TW202317566A - 雜環化合物及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本揭露提供了可用於抑制KRAS G12D的化合物。該等化合物具有通式I：
Description
本揭露提供了具有作為G12D突變KRAS蛋白抑制劑活性的化合物。本揭露還提供了包含該等化合物的藥物組成物、治療某些障礙之用途和方法，該等障礙如包括但不限於非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌和/或胰臟癌的癌症。
從1982年被鑒定為第一批人類致癌基因之一（Der等人, 1982）以來，KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物）作為MAPK訊息傳遞通路中的關鍵節點，作為平行效應通路網路中的轉化因子（例如，PI3K/AKT）（Vojtek等人, 1998）以及作為抗癌劑的潛在靶標（Malumbres等人, 2003），一直是大量學術和工業研究的焦點。儘管在MAPK通路（例如，EGFR（Sridhar等人, 2003）、BRAF（Holderfield等人, 2014）和MOK（Caunt等人, 2015））中的上游和下游節點抑制劑的開發方面取得了進展，但從歷史上來看，KRAS蛋白已被證明對直接抑制具有抗性。
KRAS係G蛋白，其可將細胞外促有絲分裂傳訊與細胞內促增殖反應相結合。KRAS充當細胞內的「開/關」開關。促分裂原刺激誘導GTP與KRAS結合，引起構形變化，使KRAS與下游效應蛋白相互作用，從而導致細胞增殖。通常，促增殖傳訊受GTP酶激活蛋白（GAP）的作用調節，以使KRAS恢復到其GDP結合的非增殖狀態。KRAS的突變會削弱KRAS在該等GDP和GTP結合狀態之間的調節循環，導致GTP結合活性狀態的積累和失調的細胞增殖（Simanshu等人, 2017）。
開發突變KRAS蛋白抑制劑的嘗試歷來因蛋白質表面缺乏可成藥口袋而受阻（Cox等人, 2014）。2013年，Shokat及其同事發現了KRAS的常見致癌突變體KRAS、KRAS G12C的共價抑制劑（O’Bryan，2019），該突變體與GDP-KRASG12C上先前未被識別的變構袋結合並阻止其隨後的激活（Ostream等人, 2013）。這一發現為KRAS抑制劑研究注入了重大的新努力，最近在KRAS抑制劑進入人體臨床試驗中達到了高潮。
儘管在KRAS G12C抑制劑方面取得了一些進展，但仍對開發KRAS抑制劑，特別是如KRAS G12D、G12V、G12A或G12S等其他KRAS的抑制劑有持續的興趣並為之努力。因此，需要開發KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C的新的抑制劑，用於治療障礙，如癌症。
在一方面，本申請關於具有式 (I) 的化合物：
(I)
或所述化合物的藥學上可接受的鹽，其中；
---係單鍵或雙鍵；
W係C、CH或N，其中當W係CH或N時，---係單鍵；
X係O、S、S(O)、S(O)(NR
z)、S(O)
2、CH
2或CH=CH；
n係0、1或2；
m係0、1或2；
p係2、3或4；
兩個R
x與相同碳原子一起形成C
3-7環烷基或4-7員雜環烷基，其中每個C
3-7環烷基或4-7員雜環烷基進一步被0-3次出現的R
y取代，並且當p係3或4時，每個剩餘的R
x係羥基、鹵素、側氧基、氰基、-N(R
z)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4鹵代烷基、C
1-4鹵代烷氧基、C
3-6環烷基、5-7員雜芳基；
L係C
1-6伸烷基、-O-C
1-6伸烷基、-S-C
1-6伸烷基、NR
z、O或S，其中每個C
1-6伸烷基、-O-C
1-6伸烷基和-S-C
1-6伸烷基鏈被0-2次出現的R
2取代；
R
1係被0-3次出現的R
5取代的羥基、芳基、雜芳基、C
3-8環烷基或雜環烷基；
R
2係鹵素、羥基、C
1-4烷基，或在相同或相鄰碳原子上的兩個R
2可以一起形成C
3-7環烷基；
R
3係被0-3次出現的R
6取代的芳基或雜芳基；
R
4係氫、羥基、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4鹵代烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-7環烷基或氰基；
每個R
5係鹵素、側氧基、羥基、氰基、胺基或C
1-4烷基；
每個R
6係鹵素、羥基、氰基、-N(R
z)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4鹵代烷基、C
1-4鹵代烷氧基、C
2-4炔基或C
3-6環烷基；
T係C
1-4伸烷基、-S(O)
2-、-C(O)-、-C
1-4伸烷基-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-N(H)-S(O)
2-、C
1-4伸烷基-S(O)
2-或-S-；
R
y係鹵素、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4鹵代烷基、羥基、氰基、
-S(O)
2-C
1-4烷基、=NR
z或-N(R
z)
2；並且
R
z係氫或C
1-4烷基。
在第二方面，本文提供了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式I的化合物或其所述化合物的藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
在第三方面，本文提供了具有式I的化合物、或所述化合物的藥學上可接受的鹽、或如本文所述之藥物組成物用於在治療癌症（例如，NSCLC、結直腸癌或胰臟癌）中使用。
現將詳細參考本揭露的實施方式。儘管將描述本揭露的某些實施方式，但是將理解的是，不旨在將本揭露的實施方式限制為那些所描述的實施方式。相反，對本揭露實施方式的提及旨在覆蓋可以包括在由所附申請專利範圍定義的本揭露實施方式的精神和範圍內的替代、修改和等同物。
相關申請的交叉引用
本申請要求以下的權益：2021年8月10日提交的美國臨時專利申請案號63/231,543；2021年12月14日提交的美國臨時專利申請案號63/289,578，以及2022年1月14日提交的美國臨時專利申請案號63/299,667，它們各自藉由引用以其全文併入。
本文提供的作為實施方式1的係具有式 (I) 的化合物：
(
I)
或所述化合物的藥學上可接受的鹽，其中；
---係單鍵或雙鍵；
W係C、CH或N，其中當W係CH或N時，---係單鍵；
X係O、S、S(O)、S(O)(NR
z)、S(O)
2、CH
2或CH=CH；
n係0、1或2；
m係0、1或2；
p係2、3或4；
兩個R
x與相同碳原子一起形成C
3-7環烷基或4-7員雜環烷基，其中每個C
3-7環烷基或4-7員雜環烷基進一步被0-3次出現的R
y取代，並且當p係3或4時，每個剩餘的R
x係羥基、鹵素、側氧基、氰基、-N(R
z)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4鹵代烷基、C
1-4鹵代烷氧基、C
3-6環烷基、5-7員雜芳基；
L係C
1-6伸烷基、-O-C
1-6伸烷基、-S-C
1-6伸烷基、NR
z、O或S，其中每個C
1-6伸烷基、-O-C
1-6伸烷基和-S-C
1-6伸烷基鏈被0-2次出現的R
2取代；
R
1係被0-3次出現的R
5取代的羥基、芳基、雜芳基、C
3-8環烷基或雜環烷基；
R
2係鹵素、羥基、C
1-4烷基，或在相同或相鄰碳原子上的兩個R
2可以一起形成C
3-7環烷基；
R
3係被0-3次出現的R
6取代的芳基或雜芳基；
R
4係氫、羥基、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4鹵代烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-7環烷基或氰基；
每個R
5係鹵素、側氧基、羥基、氰基、胺基或C
1-4烷基；
每個R
6係鹵素、羥基、氰基、-N(R
z)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4鹵代烷基、C
1-4鹵代烷氧基、C
2-4炔基或C
3-6環烷基；
T係C
1-4伸烷基、-S(O)
2-、-C(O)-、-C
1-4伸烷基-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-N(H)-S(O)
2-、C
1-4伸烷基-S(O)
2-或-S-；
R
y係鹵素、側氧基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4鹵代烷基、羥基、氰基、
-S(O)
2-C
1-4烷基、=NR
z或-N(R
z)
2；並且
R
z係氫或C
1-4烷基。
本文提供的作為實施方式2的係如實施方式1所述之化合物，其中L係被0-2次出現的R
2取代的C
1-6伸烷基（例如，亞甲基或伸乙基）。本文提供的作為實施方式3的係如實施方式1所述之化合物，其中L係被0-2次出現的R
2取代的-O-C
1-6伸烷基（例如，-O-亞甲基-、-O-伸乙基-或-O-亞正丙基）。本文提供的作為實施方式4的係如實施方式3所述之化合物，其中L係被0-2次出現的R
2取代的-O-伸乙基或-O-亞正丙基。本文提供的作為實施方式5的係如實施方式4所述之化合物，其中L係被0次出現的R
2取代的-O-伸乙基。
本文提供的作為實施方式6的係如實施方式1-5中任一項所述之化合物，其中R
1係被0-3次出現的R
5取代的雜環烷基。本文提供的作為實施方式7的係如實施方式6所述之化合物，其中R
1係被0-3次出現的R
5取代的7-(六氫-1H-吡咯𠯤)。本文提供的作為實施方式8的係如實施方式7所述之化合物，其中R
1係被0次出現的R
5取代的7-(六氫-1H-吡咯𠯤)。本文提供的作為實施方式9的係如實施方式7所述之化合物，其中R
1係被1次出現的R
5取代的7-(六氫-1H-吡咯𠯤)。本文提供的作為實施方式10的係如實施方式9所述之化合物，其中R
5係鹵素（例如，氟）。
本文提供的作為實施方式11的係如實施方式6所述之化合物，其中R
1係被0-3次出現的R
5取代的2-吡咯啶或3-吡咯啶。本文提供的作為實施方式12的係如實施方式11所述之化合物，其中R
1係被1次出現的R
5取代的3-吡咯啶。本文提供的作為實施方式13的係如實施方式12所述之化合物，其中R
5係氰基。
本文提供的作為實施方式14的係如實施方式11所述之化合物，其中R
1係被2次出現的R
5取代的3-吡咯啶。本文提供的作為實施方式15的係如實施方式14所述之化合物，其中一個R
5係甲基，並且另一個R
5係氰基。
本文提供的作為實施方式16的係如實施方式11所述之化合物，其中R
1係被2次出現的R
5取代的2-吡咯啶。本文提供的作為實施方式17的係如實施方式16所述之化合物，其中R
5係C
1-4烷基（例如，甲基）、側氧基、氰基或鹵素（例如，氟）。本文提供的作為實施方式18的係如實施方式17所述之化合物，其中一個R
5係甲基，並且另一個R
5係氟。本文提供的作為實施方式19的係如實施方式17所述之化合物，其中一個R
5係甲基，並且另一個R
5係側氧基。
本文提供的作為實施方式20的係如實施方式3所述之化合物，其中L係被2次出現的R
2取代的-O-亞正丙基。本文提供的作為實施方式21的係如實施方式20所述之化合物，其中這兩個R
2與相同碳原子一起形成C
3-7環烷基（例如，環丙基）。本文提供的作為實施方式22的係如實施方式21所述之化合物，其中R
1係被0-3次出現的R
5取代的雜環烷基（例如，N-𠰌啉基）。本文提供的作為實施方式23的係如實施方式21所述之化合物，其中R
1係羥基。
本文提供的作為實施方式24的係如實施方式1-23中任一項所述之化合物，其中-L-R
1係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本文提供的作為實施方式25的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
、
、
、
或
。
本文提供的作為實施方式26的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。本文提供的作為實施方式27的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。本文提供的作為實施方式28的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。本文提供的作為實施方式29的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。本文提供的作為實施方式30的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。本文提供的作為實施方式31的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。本文提供的作為實施方式32的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。本文提供的作為實施方式33的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。本文提供的作為實施方式34的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。本文提供的作為實施方式35的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。本文提供的作為實施方式36的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。本文提供的作為實施方式37的係如實施方式24所述之化合物，其中-L-R
1係
。
本文提供的作為實施方式38的係如實施方式1-37中任一項所述之化合物，其中R
3係被0-3次出現的R
6取代的芳基（例如，苯基或萘基）。
本文提供的作為實施方式39的係如實施方式38所述之化合物，其中R
3係被1次出現的R
6取代的萘基。本文提供的作為實施方式40的係如實施方式39所述之化合物，其中R
6係鹵素、胺基、C
1-4烷基（例如，甲基）、C
1-4鹵代烷基（例如，三氟甲基或二氟甲基）、羥基或C
2-4炔基（例如，乙炔基）。本文提供的作為實施方式41的係如實施方式40所述之化合物，其中R
6係羥基。
本文提供的作為實施方式42的係如實施方式40所述之化合物，其中R
3係被2次出現的R
6取代的萘基。本文提供的作為實施方式43的係如實施方式42所述之化合物，其中R
6係C
1-4烷基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、鹵素、羥基或-N(R
z)
2。本文提供的作為實施方式44的係如實施方式43所述之化合物，其中R
6係乙基、乙炔基、環丙基、氟、氯、羥基或-NH
2。本文提供的作為實施方式45的係如實施方式42所述之化合物，其中一個R
6係乙炔基，並且另一個R
6係羥基。本文提供的作為實施方式46的係如實施方式42所述之化合物，其中一個R
6係乙基，並且另一個R
6係羥基。本文提供的作為實施方式47的係如實施方式42所述之化合物，其中一個R
6係乙基，並且另一個R
6係氟。本文提供的作為實施方式48的係如實施方式42所述之化合物，其中兩個R
6均是氟。本文提供的作為實施方式49的係如實施方式42所述之化合物，其中一個R
6係環丙基，並且另一個R
6係羥基。本文提供的作為實施方式50的係如實施方式42所述之化合物，其中一個R
6係氟，並且另一個R
6係羥基。本文提供的作為實施方式51的係如實施方式42所述之化合物，其中一個R
6係氯，並且另一個R
6係-NH
2。本文提供的作為實施方式52的係如實施方式42所述之化合物，其中一個R
6係乙炔基，並且另一個R
6係氟。
本文提供的作為實施方式53的係如實施方式40所述之化合物，其中R
3係被3次出現的R
6取代的萘基。本文提供的作為實施方式54的係如實施方式53所述之化合物，其中R
6係C
1-4烷基、C
2-4炔基、鹵素或羥基。本文提供的作為實施方式55的係如實施方式54所述之化合物，其中R
6係乙基、乙炔基、氟或羥基。本文提供的作為實施方式56的係如實施方式53所述之化合物，其中一個R
6係羥基，另一個R
6係乙基，並且最後一個R
6係氟。本文提供的作為實施方式57的係如實施方式53所述之化合物，其中一個R
6係羥基，另一個R
6係乙炔基，並且最後一個R
6係氟。本文提供的作為實施方式58的係如實施方式53所述之化合物，其中兩個R
6係鹵素（例如，氟或氯），並且另一個R
6係羥基。
本文提供的作為實施方式59的係如實施方式38所述之化合物，其中R
3係被3次出現的R
6取代的苯基。本文提供的作為實施方式60的係如實施方式59所述之化合物，其中一個R
6係羥基，另一個R
6係環丙基，並且最後一個R
6係氯。
本文提供的作為實施方式61的係如實施方式1-37中任一項所述之化合物，其中R
3係被0-3次出現的R
6取代的雜芳基（例如，4-(1
H-吲唑)或4-苯并[d]噻唑基）。本文提供的作為實施方式62的係如實施方式61所述之化合物，其中R
3係被2次出現的R
6取代的4-(1
H-吲唑)。本文提供的作為實施方式63的係如實施方式62所述之化合物，其中一個R
6係甲基，並且另一個R
6係氯。本文提供的作為實施方式64的係如實施方式61所述之化合物，其中R
3係被2次出現的R
6取代的4-苯并[d]噻唑基。本文提供的作為實施方式65的係如實施方式64所述之化合物，其中一個R
6係氟，並且另一個R
6係-NH
2。
本文提供的作為實施方式66的係如實施方式1-65中任一項所述之化合物，其中R
3係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本文提供的作為實施方式67的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
、
、
、
、
或
。本文提供的作為實施方式68的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式69的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式70的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式71的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式72的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式73的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式74的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式75的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式76的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式77的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式78的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式79的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式80的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式81的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式82的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。本文提供的作為實施方式83的係如實施方式66所述之化合物，其中R
3係
。
本文提供的作為實施方式84的係如實施方式1-83中任一項所述之化合物，其中W係N，並且---係單鍵。
本文提供的作為實施方式85的係如實施方式1-84中任一項所述之化合物，其中X係O。
本文提供的作為實施方式86的係如實施方式85所述之化合物，其中n係1，並且m係1。本文提供的作為實施方式87的係如實施方式86所述之化合物，其中p係2。本文提供的作為實施方式88的係如實施方式87所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0-3次出現的R
y取代的C
3-7環烷基。本文提供的作為實施方式89的係如實施方式88所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的環丙基。本文提供的作為實施方式90的係如實施方式88所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的環丁基。
本文提供的作為實施方式91的係如實施方式85所述之化合物，其中n係1，並且m係2，或n係2，並且m係1。本文提供的作為實施方式92的係如實施方式91所述之化合物，其中p係2。本文提供的作為實施方式93的係如實施方式92所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0-3次出現的R
y取代的4-7員雜環烷基。本文提供的作為實施方式94的係如實施方式93所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的3-氧雜環丁烷基。本文提供的作為實施方式95的係如實施方式93所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被1次出現的R
y取代的2-氮雜環丁烷基。本文提供的作為實施方式96的係如實施方式95所述之化合物，其中R
y係側氧基。
本文提供的作為實施方式97的係如實施方式1-83中任一項所述之化合物，其中
係
、
、
或
。
本文提供的作為實施方式98的係如實施方式97所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式99的係如實施方式97所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式100的係如實施方式97所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式101的係如實施方式97所述之化合物，其中
係
。
本文提供的作為實施方式102的係如實施方式1-84中任一項所述之化合物，其中X係CH
2。
本文提供的作為實施方式103的係如實施方式102所述之化合物，其中n係0，並且m係1，或m係0，並且n係1。本文提供的作為實施方式104的係如實施方式103所述之化合物，其中p係2。本文提供的作為實施方式105的係如實施方式104所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0-3次出現的R
y取代的C
3-7環烷基或4-7員雜環烷基。本文提供的作為實施方式106的係如實施方式105所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被1次出現的R
y取代的環丁基。本文提供的作為實施方式107的係如實施方式106所述之化合物，其中R
y係羥基。
本文提供的作為實施方式108的係如實施方式105所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被2次出現的R
y取代的2-四氫噻吩。本文提供的作為實施方式109的係如實施方式108所述之化合物，其中兩個R
y均是側氧基。
本文提供的作為實施方式110的係如實施方式102所述之化合物，其中n係1，並且m係1。本文提供的作為實施方式111的係如實施方式110所述之化合物，其中p係2。
本文提供的作為實施方式112的係如實施方式111所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0-3次出現的R
y取代的C
3-7環烷基。本文提供的作為實施方式113的係如實施方式112所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被1次出現的R
y取代的環丁基。本文提供的作為實施方式114的係如實施方式113所述之化合物，其中R
y係羥基。本文提供的作為實施方式115的係如實施方式112所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被2次出現的R
y取代的環丁基。本文提供的作為實施方式116的係如實施方式115所述之化合物，其中一個R
y係甲基，並且另一個R
x係羥基。本文提供的作為實施方式117的係如實施方式112所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被2次出現的R
y取代的環丙基。本文提供的作為實施方式118的係如實施方式117所述之化合物，其中兩個R
y均是氟。
本文提供的作為實施方式119的係如實施方式111所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0-3次出現的R
y取代的4-7員雜環烷基。
本文提供的作為實施方式120的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的2-氮雜環丁烷基。本文提供的作為實施方式121的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被1次出現的R
y取代的2-氮雜環丁烷基。本文提供的作為實施方式122的係如實施方式121所述之化合物，其中R
y係側氧基。本文提供的作為實施方式123的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被2次出現的R
y取代的2-氮雜環丁烷基。本文提供的作為實施方式124的係如實施方式123所述之化合物，其中每個R
y係側氧基或甲基。本文提供的作為實施方式125的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的3-氮雜環丁烷基。本文提供的作為實施方式126的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被1次出現的R
y取代的3-氮雜環丁烷基。本文提供的作為實施方式127的係如實施方式126所述之化合物，其中R
y係側氧基、-S(O)
2Me或甲基。
本文提供的作為實施方式128的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被1次出現的R
y取代的2-吡咯啶基。本文提供的作為實施方式129的係如實施方式128所述之化合物，其中R
y係側氧基。本文提供的作為實施方式130的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被1次出現的R
y取代的3-吡咯啶基。本文提供的作為實施方式131的係如實施方式130所述之化合物，其中R
y係側氧基。
本文提供的作為實施方式132的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被2次出現的R
y取代的2-硫雜環丁烷基。本文提供的作為實施方式133的係如實施方式132所述之化合物，其中兩個R
y均是側氧基。
本文提供的作為實施方式134的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被2次出現的R
y取代的3-四氫噻吩基。本文提供的作為實施方式135的係如實施方式134所述之化合物，其中兩個R
y均是側氧基。本文提供的作為實施方式136的係如實施方式134所述之化合物，其中一個R
y係側氧基，並且另一個R
y係=NR
z，其中R
z係氫。
本文提供的作為實施方式137的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的2-氧雜環丁烷基。本文提供的作為實施方式138的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的3-氧雜環丁烷基。
本文提供的作為實施方式139的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的2-四氫呋喃基。本文提供的作為實施方式140的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的3-四氫呋喃基。
本文提供的作為實施方式141的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被1次出現的R
y取代的4-㗁唑啶基。本文提供的作為實施方式142的係如實施方式141所述之化合物，其中R
y係側氧基。本文提供的作為實施方式143的係如實施方式119所述之化合物，其中兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被1次出現的R
y取代的5-㗁唑啶基。本文提供的作為實施方式144的係如實施方式143所述之化合物，其中R
y係側氧基。
本文提供的作為實施方式145的係如實施方式110所述之化合物，其中p係3。
本文提供的作為實施方式146的係如實施方式145所述之化合物，其中一個R
x係羥基，並且剩餘的兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0-3次出現的R
y取代的C
3-7環烷基。本文提供的作為實施方式147的係如實施方式146所述之化合物，其中一個R
x係羥基，並且剩餘的兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的環丁基。本文提供的作為實施方式148的係如實施方式146所述之化合物，其中一個R
x係羥基，並且剩餘的兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的環丙基。
本文提供的作為實施方式149的係如實施方式110所述之化合物，其中p係4。
本文提供的作為實施方式150的係如實施方式149所述之化合物，其中一個R
x係羥基，第二個R
x係C
1-4烷基，並且剩餘的兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0-3次出現的R
y取代的C
3-7環烷基。本文提供的作為實施方式151的係如實施方式150所述之化合物，其中一個R
x係羥基，第二個R
x係甲基，並且剩餘的兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的環丁基。本文提供的作為實施方式152的係如實施方式150所述之化合物，其中一個R
x係羥基，第二個R
x係甲基，並且剩餘的兩個R
x與相同碳原子一起形成進一步被0次出現的R
y取代的環丙基。
本文提供的作為實施方式153的係如實施方式1-83中任一項所述之化合物，其中
係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本文提供的作為實施方式154的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式155的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式156的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式157的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式158的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式159的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式160的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式161的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式162的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式163的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式164的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式165的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式166的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式167的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式168的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式169的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式170的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式171的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式172的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式173的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式174的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式175的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式176的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式177的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式178的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式179的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式180的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式181的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式182的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式183的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式184的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式185的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式186的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式187的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式188的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式189的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式190的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式191的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式192的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式193的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式194的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式195的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式196的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。本文提供的作為實施方式197的係如實施方式153所述之化合物，其中
係
。
本文提供的作為實施方式198係如實施方式1-197中任一項所述之化合物，其中R
4係C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、羥基、鹵素或C
1-4鹵代烷基。本文提供的作為實施方式199的係如實施方式198所述之化合物，其中R
4係C
1-4烷基或鹵素。本文提供的作為實施方式200的係如實施方式199所述之化合物，其中R
4係氟。
本文提供的作為實施方式201的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物係具有式 (
II) 的化合物：
(
II)。
本文提供的作為實施方式202的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物係具有式 (
III) 的化合物：
(
III)。
本文提供的作為實施方式203的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物係具有式 (
IV) 的化合物：
(
IV)。
本文提供的作為實施方式204的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物係具有式 (
V) 的化合物：
(
V)。
本文提供的作為實施方式205的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物不是：
7-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤- 7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS))-2-氟六氫-17/-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)- 1 ,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-l//-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-7-氮雜螺[4.5]癸-2-醇；
8-氟-4-(2-氟-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H- 吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
8-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,8-三氮雜螺[5.5]十一-2-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺 [3.5] 壬-2-酮；
6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮；
8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-4-(5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤- 7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫- 1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1- 酮；
6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)- 1, 3, 7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2, 4-二酮；
(S)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫- 1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS))-2-氟六氫- 127-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4- 二酮；
(S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2- 羥基六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基)-2, 7- 二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
8-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-l ,3＞8-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷；
8-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[ 1.5]癸-2-酮；
8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-4-(6- 氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-1-醇；
8-氟-4-(2-氟-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
8-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-1,3,8-三氮雜螺[5.5]十一烷 2,2-二氧化物；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物；
6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[1,3d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1,3-二酮；
6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.6]十一烷-2,4-二酮；
10-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧雜-1,3,10-三氮雜螺[4.6]十一烷-2,4-二酮；
(S)-7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-酮；
7-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
6-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
6-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
7-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2- 羥基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7- 二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1,3-二酮；
(S)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(( 1-(吡咯啶-1- 基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
(R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(( 1-(吡咯啶-1- 基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4- 二酮；
反式-(2R,4r)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6- 氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
順式-(2S,4s)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6- 氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
反式-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤- 7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
順式-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,2-二氧化物；
10-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧雜-1,3,10- 三氮雜螺[4.6]十一烷-2,4-二酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫- 1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.6]十一烷- 2,4-二酮；
5 -乙基-6-氟-4-(8-氟-4-(2-氟-6-氮雜螺[3.5] 壬-6-基)-2-(((2R, 7aS)-2- 氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-1-醇；
7-(2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
7-(2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3- 羥基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-1,3,7- 三氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-4- (2-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮；
6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2,2-二氧化物；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
6-(7-(8-溴-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
6-(7-(8-溴-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H -吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮；
6-(7-(8-溴-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
7-(7-(8-溴-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(7-(8-溴-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2.R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
7-(7-(8-溴-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,2-二氧化物；
(R)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(S)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
(S)-6-(7-(8-氯-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6- 二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(7-(8-氯-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物；
6-(7-(8-氯-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮；
6-(7-(8-氯-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫- 1H -吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6- 氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
7-(7-(8-氯-7-氟-3-羥基萘-1-基)-2-((l- ((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜- l,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物；
6-(8-氟-2-((六氫-1H -吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-7-(8-(羥基甲基)萘- 1 -基)吡啶并[4,3-d|嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
2-(8-(8-氟-2-((六氫- 1H’-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-4-(2-側氧基- 1 ,6- 二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)乙腈；
反式-6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6- 氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
順式-6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1, 3, 7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2, 4-二酮；
7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2 -氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-7-(8-(羥基甲基)萘-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
7-(8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1, 3, 7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2, 4-二酮；
8-(4-(2,4-二側氧基-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-7-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-萘并腈；
6-(8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
8-(8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-4-(2-側氧基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-萘并腈；
6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS))-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-7-(8-(羥基甲基)萘-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(8-氟-7-(8-(氟甲基)萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1, 3, 7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2, 4-二酮；
7-(7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
6-(7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
6-(8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
6-(8-氟-7-(8-(氟甲基)萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
6-(8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-7-(8-(甲硫基)萘-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
6-(8-氟-7-(8-(2-氟乙基)萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)-4-(2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H -吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-4- (2,6-二氧雜-9-氮雜螺[3.6]癸-9-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2,2-二氧化物；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷-2-氧化物；
4-(4-((S)-1,l-二氟-5-氧雜-8-氮雜螺[2.6]壬-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6- 氟萘-2-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)-4- (3,8-二氧雜-l 1 -氮雜螺[5.6]十二-11-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-9-硫雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-9,9-二氧化物；
4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-9-亞胺基-1-氧雜-9-硫雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷 9-氧化物；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-l-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-亞胺基-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2- 氧化物；
4-(4-(2,2-二氟-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H- 吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氮雜螺[4.5]癸-2-醇；
6-(2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3- 羥基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
(R) -7-(7-(8-氯-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫- 1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物；
(S)-7-(7-(8-氯-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物；
6-(7-(3-氯-2-環丙基-5-羥基苯基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物；或
6-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氫-lII-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮。
本文提供的作為實施方式206的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物不是：
7-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤- 7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS))-2-氟六氫-17/-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)- 1 ,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-l//-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-7-氮雜螺[4.5]癸-2-醇；
8-氟-4-(2-氟-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H- 吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
8-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,8-三氮雜螺[5.5]十一-2-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺 [3.5] 壬-2-酮；
6-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮；
8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-4-(5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤- 7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H- 吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫- 1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1- 酮；
6-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2- 氟六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)- 1, 3, 7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2, 4-二酮；
(S)-6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫- 1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R, 7aS))-2-氟六氫- 127-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4- 二酮；或
(S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2- 羥基六氫- 1H-吡咯𠯤-7a-基)甲氧基)吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基)-2, 7- 二氮雜螺[4.5]癸-3-酮。
本文提供的作為實施方式207的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自以下：
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
3-氯-4-環丙基-5-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)苯酚（異構物1）；
6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物2）；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮（異構物1）；
6-(7-(3-氯-2-環丙基-5-羥基苯基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物2）；
7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；或
7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮。
本文提供的作為實施方式208的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自以下：
5-氯-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-((
S)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-氯-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-8-甲基-4-((
R)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
S,4
R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
(
R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
(
S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,3-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
3-氯-4-環丙基-5-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)苯酚（異構物1）；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物2）；
7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；或
(
R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,3-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）。
本文提供的作為實施方式209的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自以下：
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
3-氯-4-環丙基-5-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)苯酚（異構物1）；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物2）；
7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；或
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。
本文提供的作為實施方式210的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自以下：
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-8-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇（異構物1）；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇（異構物2）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮（異構物2）；
6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物2）；
6-(7-(8-乙基-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
6-(7-(3-氯-2-環丙基-5-羥基苯基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物2）；
5-乙基-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
3-氯-4-環丙基-5-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)苯酚（異構物1）；
5-氯-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-((
S)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-氯-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
S,4
R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-8-甲基-4-((
R)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-8-甲基-4-((
S)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物2）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
6-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物2）；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-亞胺基-2l6-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2-氧化物；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷 1,1-二氧化物；
(
S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
(
R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
(
S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,3-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
(
R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,3-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
4-(4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮（異構物2）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-1-醇（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-1-醇（異構物2）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2,6-二氧雜-9-氮雜螺[3.6]癸-9-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-硫雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷 1,1-二氧化物；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇；或
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇。
本文提供的作為實施方式211的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自以下：
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-8-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇（異構物1）；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇（異構物2）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮（異構物2）；
6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物2）；
6-(7-(8-乙基-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
6-(7-(3-氯-2-環丙基-5-羥基苯基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物2）；
5-乙基-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
3-氯-4-環丙基-5-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)苯酚（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
6-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物2）；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-亞胺基-2l6-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2-氧化物；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷 1,1-二氧化物；
4-(4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮（異構物2）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-1-醇（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-1-醇（異構物2）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2,6-二氧雜-9-氮雜螺[3.6]癸-9-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-硫雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷 1,1-二氧化物；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇；
9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇；或
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇。
本文提供的作為實施方式212的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自以下：
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-8-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇（異構物1）；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇（異構物2）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物2）；
5-乙基-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
3-氯-4-環丙基-5-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)苯酚（異構物1）；
5-氯-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-((
S)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-氯-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
S,4
R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-8-甲基-4-((
R)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-8-甲基-4-((
S)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物2）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物2）；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-亞胺基-2l6-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2-氧化物；
8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷 1,1-二氧化物；
(
S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
(
R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
(
S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,3-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
(
R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,3-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
4-(4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-硫雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷 1,1-二氧化物；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；或
9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮。
本文提供的作為實施方式213的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自以下：
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-8-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇（異構物1）；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇（異構物2）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物2）；
5-乙基-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
3-氯-4-環丙基-5-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)苯酚（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物2）；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-醇；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-亞胺基-2l6-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2-氧化物；
8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷 1,1-二氧化物；
4-(4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-硫雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷 1,1-二氧化物；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(2-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；或
9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮。
本文提供的作為實施方式214的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自以下：
5-氯-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-((
S)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-氯-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-8-甲基-4-((
R)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
S,4
R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
(
R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；或
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮（異構物2）。
本文提供的作為實施方式215的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自以下化合物之一：
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮（異構物2）；
3-氯-4-環丙基-5-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)苯酚；
6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物2）；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物2）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮（異構物1）；
6-(7-(3-氯-2-環丙基-5-羥基苯基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物2）；
7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-亞胺基-2l6-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2-氧化物；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；或
5-乙基-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）。
本文提供的作為實施方式216的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自以下化合物之一：
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮（異構物2）；
3-氯-4-環丙基-5-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)苯酚；
6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物2）；
7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物2）；或
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮（異構物1）。
本文提供的作為實施方式217的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自以下化合物之一：
5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮（異構物2）；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；
5-乙基-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；
5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇（異構物1）；
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；或
7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物2）。
本文提供的作為實施方式218的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物不是來自國際公開案號WO 2022/132200（國際申請案號PCT/US2021/010065）之實例2、20、24、26、36、37、38、45、46、47、48、57、72、73、77、97、98、114、133、146、148、158、194、196、206、217、220、224、227、232、233、234、235、247、252、262、265、266、267、272、280、282、283、284、286、288、293、294、300、305、307、318、319、322、323、324、328、329、330、337、338、344、351、359、364、365、392、393、395、396、397、405、406、407、409、410、411、413、415、416、417、424、425、428、433、434、441、442、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、462、464、466、467、468、469、470、476、478、480、481、484、498、500、502、503、507、508、509、510、513、515、516、518、521或523。
本文提供的作為實施方式219的係如實施方式1所述之化合物，其中該化合物不是來自國際公開案號WO 2022/132200（國際申請案號PCT/US2021/010065）之實例2、20、24、26、36、37、38、45、46、47、48、57、72、73、77、97、98、114、133、146、148、158、194、196或206。
前述內容僅總結了本揭露的某些方面，並且不旨在也不應解釋為以任何方式限制本揭露。
配製物和投與途徑
儘管有可能以所述用途單獨投與本文揭露的化合物，但是通常投與的化合物將作為活性成分存在於藥物組成物中。因此，在一個實施方式中，本文提供了藥物組成物，該藥物組成物包含與一或多種藥學上可接受的賦形劑（如稀釋劑、載體、佐劑等）以及其他活性成分（如果需要）組合的本文揭露的化合物。參見，例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥劑科學與實踐], 第I卷和第II卷, 第二十二版, 由Loyd V. Allen Jr. 編輯, Philadelphia, PA, Pharmaceutical Press [費城，賓夕法尼亞州，藥物出版社], 2012；Pharmaceutical Dosage Forms [藥物劑型]（第1-3卷）, Liberman等人, 編輯., Marcel Dekker, New York, NY [馬塞爾·德克爾出版社，紐約，紐約州], 1992；Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥物賦形劑手冊]（第3版）, 由Arthur H. Kibbe編輯, American Pharmaceutical Association, Washington [美國藥學會，華盛頓], 2000；Pharmaceutical Formulation: The Science and Technology of Dosage Forms (Drug Discovery) [藥物配製物：劑型科學與技術（藥物發現）], 第一版, 由GD Tovey編輯, Royal Society of Chemistry [皇家化學學會], 2018。在一個實施方式中，藥物組成物包含治療有效量的本文揭露的化合物。
可以藉由任何合適的途徑、以適合於這種途徑的藥物組成物的形式並且按對於預期治療有效的劑量來投與本文揭露的一或多種化合物。可以按含有常規藥學上可接受的賦形劑的劑量單位配製物，例如經口、黏膜、局部、經皮、直腸、經肺、腸胃外、鼻內、血管內、靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、皮下、舌下、肌內、胸骨內、陰道內或藉由輸注技術投與本文提出的化合物和組成物。
該藥物組成物可以處於以下形式：例如片劑、咀嚼片、小片、囊片、丸劑、珠、硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、顆粒、粉劑、錠劑、貼劑、乳膏、凝膠、小袋、微針陣列、糖漿、調味糖漿、汁液、滴劑、可注射液、乳液、微乳液、軟膏、氣霧劑、水性懸浮液或油性懸浮液。該藥物組成物典型地以含有特定量的活性成分的劑量單位形式製備。
本文提供的作為實施方式220的係藥物組成物，該藥物組成物包含如實施方式1-219中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物的藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的賦形劑。
本文提供的作為實施方式221的係用於用作藥物的如實施方式1-219中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物的藥學上可接受的鹽、或如實施方式220所述之藥物組成物。
使用方法
如本文中所討論的（參見，標題為「定義」的章節），本文所述之化合物應被理解為包括任何前述物質的所有立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽或任何前述物質的溶劑化物。因此，本揭露中提供的方法和用途的範圍應被理解為還涵蓋採用所有此類形式的方法和用途。
本文提供的化合物除了可用於人治療外，還可用於獸醫治療伴生動物、外來動物和農場動物，包括哺乳動物、齧齒類動物等。例如，可以用本文提供的化合物治療包括馬、狗和貓的動物。
在一個實施方式中，本揭露提供了使用本揭露的化合物或藥物組成物治療疾病病症之方法，該等疾病病症包括但不限於受累於KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C突變的病症（例如，癌症）。該等癌症類型係·非小細胞肺癌、結直腸癌、胰臟癌、闌尾癌、子宮內膜癌、食道癌、原發灶不明癌、壺腹癌、胃癌、小腸癌、鼻竇癌、膽管癌或黑色素瘤。
KRAS G12D突變隨如下表所示的改變頻率發生（TCGA數據集；
1-3）。例如，該表顯示32.4%胰臟癌受試者患有癌症，其中一或多個細胞表現KRAS G12D突變蛋白。因此，本文提供的與KRAS
G12D結合的化合物（參見下文標題為「生物學評價」的部分）可用於治療患有癌症的受試者，該等癌症包括但不限於下表中列出的癌症。
| 癌症類型 | 改變頻率 |
| 胰臟腺癌（PAAD） | 32.4 |
| 結腸腺癌（COAD） | 12.25 |
| 直腸腺癌（READ） | 8.03 |
| 子宮體子宮內膜癌（UCEC） | 6.04 |
| 肺腺癌（LUAD） | 3.53 |
| 漿細胞瘤 | 2.92 |
| 胃腺癌（STAD） | 2.27 |
| 膀胱尿路上皮癌（BLCA） | 1.46 |
| 子宮頸鱗狀癌（CESC） | 1.38 |
| 腎腺癌 | 1.07 |
| 胸腺癌 | 0.81 |
| 骨髓性白血病（LAML） | 0.69 |
| 肝細胞癌（LIHC） | 0.55 |
| 多形性神經膠質母細胞瘤（GBM） | 0.51 |
| 皮膚黑色素瘤（SKCM） | 0.43 |
| 膀胱癌 | 0.4 |
| 前列腺腺癌（PRAD） | 0.2 |
| 浸潤性乳癌（BRCA） | 0.1 |
本文提供的作為實施方式222的係用於在治療癌症中使用的如實施方式1-219中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式220所述之藥物組成物。
本文提供的作為實施方式223的係用於在治療癌症中使用的如實施方式1-219中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式220所述之藥物組成物，其中一或多個細胞表現KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C突變蛋白。
本文提供的作為實施方式224的係用於在實施方式222或223中使用的化合物或藥物組成物，其中該癌症係胰臟癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食管胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
本文提供的作為實施方式225的係如實施方式1-219中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式220所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途。
本文提供的作為實施方式226的係如實施方式1-219中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如實施方式220所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中一或多個細胞表現KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C突變蛋白。
本文提供的作為實施方式227的係如實施方式225或226所述之用途，其中該癌症係非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、結直腸癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、胰臟癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食管胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
本文提供的作為實施方式228的係治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1-219中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文提供的作為實施方式229的係治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1-219中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一或多個細胞表現KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C突變蛋白。
本文提供的作為實施方式230的係如實施方式228或229所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、結直腸癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、胰臟癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食管胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
本文提供的作為實施方式231的係如實施方式228或229所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、結直腸癌、胰臟癌、闌尾癌、子宮內膜癌、食道癌、原發灶不明癌、壺腹癌、胃癌、小腸癌、鼻竇癌、膽管癌或黑色素瘤。
本文提供的作為實施方式232的係如實施方式231所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌。
本文提供的作為實施方式233的係如實施方式231所述之方法，其中該癌症係結直腸癌。
本文提供的作為實施方式234的係如實施方式231所述之方法，其中該癌症係胰臟癌。
本文提供的作為實施方式235的係如實施方式228-234中任一項所述之方法，其中該受試者患有癌症，確定該癌症在投與該化合物或其藥學上可接受的鹽之前具有一或多個表現KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C突變蛋白的細胞。
組合療法
本揭露還提供了用於組合療法之方法，其中將已知可調節其他途徑或相同途徑的其他組分、或甚至靶標酶的重疊集合的藥劑與本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽組合使用。在一方面，這種療法包括但不限於本揭露的一或多種化合物與化學治療劑、治療性抗體和輻射治療的組合，以提供協同或累加的治療效果。參見例如美國專利案號10,519,146 B2，2019年12月31日發佈；具體地，從第201欄（第37行）到第212欄（第46行）和第219欄（第64行）到第220欄（第39行）的部分，將其藉由引用併入本文。
本文提供的作為實施方式236的係如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係極光激酶A抑制劑、AKT抑制劑、精胺酸酶抑制劑、CDK4/6抑制劑、ErbB家族抑制劑、ERK抑制劑、FAK抑制劑、FGFR抑制劑、麩醯胺酸酶抑制劑、IGF-1R抑制劑、KIF18A抑制劑、MCL-1抑制劑、MEK抑制劑、mTOR抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PI3K抑制劑、Raf激酶抑制劑、SHP2抑制劑、SOS1抑制劑、Src激酶抑制劑、或一或多種化學治療劑。
在一個實施方式中，第二化合物作為藥學上可接受的鹽投與。在另一個實施方式中，第二化合物作為包含第二化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物投與。
極光激酶 A 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係極光激酶A抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性極光激酶A抑制劑包括但不限於阿利色替（alisertib）、塞尼色替（cenisertib）、達那色替（danusertib）、托澤色替（tozasertib）、LY3295668（(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌啶-4-甲酸）、ENMD-2076（6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(E)-2-苯基乙烯基]嘧啶-4-胺）、TAK-901（5-(3-乙基磺醯基苯基)-3,8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺）、TT-00420（4-[9-(2-氯苯基)-6-甲基-2,4,5,8,12-五氮雜三環[8.4.0.03,7]十四-1(14),3,6,8,10,12-己烯-13-基]𠰌啉）、AMG 900（N-[4-[3-(2-胺基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]氧基苯基]-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞𠯤-1-胺）、MLN8054（4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜-2-基]胺基]苯甲酸）、PF-03814735（N-[2-[(1R,8S)-4-[[4-(環丁基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-11-氮雜三環[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯-11-基]-2-側氧基乙基]乙醯胺）、SNS-314（1-(3-氯苯基)-3-[5-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]脲）、CYC116（4-甲基-5-[2-(4-𠰌啉-4-基苯胺基)嘧啶-4-基]-1,3-噻唑-2-胺）、TAS-119、BI 811283、以及TTP607。
AKT 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係AKT抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性AKT抑制劑包括但不限於：afuresertib、capivasertib、ipatasertib、uprosertib、BAY1125976（2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-甲醯胺）、ARQ 092（3-[3-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-5-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-胺）、MK2206（8-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-9-苯基-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3-酮）、SR13668（吲哚并[2,3-b]咔唑-2,10-二甲酸、5,7-二氫-6-甲氧基-, 2,10-二乙基酯）、ONC201（11-苄基-7-[(2-甲基苯基)甲基]-2,5,7,11-四氮雜三環[7.4.0.02,6]十三-1(9),5-二烯-8-酮）、ARQ 751（N-(3-胺基丙基)-N-[(1R)-1-(3-苯胺基-7-氯-4-側氧基喹唑啉-2-基)丁-3-炔基]-3-氯-2-氟苯甲醯胺）、RX-0201、以及LY2780301。
精胺酸酶抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係精胺酸酶抑制劑。
用於本文提供的方法中的示例性精胺酸酶抑制劑包括但不限於numidargistat和CB 280。
CDK4/6 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係CDK4/6抑制劑。
如本文所用，術語「CDK 4/6」係指細胞週期蛋白依賴性激酶（「CDK」）4和6，它們係哺乳動物絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶的成員。
如本文所用，術語「CDK 4/6抑制劑」係指能夠負調節或抑制CDK 4和/或6的全部或部分酶活性的化合物。
用於本文提供的方法的示例性CDK 4/6抑制劑包括但不限於：阿貝西利（abemaciclib）、帕博西林（palbociclib）、瑞博西利（ribociclib）、trilaciclib、以及PF-06873600（(吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮、6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-[[1-(甲基磺醯基)-4-哌啶基]胺基]）。
在一個實施方式中，CDK4/6抑制劑係帕博西林。
ErbB 家族抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係ErbB家族抑制劑。
如本文所用，術語「ErbB家族」係指哺乳動物跨膜蛋白酪胺酸激酶家族的成員，其包括：ErbB1（EGFR HER1）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）、以及ErbB4（HER4）。
如本文所用，術語「ErbB家族抑制劑」係指能夠負調節或抑制ErbB家族的至少一個成員的全部或部分活性的藥劑，例如化合物或抗體。一或多種ErbB酪胺酸激酶的調節或抑制可通過調節或抑制一或多種ErbB家族成員的激酶酶活性或藉由阻斷ErbB家族成員的同二聚化或異二聚化來進行。
在一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係EGFR抑制劑，例如抗EGFR抗體。用於本文提供的方法的示例性抗EGFR抗體包括但不限於：紮蘆木單抗（zalutumumab）、尼妥組單抗（nimotuzumab）、馬妥珠單抗（matuzumab）、奈妥木單抗（necitumumab）、帕木單抗（panitumumab）、以及西妥昔單抗（cetuximab）。在一個實施方式中，抗EGFR抗體係西妥昔單抗。在一個實施方式中，抗EGFR抗體係帕木單抗。
在另一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係HER2抑制劑，例如抗HER2抗體。用於本文提供的方法的示例性抗HER-2抗體包括但不限於：珀妥珠單抗（pertuzumab）、曲司珠單抗（trastuzumab）、以及恩特曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine）。
在又一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係HER3抑制劑，例如抗HER3抗體，例如HMBD-001（蜂鳥生物科技公司（Hummingbird Bioscience））。
在一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係抗EGFR抗體和抗HER2抗體的組合。
在一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係不可逆抑制劑。用於本文提供的方法的示例性不可逆ErbB家族抑制劑包括但不限於：阿法替尼（afatinib）、達可替尼（dacomitinib）、卡紐替尼（canertinib）、poziotinib、AV 412（(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌𠯤基)-1-丁炔-1-基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺)）、PF 6274484（(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺）、以及HKI 357（(E)-N-[4-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺）。
在一個實施方式中，不可逆ErbB家族抑制劑係阿法替尼。在一個實施方式中，不可逆ErbB家族抑制劑係達可替尼。
在一個實施方式中，ErbB家族抑制劑係可逆抑制劑。用於本文提供的方法的示例性可逆ErbB家族抑制劑包括但不限於：厄洛替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、sapitinib、伐利替尼（varlitinib）、tarloxotinib、TAK-285（N-(2-(4-((3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基)-3-羥基-3-甲基丁醯胺）、AEE788（(S)-6-(4-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-N-(1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺）、BMS 599626（(3S)-3-𠰌啉基甲基-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-6-基]-胺基甲酸酯）、以及GW 583340（N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[2-[(2-甲基磺醯基乙基胺基)甲基]-1,3-噻唑-4-基]喹唑啉-4-胺）。
在一個實施方式中，可逆ErbB家族抑制劑係sapitinib。在一個實施方式中，可逆ErbB家族抑制劑係tarloxotinib。
ERK 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係ERK抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性ERK抑制劑包括但不限於：ulixertinib、ravoxertinib、CC-90003（N-[2-[[2-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]-5-甲基苯基]丙-2-烯醯胺）、LY3214996（6,6-二甲基-2-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-5-(2-𠰌啉-4-基乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮）、KO-947（1,5,6,8-四氫-6-(苯基甲基)-3-(4-吡啶基)-7H-吡唑并[4,3-g]喹唑啉-7-酮）、ASTX029、LTT462、以及JSI-1187。
FAK 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係FAK抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性FAK抑制劑包括但不限於：GSK2256098（2-[[5-氯-2-[(5-甲基-2-丙-2-基吡唑-3-基)胺基]吡啶-4-基]胺基]-N-甲氧基苯甲醯胺）、PF-00562271（N-甲基-N-[3-[[[2-[(2-側氧基-1,3-二氫吲哚-5-基)胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]甲基]吡啶-2-基]甲烷磺醯胺）、VS-4718（2-[[2-(2-甲氧基-4-𠰌啉-4-基苯胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]胺基]-N-甲基苯甲醯胺）、以及APG-2449。
FGFR 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係FGFR抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性FGFR抑制劑包括但不限於：futibatinib、pemigatinib、ASP5878（2-[4-[[5-[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]乙醇）、AZD4547（N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]苯甲醯胺）、debio 1347（[5-胺基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)甲酮）、INCB062079、H3B-6527（N-[2-[[6-[(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)胺基甲醯基-甲基胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基]丙-2-烯醯胺）、ICP-105、CPL304110、HMPL-453、以及HGS1036。
麩醯胺酸酶抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係麩醯胺酸酶抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性麩醯胺酸酶抑制劑包括但不限於：telaglenastat、IPN60090、以及OP 330。
IGF-1R 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係IGF-1R抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性IGF-1R抑制劑包括但不限於：西妥木單抗（cixutumumab）、達羅托組單抗（dalotuzumab）、林西替尼（linsitinib）、加尼妥單抗（ganitumab）、羅妥木單抗（robatumumab）、BMS-754807（(2S)-1-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基]-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺）、KW-2450（N-[5-[[4-(2-羥基乙醯基)哌𠯤-1-基]甲基]-2-[(E)-2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-3-甲基噻吩-2-甲醯胺）、PL225B、AVE1642、以及BIIB022。
KIF18A 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係KIF18A抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性KIF18A抑制劑包括但不限於：US 2020/0239441、WO 2020/132649、WO 2020/132651、以及WO 2020/132653中揭露的抑制劑，它們各自藉由引用以其全文併入本文。
MCL-1 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係MCL-1抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性MEK抑制劑包括但不限於：murizatoclax、tapotoclax、AZD 5991（(3aR)-5-氯-2,11,12,24,27,29-六氫-2,3,24,33-四甲基-22H-9,4,8-(次甲基亞胺基亞甲基)-14,20:26,23-二亞甲烯基-10H,20H-吡唑并[4,3-l][2,15,22,18,19]苯并氧雜二硫雜二氮雜環二十六烷-32-甲酸）、MIK 665（(αR)-α-[[(5S)-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基-1-哌𠯤基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]-2-[[2-(2-甲氧基苯基)-4-嘧啶基]甲氧基]苯丙酸）、以及ABBV-467。
在一個實施方式中，MCL-1抑制劑係murizatoclax。在另一個實施方式中，MCL-1抑制劑係tapotoclax。
MEK 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係MEK抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性MEK抑制劑包括但不限於：曲莫替尼（trametinib）、cobimetinib、司美替尼（selumetinib）、哌嗎色替（pimasertib）、refametinib、PD-325901（N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲醯胺）、AZD8330（2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基吡啶-3-甲醯胺）、GDC-0623（5-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺）、RO4987655（3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-5-[(3-側氧基㗁𠯤烷-2-基)甲基]苯甲醯胺）、TAK-733（3-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二酮）、PD0325901（N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲醯胺）、CI-1040（2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺）、PD318088（5-溴-N-(2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺）、PD98059（2-(2-胺基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮）、PD334581（N-[5-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-𠰌啉乙胺）、FCN-159、CS3006、HL-085、SHR 7390、以及WX-554。
在一個實施方式中，MEK抑制劑係曲莫替尼。
mTOR 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係mTOR抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性mTOR抑制劑包括但不限於：依維莫司（everolimus）、雷帕黴素（rapamycin）、唑羅莫司（zotarolimus）（ABT-578）、地磷莫司（ridaforolimus）（deforolimus、MK-8669）、sapanisertib、buparlisib、pictilisib、vistusertib、托裡昔布（dactolisib）、Torin-1（1-(4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)環己基)-9-(喹啉-3-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮）、GDC-0349（(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基𠰌啉代)-7-(氧雜環丁烷-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲）、以及VS-5584（SB2343、(5-(8-甲基-2-𠰌啉-4-基-9-丙-2-基嘌呤-6-基)嘧啶-2-胺）。
在一個實施方式中，mTOR抑制劑係依維莫司。
PD-1 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係PD-1抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性PD-1抑制劑包括但不限於：派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab）、西米普利單抗（cemiplimab）、斯巴達珠單抗（spartalizumab）（PDR001）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）（SHR1210）、信迪利單抗（sintilimab）（IBI308）、替雷利珠單抗（tislelizumab）（BGB-A317）、特瑞普利單抗（toripalimab）（JS 001）、多塔利單抗（dostarlimab）（TSR-042、WBP-285）、INCMGA00012（MGA012）、AMP-224、AMP-514、以及抗PD-1抗體（如US 10,640,504 B2（「抗PD-1抗體A」，第66欄第56行至第67欄第24行和第67欄第54-57行）中所述），將其藉由引用併入本文。
在一個實施方式中，PD-1抑制劑係派姆單抗。在另一個實施方式中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體A。
PD-L1 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係PD-L1抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性PD-L1抑制劑包括但不限於：atezolizumab、avelumab、durvalumab、ZKAB001、TG-1501、SHR-1316、MSB2311、MDX-1105、KN035、IMC-001、HLX20、FAZ053、CS1001、CK-301、CBT-502、BGB-A333、BCD-135、以及A167。
在一個實施方式中，PD-L1抑制劑係atezolizumab。
PI3K 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係PI3K抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性PI3K抑制劑包括但不限於：idelalisib、copanlisib、duvelisib、alpelisib、taselisib、哌立福新（perifosine）、buparlisib、umbralisib、pictilisib、托裡昔布、voxtalisib、sonolisib、tenalisib、serabelisib、acalisib、CUDC-907（N-羥基-2-[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-𠰌啉-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基-甲基胺基]嘧啶-5-甲醯胺）、ME-401（N-[2-甲基-1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]丙-2-基]-4-(2-甲基磺醯基苯并咪唑-1-基)-6-𠰌啉-4-基-1,3,5-三𠯤-2-胺）、IPI-549（2-胺基-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-1-側氧基-2-苯基異喹啉-3-基]乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺）、SF1126（(2S)-2-[[(2S)-3-羧基-2-[[2-[[(2S)-5-(二胺基亞甲基胺基)-2-[[4-側氧基-4-[[4-(4-側氧基-8-苯基色烯-2-基)𠰌啉-4-鎓-4-基]甲氧基]丁醯基]胺基]戊醯基]胺基]乙醯基]胺基]丙醯基]胺基]-3-羥基丙酸酯）、XL147（N-[3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基胺基)喹㗁啉-2-基]-4-甲基苯磺醯胺）、GSK1059615（(5Z)-5-[(4-吡啶-4-基喹啉-6-基)亞甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮）、以及AMG 319（N-[(1S)-1-(7-氟-2-吡啶-2-基喹啉-3-基)乙基]-7H-嘌呤-6-胺）。
Raf 激酶抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係Raf激酶抑制劑。
如本文所用，術語「RAF激酶」係指由三種同種型（C-Raf、B-Raf和A-Raf）組成的哺乳動物絲胺酸/蘇胺酸激酶的成員，並且包括每種同種型的同源二聚體以及同種型之間的異源二聚體（例如，C-Raf/B-Raf異二聚體）。
如本文所用，術語「Raf激酶抑制劑」係指能夠負調節或抑制Raf家族激酶的一或多個成員的全部或部分酶活性，或者能夠破壞Raf同源二聚體或異源二聚體形成抑制活性的化合物。
在一個實施方式中，Raf激酶抑制劑包括但不限於：encorafenib、索拉非尼（sorafenib）、lifirafenib、維莫非尼（vemurafenib）、達拉菲尼（dabrafenib）、PLX-8394（N-(3-(5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3a,7a-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺）、Raf-709（N-(2-甲基-5,-𠰌啉代-6’-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-[3,3’-聯吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺）、LXH254（N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6- 𠰌啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺）、LY3009120（1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲）、Tak-632（N-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)環丙烷甲醯胺）、CEP-32496（1-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-3-基)脲）、CCT196969（1-(3-(三級丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡𠯤-8-基)氧基)苯基)脲）、以及RO5126766（N-[3-氟-4-[[4-甲基-2-側氧基-7-(2-嘧啶基氧基)-2H-1-苯并哌喃-3-基]甲基]-2-吡啶基]-N’-甲基-磺醯胺）。
在一個實施方式中，Raf激酶抑制劑係encorafenib。在一個實施方式中，Raf激酶抑制劑係索拉非尼。在一個實施方式中，Raf激酶抑制劑係lifirafenib。
SHP2 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係SHP2抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性SHP2抑制劑包括但不限於：SHP-099（6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡𠯤-2-胺二鹽酸鹽）、RMC-4550（[3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡𠯤-2-基]甲醇）、TNO155、(3S,4S)-8-[6-胺基-5-(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基吡𠯤-2-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺）、以及RMC-4630（Revolution醫藥公司）。在一個實施方式中，用於本文提供的方法的SHP抑制劑係RMC-4630（Revolution醫藥公司）。
在另一個實施方式中，用於本文提供的方法的示例性SHP2抑制劑包括但不限於：3-[(1R,3R)-1-胺基-3-甲氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡𠯤甲醇（CAS 2172651-08-8）、3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-2-吡𠯤甲醇（CAS 2172652-13-8）、3-[(3
S,4
S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[[3-氯-2-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-吡啶基]硫代]-5-甲基-2-吡𠯤甲醇（CAS 2172652-38-7）、以及6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-2-吡𠯤甲醇（CAS 2172652-48-9）。
在另一個實施方式中，用於本文提供的方法的示例性SHP2抑制劑包括但不限於：1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-8-基]-4-甲基-4-哌啶胺（CAS 2240981-75-1）、(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-8-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺（CAS 2240981-78-4）、(3S,4S)-8-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺（CAS 2240982-45-8）、(3S,4S)-8-[7-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺（CAS 2240982-57-2）、4-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醇（CAS 2240982-69-6）、7-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-4-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醇（CAS 2240982-73-2）、以及(3S,4S)-8-[7-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺（CAS 2240982-77-6）。
在一個實施方式中，用於本文提供的方法的SHP抑制劑係(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-8-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺（CAS 2240981-78-4）。
在另一個實施方式中，用於本文提供的方法的示例性SHP2抑制劑包括但不限於：3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-54-3）、3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-56-5）、5-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2-(2,3-二氯苯基)-3-吡啶酚（CAS 2238840-58-7）、3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-60-1）、(1R)-8-[6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-3-吡啶基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺（CAS 2238840-62-3）、3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-63-4）、(1R)-8-[6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-3-吡啶基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺（CAS 2238840-64-5）、5-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-2-[(2,3-二氯苯基)硫代]-3-吡啶酚（CAS 2238840-65-6）、5-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2-[(2,3-二氯苯基)硫代]-3-吡啶酚（CAS 2238840-66-7）、6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-67-8）、3-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-68-9）、3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-69-0）、6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-70-3）、3-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-71-4）、6-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-72-5）、5-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-2-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基-3-吡啶甲醇（CAS 2238840-73-6）、2-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-3-吡啶甲醇（CAS 2238840-74-7）、3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-75-8）、以及2-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-5-[(3S,4S)-4-胺基-3- 甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥甲基)吡啶-3-醇。
在一個實施方式中，用於本文提供的方法的SHP抑制劑係3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-羥基-2-吡啶甲醇（CAS 2238840-56-5）。
在一個實施方式中，用於本文提供的方法的SHP2抑制劑係US 10,590,090 B2、US 2020/017517 A1、US 2020/017511 A1或WO 2019/075265 A1中揭露的抑制劑，其各自藉由引用以其全文併入本文。
SOS1 抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係SOS1抑制劑。
用於本文提供的方法的示例性SOS1抑制劑包括但不限於：BI 3406（N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-7-甲氧基-2-甲基-6-[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基喹唑啉-4-胺）和BI 1701963。
Src 激酶抑制劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係Src激酶抑制劑。
如本文所用，術語「Src激酶」係指哺乳動物非受體酪胺酸激酶家族的成員，其包括：Src、Yes、Fyn和Fgr（SrcA子家族）；Lck、Hck、Blk和Lyn（SrcB子家族）和Frk子家族。
如本文所用，術語「Src激酶抑制劑」係指能夠負調節或抑制一或多種Src激酶成員的全部或部分酶活性的化合物。
用於本文提供的方法的示例性Src激酶抑制劑包括但不限於：達沙替尼（dasatinib）、帕納替尼（ponatinib）、凡德他尼（vandetanib）、波舒替尼（bosutinib）、沙拉替尼（saracatinib）、KX2-391（N-苄基-2-(5-(4-(2-𠰌啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙醯胺）、SU6656（(Z)-N,N-二甲基-2-側氧基-3-((4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基)亞甲基)吲哚啉-5-磺醯胺）、PP 1（1-(三級丁基)-3-(對甲苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺）、WH-4-023（2,6-二甲基苯基(2,4-二甲氧基苯基)(2-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基甲酸酯）以及KX-01（N-苄基-2-(5-(4-(2-𠰌啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙醯胺）。
在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係達沙替尼。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係沙拉替尼。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係帕納替尼。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係凡德他尼。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係KX-01。
化學治療劑
本文提供的是如實施方式228-235中任一項所述之方法，該方法進一步包括同時、分開或順序投與有效量的第二化合物，其中該第二化合物係一或多種化學治療劑。
用於本文提供的方法中的示例性化學治療劑包括但不限於亞葉酸鈣（亞葉酸鈣）、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、順鉑、卡鉑、培美曲塞、多西紫杉醇、紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、和胺甲喋呤。
定義
提供以下定義以幫助理解本揭露的範圍。
除非另外說明，否則在本說明書和申請專利範圍中使用的表示成分的量、反應條件等的所有數字均應被理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，除非有相反的指示，否則以下說明書和所附申請專利範圍中提出的數字參數係近似值，其可以根據在它們各自的測試測量中發現的標準差而變化。
如本文所用，如果任何變數在化學式中出現一次以上，則其在每次出現時的定義獨立於其在每一次其他出現時的定義。如果化學結構和化學名稱衝突，則化學結構將確定化合物的身份。
立體異構物
本揭露的化合物可以包含例如雙鍵、一或多個不對稱碳原子、和具有受阻旋轉的鍵，並因此能作為立體異構物存在，如雙鍵異構物（即，幾何異構物（E/Z））、鏡像異構物、非鏡像異構物和限制構形異構物。因此，除非明確確定了立體化學，否則本揭露的範圍被理解為涵蓋所示化合物的所有可能的立體異構物，包括本文揭露的任何化學結構（全部或部分）的立體異構物純的形式（例如幾何異構物純的、鏡像異構物純的、非鏡像異構物純的和限制構形異構物純的）和立體異構物混合物（例如幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物和限制構形異構物的混合物，或前述任一種的混合物）。
如果未用例如粗線或虛線指示結構或結構的一部分的立體化學，則該結構或結構的一部分應被解釋為涵蓋其所有立體異構物。如果用例如粗線或虛線指示結構或結構的一部分的立體化學，則該結構或結構的一部分應被解釋為僅涵蓋所示的立體異構物。用波浪線繪製的鍵表示兩種立體異構物均被涵蓋。請勿將其與垂直於鍵繪製的表示基團與分子其餘部分的附接點的波浪線相混淆。
如本文所用，術語「立體異構物」或「立體異構物純」化合物係指化合物的一種立體異構物（例如，幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物和限制構形異構物），其基本上不含該化合物的其他立體異構物。例如，具有一個手性中心的立體異構物純化合物將基本上不含該化合物的鏡像鏡像異構物，並且具有兩個手性中心的立體異構物純化合物將基本上不含該化合物的其他鏡像異構物或非鏡像異構物。典型的立體異構物純化合物包含按重量計大於約80%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約20%的化合物的其他立體異構物、按重量計高於約90%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約10%的化合物的其他立體異構物、按重量計高於約95%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約5%的化合物的其他立體異構物、或按重量計高於約97%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約3%的化合物的其他立體異構物。
本揭露還涵蓋包含立體異構物純形式的藥物組成物以及本文揭露的任何化合物的立體異構物純形式之用途。此外，本揭露還涵蓋包含本文揭露的任何化合物的立體異構物混合物的藥物組成物以及所述藥物組成物或立體異構物的混合物之用途。該等立體異構物或其混合物可以根據本領域熟知的方法和本文揭露的方法合成。可以使用標準技術（如手性柱或手性拆分劑）來拆分立體異構物的混合物。此外，本揭露涵蓋藥物組成物，該等藥物組成物包含本文揭露的任何化合物和本文揭露的一或多種其他活性藥劑的混合物。參見，例如Jacques等人, Enantiomers, Racemates and Resolutions [鏡像異構物、外消旋物和解析度]（Wiley Interscience [威利國際科學出版社], 紐約, 1981）；Wilen等人,
Tetrahedron[四面體] 33:2725；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds [碳化合物的立體化學]（McGraw-Hill [麥格勞希爾出版社], 紐約, 1962）；以及Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions [分辨劑和光學解析度的表], 第268頁（Eliel編輯, Univ. of Notre Dame Press [聖母大學出版社], 巴黎聖母院（Notre Dame）, 印第安那州, 1972）。
互變異構物
如熟悉該項技術者已知的，本文揭露的某些化合物能以一或多種互變異構物形式存在。因為一種化學結構僅可用於代表一種互變異構物形式，所以為方便起見應理解為提及具有給定結構式的化合物包括具有所述結構式的其他互變異構物。因此，本揭露的範圍應被理解為涵蓋本文揭露的化合物的所有互變異構物形式。
同位素標記的化合物
此外，本揭露之範圍包括本文揭露的化合物的所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，如具有式 I 的化合物，其中一或多個原子被具有相同原子數但原子質量或質量數不同於自然界通常發現的原子質量或質量數的原子替代。適用於包含在本文揭露的化合物中的同位素之實例包括氫的同位素，如
2H和
3H；碳的同位素，如
11C、
13C和
14C；氯的同位素，如
36CI；氟的同位素，如
18F；碘的同位素，如
123I和
125I；氮的同位素，如
13N和
15N；氧的同位素，如
15O、
17O和
18O；磷的同位素，如
32P；和硫的同位素，如
35S。某些同位素標記的具有式 I 的化合物（例如，那些摻入放射性同位素的化合物）可用於藥物和/或底物組織分佈研究中。鑒於易於摻入以及即用的檢測方式，放射性同位素氚（即
3H）和碳-14（即
14C）尤其可用於這個目的。用同位素（如氘，
2H或D）取代可以提供源自較高代謝穩定性的某些治療優勢（例如，延長的體內半衰期或降低的劑量要求），並且因此在一些情況下係較佳的。例如，用正電子發射同位素（如
11C、
18F、
15O和
13N）取代可用於正電子發射斷層掃描（PET）研究，以檢查靶佔有率。本文所揭露的化合物中的同位素標記的化合物一般可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術，或藉由與所附一般合成方案和實例中所描述的方法類似的方法，使用適當的經同位素標記的試劑代替先前採用的未經標記的試劑來製備。
溶劑化物
如上所討論，本文揭露的化合物及其立體異構物、互變異構物和同位素標記的形式或前述任一種的藥學上可接受的鹽能以溶劑化或非溶劑化形式存在。
如本文所用，術語「溶劑化物」係指包含如本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及化學計量用量或非化學計量用量的一或多種藥學上可接受的溶劑分子的分子複合物。如果溶劑係水，則溶劑化物被稱為「水合物」。
因此，本揭露的範圍應被理解為涵蓋本文揭露的化合物的所有溶劑及其立體異構物、互變異構物和同位素標記的形式或前述任一種的藥學上可接受的鹽。
其他定義
本節將定義用於描述本文揭露的化合物、組成物和用途之範圍的附加術語。
術語「芳基」係指環部分中具有6-20個碳原子的芳族烴基。通常，芳基為具有6-20個碳原子的單環、雙環或三環芳基。此外，如本文所用的術語「芳基」係指芳族取代基，其可為單個芳族環，或稠合在一起的多個芳族環。非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基，其中的每一個可視需要經1-4個取代基取代，如烷基、三氟甲基、環烷基、鹵素、羥基、烷氧基、醯基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、胺基、硫醇基、烷基-S-、芳基-S-硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、胺基甲醯基、烷基-S(O)-、磺醯基、磺醯胺基、苯基及雜環烷基。
如本文所用，術語「C
1-4烷基」和「C
1-6烷基」係指分別含有從1至4和1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴。C
1-4烷基或C
1-6烷基的代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基和己基。
術語「C
1-4伸烷基」和「C
1-6伸烷基」係指如本文所定義的分別含有從1至4個和1至6個碳原子的直鏈或支鏈二價烷基基團。伸烷基的代表性實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、二級伸丁基、亞異丁基、三級伸丁基、亞正戊基、亞異戊基、新亞戊基、亞正己基及其類似基團。
如本文所用，術語「C
2-4烯基」係指含有2至4個碳原子、具有至少一個碳-碳雙鍵的飽和烴。烯基基團包括直鏈和支鏈部分。C
2-4烯基的代表性實例包括但不限於、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和丁烯基。
如本文所用，術語「C
2-4炔基」係指含有2至4個碳原子、具有至少一個碳-碳三鍵的飽和烴。術語包括直鏈和支鏈部分。C
3-6炔基的代表性實例包括但不限於乙炔基、1 -丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
如本文所用，術語「C
1-4烷氧基」或「C
1-6烷氧基」係指-OR
#，其中如本文定義的R
#分別代表C
1-4烷基基團或C
1-6烷基基團
。C
1-4烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。C
1-6烷氧基之代表性實例包括但不限於乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。
如本文所用，術語「C
3-8環烷基」係指飽和的碳環分子，其中環狀骨架具有3至8個碳。C
3-8環烷基之代表性實例包括但不限於環丙基和環丁基。
如本文所用，作為化學基團的另一個術語前綴的術語「含氘」係指化學基團的修飾，其中一或多個氫原子被氘（「D」或「
2H」）取代。例如、術語「C
1-4含氘烷基」係指如本文定義的C
1-4烷基，其中一或多個氫原子被D取代。C
1-4含氘烷基之代表性實例包括但不限於-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2CD
3、-CDHCD
3、-CD
2CD
3、-CH(CD
3)
2、-CD(CHD
2)
2和-CH(CH
2D)(CD
3)。
如本文所用，術語「鹵素」係指-F、-CI、-Br或-I。
如本文所用，作為化學基團的另一個術語前綴術語「鹵代」係指化學基團的修飾，其中如本文定義的，一或多個氫原子被鹵素取代。在每次出現時獨立地選擇鹵素。例如，如本文定義的術語「C
1-4鹵代烷基」係指C
1-4烷基，其中一或多個氫原子被鹵素取代。C
1-4鹵代烷基之代表性實例包括但不限於-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CHFCl、-CH
2CF
3、-CFHCF
3、-CF
2CF
3、-CH(CF
3)
2、-CF(CHF
2)
2和-CH(CH
2F)(CF
3)。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有1至8個選自N、O及S的雜原子的5-20員單環或雙環或三環芳族環系統。在某些較佳的方面中，雜芳基係5-10員環系統（例如，5-7員單環、8-10員雙環、或11-14員三環）或5-7員環系統。示例性單環雜芳基基團包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、4-或5-㗁唑基，3-、4-或5-異㗁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-嗒𠯤基，3-、4-或5-吡𠯤基，2-吡𠯤基，及2-、4-及5-嘧啶基。示例性雙環雜芳基基團包括1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并咪唑基，及1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-吲哚基。
術語「雜芳基」也指其中雜芳環與一或多個芳基、脂環族或雜環烷基環稠合的基團。
如本文所用，術語「雜環（heterocycle）」、「雜環烷基」或「雜環（heterocyclo）」係指飽和或不飽和的非芳族環或環系統，例如，其為4、5、6或7員單環系統，7、8、9、10、11或12員雙環系統，或10、11、12、13、14或15員三環系統，並含有至少一個選自O、S及N的雜原子，其中N及S亦可視需要氧化成各種氧化態。雜環基可在雜原子或碳原子連接。雜環烷基可以包括稠合或橋接環以及螺環。雜環之實例包括四氫呋喃、二氫呋喃、1,4-二㗁𠮿、𠰌啉、1,4-二噻烷、哌𠯤、哌啶、1,3-二氧戊環、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫戊環、1,3-二㗁𠮿、1,3-二噻烷、氧雜噻吩、硫代𠰌啉、氮雜環丁烷、噻唑烷、𠰌啉及其類似基團。
如本文所用，術語「藥學上可接受的」係指通常公認用於在受試者（特別是人）中使用。
如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指藥學上可接受的並且具有母體化合物的所希望藥理活性的化合物的鹽。此類鹽包括：(1) 用無機酸（如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等）形成的酸加成鹽；或用有機酸（如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸等）形成的酸加成鹽；或 (2) 當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子）替代時形成的鹽；或與有機鹼（如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二環己基胺等）配位形成的鹽。此類鹽的另外之實例可以在Berge等人,
J. Pharm.Sci. [藥學雜誌] 66(1):1-19 (1977) 中發現。還參見Stahl
等人 ,Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use [藥用鹽：特性、選擇和用途], 第2次修訂版本 (2011)。
如本文所用，術語「藥學上可接受的賦形劑」係指可以與本文揭露的化合物或鹽組合以製備藥物組成物或配製物的多種成分。典型地，賦形劑包括但不限於稀釋劑、著色劑、媒介物、抗黏劑、助流劑、崩散劑、調味劑、塗覆劑、黏合劑、甜味劑、潤滑劑、吸附劑、防腐劑等。
如本文所用，術語「受試者」係指人和哺乳動物，包括但不限於靈長類、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。在一個實施方式中，受試者係人。
如本文所用，術語「治療有效量」係指本文所揭露的化合物的量，該量將引起研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫生所尋求的組織、系統或受試者的生物學或醫學響應。
一般合成程序
本文提供的化合物可根據本節和以下章節中所述之程序合成。如熟悉該項技術者所理解的，本文所述之合成方法僅是示例性的，並且本文揭露的化合物還可以利用替代性合成策略藉由備用途徑來合成。應當理解，本文提供的一般合成程序和具體實例僅是說明性的，而不應以任何方式解釋為限制本揭露的範圍。
通常，可以根據以下方案合成具有式 I 的化合物。除非另有說明，否則以下方案中使用的任何變數均為針對式 I 定義的變數。所有起始材料係可商購的（例如購自默克西格瑪奧德里奇公司（Merck Sigma-Aldrich Inc.）、氟化學公司（Fluorochem Ltd）和愛尼米公司（Enamine Ltd.））；或係本領域已知的並且可以使用普通技術藉由已知的程序合成。起始材料還可以經由本文揭露的程序合成。對於本節討論的方案，合適的反應條件（如溶劑、反應溫度和試劑）可以在本文提供的實例中找到。
方案 I
可以根據
方案 I製備具有式 (
I) 的化合物。在步驟
A中，用脂肪族醇（如苄醇）和鹼（如胡寧鹼（Hunig’s base））或金屬醇鹽（如三級丁醇鉀）在溶劑（如1,4-二㗁𠮿）中處理化合物 (
I-1) 以給出化合物 (
I-2)。在步驟
B中，在鹼（如胡寧鹼）的存在下，化合物 (
I-2) 與具有式R
1-L-H的親核試劑在溶劑（如乙腈）中經歷S
NAr反應以給出化合物 (
I-3)。在步驟
C中，化合物 (
I-3) 與有機金屬試劑或硼酸（酯）偶合以提供化合物 (
I-4)。該偶合反應在有或不含鹼（如磷酸鉀）時，在溶劑或溶劑混合物（如1,4-二㗁𠮿和水）和催化劑（如cataCXium A Pd G3）中進行。在步驟
D中，用一組適合的試劑（如含有H
2的Pd/C）處理化合物 (
I-4) 以去除烷基基團R，給出化合物 (
I-5)。在步驟
E中，在偶合試劑（如HATU）和鹼（如胡寧鹼）的存在下，在溶劑（如DMA）中用視需要經取代的環胺處理化合物 (
I-5)，以給出具有式 (
I) 的化合物。在一些情況下，這類R
3將含有一或多個保護基團，該等保護基團可以在合成順序中的步驟
D或步驟
E後去除。
方案 II
具有式 (
I) 的化合物也可以根據方案
II製備。在步驟
A中，在溶劑（如二氯甲烷）中並且在鹼（如胡寧鹼）的存在下，化合物 (
1) 與視需要經取代的環胺經歷S
NAr反應以給出化合物 (
I-10)。在步驟
B中，在鹼（如胡寧鹼）的存在下，化合物 (
I-10) 與具有式R
1-L-H的親核試劑在溶劑（如乙腈）中經歷S
NAr反應以給出化合物 (
I-11)。在步驟
C中，化合物 (
I-11) 與有機金屬試劑或硼酸（酯）偶合以提供具有式 (
I) 的化合物。該偶合反應在有或不含鹼（如磷酸鉀）時，在溶劑或溶劑混合物（如1,4-二㗁𠮿和水）和催化劑（如cataCXium A Pd G3）中進行。在一些情況下，這類R
3將含有一或多個保護基團，該等保護基團可以在合成順序中的步驟
C後去除。
實例
本節提供了具有式 I 的化合物之具體實例及其製備方法。
縮寫列表 [ 表 1]
一般分析和純化方法
| Ac | 乙醯基 |
| AcOH | 乙酸 |
| aq或aq. | 水性 |
| Bn | 苄基 |
| B 2pin 2 | 雙(酉品合)二硼 |
| BOC或Boc | 三級丁氧基羰基 |
| cataCXium A Pd G3 | 甲磺酸酯[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II) |
| Cbz | 苄氧基羰基 |
| CbzCl | 氯甲酸苄酯 |
| COD或cod | 1,5-環辛二烯 |
| DABCO | 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 |
| DBU | 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMA | N,N-二甲基乙醯胺 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲基亞碸 |
| Dppf、DPPF或dppf | 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 |
| Dtbbpy | 4,4’-二三級丁基-2,2’-二吡啶基 |
| eq或eq.或equiv. | 當量 |
| ESI或ES | 電灑電離 |
| Et | 乙基 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| G | 克 |
| H | 小時 |
| HATU | 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯 |
| HBpin | 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 |
| HMPA | 六甲基磷醯胺 |
| HOAc | 乙酸 |
| HPLC | 高壓液相層析 |
| iPr | 異丙基 |
| iPr 2NEt或DIPEA | N-乙基二異丙基胺（胡寧鹼（Hünig’s base）） |
| KOAc | 乙酸鉀 |
| LC MS、LCMS、LC-MS或LC/MS | 液相層析質譜 |
| LHMDS或LiHMDS | 六甲基二矽烷基疊氮化鋰 |
| m/z | 質荷比 |
| Me | 甲基 |
| MeCN | 乙腈 |
| MeOH | 甲醇 |
| Mg | 毫克 |
| Min | 分鐘 |
| mL | 毫升 |
| MS | 質譜 |
| NMR | 核磁共振 |
| Pd(dppf)Cl 2·DCM, Pd(dppf)Cl 2 | 與二氯甲烷複合的[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) |
| Pd(dtbpf)Cl 2 | [1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) |
| Pd(PPh 3) 4 | 四(三苯基膦)鈀(0) |
| Ph | 苯基 |
| PhMe | 甲苯 |
| Pin | 酉品合 |
| PMB | 4-甲氧基苄基 |
| Rbf | 圓底燒瓶 |
| RP-HPLC | 逆相高壓液相層析 |
| RT或rt或r.t. | 室溫 |
| sat.或satd. | 飽和 |
| SFC | 超臨界流體層析 |
| TBAF | 四正丁基氟化銨 |
| TBDPS | 三級丁基二苯基矽基 |
| TBDPSCl | 三級丁基二苯基氯矽烷 |
| tBu | 三級丁基 |
| TC | 噻吩-2-甲酸酯 |
| TEA或Et 3N | 三乙胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氫呋喃 |
| TIPS | 三異丙基矽基 |
| UV | 紫外 |
本節提供了用於製備本文提供的特定實例的一般分析和純化方法之說明。
層析法：除非另外說明，否則含粗產物的殘餘物藉由使該粗物質或濃縮物穿過Biotage或ISCO brand矽膠柱（用快速二氧化矽（SiO
2）預先包裝的）並用所指示的溶劑梯度將產物從層析柱上洗脫掉來進行純化。
製備型 HPLC 方法：在指示的情況下，將本文所述之化合物通過逆相HPLC，使用Waters FractionLynx或Gilson半製備型HPLC-MS系統，利用以下兩個HPLC層析柱之一進行純化：(a) Phenomenex Gemini柱（5微米，C18，150 x 30 mm）或 (b) Waters X-select CSH柱（5微米，C18，100 x 30 mm）。通過該儀器的典型的運行包括：以45 mL/min，用線性梯度為在水（0.1%甲酸）中的10%（v/v）至100% MeCN（0.1% v/v甲酸）在10分鐘內進行洗脫；可以改變條件以實現最佳分離。
質子 NMR 譜：除非另外說明，否則所有
1H NMR譜均為在Bruker NMR儀器上以300、400或500 MHz收集的。使用內部溶劑峰作為參照，在所有觀察到的質子均以四甲基矽烷（TMS）中的低磁場以百萬分率（ppm）報告。由於MeOD與D交換，或由於信號抑制，一些
1H信號可能丟失。
質譜（ MS ）：除非另外說明，否則起始材料、中間體和/或示例性化合物的所有的質譜數據均被報告為具有[M+H]+分子離子的質量/電荷（m/z）。所報告的分子離子係利用Waters Acquity UPLC/MS系統藉由電灑檢測方法（通常稱為ESI MS）獲得的。如熟悉該項技術者所理解的，通常根據檢測到的同位素模式來報告具有同位素原子（如溴等）的化合物。
中間體的製備 7-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 醇（中間體 A ） 
步驟 1 ： 4-( 苄氧基 )-2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶。向裝入了活化3Å分子篩的250 mL圓底燒瓶中添加1,4-二㗁𠮿（48 mL）、DIPEA（9.22 g，12.5 mL，71.3 mmol）、苄醇（3.86 g，3.7 mL，35.7 mmol）以及2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-
d]嘧啶（6.00 g，23.8 mmol）。將混合物在85°C下攪拌2 h。將揮發物在真空中去除，並且將殘餘物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0% - 100% 3 : 1 EtOAc/EtOH混合物洗脫進行純化，以產生4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-
d]嘧啶（3.30 g，10.18 mmol，43%產率）。
m/z(ESI): 325.9 (M+H)
+。
步驟 2 ： 4-( 苄氧基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-(((2
S,7a
R)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶。向4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-
d]嘧啶（3.30 g，10.18 mmol）在乙腈（20 mL）中之溶液中添加((2
S,7a
R)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲醇（1.78 g，11.20 mmol）和DIPEA（5.26 g，7.1 mL，40.7 mmol）。將反應在80°C下攪拌1 h。將揮發物在減壓下去除，並且將混合物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH混合物（含有2%三乙胺添加劑）洗脫進行純化，以產生4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2
S,7a
R)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶（2.60 g，5.82 mmol，57%產率）。
m/z(ESI): 447.0 (M+H)
+。
步驟 3 ： 4-( 苄氧基 )-7-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶。向4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2
S,7a
R)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶（2.60 g，5.82 mmol）和2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（3.14 g，8.73 mmol）在四氫呋喃（17 mL）和水（1.7 mL）中之溶液中添加磷酸鉀（3.70 g，17.45 mmol）和cataCXium A Pd G3（0.85 g，1.16 mmol）。將反應混合物在70°C下攪拌2 h。將反應混合物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-50% 3 : 1 EtOAc/EtOH混合物（含有2%三乙胺添加劑）洗脫進行純化，以產生4-(苄氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶（2.42 g，3.75 mmol，65%產率）。
m/z(ESI): 645.0 (M+H)
+。
步驟 4 ： 7-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 醇。將4-(苄氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶（2.42 g，3.75 mmol）溶解於乙酸乙酯（75 mL）。添加活性炭上的鈀（0.80 g，0.75 mmol），並且將混合物在H
2的氣氛下、在室溫下攪拌過夜。將混合物經矽藻土過濾，並且將濾餅用DCM: MeOH（2 : 1）洗滌直至濾液澄清。將揮發物在真空中去除，以產生呈淺褐色泡沫狀的7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-醇，其無需進一步純化即可使用。
m/z(ESI): 555.0 (M+H)
+。
7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 醇（中間體 B ） 
步驟 1 ： 4-( 三級丁氧基 )-2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶。在-40°C下，在0.5 h的時間段內，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（2.50 g，9.90 mmol）在THF（3.5 mL）中的攪拌混合物緩慢添加三級丁醇鉀（1.0 M於THF中，14.9 mL，14.85 mmol）。在1 h後添加另外的三級丁醇鉀（1.0 M於THF中，2.5 mL）。將所得混合物在-40°C下攪拌10 min，然後倒入冰的且飽和的氫氧化銨水溶液中，隨後用EtOAc萃取。將合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-20% EtOAc的梯度洗脫進行純化，以給出4-(三級丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-
d]嘧啶（1.12 g，3.86 mmol，39%產率）。
m/z(ESI): 234.0 (M-
t Bu+H)
+。
步驟 2 ： 4-( 三級丁氧基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶。將在10 mL微波反應容器中的4-(三級丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-
d]嘧啶（0.58 g，2.00 mmol）、((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲醇（0.45 g，2.80 mmol）以及1,1’-二甲基三乙胺（1.03 g，1.4 mL，8.00 mmol）在MeCN（6.0 mL）中的混合物進行微波輻射（在75°C下16 h）。將揮發物在減壓下去除，並且將粗混合物藉由柱層析在矽膠上用在DCM中的0%-50%（20% MeOH於DCM中）的梯度洗脫進行純化，以給出呈灰白色固體的4-(三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶（0.66 g，1.60 mmol，80%產率）。
m/z(ESI): 413.2 (M+H)
+。
步驟 3 ： 4-( 三級丁氧基 )-7-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶。在5 mL微波反應容器中放置4-(三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶（0.66 g，1.60 mmol）、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.92 g，2.56 mmol）、cataCXium A Pd G3（0.23 g，0.32 mmol）以及磷酸三鉀（0.85 g，4.00 mmol），隨後添加1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（1.8 mL）。將所得混合物用氮氣吹掃10 min，然後密封，並且在85°C下、在微波下進行輻射持續3 h。將揮發物在減壓下去除，並且將粗殘餘物藉由柱層析在矽膠上用在DCM中的0%-50%（20% MeOH於DCM中）的梯度洗脫進行純化，以給出呈無色膜的4-(三級丁氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶（0.84 g，1.38 mmol，86%產率）。
m/z(ESI): 611.2 (M+H)
+。
步驟 4 ： 7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 醇。在室溫下，向4-(三級丁氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶（0.84 g，1.38 mmol）在MeCN（2.0 mL）中之攪拌溶液中添加HCl（4 M於二㗁𠮿中，12 mL，48.1 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。將揮發物在減壓下去除。將粗殘餘物溶解於MeOH/DCM中，在冰浴中冷卻，並且用氫氧化銨中和，然後加載至矽膠預柱上，並且藉由柱層析在矽膠上用在DCM中的0%-50%（20% MeOH於DCM中）的梯度洗脫進行純化，以給出呈灰白色固體的7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-醇（0.39 g，0.76 mmol，56%產率）。
m/z(ESI): 511.0 (M+H)
+。
1- 甲基 -1,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 酮（中間體 C ） 
步驟 1 ：苄基 2- 側氧基 -1,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸酯。將1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮（0.30 g，2.14 mmol）溶解於THF（5.0 mL）和水（1.0 mL）中。將混合物冷卻至0°C，並且添加DIPEA（0.83 mg，1.1 mL，6.42 mmol），隨後逐滴添加Cbz-Cl（0.44 g，0.37 mL，2.57 mmol）。將混合物升溫至室溫，然後攪拌3 h。添加水（5 mL），並且將混合物用EtOAc（3 × 5 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中0%-70% 3 : 1 EtOAc/EtOH的梯度洗脫進行純化，以產生呈無色油狀物的苄基 2-側氧基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸酯（0.47 g，1.7 mmol，79%產率）。
m/z(ESI): 275.0 (M+H)
+。
步驟 2 ：苄基 1- 甲基 -2- 側氧基 -1,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -6- 甲酸酯。將苄基 2-側氧基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸酯（0.26 g，0.95 mmol）溶解於THF（9.5 mL）中。將混合物冷卻至0°C，並且添加氫化鈉（46 mg，1.14 mmol）。將混合物在0°C下攪拌45 min，隨後逐滴添加碘甲烷（0.16 g，0.07 mL，1.14 mmol）。將混合物升溫至室溫，然後攪拌3 h。然後將混合物冷卻至0°C，然後緩慢添加飽和NH
4Cl溶液（5 mL）。然後將反應攪拌，並且用EtOAc（3 × 5 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，並且將揮發物在真空中去除。將粗混合物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中0%-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH的梯度洗脫進行純化，以產生呈棕色油狀物的苄基 1-甲基-2-側氧基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸酯（98 mg，0.34 mmol，36%產率）。
m/z(ESI): 289.0 (M+H)
+。
步驟 3 ： 1- 甲基 -1,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 酮。將苄基 1-甲基-2-側氧基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸酯（98 mg，0.34 mmol）、甲酸銨（0.11 g，1.7 mmol）和Pd/C（0.11 g，0.10 mmol）在乙醇（4.0 mL）中混合，並且將反應在40°C下攪拌2 h。將混合物通過矽藻土過濾，並且用EtOH（10 mL）洗滌。將揮發物在真空中去除，以產生呈無色油狀物的1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮（51 mg，0.33 mmol，97%產率），其無需進一步純化即可使用。
m/z(ESI): 155.2 (M+H)
+。
7- 甲基 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 醇 2,2,2- 三氟乙酸酯（中間體 D ） 
將三級丁基 7-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸酯（0.10 g，0.44 mmol）溶解於THF（2.2 mL）中。將溶液冷卻至0°C。逐滴添加甲基溴化鎂（3.0 M於二乙醚中，0.18 mL，0.53 mmol），並且將混合物在0°C下攪拌2 h。將飽和NH
4Cl（5 mL）逐滴添加至溶液中。將各層分離，並且將水相用EtOAc（3 × 5 mL）洗滌。將合併的有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾，並且將揮發物在真空中去除。然後將殘餘物重新溶解於DCM（4.0 mL）和TFA（1.0 mL）中。將反應在室溫下攪拌3 h。將揮發物在真空中去除以產生7-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇 2,2,2-三氟乙酸酯，其無需進一步處理即可用於後續步驟。
m/z(ESI): 142.2 (M+H)
+。
6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇（中間體 E1 ） 
將 ((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（1.00 g，1.95 mmol，覽博公司（LabNetwork））溶解於四氫呋喃（4 mL）中。添加HCl（4 M於二㗁𠮿中，0.71 g，0.71 mL，19.51 mmol，西格瑪奧德里奇公司）。將反應混合物在室溫下攪拌5 h，然後將揮發物在真空中去除。將殘餘物藉由柱層析在矽膠上用0%-50% EtOAc/庚烷的梯度洗脫進行純化，以產生6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇（0.89 g，1.90 mmol，97%產率）。
m/z(ESI): 469.0 (M+H)
+。
[ 表 2] ：另外的中間體。以與中間體 E1 類似的方式製備。
2-(8- 乙基 -7- 氟萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷（中間體 F ） 
| 中間體編號 | 結構 | 名稱 | 試劑 | MS m/z(ESI): (M+H) + |
| E2 | | 5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇 | 2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（CAS#：2621932-48-5，藥石公司（PharmaBlock）） | 317.2 |
| E3 | | 5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇 | 2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（CAS#：2621935-35-9，覽博公司） | 307.0 |
| E4 | | 5-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇 | 2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（CAS#：2621932-60-1，覽博公司） | 299.2 |
步驟 1 ： 7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 醇。向減壓小瓶裝入乙酸鉀（1.21 g，12.3 mmol，西格瑪奧德里奇公司（Sigma Aldrich））、7-氟-1-萘酚（1.00 g，6.17 mmol，愛尼米公司）、二氯(對異丙基甲苯)釕(II)二聚體（0.38 g，0.62 mmol，阿法埃莎公司（Alfa Aesar）），然後用氮氣吹掃5 min。然後將該等固體懸浮在1,4-二㗁𠮿（12 mL）中，並且添加(溴乙炔基)三異丙基矽烷（1.77 g，1.63 mL，6.78 mmol，愛尼米公司）。然後將反應在110°C下攪拌18 h，並且隨後在室溫下攪拌2天。將揮發物在真空中去除，並且將粗物質吸附到矽膠塞上。將粗產物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-20% EtOAc的梯度洗脫進行純化，以產生呈黃色油狀物的7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-醇（1.90 g，5.55 mmol，90%產率）。
m/z(ESI, + ve 離子): 343.0 (M+H)
+。
步驟 2 ： 7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基新戊酸酯。將7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-醇（1.00 g，2.92 mmol）溶解於二氯甲烷（11 mL），並且冷卻至0°C。添加DMAP（0.07 g，0.58 mmol，西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich Corporation））和TEA（0.89 g，1.23 mL，8.76 mmol，西格瑪奧德里奇公司），隨後逐滴添加三甲基乙醯氯（1.06 g，1.08 mL，8.76 mmol，西格瑪奧德里奇公司）。將混合物升溫至室溫並攪拌45分鐘。添加水（10 mL），並且將水層用DCM（2 × 10 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥。將揮發物在真空中去除，並且將粗物質藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-10% EtOAc的梯度洗脫進行純化，以產生呈黃色結晶固體的7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基新戊酸酯（1.13 g, 2.65 mmol，91%產率）。
m/z(ESI, +ve離子): 427.4 (M+H)
+。
步驟 3 ： 8- 乙基 -7- 氟萘 -1- 醇。向閃爍小瓶裝入7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基新戊酸酯（1.13 g，2.65 mmol）並且溶解於DMF（12 mL）中。添加氟化銫（4.02 g，26.5 mmol，西格瑪奧德里奇公司），並且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加水（100 mL），並且將水相用EtOAc（2 × 20 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥，然後將揮發物在真空中去除，以產生呈粗的黃色油狀物的8-乙炔基-7-氟萘-1-基新戊酸酯（0.72 g，2.65 mmol，定量產率），無需進一步純化即可使用。
將8-乙炔基-7-氟萘-1-基新戊酸酯（0.72 mg，2.65 mmol）溶解於MeOH（9 mL），並且添加活性炭上的鈀（85 mg，0.795 mmol，西格瑪奧德里奇公司）。將反應容器用H
2吹掃，然後在H
2氣氛（15 psi）下、在室溫下攪拌2 h。將混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌直至濾液澄清，並且將揮發物在真空中去除。然後將粗物質溶解於MeOH（10 mL）中，並且添加氫氧化鉀（0.45 g，7.95 mmol，VWR國際有限責任公司（VWR International，LLC））。在室溫下攪拌2 h後，使用1 M HCl水溶液將溶液的pH調整至pH = 3。添加水（20 mL），並且將水相用EtOAc（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥，並且將揮發物在真空中去除。將粗物質藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-20% EtOAc的梯度洗脫進行純化，以在3個步驟內產生呈黃色油狀物的8-乙基-7-氟萘-1-醇（0.35 g，1.84 mmol，70%產率）。
m/z(ESI, + ve 離子): 191.2 (M+H)
+。
步驟 4 ： 8- 乙基 -7- 氟萘 -1- 基三氟甲磺酸酯。將8-乙基-7-氟萘-1-醇（0.35 g，1.84 mmol）溶解於DCM，並且冷卻至0°C。添加TEA（0.28 g，0.39 mL，2.76 mmol，西格瑪奧德里奇公司），隨後逐滴添加1 M Tf
2O溶液（2.02 mL，2.02 mmol，西格瑪奧德里奇公司）。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，並且倒入冰水（20 mL）中。將水相用DCM（2 x 10 mL）萃取，將該等合併的有機層經Na
2SO
4乾燥，並且將揮發物在真空中去除。將粗混合物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-5% EtOAc的梯度洗脫進行純化，以產生呈無色油狀物的8-乙基-7-氟萘-1-基三氟甲磺酸酯（0.47 g，1.47 mmol，80%產率）。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ ppm 7.86 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=9.4, 6.5 Hz, 1 H), 7.59 (dt, J=7.7, 0.8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 3.32 (qd, J=7.5, 2.9 Hz, 2 H), 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3 H)。
步驟 5 ： 2-(8- 乙基 -7- 氟萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷。將乙酸鉀（0.43 g，4.38 mmol，西格瑪奧德里奇公司）置於減壓小瓶中，並且在真空下乾燥。然後，添加8-乙基-7-氟萘-1-基三氟甲磺酸酯（0.47 g，1.46 mmol）、雙(酉品合)二硼（0.74 g，2.92 mmol，康比布科公司（Combi-Blocks Inc.））以及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（0.11 g，0.15 mmol，西格瑪奧德里奇公司），並且將混合物在90°C下攪拌3 h，然後在室溫下攪拌12 h。將揮發物在真空中去除，並且將粗混合物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-15% EtOAc的梯度洗脫進行純化，以產生呈黃色蠟狀物的2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.15 g，0.50 mmol，34%產率）。
m/z(ESI, + ve 離子): 301.0 (M+H)
+。
1,3- 二氧雜 -7- 氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 酮鹽酸鹽（中間體 G ） 
步驟 1 ：三級丁基 2- 側氧基 -1,3- 二氧雜 -7- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7- 甲酸酯。向40 mL小瓶中裝入三級丁基 3-羥基-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯（0.75 g，3.24 mmol，康比布科公司）、1,1’-羰基二咪唑（0.63 g，3.89 mmol，阿克洛斯有機物公司（Acros Organics））以及三乙胺（0.39 g，0.55 mL，3.90 mmol）。添加二氯甲烷（16 mL），並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應在減壓下濃縮以得到粗油狀物，然後將其經由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-100% EtOAc（含有2%三乙胺）的梯度進行純化，以提供呈澄清油狀物的三級丁基 2-側氧基-1,3-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸酯（0.83 g，3.21 mmol，99%產率）。
m/z(ESI): 202.2 (M+H-Bu)
+。
步驟 2 ： 1,3- 二氧雜 -7- 氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 酮鹽酸鹽。向40 mL小瓶中裝入三級丁基 2-側氧基-1,3-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸酯（0.65 g，2.53 mmol），並且用乙腈（25 mL）稀釋。然後，添加在1,4-二㗁𠮿中的4 M HCl（6.3 mL，25.2 mmol），並且將反應在室溫下攪拌。1.5 h後，將反應在減壓下濃縮，以提供呈白色固體的1,3-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽（0.41 g，2.13 mmol，84%產率）。
m/z(ESI): 158.2 (M+H)
+。
6-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 醇（實例 1 ） 
步驟 1 ： 6-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3- d ] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 醇。將2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-
d]嘧啶（0.20 g，0.79 mmol，覽博公司）在DCM（4.0 mL）中之混合物冷卻至0°C。然後，添加6-氮雜螺[3.5]壬-8-醇（0.13 g，0.95 mmol，愛尼米公司），隨後添加DIPEA（0.12 g，0.17 mL，0.95 mmol，西格瑪奧德里奇公司）。將反應混合物在0°C下攪拌1 h。將溶劑在真空中去除，並且粗物質無需進一步純化即可用於後續步驟。
m/z(ESI): 357.1 (M+H)
+。
步驟 2 ： 6-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2 R ,7a S )-2- 氟四氫 -1 H - 吡咯 𠯤 -7a(5 H )- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d ] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 醇。然後將上述粗品6-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-8-醇溶解於
N,
N-二甲基甲醯胺（1.3 mL）和四氫呋喃（2.6 mL）中。添加碳酸銫（0.77 g，2.38 mmol，西格瑪奧德里奇公司）、((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲醇（0.25 g，1.59 mmol，覽博公司）以及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（18 mg，0.16 mmol，西格瑪奧德里奇公司），並且將混合物在60°C下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO
4乾燥。將溶液過濾，並且在真空中濃縮，以給出呈淺黃色油狀物的粗物質。將粗物質藉由柱層析在矽膠柱上用在庚烷中的0%-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH的梯度洗脫進行純化，以提供呈橙色固體的6-(7-氯-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-8-醇（98 mg，0.20 mmol，26%產率）。
m/z(ESI): 480.3 (M+H)
+。
步驟 3 ： 6-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2 R ,7a S )-2- 氟四氫 -1 H - 吡咯 𠯤 -7a(5 H )- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3- d ] 嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 醇。向20 mL小瓶中裝入cataCXium A Pd G3（74 mg，0.10 mmol，西格瑪奧德里奇公司）、磷酸鉀（0.13 g，0.61 mmol，阿克洛斯有機物公司）、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.15 g，0.41 mmol，覽博公司）、6-(7-氯-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-8-醇（98 mg，0.20 mmol）、水（0.2 mL）以及四氫呋喃（1.9 mL）。將反應在60°C下攪拌1 h。冷卻後，將粗混合物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含有2%三乙胺添加劑）的梯度洗脫進行純化，以產生6-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-8-醇（0.13 g，0.19 mmol，92%產率）。
m/z(ESI): 678.4 (M+H)
+。
步驟 4 ： 6-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 醇。在0°C下，向20 mL小瓶中添加6-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-8-醇（0.13 g，0.19 mmol）、HCl（4 M於二㗁𠮿中，1.2 mL，4.68 mmol，西格瑪奧德里奇公司）以及乙腈（3.5 mL）。將反應在相同溫度下攪拌30 min。將揮發物在減壓下去除。將粗物質藉由逆相HPLC純化，以提供作為2,2,2-三氟乙酸酯且呈淺黃色固體的6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-8-醇（73 mg，0.10 mmol，52%產率）。
m/z(ESI): 634.3 (M+H)
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ ppm 9.30 (dd,
J=12.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.71 (dd,
J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d,
J=2.7 Hz, 1 H), 7.28 (t,
J=9.4 Hz, 1 H), 7.10 (dd,
J=7.7, 2.5 Hz, 1 H), 5.48 - 5.71 (m, 1 H), 4.72 (m,
J=7.9 Hz, 2 H), 4.48 - 4.59 (m, 1 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 3.85 - 4.03 (m, 4 H), 3.77 (dd,
J=13.3, 3.4 Hz, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.42 (ddd,
J=12.7, 9.1, 3.4 Hz, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.32 - 2.54 (m, 4 H), 2.14 - 2.24 (m, 2 H), 1.96 - 2.03 (m, 3 H), 1.80 - 1.93 (m, 2 H), 1.61 - 1.79 (m, 2 H), 0.82 (t,
J=7.3 Hz, 3 H)。
[ 表 3] ：實例 2 至 26 。以與實例 1 類似的方式製備。
實例 11 的另外的步驟 
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | 鹽形式 | 試劑 | 方法變化 |
| 2 | | 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽（CAS#：1427195-23-0，傑達維醫藥有限公司（J & W Pharmlab, LLC）） | |
| 3 | | 5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇 異構物1 | 游離鹼 | 步驟1：5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇鹽酸鹽（CAS#：2248351-69-9，愛尼米公司） | 步驟2後的手性分離。詳情包括以下。 在矽膠上用庚烷中的3:1 EtOAc/EtOH（含有2%三乙胺）洗脫而經純化的產物。 |
| 4 | | 5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇 異構物2 | 游離鹼 | 步驟1：5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇鹽酸鹽（CAS#：2248351-69-9，愛尼米公司） | 步驟2後的手性分離。詳情包括以下。 在矽膠上用庚烷中的3:1 EtOAc/EtOH（含有2%三乙胺）洗脫而經純化的產物。 |
| 5 | | 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 | 雙(2,2,2-三氟乙酸酯) | 步驟1：三級丁基 1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸酯（CAS#：129271-98-3，森松尼克斯公司（Synthonix）） | |
| 6 | | 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1： 1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮（ 中間體 C） | |
| 7 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮 異構物1 | 游離鹼 | 步驟1： 2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮（CAS#：1158750-89-0，康比布科公司） | 步驟4後的手性分離。詳情包括以下。 |
| 8 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮 異構物2 | 游離鹼 | 步驟1： 2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮（CAS#：1158750-89-0，康比布科公司） | 步驟4後的手性分離。詳情包括以下。 |
| 9 | | 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮 異構物1 | 游離鹼 | 步驟1： 1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮（CAS#：1567085-15-7，活動科學有限責任公司（ACTIVATE SCIENTIFIC GmbH）） | 步驟4後的手性分離。詳情包括以下。 |
| 10 | | 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮 異構物2 | 游離鹼 | 步驟1： 1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮（CAS#：1567085-15-7，活動科學有限責任公司） | 步驟4後的手性分離。詳情包括以下。 |
| 11 | | 6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇 異構物1 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：6-氮雜螺[3.5]壬-2-酮鹽酸鹽（CAS#：1359704-57-6，藥石公司） 步驟3：2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（CAS#：2621935-35-9，覽博公司） | 步驟2後的另外的步驟。詳情包括以下。 |
| 12 | | 6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇 異構物2 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：6-氮雜螺[3.5]壬-2-酮鹽酸鹽（CAS#：1359704-57-6，藥石公司） 步驟3：2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（CAS#：2621935-35-9，覽博公司） | 步驟2後的另外的步驟。詳情包括以下。 |
| 13 | | 6-(7-(8-乙基-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇 異構物1 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：6-氮雜螺[3.5]壬-2-酮鹽酸鹽（CAS#：1359704-57-6，藥石公司） 步驟3：2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（CAS#：2621932-60-1，覽博公司） | 步驟2後，與 實例 11類似的另外的步驟。 |
| 14 | | 6-(7-(3-氯-2-環丙基-5-羥基苯基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇 異構物1 | 游離鹼 | 步驟1：6-氮雜螺[3.5]壬-2-酮鹽酸鹽（CAS#：1359704-57-6，藥石公司） 步驟3：2-(3-氯-2-環丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（CAS#：2621936-26-1，覽博公司） | 步驟2後，與 實例 11類似的另外的步驟。 藉由SFC/MS用MeOH作為共溶劑以30%-50%梯度進行純化。柱：鹼性，20 x 150 mm，流速：100 mL/min。 |
| 15 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 異構物1 | 雙(2,2,2-三氟乙酸酯) | 步驟1：1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（CAS#：1308384-36-2，化學空間公司（ChemSpace）） 步驟3：5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇（ 中間體 E2） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 無 步驟 4。 |
| 16 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 異構物2 | 雙(2,2,2-三氟乙酸酯) | 步驟1：1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（CAS#：1308384-36-2，化學空間公司） 步驟3：5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇（ 中間體 E2） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 無 步驟 4。 |
| 17 | | 7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 異構物1 | 雙(2,2,2-三氟乙酸酯) | 步驟1：1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（CAS#：1308384-36-2，化學空間公司） 步驟3 ：6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇（ 中間體 E1） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 無 步驟 4。 步驟3後的另外的步驟。詳情包括以下。 |
| 18 | | 7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 異構物1 | 雙(2,2,2-三氟乙酸酯) | 步驟1：1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（CAS#：1308384-36-2，化學空間公司） 步驟3：2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（CAS#：2621935-35-9，覽博公司） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 |
| 19 | | 5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：7-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇 2,2,2-三氟乙酸酯（ 中間體 D） | |
| 20 | | 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 | 雙(2,2,2-三氟乙酸乙酯) | 步驟1：2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽（CAS#：1414885-19-0，愛尼米公司） | 步驟2：使用NaH和THF。 步驟4：使用TFA。 |
| 21 | | 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 異構物1 | 雙(2,2,2-三氟乙酸乙酯) | 步驟1：1-氧雜-6氮雜螺[3.5]壬烷半草酸酯（CAS#：1523606-44-1，藥石公司） 步驟3：5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇（ 中間體 E2） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 步驟2：使用NaH和THF。 無 步驟 4 。 |
| 22 | | 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 異構物2 | 雙(2,2,2-三氟乙酸乙酯) | 步驟1：1-氧雜-6氮雜螺[3.5]壬烷半草酸酯（CAS#：1523606-44-1，藥石公司） 步驟3：5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇（ 中間體 E2） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 步驟2：使用NaH和THF。 無 步驟 4 。 |
| 23 | | 5-乙基-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 異構物1 | 雙(2,2,2-三氟乙酸乙酯) | 步驟1：1-氧雜-6氮雜螺[3.5]壬烷半草酸酯（CAS#：1523606-44-1，藥石公司） 步驟3：5-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇（ 中間體 E4） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 步驟2：使用NaH和THF。 無 步驟 4。 |
| 24 | | 5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 異構物1 | 雙(2,2,2-三氟乙酸乙酯) | 步驟1：1-氧雜-6氮雜螺[3.5]壬烷半草酸酯（CAS#：1523606-44-1，藥石公司） 步驟3：5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇（ 中間體 E3） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 步驟2：使用NaH和THF。 無 步驟 4。 |
| 25 | | 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 異構物1 | 游離鹼 | 步驟1：1-氧雜-6氮雜螺[3.5]壬烷半草酸酯（CAS#：1523606-44-1，藥石公司） 步驟3 ：6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇（ 中間體 E1） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 步驟2：使用NaH和THF。 無 步驟 4。 步驟3後，與 實例 17類似的另外的步驟。在矽膠上用DCM中的10%-20% MeOH（10%的2 M NH 3）洗脫來純化產物。 |
| 26 | | 3-氯-4-環丙基-5-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)苯酚 | 三(2,2,2-三氟乙酸酯) | 步驟1：1-氧雜-6氮雜螺[3.5]壬烷半草酸酯（CAS#：1523606-44-1，藥石公司） 步驟3：2-(3-氯-2-環丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（CAS 2621936-26-1，覽博公司） | 步驟2：使用NaH和THF。 步驟4：使用TFA。 |
| 58 | | 5-氯-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(( S)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 異構物1 | 游離鹼 | 步驟1：1-氧雜-6氮雜螺[3.5]壬烷半草酸酯（CAS#：1523606-44-1，藥石公司） 步驟3：5-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇（CAS#：2757096-72-1，覽博公司），無 步驟 4 | |
| 59 | | 5-氯-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 異構物1 | 游離鹼 | 步驟1：1-氧雜-6氮雜螺[3.5]壬烷半草酸酯（CAS#：1523606-44-1，藥石公司） 步驟3：5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇（CAS#：2757096-51-6，藥石公司），無 步驟 4 | |
| 60 | | 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 異構物1 | 游離鹼 | 步驟1：1-氧雜-6氮雜螺[3.5]壬烷半草酸酯（CAS#：1523606-44-1，藥石公司） 步驟2：[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇（2206737-78-0，施特雷姆化學品有限公司（Synnovator, Inc.）） | |
| 61 | | 5-乙基-6-氟-4-(2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-4-(( R)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 異構物1 | 游離鹼 | 步驟1：1-氧雜-6氮雜螺[3.5]壬烷半草酸酯（CAS#：1523606-44-1，藥石公司），以及2,4,7-三氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶（CAS#：2454396-72-4，覽博公司） 步驟2：使用Cs 2CO 3和DABCO | |
| 62 | | 5-乙基-6-氟-4-(2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-4-(( S)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 異構物2 | 游離鹼 | 步驟1：1-氧雜-6氮雜螺[3.5]壬烷半草酸酯（CAS#：1523606-44-1，藥石公司），以及2,4,7-三氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶（CAS#：2454396-72-4，覽博公司） 步驟2：使用Cs 2CO 3和DABCO |
將6-(7-氯-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-酮（0.60 g，1.26 mmol）溶解於甲醇（5.0 mL）中，並且將溶液冷卻至0°C。分批添加硼氫化鈉（71 mg，1.88 mmol，西格瑪奧德里奇公司），並且將混合物在0°C下攪拌90 min。將揮發物在真空中去除，並且將殘餘物重新溶解於DCM（20 mL）中，並且用飽和NH
4Cl（20 mL）萃取。將水層用DCM（2 × 20 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥，並且將揮發物在真空中去除以產生呈黃色固體的6-(7-氯-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（0.47 g，0.98 mmol，78%產率），其無需進一步純化即可用於後續步驟。
m/z(ESI): 480.0 (M+H)
+。
實例 17 的另外的步驟 
將7-(8-氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（0.16 g，0.20 mmol）溶解於DMF（2.0 mL）中。添加氟化銫（0.31 g，2.02 mmol，西格瑪奧德里奇公司）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾，並且將濾液經由逆相HPLC純化以產生作為雙(2,2,2-三氟乙酸酯)且呈黃色固體的7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。（55 mg，0.06 mmol，31%產率）。
[ 表 4]. 手性 SFC 分離的條件。
[ 表 5]. 實例 2 至 26 和 58 至 62 的分析數據。
5- 乙基 -6- 氟 -4-(8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 )-4-(1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [4.5] 癸 -7- 基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -7- 基 ) 萘 -2- 醇（實例 27 ） 
| 化合物 | SFC 條件 | 峰與實例編號 |
| | 柱：( S,S) Whelk-O1（21 x 500 mm，5 μm） 流動相：含有0.2%三乙胺的25%（1 : 1）MeOH/DCM 流速：100 mL/min 產率：使用311 mg的樣本以生成123.5 mg的峰1（其中ee ＞ 96%）和115.3 mg的峰2（其中ee ＞ 99%）。 | 峰1： 實例 3峰2： 實例 4 |
| | 柱：( S,S) Whelk-O1，21 x 250 mm 5 μm 流動相：含有0.2%三乙胺的45%甲醇 流速：80 mL/min 產率：使用65 mg的樣本以生成13.7 mg的峰1（其中ee ＞ 99%）和15.4 mg的峰2（其中ee ＞ 96%）。 | 峰1： 實例 7峰2： 實例 8 |
| | 柱：Chiralcel OX，21 x 250 mm 5 μm 流動相：含有0.2%三乙胺的30%甲醇 流速：80 mL/min 產率：使用10.4 mg的樣本以生成4.6 mg的峰1（其中ee ＞ 99%）和5.5 mg的峰2（其中ee ＞ 96%）。 | 峰1： 實例 9峰2： 實例 10 |
| | 柱：( S,S) Whelk-0，2 x 25 cm 5 µm 流動相： 45% MeOH 流速：80 mL/min 產率：使用850 mg樣本以生成364 mg的峰1（其中ee為99%）和413 mg的峰2（其中ee為98%）。 | 峰1： 實例 15峰2： 實例 16 實例 17 實例 18 |
| | 柱：Chiralcel OD，2 x 25 cm 5 µm 流動相：40% MeOH 流速：80 mL/min。 產率：使用1609 mg樣本以生成779.9 mg的峰1（其中ee為99%）和825.9 mg的峰2（其中ee為98%）。 | 峰1： 實例 21 實例 23 實例 24 實例 25 實例 58 實例 59 實例 60 實例 61峰2： 實例 22 實例 62 |
| 實例編號 | MS m/z(ESI): (M+H) + | 1 H NMR |
| 2 | 606.3 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.47 - 5.69 (m, 1 H), 4.69 (br d, J=12.8 Hz, 2 H), 4.26 - 4.32 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.84 - 4.10 (m, 5 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H), 2.68 - 2.84 (m, 1 H), 2.54 - 2.65 (m, 1 H), 2.30 - 2.50 (m, 4 H), 2.12 - 2.26 (m, 2 H), 0.90 (s, 2 H), 0.81 (br t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.74 (br d, J=8.2 Hz, 2 H)。 |
| 3 | 620.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.15 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.99, 5.85 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=9.41 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1 H) 5.19 - 5.44 (m, 1 H) 4.45 - 4.59 (m, 1 H) 4.25 - 4.33 (m, 2 H) 4.09 - 4.17 (m, 1 H) 3.87 - 3.94 (m, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H) 3.47 - 3.70 (m, 1 H) 3.15 - 3.31 (m, 3 H) 3.02 (td, J=9.30, 6.06 Hz, 1 H) 2.40 - 2.57 (m, 1 H) 2.10 - 2.40 (m, 4 H) 1.81 - 2.02 (m, 4 H) 1.70 (ddd, J=17.66, 13.27, 4.18 Hz, 1 H) 0.81 (td, J=7.42, 1.67 Hz, 3 H) 0.62 - 0.70 (m, 1 H) 0.34 - 0.59 (m, 3 H)。 |
| 4 | 620.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.15 (d, J=10.66 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.99, 5.85 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.72 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=9.41 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=9.20, 2.51 Hz, 1 H) 5.22 - 5.40 (m, 1 H) 4.45 - 4.60 (m, 1 H) 4.23 - 4.35 (m, 2 H) 4.14 (tt, J=8.39, 4.05 Hz, 1 H) 3.91 (dd, J=13.27, 6.38 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J=13.38, 3.14 Hz, 1 H) 3.49 - 3.70 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 3 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 2.40 - 2.56 (m, 1 H) 2.09 - 2.39 (m, 4 H) 1.82 - 2.05 (m, 4 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 0.81 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.62 - 0.69 (m, 1 H) 0.33 - 0.58 (m, 3 H)。 |
| 5 | 619.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.11 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=6.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 5.52 - 5.70 (m, 1 H), 4.78 - 4.91 (m, 2 H), 4.27 - 4.40 (m, 1 H), 3.88 - 4.23 (m, 6 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 1.98 - 2.84 (m, 15 H), 0.76 - 0.85 (m, 3 H)。 |
| 6 | 647.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 7.71 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 5.48 - 5.70 (m, 1 H), 4.54 - 4.73 (m, 3 H), 4.36 - 4.53 (m, 1 H), 3.95 (br s, 5 H), 3.50 (br d, J=4.8 Hz, 1 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 2.88 (d, J=4.2 Hz, 3 H), 2.73 - 2.83 (m, 2 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 2.34 - 2.52 (m, 4 H), 2.11 - 2.32 (m, 4 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 0.81 (s, 3 H)。 |
| 7 | 647.4 | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.06 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.02 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 5.32 (br s, 1 H), 5.22 (br s, 1 H), 4.14 (dd, J=10.5, 6.0 Hz, 1 H), 3.94 - 4.07 (m, 3 H), 3.84 - 3.91 (m, 1 H), 3.76 - 3.81 (m, 1 H), 3.03 - 3.16 (m, 4 H), 3.01 (br s, 1 H), 2.79 - 2.85 (m, 1 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 1.97 - 2.17 (m, 6 H), 1.72 - 1.87 (m, 7 H), 0.73 (td, J=7.3, 3.5 Hz, 3 H)。 |
| 8 | 647.4 | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.06 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 5.22 (br s, 1 H), 3.93 - 4.13 (m, 4 H), 3.81 - 3.89 (m, 1 H), 3.74 - 3.79 (m, 1 H), 2.98 - 3.16 (m, 4 H), 2.79 - 2.88 (m, 1 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 1.96 - 2.17 (m, 5 H), 1.72 - 1.90 (m, 7 H), 0.70 - 0.76 (m, 3 H)。 |
| 9 | 633.1 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=2.7 Hz, 1 H), 5.22 - 5.43 (m, 1 H), 4.22 - 4.44 (m, 4 H), 4.02 (dd, J=13.2, 10.7 Hz, 1 H), 3.71 - 3.92 (m, 1 H), 3.25 (br s, 2 H), 3.00 - 3.07 (m, 1 H), 2.85 - 2.94 (m, 1 H), 2.73 - 2.80 (m, 1 H), 2.31 - 2.58 (m, 2 H), 2.07 - 2.31 (m, 5 H), 1.90 - 2.06 (m, 6 H), 0.81 (td, J=7.4, 3.6 Hz, 3 H)。 |
| 10 | 633.1 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=9.1, 5.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 5.23 - 5.43 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.96 - 4.10 (m, 1 H), 3.71 - 3.90 (m, 1 H), 3.25 (br t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 2.86 - 2.94 (m, 1 H), 2.73 - 2.79 (m, 1 H), 2.30 - 2.57 (m, 2 H), 2.06 - 2.29 (m, 5 H), 1.91 - 2.06 (m, 6 H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。 |
| 11 | 624.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ ppm 9.15 (s, 1 H), 7.65 (ddd, J=9.1, 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.36 - 7.38 (m, 1 H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.49 - 5.70 (m, 1 H), 4.63 - 4.75 (m, 2 H), 4.32 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 3.82 - 4.21 (m, 7 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 2.56 - 2.83 (m, 2 H), 2.11 - 2.52 (m, 6 H), 1.68 - 1.91 (m, 6 H)。 |
| 12 | 624.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.15 - 9.18 (m, 1 H), 7.65 (ddd, J=9.1, 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 5.51 - 5.69 (m, 1 H), 4.66 - 4.77 (m, 2 H), 4.32 (quin, J=6.7 Hz, 1 H), 3.85 - 4.20 (m, 7 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 2.52 - 2.83 (m, 2 H), 2.13 - 2.51 (m, 6 H), 1.86 (s, 6 H)。 |
| 13 | 616.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 5.50 - 5.71 (m, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.29 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 4.15 (br dd, J=12.5, 5.6 Hz, 2 H), 3.85 - 4.07 (m, 5 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 2.66 (s, 2 H), 2.15 - 2.49 (m, 8 H), 1.85 (br s, 4 H), 1.74 (dt, J=11.5, 8.2 Hz, 2 H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H)。 |
| 14 | 612.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 6.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.22 - 5.42 (m, 1 H), 4.23 - 4.38 (m, 3 H), 4.01 (s, 4 H), 3.14 - 3.29 (m, 3 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 2.11 - 2.41 (m, 5 H), 2.02 (br s, 2 H), 1.76 - 1.96 (m, 7 H), 1.67 - 1.75 (m, 2 H)。 |
| 15 | 648.9 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.18 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=9.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 5.51 - 5.68 (m, 1 H), 4.90 (br dd, J=14.0, 7.1 Hz, 1 H), 4.59 - 4.75 (m, 3 H), 3.88 - 4.12 (m, 3 H), 3.67 - 3.86 (m, 2 H), 3.47 - 3.55 (m, 2 H), 3.41 - 3.47 (m, 1 H), 2.59 - 2.79 (m, 2 H), 2.43 - 2.55 (m, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 2 H), 2.15 - 2.29 (m, 4 H), 2.01 - 2.14 (m, 2 H), 1.88 - 1.97 (m, 1 H), 0.82 (q, J=7.2 Hz, 3 H)。 |
| 16 | 648.9 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.18 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 7.34 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=9.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.09 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 5.52 - 5.69 (m, 1 H), 4.90 - 4.98 (m, 1 H), 4.69 (d, J=4.2 Hz, 3 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 3.91 (br d, J=16.3 Hz, 2 H), 3.71 - 3.86 (m, 2 H), 3.41 - 3.55 (m, 3 H), 2.67 - 2.83 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 2.32 - 2.54 (m, 4 H), 2.20 (ddd, J=14.3, 7.2, 3.2 Hz, 4 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 1.87 - 1.97 (m, 1 H), 0.79 - 0.86 (m, 3 H)。 |
| 17 | 644.8 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=9.1, 5.7 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.35 (td, J=8.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.51 - 5.69 (m, 1 H), 4.84 - 4.97 (m, 1 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 3.96 - 4.12 (m, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 2 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 4 H), 2.67 - 2.83 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 2.32 - 2.48 (m, 3 H), 2.14 - 2.30 (m, 3 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H)。 |
| 18 | 638.8 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.64 (ddd, J=9.2, 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.26 - 7.47 (m, 4 H), 5.54 (br s, 1 H), 4.93 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.69 (s, 4 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 3.88 - 3.98 (m, 2 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 3.73 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 2.67 - 2.84 (m, 1 H), 2.53 - 2.66 (m, 1 H), 2.33 - 2.48 (m, 3 H), 2.03 - 2.30 (m, 4 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H)。 |
| 19 | 634.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.40 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=9.1, 5.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=4.1, 2.8 Hz, 1 H), 5.50 - 5.69 (m, 1 H), 4.59 - 4.74 (m, 2 H), 4.22 - 4.31 (m, 1 H), 4.06 - 4.17 (m, 1 H), 3.85 - 4.02 (m, 4 H), 3.64 - 3.75 (m, 1 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 2.55 - 2.81 (m, 2 H), 2.33 - 2.53 (m, 4 H), 2.14 - 2.29 (m, 2 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 1.58 (br d, J=13.8 Hz, 1 H), 1.36 (d, J=8.2 Hz, 4 H), 0.83 (br s, 3 H), 0.69 - 0.78 (m, 1 H), 0.54 - 0.68 (m, 2 H), 0.43 - 0.49 (m, 1 H)。 |
| 20 | 620.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.13 - 9.16 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 5.51 - 5.69 (m, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 2 H), 4.33 - 4.55 (m, 6 H), 3.85 - 4.14 (m, 5 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 2.32 - 2.83 (m, 6 H), 2.07 - 2.29 (m, 4 H), 1.78 - 1.89 (m, 2 H), 0.82 (t, J=7.0 Hz, 3 H)。 |
| 21 | 620.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.29 - 9.36 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 5.49 - 5.66 (m, 1 H), 5.41 - 5.45 (m, 1 H), 4.63 - 4.73 (m, 2 H), 4.48 - 4.61 (m, 3 H), 3.97 - 4.10 (m, 1 H), 3.79 - 3.96 (m, 3 H), 3.41 - 3.53 (m, 2 H), 2.67 - 2.82 (m, 1 H), 2.41 - 2.61 (m, 5 H), 2.27 - 2.40 (m, 3 H), 2.12 - 2.25 (m, 3 H), 1.70 - 2.09 (m, 4 H), 0.75 - 0.85 (m, 3 H)。 |
| 22 | 620.1 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.34 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 5.49 - 5.68 (m, 1 H), 4.63 - 4.79 (m, 3 H), 4.48 - 4.63 (m, 3 H), 3.76 - 4.11 (m, 4 H), 3.37 - 3.53 (m, 2 H), 2.57 - 2.80 (m, 2 H), 2.41 - 2.57 (m, 4 H), 2.28 - 2.40 (m, 3 H), 2.12 - 2.24 (m, 2 H), 1.78 - 2.09 (m, 3 H), 0.81 (br d, J=6.6 Hz, 3 H)。 |
| 23 | 602.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.32 (s, 1 H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.31 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 5.47 - 5.68 (m, 1 H), 4.64 - 4.73 (m, 2 H), 4.47 - 4.61 (m, 3 H), 3.77 - 4.10 (m, 4 H), 3.39 - 3.53 (m, 2 H), 2.57 - 2.80 (m, 2 H), 2.10 - 2.57 (m, 10 H), 1.88 - 2.05 (m, 2 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3 H)。 |
| 24 | 610.1 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.31 - 9.41 (m, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 5.48 - 5.68 (m, 1 H), 4.63 - 4.81 (m, 3 H), 4.58 (br s, 3 H), 3.98 - 4.10 (m, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 2 H), 2.66 - 2.79 (m, 1 H), 2.41 - 2.65 (m, 4 H), 2.29 - 2.40 (m, 3 H), 2.12 - 2.24 (m, 1 H), 1.89 - 2.09 (m, 2 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H)。 |
| 25 | 616.1 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.13 - 9.28 (m, 1 H), 7.86 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 5.21 - 5.41 (m, 1 H), 4.42 (br d, J=13.5 Hz, 4 H), 4.22 - 4.35 (m, 2 H), 3.80 (dd, J=13.6, 5.7 Hz, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 2 H), 3.15 - 3.29 (m, 3 H), 2.96 - 3.06 (m, 1 H), 2.41 - 2.58 (m, 2 H), 2.09 - 2.38 (m, 4 H), 1.74 - 2.06 (m, 6 H)。 |
| 26 | 598.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.28 - 9.36 (m, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 6.76 - 6.86 (m, 1 H), 5.47 - 5.68 (m, 1 H), 4.63 - 4.74 (m, 4 H), 4.53 - 4.59 (m, 1 H), 3.72 - 4.20 (m, 5 H), 3.40 - 3.58 (m, 2 H), 1.77 - 2.79 (m, 13 H), 0.54 - 0.74 (m, 2 H), 0.01 - 0.16 (m, 2 H)。 |
| 58 | 626.1 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.20 - 9.26 (m, 1 H), 7.79 (dd, J=9.1, 5.5 Hz, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.24 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.19 - 5.38 (m, 1 H), 4.49 - 4.64 (m, 3 H), 4.39 (br t, J=14.5 Hz, 1 H), 4.22 - 4.35 (m, 2 H), 3.82 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 1 H), 3.39 - 3.50 (m, 1 H), 3.34 - 3.36 (m, 1 H), 3.13 - 3.28 (m, 3 H), 3.01 (td, J=9.3, 5.9 Hz, 1 H), 2.43 - 2.55 (m, 2 H), 2.10 - 2.38 (m, 4 H), 1.84 - 2.06 (m, 5 H), 1.76 - 1.84 (m, 1 H)。 |
| 59 | 608.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.22 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=7.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 3 H), 7.18 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.20 - 5.38 (m, 1 H), 4.48 - 4.65 (m, 3 H), 4.39 (br dd, J=17.5, 14.1 Hz, 1 H), 4.24 - 4.35 (m, 2 H), 3.84 (dd, J=13.6, 10.7 Hz, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.15 - 3.20 (m, 1 H), 3.00 (td, J=9.2, 6.0 Hz, 1 H), 2.44 - 2.55 (m, 2 H), 2.09 - 2.38 (m, 4 H), 1.87 - 2.05 (m, 5 H), 1.76 - 1.84 (m, 1 H)。 |
| 60 | 594.3 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.25 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.07 - 5.28 (m, 1 H), 4.50 - 4.68 (m, 5 H), 4.34 - 4.46 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 3.37 - 3.56 (m, 2 H), 3.10 - 3.17 (m, 1 H), 2.58 - 2.71 (m, 1 H), 2.43 - 2.53 (m, 3 H), 2.14 - 2.35 (m, 4 H), 1.85 - 2.10 (m, 4 H), 1.70 - 1.83 (m, 2 H), 0.78 - 0.84 (m, 3 H)。 |
| 61 | 616.3 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.22 - 9.30 (m, 1 H), 7.64 (dd, J=8.9, 6.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 6.96 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 5.18 - 5.36 (m, 1 H), 4.39 - 4.62 (m, 3 H), 4.32 - 4.37 (m, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H), 3.71 - 3.84 (m, 1 H), 3.38 - 3.51 (m, 1 H), 3.33 - 3.37 (m, 2 H), 3.12 - 3.26 (m, 3 H), 2.98 (td, J=9.3, 5.9 Hz, 1 H), 2.40 - 2.49 (m, 2 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 2.24 (br d, J=2.5 Hz, 4 H), 2.17 - 2.23 (m, 2 H), 2.11 - 2.16 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 3 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 0.76 (td, J=7.3, 5.0 Hz, 3 H)。 |
| 62 | 616.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.25 - 9.36 (m, 1 H), 7.67 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 5.21 - 5.39 (m, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 2 H), 4.35 - 4.48 (m, 2 H), 4.19 - 4.34 (m, 2 H), 3.74 - 3.87 (m, 1 H), 3.36 - 3.56 (m, 2 H), 3.17 - 3.33 (m, 3 H), 3.02 (td, J=9.4, 5.7 Hz, 1 H), 2.42 - 2.52 (m, 2 H), 2.32 - 2.39 (m, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 7 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 1.96 - 2.05 (m, 3 H), 1.86 - 1.96 (m, 2 H), 1.77 - 1.86 (m, 1 H), 0.75 - 0.83 (m, 3 H)。 |
步驟 1 ： 7-(7- 氯 -8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [4.5] 癸烷。在0°C下，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-
d]嘧啶（0.15 g，0.59 mmol，覽博公司）在乙腈（3.0 mL）中之懸浮液中添加1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷（84 mg，0.59 mmol，愛尼米公司）和DIEA（0.31 g，0.4 mL，2.38 mmol，西格瑪奧德里奇公司）。將反應在0°C下攪拌。另外，將 ((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲醇（0.17 g，1.07 mmol，覽博公司）在乙腈（1.0 mL）中的溶液經無水硫酸鎂乾燥。將混合物在環境溫度下攪拌5分鐘，然後通過矽藻土過濾以去除硫酸鎂。15分鐘後，將兩種溶液一起混合，並且在80°C下攪拌過夜。將反應冷卻至室溫，並且在減壓下濃縮。將粗物質藉由柱層析在矽膠柱上用在庚烷中的0%-75% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含有2%三乙胺）的梯度洗脫進行純化，以提供呈橙色固體的7-(7-氯-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷（0.24 g，0.50 mmol，85%產率）。
m/z(ESI): 480.0 (M+H)
+。
步驟 2 ： 7-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [4.5] 癸烷。向小瓶中裝入7-(7-氯-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷（50 mg，0.10 mmol）、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（56 mg，0.16 mmol，藥石公司）、磷酸鉀（66 mg，0.31 mmol，西格瑪奧德里奇公司）以及cataCXium A Pd G3（15 mg，0.02 mmol，西格瑪奧德里奇公司）。將小瓶用氮氣吹掃，然後將反應物懸浮於脫氣的四氫呋喃（0.9 mL）和水（0.1 mL）中。然後將反應密封，並且在65°C下攪拌4.5 h。然後將反應冷卻至室溫，並且在減壓下濃縮以得到粗品黑色油狀物。然後將油狀物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-75% 3 : 1 EtOAc/EtOH（含有2%三乙胺）的梯度洗脫進行純化，以提供呈灰白色固體的7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷，其直接用於下一步驟。
m/z(ESI): 678.2 (M+H)
+。
步驟 3 ： 5- 乙基 -6- 氟 -4-(8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 )-4-(1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [4.5] 癸 -7- 基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -7- 基 ) 萘 -2- 醇。然後將上述7-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷溶解於MeCN（3.0 mL）中，並且添加HCl（4 M於1,4-二㗁𠮿中，0.5 mL，2.08 mmol，西格瑪奧德里奇公司）。將反應在室溫下攪拌20 min。將反應冷卻至室溫，並且在減壓下濃縮以提供粗黃色固體。然後將油狀物經由逆相HPLC純化以提供作為2,2,2-三氟乙酸酯且呈淺黃色固體的5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（44 mg，0.06 mmol，57%產率）。
m/z(ESI): 634.2 (M+H)
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ ppm 9.25 (d,
J=11.4 Hz, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 7.34 (d,
J=2.5 Hz, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 5.47 - 5.70 (m, 1 H), 4.57 - 4.78
(m, 3 H), 4.32 - 4.46 (m, 1 H), 3.63 - 4.14 (m, 6 H), 3.40 - 3.60 (m, 2 H), 2.55 - 2.85 (m, 2 H), 2.32 - 2.54 (m, 4 H), 2.08 - 2.28 (m, 3 H), 1.76 - 2.08 (m, 7 H), 0.82 (m, 3 H)。
[ 表 6]. 實例 28 至 36 。以與實例 27 類似的方式合成。
[ 表 7]. 用於手性分離的 SFC 條件。
[ 表 8]. 實例 28 至 36 的分析數據。
6-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 醇（實例 37 ） 
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | 鹽形式 | 試劑 | 方法變化 |
| 28 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 | 雙(2,2,2-三氟乙酸酯) | 步驟1：1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽（CAS#：1158749-84-8，奧克伍德化學公司（Oakwood Chemical）） 步驟3：5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇（ 中間體 E2） | 無 步驟 3。 |
| 29 | | 7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮（CAS#：1158750-89-0，Ambeed公司） 步驟2：((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（CAS#：2503307-87-5，覽博公司） | 無 步驟 3。 步驟2後，與 實例 17類似的另外的步驟。 |
| 30 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮 | 雙(2,2,2-三氟乙酸酯) | 步驟1：2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮（CAS#：1158750-89-0，Ambeed公司） 步驟2：2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 （ 中間體 F） | 無 步驟 3。 |
| 31 | | 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷（CAS#：220291-93-0，愛尼米公司） | |
| 32 | | 6-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮（CAS#：1422062-20-1，先進化工公司（Advanced ChemBlocks Inc.）） 步驟2：2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 （ 中間體 F） | 無 步驟 3。 |
| 33 | | 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽（CAS#：374795-37-6，愛尼米公司） | |
| 34 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物 異構物1 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：2λ6-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-2,2-二酮鹽酸鹽（CAS#：1909306-48-4，愛尼米公司） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 |
| 35 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物 異構物2 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：2λ6-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-2,2-二酮鹽酸鹽（CAS#：1909306-48-4，愛尼米公司） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 |
| 36 | | 7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物 異構物1 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟1：2λ6-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-2,2-二酮鹽酸鹽（CAS#：1909306-48-4，愛尼米公司） 步驟2：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（CAS#：2621932-37-2） | 步驟1後的手性分離。詳情包括以下。 步驟3後，與 實例 17類似的另外的步驟。 |
| 63 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 異構物1 | 游離鹼 | 步驟1：1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（CAS#：1308384-36-2，化學空間公司） | 步驟1 後的手性分離。 無步驟3 。 |
| 64 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 異構物2 | 游離鹼 | 步驟1：1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（CAS#：1308384-36-2，化學空間公司） | 步驟1 後的手性分離。 無步驟3 。 |
| 化合物 | SFC 條件 | 峰與實例編號 |
| | 柱：ChiralPak AD，2 x 25 cm 5 µm 流動相：含0.2% DEA的40% iPrOH 流速：70 mL/min。 產率：使用465 mg樣本以生成106 mg的峰1（其中ee為99%）和168.5 mg的峰2（其中ee為89%）。 | 峰1： 實例 34 峰2： 實例 35 |
| | 柱：ChiralPak IC，3 x 25 cm 5 µm柱 流動相： 55% 1:1 ACN:MeOH w/ 0.2% TEA 流速：160 mL/min。 產率：使用2230 mg樣本以生成583.2 mg的峰1（其中ee為99%）和892.4 mg的峰2（其中ee為99%）。 | 峰1： 實例 36 |
| | 柱：ChiralPak AS，2 x 25 cm 5 µm 流動相： 50% iPrOH w/ 0.2% TEA 流速：100 mL/min。 產率：使用2700 mg樣本以生成562 mg的峰1（其中ee為99%）和620 mg的峰2（其中ee為97%）。 | 峰1： 實例 63 峰2： 實例 64 |
| 實例編號 | MS m/z(ESI): (M+H) + | 1 H NMR |
| 28 | 647.4 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.18 (s, 1 H), 7.71 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=6.9, 2.5 Hz, 1 H), 5.49 - 5.71 (m, 1 H), 4.59 - 4.76 (m, 3 H), 4.46 (br t, J=12.4 Hz, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 1 H), 3.71 - 4.15 (m, 5 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 2.59 - 2.79 (m, 2 H), 2.32 - 2.56 (m, 6 H), 2.11 - 2.31 (m, 3 H), 1.91 - 2.07 (m, 5 H), 0.77 - 0.87 (m, 3 H)。 |
| 29 | 627.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.14 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1 H), 8.11 - 8.21 (m, 2 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 7.48 (br d, J=1.2 Hz, 1 H), 5.50 - 5.70 (m, 1 H), 4.52 - 4.80 (m, 3 H), 4.30 - 4.51 (m, 1 H), 3.83 - 4.16 (m, 4 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.41 - 3.60 (m, 2 H), 3.31 (br s, 2 H), 2.53 - 2.84 (m, 2 H), 2.16 - 2.52 (m, 6 H), 1.79 - 1.99 (m, 4 H)。 |
| 30 | 631.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.05 - 8.13 (m, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 5.50 - 5.70 (m, 1 H), 4.55 - 4.75 (m, 2 H), 4.53 - 4.77 (m, 1 H), 4.30 - 4.46 (m, 1 H), 3.81 - 4.18 (m, 4 H), 3.64 - 3.77 (m, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.31 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 2.26 - 2.83 (m, 10 H), 1.80 - 1.99 (m, 4 H), 0.73 - 0.92 (m, 3 H)。 |
| 31 | 620.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.21 (s, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.49 - 5.72 (m, 1 H), 4.62 - 4.80 (m, 2 H), 3.82 - 4.31 (m, 9 H), 3.43 - 3.57 (m, 1 H), 2.55 - 2.83 (m, 2 H), 2.32 - 2.55 (m, 4 H), 2.03 - 2.27 (m, 6 H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H), 1.66 - 1.83 (m, 1 H), 0.81 (s, 3 H)。 |
| 32 | 617.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 8.09 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.91 - 8.01 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 5.49 - 5.71 (m, 1 H), 4.64 - 4.78 (m, 2 H), 4.44 - 4.60 (m, 1 H), 4.19 - 4.43 (m, 2 H), 3.82 - 4.12 (m, 4 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 3.18 - 3.29 (m, 2 H), 2.06 - 2.84 (m, 11 H), 1.95 (s, 1 H), 0.79 - 0.89 (m, 3 H)。 |
| 33 | 634.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.18 (s, 1 H), 7.71 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=6.0, 2.5 Hz, 1 H), 5.49 - 5.72 (m, 1 H), 4.57 - 4.82 (m, 2 H), 4.20 - 4.46 (m, 2 H), 3.72 - 4.16 (m, 8 H), 3.41 - 3.59 (m, 2 H), 2.54 - 2.82 (m, 2 H), 2.31 - 2.54 (m, 4 H), 2.14 - 2.29 (m, 2 H), 1.91 (br d, J=5.4 Hz, 6 H), 0.82 (br d, J=7.0 Hz, 3 H)。 |
| 34 | 682.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.16 - 9.23 (m, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 5.50 - 5.70 (m, 1 H), 4.88 - 4.95 (m, 1 H), 4.69 - 4.76 (m, 1 H), 4.59 - 4.68 (m, 1 H), 4.33 - 4.49 (m, 1 H), 3.85 - 4.13 (m, 4 H), 3.68 - 3.82 (m, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.36 - 3.44 (m, 2 H), 2.99 - 3.10 (m, 1 H), 2.11 - 2.81 (m, 11 H), 1.75 - 2.08 (m, 4 H), 0.77 - 0.87 (m, 3 H)。 |
| 35 | 682.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.64 - 7.76 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 5.49 - 5.71 (m, 1 H), 4.80 - 4.89 (m, 2 H), 4.65 - 4.72 (m, 1 H), 4.34 - 4.52 (m, 1 H), 3.86 - 4.16 (m, 4 H), 3.64 - 3.80 (m, 1 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 2.55 - 2.85 (m, 2 H), 2.42 - 2.54 (m, 2 H), 2.11 - 2.41 (m, 7 H), 1.80 - 2.06 (m, 4 H), 0.76 - 0.87 (m, 3 H)。 |
| 36 | 678.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.15 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 5.51 - 5.70 (m, 1 H), 4.79 - 4.88 (m, 3 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 4.31 - 4.54 (m, 1 H), 3.82 - 4.15 (m, 4 H), 3.64 - 3.81 (m, 1 H), 3.35 - 3.55 (m, 4 H), 3.06 (s, 1 H), 2.54 - 2.85 (m, 2 H), 2.42 - 2.51 (m, 1 H), 2.12 - 2.41 (m, 5 H), 1.77 - 2.09 (m, 4 H)。 |
| 63 | 633.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.06 - 9.15 (m, 1 H), 8.03 - 8.12 (m, 1 H), 7.89 - 7.99 (m, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H), 5.21 - 5.43 (m, 1 H), 4.40 - 4.68 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.87 - 3.97 (m, 1 H), 3.63 - 3.84 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.13 - 3.31 (m, 3 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 2.43 - 2.63 (m, 1 H), 2.11 - 2.40 (m, 6 H), 1.96 - 2.11 (m, 3 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 0.80 - 0.87 (m, 3 H)。 |
| 64 | 633.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.06 - 9.15 (m, 1 H), 8.02 - 8.12 (m, 1 H), 7.88 - 7.98 (m, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 5.24 - 5.46 (m, 1 H), 4.59 - 4.72 (m, 1 H), 4.44 - 4.59 (m, 1 H), 4.25 - 4.43 (m, 2 H), 3.84 - 3.99 (m, 1 H), 3.63 - 3.83 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H), 2.47 - 2.65 (m, 1 H), 2.11 - 2.43 (m, 6 H), 1.97 - 2.09 (m, 3 H), 1.83 - 1.97 (m, 2 H), 0.79 - 0.87 (m, 3 H)。 |
步驟 1 ： 6-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 醇。向4 mL小瓶中裝入7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-醇（26 mg，0.05 mmol）、DIPEA（30 mg，41 µL，0.23 mmol，西格瑪奧德里奇公司）以及
N,
N-二甲基乙醯胺（0.2 mL）。將溶液在室溫下攪拌10 min，然後添加HATU（71 mg，0.19 mmol，康比布科公司）。10 min後，添加6-氮雜螺[3.4]辛-2-醇鹽酸鹽（9.2 mg，0.06 mmol，CAS# 2027496-49-5，Synax公司）在DMA（0.2 mL）中之溶液，並且將反應在室溫下攪拌20 min。然後將混合物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-100% 3 : 1 EtOAc/EtOH的梯度洗脫進行純化，以給出呈棕褐色固體的6-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-醇，其無需測定產率即直接用於下一步驟。
m/z(ESI): 664.3 (M+H)
+。
步驟 2 ： 6-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 醇。向6-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-醇（31 mg，0.05 mmol）在乙腈（0.5 mL）中之溶液（冷卻至0°C的）中逐滴添加HCl（4 M於1,4-二㗁𠮿中，0.6 mL，2.34 mmol，西格瑪奧德里奇公司）。將該反應混合物在0°C下攪拌30 min。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗物質藉由逆相HPLC純化，以提供作為2,2,2-三氟乙酸酯且呈灰白色固體的6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-醇（11 mg，0.02 mmol，32%產率
）。 m/z(ESI): 620.3 (M+H)
+。
1H NMR (甲醇-
d 4, 400 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H,
J=5.9, 9.0 Hz), 7.34 (d, 1H,
J=2.5 Hz), 7.28 (t, 1H,
J=9.4 Hz), 7.07 (d, 1H,
J=2.7 Hz), 5.5-5.7 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 3H), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.8-4.1 (m, 6H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.15 (td, 1H,
J=1.6, 3.2 Hz), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.3-2.6 (m, 6H), 2.1-2.3 (m, 6H), 0.82 (t, 3H,
J=6.9 Hz)。
[ 表 9] ：實例 38 至 43 和 65-68 。以與實例 37 類似的方式製備。
[ 表 15]. 用於手性分離的 SFC 條件。
[ 表 10]. 實例 38 至 43 和 65-68 的分析數據。
4-(4-(1,1- 二氟 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛 -5- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -7- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 44 ） 
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | 鹽形式 | 試劑 | 方法變化 |
| 38 | | 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 | 雙(2,2,2-三氟乙酸酯) | 步驟 1：三級丁基 2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯（CAS#：1086394-57-1，藥石公司） | |
| 39 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2-亞胺基-2l6-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2-氧化物 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟 1：三級丁基 2-亞胺基-2-側氧基-2λ6-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸酯（CAS#：2490375-64-7，愛尼米公司） | |
| 40 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟 1：3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（CAS#：945947-99-9，施特雷姆化學品有限公司（Synnovator Inc.）） | |
| 41 | | 8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟 1：1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（CAS#：5052-95-9，AA Blocks有限公司） | |
| 42 | | 8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 | 雙(2,2,2-三氟乙酸酯) | 步驟 1：3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（CAS#：945947-99-9，Ambeed公司） | |
| 43 | | 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷 1,1-二氧化物 | 雙(2,2,2-三氟乙酸酯) | 步驟 1：1λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷-1,1-二酮鹽酸鹽鹽酸鹽（CAS#：1936207-13-4，化學空間公司） | |
| 65 | | ( S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮 異構物1 | 步驟 1：1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽（CAS#：1314961-56-2，奧拉姆公司（Aurum）） 步驟 1後的手性分離，參見以下詳情 | ||
| 66 | | ( R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮 異構物2 | 步驟 1：1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽（CAS#：1314961-56-2，奧拉姆公司） 步驟 1後的手性分離，參見以下詳情 | ||
| 67 | | ( S)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,3-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮 異構物1 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟 1：中間體G 步驟 1後的手性分離，參見以下詳情 | |
| 68 | | ( R)-7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,3-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-2-酮 異構物2 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 步驟 1：中間體G 步驟 1後的手性分離，參見以下詳情 |
| 分離 | 條件 | 峰與實例編號 |
| | 柱：( S, S) Whelk-O1，21 x 250 mm 5μm，流動相：含有二乙胺的50%甲醇 流速：80 mL/min。 產率：使用60 mg樣本以生成19.9 mg的峰1（其中ee為99%）和24 mg的峰2（其中ee為99%）。 | 峰 1： 實例 65 峰 2： 實例 66 |
| | 柱：( S, S) Whelk-0，2 x 25 cm 5 µm，流動相：50% EtOH w/ 0.2% DEA，流速：70 mL/min。 產率：使用120 mg樣本以生成53.4 mg的峰1（其中ee為99%）和50.4 mg的峰2（其中ee為99%）。 | 峰 1： 實例 67 峰 2： 實例 68 |
| 實例編號 | MS m/z(ESI): (M+H) + | 1 H NMR |
| 38 | 619.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 7.71 (dd, J=9.1, 6.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.51 - 5.71 (m, 1 H), 4.20 - 4.40 (m, 2 H), 4.02 - 4.14 (m, 4 H), 3.84 - 4.03 (m, 6 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 2.55 - 2.84 (m, 2 H), 2.31 - 2.52 (m, 4 H), 2.10 - 2.29 (m, 4 H), 1.86 - 1.98 (m, 2 H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3 H)。 |
| 39 | 681.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.71 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=4.9, 2.6 Hz, 1 H), 5.51 - 5.71 (m, 1 H), 4.81 - 4.94 (m, 2 H), 4.58 - 4.73 (m, 1 H), 4.33 - 4.49 (m, 1 H), 3.88 - 4.14 (m, 4 H), 3.72 - 3.87 (m, 1 H), 3.63 (br s, 3 H), 3.50 (dt, J=3.5, 1.7 Hz, 1 H), 2.58 - 2.83 (m, 2 H), 2.32 - 2.56 (m, 5 H), 2.17 - 2.31 (m, 3 H), 1.92 - 2.08 (m, 3 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 0.76 - 0.92 (m, 3 H)。 |
| 40 | 649.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.71 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=4.9, 2.6 Hz, 1 H), 5.51 - 5.71 (m, 1 H), 4.81 - 4.94 (m, 2 H), 4.58 - 4.73 (m, 1 H), 4.33 - 4.49 (m, 1 H), 3.88 - 4.14 (m, 4 H), 3.72 - 3.87 (m, 1 H), 3.63 (br s, 3 H), 3.50 (dt, J=3.5, 1.7 Hz, 1 H), 2.58 - 2.83 (m, 2 H), 2.32 - 2.56 (m, 5 H), 2.17 - 2.31 (m, 3 H), 1.92 - 2.08 (m, 3 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 0.76 - 0.92 (m, 3 H)。 |
| 41 | 649.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.51 - 5.68 (m, 1 H), 4.66 - 4.74 (m, 2 H), 4.53 - 4.60 (m, 2 H), 3.95 (br d, J=9.8 Hz, 5 H), 3.62 - 3.66 (m, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 2.57 - 2.81 (m, 2 H), 2.34 - 2.55 (m, 4 H), 2.09 - 2.27 (m, 6 H), 0.82 (t, J=7.0 Hz, 3 H)。 |
| 42 | 649.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.14 (s, 1 H), 7.71 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.51 - 5.70 (m, 1 H), 4.72 (qd, J=12.4, 3.6 Hz, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.19 (ddd, J=11.7, 7.7, 4.0 Hz, 4 H), 3.86 - 4.12 (m, 3 H), 3.49 (td, J=10.6, 5.7 Hz, 1 H), 2.56 - 2.82 (m, 2 H), 2.29 - 2.53 (m, 4 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 2.00 - 2.15 (m, 4 H), 0.76 - 0.87 (m, 3 H)。 |
| 43 | 668.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.18 - 9.22 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 5.50 - 5.68 (m, 1 H), 5.19 (br s, 1 H), 4.57 - 4.75 (m, 2 H), 3.87 - 4.14 (m, 6 H), 3.43 - 3.60 (m, 2 H), 2.12 (br s, 15 H), 0.76 - 0.88 (m, 3 H)。 |
| 65 | 648.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.09 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=7.6, 2.6 Hz, 1 H), 5.24 - 5.41 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.31 (s, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H), 3.85 (dd, J=13.9, 7.4 Hz, 1 H), 3.65 - 3.79 (m, 1 H), 3.24 (br s, 3 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 2.75 (br d, J=9.0 Hz, 3 H), 2.44 - 2.57 (m, 1 H), 2.22 - 2.40 (m, 3 H), 2.11 - 2.20 (m, 5 H), 1.88 - 2.07 (m, 5 H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 0.81 (d, J=7.7 Hz, 3 H)。 |
| 66 | 648.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.09 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=7.8, 2.4 Hz, 1 H), 5.22 - 5.41 (m, 1 H), 4.58 (br s, 2 H), 4.28 (dd, J=7.3, 2.1 Hz, 2 H), 3.84 (dd, J=13.9, 7.4 Hz, 1 H), 3.64 - 3.79 (m, 1 H), 3.12 - 3.30 (m, 3 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 2.66 - 2.79 (m, 2 H), 2.45 - 2.58 (m, 1 H), 2.12 - 2.40 (m, 8 H), 1.84 - 2.07 (m, 6 H), 0.78 - 0.86 (m, 3 H)。 |
| 67 | 650.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.64 - 7.78 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 5.48 - 5.75 (m, 1 H), 4.93 - 4.97 (m, 1 H), 4.54 - 4.79 (m, 3 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 3.70 - 4.15 (m, 5 H), 3.41 - 3.55 (m, 1 H), 2.55 - 2.86 (m, 2 H), 2.32 - 2.55 (m, 4 H), 2.06 - 2.31 (m, 5 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 0.74 - 0.89 (m, 3 H)。 |
| 68 | 650.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.18 (s, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 1 H), 7.34 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.00 - 7.12 (m, 1 H), 5.46 - 5.72 (m, 1 H), 4.84 - 4.89 (m, 1 H), 4.53 - 4.78 (m, 3 H), 4.46 - 4.53 (m, 1 H), 4.30 - 4.37 (m, 1 H), 3.74 - 4.11 (m, 5 H), 3.45 - 3.58 (m, 1 H), 2.55 - 2.85 (m, 2 H), 2.42 - 2.55 (m, 2 H), 2.32 - 2.42 (m, 2 H), 2.07 - 2.32 (m, 5 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 0.73 - 0.87 (m, 3 H)。 |
向8 mL小瓶中裝入7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-醇（80 mg，0.16 mmol，
中間體 B）、DIPEA（0.10 g，0.14 mL，0.78 mmol，西格瑪奧德里奇公司）、
N,
N-二甲基乙醯胺（1.3 mL）、HATU（0.24 mg，0.63 mmol，康比布科公司）以及1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽（58 mg，0.31 mmol，愛尼米公司）。將反應在室溫下攪拌過夜。然後添加水和TEA，並且將反應在室溫下攪拌1 h。將粗混合物藉由逆相HPLC純化以產生作為2,2,2-三氟乙酸酯且呈灰白色固體的4-(4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇（21 mg，0.03 mmol，18%產率）。
m/z(ESI): 640.2 (M+H)
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ ppm 9.14 (s, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H), 5.48 - 5.71 (m, 1 H), 4.63 - 4.77 (m, 2 H), 4.31 - 4.61 (m, 1 H), 4.20 - 4.31 (m, 1 H), 3.73 - 4.18 (m, 5 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 2.54 - 2.82 (m, 2 H), 2.30 - 2.52 (m, 4 H), 2.07 - 2.29 (m, 2 H), 1.87 - 2.08 (m, 4 H), 1.26 - 1.52 (m, 2 H), 0.74 - 0.86 (m, 3 H)。
[ 表 11] ：實例 45 至 52 。以與實例 44 類似的方式製備。
[ 表 12]. 手性 SFC 分離的條件。
[ 表 13]. 實例 45 至 52 的分析數據。
9-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-6- 氧雜 -1,9- 二氮雜螺 [3.6] 癸 -2- 酮（實例 53 ） 
實例 53
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | 鹽形式 | 試劑 | 方法變化 |
| 45 | | 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮 異構物1 | 游離鹼 | 2,8-二氮雜螺[3.5]壬-3-酮（CAS#：1422062-20-1，藥石公司） | 手性分離。詳情包括以下。 |
| 46 | | 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮 異構物2 | 游離鹼 | 2,8-二氮雜螺[3.5]壬-3-酮（CAS#：1422062-20-1，藥石公司） | 手性分離。詳情包括以下。 |
| 47 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮 | 游離鹼 | 2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮，hcl（CAS#： 1187173-43-8，康比布科公司） | 在以下條件下進行純化：用在H 2O中的0.1%甲酸和MeCN作為流動相，XSelect柱（19 x 100 mm，5 um），MS模式：ESI+。 |
| 48 | | 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-1-醇 異構物1 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 6-氮雜螺[3.5]壬-1-醇鹽酸鹽（CAS#：1823916-44-4，愛尼米公司） | |
| 49 | | 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-1-醇 異構物2 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 6-氮雜螺[3.5]壬-1-醇鹽酸鹽（CAS#：1823916-44-4，愛尼米公司） | |
| 50 | | 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2,6-二氧雜-9-氮雜螺[3.6]癸-9-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 2,6-二氧雜-9-氮雜螺[3.6]癸烷（CAS#：54725-74-5，愛尼米公司） | |
| 51 | | 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-硫雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷 1,1-二氧化物 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 1λ6-硫雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-1,1-二酮鹽酸鹽（CAS#：2089257-89-4，愛尼米公司） | |
| 52 | | 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(2-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 | 2,2,2-三氟乙酸酯 | 2-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷 2,2,2-三氟乙酸酯（CAS#：2703780-19-0，愛尼米公司） |
| 化合物 | SFC 條件 | 峰與實例編號 |
| | 柱：Chiralpak AS，21 x 150 mm 5 μm 流動相：含有0.2%二乙胺的30%甲醇 流速：80 mL/min 產率：使用126 mg的樣本以生成2.5 mg的峰1（其中ee ＞ 99%）和2.2 mg的峰2（其中ee ＞ 99%）。 | 峰1： 實例 45 峰2： 實例 46 |
| 實例編號 | MS m/z(ESI): (M+H) + | 1 H NMR |
| 45 | 633.1 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=5.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 5.23 - 5.40 (m, 1 H), 3.98 - 4.55 (m, 8 H), 2.97 - 3.07 (m, 3 H), 1.88 - 2.55 (m, 14 H), 0.77 - 0.86 (m, 3 H)。 |
| 46 | 633.1 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=6.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.24 - 5.41 (m, 1 H), 3.98 - 4.45 (m, 7 H), 2.92 - 3.08 (m, 3 H), 1.86 - 2.53 (m, 14 H), 0.79 - 0.86 (m, 3 H)。 |
| 47 | 647.4 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.11 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=6.1, 3.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 1 H), 5.36 - 5.55 (m, 1 H), 4.33 - 4.56 (m, 4 H), 3.36 - 3.99 (m, 7 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 1.73 - 2.63 (m, 15 H), 0.78 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。 |
| 48 | 634.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.11 - 9.17 (m, 1 H), 7.64 - 7.78 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 5.47 - 5.71 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.81 - 4.33 (m, 8 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 1.80 - 2.85 (m, 15 H), 1.59 - 1.70 (m, 1 H), 1.33 - 1.55 (m, 1 H), 0.77 - 0.88 (m, 3 H)。 |
| 49 | 634.2 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.17 - 9.26 (m, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 5.48 - 5.70 (m, 1 H), 4.65 - 4.76 (m, 2 H), 3.82 - 4.51 (m, 8 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 2.12 - 2.84 (m, 9 H), 1.57 - 2.01 (m, 6 H), 1.32 - 1.47 (m, 1 H), 0.75 - 0.88 (m, 3 H)。 |
| 50 | 636.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.26 - 9.54 (m, 1 H), 7.66 - 7.76 (m, 1 H), 7.23 - 7.41 (m, 2 H), 7.02 - 7.16 (m, 1 H), 5.49 - 5.71 (m, 1 H), 4.86 - 5.15 (m, 1 H), 3.38 - 4.74 (m, 17 H), 2.01 - 2.84 (m, 8 H), 0.74 - 0.96 (m, 3 H)。 |
| 51 | 668.0 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.09 - 9.38 (m, 1 H), 7.66 - 7.76 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 5.49 - 5.69 (m, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 3 H), 3.81 - 4.39 (m, 5 H), 3.42 - 3.57 (m, 1 H), 3.19 - 3.31 (m, 1 H), 2.11 - 2.97 (m, 12 H), 0.74 - 0.87 (m, 3 H)。 |
| 52 | 696.9 | 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.13 - 9.21 (m, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.50 - 5.69 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.66 - 4.74 (m, 1 H), 3.83 - 4.50 (m, 9 H), 3.69 - 3.78 (m, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 3 H), 2.15 - 2.86 (m, 8 H), 2.00 - 2.08 (m, 2 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 0.77 - 0.87 (m, 3 H)。 |
步驟 1 ：三級丁基 6-(2- 乙氧基 -2- 側氧基伸乙基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸酯。將氫化鈉（60%於礦物油中，0.67 g，17 mmol）懸浮於THF（70 mL）中，並且將混合物冷卻至0°C。逐滴添加 (二乙氧基氧膦基)乙酸乙酯（3.80 g，3.3 mL，17 mmol），並且將反應在相同溫度下攪拌30 min。將三級丁基 6-側氧基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯（3.00 g，14 mmol，CAS#：748805-97-2，康比布科公司）溶解於5 mL的THF中，然後添加至混合物中，並且將反應升溫至室溫。在室溫下攪拌2 h後，添加水（50 mL），並且將水相用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，並且將揮發物在真空中去除。將粗混合物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-20% EtOAc的梯度洗脫進行純化，以產生三級丁基 6-(2-乙氧基-2-側氧基伸乙基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯（2.50 g，8.80 mmol，63%產率）。
m/z(ESI): = 230.2 (M-Bu+H)
+。
步驟 2 ：三級丁基 6-( 苄基胺基 )-6-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸酯。將三級丁基 6-(2-乙氧基-2-側氧基伸乙基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯（0.50 g，1.75 mmol）溶解於甲醇（4.0 mL）中。添加苄胺（0.19 g，0.2 mL，1.75 mmol），並且將混合物在微波反應器中、在85°C下攪拌16 h。將揮發物在真空中去除，並且將粗混合物藉由柱層析在矽膠上用在庚烷中的0%-60% EtOAc的梯度洗脫進行純化，以產生呈淺黃色油狀物的三級丁基 6-(苄基胺基)-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯（0.23 g，0.59 mmol，34%產率）。
m/z(ESI): 393.2 (M+H)
+。
步驟 3 ：三級丁基 6- 胺基 -6-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸酯。將三級丁基 6-(苄基胺基)-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯（0.16 g，0.41 mmol）溶解於乙酸乙酯（1.5 mL）中，並且添加Pd/C（在碳上的10 wt%，0.13 g，0.12 mmol）。將混合物在40 psi的H
2氣氛下攪拌過夜。將混合物通過矽藻土過濾，將揮發物在真空中去除以產生呈無色油狀物的三級丁基 6-胺基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯（0.12 g，0.39 mmol，96%產率）。
m/z(ESI): 303.2 (M+H)
+。
步驟 4 ： 2-(6- 胺基 -4-( 三級丁氧基羰基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 基 ) 乙酸。將三級丁基 6-胺基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯（0.12 g，0.39 mmol）溶解於MeOH（2.0 mL）中。添加氫氧化鋰（24 mg，0.61 mmol）和水（1.0 mL），並且將混合物在室溫下攪拌過夜。然後使用1 M HCl將混合物中和。將揮發物在真空中去除以產生2-(6-胺基-4-(三級丁氧基羰基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)乙酸（0.11 g，0.4 mmol，定量產率）。
m/z(ESI): 275.2 (M+H)
+。
步驟 5 ：三級丁基 2- 側氧基 -6- 氧雜 -1,9- 二氮雜螺 [3.6] 癸烷 -9- 甲酸酯。將2-苯并㗁唑啉酮（1.30 g，9.80 mmol，康比布科公司）溶解於四氫呋喃（2.5 mL）中。添加三乙胺（1.00 g，1.4 mL，9.78 mmol，西格瑪奧德里奇公司），並且將混合物冷卻至0°C。緩慢添加三氯氧磷（0.50 g，0.30 mL，3.26 mmol，西格瑪奧德里奇公司），並且將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物用
iPrOH（20 mL）處理。經由過濾收集沈澱的固體，用
iPrOH洗滌，然後在真空中乾燥，以產生呈白色固體的3,3’,3’’-(側氧基-l5-磷腈基)三(苯并[
d]㗁唑-2(3
H)-酮)（0.50 g，1.11 mmol，34%產率）。
將2-(6-胺基-4-(三級丁氧基羰基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)乙酸（50 mg，0.18 mmol）溶解於乙腈（18 mL）中。將3,3’,3’’-(側氧基-l5-磷腈基)三(苯并[
d]㗁唑-2(3
H)-酮)（82 mg，0.18 mmol）添加至混合物中。將反應在100°C下攪拌1 h。將反應冷卻至室溫。將揮發物在真空中去除，並且將粗混合物藉由柱層析在矽膠上用在MeOH中的0%-10% DCM的梯度洗脫進行純化，以產生呈無色油狀物的三級丁基 2-側氧基-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸烷-9-甲酸酯（23 mg，0.09 mmol，49%產率）。
m/z(ESI): 201.2 (M+H)
+。
步驟
6
：
9-(7-
氯
-8-
氟
-2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫
-1
H-
吡咯
𠯤
-7a(5
H)-
基
)
甲氧基
)
吡啶并
[4,3-
d]
嘧啶
-4-
基
)-6-
氧雜
-1,9-
二氮雜螺
[3.6]
癸
-2-
酮。
將三級丁基 2-側氧基-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸烷-9-甲酸酯（40 mg，0.16 mmol）溶解於DCM（0.8 mL）中。添加1,1,1-三氟乙酸（0.32 g，0.2 mL，2.8 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌2 h。使用TEA將混合物中和，並且將揮發物在真空中去除，並且添加MeCN（1 mL）。將溶液冷卻至0°C，隨後添加2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-
d]嘧啶（39 mg，0.16 mmol，覽博公司）。將混合物在相同溫度下攪拌2 h，然後添加 ((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲醇（30 mg，0.19 mmol，覽博公司）和TEA（32 mg，44 µL，0.31 mmol）。將溶液在80°C下攪拌24 h。將粗混合物通過逆相HPLC純化以產生9-(7-氯-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮（20 mg，0.04 mmol，26%產率）。
m/z(ESI): 495.0 (M+H)
+。
步驟 7 ： 9-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-6- 氧雜 -1,9- 二氮雜螺 [3.6] 癸 -2- 酮。將9-(7-氯-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮（20 mg，0.04 mmol）、cataCXium A Pd G3（5.9 mg，8.0 µmol）、5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇（26 mg，0.08 mmol，藥石公司）和磷酸鉀一水合物（28 mg，0.12 mmol）在四氫呋喃（0.4 mL）和水（0.04 mL）中混合。將混合物脫氣10 min，然後在70°C下攪拌過夜。將揮發物在真空中去除，並且將粗混合物藉由逆相純化以產生作為雙(2,2,2-三氟乙酸酯) 且呈淺黃色固體的9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮（4.0 mg，4.56 µmol，11 %產率）。
m/z(ESI): 649.0 (M+H)
+。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ ppm 9.31 - 9.33 (m, 1 H), 7.71 (dd,
J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d,
J=2.5 Hz, 1 H), 7.28 (t,
J=9.4 Hz, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 5.53 - 5.70 (m, 1 H), 5.02 (dd,
J=14.0, 11.3 Hz, 1 H), 4.60 - 4.77 (m, 3 H), 4.27 - 4.42 (m, 4 H), 4.04 - 4.18 (m, 2 H), 3.87 - 4.03 (m, 4 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 2.85 - 2.92 (m, 1 H), 2.59 - 2.81 (m, 2 H), 2.32 - 2.55 (m, 4 H), 2.18 - 2.31 (m, 2 H), 0.78 - 0.87 (m, 3 H)。
6-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 醇（實例 54 和實例 55 ） 
步驟 1 ： 6-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 酮。將7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-醇（75 mg，0.14 mmol，
中間體 A）溶解於
N,
N-二甲基甲醯胺（0.4 mL）中，然後添加HATU（0.10 g，0.27 mmol）和DIPEA（70 mg，0.10 mL，0.54 mmol）。將混合物在室溫下攪拌10 min。然後添加6-氮雜螺[3.5]壬-2-酮鹽酸鹽（24 mg，0.14 mmol，CAS#：1359704-57-6，藥石公司），並且將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水（0.4 mL），並且將水相用EtOAc（3 × 0.5 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥，並且將揮發物在真空中去除，以產生粗6-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-酮（60 mg，0.09 mmol，66%產率）。
m/z(ESI): 676.2 (M+H)
+。
步驟 2 ： 6-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 醇。將6-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-酮（30 mg，0.05 mmol）溶解於MeOH（0.5 mL）中，並且將溶液冷卻至0°C。添加硼氫化鈉（5.0 mg，0.14 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h，並且將揮發物在真空中去除。將粗混合物重新溶解於THF（1.5 mL）中，並且添加HCl（4 M於二㗁𠮿中，0.5 mL）。將混合物在室溫下攪拌2 h。將揮發物在真空中去除。將粗產物藉由逆相HPLC純化以產生作為雙(2,2,2-三氟乙酸酯)的非鏡像異構物6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇異構物1（實例
54）（3 mg，3.5 µmol，3%產率），
m/z(ESI): 634.2 (M+H)
+；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ ppm 9.14 - 9.15 (m, 1 H), 7.70 (dd,
J=9.1, 5.7 Hz, 1 H), 7.34 (d,
J=2.5 Hz, 1 H), 7.27 (t,
J=9.4 Hz, 1 H), 7.09 (d,
J=2.5 Hz, 1 H), 5.52 - 5.69 (m, 1 H), 4.71 (dd,
J=10.9, 4.0 Hz, 2 H), 4.29 (quin,
J=7.4 Hz, 1 H), 4.09 - 4.22 (m, 2 H), 3.89 - 4.07 (m, 4 H), 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 2.57 - 2.82 (m, 2 H), 2.14 - 2.54 (m, 8 H), 1.83 - 1.89 (m, 3 H), 1.74 (br d,
J=10.7 Hz, 2 H), 0.82 (t,
J=7.3 Hz, 3 H)，和作為2,2,2-三氟乙酸酯的異構物2（實例
55）（2 mg，2.7 µmol，2%產率），
m/z(ESI): 634.0 (M+H)
+；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 7.70 (dd,
J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d,
J=2.5 Hz, 1 H), 7.27 (t,
J=9.4 Hz, 1 H), 7.08 (d,
J=2.5 Hz, 1 H), 5.48 - 5.71 (m, 1 H), 4.66 - 4.75 (m, 2 H), 4.27 - 4.39 (m, 1 H), 3.81 - 4.23 (m, 7 H), 3.46 - 3.57 (m, 1 H), 2.58 - 2.83 (m, 2 H), 2.44 - 2.55 (m, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 4 H), 1.76 - 1.92 (m, 6 H), 0.79 - 0.89 (m, 3 H)。
6-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2
R,7a
S)-2-
氟四氫 -1
H-
吡咯 𠯤 -7a(5
H)-
基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-
d]
嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基 -6- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 醇（實例 56 和實例 57 ） 
將6-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-酮（30 mg，0.04 mmol）溶解於THF（0.5 mL）中。將溶液冷卻至0°C，然後逐滴添加甲基溴化鎂（3 M於二乙醚中，22 µL，0.07 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h，然後再次冷卻至0°C。緩慢添加飽和NH
4Cl（5 mL），並且將水層用EtOAc（3 × 5 mL）萃取，並且將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥，並且在真空中濃縮。然後將粗殘餘物重新溶解於THF（1.5 mL）中，然後添加TFA（0.5 mL）。將反應在室溫下攪拌3 h。將揮發物在真空中去除。將粗殘餘物藉由逆相HPLC純化以產生作為雙(2,2,2-三氟乙酸酯)的6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2
R,7a
S)-2-氟四氫-1
H-吡咯𠯤-7a(5
H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-
d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇異構物1（實例
56）（2.3 mg，2.6 µmol，6%產率）；
m/z(ESI): 648.2 (M+H)
+；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 7.71 (dd,
J=9.1, 6.0 Hz, 1 H), 7.34 (d,
J=2.5 Hz, 1 H), 7.28 (t,
J=9.4 Hz, 1 H), 7.08 (d,
J=2.5 Hz, 1 H), 5.47 - 5.70 (m, 1 H), 4.71 (dd,
J=12.2, 4.3 Hz, 2 H), 4.16 - 4.27 (m, 2 H), 3.99 - 4.12 (m, 2 H), 3.88 - 3.99 (m, 3 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 2.60 - 2.81 (m, 2 H), 2.35 - 2.58 (m, 4 H), 2.14 - 2.28 (m, 2 H), 1.81 - 2.12 (m, 9 H), 1.37 - 1.40 (m, 3 H), 0.82 (t,
J=7.3 Hz, 3 H)，和作為(2,2,2-三氟乙酸酯)的異構物2（實例
57）（3.0 mg，3.4 µmol，8%產率）；
m/z(ESI): 648.2 (M+H)
+；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.70 (dd,
J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (d,
J=2.7 Hz, 1 H), 7.27 (t,
J=9.4 Hz, 1 H), 7.09 (d,
J=2.5 Hz, 1 H), 5.50 - 5.69 (m, 1 H), 4.23 - 4.32 (m, 2 H), 4.05 - 4.14 (m, 2 H), 3.84 - 4.01 (m, 3 H), 3.45 - 3.57 (m, 1 H), 2.74 - 3.01 (m, 1 H), 2.66 (br d,
J=3.6 Hz, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.33 - 2.54 (m, 4 H), 2.17 - 2.29 (m, 2 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 1.89 - 1.97 (m, 2 H), 1.84 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 0.83 (td,
J=7.3, 1.9 Hz, 3 H)。
生物學評估
在本節中提供的係本文提供的具體實例的生物學評估。
KRAS G12D 的 TR-FRET 測定
在DMSO中以劑量反應滴定製備目標化合物，並且通過Labcyte Echo添加80 nL至384孔板（珀金埃爾默公司（Perkin Elmer）6008280）的每個孔中。將His標記的KRAS G12D蛋白（美商安進公司（Amgen））在測定緩衝液（20 mM HEPES（pH 7.4）、10 mM MgCl
2、50 mM NaCl、0.1% BSA、0.01%吐溫-20、10 μM GDP）中稀釋至20 nM，並且將2 uL添加至384孔板的合適的孔中。將板在室溫下孵育30分鐘。將生物素化的KRPep-2d底物（美商安進公司）在測定緩衝液中稀釋至20 nM，並且將2 μL添加至所有孔中，並且在室溫下孵育1小時。在測定緩衝液中製備檢測試劑（0.4 nM LANCE Eu-W1024抗6xHis（珀金埃爾默公司AD0401）、5 nM鏈黴親和素-d2（浠思公司（Cisbio）610SADLA）），然後將4 μL添加至板中，並且在室溫下孵育1小時。使用珀金埃爾默公司EnVision（ex：320 nm，em1：665 nm，em2：615 nm）讀取板，並且使用em1/em2數據以使用4-參數邏輯模型生成曲線擬合來計算IC
50值。
KRAS G12D 偶合核苷酸交換測定
將經純化的含有G12D和C118A胺基酸取代以及
N末端His標籤的GDP結合KRAS蛋白（aa 1-169）與化合物劑量反應滴定液一起在測定緩衝液（25 mM HEPES pH 7.4、10 mM MgCl
2以及0.01% Triton X-100）中預孵育2小時。化合物預孵育後，將經純化的SOS蛋白（aa 564-1049）和GTP（羅氏公司10106399001）添加至測定孔中並且再孵育30 min。為了確定對SOS介導的核苷酸交換的抑制程度，將經純化的GST標記的cRAF（aa 1-149）、鎳螯合劑AlphaLISA受體珠粒（珀金埃爾默公司AL108R）以及AlphaScreen谷胱甘肽供體珠粒（珀金埃爾默公司6765302）添加至測定孔中並孵育10分鐘。然後在珀金埃爾默公司EnVision多標記讀取器上，使用AlphaScreen®技術讀取測定盤，並使用4參數邏輯模型分析數據以計算IC
50值。
磷酸 ERK1/2 MSD 測定
在含有10%胎牛血清（賽默飛世爾科技公司16000044）及1x青黴素-鏈黴素-麩醯胺酸（賽默飛世爾科技公司10378016）的RPMI 1640培養基（賽默飛世爾科技公司11875093）中培養AsPC-1（ATCC® CRL-1682™）細胞。在化合物處理前十六小時，將AsPC-1細胞以25,000個細胞/孔的密度接種於96孔細胞培養板中，並且在37°C、5% CO
2下孵育。將化合物劑量反應滴定液在生長培養基中稀釋，將其添加至細胞培養盤的適當孔中，然後在37°C、5% CO
2下孵育2小時。在化合物處理後，用不含Ca
2+或Mg
2+的冰冷杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水（賽默飛世爾科技公司14190144）洗滌，然後將其在含有蛋白酶抑制劑（羅氏公司（Roche）4693132001）及磷酸酶抑制劑（羅氏公司4906837001）的RIPA緩衝液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、1% Igepal、0.5%去氧膽酸鈉、150 mM NaCl及0.5%十二烷基硫酸鈉）中裂解。根據製造商的方案，使用磷酸ERK1/2全細胞溶解產物套組（kit）（Meso Scale Discovery K151DWD）測定化合物處理的裂解物中ERK1/2的磷酸化情況。在Meso Scale Discovery Sector Imager 6000上讀取測定板，並使用4參數邏輯模型分析數據以計算IC
50值。
[ 表 14] ：實例的生物化學及細胞活性。
NT：未測試。
參考文獻
| 實例編號 | KRAS G12D結合IC 50（µM） | KRAS G12D偶合交換IC 50（µM） | 2 h p-ERK（AsPC-1細胞），IC 50（µM） |
| 1 | 0.003 | 0.004 | 0.329 |
| 2 | 0.008 | 0.004 | 0.523 |
| 3 | 0.001 | 0.002 | 0.034 |
| 4 | 0.002 | 0.003 | NT |
| 5 | 0.04 | 0.017 | NT |
| 6 | 0.008 | 0.01 | 2.4 |
| 7 | 0.003 | 0.008 | NT |
| 8 | 0.002 | 0.004 | 0.252 |
| 9 | 0.002 | 0.005 | 1.990 |
| 10 | 0.001 | 0.002 | 0.044 |
| 11 | 0.002 | 0.002 | 0.119 |
| 12 | 0.002 | 0.002 | 0.121 |
| 13 | 0.002 | 0.001 | 0.022 |
| 14 | 0.001 | 0.001 | 0.164 |
| 15 | 0.018 | 0.021 | NT |
| 16 | 0.001 | 0.001 | 0.024 |
| 17 | 0.001 | 0.001 | 0.123 |
| 18 | 0.001 | 0.001 | 0.31 |
| 19 | 0.005 | 0.006 | 0.341 |
| 20 | 0.002 | 0.003 | NT |
| 21 | 0.002 | 0.003 | 0.003 |
| 22 | 0.007 | 0.009 | 0.252 |
| 23 | 0.002 | 0.003 | 0.011 |
| 24 | 0.001 | 0.002 | 0.009 |
| 25 | 0.001 | 0.001 | 0.043 |
| 26 | 0.001 | 0.002 | 0.066 |
| 27 | 0.004 | 0.006 | 0.137 |
| 28 | 0.003 | 0.005 | 0.923 |
| 29 | 0.01 | 0.009 | 2.04 |
| 30 | 0.019 | 0.016 | 1.98 |
| 31 | 0.027 | 0.028 | NT |
| 32 | 0.004 | 0.005 | NT |
| 33 | 0.008 | 0.012 | 0.452 |
| 34 | 0.009 | 0.012 | 2.19 |
| 35 | 0.002 | 0.003 | 0.060 |
| 36 | 0.002 | 0.002 | 1.110 |
| 37 | 0.085 | 0.038 | 2.530 |
| 38 | 0.031 | 0.033 | NT |
| 39 | 0.002 | 0.003 | 2.53 |
| 40 | 0.003 | 0.004 | 4.32 |
| 41 | 0.019 | 0.01 | ＞10 |
| 42 | 0.007 | 0.005 | 3.180 |
| 43 | 0.012 | 0.008 | NT |
| 44 | 0.003 | 0.003 | 0.252 |
| 45 | 0.003 | 0.005 | 0.161 |
| 46 | 0.059 | 0.065 | NT |
| 47 | 0.051 | 0.024 | NT |
| 48 | 0.036 | 0.054 | NT |
| 49 | 0.007 | 0.013 | 0.576 |
| 50 | 0.056 | 0.050 | NT |
| 51 | 0.017 | 0.013 | NT |
| 52 | 0.006 | 0.006 | NT |
| 53 | 0.002 | 0.002 | 0.182 |
| 54 | 0.001 | 0.002 | 0.008 |
| 55 | NT | NT | 0.078 |
| 56 | 0.004 | 0.006 | 0.343 |
| 57 | 0.006 | 0.01 | 0.131 |
| 58 | 0.001 | 0.001 | 0.003 |
| 59 | 0.003 | 0.002 | 0.006 |
| 60 | 0.006 | 0.003 | 0.019 |
| 61 | 0.01 | 0.004 | 0.007 |
| 62 | 0.068 | 0.042 | NT |
| 63 | 0.004 | 0.002 | 0.026 |
| 64 | 0.305 | 0.129 | NT |
| 65 | 0.074 | 0.042 | NT |
| 66 | 0.003 | 0.001 | 0.03 |
| 67 | 0.004 | 0.002 | 0.06 |
| 68 | 0.023 | 0.011 | 1.58 |
本文引用的所有參考文獻（例如科學出版物或專利申請出版物）均藉由引用以其全文併入本文，並且就所有目的而言達到的程度就像每個參考文獻均被明確地且單獨地指示為所有目的藉由引用以其全文併入。
無
無
無
Claims (45)
- 一種具有式 (I) 的化合物：(I) 或所述化合物的藥學上可接受的鹽，其中； ---係單鍵或雙鍵； W係C、CH或N，其中當W係CH或N時，---係單鍵； X係O、S、S(O)、S(O)(NR z)、S(O) 2、CH 2或CH=CH； n係0、1或2； m係0、1或2； p係2、3或4； 兩個R x與相同碳原子一起形成C 3-7環烷基或4-7員雜環烷基，其中每個C 3-7環烷基或4-7員雜環烷基進一步被0-3次出現的R y取代，並且當p係3或4時，每個剩餘的R x係羥基、鹵素、側氧基、氰基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、5-7員雜芳基； L係C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基、-S-C 1-6伸烷基、NR z、O或S，其中每個C 1-6伸烷基、-O-C 1-6伸烷基和-S-C 1-6伸烷基鏈被0-2次出現的R 2取代； R 1係被0-3次出現的R 5取代的羥基、芳基、雜芳基、C 3-8環烷基或雜環烷基； R 2係鹵素、羥基、C 1-4烷基，或在相同或相鄰碳原子上的兩個R 2可以一起形成C 3-7環烷基； R 3係被0-3次出現的R 6取代的芳基或雜芳基； R 4係氫、羥基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-7環烷基或氰基； 每個R 5係鹵素、側氧基、羥基、氰基、胺基或C 1-4烷基； 每個R 6係鹵素、羥基、氰基、-N(R z) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 2-4炔基或C 3-6環烷基； T係C 1-4伸烷基、-S(O) 2-、-C(O)-、-C 1-4伸烷基-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-N(H)-S(O) 2-、C 1-4伸烷基-S(O) 2-或-S-； R y係鹵素、側氧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、羥基、氰基、 -S(O) 2-C 1-4烷基、=NR z或-N(R z) 2；並且 R z係氫或C 1-4烷基。
- 如請求項1所述之化合物，其中L係被0-2次出現的R 2取代的-O-C 1-6伸烷基（例如，-O-亞甲基-、-O-伸乙基-或-O-亞正丙基）。
- 如請求項1-2中任一項所述之化合物，其中L係被0-2次出現的R 2取代的-O-伸乙基或-O-亞正丙基。
- 如請求項1-3中任一項所述之化合物，其中R 1係被0-3次出現的R 5取代的羥基或雜環烷基。
- 如請求項1-4中任一項所述之化合物，其中R 5係鹵素、氰基、C 1-4烷基或側氧基。
- 如請求項1-5中任一項所述之化合物，其中-L-R 1係、、、、、、、、、、、或。
- 如請求項6所述之化合物，其中-L-R 1係、、、或。
- 如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中R 3係被0-3次出現的R 6取代的芳基。
- 如請求項8所述之化合物，其中R 3係被0-3次出現的R 6取代的苯基或萘基。
- 如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中R 3係被0-3次出現的R 6取代的雜芳基。
- 如請求項8-10中任一項所述之化合物，其中R 6係羥基、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、或-N(R z) 2。
- 如請求項11所述之化合物，其中R 6係羥基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、乙炔基、氟、氯、環丙基或-NH 2。
- 如請求項1-12中任一項所述之化合物，其中R 3係、、、、、、、、、、、、、或。
- 如請求項13所述之化合物，其中R 3係、、、、或。
- 如請求項1-14中任一項所述之化合物，其中W係N，並且---係單鍵。
- 如請求項1-15中任一項所述之化合物，其中X係O。
- 如請求項16所述之化合物，其中n係1，並且m係1；n係1，並且m係2；或n係2，並且m係1。
- 如請求項17所述之化合物，其中兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被0-3次出現的R y取代的C 3-7環烷基或4-7員雜環烷基。
- 如請求項18所述之化合物，其中兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被0-3次出現的R y取代的環丙基、環丁基、3-氧雜環丁烷基或2-氮雜環丁烷基。
- 如請求項16所述之化合物，其中係、、或。
- 如請求項1-15中任一項所述之化合物，其中X係CH 2。
- 如請求項21所述之化合物，其中n係0，並且m係1；m係0，並且n係1，或n係1，並且m係1。
- 如請求項22所述之化合物，其中每個R x係羥基或C 1-4烷基，並且兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被0-3次出現的R y取代的C 3-7環烷基或4-7員雜環烷基。
- 如請求項23所述之化合物，其中每個R x係羥基或甲基，並且兩個R x與相同碳原子一起形成進一步被0-3次出現的R y取代的環丙基、環丁基、2-四氫噻吩、2-氮雜環丁烷基、3-氮雜環丁烷基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、2-硫雜環丁烷基、3-四氫噻吩基、2-氧雜環丁烷基、3-氧雜環丁烷基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、4-㗁唑啶基、5-㗁唑啶基。
- 如請求項21所述之化合物，其中係、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
- 如請求項1-25中任一項所述之化合物，其中R 4係C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羥基、鹵素或C 1-4鹵代烷基。
- 如請求項26所述之化合物，其中R 4係C 1-4烷基、羥基或鹵素。
- 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自以下化合物之一： 5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）； 6-(7-(8-乙基-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）； 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）； 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮（異構物2）； 3-氯-4-環丙基-5-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)苯酚； 6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）； 6-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物2）； 7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）； 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2-甲基-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物2）； 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮（異構物1）； 6-(7-(3-氯-2-環丙基-5-羥基苯基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）； 9-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-1,9-二氮雜螺[3.6]癸-2-酮； 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物2）； 7-(7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物1）； 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 7-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮； 7-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮； 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物1）； 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮； 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2-亞胺基-2l6-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2-氧化物； 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 8-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）； 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）；或 5-乙基-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）。
- 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自以下化合物之一： 5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）； 6-(7-(8-乙基-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）； 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（異構物2）； 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮（異構物2）； 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）； 6-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇（異構物1）； 5-乙基-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）； 5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-醇（異構物1）； 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-醇（異構物1）；或 7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷 2,2-二氧化物（異構物2）。
- 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-29中任一項所述之化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項1-29中任一項所述之化合物、或其互變異構物、或所述化合物的藥學上可接受的鹽、或如請求項31所述之藥物組成物，用作藥物。
- 如請求項1-29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項31所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用。
- 如請求項1-29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項31所述之藥物組成物，用於在治療癌症中使用，其中一或多個細胞表現KRAS G12D突變蛋白。
- 如請求項32或33所述使用的化合物或藥物組成物，其中該癌症係胰臟癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食管胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
- 如請求項1-29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項31所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途。
- 如請求項1-29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項30所述之藥物組成物在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中一或多個細胞表現KRAS G12D突變蛋白。
- 如請求項36或37所述之用途，其中該癌症係非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、結直腸癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、胰臟癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食管胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
- 一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1-29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項30所述之藥物組成物。
- 一種治療有需要的受試者的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1-29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項30所述之藥物組成物，其中一或多個細胞表現KRAS G12D突變蛋白。
- 如請求項38或39所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、結直腸癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、胰臟癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食管胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。
- 如請求項38或39所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、結直腸癌、胰臟癌、闌尾癌、子宮內膜癌、食道癌、原發灶不明癌、壺腹癌、胃癌、小腸癌、鼻竇癌、膽管癌或黑色素瘤。
- 如請求項41所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌。
- 如請求項41所述之方法，其中該癌症係結直腸癌。
- 如請求項41所述之方法，其中該癌症係胰臟癌。
- 如請求項38-44中任一項所述之方法，其中該受試者患有癌症，確定該癌症在投與該化合物或其藥學上可接受的鹽之前具有一或多個表現KRAS G12D突變蛋白的細胞。
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