, 1 H), 4.20 - 4.38 (m, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 1 H), 3.94 - 4.04 (m, 1 H), 3.77 - 3.93 (m, 5 H), 3.70 (br s, 1 H), 3.52 (br d, J=3.8 Hz, 1 H), 2.83 (s, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.51 - 2.61 (m, 1 H), 2.27 - 2.46 (m, 5 H), 2.21 (br dd, J=16.4, 11.6 Hz, 2 H), 1.67 - 1.81 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -142.22 (s), -174.02 (s)。
176 665.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.35 - 8.60 (m, 1 H), 6.86 - 7.23 (m, 2 H), 4.36 - 4.66 (m, 2 H), 4.03 - 4.27 (m, 1 H), 3.43 - 3.63 (m, 2 H), 3.30 (br d, J=2.3 Hz, 1 H), 2.92 - 3.12 (m, 2 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 2.36 - 2.49 (m, 4 H), 2.18 - 2.35 (m, 2 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 1.86 (br d, J=7.1 Hz, 2 H), 1.63 - 1.77 (m, 1 H), 1.29 - 1.61 (m, 4 H), 1.17 - 1.26 (m, 2 H), 1.09 - 1.17 (m, 3 H), 0.96 - 1.04 (m, 1 H), 0.80 - 0.92 (m, 1 H), 0.68 (br d, J=3.6 Hz, 1 H)。 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz) δ -144.75, -174.42。
177 665.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.16 - 9.36 (m, 1 H), 7.75 - 8.01 (m, 2 H), 5.23 - 5.46 (m, 2 H), 4.92 - 5.07 (m, 1 H), 4.25 - 4.40 (m, 2 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 3.77 - 3.93 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 3.00 - 3.13 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 2.61 - 2.75 (m, 2 H), 2.52 (br dd, J=6.9, 2.7 Hz, 1 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 2.21 - 2.30 (m, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 1.94 - 2.07 (m, 4 H), 1.89 - 1.92 (m, 1 H), 1.75 - 1.89 (m, 2 H), 1.60 - 1.74 (m, 1 H), 1.43 - 1.53 (m, 1 H), 1.30 - 1.38 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -143.95, -173.71。
178 669.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.31 (br s, 1 H), 9.33 - 9.74 (m, 1 H), 7.67 - 7.98 (m, 2 H), 5.14 - 5.42 (m, 1 H), 4.90 (br dd, J=15.6, 5.5 Hz, 1 H), 4.57 - 4.71 (m, 1 H), 4.28 - 4.42 (m, 1 H), 3.99 - 4.25 (m, 4 H), 3.72 - 3.99 (m, 4 H), 3.44 - 3.66 (m, 2 H), 3.04 - 3.19 (m, 3 H), 2.76 - 2.93 (m, 4 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 2.25 - 2.39 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 1.65 - 1.95 (m, 5 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -141.73, -172.14。
282 669.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 9.37 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 5.23 - 5.45 (m, 2 H), 4.59 (br d, J=15.0 Hz, 1 H), 4.40 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 4.29 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 4.18 (br d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.89 - 3.97 (m, 1 H), 3.73 - 3.81 (m, 1 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.19 - 3.30 (m, 2 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 2.28 - 2.45 (m, 1 H), 2.07 - 2.26 (m, 2 H), 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 1.89 - 1.97 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 4 H), 1.65 - 1.76 (m, 2 H), 1.31 (br s, 3 H), 0.85 - 0.97 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d4) δ ppm -141.52 (s), -173.33 (s)。
283 669.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.47 - 5.22 (m, 2H), 4.61 (br d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.24 (m, 2H), 4.18 (br d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.93 (dt, J= 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.12 (m, 3H), 2.02 (br dd, J= 11.0, 5.5 Hz, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 5H), 1.79 - 1.62 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ ppm -141.52 (s), -173.54 (s)。
284 655.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 9.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.63 (br d, J= 14.0 Hz, 1H), 5.46 - 5.29 (m, 2H), 5.23 - 5.13 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 5H), 4.23 (br s, 2H), 4.08 - 3.80 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.58 - 2.06 (m, 9H), 1.99 - 1.82 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ ppm -141.94 (br s), -173.82 (s)。
285 655.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 9.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.74 - 5.59 (m, 1H), 5.46 - 5.26 (m, 2H), 5.16 (br d, J= 14.2 Hz, 1H), 4.59 (br d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 3.99 - 3.78 (m, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 1.80 (m, 12H), 1.67 (br dd, J= 6.5, 2.7 Hz, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d4) δ ppm -141.90 (s), -173.12 (s)。
286 668.8 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.40 - 5.19 (m, 2H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 3.15 - 3.02 (m, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.51 - 2.48 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 4H), 1.87 - 1.71 (m, 5H)。
287 668.8 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.42 - 5.21 (m, 2H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.31 - 4.03 (m, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.23 - 1.71 (m, 11H), 1.44 - 1.37 (m, 2H)。
288 653.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 9.42 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.73 - 5.50 (m, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.72 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 4.14 - 3.81 (m, 4H), 3.67 - 3.39 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.52 - 2.32 (m, 6H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.54 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.35 (br s), -141.97 (s), -174.07 (s)。
289 665.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 9.28 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.71 - 5.50 (m, 1H), 5.25 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.93 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 3H), 4.57 (dt, J= 10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.79 (m, 5H), 3.73 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.59 (br t, J= 8.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (br dd, J= 19.8, 4.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.52 - 2.32 (m, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d4) δ ppm -77.43 (s), -142.97 (br d, J=19.9 Hz), -174.15 - -173.98 (m)。
290 667.2 1H NMR (甲醇- d 4 , 500 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J=2.6 Hz), 5.66 (br d, 1H, J=16.5 Hz), 5.2-5.4 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.1-2.4 (m, 4H), 1.8-2.1 (m, 8H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 5H) 。2H未觀察到。
291 667.2 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.43 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H), 5.3-5.4 (m, 1H), 4.50 (br d, 4H, J=11.5 Hz), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.35 (br d, 2H, J=14.2 Hz), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.73 (br d, 2H, J=9.8 Hz), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 4H) 。
292 647.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.97 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.52 (br d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.52 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 4H), 3.04 (br s, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 5H), 1.92 - 1.66 (m, 8H), 1.45 (br s, 3H), 1.27 (s, 5H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -142.53 (s, 1F), -172.10 - -172.41 (m, 1F)。
293 647.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.97 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.52 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.53 (br d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 2H), 3.70 (dt, J= 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 3.04 (m, 6H), 2.87 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.26 - 1.99 (m, 5H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 5H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 5H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -142.46 - -142.54 (m, 1F), -172.10 (br s, 1F)。
294 649.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 5.48 - 5.72 (m, 1 H), 5.17 - 5.22 (m, 1 H), 5.15 (br d, J=4.35 Hz, 1 H), 5.06 (br d, J=14.31 Hz, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 2 H), 4.55 (dd, J=14.62, 4.46 Hz, 1 H), 4.14 - 4.34 (m, 3 H), 3.99 - 4.10 (m, 2 H), 3.94 (br d, J=17.62 Hz, 3 H), 3.68 (br s, 1 H), 3.50 (br s, 1 H), 2.83 (s, 1 H), 2.58 - 2.72 (m, 3 H), 2.32 - 2.54 (m, 2 H), 2.12 - 2.30 (m, 2 H), 1.74 - 1.91 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -143.86 - -143.69 (m), -175.54 - -175.46 (m)。
295 661.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.14 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 5.23 - 5.53 (m, 1 H), 4.76 (br dd, J=13.4, 5.1 Hz, 1 H), 4.29 - 4.43 (m, 3 H), 4.16 - 4.25 (m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H), 3.21 - 3.30 (m, 3 H), 2.94 - 3.08 (m, 2 H), 2.35 - 2.53 (m, 3 H), 2.27 - 2.34 (m, 1 H), 1.96 - 2.25 (m, 10 H), 1.86 - 1.94 (m, 1 H), 1.82 (br d, J=11.8 Hz, 1 H), 1.59 - 1.70 (m, 1 H), 1.22 - 1.38 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.89 (s), -173.60 (s)。
296 661.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.14 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 5.20 - 5.53 (m, 3 H), 4.75 (br dd, J=12.4, 3.5 Hz, 1 H), 4.27 - 4.44 (m, 3 H), 4.17 - 4.26 (m, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 2.96 - 3.08 (m, 2 H), 2.33 - 2.52 (m, 3 H), 2.11 - 2.31 (m, 6 H), 1.89 - 2.09 (m, 5 H), 1.77 (s, 1 H), 1.58 - 1.70 (m, 1 H), 1.31 (br s, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.89 (s), -173.60 (s)。
297 663.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.34 (br s, 1 H), 5.21 - 5.27 (m, 2 H), 4.59 (br dd, J=13.8, 4.3 Hz, 1 H), 4.26 - 4.35 (m, 2 H), 4.07 - 4.20 (m, 5 H), 4.00 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1 H), 3.62 - 3.75 (m, 2 H), 3.44 (q, J=5.0 Hz, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 1 H), 3.01 - 3.18 (m, 3 H), 2.81 - 2.88 (m, 1 H), 2.71 - 2.77 (m, 1 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 1.99 - 2.13 (m, 3 H), 1.77 - 1.96 (m, 5 H)。
298 663.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.34 (br s, 1 H), 5.21 - 5.27 (m, 2 H), 4.59 (br dd, J=13.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.25 - 4.35 (m, 2 H), 4.10 - 4.20 (m, 5 H), 3.99 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 3.62 - 3.75 (m, 2 H), 3.42 - 3.46 (m, 1 H), 3.33 - 3.36 (m, 2 H), 3.01 - 3.14 (m, 2 H), 2.81 - 2.87 (m, 1 H), 2.71 - 2.77 (m, 1 H), 2.33 - 2.40 (m, 1 H), 2.15 - 2.19 (m, 1 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H), 1.98 - 2.05 (m, 1 H), 1.77 - 1.96 (m, 5 H)。
299 663.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.14 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 6.91 (d, J=17.14 Hz, 1 H), 5.49 - 5.73 (m, 1 H), 5.11 - 5.20 (m, 1 H), 4.93 (br d, J=14.63 Hz, 1 H), 4.75 - 4.80 (m, 1 H), 4.65 - 4.74 (m, 2 H), 4.24 (br d, J=5.23 Hz, 2 H), 4.13 (br dd, J=14.21, 3.14 Hz, 1 H), 3.89 - 3.99 (m, 3 H), 3.45 - 3.60 (m, 3 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 2.58 - 2.88 (m, 5 H), 2.27 - 2.56 (m, 5 H), 2.01 - 2.26 (m, 3 H), 1.66 - 1.96 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -144.18 (s), -144.34 (s), -175.63 (s), -175.70 (s)。
300 663.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.12 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.54 (d, J=4.81 Hz, 1 H), 5.52 - 5.74 (m, 1 H), 5.49 (br d, J=14.63 Hz, 1 H), 5.08 (br dd, J=13.38, 5.43 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 4.58 - 4.72 (m, 1 H), 4.29 - 4.38 (m, 2 H), 4.07 - 4.29 (m, 3 H), 3.87 - 4.05 (m, 3 H), 3.42 - 3.63 (m, 4 H), 2.65 - 2.85 (m, 2 H), 2.51 - 2.63 (m, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 4 H), 2.08 - 2.27 (m, 2 H), 2.03 (br d, J=14.00 Hz, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H), 1.04 (s, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.84 - -142.79 (m), -143.11 (s), -174.07 (s), -174.26 (s)。
301 645.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.15-5.48 (m, 2H), 4.70 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.25-4.41 (m, 2H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.94-3.09 (m, 2H), 2.09-2.43 (m, 6H), 1.88-2.07 (m, 7H), 1.51-1.84 (m, 4H), 1.09-1.39 (m, 3H)。
302 645.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.36 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.35-5.50 (m, 2H), 4.55-4.70 (m, 1H), 4.38-4.51 (m, 3H), 3.66-3.83 (m, 3H), 3.41-3.60 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.38-2.57 (m, 4H), 2.22-2.37 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.40-4.50 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.86-0.98 (m, 1H)。
(15 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-16- 氧雜 -3,7,9,11- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 29 ）。
步驟 1. ( R)- 丙烯酸 1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基酯。在0°C，將( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.10 g，0.23 mmol， 中間體 W， 步驟 1）和三乙胺（48 µL，0.34 mmol）在二氯甲烷（1.0 mL）中的混合物用2-丙烯醯氯（22 µL，0.27 mmol）處理。將反應混合物加溫至室溫並攪拌4.5 h。將混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-75%（3 : 1 EtOAc : EtOH，含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的( R)-丙烯酸1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基酯（71 mg，0.14 mmol，63%產率）。 m/z(ESI): 494.0 (M+H) +。
步驟 2. ( R)- 丙烯酸 1-(7-(8- 烯丙基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基酯。向小瓶中裝入( R)-丙烯酸1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基酯（60 mg，0.12 mmol）、2-(8-烯丙基萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（72 mg，0.24 mmol， 中間體 N）、磷酸鉀（52 mg，0.24 mmol）和cataCXium A Pd G3（14 mg，0.02 mmol）。將小瓶用氮氣吹掃，然後將反應物懸浮於脫氣的四氫呋喃（1.1 mL）和水（0.11 mL）中。然後將反應混合物密封並加熱至75°C持續3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物真空濃縮。將粗材料藉由反相柱層析法純化，以提供呈灰白色固體的( R)-丙烯酸1-(7-(8-烯丙基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基酯（18.5 mg，0.03 mmol，24%產率）。 m/z(ESI): 626.4 (M+H) +。
步驟 3. (13 R, E)-28- 氟 -22-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 氧雜 -2(4,7)- 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶雜 -1(1,3)- 哌啶雜 -3(1,8)- 萘雜環八藩 -5- 烯 -7- 酮。將( R)-丙烯酸1-(7-(8-烯丙基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基酯（18.5 mg，0.03 mmol）和PTSA（11 mg，0.06 mmol，西格瑪奧德里奇公司）溶解於1,2-二氯乙烷（14.8 mL）中並脫氣10 min。添加(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕（5.6 mg，8.87 µmol，西格瑪奧德里奇公司）並將混合物在80°C加熱5 h。將揮發物真空除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60% 3 : 1（EtOAc : EtOH混合物，含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的(13 R, E)-28-氟-22-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-氧雜-2(4,7)-吡啶并[4,3- d]嘧啶雜-1(1,3)-哌啶雜-3(1,8)-萘雜環八藩-5-烯-7-酮（6.8 mg，0.01 mmol，38%產率，被 Z異構物污染）。 m/z(ESI): 598.0 (M+H) +。
步驟 4. (15 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-16- 氧雜 -3,7,9,11- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。將(13 R, E)-28-氟-22-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-氧雜-2(4,7)-吡啶并[4,3- d]嘧啶雜-1(1,3)-哌啶雜-3(1,8)-萘雜環八藩-5-烯-7-酮（6.8 mg，0.01 mmol）和5% Pd/C（7.3 mg，3.41 µmol）在乙醇（0.23 mL）中的混合物用氫氣吹掃三次並在45 psi氫氣氣氛下在室溫攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土塞過濾，並將該塞用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由反相HPLC純化，以提供呈白色固體的(15 R)-31-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16-氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-十烯-17-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（1.7 mg，2.02 µmol，18%產率）。 m/z(ESI): 600.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.17 (s, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 2 H) 7.42 - 7.53 (m, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 5.51 - 5.71 (m, 1 H) 5.08 - 5.28 (m, 2 H) 4.91 - 4.99 (m, 1 H) 4.62 - 4.78 (m, 2 H) 3.81 - 4.16 (m, 4 H) 3.44 - 3.56 (m, 1 H) 2.32 - 2.86 (m, 6 H) 2.03 - 2.26 (m, 3 H) 1.95 (s, 7 H) 1.45 - 1.58 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.33 (br s), -140.92 (s), -174.14 (s)。
(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-11,16- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮（實例 30 ）。
步驟 1. ( R)-4- 溴丁酸 1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基酯。在N 2下在0°C，向( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.60 g，1.36 mmol， 中間體 W， 步驟 1）和吡啶（0.17 mL，2.05 mmol）在二氯甲烷（5 mL）中的混合物中添加4-溴丁醯氯（0.28 mL，1.5 mmol）。將反應混合物緩慢加溫至室溫持續15 min。將所得混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟 2. 4-(4-(( R)-3-((4- 溴丁醯基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 羥基 -1 H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁基酯。向20-mL小瓶中裝入在1,4-二㗁𠮿（8.0 mL）/水（0.8 mL）中的( R)-4-溴丁酸1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基酯（1.32 g，2.24 mmol）、(1-( 三級丁氧基羰基)-5-羥基-1 H-吲唑-4-基)硼酸酯（0.93 g，3.36 mmol， 中間體 T）和磷酸三鉀（1.43 g，6.72 mmol）。然後將小瓶用氬氣鼓泡並添加cataCXium A Pd G3（0.16 g，0.22 mmol）。將小瓶密封並將反應混合物在80°C加熱1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc : EtOH，含2% Et 3N）梯度洗脫）純化，以提供呈不純的棕色固體的4-(4-(( R)-3-((4-溴丁醯基)氧基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-5-羥基-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁基酯（0.28 g，0.35 mmol，16%產率）。 m/z(ESI): 787.2 (M+H) +。
步驟 3. N-( 三級丁氧基 - 羰基 )-(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-11,16- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮。向100-mL圓底燒瓶中添加在DMF（20 mL）中的4-(4-(( R)-3-((4-溴丁醯基)氧基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-5-羥基-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁基酯（0.28 g，0.35 mmol）、碳酸鉀（0.19 g，1.40 mmol）。將小瓶密封並將內容物在室溫攪拌3 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由反相柱層析法純化，以提供呈淡黃色固體的 N-( 三級丁氧基-羰基)-(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-11,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（60 mg，0.085 mmol，24%產率）。 m/z(ESI): 706.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.21 - 5.25 (m, 1 H), 5.37 (br s, 1 H), 4.74 - 4.87 (m, 3 H), 4.19 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 3.88 - 4.01 (m, 2 H), 3.63 (br t, J=7.9 Hz, 1 H), 3.17 - 3.24 (m, 1 H), 3.11 (br d, J=13.0 Hz, 2 H), 3.04 (br s, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 1 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 2.09 (br d, J=4.8 Hz, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 3 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.32 - 1.49 (m, 2 H), 0.98 (dt, J=18.6, 7.6 Hz, 1 H。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -139.20 (s), -172.05 (s)。
步驟 4. (17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-11,16- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮。向裝有 N-( 三級丁氧基-羰基)-(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-11,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（60 mg，0.085 mmol）的100-mL圓底燒瓶中添加二氯甲烷（2 mL）並將反應混合物冷卻至0°C。滴加三氟乙酸（1 mL）並將反應混合物在攪拌下升至室溫。1 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由反相柱層析法純化，以提供呈白色固體的(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-11,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（31 mg，0.051 mmol，60%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 606.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.21 (br s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.41 (br s, 1 H), 4.75 - 4.88 (m, 3 H), 4.11 - 4.31 (m, 2 H), 3.86 - 3.99 (m, 2 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 4 H), 2.92 (br s, 1 H), 2.18 - 2.34 (m, 1 H), 2.15 (br s, 1 H), 1.81 - 2.09 (m, 7 H), 1.70 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.59 (br d, J=11.9 Hz, 1 H), 1.40 (br s, 2 H), 0.93 - 1.05 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -139.62 (s), -172.17 (s)。
(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -16- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 31 ）。
步驟 1. 5-(4-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(( R)-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊酸乙基酯。向20 mL小瓶中裝入( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.15 g，0.34 mmol， 中間體 W， 步驟 1）、5-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.24 g，0.51 mmol， 中間體 J）、K 3PO 4（0.29 g，1.36 mmol）、2-甲基四氫呋喃（1.5 mL）和水（0.15 mL）。將溶液用氮氣鼓泡10 min，然後添加乙酸鈀（15 mg，0.068 mmol）、( S)-(-)-2-(二苯基膦基)-2-甲氧基-1-,1-聯萘基（32 mg，0.068 mmol）和( R)-(+)-2-(二苯基膦基)-2'-甲氧基-1,1'-聯萘基（32 mg，0.068 mmol）。將反應加蓋並在80°C加熱16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc : EtOH，含2%三乙胺）洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的5-(4-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.20 g，0.27 mmol，80%產率）。 m/z(ESI): 748.2 (M+H) +。
步驟 2. N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -16- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮。向20 mL小瓶中裝入5-(4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊酸乙基酯（0.20 g，0.27 mmol）、四氫呋喃（2.0 mL）、乙腈（67 μL）和水（0.67 mL）。添加氫氧化鋰一水合物（23 mg，0.55 mmol），並將反應混合物加熱至40°C並劇烈攪拌3.5 h。然後將該溶液濃縮並溶於DCM（11 mL）中。添加二異丙基乙胺（0.22 mL，1.25 mmol）和4-(二甲基胺基)吡啶（18 mg，0.15 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。完成後，將反應過濾、濃縮，並將粗材料藉由反相層析法純化，以提供呈黃色油狀物的 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（36 mg，0.051 mmol，18%產率）。 m/z(ESI): 702.6 (M+H) +。
步驟 3. (17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -16- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。向20 mL小瓶中裝入在二氯甲烷（0.5 mL）中的 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（38 mg，0.054 mmol）。添加三氟乙酸（83 µL，1.08 mmol）並將反應在室溫攪拌1.5 h。將混合物濃縮並將粗材料藉由反相製備型HPLC純化，以提供呈白色固體的(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（9.1 mg，10.8 µmol，20%產率）。 m/z(ESI): 618.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.56 - 5.70 (m, 1 H), 5.05 - 5.15 (m, 2 H), 4.84 - 5.00 (m, 1 H), 4.64 - 4.73 (m, 2 H), 3.86 - 4.12 (m, 4 H), 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 2.61 - 2.85 (m, 2 H), 2.35 - 2.60 (m, 8 H), 2.14 - 2.27 (m, 1 H), 1.99 - 2.14 (m, 3 H), 1.81 - 1.98 (m, 1 H), 1.61 - 1.80 (m, 1 H), 1.41 - 1.58 (m, 1 H), 1.25 - 1.41 (m, 2 H), 0.98 - 1.21 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.41 (s), -141.92 (s), -174.1 - -173.9 (m)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 31的立體化學。 [ 表 25] ：另外的實例 32 至 34 和 80 至 87 。以與實例 31 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
32 (17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,17-二甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 U
33 (17 R)-30-氟-17-(氟甲基)-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 V
34 (18 R)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-17-氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜六環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1. 中間體 I 步驟 2.使用TFA/DCM
80 (17' R)-30'-氟-24'-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9'-甲基-16'-氧雜-5',6',21',23',25',29'-六氮雜螺[環丙烷-1,19'-六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一烷]-1'(30'),2',4',7',9',22',24',26',28'-九烯-15'-酮 預步驟 1： 中間體 Z，(3 R)- 5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-醇鹽酸鹽（CAS編號：2248351-69-9，愛尼米公司）
81 (17 S)-19,19,30-三氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮和(17 R)-19,19,30-三氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 預步驟 1： 中間體 Z，3,3-二氟-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1258638-32-2，愛尼米公司）
82 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-25-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 UU和 中間體 LL
83 (26 S)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-25,28-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 VV
84 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-25,28-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 LL和 中間體 VV
85 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-25-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 RR和 中間體 LL 步驟 2 (2) ：2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（CAS編號：14338-32-0，安貝德公司），TEA，在DCE中
86 (17 R,20 R,23 S)-33-氟-27-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16-氧雜-5,6,24,26,28,32-六氮雜七環[27.3.1.0~2,10~.0~3,7~.0~17,23~.0~20,24~.0~25,30~]三十三-1(33),2,4,7,9,25,27,29,31-九烯-15-酮和(17 S,20 S,23 R)-33-氟-27-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16-氧雜-5,6,24,26,28,32-六氮雜七環[27.3.1.0~2,10~.0~3,7~.0~17,23~.0~20,24~.0~25,30~]三十三-1(33),2,4,7,9,25,27,29,31-九烯-15-酮（外消旋） 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1.(1 R,2 S,5 S)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-醇和 中間體 SS
87 (17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-(三氟甲基)-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 步驟 1. 中間體 TT 步驟 2.C 6F 5COCl、Et 3N、甲苯
[ 表 26] . 實例 32 至 34 和 80 至 87 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H 和 19 F NMR
32 632.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.61 - 5.55 (m, 2 H), 5.19 (br d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.75 - 4.66 (m, 2 H), 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 3.82 - 4.01 (m, 3H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.80 - 2.57 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.30 - 2.52 (m, 5 H), 2.14 - 2.27 (m, 1 H), 1.89 - 2.13 (m, 2 H), 1.76 - 1.89 (m, 2 H), 1.70 (br d, J=11.3 Hz, 2 H), 1.55 (s, 3 H), 1.26 - 1.53 (m, 4 H), 0.98 - 1.24 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.47 (s), -141.59 (s), -174.10 - -173.90 (m)。
33 650.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.67 (br s, 1 H), 5.50 - 5.60 (m, 2 H), 5.19 (br d, J=12.1 Hz, 1 H), 4.85 - 4.93 (m, 1 H), 4.67 - 4.80 (m, 3 H), 3.86 - 4.11 (m, 4 H), 3.43 - 3.60 (m, 1 H), 3.17 - 3.31 (m, 1 H), 2.54 - 2.74 (m, 6 H), 2.32 - 2.53 (m, 4 H), 2.21 (br d, J=3.8 Hz, 1 H), 1.92 - 2.13 (m, 4 H), 1.71 - 1.83 (m, 1 H), 1.46 (br dd, J=14.0, 10.0 Hz, 2 H), 1.37 (br s, 2 H), 1.31 (br s, 1 H), 1.07 - 1.26 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.41 (s), -141.43 (s), -174.08 (td, J=35.8, 18.6 Hz), -232.37 (s)。
34 632.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.31 (s, 1 H), 7.51 - 7.67 (m, 2 H), 5.51 - 5.73 (m, 1 H), 5.06 - 5.14 (m, 2 H), 4.84 - 5.00 (m, 1 H), 4.64 - 4.73 (m, 2 H), 4.05 - 4.20 (m, 1 H) 3.85 - 4.00 (m, 3 H), 3.50 (s, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 2.32 - 2.93 (m, 10 H), 1.69 - 2.15 (m, 6 H), 1.11 - 1.64 (m, 7 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.04 (s), -139.81 (s), -174.11 (s, 1 F)。
80 644.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.16 - 9.28 (m, 1 H), 7.65 - 7.79 (m, 1 H), 7.46 - 7.60 (m, 1 H), 5.16 - 5.41 (m, 2 H), 5.02 - 5.08 (m, 1 H), 4.66 - 4.73 (m, 1 H), 4.66 - 4.73 (m, 1H), 4.18 - 4.37 (m, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.15 - 3.25 (m, 2 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 2.44 - 2.60 (m, 6 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H), 1.87 - 2.03 (m, 4 H), 1.58 - 1.70 (m, 1 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.08 - 1.25 (m, 5 H), 0.93 - 0.91 (m, 1 H), 0.53 - 0.61 (m, 1 H), 0.44 - 0.51 (m, 1 H), 0.24 - 0.33 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -80.13 - -75.45 (m), -141.68 (s)。
81 654.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.19 - 9.36 (m, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H), 5.66 - 5.82 (m, 1 H), 5.33 - 5.58 (m, 1 H), 5.11 - 5.27 (m, 2 H), 4.34 - 4.61 (m, 2 H), 3.99 - 4.07 (m, 1 H), 3.47 - 3.67 (m, 4 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 2.48 - 2.63 (m, 5 H), 2.00 - 2.49 (m, 10 H), 1.48 - 1.72 (m, 2 H), 1.31 - 1.44 (m, 1 H), 1.12 - 1.21 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -101.93 - -95.56 (m), -142.27 - -141.05 (m), -174.72 - -173.20 (m)。
82 651.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.26 - 9.43 (m, 1 H), 7.67 - 7.92 (m, 2 H), 5.36 - 5.67 (m, 2 H), 5.01 - 5.12 (m, 1 H), 4.73 (br d, J=6.7 Hz, 3 H), 3.76 - 4.10 (m, 4 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.29 - 3.34 (m, 1 H), 2.92 - 3.06 (m, 1 H), 2.54 - 2.84 (m, 2 H), 2.36 (br s, 5 H), 2.11 - 2.27 (m, 1 H), 1.79 - 2.03 (m, 3 H), 1.51 - 1.73 (m, 5 H), 1.25 - 1.47 (m, 2 H), 1.01 - 1.23 (m, 1 H)。
83 634.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 5.52 - 5.73 (m, 1 H), 5.35 - 5.47 (m, 1 H), 4.97 - 5.09 (m, 1 H), 4.72 (d, J=2.7 Hz, 3 H), 4.32 - 4.43 (m, 1 H), 3.85 - 4.11 (m, 6 H), 3.57 - 3.72 (m, 2 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 2.61 - 2.86 (m, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.30 - 2.53 (m, 4 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 1.91 - 2.07 (m, 1 H), 1.09 - 1.63 (m, 5 H)。
84 654.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.35 - 9.45 (m, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 5.52 - 5.72 (m, 1 H), 5.37 - 5.49 (m, 1 H), 4.99 - 5.09 (m, 1 H), 4.69 - 4.75 (m, 2 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 3.90 - 4.08 (m, 6 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 2.94 - 3.03 (m, 1 H), 2.59 - 2.85 (m, 2 H), 2.35 - 2.53 (m, 4 H), 2.16 - 2.29 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 1.47 - 1.66 (m, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.25 - 1.35 (m, 1 H), 1.05 - 1.17 (m, 1 H)。
85 625.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.38 (s, 1 H) 7.79 - 7.86 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 5.40 - 5.63 (m, 2 H) 4.96 - 5.13 (m, 2 H) 4.72 - 4.76 (m, 1 H) 3.98 - 4.40 (m, 2 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 3.63 - 3.78 (m, 1 H) 3.36 - 3.52 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 2.91 - 3.03 (m, 1 H) 2.64 - 2.81 (m, 1 H) 2.35 - 2.60 (m, 3 H) 1.84 - 2.04 (m, 3 H) 1.53 - 1.72 (m, 5 H) 1.24 - 1.45 (m, 2 H) 1.05 - 1.20 (m, 1 H)。
86 644.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.24 - 9.31 (m, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 1 H), 5.52 - 5.73 (m, 1 H), 5.20 - 5.52 (m, 2 H), 4.64 - 4.76 (m, 2 H), 3.84 - 4.15 (m, 3 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 2.48 - 2.89 (m, 8 H), 2.33 - 2.47 (m, 5 H), 1.88 - 2.32 (m, 6 H), 1.46 - 1.68 (m, 4 H), 1.12 - 1.29 (m, 2 H), 0.86 - 1.02 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.38 (s), -141.82 (d, J=12.1 Hz), -174.10 - -173.94 (m)。
87 671.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.23 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.87 - 7.98 (m, 1 H) 5.26 - 5.46 (m, 1 H) 4.90 - 5.12 (m, 3 H) 4.27 - 4.46 (m, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 1 H) 3.27 (br s, 2 H) 3.03 - 3.13 (m, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 2.10 (br s, 5 H) 1.83 - 2.06 (m, 5 H) 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 1.50 - 1.62 (m, 2 H) 1.03 - 1.19 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -60.29 (s) -141.40 (s) -174.17 - -173.32 (m)。
(15 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-18- 氧雜 -3,7,9,11- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23, 25(29),26- 十烯 -17- 酮、 (15 S)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-18- 氧雜 -3,7,9,11- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮（實例 88 ）。
步驟 1. (2-(8- 溴萘 -1- 基 ) 乙氧基 )( 三級丁基 ) 二甲基矽烷。向40-mL小瓶中裝入咪唑（1.38 g，20.3 mmol）、(1,1-二甲基乙基)二甲基氯矽烷（1.22 g，8.12 mmol）、2-(8-溴萘-1-基)乙醇（1.7 g，6.8 mmol，無錫藥明康得公司）和 N, N-二甲基甲醯胺（7.5 mL）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。將水和DCM添加至混合物中，並將有機層分離、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺添加劑）梯度洗脫）純化，以產生(2-(8-溴萘-1-基)乙氧基)( 三級丁基)二甲基矽烷（1.12 g，3.07 mmol，45%產率）。
步驟 2. 三級丁基 二甲基 (2-(8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙氧基 ) 矽烷。將(2-(8-溴萘-1-基)乙氧基)( 三級丁基)二甲基矽烷（0.74 g，2.0 mmol）溶解於四氫呋喃（13.5 mL）中並冷卻至-78°C 。滴加正丁基鋰（1.6 M在己烷中，1.2 mL，3.1 mmol）並將混合物在-78°C攪拌10 min。然後滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.75 mL，3.7 mmol）並將混合物在-78°C攪拌10 min。添加飽和水性NH 4Cl，將混合物加溫至室溫並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將殘餘物藉由柱層析法（庚烷中的0-5% EtOAc）純化，以產生呈白色固體的 三級丁基二甲基(2-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙氧基)矽烷（0.61 g，1.50 mmol，73%產率）。 m/z(ESI): 413.2 (M+H) +。
步驟 3. 2-(1-(7-(8-(2-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙酸乙基酯。向8-mL小瓶中裝入 三級丁基二甲基(2-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙氧基)矽烷（0.18 g，0.44 mmol）、2-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸乙基酯（0.15 g，0.29 mmol， 實例 39的 步驟 1）、磷酸（鉀）（0.25 g，1.12 mmol）、cataCXium A Pd G3（43 mg，0.059 mmol）、四氫呋喃（1.4 mL）和水（140 μL）。將反應在80°C攪拌1 h。冷卻至室溫後，將粗混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺添加劑）梯度洗脫）純化，以產生2-(1-(7-(8-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸乙基酯（0.15 g，0.20 mmol，69%產率）。 m/z(ESI): 760.2 (M+H) +。
步驟 4. 2-(1-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(8-(2- 羥基乙基 ) 萘 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙酸乙基酯。向40 mL小瓶中裝入四丁基氟化銨（1 N在THF中，0.51 mL，0.51 mmol）和2-(1-(7-(8-(2-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸乙基酯（154 mg，0.20 mmol）。然後將固體用四氫呋喃（2 mL）溶解並將反應在40°C攪拌2 h。將粗混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以產生2-(1-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(8-(2-羥基乙基)萘-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸乙基酯（93 mg，0.14 mmol，71%產率）。 m/z(ESI): 646.0 (M+H) +。
步驟 5. 2-(1-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(8-(2- 羥基乙基 ) 萘 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙酸。將2-(1-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(8-(2-羥基乙基)萘-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸乙基酯（93 mg，0.14 mmol）在氫氧化鋰一水合物（60 mg，1.4 mmol）的存在下、在水（0.35 mL）和THF（0.35 mL）的混合物中、在40°C攪拌1 h。添加 N, N-二乙基-乙胺鹽酸鹽（0.20 g，1.44 mmol）以淬滅反應。將粗產物藉由使用甲酸作為改性劑的反相層析法純化，以產生呈灰白色固體的2-(1-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(8-(2-羥基乙基)萘-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸（32 mg，0.052 mmol，36%產率）。 m/z(ESI): 618.2 (M+H) +。
步驟 6. (15 R)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-18- 氧雜 -3,7,9,11- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮、 (15 S)-31- 氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-18- 氧雜 -3,7,9,11- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮。將2-(1-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(8-(2-羥基乙基)萘-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸（32 mg，0.052 mmol）溶解於DCE（15 mL）中，添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（79 mg，0.31 mmol，安貝德公司）和三乙胺（0.073 mL，0.52 mmol）並將混合物在50°C攪拌1 h。將揮發物真空除去並將粗產物藉由反相HPLC（10%-90% MeCN/H 2O + 0.1% TFA）純化，以產生呈白色固體的(15 R)-31-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23, 25(29),26-十烯-17-酮、(15 S)-31-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23, 25(29),26-十烯-17-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽（31 mg，0.043 mmol，84%產率）。 m/z(ESI): 600.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.15 - 9.27 (m, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 7.66 (s, 2 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H), 7.29 - 7.45 (m, 1 H), 5.48 - 5.72 (m, 1 H), 4.86 - 5.24 (m, 2 H), 4.64 - 4.79 (m, 2 H), 3.84 - 4.34 (m, 5 H), 3.41 - 3.54 (m, 1 H), 3.20 - 3.31 (m, 1 H), 2.32 - 2.87 (m, 7 H), 2.17 - 2.28 (m, 1 H), 2.08 (br d, J=15.7 Hz, 1 H), 1.46 - 2.04 (m, 5 H)。
(11 Z,17 S)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-16- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28- 十烯 -15- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 35 ）。
步驟 1. ( Z)-5-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(( R)-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 戊 -4- 烯酸甲基酯。向小瓶中裝入( Z)-5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊-4-烯酸甲基酯（0.22 g，0.51 mmol， 中間體 O）、( R)-1-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.53 g，0.76 mmol， 中間體 W）、cataCXium A Pd G3（37 mg，0.05 mmol）、碘化亞銅(I)（48 mg，0.25 mmol）、氯化鋰（43 mg，1.01 mmol）和脫氣的DMF（3.4 mL）。將反應混合物加熱至100°C持續7 h。冷卻至室溫後，將反應混合物藉由反相柱層析法純化。將所需級分用飽和水性碳酸氫鈉鹼化並用EtOAc萃取。將合併的有機相在減壓下濃縮，以提供呈棕褐色固體的( Z)-5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊-4-烯酸甲基酯（0.18 g，0.24 mmol，47%產率）（異構物的混合物）。 m/z(ESI): 752.0 (M+H) +。
步驟 2. N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-(11 Z,17 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-16- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28- 十烯 -15- 酮。向20 mL小瓶中裝入( Z)-5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊-4-烯酸甲基酯（0.18 g，0.24 mmol）、三甲基氫氧化錫（0.43 g，2.39 mmol）和1,2-二氯乙烷（1.2 mL）。將溶液加熱至70°C持續18 h。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並用DCM漂洗。將粗材料藉由反相柱層析法（用水（含0.1%甲酸）中的5%-50%乙腈洗脫）純化，以提供呈白色固體的( Z)-5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊-4-烯酸甲酸鹽（84 mg，0.11 mmol，45%產率）。 m/z(ESI): 738.2 (M+H) +。
向40 mL小瓶中裝入( Z)-5-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)戊-4-烯酸（80 mg，0.11 mmol）、 N, N'-二環己基碳化二亞胺（0.10 g，0.49 mmol）、DMAP（60 mg，0.49 mmol）和二氯甲烷（11 mL）。將反應混合物在室溫攪拌4.5 h。將混合物真空濃縮並將粗材料藉由反相柱層析法純化，以提供呈黃色固體的 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(11 Z,17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-十烯-15-酮（63 mg，0.087 mmol，80%產率）作為所需產物和二聚體的混合物。 m/z(ESI): 720.2 (M+H) +。
步驟 3. (11 Z,17 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-16- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28- 十烯 -15- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。向20 mL小瓶中裝入 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(11 Z,17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-十烯-15-酮（63 mg，0.087 mmol）和DCM（0.8 mL）。添加三氟乙酸（0.13 mL，1.74 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌90 min。將反應冷卻至0°C並用三乙胺（3 mL）稀釋。將混合物濃縮並將粗材料藉由反相製備型HPLC純化，以提供呈淡黃色固體的(11 Z,17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-十烯-15-酮（15 mg，0.017 mmol，19%產率）。 m/z(ESI): 635.8 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 8.13 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H),6.56 (br d, J=11.9 Hz, 1 H), 5.69 - 5.56 (m, 1H), 5.38 (td, J=12.1, 2.5 Hz, 1 H), 5.06 - 5.19 (m, 2 H), 4.95 (br s, 1 H), 4.76 (br d, J=12.1 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.87 - 4.11 (m, 5 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.20 - 3.31 (m, 1 H), 2.55 - 2.76 (m, 2 H), 2.33 - 2.48 (m, 3 H), 2.17 - 2.31 (m, 2 H), 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 1.68 - 1.92 (m, 4 H), 1.59 (q, J=12.8 Hz, 1 H), 1.22 - 1.45 (m, 1 H), 0.45 - 0.55 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.31 (s), -137.90 (s), -173.90 - -174.10 (m)。
(17 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-16- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 36 ）。
以與 實例 35類似的方式，在步驟1中使用戊酸5-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)酯 （中間體 P）合成標題化合物。 m/z(ESI): 638.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.26 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 5.56 - 5.69 (m, 1 H), 5.10 (br t, J=13.4 Hz, 2 H), 4.98 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.66 - 4.73 (m, 1 H), 3.88 - 4.11 (m, 4 H), 3.51 (td, J=10.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.23 - 3.31 (m, 1 H), 2.59 - 2.85 (m, 3 H), 2.32 - 2.52 (m, 4 H), 2.21 (br d, J=6.5 Hz, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 3 H), 1.88 (br d, J=10.5 Hz, 1 H), 1.69 - 1.80 (m, 1 H), 1.46 - 1.69 (m, 2 H), 1.31 (s, 1 H), 1.02 - 1.24 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.29 (s, 6 F), -141.76 (s, 1 F), -175.71 - -172.59 (m, 1 F)。
(18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-14,17- 二氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜六環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 37 ）。
步驟 1. 2-(3-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(( R)-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙氧基 ) 乙酸乙基酯。向小瓶中裝入( R)-1-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.59 g，0.85 mmol， 中間體 W）、2-(3-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)乙酸乙基酯（0.26 g，0.57 mmol， 中間體 Q）、cataCXium A Pd G3（83 mg，0.11 mmol）、碘化亞銅(I)（54 mg，0.28 mmol）和脫氣的 N,N-二甲基甲醯胺（3.8 mL）。將反應混合物加熱至100°C持續16 h。冷卻至室溫後，將混合物藉由反相柱層析法（用10 min內5%-80%（0.1%甲酸MeCN）/（0.1%甲酸水）梯度洗脫）純化。將所需級分用飽和水性碳酸氫鈉鹼化並用EtOAc萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮，以提供呈棕褐色固體的2-(3-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)乙酸乙基酯（0.18 g，0.24 mmol，41%產率）。 m/z(ESI): 784.2 (M+H) +。
步驟 2. N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-(18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-14,17- 二氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜六環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮。向40 mL小瓶中裝入在THF（2.1 mL）和水（2.1 mL）中的2-(3-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)乙酸乙基酯（0.43 g，0.55 mmol）。然後添加氫氧化鋰一水合物（46 mg，1.1 mmol）並將混合物加熱至45°C持續25 min。冷卻至室溫後，將反應混合物藉由滴加2 N水性鹽酸（0.55 mL，1.1 mmol）淬滅。然後將該溶液用二氯甲烷萃取。然後將合併的有機層經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮，以得到呈黃色固體的2-(3-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)乙酸（0.38 g，0.5 mmol，91%產率）。 m/z(ESI): 756.2 (M+H) +。
向250 mL圓底燒瓶中裝入2-(3-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙氧基)乙酸（0.13 g，0.18 mmol）、甲苯（35 mL）和三乙胺（50 μL，0.35 mmol）。將反應混合物加熱至90°C並添加五氟苯甲醯氯（49 μL，0.21 mmol，安貝德公司）。將反應在90°C加熱16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由反相層析法（用水（含0.1% TFA）中的0-100%乙腈（含0.1% TFA）洗脫）純化，以提供呈黃色固體的 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜六環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮（55 mg，0.075 mmol，42%產率）。 m/z(ESI): 738.2 (M+H) +。
步驟 3. (18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-14,17- 二氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜六環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。向20 mL小瓶中裝入 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜六環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮（55 mg，0.075 mmol）和DCM（0.75 mL）。添加三氟乙酸（0.12 mL，1.49 mmol），將反應混合物在室溫攪拌2 h，然後加溫至30°C持續45 min。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並藉由反相HPLC純化，以提供呈白色固體的(18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜六環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（27 mg，0.031 mmol，41%產率）。 m/z(ESI): 654.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 5.67 - 5.54 (m, 1 H), 5.24 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 5.00 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.85 - 4.94 (m, 1 H), 4.69 - 4.79 (m, 3 H), 4.07 (d, J=14.4 Hz, 2 H), 3.86 - 4.02 (m, 3 H), 3.63 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 3.16 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 2.58 - 2.83 (m, 3 H), 2.33 - 2.50 (m, 3 H), 2.03 - 2.26 (m, 3 H), 1.97 (br d, J=11.3 Hz, 1 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 1.72 (br d, J=11.5 Hz, 1 H), 1.43 (dt, J=13.8, 10.0 Hz, 1 H), 1.31 (s, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -80.56 - 76.05 (m), -141.86 - -139.09 (m), -174.12 (br s)。 [ 表 27] ：另外的實例 89 至 91 。以與實例 37 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
89 (14 R,17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14-甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮和(14 S,17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14-甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 步驟 1. 中間體 WW
90 (17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-13,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 XX
91 (12 R,17 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-12-甲基-14-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮和(12 S,17 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-12-甲基-14-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 YY和 中間體 AAA
[ 表 28] . 實例 89 至 91 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H 和 19 F NMR
89 640.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.26 - 9.38 (m, 1 H), 7.77 - 7.93 (m, 2 H), 5.53 - 5.73 (m, 1 H), 5.03 - 5.15 (m, 3 H), 4.63 - 4.78 (m, 2 H), 4.00 - 4.13 (m, 2 H), 3.88 - 3.97 (m, 3 H), 3.37 - 3.56 (m, 3 H), 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 3.02 - 3.21 (m, 2 H), 2.83 - 2.97 (m, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 2 H), 2.34 - 2.52 (m, 3 H), 2.17 - 2.27 (m, 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 2 H), 1.83 - 1.91 (m, 1 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 1.25 - 1.42 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -78.46 - -76.91 (m), -142.61 - -141.26 (m), -174.29 - -175.41 (m)。
90 640.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.26 - 9.38 (m, 1 H), 7.77 - 7.93 (m, 2 H), 5.53 - 5.73 (m, 1 H), 5.03 - 5.15 (m, 3 H), 4.63 - 4.78 (m, 2 H), 4.00 - 4.13 (m, 2 H), 3.88 - 3.97 (m, 3 H), 3.37 - 3.56 (m, 3 H), 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 3.02 - 3.21 (m, 2 H), 2.83 - 2.97 (m, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 2 H), 2.34 - 2.52 (m, 3 H), 2.17 - 2.27 (m, 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 2 H), 1.83 - 1.91 (m, 1 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 1.25 - 1.42 (m, 2 H) 。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -78.46 - -76.91 (m, 6 F), -142.61 - -141.26 (m, 1 F), -174.29 - -175.41 (m, 1 F)。
91 651.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.12 - 9.34 (m, 1 H), 7.76 - 7.99 (m, 2 H), 5.51 - 5.79 (m, 1 H), 5.13 - 5.29 (m, 1 H), 4.85 - 4.95 (m, 1 H), 4.60 - 4.72 (m, 2 H), 3.82 - 4.16 (m, 4H), 3.61 - 3.73 (m, 1 H), 3.42 - 3.56 (m, 1 H), 3.13 - 3.29 (m, 2 H), 2.53 - 2.85 (m, 4 H), 2.29 - 2.51 (m, 4 H), 2.01 - 2.25 (m, 4 H), 1.59 - 1.90 (m, 4 H), 0.94 (br d, J=7.1 Hz, 3 H)。
(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -14,16- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 38 ）。
步驟 1. (3 R)-1-(7-(5-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇。向20 mL小瓶中裝入( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.15 g，0.34 mmol）、5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（0.26 g，0.51 mmol， 中間體 K）、磷酸鉀（0.18 g，0.85 mmol）、( R)-(+)-2-(二苯基膦基)-2'-甲氧基-1,1'-聯萘基（64 mg，0.14 mmol）和乙酸鈀(II)（15 mg，0.068 mmol）。將小瓶用氮氣吹掃，然後將反應物懸浮於脫氣的2-甲基四氫呋喃（2.7 mL）和水（0.7 mL）中。然後將反應密封並加熱至80°C持續3.5 h。冷卻至室溫後，將反應濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-70% 3 : 1 EtOAc : EtOH混合物（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色固體的(3 R)-1-(7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.24 g，0.3 mmol，89%產率）。 m/z(ESI): 792.2 (M+H) +。
步驟 2. N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -14,16- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮。向40 mL小瓶中裝入(3 R)-1-(7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.10 g，0.13 mmol）和1,1'-羰基二咪唑（51 mg，0.32 mmol）。將固體用四氫呋喃（1.3 mL）溶解並將反應在室溫攪拌16 h。將反應混合物用THF（15 mL）稀釋並添加四丁基氟化銨（1 M在THF中，0.32 mL，0.32 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌6 h、濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80% 3 : 1 EtOAc : EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~ 3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（51 mg，0.072 mmol，57%產率）。m/z (ESI): 704.2 (M+H)+。
步驟 3. (17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -14,16- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。將 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（51 mg，0.072 mmol）溶解於DCM（3 mL）中並添加1,1,1-三氟乙酸（0.43 mL，3.8 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應濃縮並將殘餘物藉由反相HPLC純化，以提供呈白色固體的(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（35 mg，0.042 mmol，33%產率）。 m/z(ESI): 620.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 1.52 - 1.65 (m, 2 H) 1.67 - 1.75 (m, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 2.16 - 2.27 (m, 1 H) 2.33 - 2.50 (m, 3 H) 2.56 (s, 5 H) 2.61 - 2.90 (m, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 1 H) 3.45 - 3.57 (m, 1 H) 3.63 - 3.71 (m, 1 H) 3.85 - 4.15 (m, 4 H) 4.20 - 4.30 (m, 1 H) 4.65 - 4.78 (m, 2 H) 4.90 - 4.97 (m, 1 H) 5.06 - 5.18 (m, 2 H) 5.50 - 5.69 (m, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 1 H) 7.75 - 7.82 (m, 1 H) 9.30 (s, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.43 (s), -142.00 (s), -174.08 (s)。 [ 表 29] ：另外的實例 92 至 98 、 100 至 102 、 179 至 212 和 303 至 368 。以與實例 38 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
92 (26 R)-32-氟-4-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-18-甲基-23,25-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 RR 步驟 1 ：使用( S)-(-)-2-(二苯基膦基)-2-甲氧基-1-,1-聯萘基(s)-mop代替( R)-MOP
93 (17 R,18 S)-18,30-二氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮和(17 S,18 R)-18,30-二氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（外消旋） (2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 BBB
94 (17 R,18 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,18-二甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 CCC
95 (17 R,19 S)-19,30-二氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮和(17 S,19 R)-19,30-二氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（外消旋） 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1 ： 中間體 DDD
96 (17 R,20 R,23 S)-33-氟-27-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14,16-二氧雜-5,6,24,26,28,32-六氮雜七環[27.3.1.0~2,10~.0~3,7~.0~17,23~.0~20,24~.0~25,30~]三十三-1(33),2,4,7,9,25,27,29,31-九烯-15-酮和(17 S,20 S,23 R)-33-氟-27-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14,16-二氧雜-5,6,24,26,28,32-六氮雜七環[27.3.1.0~2,10~.0~3,7~.0~17,23~.0~20,24~.0~25,30~]三十三-1(33),2,4,7,9,25,27,29,31-九烯-15-酮（外消旋） 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1.(1 R,2 S,5 S)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-醇和 中間體 SS
97 (26 S)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 VV 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。溶劑係THF代替2-MeTHF。
98 (26 R)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-23,25-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 UU 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。溶劑係THF代替2-MeTHF。
100 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 UU和 中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。溶劑係THF代替2-MeTHF。
101 (11 E,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-十烯-15-酮 步驟 2. 中間體 EEE 步驟 1 未進行。
102 (26 S)-9,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,14,15-五氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1. 中間體 GGG
179 (26 R,27 R,29 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜七環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~27,29~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮、(26 S,27 S,29 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜七環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~27,29~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 1.藉由5-羥基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1412905-37-3，傑達維藥物實驗室公司）的HCl去保護，隨後使用 中間體 AA 的步驟 2進行SNAr製備起始材料
180 (26 R)-18-氯-32-氟-26-甲基-4-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 1： 中間體 XXXX和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
181 (26 S)-18-氯-32-氟-26-甲基-4-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 1： 中間體 XXXX和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
182 (26 R)-32-氟-18,26-二甲基-4-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 1： 中間體 XXXX和 中間體 K 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
183 (26 S)-32-氟-18,26-二甲基-4-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 步驟 1： 中間體 XXXX和 中間體 K 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
184 (26 S)-18,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟1： 中間體 YYYY和 中間體 ZZZZ 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
185 (26 S)-18-氯-32-氟-4-((6 R,8a R)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁𠯤-6-基甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1： 中間體 BA和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。
186 (23 S)-15-氯-29-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-20,22,25-三氧雜-1,3,5,9-四氮雜五環[21.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,16~]二十九-2,4,6,8,10(29),11,13,15-八烯-21-酮 步驟 1. 中間體 VV 和中間體 BC 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 3未進行。
187 p-(26 S)-18-氯-9,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,14,15-五氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 GGG和 中間體 FFF 步驟 1 ：使用( S)-(-)-2-(二苯基膦基)-2-甲氧基-1-,1-聯萘基( S)-MOP和( R)-MOP的1 : 1混合物。
188 m-(26S)-18-氯-9,32-二氟-4-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,14,15-五氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 GGG和 中間體 FFF 步驟 1 ：使用( S)-(-)-2-(二苯基膦基)-2-甲氧基-1-,1-聯萘基( S)-MOP和( R)-MOP的1 : 1混合物。
189 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,14,15-五氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 BD和 中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。 步驟 2_1.溫度係40°C代替室溫
190 (26 S)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18,26-二甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 甲酸鹽 步驟 1. 中間體 YYYY 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。 步驟 2_1.溶劑係MeTHF代替THF，溫度係50°C
191 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 YYYY和 中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。
192 (26 S)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,14,15-五氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 BD 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。 步驟 2_1.溫度係40°C代替室溫
193 (1 R,3 S)-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-10-甲基-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1. 中間體 BE和 中間體 BN 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。
194 (1 S,3 R)-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-10-甲基-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1. 中間體 BE和 中間體 BN 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。
195 (26 S)-18-氯-4-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-32-氟-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1. 中間體 FFF 和中間體 BF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。
196 (26 S)-18-氯-32-氟-4-((3 S)-四氫-3-呋喃基氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1. 中間體 BG和 中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。
197 (26 S)-18-氯-32-氟-4-((3 R)-四氫-3-呋喃基氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1. 中間體 BH和 中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。
198 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(四氫-1H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1. 中間體 BI和 中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。
199 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-硫酮 NA 步驟 1. 中間體 VV和 中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3。 步驟 2.使用1,1'-硫代羰基二咪唑 添加TBAF之前將反應加熱至40°C。
200 (23 S)-15-氯-29-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23-甲基-20,22,25-三氧雜-1,3,5,9-四氮雜五環[21.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,16~]二十九-2,4,6,8,10(29),11,13,15-八烯-21-酮 NA 步驟 1. 中間體 YYYY和 中間體 BM 步驟 3未進行。
201 (16 S)-32-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,17,19-三氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[20.7.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~26,30~]三十二-1(29),2(32),3,5,7,9,22,24,26(30),27-十烯-18-酮 NA 步驟 1. 中間體 BO和 中間體 VV 步驟 3未進行。
202 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-23,25-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1 ： 中間體 BP和 中間體 FFF 步驟 1.使用( S)-MOP代替( R)-MOP。
203 (26 S)-18-氯-32-氟-4-((1 R)-1-((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)乙氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1 ：中間體 CR和 中間體 FFF 步驟 1.使用( S)-MOP代替( R)-MOP。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
204 (26 S)-18-氯-32-氟-4-((1 S)-1-((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)乙氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1 ：中間體 CR和 中間體 FFF 步驟 1.使用( S)-MOP代替( R)-MOP。 在 步驟 4後進行手性分離。詳情包括以下。
205 (1 R,3 S)-32-氟-10-甲基-24-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1 ： 中間體 BN和 中間體 CQ 步驟 1.使用( S)-MOP代替( R)-MOP。
206 (26 R)-32-氟-18-甲基-4-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-23,25-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1 ： 中間體 BP和 中間體 K 步驟 1.使用( S)-MOP代替( R)-MOP。
207 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1 ：中間體 BQ和 中間體 FFF 步驟 1.使用( S)-MOP代替( R)-MOP。
208 (26 S)-18,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1. 中間體 ZZZZ和 中間體 VV 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。
209 (26 S)-18-氯-32-氟-26-甲基-4-(四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1 ：中間體 BR和 中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。
210 ( 26S)-32-氟-4,18-二甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1. 中間體 BS 步驟 1 ：使用THF/水中的cataCXium A Pd G3、K 3PO 4代替2-MeTHF/水中的( R)-MOP、Pd(OAc) 2、K 3PO 4
211 ( 11S,13R,18R)-31-氟-9,25-二甲基-15,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1. 中間體 BS和 中間體 BU 步驟 1 ：使用THF/水中的cataCXium A Pd G3、K 3PO 4代替2-MeTHF/水中的( R)-MOP、Pd(OAc) 2、K 3PO 4
212 (1 S,3 R)-10-氯-32-氟-24-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1 ：中間體 CU和 中間體 CQ ，峰 2
303 (26 S)-18-氯-4-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1. 中間體 DO 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。溶劑係THF代替2-MeTHF。
304 (16 S)-23,32-二氟-8-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-16-甲基-14,17,19-三氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[20.7.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~26,30~]三十二-1(30),2(32),3,5,7,9,22,24,26,28-十烯-18-酮 NA 步驟 1. 中間體 YYYY和 中間體 DN 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。溶劑係THF代替2-MeTHF。
305 p-(26 S)-18-氯-4-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-9,32-二氟-23,25,28-三氧雜-1,3,5,14,15-五氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 DP和 中間體 FFF 步驟 1 ：使用( S)-(-)-2-(二苯基膦基)-2-甲氧基-1-,1-聯萘基( S)-MOP和( R)-MOP的1 : 1混合物。
306 m-(26 S)-18-氯-4-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-9,32-二氟-23,25,28-三氧雜-1,3,5,14,15-五氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 DP和 中間體 FFF 步驟 1 ：使用( S)-(-)-2-(二苯基膦基)-2-甲氧基-1-,1-聯萘基( S)-MOP和( R)-MOP的1 : 1混合物。
307 (1 R,3 S)-10-氯-32-氟-24-(((2 S,4 R)-4-甲氧基-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮、(1 S,3 R)-10-氯-32-氟-24-(((2 S,4 R)-4-甲氧基-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 三 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1 ：中間體 CU和 中間體 DQ
308 (26 S)-18-氯-32-氟-4-((6 R,8a R)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁𠯤-6-基甲氧基)-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1 ：中間體 FFF和 中間體 DR 步驟 1.使用( S)-MOP代替( R)-MOP。
309 (26 S)-18-氯-32-氟-4-((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-6-基甲氧基)-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1 ：中間體 FFF和 中間體 DR
310 (26 R)-18-氯-32-氟-26-(氟甲基)-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1 ：中間體 FFF和 中間體 DS 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
311 (26 S)-18-氯-32-氟-26-(氟甲基)-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1 ：中間體 FFF和 中間體 DS 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
312 (1 S,3 S)-11-氯-34-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6,31-三氧雜-14,15,20,24,26,28-六氮雜七環[26.4.1.1~1,3~.1~19,23~.0~10,18~.0~13,17~.0~22,27~]三十五-10,12,15,17,19(34),20,22,24,26-九烯-5-酮 NA 步驟 1 ：中間體 FFF和 中間體 DT 步驟 1：使用cataXCium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/MOP 步驟 3：使用甲酸改性劑進行FCC
313 (1 S,3 S)-11-氯-34-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6,31-三氧雜-14,15,20,24,26,28-六氮雜七環[26.4.1.1~1,3~.1~19,23~.0~10,18~.0~13,17~.0~22,27~]三十五-10,12,15,17,19(34),20,22,24,26-九烯-5-酮和 (1 R,3 R)-11-氯-34-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6,31-三氧雜-14,15,20,24,26,28-六氮雜七環[26.4.1.1~1,3~.1~19,23~.0~10,18~.0~13,17~.0~22,27~]三十五-10,12,15,17,19(34),20,22,24,26-九烯-5-酮 NA 步驟 1 ：中間體 FFF和 中間體 DT 步驟 1：使用cataXCium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/MOP 步驟 3：使用甲酸改性劑進行FCC
314 (1 R,4 R)-11-氯-33-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-2,5,7-三氧雜-14,15,20,24,26,28-六氮雜七環[26.3.1.1~1,4~.1~19,23~.0~10,18~.0~13,17~.0~22,27~]三十四-10,12,15,17,19(33),20,22,24,26-九烯-6-酮 NA 步驟 1. 中間體 DU和 中間體 CU 步驟 1：使用cataXCium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/MOP 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
315 (1 S,4 S)-11-氯-33-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-2,5,7-三氧雜-14,15,20,24,26,28-六氮雜七環[26.3.1.1~1,4~.1~19,23~.0~10,18~.0~13,17~.0~22,27~]三十四-10,12,15,17,19(33),20,22,24,26-九烯-6-酮 NA 步驟 1. 中間體 DU和 中間體 CU 步驟 1：使用cataXCium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/MOP 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
316 (1 R,3 R)-10-氯-33-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6,30-三氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.4.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十四-9,11,14,16,18(33),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1. 中間體 DT和 中間體 CU 步驟 1：使用cataXCium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/MOP 步驟 3：使用甲酸改性劑進行FCC
317 (1 S,3 S)-10-氯-33-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6,30-三氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.4.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十四-9,11,14,16,18(33),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1. 中間體 DT和 中間體 CU 步驟 1：使用cataXCium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/MOP 步驟 3：使用甲酸改性劑進行FCC
318 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1. 中間體 DV和 中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2
319 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 S,4 R)-4-甲氧基-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1. 中間體 DW 和中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2
320 (1 S,3 R)-10-氯-32-氟-24-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1 ： 中間體 CU和 中間體 DX 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2
321 (1 S,3 R)-32-氟-24-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-10-甲基-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1 ： 中間體 BN和 中間體 DX 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2
322 (1 S,3 S)-10-氯-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-3-甲基-4,6,30-三氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1 ： 中間體 CU和 中間體 DY 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2
323 (1 R,3 S)-11-氯-33-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6-二氧雜-14,15,20,24,26,28-六氮雜七環[26.3.1.1~1,3~.1~19,23~.0~10,18~.0~13,17~.0~22,27~]三十四-10,12,15,17,19(33),20,22,24,26-九烯-5-酮 NA 步驟 1. 中間體 DQ和 中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2
324 (27 S)-18-氯-33-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-24,26,29-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[25.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-25-酮 NA 步驟 1. 中間體 VV和 中間體 DZ 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2
325 (1 R,3 S)-32-氟-10-甲基-24-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1 ： 中間體 BN和 中間體 CQ
326 (1 S,3 R)-32-氟-10-甲基-24-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1 ： 中間體 BN和 中間體 CQ
327 (17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-17-甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 NA 步驟 1 ：中間體 FFF和 中間體 U 步驟 1 ：使用( S)-(-)-2-(二苯基膦基)-2-甲氧基-1-,1-聯萘基( S)-mop
328 (26 S)-18-氯-4-(((2 S,4 R)-1,4-二甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-32-氟-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 1 ：中間體 FFF和 中間體 EA 步驟 1 ：使用( S)-(-)-2-(二苯基膦基)-2-甲氧基-1-,1-聯萘基( S)-mop
329 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((1 R,3 S,5 R)-2-甲基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1 ：中間體 FFF和 中間體 EB 步驟 1 ：使用甲烷磺酸基(二金剛烷基-正丁基膦基)-2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(ii)
330 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((1 S,3 S,5 S)-2-甲基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1 ：中間體 FFF和 中間體 EC 步驟 1 ：使用甲烷磺酸基(二金剛烷基-正丁基膦基)-2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(ii)
331 (26 S)-18-氯-4-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-32-氟-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1. 中間體 ED和 中間體 FFF 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
332 (26 R)-18-氯-4-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-32-氟-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1. 中間體 ED和 中間體 FFF 使用cataCXium A Pd G3。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
333 (1 R,3 S)-10-氯-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 雙(三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 BE和 中間體 CU 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。
334 (1 S,3 R)-10-氯-24-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-32-氟-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 三氟乙酸鹽 步驟 1. 中間體 EF和 中間體 CU 步驟 1.使用cataCXium A Pd G3代替( R)-MOP/Pd(OAc) 2。
335 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-13-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,13,14-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,14,16,18-九烯-24-酮 甲酸鹽 步驟 1. 中間體 FC和 中間體 VV
336 (17 R)-9-氯-30-氟-17-(氟甲基)-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 NA 步驟 1 ：中間體 V和 中間體 FFF 對樣本進行另外的SFC純化（使用HILIC，21.2 x 100 mm，5 um柱，流動相為甲醇、含0.2% DEA，且流速為80 mL/min。
337 (26 R)-18-氯-32-氟-26-(氟甲基)-4-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1 ：中間體 EG和 中間體 FFF 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
338 (26 S)-18-氯-32-氟-26-(氟甲基)-4-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1 ：中間體 EG和 中間體 FFF 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
339 (26 S)-18-氯-32-氟-26-(氟甲基)-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1 ：中間體 EH和 中間體 FFF 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
340 (26 R)-18-氯-32-氟-26-(氟甲基)-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1 ：中間體 EH和 中間體 FFF 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
341 (26 S)-18-氯-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-32-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 2 ：中間體 EJ 步驟 1未進行。 在 步驟 3後進行製備型TLC分離。
342 (26S)-18-氯-4-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-32-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 2 ：中間體 EJ 步驟 1未進行。 在 步驟 3後進行製備型TLC分離。
343 (1 R,3 S)-10-氯-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1 ：中間體 EL和 中間體 EM 步驟 1：使用Pd(Ph 3P) 4代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。
344 (16 S)-23,32-二氟-28-羥基-16-甲基-8-(((2 S)-1-甲基-2-吡咯啶基)甲氧基)-14,17,19-三氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[20.7.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~26,30~]三十二-1(30),2(32),3,5,7,9,22,24,26,28-十烯-18-酮 NA 步驟 1： 中間體 EN和 中間體 EO 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係80°C代替室溫
345 (16S)-23,32-二氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-28-羥基-16-甲基-14,17,19-三氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[20.7.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~26,30~]三十二-1(30),2(32),3,5,7,9,22,24,26,28-十烯-18-酮 步驟 1： 中間體 YYYY和 中間體 EO 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係45°C代替室溫
346 (26 S)-18-氯-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1： 中間體 EP和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係60°C-70°C代替室溫
347 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(4-甲基-1-哌𠯤基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1： 中間體 EQ和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係45°C代替室溫
348 (26S)-18-氯-32-氟-4-((3 R)-3-甲基-1-哌𠯤基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1： 中間體 ER和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係45°C代替室溫
349 (1 R,3 S)-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-10-甲基-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1： 中間體 EL和 中間體 BN 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係20°C-40°C代替室溫
350 (1 R,3 S)-10-氯-32-氟-24-(((2 S,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1： 中間體 ES和 中間體 EM 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係45°C代替室溫
351 (26 R)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-26-(~2~H_3_)甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1： 中間體 ET 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3。 步驟 2溫度係45°C。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
352 (26S)-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-26-(~2~H_3_)甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1： 中間體 ET 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3。 步驟 2溫度係45°C-60°C。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
353 (26S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-26-(~2~H_3_)甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1： 中間體 ET和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3。 步驟 2溫度係45°C-60°C。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
354 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-26-(~2~H_3_)甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1： 中間體 ET和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3。 步驟 2溫度係45°C-60°C。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
355 (23 S)-15-氯-29-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-13-羥基-20,22,25-三氧雜-1,3,5,9-四氮雜五環[21.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,16~]二十九-2,4,6,8,10(29),11,13,15-八烯-21-酮 NA 步驟 1. 中間體 VV和 中間體 EU 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係25°C-40°C代替室溫
356 (1 R,3 S)-10,32-二氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1. 中間體 EX和 中間體 EW 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係20°C-60°C代替室溫
357 (1 R,3 S)-10-氯-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,20,23,25,27-七氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1： 中間體 EY和 中間體 EM 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係45°C-60°C代替室溫
358 (1 R,3 S)-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-10-甲基-4,6-二氧雜-13,14,19,20,23,25,27-七氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 1： 中間體 EY和 中間體 BN 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係45°C-60°C代替室溫
359 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 S,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1： 中間體 EZ和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係45°C-60°C代替室溫
360 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 S,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1： 中間體 EZ和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係45°C代替室溫
361 (16 S)-23,32-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-28-羥基-14,17,19-三氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[20.7.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~26,30~]三十二-1(30),2(32),3,5,7,9,22,24,26,28-十烯-18-酮 NA 步驟 1. 中間體 VV和 中間體 EO 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 步驟 2溫度係25°C-60°C代替室溫
362 (26 R)-18-氯-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,8,9,14,15-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1： 中間體 FA和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3。 步驟 2溫度係45°C-60°C。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
363 (26 S)-18-氯-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-26-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,8,9,14,15-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1： 中間體 FA和 中間體 FFF 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3。 步驟 2溫度係45°C-60°C。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
364 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-13-甲基-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,13,14-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,14,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 1. 中間體 VV和 中間體 FC 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3。 步驟 2溫度係80°C。 步驟 3未進行。
365 (16 S,22 S)-34-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16-甲基-14,17,19-三氧雜-3,7,9,11,28,29-六氮雜七環[20.9.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~25,32~.0~27,31~]三十四-1(31),2(34),3,5,7,9,25(32),26,29-九烯-18-酮 NA 步驟 1： 中間體 YYYY和 中間體 FD 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3。 步驟 2溫度係25°C-80°C。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
366 (16 S,22 R)-34-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16-甲基-14,17,19-三氧雜-3,7,9,11,28,29-六氮雜七環[20.9.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~25,32~.0~27,31~]三十四-1(31),2(34),3,5,7,9,25(32),26,29-九烯-18-酮 NA 步驟 1： 中間體 YYYY和 中間體 FD 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3。 步驟 2溫度係25°C-80°C。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
367 (16 S,22 S)-34-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,17,19-三氧雜-3,7,9,11,28,29-六氮雜七環[20.9.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~25,32~.0~27,31~]三十四-1(31),2(34),3,5,7,9,25(32),26,29-九烯-18-酮 NA 步驟 1. 中間體 VV和 中間體 FD 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
368 (16 S,22 R)-34-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,17,19-三氧雜-3,7,9,11,28,29-六氮雜七環[20.9.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~25,32~.0~27,31~]三十四-1(31),2(34),3,5,7,9,25(32),26,29-九烯-18-酮 NA 步驟 1. 中間體 VV和 中間體 FD 步驟 1：使用cataCXium A Pd G3代替Pd(OAc) 2/( R)-MOP。 在 步驟 3後進行手性分離。詳情包括以下。
[ 表 30] . 手性 SFC 分離的條件。
分離 SFC 條件 峰與實例編號
柱：Chiralcel OD（2 x 15 cm，5 µm） 流動相：35% MeOH，含0.2% DEA 流速：120 mL/min。 產率：使用300 mg樣本以生成106 mg峰1（ee為99%）和102 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 180峰2： 實例 181
柱：Chiralcel OD（2 x 15 cm，5 µm） 流動相：35% MeOH，含0.2% DEA 流速：120 mL/min。 產率：使用250 mg樣本以生成65 mg峰1（ee為99%）和75 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 182峰2： 實例 183
柱：ChiralPak IE，2 x 15 cm，5 µm 流動相：55% MeOH，含0.2% DEA 流速：65 mL/min。 產率：使用289.7 mg樣本以生成140 mg峰1（ee為99%）和37 mg峰2（ee為92%）。 峰1： 實例 203峰2： 實例 204
柱：Chiralcel OX，2 x 15 cm，5 µm 流動相：40% iPrOH w/ 0.2% DEA 流速：120 mL/min。 產率：使用700 mg樣本以生成273.6 mg峰1（ee為99%）和330.3 mg峰2（ee為99%）。使用分離的中間體 CQ（峰2）以產生實例 212。 峰1： 峰2： 實例 212
柱：(S,S) Whelk-0，2 x 25 cm，5 µm 流動相：55% EtOH，含0.2% DEA 流速：70 mL/min。 產率：使用700 mg樣本以生成16 mg峰1（ee為＞ 99%）和15 mg峰2（ee為98%）。 峰1： 實例 308峰2： 實例 309
柱：Chiralcel OD，2 x 25 cm，5 µm 流動相：40% MeOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用25 mg樣本以生成8 mg峰1（ee為＞ 99%）和9 mg峰2（ee為＞ 99%）。 峰1： 實例 310峰2： 實例 311
柱：Chiralcel OD，2 x 25 cm，5 µm 流動相：40% MeOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用80 mg樣本以生成32 mg峰1（ee為＞ 99%）和30 mg峰2（ee為98%）。 峰1： 實例 314峰2： 實例 315
柱：(S,S) Whelk-0，2 x 25 cm，5 µm 流動相：55% EtOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用58 mg樣本以生成29 mg峰1（ee為99%）和25 mg峰2（ee為94.5%）。 峰1/2： 實例 325峰2： 實例 326
柱：(S,S) Whelk-0，2 x 25 cm，5 µm 流動相：45% EtOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用485 mg樣本以生成60 mg峰1（ee為＞ 99%）和65 mg峰2（ee為＞ 99%）。 峰1/2： 實例 332峰2： 實例 331
柱：Chiralcel OD，2 x 25 cm，5 µm 流動相：40% MeOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用221 mg樣本以生成70 mg峰1（ee為99%）和69 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 337峰2： 實例 338
柱：(S,S) Whelk-0，2 x 25 cm，5 µm 流動相：45% MeOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用221 mg樣本以生成46 mg峰1（ee為99%）和37 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 339峰2： 實例 340
柱：Daicel Chiralcel OD，3 x 25 cm，10 μm 流動相：47% IPA（0.1% NH 3H 2O） 流速：75 mL/min 產率：使用500 mg樣本以生成mg峰1（ee為100%）和mg峰2（ee為97%）。 峰1： 實例 352峰2： 實例 351
柱：Daicel Chiralcel OD，3 x 25 cm，10 μm 流動相：50% IPA（0.1% NH 3H 2O） 流速：70 g/min 產率：使用330 mg樣本以生成91 mg 1（ee為%）和72 mg峰2（ee為%）。 峰1： 實例 354峰2： 實例 355
柱：Daicel Chiralcel OD，3 x 25 cm，10 μm 流動相：50% IPA（0.1% NH 3H 2O） 流速：80 g/min 產率：使用60 mg樣本以生成34 mg峰1（ee為100%）和10 mg峰2（ee為95%）。 峰1： 實例 363峰2： 實例 362
柱：Daicel Chiralpak AD，3 x 25 cm，10 μm 流動相：50% IPA（0.1%NH 3H 2O） 產率：使用140 mg樣本以生成49 mg峰1（ee為100%）和56 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 366峰2： 實例 365
柱：Chiralpak AD，3 x 25 cm，3 μm 流動相：IPA（0.2%NH 3，7M在MeOH中） 產率：26.4 mg峰1（ee為100%）和52.4 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 368峰2： 實例 367
[ 表 31] . 實例 92 至 98 、 100 至 102 、 179 至 212 和 303 至 368 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H 和 19 F NMR
92 608.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 5.41 - 5.60 (m, 2 H), 4.86 - 5.06 (m, 2 H), 4.81 - 4.85 (m, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 4.25 - 4.36 (m, 1 H), 4.02 - 4.19 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H), 3.60 - 3.82 (m, 2 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.77 - 2.88 (m, 1 H), 2.59 (s, 5 H), 2.30 - 2.56 (m, 2 H), 2.01 - 2.16 (m, 1 H), 1.82 - 1.97 (m, 2 H), 1.42 - 1.82 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.38 (s), -142.04 (br s), -174.12 (br s)。
93 637.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.36 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 5.52 - 5.76 (m, 1 H), 4.91 - 5.26 (m, 4 H), 4.68 - 4.82 (m, 2 H), 4.29 - 4.39 (m, 1 H), 3.89 - 4.15 (m, 4 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.46 - 3.57 (m, 1 H), 3.17 - 3.31 (m, 1 H), 2.62 - 2.89 (m, 2 H), 2.56 (s, 4 H), 2.29 - 2.48 (m, 4 H), 2.06 - 2.29 (m, 3 H), 1.41 - 1.67 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.26 (s), -141.72 (d, J=31.2 Hz), -174.11 (d, J=26.9 Hz), -186.03 (d, J=18.2 Hz)。
94 634.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.32 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 5.49 - 5.73 (m, 1 H) 5.07 - 5.20 (m, 2 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 4.62 - 4.79 (m, 2 H) 4.21 - 4.36 (m, 1 H) 3.83 - 4.13 (m, 4 H) 3.62 - 3.76 (m, 1 H) 3.44 - 3.54 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 2.60 - 2.86 (m, 2 H) 2.56 (s, 5 H) 2.32 - 2.46 (m, 3 H) 2.12 - 2.25 (m, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 0.90 (d, J=6.84 Hz, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.48 (s), -141.88 (s), -174.10 (s)。
95 638.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.37 (s, 1 H), 7.75 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 5.74 - 5.92 (m, 1 H), 5.48 - 5.70 (m, 1 H), 5.27 - 5.37 (m, 1 H), 4.97 - 5.12 (m, 2 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 4.17 - 4.32 (m, 1 H), 3.88 - 4.14 (m, 4 H), 3.64 - 3.75 (m, 1 H), 3.45 - 3.61 (m, 2 H), 2.54 - 2.73 (m, 7 H), 2.42 - 2.53 (m, 2 H), 2.31 - 2.41 (m, 3 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 1.62 - 1.77 (m, 2 H)。 19F NMR (377 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.28 (s), -142.16 (d, J=41.6 Hz), -174.08 (d, J=26.9 Hz), -182.32 - -182.03 (m)。
96 646.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 5.27 - 5.71 (m, 3 H), 4.63 - 4.78 (m, 2 H), 3.83 - 4.14 (m, 4 H), 3.62 - 3.75 (m, 1 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 2.57 (s, 18 H), 1.53 - 1.78 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.47 (s), -141.95 - -141.85 (m), -174.11 - -173.99 (m)。
97 636.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.30 - 9.51 (m, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 5.47 - 5.69 (m, 2 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 4.81 - 4.85 (m, 1 H), 4.68 - 4.74 (m, 2 H), 4.22 - 4.35 (m, 1 H), 3.84 - 4.16 (m, 7 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.41 - 3.54 (m, 2 H), 2.53 - 2.88 (m, 7 H), 2.28 - 2.49 (m, 3 H), 2.11 - 2.26 (m, 1 H), 1.79 - 1.92 (m, 1 H), 1.66 - 1.78 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.32 (s), -142.29 - -141.32 (m), -174.94 - -173.41 (m)。
98 634.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.31 - 9.46 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 5.48 - 5.68 (m, 2 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 4.75 - 4.79 (m, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.84 - 4.11 (m, 5 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.35 - 3.43 (m, 1 H), 2.54 - 2.87 (m, 7 H), 2.29 - 2.49 (m, 4 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 1.82 - 1.98 (m, 2 H), 1.56 - 1.81 (m, 3 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.41 (s), -142.57 - -141.59 (m), -174.80 - -173.55 (m)。
100 654.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.40 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 1 H), 5.50 - 5.68 (m, 2 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 4.76 - 4.79 (m, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.75 - 4.12 (m, 6 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 2.55 - 2.85 (m, 3 H), 2.30 - 2.48 (m, 4 H), 2.15 - 2.28 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 1.85 - 1.97 (m, 3 H), 1.43 - 1.76 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.34 - -77.21 (m), -141.99 - -141.90 (m), -174.11 - -174.05 (m)。
101 618.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.09 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 6.76 - 6.85 (m, 1 H) 5.17 - 5.43 (m, 2 H) 4.90 - 5.05 (m, 2 H) 4.67 - 4.76 (m, 1 H) 4.38 - 4.45 (m, 1 H) 4.25 - 4.32 (m, 1 H) 4.00 - 4.16 (m, 3 H) 3.34 - 3.40 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 3 H) 3.02 - 3.10 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.28 - 2.36 (m, 1 H) 2.04 - 2.10 (m, 2 H) 1.90 - 1.98 (m, 2 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.35 (br d, J=8.57 Hz, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.96 (s) -173.67 (s)。
102 655.9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.66 - 13.47 (m, 1 H), 10.73 (br d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.08 (br d, J=10.2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.49 - 5.73 (m, 1 H), 5.26 (br d, J=17.1 Hz, 1 H), 4.82 - 4.89 (m, 1 H), 4.64 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 4.49 (br dd, J=13.7, 3.7 Hz, 1 H), 4.27 (td, J=11.3, 4.3 Hz, 1 H), 3.95 - 4.05 (m, 3 H), 3.77 - 3.93 (m, 4 H), 3.68 - 3.76 (m, 2 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 3.22 - 3.38 (m, 2 H), 2.60 - 2.71 (m, 2 H), 2.55 - 2.59 (m, 1 H), 2.31 - 2.49 (m, 3 H), 2.13 - 2.27 (m, 2 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 1.70 - 1.86 (m, 1 H), 1.40 - 1.54 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -74.08 (s), -116.66 (s), -124.60 (s), -172.69 (s)。
179 652.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.24 (s, 1 H) 7.82 (s, 2 H) 5.52 - 5.62 (m, 1 H) 5.26 - 5.47 (m, 1 H) 5.05 - 5.20 (m, 2 H) 4.27 - 4.53 (m, 2 H) 3.99 - 4.14 (m, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.36 (br s, 3 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 1.74 - 2.60 (m, 9 H) 1.30 - 1.55 (m, 2 H) 0.62 - 0.75 (m, 1 H) 0.26 - 0.42 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.70 (s) -173.80 (d, J=26.00 Hz)。
180 626.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.40 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 5.66 (br d, J=17.5 Hz, 1 H), 4.59 (br d, J=12.9 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J=10.8, 4.9 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J=10.8, 6.4 Hz, 1 H), 4.07 - 4.15 (m, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 3.77 (br d, J=17.5 Hz, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 4 H), 3.31 - 3.33 (m, 1 H), 3.06 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 2.93 - 2.99 (m, 1 H), 2.89 (ddd, J=13.9, 5.1, 4.9 Hz, 1 H), 2.36 - 2.39 (m, 2 H), 2.21 (q, J=8.8 Hz, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.60 - 1.71 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H)。
181 626.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.40 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 5.67 (br d, J=17.5 Hz, 1 H), 4.59 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J=10.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.12 (td, J=12.0, 2.7 Hz, 1 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 3.77 (d, J=17.5 Hz, 1 H), 3.62 - 3.67 (m, 2 H), 3.58 - 3.60 (m, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 3.33 (br s, 1 H), 3.06 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.87 - 2.98 (m, 2 H), 2.36 (s, 2 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 1.74 - 1.82 (m, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H)。
182 606.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 5.67 (br d, J=17.5 Hz, 1 H), 4.58 (br d, J=12.9 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J=10.7, 5.0 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J=10.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.12 (td, J=11.9, 2.6 Hz, 1 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 3.66 - 3.80 (m, 2 H), 3.58 - 3.63 (m, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 3.28 - 3.35 (m, 1 H), 3.07 (br d, J=12.3 Hz, 1 H), 2.93 - 2.98 (m, 1 H), 2.70 (ddd, J=13.9, 5.4, 5.2 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.20 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 1.60 - 1.76 (m, 5 H), 1.49 (s, 3 H)。
183 606.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 5.67 (br d, J=17.5 Hz, 1 H), 4.58 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J=10.8, 4.9 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J=10.7,6.3 Hz, 1 H), 4.13 (td, J=12.0, 2.6 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J=12.0, 4.1 Hz, 1 H), 3.67 - 3.80 (m, 2 H), 3.58 - 3.64 (m, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.07 (br d, J=12.3 Hz, 1 H), 2.93 - 2.97 (m, 1 H), 2.71 (ddd, J=13.9, 5.4, 5.2 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.20 (q, J=8.8 Hz, 1 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 1.61 - 1.76 (m, 5 H), 1.49 (s, 3 H)。
184 654.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.44 (s, 1 H), 7.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 5.78 - 5.88 (m, 1 H), 5.51 - 5.71 (m, 1 H), 4.76 - 4.83 (m, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 2 H), 4.21 - 4.31 (m, 1 H), 3.87 - 4.12 (m, 4 H), 3.79 - 3.87 (m, 1 H), 3.58 - 3.74 (m, 4 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 2.69 - 2.87 (m, 1 H), 2.56 - 2.68 (m, 1 H), 2.32 - 2.49 (m, 4 H), 2.12 - 2.28 (m, 1 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 1.70 - 1.83 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H)。
185 654.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.37 - 9.53 (m, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 7.69 - 7.81 (m, 1 H), 5.47 - 5.59 (m, 1 H), 4.92 - 5.00 (m, 1 H), 4.63 - 4.83 (m, 2 H), 4.20 - 4.37 (m, 2 H), 3.71 - 4.18 (m, 11 H), 3.51 - 3.68 (m, 3 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 2.47 - 2.68 (m, 2 H), 2.07 - 2.30 (m, 3 H), 1.82 - 1.94 (m, 2 H)。
186 616.5 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=8.0, 1.2 Hz 1 H), 7.42 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 5.17 - 5.43 (m, 2 H), 4.75 - 5.02 (m, 1 H), 4.79 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.25 - 4.39 (m, 2 H), 4.09 - 4.23 (m, 3 H), 3.70 - 3.93 (m, 3 H), 3.32 - 3.46 (m, 2 H), 3.15 - 3.23 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 2.51 - 2.62 (m, 1 H), 2.14 - 2.42 (m, 3 H), 1.92 - 2.10 (m, 3 H), 1.75 - 1.92 (m, 3 H), 1.19 - 1.32 (m, 1 H)。
187 673.1 1H NMR (甲醇- d 4,400 MHz) δ ppm 7.99 (dd, J=10.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 5.70 - 5.51 (m, 1 H), 5.41 (br d, J=17.0 Hz, 1 H), 4.95 - 4.89 (m, 1 H), 4.74 - 4.62 (m, 3 H), 4.35 (td, J=11.7, 4.3 Hz, 1 H), 4.12 - 4.02 (m, 3 H), 4.01 - 3.89 (m, 4 H), 3.84 - 3.75 (m, 1 H), 3.65 - 3.46 (m, 2 H), 3.37 (br d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.04 - 2.94 (m, 1 H), 2.85 - 2.68 (m, 1 H), 2.68 - 2.56 (m, 2 H), 2.49 - 2.32 (m, 3 H), 2.29 - 2.10 (m, 1 H), 1.97 - 1.84 (m, 1 H), 1.69 - 1.82(m, 1 H)。 19F NMR (甲醇- d 4, 376 MHz) δ ppm -77.38, -116.94, -125.88, -174.24。
188 673.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.19 - 13.88 (m, 1 H), 10.60 - 10.88 (m, 1 H), 8.17 - 8.33 (m, 1 H), 7.90 (d, J=10.8 Hz, 2 H), 5.51 - 5.67 (m, 1 H), 4.55 - 4.65 (m, 3 H), 4.25 - 4.32 (m, 1 H), 3.91 - 4.04 (m, 3 H), 3.84 - 3.90 (m, 2 H), 3.71 - 3.83 (m, 4 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.52 - 2.63 (m, 1 H), 2.30 - 2.43 (m, 3 H), 2.12 - 2.26 (m, 3 H), 1.95 - 2.09 (m, 2 H), 1.62 - 1.75 (m, 1 H)。 19F NMR (DMSO- d 6, 376 MHz) δ ppm -74.33, -115.78, -125.33, -173.00。
189 655.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.13 - 13.64 (m, 1 H), 10.72 (br d, J=4.1 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.74 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.5, 6.6 Hz, 1 H), 5.48 - 5.76 (m, 1 H), 5.28 (br d, J=17.2 Hz, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 4.63 - 4.73 (m, 1 H), 4.54 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 4.49 (br dd, J=13.8, 3.8 Hz, 1 H), 4.25 (td, J=11.5, 4.1 Hz, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 2 H), 3.92 (br d, J=14.5 Hz, 2 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 3.66 - 3.75 (m, 2 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 3.28 - 3.38 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=13.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.61 - 2.70 (m, 1 H), 2.52 - 2.57 (m, 1 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.74 - 1.87 (m, 1 H), 1.52 - 1.67 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -74.29, -129.42, -172.74。
190 650.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.03 (br s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 5.68 (br d, J=16.8 Hz, 1 H), 5.17 - 5.45 (m, 1 H), 4.58 (br d, J=12.6 Hz, 1 H), 4.08 - 4.22 (m, 3 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 3.65 - 3.83 (m, 2 H), 3.48 - 3.64 (m, 3 H), 2.98 - 3.16 (m, 4 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 2.71 (dt, J=13.7, 4.8 Hz, 1 H), 2.55 (s, 1 H), 2.50 (br s, 3 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 1.99 - 2.27 (m, 3 H), 1.58 - 1.92 (m, 5 H), 1.50 (s, 3 H)。 19F NMR (DMSO- d 6 , 376 MHz) δ ppm -141.68, -172.08。
191 669.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.44 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 5.84 (d, J=17.3 Hz, 1 H), 5.49 - 5.70 (m, 1 H), 4.69 - 4.75 (m, 2 H), 4.25 (td, J=12.1, 3.0 Hz, 1 H), 4.02 - 4.14 (m, 2 H), 3.76 - 4.00 (m, 5 H), 3.58 - 3.73 (m, 3 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.21 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.04 (ddd, J=14.1, 5.1, 5.0 Hz, 1 H), 2.50 - 2.88 (m, 3 H), 2.33 - 2.48 (m, 3 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 1.85 - 1.96 (m, 2 H), 1.60 (s, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.34 (s), -141.87 (s), -174.1 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 191的立體化學。
192 656.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.80 - 13.40 (m, 1 H), 10.57 - 10.94 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.24 (dd, J=8.6, 6.9 Hz, 1 H), 5.48 - 5.74 (m, 1 H), 5.28 (br d, J=16.7 Hz, 1 H), 4.80 (br t, J=5.4 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 4.48 (br dd, J=13.4, 3.1 Hz, 1 H), 4.26 (td, J=11.4, 4.1 Hz, 2 H), 3.96 - 4.04 (m, 3 H), 3.91 (br d, J=14.4 Hz, 2 H), 3.77 - 3.86 (m, 3 H), 3.64 - 3.70 (m, 1 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.24 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1 H), 2.56 - 2.70 (m, 2 H), 2.32-- 2.45 (m, 3 H), 2.12 - 2.25 (m, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 1 H), 1.38 - 1.54 (m, 1 H)。 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz) δ ppm -74.24, -129.65, -172.78。
193 646.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.23 - 9.33 (m, 1 H), 7.57 - 7.74 (m, 2 H), 5.45 - 5.71 (m, 1 H), 4.90 - 5.17 (m, 2 H), 4.61 - 4.77 (m, 4 H), 3.70 - 4.12 (m, 6 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.15 - 3.29 (m, 3 H), 2.60 - 2.83 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.20 - 2.48 (m, 5 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 2 H), 1.72 - 1.78 (m, 3 H), 1.31 - 1.40 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.34 (s), -143.15 - -143.19 (m), -174.22 - -174.03 (m)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 193的立體化學。
194 646.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.36 - 9.65 (m, 1 H), 7.80 - 7.95 (m, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 1 H), 5.41 - 5.80 (m, 1 H), 4.98 - 5.23 (m, 2 H), 4.61 - 4.77 (m, 1 H), 4.59 - 4.75 (m, 2 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 4.26 - 4.36 (m, 1 H), 3.90 - 4.20 (m, 4 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 2.83 - 2.93 (m, 1 H), 2.60 - 2.81 (m, 2 H), 2.50 - 2.54 (m, 3 H), 2.32 - 2.48 (m, 3 H), 2.08 - 2.28 (m, 2 H), 1.81 - 1.93 (m, 2 H), 1.62 - 1.79 (m, 3 H), 1.32 - 1.49 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -78.20 - -76.93 (m), -141.68 (s), -175.12 - -173.74 (m)。
195 626.95 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.35 - 9.58 (m, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 5.52 (br d, J=16.9 Hz, 1 H), 4.93 - 4.99 (m, 1 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 4.40 - 4.54 (m, 2 H), 4.18 - 4.32 (m, 1 H), 3.94 - 4.16 (m, 3 H), 3.73 - 3.91 (m, 2 H), 3.54 - 3.69 (m, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 2 H), 3.11 - 3.27 (m, 2 H), 3.04 (s, 6 H), 2.57 - 2.69 (m, 1 H), 1.82 - 1.94 (m, 2 H), 1.69 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 1.28 - 1.51 (m, 2 H), 0.98 - 1.07 (m, 3 H), 0.86 - 0.96 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -79.21 - -75.97 (m), -144.16 - -141.23 (m)。
196 585.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.41 - 9.49 (m, 1 H), 7.82 (d, J=19.6 Hz, 2 H), 5.77 - 5.84 (m, 1 H), 5.53 (br d, J=16.9 Hz, 1 H), 4.93 - 5.03 (m, 1 H), 4.82 - 4.91 (m, 1 H), 4.00 - 4.26 (m, 7 H), 3.77 - 3.97 (m, 3 H), 3.63 (ddd, J=14.0, 11.1, 5.4 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J=13.5, 7.2 Hz, 1 H), 3.04 (dt, J=14.0, 5.3 Hz, 1 H), 2.58 - 2.70 (m, 1 H), 2.33 - 2.46 (m, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 1.80 - 1.99 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.60 (s), -141.24 - -141.16 (s)。
197 585.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.40 - 9.49 (m, 1 H), 7.82 (d, J=18.8 Hz, 2 H), 5.79 (td, J=4.1, 2.2 Hz, 1 H), 5.54 (br d, J=17.1 Hz, 1 H), 4.94 - 5.02 (m, 1 H), 4.85 (br dd, J=13.8, 3.8 Hz, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 4.00 - 4.18 (m, 6 H), 3.94 (td, J=8.3, 4.5 Hz, 1 H), 3.75 - 3.89 (m, 2 H), 3.65 (ddd, J=13.7, 11.4, 5.3 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1 H), 3.04 (dt, J=14.0, 5.4 Hz, 1 H), 2.64 (dt, J=14.1, 7.2 Hz, 1 H), 2.26 - 2.47 (m, 2 H), 1.81 - 1.97 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.62 (s), -141.18 (s)。
198 638.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.40- 9.51 (m, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 5.52 (br d, J=17.3 Hz, 1 H), 4.95 (br s, 1 H), 4.83 (br d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.62 - 4.75 (m, 2 H), 4.28 (td, J=11.7, 4.5 Hz, 1 H), 3.98 - 4.16 (m, 3 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 3.68 - 3.84 (m, 3 H), 3.62 (ddd, J=13.9, 11.1, 5.5 Hz, 1 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.03 (dt, J=14.0, 5.5 Hz, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 1 H), 2.08 - 2.46 (m, 8 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.18 (s), -141.66 (s)。
199 672.1 1H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.36 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.66 (br d, 1H, J=17.3 Hz), 5.5-5.6 (m, 1H), 5.3-5.5 (m, 1H), 4.84 (br dd, 1H, J=3.3, 14.0 Hz), 4.45 (d, 2H, J=7.1 Hz), 4.24 (dt, 1H, J=3.8, 11.8 Hz), 4.0-4.2 (m, 5H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 3H), 3.39 (dd, 1H, J=7.7, 13.2 Hz), 3.19 (dt, 1H, J=5.6, 9.8 Hz), 3.04 (td, 1H, J=5.6, 14.1 Hz), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 3H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ ppm -141.40 (s), -173.82 (s)。
200 630.2 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.27 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J=2.1, 7.1 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 5.75 (d, 1H, J=17.1 Hz), 5.2-5.4 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H, J=2.1, 13.6 Hz), 4.30 (q, 2H, J=10.7 Hz), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H, J=4.2, 12.3 Hz), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.55 (ddd, 1H, J=4.4, 12.2, 13.5 Hz), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.02 (dt, 1H, J=5.9, 9.4 Hz), 2.94 (td, 1H, J=5.5, 13.7 Hz), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 3H), 1.56 (s, 3H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz) δ ppm -139.44 (s), -173.3 (s)。
201 618.25 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 8.00 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=8.0, 7.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 5.46 (br d, J=16.7 Hz, 1 H), 5.18 - 5.37 (m, 1 H), 4.91 (br t, J=6.7 Hz, 1 H), 4.76 (dd, J=13.8, 2.7 Hz, 1 H), 4.12 - 4.30 (m, 6 H), 3.96 - 4.08 (m, 1 H), 3.82 (dd, J=16.8, 2.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J=13.4, 7.3 Hz, 1 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 3.20 - 3.30 (m, 2 H), 3.11 - 3.18 (m, 1 H), 2.83 - 3.02 (m, 3 H), 2.26 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 2.13 - 2.22 (m, 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ ppm -136.20 (s), -173.07 (s)。
202 610.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.40 (s, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 7.70 - 7.78 (m, 1 H), 5.45 - 5.61 (m, 1 H), 4.92 - 4.99 (m, 1 H), 4.90 - 4.92 (m, 1 H), 4.77 - 4.84 (m, 1 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 3.72 - 4.00 (m, 5 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 2.60 - 2.71 (m, 1 H), 2.29 - 2.51 (m, 2 H), 2.20 - 2.29 (m, 1 H), 2.04 - 2.20 (m, 3 H), 1.84 - 1.96 (m, 3 H), 1.56 - 1.77 (m, 2 H), 1.42 - 1.56 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.38 (s), -141.87 (s)
203 625.9 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.44 (s, 1 H), 7.85 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 1 H), 5.47 - 5.58 (m, 1 H), 5.33 - 5.44 (m, 1 H), 4.93 - 5.00 (m, 1 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 4.21 - 4.32 (m, 1 H), 3.99 - 4.18 (m, 3 H), 3.77 - 3.92 (m, 3 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3.42 - 3.52 (m, 1 H), 3.26 - 3.31 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 2.58 - 2.70 (m, 1 H), 2.39 - 2.50 (m, 1 H), 2.18 - 2.29 (m, 1 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 1.81 - 1.95 (m, 2 H), 1.59 (d, J=6.2 Hz, 3 H)。 19F NMR (471 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.37 (br s), -141.51 (br s)。
204 625.9 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.46 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 5.5-5.6 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 3H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.9-1.9 (m, 2H), 1.53 (d, 3H, J=6.4 Hz)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.20 (s), -142.02 (s)。
205 602.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.67 - 7.91 (m, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 4.90 - 5.20 (m, 3 H), 4.60 - 4.81 (m, 2 H), 3.86 - 4.48 (m, 2 H), 3.64 - 3.86 (m, 2 H), 3.12 (br s, 6 H), 2.67 - 2.97 (m, 1 H), 2.34 - 2.58 (m, 4 H), 1.93 - 2.30 (m, 4 H), 1.60 - 1.91 (m, 5 H), 1.23 - 1.53 (m, 1 H), 0.96 - 1.12 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.30 (s), -141.82 - -141.31 (m), -143.28 - -142.72 (m)。
206 590.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 1 H), 5.46 - 5.57 (m, 1 H), 4.89 - 4.98 (m, 2 H), 4.76 - 4.83 (m, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 3.82 - 3.99 (m, 3 H), 3.71 - 3.82 (m, 2 H), 3.35 - 3.42 (m, 1 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 2.77 - 2.88 (m, 1 H), 2.59 (s, 4 H), 2.30 - 2.49 (m, 2 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 2.04 - 2.19 (m, 3 H), 1.82 - 1.96 (m, 2 H), 1.56 - 1.82 (m, 3 H), 1.41 - 1.56 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.44 (s), -141.80 (s)。
207 612.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.44 (s, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 5.46 - 5.57 (m, 1 H), 4.92 - 5.02 (m, 2 H), 4.81 - 4.85 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 4.22 - 4.36 (m, 1 H), 3.98 - 4.18 (m, 3 H), 3.84 - 3.99 (m, 2 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 3.54 - 3.69 (m, 1 H), 3.39 - 3.51 (m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 2.54 - 2.70 (m, 1 H), 2.35 - 2.50 (m, 1 H), 2.07 - 2.35 (m, 3 H), 1.80 - 1.95 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.31 (s), -141.60 (s)。
208 639.8 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=10.2 Hz), 5.45 (br d, 1H, J=16.9 Hz), 5.2-5.4 (m, 1H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.76 (br d, 2H, J=11.7 Hz), 4.2-4.4 (m, 3H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.8-3.8 (m, 1H), 3.7-3.7 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.1-2.4 (m, 3H), 1.7-2.0 (m, 5H)。
209 652.0 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.50 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 5.90 (br d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.73-4.81 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.18 (br d, J= 4.2 Hz, 1H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.27 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.42 (dt, J= 12.6, 6.3 Hz, 2H), 2.36 (br s, 5H), 2.15-2.24 (m, 3H), 1.93-2.07 (m, 3H), 1.67 (s, 3H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ ppm -77.36--77.31 (m), -141.81--141.74 ppm (m)。
210 493.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 5.65 (br, d, J=16.6 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J=13.6, 4.9 Hz, 1 H), 4.97 (br s, 1 H), 4.86 - 4.91 (m, 1 H), 4.03 - 4.22 (m, 4 H), 3.75 - 3.91 (m, 3 H), 3.63 (dd, J=13.8, 5.7 Hz, 1 H), 2.90 (dt, J=14.3, 5.5 Hz, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.57 - 2.65 (m, 4 H), 1.85 - 1.96 (m, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.44 - -77.35 (m), -140.70 - -140.68 (m)。
211 489.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.56 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 5.41 (br d, J=11.5 Hz, 1 H), 5.22 (br d, J=14.2 Hz, 1 H), 4.90 - 5.05 (m, 1 H), 4.22 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.07 (dd, J=11.2, 8.3 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.45 (br dd, J=8.9, 3.7 Hz, 1 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 1.81 - 2.00 (m, 3 H), 1.58 (td, J=9.6, 4.8 Hz, 1 H), 1.28 (dd, J=10.0, 7.7 Hz, 1 H), 0.17 - 0.23 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.27 - -77.22 (m), -136.91 - -136.85 (m)。
212 622.0 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.30 (s, 1 H), 7.91 (d, J=0.91 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 5.02 - 5.09 (m, 1 H), 4.89 - 4.96 (m, 2 H), 4.77 - 4.82 (m, 1 H), 4.65 - 4.74 (m, 2 H), 3.69 - 3.99 (m, 4 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.17 - 3.30 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 2.37 - 2.51 (m, 1 H), 2.18 - 2.30 (m, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.83 - 1.91 (m, 1 H), 1.70 - 1.80 (m, 4 H), 0.98 - 1.12 (m, 1 H)。1H未觀察到。 19F NMR (471 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.42 (br s) -142.93 (br s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 212的立體化學。
303 638.2 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ ppm 9.55 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.4-5.6 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 4.74 (br d, 1H, J=3.8 Hz), 4.60 (s, 2H), 4.26 (dt, 1H, J=4.3, 11.7 Hz), 4.1-4.1 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H)。 19F NMR (甲醇-d4, 376 MHz) δ ppm -76.84 (s), -173.98 (s)。
304 650.2 1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H, J=1.3, 8.2 Hz), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.40 (t, 1H, J=9.2 Hz), 5.77 (d, 1H, J=17.1 Hz), 5.2-5.4 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H, J=2.7, 13.8 Hz), 4.3-4.4 (m, 3H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.9-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.0-2.0 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ ppm -115.17 (s), -138.39 (s), -173.65 (s)。
305 643.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.42 (br d, J=11.4 Hz, 1 H), 9.22 - 9.39 (m, 1 H), 8.12 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 5.26 (br d, J=17.0 Hz, 1 H), 4.84 (br t, J=4.8 Hz, 1 H), 4.42 - 4.52 (m, 1 H), 4.39 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 4.20 - 4.30 (m, 1 H), 4.16 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.96 - 4.06 (m, 2 H), 3.83 - 3.92 (m, 3 H), 3.76 - 3.78 (m, 1 H), 3.49 (br d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.16 - 3.30 (m, 3 H), 2.88 (t, J=5.4 Hz, 6 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 1.77 - 1.92 (m, 1 H), 1.52 - 1.68 (m, 1 H), 0.75 - 0.91 (m, 3 H)。 19F NMR (DMSO- d 6 , 376 MHz) δ ppm -74.23, -117.70, -124.76。
306 643.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.79 - 13.74 (m, 1 H), 9.05 - 9.42 (m, 1 H), 8.13 - 8.30 (m, 1 H), 7.76 - 8.03 (m, 1 H), 4.25 - 4.40 (m, 5 H), 3.92 - 4.06 (m, 4 H), 3.74 - 3.81 (m, 3 H), 3.17 - 3.30 (m, 2 H), 2.87 (d, J=4.8 Hz, 6 H), 2.64 - 2.71 (m, 1 H), 2.32 - 2.35 (m, 2 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 0.85 - 0.92 (m, 2 H), 0.75 - 0.82 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -74.00, -125.44, -171.58。
307 652.3 1H NMR (甲醇-d 4, 400 MHz) δ ppm 9.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.0-5.1 (m, 1H), 4.86 (br s, 3H), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.2-4.2 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.40 (d, 4H, J=3.1 Hz), 3.2-3.2 (m, 1H), 3.15 (br s, 3H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.0-2.0 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.74 (br dd, 4H, J=4.9, 10.8 Hz), 1.0-1.1 (m, 1H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ ppm -77.4 (m), -143.1 (m)。
308 667.9 1H NMR (甲醇-d 4, 400 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J=9.0 Hz), 5.77 (d, 1H, J=17.3 Hz), 4.54 (dd, 1H, J=6.3, 11.1 Hz), 4.41 (dd, 1H, J=4.8, 11.1 Hz), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.7-3.7 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 3H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 3H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.4-1.5 (m, 2H)。
309 667.9 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.78 (d, 1H, J=17.1 Hz), 4.54 (dd, 1H, J=6.5, 11.1 Hz), 4.41 (dd, 1H, J=4.9, 11.2 Hz), 4.26 (s, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 3H), 3.7-3.7 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.1-3.1 (m, 1H), 3.0-3.0 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 3H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.6 (m, 3H), 1.5-1.6 (m, 1H)。
310 688.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.44 (s, 1 H) 7.60 - 7.96 (m, 2 H) 5.47 - 5.70 (m, 1 H) 5.18 - 5.42 (m, 1 H) 4.80 - 5.09 (m, 1 H) 4.46 - 4.66 (m, 2 H) 4.14 (br d, J=11.74 Hz, 4 H) 3.67 - 3.93 (m, 4 H) 3.45 - 3.58 (m, 1 H) 3.31 - 3.36 (m, 1 H) 3.03 (s, 5 H) 2.35 - 2.44 (m, 1 H) 2.11 (br s, 3 H) 1.72 - 1.90 (m, 5 H)。
311 688.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.44 (s, 1 H) 7.85 (s, 2 H) 5.52 - 5.68 (m, 1 H) 5.16 - 5.43 (m, 1 H) 4.83 - 5.10 (m, 1 H) 4.44 - 4.67 (m, 2 H) 3.99 - 4.23 (m, 4 H) 3.77 - 3.91 (m, 2 H) 3.72 (br s, 2 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.31 - 3.38 (m, 1 H) 2.80 - 3.12 (m, 5 H) 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 2.01 - 2.20 (m, 3 H) 1.80 (br d, J=12.18 Hz, 5 H)。
312 696.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.31 (s, 1 H) 7.60 - 7.93 (m, 2 H) 5.45 - 5.69 (m, 1 H) 5.04 - 5.24 (m, 1 H) 4.80 - 4.84 (m, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 4.45 - 4.53 (m, 1 H) 3.76 - 4.23 (m, 10 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 2.79 - 2.88 (m, 1 H) 2.49 - 2.77 (m, 2 H) 2.10 - 2.44 (m, 6 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 1.49 - 1.60 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.53 - -140.38 (m) -174.78 - -173.21 (m)。
313 696.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.26 (s, 1 H) 7.46 - 7.94 (m, 2 H) 5.05 - 5.50 (m, 2 H) 4.80 - 4.87 (m, 2 H) 4.26 - 4.69 (m, 4 H) 3.76 - 4.22 (m, 6 H) 3.37 - 3.72 (m, 3 H) 3.03 - 3.19 (m, 2 H) 2.68 - 2.90 (m, 1 H) 1.84 - 2.48 (m, 9 H) 1.50 - 1.81 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.21 - -138.80 (m) -173.76 (d, J=13.01 Hz)。
314 688.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.23 (s, 1 H) 7.87 (s, 2 H) 5.21 - 5.38 (m, 1 H) 4.72 - 5.08 (m, 1 H) 4.48 - 4.64 (m, 1 H) 4.20 - 4.44 (m, 1 H) 3.98 - 4.19 (m, 3 H) 3.65 - 3.91 (m, 3 H) 3.32 - 3.46 (m, 1 H) 3.03 (br s, 2 H) 2.69 - 2.89 (m, 1 H) 1.99 - 2.18 (m, 3 H) 1.74 - 1.93 (m, 7 H) 1.47 - 1.68 (m, 2 H)。
315 688.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.22 (s, 1 H) 7.66 - 7.96 (m, 2 H) 5.21 - 5.39 (m, 1 H) 4.89 - 5.11 (m, 1 H) 4.31 - 4.81 (m, 2 H) 3.64 - 4.25 (m, 6 H) 3.31 - 3.46 (m, 2 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 2.69 - 2.88 (m, 1 H) 1.99 - 2.19 (m, 3 H) 1.72 - 1.91 (m, 7 H) 1.45 - 1.69 (m, 2 H)。
316 682.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.58 - 9.68 (m, 1 H) 7.84 - 7.97 (m, 2 H) 5.26 - 5.45 (m, 2 H) 4.39 (s, 5 H) 4.13 - 4.24 (m, 2 H) 3.87 - 3.94 (m, 1 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.59 - 3.73 (m, 2 H) 3.37 - 3.55 (m, 4 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 2.06 - 2.48 (m, 7 H) 1.85 - 2.02 (m, 2 H) 1.49 - 1.58 (m, 1 H) 1.31 - 1.41 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.54 (d, J=4.33 Hz) -173.78 (d, J=19.94 Hz)。
317 682.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.40 (s, 1 H) 7.79 - 7.92 (m, 2 H) 5.35 - 5.58 (m, 2 H) 4.64 - 4.74 (m, 2 H) 4.26 - 4.58 (m, 6 H) 3.82 - 4.10 (m, 5 H) 3.44 - 3.50 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 2.78 - 2.92 (m, 1 H) 2.21 (br dd, J=14.21, 6.90 Hz, 10 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 1.14 - 1.25 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.87 - -142.16 (m) -174.23 - -173.61 (m)。
318 643.9 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ ppm 9.36 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 5.79 (d, J=17.3 Hz, 1 H), 5.08 - 5.28 (m, 1 H), 4.75 (br d, J=13.8 Hz, 1 H), 4.56 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 4.29 (br d, J=2.9 Hz, 1 H), 4.03 - 4.11 (m, 1 H), 3.75 - 3.83 (m, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 2 H), 3.45 - 3.62 (m, 2 H), 3.13 - 3.21 (m, 2 H), 3.03 (br d, J=14.0 Hz, 1 H), 2.58 - 2.74 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H), 2.03 (s, 1 H), 1.90 (br dd, J=8.3, 4.3 Hz, 2 H), 1.58 (s, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, MeOH- d 4) δ ppm -141.39 (s), -171.89 (s)
319 655.9 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 7.83 (s, 2 H), 5.79 (d, J=17.3 Hz, 1 H), 4.74 (br dd, J=13.7, 2.0 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J=5.2, 2.1 Hz, 2 H), 4.29 (br d, J=2.9 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J=12.3, 4.2 Hz, 1 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 2 H), 3.63 - 3.72 (m, 3 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.33 (t, J=1.7 Hz, 2 H), 3.17 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.96 - 3.06 (m, 2 H), 2.54 - 2.63 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.39 (dd, J=10.5, 5.2 Hz, 1 H), 1.85 - 2.08 (m, 4 H), 1.58 (s, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, MeOH- d 4) δ ppm -141.33 (s)。
320 639.8 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ ppm 9.22 (s, 1 H), 7.86 (d, J=17.8 Hz, 2 H), 5.23 - 5.31 (m, 1 H), 5.09 - 5.20 (m, 1 H), 5.03 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.90 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.68 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 4.47 - 4.62 (m, 2 H), 3.73 - 3.92 (m, 2 H), 3.39 - 3.61 (m, 2 H), 3.10 - 3.24 (m, 2 H), 2.72 - 2.84 (m, 1 H), 2.57 (s, 4 H), 2.24 - 2.39 (m, 1 H), 2.18 (s, 1 H), 1.92 - 2.12 (m, 2 H), 1.66 - 1.91 (m, 5 H), 1.05 (dd, J=14.0, 5.0 Hz, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, MeOH- d 4) δ ppm -142.65 (d, J=3.5 Hz), -171.83 (d, J=42.5 Hz)。
321 619.9 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ ppm 9.22 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 5.23 - 5.30 (m, 1 H), 5.13 (br s, 1 H), 5.07 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.90 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.69 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 4.46 - 4.62 (m, 2 H), 3.79 (br d, J=11.7 Hz, 2 H), 3.44 - 3.61 (m, 1 H), 3.11 - 3.29 (m, 3 H), 2.61 - 2.83 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.52 (d, J=0.6 Hz, 3 H), 2.24 - 2.40 (m, 1 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 2.03 (s, 2 H), 1.77 (br d, J=6.9 Hz, 5 H), 1.02 - 1.11 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, MeOH- d 4) δ ppm -142.72 (d, J=4.3 Hz), -171.82 (d, J=41.6 Hz)。
322 681.85 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.19 (s, 1 H) 7.85 (m, 2 H) 5.23 - 5.44 (m, 1 H) 4.72 - 4.77 (m, 1 H) 4.30 - 4.39 (m, 3 H) 3.98 (br d, J=14.00 Hz, 1 H) 3.81 - 3.83 (m, 1 H) 3.39 - 3.57 (m, 3 H) 3.28 (br d, J=4.60 Hz, 1 H) 3.04 - 3.13 (m, 2 H) 2.82 - 2.93 (m, 1 H) 2.39 (br s, 1 H) 2.24 - 2.35 (m, 2 H) 1.85 - 2.23 (m, 10 H) 1.44 (s, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -141.69 (s), -173.73 (s)。
323 680.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 1.24 - 1.42 (m, 1 H) 1.67 - 2.62 (m, 16 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.28 (br d, J=5.64 Hz, 2 H) 3.49 - 3.71 (m, 3 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 4.42 - 4.59 (m, 2 H) 4.82 - 4.89 (m, 2 H) 4.92 - 5.04 (m, 1 H) 5.24 - 5.57 (m, 1 H) 7.59 - 7.90 (m, 2 H) 9.16 - 9.35 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -174.16 - -173.51 (m) -139.92 - -139.33 (m)。
324 670.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 1.36 (br dd, J=11.18, 5.75 Hz, 2 H) 1.64 (br dd, J=10.35, 4.91 Hz, 2 H) 1.90 - 2.05 (m, 1 H) 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 2.18 - 2.56 (m, 3 H) 2.67 - 2.84 (m, 1 H) 3.02 - 3.24 (m, 2 H) 3.36 - 3.64 (m, 5 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.98 - 4.24 (m, 4 H) 4.34 (td, J=11.50, 4.39 Hz, 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 2 H) 4.73 (br s, 1 H) 5.08 (br s, 1 H) 5.29 - 5.51 (m, 2 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 9.41 - 9.48 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -174.51 - -173.26 (m, 1 F) -140.75 - -138.39 (m)。
325 602.1 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.46 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.0-5.2 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.1-2.1 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 5H), 1.6-1.8 (m, 3H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.3-1.4 (m, 1H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ ppm -76.93 (s), -141.27 (d, J=8.7 Hz)
326 602.1 1H NMR. (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.2-9.3 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.6-7.6 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 3H), 4.5-4.7 (m, 3H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 3H), 2.79 (s, 5H), 2.52 (d, 3H, J=0.6 Hz), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 4H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.0-1.1 (m, 1H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ ppm -76.93 (s), -142.88 (br s)。
327 654.2 1H NMR (DMSO- d 6 , 600 MHz) δ ppm 9.4-9.4 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 5.2-5.4 (m, 2H), 5.0-5.0 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 3H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 6H), 1.6-1.6 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H)。
328 625.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.44 (s, 1 H) 7.82 - 7.87 (m, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 5.47 - 5.57 (m, 1 H) 4.88 - 4.99 (m, 2 H) 4.62 - 4.71 (m, 1 H) 4.23 - 4.34 (m, 1 H) 3.96 - 4.17 (m, 4 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.09 - 3.19 (m, 3 H) 2.99 - 3.08 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.46 - 2.71 (m, 2 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.17 - 1.27 (m, 3 H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ ppm -77.22 (s), -141.59 (br s)。
329 623.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.45 (s, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H) 5.46 - 5.56 (m, 1 H) 4.84 - 5.07 (m, 3 H) 4.61 - 4.71 (m, 1 H) 4.19 - 4.34 (m, 1 H) 3.97 - 4.16 (m, 3 H) 3.83 - 3.95 (m, 1 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.53 - 3.72 (m, 3 H) 3.39 - 3.53 (m, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 2.92 - 3.08 (m, 1 H) 2.67 (s, 1 H) 2.30 - 2.53 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 2 H) 1.24 - 1.37 (m, 1 H) 0.89 - 1.07 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.42 (s) -141.69 (s)
330 623.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.44 (s, 1 H) 7.82 - 7.87 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) 5.46 - 5.57 (m, 1 H) 4.93 - 4.98 (m, 1 H) 4.71 - .4.81 (m, 2 H) 4.53 - 4.62 (m, 1 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 4.21 - 4.35 (m, 1 H) 3.98 - 4.18 (m, 3 H) 3.74 - 3.93 (m, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 3.36 - 3.49 (m, 2 H) example 383.23 (s, 3 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 2.77 - 2.88 (m, 1 H) 2.57 - 2.66 (m, 1 H) 2.02 - 2.20 (m, 2 H) 1.79 - 1.95 (m, 2 H) 1.11 - 1.30 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.31 (s) -141.61 - -141.53(m)。
331 640.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.34 - 9.37 (m, 1 H), 7.66 - 7.99 (m, 1 H), 7.63 - 7.87 (m, 1 H), 5.63 - 5.88 (m, 1 H), 4.21 - 4.58 (m, 3 H), 3.93 - 4.14 (m, 1 H), 3.39 - 3.84 (m, 5 H), 3.10 (s, 2 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 2.30 - 2.34 (m, 6 H), 1.89 - 1.96 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 3 H), 1.30 - 1.40 (m, 4 H), 0.68 - 0.79 (m, 2 H), 0.52 - 0.59 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.53 (s)。
332 640.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.34 - 9.36 (m, 1 H), 7.67 - 7.88 (m, 2 H), 5.73 - 5.86 (m, 1 H), 4.48 - 4.55 (m, 1 H), 4.26 - 4.35 (m, 2 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 3.47 - 3.83 (m, 5H), 3.11 - 3.25 (m, 2 H), 2.93 - 3.09 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.31 - 2.36 (m, 6 H), 1.85 - 1.95 (m, 2 H), 1.57 - 1.62 (m, 3 H), 1.30 - 1.39 (m, 4 H), 0.51 - 0.62 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.53 (s)。
333 666.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.46 - 9.59 (m, 1 H), 7.81 - 8.11 (m, 2 H), 5.52 - 5.76 (m, 1 H), 5.00 - 5.19 (m, 2 H), 4.57 - 4.84 (m, 2 H), 4.17 - 4.45 (m, 3 H), 3.91 - 4.11 (m, 3 H), 3.62 - 3.75 (m, 1 H), 3.36 - 3.56 (m, 3 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 2.77 - 2.94 (m, 1 H), 2.10 - 2.74 (m, 6 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 1.30 - 1.49 (m, 4 H)。 19F NMR (377 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -81.34 - -75.04 (m, 6 F), -142.22 - -141.73 (m), -174.43 - -173.94 (m)。
334 636.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.23 - 9.32 (m, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 4.86 - 5.11 (m, 2 H), 4.65 - 4.73 (m, 1 H), 4.38 - 4.53 (m, 2 H), 3.75 - 3.93 (m, 2 H), 3.42 - 3.52 (m, 2 H), 3.26 (br d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.95 - 3.07 (m, 6 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 2.14 - 2.28 (m, 1 H), 1.96 - 2.09 (m, 1 H), 1.84 - 1.92 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 4 H), 1.24 - 1.39 (m, 1 H), 0.96 - 1.11 (m, 3 H), 0.82 - 0.94 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.42 (s), -143.60 (s)。
335 670.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.40 - 9.48 (m, 1 H), 7.96 - 8.08 (m, 2 H), 5.46 - 5.54 (m, 1 H), 5.31 (br d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.14 - 5.14 (m, 1 H), 4.95 - 5.01 (m, 1 H), 4.24 - 4.37 (m, 3 H), 4.00 - 4.19 (m, 4 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 2.94 - 3.27 (m, 4 H), 2.08 - 2.63 (m, 4 H), 2.00 - 2.06 (m, 2 H), 1.88 - 1.94 (m, 2 H), 1.32 - 1.39 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -139.28 - -138.71 (m, 1 F), -173.77 - -173.63 (m, 1 F)。
336 672.0 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 5.22 - 5.27 (m, 2 H), 5.01 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.88 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=10.4Hz, 1 H), 3.84 - 3.90 (m, 2 H), 3.69 - 3.73 (m, 1 H), 3.32 - 3.36 (m, 1 H), 3.05 - 3.19 (m, 2 H),3.01 - 3.05 (m, 1 H), 2.81 - 2.86 (m, 1 H), 2.66 - 2.72 (m, 1 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 1.84 - 1.87 (m, 1 H), 1.66 - 1.82 (m, 6 H), 1.32 - 1.39 (m, 1 H)。
338 644.0 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.44 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 5.57 (br d, J=17.6 Hz, 1 H), 5.01 (br d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.93 (br d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.53 - 4.63 (m, 2 H), 4.44 - 4.51 (m, 2 H), 4.26 (dd, J=10.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.14 (td, J=12.1, 2.6 Hz, 1 H), 4.01 - 4.07 (m, 1 H), 3.87 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.79 (br d, J=17.8 Hz, 1 H), 3.66 - 3.75 (m, 2 H), 3.46 - 3.57 (m, 1 H), 3.37 - 3.40 (m, 1 H), 2.87 - 2.99 (m, 3 H), 2.37 - 2.42 (m, 1 H), 2.36 (s, 2 H), 2.17 - 2.22 (m, 1 H), 1.90 - 2.01 (m, 1 H), 1.81 (tdd, J=14.7, 14.7, 5.6, 5.5 Hz, 2 H), 1.62 - 1.73 (m, 3 H)。
339 686.0 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 5.56 (br d, J=17.8 Hz, 1 H), 5.34 (br s, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 5.00 (br d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.92 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.58 (br d, J=10.6 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.22 (br d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.11 (br d, J=9.4 Hz, 1 H), 3.65 - 3.72 (m, 2 H), 3.58 - 3.64 (m, 1 H), 3.31 - 3.32 (m, 2 H), 3.20 - 3.25 (m, 1 H), 2.88 - 2.94 (m, 1 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 2.12 - 2.18 (m, 1 H), 2.09 (br s, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 1.73 - 1.89 (m, 7 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.21 - 1.32 (m, 1 H), 1.07 - 1.18 (m, 2 H), 0.83 - 0.88 (m, 1 H)。
340 686.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 5.56 (br d, J=17.6 Hz, 1 H), 5.33 - 5.24 (d, 1 H), 5.00 - 4.92 (dd, 1 H), 4.58 (m, 2 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 3.58 - 3.74 (m, 3 H), 3.30 - 3.33 (m, 3 H), 3.03 - 3.12 (m, 2 H), 2.91 (dt, J=14.0, 4.9 Hz, 1 H), 2.80 - 2.86 (m, 1 H), 1.96 - 2.13 (m, 5 H), 1.73 - 1.88 (m, 7 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.19 - 1.31 (m, 1H), 1.07 - 1.14 (m, 1 H)。
341 652.3 1H NMR (氯仿- d 4 ,400 MHz) δ ppm 9.29 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.47 (d, J= 17.01 Hz, 1H), 5.24-5.40 (m, 1H), 4.88-4.98 (m, 1H), 4.77 (d, J= 13.26 Hz, 1H), 4.20-4.35 (m, 3H), 4.10-4.17 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.87-3.92(m, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.15-3.40 (m, 5H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (d, J= 4.63 Hz, 3H), 1.87 (d, J= 3.00 Hz, 2H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 1H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz) δ -173.03 (s)。
342 652.3 1H NMR (氯仿- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.38 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.23-5.40 (m, 1H), 4.68-4.96 (m, 1H), 4.37-4.51(m, 2H), 4.27-4.31(m, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.92-4.05 (m, 2H), 3.85-3.91(m, 1H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 1H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94-2.07 (m, 5H), 1.60-1.84 (m, 6H), 0.94-0.99 (m, 1H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz) δ ppm -173.15 (s)。
343 648.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 13.32 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.72-7.99 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.13-5.47 (m, 1H), 4.48-4.97 (m, 4H), 4.02-4.24 (m, 2H), 3.65-3.92 (m, 2H), 2.95-3.24 (m, 6H), 2.79-2.90 (m, 1H), 1.95-2.22 (m, 5H), 1.74-1.89 (m, 4H), 1.58-1.71 (m, 5H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm -73.45 (s)。
344 622.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.14 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 3H), 5.77 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J=12.0 Hz, 2H), 4.43-4.56 (m, 1H), 4.13-4.30 (m, 2H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.63 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.31-3.43 (m, 3H), 3.19-3.30 (m, 2H), 2.94-3.10 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 2H)。 19F NMR (氯仿-d, 377 MHz) δ ppm -118.19 (s), -135.45 (s)。
345 666.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 5.76 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J=53.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.18-4.37 (m, 4H), 4.12-4.17 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 3.69- 3.83 (m, 2H), 3.62 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.26-3.43 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.17-2.49 (m, 4H), 1.86-2.13 (m, 5H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 1H)。 19F NMR (氯仿-d, 376 MHz) δ ppm -172.21 (s), -135.34 (s), -118.44 (s)。
346 652.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.46 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.20-5.40 (m, 1H), 4.86 (d, J = 17.6Hz, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 4.21-4.39 (m, 3H), 3.99-4.00 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 1H), 3.56-3.73 (m, 4H), 3.15-3.45 (m, 6H), 2.98-3.00 (m, 1H), 2.75-2.93 (m, 3H), 2.13-2.34 (m, 4H), 1.85-2.03 (m, 6H), 1.22-1.30 (m, 1H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz) δ ppm -172.91 (s)。
347 597.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.03 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.32 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.89-5.95 (m, 1H), 4.62 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.58 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.85-1.91 (m, 3H)。
348 597.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H),7.69 (s, 1H), 5.33 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.62 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 3H), 3.87-3.80 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 3H), 3.07-2.95 (m, 3H), 2.89 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 1.89 (t, J=12.4 Hz, 3H), 1.29-1.24 (m, 4H)。
349 628.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.24-5.43 (m, 1H), 4.69-4.72 (m, 1H), 4.25-4.43 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.25-3.42 (m, 2H), 3.00-3.22 (m, 4H), 2.79-2.91 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.23-2.40 (m, 4H), 1.92-2.12 (m, 7H), 1.30 (s, 1H), 1.22-1.28 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ ppm -173.01 (s)。
350 666.3 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ ppm 9.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.25-5.43 (m, 1H), 4.88-5.10 (m, 2H), 4.81 (t, J= 11.38, 4.25 Hz, 1H), 4.70 (t, J= 6.57 Hz, 1H), 4.23-4.52 (m, 2H), 3.85 (t, J= 10.57 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 13.13 Hz, 1H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.14-3.32 (m, 1H), 2.89-3.07 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.37 (t, J= 8.13 Hz, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.96-1.90(m, 3H), 1.74-1.83 (m, 3H), 1.59-1.66 (m, 3H)。
351 653.4 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.26 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.79 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.21-5.42 (m, 1H), 4.76 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.23-4.37 (m, 2H), 4.16 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.83 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 5H)。 19F NMR (377 MHz, 氯仿- d 4 ) δ ppm -139.33 (s), -173.23 (s)。
352 653.4 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.26 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.79 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.21-5.42 (m, 1H), 4.76 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.83 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.60 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.37-3.53 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 1H), 3.17 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.20-2.38 (m, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 3H)。 19F NMR (377 MHz, 氯仿- d 6 ) δ ppm -75.52 (s), -139.28 (s)。
353 673.3 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ ppm 10.58 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.78 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.20-5.40 (m, 1H), 4.76 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.20-4.35 (m, 3H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.55-3.72 (m, 3H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.13-3.33 (m, 3H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.13-2.38 (m, 3H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 3H)。 19F NMR (氯仿- d 4 , 376 MHz) δ -139.00 (s), -172.96 (s)。
354 673.3 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ ppm 10.62 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.78 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.22-5.40 (m, 1H), 4.75 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.18-4.39 (m, 3H), 4.02-4.08 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.55-3.72 (m, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 2H), 3.15 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.96-3.08 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.13-2.38 (m, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 3H)。 19F NMR (氯仿- d 4 , 376 MHz) δ -139.02 (s), -173.09 (s)。
355 632.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.12 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4Hz, 1H), 5.27-5.44 (m, 2H), 4.88 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.79 (d, J = 1.6Hz, 1H), 4.41-4.52 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 3H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.06-3.23 (m, 2H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.24-2.43 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 4H), 1.75-1.89 (m, 2H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz ) δ ppm -138.44 (s), -172.39 (s)。
356 650.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.32 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J=56.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.71 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.19-4.42 (m, 2H), 3.58 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J=14.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.18-2.42 (m, 4H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.87-2.06 (m, 5H), 1.46-1.89 (m, 7H), 1.01-1.09 (m, 1H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz ) δ ppm -116.18 (s), -141.03 (s), -173.13 (s)。
357 649.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.72 (m, 2H), 7.59 (s, 1H) ,5.22-5.39 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.90-3.08 (m, 2H), 2.06-2.37 (m, 6H), 1.80-2.04 (m, 7H), 1.74 (s, 2H), 1.18-1.31 (m, 4H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz) δ ppm-173.08 (s)。
358 629.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H) ,7.49 (s, 1H), 5.22-5.40 (m, 1H), 4.75-4.85 (m 1H), 4.09-4.41 (m, 3H), 3.17-3.48 (m, 4H), 2.83-3.09 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.09-2.41 (m, 7H), 1.87-2.05 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 0.82-0.93 (m, 1H)。 19F NMR (氯仿- d, 377 MHz) δ ppm -173.12 (s)。
359 670.3 1H NMR (DMSO- d 6,400 MHz) δ ppm 13.34 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.67 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.26-5.47 (m, 1H), 4.58 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.98-4.29 (m, 4H), 3.77 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.48-3.68 (m, 4H), 3.07 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.83-3.00 (m, 3H), 2.27-2.47 (m, 2H), 1.61-2.00 (m, 8H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (s, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -141.63 (s), -172.41 (s)。
360 656.2 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ ppm 13.34 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.27-5.46 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 2H), 3.89-4.04 (m, 3H), 3.63-3.78 (m, 2H), 3.47-3.59 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 2.74-3.00 (m, 3H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.24-2.38 (m, 1H), 1.63-1.98 (m, 7H)。 19F NMR (DMSO- d 6, 376 MHz) δ -141.43 (s), -172.35 (s)。
361 652.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.04 (s, 1H), 7.47-7.58 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 5.16-5.50 (m, 2H), 4.87-5.02 (m, 1H), 4.71 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.06-4.30 (m, 7H), 3.66-3.91 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.10-3.23 (m, 2H), 2.95-3.07 (m, 1H), 2.31-2.50 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 3H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.13-1.42 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ ppm -118.34 (s), -135.11 (s), -172.10 (s)。
362 633.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.71 (s, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 5.21-5.40 (m, 1H), 5.17 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.17-4.32 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.93-4.06 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.56 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.26-3.40 (m, 3H), 3.21 (s, 1H), 2.97-3.08 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.36-2.52 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.20-1.29 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, 氯仿- d) δ ppm -173.07 (s)。
363 633.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.72 (s, 2H), 7.57-7.65 (m, 2H), 5.15-5.39 (m, 2H), 4.45 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.56 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.20-1.29 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, 氯仿- d) δ ppm -173.18 (s)。
364 670.2 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ ppm 9.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.20-5.50 (m, 3H), 4.90-5.08 (m, 1H), 4.79 (d, J= 24.0Hz, 1H), 4.22 (d, J= 12.0Hz, 3H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 3H), 3.17 (d, J= 12.0Hz, 1H), 2-2.90-3.01 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.87 (d, J= 56.0Hz, 2H), 0.83-0.91 (m, 4H)。 19F NMR (氯仿- d ,376 MHz) δ -136.06 (s), -173.31 (s)。
365 662.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.74 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.22-5.40 (s, 1H), 4.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.21-4.38 (m, 3H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.53-3.76 (m, 4H), 3.25-3.48 (m, 4H), 3.12-3.24 (m, 3H), 2.93-3.08 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.12-2.33 (m, 3H), 1.82-2.03 (m, 5H), 1.67-1.80 (m, 3H), 1.60-1.64 (m, 1 H), 1.46-1.55 (m, 1H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz) δ ppm -140.17 (s), -172.94 (s)。
366 662.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d, 400 MHz) δ ppm 9.89-10.50 (m, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.46-5.56 (m, 1H), 5.28 (d, J=54.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.22-4.38 (m, 2H), 4.09-4.20 (m, 3H), 3.95-4.07 (m, 2H), 3.62-3.86 (m, 3H), 3.27-3.45 (m, 4H), 2.95-3.18 (m, 3H), 2.14-2.46 (m, 4H), 1.88-2.04 (m, 3H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 4H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz) δ ppm -138.76(s), -172.96 (s)。
367 648.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 10.10 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.25-5.47 (m, 2H), 4.91 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.34-4.52 (m, 1H), 4.11-4.28 (m, 3H), 3.77-3.96 (m, 2H), 3.67 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.26-3.49 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.96-3.11 (m, 2H), 2.20-2.48 (m, 4H), 1.97-2.16 (m, 3H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 3H)。
368 648.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 10.10 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.24-5.50 (m, 2H), 5.11 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.80-4.98 (m, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 3H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 3H), 3.25-3.47 (m, 4H), 2.98-3.21 (m, 3H), 2.23-2.50 (m, 4H), 2.04-2.15 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.11-1.29 (m, 2 H)。
(26 S)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-23,25,28- 三氧雜 -1,3,5,9,14,15- 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6,8,10(32),11,13,16,18- 九烯 -24- 酮（實例 99 ）。
步驟 1. ( S)-4-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向40-mL小瓶中裝入DIPEA（3.2 mL，18.2 mmol）、( S)-[1,4]氧氮雜環庚烷-6-醇（1.1 mL，9.12 mmol，傑達維藥物實驗室公司）、7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（2.00 g，4.56 mmol， 中間體 AA 中的步驟 2）和 N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）。將反應混合物在室溫攪拌1 h。添加水和DCM。將有機層分離、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）洗脫）純化，以產生( S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（1.40 g，3.07 mmol，67%產率）。 m/z(ESI): 456.0 (M+H) +。
步驟 2. (6 S)-4-(7-(5-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇。向40 mL小瓶中裝入( S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.40 g，0.88 mmol）、5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（0.70 g，1.32 mmol， 中間體 FFF）、磷酸鉀（0.75 g，3.51 mmol）、cataCXium A Pd G3（0.13 g，0.18 mmol）。將小瓶用氮氣吹掃，然後將反應物懸浮於脫氣的四氫呋喃（7.5 mL）和水（1.5 mL）中。然後將小瓶密封並將反應混合物加熱至80°C持續2 h。冷卻至室溫後，將粗混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以產生(6 S)-4-(7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.49 g，0.59 mmol，68%產率）。 m/z(ESI): 828.2 (M+H) +。
步驟 3. (26 S)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )- N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-23,25,28- 三氧雜 -1,3,5,9,14,15- 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]- 三十二 -2,4,6,8,10(32),11,13,16,18- 九烯 -24- 酮。向40 mL小瓶中裝入(6 S)-4-(7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇（0.49 g，0.59 mmol）和1,1'-羰基二咪唑（0.24 g，1.49 mmol）以及四氫呋喃（6 mL）。將反應混合物在40°C攪拌直至觀察到完全轉變為1 H-咪唑-1-甲酸(6 S)-4-(7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基酯。 m/z(ESI): 922.8 (M+H) +。
然後將混合物用THF（15 mL）稀釋並添加四丁基氟化銨（1.0 M在THF中，1.5 mL，1.5 mmol），並將反應混合物在40°C攪拌直至完成。然後將反應在減壓下濃縮並將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% 3 : 1 EtOAc : EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以產生(26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)- N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]-三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮（0.32 g，0.43 mmol，72%產率）。 m/z(ESI): 740.8 (M+H) +。
步驟 4. (26 S)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-23,25,28- 三氧雜 -1,3,5,9,14,15- 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6,8,10(32),11,13,16,18- 九烯 -24- 酮。將溶解於DCM（2.1 mL）中的(26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)- N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]-三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮（0.32 g，0.43 mmol）用三氟乙酸（2.1 mL）處理並將反應混合物在室溫攪拌1 h。將揮發物在減壓下除去並將粗產物藉由反相層析法純化，以產生呈白色固體的(26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（0.14 g，0.16 mmol，36%產率）。 m/z(ESI): 655.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.37 - 9.54 (m, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 5.47 - 5.70 (m, 2 H), 4.91 - 4.98 (m, 1 H), 4.80 - 4.85 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.22 - 4.34 (m, 1 H), 3.84 - 4.16 (m, 7 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 3.41 - 3.55 (m, 2 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 2.55 - 2.84 (m, 3 H), 2.29 - 2.49 (m, 3 H), 2.12 - 2.27 (m, 1 H), 1.80 - 1.93 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.32 (TFA), -141.67 (s), -174.08 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 99的立體化學。
(26 S)-15- 乙醯基 -18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-23,25,28- 三氧雜 -1,3,5,9,14,15- 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6(32),7,9,11,13,16,18- 九烯 -24- 酮（實例 213 ）。
向小瓶中裝入(26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮（0.10 g，0.15 mmol）、DMAP（3.7 mg，0.03 mmol）、三乙胺（47 µL，0.34 mmol）和四氫呋喃（1.5 mL）。然後滴加乙酸酐（29 µL，0.30 mmol）並將反應混合物在0°C至室溫攪拌過夜。將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-70%（3 : 1 EtOAc/EtOH + 2% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的(26 S)-15-乙醯基-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮（55 mg，0.079 mmol，52%產率）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.37 - 9.43 (m, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.02 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=16.9 Hz, 1 H), 5.22 - 5.41 (m, 1 H), 4.91 - 5.00 (m, 1 H), 4.22 - 4.39 (m, 3 H), 4.01 (dd, J=17.1, 2.9 Hz, 1 H), 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 3.57 (ddd, J=13.7, 11.3, 4.9 Hz, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 1 H), 3.14 - 3.30 (m, 3 H), 2.98 - 3.11 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.70 (dt, J=14.4, 7.1 Hz, 1 H), 2.11 - 2.41 (m, 3 H), 1.98 - 2.08 (m, 3 H), 1.81 - 1.94 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -141.01 - -140.94 (m), -173.66 (s)。 m/z(ESI): 697.9 (M+H) +。
(26 S)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 S,7a S)-2-(2- 丙炔 -1- 基氧基 ) 四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-23,25,28- 三氧雜 -1,3,5,9,14,15 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6,8,10(32),11,13,16,18- 九烯 -24- 酮（實例 369 ）。
步驟 1. (26 S)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 S,7a S)-2-(2- 丙炔 -1- 基氧基 ) 四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )- N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-23,25,28- 三氧雜 -1,3,5,9,14,15 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6,8,10(32),11,13,16,18- 九烯 -24- 酮。將((2 S, 7a S)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇（0.24 g，1.24 mmol， 中間體 FG）在四氫呋喃（20 mL）中的溶液脫氣、用氮氣吹掃並將溶液冷卻至-65°C。然後添加 t-BuONa（2 M在THF中，0.31 mL，0.62 mmol）並將混合物在-65°C攪拌20 min。添加(16 S)-36-氯-28-氟-22-(甲基亞磺醯基)-31-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-31 H-7,9-二氧雜-1(4,6)-氧氮雜環庚烷雜-2(4,7)-吡啶并[4,3- d]嘧啶雜-3(4,5)-吲唑雜環九藩-8-酮（0.20 g，0.31 mmol， 中間體 FE），並將混合物在-65°C攪拌40 min。將反應混合物過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC矽膠板（用DCM中的16%乙醇洗脫）純化，以提供呈黃色固體的(26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 S,7a S)-2-(2-丙炔-1-基氧基)四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)- N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15 六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮（0.13 g）。 m/z(ESI): 776.0 (M+H) +。
步驟 2. (26 S)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 S,7a S)-2-(2- 丙炔 -1- 基氧基 ) 四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-23,25,28- 三氧雜 -1,3,5,9,14,15 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6,8,10(32),11,13,16,18- 九烯 -24- 酮。在0°C，向(26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 S,7a S)-2-(2-丙炔-1-基氧基)四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)- N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15 六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮（0.10 g，0.13 mmol）在二氯甲烷（3 mL）中的溶液中滴加TFA（1.0 mL，13 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌2 h。將反應與另一批（30 mg規模）合併並用水性NaHCO 3鹼化至pH=7-8且用DCM萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC矽膠板（用DCM中的16%乙醇洗脫）純化，以提供呈黃色固體的(26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 S,7a S)-2-(2-丙炔-1-基氧基)四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15 六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-24-酮（60 mg，52%產率）。 m/z(ESI): 692.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.24 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.41 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 4.81 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.39-4.49 (m, 2H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 5H), 3.74-3.93 (m, 3H), 3.31-3.45 (m, 2H), 3.13-3.30 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 1H), 2.64-2.77 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 1H), 1.84-1.99 (m, 6H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz) δ ppm -138.51 (s)。
(26 S)-18- 氯 -32- 氟 -4-((1- 甲基 -4- 哌啶基 ) 氧基 )-23,25,28- 三氧雜 -1,3,5,9,14,15- 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6,8,10(32),11,13,16,18- 九烯 -24- 酮三氟乙酸鹽（實例 370 ）。
以與實例 369類似的方式，在 步驟 1中使用1-甲基哌啶-4-醇（CAS編號：106-52-5，奧德里奇公司）製備標題化合物。 m/z(ESI): 612.2 (M+H) +。 1H NMR (氯仿- d, 400 MHz,) δ ppm 9.27 (s, 1H), 7.64-7.87 (m, 2H), 5.33-5.53 (m, 2H), 4.91-5.03 (m, 1H), 4.75 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.08-4.27 (m, 3H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.37-3.53 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 2.84-3.16 (m, 5H), 2.54-2.75 (m, 4H), 2.25-2.40 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H)。 19F NMR (氯仿-d, 376 MHz) δ ppm -75.55 (s), -138.62 (s)。
(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -14- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮和 (17 S)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -14- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮（實例 39 ）。
步驟 1. 2-(1-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙酸乙基酯。向7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（2.00 g，5.60 mmol， 中間體 Z）和DIPEA（2.0 mL，11.2 mmol）在乙腈（22 mL）中的溶液中添加HATU（2.35 g，6.17 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌15 min並添加2-(哌啶-3-基)-乙酸乙基酯（1.10 mL，6.17 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層分離、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1乙酸乙酯/乙醇，含2% TEA）洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的2-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸乙基酯（0.72 g，1.41 mmol，25%產率）。 m/z(ESI): 510.0 (M+H) +。
步驟 2. 2-(1-(7-(5-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙酸乙基酯。向2-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸乙基酯（0.10 g，0.20 mmol）和5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（0.10 g，0.20 mmol， 中間體 K）在2-甲基四氫呋喃（1.8 mL）和水（0.18 mL）中的懸浮液中添加磷酸鉀（0.10 g，0.49 mmol）和cataCXium A Pd G3（29 mg，0.039 mmol）。將反應混合物用氬氣鼓泡並在80°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在水與EtOAc之間分配。將有機層分離、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1乙酸乙酯/乙醇，含2% TEA）洗脫）純化，以提供呈黃色油狀物的2-(1-(7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸乙基酯（0.12 g，0.14 mmol，72%產率）。 m/z(ESI): 862.0 (M+H) +。
步驟 3. 2-(1-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(5-(3- 羥基丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙酸。向冷卻至0°C的2-(1-(7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸乙基酯（0.12 g，0.14 mmol）在四氫呋喃（14 mL）中的溶液中添加TBAF（1 M在THF中，0.32 mL，0.32 mmol）。將反應緩慢加溫至室溫並攪拌4 h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1乙酸乙酯/乙醇，含2% TEA）洗脫）純化，以提供單去保護的中間體。
向上述材料在1,2-二氯乙烷（1.0 mL）中的溶液中添加三甲基氫氧化錫（0.19 g，1.07 mmol，AA塊有限責任公司）。將反應混合物在70°C攪拌9 h、冷卻至室溫、用DCM稀釋並通過矽膠墊（9 : 1 DCM/甲醇作為洗脫液）以除去錫殘餘物。將濾液濃縮，以提供呈棕褐色固體的2-(1-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(5-(3-羥基丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸（65 mg，0.09 mmol，84%產率）。 m/z(ESI): 720.0 (M+H) +。
步驟 4.(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -14- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮和 (17 S)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -14- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 酮。向2-(1-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(5-(3-羥基丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸（33 mg，0.046 mmol）在1,2-二氯乙烷（1.1 mL）中的溶液中添加三乙胺（64 µL，0.46 mmol）和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（70 mg，0.28 mmol）。將反應混合物在60°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在水與DCM之間分配。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1乙酸乙酯/乙醇 + 2% TEA）洗脫）純化，以提供呈棕色油狀物的 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮和 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(17 S)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮的混合物（19 mg，0.027 mmol）。
向溶解於DCM（0.5 mL）中的上述材料的溶液中添加TFA（63 µL，0.81 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h、在水與DCM之間分配。將有機層分離、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1乙酸乙酯/乙醇，含2% TEA）洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮和(17 S)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮（6.0 mg，9.71 µmol，36%產率）。 m/z(ESI): 618.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.14 (s, 1 H), 9.11 - 9.17 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.17 - 5.42 (m, 1 H), 4.21 - 4.42 (m, 2 H), 3.98 (br d, J=13.38 Hz, 1 H), 3.57 - 3.71 (m, 1 H), 3.17 - 3.28 (m, 4 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.50 - 2.61 (m, 4 H), 2.35 - 2.41 (m, 1 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 2.11 - 2.16 (m, 1 H), 1.93 (s, 4 H), 1.63 - 1.86 (m, 6 H), 1.10 - 1.21 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.94 (s), -173.64 (s)。 [ 表 32] ：另外的實例 40 和 103 至 108 。以與實例 39 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
40 (17 S)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 NA 步驟 1.( S)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙基酯鹽酸鹽（CAS編號：2365423-82-8，傑達維藥物實驗室公司）
103 (17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-17-羥基-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-酮和(17 S)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-17-羥基-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-酮 NA 步驟 1.3-(羥基甲基)哌啶-3-醇鹽酸鹽（先進化工公司） 步驟 2. 中間體 HHH
104 (17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-酮和(17 S)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-酮 NA 步驟 1.3-(羥基甲基)哌啶（安貝德公司） 步驟 2. 中間體 HHH 步驟 4 (1) ：1.3 eq 2,3,4,5,6-五氟苯甲醯氯（安貝德公司）和3 eq三乙胺（西格瑪奧德里奇公司），90°C，18 h，在甲苯 : MeCN 10 : 1中
105 (18 R)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜六環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-14-酮和(18 S)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜六環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-14-酮 NA 步驟 1.2-(3-哌啶基)乙醇HCl（組合塊公司） 步驟 2. 中間體 HHH 步驟 2 ：在鈴木偶合之前對第一個中間體進行TBS保護。 步驟 4 (1) ：1.3 eq 2,3,4,5,6-五氟苯甲醯氯和3 eq三乙胺（西格瑪奧德里奇公司），90°C，18 h，在甲苯 : MeCN 10 : 1中
106 (17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-酮 NA 步驟 1 ：( R)-哌啶-3-基甲醇鹽酸鹽（組合塊公司） 步驟 2. 中間體 HHH 步驟 4 (1) ：1.3 eq 2,3,4,5,6-五氟苯甲醯氯和3 eq三乙胺（西格瑪奧德里奇公司），90°C，18 h，在甲苯 : MeCN 10 : 1中
107 (17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-13-酮和(17 S)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-13-酮 NA 步驟 1：2-(3-哌啶基)乙醇HCl（組合塊公司） 步驟 2. 中間體 III 步驟 2 ：在鈴木偶合之前對第一個中間體進行TBS保護。 步驟 4 (1) ：1.3 eq 2,3,4,5,6-五氟苯甲醯氯和3 eq三乙胺，90°C，3 h，在甲苯 : MeCN 10 : 1中
108 (17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-16-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1.( R)-哌啶甲酸3-甲基酯（CAS編號164323-85-7，組合塊公司） 步驟 2. 中間體 JJJ 步驟 3.(1) 未進行 (2) LiOH、THF/水 步驟 4 (1) ：1.3 eq 2,3,4,5,6-五氟苯甲醯氯和3 eq三乙胺，90°C，1.5 h，在甲苯 : MeCN 10 : 1中
[ 表 33] . 實例 40 和 103 至 108 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H NMR
40 618.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.20 - 5.44 (m, 1 H), 5.09 (br d, J=12.75 Hz, 1 H), 4.76 (br s, 1 H), 4.40 (d, J=10.66 Hz, 1 H), 4.28 (d, J=10.66 Hz, 1 H), 4.13 (br s, 1 H), 3.97 (br d, J=13.59 Hz, 1 H), 3.65 (br s, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 2 H), 3.05 (br d, J=5.43 Hz, 1 H), 2.68 (s, 1 H) 2.48 - 2.63 (m, 4 H), 2.12 - 2.44 (m, 5 H), 1.89 - 2.10 (m, 5 H), 1.58 - 1.83 (m, 6 H), 1.30 (t, J=7.32 Hz, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -141.90 (s), -173.62 (s)。
103 634.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.31 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 5.27 - 5.48 (m, 1 H), 4.93 - 5.06 (m, 2 H), 4.31 - 4.48 (m, 2 H), 3.51 - 3.61 (m, 2 H), 3.34 - 3.51 (m, 4 H), 3.08 - 3.23 (m, 2 H), 2.86 (br s, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.28 - 2.50 (m, 2 H), 2.20 (br d, J=8.7 Hz, 1 H), 2.01 - 2.14 (m, 3 H), 1.84 - 2.00 (m, 5 H), 1.70 - 1.84 (m, 2 H), 1.30 - 1.43 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -141.24 (d, J=10.4 Hz), -173.78 (d, J=7.8 Hz)。
104 618.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.30 - 5.49 (m, 1 H), 5.03 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.90 (br d, J=14.2 Hz, 1 H), 4.35 - 4.51 (m, 2 H), 3.93 (br d, J=13.8 Hz, 1 H), 3.39 - 3.62 (m, 5 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.12 - 3.21 (m, 1 H), 2.82 (s, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.28 - 2.51 (m, 2 H), 2.19 - 2.28 (m, 1 H), 1.93 - 2.18 (m, 7 H), 1.77 - 1.90 (m, 2 H), 1.73 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 1.65 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 1.30 - 1.44 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -141.60 (br d, J=19.1 Hz), -173.81 (d, J=6.1 Hz)。
105 632.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.91 - 9.28 (m, 1 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 5.20 - 5.52 (m, 1 H), 4.80 - 5.01 (m, 1 H), 4.30 - 4.54 (m, 3 H), 4.05 - 4.18 (m, 1 H), 3.82 - 4.03 (m, 1 H), 3.33 - 3.53 (m, 3 H), 3.06 - 3.25 (m, 2 H), 2.76 - 2.99 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.39 - 2.50 (m, 1 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.14 - 2.27 (m, 3 H), 2.02 - 2.13 (m, 3 H), 1.89 - 2.01 (m, 3 H), 1.83 (br s, 3 H), 1.59 - 1.75 (m, 2 H), 1.34 - 1.58 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -142.11 (br d, J=43.4 Hz), -173.76 (br s)。
106 618.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.26 - 5.48 (m, 1 H), 5.01 (br d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.88 (br d, J=14.0 Hz, 1 H), 4.47 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 4.33 - 4.41 (m, 1 H), 3.90 (br d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.35 - 3.57 (m, 5 H), 3.23 (br t, J=12.5 Hz, 1 H), 3.10 - 3.19 (m, 1 H), 2.83 (dt, J=14.3, 5.1 Hz, 1 H), 2.56 - 2.70 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.46 - 2.52 (m, 1 H), 2.18 - 2.44 (m, 3 H), 1.93 - 2.15 (m, 7 H), 1.78 - 1.89 (m, 2 H), 1.72 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.64 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 1.31 - 1.43 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -141.54 (s, 1 F), -173.78 (s, 1 F)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 106的立體化學。
107 618.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.15 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 5.26 - 5.49 (m, 1 H), 4.89 - 4.98 (m, 1 H), 4.30 - 4.49 (m, 2 H), 4.07 - 4.20 (m, 1 H), 3.85 (br t, J=10.9 Hz, 1 H), 3.34 - 3.52 (m, 3 H), 3.12 (td, J=9.7, 6.1 Hz, 1 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 2.59 - 2.73 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.41 - 2.51 (m, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 3 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 2.02 - 2.13 (m, 3 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 1.83 (br s, 3 H), 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 1.33 - 1.48 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -144.30 (br s), -173.79 (s)。
108 618.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.29 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 5.50 - 5.81 (m, 1 H), 5.19 - 5.33 (m, 1 H), 4.94 - 5.08 (m, 1 H), 4.62 - 4.78 (m, 2 H), 3.78 - 4.21 (m, 5 H), 3.45 - 3.59 (m, 1 H), 3.18 - 3.30 (m, 1 H), 2.85 - 3.03 (m, 1 H), 2.56 (s, 14 H), 1.81 - 1.96 (m, 1 H), 1.62 - 1.75 (m, 1 H), 1.30 - 1.54 (m, 3 H), 0.98 - 1.18 (m, 1 H)。
(15 R)-22,31- 二氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -16- 氧雜 -3,7,9,11- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽（實例 41 ）
步驟 1. 4-(2- 氟 -8-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(( R)-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。將4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.26 g，0.36 mmol， 中間體 AA）溶解於DMF（1.5 mL）中並添加(3 R)-哌啶-3-醇（55 mg，0.54 mmol）和DIPEA（0.19 mL，1.1 mmol）。將混合物在60°C攪拌1 h、冷卻至室溫並用水和飽和水性NH 4Cl處理。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將揮發物真空除去。將混合物藉由柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）洗脫）純化，以提供4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.22 g，0.30 mmol，84%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +724.2。
步驟 2 ： 4-(2- 氟 -8-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(( R)-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸。將4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.22 g，0.30 mmol）溶解於DCE（5.0 mL）中並添加三甲基氫氧化錫（0.55 g，3.04 mmol）。將混合物在70°C攪拌20 h。然後將混合物過濾並藉由反相柱層析法（用0-100% MeCN/H 2O + 0.1% TFA洗脫）純化，以提供4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸（0.10 g，0.15 mmol，49%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +696.0。
步驟 3. (15 R)-22,31- 二氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -16- 氧雜 -3,7,9,11- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽。將4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸（0.10 g，0.14 mmol）與甲苯共蒸發。將殘餘物溶解於DCE（15 mL）中並添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（0.22 g，0.86 mmol）和TEA（0.2 mL，1.44 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌5 min，然後加熱至60°C持續16 h。將揮發物真空除去並將殘餘物藉由柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc : EtOH + 2% Et 3N）洗脫）純化，以提供(15 R)-22,31-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-27-(甲氧基甲氧基)-16-氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-十烯-17-酮，將其重新溶解於THF（1.5 mL）中並用二㗁𠮿中的4 M HCl（0.5 mL，2 mmol）處理。將反應混合物在室溫攪拌2 h，將揮發物真空除去並將混合物藉由反相製備型HPLC純化，以提供(15 R)-22,31-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-27-羥基-16-氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-十烯-17-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽（45 mg，0.06 mmol，42%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +634.0。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 7.73 (dd, J=9.1, 6.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 5.53 - 5.70 (m, 1 H), 5.08 - 5.17 (m, 2 H), 5.00 - 5.04 (m, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 2 H), 3.87 - 4.11 (m, 4 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.29 (br s, 1 H), 2.69 - 2.85 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.49 - 2.59 (m, 1 H), 2.32 - 2.49 (m, 4 H), 2.20 - 2.31 (m, 2 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 1.88 - 1.94 (m, 1 H), 1.71 - 1.79 (m, 1 H), 1.43 - 1.57 (m, 1 H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 1.14 (ddd, J=16.0, 8.6, 4.1 Hz, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.33 (s), -118.96 (s), -138.99 (s), -174.16 - -174.00 (m)。 [ 表 34] ：另外的實例 42 和 109 。以與實例 41 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
42 (15 R)-22,31-二氟-15-(氟甲基)-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-27-羥基-16-氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-十烯-17-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1.( R)-3-(氟甲基)哌啶-3-醇（覽博網路公司）
109 (16 S)-23,32-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,17-二氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[20.7.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~26,30~]三十二-1(29),2(32),3,5,7,9,22,24,26(30),27-十烯-18-酮 NA 步驟 1. 中間體 BB和( S)-[1,4]氧氮雜環庚烷-6-醇
[ 表 35] . 實例 42 和 109 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H NMR
42 666.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.40 (s, 1 H), 7.72 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 5.54 - 5.71 (m, 1 H), 5.48 (br d, J=14.6 Hz, 1 H), 5.25 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.90 - 5.07 (m, 1 H), 4.72 (d, J=19.2 Hz, 2 H), 4.48 - 4.65 (m, 1 H), 3.94 - 4.11 (m, 2 H), 3.90 (br d, J=15.0 Hz, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 2.69 - 2.85 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H), 2.43 - 2.50 (m, 1 H), 2.35 - 2.42 (m, 2 H), 2.30 (br d, J=11.7 Hz, 2 H), 2.21 (br s, 2 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.18 - 1.39 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.35 (s), -118.90 (s), -139.58 (s), -174.08 (s), -234.02 (s)。
109 634.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.37 (s, 1 H), 8.05 - 8.21 (m, 1 H), 7.93 - 8.05 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 5.02 - 5.76 (m, 2 H), 4.69 - 4.78 (m, 2 H), 4.32 - 4.47 (m, 1 H), 3.85 - 4.14 (m, 4 H), 3.58 - 3.77 (m, 1 H), 3.41 - 3.57 (m, 1 H), 3.06 - 3.26 (m, 1 H), 2.13 - 2.88 (m, 7 H), 0.96 - 1.79 (m, 2 H)。
(15 R)-22,31- 二氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -16- 氧雜 -3,7,9,11- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 43 ）。
步驟 1 ： 4-(2- 氟 -8-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(( R)-3- 羥基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸乙基酯。將( R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇（0.50 g，1.10 mmol， 中間體 U）、4-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.54 g，1.21 mmol， 中間體 D）、磷酸鉀水合物（0.76 g，3.3 mmol）和cataCXium A Pd G3（0.16 g，0.22 mmol）溶解於THF（5.0 mL）和水（0.5 mL）中並脫氣10 min。然後將混合物加熱至80°C持續4 h。將揮發物真空除去並將粗材料藉由柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc : EtOH + 2% Et 3N）洗脫）純化，以提供4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.59 g，0.80 mmol，73%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +738.2。
步驟 2 ： 4-(2- 氟 -8-(8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(( R)-3- 羥基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丁酸。將4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸乙基酯（0.59 g，0.80 mmol）、氫氧化鋰一水合物（0.17 g，4.0 mmol）溶解於THF（3.0 mL）和水（1.0 mL）中。將反應混合物加熱至40°C持續4 h。緩慢添加1 N水性鹽酸（4.0 mL，4.0 mmol）並將殘餘物藉由反相製備型HPLC純化，以提供4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸（0.27 g，0.38 mmol，48%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +710.3。
步驟 3. (15 R)-22,31- 二氟 -8-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-27- 羥基 -15- 甲基 -16- 氧雜 -3,7,9,11- 四氮雜六環 [19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~] 三十一 -1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29), 26- 十烯 -17- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。將4-(2-氟-8-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基-3-甲基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸（0.27 g，0.38 mmol）溶解於DCE（30 mL）中，添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（0.48 g，1.86 mmol）和TEA（0.44 mL，3.10 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌5 min，然後加熱至60°C持續16 h。將揮發物真空除去並將殘餘物藉由柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc : EtOH + 2% Et 3N）洗脫）純化，以提供(15 R)-22,31-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-27-(甲氧基甲氧基)-15-甲基-16-氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23, 25(29),26-十烯-17-酮（65 mg，0.09 mmol，30%產率），將其重新溶解於THF（1.5 mL）中並用4 M HCl/二㗁𠮿（0.5 mL，0.5 mmol）處理。將反應混合物在室溫攪拌2 h，將揮發物真空除去並將混合物藉由反相製備型HPLC純化，以提供(15 R)-22,31-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-27-羥基-15-甲基-16-氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23, 25(29),26-十烯-17-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（40 mg，0.05 mmol，15%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +648.0。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 7.72 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.25 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 5.48 - 5.69 (m, 2 H), 5.23 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 2 H), 3.88 - 4.11 (m, 3 H), 3.80 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.49 (td, J=10.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 2.67 (s, 2 H), 2.31 - 2.49 (m, 5 H), 2.06 - 2.26 (m, 3 H), 1.68 - 1.92 (m, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 1.26 - 1.49 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.39 (s), -118.63 (s), -140.02 - -139.99 (m), -174.09 (s)。
(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -17- 醇和 (17 S)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -17- 醇 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 44 ）
步驟 1. 3-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-1-(7-(5-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇。向小瓶中添加3-(丁-3-烯-1-基)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.10 g，0.20 mmol， 中間體 R）、5-(丁-3-烯-1-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（0.12 g，0.30 mmol， 中間體 M）、K 3PO 4（0.14 g，0.61 mmol）、cataCXium A Pd G3（15 mg，0.02 mmol）和二㗁𠮿（2 mL）、水（0.2 mL）。將小瓶用氮氣吹掃10 min、密封並加熱至80°C持續4 h。冷卻至室溫後，將混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100%（3 : 1 EtOAc : EtOH）洗脫）純化，以給出3-(丁-3-烯-1-基)-1-(7-(5-(丁-3-烯-1-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.14 g，0.19 mmol，93%產率）。 m/z(ESI): 728.4 (M+H) +。
步驟 2. ( E)-28- 氟 -22-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-16- 甲基 -11-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-11 H-2(7,4)- 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶雜 -1(4,5)- 吲唑雜 -3(1,3)- 哌啶雜環九藩 -6- 烯 -33- 醇。向圓底燒瓶中添加3-(丁-3-烯-1-基)-1-(7-(5-(丁-3-烯-1-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.12 g，0.16 mmol）、TsOH（36 mg，0.19 mmol）和DCE（100 mL）。將燒瓶用氮氣吹掃10 min，然後添加Hoveyda-Grubbs第二代催化劑（20 mg，0.032 mmol）。將反應加熱至80°C持續18 h。完成後，將反應冷卻至室溫並用氮氣吹掃15 min。然後將混合物濃縮並藉由反相層析法純化，以給出呈棕色油狀物的( E)-28-氟-22-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-16-甲基-11-(四氫-2H-哌喃-2-基)-11 H-2(7,4)-吡啶并[4,3- d]嘧啶雜-1(4,5)-吲唑雜-3(1,3)-哌啶雜環九藩-6-烯-33-醇（79 mg，0.11 mmol，71%產率）。
步驟 3. (17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -17- 醇和 (17 S)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -17- 醇 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。向小瓶中添加在EtOH（2 mL）中的( E)-28-氟-22-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-16-甲基-11-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-11 H-2(7,4)-吡啶并[4,3- d]嘧啶雜-1(4,5)-吲唑雜-3(1,3)-哌啶雜環九藩-6-烯-33-醇（79 mg，0.11 mmol），隨後添加Pd/C（2.4 mg，0.023 mmol）。將小瓶置於氫化容器中、用N 2吹掃10 min、然後在40 psi H 2下氫化16 h。將混合物用EtOAc稀釋、通過矽藻土/矽膠塞並用3 : 1 EtOAc : EtOAH（含2% TEA）漂洗，以給出呈黃色油狀物的 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-17-醇和 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(17 S)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-17-醇的粗混合物。將油狀物重新溶解於DCE（3 mL）中並添加TFA（0.44 mL，5.64 mmol）。將混合物在室溫攪拌30 min。完成後，將混合物濃縮至乾燥並藉由反相層析法純化，以給出呈白色固體的(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-17-醇和(17 S)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-17-醇 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（15 mg，0.018 mmol，16%產率）。 m/z(ESI): 618.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4): δ ppm 9.39 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 5.53 - 5.69 (m, 1 H), 5.08 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J=14.9, 11.8 Hz, 2 H), 3.93 (br d, J=16.3 Hz, 3 H), 3.45 - 3.63 (m, 3 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 2.34 - 2.59 (m, 10 H), 1.76 - 1.90 (m, 4 H), 1.23 - 1.49 (m, 4 H), 1.00 - 1.18 (m, 3 H), 0.88 (br s, 2 H), 0.39 - 0.63 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4): δ ppm -77.34 (s), -141.92 (br d, J=12.1 Hz), -174.17 - -173.79 (m)。
(11 S,13 R,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15,17- 二氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 45 ）和 (11 R,13 S,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15,17- 二氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 46 ）。
步驟 1. rac-(1 R,2 S)-2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙基酯。向小瓶中裝入在甲苯（5 mL）和水（1 mL）中的4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.75 g，1.70 mmol，覽博網路公司）、 rac-(1 R,2 S)-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環丙烷-1-甲酸乙基酯（0.49 mL，2.04 mmol，愛尼米公司）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（0.12 g，0.17 mmol）、磷酸三鉀（1.26 g，5.95 mmol）。將反應混合物用氮氣吹掃並在100°C加熱16 h。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-60% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的 rac-(1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙烷-1-甲酸乙基酯（0.24 g，0.56 mmol，33%產率）。 m/z(ESI): 448.8 (M+Na) +。
步驟 2. rac-((1 R,2 S)-2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 甲醇。在-78°C，向 rac-(1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙烷-1-甲酸乙基酯（0.95 g，2.23 mmol）在四氫呋喃（6 mL）中的攪拌溶液中緩慢添加二異丁基氫化鋁溶液（1.0 M在DCM中，5.6 mL，5.6 mmol）。將所得混合物加溫至室溫並再攪拌30 min。將反應混合物緩慢傾倒入冰浴中的羅謝爾鹽水溶液中並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-60% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以得到呈白色固體的 rac-((1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)甲醇（0.69 g，1.78 mmol，80%產率）。 m/z(ESI): 384.8 (M+H) +。
步驟 3. rac-4- 溴 -5-((1 R,2 S)-2-((( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。將 rac-((1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)甲醇（0.19 g，0.49 mmol）、 三級丁基二甲基氯矽烷（89 mg，0.59 mmol）、咪唑（83 mg，1.23 mmol）和DMAP（6.0 mg，0.049 mmol）在二氯甲烷（3 mL）中的混合物在室溫攪拌1 h。將反應混合物藉由矽膠柱層析法（用0-20% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈無色黏稠油狀物的 rac-4-溴-5-((1 R,2 S)-2-((( 三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.23 g，0.46 mmol，94%產率）。 m/z(ESI): 498.9 (M+H) +。
步驟 4. rac-(3 R)-1-((7 S)-7-(5-((1 R,2 S)-2-((( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇。在小瓶中，將( R)-1-(8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.48 g，0.69 mmol， 中間體 W）、 rac-4-溴-5-((1 R,2 S)-2-((( 三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.23 g，0.46 mmol）、cataCXium A Pd G3（67 mg，0.092 mmol）、碘化亞銅(I)（44 mg，0.23 mmol）和氯化鋰（39 mg，0.92 mmol）在DMF（3 mL）中的懸浮液用氮氣吹掃並在100°C加熱2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-80%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的 rac-(3 R)-1-((7 S)-7-(5-((1 R,2 S)-2-((( 三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.17 g，0.21 mmol，45%產率）。 m/z(ESI): 823.8 (M+H) +。
步驟 5. rac-(11 S,13 R,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )- N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-15,17- 二氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮。向 rac-(3 R)-1-((7 S)-7-(5-((1 S,2 R)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（80 mg，0.097 mmol）在四氫呋喃（1 mL）中的攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑（39 mg，0.24 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h，然後用THF（10 mL）稀釋並用四丁基氟化銨（0.24 mL，0.24 mmol）處理。將所得混合物在室溫攪拌5 h。將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC，隨後藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-50%（DCM中的20% MeOH）梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的 rac-(11 S,13 R,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)- N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-15,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮（16 mg，0.022 mmol，22%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 735.9 (M+H) +。
步驟 6. (11 S,13 R,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15,17- 二氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 45 ）和 ((11 R,13 S,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15,17- 二氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 46 ）。向 rac-(11 S,13 R,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)- N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-15,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮（16 mg，0.022 mmol）在二氯甲烷（0.5 mL）中的攪拌溶液中添加三氟乙酸（40 μL，0.54 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由反相製備型HPLC純化，得到呈白色固體的(11 S,13 R,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)。 m/z(ESI): 652.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.37 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 5.53 - 5.74 (m, 1 H), 5.10 - 5.22 (m, 2 H), 4.85 - 4.88 (m, 1 H), 4.74 - 4.78 (m, 1 H), 4.64 - 4.72 (m, 1 H), 3.92 - 4.12 (m, 4 H), 3.79 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 3.50 (br dd, J=10.2, 5.4 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=11.1, 8.2 Hz, 1 H), 2.60 - 2.87 (m, 2 H), 2.30 - 2.49 (m, 5 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H), 2.02 - 2.11 (m, 2 H), 1.86 - 1.98 (m, 1 H), 1.58 - 1.71 (m, 2 H), 1.23 (br dd, J=9.8, 7.5 Hz, 1 H), 0.32 (br d, J=7.3 Hz, 1 H)。
還分離出呈白色固體的((11 R,13 S,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)。 m/z(ESI): 652.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.20 - 9.38 (m, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 1 H), 5.51 - 5.72 (m, 1 H), 4.84 - 5.09 (m, 3 H), 4.66 - 4.79 (m, 2 H), 4.34 - 4.43 (m, 1 H), 3.87 - 4.12 (m, 4 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 3.35 - 3.60 (m, 2 H), 3.03 (dd, J=12.3, 10.0 Hz, 1 H), 2.54 - 2.86 (m, 2 H), 2.30 - 2.50 (m, 3 H), 2.01 - 2.29 (m, 4 H), 1.84 - 1.98 (m, 1 H), 1.53 - 1.75 (m, 1 H), 1.09 - 1.22 (m, 1 H), 0.89 (dt, J=9.2, 5.3 Hz, 1 H), 0.68 - 0.74 (m, 1 H)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 45的立體化學。 [ 表 36] ：另外的實例 110 至 116 、 121 至 125 、 214 至 216 和 371 。以與實例 46 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
110 (11 S,13 R,18 R)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1.4-溴-5-碘-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（先進化工公司）
111 (12 R,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,12-二甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮和(12 S,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,12-二甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 4. 中間體 ZZ 步驟 1-3未進行。
214 (12 R,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,12-二甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 NA 步驟 4. 中間體 ZZ 步驟 1-3未進行。 在 步驟 6後進行手性分離。詳情包括以下。
215 (12 S,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,12-二甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 NA 步驟 4. 中間體 ZZ 步驟 1-3未進行。 在 步驟 6後進行手性分離。詳情包括以下。
112 (17 R)-9,30-二氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 4. 中間體 KKK 步驟 1-3未進行。
113 (11 R,13 R,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮和(11 S,13 S,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮（外消旋） 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. rac-(1 R,2 R)-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環丙烷-1-甲酸乙基酯（CAS編號：2135443-03-5）
114 (11 R,13 R,18 R)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮和(11 S,13 S,18 R)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15,17-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮（外消旋） (2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1.4-溴-6-甲基-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（CAS編號：2791273-76-0）和 rac-(1 R,2 R)-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環丙烷-1-甲酸乙基酯（CAS編號：2135443-03-5）
115 (17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 4 ： 中間體 FFF 步驟 1-3未進行。
116 (11 E,17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-十烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 4 ： 中間體 LLL 步驟 1-3未進行。
121 (15 R)-32-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-甲基-16,18-二氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[20.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~26,30~]三十二-1(29),2(32),3,5,7,9,22,24,26(30),27-十烯-17-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 4. 中間體 MMM和 中間體 NNN 步驟 1-3未進行。
122 (11 Z,17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-十烯-15-酮 NA 步驟 4. 中間體 OOO 步驟 1-3未進行。
123 (11 Z,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-14,16-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-十烯-15-酮 NA 步驟 4. 中間體 PPP 步驟 1-3未進行。
124 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R)-4-甲基-2-𠰌啉基)甲氧基)-23,25,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 4. 中間體 FFF和 中間體 QQQ 步驟 1-3未進行。 步驟 4 ：使用2-Me THF/水中的K 3PO 4代替DMF中的CuI、LiCl
125 (15 R,21 R)-33-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16,18-二氧雜-3,7,9,11,27,28 六氮雜七環[19.9.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~24,31~.0~26,30~]三十三-1(30),2(33),3,5,7,9,24(31),25,28-九烯-17-酮和(15 R,21 S)-33-氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16,18-二氧雜-3,7,9,11,27,28-六氮雜七環[19.9.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~24,31~.0~26,30~]三十三-1(30),2(33),3,5,7,9,24(31),25,28-九烯-17-酮 NA 步驟 4. 中間體 RRR 步驟 1-3未進行。
216 (23 S)-15-氯-29-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-21-側氧基-20,22,25-三氧雜-1,3,5,9-四氮雜五環[21.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,16~]二十九-2,4,6,8,10(29),11,13,15-八烯-13-甲腈 NA 步驟 4. 中間體 BK和 中間體 BJ 步驟 1-3未進行。
371 (16 S)-23,32-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,17,19-三氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[20.7.1.1~2,6~.1~11,16~.0~5,10~.0~26,30~]三十二-1(30),2(32),3,5,7,9,22,24,26,28-十烯-18-酮 步驟 4. 中間體 BK和 中間體 DN 的步驟 1 步驟 1-3 和 6未進行。
[ 表 37] . 手性 SFC 分離的條件。
分離 條件 m/z (ESI, +ve 離子 ) + 最終產物
柱：Chiralcel OD，2 x 25 cm，5 µm柱，流動相：40% MeOH，含0.2% TEA 流速：80 mL/min。 產率：使用57 mg樣本以生成18 mg峰1（ee為99%）和20 mg峰2（ee為99%）。 652.2 峰1： 117峰2： 118
柱：Chiralcel OD，2 x 25 cm，5 µm柱 流動相：30% MeOH，含0.2% TEA 流速：80 mL/min。 產率：使用19.7 mg樣本以生成6 mg峰1（ee為99%）和7 mg峰2（ee為99%）。 632.2 峰1： 119峰2： 120
柱：Chiralcel OD，21 x 150 mm，5 μm柱 流動相：50%甲醇，含0.2%三乙胺，流速：125 mL/min。 產率：使用12 mg樣本以生成4 mg峰1（ee為＞99%）和3 mg峰2（ee為＞96%）。 638.2 峰1： 116峰2： 122
柱：( R, R) Whelk-O1，21 x 250 mm，5 μm柱，流動相：50%甲醇，含0.2%三乙胺，流速：80 mL/min。 產率：使用20 mg樣本以生成9 mg峰1（ee為＞96%）和7 mg峰2（ee為＞90%）。 618.2 峰2： 123
柱：Chiralcel OD，2 x 15 cm，5 µm柱 流動相：40% MeOH，含0.2% TEA 流速：100 mL/min。 產率：使用11.4 mg樣本以生成3 mg峰1（ee為99%）和3 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 214峰2： 實例 215
[ 表 38] . 實例 110 至 116 、 121 至 125 、 214 至 216 和 371 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H 和 19 F NMR
110 632.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 5.49 - 5.74 (m, 1 H), 5.14 (br t, J=16.6 Hz, 2 H), 4.83 - 4.90 (m, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H), 3.87 - 4.11 (m, 4 H), 3.78 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 3.45 - 3.57 (m, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.11 (dd, J=11.1, 7.9 Hz, 1 H), 2.56 - 2.90 (m, 5 H), 2.33 - 2.48 (m, 4 H), 2.13 - 2.25 (m, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 2 H), 1.86 - 1.99 (m, 1 H), 1.68 (br d, J=9.4 Hz, 1 H), 1.54 (td, J=9.6, 4.8 Hz, 1 H), 1.14 - 1.23 (m, 1 H), 0.14 - 0.21 (m, 1 H)。
111 634.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.21 - 9.35 (m, 1 H), 7.67 - 7.82 (m, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 5.50 - 5.73 (m, 1 H), 4.90 - 5.28 (m, 3 H), 4.72 - 4.77 (m, 2 H), 4.61 - 4.74 (m, 1 H), 3.76 - 4.32 (m, 5 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.61 - 2.91 (m, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.28 - 2.50 (m, 4 H), 2.14 - 2.28 (m, 1 H), 1.85 - 2.14 (m, 3 H), 1.65 - 1.79 (m, 1 H), 1.35 - 1.55 (m, 1 H), 0.71 - 0.93 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.40 (s), -142.03 (s), -174.16 - -174.02 (m)。
214 634.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.20 - 5.46 (m, 1 H), 4.89 - 5.06 (m, 3 H), 4.38 - 4.49 (m, 1 H), 4.14 - 4.35 (m, 2 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 3.01 - 3.11 (m, 1 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.28 - 2.50 (m, 3 H), 2.15 - 2.29 (m, 2 H), 2.01 - 2.10 (m, 4 H), 1.86 - 1.98 (m, 2 H), 1.61 - 1.69 (m, 1 H), 1.43 - 1.52 (m, 1 H), 0.72 - 0.81 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -76.98 - -76.87 (m), -141.58 (s), -173.64 (s)。
215 634.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.17 - 9.31 (m, 1 H), 7.77 - 7.86 (m, 1 H), 7.46 - 7.64 (m, 1 H), 5.25 - 5.48 (m, 1 H), 5.09 - 5.25 (m, 2 H), 4.83 - 4.96 (m, 1 H), 4.24 - 4.50 (m, 2 H), 3.79 - 4.09 (m, 2 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.34 - 3.46 (m, 2 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 2.56 (s, 4 H), 2.29 - 2.48 (m, 2 H), 2.15 - 2.29 (m, 2 H), 1.99 - 2.12 (m, 3 H), 1.86 - 1.99 (m, 3 H), 1.51 - 1.77 (m, 3 H), 0.83 - 0.91 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -140.86 (br d, J=6.1 Hz), -153.18 - -152.96 (m), -173.67 (s)。
112 624.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.32 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 1 H), 5.43 - 5.73 (m, 1 H), 4.90 - 5.21 (m, 3 H), 4.63 - 4.76 (m, 2 H), 3.84 - 4.13 (m, 5 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 2.55 - 2.91 (m, 3 H), 2.32 - 2.51 (m, 4 H), 1.90 - 2.28 (m, 4 H), 1.58 - 1.81 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.29 (s), -120.17 (s), -142.12 (s), -174.09 (s)。
113 651.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.21 - 9.36 (m, 1 H), 7.59 - 7.85 (m, 2 H), 5.50 - 5.72 (m, 1 H), 4.93 (br s, 3 H), 4.66 - 4.77 (m, 2 H), 3.67 - 4.47 (m, 6 H), 3.45 - 3.58 (m, 1 H), 3.35 - 3.43 (m, 1 H), 2.96 - 3.12 (m, 1 H), 2.55 - 2.89 (m, 2 H), 2.34 - 2.51 (m, 3 H), 2.01 - 2.30 (m, 4 H), 1.62 - 1.99 (m, 2 H), 1.06 - 1.20 (m, 1 H), 0.65 - 1.04 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.32 (s), -141.09 (d, J=179.5 Hz), -174.26 - -173.99 (m)。
114 631.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.21 - 9.35 (m, 1 H), 7.49 - 7.74 (m, 2 H), 5.51 - 5.73 (m, 1 H), 4.87 - 5.25 (m, 3 H), 4.65 - 4.78 (m, 2 H), 3.70 - 4.47 (m, 6 H), 3.45 - 3.59 (m, 1 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 2.66 (s, 5 H), 2.33 - 2.52 (m, 3 H), 2.02 - 2.30 (m, 4 H), 1.85 - 1.99 (m, 1 H), 1.61 - 1.77 (m, 1 H), 1.03 - 1.22 (m, 1 H), 0.74 - 0.96 (m, 1 H), 0.52 - 0.71 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.34 (s), -141.48 (s), -174.15 (s)。
115 640.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 7.88 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.77 - 7.86 (m, 1 H), 5.46 - 5.74 (m, 1 H), 5.07 - 5.20 (m, 2 H), 4.91 - 4.97 (m, 1 H), 4.62 - 4.81 (m, 2 H), 4.13 - 4.26 (m, 1 H), 3.87 - 4.10 (m, 4 H), 3.62 - 3.77 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.52 - 2.65 (m, 2 H), 2.31 - 2.48 (m, 3 H), 2.16 - 2.27 (m, 1 H), 1.97 - 2.15 (m, 2 H), 1.88 - 1.97 (m, 1 H), 1.54 - 1.76 (m, 3 H)。 19F NMR (377 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.36 (s), -142.04 (s), -174.14 (s)。
116 637.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.17 - 9.23 (m, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 1 H) 6.78 - 6.86 (m, 1 H) 5.51 - 5.73 (m, 1 H) 5.18 - 5.30 (m, 1 H) 4.92 - 5.11 (m, 2 H) 4.82 - 4.86 (m, 1 H) 4.65 - 4.78 (m, 3 H) 4.00 - 4.15 (m, 3 H) 3.84 - 3.99 (m, 3 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 2.68 - 2.85 (m, 1 H) 2.67 (s, 1 H) 2.33 - 2.50 (m, 3 H) 2.00 - 2.28 (m, 3 H) 1.92 - 1.99 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.32 (s), -142.34 (s), -174.12 (s)。
117 562.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.10 - 13.37 (m, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 5.19 - 5.36 (m, 1 H) 4.62 - 4.85 (m, 3 H) 4.13 - 4.26 (m, 2 H) 3.92 - 4.10 (m, 2 H) 3.31 - 3.40 (m, 2 H) 2.97 - 3.16 (m, 3 H) 2.77 - 2.85 (m, 1 H) 1.97 - 2.19 (m, 6 H) 1.73 - 1.88 (m, 4 H) 1.50 - 1.60 (m, 1 H) 0.89 - 0.99 (m, 1 H) 0.78 - 0.85 (m, 1 H) 0.53 - 0.61 (m, 1 H)。
118 562.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.30 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 5.19 - 5.39 (m, 1 H) 4.96 - 5.06 (m, 1 H) 4.82 (br s, 2 H) 4.04 - 4.27 (m, 2 H) 3.89 - 4.02 (m, 2 H) 3.57 - 3.72 (m, 1 H) 3.31 - 3.34 (m, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 1 H) 2.78 - 3.17 (m, 1 H) 1.74 - 2.22 (m, 9 H) 1.54 - 1.61 (m, 1 H) 0.90 - 1.02 (m, 2 H) 0.67 - 0.74 (m, 1 H)。
119 632.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.95 - 13.01 (m, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 1 H), 5.22 - 5.42 (m, 1 H), 4.93 - 5.10 (m, 1 H), 4.79 - 4.90 (m, 2 H), 4.05 - 4.23 (m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 1 H), 3.29 - 3.36 (m, 1 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 2.98 - 3.16 (m, 1 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 1.73 - 2.25 (m, 11 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.20 - 1.30 (m, 1 H), 0.91 - 1.00 (m, 1 H), 0.77 - 0.88 (m, 1 H), 0.53 - 0.63 (m, 1 H)。
120 632.2 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 5.20 - 5.36 (m, 1 H), 4.78 (br s, 3 H), 4.15 - 4.26 (m, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 3.31 - 3.39 (m, 1 H), 2.99 - 3.13 (m, 3 H), 2.79 - 2.86 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 5 H), 1.71 - 1.89 (m, 4 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H), 1.24 (br s, 3 H), 0.88 - 0.95 (m, 1 H), 0.64 - 0.76 (m, 1 H), 0.38 - 0.49 (m, 1 H)。
121 630.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.32 (s, 1 H), 8.04 - 8.15 (m, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 5.48 - 5.74 (m, 1 H), 5.28 - 5.37 (m, 1 H), 4.94 - 5.05 (m, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.09 - 4.20 (m, 1 H), 3.82 - 4.07 (m, 5 H), 3.48 (br dd, J=5.7, 4.3 Hz, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 2.29 - 2.84 (m, 8 H), 2.06 - 2.28 (m, 3 H), 1.79 - 1.95 (m, 2 H), 1.60 - 1.75 (m, 2 H), 1.57 (s, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.48 - -77.36 (m), -140.05 - -139.98 (m), -174.15 - -174.11 (m)。
122 638.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.15 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.80 (br d, J=11.7 Hz, 1 H), 5.60 (td, J=11.8, 3.4 Hz, 1 H), 5.21 - 5.43 (m, 1 H), 5.00 - 5.18 (m, 2 H), 4.38 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 3.86 - 3.97 (m, 2 H), 3.17 - 3.28 (m, 4 H), 3.03 (td, J=9.5, 5.7 Hz, 1 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.11 - 2.30 (m, 3 H), 1.98 - 2.10 (m, 4 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.63 (br d, J=9.0 Hz, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -137.92 (s), -173.63 (s)。
123 618.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 6.79 (br d, J=12.0 Hz, 1 H), 5.35 - 5.61 (m, 2 H), 5.04 - 5.19 (m, 2 H), 4.51 - 4.61 (m, 1 H), 4.42 (br d, J=11.6 Hz, 1 H), 4.00 - 4.04 (m, 1 H), 3.89 - 3.99 (m, 2 H), 3.10 - 3.29 (m, 4 H), 2.46 - 2.51 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.16 - 2.31 (m, 3 H), 2.05 - 2.11 (m, 8 H), 1.64 - 1.68 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -138.34 (s), -173.66 (s)。
124 628.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.37 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 - 7.79 (m, 1 H), 5.46 (br d, J=17.1 Hz, 1 H), 4.88 - 4.97 (m, 1 H), 4.73 (br d, J=3.6 Hz, 1 H), 4.60 - 4.69 (m, 1 H), 4.56 (dd, J=11.7, 4.8 Hz, 1 H), 4.18 - 4.32 (m, 1 H), 4.09 - 4.15 (m, 2 H), 3.96 - 4.06 (m, 2 H), 3.82 - 3.89 (m, 1 H), 3.73 - 3.82 (m, 2 H), 3.48 - 3.64 (m, 2 H), 3.42 (br d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.33 - 3.38 (m, 1 H), 3.18 - 3.25 (m, 1 H), 2.95 - 3.05 (m, 1 H), 2.82 - 2.94 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 1.83 - 1.92 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -76.93 (s), -141.31 (s)。
125 632.4 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.49 - 9.26 (m, 1H), 7.96 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.35 (m, 1H), 5.68 - 5.41 (m, 1H), 5.06 - 4.77 (m, 3H), 4.74 - 4.36 (m, 2H), 4.32 - 3.97 (m, 2H), 3.89 - 3.54 (m, 2H), 3.30 (s, 5H), 3.25 - 2.87 (m, 3H), 2.23 - 1.98 (m, 4H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.40 (m, 3H), 1.32 - 1.07 (m, 1H), 0.71 - 0.55 (m, 1H)。
216 641.2 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J=1.7 Hz), 5.2-5.5 (m, 2H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.1-4.3 (m, 1H), 4.07 (dt, 2H, J=5.2, 13.1 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.55 (ddd, 1H, J=5.1, 11.4, 13.8 Hz), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.3-3.3 (m, 1H), 3.08 (br d, 1H, J=5.6 Hz), 2.8-3.0 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -141.31 (s), -173.75 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 216的立體化學。
371 636.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.12 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4Hz, 1H), 5.27-5.44 (m, 2H), 4.88 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.79 (d, J = 1.6Hz, 1H), 4.41-4.52 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 3H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.06-3.23 (m, 2H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.24-2.43 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 4H), 1.75-1.89 (m, 2H)。 19F NMR (氯仿- d, 376 MHz ) δ ppm -138.44 (s), -172.39 ( s)。
(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -13,15- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -14- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 126 ）。
步驟 1. ( E)-4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-5-(2-(2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 乙烯基 )-1 H- 吲唑。將(三甲基矽基)乙氧基甲基三苯基氯化鏻（2.65 g，6.19 mmol，安貝德公司）在四氫呋喃（20 mL）中的懸浮液冷卻至0°C，添加 正丁基鋰（2.5 M在己烷中，2.6 mL，6.4 mmol）並將反應0°C攪拌40 min。然後滴加4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-甲醛（1.00 g，3.09 mmol， 中間體 RRRR）在四氫呋喃（10 mL）中的溶液，並將反應在0°C攪拌15 min，然後加溫至室溫並再攪拌2.5 h。將反應藉由添加飽和水性氯化銨淬滅。將水層用CH 2Cl 2萃取，並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-15% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈透明油狀物的( E)-4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-5-(2-(2-(三甲基矽基)乙氧基)乙烯基)-1 H-吲唑（1.30 g，3.00 mmol，96%產率）。m/z (ESI): 436.9/439.0 (M+H) +。
步驟 2. 2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙醛。向( E)-4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-5-(2-(2-(三甲基矽基)乙氧基)乙烯基)-1 H-吲唑（1.20 g，2.70 mmol）在二氯甲烷（12 mL）中的攪拌溶液中添加三氟乙酸（1.7 mL）並將反應在室溫攪拌1 h。將反應在減壓下濃縮並將殘餘物在EtOAc與飽和水性碳酸氫鈉之間分配。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。然後將粗油狀物溶解於二氯甲烷（12 mL）中並添加對甲苯磺酸一水合物（26 mg，0.13 mmol）和3,4-二氫-2 H-哌喃（0.75 mL，8.1 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-30% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈透明油狀物的2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙醛（0.45 g，1.30 mmol，50%產率）。 m/z(ESI): 337.1/339.1 (M+H) +。
步驟 3. 2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙烷 -1- 醇。將2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙醛（0.45 g，1.30 mmol）在甲醇（13 mL）中的溶液冷卻至0°C，然後添加硼氫化鈉（63 mg，1.7 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌30 min，然後藉由添加飽和水性氯化銨淬滅。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（0.35 g，1.00 mmol，78%產率）。 m/z(ESI): 339.0/341.0 (M+H) +。
步驟 4. (3 R)-3-((((2-(4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇（0.18 g，0.52 mmol）在四氫呋喃（1 mL）中的攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑（0.13 g，0.77 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌。在單獨的小瓶中，將( R)-1-Boc-3-(羥基甲基)哌啶（0.22 g，1.03 mmol）在四氫呋喃（1.5 mL）中的溶液冷卻至0°C並添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（62 mg，1.5 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌30 min。將2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙烷-1-醇在THF中的溶液添加至含有( R)-1-Boc-3-(羥基甲基)哌啶的溶液中並將混合物在0°C攪拌30 min。將反應混合物藉由緩慢添加飽和水性氯化銨淬滅並加溫至室溫。將水層用CH 2Cl 2萃取，並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用0-40% EtOAc/庚烷梯度洗脫），然後藉由反相層析法（使用的梯度為水（0.1%甲酸）中的10%-100% MeCN（0.1%甲酸））依次純化，以得到呈淡黃色油狀物的(3 R)-3-((((2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.30 g，0.50 mmol，100%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 479.95/481.0 (M+H- tBu) +。
步驟 5. (3 R)-3-((((2-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入(3 R)-3-((((2-(4-溴-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.26 g，0.45 mmol）、三(4-甲氧基苯基)膦（16 mg，0.045 mmol）、乙酸鈀（5.1 mg，0.023 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（0.14 g，0.55 mmol，安貝德公司）、碳酸銫（0.22 g，0.68 mmol）和乙酸乙酯（1 mL）。將反應混合物用氮氣鼓泡並加熱至80°C持續1 h。冷卻至室溫後，將混合物通過矽藻土過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-40% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈透明油狀物的(3 R)-3-((((2-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.23 g，0.37 mmol，81%產率）。 m/z(ESI): 628.2 (M+H) +。
步驟 6. (3 R)-3-((((2-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.15 g，0.36 mmol， 中間體 JJ）、cataCXium A Pd G3（40 mg，0.054 mmol）、磷酸鉀（0.23 g，1.09 mmol）和(3 R)-3-((((2-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.27 g，0.44 mmol）。將小瓶用氮氣吹掃，然後將反應物懸浮於脫氣的2-甲基四氫呋喃（3.5 mL）和水（0.35 mL）中。將反應混合物加熱至80°C持續2.5 h。冷卻至室溫後，將反應在減壓下濃縮並將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色固體的(3 R)-3-((((2-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.21 g，0.24 mmol，67%產率）。 m/z(ESI): 878.2 (M+H) +。
步驟 7.((( R)- 哌啶 -3- 基 ) 甲基 ) 碳酸 2-(4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 甲基 -1 H- 吲唑 -5- 基 ) 乙基酯。向小瓶中裝入(3 R)-3-((((2-(4-(4-(三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.21 g，0.24 mmol）和二氯甲烷（5 mL）。添加氯化氫（1,4-二㗁𠮿中的4 N溶液，1.5 mL，6.0 mmol），然後將反應在室溫劇烈攪拌3.5 h。將反應在減壓下濃縮，並將粗產物溶解於MeOH中並通過PL-HCO 3管洗脫（用MeOH吹掃），以提供呈橙色玻璃物的((( R)-哌啶-3-基)甲基)碳酸2-(4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1 H-吲唑-5-基)乙基酯（0.16 g，0.25 mmol，100%產率，80%純度）。 m/z(ESI): 637.9 (M+H) +。
步驟 8. (17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -13,15- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -14- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。向裝備齊全的小瓶中裝入在乙腈（23 mL）中的三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽（72 mg，0.15 mmol）、DIPEA（0.11 mL，0.64 mmol）。在30 min內藉由注射泵添加((( R)-哌啶-3-基)甲基)碳酸2-(4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1 H-吲唑-5-基)乙基酯（82 mg，0.13 mmol）在二甲基亞碸（2.5 mL）中的溶液，然後將反應在室溫攪拌48 h。將反應混合物在減壓下濃縮，然後將粗材料藉由反相HPLC（使用的梯度為15 min內水（0.1% TFA）中的10%-100% MeCN（0.1% TFA））純化，以提供呈白色固體的(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-13,15-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（21 mg，0.025 mmol，20%產率）。 m/z(ESI): 620.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 5.47 - 5.72 (m, 1 H), 4.98 - 5.10 (m, 2 H), 4.63 - 4.76 (m, 2 H), 4.51 - 4.60 (m, 1 H), 3.85 - 4.09 (m, 4 H), 3.66 - 3.81 (m, 2 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.26 - 3.30 (m, 1 H), 3.05 - 3.24 (m, 2 H), 2.57 - 2.87 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.32 - 2.49 (m, 3 H), 1.97 - 2.27 (m, 3 H), 1.76 - 1.95 (m, 1 H), 1.63 - 1.76 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.38 (s), -142.63 (s), -174.11 (s)。 [ 表 39] ：另外的實例 217 至 222 。以與實例 126 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
217 (17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-13,15,18-三氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 ZZZ ，步驟 2。 步驟 4-2.( R)-2-羥基甲基𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（CAS編號：135065-71-3）
218 (17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-13,15,18-三氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 4-2.( R)-2-羥基甲基𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（CAS編號：135065-71-3）
219 (17 R)-29-氟-23-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-13,15-二氧雜-5,6,20,22,24,28-六氮雜六環[23.3.1.1~17,20~.0~2,10~.0~3,7~.0~21,26~]三十-1(29),2,4,7,9,21,23,25,27-九烯-14-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 4-2 ：( R)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸 三級丁基酯（CAS：138108-72-2，組合塊公司）
220 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-22,24,28-三氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-23-酮 NA 步驟 1. 中間體 ZZZ ，步驟 2 步驟 4-2.6-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（CAS：1063734-19-9）
221 (17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-13,15-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-酮 三(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 ZZZ ，步驟 2
222 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-22,24-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-23-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1. 中間體 ZZZ ，步驟 2。 步驟 4.3-(羥基甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS：876147-43-2）
[ 表 40] . 實例 217 至 222 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H NMR
217 642.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 7.82 - 8.01 (m, 2 H), 5.50 - 5.74 (m, 1 H), 5.00 (br d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.83 (br s, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 2 H), 4.49 (br d, J=11.5 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J=14.5, 3.4 Hz, 1 H), 3.90 - 4.08 (m, 5 H), 3.79 - 3.89 (m, 2 H), 3.70 - 3.79 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 2.55 - 2.90 (m, 2 H), 2.32 - 2.50 (m, 3 H), 2.16 - 2.28 (m, 1 H)。 19F NMR (甲醇- d 4, 376 MHz) δ ppm -77.35, -142.08, -174.11。
218 622.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.31 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 5.52 - 5.71 (m, 1 H), 5.00 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.83 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.65 - 4.72 (m, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 4.26 (dd, J=14.6, 3.8 Hz, 1 H), 4.04 - 4.20 (m, 1 H), 3.89 - 4.03 (m, 5 H), 3.72 - 3.89 (m, 4 H), 3.62 (td, J=12.5, 3.7 Hz, 1 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.04 - 3.24 (m, 2 H), 2.56 - 2.91 (m, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.31 - 2.49 (m, 3 H), 2.14 - 2.29 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.20, -142.10, -174.10。
219 606.0 1H NMR (甲醇- d 4, 400 MHz) δ ppm 9.13 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 5.5-5.7 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.6-2.9 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.1-2.3 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.32 (s), -142.18 (s), -174.15 (s)。
220 656.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.37 (s, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 2 H), 5.17 - 5.42 (m, 2 H), 4.53 - 4.66 (m, 2 H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 4.23 - 4.37 (m, 2 H), 3.93 - 4.02 (m, 1 H), 3.66 - 3.89 (m, 6 H), 3.35 - 3.52 (m, 1 H), 3.17 - 3.30 (m, 4 H), 2.98 - 3.16 (m, 2 H), 2.19 - 2.41 (m, 2 H), 2.09 - 2.19 (m, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 2 H), 1.79 - 1.96 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -142.64 (d, J=4.3 Hz), -173.65 (d, J=48.5 Hz)。
221 639.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 5.53 - 5.74 (m, 1 H), 5.00 - 5.13 (m, 2 H), 4.63 - 4.77 (m, 2 H), 4.51 - 4.61 (m, 1 H), 3.79 - 4.14 (m, 6 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 2.57 - 2.90 (m, 2 H), 2.33 - 2.53 (m, 3 H), 2.03 - 2.26 (m, 3 H), 1.78 - 1.92 (m, 1 H), 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 1.30 - 1.35 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -75.71 - -73.56 (m), -77.38 (s), -142.54 (s), -174.11 (s)。
222 654.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.34 - 9.47 (m, 1 H), 7.89 (s, 2 H), 5.49 - 5.74 (m, 1 H), 4.93 - 5.07 (m, 1 H), 4.51 - 4.81 (m, 4 H), 3.81 - 4.19 (m, 6 H), 3.37 - 3.63 (m, 4 H), 2.55 - 2.99 (m, 3 H), 2.34 - 2.53 (m, 3 H), 2.12 - 2.24 (m, 2 H), 1.85 - 2.07 (m, 2 H), 1.56 - 1.83 (m, 2 H), 1.09 - 1.47 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.36 (s), -143.58 - -143.27 (m), -174.12 (br d, J=14.7 Hz)。
(11 R,13 S,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-17- 氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮、 (11 S,13 R,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-17- 氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮（實例 127 ）。
步驟 1. rac-(1 R,2 S)-2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醛。向 rac-((1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)甲醇（0.22 g，0.58 mmol， 實例 46中的 步驟 2）和(二乙醯氧基碘)苯（0.22 g，0.69 mmol）在二氯甲烷（3 mL）中的攪拌溶液中添加tempo（藉由昇華純化，9.0 mg，0.058 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2 h。將混合物藉由矽膠柱層析法（用0-40% EtOAc/庚烷洗脫）純化，以得到呈白色固體的 rac-(1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙烷-1-甲醛（0.19 g，0.49 mmol，84%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 404.8 (M+Na) +。
步驟 2. rac-( E)-3-((1 R,2 R)-2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 丙烯酸乙基酯。在0°C，向膦醯基乙酸三乙酯（0.12 mL，0.59 mmol）在四氫呋喃（2 mL）中的攪拌溶液中緩慢添加氫化鈉（60%在礦物油中，23 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌0.5 h，添加在四氫呋喃（2 mL）中的 rac-(1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙烷-1-甲醛（0.19 g，0.49 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌0.5 h，然後用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層乾燥（Na 2SO 4）並濃縮，並將殘餘物藉由柱層析法（用0-30% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以得到呈無色黏稠油狀物的 rac-( E)-3-((1 R,2 R)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)丙烯酸乙基酯（0.21 g，0.45 mmol，93%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 474.8 (M+Na) +。
步驟 3. rac-3-((1 R,2 S)-2-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 丙酸乙基酯。將 rac-( E)-3-((1 R,2 R)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)丙烯酸乙基酯（198 mg，0.47 mmol）和氯化鈷(II)（11 mg，0.087 mmol）在甲醇（4 mL）中的混合物在室溫攪拌0.5 h。向該混合物中緩慢添加在 N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）中的硼氫化鈉（66 mg，1.7 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌0.5 h。將反應混合物傾倒入冰水中並用DCM萃取。將有機層乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（用0-20% EtOAc/庚烷梯度洗脫）純化，以得到呈白色固體的 rac-3-((1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)丙酸乙基酯（0.14 g，0.30 mmol，69%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 477.1 (M+Na) +。
步驟 4. rac-3-((1 R,2 S)-2-(6- 氯 -4-(( S)-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(( R)-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 丙酸乙基酯。在小瓶中，將( R)-1-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇（0.32 g，0.45 mmol， 中間體 W）、 rac-3-((1 R,2 S)-2-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)丙酸乙基酯（0.14 g，0.30 mmol）、cataCXium A Pd G3（44 mg，0.061 mmol）、碘化亞銅(I)（29 mg，0.15 mmol）和氯化鋰（26 mg，0.61 mmol）在 N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）中的懸浮液用氮氣吹掃並在100°C加熱2 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥（Na 2SO 4）、濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（用0-80% 3 : 1（EtOAc/EtOH，含2% Et 3N）/庚烷梯度洗脫）純化，以得到呈黃色黏稠固體的 rac-3-((1 R,2 S)-2-(6-氯-4-(( S)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)丙酸乙基酯（0.15 g，0.19 mmol，61%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 780.3 (M+H) +。
步驟 5. rac-3-((1 R,2 S)-2-(6- 氯 -4-(( S)-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(( R)-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 丙酸。向 rac-3-((1 R,2 S)-2-(6-氯-4-(( S)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)丙酸乙基酯（0.15 g，0.19 mmol）在1,2-二氯乙烷（2 mL）中的溶液中添加三甲基氫氧化錫（0.34 g，1.87 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌過夜。將沈澱物濾出並用DCM洗滌。將濾液濃縮並藉由反相C18柱（用CH 3CN（0.1%甲酸）/水（0.1%甲酸）洗脫）純化，以得到呈白色固體的 rac-3-((1 R,2 S)-2-(6-氯-4-(( S)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)丙酸（66 mg，0.088 mmol，47%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 752.4 (M+H) +。
步驟 6. N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-(11 R,13 S,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-17- 氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮和 N -( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-(11 S,13 R,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-17- 氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮。將 rac-3-((1 R,2 S)-2-(6-氯-4-(( S)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( R)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)環丙基)丙酸（66 mg，0.088 mmol）和胡寧氏鹼（38 μL、0.22 mmol）在乙腈（4 mL）和甲苯（40 mL）中的混合物加熱至90°C並攪拌30 min。向該混合物中緩慢添加2,3,4,5,6-五氟苯甲醯氯（15 μL，0.11 mmol）。將所得混合物在90°C攪拌4 h。將反應濃縮並藉由反相HPLC純化，以得到呈白色固體的 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(11 R,13 S,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-17-氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮和 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(11 S,13 R,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-17-氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮（28 mg，0.038 mmol，44%產率）。 m/z(ESI, +ve離子): 734.0 (M+H) +。
步驟 7. (11 R,13 S,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-17- 氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮、 (11 S,13 R,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-17- 氧雜 -5,6,22,24,26,30- 六氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮。向 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(11 R,13 S,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-17-氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮和 N-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-(11 S,13 R,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-17-氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮（28 mg，0.038 mmol）在二氯甲烷（1 mL）中的攪拌溶液中添加三氟乙酸（71 μL，0.95 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物濃縮並藉由反相HPLC純化，以得到呈白色固體的(11 R,13 S,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-17-氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮、(11 S,13 R,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-17-氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯-16-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.27 (s, 1 H), 8.25 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 5.53 - 5.75 (m, 1 H), 5.22 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 5.11 (br s, 1 H), 4.85 - 4.97 (m, 1 H), 4.73 - 4.78 (m, 1 H), 4.66 - 4.72 (m, 1 H), 3.88 - 4.12 (m, 4 H), 3.35 - 3.55 (m, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 2.57 - 2.91 (m, 2 H), 2.33 - 2.50 (m, 3 H), 2.21 (br dd, J=5.9, 3.3 Hz, 1 H), 1.95 - 2.16 (m, 4 H), 1.87 (br d, J=14.0 Hz, 1 H), 1.70 - 1.80 (m, 1 H), 1.47 - 1.56 (m, 2 H), 0.68 - 0.77 (m, 1 H), 0.27 - 0.42 (m, 2 H), -0.45 - -0.36 (m, 1 H)。 m/z(ESI, +ve離子): 649.9 (M+H) +。
(11 S,13 R,18 R)-9- 氯 -31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-17- 甲基 -5,6,17,22,24,26,30- 七氮雜七環 [25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~] 三十二 -1(31),2,4,7,9,23,25,27,29- 九烯 -16- 酮 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 128 ）
以與上述類似的方式，在 步驟 4中使用 中間體 SSS合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 5.49 - 5.75 (m, 1 H), 4.94 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.70 - 4.76 (m, 2 H), 4.62 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.89 - 4.10 (m, 4 H), 3.43 - 3.57 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 3.11 - 3.21 (m, 1 H), 2.74 - 2.79 (m, 3 H), 2.58 - 2.71 (m, 2 H), 2.36 - 2.52 (m, 3 H), 2.10 - 2.28 (m, 4 H), 1.85 - 2.01 (m, 4 H), 1.44 - 1.52 (m, 1 H), 0.62 - 0.72 (m, 1 H), 0.36 - 0.43 (m, 1 H), -0.01 - 0.13 (m, 1 H), -0.55 - -0.45 (m, 1 H). m/z(ESI, +ve離子): 662.8 (M+H) +。
(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 129 ）。
步驟 1. 7-(5- 烯丙基 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。在氮氣下，向小瓶中裝入7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.05 g，2.39 mmol， 中間體 AA ，步驟 2）、5-烯丙基-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（1.00 g，2.63 mmol， 中間體 TTT）、三磷酸鉀（1.52 g，7.18 mmol）、cataCXium A Pd G3（0.17 g，0.24 mmol）、2-甲基四氫呋喃（11 mL）和水（1.1 mL）。將反應混合物加熱至80°C持續2 h。冷卻至室溫後，將反應濃縮並將粗材料藉由矽膠柱的柱層析法（用庚烷中的0-80% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含1% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈棕褐色油狀物的7-(5-烯丙基-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.38 g，2.1 mmol，88%產率）。 m/z(ESI): 659.0 (M+H) +。
步驟 2. 7-(5- 烯丙基 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-4-(( R)-3-(( 烯丙基氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H )- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向20-mL圓底燒瓶中裝入在乙腈（3 mL）中的7-(5-烯丙基-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.49 g，0.74 mmol）、( R)-3-((烯丙基氧基)甲基)哌啶鹽酸鹽（0.36 g，1.86 mmol， 中間體 UUU）和DIPEA（0.65 mL，3.7 mmol）。將反應混合物在60°C攪拌3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物完全濃縮並將粗材料注入C18柱（50 g）（用15 min內5%-100%（0.1%甲酸MeCN）/（0.1%甲酸水）梯度洗脫）中。將所需級分用飽和水性碳酸氫鈉鹼化並用EtOAc萃取。將合併的有機相在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體的7-(5-烯丙基-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-4-(( R)-3-((烯丙基氧基)甲基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.40 g，0.56 mmol，75%產率）。 m/z(ESI): 714.0 (M+H) +。
步驟 3. (12 E,17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -( N- 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28- 十烯和 (12 Z,17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -( N- 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28- 十烯。向500-mL圓底燒瓶中添加在1,2-二氯乙烷（227 mL）中的7-(5-烯丙基-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-4-(( R)-3-((烯丙基氧基)甲基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.34 g，0.48 mmol）和TsOH（0.11 g，0.57 mmol）。將反應混合物用N 2吹掃，然後添加Hoveyda-Grubbs第二代催化劑（0.12 g，0.19 mmol）。將反應混合物在氮氣下在80°C攪拌6 h。冷卻至室溫後，將混合物完全濃縮並將粗材料藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-20% 2M NH 3·MeOH梯度洗脫）純化，以提供呈白色固體的(12 E,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-( N-四氫-2 H-哌喃-2-基)-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-十烯和(12 Z,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-( N-四氫-2 H-哌喃-2-基)-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-十烯的混合物（68 mg，0.099 mmol，21%產率）。 m/z(ESI): 686.0 (M+H) +。
步驟 4.(17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -( N- 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯。向8-mL小瓶中添加在EtOH（0.3 mL）中的(12 E,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-( N-四氫-2 H-哌喃-2-基)-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-十烯和(12 Z,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-( N-四氫-2 H-哌喃-2-基)-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-十烯（20 mg，0.029 mmol）、甲酸銨（18 mg，0.29 mmol）、活性碳上的鈀（3.1 mg，2.9 µmol）。將反應在50°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，將催化劑通過矽藻土墊過濾，並將濾液濃縮、用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並真空濃縮，以給出粗材料。 m/z(ESI): 688.0 (M+H) +。
步驟 5. (17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。將溶解於1 mL DCE中的來自上一步驟的材料用0.5 mL TFA處理。將反應混合物在室溫攪拌1 h、濃縮，並將產物藉由反相製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的(17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)。 m/z(ESI): 604.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4): δ ppm 9.26 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 5.49 - 5.80 (m, 1 H), 4.94 - 5.14 (m, 2 H), 4.60 - 4.80 (m, 2 H), 3.86 - 4.17 (m, 4 H), 3.42 - 3.61 (m, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 2.97 - 3.14 (m, 2 H), 2.55 (s, 12 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 1.73 - 2.10 (m, 3 H), 1.63 - 1.73 (m, 2 H), 1.12 - 1.55 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4): δ ppm -77.24 (s), -143.34 (s), -174.06 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 129的立體化學。 [ 表 41] ：另外的實例 130 至 134 。以與實例 129 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
130 (12 E,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-十烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 4未進行。
131 (12 Z,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-十烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 4未進行。
132 (17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 VVV 步驟 1 和 2未進行。
133 (13 Z,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,13,22,24,26,28-十烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 VVV 步驟 1 、 2 和 4未進行。
134 (13 E,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,13,22,24,26,28-十烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 VVV 步驟 1 、 2 和 4未進行。
[ 表 42] . 實例 130 至 134 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H NMR
130 602.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.22 (s, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 5.52 - 5.78 (m, 1 H), 5.23 - 5.36 (m, 1 H), 4.99 - 5.19 (m, 3 H), 4.59 - 4.77 (m, 2 H), 3.83 - 4.14 (m, 4 H), 3.68 - 3.79 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 2 H), 3.41 - 3.54 (m, 1 H), 3.12 - 3.31 (m, 3 H), 2.89 - 3.06 (m, 2 H), 2.54 (s, 6 H), 2.30 - 2.47 (m, 3 H), 2.16 - 2.27 (m, 1 H), 1.82 - 2.13 (m, 3 H), 1.57 - 1.74 (m, 2 H)。
131 602.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.28 (s, 1 H), 7.53 - 7.83 (m, 2 H), 5.50 - 5.76 (m, 1 H), 5.02 - 5.40 (m, 4 H), 4.56 - 4.78 (m, 2 H), 3.78 - 4.25 (m, 4 H), 3.36 - 3.64 (m, 4 H), 3.13 - 3.31(m, 2 H), 2.91 -- 3.10 (m, 1 H), 2.50 - 2.87 (m, 6 H), 2.32 - 2.50 (m, 3 H), 2.12 - 2.27 (m, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 2 H), 1.76 - 1.93 (m, 1 H), 1.57 - 1.72 (m, 2 H)。
132 604.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 7.78 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.52 - 5.74 (m, 1 H), 4.98 - 5.09 (m, 2 H), 4.73 - 4.78 (m, 1 H), 4.66 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.85 - 4.12 (m, 4 H), 3.35 - 3.54 (m, 3 H), 3.23 - 3.31 (m, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 2.56 - 2.81 (m, 6 H), 2.34 - 2.47 (m, 3 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 1.58 - 1.64 (m, 1 H), 1.39 - 1.49 (m, 1 H), 1.04 - 1.22 (m, 3 H), 0.89 - 0.99 (m, 1 H), 0.40 - 0.50 (m, 1 H)。
133 602.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.29 - 9.38 (m, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 5.53 - 5.72 (m, 1 H), 4.95 - 5.19 (m, 4 H), 4.58 - 4.74 (m, 2 H), 3.90 - 4.12 (m, 4 H), 3.63 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 3.14 - 3.31 (m, 1 H), 3.04 (dt, J=14.2, 6.0 Hz, 1 H), 2.50 - 2.70 (m, 6 H), 2.33 - 2.47 (m, 4 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 1.85 - 2.14 (m, 5 H), 1.59 - 1.78 (m, 1 H)。
134 602.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.33 - 9.39 (m, 1 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 5.51 - 5.73 (m, 1 H), 5.22 - 5.30 (m, 1 H), 4.95 - 5.20 (m, 3 H), 4.70 - 4.76 (m, 1 H), 4.62 - 4.70 (m, 1 H), 3.85 - 4.10 (m, 4 H), 3.46 - 3.64 (m, 3 H), 3.35 - 3.43 (m, 1 H), 3.15 - 3.31 (m, 1 H), 2.90 - 3.07 (m, 1 H), 2.54 - 2.85 (m, 5 H), 2.32 - 2.49 (m, 4 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 1.99 - 2.11 (m, 1 H), 1.81 - 1.97 (m, 3 H), 1.63 (br d, J=12.3 Hz, 1 H), 1.39 - 1.55 (m, 1 H)。
(17 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15,18- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯三氟乙酸鹽（實例 135 ）。
步驟 1. 4- 溴 -5-(4- 溴丁基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑。向三苯基膦（2.44 g，9.29 mmol）在二氯甲烷（40 mL）中的溶液中添加四溴化碳（3.59 g，10.8 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌10 min，然後添加4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（3 g，7.74 mmol， 中間體 WWW）。將反應混合物攪拌1.5 h。將溶液過濾並將濾液濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的0-20% EtOAc洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的4-溴-5-(4-溴丁基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（3.15 g，6.99 mmol，90%產率）。 m/z(ESI): 448.8 (M+H) +。
步驟 2. (2 R)-2-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向( R)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.32 g，1.47 mmol）在四氫呋喃（9 mL）中的溶液中添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（85 mg，2.13 mmol）。10 min後，添加4-溴-5-(4-溴丁基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.60 g，1.33 mmol）在四氫呋喃（4.5 mL）中的溶液。將反應在50°C攪拌48 h。冷卻至室溫後，將反應用飽和氯化銨溶液淬滅，然後用EtOAc萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的(2 R)-2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.36 g，0.62 mmol，46%產率）。 m/z(ESI): 486.0 (M-Boc+H) +。
步驟 3. (2 R)-2-((4-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入(2 R)-2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.36 g，0.62 mmol）、cataCXium A Pd G3（90 mg，0.12 mmol）、碘化亞銅（59 mg，0.31 mmol）、氯化鋰（52 mg，1.20 mmol）、8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(三丁基甲錫烷基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.86 g，1.24 mmol ，中間體 KK）和脫氣的 N, N-二甲基甲醯胺（6.2 mL）。將反應混合物加熱至100°C持續3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物藉由反相柱層析法（10%-100%（MeCN/H 2O + 0.1%甲酸））純化。將所需級分用飽和水性碳酸氫鈉鹼化並用EtOAc萃取。將合併的有機相濃縮，以提供(2 R)-2-((4-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.21 g，0.23 mmol，37%產率）。 m/z(ESI): (M+H) +910.7。
步驟 4. 7-(6- 氯 -5-(4-((( R)- 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 丁基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 醇。向20 mL燒瓶中裝入在二氯甲烷（2.5 mL）中的(2 R)-2-((4-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.21 g，0.23 mmol）。添加TFA（0.9 mL，12 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌30 min。將混合物濃縮，並將殘餘物用乙腈（2.5 mL）和水（2.5 mL）稀釋並用TFA（0.9 mL，12 mmol）再次處理。然後將反應混合物在室溫攪拌40 min。將內容物濃縮並將粗材料藉由反相快速柱層析法（5%-80% MeCN/H 2O + 0.1%甲酸）純化，以給出呈黃色固體的7-(6-氯-5-(4-((( R)-𠰌啉-2-基)甲氧基)丁基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（95 mg，0.15 mmol，64%產率）。 m/z(ESI): 643.9 (M+H) +。
步驟 5.(17 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15,18- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 2,2,2- 三氟乙酸鹽。向小瓶中裝入在乙腈（30 mL）中的溴代三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽（86 mg，0.22 mmol）、DIPEA（0.13 mL，0.74 mmol）。在40 min內藉由注射泵添加7-(6-氯-5-(4-((( R)-𠰌啉-2-基)甲氧基)丁基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（95 mg，0.15 mmol）在二甲基亞碸（2 mL）中的溶液，然後將反應在室溫攪拌16 h。將反應濃縮並將殘餘物藉由反相製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的(17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15,18-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 2,2,2-三氟乙酸鹽（43 mg，0.058 mmol，39%產率）。m/z (ESI): 625.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.26 - 9.33 (m, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 5.52 - 5.72 (m, 1 H), 4.84 - 5.04 (m, 2 H), 4.63 - 4.76 (m, 3 H), 4.20 (dd, J=13.9, 3.9 Hz, 1 H), 3.88 - 4.12 (m, 4 H), 3.74 - 3.85 (m, 2 H), 3.46 - 3.65 (m, 3 H), 3.23 (br dd, J=9.1, 3.9 Hz, 1 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 2.78 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 - 2.75 (m, 3 H), 2.33 - 2.51 (m, 4 H), 2.14 (s, 1 H), 1.22 - 1.50 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -73.94 (s), -75.82 (s), -77.31 (s), -143.02 (s), -174.08 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 135的立體化學。 [ 表 43] ：另外的實例 136 至 149 、 223 至 234 和 372 至 384 。以與實例 135 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
136 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-24,28-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯 NA 步驟 2.6-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1063734-19-9，AA塊有限責任公司） 在 步驟 5中藉由SFC進行手性分離 。詳情包括以下。
137 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-24,28-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯 NA 步驟 2：6-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1063734-19-9，AA塊有限責任公司） 在 步驟 5中藉由SFC進行手性分離 。詳情包括以下。
138 (17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 2：( R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：140695-85-8，安貝德公司）
139 (17 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 YYY 步驟 1 和 2未進行。
140 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-24,27-二氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1.(2 R)-2-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁基酯（CAS編號：911223-23-9）
141 (26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-24-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 1.3-(羥基甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯 - 97%（CAS：876147-43-2）
142 (17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-12,15-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 3. 中間體 AAAA 步驟 1 和 2未進行。 步驟 4.未進行第二次CH 3CN中的TFA的去保護。 步驟 5.Cs 2CO 3、DMF（0.01 M）、90°C
143 (17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-硫雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 CCCC 步驟 1 和 2未進行。
144 (15 R,17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-硫雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 15-氧化物 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 DDDD 步驟 1 和 2未進行。
145 (17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-硫雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 15,15-二氧化物 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 3. 中間體 EEEE 步驟 1 和 2未進行。
146 (18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,14,15,16,22,24,26,30-九氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,13(33),14,23,25,27,29-十一烯 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 3. 中間體 GGGG 步驟 1 和 2未進行。
147 (11 Z,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,15,16,22,24,26,30-八氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,11,13(33),14,23,25,27,29-十二烯 NA 步驟 3. 中間體 HHHH 步驟 1 和 2未進行。
148 9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,14,15,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-十一烯 NA 步驟 3. 中間體 IIII 步驟 1 和 2未進行。 步驟 4.未進行第二次CH 3CN中的TFA的去保護。 步驟 5.Cs 2CO 3、DMF（0.01 M）、90°C
149 (11 E)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,14,15,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,11,15,17(33),23,25,27,29-十二烯 NA 步驟 3. 中間體 JJJJ 步驟 1 和 2未進行。 步驟 4.未進行第二次CH 3CN中的TFA的去保護。 步驟 5.Cs 2CO 3、DMF（0.01 M）、90°C
223 (15 S)-22,31-二氟-8-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-氧雜-3,7,9,11-四氮雜六環[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]三十一-1(29),2(31),3,5,7,9,21,23,25,27-十烯 NA 步驟 3. 中間體 BV 步驟 1 和 2未進行。 步驟 3.使用Pd(P t Bu 3)、二㗁𠮿、110°C 步驟 4.使用二㗁𠮿中的1M HCl
224 (17 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-14,18-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 NA 步驟 2.1,1-(2 S)-2-(2-羥基乙基)-4-𠰌啉甲酸二甲基乙基酯和 中間體 BW 步驟 1 未進行。
225 (11 R,13 R,18 R)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16,19-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯 NA 步驟 2. 中間體 BT 步驟 1 未進行。在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
226 (11 S,13 S,18 R)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-16,19-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯 NA 步驟 2. 中間體 BT 步驟 1 未進行。在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
227 (17 R)-18,18,30-三氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 2.4,4-二氟-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁基酯 （CAS編號1303973-24-1，愛尼米公司） 步驟 1未進行。
228 (17' R)-9'-氯-30'-氟-24'-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15'-氧雜-5',6',21',23',25',29'-六氮雜螺[環丙烷-1,19'-六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一烷]-1'(30'),2',4',7',9',22',24',26',28'-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 2.{5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基}甲醇鹽酸鹽（CAS編號：2751614-72-7，愛尼米公司） 步驟 1未進行。
229 (17 S)-9-氯-19,19,30-三氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 2.3,3-二氟-5-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1262412-64-5，愛尼米公司） 步驟 1未進行。
230 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-28-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮和(26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-28-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 BX和 中間體 BY 步驟 1-2未進行。
231 (18 S)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-33-氧雜-5,6,15,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,13,15,23,25,27,29-十一烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 BX和 中間體 BZ 步驟 1-2未進行。 步驟 4.使用二㗁𠮿中的4 M HCl代替TFA
232 9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,13,15,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14,16(33),23,25,27,29-十一烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 BX和 中間體 CA 步驟 1-2未進行。 步驟 4.使用二㗁𠮿中的4 M HCl代替TFA
233 (17 S,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-33-氧雜-5,6,15,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,13,15,23,25,27,29-十一烯-17-醇 步驟 3. 中間體 BX和 中間體 CB 步驟 1-2未進行。 步驟 4.使用二㗁𠮿中的4 M HCl。 步驟 6.在0°C添加TBAF、THF。
234 (17 R,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-33-氧雜-5,6,15,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,13,15,23,25,27,29-十一烯-17-醇 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 BX和 CB 步驟 1-2未進行。 步驟 4.使用二㗁𠮿中的4 M HCl代替TFA。 步驟 6.在0°C添加TBAF、THF。
372 (17 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-15-酮 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 BX和 中間體 FH
373 (17S,18R)-31-氟-25-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-9-甲基-33-氧雜-5,6,15,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,13,15,23,25,27,29-十一烯-17-醇 三氟乙酸鹽 步驟 3. 中間體 BX和 中間體 FJ
374 (18 S)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-19,33-二氧雜-5,6,15,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,13,15,23,25,27,29-十一烯 NA 步驟 3. 中間體 BX和 中間體 FL 步驟 4.使用DCM中的4 M HCl代替TFA。
375 (27 R)-18-氯-34-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-29,33-二氧雜-1,3,5,9,14,15,24-七氮雜七環[25.4.1.1~6,10~.1~22,25~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十四-2,4,6,8,10(34),11,13,16,18,22,24-十一烯 NA 步驟 3. 中間體 BX和 中間體 FM 步驟 4.使用DCM中的4 M HCl代替TFA。
376 (27 S)-18-氯-34-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-29,33-二氧雜-1,3,5,9,14,15,24-七氮雜七環[25.4.1.1~6,10~.1~22,25~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十四-2,4,6,8,10(34),11,13,16,18,22,24-十一烯 NA 步驟 3. 中間體 BX和 中間體 FM 步驟 4.使用DCM中的4 M HCl代替TFA。
377 (rac-18 R,20 S)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,16,22,24,26,30,33-八氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14(33),16,23,25,27,29-十一烯-20-醇 NA 步驟 6. 中間體 FZ和 中間體 BX 步驟 1 - 5未進行。 步驟 6.使用DMF中的CuI、LiCl。 在 步驟 8後使用TMAF。
378 (18 R,20 S)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,16,22,24,26,30,33-八氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14(33),16,23,25,27,29-十一烯-20-醇 NA 步驟 6. 中間體 FZ和 中間體 BX 步驟 1 - 5未進行。 步驟 6.使用DMF中的CuI、LiCl。 在 步驟 8後使用TMAF。
379 (1 RS)-10-氯-33-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-甲基-4,30-二氧雜-3,13,14,19,23,25,27,34-八氮雜七環[25.4.1.1~2,5~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十四-2,5(34),9,11,14,16,18(33),19,21,23,25-十一烯 甲酸鹽 步驟 6. 中間體 GA和 中間體 BX 步驟 1 - 5未進行。
380 (18 RS)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-甲基-15,19-二氧雜-5,6,22,24,26,30,33-七氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14(33),16,23,25,27,29-十一烯 雙(三氟乙酸鹽) 步驟 6. 中間體 GB和 中間體 BX 步驟 1 - 5未進行。
381 (1 R)-10-氯-33-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,30-二氧雜-3,13,14,19,23,25,27,34-八氮雜七環[25.4.1.1~2,5~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十四-2,5(34),9,11,14,16,18(33),19,21,23,25-十一烯 甲酸鹽 步驟 6. 中間體 GC和 中間體 BX 步驟 1 - 5未進行。
382 (1 RS)-10-氯-33-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-氧雜-3,13,14,19,23,25,27,34-八氮雜七環[25.4.1.1~2,5~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十四-2,5(34),9,11,14,16,18(33),19,21,23,25-十一烯 NA 步驟 6. 中間體 GD和 中間體 BX 步驟 1 - 5未進行。
383 (11 R,13 S,19 R)- rel-9-氯-32-氟-26-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,16,17,23,25,27,31,34-九氮雜八環[26.3.1.1~14,17~.1~19,23~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~24,29~]三十四-1(32),2,4,7,9,14(34),15,24,26,28,30-十一烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 BX和 中間體 FK 步驟 4.使用DCM中的4 M HCl代替TFA。
384 (25R,26S)-18-氯-32-氟-4-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)-25-羥基-28-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 6. 中間體 GE和 中間體 BX 步驟 1 - 5未進行。
[ 表 44] . 手性 SFC 分離的條件。
分離 條件 最終產物
柱：Chiralcel OD（21 x 250 mm，5 μm） 流動相：40% MeOH，含0.2% DEA 流速：100 mL/min。 產率：使用46.6 mg樣本以生成15.0 mg峰1（ee為＞99%）和14.9 mg峰2（ee為＞99%）。 峰1： 實例 136峰2： 實例 137
柱：( S,S) Whelk-0，2 x 15 cm，5 µm 流動相：50% MeOH，含0.2% DEA 流速：100 mL/min。 產率：使用22 mg樣本以生成10 mg峰1（ee為＞ 99%）和6 mg峰2（ee為＞ 99%）。 峰1： 實例 226峰2： 實例 225
柱：( S,S) Whelk-0（2 x 15 cm，5 µm） 流動相：45% MeOH，含0.2% DEA 流速：110 mL/min。 產率：使用42 mg樣本以生成13 mg峰1（ee為＞ 99%）和13 mg峰2（ee為＞ 99%）。 峰 1 ： 實例 375 峰 2 ： 實例 376
[ 表 45] . 實例 136 至 149 、 223 至 234 和 372 至 384 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H 和 19 F NMR
136 640.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.31 - 9.37 (m, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 5.35 - 5.42 (m, 1 H), 5.19 - 5.29 (m, 2 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 4.23 (br d, J=2.7 Hz, 3 H), 3.94 - 4.02 (m, 1 H), 3.82 - 3.90 (m, 1 H), 3.68 - 3.80 (m, 2 H), 3.47 - 3.64 (m, 1 H), 3.12 - 3.27 (m, 7 H), 2.91 - 3.06 (m, 4 H), 2.63 (t, J=10.5 Hz, 1 H), 2.41 - 2.54 (m, 2 H), 2.12 - 2.37 (m, 3 H), 1.84 - 2.07 (m, 4 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.29 - 1.51 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -142.75 (s), -173.74 (s)。
137 640.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.30 - 9.40 (m, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 5.18 - 5.47 (m, 2 H), 4.52 - 4.65 (m, 2 H), 4.19 - 4.44 (m, 3 H), 3.70 - 4.03 (m, 4 H), 3.43 - 3.65 (m, 1 H), 2.87 - 3.21 (m, 9 H), 2.17 - 2.70 (m, 6 H), 1.83 - 2.09 (m, 5 H), 1.54 - 1.66 (m, 1 H), 1.26 - 1.48 (m, 5 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -142.75 (s), -173.65 (s)。
138 624.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.23 - 9.33 (m, 1 H), 7.84 (d, J=16.1 Hz, 2 H), 5.51 - 5.75 (m, 1 H), 5.03 (br d, J=13.4 Hz, 2 H), 4.60 - 4.76 (m, 2 H), 3.84 - 4.16 (m, 4 H), 3.46 - 3.57 (m, 1 H), 3.29 (br s, 1 H), 2.97 - 3.13 (m, 2 H), 2.77 - 2.96 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.40 (br s, 5 H), 2.12 - 2.26 (m, 1 H), 1.95 (s, 2 H), 1.67 (br s, 4 H), 1.31 (br s, 6 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.48 - -77.21 (m), -143.24 (br s), -174.20 - -173.90 (m)。
139 624.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.18 (s, 1 H), 7.72 - 7.95 (m, 2 H), 5.46 - 5.77 (m, 1 H), 4.84 - 5.18 (m, 2 H), 4.57 - 4.76 (m, 2 H), 3.80 - 4.10 (m, 4 H), 3.35 - 3.57 (m, 3 H), 3.06 - 3.28(m, 3 H), 2.58 - 2.84 (m, 3 H), 2.28 - 2.49 (m, 3 H), 1.94 - 2.25 (m, 2 H), 1.58 - 1.91 (m, 6 H), 1.13 - 1.53 (m, 3 H)。
140 640.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.19 - 9.41 (m, 1 H), 7.69 - 7.88 (m, 1 H), 5.48 - 5.75 (m, 1 H), 4.92 - 5.12 (m, 1 H), 4.74 (br d, J=5.0 Hz, 2 H), 4.54 - 4.79 (m, 1 H), 3.78 - 4.22 (m, 7 H), 3.44 - 3.62 (m, 2 H), 3.05 - 3.29 (m, 2 H), 2.78 - 3.04 (m, 1 H), 2.61 - 2.74 (m, 2 H), 2.61 - 2.76 (m, 3 H), 2.17 - 2.57 (m, 7 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 1.57 - 1.69 (m, 1 H), 1.10 - 1.52 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -79.17 - -76.17 (m), -145.50 - -142.80 (m), -174.31 - -173.71 (m)。
141 638.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.18 - 9.46 (m, 1 H), 7.80 (d, J=14.6 Hz, 2 H), 5.51 - 5.70 (m, 1 H), 4.94 - 5.11 (m, 1 H), 4.65 - 4.79 (m, 2 H), 3.79 - 4.12 (m, 4 H), 3.36 - 3.63 (m, 2H), 2.79 - 3.27 (m, 4 H), 1.95 - 2.79 (m, 12 H), 1.12 - 1.92 (m, 10 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -80.41 - -72.46 (m), -146.03 - -142.79 (m), -175.45 - -173.10 (m)。
142 625.9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.38 (br s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.81 - 7.83 (m, 1 H), 5.18 - 5.38 (m, 1 H), 4.82 (d, J=13.68 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=13.27 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=12.65 Hz, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 4.13 - 4.18 (m, 1 H), 4.06 (d, J=10.37 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=13.48 Hz, 1 H), 2.98 - 3.23 (m, 8 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 2.32 - 2.44 (m, 3 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 3 H), 1.84 - 1.90 (m, 2 H), 1.75 - 1.81 (m, 2 H), 1.48 - 1.58 (m, 2 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -172.11 (s), -143.47 (s), -73.40 (s)。
143 640.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.29 - 9.51 (m, 1 H), 7.58 - 7.90 (m, 2 H), 5.50 - 5.78 (m, 1 H), 4.85 - 5.46 (m, 2 H), 4.59 - 4.77 (m, 3 H), 3.64 - 4.14 (m, 4 H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 3.16 - 3.31 (m, 1 H), 2.32 - 2.92 (m, 9 H), 2.05 - 2.31 (m, 3 H), 1.82 - 1.97 (m, 3 H), 1.66 - 1.76 (m, 1 H), 1.17 - 1.60 (m, 6 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -79.53 - -72.17 (m,), -145.14 - -141.61 (m), -175.45 - -173.39 (m)。
144 656.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.12 - 9.44 (m, 1 H), 7.67 - 7.89 (m, 2 H), 5.43 - 5.77 (m, 1 H), 4.96 - 5.07 (m, 1 H), 4.55 - 4.77 (m, 2 H), 3.75 - 4.16 (m, 4 H), 3.42 - 3.66 (m, 2 H), 3.14 - 3.30 (m, 1 H), 2.60 - 2.97 (m, 6 H), 2.21 - 2.53 (m, 6 H), 1.53 - 2.08 (m, 10 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -78.16 - -72.79 (m), -143.58 - -140.89 (m), -174.94 - -172.55 (m)。
145 672.7 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.19 - 9.28 (m, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 1 H), 5.28 - 5.48 (m, 1 H), 4.95 - 5.16 (m, 1 H), 4.29 - 4.49 (m, 2 H), 3.41 - 3.65 (m, 2 H), 3.05 - 3.26 (m, 3 H), 2.80 - 2.94 (m, 3 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 1.52 - 2.49 (m, 19 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -78.49 - -76.18 (m), -143.20 - -140.69 (m), -174.37 - -173.14 (m)。
146 647.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.18 - 13.50 (m, 1 H), 10.35 - 10.86 (m, 1 H), 8.57 - 9.00 (m, 1 H), 7.87 (s, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 5.44 - 5.71 (m, 1 H), 4.56 - 4.85 (m, 2 H), 4.28 -- 4.47 (m, 1 H), 4.12 - 4.22 (m, 2 H), 3.86 (br d, J=14.9 Hz, 4 H), 3.27 - 3.45 (m, 2 H), 3.07 - 3.24 (m, 2 H), 2.89 (br d, J=2.3 Hz, 1 H), 2.31 - 2.36 (m, 2 H), 2.01 - 2.22 (m, 6 H), 1.86 - 1.98 (m, 2 H), 1.66 - 1.79 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -74.14 (s), -142.28 (s), -173.02 (s)。
147 643.8 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=0.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.86 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.20 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.5-6.5 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.39 (br d, 1H, J=3.5 Hz), 5.25 (br d, 2H, J=6.2 Hz), 4.68 (br s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.8-3.9 (m, 7H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.36 (s, 7H), 3.2-3.3 (m, 14H), 3.02 (br dd, 4H, J=5.5, 8.6 Hz), 2.35 (br d, 1H, J=4.6 Hz), 2.1-2.3 (m, 11H), 1.9-2.1 (m, 17H), 1.7-1.8 (m, 5H), 1.30 (br s, 3H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 377 MHz) δ -138.2 -138.1 (m), -140.6--140.5 (m), -173.66 (s), -173.78 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 147的立體化學。
148 646.8 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.11 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=13.2 Hz), 5.4-5.8 (m, 1H), 5.1-5.2 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 3H), 3.8-4.1 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 2.6-2.9 (m, 4H), 2.1-2.5 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -142.95 (d, J=65.9 Hz), -174.22 (d, J=29.5 Hz)。
149 644.8 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.12 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J=9.2 Hz), 6.93 (dd, 1H, J=3.1, 15.9 Hz), 5.6-5.7 (m, 1H), 5.5-5.6 (m, 1H), 5.3-5.4 (m, 1H), 5.1-5.1 (m, 1H), 4.98 (br d, 1H, J=12.5 Hz), 4.8-4.9 (m, 3H), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.28 (br d, 1H, J=14.2 Hz), 3.8-4.1 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 3H), 2.2-2.2 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -142.95 (d, J=65.9 Hz), -174.22 (d, J=29.5 Hz)。
223 604.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.07 -8.09 (m, 1 H), 7.96 - 7.99 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 2 H), 7.36 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 5.34 (d, J=54.4 Hz, 1 H), 5.09 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.92 - 4.95 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.55 - 3.57 (m, 1 H), 3.45 - 3.46 (m, 1 H), 3.37 - 3.38 (m, 2 H), 3.28 - 3.29 (m, 3 H), 3.07 - 3.10 (m, 1 H), 2.85 - 2.94 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H), 2.16 - 2.19 (m, 1 H), 2.05 - 2.09 (m, 1 H), 1.75 - 1.85 (m, 3 H), 1.55 - 1.73 (m, 4 H), 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 1.26 - 1.31 (m, 1 H)。
224 625.9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 13.32 (br s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 7.91 - 8.01 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.26 - 5.51 (m, 1 H), 4.72 (br t, J=12.4 Hz, 2 H), 4.16 - 4.52 (m, 3 H), 3.93 (br d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 1 H), 3.62 (br d, J=10.9 Hz, 1 H), 3.21 - 3.46 (m, 8 H), 3.06 (br t, -=8.6 Hz, 1 H), 2.54 - 2.67 (m, 1 H), 2.09 - 2.38 (m, 3 H), 1.82 - 2.00 (m, 4 H), 1.66 - 1.80 (m, 1 H), 1.45 --1.62 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -144.08 (m, 1 F), -172.36 (s, 1 F)。
225 618.3 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 5.18 - 5.41 (m, 1 H), 4.78 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.60 - 4.61 (m, 1 H), 4.59 (br d, J=13.9 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 4.03 - 4.12 (m, 2 H), 3.64 - 3.81 (m, 3 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 3.25 - 3.34 (m, 1 H), 3.00 - 3.13 (m, 2 H), 2.78 - 2.88 (m, 2 H), 2.04 - 2.20 (m, 3 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 1.73 - 1.89 (m, 3 H), 1.37 - 1.52 (m, 1 H), 1.27 - 1.30 (m, 1 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 0.86 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 0.50 - 0.58 (m, 1 H), 0.34 - 0.46 (m, 1 H), 0.03 - 0.08 (m, 1 H), -0.19 - -0.13 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -141.36 (s, 1 F), -172.18 (s, 1 F)。
226 618.3 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 5.21 - 5.34 (m, 1 H), 4.61 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.53 (br d, J=14.2 Hz, 1 H), 4.14 - 4.18 (m, 1 H), 4.08 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 3.78 - 3.88 (m, 2 H), 3.66 - 3.78 (m, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 2 H), 3.30 - 3.41 (m, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 2.98 - 3.13 (m, 3 H), 2.78 - 2.86 (m, 2 H), 1.98 - 2.19 (m, 4 H), 1.73 - 1.94 (m, 5 H), 1.13 (td, J=8.6, 4.0 Hz, 1 H), 0.53 - 0.59 (m, 1 H), 0.05 - 0.19 (m, 2 H), -0.06 - 0.01 (m, 1 H), -0.61 (br t, J=12.1 Hz, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -141.36 (s, 1 F), -172.18 (s, 1 F)。
227 659.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.32 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 5.47 - 5.81 (m, 1 H), 4.99 - 5.14 (m, 2 H), 4.60 - 4.80 (m, 2 H), 3.82 - 4.17 (m, 4 H), 3.37 - 3.61 (m, 2 H), 3.23 - 3.31 (m, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 2.25 - 2.80 (m, 13 H), 2.03 - 2.30 (m, 3 H), 1.13 - 1.53 (m, 4 H)。
228 649.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.31 (s, 1 H), 7.82 - 7.84 (m, 2 H), 5.45 - 5.77 (m, 1 H), 5.10 - 5.21 (m, 1 H), 4.46 - 4.76 (m, 3 H), 3.83 - 4.20 (m, 4 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 2.29 - 3.19 (m, 13 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H), 1.26 - 1.54 (m, 4 H), 0.90 - 1.08 (m, 2 H), 0.50 - 0.65 (m, 1 H), 0.22 - 0.38 (m, 2 H)。
229 659.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 7.83 (s, 2 H), 5.55 - 5.65 (m, 2 H), 5.03 - 5.27 (m, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 2 H), 3.80 - 4.20 (m, 4 H), 3.42 - 3.71 (m, 2 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 2.57 - 2.96 (m, 4 H), 2.00 - 2.53 (m, 9 H), 1.17 - 1.52 (m, 4 H)。
230 652.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.27 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 5.46 - 5.80 (m, 1 H), 5.06 - 5.29 (m, 1 H), 4.61 - 4.79 (m, 3 H), 4.28 - 4.50 (m, 1 H), 3.76 - 4.11 (m, 7 H), 3.47 - 3.65 (m, 3 H), 2.82 - 3.00 (m, 1 H), 2.60 - 2.78 (m, 2 H), 2.29 - 2.51 (m, 6 H), 2.10 - 2.24 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 1.20 - 1.69 (m, 6 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δppm -77.36 (s), -146.18 - -138.77 (m), -174.12 (s)。
231 647.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.42 (s, 1 H), 9.15 (s, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 7.87 (s, 4 H), 7.85 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 5.51 - 5.72 (m, 4 H), 4.95 - 5.08 (m, 4 H), 4.64 - 4.84 (m, 7 H), 3.87 - 4.12 (m, 14 H), 3.36 - 3.66 (m, 8 H), 3.29 (br s, 5 H), 3.01 - 3.11 (m, 2 H), 2.55 - 2.83 (m, 14 H), 2.29 - 2.54 (m, 15 H), 2.11 - 2.28 (m, 6 H), 1.87 - 2.05 (m, 7 H), 1.74 - 1.84 (m, 2 H)。100 H's/35 H's (光譜/結構)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -144.08 (s), -145.13 (s), -175.36 (s)。標題化合物在 1H NMR和 19F NMR中顯示出兩組信號，比率為約1 : 2。積分值（integration）係基於次要阻轉異構物。
232 647.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 5.93 (br d, J=13.27 Hz, 1 H), 5.52 - 5.71 (m, 2 H), 4.99 - 5.08 (m, 2 H), 4.68 - 4.80 (m, 4 H), 4.42 - 4.63 (m, 3 H), 4.29 (br s, 2 H), 3.86 - 4.13 (m, 8 H), 3.36 - 3.55 (m, 7 H), 3.15 (br s, 1 H), 2.66 - 2.87 (m, 3 H), 2.59 - 2.64 (m, 2 H), 2.33 - 2.57 (m, 11 H), 2.14 - 2.26 (m, 3 H), 1.88 - 2.08 (m, 5 H), 1.63 - 1.87 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -144.25 (br s), -144.97 (s), -175.12 (d, J=5.20 Hz), -175.20 (d, J=5.20 Hz)。
233 663.2 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.24 - 5.38 (m, 1 H), 4.38 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 4.25 - 4.36 (m, 1 H), 4.23 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 3.91 (d, J=11.16 Hz, 1 H), 3.14 - 3.29 (m, 5 H), 2.95 - 3.09 (m, 3 H), 2.76 - 2.87 (m, 2 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.31 - 2.37 (m, 1 H), 2.26 (br s, 4 H), 1.99 (br dd, J=11.42, 6.49 Hz, 4 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 1.63 - 1.77 (m, 1 H)。 19F NMR (471 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.10 (s), -173.67 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 233的立體化學。
234 663.2 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.42 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.85 (s, 4 H), 6.83 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 5.50 - 5.68 (m, 1 H), 4.99 - 5.08 (m, 2 H), 4.75 - 4.82 (m, 5 H), 4.73 (s, 1 H), 4.65 - 4.69 (m, 3 H), 4.61 (s, 1 H), 3.97 - 4.10 (m, 6 H), 3.92 (br d, J=15.96 Hz, 4 H), 3.44 - 3.52 (m, 4 H), 3.26 - 3.31 (m, 3 H), 3.04 - 3.19 (m, 11 H), 2.59 - 2.68 (m, 5 H), 2.47 (br d, J=9.86 Hz, 1 H), 2.33 - 2.43 (m, 8 H), 2.19 (br dd, J=10.25, 5.58 Hz, 3 H), 2.04 - 2.10 (m, 3 H), 1.94 - 2.02 (m, 5 H), 1.86 - 1.91 (m, 2 H), 1.67 - 1.74 (m, 6 H)。 19F NMR (471 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -143.91 (br s), -144.19 (br s), -174.11 (br s), -174.16 (br s)。
372 636.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 9.15 (s, 1 H), 7.80 (s, 2 H), 5.41 - 5.82 (m, 1 H), 4.97 - 5.18 (m, 1 H), 4.61 - 4.78 (m, 3 H), 3.87 - 4.16 (m, 5 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.13 - 3.26 (m, 1 H), 2.56 - 2.93 (m, 3 H), 2.34 - 2.53 (m, 5 H), 1.99 - 2.31 (m, 6 H), 1.46 - 1.92 (m, 6 H), 1.26 (s, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ -77.08 (s), -141.99 (s), -174.05 (s)。
373 643.3 1H NMR (甲醇-d 4, 400 MHz) δ ppm 8.9-9.1 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.2-5.4 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.39 (d, 1H, J=10.7 Hz), 4.25 (d, 1H, J=10.7 Hz), 3.9-4.0 (m, 2H), 2.9-3.3 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.1-2.4 (m, 6H), 1.9-2.1 (m, 6H)。
374 649.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.22 - 5.49 (m, 4 H), 4.97 (br s, 1 H), 4.94 (br s, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 4.36 - 4.46 (m, 2 H), 4.23 - 4.35 (m, 6 H), 4.00 - 4.19 (m, 4 H), 3.82 - 3.93 (m, 3 H), 3.49 - 3.66 (m, 4 H), 3.35 - 3.37 (m, 1 H), 3.29 (d, J=2.90 Hz, 1 H), 3.20 (br s, 3 H), 3.25 (br s, 2 H), 2.96 - 3.06 (m, 7 H), 2.94 (s, 1 H), 2.90 - 2.92 (m, 1 H), 2.88 (d, J=2.28 Hz, 1 H), 2.79 - 2.81 (m, 1 H), 2.78 - 2.96 (m, 1 H), 2.74 (br d, J=7.05 Hz, 1 H), 2.53 - 2.78 (m, 1 H), 2.32 - 2.51 (m, 2 H), 2.20 - 2.32 (m, 3 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 1.96 - 2.09 (m, 7 H), 1.92 (br d, J=6.22 Hz, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.26 (s), -143.11 (s), -173.67 (s), -173.68 (s)。
375 663.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.23 - 5.41 (m, 2 H), 4.42 - 4.61 (m, 2 H), 4.30 - 4.37 (m, 1 H), 4.23 - 4.29 (m, 1 H), 4.03 - 4.11 (m, 1 H), 3.82 - 3.94 (m, 2 H), 3.68 - 3.81 (m, 2 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 3.19 - 3.29 (m, 3 H), 2.87 - 3.10 (m, 3 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 2.50 - 2.59 (m, 2 H), 2.22 - 2.40 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 2 H), 1.86 - 2.05 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.38 (s), -173.73 (s)。
376 663.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.98 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.23 - 5.42 (m, 2 H), 4.42 - 4.61 (m, 2 H), 4.26 - 4.35 (m, 2 H), 4.07 (br d, J=11.20 Hz, 1 H), 3.69 - 3.93 (m, 4 H), 3.37 - 3.45 (m, 1 H), 3.17 - 3.26 (m, 3 H), 2.87 - 3.06 (m, 3 H), 2.66 - 2.78 (m, 1 H), 2.48 - 2.60 (m, 2 H), 2.12 - 2.37 (m, 4 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 1.31 (s, 1 H), 1.22 (s, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.38 (s), -173.62 (s)。
377 664.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ ppm 9.14 - 9.29 (m, 1 H), 7.68 - 7.89 (m, 2 H), 5.22 - 5.54 (m, 3 H), 4.47 - 4.59 (m, 1 H), 4.12 - 4.42 (m, 3 H), 3.39 - 3.62 (m, 5 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 2.76 - 2.89 (m, 3 H), 2.63 - 2.71 (m, 1 H), 1.84 - 2.52 (m, 10 H), 1.57 - 1.72 (m, 1 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d4) δ ppm -142.41 - -140.47 (m), -174.71 - -173.10 (m)。
378 664.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.10 - 9.31 (m, 1 H), 7.68 - 7.91 (m, 2 H), 5.09 - 5.52 (m, 3 H), 4.05 - 4.64 (m, 4 H), 3.40 - 3.61 (m, 5 H), 3.20 (br d, J=2.1 Hz, 1 H), 2.65 - 2.89 (m, 4 H), 1.89 - 2.50 (m, 9 H), 1.52 - 1.72 (m, 1 H), 1.28 - 1.40 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.20 - -141.46 (m), -174.26 - -173.42 (m)。
379 678.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.16 - 9.30 (m, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 5.22 - 5.49 (m, 2 H), 4.67 - 4.75 (m, 1 H), 4.25 - 4.49 (m, 3 H), 4.12 - 4.24 (m, 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 1 H), 3.85 - 3.97 (m, 2 H), 3.58 - 3.72 (m, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 3 H), 3.02 - 3.19 (m, 2 H), 2.68 - 2.89 (m, 2 H), 1.93 - 2.60 (m, 9 H), 1.36 - 1.42 (m, 3 H), 1.27 - 1.35 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.93 - -140.44 (m), -174.35 - -173.40 (m)。
380 663.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.32 - 9.38 (m, 1 H), 7.79 - 7.89 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 5.50 - 5.71 (m, 1 H), 5.25 - 5.33 (m, 1 H), 5.05 - 5.13 (m, 1 H), 4.59 - 4.72 (m, 2 H), 3.84 - 4.21 (m, 7 H), 3.44 - 3.62 (m, 2 H), 2.93 - 3.10 (m, 1 H), 2.33 - 2.81 (m, 9 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 1.40 - 1.53 (m, 4 H), 1.32 - 1.36 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.96 - -76.90 (m), -143.38 - -141.79 (m), -175.21 - -173.80 (m)。
381 664.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.16 - 9.29 (m, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 5.15 - 5.45 (m, 2 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 4.13 - 4.43 (m, 6 H), 3.78 - 3.93 (m, 1 H), 3.54 - 3.73 (m, 2 H), 3.15 - 3.29 (m, 3 H), 2.95 - 3.10 (m, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.63 - 2.79 (m, 2 H), 2.46 - 2.58 (m, 1 H), 2.10 - 2.42 (m, 3 H), 1.97 - 1.97 (m, 1 H), 1.91 - 2.07 (m, 4 H), 1.09 - 1.10 (m, 1 H), 1.05 - 1.21 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.22 - -139.70 (m), -174.36 - -172.35 (m)。
382 662.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.15 - 9.25 (m, 1 H), 8.43 - 8.63 (m, 1 H), 7.75 - 7.85 (m, 1 H), 7.59 - 7.76 (m, 1 H), 5.26 - 5.55 (m, 2 H), 4.33 - 4.49 (m, 2 H), 4.14 - 4.31 (m, 1 H), 3.36 - 3.52 (m, 3 H), 3.02 - 3.21 (m, 2 H), 2.67 - 2.91 (m, 2 H), 1.77 - 2.56 (m, 15 H), 1.27 - 1.41 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.86 - -140.27 (m), -175.37 - -173.14 (m)。
383 659.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.80 (s, 2 H), 8.72 (s, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 6.49 (s, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 5.51 - 5.76 (m, 2 H), 5.06 - 5.13 (m, 2 H), 4.81 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.71 (d, J=4.56 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 3.91 - 4.17 (m, 19 H), 3.48 - 3.58 (m, 5 H), 3.37 (br s, 1 H), 2.56 - 2.83 (m, 15 H), 2.32 - 2.52 (m, 10 H), 1.98 - 2.30 (m, 5 H), 1.74 - 1.94 (m, 7 H), 1.32 (br s, 3 H), 0.74 - 0.87 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.31 (s), -142.04 (s), -175.38 (s), -175.41 (s)。
384 667.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.05 - 9.27 (m, 1 H), 7.61 - 7.85 (m, 2 H), 5.20 - 5.44 (m, 1 H), 4.84 - 5.00 (m, 1 H), 4.47 - 4.64 (m, 1 H), 4.12 - 4.46 (m, 3 H), 3.68 - 4.10 (m, 5 H), 3.41 - 3.64 (m, 1 H), 3.14 - 3.29 (m, 3 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 1.83 - 2.61 (m, 10 H), 1.19 - 1.82 (m, 6 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -144.54 - -139.31 (m), -175.32 - -171.39 (m)。
(24 R,26 R)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-28- 氧雜 -1,3,5,9,14,15- 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6(32),7,9,11,13,16,18- 九烯 -24- 醇、 (24 R,26 S)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-28- 氧雜 -1,3,5,9,14,15- 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6(32),7,9,11,13,16,18- 九烯 -24- 醇、 (24 S,26 R)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-28- 氧雜 -1,3,5,9,14,15- 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6(32),7,9,11,13,16,18- 九烯 -24- 醇和 (24 S,26 S)-18- 氯 -32- 氟 -4-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-28- 氧雜 -1,3,5,9,14,15- 六氮雜六環 [24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~] 三十二 -2,4,6(32),7,9,11,13,16,18- 九烯 -24- 醇（實例 235 ）
向2 mL小瓶中裝入(26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-28-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮和(26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-28-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮（實例 230 ，6 mg，6.82 µmol）以及甲醇（0.35 mL）。添加硼氫化鈉（10.0 mg，0.27 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌1 h。將混合物用幾滴水淬滅並將大部分甲醇在減壓下蒸發。將殘餘物藉由反相HPLC（用水（0.1% TFA作為添加劑）中的9%-95% MeCN（0.1% TFA作為添加劑）洗脫）純化，以提供凍乾後呈白色固體的(24 R,26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-28-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-醇、(24 R,26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-28-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-醇、(24 S,26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-28-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-醇和(24 S,26 S)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-28-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-醇（2.5 mg，2.8 µmol，42%產率）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δppm 9.34 - 9.70 (m, 1 H), 7.64 - 7.88 (m, 2 H), 5.47 - 5.74 (m, 1 H), 5.00 - 5.23 (m, 1 H), 4.56 - 4.78 (m, 3 H), 3.36 - 4.41 (m, 11 H), 1.89 - 3.25 (m, 9 H), 0.32 - 1.87 (m, 8 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δppm -78.10 - -77.22 (m), -141.99 - -141.45 (m), -174.33 - -173.84 (m)。 m/z(ESI): 655.0 (M+H) +。
(15 R,17 S)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 醇 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 和 (15 S,17 S)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -15- 醇 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) （實例 385 ）。
與 實例 235類似，使用 實例 372作為起始材料製備該化合物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.34 - 9.39 (m, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 9.12 - 9.41 (m, 1 H), 7.81 (d, J=4.1 Hz, 2 H), 5.41 - 5.80 (m, 1 H), 4.91 - 5.03 (m, 2 H), 4.72 (d, J=16.2 Hz, 2 H), 3.85 - 4.16 (m, 4 H), 3.37 - 3.68 (m, 3 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 2.58 - 2.93 (m, 3 H), 2.31 - 2.54 (m, 3 H), 2.15 - 2.29 (m, 2 H), 1.33 - 1.92 (m, 10 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -77.21 (s), -142.77 - -141.92 (m), -174.08 (s)。 m/z(ESI): 638.0 (M+H) +。
(17 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -14- 酮和 (17 S)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -14- 酮（實例 236）。
步驟 1. 4-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁烷 -1- 醇。在氮氣氣氛下，向小瓶中裝入4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.30 g，0.72 mmol， 中間體 JJ）、4-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（0.26 g，0.60 mmol， 中間體 WWW）、cataCXium A Pd G3（43.6 mg，0.060 mmol）、三磷酸鉀（0.38 g，1.79 mmol）、2-甲基四氫呋喃（2.7 mL）和水（0.27 mL）。將混合物加熱至65°C持續4 h。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的4-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（0.24 g，0.35 mmol，58%產率）。 m/z(ESI): 685.0 (M+H) +。
步驟 2. 4-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁醛。向螺旋蓋小瓶中裝入在DCM（1.8 mL）中的4-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（0.24 g，0.35 mmol）。添加戴斯-馬丁高碘烷（0.26 g，0.61 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌18 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1 EtOAc : EtOAc（含1% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的4-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醛（0.20 g，0.29 mmol，84%產率）。 m/z(ESI): 682.8 (M+H) +。
步驟 3. 3-(6-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-3- 羥基己基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向50-mL圓底燒瓶中添加在THF（1.5 mL）中的4-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁醛（0.20 g，0.293 mmol）。在-78°C將(2-(1-( 三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)乙基)溴化鎂（THF中的0.5 M溶液，2.3 mL，1.15 mmol）添加至溶液中，並將反應混合物在該溫度攪拌2 h。除去冷浴，並將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌，並經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1 EtOAc : EtOH（含1% TEA）梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的3-(6-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-羥基己基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.10 g，0.11 mmol，38%產率）。 m/z(ESI): 895.9 (M+H) +。
步驟 4.3-(6-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-3- 側氧基己基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入在DCM（1.1 mL）中的3-(6-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-羥基己基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（100 mg，0.11 mmol）。添加戴斯-馬丁高碘烷（71 mg，0.17 mmol），並將混合物在室溫攪拌16 h，然後用飽和NaHCO 3稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌，並經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用DCM中的0-20%甲醇梯度洗脫）純化，以提供呈黃色固體的3-(6-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-側氧基己基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（70 mg，0.078 mmol，70%產率）。 m/z(ESI): 894.0 (M+H) +。
步驟 5.6-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 羥基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-1-( 哌啶 -3- 基 ) 己烷 -3- 酮。向25-mL圓底燒瓶中添加在DCE（1.6 mL）中的3-(6-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-側氧基己基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（70 mg，0.078 mmol）和氯化氫溶液（4 M在二㗁𠮿中，0.98 mL，3.92 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h、完全濃縮，並將粗品藉由使用C18柱的反相層析法（用5%-100%（0.1%甲酸MeCN）/（0.1%甲酸水）梯度洗脫）純化，以在凍乾並藉由使用SCX柱使胺游離鹼化後給出6-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1 H-吲唑-5-基)-1-(哌啶-3-基)己烷-3-酮。 m/z(ESI): 653.8 (M+H) +。
步驟 6.(17 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -14- 酮和 (17 S)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -14- 酮。向100-mL圓底燒瓶中裝入在乙腈（3.2 mL）和二甲基亞碸（0.65 mL）中的6-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-羥基吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1 H-吲唑-5-基)-1-(哌啶-3-基)己烷-3-酮（25 mg，0.038 mmol）和胡寧氏鹼（47 µL，0.27 mmol）。添加三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽（29 mg，0.061 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌2 h。將溶液完全濃縮並將粗材料藉由反相HPLC純化，以給出呈白色固體的(17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-酮和(17 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-酮（11 mg，0.013 mmol，33%產率）。 m/z(ESI): 635.8 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.30 (s, 1 H), 7.81 - 7.95 (m, 2 H), 5.50 - 5.77 (m, 1 H), 5.04 - 5.15 (m, 1 H), 4.62 - 4.81 (m, 3 H), 3.82 - 4.16 (m, 4 H), 3.38 - 3.58 (m, 2 H), 3.20 - 3.31 (m, 1 H), 2.56 - 2.87 (m, 5 H), 2.13 - 2.52 (m, 8 H), 1.59 - 2.10 (m, 9 H), 1.39 - 1.57 (m, 2 H), 0.99 - 1.33 (m, 2 H)。
(14 R,17 S)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -14- 醇和 (14 S,17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -14- 醇（實例 237 和 238 ）。
步驟 1. 8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(5-(4- 羥基 -6-( 哌啶 -3- 基 ) 己基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 醇。向25-mL圓底燒瓶中添加在DCM（0.75 mL）中的3-(6-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-3-羥基己基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（ 實例 230 中的步驟 3 ，0.11 g，0.12 mmol）。在0°C，添加TFA（0.47 mL，6.10 mmol）並將反應混合物攪拌1 h。將反應混合物用5 N水性氫氧化鈉（1.1 mL，5.5 mmol）淬滅並用DCM萃取。將有機層經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗品通過反相C18柱（用（0.1%甲酸水）中的5%-100%（0.1%甲酸MeCN）梯度洗脫）純化，以在凍乾並通過SCX柱轉化為游離胺後提供8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(5-(4-羥基-6-(哌啶-3-基)己基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（25 mg，0.035 mmol，29%產率）。 m/z(ESI): 719.9 (M+H) +。
步驟 2. (14 R,17 S)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -14- 醇和 (14 S,17 R)-30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -14- 醇。向100-mL圓底燒瓶中裝入在乙腈（2.9 mL）和二甲基亞碸（0.6 mL）中的8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-7-(5-(4-羥基-6-(哌啶-3-基)己基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（25 mg，0.035 mmol）、乙腈（2.9 mL）和胡寧氏鹼（42 µL，0.24 mmol）。添加三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽（26 mg，0.056 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌3 h。將粗混合物藉由反相C18柱（用（0.1%甲酸水）中的5%-100%（0.1%甲酸MeCN）梯度洗脫）純化，以給出所需產物以及氧化膦。將材料溶解於1 mL DCE中並用0.5 mL TFA處理。在室溫攪拌2 h後，將溶液完全濃縮並將材料藉由製備型HPLC純化，得到具有相同質量的(14 R,17 S)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-醇（峰#1： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 5.49 - 5.78 (m, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 4.60 - 4.80 (m, 2 H), 3.83 - 4.20 (m, 4 H), 3.50 - 3.56 (m, 1 H), 3.11- 3.29 (m, 1 H), 2.31 - 2.93 (m, 11 H), 2.00 - 2.27 (m, 2 H), 1.80 - 1.98 (m, 2 H), 1.20 - 1.78 (m, 8 H), 0.78 - 1.05 (m, 3 H), 0.43 - 0.69 (m, 1 H)）和(14 S,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-14-醇（峰#2： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.17 - 9.38 (m, 1 H), 7.67 - 7.88 (m, 1 H), 7.38 - 7.61 (m, 1 H), 5.41 - 5.79 (m, 1 H), 4.95 - 5.10 (m, 2 H), 4.59 - 4.83 (m, 2 H), 3.81 - 4.15 (m, 5 H), 3.41 - 3.58 (m, 2 H), 3.15 - 3.27 (m, 1 H), 2.90 - 3.06 (m, 1 H), 2.51 - 2.85 (m, 9 H), 2.31 - 2.43 (m, 3 H), 2.11 - 2.25 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 2 H), 1.61 - 1.89 (m, 4 H), 0.91 - 1.58 (m, 8 H)）。 m/z(ESI): 618.0 (M+H) +。隨機分配手性中心。
(17 R)-9- 氯 -13,13,30- 三氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15,18- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯（實例 150 ）。
步驟 1. ( R)-2-((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向40 mL小瓶中裝入在二氯甲烷（30 mL）中的( R)- N-Boc-2-羥基甲基𠰌啉（1.00 g，4.60 mmol）和三乙胺（0.97 mL，6.9 mmol）。滴加。滴加甲磺醯氯（0.43 mL，5.5 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌1.5 h。將反應完全濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-70% EtOAc洗脫）純化，以給出呈灰黃色油狀物的( R)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.84 g，2.8 mmol，62%產率）。 m/z(ESI): 196.1 (M-Boc+H) +。
步驟 2. ( E)-4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 醇。向20 mL小瓶中添加4-溴-6-氯-5-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑（0.52 g，1.19 mmol，覽博網路公司）、四丁基氯化銨（0.33 mL，1.19 mmol）、碳酸氫鈉（0.25 g，2.97 mmol）和 N, N-二甲基甲醯胺（6 mL）。將溶液藉由用氮氣鼓泡15 min脫氣，然後添加乙酸鈀（53 mg，0.24 mmol）。將反應混合物置於預熱的塊上並向其中滴加2,2-二氟丁-3-烯-1-醇（0.14 mL，1.3 mmol）。將反應混合物加熱35 min、冷卻至室溫、然後用飽和水性氯化鈉稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和水性氯化鈉洗滌、乾燥（Na 2SO 4）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-55% EtOAc洗脫）純化，以給出呈黃色固體的( E)-4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2,2-二氟丁-3-烯-1-醇（0.23 g，0.55 mmol，46%產率）。 m/z(ESI): 422.0 (M+H) +。
步驟 3. 4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2,2- 二氟丁烷 -1- 醇。向60 mL ChemGlass反應器中裝入( E)-4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2,2-二氟丁-3-烯-1-醇（0.23 g，0.55 mmol）和氧化鉑（12 mg，0.055 mmol）。將其用氮氣吹掃，然後添加乙醇（20 mL）。將反應用氫氣（50 psi）加壓並在室溫攪拌3 h。將溶液通過矽藻土過濾並將濾液濃縮。將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-45% EtOAc洗脫）純化，以給出呈白色固體的4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2,2-二氟丁烷-1-醇（0.10 g，0.24 mmol，44%產率）。 m/z(ESI): 423.8 (M+H) +。
步驟 4. (2 R)-2-((4-(4- 溴 -6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2,2- 二氟丁氧基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向20 mL小瓶中裝入在四氫呋喃（0.25 mL）中的4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2,2-二氟丁烷-1-醇（0.14 g，0.33 mmol）。添加氫化鈉（60%分散在礦物油中）（21 mg，0.53 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌15 min。向其中添加( R)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.19 g，0.66 mmol）。將反應在65°C加熱72 h。冷卻至室溫後，將混合物用飽和水性氯化銨稀釋並濃縮。將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-60% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的(2 R)-2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2,2-二氟丁氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.14 g，0.23 mmol，70%產率）。 m/z(ESI): 522.8 (M-Boc+H) +。
步驟 5. (2 R)-2-((4-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2,2- 二氟丁氧基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向4 mL小瓶中裝入(2 R)-2-((4-(4-溴-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2,2-二氟丁氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.14 g，0.23 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（70 mg，0.27 mmol）、三(4-甲氧基苯基)膦（8 mg，0.023 mmol）、乙酸鈀（2.6 mg，0.011 mmol）、碳酸銫（0.11 g，0.34 mmol）和EtOAc（1 mL）。將反應混合物用氮氣鼓泡，然後加熱至80°C持續3.5 h。冷卻至室溫後，將反應用乙酸乙酯稀釋、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱的柱層析法（用庚烷中的0-70% EtOAc梯度洗脫）純化，以給出(2 R)-2-((4-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2,2-二氟丁氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（60 mg，0.09 mmol，39%產率）。 m/z(ESI): 670.0 (M+H) +。
步驟 6. (2 R)-2-((4-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 )-2,2- 二氟丁氧基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入(2 R)-2-((4-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2,2-二氟丁氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（60 mg，0.09 mmol）、4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（44 mg，0.11 mmol， 中間體 JJ）、磷酸三鉀（57 mg，0.27 mmol）、cataCXium A Pd G3（13 mg，0.018 mmol）、水（80 µL）和2-甲基四氫呋喃（0.8 mL）。將反應混合物在80°C加熱1.5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-65% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的(2 R)-2-((4-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2,2-二氟丁氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（44 mg，0.048 mmol，53%產率）。 m/z(ESI): 920.8 (M+H) +。
步驟 7. 7-(6- 氯 -5-(3,3- 二氟 -4-((( R)- 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 丁基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 醇。向小瓶中裝入(2 R)-2-((4-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)-2,2-二氟丁氧基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（0.31 g，0.36 mmol）和二氯甲烷（3.5 mL），然後超音波處理直至所有固體溶解。添加氯化氫（1,4-二㗁𠮿中的4 N溶液，4.4 mL，17.6 mmol），然後將漿液劇烈攪拌35 min。將反應濃縮至乾燥，並將粗產物溶解於MeOH中並使其通過5 g Bond Elut SCX柱且進行MeOH洗滌。然後將SCX柱用MeOH中的2 M氨洗脫，以提供呈黃色固體的7-(6-氯-5-(3,3-二氟-4-((( R)-𠰌啉-2-基)甲氧基)丁基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（0.18 g，0.29 mmol，81%產率）。 m/z(ESI): 681.0 (M+H) +。
步驟 8. (17 R)-9- 氯 -13,13,30- 三氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15,18- 二氧雜 -5,6,21,23,25,29 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯二甲酸鹽。向40 mL小瓶中裝入7-(6-氯-5-(3,3-二氟-4-((( R)-𠰌啉-2-基)甲氧基)丁基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（31 mg，0.046 mmol）、乙腈（4 mL）、二甲基亞碸（0.8 mL）和 N, N-二異丙基乙胺（18 µL，0.14 mmol）。向其中添加溴代三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽（28 mg，0.073 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1.5 h，然後濃縮。將殘餘物藉由反相製備型HPLC（使用的梯度為水（含0.1% TFA）中的5%-90%乙腈（含0.1% TFA）），隨後藉由使用C18柱的反相層析法（用水（含0.1%甲酸）中的5%-75%乙腈（含0.1%甲酸）洗脫）純化，以提供呈白色固體的(17 R)-9-氯-13,13,30-三氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15,18-二氧雜-5,6,21,23,25,29 六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 二甲酸鹽（12 mg，0.016 mmol，35%產率）。 m/z(ESI): 662.8 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 9.16 - 9.27 (m, 1 H), 8.54 (s, 2 H), 7.82 - 8.00 (m, 2 H), 4.88 - 5.85 (m, 3 H), 4.28 - 4.49 (m, 2 H), 4.14 - 4.26 (m, 1 H), 3.76 - 4.00 (m, 4 H), 3.51 - 3.63 (m, 2 H), 3.07 - 3.17 (m, 3 H), 2.19 - 2.49 (m, 5 H), 1.93 - 2.14 (m, 5 H), 1.55 - 1.86 (m, 4 H), 1.49 - 1.51 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -101.10 - -102.20 (m), -110.5 - -111.7 (m), -142.94 (s), -174.93 - -172.52 (m)。 [ 表 46] ：另外的實例 151 至 157 、 239 至 259 和 386 至 397 。以與實例 150 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
151 (17 S)-9-氯-17,30-二氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 NA 步驟 5. 中間體 KKKK 步驟 1 - 4未進行。
152 (17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-12,15,18-三氧雜-5,6,21,23,25,29 六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 甲酸鹽 步驟 5. 中間體 AAAA 步驟 6. 中間體 AA ，步驟 2 步驟 1 - 4未進行。 步驟 5. KOAc、Pd(dppf) 2、二㗁𠮿、100°C。 步驟 7.TFA、DCM 步驟 8.Cs 2CO 3、DMF（0.01 M）、90°C
153 (11 S,13 R,18 S)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯 NA 步驟 4. 中間體 MMMM 步驟 1 - 4未進行。 步驟 6.TFA/DCM
154 (18 S)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,14,22,24,26,30,33-八氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-十一烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 6. 中間體 NNNN 和中間體 AA ，步驟 2 步驟 1 - 5未進行。 步驟 7.TFA、DCM 然後TFA、CH 3CN/H 2O
155 (11 Z,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,15,16,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,11,13(33),14,23,25,27,29-十二烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 6. 中間體 OOOO 和中間體 AA ，步驟 2 步驟 1 - 5未進行。
156 (18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6,15,16,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,13(33),14,23,25,27,29-十一烯 NA 步驟 6. 中間體 PPPP 和中間體 AA ，步驟 2 步驟 1 - 5未進行。
157 (18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,22,24,26,30,33-七氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14(33),16,23,25,27,29-十一烯 NA 步驟 6. 中間體 QQQQ 步驟 1 - 5未進行。
239 (26 R)-18,32-二氟-4-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-24-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯 NA 步驟 6. 中間體 CD 步驟 1 - 5未進行。 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
240 (26 S)-18,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-24-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯 NA 步驟 6. 中間體 CD 步驟 1 - 5未進行。 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
241 (16 R,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,16-二甲基-15,18-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 NA 步驟 6. 中間體 CE 步驟 1 - 5未進行。 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
242 (16 S,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,16-二甲基-15,18-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 NA 步驟 6. 中間體 CE 步驟 1 - 5未進行。 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
243 (16 R,17 S)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,16-二甲基-15,18-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 NA 步驟 6. 中間體 CE 步驟 1 - 5未進行。 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
244 (16S,17 S)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,16-二甲基-15,18-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 NA 步驟 6. 中間體 CE 步驟 1 - 5未進行。 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
245 (18 S)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,22,24,26,30,33-七氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14(33),16,23,25,27,29-十一烯 NA 步驟 6. 中間體 CF 步驟 1 - 5未進行。 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
246 (18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,22,24,26,30,33-七氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14(33),16,23,25,27,29-十一烯 NA 步驟 6. 中間體 CF 步驟 1 - 5未進行。 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
247 (18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,16,22,24,26,30,33-八氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14(33),16,23,25,27,29-十一烯 NA 步驟 6. 中間體 CG和 中間體 BX 步驟 1 - 5未進行。 步驟 6.使用DMF中的CuI、LiCl代替2-Me THF/水中的K 3PO 4
248 (1 R,3 R)-10-氯-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6,30-三氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 6. 中間體 CH 步驟 1 - 5未進行。
249 (1 S,3 R)-10-氯-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,6-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-5-酮 NA 步驟 6. 中間體 CI 步驟 1 - 5未進行。
250 (12 R,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,12-二甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 5. 中間體 CJ 步驟 1 - 4未進行。
251 (12S,17 R)-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,12-二甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 5. 中間體 CJ 步驟 1 - 4未進行。
252 (12 R,17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-12-甲基-15,18-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 NA 步驟 5. 中間體 CK 步驟 1 - 4未進行。
253 (12 S,17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-12-甲基-15,18-二氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯 NA 步驟 5. 中間體 CK 步驟 1 - 4未進行。
254 (17 R)-9-氯-29-氟-23-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,20,22,24,28-六氮雜六環[23.3.1.1~17,20~.0~2,10~.0~3,7~.0~21,26~]三十-1(29),2,4,7,9,21,23,25,27-九烯 2,2,2-三氟乙酸鹽 步驟 4.( R)-1-Boc-3-羥基甲基吡咯啶（CAS編號：138108-72-2）和 中間體 WWW 步驟 1 - 3未進行。
255 (18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-33-氧雜-5,6,15,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14,16,23,25,27,29-十一烯、(18 S)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-33-氧雜-5,6,15,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14,16,23,25,27,29-十一烯 NA 步驟 5. 中間體 CL 步驟 1 - 4未進行。
386 (18 S)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-33-氧雜-5,6,15,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14,16,23,25,27,29-十一烯 NA 步驟 5. 中間體 CL 步驟 1 - 4未進行。 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
387 (18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-33-氧雜-5,6,15,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14,16,23,25,27,29-十一烯 NA 步驟 5. 中間體 CL 步驟 1 - 4未進行。 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
256 (26 R)-18-氯-32-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-23-氧雜-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 5. 中間體 CM 步驟 1 - 4未進行。
257 (19 R)-9-氯-32-氟-26-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-18-氧雜-5,6,16,23,25,27,31,34-八氮雜七環[26.3.1.1~13,17~.1~19,23~.0~2,10~.0~3,7~.0~24,29~]三十四-1(32),2,4,7,9,13(34),14,16,24,26,28,30-十二烯 NA 步驟 5. 中間體 CN 步驟 1 - 4未進行。
258 (20 Z)-18-氯-34-氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-29-氧雜-1,3,5,9,14,15,24,25,33-九氮雜七環[25.4.1.1~6,10~.1~22,25~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十四-2,4,6,8,10(34),11,13,16,18,20,22(33),23-十二烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 5. 中間體 CO 步驟 1 - 4未進行。
259 (18 R)-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,14,15,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-十一烯 NA 步驟 5. 中間體 CP 步驟 1 - 4未進行。
388 (18 S)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,22,24,26,30,33-七氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,13,16(33),23,25,27,29-十一烯 步驟 6. 中間體 FV
389 (18 S)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15,19-二氧雜-5,6,22,24,26,30,33-七氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14(33),16,23,25,27,29-十一烯 步驟 6. 中間體 FW
390 (18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15,19-二氧雜-5,6,22,24,26,30,33-七氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,14(33),16,23,25,27,29-十一烯 步驟 6. 中間體 FW
391 (18 S)-9-氯-31-氟-25-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-33-氧雜-5,6,14,15,22,24,26,30-八氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,13,15,23,25,27,29-十一烯 三氟乙酸鹽 步驟 6. 中間體 FX
392 (11 S,13 S,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16,19-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯 NA 步驟 4. 中間體 FU和( R)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（CAS編號：135065-71-3） 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
393 (11 R,13 R,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-16,19-二氧雜-5,6,22,24,26,30-六氮雜七環[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]三十二-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-九烯 NA 步驟 4. 中間體 FU和( R)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（CAS編號：135065-71-3） 在 步驟 8後進行手性分離。詳情包括以下。
394 (17 S,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-33-氧雜-5,6,15,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,13,15,23,25,27,29-十一烯-17-醇 NA 步驟 2. 中間體 FY和 中間體 FN
395 (17 R,18 R)-9-氯-31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-19,33-二氧雜-5,6,15,22,24,26,30-七氮雜七環[25.3.1.1~13,16~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,13,15,23,25,27,29-十一烯-17-醇 NA 步驟 6. 中間體 FO
396 (1 S,3 R)-11-氯-33-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-34-氧雜-5,14,15,20,24,26,28-七氮雜八環[26.3.1.1~1,3~.1~4,7~.1~19,23~.0~10,18~.0~13,17~.0~22,27~]三十五-4,6,10,12,15,17,19(33),20,22,24,26-十一烯-3-醇 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 6. 中間體 FP
397 (1 S,3 R)-10-氯-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-6-氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-3-醇 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 6. 中間體 FQ
[ 表 47] . 手性 SFC 分離的條件。
分離 條件 最終產物
柱：Chiralcel OD（21 x 250 mm，5 µm） 流動相：20% MeOH，含0.2% TEA 流速：150 mL/min。 產率：使用38 mg樣本以生成9 mg峰1（ee為＞ 96%）和14 mg峰2（ee為＞ 90%）。 峰1： 實例 239峰2： 實例 240
柱：Chiralcel OD（21 x 250 mm，5 µm） 流動相：35% 1 : 1 MeCN : MeOH，含0.2% TEA，在水中 流速：80 mL/min。 產率：使用55 mg樣本以生成13 mg峰1（de為99%）、7 mg峰2（de為91%）、9 mg峰3（de為90%）和8 mg峰4（de為99%）。 峰1： 實例 241峰2： 實例 242峰3： 實例 243峰4： 實例 244
柱：Chiralcel OJ（2 x 25 cm，5 µm） 流動相：15% MeOH，含0.2%三乙胺 流速：80 mL/min。 產率：使用27 mg樣本以生成3 mg峰1（ee為＞ 99%）和8 mg峰2（ee為＞ 99%）。 峰1： 實例 245峰2： 實例 246
柱：Chiralcel OD，2 x 25 cm，5 µm 流動相：40% MeOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用20 mg樣本以生成8 mg峰1（ee為99%）和5 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 386峰2： 實例 387
柱：Chiralcel OD，2 x 15 cm，5 µm柱 流動相：40% MeOH，含0.2% DEA 流速：75 mL/min。 產率：使用67 mg樣本以生成13 mg峰1（ee為＞ 99%）和15 mg峰2（ee為＞ 99%）。 峰1： 實例 252峰2： 實例 253
柱：Chiralcel OD，2 x 25 cm，5 µm 流動相：15% MeOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min 產率：使用20 mg樣本以生成3 mg峰1（ee為＞ 99%）和4 mg峰2（ee為＞ 99%）。 峰1： 實例 389峰2： 實例 390
柱：(S,S) Whelk-0（2 x 15 cm，5 µm） 流動相：50% MeOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用32 mg樣本以生成5 mg峰1（ee為99%）和3 mg峰2（ee為99%）。 峰1： 實例 393峰2： 實例 392
[ 表 48] . 實例 151 至 157 、 239 至 259 和 386 至 397 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H 和 19 F NMR
151 642.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.36 (s, 1 H), 7.77 - 7.92 (m, 2 H), 5.49 - 5.73 (m, 1 H), 5.08 - 5.28 (m, 1 H), 4.84 - 5.03 (m, 1 H), 4.62 - 4.75 (m, 2 H), 3.94 (br d, J=17.14 Hz, 3 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 3.50 (br d, J=1.46 Hz, 1 H), 3.11 - 3.29 (m, 5 H), 2.92 - 3.10 (m, 2 H), 2.59 - 2.75 (m, 2 H), 2.32 - 2.55 (m, 4 H), 2.12 - 2.28 (m, 1 H), 1.93 - 2.08 (m, 2 H), 1.83 - 1.92 (m, 4 H), 1.21 - 1.42 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.03 (s) -143.29 - -142.16 (m) -150.90 (s) -174.59 - -173.71 (m)。
152 627.8 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.38 (br s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1 H), 5.18 - 5.40 (m, 1 H), 4.67 (d, J=13.8 Hz, 2 H), 4.54 - 4.68 (m, 2 H), 4.18 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 4.04 - 4.14 (m, 2 H), 3.73 (br s, 3 H), 3.36 - 3.52 (m, 3 H), 2.98 - 3.15 (m, 5 H), 2.75 - 2.92 (m, 2 H), 1.95 - 2.24 (m, 4 H), 1.68 - 1.93 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -172.13 (s), -143.04 (s)。
153 616.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.07 - 9.16 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 5.22 - 5.44 (m, 1 H), 4.94 - 5.06 (m, 2 H), 4.18 - 4.46 (m, 2 H), 3.80 - 3.93 (m, 1 H), 3.12 - 3.28 (m, 4 H), 2.82 - 3.07 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.43 - 2.57 (m, 1 H), 2.08 - 2.43 (m, 4 H), 1.84 - 2.06 (m, 5 H), 1.54 - 1.71 (m, 3 H), 1.18 - 1.44 (m, 4 H), 0.83 - 1.06 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -173.65 (s), -140.30 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 153的立體化學。
154 626.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 1.54 - 1.75 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.99 - 2.06 (m, 1 H) 2.17 - 2.29 (m, 2 H) 2.34 - 2.50 (m, 6 H), 2.59 (s, 4 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 3.48 - 3.52 (m, 1 H) 3.86 - 4.04 (m, 6 H) 4.21 - 4.28 (m, 1 H) 4.61 - 4.69 (m, 1 H) 4.70 - 4.78 (m, 2 H) 5.00 (br d, J=14.10 Hz, 1 H) 5.10 (br d, J=13.27 Hz, 1 H) 5.50 - 5.67 (m, 1 H) 5.68 - 5.72 (m, 1 H) 7.15 (dd, J=3.63, 2.18 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 9.08 (d, J=1.66 Hz, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -174.15 (d, J=5.20 Hz) -143.36 (d, J=51.15 Hz)。
155 644.7 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 1.52 - 1.57 (m, 1 H) 1.62 - 1.72 (m, 2 H) 1.78 - 1.91 (m, 6 H) 1.94 - 2.08 (m, 8 H) 2.14 - 2.25 (m, 6 H) 2.32 - 2.50 (m, 11 H) 2.60 - 2.70 (m, 4 H) 2.75 - 2.88 (m, 4 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 4 H) 3.81 - 4.17 (m, 13 H) 4.64 - 4.78 (m, 9 H) 5.11 (br d, J=12.46 Hz, 1 H) 5.53 - 5.61 (m, 2 H) 5.62 - 5.72 (m, 2 H) 6.34 (d, J=12.98 Hz, 2 H) 6.37 (d, J=12.72 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=12.78, 1.36 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.86 (d, J=13.36 Hz, 2 H) 6.91 (s, 2 H) 7.92 (d, J=0.78 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.18 (s, 2 H) 8.74 (s, 1 H) 8.82 (s, 2 H)。 19F NMR (471 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -175.33 (br s) -175.27 (br s) -142.35 (br s) -140.12 (br s)。
156 647.2 1H NMR (DMSO- d 6, 600 MHz) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.82 (br d, 1H, J=4.3 Hz), 7.50 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.3-5.3 (m, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.2-4.2 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 2H), 4.00 (br d, 1H, J=13.6 Hz), 3.90 (br t, 1H, J=13.2 Hz), 3.74 (br d, 1H, J=11.9 Hz), 3.0-3.1 (m, 3H), 2.90 (br d, 1H, J=9.4 Hz), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.74 (br d, 1H, J=13.8 Hz), 2.1-2.1 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 3H), 1.97 (br d, 1H, J=6.3 Hz), 1.8-1.9 (m, 6H), 1.70 (br d, 1H, J=14.1 Hz), 1.5-1.6 (m, 1H)。 19F NMR (DMSO- d 6, 376 MHz) δ -177.22 (s), -148.19 (s)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 156的立體化學。
157 648.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.05 - 9.16 (m, 1 H), 7.82 (d, J=17.6 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 5.19 - 5.44 (m, 1 H), 5.01 (br d, J=13.2 Hz, 2 H), 4.09 - 4.38 (m, 3 H), 3.28 (br s, 1 H), 3.16 - 3.21 (m, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 2 H), 2.48 - 2.85 (m, 4 H), 2.14 - 2.39 (m, 5 H), 1.84 - 2.09 (m, 6 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.30 - 1.53 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -143.17 - -139.98 (m), -174.84 - -172.51 (m)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 157的立體化學。
239 622.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.04 - 9.38 (m, 1 H), 7.64 - 8.01 (m, 1 H), 7.32 - 7.53 (m, 1 H), 5.19 - 5.45 (m, 1 H), 4.24 - 4.41 (m, 2 H), 2.95 - 3.31 (m, 7 H), 2.42 - 2.94 (m, 3 H), 2.10 - 2.41 (m, 5 H), 1.87 - 2.07 (m, 5 H), 1.51 - 1.84 (m, 4 H), 0.57 - 1.45 (m, 8 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -121.48 - -118.24 (m), -146.11 - -142.22 (m), -176.57 - -172.68 (m)。
240 622.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.14 - 9.34 (m, 1 H), 7.70 - 7.90 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 5.16 - 5.43 (m, 1 H), 4.26 - 4.37 (m, 2 H), 2.85 - 3.32 (m, 10 H), 1.71 - 2.75 (m, 10 H), 1.28 - 1.71 (m, 6 H), 0.43 - 1.25 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -119.24 (s), -145.14 - -142.22 (m), -174.95 - -172.36 (m)。
241 620.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 5.26 - 5.42 (m, 1 H), 4.81 - 4.91 (m, 2 H), 4.67 - 4.75 (m, 1 H), 4.29 - 4.39 (m, 3 H), 4.09 - 4.22 (m, 2 H), 3.75 - 4.00 (m, 3 H), 3.36 - 3.62 (m, 3 H), 2.95 - 3.27 (m, 6 H), 2.41 - 2.53 (m, 4 H), 2.19 -2.39 (m, 5 H), 1.57 - 1.66 (m, 3 H), 1.05 - 1.13 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -146.85 - -141.45 (m), -176.11 - -172.06 (m)。
242 620.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.17 - 9.32 (m, 1 H), 7.74 - 7.94 (m, 1 H), 7.43 - 7.66 (m, 1 H), 5.18 - 5.42 (m, 1 H), 4.88 - 5.04 (m, 2 H), 4.19 - 4.37 (m, 2 H), 4.00 - 4.15 (m, 1 H), 3.70 - 3.90 (m, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H), 3.19 - 3.27 (m, 4 H), 2.98 - 3.07 (m, 2 H), 2.68 -2.76 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 3 H), 2.29 - 2.47 (m, 2 H), 1.90 - 2.27 (m, 7 H), 1.24 - 1.45 (m, 5 H), 1.05 - 1.10 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -144.15 - -141.00 (m), -175.21 - -172.51 (m)。
243 620.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.06 - 9.31 (m, 1 H), 7.63 - 7.95 (m, 1 H), 7.32 - 7.59 (m, 1 H), 5.16 - 5.44 (m, 1 H), 4.82 - 4.88 (m, 1 H), 4.67 - 4.75 (m, 1 H), 4.21 - 4.44 (m, 2 H), 3.73 - 3.99 (m, 3 H), 3.40 - 3.56 (m, 2 H), 3.01 - 3.31 (m, 6 H), 2.42 - 2.56 (m, 4 H), 1.83 - 2.41 (m, 8 H), 1.51 - 1.65 (m, 1 H), 1.20 - 1.46 (m, 4 H), 1.04 - 1.13 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -143.44 (s), -173.64 (s)。
244 620.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.21 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 5.17 - 5.43 (m, 1 H), 4.87 - 5.02 (m, 2 H), 4.20 - 4.37 (m, 2 H), 4.20 - 4.42 (m, 2 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 3.67 - 3.89 (m, 2 H), 3.49 - 3.65 (m, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 4 H), 2.96 - 3.07 (m, 2 H), 2.66 -2.74 (m, 1 H), 2.47 - 2.56 (m, 3 H), 1.99 - 2.44 (m, 7 H), 1.24 - 1.47 (m, 5 H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -144.60 - -141.00 (m), -176.56 - -170.26 (m)。
245 647.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.12 (s, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 5.24 - 5.46 (m, 1 H), 4.96 - 5.05 (m, 2 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 4.09 - 4.29 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.02 - 3.28 (m, 3 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 1.70 - 2.73 (m, 15 H), 1.31 - 1.52 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.25 - -141.53 (m), -173.83 - -172.93 (m)。
246 647.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ ppm 9.05 - 9.16 (m, 1 H), 7.82 (d, J=17.6 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 5.19 - 5.44 (m, 1 H), 5.01 (br d, J=13.2 Hz, 2 H), 4.09 - 4.38 (m, 3 H), 3.28 (br s, 1 H), 3.16 - 3.21 (m, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 2 H), 2.48 - 2.85 (m, 4 H), 2.14 - 2.39 (m, 5 H), 1.84 - 2.09 (m, 6 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.30 - 1.53 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d4) δ ppm -143.17 - -139.98 (m), -174.84 - -172.51 (m)。
247 648.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.05 - 9.19 (m, 1 H), 7.74 - 7.88 (m, 2 H), 5.09 - 5.44 (m, 3 H), 4.13 - 4.44 (m, 3 H), 3.13 - 3.26 (m, 4 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 2.68 - 2.88 (m, 5 H), 2.37 - 2.54 (m, 1 H), 2.32 - 2.32 (m, 1 H), 2.15 - 2.33 (m, 3 H), 1.90 - 2.08 (m, 4 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H), 1.49 - 1.62 (m, 1 H), 1.30 - 1.37 (m, 2 H) 。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.73 - -140.79 (m), -173.74 - -172.45 (m) 。
248 668.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.17 - 9.26 (m, 1 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H), 7.78 - 7.86 (m, 1 H), 5.22 - 5.45 (m, 1 H), 4.83 - 4.89 (m, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.24 - 4.39 (m, 2 H), 4.02 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.76 - 3.91 (m, 3 H), 3.44 - 3.61 (m, 2 H), 2.94 - 3.31 (m, 3 H), 2.93 - 3.30 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.18 - 2.49 (m, 4 H), 1.85 - 2.16 (m, 5 H), 1.30 - 1.38 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -145.79 - -140.93 (m), -174.95 - -172.36 (m)。
249 665.95 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.10 - 9.30 (m, 1 H), 7.83 - 8.03 (m, 2 H), 5.18 - 5.44 (m, 1 H), 4.99 - 5.09 (m, 1 H), 4.61 - 4.81 (m, 2 H), 4.20 - 4.40 (m, 2 H), 3.43 - 3.92 (m, 10 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 2.66 - 2.83 (m, 1 H), 2.13 - 2.37 (m, 4 H), 1.99 - 2.04 (m, 2 H), 1.67 - 1.94 (m, 6 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -143.83 - -140.91 (m), -176.30 - -173.05 (m)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 249的立體化學。
250 618.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 5.51 - 5.71 (m, 1 H), 4.94 - 5.03 (m, 2 H), 4.62 - 4.78 (m, 2 H), 3.84 - 4.13 (m, 4 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 2.98 - 3.12 (m, 2 H), 2.60 - 2.87 (m, 4 H), 2.56 (s, 8 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 1.94 - 2.09 (m, 2 H), 1.80 - 1.93 (m, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 1.17 - 1.42 (m, 3 H), 0.72 - 0.81 (m, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.32 (s), -143.45 (s), -174.07 (s)。
251 618.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.29 (s, 1 H), 7.74 - 7.79 (m, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 5.46 - 5.71 (m, 1 H), 4.95 - 5.18 (m, 2 H), 4.60 - 4.77 (m, 2 H), 3.82 - 4.12 (m, 4 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 3.25 - 3.31 (m, 2 H), 3.10 - 3.19 (m, 1 H), 2.94 - 3.10 (m, 2 H), 2.77 - 2.94 (m, 1 H), 2.55 (s, 5 H), 2.32 - 2.53 (m, 4 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 1.96 - 2.12 (m, 2 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H), 1.57 - 1.73 (m, 2 H), 1.21 - 1.45 (m, 2 H), 0.60 - 0.80 (m, 1 H), 0.53 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 0.45 - 0.60 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.32 (s), -141.12 (s), -143.45 (s), -174.07 (s)。
252 639.8 1H NMR (DMSO- d 6, 600 MHz) δ ppm 9.2-9.3 (m, 1H), 7.6-7.9 (m, 2H), 6.5-7.3 (m, 1H), 5.2-5.4 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 2H), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 5H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 4H), 1.8-1.9 (m, 3H), 1.1-1.3 (m, 4H), 0.4-0.5 (m, 3H)。
253 639.8 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.20 - 5.40 (m, 1 H), 4.88 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.22 - 4.37 (m, 2 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 3.90 - 4.00 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 2 H), 3.54 (td, J=12.4, 3.6 Hz, 1 H), 2.87 - 3.27 (m, 7 H), 2.50 - 2.74 (m, 3 H), 1.83 - 2.39 (m, 6 H), 1.18 - 1.37 (m, 4 H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -142.53 (s, 1 F), -173.69 (s, 1 F)。
254 610.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.21 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 5.47 - 5.72 (m, 1 H), 4.61 - 4.78 (m, 4 H), 3.76 - 4.11 (m, 5 H), 3.44 - 3.55 (m, 2 H), 3.17 (br dd, J=9.3, 4.3 Hz, 1 H), 2.12 - 2.82 (m, 12 H), 1.40 - 1.55 (m, 2 H), 1.26 - 1.31 (m, 1 H), 1.02 - 1.25 (m, 2 H)。33 H’s / 35 H’s (光譜 / 結構) 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.24 (s), -144.22 (m), -174.04 (m)。
255 647.1 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.1-9.2 (m, 1H), 7.8-8.5 (m, 2H), 6.37 (d, 1H, J=4.8 Hz), 5.2-5.5 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.1-4.4 (m, 3H), 3.0-3.3 (m, 7H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.0-2.6 (m, 12H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H)。兩組峰，32H / 33H。 19F NMR (甲醇- d 4, 376 MHz) δ -147.6--138.2 (m), -175.0--172.2 (m)。
386 647.05 1H NMR (DMSO- d 6 , 600 MHz) δ ppm 13.30 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 7.81 (d, 2H, J=6.6 Hz), 6.30 (s, 1H), 5.2-5.5 (m, 1H), 4.7-5.2 (m, 4H), 4.2-4.3 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 3H), 3.3-3.3 (m, 1H), 2.9-3.2 (m, 1H), 2.79 (ddd, 1H, J=5.2, 8.5, 13.9 Hz), 2.3-2.4 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.92 (br d, 2H, J=13.6 Hz), 1.7-1.8 (m, 3H), 1.4-1.5 (m, 5H)
387 647.05 1H NMR (DMSO- d 6 , 600 MHz) δ ppm 13.29 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.2-5.4 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 3H), 4.0-4.3 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.8-2.8 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 5H), 1.4-1.6 (m, 2H)。
256 653.2 1H NMR (DMSO- d 6 , 500 MHz) δ ppm 13.29 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=6.2 Hz), 5.3-5.4 (m, 1H), 5.2-5.3 (m, 1H), 4.55 (br dd, 1H, J=4.4, 12.7 Hz), 4.19 (d, 1H, J=10.4 Hz), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.6-3.6 (m, 1H), 3.48 (ddd, 2H, J=2.5, 7.6, 10.6 Hz), 3.0-3.2 (m, 4H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 3H), 1.7-1.9 (m, 7H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.12 (s, 3H)。
257 660.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 6.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.4-5.5 (m, 1H), 5.2-5.3 (m, 2H), 4.45 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 1H), 2.8-2.8 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.3-2.3 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 8H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -142.23 (s), -175.27 (s)。
258 661.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.7-8.8 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.2-6.3 (m, 1H), 5.5-5.7 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 3H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, 9H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.6-2.6 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.3-2.4 (m, 3H), 1.8-2.1 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -142.6--142.5 (m), -175.5--175.4 (m)。
259 647.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.0-9.1 (m, 1H), 7.81 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.0-7.0 (m, 1H), 5.2-5.4 (m, 1H), 5.1-5.2 (m, 1H), 4.94 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.2-4.3 (m, 4H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.1-2.4 (m, 6H), 1.7-2.1 (m, 7H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -142.20 (s), -173.72 (s)。
388 647.05 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 8.9-9.3 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 1H), 5.93 (br d, 1H, J=13.5 Hz), 5.2-5.4 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.2-4.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 2.8-3.1 (m, 3H), 2.1-2.7 (m, 9H), 1.6-2.0 (m, 9H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 377 MHz) δ -143.55 (s), -173.70 (d, J=4.3 Hz)。
389 649.15 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1 H), 7.41 (d, 1H, J=1.3 Hz), 5.2-5.4 (m, 1H), 5.0-5.1 (m, 2H), 4.81 (br d, 1H, J=4.4 Hz), 4.42 (dd, 1H, J=4.5, 14.3 Hz), 4.2-4.3 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.60 (ddd, 1H, J=3.8, 10.3, 13.5 Hz), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.8-2.4 (m, 8H), 1.4-1.5 (m, 1H)。
390 649.15 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=1.0 Hz), 5.2-5.4 (m, 1H), 5.0-5.1 (m, 2H), 4.81 (br d, 1H, J=4.4 Hz), 4.2-4.4 (m, 3H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.6-2.9 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.1-2.4 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 3H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ -141.79 (s), -173.71 (s)。
391 648.25 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.0-9.4 (m, 1H), 7.92 (br d, 1H, J=19.9 Hz), 7.84 (br d, 1H, J=4.2 Hz), 4.9-5.4 (m, 2H), 4.2-4.7 (m, 3H), 3.98 (br d, 1H, J=14.4 Hz), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 5H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.0-2.5 (m, 6H), 1.6-2.0 (m, 5H)。
392 638.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.45 - 5.22 (m, 1H), 4.96 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.11 - 1.88 (m, 5H), 1.49 (td, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 1H), 0.79 - 0.56 (m, 2H), 0.37 - 0.25 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm -139.16 (s), -173.69 (s)。
393 638.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.49 - 5.21 (m, 2H), 5.04 - 4.87 (m, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 4H), 3.28 - 3.12 (m, 5H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.42 - 2.11 (m, 5H), 2.08 - 1.86 (m, 5H), 1.44 - 1.25 (m, 2H), 0.74 - 0.59 (m, 1H), 0.40 - 0.30 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -140.68 (s), -173.74 (s)。
394 619.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.97 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.60 (dd, J=11.08, 5.85 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J=10.97, 5.54 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J=14.63, 3.34 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=11.50 Hz, 1 H), 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 3.11 (dd, J=9.72, 4.08 Hz, 1 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H), 2.43 - 2.47 (m, 1 H), 2.39 (q, J=9.06 Hz, 2 H), 2.27 - 2.32 (m, 1 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.00 (br dd, J=8.99, 6.48 Hz, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 4 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H)。
395 665.2 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 5.21 - 5.24 (m, 1 H), 4.77 (br d, J=13.62 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.17 - 4.25 (m, 2 H), 4.11 - 4.17 (m, 1 H), 4.07 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 3.54 (br d, J=9.86 Hz, 1 H), 3.42 (br d, J=10.12 Hz, 1 H), 3.09 (br d, J=10.25 Hz, 2 H), 3.02 (s, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 2.80 - 2.88 (m, 3 H), 2.12 (br d, J=4.02 Hz, 1 H), 2.07 (br d, J=10.12 Hz, 1 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 3 H)。 19F NMR (471 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -143.19 (s), -172.10 (s)。
396 688.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.71 - 5.47 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 4H), 3.49 (br t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.14 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.49 (m, 5H), 2.48 - 2.34 (m, 4H), 2.31 - 1.97 (m, 4H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ -144.25 (d, J = 6.9 Hz), -175.51 (d, J = 32.9 Hz)。
397 666.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.53 - 9.10 (m, 1H), 8.16 - 7.46 (m, 2H), 5.83 - 5.43 (m, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 2H), 4.15 - 3.84 (m, 3H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 3H), 2.99 - 2.12 (m, 9H), 2.07 - 1.17 (m, 11H)。1H未觀察到。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ -77.21 (s, 6F), -141.88 (d, J= 7.8 Hz, 1F), -174.02 (s, 1F)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 153的立體化學。
(1 S,3 R)-10- 氯 -32- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 氧雜 -13,14,19,23,25,27- 六氮雜七環 [25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~] 三十三 -9,11,14,16,18(32),19,21,23,25- 九烯 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 )（ 實例 260 ）。
步驟 1. 甲磺酸 4-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁基酯。向40 mL小瓶中裝入4-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（1.16 g，2.67 mmol）、二氯甲烷（15 mL）和三乙胺（0.75 mL，5.34 mmol）。向該小瓶中滴加甲磺醯氯（0.31 mL，4.0 mmol）。將反應在室溫攪拌3 h。將粗混合物藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的0-85%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的甲磺酸4-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（0.80 g，1.56 mmol，58%產率）。 m/z(ESI): 513.2 (M+H) +。
步驟 2. 2-(4-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向40 mL小瓶中裝入6-Boc-2-羥基-6-氮雜螺[3.5]壬烷（0.75 g，3.11 mmol，組合塊公司）、四氫呋喃（4.0 mL）和氫化鈉（60%在礦物油中，124 mg，3.11 mmol）。將其在室溫攪拌15分鐘，然後添加甲磺酸4-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（0.80 g，1.56 mmol）的四氫呋喃（4.0 mL）溶液。將溶液加溫至50°C持續4 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和氯化銨小心地淬滅並濃縮。將粗油狀物藉由矽膠快速柱層析法（用庚烷中的0-75%乙酸乙酯洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的2-(4-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.75 g，1.14 mmol，73%產率）。 m/z(ESI): 658.2 (M+H) +。
步驟 3. 2-(4-(6- 氯 -4-(8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸三級丁基酯。向40-mL小瓶中裝入磷酸（鉀）（0.97 g，4.56 mmol）、cataCXium A Pd G3（0.17 g，0.23 mmol）、2-(4-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.90 g，1.37 mmol）、7-氯-8-氟-2-(((2 R,7aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.50 g，1.14 mmol）、四氫呋喃（5.0 mL）和水（0.5 mL）。將反應混合物在80°C攪拌3 h。冷卻至室溫後，將粗混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-85% 3 : 1 EtOAc : EtOH（含2%三乙胺）梯度洗脫）純化，以產生2-(4-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.93 g，0.99 mmol，87%產率）。 m/z(ESI): 934.2 (M+H) +。
步驟 4. 7-(5-(4-((6- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 基 ) 氧基 ) 丁基 )-6- 氯 -1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向2-(4-(6-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)-6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁基酯（0.93 g，0.99 mmol）在二氯甲烷（5.0 mL）中的溶液中添加三氟乙酸（5.0 mL）。將反應混合物在室溫攪拌1 h。將揮發物在減壓下除去並將粗產物藉由反相層析法純化，以產生0.26 g 7-(5-(4-((6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)氧基)丁基)-6-氯-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶作為TFA鹽，將其不經進一步純化用於後續步驟。 m/z(ESI): 750.2 (M+H) +。
步驟 5. (1 S,3 R)-10- 氯 -32- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 氧雜 -13,14,19,23,25,27- 六氮雜七環 [25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~] 三十三 -9,11,14,16,18(32),19,21,23,25- 九烯 雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 ) 。將7-(5-(4-((6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)氧基)丁基)-6-氯-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.26 g，0.34 mmol）和碳酸銫（0.56 g，1.71 mmol）在 N, N-二甲基甲醯胺（3.3 mL）和乙腈（65 mL）中的懸浮液加熱至80°C並攪拌1 h。將揮發物在減壓下除去並將粗產物藉由反相HPLC純化，以產生凍乾後呈灰白色固體的(1 S,3 R)-10-氯-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)（16 mg，0.018 mmol，5%產率）。 m/z(ESI): 650.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.18 - 9.36 (m, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 1 H), 5.47 - 5.75 (m, 1 H), 5.03 - 5.13 (m, 1 H), 4.89 - 5.01 (m, 1 H), 4.62 - 4.75 (m, 2 H), 3.88 - 4.12 (m, 3 H), 3.73 - 3.87 (m, 2 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 3.12 - 3.24 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 2.76 - 2.86 (m, 2 H), 2.56 - 2.75 (m, 2 H), 2.33 - 2.51 (m, 4 H), 2.15 - 2.30 (m, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 1.58 - 1.80 (m, 7 H), 1.33 - 1.53 (m, 3 H), 1.01 - 1.13 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.29 (s), -142.58 - -142.49 (m), -174.14 - -173.98 (m)。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 260的立體化學。 [ 表 49] ：另外的實例 261 至 264 和 398 至 405 。以與實例 260 類似的方式製備。
實例編號 結構和 名稱 鹽形式 試劑 方法變化
261 (1 S,3 S)-10-氯-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,30-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯 NA 步驟 2.2-羥基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁基酯（CAS編號：2309427-24-3） 在 步驟 5後進行非手性分離。詳情包括以下。
262 (1 R,3 R)-10-氯-32-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,30-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯 NA 步驟 2.2-羥基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁基酯（CAS編號：2309427-24-3） 在 步驟 5後進行非手性分離。詳情包括以下。
263 (1 S,3 S)-10-氯-33-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,30-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.4.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十四-9,11,14,16,18(33),19,21,23,25-九烯 三氟乙酸鹽 步驟 2.2-羥基-6-氧雜-9-氮雜螺[3.6]癸烷-9-甲酸三級丁基酯（CAS編號：2803863-99-0）
264 (1 R,3 R)-10-氯-33-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-4,30-二氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.4.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十四-9,11,14,16,18(33),19,21,23,25-九烯 三氟乙酸鹽 步驟 2.2-羥基-6-氧雜-9-氮雜螺[3.6]癸烷-9-甲酸三級丁基酯（CAS編號：2803863-99-0）
398 (26 R)-18-氯-26,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-24-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯 NA 步驟 2.3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1784405-24-8） 在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
399 (26 S)-18-氯-26,32-二氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-24-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯 NA 步驟 2.3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1784405-24-8） 在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
400 1-(1-((((26 R)-18-氯-26,32-二氟-24-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-4-基)氧基)甲基)環丙基)- N, N-二甲基甲胺 NA 步驟 2.3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1784405-24-8） 步驟 3. 中間體 EF 在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
401 1-(1-((((26 S)-18-氯-26,32-二氟-24-氧雜-1,3,5,9,14,15-六氮雜六環[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]三十二-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-九烯-4-基)氧基)甲基)環丙基)- N, N-二甲基甲胺 NA 步驟 2.3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁基酯（CAS編號：1784405-24-8） 步驟 3. 中間體 EF 在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
402 (28 S,32 S)-18-氯-27,27,33-三氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 3. 中間體 FR 在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
403 (28 R,32 R)-18-氯-27,27,33-三氟-4-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3,5,9,14,15,25-七氮雜七環[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]三十三-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-九烯-24-酮 NA 步驟 3. 中間體 FR 在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
404 (16 R,17 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-13-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-16-醇 三氟乙酸鹽 步驟 3. 中間體 FS 在步驟5後使用二㗁𠮿中的4 N HCl以除去TBS保護基團
405 1-(1-((((1 S,3 R)-10-氯-32-氟-4-氧雜-13,14,19,23,25,27-六氮雜七環[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]三十三-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-九烯-24-基)氧基)甲基)環丙基)- N, N-二甲基甲胺 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 步驟 3. 中間體 EF 在 步驟 5後進行手性分離。詳情包括以下。
[ 表 50] . 手性 / 非手性分離的條件。
分離 條件 最終產物
柱：XBridge C18（19 x 100 mm，5 µm） 流動相：水（含0.1% NH 4OH）中的40%-80% CH 3CN（含0.1% NH 4OH） 流速：80 mL/min。 產率：使用50 mg樣本以生成5 mg峰1（ee為＞ 98%）和3 mg峰2（ee為＞ 99%）。 峰1： 實例 261峰2： 實例 262
柱：(S,S) Whelk-0（2 x 25 cm，5 µm） 流動相：35% MeOH，含0.2% DEA 流速：90 mL/min。 產率：使用34 mg樣本以生成5 mg峰1（ee為＞ 99%）和6 mg峰2（ee為91%）。 峰1： 實例 399峰2： 實例 398
柱：ChiralPak AD（2 x 25 cm，5 µm） 流動相：35% iPrOH，含0.2% DEA 流速：80 mL/min。 產率：使用26 mg樣本以生成5 mg峰1（ee為＞ 99%）和5 mg峰2（ee為88%）。 峰1： 實例 401峰2： 實例 400
柱：Chiralel OD（2 x 15 cm，5 µm） 流動相：45% iPrOH，含0.2% DEA 流速：100 mL/min。 產率：使用22 mg樣本以生成5 mg峰1（ee為91%）和5 mg峰2（ee為＞ 99%）。 峰1： 實例 402峰2： 實例 403
[ 表 51] . 實例 261 至 264 和 398 至 405 的分析數據。
化合物編號 MS m/z(ESI): (M+H) + 1 H 和 19 F NMR
261 652.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.20 (s, 1 H), 7.74 - 7.87 (m, 2 H), 5.18 - 5.43 (m, 1 H), 4.82 - 4.91 (m, 4 H), 4.57 - 4.57 (m, 1 H), 4.21 - 4.40 (m, 2 H), 3.97 (br d, J=12.96 Hz, 1 H), 3.79 - 3.90 (m, 3 H), 3.39 - 3.56 (m, 1 H), 3.11 - 3.29 (m, 3 H), 2.90 - 3.09 (m, 2 H), 2.74 - 2.86 (m, 2 H), 2.10 - 2.48 (m, 5 H), 1.87 - 2.09 (m, 4 H), 1.82 (br dd, J=12.65, 6.17 Hz, 1 H), 1.56 - 1.73 (m, 1 H), 1.33 - 1.51 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -141.92 (d, J=1.73 Hz), -173.71 (d, J=8.67 Hz)。
262 652.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.15 - 9.24 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 5.16 - 5.44 (m, 1 H), 4.51 (br s, 2 H), 4.20 - 4.39 (m, 2 H), 3.92 - 4.18 (m, 3 H), 3.83 (br s, 1 H), 3.58 - 3.77 (m, 2 H), 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 3.12 - 3.28 (m, 5 H), 2.91 - 3.11 (m, 3 H), 2.19 - 2.46 (m, 4 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 1.94 - 2.08 (m, 2 H), 1.71 - 1.94 (m, 3 H), 1.54 - 1.71 (m, 3 H), 1.48 (br d, J=5.85 Hz, 3 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -139.48 - -138.33 (m), -174.45 - -173.31 (m)。
263 666.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.66 - 7.86 (m, 2 H), 5.46 - 5.71 (m, 1 H), 5.26 (br d, J=14.84 Hz, 1 H), 4.62 - 4.75 (m, 3 H), 4.28 - 4.48 (m, 2 H), 3.86 - 4.00 (m, 6 H), 3.75 - 3.85 (m, 3 H), 3.57 - 3.75 (m, 4 H), 3.09 - 3.20 (m, 2 H), 3.05 (br dd, J=5.23, 4.60 Hz, 1 H), 2.90 (ddd, J=13.74, 10.09, 3.97 Hz, 1 H), 2.53 - 2.82 (m, 3 H), 2.32 - 2.48 (m, 5 H), 2.12 - 2.28 (m, 2 H), 1.92 - 2.10 (m, 3 H), 1.75 (br d, J=12.54 Hz, 2 H), 1.27 - 1.68 (m, 7 H), 1.06 (br d, J=13.17 Hz, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.08 (s), -142.46 (d, J=19.08 Hz), -174.08 (br d, J=32.07 Hz)。
264 666.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.61 (s, 1 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 5.45 - 5.75 (m, 1 H), 5.07 - 5.30 (m, 2 H), 4.61 - 4.76 (m, 6 H), 3.83 - 4.02 (m, 13 H), 3.67 - 3.79 (m, 6 H), 3.43 - 3.61 (m, 4 H), 3.00 - 3.13 (m, 2 H), 2.83 - 2.96 (m, 2 H), 2.55 - 2.83 (m, 3 H), 2.29 - 2.55 (m, 5 H), 1.98 - 2.29 (m, 2 H), 1.70 - 1.87 (m, 2 H), 1.53 - 1.68 (m, 3 H), 1.35 - 1.53 (m, 4 H), 1.17 - 1.35 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -76.99 (br s), -140.77 (d, J=13.87 Hz), -174.08 (br d, J=37.28 Hz)。
398 655.9 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 7.70 - 7.91 (m, 2 H), 5.12 - 5.41 (m, 2 H), 4.40 (br d, J=11.74 Hz, 1 H), 4.02 - 4.23 (m, 3 H), 3.71 (br t, J=13.86 Hz, 1 H), 3.40 - 3.56 (m, 1 H), 3.31 - 3.40 (m, 3 H), 3.15 - 3.24 (m, 1 H), 2.99 - 3.12 (m, 3 H), 2.79 - 2.89 (m, 2 H), 2.02 - 2.19 (m, 4 H), 1.97 - 2.02 (m, 1 H), 1.69 - 1.94 (m, 7 H), 1.45 - 1.64 (m, 4 H), 1.29 - 1.42 (m, 3 H), 1.24 (br s, 3 H)。
399 655.9 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 7.67 - 7.89 (m, 2 H), 5.11 - 5.29 (m, 2 H), 4.40 (br d, J=11.15 Hz, 1 H), 4.02 - 4.24 (m, 2 H), 3.71 (br t, J=14.16 Hz, 1 H), 3.41 - 3.58 (m, 1 H), 3.32 - 3.37 (m, 1 H), 3.20 (br t, J=10.27 Hz, 1 H), 3.00 - 3.12 (m, 4 H), 2.74 - 2.92 (m, 2 H), 2.12 - 2.13 (m, 1 H), 1.96 - 2.13 (m, 3 H), 1.72 - 1.94 (m, 7 H), 1.50 - 1.68 (m, 1 H), 1.44 - 1.66 (m, 3 H), 1.29 - 1.43 (m, 3 H), 1.14 - 1.29 (m, 3 H)。
400 626.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 7.80 (br d, J=5.43 Hz, 2 H), 5.33 - 5.50 (m, 1 H), 5.18 - 5.36 (m, 1 H), 4.30 - 4.67 (m, 3 H), 4.02 - 4.18 (m, 1 H), 3.71 - 3.87 (m, 1 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 2 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 2.95 - 3.07 (m, 1 H), 2.54 - 2.80 (m, 3 H), 2.15 - 2.34 (m, 1 H), 1.86 - 2.05 (m, 3 H), 1.38 - 1.80 (m, 7 H), 1.29 - 1.37 (m, 2 H), 1.18 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 0.78 (br s, 2 H), 0.61 (br s, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -143.06 (br d, J= 4.33 Hz), -153.09 (br d, J= 4.33 Hz)。
401 626.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 7.80 (br d, J=5.43 Hz, 2 H), 5.17 - 5.36 (m, 1 H), 4.53 - 4.69 (m, 1 H), 4.44 - 4.53 (m, 1 H), 4.29 - 4.44 (m, 1 H), 4.04 - 4.19 (m, 1 H), 3.69 - 3.88 (m, 1 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.15 (dt, J=3.19, 1.65 Hz, 2 H), 2.93 - 3.06 (m, 1 H), 2.53 - 2.78 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 6 H), 2.17 - 2.33 (m, 1 H), 1.85 - 2.05 (m, 2 H), 1.38 - 1.79 (m, 6 H), 1.25 - 1.36 (m, 3 H), 1.24 (s, 1 H), 1.18 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 0.77 (br s, 2 H), 0.60 (br s, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -143.05 (br d, J= 2.60 Hz), -153.09 (br s)。
402 699.0 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.53 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 7.79 (s, 2 H), 5.19 - 5.46 (m, 2 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 4.05 - 4.26 (m, 2 H), 3.88 - 4.00 (m, 2 H), 3.66 - 3.88 (m, 1 H), 3.31 - 3.37 (m, 1 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 2.79 - 3.01 (m, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 1 H), 1.94 - 2.34 (m, 6 H), 1.73 - 1.94 (m, 5 H), 1.73 - 1.90 (m, 1 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.33 - 1.46 (m, 2 H), 0.98 - 1.22 (m, 1 H), 0.95 - 1.33 (m, 2 H), 0.77 - 0.93 (m, 1 H)。
403 699.0 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.53 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 7.79 (s, 2 H), 5.19 - 5.46 (m, 2 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 4.05 - 4.26 (m, 2 H), 3.88 - 4.00 (m, 2 H), 3.66 - 3.88 (m, 1 H), 3.31 - 3.37 (m, 1 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 2.79 - 3.01 (m, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 1 H), 1.94 - 2.34 (m, 6 H), 1.73 - 1.88 (m, 5 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.33 - 1.46 (m, 2 H), 1.32 (br d, J=6.75 Hz, 1 H), 1.02 - 1.31 (m, 2 H), 0.77 - 0.93 (m, 1 H)。
404 604.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.06 - 13.63 (m, 1 H), 10.66 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 9.39 - 9.51 (m, 1 H), 7.87 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 5.41 - 5.75 (m, 1 H), 4.53 - 4.99 (m, 5 H), 3.84 - 3.97 (m, 3 H), 3.19 - 3.36 (m, 6 H), 2.79 - 3.04 (m, 2 H), 2.43 (br d, J=9.6 Hz, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 1.97 - 2.28 (m, 5 H), 1.61 - 1.73 (m, 2 H), 1.45 - 1.57 (m, 2 H), 1.22 - 1.36 (m, 1 H), 0.94 - 1.10 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -74.11, -141.44, -172.87。
405 620.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.21 - 9.33 (m, 1 H), 7.83 - 7.84 (m, 1 H), 7.75 - 7.77 (m, 1 H), 5.02 - 5.13 (m, 1 H), 4.88 - 4.98 (m, 1 H), 4.42 - 4.56 (m, 2 H), 3.72 - 3.87 (m, 2 H), 3.38 - 3.48 (m, 1 H), 3.25 - 3.31 (m, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.02 (s, 7 H), 2.81 (br s, 2 H), 2.37 - 2.51 (m, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 1.59 - 1.82 (m, 7 H), 1.45 (br s, 3 H), 1.06 - 1.14 (m, 1 H), 0.96 - 1.04 (m, 2 H), 0.84 - 0.95 (m, 2 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.49 - -77.39 (m, 6 F), -143.06 - -142.98 (m, 1 F)。
(17 R,19 S)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -19- 醇 2,2,2- 三氟乙酸鹽和 (17 S,19 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2-a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -19- 醇 2,2,2- 三氟乙酸鹽（實例 265 ）
步驟 1. rac-(3 R,5 S)-5-( 甲氧基甲氧基 ) 哌啶 -1,3- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 3- 甲基酯。向小瓶中裝入 rac-(3 R,5 S)-5-羥基哌啶-1,3-二甲酸1-( 三級丁基 )3-甲基酯（1.0 g，3.9 mmol，eNovation公司）、 N-乙基- N-異丙基丙烷-2-胺（2.0 mL，11.6 mmol）和二氯甲烷（13 mL）。將反應混合物用冰水浴冷卻至0°C。緩慢添加溴(甲氧基)甲烷（0.63 mL，7.7 mmol）並將反應混合物在0°C攪拌5 h。將反應用飽和水性碳酸氫鈉小心地淬滅。將有機相分離並將水相用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供呈橙色油狀物的 rac-(3 R,5 S)-5-(甲氧基甲氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-( 三級丁基 )3-甲基酯（1.00 g，3.30 mmol，100%產率）。 m/z(ESI): 326.2 (M+Na) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 4.68 (s, 2 H) 4.02 - 4.44 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.48 - 3.61 (m, 1 H) 3.38 (s, 3 H) 2.30 - 2.82 (m, 4 H) 1.50 - 1.63 (m, 1 H) 1.46 (s, 9 H)。
步驟 2. rac-(3 R,5 S)-3-( 羥基甲基 )-5-( 甲氧基甲氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入 rac-(3 R,5 S)-5-(甲氧基甲氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-( 三級丁基 )3-甲基酯（1.0 g，3.3 mmol）和四氫呋喃（11 mL），然後用冰水浴冷卻至0°C。添加硼氫化鋰（2.0 M在THF中，3.6 mL，7.2 mmol），並將反應混合物攪拌並加溫至室溫持續30 min。將反應混合物用飽和水性氯化銨小心地淬滅。分離各相，然後將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供呈淡黃色油狀物的 rac-(3 R,5 S)-3-(羥基甲基)-5-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.92 g，3.3 mmol，100%）。 m/z(ESI): 298.2 (M+Na) +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 4.70 (d, J=3.76 Hz, 2 H) 3.86 - 4.40 (m, 2 H) 3.50 - 3.68 (m, 3 H) 3.40 (s, 3 H) 2.49 - 3.07 (m, 2 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 1.75 - 1.88 (m, 1 H) 1.48 (s, 9 H) 1.25 - 1.37 (m, 1 H)。
步驟 3. rac-(3 R,5 S)-3-((4-(6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 甲基 )-5-( 甲氧基甲氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入 rac-(3 R,5 S)-3-(羥基甲基)-5-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.15 g，7.8 mmol）、氫化鈉（60 wt%在礦物油中，0.31 g，7.8 mmol）和四氫呋喃（20 mL）。將混合物在室溫攪拌15 min，然後添加甲磺酸4-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（ 實例 260 的步驟 1，2.00 g，3.90 mmol）在THF（5.0 mL）中的溶液。將反應混合物加熱至50°C持續3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和水性氯化銨小心地淬滅。分離各相，然後將水層用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析法（用0-50%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% TEA）/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈無色油狀物的 rac-(3 R,5 S)-3-((4-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)-5-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（2.3 g，3.3 mmol，85%產率）。 m/z(ESI): 692.2 (M+H) +。
步驟 4. (3 R,5 S)-3-((4-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 甲基 )-5-( 甲氧基甲氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯和 ( 3 S,5 R)-3-((4-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 甲基 )-5-( 甲氧基甲氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向小瓶中裝入磷酸三鉀（1.3 g，6.1 mmol）、( S)-(-)-2-(二苯基膦基)-2-甲氧基-1-,1-聯萘基( S)-MOP（0.46 g，1.0 mmol）、乙酸鈀（0.11 mg，0.5 mmol）、 rac-(3 R,5 S)-3-((4-(6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)-5-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.7 g，2.4 mmol）、4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶（1.0 g，2.4 mmol， 中間體 JJ）、水（2.2 mL）和2-甲基四氫呋喃（22 mL）。將反應混合物加熱至80°C持續1.5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用0-80%（3 : 1 EtOAc/EtOH，含2% TEA）/庚烷梯度洗脫）純化，以提供呈淡黃色泡沫的(3 R,5 S)-3-((4-(4-(4-(三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)-5-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯和(3 S,5 R)-3-((4-(4-(4-(三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)-5-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.50 g，0.53 mmol，21%產率）。 m/z(ESI): 942.2 (M+H) +。
步驟 5. 7-(6- 氯 -5-(4-(((3 R,5 S)-5- 羥基哌啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 丁基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 醇和 7-(6- 氯 -5-(4-(((3 S,5 R)-5- 羥基哌啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 丁基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 醇。向圓底燒瓶中裝入(3 R,5 S)-3-((4-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)-5-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯和(3 S,5 R)-3-((4-(4-(4-(三級丁氧基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-氯-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)-5-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.50 g，0.53 mmol）以及乙腈（5.5 mL），然後超音波處理直至所有物質溶解。添加氯化氫（1,4-二㗁𠮿中的4 N溶液，2.7 mL，10.8 mmol），隨後添加5 mL異丙醇。將反應混合物在室溫攪拌2 h並濃縮至乾燥，以提供呈淡黃色固體的7-(6-氯-5-(4-(((3 R,5 S)-5-羥基哌啶-3-基)甲氧基)丁基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇和7-(6-氯-5-(4-(((3 S,5 R)-5-羥基哌啶-3-基)甲氧基)丁基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇。 m/z(ESI): 671.0 (M+H) +。
步驟 6. (17 R,19 S)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -19- 醇 2,2,2- 三氟乙酸鹽和 (17 S,19 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -19- 醇 2,2,2- 三氟乙酸鹽。向小瓶中裝入7-(6-氯-5-(4-(((3 R,5 S)-5-羥基哌啶-3-基)甲氧基)丁基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇和7-(6-氯-5-(4-(((3 S,5 R)-5-羥基哌啶-3-基)甲氧基)丁基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（0.35 g，0.53 mmol）、二甲基亞碸（12 mL）、乙腈（100 mL）和DIPEA（0.9 mL，5.3 mmol）。一次性添加溴代三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽（1.0 g，2.7 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌5 min。將沈澱物濾出並將濾液在減壓下濃縮。將粗材料（在DMSO中）注入C18柱（220 g）（用20 min內5%-60%（0.1% TFA MeCN）/（0.1% TFA水）梯度洗脫）中。將所需級分凍乾，以提供呈白色固體的(17 R,19 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-19-醇 2,2,2-三氟乙酸鹽和(17 S,19 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2-a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-19-醇 2,2,2-三氟乙酸鹽（85 mg，0.13 mmol，25%產率）。 m/z(ESI): 639.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.30 (s, 1 H) 7.82 (s, 2 H) 5.48 - 5.73 (m, 1 H) 5.05 - 5.42 (m, 2 H) 4.83 - 4.90 (m, 1 H) 4.56 - 4.68 (m, 1 H) 3.82 - 4.22 (m, 5 H) 3.38 - 3.56 (m, 2 H) 3.03 - 3.18 (m, 3 H) 2.33 - 2.93 (m, 8 H) 2.09 - 2.29 (m, 2 H) 1.98 - 2.04 (m, 1 H) 1.68 - 1.76 (m, 1 H) 1.25 - 1.51 (m, 4 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.29 (s, 1 F) -77.33 (s, 1 F) -143.62 (s, 1 F) -143.67 (s, 1 F) -174.01 (s, 1 F) -174.02 (s, 1 F)。
(17 S,19 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -19- 醇（實例 406 ）和 (17 R,19 S)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -19- 醇（實例 407 ）。
將來自實例 265的材料藉由SFC（使用Chiralcel OD，2 x 25 cm，5 µm柱，流動相為35% MeOH、含0.2% DEA，流速為70 mL/min）純化，以生成14.5 mg峰1（ee為＞ 99%）作為(17 S,19 R)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-19-醇 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.07 - 9.32 (m, 1 H) 7.70 - 7.94 (m, 2 H), 4.90 - 5.44 (m, 3 H), 4.11 - 4.50 (m, 3 H), 3.77 - 3.89 (m, 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 2.93 - 3.28 (m, 7 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 1.85 - 2.62 (m, 10 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.27 - 1.49 (m, 4 H)。2H未觀察到。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -143.02 (s) -173.60 (s)。 m/z(ESI): 640.2 (M+H) +和24.0 mg峰2（ee為＞ 99%）作為(17 R,19 S)-9-氯-30-氟-24-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯-19-醇 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.07 - 9.32 (m, 1 H), 7.70 - 7.94 (m, 2 H), 4.90 - 5.44 (m, 3 H), 4.11 - 4.50 (m, 3 H), 3.77 - 3.89 (m, 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 2.93 - 3.28 (m, 7 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 1.85 - 2.62 (m, 10 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.27 - 1.49 (m, 4 H)。2H未觀察到。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -143.02 (s) -173.60 (s)。 m/z(ESI): 640.2 (M+H) +。藉由X射線晶體學分析證實了 實例 407的立體化學。
(17 S,19 S)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -19- 醇 2,2,2- 三氟乙酸鹽和 (17 R,19 R)-9- 氯 -30- 氟 -24-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯 -19- 醇 2,2,2- 三氟乙酸鹽（實例 408 ）。
以與 實例 265類似的方式，使用 rel-(3 R,5 R)-5-羥基哌啶-1,3-二甲酸1-( 三級丁基 )3-甲基酯（CAS編號：1638765-16-8，藥石公司）製備該化合物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H), 7.78 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 5.51 - 5.75 (m, 1 H), 5.36 - 5.47 (m, 1 H), 5.04 - 5.21 (m, 1 H), 4.88 - 5.04 (m, 2 H), 4.48 - 4.68 (m, 1 H), 3.75 - 4.19 (m, 5 H), 3.36 -3.52 (m, 6 H), 3.06 - 3.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.94 (m, 9 H), 1.75 - 2.05 (m, 5 H), 1.30 - 1.70 (m, 3 H), 0.80 - 1.12 (m, 1 H), 0.37 - 0.71 (m, 1 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm -77.09 (s), -143.55 - -143.64 (m), -173.87 - -174.11 (m)。 m/z(ESI): 640.3 (M+H) +。
(17 R)-30- 氟 -24-((6 R,8a R)- 六氫 -1 H- 吡咯并 [2,1- c][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基甲氧基 )-9- 甲基 -15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯和 (17 R)-30- 氟 -24-((6 S,8a S)- 六氫 -1 H- 吡咯并 [2,1- c][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基甲氧基 )-9- 甲基 -15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯（實例 266 ）。
步驟 1. 甲磺酸 4-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁基酯。向40-mL小瓶中添加在二氯甲烷（5 mL）中的4-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁烷-1-醇（0.59 mg，1.43 mmol， 中間體 JJJ）和三乙胺（0.6 mL，4.3 mmol）。依次添加甲磺醯氯（0.22 mL，2.9 mmol）和 N, N-二甲基吡啶-4-胺（35 mg，0.29 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，添加更多的MsCl（0.1 mL，1.3 mmol）和三乙胺（0.2 mL，1.4 mmol）並將反應再攪拌3 h。將混合物用水淬滅，將有機層分離並將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈淺色無色油狀物的甲磺酸4-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（0.40 g，0.81 mmol，57%產率）。 m/z(ESI): 493.3 (M+H) +。
步驟 2. (3 R)-3-((4-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。向4 mL小瓶中裝入( R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.35 g，1.62 mmol，組合塊公司）、四氫呋喃（4 mL）和氫化鈉（60 wt%在礦物油中，64.7 mg，1.62 mmol）。將混合物在室溫攪拌30分鐘。添加在THF（4 mL）中的甲磺酸4-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁基酯（0.40 g，0.81 mmol）。將混合物加溫至50°C持續5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和水性氯化銨小心地淬滅並濃縮。將粗油狀物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-75%乙酸乙酯梯度洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的(3 R)-3-((4-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.28 g，0.46 mmol，56%產率）。 m/z(ESI): 612.4 (M+H) +。
步驟 3. 4-( 三級丁氧基 )-2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。將2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（5.15 g，20.4 mmol，愛尼米公司）與甲苯在旋轉蒸發器上共沸乾燥。在氮氣氣氛下添加THF（30 mL）。將混合物冷卻至-78°C並添加(三級丁氧基)鈉（2 M在THF中，11.2 mL，22.4 mmol）。將反應混合物在-78°C攪拌。30分鐘後，將混合物在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-50% EtOAc梯度洗脫）純化，以提供呈米色固體的4-( 三級丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（4.88 g，16.8 mmol，82%產率）。 m/z(ESI): 234.0 (M-tBu+2H) +。
步驟 4. 4-( 三級丁氧基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向100 mL圓底燒瓶中裝入4-( 三級丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.45 g，5.00 mmol）、四氫呋喃（50 mL）並冷卻至0°C。添加甲硫醇鈉（0.41 g，5.25 mmol），並將混合物加溫至室溫並攪拌。5 h後，將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0 - 60% EtOAc梯度洗脫）純化，以產生呈黃色固體的4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（1.0 g，3.30 mmol，66%產率）。 m/z(ESI): 244.5 (M-tBu+2H) +。
步驟 5. (3 R)-3-((4-(4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丁氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯。將(3 R)-3-((4-(6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.28 g，0.45 mmol）、4-( 三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.25 g，0.70 mmol）、cataCXium A Pd G3（0.068 g，0.093 mmol）和磷酸三鉀（0.30 g，1.40 mmol）在四氫呋喃（3 mL）和水（1.5 mL）中的混合物在小瓶中在80°C加熱3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% EtOAc梯度洗脫）純化，以得到(3 R)-3-((4-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.19 g，0.25 mmol，56%產率）。 m/z(ESI): 751.4 (M+H) +。
步驟 6. 8- 氟 -7-(6- 甲基 -5-(4-((( R)- 哌啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 丁基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 醇。向小瓶中裝入(3 R)-3-((4-(4-(4-( 三級丁氧基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丁氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.00 g，1.33 mmol）和二氯甲烷（13 mL）。將混合物藉由超音波處理進行溶解。添加1,4-二㗁𠮿中的HCl（4 M，16.6 mL，66.6 mmol）並將漿液劇烈攪拌20 h。將混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH中並通過SCX柱洗脫（用MeOH吹掃並用MeOH中的2 M氨洗脫），以提供呈黃色固體的8-氟-7-(6-甲基-5-(4-((( R)-哌啶-3-基)甲氧基)丁基)-1 H-吲唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（0.54 g，1.05 mmol，79%產率）。 m/z(ESI): 511.2 (M+H) +。
步驟 7. (17 R)-30- 氟 -24-( 甲硫基 )-9- 甲基 -15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯。向圓底燒瓶中裝入在乙腈（200 mL）中的三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽（0.59 g，1.26 mmol）、胡寧氏鹼（0.92 mL，5.26 mmol）。滴加8-氟-7-(6-甲基-5-(4-((( R)-哌啶-3-基)甲氧基)丁基)-1 H-吲唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-醇（0.54 g，1.05 mmol）在二甲基亞碸（13 mL）中的溶液，然後將反應在室溫攪拌24 h。添加更多的三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽（0.12 g，0.26 mmol）並將反應在室溫進一步攪拌4 h。添加水並將乙腈蒸發。將水相用EtOAc萃取，並將有機層合併、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。然後將粗混合物藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的10%-70% 3 : 1 EtOAc : EtOH梯度洗脫）純化，以產生呈白色固體的(17 R)-30-氟-24-(甲硫基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯（0.14 g，0.29 mmol，28%產率）。 m/z(ESI): 492.2 (M+H) +。
步驟 8. (17 R)-30- 氟 -24-( 甲基亞磺醯基 )-9- 甲基 -15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯向小瓶中添加在四氫呋喃（4.5 mL）中的(17 R)-30-氟-24-(甲硫基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯（0.22 g，0.44 mmol）。添加3-苯基-2-(苯基磺醯基)-1,2-氧氮雜環丙烷（0.17 g，0.66 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌3 h。添加更多的3-苯基-2-(苯基磺醯基)-1,2-氧氮雜環丙烷（0.12 g，0.44 mmol）並將反應混合物進一步攪拌3.5 h。將粗品藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的10%-100% 3 : 1 EtOAc : EtOH梯度洗脫）純化，以產生呈白色至微黃色固體的(17 R)-30-氟-24-(甲基亞磺醯基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯（0.15 g，0.29 mmol，66%產率）。 m/z(ESI): 509.2 (M+H) +。
步驟 9. (17 R)-30- 氟 -24-((6 R,8a R)- 六氫 -1 H- 吡咯并 [2,1- c][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基甲氧基 )-9- 甲基 -15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯和 (17 R)-30- 氟 -24-((6 S,8a S)- 六氫 -1 H- 吡咯并 [2,1- c][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基甲氧基 )-9- 甲基 -15- 氧雜 -5,6,21,23,25,29- 六氮雜六環 [24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~] 三十一 -1(30),2,4,7,9,22,24,26,28- 九烯。向小瓶中裝入[順式-3,4,6,7,8,8a-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁𠯤-6-基]甲醇（28 mg，0.18 mmol，藥石公司）和四氫呋喃（1.0 mL）。將混合物冷卻至-78°C並滴加三級丁醇鉀溶液（1.0 M在THF中，0.18 mL，0.18 mmol）。將溶液攪拌10 min。滴加在四氫呋喃（1.5 mL）中的(17 R)-30-氟-24-(甲基亞磺醯基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯（70 mg，0.14 mmol）。將混合物再攪拌15 min，並將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液、水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用庚烷中的0-100% 3 : 1 EtOAc/EtOAH（含1%三乙胺）梯度洗脫），隨後藉由C18反相柱（梯度為0-100% MeCN中的0.1% TFA/水中的0.1% TFA）純化，以給出凍乾後呈白色固體的(17 R)-30-氟-24-((6 R,8a R)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁𠯤-6-基甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯和(17 R)-30-氟-24-((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁𠯤-6-基甲氧基)-9-甲基-15-氧雜-5,6,21,23,25,29-六氮雜六環[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]三十一-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-九烯（28 mg，0.047 mmol，34%產率）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δppm 9.18 (s, 1 H), 8.40 - 8.68 (m, 1 H), 7.70 - 8.00 (m, 1 H), 7.41 - 7.61 (m, 1 H), 4.93 - 5.11 (m, 2 H), 4.32 - 4.71 (m, 2 H), 3.60 - 3.95 (m, 5 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 2.93 - 3.32 (m, 7 H), 2.67 (br t, J=10.2 Hz, 1 H), 2.44 - 2.59 (m, 5 H), 2.15 - 2.36 (m, 1 H), 1.02 - 2.10 (m, 12 H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δppm -142.94 (d, J=9.5 Hz, 1 F)。 m/z(ESI): 602.4 (M+H) +。
31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,14,15,22,24,26,30,33- 九氮雜七環 [25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~] 三十三 -1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29- 十一烯（實例 158 ）
步驟 1. 7-(5-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向10-mL微波小瓶中裝入在THF（4.5 mL）和水（0.5 mL）中的7-氯-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.45 g，1.03 mmol， 中間體 AA ，步驟 2）、5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑（0.53 g，1.03 mmol， 中間體 K）、磷酸鉀（0.65 g，3.08 mmol）、cataCXium A Pd G3（0.15 g，0.21 mmol）。將反應混合物用氮氣吹掃10 min，然後在微波中在80°C輻照1.5 h。冷卻至室溫後，將粗混合物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的6%-20% MeOH洗脫）直接純化，以給出呈無色薄膜的7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.25 g，0.32 mmol，31%產率）。 m/z(ESI): 791.2 (M+H) +。
步驟 2. 4-(3-(2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-7-(5-(3-(( 三級丁基 二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.25 g，0.32 mmol）和3-(1 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶鹽酸鹽（0.12 g，0.62 mmol，愛尼米公司）在MeCN（5 mL）中的混合物中添加1,1'-二甲基三乙胺（0.12 mL，0.7 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h，然後在45°C沙浴中攪拌2.5 h。將粗混合物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的1%-20% MeOH洗脫）直接純化，以給出呈白色固體的4-(3-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)-7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（50 mg ，0.06 mmol，19%產率）。 m/z(ESI): 843.2 (M+H) +。
步驟 3. 3-(4-(4-(3-(2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -5- 基 ) 丙烷 -1- 醇。向4-(3-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)-7-(5-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（0.11 g，0.13 mmol）在THF（5 mL）中的攪拌溶液中添加四丁基氟化銨溶液（1 M在四氫呋喃中，0.4 mL，0.4 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將揮發物真空除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的2%-20% MeOH洗脫）純化，以給出呈白色固體的粗製3-(4-(4-(3-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（0.14 g，被四丁基銨鹽污染）。將材料不經進一步純化即使用。 m/z(ESI): 729.2 (M+H) +。
步驟 4. 4-(3-(2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-7-(5-(3- 氯丙基 )-6- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯 𠯤 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d] 嘧啶。向3-(4-(4-(3-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-5-基)丙烷-1-醇（0.14 g，0.19 mmol）和三苯基膦（71 mg，0.27 mmol）在THF（50 mL）中的攪拌懸浮液中緩慢添加( E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙基酯（54 mg，0.27 mmol）在THF（1 mL）中的溶液。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將揮發物真空除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的2%-20% MeOH洗脫）純化，以給出呈白色固體的4-(3-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)-7-(5-(3-氯丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（85 mg，0.11 mmol，59%產率）。 m/z(ESI): 747.0 (M+H) +。
步驟 5. 31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -6-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-5,6,14,15,22,24,26,30,33- 九氮雜七環 [25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~] 三十三 -1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29- 十一烯。將在20-mL微波反應容器中的4-(3-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)-7-(5-(3-氯丙基)-6-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶（85 mg，0.11 mmol）、碳酸鉀（0.16 g，1.14 mmol）和四丁基碘化銨（21 mg，0.057 mmol）在MeCN（16 mL）中的混合物在85°C輻照2 h，隨後在80°C輻照1 h。冷卻至室溫後，將揮發物真空除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的2%-20%（20% MeOH/DCM，含1% TEA）洗脫）純化，以提供呈灰白色固體的31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-6-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-5,6,14,15,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-十一烯（25 mg，0.035 mmol，31%產率）。 m/z(ESI): 711.2 (M+H) +。
步驟 6. 31- 氟 -25-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯并 [1,2- a] 吡咯 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9- 甲基 -5,6,14,15,22,24,26,30,33- 九氮雜七環 [25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~] 三十三 -1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29- 十一烯。向31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-6-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-5,6,14,15,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-十一烯（20 mg，0.028 mmol）在DCM（3 mL）中的攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸（2.5 mL，33 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌6.5 h。將揮發物除去並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用DCM中的6%-20%（20% MeOH/DCM，含1% TEA）洗脫），隨後藉由製備型反相HPLC（Gemini™ Prep C18，10 µm柱；Phenomenex，托倫斯，加利福尼亞州；水中的10%-95% MeCN梯度洗脫，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA）純化，以給出呈白色固體的31-氟-25-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯并[1,2- a]吡咯-7a(5 H)-基)甲氧基)-9-甲基-5,6,14,15,22,24,26,30,33-九氮雜七環[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]三十三-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-十一烯（8 mg，0.013 mmol，46%產率）作為TFA鹽。 1H NMR (甲醇- d 4 , 400 MHz) δ ppm 9.09 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=13.6 Hz), 5.4-5.7 (m, 1H), 5.13 (br d, 1H, J=12.5 Hz), 4.98 (br d, 1H, J=14.2 Hz), 4.6-4.8 (m, 3H), 4.2-4.3 (m, 3H), 3.8-4.1 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 2.0-2.9 (m, 13H), 1.6-1.9 (m, 3H)。 19F NMR (甲醇- d 4 , 376 MHz) δ ppm -142.92 (d, J=71.1 Hz), -174.24 (d, J=33.8 Hz)。 m/z(ESI): 627.2 (M+H) +。
將所有以TFA或其他酸式鹽為例的化合物用飽和NaHCO 3溶液中和並用DCM萃取以生成游離鹼。或者，將上述鹽溶解於MeOH中並通過SCX柱用另外的MeOH洗滌來洗脫。將SCX柱乾燥，然後用2.0 M氨MeOH洗脫，以提供游離鹼。 生物學評價
在本章節中提供的是本文提供的具體實例的生物學評價。 KRAS G12D TR-FRET 測定
在DMSO中以劑量反應滴定製備目標化合物，並且藉由Labcyte Echo添加80 nL至384孔板（珀金埃爾默公司（Perkin Elmer）6008280）的每個孔中。將His標記的KRAS G12D蛋白（美商安進公司（Amgen））在測定緩衝液（20 mM HEPES pH 7.4、10 mM MgCl 2、50 mM NaCl、0.1% BSA、0.01%吐溫-20、10 μM GDP）中稀釋至20 nM，並且將2 uL添加至384孔板的合適的孔中。將板在室溫孵育30分鐘。將生物素化的KRPep-2d底物（美商安進公司）在測定緩衝液中稀釋至20 nM，並且將2 μL添加至所有孔中，並且在室溫孵育1小時。在測定緩衝液中製備檢測試劑（0.4 nM LANCE Eu-W1024抗6xHis（珀金埃爾默公司AD0401）、5 nM鏈黴親和素-d2（浠思公司（Cisbio）610SADLA）），然後將4 μL添加至板中，並且在室溫孵育1小時。使用珀金埃爾默公司EnVision（ex：320 nm，em1：665 nm，em2：615 nm）讀取板，並且使用em1/em2數據，使用4參數邏輯模型生成曲線擬合，以計算IC 50值。 KRAS G12D 偶合核苷酸交換測定
將經純化的含有G12D和C118A胺基酸取代以及 N末端His標籤的GDP結合KRAS蛋白（aa 1-169）與化合物劑量反應滴定液一起在測定緩衝液（25 mM HEPES pH 7.4、10 mM MgCl 2以及0.01% Triton X-100）中預孵育2小時。化合物預孵育後，將經純化的SOS蛋白（aa 564-1049）和GTP（羅氏公司（Roche）10106399001）添加至測定孔中並且再孵育30 min。為了確定對SOS介導的核苷酸交換的抑制程度，將經純化的GST標記的cRAF（aa 1-149）、鎳螯合劑AlphaLISA受體珠粒（珀金埃爾默公司AL108R）以及AlphaScreen麩胱甘肽 供體珠粒（珀金埃爾默公司6765302）添加至測定孔中並孵育10分鐘。然後在珀金埃爾默公司EnVision多標記讀取器上，使用AlphaScreen®技術讀取測定盤，並使用4參數邏輯模型分析數據以計算IC 50值。 磷酸 ERK1/2 MSD 測定
在含有10%胎牛血清（賽默飛世爾科技公司16000044）及1x青黴素-鏈黴素-麩醯胺酸（賽默飛世爾科技公司10378016）的RPMI 1640培養基（賽默飛世爾科技公司11875093）中培養AsPC-1（ATCC® CRL-1682™）細胞。在化合物處理前十六小時，將AsPC-1細胞以25,000個細胞/孔的密度接種於96孔細胞培養板中，並且在37°C、5% CO 2下孵育。將化合物劑量反應滴定液在生長培養基中稀釋，將其添加至細胞培養板的合適的孔中，然後在37°C、5% CO 2下孵育2小時。在化合物處理後，用不含Ca 2+或Mg 2+的冰冷杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水（賽默飛世爾科技公司14190144）洗滌細胞，然後將其在含有蛋白酶抑制劑（羅氏公司4693132001）及磷酸酶抑制劑（羅氏公司4906837001）的RIPA緩衝液（50 mM 三-HCl pH 7.5、1% Igepal、0.5%去氧膽酸鈉、150 mM NaCl及0.5%十二烷基硫酸鈉）中裂解。根據製造商的方案，使用磷酸ERK1/2全細胞裂解物套組（kit）（美莎帝公司（Meso Scale Discovery）K151DWD）測定化合物處理的裂解物中ERK1/2的磷酸化情況。在美莎帝公司Sector Imager 6000上讀取測定板，並使用4參數邏輯模型分析數據以計算IC 50值。 AsPC-1 和 SW620 CTG 測定方案
將AsPC-1（人胰臟腺癌；ATCC CRL-1682）或SW620（人結腸腺癌；ATCC CCL-227）細胞在含有10%胎牛血清和1x青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸的RPMI 1640培養基中培養。將細胞以3.33E+04個細胞/mL的密度接種在384孔板中，並在37°C、5% CO 2下孵育過夜。將系列稀釋的化合物或DMSO添加至細胞中，並將板在37°C、5% CO 2下孵育72 h。根據製造商的方案，使用CellTiter-Glo®發光細胞活力測定套組（普羅麥格公司（Promega））測量細胞活力。將處理過的樣本的發光信號相對於DMSO對照歸一化，並使用4參數邏輯模型分析數據以計算IC 50值。 MIA PaCa-2 CTG 測定方案
將MIA PaCa-2（人胰臟腺癌；ATCC CRL-1420）細胞在含有10%胎牛血清和1x青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸的RPMI 1640培養基中培養。將細胞以1.67E+04個細胞/mL的密度接種在384孔板中，並在37°C、5% CO 2下孵育過夜。將系列稀釋的化合物或DMSO添加至細胞中，並將板在37°C、5% CO 2下孵育72 h。根據製造商的方案，使用CellTiter-Glo®發光細胞活力測定套組（普羅麥格公司）測量細胞活力。將處理過的樣本的發光信號相對於DMSO對照歸一化，並使用4參數邏輯模型分析數據以計算IC 50值。 [ 表 52] ：實例的生物化學及細胞活性。
實例編號 KRAS G12D 結合 IC 50 （ µM ） KRAS G12D 偶合交換 IC 50 （ µM ） 2 h p-ERK （ AsPC-1 細胞）， IC 50 （ µM ） G12D/C/V 細胞增殖 CTG （ 72 h ） AsPC-1 | Mia PaCa-2 | SW620 （ µM ）
1 0.005 0.004 0.196 1.93 | NT | NT
2 0.050 0.024 1.400 4.11 | NT | NT
3 0.001 0.0001 0.023 0.285 | 0.075 | NT
4 0.004 0.002 0.003 0.014 | 0.005 | 0.007
5 0.001 0.001 0.023 0.471 | 0.062 | NT
6 0.154 0.125 NT NT
7 0.015 0.015 0.26 NT
8 0.008 0.006 0.06 NT | NT | 0.579
9 0.302 0.292 NT NT
10 0.004 0.002 0.084 0.574 | 0.157 | NT
11 0.012 0.008 0.155 1.05 | NT | NT
12 0.006 0.003 0.052 0.49 | NT | 0.427
13 0.238 0.342 NT NT
14 0.344 0.296 NT NT
15 0.004 0.003 0.019 0.141 | NT | 0.08
16 0.006 0.005 0.092 1.2 | NT | NT
17 0.011 0.007 0.046 0.405 | NT | NT
18 0.006 0.003 0.012 0.082 | 0.029 | 0.032
19 0.007 0.005 1.86 5.0 | NT | NT
20 0.02 0.022 0.823 2.22 | NT | NT
21 0.043 0.043 NT NT
22 0.003 0.001 0.005 0.108 | 0.01 | NT
23 0.16 0.111 NT NT
24 0.02 0.018 1.14 NT
25 0.01 0.007 NT NT
26 0.124 0.109 NT NT
27 0.007 0.005 0.18 0.661| NT | NT
28 0.068 0.048 NT NT
29 0.443 0.513 NT NT
30 0.119 0.141 1.46 NT
31 0.007 0.005 0.033 NT | 0.17 | 0.133
32 0.005 0.003 0.043 0.422 | NT | NT
33 0.006 0.004 0.077 | 0.809 | NT | NT
34 0.22 0.177 NT NT
35 0.001 0.001 0.019 0.277 | 0.09 | NT
36 0.003 0.001 0.008 0.111 | NT | NT
37 0.005 0.004 0.058 NT
38 0.002 0.002 0.02 0.443 | NT | 0.076
39 0.012 0.008 0.016 0.191 | NT | NT
40 0.005 0.003 0.008 0.09 | NT | NT
41 0.003 0.002 0.003 0.047 | NT | NT
42 0.004 0.002 0.038 0.414 | NT | NT
43 0.004 0.002 0.013 0.092 | NT | NT
44 0.16 0.266 NT NT
45 0.002 0.001 0.001 0.05 | 0.01 | 0.01
46 0.012 0.01 NT NT
47 0.004 0.002 0.036 0.35 | 0.20 | NT
48 0.014 0.013 0.931 NT
49 0.007 0.005 0.116 NT
50 0.007 0.004 0.169 NT
51 0.010 0.005 0.356 NT
52 0.019 0.012 0.403 NT
53 0.008 0.004 0.074 0.48 | NT | 0.15
54 0.006 0.003 0.135 1.64 | NT | NT
55 0.019 0.014 1.380 NT
56 0.020 0.011 2.320 NT
57 0.221 0.194 NT NT
58 0.349 0.368 NT NT
59 0.651 0.481 NT NT
60 0.013 0.006 0.012 NT
61 0.079 0.034 0.070 NT
62 0.003 0.002 0.004 0.07 | NT | 0.01
63 0.009 0.002 0.059 0.46 | NT | NT
64 0.098 0.081 NT NT
65 0.006 0.002 0.024 0.32 | 0.16 | 0.052
66 0.034 0.026 4.700 NT
67 0.046 0.034 1.660 NT
68 0.033 0.016 0.931 NT
69 0.030 0.020 1.140 NT
70 0.277 0.274 NT NT
71 0.306 0.119 NT NT
72 0.003 0.001 0.016 0.23 | 0.20 | NT
73 0.029 0.020 2.070 NT
74 0.003 0.002 0.016 NT
75 0.020 0.013 0.213 NT
76 0.015 0.009 0.820 1.71 | NT | NT
77 0.014 0.007 0.745 2.14 | NT | NT
78 3.810 2.100 NT NT
79 0.004 0.003 0.004 0.06 | NT | NT
80 0.055 0.047 NT NT
81 0.279 0.212 NT NT
82 0.002 0.001 0.002 0.04 | 0.01 | NT
83 0.004 0.003 0.015 0.16 | 0.04 | NT
84 0.002 0.001 0.004 0.05 | 0.02 | NT
85 0.005 0.004 0.058 0.48 | 0.40 | NT
86 0.061 0.057 NT NT
87 0.024 0.023 0.421 NT
88 0.019 0.011 1.585 NT
89 0.039 0.013 NT NT
90 0.012 0.011 0.167 NT
91 0.004 0.002 0.027 0.28 | NT | NT
92 0.013 0.011 0.317 NT
93 0.014 0.005 0.180 1.25 | NT | NT
94 0.010 0.006 0.222 1.00 | NT | NT
95 0.038 0.036 2.460 NT
96 0.067 0.054 1.380 NT
97 0.002 0.001 0.009 0.08 | 0.02 | 0.0208
98 0.004 0.002 0.017 0.14 | 0.05 |
99 0.003 0.002 0.002 0.03 | 0.001 | 0.01
100 0.002 0.001 0.004 0.06 | NT | 0.01
101 0.093 0.070 1.340 NT
102 0.003 0.002 0.010 0.09 | NT | 0.0226
103 0.031 0.032 1.990 NT
104 0.007 0.002 0.038 0.86 | 0.30 | NT
105 0.014 0.008 0.245 1.94 | NT | NT
106 0.004 0.001 0.029 0.27 | NT | NT
107 0.070 0.042 NT NT
108 0.024 0.014 0.386 NT
109 0.180 0.196 NT NT
110 0.003 0.002 0.004 0.08 | 0.02 | 0.01
111 0.015 0.011 0.187 NT
112 0.005 0.003 0.048 0.36 | NT | 0.137
113 0.010 0.003 0.109 1.18 | NT | NT
114 0.019 0.012 0.346 NT
115 0.003 0.001 0.010 0.06 | 0.06 | 0.0274
116 0.017 0.012 0.270 NT
117 0.569 0.413 NT NT
118 0.007 0.004 0.110 0.63 | NT | NT
119 2.12 1.86 NT NT
120 0.010 0.008 0.229 NT
121 0.508 0.422 NT NT
122 0.005 0.003 0.008 0.25 | 0.10 | NT
123 0.008 0.004 0.104 0.65 | NT| NT
124 0.020 0.015 0.479 NT
125 0.009 0.005 0.066 0.41 | NT | NT
126 0.002 0.001 0.010 0.16 | 0.06 | NT
127 0.004 0.003 0.013 0.23 | 0.12 | NT
128 0.068 0.046 0.248 1.26 | NT | NT
129 0.004 0.002 0.020 0.17 | 0.09 | 0.0674
130 0.005 0.002 0.032 0.23 | NT | NT
131 0.006 0.003 0.041 0.37 | 0.23 | NT
132 0.070 0.067 NT NT
133 0.241 0.240 NT NT
134 0.056 0.059 NT NT
135 0.003 0.002 0.017 0.25 | NT | 0.0551
136 0.007 0.003 0.077 0.67 | NT | NT
137 0.004 0.002 0.047 0.42 | NT | 0.0967
138 0.004 0.002 0.013 5.00 | NT | NT
139 0.006 0.003 0.114 0.91 | NT | NT
140 0.005 0.004 0.083 0.65 | 0.10 | NT
141 0.002 0.001 0.006 0.12 | 0.02 | 0.0202
142 0.017 0.015 0.247 NT
143 0.003 0.002 0.109 0.98 | 0.48 | NT
144 0.146 0.079 NT NT
145 0.068 0.063 4.670 5.00 | NT | NT
146 0.077 0.065 NT NT
147 0.016 0.013 0.298 NT
148 0.007 0.005 0.042 0.46 | NT | 0.165
149 0.060 0.034 0.033 0.47 | NT | 0.154
150 0.033 0.017 0.306 NT
151 0.004 0.002 0.013 0.20 | 0.07 | 0.0387
152 0.071 0.056 NT NT
153 0.003 0.003 0.009 0.21 | NT | 0.0325
154 0.002 0.004 0.252 3.36 | 0.23 | NT
155 0.006 0.005 0.052 0.72 | NT | 0.302
156 0.012 0.003 0.110 0.72 | NT | 0.367
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158 0.020 0.006 0.278 NT
159 0.006 0.005 0.0796 NT
160 0.004 0.003 0.0718 0.587 | 0.420 | NT
161 0.006 0.004 0.0198 0.225 | NT | NT
162 0.037 0.020 1.8300 NT
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164 0.010 0.007 0.2360 3.100 | NT | NT
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166 0.005 0.003 0.0162 0.068 | 0.090 | NT
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185 0.006 0.005 0.0120 0.038 | 0.033 | NT
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259 0.004 0.003 0.0253 0.215 | 0.126 | NT
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267 0.004 0.002 0.0335 0.080 | 0.121 | NT
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270 0.007 0.002 0.123 0.606 | 0.675 | NT
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320 0.004 0.003 0.0138 0.137 | 0.080 | NT
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329 0.014 0.007 0.206 0.402 | 0.530 | NT
330 0.004 0.002 0.02 0.128 | 0.054 | NT
331 0.005 0.003 0.0154 0.115 | NT | NT
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333 0.314 0.127 NT NT
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343 0.022 0.013 0.0452 0.953 | NT | NT
344 0.008 0.003 0.0057 0.156 | NT | NT
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353 0.003 0.001 0.0019 0.022 | 0.003 | NT
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361 0.003 0.001 0.0004 0.007 | 0.005 |
362 0.008 0.005 0.133 1.450 | NT | NT
363 20.2 5.63 NT NT
364 0.102 0.02 NT NT
365 0.003 0.001 0.0067 0.141 | 0.011 | NT
366 0.938 0.631 NT NT
367 0.004 0.002 0.0092 0.139 | 0.026 | NT
368 1.23 0.783 NT NT
369 0.013 0.008 0.363 5.000 | NT | NT
370 0.036 0.018 0.708 NT
371 0.008 0.004 0.239 NT
372 0.003 0.002 0.0044 0.017 | 0.020 | NT
373 0.007 0.003 0.007 0.021 | 0.005 | NT
374 0.005 0.004 0.0327 0.127 | NT | NT
375 0.027 0.015 0.673 3.120 | NT | NT
376 0.016 0.011 0.35 2.060 | NT | NT
377 0.005 0.002 0.0099 0.125 | NT | NT
378 0.034 0.015 0.0477 0.782 | NT | NT
379 0.009 0.003 0.0853 0.404 | NT | NT
380 0.155 0.029 1.69 NT
381 0.005 0.001 0.0104 NT | 0.012 | NT
382 0.005 0.003 0.0168 1.480 | NT | NT
383 0.013 0.008 0.0754 NT
384 0.01 0.006 0.0223 0.109 | NT | NT
385 0.031 0.016 0.137 0.211 | NT | NT
386 3.73 1.81 NT NT
387 0.008 0.004 0.0663 NT
388 0.013 0.005 0.264 NT
389 3.96 1.021 NT NT
390 0.005 0.003 0.0095 0.074 | NT | NT
391 0.004 0.002 0.0363 0.265 | 0.183 | NT
392 0.006 0.004 0.0315 0.291 | NT | NT
393 1.81 1.17 NT NT
394 0.005 0.002 0.003 0.058 | 0.010 | NT
395 1.17 0.198 NT NT
396 0.007 0.003 0.0012 0.002 | NT | NT
397 0.004 0.002 0.0014 0.012 | 0.003 | NT
398 0.004 0.002 0.0268 0.035 | 0.170 | NT
399 0.004 0.002 0.0259 0.044 | 0.105 | NT
400 0.015 0.008 0.371 0.817 | NT | NT
401 0.005 0.003 0.289 0.386 | NT | NT
402 0.097 0.046 NT NT
403 0.003 0.002 0.18 0.639 | NT | NT
404 0.01 0.006 0.236 1.570 | NT | NT
405 0.005 0.004 0.0412 0.174 | NT | NT
406 0.021 0.004 0.261 1.940 | NT | NT
407 0.006 0.001 0.0025 0.049 | NT | NT
408 0.024 0.018 0.0524 NT
NT：未測試。 腫瘤藥效學測定
在PANC 04.03荷瘤小鼠中評估了抑制劑的藥效學作用。將與基質膠（BD生物科學公司（BD Bioscience））混合的PANC 04.03腫瘤細胞（5.0E+06個細胞）皮下注射到雌性無胸腺裸鼠的脅腹中。當平均腫瘤大小達到約300-600 mm 3（ n= 3/組）時，小鼠接受單次口服劑量的媒介物或抑制劑（100 mg/kg）並在2小時後收穫。收集腫瘤樣本，速凍，並藉由用cryoPREP ®乾式衝擊器（科瓦裡斯公司（Covaris））粉碎進行處理以進行分析。將粉碎的樣本重懸於含有蛋白酶和磷酸酶抑制劑的RIPA裂解緩衝劑中並均質化。根據製造商的方案，使用磷酸ERK1/2和總ERK1/2全細胞裂解物套組（美莎帝公司）分析澄清的裂解物。對於給定的樣本，將磷酸ERK1/2信號相對於總ERK1/2信號歸一化，並相對於媒介物組計算p-ERK的抑制百分比。數據在下 表 53中示出。 [ 表 53] ：腫瘤藥效學測定數據
實例編號 濃度（ mg/kg ） p-ERK （抑制 % ） 2 hr.
7 100 21
15 100 0
97 100 85
99 100 91
166 100 63
168 100 65
181 100 65
190 100 86
191 100 91
194 100 88
209 100 63
212 100 85
233 100 23
248 100 85
249 100 90
265 100 83
無
無
無

Claims (77)

  1. 一種具有式 (I’) 的化合物： ( I’) 或所述化合物的藥學上可接受的鹽，其中： Z係C-H、C-鹵素、C-CN、C-C 1-4烷基、C-C 1-4鹵代烷基、C-C 1-4烷氧基、C-C 1-4鹵代烷氧基、C-C 3-7環烷基或N； Q係CH、C-鹵素、C-C 1-4烷基、C-C 1-4鹵代烷基或N； B係具有0-3個獨立地選自O、S和N的另外的環雜原子的4-15員雜環烷基； p係0、1、2或3； q係0、1、2或3； 每個R x獨立地是羥基、鹵素、側氧基、氰基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4氘代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4羥基烷基、5-7員雜芳基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-S(O) 2N(R z) 2、-C(O)R z、-C(O)OR z、-C(O)N(R z) 2、-C 1-4伸烷基-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4伸烷基-C(O)N(R z) 2、C 1-4伸烷基-S(O) 2-C 1-4烷基、或-S-C 1-4烷基； L係鍵、C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基、-S-C 1-6伸烷基、NR z、O或S，其中C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基和-S-C 1-6伸烷基鏈各自被0-2次出現的R 2取代； -L 1-L 2-係-L 2、-N(R z)C(O)-L 2、-C(O)-L 2-、-OC(O)-L 2、-C(O)O-L 2、-OC(O)-O-L 2、-OC(S)-O-L 2、-O-L 2、-N(R z)C(O)O-L 2、-OC(O)N(R z)-L 2、-N(R z)-L 2、-S(O) 2-L 2、-S-L 2、-S(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)-L 2、-C 1-4伸烷基-O-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O) 2-L 2、-C 1-4伸烷基-S-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O)-L 2、-O-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4伸烷基-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4羥基伸烷基-5-6員雜芳基-L 2或5-6員雜芳基-L 2； L 2係C 1-6伸烷基、C 1-6伸烷基-O-、C 1-6伸烷基-O-C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-7環伸烷基、C 1-4伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 1-4鹵代伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 3-7環伸烷基-C 1-4伸烷基、C 1-6羥基伸烷基或C 1-6鹵代伸烷基； R 1係氫、羥基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-8環烷基或4-15員雜環烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基各自被0-3次出現的R 5取代； R 2係鹵素、羥基、C 1-4烷基，或在相同或相鄰碳原子上的兩個R 2可以一起形成C 3-7環烷基； A係C 6-10芳基或5-10員雜芳基並且被q次出現的R 6取代； R 4係氫、羥基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7環烷基或氰基； 每個R 5獨立地是鹵素、氰基、側氧基、-T-R y、羥基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或-O-C 2-4炔基； 每個R 6獨立地是鹵素、羥基、氰基、-N(R z) 2、-C(O)R z、-C(O)OR z、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 2-4炔基或C 3-6環烷基，或在相鄰碳原子上的兩個R 6一起形成C 3-7環烷基； T係C 1-4伸烷基、-S(O) 2-、-C(O)-、-C 1-4伸烷基-C(O)-、C 1-4伸烷基-S(O) 2-或-S-； R y係鹵素、側氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、羥基、氰基或-N(R z) 2；並且 每個R z係氫或C 1-4烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物或鹽，其中該化合物係具有式 ( I) 的化合物： ( I) 或所述化合物的藥學上可接受的鹽，其中： X係N、CH 2、O、S、S(O)、S(O)(NR z)或S(O) 2； Z係C-H、C-鹵素、C-CN、C-C 1-4烷基、C-C 1-4鹵代烷基、C-C 1-4烷氧基、C-C 1-4鹵代烷氧基、C-C 3-7環烷基或N； Q係CH、C-鹵素、C-C 1-4烷基、C-C 1-4鹵代烷基或N； n係0、1、2或3； m係0、1、2或3； p係0、1、2或3； q係0、1、2或3； 每個R x係羥基、鹵素、側氧基、氰基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4氘代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、5-7員雜芳基、-T-R y，或兩個R x與相同碳原子或相鄰碳原子可以一起形成C 3-7環烷基、3-7員雜環烷基，其中C 3-7環烷基或3-7員雜環烷基各自進一步被0-3次出現的R y取代，或兩個R x可以一起形成橋接環，其中該橋選自以下之一：-C 1-4伸烷基、-C 1-4伸烷基-O-C 1-4伸烷基-、-O-、-S-或-C 1-4伸烷基-S-C 1-4伸烷基-，並且其中每個C 1-4伸烷基進一步被0-2次出現的R y取代； L係鍵、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基、-S-C 1-6伸烷基、NR z、O或S，其中C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基和-S-C 1-6伸烷基鏈各自被0-2次出現的R 2取代； -L 1-L 2-係-L 2、-N(R z)C(O)-L 2、-C(O)-L 2-、-OC(O)-L 2、-C(O)O-L 2、-OC(O)-O-L 2、-OC(S)-O-L 2、-O-L 2、-N(R z)C(O)O-L 2、-OC(O)N(R z)-L 2、-N(R z)-L 2、-S(O) 2-L 2、-S-L 2、-S(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)-L 2、C 1-4伸烷基-C(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)O-L 2、-C 1-4伸烷基-OC(O)-L 2、-C 1-4伸烷基-O-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O) 2-L 2、-C 1-4伸烷基-S-L 2、-C 1-4伸烷基-S(O)-L 2、-O-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4伸烷基-5-6員雜芳基-L 2、-C 1-4羥基伸烷基-5-6員雜芳基-L 2或5-6員雜芳基-L 2； L 2係C 1-6伸烷基、C 1-6伸烷基-O-、C 1-6伸烷基-O-C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-7環伸烷基、C 1-4伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 1-4鹵代伸烷基-C 3-7環伸烷基、C 3-7環伸烷基-C 1-4伸烷基、C 1-6羥基伸烷基或C 1-6鹵代伸烷基； R 1係氫、羥基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-8環烷基或4-15員雜環烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基各自被0-3次出現的R 5取代； R 2係鹵素、羥基、C 1-4烷基，或在相同或相鄰碳原子上的兩個R 2可以一起形成C 3-7環烷基； A係C 6-10芳基或5-10員雜芳基並且被q次出現的R 6取代； R 4係氫、羥基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7環烷基或氰基； 每個R 5獨立地是鹵素、氰基、側氧基、-T-R y、羥基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或-O-C 2-4炔基； 每個R 6獨立地是鹵素、羥基、氰基、-N(R z) 2、-C(O)R z、-C(O)OR z、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 2-4炔基或C 3-6環烷基，或在相鄰碳原子上的兩個R 6一起形成C 3-7環烷基； T係C 1-4伸烷基、-S(O) 2-、-C(O)-、-C 1-4伸烷基-C(O)-、C 1-4伸烷基-S(O) 2-或-S-； R y係鹵素、側氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、羥基、氰基或-N(R z) 2；並且 每個R z係氫或C 1-4烷基。
  3. 如請求項2所述之化合物或鹽，其中Z係N且Q係CH，或Z係C-F且Q係CH。
  4. 如請求項2所述之化合物或鹽，其中L係-O-亞甲基-、-O-伸乙基-、-O-正伸丙基或-O-異伸戊基並且L被0-2次出現的R 2取代。
  5. 如請求項2所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、甲氧基或甲基。
  6. 如請求項5所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 、 、 或 。
  7. 如請求項6所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 。
  8. 如請求項6所述之化合物或鹽，其中-L-R 1係 。
  9. 如請求項2-8中任一項所述之化合物或鹽，其中n係1且m係1，或n係1且m係2，或n係2且m係1。
  10. 如請求項9所述之化合物或鹽，其中X係O。
  11. 如請求項1-10中任一項所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 、 或 。
  12. 如請求項11所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 或 。
  13. 如請求項2-9中任一項所述之化合物或鹽，其中X係CH 2。
  14. 如請求項13所述之化合物或鹽，其中n係0且m係1；n係1且m係0；n係1且m係1；n係1且m係2，或n係2且m係1。
  15. 如請求項14所述之化合物或鹽，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  16. 如請求項15所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 或 。
  17. 如請求項1所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  18. 如請求項17所述之化合物或鹽，其中B-L 1係 、 或 。
  19. 如請求項1-17中任一項所述之化合物或鹽，其中A係C 6-10芳基。
  20. 如請求項19所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  21. 如請求項20所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 。
  22. 如請求項1-18中任一項所述之化合物或鹽，其中A-L 2係5-10員雜芳基。
  23. 如請求項22所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 、 、 、 、 、 或 。
  24. 如請求項23所述之化合物或鹽，其中A-L 2係 或 。
  25. 如請求項1-24中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-O-C(O)-O-L 2。
  26. 如請求項25所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基、正伸丙基、2-甲基-正伸丙基、順式-2-伸丙烯基、反式-2-伸丙烯基或-CH 2-環伸丙基。
  27. 如請求項26所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  28. 如請求項27所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 或 。
  29. 如請求項28所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 或 。
  30. 如請求項1-24中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C 1-4羥基伸烷基-5-6員雜芳基-L 2。
  31. 如請求項30所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
  32. 如請求項31所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基。
  33. 如請求項32所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 或 。
  34. 如請求項1-24中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C 1-4伸烷基-O-L 2。
  35. 如請求項34所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-亞甲基-O-L 2。
  36. 如請求項35所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丁基、2,2-二氟-正伸丁基、反式-2-伸丁烯基、順式-2-伸丁烯基、3-甲基-正伸丁基、-伸乙基-環伸丙基-或伸乙基-O-亞甲基。
  37. 如請求項36所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  38. 如請求項37所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
  39. 如請求項34所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係伸乙基-O-L 2。
  40. 如請求項39所述之化合物或鹽，其中L 2係伸乙基、正伸丙基或亞甲基-環伸丙基。
  41. 如請求項40所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 或 。
  42. 如請求項41所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 或 。
  43. 如請求項1-24中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-NR z-C(O)-O-L 2。
  44. 如請求項43所述之化合物或鹽，其中R z係氫或甲基。
  45. 如請求項43或44所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基、伸乙基、-CH 2-環伸丙基。
  46. 如請求項45所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 或 。
  47. 如請求項46所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
  48. 如請求項1-24中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係5-6員雜芳基。
  49. 如請求項48所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 或 。
  50. 如請求項49所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  51. 如請求項50所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
  52. 如請求項1-24中任一項所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係-C(O)-。
  53. 如請求項52所述之化合物或鹽，其中L 2係正伸丙基、-亞甲基-O-正伸丙基或正伸丁基。
  54. 如請求項53所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 、 或 。
  55. 如請求項54所述之化合物或鹽，其中-L 1-L 2-係 。
  56. 如請求項1-55中任一項所述之化合物或鹽，其中R 4係C 1-4烷基或鹵素。
  57. 如請求項56所述之化合物或鹽，其中R 4係氟。
  58. 如請求項1或2所述之化合物或鹽，其中該化合物係： 化合物 化合物 化合物 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  59. 如請求項1或2所述之化合物或鹽，其中該化合物係： 化合物 化合物 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  60. 如請求項1或2所述之化合物或鹽，其中該化合物係： 化合物 化合物 化合物 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  61. 如請求項1或2所述之化合物或鹽，其中該化合物係： 化合物 化合物 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  62. 一種藥物組成物，其包含如請求項1-61中任一項所述之化合物或鹽、以及藥學上可接受的賦形劑。
  63. 如請求項1-61中任一項所述之化合物或鹽、或如請求項62所述之藥物組成物，用於作為藥物使用。
  64. 如請求項1-61中任一項所述之化合物或鹽、或如請求項62所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用。
  65. 如請求項1-61中任一項所述之化合物或鹽、或如請求項62所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用，其中該癌症的一個或多個細胞表現KRAS G12D突變蛋白。
  66. 如請求項64或65所述使用的化合物、鹽或藥物組成物，其中該癌症係胰臟癌、大腸直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食管胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
  67. 如請求項1-61中任一項所述之化合物或鹽、或如請求項62所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途。
  68. 如請求項1-61中任一項所述之化合物或鹽、或如請求項62所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中該癌症的一個或多個細胞表現KRAS G12D突變蛋白。
  69. 如請求項67或68所述之用途，其中該癌症係非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、大腸直腸癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、胰臟癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
  70. 一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1-61中任一項所述之化合物或鹽、或如請求項62所述之藥物組成物。
  71. 一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1-61中任一項所述之化合物或鹽、或如請求項62所述之藥物組成物，其中該癌症的一個或多個細胞表現KRAS G12D突變蛋白。
  72. 如請求項70或71所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、大腸直腸癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、胰臟癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
  73. 如請求項70或71所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、闌尾癌、子宮內膜癌、食道癌、原發灶不明癌、壺腹癌、胃癌、小腸癌、鼻竇癌、膽管癌或黑色素瘤。
  74. 如請求項73所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌。
  75. 如請求項73所述之方法，其中該癌症係大腸直腸癌。
  76. 如請求項73所述之方法，其中該癌症係胰臟癌。
  77. 如請求項70-76中任一項所述之方法，其中該受試者患有癌症，經確定在投與該化合物、鹽或組成物之前該癌症具有一個或多個表現該KRAS G12D突變蛋白的細胞。
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