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TW202423405A - 金屬－β－內醯胺酶抑制劑及其利用 - Google Patents

金屬－β－內醯胺酶抑制劑及其利用 Download PDF

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TW202423405A
TW202423405A TW112104841A TW112104841A TW202423405A TW 202423405 A TW202423405 A TW 202423405A TW 112104841 A TW112104841 A TW 112104841A TW 112104841 A TW112104841 A TW 112104841A TW 202423405 A TW202423405 A TW 202423405A
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TW
Taiwan
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yeast
lactic acid
metallo
lactamase inhibitor
negative bacteria
Prior art date
Application number
TW112104841A
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English (en)
Inventor
徳野治
中西雅寛
Original Assignee
日商日本自然發酵股份有限公司
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Publication date
Application filed by 日商日本自然發酵股份有限公司 filed Critical 日商日本自然發酵股份有限公司
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Abstract

一種用於獲取抑制多重抗藥性革蘭氏陰性菌之抗藥性機制而使現有的抗菌藥發揮效果之物質的金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其係含有下列(a)~(g)的混合物之植物發酵物作為有效成分， (a)大麥、黑豆、紅米、黑米、紅豆、薏苡、稗子、小米及黍所構成之豆・穀物類麴菌發酵物 (b)柑橘、葡萄、蘋果、紫葛、桃子、柿子、木瓜、梨子、西瓜、梅子、無花果、光皮木瓜、南瓜、金橘、柚子、枇杷、杏、大棗、板栗、木天蓼及李子所構成之果實類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (c)紫薯、菊芋、胡蘿蔔、洋蔥、甘薯、芋頭、日本山藥、蘿蔔、紅蕪菁、牛蒡、蓮藕、菊薯、百合根、慈姑、生薑、大蒜及薑黃所構成之根菜類・薯類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (d)高麗菜、紫蘇、桑葉、魚腥草、艾蒿、山白竹及蒲公英所構成之花・葉菜類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (e)昆布、海帶芽及海蘊所構成之海藻類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (f)黑芝麻、胡桃及銀杏所構成之種子類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (g)舞菇及香菇所構成之菇類之酵母及/或乳酸菌發酵物 的混合物。

Description

金屬－β－內醯胺酶抑制劑及其利用
本發明係有關於一種金屬-β-內醯胺酶抑制劑及其利用。
現有的抗菌藥對於多重抗藥性革蘭氏陰性菌所引發的感染症幾乎無效，而成為全球性的嚴重問題。
尤其是，向來用作多重抗藥性菌感染症之強效治療藥的碳青黴烯系抗菌藥會被金屬-β-內醯胺酶分解(非專利文獻1)，而有無法治療多重抗藥性革蘭氏陰性菌所引起之感染症的問題。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開手冊WO2016/093104 [專利文獻2] 國際公開手冊WO2019/009437 [專利文獻3] 國際公開手冊WO2019/009438 [專利文獻4] 國際公開手冊WO2022/003749 [非專利文獻]
[非專利文獻1] M Tilahun et al. Emerging Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infection, Its Epidemiology and Novel Treatment Options: A Review Infectin and Drug Resistance 2021 Oct 21;14:4363-4374.
[發明所欲解決之課題]
從而，本發明係以獲取抑制多重抗藥性革蘭氏陰性菌之抗藥性機制而使現有的抗菌藥發揮效果之物質為課題。 [解決課題之手段]
本案發明人等為解決上述課題而致力研究的結果發現，本案發明人等迄此所開發之闡明老化抑制作用(專利文獻1)、自然致癌預防作用(專利文獻2)、免疫檢查點抑制作用(專利文獻3)、QOL(生活品質)改善作用(專利文獻4)的植物發酵物可抑制多重抗藥性革蘭氏陰性菌的抗藥性機制，使現有的抗菌藥能夠發揮效果，而完成本發明。
亦即，本發明為一種金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其係含有下列(a)~(g)的混合物之植物發酵物作為有效成分： (a)大麥、黑豆、紅米、黑米、紅豆、薏苡、稗子、小米及黍所構成之豆・穀物類麴菌發酵物 (b)柑橘、葡萄、蘋果、紫葛、桃子、柿子、木瓜、梨子、西瓜、梅子、無花果、光皮木瓜、南瓜、金橘、柚子、枇杷、杏、大棗、板栗、木天蓼及李子所構成之果實類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (c)紫薯、菊芋、胡蘿蔔、洋蔥、甘薯、芋頭、日本山藥、蘿蔔、紅蕪菁、牛蒡、蓮藕、菊薯、百合根、慈姑、生薑、大蒜及薑黃所構成之根菜類・薯類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (d)高麗菜、紫蘇、桑葉、魚腥草、艾蒿、山白竹及蒲公英所構成之花・葉菜類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (e)昆布、海帶芽及海蘊所構成之海藻類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (f)黑芝麻、胡桃及銀杏所構成之種子類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (g)舞菇及香菇所構成之菇類之酵母及/或乳酸菌發酵物。
又，本發明為一種抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品，其係含有上述金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
再者，本發明為一種抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用組成物，其係含有上述金屬-β-內醯胺酶抑制劑與抗菌藥。
再者，本發明為一種多重抗藥性革蘭氏陰性菌之控制方法，其特徵為對多重抗藥性革蘭氏陰性菌投予抗菌藥與上述金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
更且，本發明為一種多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病之治療方法，其特徵為對患有多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病之動物投予抗菌藥與上述金屬-β-內醯胺酶抑制劑。 [發明之效果]
本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑由於係以迄此食用經驗豐富的特定植物發酵物作為有效成分，而能夠安全地使用於多重抗藥性革蘭氏陰性菌的控制或治療等地處理、抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品等用途。
尤其是本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑係適用於治療感染症等多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病。
[實施發明之形態]
本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑係含有下述植物發酵物作為有效成分。此植物發酵物為以下(a)~(g)之植物發酵物的混合物。
(a)使麴菌作用於大麥、黑豆、紅米、黑米、紅豆、薏仁、稗子、小米及黍所構成之豆・穀類而得之發酵物
(b)使酵母及/或乳酸菌作用於柑橘、葡萄、蘋果、野葡萄、桃子、柿子、木瓜、梨子、西瓜、梅子、無花果、光皮木瓜、南瓜、金橘、柚子、枇杷、杏、大棗、板栗、獼猴桃及李子所構成之果實類而得之發酵物，較佳為使酵母作用於前述果實類而得之發酵物
(c)使酵母及/或乳酸菌作用於紫薯、菊芋、胡蘿蔔、洋蔥、甘薯、芋頭、日本山藥、蘿蔔、紅蕪菁、牛蒡、蓮藕、菊薯、百合根、馬蹄蓮、生薑、大蒜及薑黃所構成之根菜類・塊根類而得之發酵物，較佳為使乳酸菌作用於前述根菜類・塊根類而得之發酵物
(d)使酵母及/或乳酸菌作用於高麗菜、紫蘇、桑葉、魚腥草、艾蒿、山白竹及蒲公英所構成之花・葉菜類而得之發酵物，較佳為使乳酸菌作用於前述花・葉菜類而得之發酵物
(e)使酵母及/或乳酸菌作用於昆布、海帶芽及海蘊所構成之海藻類而得之發酵物，較佳為使酵母作用於前述海藻類而得之發酵物
(f)使酵母及/或乳酸菌作用於黑芝麻、胡桃及銀杏所構成之種子類而得之發酵物，較佳為使酵母作用於前述種子類而得之發酵物
(g)使酵母及/或乳酸菌作用於舞菇及香菇所構成之菇類而得之發酵物，較佳為使乳酸菌作用於前述菇類而得之發酵物
本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑能以上述(a)~(g)之發酵物混合而成的植物發酵物直接作為有效成分，惟可進一步藉由使其進行多階段發酵，而提升呈味性或製劑性。
酵母可舉出屬酵母菌屬、接合酵母菌屬等之酵母，其中宜使用釀酒酵母(S. cervisiae)、魯氏接合酵母(Z. rouxii)、甜菜酵母(S. exiguus)等。乳酸菌可舉出例如屬片球菌(Pediococcus)屬、明串珠菌(Leuconostoc)屬、乳桿菌(Lactobacillus)屬、乳球菌(Lactococcus)屬等之乳酸菌，其中宜使用乳酸片球菌(P. acidilacti)、短乳酸菌(L. brevis)、腸膜明串珠菌(L. mesenteroides)、植物乳桿菌(L. plantarum)、乳酸乳球菌(L. lactis)、酒乳桿菌(L. sakei)、戊糖片球菌(P. pentosaceus)、乾酪乳桿菌(L. casei)、羅伊氏乳桿菌(L. reuteri)及彎曲乳桿菌(L. curvatus)等，可使用此等的1種或2種以上。麴菌可例示米麴菌(Aspergillus oryzae)、黑麴菌(Aspergillus niger)、白麴菌(Aspergillus kawachii)等，可使用此等的1種或2種以上。此等酵母、乳酸菌、麴菌可使用市售品、自委託機構等取得者等。
供予發酵之豆類/穀類、果實等植物可直接使用，或者可視需求進行粉碎、乾燥等前處理。又，亦可視需求添加水而予以稀釋。
上述(a)~(g)之發酵物可藉由對作為原料之植物接種乳酸菌、酵母或麴菌並進行培養而得。培養只要藉由常用方法來進行即可；例如只要對1種或2種以上之植物的混合物添加約0.001~1質量%的乳酸菌、酵母或麴菌，並以20~50℃進行發酵處理約70~140小時即可。
亦可將如此所得之(a)~(g)之發酵物混合而直接作為有效成分，惟較佳視需求進一步以20~40℃培養約200~300小時。甚而，較佳使此混合物進行後發酵(熟成)。就後發酵，可視需求使酢酸菌作用，例如，只要添加酢酸發酵物即可；該酢酸發酵物係使上述酵母作用於上述(a)~(g)所包含之植物中的1種或2種以上後，使醋酸桿菌(A.aceti)等醋酸菌與其作用而得。後發酵只要以25~35℃進行70小時~約1年左右即可。經過後發酵之熟成過程，可改善呈味性或製劑性，並可增大抗氧化活性。
作為用於製造上述植物發酵物之較佳方法的實例，可舉出多段階複合發酵方式。此方法係將以果實類、蔬菜類、海藻類為主原料的複合乳酸菌發酵物與以蔬菜類、根菜類、種子類、菇類、果實類為主要原料的酵母發酵物混合，對其添加以穀類、豆類為主原料的麴菌發酵物，並進一步添加酢酸發酵物予以混合後，進行過濾濃縮，再進行約1年左右的後發酵而成者。藉由此種多階段複合發酵，各發酵生產物進一步由他種菌類合成代謝・轉換，研判可提升風味，同時可提高抗氧化活性等效果。
用於本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑之有效成分的植物發酵物係具有下述(1)至(4)之性質。 (1)呈味性 除源自果物、蔬菜等原料之甜味或有機酸外亦具有源自麴之甜味。雖含有源自原料之多酚類，但苦味較少。 (2)對水溶解性 對水容易溶解。 (3)穩定性 對熱、酸呈穩定，糊膏在室溫保存1年亦無腐敗或呈味性不變。 (4)安全性 用於原料之蔬菜、果物、草本植物等係日常食物，且用於發酵之酵母、乳酸菌、麴菌由於均使用源自食品的釀造或醃漬物等之菌種，故食用經驗豐富。
本發明所使用之植物發酵物係具有下述(a)~(d)之性質。
(a)一般成分(每100g)
　　水分 15~35g
　　蛋白質 5~20g
　　脂質 1~8g
　　灰分 1~5g
　　碳水化合物 30~70g
　　鈉 40~150mg
　　維生素B6 0.1~0.5mg
　　熱量 200~500kcal
(b)胺基酸組成(每100g)
　　精胺酸 0.2~0.6g
　　離胺酸 0.1~0.7g
　　組胺酸 0.1~0.4g
　　苯丙胺酸 0.2~0.8g
　　酪胺酸 0.1~0.6g
　　白胺酸 0.3~1.2g
　　異白胺酸 0.2~0.8g
　　甲硫胺酸 0.05~0.3g
　　纈胺酸 0.2~0.9g
　　丙胺酸 0.2~0.9g
　　甘胺酸 0.2~0.7g
　　脯胺酸 0.4~1.2g
　　麩胺酸 1.2~3.0g
　　絲胺酸 0.2~0.8g
　　蘇胺酸 0.2~0.7g
　　天門冬胺酸 0.4~1.5g
　　色胺酸 0.03~0.15g
　　半胱胺酸 0.05~0.40g
(c)有機酸組成(每100g)
　　檸檬酸 0.5~1.2g
　　蘋果酸 0.05~0.5g
　　琥珀酸 0.04~0.3g
　　乳酸 0.5~6.0g
　　甲酸 0.01~0.1g
　　丙酮酸 0.005~0.05g
　　游離γ-胺基丁酸 0.01~0.05g
(d)礦物質組成(每100g)
　　磷 100~400mg
　　鐵 1~5mg
　　鈣 500~900mg
　　鉀 600~1000mg
　　鎂 70~120mg
　　鋅 0.8~1.6mg
　　碘 1.0~2.5mg
上述植物發酵物由於具有金屬-β-內醯胺酶抑制作用，藉由將其作為有效成分，可作成金屬-β-內醯胺酶抑制劑。植物發酵物可抑制之金屬-β-內醯胺酶不特別限定，可舉出NDM型金屬-β-內醯胺酶、IMP型金屬-β-內醯胺酶等，較佳為有全球性地理擴散以及朝包含各種病原菌之腸內細菌科細菌之異菌種間擴散之疑慮的NDM型金屬-β-內醯胺酶。
以上說明之植物發酵物由於具有金屬-β-內醯胺酶之抑制作用，可作為金屬-β-內醯胺酶抑制劑而利用。此外，植物發酵物是否具有金屬-β-內醯胺酶之抑制作用，能以實施例所記載之試驗來確認。又，上述植物發酵物之金屬-β-內醯胺酶之抑制作用，以蛋白質量計約為20μg以上，較佳為30~60μg時與抗菌藥數μg顯示相乘效果。
本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑可直接使用上述植物發酵物，或者亦可依循週知之製劑學製法，添加藥理學上可容許之載體、賦形劑、水分活性調整劑等而製劑化。植物發酵物可視需求經濃縮而調整濃度，或藉由噴霧或冷凍乾燥等而粉末化。作為製劑化時使用之載體或賦形劑，可使用例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、澱粉、糖類混合物等。最終形態可舉出溶液、膏劑、軟膠囊、嚼錠劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、噴霧劑、軟膏、乳膏劑、外用液劑、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑、貼劑等。就其用量、用法，例如以有效成分之植物發酵物計，只要按成人每日0.1g以上，較佳為0.1~12g，更佳為0.6~10g(以固體成分換算)左右口服攝取即可。作為將此種植物發酵物製劑化而製成食品形態之市售品，可舉出天生酵素金印、天生酵素膠囊、Amo-Koso(皆為日本自然發酵公司製)等。
本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑可藉由對患有多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病之動物，較佳為患有多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病之人類以外的動物，與抗菌藥共同投予，而治療多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病。作為多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病，不特別限定，例如命危之重病可舉出肺炎或敗血症等疾病。又，抗菌藥不特別限定，可舉出例如芐青黴素鉀(PCG)、噁唑西林鈉(MPIPC)、氨芐西林鈉(ABPC)、阿莫西林(AMPC)、哌拉西林鈉(PIPC)、甲苯磺酸舒他黴素(SBTPC)等青黴素系抗菌藥、頭孢噻吩鈉(CET)、頭孢唑啉鈉(CEZ)、頭孢替安鹽酸鹽(CTM)、頭孢哌酮鈉(CPZ)、頭孢噻肟鈉(CTX)、頭孢唑肟鈉(CZX)、頭孢甲肟鹽酸鹽(CMX)、頭孢他啶(CAZ)、頭孢曲松鈉(CTRX)、頭孢匹羅硫酸鹽(CPR)、頭孢吡肟鹽酸鹽(CFPM)、頭孢唑侖鹽酸鹽(CZOP)、頭孢氨芐(CEX)、頭孢克洛(CCL)、頭孢沙嗪(CXD)、頭孢克肟(CFIX)、頭孢丁烯(CETB)、頭孢地尼(CFDN)、頭孢呋辛鈉(CXM)、頭孢泊肟鈉(CPDX)、頭孢特崙鹽酸鹽(CFTM)、頭孢卡平鈉(CFPN)、頭孢托崙鈉(CDTR)等頭孢類抗菌藥、亞胺培南(IPM)、美羅培南三水合物(MEPM)、比阿培南(BIPM)、多尼培南水合物(DRPM)、替比培南水合物(TBPM)等碳青黴烯系抗菌藥等。
對患有多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病之動物投予本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑的方法不特別限定，可為外用、內服任一種。
本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑可抑制多重抗藥性革蘭氏陰性菌之抗藥性機制，可使現有的抗菌藥發揮效果。因此，藉由對多重抗藥性革蘭氏陰性菌投予抗菌藥與本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑，可抑制多重抗藥性革蘭氏陰性菌。此處所稱多重抗藥性革蘭氏陰性菌，係指對上述抗菌藥具有抗藥性，無法藉由抗菌藥而抑制其增生的革蘭氏陰性菌。
要治療上述多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病、或控制多重抗藥性革蘭氏陰性菌，亦可利用含有本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑與上述抗菌藥的抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用組成物。此組成物中之抗菌藥的含量不特別限定，只要是抗菌藥通常可發揮效果的量。
上述本發明之抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用組成物可與本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑同樣地製劑化。作為最終形態，可與本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑同樣地舉出溶液、膏劑、軟膠囊、嚼錠劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、噴霧劑、軟膏、乳膏劑、外用液劑、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑、貼劑等。
此外，由於本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑亦為食用經驗長久的食品成分，故可作為抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品而利用。就此食品，作為向來週知之食品的原料或調味料的一部分，可僅使用本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑之有效成分的植物發酵物。具體之食品可舉出例如味噌等調味料、吐司等麵包類、煎餅、餅乾、巧克力、糖果、日式饅頭、蛋糕等甜點類、優格、起司等乳製品、蘿蔔乾等醃漬品類、拉麵、蕎麥麵、烏龍麵等麵類、玉米濃湯、海帶芽湯等湯類、冷飲、健康飲料、碳酸飲料、果汁飲料等。 [實施例]
以下舉出本發明之實施例詳細說明本發明，惟本發明不受此等實施例任何限定。
製造例1 植物發酵物的製造： 使用以下植物作為原料。 (a)豆・穀類(大麥、黑豆、紅米、黑米、紅豆、薏苡、稗子、小米、黍) (b)果實類(柑橘、葡萄、蘋果、紫葛、桃子、柿子、木瓜、梨子、西瓜、梅子、無花果、光皮木瓜、南瓜、金橘、柚子、枇杷、杏、大棗、板栗、木天蓼、李子) (c)根菜類(紫薯、菊芋、胡蘿蔔、洋蔥、甘薯、芋頭、日本山藥、蘿蔔、紅蕪菁、牛蒡、蓮藕、菊薯、百合根、慈姑、生薑、大蒜、薑黃) (d)花・葉菜類(高麗菜、紫蘇、桑葉、魚腥草、艾蒿、山白竹、蒲公英) (e)海草類(昆布、海帶芽、海蘊) (f)種子類(黑芝麻、胡桃、銀杏) (g)菇類(舞菇、香菇)
對上述(c)、(d)及(g)之原料(730g)接種0.2質量%之以乳酸菌類(P. acidilacti, L. brevis, L. mesenteroides, L. plantarum, L. lactis, L. sakei, L. casei)調製成約1.0×10 5cfu/g之菌種濃度的培養液，以30℃進行50小時培養。又，對上述(b)、(e)及(f)之原料(900kg)接種0.4質量%之酵母類(S. cervisiae 5種、Z. rouxii 2種)調製成約1.0×10 5cfu/g之菌種濃度的培養液，以30℃進行50小時培養。對(a)豆類及穀類系原料(1000kg)接種0.1質量%之麴菌類(黃麴菌、黑麴菌、白麴菌)並以35℃進行70小時培養。其次，將各培養物混合後，以30℃進行200小時培養。對完成發酵的醪進行固液分離操作，將所得濾液濃縮而調成糊狀後分注至容器中，進一步發酵(熟成)1年後而得到植物發酵物。
製造例1中所得之植物發酵物係具有以下性質。 (a)一般分析值(每100g)
　　水分 25.2g
　　蛋白質 11.8g
　　脂質 3.6g
　　灰分 2.1g
　　碳水化合物 57.3g
　　鈉 54.0mg
　　維生素B6 0.20mg
　　熱量 309kcal
(b)胺基酸組成(每100g) 將試料以6N鹽酸水解後藉由胺基酸自動分析計進行分析。就半胱胺酸，係實施過甲酸氧化處理後，使用鹽酸水解。色胺酸係使用高效液相層析法。
　　精胺酸 0.33g
　　離胺酸 0.34g
　　組胺酸 0.22g
　　苯丙胺酸 0.51g
　　酪胺酸 0.32g
　　白胺酸 0.74g
　　異白胺酸 0.42g
　　甲硫胺酸 0.13g
　　纈胺酸 0.54g
　　丙胺酸 0.48g
　　甘胺酸 0.42g
　　脯胺酸 0.92g
　　麩胺酸 2.25g
　　絲胺酸 0.4g
　　蘇胺酸 0.36g
　　天門冬胺酸 0.84g
　　色胺酸 0.06g
　　半胱胺酸 0.15g
(c)有機酸組成(每100g)
　　檸檬酸 0.81g
　　蘋果酸 0.31g
　　琥珀酸 0.12g
　　乳酸 1.17g
　　甲酸 0.03g
　　丙酮酸 0.01g
　　游離γ-胺基丁酸 24mg
(d)礦物質組成(每100g)
　　磷 262mg
　　鐵 2.65mg
　　鈣 72.1mg
　　鉀 798mg
　　鎂 97.8mg
　　鋅 1.19mg
　　碘 1.7mg
此植物發酵物係與天生酵素金印(日本自然發酵公司製)相同者，在以下實施例中加以使用。
實施例1 製造例1中調製之植物發酵物的物性： (1)最低抑菌濃度的測定 秤量製造例1中調製之植物發酵物，添加其2倍的滅菌水，滲透一夜後使成分溶出，將離心分離後的上清液以0.22μm的濾紙過濾後作為試料。使用此試料，探討對多重抗藥性革蘭氏陰性菌之MIC。
由此結果，植物發酵物之對多重抗藥性革蘭氏陰性菌之MIC為1/4濃度。
(2)組合試驗 使用將各種抗菌藥之濃度梯度系列形成固相之藥劑感受性試驗孔盤(乾式孔盤榮研：榮研化學製)與多重抗藥性革蘭氏陰性菌來進行組合試驗。將其結果示於圖2。此外，各孔盤中以0、1/10或1/16添加有植物發酵物(試料)，並添加一定量的多重抗藥性革蘭氏陰性菌。
由此結果，僅有抗菌藥時，對多重抗藥性革蘭氏陰性菌未看出其效果；以低於MIC的1/8~1/10添加植物發酵物，就美羅培南或多尼培南等碳青黴烯系，甚或頭孢吡肟等頭孢系抗菌藥，可阻止多重抗藥性革蘭氏陰性菌的增生而使MIC大幅降低。
(3)縱橫交錯試劑 於組合試驗中，係針對再現性相對較高的美羅培南(MEPM)及多尼培南(DRPM)，為確認植物發酵物的併用效果而進行縱橫交錯試驗。縱橫交錯試驗係於96孔孔板中對抗菌藥與植物發酵物賦予濃度梯度而分配，添加多重抗藥性革蘭氏陰性菌培養一夜，於各井孔中算出FIC index而判定併用效果。將縱橫交錯試驗的結果示於圖3。此外，就相乘/相加效果的判定，係根據下述計算式求出FIC index (fractional inhibitory concentration)，將0.5以下判定為“有相乘效果”。
[數1] FIC index=(併用時的MIC)/(抗菌藥單獨的MIC)+(併用時的MIC)/(植物發酵物單獨的MIC)
由此結果，僅有抗菌藥時，對多重抗藥性革蘭氏陰性菌未看出其效果；以1/8~1/10添加植物發酵物，就美羅培南或多尼培南等碳青黴烯系，甚或頭孢吡肟等頭孢系抗菌藥，可阻止多重抗藥性革蘭氏陰性菌的增生而使MIC大幅降低。
(4)硝噻吩試驗 為探討金屬-β-內醯胺酶的活性，而依循常用方法(石井良和等人, 「喀痰中β-內醯胺酶活性之測定方法的確立相關探討」, 日本化學療法學會雜誌, Vol.47, No.10，p619-622(1999))進行硝噻吩試驗。由於在植物發酵物(圖中：發酵液)的存在下，因硝噻吩的分解而發出紅色者與陽性對照相比被抑制，因此金屬-β-內醯胺酶的活性降低而使碳青黴烯系等現有的抗菌藥發揮其效力(圖4)。此外，巰機乙酸係指向來週知之試管內的金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
實施例2 抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用組成物的調製： 將實施例1中調製之植物發酵物的10g與抗菌藥(美羅培南)0.5g混合，將其用水稀釋後，經調味而調製成液態抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用組成物。
實施例3 抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用組成物的調製： 將實施例1中調製之植物發酵物的10g與抗菌藥(美羅培南)0.5g混合，調製成糊狀的抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用組成物。
實施例4 抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品(類味噌食品)： 將製造例1中製造之植物發酵物與味噌混合，用調味料調味而製成抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品(類味噌食品)。
實施例5 抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品(飲料)： 將製造例1中製造之植物發酵物溶解於水中後，混合高果糖漿與果汁，經調味而製成抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品(飲料)。
實施例6 抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品(軟膠囊)： 將製造例1中製造之植物發酵物與植物油、卵磷脂混合後以常用方法填充於軟膠囊中而製成抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品(軟膠囊)。
實施例7 抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品(口嚼錠)： 將製造例1中製造之植物發酵物與結晶纖維素、白糖混合後以常用方法進行打錠而製成用於QOL改善之抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品(口嚼錠)。
實施例8 抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品(軟膠囊)： 將製造例1中製造之植物發酵物(一天份的量)與植物油、卵磷脂及甲肌肽900mg混合後以常用方法填充於軟膠囊中而製成抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品(軟膠囊)。 [產業上可利用性]
本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑由於可抑制多重抗藥性革蘭氏陰性菌之抗藥性機制，而使抗菌藥發揮效果，故可利用於治療多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病。
[圖1]為表示實施例1之(1)最小抑菌濃度的測定的圖。 [圖2]為表示實施例1之(2)組合試驗的結果的圖(圖中，左上係植物發酵物為0之孔盤、右上係植物發酵物為1/10之孔盤、左下為顯示抗菌藥的種類與其濃度之資訊、右下係植物發酵物(金印)1/16之孔盤)。 [圖3]為表示實施例1之(3)縱橫交錯試驗的結果的圖。 [圖4]為表示硝噻吩試驗的結果的圖。

Claims (9)

  1. 一種金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其係含有下列(a)~(g)的混合物之植物發酵物作為有效成分： (a)大麥、黑豆、紅米、黑米、紅豆、薏苡、稗子、小米及黍所構成之豆・穀物類麴菌發酵物 (b)柑橘、葡萄、蘋果、紫葛、桃子、柿子、木瓜、梨子、西瓜、梅子、無花果、光皮木瓜、南瓜、金橘、柚子、枇杷、杏、大棗、板栗、木天蓼及李子所構成之果實類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (c)紫薯、菊芋、胡蘿蔔、洋蔥、甘薯、芋頭、日本山藥、蘿蔔、紅蕪菁、牛蒡、蓮藕、菊薯、百合根、慈姑、生薑、大蒜及薑黃所構成之根菜類・薯類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (d)高麗菜、紫蘇、桑葉、魚腥草、艾蒿、山白竹及蒲公英所構成之花・葉菜類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (e)昆布、海帶芽及海蘊所構成之海藻類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (f)黑芝麻、胡桃及銀杏所構成之種子類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (g)舞菇及香菇所構成之菇類之酵母及/或乳酸菌發酵物。
  2. 如請求項1之金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其中植物發酵物，按植物發酵物每100g含有以下組成之胺基酸： 　　精胺酸 0.2~0.6g 　　離胺酸 0.1~0.7g 　　組胺酸 0.1~0.4g 　　苯丙胺酸 0.2~0.8g 　　酪胺酸 0.1~0.6g 　　白胺酸 0.3~1.2g 　　異白胺酸 0.2~0.8g 　　甲硫胺酸 0.05~0.30g 　　纈胺酸 0.2~0.9g 　　丙胺酸 0.2~0.9g 　　甘胺酸 0.2~0.7g 　　脯胺酸 0.4~1.2g 　　麩胺酸 1.2~3.0g 　　絲胺酸 0.2~0.8g 　　蘇胺酸 0.2~0.7g 　　天門冬胺酸 0.4~1.5g 　　色胺酸 0.03~0.15g 　　半胱胺酸 0.05~0.40g。
  3. 如請求項1之金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其中植物發酵物，按植物發酵物每100g含有以下組成之有機酸： 　　檸檬酸 0.5~1.2g 　　蘋果酸 0.05~0.5g 　　琥珀酸 0.04~0.3g 　　乳酸 0.5~6.0g 　　甲酸 0.01~0.1g 　　丙酮酸 0.005~0.05g 　　游離γ-胺基丁酸 0.01~0.05g。
  4. 如請求項1之金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其中乳酸菌為選自由乳酸片球菌(P. acidilacti)、短乳酸菌(L. brevis)、腸膜明串珠菌(L. mesenteroides)、植物乳桿菌(L. plantarum)、乳酸乳球菌(L. lactis)、酒乳桿菌(L. sakei)、戊糖片球菌(P. pentosaceus)、乾酪乳桿菌(L. casei)及彎曲乳桿菌(L. curvatus)所成群組的1種或2種以上。
  5. 如請求項1之金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其中酵母為釀酒酵母(S. cervisiae)及/或魯氏接合酵母(Z. rouxii)。
  6. 一種抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用食品，其係含有如請求項1~5中任一項之金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
  7. 一種抗多重抗藥性革蘭氏陰性菌用組成物，其係含有如請求項1~5中任一項之金屬-β-內醯胺酶抑制劑與抗菌藥。
  8. 一種多重抗藥性革蘭氏陰性菌之控制方法，其特徵為對多重抗藥性革蘭氏陰性菌投予抗菌藥與如請求項1~5中任一項之金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
  9. 一種多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病之治療方法，其特徵為對患有多重抗藥性革蘭氏陰性菌相關疾病之動物投予抗菌藥與如請求項1~5中任一項之金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
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