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TW202421141A - 用於多發性硬化症及重症肌無力之治療性酪胺酸激酶抑制劑 - Google Patents

用於多發性硬化症及重症肌無力之治療性酪胺酸激酶抑制劑 Download PDF

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TW202421141A
TW202421141A TW112124345A TW112124345A TW202421141A TW 202421141 A TW202421141 A TW 202421141A TW 112124345 A TW112124345 A TW 112124345A TW 112124345 A TW112124345 A TW 112124345A TW 202421141 A TW202421141 A TW 202421141A
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桑那 賽德
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美商健臻公司
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Abstract

本揭露涉及如下領域：用於治療患有MG或MS的患者的治療性酪胺酸激酶抑制劑，特別是布魯頓酪胺酸激酶(「BTK」)抑制劑。

Description

用於多發性硬化症及重症肌無力之治療性酪胺酸激酶抑制劑
本揭露涉及如下領域：用於治療患有MG或MS的患者的治療性酪胺酸激酶抑制劑，特別是布魯頓酪胺酸激酶(「BTK」)抑制劑。
本揭露涉及如下領域：用於治療多發性硬化(MS)和重症肌無力(MG)的治療性酪胺酸激酶抑制劑，特別是布魯頓酪胺酸激酶(「BTK」)抑制劑。多發性硬化(MS)是一種神經系統疾病，在世界範圍內影響超過100萬人。它是青年人和中年人神經系統失能的最常見病因，並且對受試者和他們的家庭有重大的身體、心理、社會和經濟影響。MS涉及免疫介導的過程，其中身體免疫系統的異常反應針對中樞神經系統(CNS)。在該疾病過程中，在神經細胞的髓鞘中出現硬化，即病變或瘢痕，從而破壞電信號的傳遞。硬化隨時間而累積，並且導致MS患者經歷使人虛弱的症狀。
MS患者通常經歷四種臨床病程之一，每種病程可能是輕度的、中度的或重度的：臨床孤立症候群、復發緩解型、繼發進展型(非復發型繼發進展型多發性硬化(NRSPMS))和原發進展型(PPMS)。約85%的MS患者患有復發緩解型形式的所述疾病，其中他們經歷定義明確的復發(也稱為突發(flare-up)或加重)，所述復發是神經功能的急性惡化的發作，之後是不存在疾病進展的部分或完全恢復期(緩解)。在本揭露的範圍內，「復發型多發性硬化」、「復發型MS」或「RMS」可以包括臨床孤立症候群(「CIS」)、復發緩解型多發性硬化(「RRMS」)和復發型繼發進展型多發性硬化(「R-SPMS」)。參見例如，Lublin等人, Defining the clinical course of multiple sclerosis; 2013修訂版, Neurology 2014;83:278-286。免疫調節藥物已經成為MS療法的主要依靠。最新臨床研究的結果已經證實了靶向B淋巴細胞的藥劑、尤其是B細胞清除劑像奧瑞珠單抗(抗CD20)的功效(Hauser等人, N Engl J Med. 2017;376(3):221-34)。
靶向B細胞表示違反基於動物模型的流行的信條，該信條顯示來自調節T細胞活性的治療益處以及B細胞作為當前MS藥物開發的中心的位置(Lehmann-Horn K等人, Int J Mol Sci.2017;18(10):2048)。駐留在CNS中的免疫細胞的重要性也是眾所周知的，並且需要在MS發病機制中加以考慮(Hemmer B等人, Nat Clin Pract Neurol. 2006;2(4):201-11)。
MG是一種引起骨骼肌無力的慢性自身免疫性神經肌肉疾病，這種無力在活動期後加重，在休息期後改善。這些肌肉負責包括呼吸和移動身體部分的功能，包括手臂和腿。重症肌無力的標誌是肌肉無力，其在活動期後加重，在休息期後改善。所述障礙中通常(但並不總是)涉及某些肌肉，如控制眼和眼瞼運動、面部表情、咀嚼、談話和吞咽的那些肌肉。所述障礙的發作可能是突然的，並且症狀通常不會被立即識別為重症肌無力。重症肌無力中涉及的肌肉無力的程度隨個體而明顯變化。患有重症肌無力的人可能經歷以下症狀：眼部肌無力(稱為眼肌無力)、一個或兩個眼瞼下垂(上瞼下垂)、目昏或視歧(複視)、面部表情變化、吞咽困難、氣短、言語障礙(構音障礙)、手臂、手、手指、腿和頸部無力。
MG是一種自身免疫性疾病，其意味著通常保護身體免受外來生物侵害的免疫系統錯誤地攻擊了自身。重症肌無力是因神經衝動傳遞給肌肉時的錯誤而引起的。它當神經與肌肉之間的正常通信在神經肌肉接頭(神經細胞與其所控制的肌肉連接的位置)處中斷時發生。神經遞質是神經元或腦細胞用來溝通資訊的化學物質。通常在電信號或衝動沿運動神經傳播時，神經末梢釋放稱為乙醯膽鹼的神經遞質，其與肌肉上稱為乙醯膽鹼受體的位點結合。乙醯膽鹼與其受體的結合啟動肌肉並引起肌肉收縮。在重症肌無力中，抗體阻斷、改變或破壞神經肌肉接頭處的乙醯膽鹼受體，從而使肌肉無法收縮。這最常由針對乙醯膽鹼受體本身的抗體引起，但是針對其他蛋白質如MuSK(肌肉特異性激酶)蛋白的抗體也可能損害神經肌肉接頭處的傳遞。
托萊布替尼(tolebrutinib)是一種被研究用於MG和MS二者的BTK抑制劑。布魯頓酪胺酸激酶路徑對於B淋巴細胞和髓系細胞(包括CNS小膠質細胞)中的信號傳導至關重要。這些細胞類型中的每一個牽涉在多發性硬化的病理生理學中。此外，由於BTK信號傳導對於B細胞成熟為分泌抗體的漿細胞極為重要，BTK抑制可以調節細胞免疫和體液免疫二者。
因此，BTK信號傳導的抑制劑表示靶向免疫系統的兩個方面的雙重機制。
因此，在與當前可用療法相比時，既能抑制導致神經炎症的抗原誘導的B細胞啟動又能調節腦和脊髓中與神經炎症相關的適應不良性小膠質細胞的抑制BTK的化合物可以用於以更優越的益處治療MS和MG。
已經在進行中的托萊布替尼3期試驗中鑒定出藥物性肝損傷。報告的事件發生在開始托萊布替尼投予後第2個月至第3個月之間，並且肝酶的升高在托萊布替尼中止後似乎是可逆的。因此，對於患有MS或MG的患者存在降低肝損傷的風險並提供安全治療的需要。
本揭露涉及治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平，並且在發現所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
本揭露涉及治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平。
本揭露涉及治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平，並且在發現所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
本揭露涉及治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平。
本揭露涉及治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者的鐵況(iron panel)，並且在發現所述患者具有合適的鐵況時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
本揭露涉及治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者具有合適的鐵況。
本揭露涉及治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者的鐵況，並且在發現所述患者具有合適的鐵況時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
本揭露涉及治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者具有合適的鐵況。
本揭露涉及治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者的酒精消費量，並且在發現所述患者具有合適的酒精消費量時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
本揭露涉及治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者具有合適的酒精水平。
本揭露涉及治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者的酒精消費量，並且在發現所述患者具有合適的酒精消費量時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
本揭露涉及治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者具有合適的酒精消費量。
本揭露涉及治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者在所述患者的系統中是否具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑，並且在發現所述患者不具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
本揭露涉及治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者在所述患者的系統中不具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑。
本揭露涉及治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者在所述患者的系統中是否具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑，並且在發現所述患者不具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
本揭露涉及治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者在所述患者的系統中不具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑。
本揭露涉及治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的ALT酶，並且在發現所述患者不具有升高的ALT酶時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
本揭露涉及治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的ALT酶。
本揭露涉及治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的ALT酶，並且在發現所述患者不具有升高的ALT酶時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
本揭露涉及治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的ALT酶。
在一些實施例中，投予約5 mg至約60 mg劑量的所述BTK抑制劑。
在一些實施例中，所述劑量是5 mg。
在一些實施例中，所述劑量是15 mg。
在一些實施例中，所述劑量是30 mg。
在一些實施例中，所述劑量是60 mg。
在一些實施例中，所述劑量是每天一次。
在一些實施例中，所述劑量是每天與食物一起投予一次。
在一些實施例中，所述劑量是60 mg並且是每天與食物一起投予一次。
在一些實施例中，所述BTK抑制劑化合物是作為單一療法投予。
在一些實施例中，所述受試者或患者是人。
在一些實施例中，所述受試者或患者是年齡範圍為12歲至55歲的人類受試者或患者。
本揭露還涉及一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，用於在治療有需要的患者的MG或MS的方法中使用。
本揭露還涉及治療MS的方法，其包括以下步驟： (a) 在患者的血液或血清中進行鐵況測試； (b) 檢測到在正常範圍內的所述鐵況測試的水平；以及 (c) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平和總鐵結合力(TIBC)中的任何一種或多種，並且其中所述鐵況測試的正常範圍包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水平，(iii) 在男性患者中≤ 50%或在女性患者中≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水平，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
本揭露還涉及治療MS的方法，其包括以下步驟： (a) 檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平；以及 (b) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中男性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度，並且女性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
本揭露還涉及治療MS的方法，其包括以下步驟： (a) 檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平；以及 (b) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平是≤ 500 μg/L。
本揭露還涉及治療MS的方法，其包括以下步驟： (a) 在患者中進行肝功能測試； (b) 檢測到所述患者中合適的肝功能；以及 (c) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述肝功能測試測量患者血液中以下的水平中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、白蛋白、鹼性磷酸酶、總和直接膽紅素以及總蛋白，並且其中具有合適的肝功能的患者具有以下中的一種或多種：ALT ≤ 1.5 x 正常值上限(ULN)、AST水平 ≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶 ≤ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者由穩定慢性肝障礙解釋)以及總膽紅素 ≤ 1.5 x ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。
本揭露還涉及治療MS的方法，其包括以下步驟： (a) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c) 檢測到＞ 8 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d) 停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e) 監測所述患者中的ALT水平；以及 (f) 在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
本揭露還涉及治療MS的方法，其包括以下步驟： (a) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c) 在至少兩週的時間段期間檢測到＞ 5 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d) 停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e) 監測所述患者中的ALT水平；以及 (f) 在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
本揭露還涉及治療MS的方法，其包括以下步驟： (a) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c) 檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d) 測量患者中總膽紅素和國際標準化比率(INR)中的一種或多種； (e) 檢測到總膽紅素＞ 2 x ULN和INR ＞1.5中的一種或多種； (f) 停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (g) 監測所述患者中的ALT水平；以及 (h) 在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
本揭露還涉及治療MS的方法，其包括以下步驟： (a) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c) 檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d) 如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、疹和嗜酸粒細胞增多＞ 5%中的一種或多種，則停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e) 監測所述患者中的ALT水平；以及 (f) 在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
在一些實施例中，至少每月確定步驟 (b) 中的ALT水平。
在一些實施例中，至少每週監測步驟 (d) 中的ALT水平。
在一些實施例中，每2至3天監測步驟 (d) 中的ALT水平。
本揭露還涉及治療有需要的患者的MS的方法，其包括將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者，其中所述患者沒有在接受細胞色素P450 3A(CYP3A)的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。
本揭露還涉及治療有需要的患者的MS的方法，其包括以下步驟： (a) 勸告所述患者在治療期間限制酒精消費量；以及 (b) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述患者是女性並被勸告將酒精消費量限制到14克/日或更低，或者所述患者是男性並被勸告將酒精消費量限制到28克/日或更低。
本揭露還涉及治療MG的方法，其包括以下步驟： (a) 在患者的血液或血清中進行鐵況測試； (b) 檢測到在正常範圍內的所述鐵況測試的水平；以及 (c) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平和總鐵結合力(TIBC)中的任何一種或多種，並且其中所述鐵況測試的正常範圍包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水平，(iii) 在男性患者中≤ 50%或在女性患者中≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水平，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
本揭露還涉及治療MG的方法，其包括以下步驟： (a) 檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平；以及 (b) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中男性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度，並且女性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
本揭露還涉及治療MG的方法，其包括以下步驟： (a) 檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平；以及 (b) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平是≤ 500 μg/L。
本揭露還涉及治療MG的方法，其包括以下步驟： (a) 在患者中進行肝功能測試； (b) 檢測到所述患者中合適的肝功能；以及 (c) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述肝功能測試測量患者血液中以下的水平中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、白蛋白、鹼性磷酸酶、總和直接膽紅素以及總蛋白，並且其中具有合適的肝功能的患者具有以下中的一種或多種：ALT ≤ 1.5 x 正常值上限(ULN)、AST水平≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶≤ 2 × ULN(除非通過非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋)以及總膽紅素≤ 1.5 x ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。
本揭露還涉及治療MG的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c) 檢測到＞ 8 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d) 停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e) 監測所述患者中的ALT水平；以及 (f) 在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
本揭露還涉及治療MG的方法，其包括以下步驟： (a) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c) 在至少兩週的時間段期間檢測到＞ 5 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d) 停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e) 監測所述患者中的ALT水平；以及 (f) 在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
本揭露還涉及治療MG的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c) 檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d) 測量患者中總膽紅素和國際標準化比率(INR)中的一種或多種； (e) 檢測到總膽紅素＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一種或多種； (f) 停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (g) 監測所述患者中的ALT水平；以及 (h) 在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
本揭露還涉及治療MG的方法，其包括以下步驟： (a) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c) 檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d) 如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、疹、和嗜酸粒細胞增多＞ 5%中的一種或多種，則停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e) 監測所述患者中的ALT水平；以及 (f) 在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
在一些實施例中，至少每月確定步驟 (b) 中的ALT水平。
在一些實施例中，至少每週監測步驟 (d) 中的ALT水平。
在一些實施例中，每2至3天監測步驟 (d) 中的ALT水平。
本揭露還涉及治療有需要的患者的MG的方法，其包括將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者，其中所述患者沒有在接受細胞色素P450 3A(CYP3A)的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。
本揭露還涉及治療有需要的患者的MG的方法，其包括以下步驟： (a) 勸告所述患者在治療期間限制酒精消費量；以及 (b) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述患者是女性並被勸告將酒精消費量限制到14克/日或更低，或者所述患者是男性並被勸告將酒精消費量限制到28克/日或更低。
本申請要求2022年6月30日提交的美國臨時申請號63/357,465和2022年12月20日提交的美國臨時申請號63/433,866的優先權，將所述臨時申請出於任何目的通過引用以其整體併入本文。
現在將詳細參考某些實施例，其實例在附圖中說明。雖然本揭露提供了說明性的實施例，但是應該理解，它們並不旨在將本發明限制於那些實施例。相反，本發明旨在覆蓋可以包括在由所附申請專利範圍定義的本揭露內的所有替代方案、修改和等同物。
本文使用的章節標題僅用於組織目的並且不應被解釋為以任何方式限制所期望的主題。在通過引用併入的任何文獻與本說明書中定義的任何術語矛盾的情況下，以本說明書為准。雖然結合各種實施例描述了本發明傳授內容，但是並不意味著本發明傳授內容限於此類實施例。相反，如本領域技術人員將理解的，本發明傳授內容涵蓋各種替代、修改和等同物。 I. 定義
除非另外說明，否則在說明書和申請專利範圍中使用的以下術語是出於本揭露的目的而定義並且具有以下含義。
如本文所用，「BTK抑制劑」、「BTK抑制劑化合物」和「化合物」是指(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，其具有以下結構： ， 其也被稱為「托萊布替尼(tolebrutinib)」，以及4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基]-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮，其具有以下結構： 或其醫藥上可接受的鹽。
「醫藥上可接受的載劑」或「醫藥上可接受的賦形劑」意指可用於製備通常是安全、無毒並且既不是生物學上也不是其他方面所不希望的藥物組合物的載劑或賦形劑，並且包括對於獸用以及人藥物用途可接受的載劑或賦形劑。如在說明書和申請專利範圍中使用的「醫藥上可接受的載劑/賦形劑」包括一種和多於一種這樣的賦形劑。
疾病的「治療(Treating)」或「治療(treatment)」包括： (1) 抑制疾病，例如，阻止或減少疾病或其臨床症狀的發展；或者 (2) 緩解疾病，例如，引起疾病或其臨床症狀的消退。
「任選的」或「任選地」意指隨後描述的事件或情形可以發生但不一定發生，並且所述描述包括事件或情形發生的情況和它沒有發生的情況。
「治療有效量」意指BTK抑制劑化合物在投予哺乳動物用於治療疾病時，足以影響對所述疾病的這種治療的量。「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重程度和待治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。
「擴展失能狀態量表(EDSS)得分」是一種對多發性硬化中的失能進行定量並監測失能水平隨時間的變化的方法。EDSS量表的範圍為0至10，單位增量為0.5，表示更高的失能水平。EDSS階梯1.0至4.5涉及能夠在沒有任何説明的情況下行走的患有MS的人，並且是基於對八種功能系統(FS)中的損傷的測量：錐體 - 肌肉無力或四肢活動困難；小腦 - 共濟失調、平衡缺失、協調障礙或震顫；腦幹 - 語言障礙、吞咽障礙和眼球震顫；感覺 - 麻木或失去感覺；腸和膀胱功能；視覺功能 - 視力障礙；大腦功能 - 思考和記憶障礙。EDSS階梯5.0至9.5通過對行走的損傷來定義。參見例如，圖7。關於此得分的資訊參見Kurtzke等人 Neurology 1983, 33, 1444-1452。
在詳細描述本發明傳授內容之前，應理解本揭露不限於具體的組合物或方法步驟，因為這些可以變化。
應當注意，除非上下文另外清楚地指明，否則如在本說明書和所附申請專利範圍中使用的，單數形式「一個/一種(a)」、「一個/一種(an)」和「所述」包括複數指示物。因此，例如，提及「一種綴合物」包括多種綴合物，並且提及「一個細胞」包括多個細胞，等等。
數值範圍包括限定範圍的數字。考慮到有效數字和與測量相關的誤差，應將測量值和可測量值理解為近似值。另外，使用「包含(comprise、comprises、comprising)」、「含有(contain、contains、containing)」、「包括(include、includes和including)」並非旨在是限制性的。應理解，前面的發明內容和具體實施方式都僅是例示性和解釋性的，並不是對本傳授內容的限制。
除非在上述說明書中特別指出，否則本說明書中列舉「包含」各種組分的實施例也被設想為「由所列舉的組分組成」或「基本上由所列舉的組分組成」；本說明書中列舉「由各種組分組成」的實施例也被設想為「包含所列舉的組分」或「基本上由所列舉的組分組成」；並且本說明書中列舉「基本上由各種組分組成」的實施例也被設想為「由所列舉的組分組成」或「包含所列舉的組分」(這種可互換性不適用於在申請專利範圍中使用這些術語)。
如本文所用的術語「或其組合(or a combination thereof)」和「或其組合(or combinations thereof)」是指所述術語之前列出的術語的任何和所有排列和組合。例如，「A、B、C或其組合」旨在包括以下中的至少一項：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，並且如果順序在特定上下文中是重要的，則還有BA、CA、CB、ACB、CBA、BCA、BAC或CAB。繼續此例子，明確包括的是含有一項(item或term)或多項的重複的組合，如BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟練技術人員應理解，除非另外從上下文中是明顯的，否則典型地對任何組合中的項(item或term)的數量沒有限制。
除非上下文另有要求，否則「或」以包括性含義使用，即，等同於「或」。
「停止(Ceasing)」或「停止(cessation)」在關於投予BTK抑制劑化合物使用時意味著，暫時地或永久地不再將BTK抑制劑化合物投予患者。
關於評估患者中ALT水平的「監測」意指按以下時間檢查和/或檢測患者中的ALT水平：在至少兩個時間點；在一些實施例中，在一段時間中；在一些實施例中，每月；在一些實施例中，至少每月；在一些實施例中，每週；在一些實施例中，至少每週；在一些實施例中，每5天；在一些實施例中，每3天；在一些實施例中，每2至3天；在一些實施例中，每2天；在一些實施例中，每天。 II. 投予 BTK 抑制劑化合物
在一些實施例中，投予BTK抑制劑化合物，即(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，用於治療有需要的患者的MS或MG。在一些實施例中，所述BTK抑制劑化合物是(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，投予治療有效量的BTK抑制劑化合物。在一些實施例中，投予5至60 mg劑量的BTK抑制劑化合物。在一些實施例中，投予60 mg劑量的BTK抑制劑化合物。在一些實施例中，每天一次投予60 mg劑量的BTK抑制劑化合物。
在一些實施例中，提供治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，用於在用於治療有需要的患者的MS或MG的方法中使用。
在一些實施例中，提供治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，用於在用於降低有需要的患者的MS或MG復發頻率的方法中使用。
所述BTK抑制劑化合物可以根據例如美國專利號9,688,676 B2(特別是第62列第8行至第65列第32行，以及第67列第28行至第69列的內容，該專利通過引用併入本文)中描述的方法和方案來製備。
給出(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的化合物的以下製備以使得本領域技術人員能夠製備所述BTK抑制劑化合物。所述合成途徑不應被視為限制本揭露的範圍，而僅僅是說明和代表本揭露。
(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的例示性合成： 。
向100 mL圓底燒瓶中置入 (R)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(150 mg，0.37 mmol，1.00當量)、DCM-CH3OH(6 mL)、TEA(113 mg，1.12 mmol，3.00當量)。此後在0ºC下在5 min內在攪拌下逐滴添加丙-2-烯醯氯(40.1 mg，0.44 mmol，1.20當量)。將所得溶液在0ºC下攪拌2h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物施加到具有二氯甲烷/甲醇(30:1)的矽膠柱上。將粗產物(100 mg)通過Prep-HPLC在以下條件(柱，XBridge Prep C18 OBD柱，5 µm，19*150 mm；流動相，水(含0.05% TFA)和ACN(25.0% ACN，在8 min內達到45.0%))下純化。獲得54.5 mg呈白色固體的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的產物。LC-MS m/z：465.2 (M+1)。 III. 用於降低肝損傷的風險的治療方法
本文提供治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，所述方法包括向有需要的患者投予治療有效量的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受的鹽。然而，所述化合物的投予將(在某些實施例中)僅在符合某些前置條件的情況下進行。
在一個實施例中，測量患者的轉鐵蛋白或鐵蛋白的水平。如果發現患者的轉鐵蛋白或鐵蛋白的水平沒有升高，則所述患者將接受BTK抑制劑化合物。然而，如果發現患者的轉鐵蛋白或鐵蛋白有所升高，則所述患者將不會接受所述化合物。升高的轉鐵蛋白水平是通過檢查轉鐵蛋白的飽和度水平來確定的。特別地，升高的轉鐵蛋白水平就是患者的轉鐵蛋白飽和度水平在男性中＞ 50%且在女性中＞ 40%。換言之，如果患者的轉鐵蛋白飽和度水平在男性中＞ 50%且在女性中＞ 40%，則所述患者將不會接受BTK化合物，而如果測量患者的轉鐵蛋白飽和度水平且發現所述飽和度在男性中低於或等於50%或在女性中低於或等於40%，則所述患者可以接受研究藥物。可以對MS和MG患者中的任一者或二者進行轉鐵蛋白飽和度的該測量。
在一些實施例中，測量患者的鐵蛋白水平。如果發現患者的鐵蛋白水平沒有升高，則所述患者將接受BTK抑制劑化合物。升高的鐵蛋白水平意指＞ 500 μg/L的水平。在一些實施例中，對於治療MS和MG二者，測量患者的鐵蛋白水平，並且如果發現其高於500 μg/L，則不向所述患者投予BTK化合物。但是如果發現其低於或等於500 μg/L，則所述患者將接受BTK化合物。
在一些實施例中，對於MG和MS二者的治療，將測量患者的鐵況，其包括血液和血清二者中的鐵水平、鐵蛋白水平和轉鐵蛋白飽和度。如果鐵蛋白水平或轉鐵蛋白水平高於上文列出的閾值，則所述患者將不會接受BTK抑制劑。但是如果鐵蛋白水平和轉鐵蛋白水平二者都低於上文列出的閾值，則所述患者將接受BTK抑制劑。
在一些實施例中，存在治療MS和MG的方法，所述方法包括確定患者的酒精消費量，並且在發現所述患者具有合適的酒精消費量時，向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，合適的酒精消費量意味著患者沒有活動性酒精使用障礙或第一次訪視前1年內的酒精或藥物濫用史。在其他實施例中，合適的酒精消費量意味著患者的當前酒精攝入為對於男性＞ 2個飲酒單位(drink)/日且對於女性＞ 1個飲酒單位/日(1個飲酒單位 = 大約14克酒精 = 350 mL啤酒 = 140 mL葡萄酒 = 40 mL白酒)。因此，患者需要讓酒精消費量為對於男性低於2個飲酒單位/日且對於女性1個飲酒單位/日，以便投予BTK化合物。
在一些實施例中，存在用於治療MS和MG的方法，其中測量患者是否伴隨服用CYP3A酶的誘導劑。如果患者已經服用這樣的抑制劑，則所述患者將不會接受BTK化合物。同樣，如果患者伴隨服用CYP3C8的抑制劑，則所述患者將不會被給予BTK化合物。
在一些實施例中，對於治療MS和MG二者，將確定患者是否具有升高的ALT酶，並且如果是這樣，則所述患者將不會接受BTK抑制劑。這是指丙胺酸轉胺酶(ALT)酶已經增加和/或具有＞ 3 × 正常值上限(ULN)的起始值。這樣的患者將不會接受BTK化合物。
在一個實施例中，測量患者的轉鐵蛋白或鐵蛋白的水平。如果發現患者的轉鐵蛋白或鐵蛋白的水平沒有升高，則所述患者將繼續接受BTK抑制劑化合物。然而，如果發現患者的轉鐵蛋白或鐵蛋白有所升高，則所述患者中止接受所述化合物(或者不再將所述化合物投予所述患者)。具體而言，在一些實施例中，如果患者的轉鐵蛋白飽和度水平在男性中＞ 50%且在女性中＞ 40%，則所述患者將中止接受所述化合物。可以對MS和MG患者中的任一者或二者進行這樣的基於轉鐵蛋白水平的療法中止。
在一些實施例中，測量患者的鐵蛋白水平。如果發現患者的鐵蛋白水平沒有升高，則所述患者將繼續接受BTK抑制劑化合物。然而，如果發現患者的鐵蛋白有所升高，則所述患者中止接受所述化合物(或者不再將所述化合物投予所述患者)。具體而言，對於治療MS和MG二者，測量患者的鐵蛋白水平，並且如果發現其高於＞ 500 μg/L，則不向所述患者投予BTK化合物和/或所述患者停止接受所述化合物。但是如果發現其低於或等於500 μg/L，則所述患者將繼續接受BTK化合物。
在一些實施例中，對於MG和MS二者的治療，將測量患者的鐵況，其包括血液和血清二者中的鐵水平、鐵蛋白水平和轉鐵蛋白飽和度。如果鐵蛋白水平或轉鐵蛋白水平高於上文列出的閾值，則所述患者將不會接受BTK抑制劑或者將停止接受所述化合物。如果鐵蛋白水平或轉鐵蛋白水平二者都高於上文列出的閾值，則所述患者也將不會接受BTK抑制劑或者將停止接受所述化合物。
在一些實施例中，存在治療MS和MG的方法，所述方法包括確定患者的酒精消費量，並且在發現所述患者具有合適的酒精消費量時，向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，合適的酒精消費量意味著患者沒有活動性酒精使用障礙或第一次訪視前1年內的酒精或藥物濫用史。在其他實施例中，合適的酒精消費量意味著患者的當前酒精攝入為對於男性＞ 2個飲酒單位/日且對於女性＞ 1個飲酒單位/日(1個飲酒單位 = 大約14克酒精 = 350 mL啤酒 = 140 mL葡萄酒 = 40 mL白酒)。因此，患者需要讓酒精消費量為對於男性低於2個飲酒單位/日且對於女性1個飲酒單位/日，以便投予BTK化合物。
在一些實施例中，存在治療MS和MG的方法，所述方法包括確定患者的酒精消費量，並且在發現所述患者具有高於合適的酒精消費量時，不向所述患者投予所述化合物或者中止所述化合物的投予。在一些實施例中，高於合適的酒精消費量意味著患者具有活動性酒精使用障礙或第一次訪視前1年內的酒精或藥物濫用史。在其他實施例中，高於合適的酒精消費量意味著患者的當前酒精攝入為對於男性＞ 2個飲酒單位/日且對於女性＞ 1個飲酒單位/日(1個飲酒單位 = 大約14克酒精 = 350 mL啤酒 = 140 mL葡萄酒 = 40 mL白酒)。因此，患者需要讓酒精消費量為對於男性低於2個飲酒單位/日且對於女性1個飲酒單位/日，以便投予BTK化合物或使患者繼續接受所述化合物。
在一些實施例中，存在用於治療MS和MG的方法，其中測量患者是否伴隨服用CYP3A酶的誘導劑。如果患者已經服用這樣的抑制劑，則所述患者將不會接受BTK化合物和/或將中止所述化合物的投予。同樣，如果患者伴隨服用CYP3C8的抑制劑，則所述患者將不會被給予BTK化合物(或者將中止所述化合物的投予)。
在一些實施例中，對於治療MS和MG二者，將確定患者是否具有升高的ALT酶，並且如果是這樣，則所述患者將不會接受BTK抑制劑或者將中止接受所述化合物。這是指丙胺酸轉胺酶(ALT)酶已經增加和/或具有＞ 3 × 正常值上限(ULN)的起始值。這樣的患者將不會接受BTK化合物或者所述化合物的投予將停止。
在一個實施例中，對於MG或MS患者，患者將被歸類為具有輕度、中度或重度肝損傷，如通過Child-Pugh分級量表所測量。在一些實施例中，如果確定患者具有重度肝損傷，則所述患者將不會接受所述化合物或者所述化合物向所述患者的投予將停止。在一些實施例中，如果確定患者具有中度肝損傷，則所述患者將不會接受所述化合物或者所述化合物向所述患者的投予將停止。在一些實施例中，如果確定患者具有輕度肝損傷，則所述患者將不會接受所述化合物或者所述化合物向所述患者的投予將停止。
在一些實施例中，對於MS和MG治療二者，將篩選患者以確定是否ALT ＞ 1.5 × ULN或AST ＞ 1.5 × ULN或鹼性磷酸酶 ＞ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者由穩定慢性肝障礙解釋)或總膽紅素 ＞ 1.5 × ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。將不向具有高於這些水平的酶的此類患者投予所述化合物，或者如果他們已經接受了所述化合物，則將中止接受所述化合物。
在一些實施例中，劑量是每天一次。在一些實施例中，劑量是每天與食物一起投予一次。在一些實施例中，劑量是60 mg並且是每天與食物一起投予一次。在一些實施例中，BTK抑制劑化合物是作為單一療法投予。
在一些實施例中，患者是哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物是人。在一些實施例中，患者是年齡範圍為12歲至55歲的人類受試者。
在一些實施例中，治療有效量為約5至約60 mg。在一些實施例中，患者是哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物是人。在一些實施例中，患者是年齡範圍為12歲至55歲的人類患者。
在一些實施例中，治療有效量為約5至約60 mg。在一些實施例中，患者是哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物是人。在一些實施例中，患者是年齡範圍為12歲至55歲的人類患者。
在一些實施例中，包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑是作為單一療法投予。在一些實施例中，包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑是作為單一療法以60 mg劑量投予。在一些實施例中，包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑是每天作為單一療法以60 mg劑量投予一次。在一些實施例中，包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑是每天作為單一療法以60 mg劑量與食物一起投予一次。
在一些實施例中，投予約5-10 mg、10-15 mg、15-20 mg、20-25 mg、25-30 mg、30-35 mg、35-40 mg、40-45 mg、45-50 mg、50-55 mg或55-60 mg的劑量。在一些實施例中，所述劑量是5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg或60 mg。在一些實施例中，所述劑量是5 mg。在一些實施例中，所述劑量是15 mg。在一些實施例中，所述劑量是30 mg。在一些實施例中，所述劑量是60 mg。
在一些實施例中，所述劑量是每天投予。每日劑量可以作為單一劑量遞送或者分為多個部分。例如，在一些實施例中，所述劑量是一天(例如，約每24小時)投予一次。在一些實施例中，所述劑量是每天投予兩次。在一些實施例中，將所述劑量細分為兩個部分以每天(例如，約每12小時)投予兩次。在一些實施例中，將所述劑量細分為三個部分以每天(例如，約每8小時)投予三次。在一些實施例中，將所述劑量細分為四個部分以每天(例如，約每6小時)投予四次。
在一些實施例中，所述劑量是口服投予。在一些實施例中，所述劑量是以片劑的形式投予。在一些實施例中，所述劑量是以丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋配製品、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其他適當的組合物的形式投予。
在一些實施例中，向患者投予BTK抑制劑化合物，持續約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月的時間段，或者持續一生。在一些實施例中，向患者投予BTK抑制劑化合物，持續約12個月的時間段。在一些實施例中，劑量是每天一次。在一個實施例中，提供一種治療MS或MG的方法，所述方法包括向有需要的患者投予60 mg包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
在一些實施例中，BTK抑制劑化合物是作為單一療法投予。在一些實施例中，所述方法包括投予BTK抑制劑化合物和至少一種另外的治療劑。所述另外的治療劑可以與BTK抑制劑化合物並行或依序投予。
投予頻率的確定可以由本領域技術人員(如主治醫生)基於對以下因素的考量來進行：所治療的病症、所治療受試者的年齡、所治療病症的嚴重程度、所治療受試者的一般健康狀態等。在一些實施例中，BTK抑制劑化合物是以用於RMS治療的治療有效量投予。治療有效量通常取決於所治療受試者的體重、其身體或健康狀況、要治療的病症的廣泛性、或所治療受試者的年齡、藥物配製方法、或投予方法(例如，投予時間和投予途徑)。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括以下步驟：使用患者的血液或血清進行鐵況測試，並且如果患者具有合適的鐵況，則將治療上可接受的量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者。在一些實施例中，所述鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平、和總鐵結合力(TIBC)中的任何一種或多種。在一些實施例中，合適的鐵況包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水平，(iii) 在男性患者中≤ 50%或在女性患者中≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水平，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括以下步驟：在患者的血液或血清中進行鐵況測試，檢測到在正常範圍內的所述鐵況測試的水平，以及將治療上可接受的量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者。在一些實施例中，所述鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平、和總鐵結合力(TIBC)中的任何一種或多種。在一些實施例中，所述鐵況測試的正常範圍包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水平，(iii) 在男性患者中≤ 50%或在女性患者中≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水平，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
在一些實施例中，本揭露提供一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑，用於在治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法中使用，所述方法包括以下步驟：在患者的血液或血清中進行鐵況測試，檢測到在正常範圍內的所述鐵況測試的水平，以及將治療上可接受的量的化合物投予所述患者。在一些實施例中，所述鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平、和總鐵結合力(TIBC)中的任何一種或多種。在一些實施例中，所述鐵況測試的正常範圍包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水平，(iii) 在男性患者中≤ 50%或在女性患者中≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水平，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括以下步驟：確定患者血液或血清中的轉鐵蛋白飽和度水平，並且如果轉鐵蛋白飽和度水平是合適的，則將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者。在一些實施例中，男性患者血液或血清中合適的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度。在一些實施例中，女性患者血液或血清中合適的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括以下步驟：檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平，以及將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者。在一些實施例中，男性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度。在一些實施例中，女性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
在一些實施例中，本揭露提供一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑，用於在治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法中使用，包括以下步驟：檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平，以及將治療有效量的化合物投予所述患者。在一些實施例中，男性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度。在一些實施例中，女性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括以下步驟：確定患者血液或血清中的鐵蛋白水平，並且如果鐵蛋白水平是合適的，則將治療上可接受的量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者。在一些實施例中，患者血液或血清中合適的鐵蛋白水平是≤ 500 μg/L。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括以下步驟：檢測患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平，以及將治療上可接受的量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者。在一些實施例中，患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平是≤ 500 μg/L。
在一些實施例中，本揭露提供一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑，用於在治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法中使用，包括以下步驟：檢測患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平，以及將治療上可接受的量的化合物投予所述患者。在一些實施例中，患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平是≤ 500 μg/L。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括以下步驟：在患者中進行肝功能測試，並且如果所述患者具有合適的肝功能，則將治療上可接受的量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者。在一些實施例中，所述肝功能測試測量患者血液中以下的水平中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、白蛋白、鹼性磷酸酶、總和直接膽紅素以及總蛋白。在一些實施例中，具有合適的肝功能的患者具有以下中的一種或多種：≤ 1.5 x 正常值上限(ULN)的ALT水平、AST水平≤ 1.5 x ULN、和鹼性磷酸酶≤ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者由穩定慢性肝障礙解釋)以及總膽紅素≤ 1.5 x ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括以下步驟：在患者中進行肝功能測試，檢測合適的肝功能，以及將治療上可接受的量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者。在一些實施例中，所述肝功能測試測量患者血液中以下的水平中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、白蛋白、鹼性磷酸酶、總和直接膽紅素以及總蛋白。在一些實施例中，具有合適的肝功能的患者具有以下中的一種或多種：≤ 1.5 x 正常值上限(ULN)的ALT水平、AST水平≤ 1.5 x ULN、和鹼性磷酸酶≤ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者由穩定慢性肝障礙解釋)以及總膽紅素≤ 1.5 x ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。
在一些實施例中，本揭露提供一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑，用於在治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法中使用，所述方法包括以下步驟：在患者中進行肝功能測試，檢測合適的肝功能，以及將治療上可接受的量的化合物投予所述患者。在一些實施例中，所述肝功能測試測量患者血液中以下的水平中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、白蛋白、鹼性磷酸酶、總和直接膽紅素以及總蛋白。在一些實施例中，具有合適的肝功能的患者具有以下中的一種或多種：≤ 1.5 x 正常值上限(ULN)的ALT水平、AST水平≤ 1.5 x ULN、和鹼性磷酸酶≤ 2 × ULN(除非通過非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋)以及總膽紅素≤ 1.5 x ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。
在一些實施例中，至少約每6個月、至少約每5個月、至少約每4個月、至少約每3個月、至少約每2個月或至少約每月進行所述肝功能測試。在一些實施例中，至少約每12週、至少約每11週、至少約每10週、至少約每9週、至少約每8週、至少約每7週、至少約每6週、至少約每5週、至少約每4週、至少約每3週、至少約每2週或至少約每週進行所述肝功能測試。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，所述方法包括以下步驟： a)  將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； c)  檢測到＞ 8 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； d) 停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 e)  監測所述患者中的ALT水平；以及 f)  在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
在一些實施例中，本揭露提供一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑，用於在治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法中使用，包括以下步驟： a)  將治療有效量的化合物投予有需要的患者； b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； c)  檢測到＞ 8 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； d) 停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 e)  監測所述患者中的ALT水平；以及 f)  在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括以下步驟： a)  將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； c)  在至少兩週的時間段期間檢測到＞ 5 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； d) 停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 e)  監測所述患者中的ALT水平；以及 f)  在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
在一些實施例中，本揭露提供一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑，用於在治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法中使用，包括以下步驟： a)  將治療有效量的化合物投予有需要的患者； b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； c)  在至少兩週的時間段期間檢測到＞ 5 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； d) 停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 e)  監測所述患者中的ALT水平；以及 f)  在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括以下步驟： a)  將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； c)  檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； d) 測量患者中總膽紅素和國際標準化比率(INR)中的一種或多種； e)  檢測到總膽紅素＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一種或多種； f)  停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 g) 監測所述患者中的ALT水平；以及 h) 在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
在一些實施例中，本揭露提供一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑，用於在治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法中使用，包括以下步驟： a)  將治療有效量的化合物投予有需要的患者； b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； c)  檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； d) 測量患者中總膽紅素和國際標準化比率(INR)中的一種或多種； e)  檢測到總膽紅素＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一種或多種； f)  停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 g) 監測所述患者中的ALT水平；以及 h) 在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，所述方法包括以下步驟： a)  將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； c)  檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； d) 如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、疹和、嗜酸粒細胞增多＞ 5%中的一種或多種，則停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 e)  監測所述患者中的ALT水平；以及 f)  在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
在一些實施例中，本揭露提供一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑，用於在治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法中使用，所述方法包括以下步驟： a)  將治療有效量的化合物投予有需要的患者； b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； c)  檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； d) 如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、疹和、嗜酸粒細胞增多＞ 5%中的一種或多種，則停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 e)  監測所述患者中的ALT水平；以及 f)  在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
在一些實施例中，至少約每6個月、至少約每5個月、至少約每4個月、至少約每3個月、至少約每2個月或至少約每月測量患者中的ALT水平。在一些實施例中，至少約每12週、至少約每11週、至少約每10週、至少約每9週、至少約每8週、至少約每7週、至少約每6週、至少約每5週、至少約每4週、至少約每3週、至少約每2週或至少約每週測量患者中的ALT水平。
在一些實施例中，在停止投予所述化合物後，約每2至3天、約每3天、約每2天或約每天監測患者中的ALT水平。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括將治療上可接受的量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予患者，其中所述患者沒有在接受細胞色素P450 3A(CYP3A)的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。在一些實施例中，所述強效CYP3A誘導劑選自利福平、卡馬西平、苯巴比妥、聖約翰草提取物、阿伐麥布、魯瑪卡托、利福噴汀、利福布汀和苯妥英。在一些實施例中，所述中度CYP3A誘導劑選自司馬西特、阿那匹韋、貝拉布韋、達卡他韋、苯巴那酯、萘夫西林、雷西納德、莫達非尼、波生坦、特羅司他乙酯、硫利達嗪、惡拉戈利和利福布汀。在一些實施例中，強效CYP2C8抑制劑選自吉非貝琪和氯吡格雷。
在一些實施例中，本揭露提供一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑，用於在治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法中使用，包括將治療上可接受的量化合物投予患者，其中所述患者沒有在接受細胞色素P450 3A(CYP3A)的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。在一些實施例中，所述強效CYP3A誘導劑選自利福平、卡馬西平、苯巴比妥、聖約翰草提取物、阿伐麥布、魯瑪卡托、利福噴汀、利福布汀和苯妥英。在一些實施例中，所述中度CYP3A誘導劑選自司馬西特、阿那匹韋、貝拉布韋、達卡他韋、苯巴那酯、萘夫西林、雷西納德、莫達非尼、波生坦、特羅司他乙酯、硫利達嗪、惡拉戈利和利福布汀。在一些實施例中，強效CYP2C8抑制劑選自吉非貝琪和氯吡格雷。
在一些實施例中，提供一種治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法，包括以下步驟：勸告所述患者在治療期間限制酒精消費量，以及將治療上可接受的量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者。在一些實施例中，所述患者是女性並被勸告將酒精消費量限制到1個飲酒單位/日或更低。在一些實施例中，1個飲酒單位為大約14克酒精(例如，350 mL啤酒、140 mL葡萄酒或40 mL白酒)。在一些實施例中，所述患者是男性並被勸告將酒精消費量限制到2個飲酒單位/日或更低。在一些實施例中，2個飲酒單位為大約28克酒精。
在一些實施例中，本揭露提供一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑，用於在治療MS(包括RMS、NRSPMS和PPMS)或MG的方法中使用，包括以下步驟：勸告所述患者在治療期間限制酒精消費量，以及將治療上可接受的量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者。在一些實施例中，所述患者是女性並被勸告將酒精消費量限制到1個飲酒單位/日或更低。在一些實施例中，1個飲酒單位為大約14克酒精(例如，350 mL啤酒、140 mL葡萄酒或40 mL白酒)。在一些實施例中，所述患者是男性並被勸告將酒精消費量限制到2個飲酒單位/日或更低。在一些實施例中，2個飲酒單位為大約28克酒精。
配製品的選擇取決於各種因素，如藥物投予方式(例如，對於口服投予，優選片劑、丸劑或膠囊形式的配製品)和藥物物質的生物利用度。最近，基於生物利用度可以通過增加表面積(即，減小細微性)來增加的原理，已經開發了特別用於顯示出較差生物利用度的藥物的藥物配製品。例如，美國專利號4,107,288描述了藥物配製品，其顆粒的大小在10至1,000 nm範圍內，其中活性材料負載在大分子的交聯基質上。美國專利號5,145,684描述了藥物配製品的生產，其中在表面改性劑的存在下，將藥物物質粉碎成奈米顆粒(平均細微性為400 nm)，然後分散在液體介質中，以得到表現出非常高生物利用度的藥物配製品。在胃pH下分解的藥物的生物利用度可以通過以十二指腸內釋放藥物的配製品投予此類藥物來增加。
所述組合物通常由BTK抑制劑化合物或其醫藥上可接受的鹽與醫藥上可接受的賦形劑(如粘合劑、表面活性劑、稀釋劑、緩衝劑、抗粘附劑、助流劑、親水或疏水聚合物、阻滯劑、穩定劑(stabilizing agent)或穩定劑(stabilizer)、崩解劑或超級崩解劑、抗氧化劑、消泡劑、填充劑、調味劑、顏料、潤滑劑、吸附劑、防腐劑、增塑劑或甜味劑或其混合物)的組合構成，所述賦形劑有助於將BTK抑制劑化合物或其醫藥上可接受的鹽加工為可以製藥使用的製劑。根據合適性且根據本領域所理解，可以使用任何熟知的技術和賦形劑，參見例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, (Pharmaceutical Press, 2005)；Liberman, H. A., Lachman, L.和Schwartz, J.B.編輯, Pharmaceutical Dosage Forms, 第1-2卷 Taylor & Francis 1990；以及R.I. Mahato, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第2版 (Taylor & Francis, 2012)。
在某些實施例中，配製品可以包括一種或多種pH調節劑或緩衝劑，例如，酸，如乙酸、硼酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、磷酸和鹽酸；鹼，如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三羥甲基胺基甲烷；以及緩衝液，如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉、氯化銨等。用作鹼的此類緩衝液可以具有除了鈉之外的其他反離子，例如鉀、鎂、鈣、銨或其他反離子。以使組合物的pH維持在可接受範圍內所需的量包括此類酸、鹼和緩衝液。
在某些實施例中，配製品還可以以使組合物的重量滲透壓摩爾濃度達到可接受的範圍所需的量包括一種或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子和氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的那些鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種消泡劑，以減少加工過程中可能導致含水分散體凝結、成品膜中出現氣泡或通常損害加工的起泡沫。例示性消泡劑包括矽乳劑或脫水山梨醇倍半油酸酯。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種抗氧化劑，如非硫醇抗氧化劑，例如丁羥甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸或其衍生物和生育酚或其衍生物。在某些實施例中，抗氧化劑在需要時增強化學穩定性。也可以添加其他試劑如檸檬酸或檸檬酸鹽或EDTA來減緩氧化。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種防腐劑以抑制微生物活性。合適的防腐劑包括含汞物質，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；穩定的二氧化氯；以及季銨化合物，如苯紮氯銨、十六烷基三甲基溴化銨和氯化十六烷基吡啶鎓。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種粘合劑。粘合劑賦予粘性，並且包括例如海藻酸及其鹽；纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如，Methocel ®)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，Klucel ®)、乙基纖維素(例如，Ethocel ®)和微晶纖維素(例如，Avicel ®)；微晶右旋糖；直鏈澱粉；矽酸鎂鋁；多糖酸；膨潤土；明膠；聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聯聚維酮；聚維酮；澱粉；預糊化澱粉；黃蓍膠；糊精；糖，如蔗糖(例如，Dipac ®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，Xylitab ®)和乳糖；天然或合成樹膠，如阿拉伯膠、黃蓍膠、isapol樹皮的樹膠粘液；聚乙烯吡咯啶酮(例如，Polyvidone ®CL、Kollidon ®CL、Polyplasdone ®XL-10)；落葉松阿拉伯半乳聚糖；Veegum ®；聚乙二醇；聚環氧乙烷；蠟；海藻酸鈉等。
在某些實施例中，配製品還可以包括分散劑或粘度調節劑。分散劑或粘度調節劑包括通過液體介質或制粒方法或共混方法控制藥物的擴散和均勻性的材料。在一些實施例中，這些試劑也有助於包衣或溶蝕基質的有效性。例示性擴散促進劑/分散劑包括例如親水性聚合物、電解質、Tween ®60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP；商業上稱為Plasdone ®)、以及基於碳水化合物的分散劑(如例如羥丙基纖維素(例如，HPC、H--PC-SL和HPC-L)、羥丙基甲基纖維素(例如，HPMC K100、RPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯(HPMCAS)、非結晶纖維素、聚環氧乙烷、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷和甲醛的聚合物(也稱為泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，Pluronic F68 ®、F88 ®和F10 ®8，其是環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物)、和泊洛沙胺(例如，Tetronic 908 ®，也稱為Poloxamine 908 ®，其是由環氧丙烷和環氧乙烷到乙二胺的順序加成得到的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation，新澤西州帕西帕尼))、聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、或聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可以具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至5400的分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、樹膠(如例如，黃蓍膠和阿拉伯樹膠)、瓜爾膠、黃原膠(xanthan)(包括黃原膠(xanthan gum))、糖、纖維素(如例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸鹽、幾丁聚糖及其組合。增塑劑如纖維素或三乙基纖維素也可以用作分散劑。特別可用於脂質體分散體和自乳化分散體的分散劑是二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、來自蛋的天然磷脂醯膽鹼、來自蛋的天然磷脂醯甘油、膽固醇和肉豆蔻酸異丙酯。通常，在粉末填充的明膠膠囊配製品中使用約10%至約70%的粘合劑水平。無論是直接壓片、濕法制粒、輥壓還是使用其他賦形劑(如填充劑，其本身可以作為適度的粘合劑)，片劑配製品中的粘合劑使用水平各不相同。本領域熟練的配方師可以確定配製品的粘合劑水平，但是片劑配製品中高達90%、更典型地高達70%的粘合劑使用水平是常見的。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種稀釋劑，所述稀釋劑是指用於在遞送之前稀釋目的化合物的化學化合物。
稀釋劑也可以用於穩定化合物，因為它們可以提供更穩定的環境。溶解於緩衝溶液(其也可以提供pH控制或維持)中的鹽在本文領域中用作稀釋劑，包括但不限於磷酸鹽緩衝鹽水溶液。在某些實施例中，稀釋劑增加組合物的體積以有助於壓縮或產生足夠的均勻共混物體積用於膠囊填充。此類化合物包括例如乳糖；澱粉；甘露醇；山梨醇；右旋糖；微晶纖維素，如Avicel ®；磷酸氫鈣；二水合磷酸二鈣；磷酸三鈣；磷酸鈣；無水乳糖；噴霧乾燥乳糖；預糊化澱粉；可壓縮糖，如Di-Pac ®(Amstar)；羥丙基甲基纖維素；乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯；基於蔗糖的稀釋劑；糖果糖；一水合硫酸二氫鈣；二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣；葡萄糖結合劑；穀物水解固形物；直鏈澱粉；粉狀纖維素；碳酸鈣；甘胺酸；高嶺土；甘露醇；氯化鈉；肌醇；膨潤土等。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種崩解劑，所述崩解劑包括劑型與胃腸液接觸時的溶解和分散兩者。崩解劑(disintegration agent)或崩解劑(disintegrant)有助於物質的分解或崩解。崩解劑的例子包括澱粉，例如，天然澱粉(如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預糊化澱粉(如National 1551)或澱粉羥乙酸鈉(如Promogel ®或Explotab ®)；纖維素，如木製品、甲基結晶纖維素(例如，Avicel ®、Avicel ®PH101、Avicel ®PH 102、Avicel ®PH105、Elceme ®P100、Emcocel ®、Vivacel ®和Solka-Floc ®)、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素或交聯纖維素(如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol ®)、交聯羧甲基纖維素或交聯交聯羧甲基纖維素)；交聯澱粉(如澱粉羥乙酸鈉)；交聯聚合物，如交聯聚維酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，如海藻酸或海藻酸的鹽如海藻酸鈉；粘土，如Veegum ®HV(矽酸鎂鋁)；樹膠，如瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、刺梧桐膠、果膠或黃蓍膠；澱粉羥乙酸鈉；膨潤土；天然海綿；表面活性劑；樹脂，如陽離子交換樹脂；柑橘渣；十二烷基硫酸鈉；十二烷基硫酸鈉與澱粉的組合等。
在某些實施例中，配製品還可以包括溶蝕促進劑。溶蝕促進劑包括控制胃腸液中特定材料的溶蝕的材料。溶蝕促進劑通常是本領域普通技術人員已知的。例示性溶蝕促進劑包括例如親水性聚合物、電解質、蛋白質、肽和胺基酸。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種填充劑，所述填充劑包括諸如乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑、葡聚糖、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇等化合物。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種調味劑或甜味劑，例如阿拉伯膠糖漿、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame K)、阿力甜、茴香、蘋果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亞奶油漿果、黑醋栗、奶油糖果、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘賓治、柑橘奶油、棉花糖(cotton candy)、可可、可樂、冷櫻桃、冷柑橘、甜蜜素、甜蜜素、右旋糖、桉樹、丁香酚、果糖、果汁賓治、薑、甘草酸鹽、甘草(glycyrrhiza/licorice)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、益壽糖、檸檬、萊姆、檸檬奶油、甘草酸單銨、麥芽酚、甘露醇、楓樹、棉花糖(marshmallow)、薄荷醇、薄荷奶油(mint cream)、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙、梨、桃、薄荷(peppermint)、薄荷奶油(peppermint cream)、粉末、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黃樟素、山梨醇、留蘭香、留蘭香奶油、草莓、草莓奶油、甜葉菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、甘露醇、索馬甜(talin)、木糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、索馬甜(thaumatin)、水果錦囊(tutti frutti)、香草、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青、木糖醇或這些調味成分的任何組合，例如茴香-薄荷醇、櫻桃-茴香、肉桂-橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷(mint)、蜂蜜-檸檬、檸檬-萊姆、檸檬-薄荷(mint)、薄荷醇-桉樹、橙-奶油、香草-薄荷(mint)及其混合物。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種潤滑劑和助流劑，所述潤滑劑和助流劑是防止、減少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。
例示性潤滑劑包括例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂富馬酸鈉、烴(如礦物油)、或氫化植物油(如氫化大豆油)、高級脂肪酸及其鹼金屬和鹼土金屬鹽(如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石、蠟、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(例如，PEG4000)或甲氧基聚乙二醇(如Carbowax ®)、油酸鈉、苯甲酸鈉、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂或十二烷基硫酸鈉、膠體二氧化矽(如Syloid ®、Cab-O-Sil ®)、澱粉(如玉米澱粉)、矽油、表面活性劑等。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種增塑劑，所述增塑劑是用於軟化腸溶或延遲釋放包衣以使其不易碎的化合物。合適的增塑劑包括例如聚乙二醇(如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、三乙基纖維素和三醋精。在一些實施例中，增塑劑也可以起分散劑或濕潤劑的作用。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種增溶劑，所述增溶劑包括諸如三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精(例如Captisol ®)、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200--600、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇和異山梨醇二甲醚等化合物。在一個實施例中，增溶劑是維生素E TPGS或Captisol ®或β-羥丙基環糊精。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種助懸劑，所述助懸劑包括諸如聚乙烯吡咯啶酮(例如，聚乙烯吡咯啶酮K112、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可以具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400的分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥甲基纖維素硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、樹膠(如例如，黃蓍膠和阿拉伯樹膠)、瓜爾膠、黃原膠(xanthan)(包括黃原膠(xanthan gum))、糖、纖維素(如例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨醇單油酸酯、聚維酮等化合物。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種表面活性劑，所述表面活性劑包括諸如十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、Tween 20、60或80、三醋精、維生素E TPGS、脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物(例如，Pluronic ®(BASF))等化合物。一些其他表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油(例如，聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油)以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚(例如辛基酚聚醚10、辛基酚聚醚40)。在一些實施例中，可以包括表面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種粘度增強劑，所述粘度增強劑包括例如甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇海藻酸鹽、阿拉伯膠、幾丁聚醣及其組合。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種濕潤劑，所述濕潤劑包括諸如油酸、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、多庫酯鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、Tween 80、維生素E TPGS、銨鹽等化合物。
本文公開的藥物製劑可以通過以下方式來獲得：將一種或多種固體賦形劑(如載劑、粘合劑、填充劑、助懸劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩定劑、滲透增強劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一種或多種組合)與一種或多種本文所述的化合物混合，任選地研磨所得混合物，並且在添加合適的賦形劑(如果需要)後加工顆粒劑混合物以獲得片劑。
本文公開的藥物製劑還包括由明膠製成的膠囊以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)製成的軟密封膠囊。膠囊也可以由聚合物(如羥丙甲纖維素)製成。膠囊可以含有活性成分與填充劑(如乳糖)、粘合劑(如澱粉)或潤滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)以及任選的穩定劑的混合物。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在合適的液體(如脂肪油、液體石蠟、脂質、增溶劑或液體聚乙二醇)中。此外，可以添加穩定劑。用於口服投予的所有配製品的劑量均應當適用於這種投予。
這些配製品可以通過常規藥理學技術製造。常規藥理學技術包括例如以下方法中的一種或組合：(1) 乾混，(2) 直接壓片，(3) 碾磨，(4) 乾法或非水制粒，(5) 濕法制粒，(6) 熔融，或 (7) 擠出。參見例如，Lachman等人, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 第3版 (1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、鍋包衣、熔融制粒、制粒、流化床噴霧乾燥或包衣(例如，wurster包衣)、切向包衣、頂部噴霧、製片、擠出、擠出/滾圓等。
應當理解，在本文所述的固體劑型中使用的賦形劑之間有相當大的重疊。因此，以上列出的添加劑應當被認為僅僅是例示性的而非限制性的可以包括在本文所述的固體劑型中的賦形劑類型。這種賦形劑的類型和量可以由本領域技術人員根據所希望的具體特性容易地確定。
在一些實施例中，本文所述的固體劑型是腸溶包衣口服劑型，即作為如本文所述的藥物組合物的口服劑型，其利用腸溶包衣來影響化合物在胃腸道的腸中的釋放。「腸溶包衣」藥物或片劑是指用在胃中保持完整但一旦到達腸(在一個實施例中為小腸)就溶解並釋放藥物的物質包衣的藥物或片劑。如本文所用，「腸溶包衣」是作為劑型或作為顆粒包裹治療活性劑核心的材料，如一種或多種聚合物材料。典型地，在治療活性劑從劑型中釋放之前，大量或全部腸溶包衣材料被溶解，從而實現治療活性劑核心或顆粒在小腸或大腸中的延遲溶解。討論了腸溶包衣，例如Loyd, V. Allen, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第二十一版, Pharmaceutical Press, 2005；和P.J. Tarcha, Polymers for Controlled Drug Delivery, 第3章, CRC Press, 1991。用於將腸溶包衣應用於藥物組合物的方法是本領域熟知的，並且包括例如美國專利公開號2006/0045822。
腸溶包衣劑型可以是壓縮或模制或擠出的片劑(包衣或未包衣)，其含有BTK抑制劑化合物或其醫藥上可接受的鹽或其他賦形劑的顆粒劑、粉末、糰粒、珠或顆粒，它們本身是包衣或未包衣的，條件是至少所述片劑或BTK抑制劑化合物是包衣的。腸溶包衣口服劑型還可以是膠囊(包衣或未包衣)，其含有BTK抑制劑化合物或其醫藥上可接受的鹽或其他賦形劑的糰粒、珠或顆粒劑，它們本身是包衣或未包衣的，條件是它們中的至少一種是包衣的。最初用作腸溶包衣的包衣的一些例子是蜂蠟和單硬脂酸甘油酯；蜂蠟、蟲膠和纖維素；和鯨蠟醇、乳香和蟲膠以及蟲膠和硬脂酸(美國專利號2,809,918)；聚乙酸乙烯酯和乙基纖維素(美國專利號3,835,221)。最近，所使用的包衣是聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Eudragit L30D)。(F. W. Goodhart等人, Pharm. Tech., 第64-71頁, 1984年4月)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(Eudragit S)，或含有金屬硬脂酸鹽的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Mehta等人的美國專利號4,728,512和4,794,001)；乙酸纖維素琥珀酸酯和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。
在本文所述的方法和組合物中，表現出pH依賴性溶解度曲線的任何陰離子聚合物均可以用作腸溶包衣，以實現向腸的遞送。在一個實施例中，遞送可以是到小腸。在另一個實施例中，遞送可以是到十二指腸。在一些實施例中，本文所述的聚合物是陰離子羧酸聚合物。在其他實施例中，聚合物及其相容混合物以及它們的一些特性包括但不限於以下。
蟲膠：也稱為純化紫膠，它是從昆蟲的樹脂分泌物獲得的精製產品。這種包衣在pH ＞ 7的介質中溶解。
丙烯酸聚合物：丙烯酸聚合物的性能(主要是它們在生物流體中的溶解度)可以根據取代的程度和類型而變化。合適的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸銨共聚物。Eudragit系列L、S和RS(由Rohm Pharma製造，並且稱為Evonik ®)可溶解在有機溶劑、含水分散體或乾粉中。Eudragit系列RL、NE和RS在胃腸道中不溶，但是可滲透，並且主要用於結腸靶向。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶且在腸中溶解，並且可以被選擇和配製成在大於5.5或低至大於5或高至大於7的pH值下溶解。
纖維素衍生物：合適的纖維素衍生物的例子是：乙基纖維素；纖維素的偏乙酸酯與鄰苯二甲酸酐的反應混合物。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)在pH ＞ 6時溶解。Aquateric(FMC)是水基系統，並且是噴霧乾燥的CAP假膠乳，其顆粒＜ 1 µm。Aquateric中的其他組分可以包括pluronic、Tween和乙醯化單甘油酯。其他合適的纖維素衍生物包括乙酸纖維素偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纖維素(Pharmacoat、Methocel)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCS)；和乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS，例如AQOAT(Shin Etsu))。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。例如，HPMCP如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等級是合適的。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。例如，合適等級的乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯包括但不限於在pH 5下溶解的AS-LG(LF)、在pH 5.5下溶解的AS-MG(MF)和在更高pH下溶解的AS-HG(HF)。這些聚合物作為顆粒劑或作為含水分散體的細粉提供。
聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯 (PVAP) ：PVAP在pH ＞ 5時溶解，並且它對水蒸氣和胃液的滲透性差得多。關於上述聚合物及其pH依賴性溶解度的詳細描述可見於Karl Thoma和Karoline Bechtold教授的標題為「腸溶包衣的硬明膠膠囊(Enteric coated hard gelatin capsules)」的文章，網址為http://pop.www.capsugel.com/media/library/enteric- coated-hard-gelatin-capsules.pdf。在一些實施例中，包衣可以並且通常確實含有增塑劑和可能的其他包衣賦形劑，如著色劑、滑石或硬脂酸鎂，這些是本領域熟知的。合適的增塑劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙醯檸檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化單甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和鄰苯二甲酸二丁酯。具體地，陰離子羧酸丙烯酸聚合物通常含有按重量計10%-25%的增塑劑，尤其是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和三醋精。採用常規的包衣技術(如流化床或Wurster包衣機、或者噴霧包衣或鍋包衣)來施加包衣。包衣厚度必須足以確保口服劑型保持完整，直至到達腸道中所希望的局部遞送部位。
除了增塑劑之外，著色劑、表面活性劑、防粘劑、消泡劑、潤滑劑(例如，巴西棕櫚蠟或PEG)和其他添加劑可以添加到包衣中，以溶解或分散包衣材料，並且改善包衣性能和包衣產品。
為了加速腸溶包衣的溶解，可以應用腸溶聚合物的半厚雙層包衣(例如，Eudragit L30 D-55)，並且在10%檸檬酸的存在下，內腸溶包衣可以具有高達pH 6.0的緩衝液，隨後是最後一層標準Eudragit L 30 D-55。Liu和Basit應用兩層腸溶包衣(每層的厚度為典型腸溶包衣的一半)，與所應用的作為單層的無緩衝的類似包衣系統相比，能夠加速腸溶包衣的溶解(Liu, F.和Basit, A. Journal of Controlled Release. 147 (2010) 242-245)。
腸溶包衣的完整性可以通過例如微丸內藥物的降解來測量。如USP中所述，可以首先在胃液中並且分別在腸液中在溶解測試中對腸溶包衣劑型或小丸進行測試，以確定其功能。
含有所公開化合物的腸溶包衣片劑和膠囊配製品可以通過本領域熟知的方法製成。例如，含有本文公開的化合物的片劑可以使用側通氣包衣鍋(Freund Hi-Coater)用含有Eudragit ®、二乙基鄰苯二甲酸酯、異丙醇、滑石和水的包衣溶液進行腸溶包衣。
可替代地，包含可以摻入片劑或膠囊中的腸溶包衣小丸的多單位劑型可以如下製備。
核心材料：單獨腸溶包衣分層小丸的核心材料可以根據不同的原理構成。任選地與鹼性物質或緩衝液混合的用活性劑(即，BTK抑制劑化合物或其醫藥上可接受的鹽)分層的種子可以用作進一步加工的核心材料。要用活性劑分層的種子可以是單獨或以混合物形式包含不同氧化物、纖維素、有機聚合物和其他材料的水不溶性種子，或者是單獨或以混合物形式包含不同無機鹽、糖、蔗糖小丸(non-pareil)和其他材料的水溶性種子。
此外，種子可以包含呈晶體、團塊、壓塊等形式的活性劑。種子的大小對於本揭露無關緊要，但是大小範圍可以為大約0.1至2 mm。用活性劑分層的種子是通過粉末或溶液/懸浮液分層使用例如造粒或噴塗分層設備來產生。在將種子分層之前，可以將活性劑與其他組分混合。
此類組分可以是單獨或呈混合物形式的粘合劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑、鹼性添加劑或其他組分或醫藥上可接受的成分。粘合劑是例如聚合物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，或糖，澱粉或具有內聚特性的其他醫藥上可接受的物質。合適的表面活性劑可見於下組：醫藥上可接受的非離子或離子表面活性劑，如例如十二烷基硫酸鈉。
可替代地，可以將任選地與合適成分混合的活性劑配製成核心材料。所述核心材料可以利用常規加工設備通過擠出/滾圓、成球或壓縮來生產。所配製核心材料的大小為大約0.1至4 mm，以及例如0.1至2 mm。所製造的核心材料可以用包含活性劑的另外的成分進一步分層，或者可以用於進一步加工。
將活性劑與藥物成分混合，以獲得優選的處理和加工特性以及最終製劑中活性劑的合適濃度。可以使用諸如填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面活性劑和其他醫藥上可接受的添加劑等藥物成分。
可替代地，前述核心材料可以通過使用噴霧乾燥或噴霧凝結技術來製備。
一個或多個腸溶包衣層：在將所述一個或多個腸溶包衣層以單個小丸的形式施加到核心材料上之前，可以任選地用一個或多個包含藥物賦形劑的分離層覆蓋小丸，所述藥物賦形劑任選地包括鹼性化合物，如pH緩衝化合物。這個/這些分離層將核心材料與作為一個或多個腸溶包衣層的外層分離。保護活性劑核心材料的這個/這些分離層應當是水溶性的或在水中快速崩解的。
可以在合適的設備(如包衣鍋、包衣制粒機)中或在使用水或有機溶劑用於包衣過程的流化床儀器中，任選地通過包衣或分層程序將一個或多個分離層施加到核心材料。作為替代方案，可以通過使用粉末包衣技術，將所述一個或多個分離層施加到核心材料。用於分離層的材料是單獨或以混合物形式使用的醫藥上可接受的化合物，例如像糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、腸溶包衣聚合物的水溶性鹽等。添加劑(如增塑劑、著色劑、著色劑、填充劑、抗粘著劑和抗靜電劑，例如像硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石和其他添加劑)也可以包括在所述一個或多個分離層中。
當任選的分離層被施加到核心材料時，它可以構成可變的厚度。所述一個或多個分離層的最大厚度通常僅受加工條件的限制。分離層可以用作擴散屏障，並且可以用作pH緩衝區。任選施加的所述一個或多個分離層對於本揭露的實施例不是至關重要的。然而，所述一個或多個分離層可以改善活性物質的化學穩定性或新型多單位片劑劑型的物理特性。
可替代地，分離層可以通過施加在核心材料上的腸溶包衣聚合物層與核心材料中的鹼性反應化合物之間的反應原位形成。因此，所形成的分離層包含在所述一種或多種腸溶包衣層聚合物與處於形成鹽的位置中的鹼性反應化合物之間形成的水溶性鹽。
通過使用合適的包衣技術，將一個或多個腸溶包衣層施加到核心材料上或覆蓋有一個或多個分離層的核心材料上。腸溶包衣層材料可以分散或溶解在水中或合適的有機溶劑中。作為腸溶包衣層聚合物，可以單獨或組合使用以下的一種或多種，例如，甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或者一種或多種其他合適的腸溶包衣聚合物的溶液或分散體。
腸溶包衣層含有醫藥上可接受的增塑劑，以獲得所希望的機械特性，如腸溶包衣層的柔韌性和硬度。此類增塑劑是例如但不限於三醋精、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑劑。
關於所選擇的一種或多種腸溶包衣層聚合物、所選擇的一種或多種增塑劑和所述一種或多種聚合物的施加量，針對每種腸溶包衣層配方優化增塑劑的量，以這樣的方式調節機械特性，即所述一個或多個腸溶包衣層的柔韌性和硬度，例如以維氏硬度為例，使得如果需要片劑，則在將小丸壓縮成片劑的過程中，覆蓋有一個或多個腸溶包衣層的小丸的耐酸性不會顯著降低。按所述一種或多種腸溶包衣層聚合物的重量計，增塑劑的量通常高於5%，如15%-50%，進一步如20%-50%。添加劑(如分散劑、著色劑、著色劑聚合物例如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、抗粘著劑和消泡劑)也可以包括在所述一個或多個腸溶包衣層中。可以添加其他化合物來增加膜厚度並減少酸性胃液向酸敏感材料中的擴散。所施加的腸溶包衣的最大厚度通常僅受加工條件和所希望的溶解曲線的限制。
外包衣層：覆蓋有一個或多個腸溶包衣層的小丸可以任選地進一步覆蓋有一個或多個外包衣層。所述一個或多個外包衣層應當是水溶性的或在水中快速崩解的。可以在合適的設備(如包衣鍋、包衣制粒機)中或在使用水或有機溶劑用於包衣或分層過程的流化床儀器中，通過包衣或分層程序將所述一個或多個外包衣層施加到腸溶包衣分層小丸。用於外包衣層的材料選自單獨或以混合物形式使用的醫藥上可接受的化合物，如例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。添加劑(如增塑劑、著色劑、著色劑、填充劑、抗粘著劑和抗靜電劑，例如像硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石和其他添加劑)也可以包括在所述一個或多個外包衣層中。外包衣層可以進一步防止腸溶包衣分層小丸的潛在結塊，它還可以保護腸溶包衣層在壓制過程期間不破裂，並且增強製片過程。所施加的一個或多個外包衣層的最大厚度通常僅受加工條件和所希望的溶解曲線的限制。外包衣層也可以用作片劑膜包衣層。
軟明膠膠囊的腸溶包衣可以含有乳劑、油、微乳劑、自乳化體系、脂質、甘油三酯、聚乙二醇、表面活性劑、其他增溶劑等及其組合，以溶解活性劑。軟明膠膠囊的柔韌性由殘留的水和增塑劑維持。此外，對於明膠膠囊，明膠可以溶解在水中，使得噴霧必須以具有相對較低相對濕度的速率完成，如可以在流化床或Wurster中完成。此外，乾燥應當在不去除殘留水或增塑劑從而導致膠囊殼破裂的情況下完成。針對軟明膠膠囊腸溶包衣進行優化的可商購獲得的共混物，如Instamodel EPD(腸溶聚合物分散體)，可購自Ideal Cures, Pvt. Ltd.(印度孟買)。在實驗室規模上，可以通過以下方式製備腸溶包衣膠囊：a) 在最低可能溫度下在溫和加熱的腸溶包衣材料和增塑劑的燒瓶中旋轉膠囊或將膠囊浸入溫和加熱的腸溶包衣材料和增塑劑的溶液中，或在b) 實驗室規模的噴霧器/流化床中，然後乾燥。
對於含水活性劑，可能尤其希望將藥物摻入乳劑的水相中。這種「油包水」乳劑為藥物提供了合適的生物物理環境，並且可以提供油-水介面，其可以保護藥物免受可能降解藥物的pH或酶的不利影響。另外，此類油包水配製品可以提供脂質層，其可以有利地與身體細胞中的脂質相互作用，並且可以增加配製品在細胞膜上的分配。這種分配可以增加此類配製品中的藥物在迴圈中的吸收，因此可以增加藥物的生物利用度。
在一些實施例中，油包水乳劑含有由中鏈或長鏈羧酸或其酯或醇、表面活性劑(surfactant或surface-active agent)構成的油相，以及主要含有水和活性劑的水相。
中鏈和長鏈羧酸是範圍為C8至C22的那些羧酸，具有多達三個不飽和鍵(也有支化)。飽和直鏈酸的例子是正十二烷酸、正十四烷酸、正十六烷酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、褐煤酸和蜂花酸。不飽和單烯直鏈一元羧酸也是有用的。
這些羧酸的例子是油酸、鱈油酸和芥酸。不飽和(多烯)直鏈一元羧酸也是有用的。這些羧酸的例子是亞油酸、蓖麻油酸、亞麻酸、花生四烯酸和二十二烷酸。有用的支鏈酸包括例如二乙醯酒石酸。不飽和烯鏈也可以被羥基化或乙氧基化，以防止氧化或改變表面特性。
長鏈羧酸酯的例子包括但不限於來自下組的那些長鏈羧酸酯：單硬脂酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯；單硬脂酸甘油酯和單棕櫚酸甘油酯的混合物；單亞油酸甘油酯；單油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯和單亞油酸甘油酯的混合物；單亞麻酸甘油酯；單鱈油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單亞麻酸甘油酯和單鱈油酸甘油酯的混合物；乙醯化甘油酯，如蒸餾的乙醯化單甘油酯；丙二醇單酯、蒸餾的單甘油酯、硬脂醯乳醯乳酸鈉(sodium steroyl lactylate)和二氧化矽的混合物；d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；單甘油酯和二甘油酯的混合物，如Atmul；硬脂醯乳醯乳酸鈣；乙氧基化單甘油酯和二甘油酯；乳酸單甘油酯和二甘油酯；甘油和丙二醇的乳醯乳酸羧酸酯；長鏈羧酸的乳醯乳酸酯；長鏈羧酸的聚甘油酯；長鏈羧酸的丙二醇單酯和二酯；硬脂醯乳醯乳酸鈉(sodium stearoyl lactylate)；脫水山梨醇單硬脂酸酯；脫水山梨醇單油酸酯；長鏈羧酸的其他脫水山梨醇酯；琥珀醯化單甘油酯；檸檬酸硬脂醯單甘油酯；硬脂醯庚酸酯；蠟的鯨臘酯；硬脂醯辛酸酯；C8-C30膽固醇/羊毛甾醇酯；以及蔗糖長鏈羧酸酯。
自乳化長鏈羧酸酯的例子包括來自下組的那些自乳化長鏈羧酸酯：硬脂酸酯、棕櫚酸酯、蓖麻油酸酯(ricinoleate)、油酸酯、山崳酸酯、蓖麻油酸酯(ricinolenate)、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、辛酸酯和己酸酯。在一些實施例中，油相可以包含2種或更多種長鏈羧酸或其酯或醇的組合。在一些實施例中，可以使用中鏈表面活性劑，並且油相可以包含辛酸/癸酸甘油三酯和辛酸的C8/C10單甘油酯/雙甘油酯的混合物、辛酸甘油酯或丙二醇單辛酸酯或其混合物。
可以使用的醇以上述例示的羧酸的羥基形式以及硬脂醇為例。
表面活性劑(surface active agent)或表面活性劑(surfactant)是長鏈分子，其可以在親水/疏水(水/油)介面處積累，並且降低介面處的表面張力。因此，它們可以穩定乳劑。在一些實施例中，表面活性劑可以包括：Tween ®(聚氧乙烯山梨酸酯)家族的表面活性劑、Span ®(脫水山梨醇長鏈羧酸酯)家族的表面活性劑、Pluronic ®(環氧乙烷或環氧丙烷嵌段共聚物)家族的表面活性劑、Labrasol ®、Labrafil ®和Labrafac ®(各自為聚乙二醇化甘油酯)家族的表面活性劑、油酸、硬脂酸、月桂酸或其他長鏈羧酸的脫水山梨醇酯、泊洛沙姆(聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物或Pluronic ®)、其他脫水山梨醇或蔗糖長鏈羧酸酯、單甘油酯和二甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯的PEG衍生物及其混合物或上述兩種或更多種的混合物。在一些實施例中，表面活性劑相可以包含聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(Tween 80 ®)和脫水山梨醇單油酸酯(Span 80 ®)的混合物。
水相可以任選地包含懸浮在水中的活性劑和緩沖劑。
在一些實施例中，此類乳劑是粗乳劑、微乳劑和液晶乳劑。在其他實施例中，這種乳劑可以任選地包含滲透增強劑。在其他實施例中，可以使用噴霧乾燥的分散體或微粒或奈米顆粒，其含有包封的微乳劑、粗乳劑或液晶。
在一些實施例中，本文所述的固體劑型是非腸溶延時釋放劑型。如本文所用的術語「非腸溶延時釋放」是指這樣的遞送，其使得藥物的釋放可以在腸道中某個通常可預測的位置處完成，所述位置比在沒有延遲釋放改變的情況下將完成的位置更遠。在一些實施例中，用於延遲釋放的方法是在經設計的持續時間後變得可滲透、溶解、破裂或不再完整的包衣。延時釋放劑型中的包衣可以具有固定的溶蝕時間，此後藥物被釋放(合適的包衣包括聚合物包衣，如HPMC、PEO等)，或具有由一種或多種超級崩解劑或者一種或多種滲透劑或水引誘劑(如鹽、親水性聚合物(典型地為聚環氧乙烷或烷基纖維素)、鹽(如氯化鈉、氯化鎂、乙酸鈉、檸檬酸鈉)、糖(如葡萄糖、乳糖或蔗糖)等構成的核心，所述水引誘劑通過半透膜或氣體發生劑(如檸檬酸和碳酸氫鈉)，在有或沒有酸(如檸檬酸或摻入劑型中的任何前述酸)的情況下，將水抽出。半透膜雖然對藥物和滲透劑大多不可滲透，但對水是可滲透的，水以接近恒定的速率滲透進入劑型以增加壓力，並且在溶脹壓力超過某一閾值一段所希望的延遲時間後破裂。藥物通過此膜的滲透性應當小於水的1/10，並且在一個實施例中，小於水滲透性的1/100。可替代地，通過在所希望的延遲時間內浸出可萃取的水溶液，膜可以變成多孔的。
滲透劑型已經描述於Theeuwes的美國專利號3,760,984中，並且滲透爆裂劑型描述於Baker的美國專利號3,952,741中。如果採用具有不同定時的不同裝置，則這種滲透爆裂劑型可以提供單個釋放脈衝或多個脈衝。滲透爆裂的時機可以通過選擇聚合物和含有藥物和滲透劑或引誘劑兩者的核心周圍的半透膜的厚度或面積來控制。隨著劑型中的壓力隨著另外的滲透水而增加，膜伸長直至其斷裂點，然後藥物被釋放。可替代地，通過在膜中具有更薄、更弱的區域，或者通過向包衣膜的區域添加更弱的材料，可以在膜中產生特定的破裂區域。可以用作半透膜的具有高水滲透性的一些優選聚合物是乙酸纖維素、乙酸纖維素丁酸酯、硝酸纖維素、交聯聚乙烯醇、聚胺酯、尼龍6、尼龍6.6和芳族尼龍。乙酸纖維素是特別優選的聚合物。
在另一個實施例中，在腸溶包衣至少部分溶解後開始延遲釋放藥物的延時包衣由親水性的可溶蝕的聚合物構成，所述聚合物在與水接觸時隨著時間的推移開始逐漸溶蝕。此類聚合物的例子包括纖維素聚合物及其衍生物，包括但不限於羥烷基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素；多糖及其衍生物；聚環氧烷，如聚環氧乙烷或聚乙二醇，特別是高分子量聚乙二醇；幾丁聚糖；聚(乙烯醇)；黃原膠；馬來酸酐共聚物；聚(乙烯基吡咯啶酮)；澱粉和基於澱粉的聚合物；麥芽糊精；聚(2-乙基-2-噁唑啉)；聚(乙烯亞胺)；聚胺酯；水凝膠；交聯聚丙烯酸；以及任何前述物質的組合或共混物。
適用於形成可溶蝕包衣的一些優選的可溶蝕親水性聚合物是聚(環氧乙烷)、羥丙基甲基纖維素以及聚(環氧乙烷)和羥丙基甲基纖維素的組合。聚(環氧乙烷)在本文中用於指未取代的環氧乙烷的線性聚合物。聚(環氧乙烷)聚合物的分子量可以在約10 5道爾頓至約10 7道爾頓的範圍內。聚(環氧乙烷)聚合物的優選分子量範圍為約2x10 5至2x10 6道爾頓，並且可從Dow Chemical Company(密西根州米德蘭市)可商購獲得，稱為SENTRYR POLYOX™水溶性樹脂，NF(國家藥典)級。當使用較高分子量的聚環氧乙烷時，也包括促進這種包衣溶蝕或崩解的其他親水劑，如鹽或糖(如葡萄糖、蔗糖或乳糖)。
延時劑型可以是機械丸劑(如Enterion ®膠囊或pH敏感膠囊)，其可以在預先程式設計的時間後或當其接收到可以傳輸的信號時或一旦它離開胃時釋放藥物。
本揭露的化合物在配製品中的量可以在本領域技術人員採用的完整範圍內變化。典型地，基於總配製品的重量百分比(wt %)，所述配製品將含有約0.01-99.99 wt %的BTK抑制劑化合物，餘量為一種或多種合適的藥物賦形劑。在一個實施例中，所述化合物以約1-80 wt %的水平存在。
為了清楚和理解的目的，已經通過說明和例示的方式對前述公開文本進行了一些詳細的描述。因此，應當理解，以上描述旨在是說明性的而非限制性的。因此，本揭露的範圍不應參考以上描述來確定，而是應參考以下所附申請專利範圍以及這些請求項所述的等同物的全部範圍來確定。另外，所附實例提供例示性研究方案，顯示可以如何實施臨床研究。 實例
提供以下實例以說明某些公開的實施例，並且不應被解釋為以任何方式限制本揭露的範圍。在下文討論的實例中，如上文所定義的BTK抑制劑也可以可互換地稱為「化合物」或「藥物」。 實例 1- 一項 3 期、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，用於評價托萊布替尼 (SAR442168) 在患有全身型重症肌無力的成人中的功效和安全性
此項研究的目的是評價與安慰劑相比，每天60 mg托萊布替尼在接受SoC的患有中度至重度全身型重症肌無力(gMG)的成年參與者中的功效和安全性。
研究設計的圖形方案示於圖1A中。圖1A中使用的縮寫：DB：雙盲；EOT：治療結束；MMS：最輕微表現狀態；OLE：開放標籤延長；R：隨機化；SoC：護理標準；W：週。以下顯示的表1A1和1A2描述研究過程期間的活動時間表。之後的表1B描述整體研究的目標和終點。 表 1A1 ： 活動時間表 (SOA)- 篩選和 DB 期
程序 篩選 ( 直至 D1 前 28 天 ) a DB 期 b
D1 W4 W6 W8 W10 W12 W19 W26 c
訪視 ( 對於 D1 後的所有訪視，允許 ±7 天的視窗 ) V1 2 3 4 5 6 7
訪視地點 (S ：現場； H ：家 ) g S S S S S S S H S
知情同意 X
納入和排除標準 X X
人口統計 X
病史和手術史 X
既往/伴隨用藥 h ＜===================================================================＞
隨機化 X
IRT聯繫 X X X X
IMP分配 X X X i
IMP依從性 X X
日記分配和收集 j X X X
安全性
體格檢查 k X X X X
生命徵象 l X X X X X X
身高 X
體重 X X X X
妊娠測試 (僅WOCBP) m X X X X X X
血清FSH n X
HIV、B型肝炎和C型肝炎篩選 X
結核病測試 o X
實驗室測試(包括血液學和臨床化學) p X X X X X X X
肝功能測試 q X X
鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、TIBC；如果需要，要在研究期間重複進行 X
尿液分析 X
凝血：PT/INR、aPTT(如果需要，要在研究期間重複進行) X
12導聯ECG X X X
通過C-SSRS進行的自殺傾向評估 X X X
AE/SAE審查 ＜===================================================================＞
功效 t
MG-ADL X X X X X
QMG X X X X
MGII X X X X
MG-QoL15 X
HCRU-MG X
MGFA-PIS X
EQ-5D-5L X X X X
PGIS X X X X
藥動學
用於托萊布替尼和活性M2代謝物的血漿樣品 u X v X w
藥物遺傳學
檔案DNA樣品 x X
藥效學 / 生物標誌物
用於存檔的血液樣品 y X
探索性生物標誌物：血清自身抗體(抗AChR和/或抗MuSK) X
探索性生物標誌物：血清IgM和IgG X
用於活性/ 功能的數位工具 z X ＜================================================＞
表 1A2 ：活動時間表 (SOA)- OLE 至隨訪
程序 OLE b
W30 W32 W34 W36 每季度訪視 W39 、 W52 、 W65 、 W78 ( 即，在 OLE 中 1 年 ) 、 W91 、 W104 、 W117 EOT d W130 pEOT e 隨訪 f (pEOT/EOT 後 4 至 8 週 )
訪視 ( 對於 D1 後的所有訪視，允許 ±7 天的視窗 ) 8 、 9 、 10 、 11 、 12 、 13 、 14 15
訪視地點 (S ：現場； H ：家 ) g S S S S H
知情同意
納入和排除標準
人口統計
病史和手術史
既往/伴隨用藥 h ＜=========================================================＞
隨機化
IRT聯繫 X X X X
IMP分配 X
IMP依從性 X X X
日記分配和收集 j X X X
安全性
體格檢查 k X X X X
生命徵象 l X X X X
身高
體重 X X X X
妊娠測試(僅WOCBP) m X X X X
血清FSH n
HIV、B型肝炎和C型肝炎篩選
結核病測試 o
實驗室測試(包括血液學和臨床化學) p X X X X
肝功能測試 q X
鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、TIBC；如果需要，要在研究期間重複進行
尿液分析 X r X X
凝血：PT/INR、aPTT(如果需要，要在研究期間重複進行)
12導聯ECG X s X X X
通過CSSRS進行的自殺傾向評估 X X X X
AE/SAE審查 ＜=========================================================＞
功效 t
MG-ADL X X X
QMG X X X
MGII X X X
MG-QoL15 X X X
HCRU-MG X X
MGFA-PIS X X X
EQ-5D-5L X X X
PGIS X X X
藥動學
用於托萊布替尼和活性M2代謝物的血漿樣品 u
藥物遺傳學
檔案DNA樣品 x
藥效學 / 生物標誌物
用於存檔的血液樣品 y
探索性生物標誌物：血清自身抗體(抗AChR和/或抗MuSK) X
探索性生物標誌物：血清IgM和IgG X
用於活性/ 功能的數位工具 z
AChR：乙醯膽鹼受體；AE：不良事件；ALT：丙胺酸轉胺酶；aPTT：活化部分凝血活酶時間；AST：天門冬胺酸轉胺酶；BUN：血尿素氮；AChEI：乙醯膽鹼酯酶抑制劑；C-SSRS：哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；D：天；eCRF：電子病例報告表；DB：雙盲；EOS：研究結束；EQ-5D-5L：EuroQoL 5維5級；EU：歐盟；ECG：心電圖；EOT：治療結束；FU：隨訪；FSH：卵泡刺激素；h：小時；HCRU-MG：醫療資源利用-重症肌無力；HIV：人類免疫缺陷病毒；ICF：知情同意書；IgG：免疫球蛋白G；IgM：免疫球蛋白M；IMP：試驗用藥品；INR：國際標準化比率；IRT：互動式回應技術；MG：重症肌無力；MG-ADL：重症肌無力-日常生活活動；MGFA-PIS：美國重症肌無力基金會-干預後狀態；MGII：重症肌無力損傷指數；MG-QoL15：重症肌無力-生存品質15項量表；MuSK：肌肉特異性激酶；OLE：開放標籤延長；pEOT：治療過早結束；PGIS：患者總體印象-嚴重性；PK：藥動學；PT：凝血酶原時間；QMG：定量重症肌無力；SAE：嚴重不良事件；TB：結核病；TIBC：總鐵結合力；V：訪視；W：週；WOCBP：有生育能力的女性；β-HCG：β-人絨毛膜促性腺素。 a篩選期的範圍可以是D-28至D-1。隨機化訪視可以僅進行一次。IMP可在現場獲得。篩選與隨機化訪視之間的間隔的範圍可以是11天(最小值)至28天(最大值)。然而，如果需要，隨機化訪視可以早於在現場收到IMP後11天進行，假定參與者有資格進行隨機化。 b從D1至EOT，研究者可以在任何時間進行非計畫訪視(例如，用於疑似MG危象或評價AE)。可以根據需要進行評估以根據研究者的最佳判斷和根據研究方案評價參與者。至少，應進行體格檢查，並且應測量體溫和生命徵象。在疑似MG危象懷疑中，至少應進行MG-ADL評估(參見救援療法)。 c第26週訪視也將是OLE的第1天。參與者將在第二天開始OLE治療(開放標籤托萊布替尼，每天一次，60 mg)。 dEOS訪視將是FU訪視，在最後一劑研究干預後4至8週。 e在DB期期間，如果參與者過早和永久中止用IMP治療，其將盡可能快地經歷pEOT訪視。然後將要求參與者繼續在研究中進行所有研究程序/訪視，與IMP投予相關的那些除外。在OLE期中，將鼓勵具有pEOT的參與者參加安全性FU訪視(在pEOT後4至8週)，所述訪視將被視為EOS。 f對於過早中止DB IMP且不希望繼續進行研究的參與者，安全性FU訪視需要在pEOT後4至8週進行，或者在EOT後4至8週進行。該訪視將被視為EOS。在FU訪視作為家庭訪視進行且在所述訪視期間不可能進行一些評估(例如，體格檢查的神經學檢查部分)的情況下，可以跳過這些部分的評估。 g家庭訪視可以被具有相同評估和程序的現場訪視替代，根據研究者的評估 和/或當地監管要求而定。 h在簽署知情同意之前的任何時間服用的任何MG用藥需要在eCRF中報告；將報告簽署ICF之前6個月時間段中的其他既往用藥。 i對於將繼續進行OLE期的參與者的試驗用藥品分配。 j對於完成其研究的參與者，將在EOS收集日記，並且對於過早中止研究的參與者，將在pEOT收集日記。 k應在篩選、D1、訪視7(第26週)、訪視11(第78週)和EOT時進行完整體格檢查。簡單體格檢查對於其餘訪視是足夠的(完整和簡單體格檢查將包括神經學檢查)。 l將測量生命徵象，包括收縮壓和舒張壓(mmHg)、脈率(每分鐘心跳數)和體溫(ºC)。 m在篩選時在中心實驗室進行的血清β-HCG，以及在第一劑IMP之前24小時內和在研究期間的計畫時間進行的尿液妊娠測試。除了計畫訪視，對於作為WOCBP的所有參與者，將每月進行妊娠測試。如研究者認為需要或當地法規要求，可以進行另外的血清或尿液妊娠測試，以確立在參與者參與研究期間的任何時間都沒有妊娠。 n僅在女性參與者中，如果需要以確立絕經狀態。 o要在篩選時對所有參與者進行。要基於對TB感染的臨床判斷、兩可結果(borderline result)或臨床懷疑重複進行。涉及排除標準(表1D)。 p臨床化學(血尿素氮 [BUN]、肌酐、葡萄糖、鉀、鈉、氯化物、碳酸氫根、鈣)、肝功能測試 [AST、ALT、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素、總蛋白；肌酸磷酸激酶]、血液學(血小板計數、紅細胞計數、血紅蛋白、血細胞比容、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白含量、網織紅細胞、白細胞分類計數：嗜中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞)。將僅在篩選訪視時測試脂肪酶。第19週將僅包括血液學和全套肝況(參見表1G)。 q在中間時間點W6、W10、W30、W32、W34和W36，將僅收集肝功能測試(AST、ALT、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素、總蛋白和肌酸磷酸激酶)；這些可以在中心或當地實驗室進行。 r在OLE期間，將在訪視9、11和13進行尿液分析。 s在OLE期間，將在訪視8、9和13進行ECG。 t對於具有QMG或MGII評估的所有訪視：為了減小由於與AChEI使用相關的暫時症狀效應所致功能測試表現的波動，在每次訪視的功效終點測試之前，AChEI應停用至少12小時。重要的是，在簽署ICF後且在任何治療相關活動或研究相關活動(包括研究干預的投予、實驗室工作、放射性評估、與參與者討論其治療或健康狀態以及類似活動)之前，參與者完成結局評估。這確保了資料的客觀性。將提供關於臨床結局評估的詳細現場培訓。這些臨床結局評估將由研究者和參與者二者以電子方式管理和記錄。 u將在年齡≥50歲的參與者子集(大約40名參與者)中進行藥動學分析。在PK採樣當天，需要在研究現場隨餐服用IMP。 v在訪視2在劑量後0.5至1.5小時與3至4小時之間取兩個血漿樣品。 w在訪視5和訪視7在劑量後0.5至1.5小時取一個血漿樣品。 x如果在當地適用，在簽署同意書後的任何時間，可以進行DNA採樣(在其由於某一原因而沒有進行的情形中，在篩選時進行)。對於在中國的參與者，將不收集此DNA樣品。 y在篩選時，將收集並儲存存檔血液樣品以供在發生任何意外安全性問題時使用，以確保劑量前基線值可用於先前未評估的參數(例如，血清學)以及用於生物標誌物研究(如果同意)。對於在中國的參與者，將不收集此存檔樣品。 z如果先導性評估的結果證實可行性，則用於監測參與者活動或功能的無創數位工具可以任選地由發起人在研究期間在參與者子集中實施。 將在篩選時進行基線評估。 治療的目標和終點示於表1B中。 表 1B - 目標和終點
目標 終點
主要
DB期 評價與安慰劑相比，每天60 mg托萊布替尼在正在接受SoC的患有gMG的參與者中的功效，如通過MG-ADL得分所測量 MG-ADL總分在第26週自基線的變化
OLE 評價每天60 mg托萊布替尼在正在接受SoC的患有gMG的參與者中的長期安全性和耐受性 AE、嚴重AE、導致永久研究干預中止的AE、AESI、在治療期期間實驗室測試、ECG和生命徵象的潛在臨床顯著異常
次要
DB期 評價與安慰劑相比，每天60 mg托萊布替尼在正在接受SoC的患有gMG的參與者中關於另外的功效測量的功效：QMG、MGII、MG-QoL15、MG-ADL QMG總分在第26週自基線的變化 QMG總分在第12週自基線的變化(僅用於中期分析) MGII總分在第26週自基線的變化 MG-QoL15總分在第26週自基線的變化 在第26週MG-ADL總分具有≥ 2分改進(降低)的參與者的比例 在第26週QMG總分具有≥ 3分改進(降低)的參與者的比例
評價與安慰劑相比，每天60 mg托萊布替尼在正在接受SoC的患有gMG的參與者中的安全性和耐受性 AE、嚴重AE、導致永久研究干預中止的AE、AESI、在治療期期間實驗室測試、ECG和生命徵象的潛在臨床顯著異常
OLE 評價每天60 mg托萊布替尼在正在接受SoC的患有gMG的參與者中的長期功效 MG-ADL總分隨時間自基線的變化 QMG總分隨時間自基線的變化 MGII總分隨時間自基線的變化 MG-QoL15總分隨時間自基線的變化 在EOT MG-ADL總分具有≥ 2分改進(降低)的參與者的比例(時間範圍：基線，直至第130週) 在EOT QMG總分具有≥ 3分臨床改進(降低)的參與者的比例(時間範圍：基線，直至第130週) 實現OCS的每日劑量隨時間相對於基線的任何降低的參與者的比例
縮寫：AChR：乙醯膽鹼受體；AE：不良事件；AESI：特別關注的不良事件；DB：雙盲；ECG：心電圖；EOS：研究結束；EOT：治療結束；gMG：全身型MG；HCRU-MG：醫療資源利用-MG；IgG：免疫球蛋白G；IgM：免疫球蛋白M；MG-ADL：重症肌無力-日常生活活動；MGFA-PIS：美國重症肌無力基金會-干預後狀態；MG-QoL15：重症肌無力-生存品質15項量表；MGII：重症肌無力損傷指數；MuSK：肌肉特異性激酶；OCS：口服皮質類固醇；OLE：開放標籤延長；PD：藥效學；PK：藥動學；QMG：定量重症肌無力；QoL：生存品質；SoC：護理標準。 簡要概述
這是一項多中心、隨機化、DB、安慰劑對照、3期研究，用於評價與安慰劑相比，每天60 mg托萊布替尼在正在接受SoC的患有中度至重度gMG的年齡為18至85歲的成年參與者中的功效和安全性。26週的DB治療期將包括7次現場訪視，之後是2年OLE期和每季度訪視。
在DB期期間托萊布替尼與安慰劑相比的功效將通過臨床評價來評估，所述臨床評價包括基於醫師的檢查或直接參與者回饋的量表，即，臨床結局評估。這些評價將在OLE期間繼續進行，以測量長期功效和安全性。 參與者的數量
將篩選大約192人以實現將154名參與者以1:1的隨機化比率(假定篩選失敗率為20%)隨機化至研究干預。 干預組和持續時間
DB期將包括篩選期(長達28天)，此後合格的參與者將被隨機化至治療組，服用60 mg口服的每日托萊布替尼或匹配的安慰劑。
治療期的持續時間將為26週。
OLE將包括在治療後已經完成DB期的所有合格的參與者。參與者將接受60 mg的口服的每日托萊布替尼，持續長達2年的持續時間。
如果需要，可以考慮試驗後訪問，並且由當地法規批准。
研究干預
試驗用藥品- 配製品：托萊布替尼薄膜包衣片劑 - 投予途徑：口服 - 劑量方案：60 mg，每天一次，隨餐服用
試驗用藥品- 配製品：安慰劑以匹配托萊布替尼薄膜包衣片劑 - 投予途徑：口服 - 劑量方案：每天一次，隨餐服用
改良的意向治療(mITT)群體將包括所有隨機化的和治療的參與者，其具有任何功效評估的基線值和至少1個基線後值。將根據隨機化分析參與者。這將是主要功效群體。
研究群體
納入標準參與者只有在如表1C中所示的所有以下標準都適用時才有資格被納入研究中。 表 1C - 納入標準
類別 標準
年齡 I 01. 在簽署知情同意時，參與者的年齡必須為18至85歲(包含端值)。
參與者的類型和疾病特徵 I 02. 參與者在篩選時具有gMG的診斷，患有全身型肌肉無力，符合MG的臨床診斷標準，如通過MGFA臨床分類II類、III類或IV類所定義，並且可能在研究的持續時間中不需要呼吸機，如研究者所判斷。 I 03. a) 在篩選時針對抗AChR或抗MuSK自身抗體的血清學測試呈陽性，或者 b) 對抗AChR和抗MuSK自身抗體二者呈血清陰性，且具有由以下3項測試中的≥ 1項測試支持的先前診斷： -       通過單纖維肌電圖或重複神經刺激證實的異常神經肌肉傳遞史 -       依酚氯銨測試陽性史 -       參與者已經在口服乙醯膽鹼酯酶抑制劑後顯示gMG跡象的改進，如由治療醫師所評估。 研究中隨機化的最初40名參與者將僅包括那些對抗AChR或抗MuSK自身抗體呈陽性的參與者。將在IA後招募血清陰性參與者，根據結局而定。 I 04. 參與者必須在篩選和第1天訪視時按MG-ADL量表具有≥ 6分，且超過一半得分歸因於非眼項目。 I 05. 允許參與者在隨機化前使用以下gMG治療中的一種或多種的穩定劑量：AChEI、OCS或IST，如下所述。所允許的IST包括硫唑嘌呤、黴酚酸酯、他克莫司或胺甲蝶呤，並且在研究期間的任何時間僅能使用一種。參與者在篩選訪視前必須正在進行其治療的穩定劑量，如使用且根據以下要求： a)AChEI的穩定劑量持續至少2週。 b)OCS ≤ 20 mg/日的穩定劑量持續至少1個月。 c)硫唑嘌呤、黴酚酸酯、他克莫司或胺甲蝶呤在篩選訪視前應已經開始至少6個月，並且繼續進行穩定劑量持續至少3個月。
體重 性別 I 06. 不適用。 I 07. 男性或女性。 避孕方法應符合參與地點的當地法規。 a)     男性參與者 不適用。 b)     女性參與者 • 女性參與者如果沒有懷孕或哺乳才有資格參與，並且以下條件中的至少一項適用： -       不是有生育能力的女性(WOCBP)；或者 -       是WOCBP並且同意在干預期期間(至少直至最後一劑研究干預後)使用可接受的避孕方法。 -       在篩選時在第一劑研究干預之前，WOCBP的高靈敏度妊娠測試(尿液或血清，根據當地法規的要求)必須呈陰性。 I 08. 如果尿液測試無法確認為陰性(例如，結果不明確)，則需要進行血清妊娠測試。在這樣的情形中，如果血清妊娠結果呈陽性，則參與者不得參與。 • 對研究干預期間和之後的妊娠測試的另外的要求位於活動時間表(SoA)、即表1A(表1A1和表1A2)中。 • 如果當地法規允許，研究者負責審查病史、月經史和近期性行為，以降低納入具有未檢測到的早期妊娠的女性的風險。
知情同意 I 09. 能夠提供已簽署的知情同意，包括遵守知情同意書(ICF)中列出的要求和限制。
排除標準
如果如表1D中所示的以下標準中的任一項適用，則從研究排除參與者。 表 1D - 排除標準
類別 標準
醫學病症 E 01. MGFA I類(眼部MG)或V類。 E 02. 自篩選起6個月內的胸腺切除術史或計畫在研究期期間進行胸腺切除術。 E 03. 參與者具有感染史或者可能具有感染的風險： a)     活動性或未治療的潛伏性結核病(TB)的病史或當前診斷，或者當前正在進行針對潛伏性TB的治療。 在確認活動性或潛伏性TB的情形中，可以在抗結核病治療的完全完成和書面記錄後再次篩選患者。 在基於篩選TB測試懷疑或正在治療潛伏性TB且感染性疾病專家開始TB治療的情形中，該專家可以決定患者已經完成針對潛伏性TB的治療並提供書面記錄，即使所述治療短於標準治療時間線。 b)     參與者具有與活動性TB的現有家庭接觸，但是參與者和家庭接觸者二者都已經完成預防治療的那些除外。 c)     在篩選時或在研究期間TB測試呈陽性，但是已經根據當地指南完成潛伏性TB治療的患者除外。TB測試應在篩選時進行且如果有臨床徵兆，則應在研究期間再次進行，並且可以基於對TB感染的臨床判斷、兩可結果或臨床懷疑重複進行。QuantiFERON-TB Gold血液測試是優選的；如果血液測試不可用，結核菌素皮膚試驗和輔助測試是允許的。對於不明確的QuantiFERON-TB Gold或血液測試結果，可以將結果重複一次，並且如果再次測試結果呈陽性，則將被視為陽性。 d)     如果重複QuantiFERON-TB Gold仍不明確，則T-SPOT.TB測試優選作為下一種適當的測試。針對TB的篩選測試描述於表1G中。 如果需要，例如，測試結果不明確或者懷疑假陽性測試結果，研究者還可以諮詢感染性疾病專家。如果感染性疾病專家認為測試結果為假陽性並且在臨床上無關且確認參與者未患TB，則研究者必須將此記錄在來源資料中，然後可以將參與者隨機化，條件是符合其他招募標準。 e)     參與者有患上肝炎或再啟動肝炎的風險，即，在針對B型肝炎和C型肝炎的血清學標誌物篩選時的結果指示急性或慢性感染。血清學測試將包括B型肝炎病毒表面抗原, 抗B型肝炎核心抗原免疫球蛋白M(IgM)和總免疫球蛋白(Ig)、抗B型肝炎表面抗原Ig和抗C型肝炎病毒Ig；在這些結果不確定的情形中(例如，抗B型肝炎表面抗原陰性且抗B型肝炎核心陽性或抗C型肝炎病毒免疫球蛋白G [IgG] 陽性)，應分別進行B型肝炎病毒-DNA測試和/或C型肝炎病毒-RNA測試以供確認。 f)      需要用抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑治療的持續性慢性或活動性復發型感染。 g)     在篩選訪視4週內發熱(≥ 38ºC；然而，如果是由於短暫且輕度的耳、鼻、喉病毒感染所致，可以基於研究者的判斷納入參與者)。 h)     人類免疫缺陷病毒(HIV)感染史(例如，任何已知的陽性HIV測試或來自參與者訪談的資訊)。 i)      T淋巴細胞或T淋巴細胞受體疫苗接種、移植(包括實質器官、幹細胞和骨髓移植)和/或抗排斥治療史。 j)      在篩選訪視時參與者的淋巴細胞計數低於正常值下限。 k)     會在此研究中對參與或IMP投予產生不良影響的任何其他活動性感染，如研究者所判斷。 E 04. 在篩選訪視之前5年內有任何惡性腫瘤(有效治療的子宮頸原位癌、充分治療的非轉移性皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌以及已經切除的或被視為通過任何治療治癒且沒有轉移性疾病的證據持續≥3年的惡性胸腺瘤除外)將被排除。 E 05. 除了gMG以外的自身免疫性疾病(例如，甲狀腺炎, 類風濕性關節炎等)史，其會干擾臨床症狀的準確評估和gMG診斷。 E 06. 可能使參與者容易發生出血過多的情況： -       在篩選訪視之前任何時間的出血障礙或已知的血小板功能障礙。 -       在篩選訪視時血小板計數 ＜ 150 000/μL。 -       參與者在篩選訪視之前4週內進行過可能影響參與者的安全性(如研究者所判斷)的大手術，或者已經計畫在研究期間進行任何選擇性大手術。 -       根據研究者的判斷，在篩選之前6個月內的嚴重出血事件史，例如但不限於大腦或胃腸出血。 E 07. 確認的篩選ALT ＞ 1.5 × ULN或AST ＞ 1.5 × ULN或鹼性磷酸酶＞2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋)或總膽紅素＞ 1.5 × ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。 E 08. 根據研究者的判斷，會對參與此研究產生不良影響的其他嚴重伴隨疾病的病史或存在，例如但不限於心血管疾病(包括根據紐約心臟協會分類的III期或IV期心力衰竭)、或腎臟疾病(即，經歷透析)、神經系統疾病、內分泌疾病、胃腸疾病、代謝疾病、肺病或淋巴疾病。 E 09. 精神病學障礙或物質濫用的病史或存在，如以下所證實： a) 在篩選訪視之前2年內需要住院的任何精神病、行為病症或抑鬱症的病史。 b) 在篩選訪視之前6個月中自殺未遂或根據哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)基線/篩選版的4類或5類自殺意念的有記錄病史，或者如果按研究者的判斷，參與者有意圖自殺的風險。 c) 在篩選訪視之前1內的活動性酒精使用障礙或酒精或藥物濫用史。 d) 當前酒精攝入為對於男性＞ 2個飲酒單位/日且對於女性＞ 1個飲酒單位/日(1個飲酒單位 = 大約14克酒精 = 350 mL啤酒 = 140 mL葡萄酒 = 40 mL白酒)。 E 10. 在篩選訪視期間獲得的按研究者的判斷被認為是臨床上顯著的以下發現： a) 超出正常限值的任何篩選實驗室值。 b) 異常ECG。 注意：如果認為異常實驗室測試值是暫時的，則可以在篩選時進行一次性再次測試。
既往 / 伴隨療法 E 11. 在第一次治療訪視之前2個月內，參與者已經接受任何活(減毒)疫苗(包括但不限於水痘帶狀皰疹、口服脊髓灰質炎疫苗和鼻噴流感疫苗)。 E 12. 參與者正在接受細胞色素P450 3A(CYP3A)的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。 E 13. 參與者正在接受抗凝劑/抗血小板療法，包括： • 乙醯水楊酸(阿司匹林)＞ 81 mg/日， • 抗血小板藥物(例如，氯吡格雷)， • 華法林(維生素K拮抗劑)， • 肝素，包括低分子量肝素(抗凝血酶藥劑)， • 達比加群(直接凝血酶抑制劑)， • 阿呱沙班、依度沙班、利伐沙班(直接因子Xa抑制劑)。 • 注意：上文提及的所有藥物都必須在研究干預投予前停用至少5個半衰期，阿司匹林除外，其必須在研究干預投予前停用至少8天。這些洗脫期僅在如下情形中適用：研究者認為中止所列出的用藥在臨床上是適當的或者近期存在這些用藥的使用史(如針對某些血栓事件在臨床上建議使用抗凝劑的短期治療時的情形中)，因此將需要在入組之前跟蹤這些洗脫期。 • 然而，如果參與者患有需要繼續使用這些用藥的慢性潛在醫學病症(腦卒中、冠脈疾病或頸動脈疾病、心臟瓣膜疾病等)，則參與者無法在研究中入組。 E 14. 隨機化之前的治療： a) 4週內的靜脈內免疫球蛋白(IVIg)或血漿置換。 b) 3個月內的口服或IV環磷醯胺或環孢黴素治療。 c) 1個月內的靜脈內CS推注(劑量高於1 mg/kg)。 d) 6個月內使用的利妥昔單抗和其他B細胞清除療法(抗CD20或抗CD19)。 3個月內使用的依庫珠單抗和其他補體路徑靶向藥物或抗新生Fc受體(FcRn)靶向藥物。
其他排除標準 E 15. 在篩選時，升高的轉鐵蛋白飽和度(在男性中＞ 50%且在女性中＞ 40%)和/或具有升高的鐵蛋白水平 ＞ 500 μg/L。 E 16. 急性肝病、肝硬化、慢性肝病(除非認為穩定＞ 6個月)。
其他排除 E 17. 由於法規或法律命令而被安置在機構中的個體；被合法送到機構的囚犯或參與者 E 18. 無論什麼原因，包括醫學或臨床條件，據研究者判斷不適合參與的參與者，或者可能有不依從研究程序的風險的參與者 E 19. 參與者是臨床研究現場的雇員或直接參與研究進行的其他個體，或者這樣的個體的直系親屬(結合ICH-GCP條例E6的第1.61節) E 20. 在研究實施/過程期間可能引起倫理考量的任何特殊情況 E 21. 對任何研究干預措施或其組分或藥物的敏感性，或者研究者認為禁忌參與研究的其他過敏性反應 注意：如果認為異常實驗室測試值是暫時的，則可以在篩選時進行一次性再次測試
生活方式考量
餐食和膳食限制
托萊布替尼應與常規餐食一起服用。在可能時，與托萊布替尼一起服用的餐食(例如，早餐、午餐或晚餐)在整個研究中應一致。將在每次訪視時記錄與研究干預一起服用的典型餐食。在用於研究干預投予的用餐時間需要改變的情形中，2劑之間應維持最少12小時的間隔。
咖啡鹼、酒精和煙草
對於具有PK/PD評估的每次訪視，參與者將在開始治療前戒絕攝取含有咖啡鹼或黃嘌呤的產品(例如，咖啡、茶、可樂飲料和巧克力)持續2小時，直至當天晚些時候收集到最終PK和/或PD樣品為止。
對於具有PK/PD評估的每次訪視，參與者將在開始治療前戒絕酒精持續24小時，直至當天晚些時候收集到最終PK和/或PD樣品為止。
在整個研究期間，應告誡參與者不要消費大量酒精，定義為定期地在女性參與者中＞ 14克(1個標準飲酒單位)/日或在男性參與者中＞ 28克(2個標準飲酒單位)/日。
可以將不符合此研究參與標準的個體再次篩選最多2次。應分配給再次篩選的參與者新的參與者編號。在篩選失敗日與再次篩選之間不需要等待期。
如果參與者在篩選(訪視1)時不符合某些動態實驗室測試的納入標準，在研究者的慎重考慮下，如果判斷參數結果在基線/隨機化(訪視2)之前的篩選期內可能回到研究納入的可接受範圍，則可以重複進行這些實驗室評估。如果測試最終符合納入標準，則不需要使這樣的參與者篩選失敗。
研究干預和伴隨療法
研究干預定義為旨在根據研究方案投予研究參與者的任何一種或多種試驗性干預、一種或多種市售產品、安慰劑或者一種或多種醫療器械。
表 1E - 所投予的研究干預的概述
干預標籤 托萊布替尼60 mg 安慰劑
干預名稱 托萊布替尼60 mg 安慰劑
類型 藥物 藥物
劑量配製品 薄膜包衣片劑 薄膜包衣片劑
單位劑量強度 60 mg 0 mg
劑量水平 每天一次 每天一次
投予途徑 隨餐口服服用 隨餐口服服用
用途 研究 安慰劑比較物
IMP 和 NIMP IMP IMP
包裝和標籤 研究干預將以錢包式泡罩包裝來提供。標籤的內容符合 當地監管規範和要求。 研究干預將以錢包式泡罩包裝來提供。標籤的內容 符合當地監管規範和要求。
[ 當前名稱 / 曾用名或別名 ] SAR442168-托萊布替尼 不適用
表 1F - 組和相關干預
組名 托萊布替尼 安慰劑
相關干預 ( 干預標籤 ) 托萊布替尼-60 mg 安慰劑
劑量修改
在此研究中沒有預見到劑量降低。如果認為由於AE而有必要，則可能需要中斷或永久中止治療。
伴隨療法
禁止用藥
參與者在入組時正在接受或在研究期間接受的任何用藥(包括非處方藥或處方藥、娛樂性藥物、維生素和/或草藥補充劑)、疫苗或醫療程序必須與以下一起加以記錄： - 使用原因 - 投予日期，包括開始和結束日期 - 用量資訊，包括劑量和頻率 如果關於伴隨或先前療法存在任何問題，應聯繫發起人。
參與者必須在開始研究干預之前14天內戒絕服用含有聖約翰草提取物的處方或非處方草藥，直至完成最後一次訪視。
在研究期間不應投予活(減毒)疫苗。
對於一些禁止的伴隨用藥(例如，用於頭痛的阿司匹林)，如果使用不是長期的，在決定永久停止IMP之前，可以考慮暫時中止IMP。
在研究期間禁止的治療還將包括： - IV CS和OCS ＞ 20 mg/日，用作救援治療的情況下除外 - 環孢黴素和環磷醯胺。 - 利妥昔單抗和其他B細胞清除療法(抗CD20或抗CD19)、依庫珠單抗和其他補體路徑靶向藥物、抗FcRn或任何單株抗體。
抗凝劑/抗血小板療法不允許伴隨IMP進行，包括： - 乙醯水楊酸(阿司匹林)＞ 81 mg/日 - 抗血小板藥物(例如，氯吡格雷) - 華法林(維生素K拮抗劑) - 肝素，包括低分子量肝素(抗凝血酶藥劑) - 達比加群(直接凝血酶抑制劑) - 阿呱沙班、依度沙班、利伐沙班(直接因子Xa抑制劑) - CYP抑制劑/誘導劑：CYP3A的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑在整個研究期間都不允許。
托萊布替尼是CYP3A4和CYP2C8同工酶的基質。在健康參與者中，強效CYP3A4抑制劑(伊曲康唑200 mg，每天一次，持續4天)將托萊布替尼(曲線下面積[AUC])暴露增加1.8倍，並且強效CYP2C8抑制劑(吉非貝琪600 mg，每天兩次，持續6天)將托萊布替尼(AUC)暴露增加8.4倍。基於令人滿意的安全性和耐受性概況且基於在進食條件下以高達240 mg的劑量每天接受一次托萊布替尼持續14天的健康參與者中觀察到的暴露，允許強抑制CYP3A4的藥物且不允許強抑制CYP2C8的藥物。在健康參與者中，通過利福平(600 mg，每天一次，持續8天)進行的強效CYP3A4和中度CYP2C8誘導將托萊布替尼暴露降低6倍。因此，強效以及中度(基於預測)CYP3A誘導劑由於其降低托萊布替尼暴露和功效的潛力而不被允許。
以一些限制允許的其他藥物：
抗凝劑 / 抗血小板藥- 乙醯水楊酸(阿司匹林)≤ 81 mg/日 - 允許劑量≤ 3克/日的撲熱息痛/對乙醯胺基酚在研究期間的任何時間使用。如果臨床上現有醫學病症或新事件的治療需要，可以在研究期間給予短過程(最長5天)的推薦劑量的非類固醇消炎藥(NSAID)(除了乙醯水楊酸以外)。研究者必須在eCRF中記錄NSAID(和任何其他聯合用藥)的使用。研究者應評估服用NSAID和IMP的參與者的出血事件的跡象。對於2級和更高級出血事件，應中斷非類固醇消炎藥。 救援療法
在單獨非眼MG-ADL項目與第1天MG-ADL值相比增加至少2分或者新的呼吸/延髓症狀或呼吸/延髓症狀惡化的情形中，在研究者的慎重考慮下，將在研究的DB和OLE兩部分期間的任何時間允許使用針對gMG惡化的救援療法。救援療法可以包括IVIg、血漿置換、SoC OCS劑量改變或新CS的任何使用。如果需要救援療法，在不損害參與者的安全性的情況下，在可能的情況下，應告知發起人，優選地在投予治療之前告知。救援療法投予的日期和時間以及名稱和劑量方案必須加以記錄。在DB期期間使用救援療法的情形中，應永久中止研究干預。
救援療法的供應將在國家層面加以規範。救援療法的使用必須記錄在eCRF中。 肝化學停止標準
在參與者符合演算法中概述的條件(參見圖4A和圖4B)之一時，需要因異常肝功能測試而中止研究干預。如果研究者相信符合參與者的最大利益，也可能需要在存在不符合方案規定的停止規則的異常肝化學的情況下中止研究干預。 QTc 停止標準
如果在入組後在ECG中鑒定出臨床上顯著的發現(包括但不限於使用Fridericia公式校正的QT間期[QTcF]自基線的變化)，則研究者或合格的指定人員將確定參與者是否可以繼續接受研究干預以及參與者管理是否需要任何改變。可以考慮由心臟病學家審查ECG發現以決定由於ECG變化而明確中止研究干預。對收集時列印的ECG的該審查必須加以記錄。任何新的臨床相關發現應被報告為AE。 暫時中止
研究者可以因為疑似AE或由於政府機構宣佈地區或國家緊急狀態導致中斷臨床研究而考慮暫時干預中止。對於所有暫時干預中止，研究者應在eCRF的適當頁面中記錄持續時間。
如果在研究期間需要手術，應考慮在手術前和手術後將IMP暫停至少3至7天帶來的利弊以及出血風險。
以下應導致暫時治療中止： • 血細胞減少：應遵循根據圖2和圖3的發起人針對嗜中性粒細胞減少和血小板減少的演算法。 • 血清肌酐、肌酸磷酸激酶(CPK)和肝酶增加：遵循根據圖5的相應演算法。 • 心律失常(心房顫動)：任何3級事件(症狀性、指示緊急干預的、裝置 [例如，起搏器]、消融術、新發作)。 • 根據C-SSRS的自殺風險：如果參與者在自殺意念部分的第4項或第5項中評定為「是」，或者在自殺行為部分的任一項中評定為「是」。
如果需要，研究者或參與者可以出於任何其他原因考慮暫時治療中止，所述其他原因包括由於因為政府機構宣佈地區或國家緊急狀態(如COVID-19)導致中斷研究引起的任何安全性問題，或者另一種疾病，或者如果存在對禁止的伴隨用藥的需要。隨後在認為安全且適當時可以恢復治療。
如果參與者不再希望服用IMP，將鼓勵他們留在研究中。
研究者應與參與者討論要參加的關鍵訪視。將強調參與者在其繼續參與期間收集的所有研究資料的價值對於研究的公共健康價值都是很重要的。
應明確詢問從研究干預退出的參與者關於可能的AE對他們的決定的影響，並且引出的任何AE資訊必須加以記錄。
研究者應在CRF或eCRF的適當螢幕中以及在參與者的病歷記錄中記錄所有研究退出。在病歷記錄中，應至少記錄退出日期和原因。
另外，參與者可以撤回其同意以停止參與研究。干預同意的撤回應與FU訪視同意的撤回以及與非參與者聯繫FU(例如，病歷記錄檢查)同意的撤回相區分。現場應記錄同意撤回的任何情形。
已經從研究退出的參與者不能在研究中進行再隨機化/再分配(治療)。其納入和干預編號不得被再次使用。 表 1G- 方案要求的實驗室評估
實驗室評估 參數
血液學 血小板計數 RBC指數： WBC分類計數：
RBC計數 MCV 嗜中性粒細胞
血紅蛋白 MCH 淋巴細胞
血細胞比容 網織紅細胞% 單核細胞
嗜酸性粒細胞
嗜鹼性粒細胞
臨床化學 BUN 鈉 AST
肌酐 鈣 ALT
葡萄糖 總膽紅素和直接膽紅素 鹼性磷酸酶
鉀 總蛋白 白蛋白
氯化物 肌酸磷酸激酶
碳酸氫根 脂肪酶(僅篩選)
常規尿液分析 - 比重 - pH、葡萄糖、蛋白質、血液、酮類、膽紅素、尿膽素原、亞硝酸鹽、白細胞酯酶，通過檢測試紙(dipstick)測量 - 鏡檢(如果血液或蛋白質是異常的以及用於感染跡象)
其他篩選測試 - FSH和雌二醇(如果需要，僅在女性參與者中以確認絕經後狀態) - 高靈敏度血清或尿液β-hCG妊娠測試(如有生育能力的女性所需要) c - 鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度TIBC。 - 凝血：PT/ INR、aPTT - 針對HIV和其他感染性疾病的血清學測試，如果當地要求 在篩選(訪視1)時的肝炎血清學測試：B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎表面抗體(HBsAb)、B型肝炎核心抗體(HBcAb IgM和總IgM)以及C型肝炎病毒抗體(HCVAb)。在結果顯示HBsAg(陰性)和總HBcAb(陽性)的情形中，將在隨機化之前進行HBV DNA測試以排除假陽性，從而澄清血清學狀態。在結果顯示HCV Ab(陽性)的情形中，將進行HCV RNA測試以排除假陽性。 d - 結核病測試：血液測試(例如，QuantiFERON® TB Gold測試)是優選的；如果血液測試不可用，則將允許進行皮膚測試(例如，結核菌素皮膚試驗)和輔助測試。如果可用，也可以進行T-SPOT。
AChR：乙醯膽鹼受體；AESI：特別關注的不良事件；aPTT：活化凝血活酶時間；DNA：去氧核糖核酸；HBV：B型肝炎病毒；HIV：人類免疫缺陷病毒；IEC：機構倫理委員會；IgM：免疫球蛋白M；INR：國際標準化比率；IRB：機構審查委員會；MCV：平均紅細胞體積；MCH：平均紅細胞血紅蛋白含量；MuSK：肌肉特異性激酶，PT：凝血酶原時間，RNA：核糖核酸；SAE：嚴重不良事件；TIBC：總鐵結合力；ULN：正常值上限。 注意： a肝化學停止標準的詳情以及在觀察到ALT ＞3 × ULN之後需要的活動和隨訪在標題肝化學停止標準以及肝和其他安全性下給出。可能指示肝損傷的ALT ＞3 x ULN的所有事件必須被加快報告給發起人。可能暗示重度肝損傷(可能的海氏法則(Hy's Law))的ALT ＞3 ULN和膽紅素≥2 × ULN(＞ 35%直接膽紅素)或ALT ＞ 3 × ULN和INR ＞ 1.5(如果測量INR)的臨床實驗室發現必須被報告為SAE。 b將計算其他腎功能參數，肌酐清除率(CrCl)。 c除了提到的需要血清測試時篩選訪視的例外，當地每月尿液測試將成為方案標準，除非當地法規或IRB/IEC要求進行血清測試。 d進一步細節參見E 03。 肝和其他安全性：活動和隨訪評估
表1H和圖2-圖8中描述的這些活動僅為ALT增加和血小板減少事件所需。對於描述的所有其他安全性事件，根據研究者的醫學判斷建議這些活動。
僅在符合用於報告AE的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將嗜中性粒細胞減少記錄為AE。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告AE的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將血小板減少記錄為AE。
圖4A中的縮寫：ALT：丙胺酸轉胺酶；ANCA：抗嗜中性粒細胞胞質抗體；AST：天門冬胺酸轉胺酶；CMV：巨細胞病毒；CRF：病例報告表；DNA：去氧核糖核酸；dsDNA：雙鏈DNA；EBV：EB病毒；GGT：γ麩胺醯轉移酶；HAV：甲型肝炎病毒；HBc：B型肝炎核心；HBV：B型肝炎病毒；HCV：C型肝炎病毒；HEV：戊型肝炎病毒；IgM：免疫球蛋白M；IMP：試驗用藥品；INR：國際標準化比率；lab：實驗室；LFT：肝功能測試；PT：凝血酶原時間；RNA：核糖核酸；LKM：肝腎微粒體；ULN：正常值上限。
注意：「基線」是指在基線訪視時採樣的ALT；或者如果基線值不可用，在基線訪視採樣的最新的ALT。所述演算法不適用於在篩選期間ALT增加的情況。 表 1H 用於確認 ALT 升高的情形的活動
在任何確認的情形中，遵循以下列出的指令：
• 告知現場監查員，其將資訊轉交給研究管理員。
• 具體 調查在先前72小時中伴隨或不伴隨意識喪失、頭暈和/或低血壓的乏力和/或心律失常發作；排除肌肉損傷。
• 進行以下測試： o      LFT：AST、ALT、鹼性磷酸酶、總膽紅素和結合膽紅素以及凝血酶原時間/INR； o      CPK、血清肌酐、全血細胞計數； o      抗HAV IgM、抗HBc IgM、(HBV-DNA，如果有臨床徵兆)、抗HCV和HCV RNA、抗CMV IgM和抗HEV IgM抗體； o      根據臨床背景，檢查EBV、皰疹病毒和弓形體的近期感染； o      考慮鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度； o      考慮肝膽超聲檢查(或者其他成像研究，如果需要)；
• 考慮自身抗體：抗核、抗DNA、抗平滑肌、抗LKM、抗線粒體； • 考慮針對吉伯特病的DNA測試，如果有臨床徵兆； • 考慮諮詢肝臟病學家； • 考慮患者住院，如果INR ＞ 2(或PT ＜ 50%)和/或中樞神經系統紊亂暗示肝性腦病；
• 在永久中止 IMP 後監測 LFT ：- 盡可能緊密地監測(每48小時至每週)直至ALT呈下降趨勢，然後每2週直至1.5 x ULN，然後每次計畫訪視 ；
• 再激發一旦ALT/AST降低至低於1.5 x ULN，只有在與發起人的醫學監查員討論後才可以考慮研究藥物的再次開始，並且不存在臨床禁忌證。在同意再次開始研究藥物的情形中，建議在第一個月每週評估ALT/AST，然後在第二個月和第三個月每月評估。ALT/AST值的高於3 x ULN的新升高的出現將導致永久中止研究藥物；對於具有＞ 3 x ULN ALT和＞ 2 x ULN膽紅素增加的參與者，將不會考慮再激發
• 冷凍血清樣品 (5 ml x 2) 。• 根據中心實驗室手冊中的指令收集 / 儲存一個 PK 樣品
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告不良事件的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將血清肌酐增加報告為AE。
僅在符合用於報告不良事件的通用指南中的標準中的至少1項的情況下，要將CPK增加報告為AE。
具有改變托萊布替尼代謝的潛力的藥物的例子
以下藥物由於其與P450介導的代謝的相互作用，是CYP3A的強效/中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑(根據華盛頓大學藥物相互作用資料庫程式的清單)而改變托萊布替尼動力學的潛力，應在研究期間伴隨IMP一起停用。
請注意，所提供的列表是不窮盡的，並且應諮詢意圖用於伴隨使用的藥物的產品資訊。 表 1J- CYP3A 誘導劑和 CYP2C8 抑制劑
強效 CYP3A 誘導劑：
利福平                                                                     卡馬西平 苯巴比妥                                                                 聖約翰草提取物 阿伐麥布                                                                 魯瑪卡托 利福噴汀                                                                 利福布汀 苯妥英
強效 CYP2C8 抑制劑：
吉非貝琪 氯吡格雷
中度 CYP3A 誘導劑：
司馬西特                                                                           利福布汀 苯巴那酯                                                                           萘夫西林 雷西納德                                                                           阿那匹韋 / 貝拉布韋 / 達卡他韋 波生坦                                                                               莫達非尼 硫利達嗪                                                                           特羅司他乙酯                                                                                         惡拉戈利
縮寫AChEI：                乙醯膽鹼酯酶抑制劑 AChR：         乙醯膽鹼受體 ADL：           日常生活活動 AE：             不良事件 AESI：          特別關注的不良事件 ALT：           丙胺酸轉胺酶 ANCOVA：  協方差分析 AUC：          曲線下面積 BCR：           B細胞受體 BTK：           布魯頓酪胺酸激酶 BUN：          血尿素氮 CFR：           美國聯邦法典 CI：               信賴區間 CIOMS：      國際醫學科學組織理事會 COVID-19： 2019冠狀病毒病 CPK：           肌酸磷酸激酶 CRF：           病例報告表 CS：              皮質類固醇 CSICF：                核心研究知情同意書 C-SSRS：     哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 CTCAE：      不良事件通用術語標準 CYP：           細胞色素 DB：             雙盲 DILI：           藥物性肝損傷 DTP：           直接面向患者 ECG：           心電圖 eCRF：         電子病例報告表 EOS：           研究結束 EOT：           治療結束 EQ：             EuroQoL EQ-5D：               EuroQoL 5維 EQ-5D-5L： EuroQoL 5維5級 EQ-VAS：    EuroQoL-視覺類比量表 EU：             歐盟 FcRn：          新生Fc受體 FcγR：          Fc-γ受體 FcεR：          Fc-ε受體 FSH：           卵泡刺激素 FU：              隨訪 GCP：           藥品臨床試驗管理規範 GDPR：                通用資料保護條例 gMG：          全身型重症肌無力 HCRU-MG：        醫療資源利用-重症肌無力 HIV：            人類免疫缺陷病毒 HRT：           激素替代療法 IA：               中期分析 IB：               研究者手冊 ICE：            伴發事件 ICF：             知情同意書 ICH：            國際協調理事會 IDMC：        獨立資料監測委員會 IEC：            獨立倫理委員會 Ig：                       免疫球蛋白 IgG：             免疫球蛋白G IgM：            免疫球蛋白M IMP：            試驗用藥品 IMP：            試驗用藥品 IRB：            機構審查委員會 IST：             免疫抑制治療 ITT：             意向治療 IUD：            宮內節育器 IUS：            宮內激素釋放系統 IVIg：           靜脈內免疫球蛋白 MG：            重症肌無力 MG-ADL：   重症肌無力-日常生活活動 MGFA：               美國重症肌無力基金會 MGFA-PIS：        美國重症肌無力基金會-干預後狀態 MGII：          重症肌無力損傷指數 MG-QoL15：        重症肌無力-生存品質15項量表 mITT：         改良的意向治療 MMRM：     重複測量混合效應模型 MS：             多發性硬化 MuSK：                肌肉特異性激酶 NCI：            國家癌症研究所 NSAID：       非類固醇消炎藥 OCS：           口服皮質類固醇 OLE：           開放標籤延長 PCSA：         潛在臨床顯著異常 PD：              藥效學 pEOT：         治療過早結束 PGIS：          患者總體印象-嚴重性 PK：              藥動學 QMG：         定量重症肌無力 QoL：           生存品質 QTcF：         使用Fridericia公式校正的QT間期 RMS：          復發型多發性硬化 SAE：           嚴重不良事件 SAP：           統計分析計畫 SD：              標準差 SoA：            活動時間表 SoC：            護理標準 SUSAR：      可疑非預期嚴重不良反應 TE：              治療中出現的 TEAE：         治療中出現的不良事件 TLR：           Toll樣受體 ULN：           正常值上限 US：              美國 VAS：           視覺類比量表 WOCBP：     有生育能力的女性 實例 2 - 一項 3 期、隨機化、雙盲功效和安全性研究，其在患有復發型形式的多發性硬化的參與者中比較 SAR442168 與特立氟胺 (Aubagio®)(GEMINI 2)
此3期研究的目標是在RMS群體中評估SAR442168。將通過裁定復發率、失能進展和疾病活動性的MRI發現(Gd增強的病變和新的/擴大的T2高信號病變)來評估功效。與對其他次要和探索性終點的評價一起，此研究將提供對SAR442168在RMS群體中的功效和安全性的綜合評價。
研究設計的圖形方案示於圖1B中。圖1B中使用的縮寫：EOS，研究結束；MRI，磁共振成像；R，隨機化。「第1個月(D-28 - D-1)」是指作為「第-28天至第-1天」的篩選期；「第0個月(D1)」是指在第1天的隨機化。
下文顯示的表2A1和表2A2描述研究過程期間的活動時間表。之後的表2B描述整體研究的目標和終點。 表 2A1 ：活動時間表 (SOA)- 篩選和第 1 年
程序 篩選 a 隨機化 / 開始 IMP 第 1 年 (M12) b
訪視(對於D1後的所有訪視，允許±7天的視窗) D-28 至 D-1 D1 M1 d M1.5 M2 d M2.5 M3 M4 、 M5 d M6 M9 M12
訪視編號 V1 V2 V3 V4 V5 V6 、 V7 V8 V9 V10
知情同意 X
人口統計 X
納入/ 排除標準 X X
病史/ 手術史 X
既往/ 伴隨用藥 g ＜==============================================================＞
隨機化 X
IRT聯繫 X X X X X X
IMP分配 e X X X X X
IMP依從性 X X X X
紙質日記分配/ 收集 X X X X X
安全性 h
體格檢查 i 和生命徵象 X X X X X X
身高 X
體重 X X X X
針對B型肝炎、C型肝炎(HIV和其他感染性疾病，如果當地要求)的血清學測試 X
TB/QuantiFERON® TB Gold測試或等同物 j X
體溫 X X X X X X
12導聯ECG X X X X X
血液學、生物化學 k X X w X X X X X X X
肝功能測試 l X X
鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、TIBC；如果需要，要在研究期間重複進行 X
凝血：PT/INR、aPTT(如果需要，要在研究期間重複進行) X
尿液分析 X X X
妊娠測試(如果適用) m 、 n X X X n X X n X X X
血清FSH o X
通過C-SSRS進行的自殺傾向評估 X X X X X X
不良事件收集 ＜==============================================================＞
功效
EDSS X X X X X X
計時25英尺步行測試 X X X X X
9孔柱測試 X X X X X
SDMT和CVLT-II， 在可用的情況下 p X X X X X
基本或擴展MRI掃描 q X q X X
臨床結局評估 r
MSQoL-54 X X X
EQ-5D-5L X X X
藥物遺傳學 s
DNA樣品 u X
藥效學 / 生物標誌物 s
用於存檔的血液樣品 v X
血漿樣品(NfL)、血清樣品(Chi3L1) t X X X X
血清樣品(Ig水平) t X X X
表 2A2 ：活動時間表 (SOA)- 從 M15 至隨訪訪視
程序 從 M15 至 EOS b 僅對於過早中止 IMP 的參與者 對於所有參與者 僅對於完成治療至 EOS 但沒有進入 LTS 的參與者 c
訪視(對於D1後的所有訪視，允許±7天的視窗) 每季度 訪視 (M15 、 18 、 21 、 24 、 27 、 30 、 33 、 M36…) 半年 一次 訪視 (M18 、 M24 、 M30 、 M36…) pEOT e EOS f 「共同研究結束日期」訪視 FU 訪視 (EOS 後 4 至 8 週 )
訪視編號 V11 、 V12 、 V13 、 V14 、 V15 、 V16 、 V17 、 V18… V12 、 V14 、 V16 、 V18… pEOT e EOS FUV
知情同意
人口統計
納入/ 排除標準
病史/ 手術史
既往/ 伴隨用藥 g ＜==============================================================＞
隨機化
IRT聯繫 X X X X X
IMP分配 e X X
IMP依從性 X X X e X
紙質日記分配/ 收集 X X X X
安全性 h
體格檢查 i 和生命徵象 X X X X X
身高
體重 X X X X
針對B型肝炎、C型肝炎(HIV和其他感染性疾病，如果當地要求)的血清學測試
TB/QuantiFERON® TB Gold測試或等同物 j
體溫 X X X X X
12導聯ECG 每年 X X
血液學、生物化學 k X X X X X
肝功能測試 l
鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、TIBC；如果需要，要在研究期間重複進行
凝血：PT/INR、aPTT(如果需要，要在研究期間重複進行)
尿液分析 X X X
妊娠測試(如果適用) m 、 n X X n X X X
血清FSH o
通過C-SSRS進行的自殺傾向評估 X X X X X
不良事件收集 ＜==============================================================＞
功效
EDSS X X X X
計時25英尺步行測試 X X X X
9孔柱測試 X X X X
SDMT和CVLT-II， 在可用的情況下 p X X X X
基本或擴展MRI掃描 q M18、M24、M36 X X
臨床結局評估 r
MSQoL-54 X X X
EQ-5D-5L X X X
藥物遺傳學 s
DNA樣品 u
藥效學 / 生物標誌物 s
用於存檔的血液樣品 v
血漿樣品(NfL)、血清樣品(Chi3L1) t 每年 X X
血清樣品(Ig水平) t 每年 X X
aPTT：活化部分凝血活酶時間；β-HCG：β-人絨毛膜促性腺素；AST：天門冬胺酸轉胺酶；ALT：丙胺酸轉胺酶；Chi3L1：殼多糖酶3樣蛋白1；CRF：病例報告表；C-SSRS：哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；D：天；DNA：去氧核糖核酸；ECG：心電圖；EDSS：擴展失能狀態量表；EOS：研究結束；EOT：治療結束；EQ-5D-5L：EuroQol 5維5級問卷；FSH：卵泡刺激素；FU：隨訪；Ig：免疫球蛋白；HIV：人類免疫缺陷病毒；ICF：知情同意書；IMP：試驗用藥品；INR：國際標準化比率；IRT：互動式回應技術；LTS：長期安全性研究；M：月(28天)；MRI：磁共振成像；MS：多發性硬化；MSQoL-54：多發性硬化生存品質-54；NfL：神經絲輕鏈；pEOT：治療過早結束；PT：凝血酶原時間；SDMT：符號數字模態測試；SWI：磁敏感加權成像；TB：結核病；TIBC：總鐵結合力；V：訪視；WBC：白細胞。 注意：所有評估都應如此SoA中所指明的來進行，除非根據當地法規不允許。所有訪視評估都應在訪視視窗期間進行，除非此方案中另有規定。 a篩選期的範圍可以為D-28至D-1；隨機化訪視可以僅進行一次。IMP可在現場獲得。篩選與隨機化訪視之間的間隔的範圍可以是11天(最小值)至28天(最大值)。然而，如果需要，隨機化訪視可以早於在現場收到IMP後11天進行，假定參與者有資格進行隨機化。在篩選MRI必須重新計畫(例如，技術問題)或重複的情形中，允許額外1週(7天)。 b從D1到EOS，研究者可以在任何時間進行非計畫訪視(例如，用於評價不良事件)。可以根據需要進行評估以根據研究者的最佳判斷和根據研究方案評價參與者。至少，應進行體格檢查，並且應測量體溫和生命徵象。 c在EOS時，已經完成研究且保持服用IMP的參與者將被邀請參與長期安全性研究。僅對那些不願參與長期安全性研究的參與者進行隨訪訪視評估。 d這些訪視可以作為家庭健康訪視(在適用的情況下)或現場訪視(優選在中心實驗室進行測試)進行。在這不可能實現的任何情況下(要記錄在原始檔案中)，用於這些訪視的測試可以在當地實驗室進行。 e如果參與者過早永久中止用IMP治療，所述參與者將盡可能快地經歷過早EOT訪視。然後將要求參與者繼續進行如所計畫的研究訪視，直至達到全面EOS訪視。在這些訪視期間，將進行所有研究程序/評估，IMP投予和針對生物標誌物(NfL、Chi3L1和Ig水平)的血液採樣除外。用於這些參與者的MRI掃描將僅每年進行(使用下一年度訪視作為起點)。 f在預期會達到6個月CDW的預先規定的事件數量時，將進行共同EOS訪視。將與現場溝通此訪視的定時和視窗。 g在簽署知情同意之前的任何時間進行的針對MS的任何疾病改善療法需要在CRF中報告；將報告簽署ICF之前6個月時間段中的其他既往用藥。 h如果當地法規要求，可以進行另外的安全性評估；這樣的測試可以在當地進行。如果當地法規要求，可以增加另外的訪視。 i應在篩選、基線、每年和EOS時進行完整體格檢查。簡單體格檢查對於其餘訪視是足夠的(完整和簡單體格檢查將包括神經學檢查和以下生命徵象的收集：動脈血壓、心率和體溫)。 j要在篩選時對所有參與者進行。要基於對TB感染的臨床判斷、兩可結果(borderline result)或臨床懷疑重複進行。針對TB的篩選測試描述於表2F中。 k血液學(血小板計數、紅細胞計數、血紅蛋白、血細胞比容、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白含量、網織紅細胞、白細胞分類計數：嗜中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞)。 生物化學(血尿素氮 [BUN]、肌酐、葡萄糖、鉀、鈉、氯化物、碳酸氫根、鈣；肝功能測試 [AST、ALT、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素、總蛋白；肌酸磷酸激酶]、脂肪酶，在篩選訪視時，然後每季度)。每月訪視(M1、M2、M4、M5)將僅包括血液學和全套肝況。如果當地法規要求，可以進行另外的安全性評估。這樣的測試應在當地實驗室進行。注意：如果認為異常實驗室測試值是暫時的，則可以在篩選時進行一次性再次測試。如果當地法規要求，可以增加另外的訪視。 l在中間時間點M1.5和M.2.5，將僅收集肝功能測試(AST、ALT、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素、總蛋白和肌酸磷酸激酶)；這些可以在中心或當地實驗室進行。 m在篩選時在中心實驗室進行的血清β-HCG妊娠測試，以及在第一劑IMP之前24小時內和在研究期間的計畫時間進行的尿液妊娠測試。如研究者確定需要或當地法規要求，可以進行另外的血清或尿液妊娠測試，以確立在參與者參與研究期間的任何時間都沒有妊娠。允許通過電話與現場溝通在家裡進行的妊娠測試的結果。 n在所有有關的EU國家，將每月進行妊娠測試。 o僅在女性參與者中，如果需要以確立絕經狀態。 p將在所有參與者中進行SDMT和CVLT-II。如果出於某一原因，CVLT-II在給定地點由於諸如缺少翻譯、當地認證等的原因不可用，則對於該參與者將僅評估SDMT。 q具有3T MRI能力的地點子集將進行另外的序列(例如，SWI)。進一步細節將定義於單獨的中心MRI手冊中。對於全身皮質類固醇和促腎上腺皮質激素, 在MRI掃描之前需要1個月洗脫。對於在D1之後進行的MRI，±21天的訪視視窗是可接受的。篩選MRI掃描應在開始IMP之前盡可能接近地進行。在已經確立參與者符合所有納入標準且不符合排除標準之後，MRI掃描應在篩選期期間盡可能多地進行。 r在可用時，臨床結局評估要由參與者在討論其健康狀態之前以及在研究治療投予或其他研究相關程序之前完成。 s在根據當地法規可用的情況下。 t所收集的藥效學/生物標誌物樣品不是定時樣品。 u如果在當地適用，在簽署同意書後的任何時間，可以進行DNA測試(在其可能由於某一原因而無法進行的情形中，在第1天進行)。 v將收集並儲存此樣品以供在發生任何意外安全性問題時使用，以確保劑量前基線值可用於先前未評估的參數(例如，血清學)以及用於生物標誌物研究(如果同意)。 w用於第1天(隨機化)的血液學和生物化學測試的樣品必須在投予第一IMP劑量之前加以收集。
治療的目標和終點示於表2B中。 表 2B - 目標和終點
目標 終點
主要
評估與14 mg每日劑量的特立氟胺(Aubagio)相比，每日托萊布替尼在患有復發型形式的MS的參與者中通過年度化裁定復發率(ARR)測量的功效 在研究期期間通過確認的方案定義的裁定復發評估的ARR
次要
評估與特立氟胺(Aubagio)相比，托萊布替尼對失能進展、磁共振成像(MRI)病變、認知表現和生存品質的功效 至確認失能惡化(CDW)發作的時間，在至少6個月中確認，定義如下： -       在基線得分為0時，擴展失能狀態量表(EDSS)得分自基線增加≥ 1.5分，或者 -       在基線得分為0.5至≤ 5.5時，EDSS得分自基線增加≥ 1.0分，或者 -       在基線得分＞ 5.5時，EDSS得分自基線增加≥ 0.5分 至CDW發作的時間，通過EDSS得分評估且在至少3個月中確認如通過MRI檢測的新的和/或擴大的T2高信號病變的總數，定義為在基線後開始直至且包括研究結束(EOS)訪視的所有計劃訪視時新的和/或擴大的T2病變的單獨數量與隨時間按訪視的新的和/或擴大的T2高信號病變的數量之和如通過MRI檢測的新的釓(Gd)增強的T1高信號病變的總數，定義為在基線後開始直至且包括EOS訪視的所有計劃訪視的新的Gd增強的T1高信號病變的單獨數量之和至確認失能改善(CDI)的時間，定義為在至少6個月中確認的EDSS自基線EDSS得分降低≥ 1.0分與第6個月相比，在EOS時腦容量損失的變化百分比，如通過腦MRI掃描所檢測與基線相比，在EOS時認知功能的變化，如通過符號數字模態測試(SDMT)所評估與基線相比，在EOS時認知功能的變化，如通過CVLT-II所評估，在可用的情況下與基線相比，在EOS時多發性硬化生存品質-54(MSQoL-54)問卷得分的變化
評價每日托萊布替尼的安全性和耐受性 研究期期間的不良事件(AE)、嚴重AE、導致永久研究干預中止的AE、特別關注的AE以及實驗室測試、安全性量表、ECG和生命徵象的潛在臨床顯著異常
評價托萊布替尼的藥效學(PD) 與基線相比，在EOS時血漿神經絲輕鏈(NfL)水平的變化，在可用的情況下與基線相比，在EOS時血清免疫球蛋白水平的變化與基線相比，在EOS時血清Chi3L1水平的變化
第三 / 探索性評價托萊布替尼對疾病活動性的功效，如通過另外的臨床、腦MRI和複合測量所測量 在基線後開始且包括EOS訪視的計畫訪視，EDSS得分自基線的變化自隨機化直至EOS訪視，無裁定復發的參與者的比例至9孔柱測試(9-HPT)中20%惡化發作的時間，在至少3個月和6個月中確認至計時25英尺步行(T25-FW)測試中20%惡化發作的時間，在至少3個月和6個月中確認至符號數字模態測試(SDMT)中4分降低發作的時間，在至少3個月和6個月中確認在第18個月、第24個月和EOS，如通過腦MRI所檢測的T2高信號病變的總體積自基線的變化在第6個月和第12個月監測到的新磁化傳遞率病變中，在EOS時的磁化傳遞率恢復磁敏感加權成像(SWI)MRI中相邊緣病變(phase rim lesion)數量隨時間按訪視自基線的變化(具有3T MRI能力的中心的子集)在第18個月、第24個月和EOS，無疾病活動證據(NEDA-3)的參與者的比例改良的多發性硬化功能複合量表-3(MSFC-3)自基線至第12個月、第18個月和第24個月以及至EOS的變化，作為T25-FW測試、9-HPT和SDMT的複合量表所評估T1低信號病變體積隨時間按訪視自基線的變化，以及新的T1低信號病變的累積數量緩慢演變病變(SEL)的數量和體積SEL中的標準化T1信號演變
通過參與者的健康相關生存品質(HRQoL)的變化和工作能力評價SAR442168的治療效果 EuroQol 5維5級問卷(EQ-5D-5L)隨時間按訪視自基線的變化
總體設計：
這是一項3期、隨機化、雙盲、雙模擬、2組、活性對照、平行組、多中心、事件驅動的(6個月確認失能惡化 [CDW])試驗，其可變治療持續時間的範圍為大約18至36個月。
披露聲明：
這是一項具有2個組的平行治療研究，其對參與者、任何研究者、現場工作人員和發起人設盲(blinded/masked)。
參與者的數量：
將篩選大約1200人以實現將大約900(±10%)名參與者隨機分配至研究干預，總樣本量為相同設計的2項RMS研究(EFC16033和EFC16034)中的至少1800名患者。
干預組和持續時間：
參與者將以1:1比率被隨機分配為每天接受60 mg選擇劑量(從劑量發現研究DRI15928確立的)的口服SAR442168，以及每天接受安慰劑以匹配特立氟胺片劑或14 mg口服特立氟胺，以及每天接受安慰劑以匹配SAR442168片劑。隨機化將按篩選時的擴展失能狀態量表(EDSS)得分(＜ 4與≥ 4)和地理區域(美國與非美國)分層。
研究干預
試驗用藥品 • 配製品：托萊布替尼薄膜包衣片劑 • 投予途徑：口服 • 劑量方案：60 mg，每天一次
試驗用藥品 • 配製品：特立氟胺片劑 • 投予途徑：口服 • 劑量方案：14 mg，每天一次
試驗用藥品 • 配製品：安慰劑以匹配SAR442168薄膜包衣片劑 • 投予途徑：口服 • 劑量方案：每天一次
試驗用藥品 • 配製品：安慰劑以匹配特立氟胺片劑 • 投予途徑：口服 • 劑量方案：每天一次
非試驗用藥品 • 配製品：MRI對比度增強製劑 • 投予途徑：靜脈內(IV) • 劑量方案：根據相應標籤
非試驗用藥品 • 配製品：考來烯胺 • 投予途徑：口服 • 劑量方案：對於加速消除程序，8 g，每天3次，持續11天 (在不耐受的情形中，4 g，每天3次，持續11天)。應遵循特立氟胺當地標籤。
由於手術所致的暫時試驗用藥品 (IMP) 中斷
如果在研究期間需要手術，根據手術類型和出血風險考慮在手術前和手術後暫停IMP至少3至7天的利弊。
此3期研究的目標是在RMS群體中評估SAR442168。將通過裁定復發率、失能進展和疾病活動性的MRI發現(Gd增強的病變和新的/擴大的T2高信號病變)來評估功效。與對其他次要和探索性終點的評價一起，此研究將提供對SAR442168在RMS群體中的功效和安全性的綜合評價。
在進行中的3期和LTS研究中，迄今為止托萊布替尼大體上耐受良好。已經將托萊布替尼的已鑒定風險鑒定如下： -    在進行中的3期試驗中報告治療中出現的藥物性肝損傷(DILI)的SAE；然而，所有病例出現在第2個月至第3個月之間且似乎是在治療中止後可逆的，且對於一些病例鑒定出潛在的混雜因素。
研究群體
納入標準
參與者只有在如表2C中所示的所有以下標準都適用時才有資格被納入研究中。 表 2C - 納入標準
類別 標準
年齡 I 01. 在簽署知情同意時，參與者的年齡必須為18至85歲(包含端值)。
參與者的類型和疾病特徵 體重 性別 I 02. 參與者必須已經根據McDonald診斷標準的2017年修訂版(Thompson等人 Lancet Neurol. 2018, 17, 162)被診斷為患有RMS。 I 03. 參與者在第一次訪視(篩選訪視)的EDSS得分≤ 5.5 I 04. 參與者在篩選之前必須具有以下中的至少1項： • 前一年內≥1次記錄的復發，或者 • 前2年內≥2次記錄的復發，或者 • 前一年內≥1次記錄的基於MRI掃描的Gd增強的病變 注意：對於前2種標準，MS的初始臨床脫髓鞘發作應被計為復發。 I 05. 不適用。 I 06. 男性或女性。 男性或女性的避孕藥使用應符合當地關於臨床研究參與人員避孕方法的法規。 希望懷上孩子的男性參與者以及懷孕或希望懷孕的女性參與者必須永久中止研究干預並遵循當地特立氟胺標籤建議。 a)     男性參與者 如果男性參與者在干預期期間且直至進行加速消除程序同意以下內容，則所述男性參與者有資格參與。 避免捐精加上以下中的任一項： • 戒斷異性性交作為其優選和通常的生活方式(長期且持久戒斷)並且同意保持戒斷 或者 • 必須同意使用避孕/屏障方法，如下文所詳述 -       同意使用男用避孕套並且還應被告知女性伴侶使用高效避孕方法的好處，因為在與當前未懷孕的有生育能力的女性(WOCBP)性交時，避孕套可能發生破裂或洩漏 b)     女性參與者 • 女性參與者如果沒有懷孕或哺乳才有資格參與，並且以下條件中的至少一項適用： -       不是有生育能力的女性(WOCBP)；或者 -       是WOCBP並且同意在干預期期間且直至在最後一劑研究干預之後完成加速消除程序，使用高效(失敗率＜ 1%/年)、優選地具有低使用者依賴性的避孕方法 -       WOCBP在篩選時且在第一劑研究干預之前24小時內的高靈敏度妊娠測試必須呈陰性。 如果尿液測試無法確認為陰性(例如，結果不明確)，則需要進行血清妊娠測試。在這樣的情形中，如果血清妊娠結果呈陽性，則參與者不得參與。 • 對研究干預期間和之後的妊娠測試的另外的要求位於活動時間表(SoA)(表2A1和表2A2)中。 • 如果當地法規允許，研究者負責審查病史、月經史和近期性行為，以降低納入具有未檢測到的早期妊娠的女性的風險。
排除標準
如果如表2D中所示的以下標準中的任一項適用，則從研究排除參與者。 表 2D - 排除標準
類別 標準
醫學病症 E 01. 參與者已經根據McDonald診斷標準的2017年修訂版(Thompson等人 Lancet Neurol. 2018, 17, 162)被診斷為患有PPMS，或者患有非復發型SPMS(Lublin等人 Neurology 2014, 83, 278-286)。 E 02. 參與者具有感染史或者可能具有感染的風險： • T淋巴細胞或T淋巴細胞受體疫苗接種、移植(包括實質器官、幹細胞和骨髓移植)和/或抗排斥治療史。 • 在第一次治療訪視之前2個月內，參與者已經接受任何活(減毒)疫苗(包括但不限於水痘帶狀皰疹、口服脊髓灰質炎疫苗和鼻噴流感疫苗)。 • 在篩選訪視時參與者的淋巴細胞計數低於正常值下限(LLN)。 • 進行性多灶性白質腦病(PML)的診斷史或者基於篩選MRI暗示PML的發現的證據。 • 人類免疫缺陷病毒(HIV)感染史(例如，任何已知的陽性HIV測試或來自參與者訪談的資訊)。 • 活動性或潛伏性結核病(TB)史；TB測試應在篩選時進行，且如果有臨床徵兆，則應在研究期間再次進行，並且可以基於對TB感染的臨床判斷、兩可結果或臨床懷疑重複進行。針對TB的篩選測試描述於表2F中。 • 注意：如果需要，例如，測試結果不明確或者懷疑假陽性測試結果，研究者可以諮詢感染性疾病專家。如果感染性疾病專家認為測試結果為假陽性並且在臨床上無關且確認參與者可以在試驗中入組，則研究者必須將此記錄在來源資料中，然後可以將參與者隨機化。 • 需要用抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑治療的持續性慢性或活動性復發型感染。 • 在篩選訪視4週內發熱(≥ 38ºC；然而，如果是由於短暫且輕度的耳、鼻、喉病毒感染所致，可以基於研究者的判斷納入參與者)。 • 參與者有患上肝炎或再啟動肝炎的風險，即，在針對B型肝炎和C型肝炎病毒的血清學標誌物篩選時的結果指示急性或慢性感染。進一步細節參見研究手冊。 • 會在此研究中對參與或IMP投予產生不良影響的任何其他活動性感染，如研究者所判斷。 E 03. 精神病學障礙或物質濫用的存在，如以下所證實： • 在篩選訪視之前2年內需要住院的任何精神病、行為病症或抑鬱症的病史。 • 在篩選訪視之前6個月中自殺未遂或根據哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)基線/篩選版的4類或5類自殺意念的有記錄病史，或者如果按研究者的判斷，參與者有意圖自殺的風險。 • 在篩選訪視之前1內的活動性酒精使用障礙或酒精或藥物濫用史。 • 當前酒精攝入為對於男性＞ 2個飲酒單位/日且對於女性＞ 1個飲酒單位/日(1個飲酒單位 = 大約14克酒精 = 350 mL啤酒 = 140 mL葡萄酒 = 40 mL白酒)。 E 04. 在此臨床試驗的情況下在篩選訪視期間獲得的按研究者的判斷被認為是臨床上顯著的以下發現： • 超出正常限值的任何篩選實驗室值。 • 異常ECG。 E 05. 可能使參與者容易發生出血過多的情況： • 在篩選訪視之前任何時間的出血障礙或已知的血小板功能障礙。 • 在篩選訪視時血小板計數＜ 150 000/μL。 • 參與者在篩選訪視之前4週內進行過可能影響參與者的安全性(如研究者所判斷)的大手術，或者已經計畫在研究期間進行任何選擇性大手術。 • 根據研究者的判斷，在篩選之前6個月內的嚴重出血事件史，例如但不限於大腦或胃腸出血。 E 06. 會對參與研究產生不良影響或者使主要功效終點無法評價的情況： • 對任何研究干預或其組分的敏感性，或者具有研究者認為禁忌參與研究的藥物或其他過敏性反應。 • 由於一種或多種預先存在的健康病症所致的預期壽命短，如其治療神經學家所確定。 • 根據研究者的判斷，會對參與此研究產生不良影響的其他嚴重伴隨疾病的病史或存在，例如但不限於心血管疾病(包括根據紐約心臟協會 [NYHA] 分類的III期或IV期心力衰竭)、或腎臟疾病(即，經歷透析)、神經系統疾病、內分泌疾病、胃腸疾病、代謝疾病、肺病(例如，間質性肺炎或肺纖維化)或淋巴疾病。 • 急性肝病、肝硬化、慢性肝病(除非認為穩定＞ 6個月)。 • 確認的篩選ALT ＞ 1.5 × ULN或AST ＞ 1.5 × ULN或鹼性磷酸酶 ＞ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋)或總膽紅素＞ 1.5 × ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。 • 在篩選時，升高的轉鐵蛋白飽和度(在男性中＞ 50%且在女性中＞ 40%)和/或具有升高的鐵蛋白水平＞ 500 μg/L。 • 在篩選訪視之前5年內有任何惡性腫瘤(有效治療的子宮頸原位癌或充分治療的非轉移性皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌除外)也將被排除。 • 使得無法評價參與者的主要功效終點或者會對參與此研究產生不良影響的任何其他一種或多種醫學病症或一種或多種伴隨疾病，如研究者所判斷。
既往 / 伴隨療法 E 07. 參與者已經在任何基線評估之前的指定時間範圍內接受以下用藥/治療中的任一種(對於富馬酸二甲酯、干擾素β或醋酸格拉替雷治療，不需要洗脫)： 縮寫：MRI：磁共振成像，MS：多發性硬化，PML：進行性多灶性白質腦病 * 如果進行加速消除程序，則沒有時間限制 E 08. 參與者正在接受細胞色素P450 3A(CYP3A)的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。 E 09. 參與者正在接受抗凝劑/抗血小板療法，包括： • 乙醯水楊酸(阿司匹林)＞ 81 mg/日， • 抗血小板藥物(例如，氯吡格雷)， • 華法林(維生素K拮抗劑)， • 肝素，包括低分子量肝素(抗凝血酶藥劑)， • 達比加群(直接凝血酶抑制劑)， • 阿呱沙班、依度沙班、利伐沙班(直接因子Xa抑制劑)。 注意：上文提及的所有藥物都必須在研究藥物投予前停用至少5個半衰期，阿司匹林除外，其必須在研究藥物投予前停用至少8天。如果這在臨床上不合適，則無法納入參與者。這些洗脫期僅在如下情形中適用：研究者認為中止所列出的用藥在臨床上是適當的或者近期存在這些用藥的使用史(如針對某些血栓事件在臨床上建議使用抗凝劑的短期治療時的情形中)，因此將需要在隨機化之前跟蹤這些洗脫期。 如果參與者患有需要繼續使用這些用藥的慢性潛在醫學病症(腦卒中、冠脈疾病或頸動脈疾病、心臟瓣膜疾病等)，則參與者無法在研究中入組。
E 10. 對特立氟胺、來氟米特或對Aubagio中的任何無活性成分的超敏反應史(這包括過敏反應、血管性水腫和嚴重皮膚反應)。
先前 / 並行臨床研究經歷 E 11. 參與者先前暴露於任何BTK抑制劑，包括托萊布替尼。 E 12. 參與者已經在篩選訪視之前的3個月或5個半衰期-(以較長者為准)內服用其他試驗用藥物。
診斷評估 E 13. 參與者已經在隨機化之前30天內發生復發。 E 14. 參與者具有MRI的禁忌證，即，存在起搏器、高風險區域中的金屬植入物(即，人工心臟瓣膜、動脈瘤/血管夾)、高風險區域中存在金屬材料(例如，彈片)、已知的對任何對比劑的過敏史或者會妨礙完成任何方案計畫的MRI的幽閉恐懼症史。 注意：具有Gd的禁忌證的人可以入組於研究中，但是在其MRI掃描期間不能接受Gd對比染料。
其他排除 E 15. 由於法規或法律命令而被安置在機構中的個體；被合法送到機構的囚犯或參與者。 E 16. 無論什麼原因，包括醫學或臨床條件，據研究者判斷不適合參與的參與者，或者可能有不依從研究程序的風險的參與者。 E 17. 參與者是臨床研究地點的雇員或者研究進行中直接涉及的其他個體，或者這樣的個體的直系親屬。 E 18. 在研究實施/過程期間可能引起倫理考量的任何其他情況 注意：如果認為異常實驗室測試值是暫時的，則可以在篩選時進行一次性再次測試
生活方式考量
餐食和膳食限制：托萊布替尼(IMP)應與常規餐食一起服用。在可能時，與IMP一起服用的餐食(例如，早餐、午餐或晚餐)在整個研究中應一致。將在每次訪視時記錄與IMP一起服用的典型餐食。在用於IMP投予的用餐時間需要改變的情形中，2劑之間應維持最少12小時的間隔。
咖啡鹼、酒精和煙草：在整個研究期間，應告誡參與者不要消費大量酒精，定義為定期地在女性參與者中＞ 14克(1個標準飲酒單位)/日或在男性參與者中＞ 28克(2個標準飲酒單位)/日。 研究干預
研究干預定義為旨在根據研究方案投予研究參與者的任何一種或多種試驗性干預、一種或多種市售產品或者安慰劑。
表 2E - 所投予的研究干預的概述
組名 托萊布替尼 特立氟胺
干預名稱 托萊布替尼60 mg 與特立氟胺匹配的安慰劑 特立氟胺14 mg 與托萊布替尼匹配的安慰劑
類型 藥物 藥物
劑量配製品 托萊布替尼：薄膜包衣片劑 特立氟胺：片劑
與特立氟胺匹配的安慰劑：片劑 與托萊布替尼匹配的安慰劑：薄膜包衣片劑
單位劑量強度 60 mg 14 mg
劑量水平 每天一次 每天一次
投予途徑 口服 口服
IMP 和 NIMP IMP IMP
包裝和標籤 研究干預將以錢包式泡罩包裝來提供。標籤的內容符合當地監管規範和要求。 研究干預將以錢包式泡罩包裝來提供。標籤的內容符合當地監管規範和要求。
當前名稱 / 曾用名或別名 不適用 Aubagio
IMP：試驗用藥品，NIMP：非試驗用藥品
在方案計畫的現場訪視之間，可能需要中期訪視用於IMP分配。作為這些訪視的替代方案或者為了替代現場IMP分配，如果需要，在當地法規允許且發起人批准的情況下，可以將IMP經由發起人批准的快遞公司從現場供應給參與者(直接面向患者的運輸)。
非試驗用藥品 MRI 對比度增強製劑• 投予途徑：IV • 劑量方案：根據相應標籤 考來烯胺• 投予途徑：口服 • 劑量方案：對於加速消除程序，8 g，每天3次，持續11天(在不耐受的情形中，4 g，每天3次，持續11天)。應遵循特立氟胺當地標籤。 伴隨療法
參與者在入組時正在接受或在研究期間接受的任何用藥或疫苗(包括非處方藥或處方藥、維生素和/或草藥補充劑)必須與以下一起加以記錄： • 使用原因 • 投予日期，包括開始和結束日期 • 用量資訊，包括劑量和頻率
在開始研究干預之前7天(或14天，如果藥物是潛在的酶誘導劑)或5個半衰期(以較長者為准)內直至完成隨訪訪視，參與者必須戒絕服用處方或非處方藥物(包括維生素和膳食或草藥補充劑)，除非研究者認為所述用藥不會干擾研究。
在干預期期間不應投予活(減毒)疫苗。
在隨機化之後當參與者繼續進行研究治療時，不允許進行排除標準E07中記錄的針對MS的療法。允許糖皮質激素(例如，用於MS復發治療或急性疾病)和局部皮質類固醇(例如，外用、鼻、眼、耳、關節內)的短期使用(3至5天)。
如果關於伴隨或先前療法存在任何問題，應聯繫醫學監查員。
對於一些禁止的伴隨用藥(例如，用於頭痛的阿司匹林＞ 81 mg/日)，如果使用不是長期的，在決定永久停止IMP之前，可以考慮暫時中止IMP。
如果臨床上可行，在篩選之前以及在治療期的持續時間中，用於治療MS症狀(例如，行走受損、疲勞、痙攣、失禁、疼痛)的用藥應維持在穩定劑量。
抗凝劑 / 抗血小板療法不允許伴隨IMP進行，包括： -    乙醯水楊酸(阿司匹林)＞ 81 mg/日 -    抗血小板藥物(例如，氯吡格雷) -    華法林(維生素K拮抗劑) -    肝素，包括低分子量肝素(抗凝血酶藥劑) -    達比加群(直接凝血酶抑制劑) -    阿呱沙班、依度沙班、利伐沙班(直接因子Xa抑制劑)
允許劑量≤ 3克/日的撲熱息痛/對乙醯胺基酚在研究期間的任何時間使用。如果臨床上現有醫學病症或新事件的治療需要，可以在研究期間給予短過程(最常5天)的最低有效劑量的非類固醇消炎藥(NSAID)(除了乙醯水楊酸以外)，優選地選擇性環氧合酶-2抑制劑。研究者必須在eCRF中記錄NSAID(和任何其他聯合用藥)的使用。 CYP 抑制劑 / 誘導劑：
CYP3A的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑在整個研究期間都不允許(參見附錄8A [第10.8節])。 • 托萊布替尼：托萊布替尼是CYP3A4和CYP2C8同工酶的基質。在健康參與者中，強效CYP3A4抑制劑(伊曲康唑200 mg，每天一次，持續4天)將托萊布替尼曲線下面積(AUC)暴露增加1.8倍(INT16385研究)，並且強效CYP2C8抑制劑(吉非貝琪600 mg，每天兩次，持續6天)將托萊布替尼(AUC)暴露增加8.4倍(INT16726研究)。基於令人滿意的安全性和耐受性概況且基於在進食條件下以高達240 mg的劑量每天接受一次托萊布替尼持續14天的健康參與者中觀察到的暴露(TDR16862研究)，允許強抑制CYP3A4的藥物且不允許強抑制CYP2C8的藥物。在健康參與者中，通過利福平(600 mg，每天一次，持續8天)進行的強效CYP3A4和中度CYP2C8誘導將托萊布替尼暴露降低6倍(INT16726研究)。因此，強效以及中度(基於預測)CYP3A誘導劑由於其降低托萊布替尼暴露和功效的潛力而不被允許。不使用的藥物列表參見表2H。 • 特立氟胺：其他強效CYP和轉運蛋白誘導劑由於其降低特立氟胺暴露的潛力而應加以避免。應避免利福平和其他已知的強效CYP和轉運蛋白誘導劑，如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、阿伐麥布、魯瑪卡托、利福噴汀、利福布汀和聖約翰草。禁止來氟米特，因為特立氟胺是來氟米特的代謝物。
應避免考來烯胺(和其他膽汁酸螯合劑)和活性炭的使用，因為這些可能導致特立氟胺的血漿濃度的顯著降低。
考來烯胺僅在需要加速消除程序時才能使用。在例外情況(例如，在考來烯胺不耐受時，或者考來烯胺不可用時)中，可以考慮活性炭的使用(根據當前Aubagio SmPC)。
應避免乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)抑制劑(例如，艾曲波帕和吉非替尼)。基於體外研究，特立氟胺是外流性轉運蛋白BCRP的基質，因此這些藥物可以增加特立氟胺的暴露(附錄8B [第10.9節])。
多種藥物需要謹慎使用，因為特立氟胺可能改變它們的暴露。需要做出適當的安排以監測它們的作用並確保及時決定用藥的改變。 • 在用IMP治療期間，通過CYP2C8代謝的藥品(例如，瑞格列奈、吡格列酮和羅格列酮)應謹慎使用，因為在特立氟胺抑制CYP2C8之後這些藥物有濃度增加的潛力。 • 已經在特立氟胺的重複劑量後觀察到炔雌醇和左炔諾孕酮暴露的增加(Aubagio(特立氟胺)[藥品說明書]. Genzyme Corporation. 坎布裡奇，麻塞諸塞州 02142；2021.)。 • 儘管預期特立氟胺的這種相互作用不會對口服避孕藥的功效造成不良影響，但是在選擇或調整此試驗期間使用的口服避孕藥治療時，應加以考慮。 • 在用IMP治療期間，通過CYP1A2代謝的藥品(例如，度洛西汀、阿洛司瓊、茶鹼和替紮尼定)應謹慎使用，因為特立氟胺能夠誘導CYP1A2並降低這些產品的功效。 • 在研究期間，有機陰離子轉運蛋白3(OAT3)的基質(例如，頭孢克洛、苄青黴素、環丙沙星、吲哚美辛、酮洛芬、呋塞米和西咪替丁)的投予應謹慎進行，因為特立氟胺具有通過抑制OAT3而增加這些用藥的暴露的潛力。 • 在研究期間，對於BCRP的基質(例如，柳氮磺胺吡啶)和有機陰離子轉運蛋白多肽(OATP)家族的基質(例如，瑞舒伐他汀、斯伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、那格列奈、瑞格列奈和利福平)，與特立氟胺的伴隨投予應謹慎使用，因為特立氟胺具有增加這些產物的暴露的潛力。應密切監測參與者過度暴露於所述藥品的徵兆和症狀，並且應考慮減小劑量。如果與IMP一起使用，瑞舒伐他汀的劑量應不超過每天一次10 mg。 劑量修改
在此研究中沒有預見到劑量降低。如果認為由於AE而有必要，則可能需要中斷或永久中止治療(第7節和第8.3節)。 研究干預的中止
明確中止
只要可能，應繼續進行研究干預。
永久干預中止是與研究者或參與者作出的在任何時間不使參與者再次暴露於研究干預的明確決定相關的任何治療中止。
在極少數情況下，可能需要參與者永久中止研究干預。如果永久中止研究干預，則應要求參與者保留在研究中以進行評價，直至EOS訪視。這對於繼續評價安全性將是重要的。要在中止研究干預時收集的資料參見SoA(表2A1和表2A2)。在永久中止研究干預的情形中，應根據當地臨床實踐和研究者的最佳判斷治療參與者的MS。
以下可能是研究者或發起人中止參與者進行研究治療的正當理由： • 危及參與者的安全性的不良事件，或者如果中止研究干預是研究者和/或參與者期望的或認為必要。 • 如果根據圖2-圖8中的實驗室異常隨訪指南符合IMP中止標準。 • 在研究者看來，參與者不再獲得治療/臨床益處。 • 根據參與者的要求，即，撤回治療同意。 • 如果女性參與者在研究期間懷孕或希望懷孕。 • 如果男性參與者在研究期間希望懷上孩子。 • 任何嚴重機會性感染(例如，PML [參見圖6]、HIV)。 • 禁止的伴隨用藥(參見此實例和表2H中的伴隨療法)的持續需要/長期使用。
在參與者符合演算法(圖4A和圖4B)中概述的條件中的一種時，或者如果研究者相信符合參與者的最大利益，研究者應考慮中止針對異常肝功能的研究干預。
在作出明確中止相關參與者的IMP的決定之前24小時後，將立即再次檢查任何臨床上顯著的異常實驗室值或ECG參數以供確認。
如果在ECG中鑒定出臨床上顯著的發現(包括但不限於使用Fridericia公式校正的QT間期(QTc)[QTcF]在入組後自基線的變化)，則研究者或合格的指定人員將確定參與者是否可以繼續參與研究以及參與者管理是否需要任何改變。可以考慮由心臟病學家審查ECG發現以決定由於ECG變化而明確中止研究干預。對收集時記錄的ECG發現的該審查必須加以記錄。任何新的臨床相關ECG發現應被報告為AE。
要在干預中止和隨訪時收集的資料以及需要完成的任何進一步評價參見SoA(表2A1和表2A2)。
如研究者確定有必要或者當地法規要求，可以在研究期間的任何時間進行另外的測試。 表 2F- 方案要求的實驗室評估
實驗室評估 參數
血液學 血小板計數 RBC指數： WBC分類計數：
RBC計數 MCV 嗜中性粒細胞
血紅蛋白 MCH 淋巴細胞
血細胞比容 網織紅細胞% 單核細胞
嗜酸性粒細胞
嗜鹼性粒細胞
臨床化學 BUN 鈉 AST
肌酐 鈣 ALT
葡萄糖 總膽紅素和直接膽紅素 鹼性磷酸酶
鉀 總蛋白 白蛋白
氯化物 肌酸磷酸激酶
碳酸氫根 脂肪酶(僅篩選)
常規尿液分析 - 比重 - pH、葡萄糖、蛋白質、血液、酮類、膽紅素、尿膽素原、亞硝酸鹽、白細胞酯酶，通過檢測試紙測量 - 鏡檢(如果血液或蛋白質是異常的以及用於感染跡象)
其他篩選測試 - FSH和雌二醇(如果需要，僅在女性參與者中以確認絕經後狀態) - 高靈敏度血清或尿液β-hCG妊娠測試(如有生育能力的女性所需要) c - 凝血：PT/ INR、aPTT - 針對B型肝炎病毒(HBs Ag、抗HBc IGM和總抗HBs)和C型肝炎病毒(抗-HCV)的血清學測試；在這些結果不確定的情形中(例如抗HBs陰性且抗HBc陽性或抗HC IgG陽性)，應分別進行HBV-DNA測試或HCV-RNA測試以供確認。HIV和其他感染性疾病，如果當地要求。 - 結核病測試：血液測試(例如，QuantiFERON ®TB Gold測試)是優選的；如果血液測試不可用，則將允許進行皮膚測試(例如，結核菌素皮膚試驗)和輔助測試。如果可用，也可以進行T-SPOT。 - 鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度TIBC。
ALT：丙胺酸轉胺酶；抗HBc；針對B型肝炎核心抗原的抗體；抗HBs：B型肝炎表面抗體；aPTT：活化部分凝血活酶時間；AST：天門冬胺酸轉胺酶；BUN：血尿素氮；β-hCG：人絨毛膜促性腺素；FSH；卵泡刺激素；IEC：獨立倫理委員會；INR：國際標準化比率；HBsAg：B型肝炎表面抗原；HBV：B型肝炎病毒；HCV：C型肝炎病毒；HIV：人類免疫缺陷病毒；Ig：免疫球蛋白；IRB：機構審查委員會；MCH：平均紅細胞血紅蛋白含量；MCV：平均紅細胞體積；PT：凝血酶原時間；RBC：紅細胞；SGOT：血清天門冬胺酸轉胺酶；SGPT：血清穀丙轉胺酶；TB：結核病；ULN：正常值上限；WBC：白細胞 a肝化學停止標準的詳情以及在觀察到ALT ＞ 3 × ULN之後需要的活動和隨訪評估在圖4A和圖4B中給出。可能暗示重度肝損傷的ALT ＞ 3 × ULN和膽紅素≥ 2 × ULN(＞ 35%直接膽紅素)或者ALT ＞ 3 × ULN和國際標準化比率(INR) ＞ 1.5(如果測量INR)的臨床實驗室發現必須被報告為SAE。 b將計算其他腎功能參數，肌酐清除率(CrCl)。 c針對妊娠的當地尿液測試將是方案的標準(在需要血清妊娠測試時，篩選訪視除外)除非當地法規或IRB/IEC要求進行血清測試。 肝和其他安全性：活動和隨訪評估
表2G-A和圖2-圖8中描述的這些活動僅為ALT增加和血小板減少事件所需。對於描述的所有其他安全性事件，根據研究者的醫學判斷建議這些活動。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告AE的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將嗜中性粒細胞減少報告為AE。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告AE的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將血小板減少記錄為AE。
圖4A中的縮寫：ALT：丙胺酸轉胺酶；ANCA：抗嗜中性粒細胞胞質抗體；AST：天門冬胺酸轉胺酶；CMV：巨細胞病毒；CRF：病例報告表；DNA：去氧核糖核酸；dsDNA：雙鏈DNA；EBV：EB病毒；GGT：γ麩胺醯轉移酶；HAV：甲型肝炎病毒；HBc：B型肝炎核心；HBV：B型肝炎病毒；HCV：C型肝炎病毒；HEV：戊型肝炎病毒；IgM：免疫球蛋白M；IMP：試驗用藥品；INR：國際標準化比率；lab：實驗室；LFT：肝功能測試；PT：凝血酶原時間；RNA：核糖核酸；LKM：肝腎微粒體；ULN：正常值上限。
注意：「基線」是指在基線訪視時採樣的ALT；或者如果基線值不可用，在基線訪視採樣的最新的ALT。所述演算法不適用於在篩選期間ALT增加的情況。 表 2G-A 用於確認 ALT 升高的情形的活動
在任何確認的情形中，遵循以下列出的指令：
• 告知現場監查員，其將資訊轉交給研究管理員。
• 具體 調查在先前72小時中伴隨或不伴隨意識喪失、頭暈和/或低血壓的乏力和/或心律失常發作；排除肌肉損傷。 •
• 進行以下測試： o      LFT：AST、ALT、鹼性磷酸酶、總膽紅素和結合膽紅素以及凝血酶原時間/INR； o      CPK、血清肌酐、全血細胞計數； o      抗HAV IgM、抗HBc IgM、(HBV-DNA，如果有臨床徵兆)、抗HCV和HCV RNA、抗CMV IgM和抗HEV IgM抗體； o      根據臨床背景，檢查EBV、皰疹病毒和弓形體的近期感染； o      考慮鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度； o      考慮肝膽超聲檢查(或者其他成像研究，如果需要)；
• 考慮自身抗體：抗核、抗DNA、抗平滑肌、抗LKM、抗線粒體； • 考慮針對吉伯特病的DNA測試，如果有臨床徵兆； • 考慮諮詢肝臟病學家； • 考慮患者住院，如果INR ＞ 2(或PT ＜ 50%)和/或中樞神經系統紊亂暗示肝性腦病；
• 在永久中止 IMP 後監測 LFT ：- 盡可能緊密地監測(每48小時至每週)直至ALT呈下降趨勢，然後每2週直至1.5 x ULN，然後每次計畫訪視 ；
• 再激發一旦ALT/AST降低至低於1.5 x ULN，只有在與發起人的醫學監查員討論後才可以考慮研究藥物的再次開始，並且不存在臨床禁忌證。在同意再次開始研究藥物的情形中，建議在第一個月每週評估ALT/AST，然後在第二個月和第三個月每月評估。ALT/AST值的高於3 x ULN的新升高的出現將導致永久中止研究藥物；對於具有＞ 3 x ULN ALT和＞ 2 x ULN膽紅素增加的參與者，將不會考慮再激發
• 冷凍血清樣品 (5 ml x 2) 。• 根據中心實驗室手冊中的指令收集 / 儲存一個 PK 樣品
圖5針對縮寫：ARF，急性腎衰竭；ULN，正常值上限；DIC，彌散性血管內凝血；CPK，肌酸磷酸激酶；ECG，心電圖；PK，藥動學。
僅在符合用於報告AE的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將血清肌酐增加報告為AE。
圖8針對縮寫：CK-MB，肌酸激酶-MB；CK-MM，肌酸激酶-MM；ECG，心電圖；PK，藥動學；ULN，正常值上限。
僅在符合用於報告AE的通用指南中的標準中的至少1項的情況下，要將CPK增加報告為AE。
疑似PML：如果參與者的臨床表現或MRI特徵暗示PML，則建議圖6中描述的診斷和活動演算法。
圖6針對縮寫：縮寫：CSF，腦脊液；Gd，釓；IMP，試驗用藥品；JCV，約翰•坎甯安病毒(John Cunningham virus)；MRI，磁共振成像；PCR，聚合酶鏈式反應；PML，進行性多灶性白質腦病。
懷疑PML的臨床表現或MRI病變特徵在表2G-B中提出(基於Berger等人 Neurology 2013, 80, 1430-1438以及Kappos等人 Lancet Neurol. 2007, 6, 431-441)。 表 2G-B- 暗示 PML 的臨床和 MRI 特徵
臨床病史        無力的亞急性發作、感覺缺失、認知或行為異常、步態異常、言語/語言困難或皮質功能障礙的任何其他徵兆、視交叉後視覺缺陷或癲癇發作
腦MRI             ≥ 1個T2/FLAIR高信號和T1低信號病變，其涉及皮質下和近皮質白質，不影響皮質，沒有占位效應，伴隨連續進展；沒有增強(即使在較大時)或具有弱邊緣增強的新病變
• 在具有暗示PML的臨床和MRI特徵的患者的腦脊液中檢測到約翰·坎甯安病毒(JCV)DNA確立PML的診斷。 • 果在腦脊液中未檢測到JCV DNA並且如果PML的臨床懷疑仍較高，則應進行另一次腰椎穿刺。 • 如果診斷仍不確定且PML的懷疑仍較高，可以考慮進行腦活檢以確立明確診斷
應將暗示PML的臨床或MRI特徵記錄為AE/AESI/SAE。
具有改變托萊布替尼代謝的潛力的藥物的例子
以下藥物由於其與P450介導的代謝的相互作用，是CYP3A的強效/中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑(根據華盛頓大學藥物相互作用資料庫程式的清單)而改變托萊布替尼動力學的潛力，應在研究期間伴隨IMP一起停用。
請注意，所提供的列表是不窮盡的，並且應諮詢意圖用於伴隨使用的藥物的產品資訊。 表 2H- CYP3A 誘導劑和 CYP2C8 抑制劑
強效 CYP3A 誘導劑：
利福平 卡馬西平
苯巴比妥 聖約翰草提取物
阿伐麥布 魯瑪卡托
利福噴汀 利福布汀
苯妥英
強效 CYP2C8 抑制劑：
吉非貝琪 地拉羅司
氯吡格雷
中度 CYP3A 誘導劑
司馬西特 阿那匹韋/貝拉布韋/達卡他韋
苯巴那酯 萘夫西林
雷西納德 莫達非尼
波生坦 特羅司他乙酯
硫利達嗪 惡拉戈利
利福布汀
縮寫ADL：                   日常生活活動 AE：                     不良事件 AESI：                  特別關注的不良事件 ALT：                   丙胺酸轉胺酶 ARR：                   年度化裁定復發率 AUC：                  曲線下面積 BCRP：                 乳腺癌耐藥蛋白 BTK：                   布魯頓酪胺酸激酶 CDW：                 確認失能惡化 CFR：                   美國聯邦法典 Chi3L1：              殼多糖酶3樣蛋白1 CNS：                   中樞神經系統 CPK：                   肌酸磷酸激酶 CRF：                   病例報告表 CSR：                   臨床研究報告 C-SSRS：             哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 CYP：                   細胞色素P450 DILI：                   藥物性肝損傷 DMC：                  資料監測委員會 DMT：                  疾病改善療法 DNA：                  去氧核糖核酸 ECG：                   心電圖 eCRF：                 電子病例報告表 EDSS：                 擴展失能狀態量表 EOS：                   研究結束 EQ-5D-5L：         EuroQol 5維5級問卷 EU：                     歐盟 FSH：                   卵泡刺激素 GCP：                   藥品臨床試驗管理規範 Gd：                      釓 HRT：                   激素替代療法 ICF：                     知情同意書 ICH：                    國際協調理事會 IEC：                    獨立倫理委員會 IMP：                    試驗用藥品 INR：                    國際標準化比率 IRB：                    機構審查委員會 IRT：                    互動式回應技術 ITT：                     意向治療 IUD：                    宮內節育器 IUS：                    宮內激素釋放系統 IV：                       靜脈內 JCV：                    約翰·坎甯安病毒 LTS：                    長期安全性 MedDRA：           監管活動醫學詞典 MRI：                   磁共振成像 MS：                     多發性硬化 MSFC-3：             多發性硬化功能複合量表-3 MSQol-54：         多發性硬化生存品質-54 MTR：                  磁化傳遞率 NCI CTCAE：      國家癌症研究所不良事件通用術語標準 NEDA：                        無疾病活動證據-3 NfL：                    神經絲輕鏈 NIMP：                 非試驗用藥品 NSAID：               非類固醇消炎藥 OAT3：                 有機陰離子轉運蛋白3 PD：                      藥效學 PK：                      藥動學 PML：                  進行性多灶性白質腦病 PPMS：                原發進展型多發性硬化 QTcF：                 使用Fridericia公式校正的QT間期 RMS：                  復發型多發性硬化 SAE：                   嚴重不良事件 SAP：                   統計分析計畫 SEL：                    緩慢演變病變 SmPC：                產品特性概要 SoA：                    活動時間表 SPMS：                繼發進展型多發性硬化 研究手冊：           研究參考手冊 SWI：                   磁敏感加權成像 TEAE：                 治療中出現的不良事件 ULN：                   正常值上限 US：                      美國 USPI：                  美國處方資訊 WOCBP：             有生育能力的女性 實例 3- 一項 3 期、隨機化、雙盲、功效和安全性研究，其在患有非復發型繼發進展型多發性硬化的參與者中比較 SAR442168 與安慰劑 (HERCULES)
總體設計：這是一項在患有NRSPMS的參與者中進行的3期、隨機化、雙盲、2組、安慰劑對照、平行組、多中心、事件驅動的(6個月CDP)試驗，其可變治療持續時間的範圍為大約24至48個月。研究設計的圖形方案示於圖1C中。圖1C中使用的縮寫：CDP，確認失能進展；EOS，研究結束；MRI，磁共振成像；R，隨機化。「第1個月(D-28 - D-1)」是指作為「第-28天至第-1天」的篩選期；「第0個月(D1)」是指在第1天的隨機化。
以下顯示的表3A1和表3A2描述研究過程期間的活動時間表。之後的表3B描述整體研究的目標和終點。 表 3A1 ：活動時間表 (SOA)- 篩選至第 2 年
程序 篩選 a 隨機化 / 開始 IMP 至第 2 年 (M24) b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) D-28 至 D-1 D1 M1 d M1.5 M2 d M2.5 M3 M4 、 M5 d M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24
訪視編號 V1 V2 V3 V4 V5 V6 、 V7 V8 V9 V10 V11 V12 V13 V14
知情同意 X
人口統計 X
納入/排除標準 X X
病史/手術史 X
既往/伴隨用藥 g ＜======================================================＞
隨機化 X
IRT聯繫 X X X X X X X X X X
研究治療投予
IMP分配 X X X X X X X X X
IMP依從性 X X X X X X X X
紙質日記分配/ 收集 X X X X X X X X X
安全性 y
體格檢查 h 和生命徵象 X X X X X X X X X X X
身高 X
體重 X X X X X X X
針對B型肝炎和C型肝炎的血清學測試 X
HIV和其他感染性疾病，如果當地要求 X
TB/QuantiFERON® TB Gold測試或等同物 i X
體溫 X X X X X X X X X X
12導聯ECG j X X X X X X
血液學、生物化學 k X X z X X X X X X X X X X X
肝功能測試 l X X
鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、TIBC；如果需要，要在研究期間重複進行 X
凝血：PT/INR、aPTT(如果需要，要在研究期間重複進行) X
尿液分析 X X X X X
妊娠測試(如果適用) m X X X X X X X X X X
血清FSH n X
通過C-SSRS進行的自殺傾向評估 X X X X X X X X X X
不良事件收集 ＜=============================================================＞
功效
EDSS X X X X X X X X X X X
計時25英尺步行測試 X X X X X X X X X
9孔柱測試 X X X X X X X X X
SDMT和CVLT-II， 在適用的情況下 o X X X X X X X X X
基本或擴展MRI p X q X X X X
體動監測(對於參與者子集任選的) r X
臨床結局評估 s
MSQoL-54 X X X X X
EQ-5D-5L X X X X X
藥動學 s
SAR442168和相關代謝物藥動學血漿樣品 t X u X u X u
藥物遺傳學 s
DNA樣品(任選的) w X
藥效學 / 生物標誌物 s
用於存檔的血液樣品 x X
免疫表型分型/RNA測序(ToleDYNAMIC/在所選地點的任選子研究) aa X X X
在全血中通過流式細胞術進行淋巴細胞表型分型(參與者子集) bb X
血漿樣品(NfL)、血清樣品(Chi3L1) v X X X X X
血清樣品(Ig水平) v X X X X
表 3A2 ：活動時間表 (SOA)- M27 至隨訪訪視
程序 從 M27 至 EOS b 僅對於過早中止 IMP 的參與者 對於所有參與者 僅對於完成治療至 EOS 但沒有進入 LTS 的參與者 c
訪視(對於D1後的所有訪視，允許±7天的視窗) 每季度訪視 (M27 、 M30 、 M33 、 M36 、 M39 、 M42 、 M45 、 M48…) 半年一次訪視 (M30 、 M36 、 M42 、 M48…) pEOT e EOS 「共同研究結束日期」訪視 f 隨訪訪視 (4 至 8 週 )
訪視編號 V15 、 V16 、 V17 、 V18 、 V19 、 V20 、 V21 、 V22 V16 、 V18 、 V20 、 V22 pEOT e EOS FUV
知情同意
人口統計
納入/排除標準
病史/手術史
既往/伴隨用藥 g ＜==========================================================＞
隨機化
IRT聯繫 X X X X X
研究治療投予
IMP分配 X X
IMP依從性 X X X e X
紙質日記分配/ 收集 X X X X
安全性 y
體格檢查 h 和生命徵象 X X X X X
身高
體重 X X X X
針對B型肝炎和C型肝炎的血清學測試
HIV和其他感染性疾病，如果當地要求
TB/QuantiFERON® TB Gold測試或等同物 i
體溫 X X X X X
12導聯ECG j 每年 X X
血液學、生物化學 k X X X X X
肝功能測試 l
鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、TIBC；如果需要，要在研究期間重複進行
凝血：PT/INR、aPTT(如果需要，要在研究期間重複進行)
尿液分析 X X X
妊娠測試(如果適用) m X X X X X
血清FSH n
通過C-SSRS進行的自殺傾向評估 X X X X X
不良事件收集 ＜==========================================================＞
功效
EDSS X X X X
計時25英尺步行測試 X X X X
9孔柱測試 X X X X
SDMT和CVLT-II， 在適用的情況下 o X X X X
基本或擴展MRI p 每年 X X
體動監測(對於參與者子集任選的) r X
臨床結局評估 s
MSQoL-54 X X X
EQ-5D-5L X X X
藥動學 s
SAR442168和相關代謝物藥動學血漿樣品 t X e
藥物遺傳學 s
DNA樣品(任選的) w
藥效學 / 生物標誌物 s
用於存檔的血液樣品 x
免疫表型分型/RNA測序(ToleDYNAMIC/在所選地點的任選子研究) aa
在全血中通過流式細胞術進行淋巴細胞表型分型(參與者子集) bb X X
血漿樣品(NfL)、血清樣品(Chi3L1) v 每年 X X
血清樣品(Ig水平) v 每年 X X
aPTT，活化部分凝血活酶時間；β-HCG，β-人絨毛膜促性腺素；ALP，鹼性磷酸酶；ALT，丙胺酸轉胺酶；AST，天門冬胺酸轉胺酶；Chi3L1，殼多糖酶-3樣蛋白1；C-SSRS，哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；D，天；DNA，去氧核糖核酸；ECG，心電圖；EDSS，擴展失能狀態量表；EOS，研究結束；EOT，治療結束；EQ-5D-5L，EuroQol 5維5級工具；FSH，卵泡刺激激素；FUV，隨訪訪視；ICF，知情同意書；Ig，免疫球蛋白；IRT，互動式回應技術；HIV，人類免疫缺陷病毒；IMP，試驗用藥品；INR，國際標準化比率；LTS，長期安全性研究；M，月；MCV，平均紅細胞體積；MCH，平均紅細胞血紅蛋白含量；MRI：磁共振成像；MS：多發性硬化；SDMT，符號數字模態測試；CVLT-II，加利福尼亞言語學習測試-II；MSQoL-54：多發性硬化生存品質-54；NfL：神經絲輕鏈；pEOT：治療過早結束；PK：藥動學；PT：凝血酶原時間；RBC，紅細胞；SWI，磁敏感加權成像；TB，結核病；TIBC：總鐵結合力；V：訪視；WBC，白細胞。注意：所有評估都應如此SoA中所指明的來進行，除非根據當地法規不允許。所有訪視評估都應在訪視視窗期間進行，除非此方案中另有規定。 a篩選期的範圍可以為D-28至D-1；隨機化訪視可以僅進行一次。IMP可在現場獲得。篩選與隨機化訪視之間的間隔的範圍可以是11天(最小值)至28天(最大值)。然而，如果需要，隨機化訪視可以早於在現場收到IMP後11天進行，假定參與者有資格進行隨機化。在對篩選任何延遲的情形中(MRI重計畫、實驗室重測試等)，允許另外的最長2週的時間段。 b從D1到EOS，研究者可以在任何時間進行非計畫訪視(例如，用於評價不良事件)。可以根據需要進行評估以根據研究者的最佳判斷和根據研究方案評價參與者。至少，應進行體格檢查，並且應測量體溫和生命徵象。 c在EOS時，已經完成用IMP治療的參與者(如果符合CDP，雙盲或開放標籤)將被邀請參與LTS研究。僅對那些完成治療且不願參與LTS研究的參與者進行隨訪訪視評估。 d這些訪視可以作為家庭健康訪視(在適用的情況下)或現場訪視(優選在中心實驗室進行測試)進行。在這不可能實現的任何情況下(要記錄在原始檔案中)，用於這些訪視的測試可以在當地實驗室進行。 e如果參與者過早永久中止用IMP治療，所述參與者將盡可能快地經歷pEOT訪視。如果可以在最終IMP劑量後最長24小時內計畫pEOT訪視，還應收集PK樣品。然後將要求參與者繼續進行如所計畫的研究訪視，直至達到全面EOS訪視。在這些訪視期間，將進行所有研究程序/評估，IMP投予和針對PK和生物標誌物(NfL、Chi3L1和Ig水平)的血液採樣除外。用於這些參與者的MRI掃描將僅每年進行(使用下一年度訪視作為起點)。 f對於繼續進行研究的參與者，在預期會達到6個月CDP的預先規定的事件數量時，將進行共同EOS訪視。將與現場溝通此訪視的定時和視窗。 g在簽署知情同意之前的任何時間進行的針對MS的任何疾病改善療法需要在eCRF中報告；將報告簽署ICF之前6個月時間段中的其他既往用藥。 h應在篩選、基線、每年(M12、M24、M36、M48)和EOS時進行完整體格檢查；簡單體格檢查對於其餘訪視是足夠的(完整和簡單體格檢查將包括神經學檢查和以下生命徵象的收集：動脈血壓、心率、體溫)。 i要在篩選時對所有參與者進行。基於對TB感染的臨床判斷、兩可結果或臨床懷疑，將重複進行結核病檢查。進一步細節參見E 01、表3D。 針對TB的篩選測試描述於表2F中。 jECG和30秒心律圖將在當地獲得。 k血液學(血小板計數、RBC計數、血紅蛋白、血細胞比容、MCV、MCH、網織紅細胞、WBC分類計數：嗜中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞)。 生物化學(血尿素氮 [BUN]、肌酐、葡萄糖、鈉、鉀、碳酸氫根、鈣、肝功能測試 [AST、ALT、ALP、總膽紅素和直接膽紅素]、總蛋白；肌酸磷酸激酶)。將在篩選訪視時測試脂肪酶，然後每季度測試。每月訪視(M1、M2、M4和M5)將僅包括血液學和全套肝況。如果當地法規要求，可以進行另外的安全性評估。這樣的測試應在當地實驗室進行。 注意：如果認為實驗室測試異常是暫時的，則可以在篩選時進行一次性再測試。如果當地法規要求，可以進行另外的安全性評估；只要可能，這樣的測試應在當地進行。如果當地法規要求，可以增加另外的訪視。 l在中間時間點M1.5和M2.5，將僅收集肝功能測試(AST、ALT、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素、總蛋白和肌酸磷酸激酶)。 m在篩選時，在中心實驗室進行血清β-hCG妊娠測試。在隨機化和研究期間的其他計畫訪視時，應進行尿液妊娠測試。在隨機化時，應在第一劑IMP之前進行妊娠測試。如研究者確定需要或當地法規要求，可以進行另外的血清或尿液妊娠測試，以確立在參與者參與研究期間的任何時間都沒有妊娠。允許通過電話與現場溝通在家裡進行的妊娠測試的結果。 n僅在女性參與者中，如果需要以確立絕經狀態。 o將在所有參與者中進行SDMT和CVLT-II。如果出於某一原因，CVLT-II在給定地點由於諸如缺少翻譯、當地認證等的原因不可用，則對於該參與者將僅評估SDMT。 p具有3T MRI能力的地點子集將進行另外的序列(例如，SWI)。進一步細節將定義於中心MRI手冊中。 q對於在D1之後進行的MRI，±21天的訪視視窗是可接受的。對於全身皮質類固醇和促腎上腺皮質激素，在MRI掃描之前需要1個月洗脫。篩選MRI掃描應在開始IMP之前盡可能接近地進行。僅在已經確立參與者符合所有納入標準且不符合排除標準之後，MRI掃描應在篩選期期間盡可能多地進行。 r如果先導性評估的結果證實可行性，無創活動監測(體動監測)可以任選地由發起人在研究過程期間在參與者子集中實施。 將在篩選時進行體動監測基線評估。 s在可用時，臨床結局評估要由參與者在討論其健康狀態之前以及在研究治療投予或其他研究相關程序之前完成。在根據當地法規可用的情況下。 t在PK採樣當天，需要在「常規餐食」後在研究現場服用IMP。在參與者在進行PK採樣的訪視當天在家忘記服用IMP或在到達現場之前服用了IMP，將要求其在錯過PK採樣的3天內進行重複評估。PK評估應在過量後盡可能快地進行，或者在根據方案另有規定(例如，調查異常實驗室測試值)的情況下進行。 uM6和M12：兩個樣品：一個樣品在IMP投予後30至90分鐘之間，一個樣品在IMP投予後2.5至5小時之間。M9：一個樣品，在IMP後30-90分鐘 v將僅在根據當地法規允許的情況下收集藥效學和生物標誌物樣品。 w將允許在簽署同意書後的任何時間進行DNA測試(在其可能由於某一原因而無法進行的情形中，在第1天進行)。參與是任選的。不希望參與遺傳學研究的參與者仍然可以參與研究。研究的遺傳學分析組分需要單獨同意。 x將收集並儲存此樣品以供在發生任何意外安全性問題時使用，以確保劑量前基線值可用於先前未評估的參數(例如，血清學)以及用於生物標誌物研究(如果同意)。 y如果當地法規要求，可以進行另外的安全性評估；只要可能，這樣的測試應在當地進行。如果當地法規要求，可以增加另外的訪視。 z用於第1天(隨機化)的血液學和生物化學測試的樣品必須在投予第一IMP劑量之前加以收集。 aa樣品必須在24小時內運輸。 bb用於通過流式細胞術進行淋巴細胞表型分型的血液樣品收集將在隨機化參與者的子集中進行。沒有收集基線樣品的參與者將不再進行此測試；收集過基線樣品的參與者將在EOT/pEOT時收集第二樣品。
治療的目標和終點示於表3B中。 表 3B - 目標和終點
目標 終點
主要
確定與安慰劑相比，SAR442168 在NRSPMS中延遲失能進展 的功效 至6個月CDP發作的時間，定義如下： -       在基線得分≤ 5.0時，自基線EDSS得分增加≥1.0分，或者 -       在基線EDSS得分＞ 5.0時，增加≥ 0.5分
次要
評價與安慰劑相比，SAR442168對臨床終點、MRI病變、認知表現、身體功能和生存品質的功效 評價SAR442168的 SAR442168 評價SAR442168和相關代謝物在NRSPMS中的群體PK及其與功效和安全性的關係 評價SAR442168的藥效學 至在至少3個月中確認的9孔柱測試(9-HPT)持續20%增加發作的時間 至在至少3個月中確認的計時25英尺步行(T25-FW)測試持續20%增加發作的時間 至3個月CDP發作的時間，如通過EDSS得分所評估 如通過MRI檢測的新的和/或擴大的T2高信號病變的總數，定義為在基線後開始直至且包括研究結束(EOS)訪視的所有計劃訪視時新的和/或擴大的T2病變的單獨數量之和 至CDI發作的時間，定義為在至少6個月中確認的EDSS得分自基線降低≥ 1.0分 與第6個月相比，在EOS時腦容量損失(BVL)的變化百分比，如通過腦MRI掃描所檢測 與基線相比，在EOS時認知功能的變化，如通過SDMT所評估 與基線相比，在EOS時認知功能的變化，如通過CVLT-II所評估，在可用的情況下 MSQoL-54問卷得分自基線至EOS的變化 研究期期間的不良事件(AE)、嚴重AE、導致永久研究干預中止的AE、特別關注的AE以及實驗室測試、安全性量表、ECG和生命徵象的潛在臨床顯著異常 在第6個月、第9個月和第12個月，SAR442168的血漿濃度(群體PK評估) 與基線相比，在EOS時血漿NfL水平的變化 在參與者子集中，與基線相比，在EOS時全血中的淋巴細胞表型子集 的變化 與基線相比，在EOS時血清免疫球蛋白水平的變化 與基線相比，在EOS時血清Chi3L1水平的變化
第三 / 探索性
評價SAR442168對NRSPMS中的疾病進展和活動的功效，通過其他臨床和成像測量以及通過自我報告的評估所評估 通過參與者的健康相關生存品質(HRQoL)的變化和工作能力評價SAR442168的治療效果 至在至少6個月中9-HPT持續20%增加發作的時間 至在至少6個月中T25-FW持續20%增加發作的時間 至在至少3個月和6個月中確認的SDMT中4分降低發作的時間 具有在至少6個月中確認的CDI的參與者的比例 具有在至少6個月中確認且維持直至EOS的CDI的參與者的比例 EDSS得分、T25-FW測試、9-HPT、SDMT和CVLT-II自基線至第12個月、第18個月和第24個月以及至EOS的變化 改良的MSFC-3自基線至第12個月、第18個月和第24個月以及至EOS的變化，作為T25-FW測試、9-HPT和SDMT的複合量表所評估 在第18個月、第24個月、第30個月、第36個月和EOS時，具有NEDA-3的參與者的比例 年度化裁定復發率(ARR) 隨時間總結的活動計數的體動監測分析和自基線至EOS的變化指數(在參與者子集中) 在第18個月、第24個月和EOS，如通過腦MRI所檢測的T2高信號病變的總體積自基線的變化 如通過MRI檢測的新的Gd增強的T1高信號病變的總數，定義為在基線後開始直至且包括EOS訪視的所有計劃訪視時新的Gd增強的T1高信號病變的單獨數量之和 T1低信號病變體積按訪視自基線的變化，以及新的T1低信號病變的累積數量 在第6個月和第12個月檢測到的新MTR病變中，在EOS時的恢復 SWI MRI中的相邊緣病變數量自基線至EOS的變化(具有3T MRI能力的中心的子集) 緩慢演變病變(SEL)的數量和體積 SEL中的標準化T1(nT1)信號演變 EQ-5D-5L隨時間按訪視自基線的變化
縮寫：9-HPT，9孔柱測試；AE，不良事件；AESI，特別關注的不良事件；CDI，確認失能改善；CDP，確認失能進展；Chi3L1，殼多糖酶-3樣蛋白1；ECG，心電圖；EDSS，擴展失能狀態量表；EOS，研究結束；MRI，磁共振成像；MSQoL-54，多發性硬化生存品質-54問卷；NfL，神經絲輕鏈；PD，藥效學；PK，藥動學；nrSPMS，非復發型繼發進展型多發性硬化；T25-FW，計時25英尺步行。
參與者的數量：
將篩選大約1700人以實現將1290名參與者隨機分配至研究干預。
入組的參與者將以2:1的比率被隨機分配至60 mg(根據劑量發現研究DRI15928確立)口服的每日SAR442168或每日匹配的安慰劑。
隨機化將按篩選時的年齡(＞ 40歲與≤ 40歲)和地理區域(美國與非美國)分層。
注意：「入組」意味著參與者或其法定代表人在完成知情同意程序後同意參與臨床研究。除非方案另有規定，否則，為確定研究資格而篩選的但不參與研究的潛在參與者不被視為入組。
干預組和持續時間：
研究干預
試驗用藥品 • 配製品：SAR442168薄膜包衣片劑 • 投予途徑：口服 • 劑量方案：60 mg，每天一次
試驗用藥品• 配製品：安慰劑以匹配SAR442168薄膜包衣片劑 • 投予途徑：口服 • 劑量方案：每天一次
非試驗用藥品• 配製品：MRI對比度增強製劑 • 投予途徑：靜脈內(IV) • 劑量方案：根據相應標籤
由於手術所致的暫時試驗用藥品 (IMP) 中斷
如果在研究期間需要手術，則考慮在手術前和手術後將IMP暫停至少3至7天帶來的利弊以及出血風險
治療持續時間將針對單獨參與者而變化，根據招募時間而定。在大約24個月的計畫招募期和假定事件率(下文討論)下，研究持續時間應為大約48個月。將在研究中跟蹤所有招募的參與者直至共同研究結束，其將由發起人估計並宣佈，以確保在研究結束之前已經觀察到6個月CDP的大約288個事件。
統計考量：
主要終點：
主要終點將是SAR442168與安慰劑之間至6個月CDP發作的時間的治療差異，不管是否完成治療期。此終點對應於「治療政策策略」。將考慮此終點主要用於支持監管決策。
將通過Cox比例風險模型分析至6個月CDP發作的時間，所述模型具有治療、篩選時的年齡(＞ 40歲、≤ 40歲)和地理區域(美國、非美國)的項目。還將檢查按篩選時的年齡(＞ 40歲、≤ 40歲)和地理區域(美國、非美國)分層的對數秩檢定以比較SAR442168與安慰劑。
在此主要ITT分析中： • 對於完成研究且沒有初始失能進展或者在失能進展發作的6個月確認之前過早中止研究的參與者，將在最後一次EDSS評估的日期審查參與者的事件時間。 • 對於在6個月確認之前具有失能進展的初始發作但到達共同研究結束日期的參與者，將通過插補法確定參與者的事件狀態。因為在此設定中，可以合理地假定部分缺失資料是隨機缺失的，此方法利用部分資訊並遵循ITT原則。將使用具有篩選時的年齡(＞ 40歲、≤ 40歲)和地理區域(美國、非美國)的專案的邏輯斯諦模型將每次治療內的事件狀態確定為插補模型。將使用多重插補法來總結結果。
將僅使用在裁定復發發作後超過90天測量的EDSS評估來確定失能進展的發作。另外，出於確認的目的，將僅使用在裁定復發發作後超過90天測量的EDSS得分。在這樣的MS復發的情形中，將使用下一每季度EDSS評估進行CDP確認。對於初始(發作)與確認EDSS得分之間的任何一個或多個非確認(即，干預)EDSS評估，也必須維持進展需要的最小得分增加。
主要的次要終點：
對於其他至事件的時間終點(至9-HPT持續20%增加、T25-FW持續增加20%、3個月CDP和CDI發作的時間)，將在ITT群體中進行關於主要功效終點的主要分析的類似分析。
將使用重複測量混合效應模型(MMRM)方法分析連續終點(在EOS時腦容量損失的變化百分比、認知功能的變化、身體功能的變化以及MSQoL-54的變化)。所述模型將包括每次計畫訪視時相應終點的變化值/變化百分比值作為反應變數，並且包括治療、篩選時的年齡(＞ 40歲、≤ 40歲)、地理區域(美國、非美國)、訪視、治療-訪視相互作用、所評估終點的基線值和基線值-訪視相互作用作為協變數。
將使用負二項回歸模型分析具有計數資料的明確功效終點(在基線後的研究期中新的和/或擴大的T2高信號)。所述模型將包括觀察期期間出現的總計數作為反應變數，且以治療組、篩選時的年齡(＞ 40歲、≤ 40歲)和地理區域(美國、非美國)作為協變數。對數轉換的掃描次數將是位移變數。
安全性資料的分析：
所有安全性總結將是描述性的；將不對安全性資料進行統計顯著性測試。這包括治療中出現的不良事件(TEAE)和其他安全性資訊(例如，臨床實驗室評價、心電圖 [ECG]和生命徵象)。TEAE被定義為在治療期期間發生或惡化或變得嚴重的不良事件(AE)。這些分析將基於安全性群體，定義為隨機分配且暴露於研究干預的所有參與者，不管暴露的量如何，根據實際接受的治療加以分析。 • 兩名參與者具有治療中出現的＞ 3 x ULN的短暫丙胺酸轉胺酶(ALT)增加，1名在30 mg SAR442168治療期期間(在第8週，105 U/L [正常範圍6至34 U/L])，在4天內恢復至正常範圍，且1名在60 mg SAR442168治療期期間(在第4週，107 U/L [正常範圍6至34 U/L])。60 mg組中的參與者在篩選時(48 U/L)和在基線時(50 U/L)具有略微升高的ALT；ALT水平在8週中恢復至正常範圍。兩名參與者在此時間段期間都繼續進行研究治療。兩名參與者在治療期期間的的所有其他肝酶水平都在正常範圍內；一個事件被研究者評估為與研究藥物有關，一個事件被研究者評估為與研究藥物無關。兩名參與者都完成了DRI15928研究並順利轉到LTS隨訪研究。 • 在SAR442168 2b期試驗中在治療期期間報告1名女性參與者中的一個輕度瘀點事件(在第8週在SAR442168 30 mg組中)和2名男性參與者中的2個輕度鏡下血尿事件(1個事件在第16週在SAR442168 30 mg組中，且1個事件在第1天在SAR442168 60 mg組中，記錄尿液中有隱血)。自事件發作起，對於所有3名參與者，血液學結果在臨床上無意義。具有輕度瘀點的參與者具有在篩選期間記錄的良性色素性病變，並且所述事件被研究者評估為與研究藥物有關。2個輕度鏡下血尿事件被評估為與研究藥物無關。所有3個事件都自發消退。 • 未發生嚴重感染。在SAR442168治療期中最常報告(總計≥ 3個事件)的是上呼吸道感染、鼻咽炎、胃腸炎和呼吸道感染。 • 基於血液學實驗室結果，沒有報告或檢測到臨床上顯著的血細胞減少，包括血小板減少和嗜中性粒細胞減少，並且在研究期間通過ECG監測沒有觀察到臨床上顯著的心律失常。 已經將托萊布替尼的已鑒定風險鑒定如下： • 在進行中的3期試驗中報告治療中出現的藥物性肝損傷(DILI)的SAE；然而，所有病例出現在第2個月至第3個月之間且似乎是在治療中止後可逆的，且對於一些病例鑒定出潛在的混雜因素。
已經在進行中的3期試驗中鑒定到藥物性肝損傷。所報告的事件發生於開始IMP之後的第2個月至第3個月，並且肝酶升高在IMP中止之後似乎是可逆的。排除標準和監測頻率已經在所有主動招募方案中更新，以降低肝損傷的風險。
這是一項在患有NRSPMS的參與者中進行的3期、隨機化、雙盲、2組、安慰劑對照、平行組、多中心、事件驅動的(6個月CDP)試驗，其可變治療持續時間的範圍為大約24至48個月。
所述研究將由以下研究期組成：
篩選期：第-28天至第-1天。
隨機化/開始IMP：合格的參與者將以2:1的比率被隨機分配以接受每日口服SAR442168(60 mg)或每日匹配的安慰劑。
干預期：用於評估功效和安全性的雙盲治療期，直至EOS，如在研究結束定義中所述。
一個月照慣例被定義為28天的時間段。
安全性隨訪期/EOS：最後一劑研究治療後4至8週(對於完成IMP治療 [雙盲或開放標籤，如果在6個月CDP後救援]且不進入LTS研究的參與者)以收集安全性資料。
EOS：如果參與者已經完成研究的所有階段，包括EOS訪視，不論其是否仍進行IMP，都認為參與者已經完成研究。
具有6個月CDP的參與者對於作為救援的開放標籤主動治療(SAR442168)是合格的(在標題救援醫學下)。
治療期的持續時間將針對單獨參與者而變化，根據招募時間和研究結束而定，如下文所述。在研究中將跟蹤所有招募的參與者，直至觀察到6個月CDP的大約288個事件。在大約24個月的計畫招募期和假定事件率下，研究的持續時間應為大約48個月，估計平均治療持續時間為33至36個月。
在參與者過早中止研究干預的情形中，將鼓勵參與者保留在研究中並依從所有研究訪視直至EOS。
為了使研究結局中可能的偏差降至最低，將研究設為雙盲。將保持參與者、任何研究者、現場工作人員和發起人對初始治療不知情，直至研究結束。 研究群體
對招募和入組標準的方案偏差(也稱為方案特許或豁免)的前瞻性批准是不允許的。 納入標準
參與者只有在如表3C中所示的所有以下標準都適用時才有資格被納入研究中： 表3C - 納入標準
類別 標準
年齡 I 01.                  在簽署知情同意時，參與者的年齡必須為18至60歲(包含端值)。
參與者的類型和疾病特徵 I 02.                  參與者必須具有根據McDonald標準的2017年修訂版(Thompson等人 Lancet Neurol. 2018, 17, 162-173)的RRMS的先前診斷。 I 03.                  參與者必須具有根據臨床病程標準(Lublin等人 Neurology 1996 46, 907-911)的2013年修訂版(Lublin等人 Neurology 2014, 83, 278-286)的SPMS的當前診斷，並由審判委員會背書。 I 04.                  參與者必須具有在篩選之前12個月期間觀察到的失能進展的有記錄證據。合格性將由審判委員會加以分析(以評價用於失能確認的來源資料)。 I 05.                  沒有臨床復發至少24個月。 I 06.                  參與者必須在篩選時具有3.0至6.5分的EDSS得分，包含端值。
體重 性別 I 08.                  不適用。 I 09.                  男性和/或女性 避孕藥使用應符合當地關於臨床研究參與人員避孕方法的法規。 A)    男性參與者 不適用。 B)                      女性參與者 -                        女性參與者如果沒有懷孕或哺乳才有資格參與，並且以下條件中的至少一項適用： -                              不是有生育能力的女性(WOCBP)，或者 -                              是WOCBP並且同意在干預期期間使用可接受的避孕方法。WOCBP必須至少使用可靠的避孕手段。 -                              在篩選時且在第一劑研究干預之前，WOCBP的高靈敏度妊娠測試(尿液或血清，根據當地法規的要求)必須呈陰性。 -                              如果尿液測試無法確認為陰性(例如，結果不明確)，則需要進行血清妊娠測試。在這樣的情形中，如果血清妊娠結果呈陽性，則參與者不得參與。 -                              對研究干預期間和之後的妊娠測試的要求位於SoA(表3A1和表3A2)中。 • 對研究干預期間和之後的妊娠測試的另外的要求位於表3E中。 • 如果當地法規允許，研究者負責審查病史、月經史和近期性行為，以降低納入具有未檢測到的早期妊娠的女性的風險。
知情同意 I 10.                  參與者能夠提供已簽署的知情同意，包括遵守知情同意書(ICF)中列出的要求和限制。用於法律上的未成年參與者的特殊ICF也必須由參與者的法定授權代表簽署。
排除標準
如果如表3D中所示的以下標準中的任一項適用，則從研究排除參與者： 表 3D - 排除標準
類別 標準
醫學病症 E 01. 參與者具有感染史或者可能具有感染的風險： • T淋巴細胞或T淋巴細胞受體疫苗接種、移植(包括實質器官、幹細胞和骨髓移植)和/或抗排斥治療史。 • 在第一次治療訪視之前2個月內，參與者已經接受任何活(減毒)疫苗(包括但不限於水痘帶狀皰疹、口服脊髓灰質炎疫苗和鼻噴流感疫苗)。 • 在篩選訪視時參與者的淋巴細胞計數低於正常值下限(LLN)。 • 進行性多灶性白質腦病(PML)的診斷史或者基於篩選MRI暗示PML的發現的證據。 • 人類免疫缺陷病毒(HIV)的感染史。 • 活動性或潛伏性結核病(TB)史；TB測試應在篩選時進行，且如果有臨床徵兆，則應在研究期間再次進行，並且可以基於對TB感染的臨床判斷、兩可結果或臨床懷疑重複進行。在確認活動性或潛伏性TB的情形中，可以在抗結核病治療完全完成後再次篩選患者。 注意：如果需要，例如，測試結果不明確或者懷疑假陽性測試結果，研究者可以諮詢感染性疾病專家。如果感染性疾病專家認為測試結果為假陽性並且在臨床上無關且確認參與者可以在試驗中入組，則研究者必須將此記錄在來源資料中，然後可以將參與者隨機化。 • 可能對參與此研究或此研究中的IMP投予產生不良影響的持續性慢性或活動性或復發性系統感染，如研究者所判斷。 • 在篩選訪視4週內發熱(≥ 38ºC；然而，如果是由於短暫且輕度的耳、鼻、喉病毒感染所致，可以基於研究者的判斷納入參與者)。 • 參與者有患上肝炎或再啟動肝炎的風險：在針對B型肝炎和C型肝炎的血清學標誌物篩選時的結果指示急性或慢性感染。進一步細節參見研究手冊。 E 02. 精神病學障礙或物質濫用的存在，如以下所證實： • 在篩選訪視之前2年內需要住院的任何精神病、行為病症或抑鬱症的病史。 • 在篩選訪視之前6個月中自殺未遂或根據哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)基線/篩選版4類或5類自殺意念的有記錄病史，或者如果按研究者的判斷，參與者有意圖自殺的風險。 • 在篩選訪視之前1內的活動性酒精使用障礙或酒精或藥物濫用史。 • 當前酒精攝入為對於男性＞ 2個飲酒單位/日且對於女性＞ 1個飲酒單位/日 (1個飲酒單位 = 大約14克酒精 = 350 mL啤酒 = 140 mL葡萄酒 = 40 mL白酒)。 E 03. 在此試驗的情況下在篩選訪視期間獲得的按研究者的判斷被認為是臨床上顯著的以下發現： • 超出正常限值的任何篩選實驗室值。 • 異常ECG。 E 04. 可能使參與者容易發生出血過多的情況： • 在篩選訪視之前任何時間的出血障礙或已知的血小板功能障礙。 • 在篩選訪視時血小板計數 ＜ 150 000/μL。 • 參與者在篩選訪視之前4週內進行過可能影響參與者的安全性或影響免疫應答(如研究者所判斷)的大手術，或者已經計畫在研究期間進行任何選擇性大手術。 • 根據研究者的判斷，在篩選之前6個月內的嚴重出血事件史，例如但不限於大腦或胃腸出血。 E 05. 會對參與研究產生不良影響或者使主要功效終點無法評價的情況： • 由於一種或多種預先存在的健康病症所致的預期壽命短，如其治療神經學家所確定。 • 根據研究者的判斷，會對參與此研究產生不良影響的其他嚴重伴隨疾病的病史或存在，例如但不限於心血管疾病(包括根據紐約心臟協會 [NYHA] 分類的III期或IV期心力衰竭)、或腎臟疾病(即，經歷透析)、神經系統疾病、內分泌疾病、胃腸疾病、代謝疾病、肺病或淋巴疾病。 • 急性肝病、肝硬化、慢性肝病(除非認為穩定＞ 6個月)。 • 確認的篩選ALT ＞ 1.5 × 正常值上限(ULN)或AST ＞ 1.5 × ULN或鹼性磷酸酶＞ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋)或總膽紅素＞ 1.5 × ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。 • 在篩選時，升高的轉鐵蛋白飽和度(在男性中＞ 50%且在女性中＞ 40%)和/或具有升高的鐵蛋白水平 ＞ 500 μg/L。 • 在篩選訪視之前5年內有任何惡性腫瘤(有效治療的子宮頸原位癌或充分治療的非轉移性皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌除外)也將被排除。 • 使得無法評價參與者的主要功效終點或者會對參與此研究產生不良影響的任何其他一種或多種醫學病症或一種或多種伴隨疾病，如研究者所判斷。
既往 / 伴隨療法 E 06. 對在任何隨機化評估之前的指定時間範圍內可能使主要評價出現偏差的伴隨治療(如以下用藥/治療中的任一種)的要求(對於富馬酸二甲酯、干擾素β或醋酸格拉替雷治療，不需要洗脫，但是在第1天或第1天之後不允許使用)： IV：靜脈內，MRI：磁共振成像，MS：多發性硬化，PML：進行性多灶性白質腦病 a如果進行加速消除程序，則沒有時間限制。
既往 / 並行臨床研究經歷 E 07. 參與者正在接受CYP3A的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑，如表3I中所列出的。 E 08. 參與者正在接受抗凝劑/抗血小板療法；那些不允許伴隨IMP進行的，包括以下： • 乙醯水楊酸(阿司匹林)＞ 81 mg/日。 • 抗血小板藥物(例如，氯吡格雷)。 • 華法林(維生素K拮抗劑)。 • 肝素，包括低分子量肝素(抗凝血酶藥劑)。 • 達比加群(直接凝血酶抑制劑)。 • 阿呱沙班、依度沙班、利伐沙班(直接因子Xa抑制劑)。 注意：上文提及的所有藥物都必須在研究藥物投予前停用至少5個半衰期，阿司匹林除外，其必須在研究藥物投予前停用至少8天。這些洗脫期僅在如下情形中適用：研究者認為中止所列出的用藥在臨床上是適當的或者近期存在這些用藥的使用史(如針對某些血栓事件在臨床上建議使用抗凝劑的短期治療時的情形中)，因此將需要在隨機化之前跟蹤這些洗脫期。 然而，如果參與者患有需要繼續使用這些用藥的慢性潛在醫學病症(腦卒中、冠脈疾病或頸動脈疾病、心臟瓣膜疾病等)，則參與者無法在研究中入組。 E 09. 參與者具有對任何研究干預或其組分的敏感性，或者具有研究者認為禁忌參與研究的藥物或其他過敏性反應。 E 10. 參與者先前暴露於任何BTK抑制劑，包括SAR442168。 E 11. 參與者已經在篩選訪視之前3個月或5個半衰期內(以較長者為准)服用其他試驗用藥物。
診斷評估 E 12. 參與者具有MRI的禁忌證，即，存在起搏器、高風險區域中的金屬植入物(即，人工心臟瓣膜、動脈瘤/血管夾)、高風險區域中存在金屬材料(例如，彈片)、已知的對任何對比劑的過敏史或者會妨礙完成任何方案計畫的MRI的幽閉恐懼症史。 注意：具有Gd的禁忌證的人可以入組於研究中，但是在其MRI掃描期間不能接受Gd對比染料。
其他排除 E 13. 由於法規或法律命令而被安置在機構中的個體；被合法送到機構的囚犯或參與者。 E 14. 阻止參與者進入研究的任何國家相關的單行法規。 E 15. 無論什麼原因，包括醫學或臨床條件，如研究者所判斷，參與者不適合參與，或者參與者可能有由於其他原因而不依從研究程序或者不能遵守方案評估時間表的風險。 E 16. 參與者是臨床研究現場的雇員或直接參與研究進行的其他個體，或者這樣的個體的直系親屬(結合國際協調理事會 [ICH] - 藥品臨床試驗管理規範 [GCP]條例E6的第1.61節)。 在研究實施/過程期間可能引起倫理考量的任何其他情況。 注意：如果認為異常實驗室測試值是暫時的，則可以在篩選時進行一次性再次測試。
生活方式考量
餐食和膳食限制：SAR442168應與常規餐食一起服用。在可能時，與SAR442168一起服用的餐食(例如，早餐、午餐或晚餐)在整個研究中應一致。將在每次訪視時記錄與IMP一起服用的典型餐食。在用於IMP投予的用餐時間需要改變的情形中，2劑之間應維持最少12小時的間隔。
咖啡鹼、酒精和煙草：對於具有PK/PD評估(參考表3A1和表3A2)的每次訪視，參與者將在開始治療前戒絕攝取含有咖啡鹼或黃嘌呤的產品(例如，咖啡、茶、可樂飲料和巧克力)持續2小時，直至當天晚些時候收集到最終PK和/或PD樣品為止。
對於具有PK/PD評估(參考表3A1和表3A2)的每次訪視，參與者將在開始治療前戒絕酒精持續24小時，直至當天晚些時候收集到最終PK和/或PD樣品為止。
在整個研究期間，應告誡參與者不要消費大量酒精，定義為定期地在女性參與者中＞14克(1個標準飲酒單位)/日或在男性參與者中＞28克(2個標準飲酒單位)/日。 研究干預
研究干預定義為旨在根據研究方案投予研究參與者的任何一種或多種試驗性干預、一種或多種市售產品或者安慰劑。 暫時延遲入組和研究干預投予的標準
在政府機構宣佈地區或國家緊急狀態期間，如果現場不能充分遵循方案要求的程序，對於篩選、入組、隨機化和研究干預的投予，應考慮應急措施。
表 3E - 所投予的研究干預的概述
組名 SAR442168 安慰劑
干預名稱 SAR442168 安慰劑
類型 藥物 藥物
劑量配製品 薄膜包衣片劑 薄膜包衣片劑
單位劑量強度 60 mg 0 mg
劑量水平 每天一次 每天一次
投予途徑 口服 口服
用途 實驗 安慰劑
IMP 和 NIMP IMP IMP
包裝和標籤 研究干預將以錢包式泡罩包裝來提供。將根據國家要求對每個錢包式泡罩包裝加標籤。 研究干預將以錢包式泡罩包裝來提供。將根據國家要求對每個錢包式泡罩包裝加標籤。
IMP：試驗用藥品；NIMP：非試驗用藥品。
在方案計畫的現場訪視之間，可能需要中期訪視用於IMP分配。作為這些訪視的替代方案或者為了替代現場IMP分配，如果需要，在當地法規允許且發起人批准的情況下，可以將SAR442168經由發起人批准的快遞公司從現場供應給參與者(直接面向患者[DTP])。
非試驗用藥品
MRI 對比度增強製劑• 投予途徑：IV • 劑量方案：根據相應標籤
伴隨療法
參與者在入組時正在接受或在研究期間接受的任何用藥或疫苗(包括非處方藥或處方藥、維生素和/或草藥補充劑)必須與以下一起加以記錄： • 使用原因。 • 投予日期，包括開始和結束日期。 • 用量資訊，包括劑量和頻率。
在第一次治療訪視之前2個月內以及在干預期期間，禁止任何活(減毒)疫苗。
在隨機化之後當參與者繼續進行研究治療時，不允許進行排除標準E 06中記錄的針對MS的療法。允許糖皮質激素(例如，用於MS復發治療或急性疾病)和局部皮質類固醇(例如，外用、鼻、眼、耳、關節內)的短期使用(3至5天)。
如果關於伴隨或先前療法存在任何問題，應聯繫醫學監查員。
在開始研究干預之前7天(或14天，如果藥物是潛在的酶誘導劑)或5個半衰期(以較長者為准)內直至完成隨訪訪視，參與者必須戒絕服用處方或非處方藥物(包括維生素和膳食或草藥補充劑)，除非研究者和發起人認為所述用藥不會干擾研究。
如果臨床上可行，在篩選之前以及在治療期的持續時間中，用於治療MS症狀(例如，行走受損、疲勞、痙攣、失禁、疼痛)的用藥應維持在穩定劑量。
抗凝劑 / 抗血小板療法不允許伴隨IMP進行，包括以下： • 乙醯水楊酸(阿司匹林)＞ 81 mg/日。 • 抗血小板藥物(例如，氯吡格雷)。 • 華法林(維生素K拮抗劑)。 • 肝素，包括低分子量肝素(抗凝血酶藥劑)。 • 達比加群(直接凝血酶抑制劑)。 • 阿呱沙班、依度沙班、利伐沙班(直接因子Xa抑制劑)。
允許劑量≤ 3克/日的 撲熱息痛 / 對乙醯胺基酚在研究期間的任何時間使用。如果臨床上現有醫學病症或新事件的治療需要，可以在研究期間給予短過程(最常5天)的最低有效劑量的非類固醇消炎藥(NSAID)(除了乙醯水楊酸以外)，優選地選擇性環氧合酶-2抑制劑。研究者必須在eCRF中記錄NSAID(和任何其他聯合用藥)的使用。
CYP 抑制劑和誘導劑：
CYP3A的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑在整個研究期間都不允許(表3I)。
基於非臨床藥物代謝研究，SAR442168是CYP3A和CYP2C8同工酶的基質。在健康參與者中，強效CYP3A4抑制劑(伊曲康唑200 mg，每天一次，持續4天)將SAR442168曲線下面積AUC暴露增加1.8倍(研究INT16385)，並且強效CYP2C8抑制劑(吉非貝琪600 mg，每天兩次，持續6天)將SAR442168 AUC暴露增加8.4倍(研究INT16726)。基於令人滿意的安全性和耐受性概況且基於在進食條件下以多達240 mg SAR442168的劑量每天接受一次SAR442168持續14天的健康參與者中觀察到的暴露(研究TDR16862)，允許強抑制CYP3A4的藥物且不允許強抑制CYP2C8的藥物。在健康參與者中，通過利福平(600 mg，每天一次，持續8天)進行的強效CYP3A4和中度CYP2C8誘導將SAR442168暴露降低6倍(研究INT16726)。因此，強效以及中度(基於預測)CYP3A誘導劑由於其降低SAR442168暴露和功效的潛力而不被允許。
要避免的藥物的列表參見表3I。
如果關於伴隨或先前療法存在任何問題，應聯繫發起人。
救援醫學
如果參與者實現主要終點(6個月CDP)，他們可以配合治療研究者，選擇接受以下中的一種： 1.   轉換為開放標籤SAR442168治療並且繼續進行定期計畫的研究訪視； 2.   轉換為在其相應國家批准用於NRSPMS的非研究治療。將鼓勵參與者保留在研究中進行計畫的臨床訪視，直至共同研究結束。
如果參與者和研究者選擇提供救援醫學，則其將保持對原始治療分配不知情。
如果可能，將審查所有單獨設盲資料，並且將在轉換為救援之前解決所有詢問，以確保用於主要評估的資料完整性。在開始救援治療之前，研究者應確認，在6個月CDP的發作或確認之前90天內不存在裁定復發。基於單獨症狀和所評估的進一步進展的風險，研究者和參與者可以選擇讓參與者在實現6個月CDP之後仍然進行初始的雙盲治療。
將保持參與者、任何研究者、現場工作人員和發起人對初始治療分配不知情，直至研究結束。
SAR442168作為救援用藥的供應將在國家層面加以規範。
多發性硬化復發在NRSPMS群體中並不頻繁，但是不能完全排除它們在研究期間出現。在MS復發的情形中，允許根據當地常規實踐進行治療(例如，高劑量IV甲潑尼龍持續3至5天)。救援用藥投予的日期和時間以及救援用藥的名稱和劑量方案必須加以記錄。
劑量修改
在此研究中沒有遇見到劑量修改。如果認為由於AE而有必要，則可能需要中斷或永久中止治療。
研究干預的中止以及參與者中止 / 退出
研究干預的中止
明確中止
只要可能，應繼續進行研究干預。
永久干預中止是與研究者或參與者作出的在任何時間不使參與者再次暴露於研究干預的明確決定相關的任何治療中止。
在極少數情況下，可能需要參與者永久中止研究干預。如果永久中止研究干預，則將要求參與者保留在研究中以進行評價，直至EOS訪視。對於此參與者集合(中止IMP和/或轉換為其他DMT的參與者)，將不在pEOT訪視後收集PK或生物標誌物樣品，並且MRI評估將僅每年進行，使用下一年度訪視作為起點。
這對於繼續評價安全性和功效將是重要的。要在中止研究干預時收集的資料參見SoA(表3A1和表3A2)。在永久中止研究干預的情形中，應根據當地臨床實踐和研究者的最佳判斷治療參與者的MS。
以下可能是研究者或發起人中止參與者進行治療的正當理由： • 危及參與者的安全性的不良事件，或者如果中止研究干預是研究者和/或參與者期望的或認為必要。 • 如果根據實驗室異常隨訪指南符合IMP中止標準(表3F)。 • 在研究者看來，參與者不再獲得治療/臨床益處。 • 如果女性參與者在研究期間懷孕或希望懷孕。 • 根據參與者的要求，即，撤回治療同意。 • 任何嚴重機會性感染(例如，PML [參見圖6]、HIV) • 禁止的伴隨用藥的持續需要/長期使用(參見表3I)。 • 使用開放標籤SAR442168或在其相應國家批准用於NRSPMS的非研究疾病改善療法(例如，在6個月CDP之後)。 • 簡單體格檢查將至少包括評估皮膚、肺、心血管系統、神經學檢查和腹部(肝和脾)。 • 研究者應特別關注與先前嚴重疾病相關的臨床徵兆。 • 任何臨床上顯著的新發現或先前發現的惡化應根據研究者的判斷被報告為AE。 安全性評估 體格檢查
將在SoA(表3A1和表3A2)中指定的時間點進行體格檢查。 • 完整體格檢查將至少包括由治療研究者評估總體外觀、頭部和頸部、腹部、淋巴結、皮膚、心血管系統、呼吸系統、肌肉骨骼系統和神經學檢查。還將測量並記錄身高(在篩選時)和體重。進一步細節將提供於研究手冊中。 • 簡單體格檢查將至少包括評估皮膚、肺、心血管系統、神經學檢查和腹部(肝和脾)。 • 研究者應特別關注與先前嚴重疾病相關的臨床徵兆。 • 任何臨床上顯著的新發現或先前發現的惡化應根據研究者的判斷被報告為AE。
體格檢查的範圍可以在治療研究者的慎重考慮下變寬，以評價AE或異常臨床實驗室測試值。
生命徵象• 將評估體溫、心率和血壓。 • 血壓和脈搏測量將在參與者呈仰臥位或坐位時用全自動裝置進行評估。將僅在自動化裝置不可用時，使用手動技術。 • 在血壓和脈搏測量前，參與者應在安靜環境中無干擾(例如，電視、手機)地休息至少5分鐘。 • 生命徵象(要在用於實驗室測試的血液收集之前進行)將由1次心率測量和3次血壓測量(將以至少1分鐘的間隔記錄3次連續血壓讀數)組成。
心電圖• 將如SoA(參見表3A1和表3A2)中所概述使用ECG機來獲得12導聯ECG，所述ECG機自動計算心率並測量PR、QRS、QT和QTcF間期。在ECG機沒有自動計算QTcF的情形中，使用列線圖或自動網站計算器(例如，https://reference.medscape.com/calculator/48/ecg-corrected-qt)的手動計算是可接受的 • ECG和30秒心律圖將在當地獲得。進一步細節將包括在研究手冊中。
臨床安全性實驗室評估• 要進行的臨床實驗室測試的列表參見表3I。根據SoA，將在篩選期間進行針對B型肝炎和C型肝炎的血清學測試；如果當地要求，應在篩選期間進行針對其他感染性疾病的測試。 • 在緊急安全性事件的情形中，治療研究者可以索取緊急當地實驗室資料，以允許作出適當的治療決定。所有臨床相關的索取的緊急當地實驗室資料將被記錄於eCRF中。 • 治療研究者必須審查實驗室報告，記錄此審查，並且在eCRF的AE部分中記錄在研究期間發生的任何臨床相關改變。實驗室報告必須與原文件一起存檔。臨床上顯著的異常實驗室發現與潛在疾病無關的那些，除非研究者判斷為對於參與者的狀況比預期更嚴重。 • 在參與研究期間或在最後一劑研究干預之後30天內，值被認為在臨床上顯著異常的所有實驗室測試都應重複進行，直至所述值恢復到正常或基線，或者不再被研究者認為是臨床上顯著的。 -    如果異常實驗室值沒有在研究者判斷為合理的一段時間內恢復到正常/基線，則應鑒定病因並通知發起人。 • 如表3I中所限定的所有方案要求的實驗室評估必須根據實驗室手冊和SoA(參見表3A1和表3A2)來進行。在圖2-圖8中的實驗室評估指示中止IMP的事件中，除非另有規定，否則應考慮暫時中止。 -    如果來自在機構的當地實驗室進行的非方案規定的實驗室評估的實驗室值需要參與者管理的改變或者被研究者認為是臨床上顯著的(例如，SAE或AE或劑量修改)，則必須將結果記錄於eCRF中。
自殺意念和行為風險監測
SAR442168跨過血腦屏障。將在研究EFC16645期間使用C-SSRS監測對自殺意念和行為以及治療中出現的自殺意念和行為的評估。出於安全性原因，C-SSRS將在整個研究期間由治療研究者執行，或者被授權給有資格執行量表的個體。
如果參與者在C-SSRS的自殺意念部分的第4項或第5項評定為「是」，或者在自殺行為部分中的任一項評定為「是」，則必須中斷研究藥物投予。將諮詢精神病學專家並決定是否可以再次開始投予研究藥物，以及是否需要任何另外的降低風險策略(例如，增加監測，抗抑鬱藥投予)。
特別關注的不良事件
AESI是發起人的產品或程式特有的科學和醫學相關的AE(嚴重或不嚴重)，對其需要研究者持續監測以及立即通知發起人。此類事件可能需要進一步調查才能表徵和理解它們。可以在研究期間通過方案修正添加、修改或去除特別關注的不良事件。 • 進入使用IMP/NIMP的研究中的女性參與者的妊娠以及進入研究中的男性參與者的女性伴侶發生的妊娠 - 其將僅在符合嚴重性標準中的一項的情況下被認定為SAE(參見附錄3 [第10.3節])， - 在女性參與者妊娠的事件中，應中止IMP， - 女性參與者或男性參與者的女性伴侶的妊娠的隨訪是強制性的，直至已經確定結局。 • 使用IMP的症狀性過量(嚴重或不嚴重) - 使用IMP的過量(以外的或故意的)是研究者懷疑的或參與者自發通知的事件(並非基於系統性藥丸計數)，並且定義為在既定治療間隔內既定劑量的至少兩倍(例如，在12小時間隔內＞2個片劑的IMP)。 • 丙胺酸轉胺酶(ALT)的增加＞3 × ULN - ALT增加＞3 × ULN，在72小時內通過再次測試來確認，或者在72小時內在沒有再次測試的情況下確認。 • 其他項目特有的一種或多種AESI - 心房顫動或心房撲動的ECG觀察， - 嚴重感染(NCI CTCAE 3級或更高級)感染，可能符合或可能不符合嚴重性標準(例如，3級機會性感染)， - 中度或重度出血事件(NCI CTCAE 2級或更高級)，包括但不限於症狀性出血、關鍵區域或器官如CNS中出血或者眼內出血， - 血小板減少、血小板計數 ＜75 000/mm 3(管理流程圖參見圖3)。 臨床實驗室測試
在可行時，將由中心實驗室進行表3F中詳述的測試。
僅在中心實驗室結果在時間上對於研究干預投予和/或反應評價不可用的事件中需要當地實驗室結果。
另外，如果適用當地實驗室結果作出研究干預決定或反應評價，則必須將所述結果錄入eCRF中。
對納入或排除參與者的方案特有要求詳述於表3C和表3D中。
如研究者確定有必要或者當地法規要求，可以在研究期間的任何時間進行另外的測試。如研究者確定需要或當地法規要求，可以進行另外的血清或尿液妊娠測試，以確立在參與者參與研究期間的任何時間都沒有妊娠。 表 3F - 方案要求的實驗室評估
實驗室評估 參數
血液學 血小板計數 RBC指數： WBC分類計數：
RBC計數 MCV 嗜中性粒細胞
血紅蛋白 MCH 淋巴細胞
血細胞比容 網織紅細胞% 單核細胞
嗜酸性粒細胞
嗜鹼性粒細胞
臨床化學 BUN 鈉 AST/SGOT
肌酐 鈣 ALT/SGPT
葡萄糖 總膽紅素和直接膽紅素 鹼性磷酸酶
鉀 總蛋白 白蛋白
氯化物 肌酸磷酸激酶
碳酸氫根 脂肪酶
常規尿液分析 - 比重 - pH、葡萄糖、蛋白質、血液、酮類、膽紅素、尿膽素原、亞硝酸鹽、白細胞酯酶，通過檢測試紙測量 - 鏡檢(如果血液或蛋白質是異常的以及用於感染跡象)
其他篩選測試 - FSH和雌二醇(如果需要，僅在女性參與者中以確認絕經後狀態) - 高靈敏度血清或尿液β-hCG妊娠測試(如有生育能力的女性所需要) b - 針對B型肝炎病毒(HBs Ag、抗HBc IGM和總抗HBs)和C型肝炎病毒(抗-HCV)的血清學測試；在這些結果不確定的情形中(例如抗HBs陰性且抗HBc陽性或抗HC IgG陽性)，應分別進行HBV-DNA測試或HCV-RNA測試以供確認。HIV和其他感染性疾病，如果當地要求。 - 凝血：PT/ INR、aPTT - 結核病測試：血液測試(例如，QuantiFERON ®TB Gold測試)是優選的；如果血液測試不可用，則將允許進行皮膚測試(例如，結核菌素皮膚試驗)和輔助測試。如果可用，也可以進行T-SPOT。 - 鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度TIBC。
ALT：丙胺酸轉胺酶；抗HBc；針對B型肝炎核心抗原的抗體；抗HBs：B型肝炎表面抗體；aPTT：活化部分凝血活酶時間；AST：天門冬胺酸轉胺酶；BUN：血尿素氮；β-hCG：人絨毛膜促性腺素；FSH；卵泡刺激素；IEC：獨立倫理委員會；INR：國際標準化比率；HBsAg：B型肝炎表面抗原；HBV：B型肝炎病毒；HCV：C型肝炎病毒；HIV：人類免疫缺陷病毒；Ig：免疫球蛋白；IRB：機構審查委員會；MCH：平均紅細胞血紅蛋白含量；MCV：平均紅細胞體積；PT：凝血酶原時間；RBC：紅細胞；SGOT：血清天門冬胺酸轉胺酶；SGPT：血清穀丙轉胺酶；TB：結核病；ULN：正常值上限；WBC：白細胞 a肝化學停止標準的詳情以及在觀察到ALT ＞ 3 × ULN後所需的活動和隨訪評估在圖2-圖8中給出。可能暗示重度肝損傷的ALT ＞ 3 × ULN和膽紅素 ≥ 2 × ULN(＞35%直接膽紅素)或者ALT ＞ 3 × ULN和國際標準化比率(INR) ＞ 1.5(如果測量INR)的臨床實驗室發現必須被報告為SAE。 b針對妊娠的當地尿液測試將是方案的標準(在需要血清妊娠測試時，篩選訪視除外)除非當地法規或IRB/IEC要求進行血清測試。
研究者必須記錄其對每份實驗室安全性報告的審查。
可以將研究揭盲的實驗室/分析物結果將不被報告給研究現場或其他設盲的人員，直至研究已經被揭盲。這包括PK評估和任何基線後生物標誌物或PD評估。 肝和其他安全性：活動和隨訪評估
表3G和圖2-圖8中描述的這些活動僅為ALT增加和血小板減少事件所需。對於描述的所有其他安全性事件，根據研究者的醫學判斷建議這些活動。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告AE的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將嗜中性粒細胞減少報告為AE。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告AE的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將血小板減少記錄為AE。
圖3中的縮寫：aPTT：活化部分凝血活酶時間；EDTA：乙二胺四乙酸；INR：國際標準化比率；PK：藥動學；PT：凝血酶原時間。
圖4A中的縮寫：ALT：丙胺酸轉胺酶；ANCA：抗嗜中性粒細胞胞質抗體；AST：天門冬胺酸轉胺酶；CMV：巨細胞病毒；CRF：病例報告表；DNA：去氧核糖核酸；dsDNA：雙鏈DNA；EBV：EB病毒；GGT：γ麩胺醯轉移酶；HAV：甲型肝炎病毒；HBc：B型肝炎核心；HBV：B型肝炎病毒；HCV：C型肝炎病毒；HEV：戊型肝炎病毒；IgM：免疫球蛋白M；IMP：試驗用藥品；INR：國際標準化比率；lab：實驗室；LFT：肝功能測試；PT：凝血酶原時間；RNA：核糖核酸；LKM：肝腎微粒體；ULN：正常值上限。
注意：「基線」是指在基線訪視時採樣的ALT；或者如果基線值不可用，在基線訪視採樣的最新的ALT。所述演算法不適用於在篩選期間ALT增加的情況。 表 3G 用於確認 ALT 升高的情形的活動
在任何確認的情形中，遵循以下列出的指令：
• 告知現場監查員，其將資訊轉交給研究管理員。
• 具體 調查在先前72小時中伴隨或不伴隨意識喪失、頭暈和/或低血壓的乏力和/或心律失常發作；排除肌肉損傷。 •
• 進行以下測試： o      LFT：AST、ALT、鹼性磷酸酶、總膽紅素和結合膽紅素以及凝血酶原時間/INR； o      CPK、血清肌酐、全血細胞計數； o      抗HAV IgM、抗HBc IgM、(HBV-DNA，如果有臨床徵兆)、抗HCV和HCV RNA、抗CMV IgM和抗HEV IgM抗體； o      根據臨床背景，檢查EBV、皰疹病毒和弓形體的近期感染； o      考慮鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度； o      考慮肝膽超聲檢查(或者其他成像研究，如果需要)；
• 考慮自身抗體：抗核、抗DNA、抗平滑肌、抗LKM、抗線粒體； • 考慮針對吉伯特病的DNA測試，如果有臨床徵兆； • 考慮諮詢肝臟病學家； • 考慮患者住院，如果INR ＞ 2(或PT ＜ 50%)和/或中樞神經系統紊亂暗示肝性腦病；
• 在永久中止 IMP 後監測 LFT ：- 盡可能緊密地監測(每48小時至每週)直至ALT呈下降趨勢，然後每2週直至1.5 x ULN，然後每次計畫訪視；
• 再激發一旦ALT/AST降低至低於1.5 x ULN，只有在與發起人的醫學監查員討論後才可以考慮研究藥物的再次開始，並且不存在臨床禁忌證。在同意再次開始研究藥物的情形中，建議在第一個月每週評估ALT/AST，然後在第二個月和第三個月每月評估。ALT/AST值的高於3 x ULN的新升高的出現將導致永久中止研究藥物；對於具有＞3 x ULN ALT和＞2 x ULN膽紅素增加的參與者，將不會考慮再激發
• 冷凍血清樣品 (5 ml x 2) 。• 根據中心實驗室手冊中的指令收集 / 儲存一個 PK 樣品
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告不良事件的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將血清肌酐增加報告為AE。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告不良事件的通用指南中的標準中的至少1項的情況下，要將CPK增加報告為AE。
圖5針對縮寫：ARF，急性腎衰竭；ULN，正常值上限；DIC，彌散性血管內凝血；CPK，肌酸磷酸激酶；ECG，心電圖；PK，藥動學。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告AE的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將血清肌酐增加報告為AE。
圖8針對縮寫：CK-MB，肌酸激酶-MB；CK-MM，肌酸激酶-MM；ECG，心電圖；PK，藥動學；ULN，正常值上限。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告AE的通用指南中的標準中的至少1項的情況下，要將CPK增加報告為AE。
疑似PML：如果參與者的臨床表現或MRI特徵暗示PML，則建議圖6中描述的診斷和活動演算法。
圖6中的縮寫：縮寫：CSF，腦脊液；Gd，釓；IMP，試驗用藥品；JCV，約翰•坎甯安病毒；MRI，磁共振成像；PCR，聚合酶鏈式反應；PML，進行性多灶性白質腦病
懷疑PML的臨床表現或MRI病變特徵在表3H中提出(基於Berger等人 Neurology 2013, 80, 1430-1438以及Kappos等人 Lancet Neurol. 2007, 6, 431-441)。
在基於成像結果懷疑PML的事件中，當地放射學家將直接告知研究者，並且將不需要對MRI進行中心審查。研究者將獲得另外的血漿、尿液和CSF樣品用於約翰·坎甯安病毒(JCV)分析。將在收到樣品後分析樣品，並且將結果直接提供給研究現場和發起人。其他管理將聽從治療研究者。然而，接下來的步驟將包括中止研究治療。另外的成像將在研究者的慎重考慮下進行，根據診斷檢查和治療計畫而定。 • 在具有暗示PML的臨床和MRI特徵的患者的腦脊液中檢測到約翰·坎甯安病毒(JCV)DNA確立PML的診斷。 • 如果在腦脊液中未檢測到JCV DNA並且如果PML的臨床懷疑仍較高，則應進行另一次腰椎穿刺。 • 如果診斷仍不確定且PML的懷疑仍較高，可以考慮進行腦活檢以確立明確診斷 表 3H - 暗示 PML 的臨床和 MRI 特徵
臨床病史        無力的亞急性發作、感覺缺失、認知或行為異常、步態異常、言語/語言困難或皮質功能障礙的任何其他徵兆、視交叉後視覺缺陷或癲癇發作
腦MRI             ≥ 1個T2/FLAIR高信號和T1低信號病變，其涉及皮質下和近皮質白質，不影響皮質，沒有占位效應，伴隨連續進展；沒有增強(即使在較大時)或具有弱邊緣增強的新病變
暗示PML的臨床或MRI特徵應根據附錄3(第10.3節)中的定義和程序被記錄為AE/AESI/SAE。 具有改變 SAR442168 代謝或吸收的潛力的藥物的例子
以下藥物由於其與P450介導的代謝的相互作用，是CYP3A的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑(根據華盛頓大學藥物相互作用資料庫程式的清單 [www.druginteractioninfo.org])而改變SAR442168動力學的潛力，應在研究期間伴隨IMP一起停用。
請注意，所提供的列表是不窮盡的，並且應諮詢意圖用於伴隨使用的藥物的產品資訊。 表 3I- CYP3A 誘導劑和 CYP2C8 抑制劑
強效 CYP3A 誘導劑：
利福平 卡馬西平
聖約翰草提取物 苯巴比妥
阿伐麥布 魯瑪卡托
利福噴汀 利福布汀
苯妥英
強效 CYP2C8 抑制劑：
吉非貝琪 氯吡格雷
中度 CYP3A 誘導劑：
司馬西特 阿那匹韋/貝拉布韋/達卡他韋
苯巴那酯 萘夫西林
雷西納德 莫達非尼
波生坦 特羅司他乙酯
硫利達嗪 惡拉戈利
利福布汀
縮寫ADL：                   日常生活活動 AE：                     不良事件 AESI：                  特別關注的不良事件 ALT：                   丙胺酸轉胺酶 aPTT：                  活化部分凝血活酶時間 BTK：                   布魯頓酪胺酸激酶 CD：                     分化簇 CFR：                   美國聯邦法典 Chi3L1：              殼多糖酶3樣蛋白1 CNS：                   中樞神經系統 COVID-19：         2019冠狀病毒病 CPK：                   肌酸磷酸激酶 CSF：                    腦脊液 CSR：                   臨床研究報告 C-SSRS：             哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 DDI：                    藥物-藥物相互作用 DILI：                   藥物性肝損傷 DMC：                  資料監測委員會 DNA：                  去氧核糖核酸 DNAM-1：           DNAX輔助分子1 DTP：                   直接面向患者 EC：                      倫理委員會 eCRF：                 電子病例報告表 EDSS：                 擴展失能狀態量表 EU：                     歐盟 FSH：                   卵泡刺激素 GCP：                   藥品臨床試驗管理規範 Gd：                      釓 GM-CSF：            粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 GrA：                    人顆粒酶A GrB：                    人顆粒酶B GrK：                    人顆粒酶K GrM：                   人顆粒酶M HIV：                    人類免疫缺陷病毒 HR：                     危險比 HRT：                   激素替代療法 ICF：                     知情同意書 ICH：                    國際協調理事會 IEC：                    獨立倫理委員會 IFNγ：                   干擾素γ IL：                               白介素 IMP：                    試驗用藥品 INR：                    國際標準化比率 IRB：                    機構審查委員會 IRT：                    互動式回應技術 IUD：                    宮內節育器 IUS：                    宮內激素釋放系統 IV：                       靜脈內 IWRS：                 互動式網路回應系統 JCV：                    約翰·坎甯安病毒 LTS：                    長期安全性 MCAM：              黑色素瘤細胞粘附分子 MedDRA：           監管活動醫學詞典 MRI：                   磁共振成像 MS：                     多發性硬化 MSFC-3：             多發性硬化功能複合量表-3 MTR：                  磁化傳遞率 NCI CTCAE：      國家癌症研究所不良事件通用術語標準 NEDA：                        無疾病活動證據-3 NfL：                    神經絲輕鏈 NRSPMS：           非復發型繼發進展型多發性硬化 NSAID：               非類固醇消炎藥 PD：                      藥效學 PK：                      藥動學 PML：                  進行性多灶性白質腦病 PPMS：                原發進展型多發性硬化 pTreg：                 外周調節T細胞 RMS：                  復發型多發性硬化 RTE：                   胸腺新遷出細胞 SAP：                   統計分析計畫 SEL：                    緩慢演變病變 SoA：                    活動時間表 SPMS：                繼發進展型多發性硬化 SUSAR：              可疑非預期嚴重不良反應 SWI：                   磁敏感加權成像 TB：                      結核病 TEAE：                 治療中出現的不良事件 Tfh：                     T卵泡輔助細胞 Th 17：                 T輔助17細胞 Th1：                    T輔助1細胞 Th2：                    T輔助2細胞 TIGIT：                 T細胞免疫球蛋白和免疫受體酪胺酸抑制基序(ITIM)結構域 TNFα：                 腫瘤壞死因子α Treg：                   調節T細胞 tTreg：                  胸腺來源的Foxp3(+)調節T細胞 ULN：                   正常值上限 WBC：                  白細胞 WOCBP：             有生育能力的女性 實例 4 - 一項 3 期、隨機化、雙盲功效和安全性研究，其在患有原發進展型多發性硬化的參與者中比較 SAR442168 與安慰劑 (PERSEUS)
此3期臨床試驗的目標是證實與安慰劑相比，SAR442168在患有PPMS的參與者中的功效和安全性。主要終點是通過擴展失能狀態量表(EDSS)得分評估的至6個月確認失能進展(CDP)發作的時間，其示於圖7中。
研究設計的圖形方案示於圖1D中。圖1D中使用的縮寫：CDP，確認失能進展；DMT，疾病改善療法；EOS，研究結束；MRI，磁共振成像。
以下顯示的表4A1、表4A2和表4A3描述在研究過程期間的活動時間表。之後的表4B描述整體研究的目標和終點。 表 4A1 ：活動時間表 (SOA)- 篩選至第 5 個月
程序 篩選 a 隨機化 / 開始 IMP 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) D-28 至 D-1 D1 M0.5 (W2) M1 (W4) d M1.25(W5) M1.5(W6) M1.75(W7) M2 (W8) d M2.25(W9) M2.5(W10) M2.75(W11) M3 M4 、 M5 d
訪視編號 V1 V2 V3 V4 V5 V6 、 V7
知情同意 X
人口統計 X
納入/ 排除標準 X X
腰椎穿刺用於CSF分析 g X
病史/手術史(包括物質使用) X
既往/伴隨用藥 h ＜========================================================＞
隨機化 X
IRT聯繫 X X X
IMP分配 i X X
程序 篩選 a 隨機化 / 開始 IMP 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) D-28 至 D-1 D1 M0.5 (W2) M1 (W4) d M1.25(W5) M1.5(W6) M1.75(W7) M2 (W8) d M2.25(W9) M2.5(W10) M2.75(W11) M3 M4 、 M5 d
訪視編號 V1 V2 V3 V4 V5 V6 、 V7
IMP依從性 X
紙質日記分配/ 收集 X X
安全性 j
體格檢查 l X X X
身高 X
體重 X X X
針對B型肝炎和C型肝炎、HIV和其他感染性疾病的血清學測試，如果當地要求 X
程序 篩選 a 隨機化 / 開始 IMP 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) D-28 至 D-1 D1 M0.5 (W2) M1 (W4) d M1.25(W5) M1.5(W6) M1.75(W7) M2 (W8) d M2.25(W9) M2.5(W10) M2.75(W11) M3 M4 、 M5 d
訪視編號 V1 V2 V3 V4 V5 V6 、 V7
TB/QuantiFERON® TB Gold測試或等同物 m X
生命徵象 X X X
體溫 X X X
12導聯ECG n X X
血液學、生物化學 j X X bb X X X X
肝功能測試 k X X X
鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、TIBC；如果需要，要在研究期間重複進行 X
程序 篩選 a 隨機化 / 開始 IMP 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) D-28 至 D-1 D1 M0.5 (W2) M1 (W4) d M1.25(W5) M1.5(W6) M1.75(W7) M2 (W8) d M2.25(W9) M2.5(W10) M2.75(W11) M3 M4 、 M5 d
訪視編號 V1 V2 V3 V4 V5 V6 、 V7
凝血：PT/INR、aPTT(如果需要，要在研究期間重複進行) X
尿液分析 o X X
妊娠測試(如果適用) p X X X
血清FSH q X
通過C-SSRS進行的自殺傾向評估 X X X
不良事件收集 ＜=========================================================＞
功效
EDSS X X X
計時25英尺步行測試 X X
程序 篩選 a 隨機化 / 開始 IMP 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) D-28 至 D-1 D1 M0.5 (W2) M1 (W4) d M1.25(W5) M1.5(W6) M1.75(W7) M2 (W8) d M2.25(W9) M2.5(W10) M2.75(W11) M3 M4 、 M5 d
訪視編號 V1 V2 V3 V4 V5 V6 、 V7
9孔柱測試 X X
SDMT和CVLT-II，在可用的情況下 r X X
基本或擴展MRI掃描 s X t
體動監測(參與者子集的選擇) u X
臨床結局評估 V
MSQoL-54 X
EQ-5D-5L X
程序 篩選 a 隨機化 / 開始 IMP 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) D-28 至 D-1 D1 M0.5 (W2) M1 (W4) d M1.25(W5) M1.5(W6) M1.75(W7) M2 (W8) d M2.25(W9) M2.5(W10) M2.75(W11) M3 M4 、 M5 d
訪視編號 V1 V2 V3 V4 V5 V6 、 V7
藥動學 W
SAR442168藥動學血漿樣品 i
藥物遺傳學
DNA樣品 z X
藥效學 / 生物標誌物 W
用於存檔的血液樣品 aa X
血漿樣品(NfL) 血清樣品(Chi3L1) y X X
免疫表型分型/RNA測序(ToleDYNAMIC/在所選地點的任選子研究) dd X X
程序 篩選 a 隨機化 / 開始 IMP 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) D-28 至 D-1 D1 M0.5 (W2) M1 (W4) d M1.25(W5) M1.5(W6) M1.75(W7) M2 (W8) d M2.25(W9) M2.5(W10) M2.75(W11) M3 M4 、 M5 d
訪視編號 V1 V2 V3 V4 V5 V6 、 V7
OCT子研究 ee X
在全血中通過流式細胞術進行淋巴細胞表型分型(參與者子集) cc X
血清樣品(lg水平) y X
表 4A2 ：活動時間表 (SOA)- 第 6 個月至第 24 個月
程序 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M15 M18 M21 M24
訪視編號 V8 V9 V10 V11 V12 V13 V14
知情同意
人口統計
納入/ 排除標準
腰椎穿刺用於CSF分析 g
病史/手術史(包括物質使用)
既往/伴隨用藥 h ＜=============================================＞
隨機化
IRT聯繫 X X X X X X X
IMP分配 i X X X X X X X
程序 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M15 M18 M21 M24
訪視編號 V8 V9 V10 V11 V12 V13 V14
IMP依從性 X X X X X X X
紙質日記分配/收集 X X X X X X X
安全性 j
體格檢查 l X X X X X X X
身高
體重 X X X X
針對B型肝炎和C型肝炎、HIV和其他感染性疾病的血清學測試，如果當地要求
TB/QuantiFERON® TB Gold測試或等同物 m
生命徵象 X X X X X X X
體溫 X X X X X X X
12導聯ECG n X X X X
血液學、生物化學 j X X X X X X X
肝功能測試 k X X
程序 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M15 M18 M21 M24
訪視編號 V8 V9 V10 V11 V12 V13 V14
鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、TIBC；如果需要，要在研究期間重複進行
凝血：PT/INR、aPTT(如果需要，要在研究期間重複進行)
尿液分析 o X X X
妊娠測試(如果適用) p X X X X X X X
血清FSH q
通過C-SSRS進行的自殺傾向評估 X X X X X X X
不良事件收集 ＜========================================＞
功效
EDSS X X X X X X X
計時25英尺步行測試 X X X X X X X
9孔柱測試 X X X X X X X
SDMT和CVLT-II，在可用的情況下 r X X X X X X X
基本或擴展MRI掃描 s X X X X
程序 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M15 M18 M21 M24
訪視編號 V8 V9 V10 V11 V12 V13 V14
體動監測(參與者子集的選擇) u X
臨床結局評估 V
MSQoL-54 X X X X
EQ-5D-5L X X X X
藥動學 W
SAR442168藥動學血漿樣品 i X X X
藥物遺傳學
DNA樣品 z
藥效學 / 生物標誌物 W
用於存檔的血液樣品 aa
血漿樣品(NfL) 血清樣品(Chi3L1) y X X X
免疫表型分型/RNA測序(ToleDYNAMIC/在所選地點的任選子研究) dd X X
程序 至第 2 年 (M24 )b
訪視(對於D1之後的所有訪視，允許±7天的視窗) M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M15 M18 M21 M24
訪視編號 V8 V9 V10 V11 V12 V13 V14
OCT子研究 ee X
在全血中通過流式細胞術進行淋巴細胞表型分型(參與者子集) c
血清樣品(lg水平) y X X X
表 4A3 ：活動時間表 (SOA)- 第 27 個月至隨訪
程序 從 M27 至 EOS b 僅對於過早中止 IMP 的參與者 對於所有參與者 僅對於完成治療至 EOS 但沒有進入 LTS 的參與者 c
訪視(對於D1後的所有訪視，允許±7天的視窗) 每季度訪視 (M27 、 M30 、 M33 、 M36 、 M39 、 M42 、 M45 、 M48…) 半年一次訪視 (M30 、 M36 、 M42 、 M48…) pEOT e EOS 「共同研究結束日期」訪視 f 隨訪訪視 (EOS 後 4 至 8 週 )
訪視編號 V15 、 V16 、 V17 、 V18 、 V19 、 V20 、 V21 、 V22 V16 、 V18 、 V20 、 V22 pEOT e EOS FUV
知情同意
人口統計
納入/排除標準
腰椎穿刺用於CSF分析 g
病史/手術史(包括物質使用)
既往/伴隨用藥 h ＜============================================================＞
隨機化
IRT聯繫 X X X X X
IMP分配 i X X
IMP依從性 X X X X
紙質日記分配/ 收集 X X X X
安全性 j
體格檢查 l X X X X X
身高
體重 X X X X
針對B型肝炎和C型肝炎的血清學測試 HIV和其他感染性疾病，如果當地要求
TB/QuantiFERON® TB Gold測試或等同物 m
生命徵象 X X X X X
體溫 X X X X X
12導聯ECG n 每年 X X
血液學、生物化學 j X X X X X
肝功能測試 k
鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、TIBC；如果需要，要在研究期間重複進行
凝血：PT/INR、aPTT(如果需要，要在研究期間重複進行)
尿液分析 o X X X
妊娠測試(如果適用) p X X X X X
血清FSH q
通過C-SSRS進行的自殺傾向評估 X X X X X
不良事件收集 ＜============================================================＞
功效
EDSS X X X X
計時25英尺步行測試 X X X X
9孔柱測試 X X X X
SDMT和CVLT-II， 在可用的情況下 r X X X X
基本或擴展MRI s 每年 X X
體動監測(對於參與者子集任選的) u X
臨床結局評估 v
MSQoL-54 X X X
EQ-5D-5L X X X
藥動學 W
SAR442168藥動學血漿樣品 i X e
藥物遺傳學 s
DNA樣品 z
藥效學 / 生物標誌物 W
用於存檔的血液樣品 aa
血漿樣品(Nfl) 血清樣品(Chi3L1) y 每年 X X
免疫表型分型/RNA測序(ToleDYNAMIC/在所選地點的任選子研究) dd
OCT子研究 ee X
在全血中通過流式細胞術進行淋巴細胞表型分型(參與者子集) cc X
血清樣品(Ig水平) y 每年 X X
aPTT：活化部分凝血活酶時間；β-HCG：β-人絨毛膜促性腺素；AST：天門冬胺酸轉胺酶；ALT：丙胺酸轉胺酶；Chi3L1：殼多糖酶-3樣蛋白1；C-SSRS：哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；D：天；DNA：去氧核糖核酸；ECG：心電圖；EDSS：擴展失能狀態量表；EOS：研究結束；EOT：治療結束；EQ 5D 5L：EuroQol 5維5級問卷；FSH：卵泡刺激素；HIV：人類免疫缺陷病毒；Ig：免疫球蛋白；IMP：試驗用藥品；INR：國際標準化比率；IRT：互動式回應技術；LTS：長期安全性；M：月(28天)；MCV：平均紅細胞體積；MCH：平均紅細胞血紅蛋白含量；MRI：磁共振成像；MS：多發性硬化；MSQoL-54：多發性硬化生存品質-54；NfL：神經絲輕鏈；OCT：光學相干斷層掃描；pEOT：治療過早結束；PK：藥動學；PT：凝血酶原時間；RBC：紅細胞；SWI：磁敏感加權成像；TB：結核病；TIBC：總鐵結合力；V：訪視；WBC：白細胞。 注意：所有評估都應如此SoA中所指明的來進行，除非根據當地法規不允許。所有訪視評估都應在訪視視窗期間進行，除非此方案中另有規定。 a篩選期的範圍可以為D-28至D-1；隨機化訪視可以僅進行一次。IMP可在現場獲得。篩選與隨機化訪視之間的間隔的範圍可以是11天(最小值)至28天(最大值)。然而，如果需要，隨機化訪視可以早於在現場收到IMP後11天進行，假定參與者有資格進行隨機化。在對篩選任何延遲的情形中(MRI重計畫、實驗室重測試等)，允許另外的最長2週的時間段。對於需要隨訪訪視的其他情況，請參見研究手冊。 b從D1到EOS，研究者可以在任何時間進行非計畫訪視(例如，用於評價不良事件)。可以根據需要進行評估以根據研究者的最佳判斷和根據研究方案評價參與者。至少，應進行體格檢查，並且應測量體溫和生命徵象。 c在EOS時，已經完成研究且仍然用IMP治療的所有參與者(如果符合6個月CDP，雙盲或開放標籤)將被邀請參與LTS研究。僅對那些完成治療且不願參與LTS研究的參與者進行隨訪訪視評估。對於需要隨訪訪視的其他情況，請參見研究手冊。 d這些訪視可以作為家庭健康訪視(在適用的情況下)或現場訪視(優選在中心實驗室進行測試)進行。在這不可能實現的任何情況下(要記錄在原始檔案中)，用於這些訪視的測試可以在當地實驗室進行。 e如果參與者過早永久中止用IMP治療，所述參與者將盡可能快地經歷pEOT訪視。如果可以在最終IMP劑量後最長24小時內計畫pEOT訪視，還應收集PK樣品。然後將要求參與者繼續進行如所計畫的研究訪視，直至達到全面EOS訪視。在這些訪視期間，將進行所有研究程序/評估，IMP投予和針對PK和生物標誌物(NfL、Chi3L1和Ig水平)的血液採樣除外。用於這些參與者的MRI掃描將僅每年進行(使用下一年度訪視作為起點)。 f在預期會達到6個月CDP的預先規定的事件數量時，將進行共同EOS訪視。將與現場溝通此訪視的定時和視窗。 g如果沒有歷史記錄，將在篩選期期間在當地進行腦脊液抽取。 h在簽署知情同意之前的任何時間進行的針對MS的任何疾病改善療法(DMT)需要在病例報告表(CRF)中報告；將報告在簽署知情同意書之前(ICF)6個月時間段中的其他既往用藥。 i在PK採樣當天，需要在「常規餐食」後在研究現場服用IMP。在參與者在進行PK採樣的訪視當天在家忘記服用IMP或在到達現場之前服用了IMP，將要求其在錯過PK採樣的3天內進行PK評估。PK評估應在過量後盡可能快地進行，或者在根據方案另有規定(例如，調查異常實驗室測試值)的情況下進行。 j血液學(血小板計數、RBC計數、血紅蛋白、血細胞比容、MCV、MCH、網織紅細胞、WBC分類計數：嗜中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞)。 將測試生物化學(血尿素氮 [BUN]、肌酐、葡萄糖、鉀、鈉、氯化物、碳酸氫根、鈣、肝功能測試 [AST、ALT、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素、總蛋白；肌酸磷酸激酶])。將僅在篩選時測試脂肪酶。每月訪視(M1、M2、M4和M5)將僅包括血液學和全套肝況。如果當地法規要求，可以進行另外的安全性評估；這樣的測試應在當地實驗室進行。如果當地法規要求，可以增加另外的訪視。 注意：如果認為異常實驗室測試值是暫時的，則可以在篩選時進行一次性再次測試。 k在中間時間點(W2、W5、W6、W7、W9、W10、W11、M7、M8、M10和M11)，將僅收集肝功能測試(AST、ALT、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素、總蛋白) 和肌酸磷酸激酶；這些可以在中心實驗室進行(優選的，作為如適用於現場的現場訪視或家庭護理)或在當地實驗室進行。對於轉換為開放標籤治療的參與者，請參考救援醫學部分。 l應在篩選、基線、每年和EOS時進行完整體格檢查；簡單體格檢查對於其餘訪視是足夠的(完整和簡單體格檢查將包括神經學檢查和以下生命徵象的收集：動脈血壓、心率和體溫)。 m要在篩選時對所有參與者進行。要基於對TB感染的臨床判斷、兩可結果或臨床懷疑重複進行。詳情參見E 01、表4D。針對TB的篩選測試描述於表4F中。 nECG和30秒心律圖將在當地獲得。 o尿液分析將根據表4F來進行。 p在篩選時，在中心實驗室進行血清β-HCG妊娠測試。在隨機化和研究期間的其他計畫訪視時，應進行尿液妊娠測試。在隨機化時， 應在第一劑IMP之前進行妊娠測試。如研究者確定需要或當地法規要求，可以進行另外的血清或尿液妊娠測試，以確立在參與者參與研究期間的任何時間都沒有妊娠。 q僅在女性參與者中，如果需要以確立絕經狀態。將在所有參與者中進行SDMT和CVLT-II。如果出於某一原因，CVLT-II在給定地點由於諸如缺少翻譯、當地認證等的原因不可用，則對於該參與者將僅評估SDMT。 s具有3T MRI能力的地點子集將進行另外的序列(例如，SWI)。進一步細節將定義於單獨的手冊中。對於在D1之後進行的MRI，±21天的訪視視窗是可接受的。 t對於在D1之後進行的MRI，±21天的訪視視窗是可接受的。MRI掃描應在開始IMP之前盡可能接近地進行。僅在已經確立參與者符合所有納入標準且不符合排除標準之後，篩選MRI掃描應在篩選期期間盡可能多地進行。 u如果先導性評估的結果證實可行性，無創活動監測(體動監測)可以任選地由發起人在研究過程期間在參與者子集中實施。將在篩選時進行體動監測基線評估。 v在可用時，臨床結局評估要由參與者在討論其健康狀態之前以及在研究治療投予或其他研究相關程序之前完成。 w在根據當地法規可用的情況下。 xM6和M12：兩個樣品：一個樣品在IMP投予後30至90分鐘之間，一個樣品在IMP投予後2.5至5小時之間。M9：一個樣品，在IMP投予後30-90分鐘。 y如果根據當地法規允許，則將收集藥效學和生物標誌物不定時樣品。 z可以在簽署同意書後的任何時間進行DNA測試(在其可能由於某一原因而無法進行的情形中，在第1天進行)。參與是任選的。 aa將收集並儲存此樣品以供在發生任何意外安全性問題時使用，以確保劑量前基線值可用於先前未評估的參數(例如，血清學)以及用於生物標誌物研究(如果同意)。 bb用於第1天(隨機化)的血液學和生物化學測試的樣品將在投予第一IMP劑量之前加以收集。 cc用於通過流式細胞術進行淋巴細胞表型分型的血液樣品收集將在隨機化參與者的子集中進行。沒有收集基線樣品的參與者將不再進行此測試。收集過基線樣品的參與者將在EOT/pEOT時收集第二樣品。 dd樣品必須在24小時內運輸。 ee將在所選地點進行子研究。
治療的目標和終點示於表4B中。 表 4B - 目標和終點
目標 終點
主要
確定與安慰劑相比，SAR442168在PPMS中 延遲失能進展方面 的功效 至6個月CDP發作的時間，定義如下： -       在基線得分≤ 5.5時，自基線EDSS得分增加≥ 1.0分，或者 -       在基線EDSS得分＞ 5.5時，增加≥ 0.5分
次要
評價與安慰劑相比，SAR442168對臨床終點、MRI病變、認知表現、身體功能和生存品質的功效 評價SAR442168的 SAR442168 評價SAR442168在PPMS中的群體PK及其與功效和安全性的關係 評價SAR442168的藥效學 至3個月CDP發作的時間，如通過EDSS得分所評估 至在至少3個月中確認的9孔柱測試(9-HPT)持續20%增加發作的時間 至在至少3個月中確認的計時25英尺步行(T25-FW)測試持續20%增加發作的時間 如通過MRI檢測的新的和/或擴大的T2高信號病變的總數，定義為在基線後開始直至且包括研究結束(EOS)訪視的所有計劃訪視時新的和/或擴大的T2病變的單獨數量之和 至CDI發作的時間，定義為在至少6個月中確認的EDSS得分自基線降低≥ 1.0分 與第6個月相比，在EOS時腦容量損失(BVL)的變化百分比，如通過腦MRI掃描所檢測 與基線相比，在EOS時認知功能的變化，如通過SDMT所評估 與基線相比，在EOS時認知功能的變化，如通過CVLT-II所評估，在可用的情況下 MSQoL-54問卷得分自基線至EOS的變化 研究期期間的不良事件(AE)、嚴重AE、導致永久研究干預中止的AE、特別關注的AE以及實驗室測試、安全性量表、ECG和生命徵象的潛在臨床顯著異常 在第6個月、第9個月和第12個月，SAR442168的血漿濃度(群體PK評估) 與基線相比，在EOS時血漿NfL水平的變化 在參與者子集中，與基線相比，在EOS時全血中的淋巴細胞表型子集 的變化 與基線相比，在EOS時血清免疫球蛋白水平的變化 與基線相比，在EOS時血清Chi3L1水平的變化
縮寫：9-HPT，9孔柱測試；AE，不良事件；BVL，腦容量損失；CDI，確認失能改善；CDP，確認失能進展；Chi3L1，殼多糖酶-3樣蛋白1；CVLT-II，加利福尼亞言語學習測試-II；ECG，心電圖；EDSS，擴展失能狀態量表；EOS，研究結束；MRI，磁共振成像；MSQoL-54，多發性硬化生存品質-54問卷；NfL，神經絲輕鏈；PK，藥動學；PPMS，原發進展型多發性硬化；SDMT，符號數字模態測試；T25-FW，計時25英尺步行
劑量方案
隨餐服用60 mg劑量的BTK抑制劑的選擇是基於托萊布替尼在患有復發型多發性硬化的參與者中的2b期劑量發現試驗(DRI15928)的結果。參見例如，Reich, D.S.,等人, Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 2021. 20(9): 第729頁-第738頁。
PK資料的分析和進食狀態對托萊布替尼暴露的作用顯示積極的食物效應和AUC 0-24的大約2倍的增加。此外，治療反應與托萊布替尼暴露之間的關聯顯示，更高暴露與12週治療之後新的釓增強的T1高信號病變的低數量相關。總而言之，這些資料支援隨餐服用托萊布替尼的建議。
在所投予托萊布替尼的劑量與TEAE的數量之間沒有關聯。在托萊布替尼治療組的參與者中觀察到的最常見事件(優先項)是頭痛、上呼吸道感染和鼻咽炎。觀察到低數量的AESI和PCSA。總體上，在此實驗中未鑒定出新的風險。
總體設計：
這是一項在患有PPMS的參與者中進行的3期、隨機化、雙盲、2組、安慰劑對照、平行組、多中心、事件驅動的(6個月CDP)試驗，其可變治療持續時間的範圍為大約24至48個月。
披露聲明：
這是一項具有2個組的平行治療研究，其對參與者、任何研究者、現場工作人員和發起人設盲(blinded/masked)。
參與者的數量：
將篩選大約1320人以實現將990名參與者隨機分配至研究干預。
干預組和持續時間：
參與者將以2:1的比率被隨機分配以接受60 mg口服的每日SAR442168或每日匹配的安慰劑。隨機化將按篩選時的年齡(＞ 40歲與≤ 40歲)、地理區域(美國[US]與非美國)和PPMS McDonald診斷標準(2005 [Polman等人 Ann Neurol. 2005, 58, 840]和2017版與2017版[Thompson等人 Lancet Neurol. 2018, 17, 162])分層。
研究干預：
試驗用藥品 • 配製品：SAR442168薄膜包衣片劑 • 投予途徑：口服 • 劑量方案：60 mg，每天一次
試驗用藥品 • 配製品：安慰劑以匹配SAR442168薄膜包衣片劑 • 投予途徑：口服 • 劑量方案：每天一次
非試驗用藥品 • 配製品：MRI對比度增強製劑 • 投予途徑：靜脈內(IV) • 劑量方案：根據相應標籤
由於手術所致的暫時 IMP 中斷
如果在研究期間需要手術，根據手術類型和出血風險考慮在手術前和手術後暫停IMP至少3至7天的利弊。
此3期臨床試驗的目標是證實與安慰劑相比，SAR442168在患有PPMS的參與者中的功效和安全性。選擇六個月CDP作為此試驗的主要終點。其廣泛用於臨床試驗中並且被認為在臨床上比3個月CDP更有意義。還將使用通過EDSS得分測量的至少6個月中的確認失能改善(CDI)作為次要終點，這是由於其臨床重要性。
磁共振成像結局將包括腦容量的變化，其被認為是CNS退行性過程的標誌物並因此被建議用於在進展性MS試驗中使用(EMA Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of multiple sclerosis. London, 2015年3月26日. EMA/CHMP/771815/2011, Rev. 2 [2020年2月13日引用])。
將進行群體藥動學(PK)以獲得更大且更多樣化的群體，以評價SAR442168在PPMS群體中的PK，以評估PK可變性的來源(民族、特殊群體)，以及以確立暴露與臨床功效、生物標誌物和安全性終點的關聯。所有參與者一完成第12個月的訪視，就可以進行對群體PK資料的分析(將使用單獨的揭盲團隊來保存設盲完整性)。
在進行中的3期和LTS研究中，迄今為止托萊布替尼大體上耐受良好。已經將托萊布替尼的已鑒定風險鑒定如下： -    在進行中的3期試驗中報告治療中出現的藥物性肝損傷(DILI)的SAE；然而，所有病例出現在第2個月至第3個月之間且似乎是在治療中止後可逆的，且對於一些病例鑒定出潛在的混雜因素。
研究結束的定義
如果參與者已經完成研究的所有階段，包括EOS訪視，不論其是否仍進行IMP，都認為參與者已經完成研究。
此研究將在已經觀察到6個月CDP的大約290個主要終點事件時結束。在大約24個月的計畫招募期下，估計研究持續時間為大約48個月。
將定期監測基於設盲資料的事件率以預測事件時間線並及時估計可能的研究結束日期。
研究群體
納入標準
參與者只有在如表4C中所示的所有以下標準都適用時才有資格被納入研究中。 表 4C - 納入標準
類別 標準
年齡 I 01. 在簽署知情同意時，參與者的年齡必須為18至85歲(包含端值)。
參與者的類型和疾病特徵 I 02. 參與者必須具有根據McDonald標準的2017年修訂版(Thompson等人 Lancet Neurol. 2018, 17, 162)的PPMS的當前診斷。 I 03. 參與者必須在篩選時具有2.0至6.5分的EDSS得分，包含端值。 I 04. 參與者必須在篩選期間具有陽性CSF(寡克隆區帶的等電聚焦證據和/或升高的IgG指數)或具有先前歷史評估。支持性原始檔案必須是可用的。
體重 性別 I 05. 不適用。 I 06. 男性或女性。 避孕藥使用應符合當地關於臨床研究參與人員避孕方法的法規。 c)     男性參與者 不適用。 d)     女性參與者 女性參與者如果沒有懷孕或哺乳才有資格參與，並且以下條件中的至少一項適用： -       不是有生育能力的女性(WOCBP)；或者 -       是WOCBP並且同意在干預期期間(至少直至最後一劑研究干預後)使用可接受的避孕方法。 -       在篩選時在第一劑研究干預之前，WOCBP的高靈敏度妊娠測試(尿液或血清，根據當地法規的要求)必須呈陰性。 I 01. 如果尿液測試無法確認為陰性(例如，結果不明確)，則需要進行血清妊娠測試。在這樣的情形中，如果血清妊娠結果呈陽性，則參與者不得參與。 • 對研究干預期間和之後的妊娠測試的要求位於活動時間表(SoA)(表4A1和表4A2)中。 I 07. 如果當地法規允許，研究者負責審查病史、月經史和近期性行為，以降低納入具有未檢測到的早期妊娠的女性的風險。
知情同意 I 08. 參與者在進行任何研究相關程序之前必須已經給出書面知情同意。這包括遵守知情同意書(ICF)和此方案中列出的要求和限制的同意。在法定成年年齡超過18歲的國家中，用於這樣的法律上的未成年參與者的特殊ICF也必須由參與者的法定授權代表簽署。
排除標準
如果如表4D中所示的以下標準中的任一項適用，則從研究排除參與者。 表 4D - 排除標準
類別 標準
醫學病症 E 01. 參與者具有感染史或者可能具有感染的風險： • T淋巴細胞或T淋巴細胞受體疫苗接種、移植(包括實質器官、幹細胞和骨髓移植)和/或抗排斥治療史。 • 在第一次治療訪視之前2個月內，參與者已經接受任何活(減毒)疫苗(包括但不限於水痘帶狀皰疹、口服脊髓灰質炎疫苗和鼻噴流感疫苗)。 • 在篩選訪視時參與者的淋巴細胞計數低於正常值下限(LLN)。 • 進行性多灶性白質腦病(PML)的診斷史或者基於篩選MRI暗示PML的發現的證據。 • 人類免疫缺陷病毒(HIV)感染史(例如，任何已知的陽性HIV測試或來自參與者訪談的資訊)。 • 活動性或潛伏性結核病(TB)史；TB測試應在篩選時進行，且如果有臨床徵兆，則應在研究期間再次進行，並且可以基於對TB感染的臨床判斷、兩可結果或臨床懷疑重複進行。針對TB的篩選測試描述於表4F中。 • 注意：如果需要，例如，測試結果不明確或者懷疑假陽性測試結果，研究者可以諮詢感染性疾病專家。如果感染性疾病專家認為測試結果為假陽性並且在臨床上無關且確認參與者可以在試驗中入組，則研究者必須將此記錄在來源資料中，然後可以將參與者隨機化。 • 需要用抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑治療的持續性慢性或活動性復發型感染。 • 在篩選訪視4週內發熱(≥ 38ºC；然而，如果是由於短暫且輕度的耳、鼻、喉病毒感染所致，可以基於研究者的判斷納入參與者)。 • 參與者有患上肝炎或再啟動肝炎的風險，即，在針對B型肝炎和C型肝炎病毒的血清學標誌物篩選時的結果指示急性或慢性感染。進一步細節參見研究手冊。 E 02. 精神病學障礙或物質濫用的存在，如以下所證實： • 在篩選訪視之前2年內需要住院的任何精神病、行為病症或抑鬱症的病史。 • 在篩選訪視之前6個月中自殺未遂或根據哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)基線/篩選版的4類或5類自殺意念的有記錄病史，或者如果按研究者的判斷，參與者有意圖自殺的風險。 • 在篩選訪視之前1內的活動性酒精使用障礙或酒精或藥物濫用史。 • 當前酒精攝入為對於男性＞2個飲酒單位/日且對於女性＞1個飲酒單位/日(1個飲酒單位 = 大約14克酒精 = 350 mL啤酒 = 140 mL葡萄酒 = 40 mL白酒)。 E 03. 在此臨床試驗的情況下在篩選訪視期間獲得的按研究者的判斷被認為是臨床上顯著的以下發現： • 超出正常限值的任何篩選實驗室值。 • 異常ECG。 E 04. 可能使參與者容易發生出血過多的情況： • 在篩選訪視之前任何時間的出血障礙或已知的血小板功能障礙。 • 在篩選訪視時血小板計數 ＜ 150 000/μL。 • 參與者在篩選訪視之前4週內進行過可能影響參與者的安全性(如研究者所判斷)的大手術，或者已經計畫在研究期間進行任何選擇性大手術。 • 根據研究者的判斷，在篩選之前6個月內的嚴重出血事件史，例如但不限於大腦或胃腸出血。 E 05. 會對參與研究產生不良影響或者使主要功效終點無法評價的情況： • 由於一種或多種預先存在的健康病症所致的預期壽命短，如其治療神經學家所確定。 • 根據研究者的判斷，會對參與此研究產生不良影響的其他嚴重伴隨疾病的病史或存在，例如但不限於心血管疾病(包括根據紐約心臟協會 [NYHA] 分類的III期或IV期心力衰竭)、或腎臟疾病(即，經歷透析)、神經系統疾病、內分泌疾病、胃腸疾病、代謝疾病、肺病(例如，間質性肺炎或肺纖維化)或淋巴疾病。 • 急性肝病、肝硬化、慢性肝病(除非認為穩定＞ 6個月)。 • 確認的篩選ALT ＞ 1.5 × ULN或AST ＞ 1.5 × ULN或鹼性磷酸酶 ＞ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋)或總膽紅素 ＞ 1.5 × ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。 • 在篩選時，升高的轉鐵蛋白飽和度(在男性中＞ 50%且在女性中＞ 40%)和/或具有升高的鐵蛋白水平 ＞ 500 μg/L。 • 在篩選訪視之前5年內有任何惡性腫瘤(有效治療的子宮頸原位癌或充分治療的非轉移性皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌除外)也將被排除。 • 使得無法評價參與者的主要功效終點或者會對參與此研究產生不良影響的任何其他一種或多種醫學病症或一種或多種伴隨疾病，如研究者所判斷。
既往 / 伴隨療法 E 17. 參與者已經在任何隨機化評估之前的指定時間範圍內接受以下用藥/治療中的任一種(對於富馬酸二甲酯、干擾素β或醋酸格拉替雷治療，不需要洗脫，但是在第1天或第1天之後不允許使用)： 縮寫：IV：靜脈內，MRI：磁共振成像，MS：多發性硬化，PML：進行性多灶性白質腦病 a 如果進行加速消除程序，則沒有時間限制 b 奧瑞珠單抗療法：參見國家特有要求 E 07. 參與者正在接受細胞色素P450 3A(CYP3A)的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。 E 08. 參與者正在接受抗凝劑/抗血小板療法，包括： • 乙醯水楊酸(阿司匹林)＞ 81 mg/日， • 抗血小板藥物(例如，氯吡格雷)， • 華法林(維生素K拮抗劑)， • 肝素，包括低分子量肝素(抗凝血酶藥劑)， • 達比加群(直接凝血酶抑制劑)， • 阿呱沙班、依度沙班、利伐沙班(直接因子Xa抑制劑)。 注意：上文提及的所有藥物都必須在研究藥物投予前停用至少5個半衰期，阿司匹林除外，其必須在研究藥物投予前停用至少8天。如果這在臨床上不合適，則無法納入參與者。這些洗脫期僅在如下情形中適用：研究者認為中止所列出的用藥在臨床上是適當的或者近期存在這些用藥的使用史(如針對某些血栓事件在臨床上建議使用抗凝劑的短期治療時的情形中)，因此將需要在隨機化之前跟蹤這些洗脫期。 如果參與者患有需要繼續使用這些用藥的慢性潛在醫學病症(腦卒中、冠脈疾病或頸動脈疾病、心臟瓣膜疾病等)，則參與者無法在研究中入組。
E 09. 參與者具有對任何研究干預或其組分的敏感性，或者具有研究者認為禁忌參與研究的藥物或其他過敏性反應。
先前 / 並行臨床研究經歷 E 10. 參與者先前暴露於任何BTK抑制劑，包括托萊布替尼。 E 11. 參與者已經在篩選訪視之前的3個月或5個半衰期-(以較長者為准)內服用其他試驗用藥物。
診斷評估 E 12. 參與者具有MRI的禁忌證，即，存在起搏器、高風險區域中的金屬植入物(即，人工心臟瓣膜、動脈瘤/血管夾)、高風險區域中存在金屬材料(例如，彈片)、已知的對任何對比劑的過敏史或者會妨礙完成任何方案計畫的MRI的幽閉恐懼症史。 注意：具有Gd的禁忌證的人可以入組於研究中，但是在其MRI掃描期間不能接受Gd對比染料。
其他排除 E 13. 由於法規或法律命令而被安置在機構中的個體；被合法送到機構的囚犯或參與者。 E 14. 無論什麼原因，包括醫學或臨床條件，如研究者所判斷，參與者不適合參與，或者參與者可能有由於其他原因而不依從研究程序或者不能遵守方案評估時間表的風險。 E 15. 參與者是臨床研究地點的雇員或者研究進行中直接涉及的其他個體，或者這樣的個體的直系親屬。 E 16. 在研究實施/過程期間可能引起倫理考量的任何其他情況。 注意：如果認為異常實驗室測試值是暫時的，則可以在篩選時進行一次性再次測試
生活方式考量
餐食和膳食限制：托萊布替尼(IMP)應與常規餐食一起服用。在可能時，與IMP一起服用的餐食(例如，早餐、午餐或晚餐)在整個研究中應一致。將在每次訪視時記錄與IMP一起服用的典型餐食。在用於IMP投予的用餐時間需要改變的情形中，2劑之間應維持最少12小時的間隔。
咖啡鹼、酒精和煙草：
對於具有PK/PD評估的每次訪視，參與者將在開始治療前戒絕攝取含有咖啡鹼或黃嘌呤的產品(例如，咖啡、茶、可樂飲料和巧克力)持續2小時，直至當天晚些時候收集到最終PK和/或PD樣品為止。
對於具有PK/PD評估的每次訪視，參與者將在開始治療前戒絕酒精持續24小時，直至當天晚些時候收集到最終PK和/或PD樣品為止。
在整個研究期間，應告誡參與者不要消費大量酒精，定義為定期地在女性參與者中＞ 14克(1個標準飲酒單位)/日或在男性參與者中＞ 28克(2個標準飲酒單位)/日。
研究干預和伴隨療法
研究干預定義為旨在根據研究方案投予研究參與者的任何一種或多種試驗性干預、一種或多種市售產品、安慰劑或者一種或多種醫療器械。
表 4E - 所投予的研究干預的概述
組名 托萊布替尼 安慰劑
干預名稱 托萊布替尼60 mg 安慰劑
類型 藥物 藥物
劑量配製品 薄膜包衣片劑 薄膜包衣片劑
單位劑量強度 60 mg 0 mg
劑量水平 每天一次 每天一次
投予途徑 口服 口服
IMP 和 NIMP IMP IMP
包裝和標籤 研究干預將以錢包式泡罩包裝來提供。標籤的內容符合當地監管規範和要求。 研究干預將以錢包式泡罩包裝來提供。標籤的內容符合當地監管規範和要求。
當前名稱 SAR442168-托萊布替尼 不適用
劑量修改
在此研究中沒有預見到劑量降低。如果認為由於AE而有必要，則可能需要中斷或永久中止治療。
伴隨療法
參與者在入組時正在接受或在研究期間接受的任何用藥或疫苗(包括非處方藥或處方藥、維生素和/或草藥補充劑)必須與以下一起加以記錄： • 使用原因。 • 投予日期，包括開始和結束日期。 • 用量資訊，包括劑量和頻率。
在干預期期間不應投予活(減毒)疫苗。在隨機化之後當參與者繼續進行研究治療時，不允許進行排除標準E 06中記錄的針對MS的療法。允許糖皮質激素(例如，用於MS復發治療或急性疾病)和局部皮質類固醇(例如，外用、鼻、眼、耳、關節內)的短期使用(3至5天)。
如果關於伴隨或先前療法存在任何問題，應聯繫醫學監查員。
在開始研究干預之前7天(或14天，如果藥物是潛在的酶誘導劑)或5個半衰期(以較長者為准)內直至完成隨訪訪視，參與者必須戒絕服用處方或非處方藥物(包括維生素和膳食或草藥補充劑)，除非研究者和發起人認為所述用藥不會干擾研究。如果臨床上可行，在篩選之前以及在治療期的持續時間中，用於MS症狀(例如，行走受損、疲勞、痙攣、失禁、疼痛)的MS治療的用藥應維持在穩定劑量。
抗凝劑/抗血小板療法不允許伴隨IMP進行，包括： • 乙醯水楊酸(阿司匹林)＞ 81 mg/日。 • 抗血小板藥物(例如，氯吡格雷)。 • 華法林(維生素K拮抗劑)。 • 肝素，包括低分子量肝素(抗凝血酶藥劑)。 • 達比加群(直接凝血酶抑制劑)。 • 阿呱沙班、依度沙班、利伐沙班(直接因子Xa抑制劑)。
允許劑量≤ 3克/日的撲熱息痛/對乙醯胺基酚在研究期間的任何時間使用。如果臨床上現有醫學病症或新事件的治療需要，可以在研究期間給予短過程(最常5天)的最低有效劑量的非類固醇消炎藥(NSAID)(除了乙醯水楊酸以外)，優選地選擇性環氧合酶-2抑制劑。研究者必須在eCRF中記錄NSAID(和任何其他聯合用藥)的使用。
CYP 抑制劑 / 誘導劑：
CYP3A的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑在整個研究中都不允許(附錄8 [第10.8節])。基於非臨床藥物代謝研究，SAR442168是CYP3A4和CYP2C8同工酶的基質。在健康參與者中，強效CYP3A4抑制劑(伊曲康唑200 mg，每天一次，持續4天)將SAR442168曲線下面積(AUC)暴露增加1.8倍(INT16385研究)，並且強效CYP2C8抑制劑(吉非貝琪600 mg，每天兩次，持續6天)將SAR442168 AUC暴露增加8.4倍(INT16726研究)。基於令人滿意的安全性和耐受性概況且基於在進食條件下以多達240 mg SAR442168的劑量每天接受一次SAR442168持續14天的健康參與者中觀察到的暴露(TDR16862研究)，允許強抑制CYP3A4的藥物且不允許強抑制CYP2C8的藥物。在健康參與者中，通過利福平(600 mg，每天一次，持續8天)進行的強效CYP3A4和中度CYP2C8誘導將SAR442168暴露降低6倍(INT16726研究)。因此，強效以及中度(基於預測)CYP3A誘導劑由於其降低SAR442168暴露和功效的潛力而不被允許。要避免的藥物的列表參見附錄8(第10.8節)。
如果關於伴隨或先前療法存在任何問題，應聯繫發起人。
救援醫學
如果參與者實現主要終點(6個月CDP)，他們可以配合治療研究者，選擇接受以下中的一種： 1.   轉換為開放標籤SAR442168治療；或者 2.   轉換為在其相應國家批准用於PPMS的非研究治療。在此情形中，參與者將永久中止IMP，並且將鼓勵其保留在研究中進行計畫的臨床訪視，直至共同研究結束。
在參與者轉換為開放標籤SAR442168治療的情形中，將需要在第2、4、5、6、7、8、9、10、11、和12週在第一開放標籤計量之後監測其肝功能測試，然後在接下來的9個月中每月監測。此後，將恢復根據SoA(表4A1和表4A2)的計畫訪視時間點(即，每3個月)，直至共同研究結束。每當時間點將與根據SoA(第1.3節)的計畫訪視一致時，將進行完整計畫訪視評估代替單獨的肝監測測試。
如果參與者和研究者選擇提供救援醫學，則其將保持對原始治療分配不知情。
如果可能，將審查所有單獨的設盲資料，並且將在轉換為所選救援方法之前解決所有詢問，以確保用於主要評估的資料完整性。在開始救援治療之前，研究者應確認，在6個月CDP的發作或確認之前90天內不存在裁定復發。基於單獨症狀和所評估的進一步進展的風險，研究者和參與者可以選擇讓參與者在實現6個月CDP之後仍然進行初始的雙盲治療。
研究干預的中止以及參與者中止 / 退出
研究干預的中止
明確中止
只要可能，應繼續進行研究干預。
永久干預中止是與研究者或參與者作出的在任何時間不使參與者再次暴露於研究干預的明確決定相關的任何治療中止。在極少數情況下，可能需要參與者永久中止研究干預。如果永久中止研究干預，則應要求參與者保留在研究中以進行評價，直至隨訪/EOS訪視。對於此參與者集合(中止IMP和/或轉換為另一DMT的參與者)，將不在pEOT訪視後收集PK或生物標誌物樣品，並且MRI評估將每年進行一次，使用下一年度訪視作為起點。這對於繼續評價安全性和功效將是重要的。要在中止研究干預時收集的資料參見SoA(表4A1和表4A2)。在永久中止研究干預的情形中，應根據當地臨床實踐和治療研究者的最佳判斷治療參與者的MS。
以下可能是研究者或發起人中止參與者進行治療的正當理由： • 危及參與者的安全性的不良事件，或者如果中止研究干預是研究者和/或參與者期望的或認為必要。 • 如果根據實驗室異常隨訪指南符合IMP中止標準(表4F)。 • 在研究者看來，參與者不再獲得治療/臨床益處。 • 如果女性參與者在研究期間懷孕或希望懷孕。 • 根據參與者的要求，即，撤回治療同意。 • 任何嚴重機會性感染(例如，PML [參見圖6]、HIV) • 禁止的伴隨用藥的持續需要/長期使用(參見表4I)。 • 使用開放標籤SAR442168或在其相應國家批准用於PPMS的非研究疾病改善療法(例如，在6個月CDP之後)。 • 簡單體格檢查將至少包括評估皮膚、肺、心血管系統、神經學檢查和腹部(肝和脾)。 • 研究者應特別關注與先前嚴重疾病相關的臨床徵兆。 • 任何臨床上顯著的新發現或先前發現的惡化應根據研究者的判斷被報告為AE。
在參與者符合演算法(表4B)中概述的條件中的一種時，或者如果研究者相信符合參與者的最大利益，研究者應考慮中止針對異常肝功能的研究干預。
臨床實驗室測試
在可行時，將由中心實驗室進行表4F中詳述的測試。僅在中心實驗室結果在時間上對於研究干預投予和/或反應評價不可用的事件中需要當地實驗室結果。另外，如果適用當地實驗室結果作出研究干預決定或反應評價，則必須將所述結果錄入eCRF中。
對納入或排除參與者的方案特有要求詳述於方案的表4C和表4D中。
如研究者確定有必要或者當地法規要求，可以在研究期間的任何時間進行另外的測試。如研究者確定需要或當地法規要求，可以進行另外的血清或尿液妊娠測試，以確立在受試者參與研究期間的任何時間都沒有妊娠。 表 4F - 方案要求的實驗室評估
實驗室評估 參數
血液學 血小板計數 RBC指數： WBC分類計數：
RBC計數 MCV 嗜中性粒細胞
血紅蛋白 MCH 淋巴細胞
血細胞比容 網織紅細胞% 單核細胞
嗜酸性粒細胞
嗜鹼性粒細胞
臨床化學 BUN 鈉 AST
肌酐 鈣 ALT
葡萄糖 總膽紅素和直接膽紅素 鹼性磷酸酶
鉀 總蛋白 白蛋白
氯化物 肌酸磷酸激酶
碳酸氫根 脂肪酶
常規尿液分析 - 比重 - pH、葡萄糖、蛋白質、血液、酮類、膽紅素、尿膽素原、亞硝酸鹽、白細胞酯酶，通過檢測試紙測量 - 鏡檢(如果血液或蛋白質是異常的以及用於感染跡象)
其他篩選測試 - FSH和雌二醇(如果需要，僅在女性參與者中以確認絕經後狀態) - 高靈敏度血清或尿液β-hCG妊娠測試(如有生育能力的女性所需要) b - 凝血：PT/ INR、aPTT - 針對B型肝炎病毒(HBs Ag、抗HBc IGM和總抗HBs)和C型肝炎病毒(抗-HCV)的血清學測試；在這些結果不確定的情形中(例如抗HBs陰性且抗HBc陽性或抗HC IgG陽性)，應分別進行HBV-DNA測試或HCV-RNA測試以供確認。HIV和其他感染性疾病，如果當地要求。 - 結核病測試：血液測試(例如，QuantiFERON ®TB Gold測試)是優選的；如果血液測試不可用，則將允許進行皮膚測試(例如，結核菌素皮膚試驗)和輔助測試。如果可用，也可以進行T-SPOT。 - 鐵況(血清)：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度TIBC。
ALT：丙胺酸轉胺酶；抗HBc；針對B型肝炎核心抗原的抗體；抗HBs：B型肝炎表面抗體；aPTT：活化部分凝血活酶時間；AST：天門冬胺酸轉胺酶；BUN：血尿素氮；β-hCG：人絨毛膜促性腺素；FSH；卵泡刺激素；IEC：獨立倫理委員會；INR：國際標準化比率；HBsAg：B型肝炎表面抗原；HBV：B型肝炎病毒；HCV：C型肝炎病毒；HIV：人類免疫缺陷病毒；Ig：免疫球蛋白；IRB：機構審查委員會；MCH：平均紅細胞血紅蛋白含量；MCV：平均紅細胞體積；PT：凝血酶原時間；RBC：紅細胞；SGOT：血清天門冬胺酸轉胺酶；SGPT：血清穀丙轉胺酶；TB：結核病；TIBC：總鐵結合力；ULN：正常值上限；WBC：白細胞。 a肝化學停止標準的詳情以及在觀察到ALT ＞ 3 × ULN之後所需的活動和隨訪評估在圖2-圖8中給出。可能暗示重度肝損傷的ALT ＞ 3 × ULN和膽紅素 ≥ 2 × ULN(＞35%直接膽紅素)或者ALT ＞ 3 × ULN和國際標準化比率(INR) ＞ 1.5(如果測量INR)的臨床實驗室發現必須被報告為SAE。 b針對妊娠的當地尿液測試將是方案的標準(在需要血清妊娠測試時，篩選訪視除外)除非當地法規或IRB/IEC要求進行血清測試。 c 進一步細節提供於E 01，表4D中。
研究者必須記錄其對每份實驗室安全性報告的審查。
可以將研究揭盲的實驗室/分析物結果將不被報告給研究現場或其他設盲的人員，直至研究已經被揭盲。這包括PK評估和任何基線後生物標誌物或PD評估。 肝和其他安全性：活動和隨訪評估
表4G和圖2-圖8中描述的這些活動僅為ALT增加和血小板減少事件所需。對於描述的所有其他安全性事件，根據研究者的醫學判斷建議這些活動。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告AE的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將嗜中性粒細胞減少報告為AE。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告AE的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將血小板減少記錄為AE。
圖3中的縮寫：aPTT：活化部分凝血活酶時間；EDTA：乙二胺四乙酸；INR：國際標準化比率；PK：藥動學；PT：凝血酶原時間。
注意：「基線」是指在基線訪視時採樣的ALT；或者如果基線值不可用，在基線訪視採樣的最新的ALT。所述演算法不適用於在篩選期間ALT增加的情況。 表 4G 用於確認 ALT 升高的情形的活動
在 ALT ＞ 5 x ULN 的任何確認病例中，需要進行以下步驟 ( 針對 ALT ＞ 3 x ULN 但 ALT ＜ 5 x ULN 建議，如臨床所指示 ) ：
• 告知現場監查員，其將資訊轉交給研究管理員。
• 具體 調查最後一次訪視以來，特別在先前72小時中，伴隨或不伴隨意識喪失、頭暈和/或低血壓的乏力和/或心律失常發作；排除肌肉損傷。
• 進行以下測試/活動： o      LFT：AST、ALT、鹼性磷酸酶、總膽紅素和結合膽紅素以及凝血酶原時間/INR(針對ALT ＞ 3 x ULN的強制性評估)； o      CPK、血清肌酐、全血細胞計數； o      抗HAV IgM、抗HBc IgM、(HBV-DNA，如果有臨床徵兆)、抗HCV和HCV RNA、抗CMV IgM和抗HEV IgM抗體； o      鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度； o      自身抗體：抗核、抗DNA、抗平滑肌、抗LKM、抗線粒體； o      評價EBV、皰疹病毒的近期感染。根據臨床背景，考慮針對弓形體的測試； o      收集並冷凍血清樣品(5 mL x 2)； o      根據中心實驗室手冊中的指令收集並儲存一個PK樣品； o      考慮肝膽超聲檢查(或者其他成像研究，如果需要)； o      考慮針對吉伯特病的DNA測試，如果有臨床徵兆； o      考慮諮詢肝臟病學家(強制性的，如果ALT ＞ 8 x ULN或者與膽紅素升高相關)； -       與肝臟病學家討論潛在肝活檢的臨床徵兆； o      考慮患者住院，如果INR ＞ 2(或PT ＜ 50%)和/或中樞神經系統紊亂暗示肝性腦病
• 在中止 IMP 後監測 LFT ：o      緊密監測(每2-3天)直至ALT呈下降趨勢，然後每週監測直至＜ 1.5 x ULN，然後在每次計畫訪視時監測； o      此頻繁LFT監測可以通過中心實驗室或當地實驗室進行，或者通過家庭訪視進行(根據研究者的評估和/或當地監管要求而定)。
• 再激發：一旦ALT/AST降低至＜ 1.5 x ULN，只有在與發起人的醫學監查員討論後才可以考慮研究藥物的再次開始，並且不存在臨床禁忌證。對於具有＞ 3 x ULN ALT和＞ 2 x ULN膽紅素增加的參與者，將不會考慮再激發。 -       在同意再次開始研究藥物的情形中，建議在治療期的最初6個月根據評估的方案計畫評估ALT/AST。 -       ALT/AST值的＞ 3 x ULN的新升高的出現將導致永久中止研究藥物。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告不良事件的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將血清肌酐增加報告為AE。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告不良事件的通用指南中的標準中的至少1項的情況下，要將CPK增加報告為AE。
圖5針對縮寫：ARF，急性腎衰竭；ULN，正常值上限；DIC，彌散性血管內凝血；CPK，肌酸磷酸激酶；ECG，心電圖；PK，藥動學。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告AE的通用指南中列出的標準中的至少1項的情況下，要將血清肌酐增加報告為AE。
圖8針對縮寫：CK-MB，肌酸激酶-MB；CK-MM，肌酸激酶-MM；ECG，心電圖；PK，藥動學；ULN，正常值上限。
僅在符合附錄3(第10.3節)中用於報告AE的通用指南中的標準中的至少1項的情況下，要將CPK增加報告為AE。
疑似PML：如果參與者的臨床表現或MRI特徵暗示PML，則建議圖6中描述的診斷和活動演算法。
圖6中的縮寫：縮寫：CSF，腦脊液；Gd，釓；IMP，試驗用藥品；JCV，約翰•坎甯安病毒；MRI，磁共振成像；PCR，聚合酶鏈式反應；PML，進行性多灶性白質腦病
懷疑PML的臨床表現或MRI病變特徵在表3H中提出(基於Berger等人 Neurology 2013, 80, 1430-1438以及Kappos等人 Lancet Neurol. 2007, 6, 431-441)。
在基於成像結果懷疑PML的事件中，當地放射學家將直接告知研究者，並且將不需要對MRI進行中心審查。研究者將獲得另外的血漿、尿液和CSF樣品用於約翰·坎甯安病毒(JCV)分析。將在收到樣品後分析樣品，並且將結果直接提供給研究現場和發起人。其他管理將聽從治療研究者。然而，接下來的步驟將包括中止研究治療。另外的成像將在研究者的慎重考慮下進行，根據診斷檢查和治療計畫而定。 • 在具有暗示PML的臨床和MRI特徵的患者的腦脊液中檢測到約翰·坎甯安病毒(JCV)DNA確立PML的診斷。 • 如果在腦脊液中未檢測到JCV DNA並且如果PML的臨床懷疑仍較高，則應進行另一次腰椎穿刺。 • 如果診斷仍不確定且PML的懷疑仍較高，可以考慮進行腦活檢以確立明確診斷 表 4H - 暗示 PML 的臨床和 MRI 特徵
臨床病史        無力的亞急性發作、感覺缺失、認知或行為異常、步態異常、言語/語言困難或皮質功能障礙的任何其他徵兆、視交叉後視覺缺陷或癲癇發作
腦MRI             ≥1個T2/FLAIR高信號和T1低信號病變，其涉及皮質下和近皮質白質，不影響皮質，沒有占位效應，伴隨連續進展；沒有增強(即使在較大時)或具有弱邊緣增強的新病變
暗示PML的臨床或MRI特徵應根據附錄3(第10.3節)中的定義和程序被記錄為AE/AESI/SAE。 具有改變 SAR442168 代謝或吸收的潛力的藥物的例子
以下藥物由於其與P450介導的代謝的相互作用，是CYP3A的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑(根據華盛頓大學藥物相互作用資料庫程式的清單 [www.druginteractioninfo.org])而改變SAR442168動力學的潛力，應在研究期間伴隨IMP一起停用。
請注意，所提供的列表是不窮盡的，並且應諮詢意圖用於伴隨使用的藥物的產品資訊。 表 4I- CYP3A 誘導劑和 CYP2C8 抑制劑
強效 CYP3A 誘導劑：
利福平 卡馬西平
聖約翰草提取物 苯巴比妥
阿伐麥布 魯瑪卡托
利福噴汀
苯妥英 利福布汀
強效 CYP2C8 抑制劑：
吉非貝琪 氯吡格雷
中度 CYP3A 誘導劑：
司馬西特 阿那匹韋/貝拉布韋/達卡他韋
苯巴那酯 萘夫西林
雷西納德 莫達非尼
波生坦 特羅司他乙酯
硫利達嗪 惡拉戈利
利福布汀
縮寫9-HPT：                        9孔柱測試 ADL：                   日常生活活動 AE：                     不良事件 AESI：                  特別關注的不良事件 ALT：                   丙胺酸轉胺酶 aPTT：                  活化部分凝血活酶時間 ARR：                   年度化復發率 BTK：                   布魯頓酪胺酸激酶 BVL：                   腦容量損失 CD：                     分化簇 CDI：                    確認失能改善 CDP：                   確認失能進展 CFR：                   美國聯邦法典 Chi3L1：              殼多糖酶-3樣蛋白1 CNS：                   中樞神經系統 CPK：                   肌酐磷酸激酶 CRF：                   病例報告表 CSF：                    腦脊液 CSR：                   臨床研究報告 C-SSRS：             哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 CVLT-II：             加利福尼亞言語學習測試-II CYP：                   細胞色素P450 DILI：                   藥物性肝損傷 DMC：                  資料監測委員會 DMT：                  疾病改善療法 DNA：                  去氧核糖核酸 DNAM-1：           DNAX輔助分子1 DTP：                   直接面向患者 ECG：                   心電圖、心電描記術 eCRF：                 電子病例報告表 EDSS：                 擴展失能狀態量表編號的實施例 eGFR：                 腎小球濾過率估算值 EOS：                   研究結束 EOT：                   治療結束 EQ-5D-5L：         EuroQol 5維5級問卷 FSH：                   卵泡刺激素 GCIPL：                       神經節細胞-內網層 GCP：                   藥品臨床試驗管理規範 Gd：                      釓 GM-CSF：            粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 GrA：                    人顆粒酶A GrB：                    人顆粒酶B GrK：                    人顆粒酶K GrM：                   人顆粒酶M HIV：                    人類免疫缺陷病毒 HR：                     危險比 HRT：                   激素替代療法 IB：                       研究者手冊 ICF：                     知情同意書 ICH：                    國際協調理事會 IEC：                    獨立倫理委員會 IFNγ：                   干擾素γ Ig：                               免疫球蛋白 IL：                               白介素 IMP：                    試驗用藥品 INR：                    國際標準化比率 IRB：                    機構審查委員會 IRT：                    互動式回應技術 ITT：                     意向治療 IUD：                    宮內節育器 IUS：                    宮內激素釋放系統 IV：                       靜脈內 IWRS：                 互動式網路回應系統 JCV：                    約翰·坎甯安病毒 KM：                    Kaplan-Meier LLN：                   正常值下限 MCAM：              黑色素瘤細胞粘附分子 MedDRA：           監管活動醫學詞典 MMRM：             重複測量混合效應模型 MRI：                   磁共振成像 MS：                     多發性硬化 MSFC-3：             多發性硬化功能複合量表-3 MSQoL-54：        多發性硬化生存品質-54問卷 MTR：                  磁化傳遞率 NCI CTCAE：      國家癌症研究所不良事件通用術語標準 NEDA：                        無疾病活動證據-3 NfL：                    神經絲輕鏈 NIMP：                 非試驗用藥品 NSAID：               非類固醇消炎藥 NYHA：                       紐約心臟病協會 PD：                      藥效學 PK：                      藥動學 PML：                  進行性多灶性白質腦病 PPMS：                原發進展型多發性硬化 pRNFL：               乳頭周圍視網膜神經纖維層 pTreg：                 外周調節T細胞 QTcF：                 使用Fridericia公式校正的QT間期 RMS：                  復發型多發性硬化 RTE：                   胸腺新遷出細胞 SAE：                   嚴重不良事件 SAP：                   統計分析計畫 SDMT：                        符號數字模態測試 SEL：                    緩慢演變病變 SoA：                    活動時間表 SPMS：                繼發進展型多發性硬化 SUSAR：              可疑非預期嚴重不良反應 SWI：                   磁敏感加權成像 T25-FW：             計時25英尺步行 TB：                      結核病 TEAE：                 治療中出現的不良事件 Tfh：                     T卵泡輔助細胞 Th 17：                 T輔助17細胞 Th 17：                 T輔助17 Th1：                    T輔助1細胞、T輔助1 Th2：                    T輔助2細胞 Th2：                    T輔助2 TIGIT：                 T細胞免疫球蛋白和免疫受體酪胺酸抑制基序(ITIM)結構域 TNFα：                 腫瘤壞死因子α Treg：                   調節T細胞 tTreg：                  胸腺來源的Foxp3(+)調節T細胞 ULN：                   正常值上限 US：                      美國 WOCBP：             有生育能力的女性
實施例編號1：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平，並且在發現所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平時，向患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號2：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平，並且在發現所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號3：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者的鐵況，並且在發現所述患者具有合適的鐵況時，向患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號4：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者的鐵況，並且在發現所述患者具有合適的鐵況時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號5：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者的酒精消費量，並且在發現所述患者具有合適的酒精消費量時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號6：一種治療有需要的患者的MG的方法，包括確定所述患者的酒精消費量，並且在發現所述患者具有合適的酒精消費量時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號7：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者在所述患者的系統中是否具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑，並且在發現所述患者不具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號8：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者在所述患者的系統中是否具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑，並且在發現所述患者不具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號9：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的ALT酶，並且在發現所述患者不具有升高的ALT酶時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號10：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的ALT酶，並且在發現所述患者不具有升高的ALT酶時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號11：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平，並且在發現所述患者具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號12：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平，並且在發現所述患者具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號13：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者的鐵況，並且在發現所述患者不具有合適的鐵況時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號14：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者的鐵況，並且在發現所述患者不具有合適的鐵況時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號15：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者的酒精消費量，並且在發現所述患者不具有合適的酒精消費量時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號16：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者的酒精消費量，並且在發現所述患者不具有合適的酒精消費量時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號17：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者在所述患者的系統中是否具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑，並且在發現所述患者具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號18：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者在所述患者的系統中是否具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑，並且在發現所述患者具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號19：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的ALT酶，並且在發現所述患者具有升高的ALT酶時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號20：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的ALT酶，並且在發現所述患者具有升高的ALT酶時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號21：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的ALT ＞ 1.5 × ULN或AST ＞ 1.5 × ULN或鹼性磷酸酶 ＞ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者由穩定慢性肝障礙解釋)或總膽紅素
＞1.5 × ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)，並且在發現所述患者具有這些條件中的任一種時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號22：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的ALT ＞ 1.5 × ULN或AST ＞ 1.5 × ULN或鹼性磷酸酶 ＞ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋)或總膽紅素＞ 1.5 × ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)，並且在發現所述患者具有這些條件中的任一種時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號23：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的ALT ＞ 1.5 × ULN或AST ＞ 1.5 × ULN或鹼性磷酸酶 ＞ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋)或總膽紅素
＞ 1.5 × ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)，並且在發現所述患者不具有這些條件中的任一種時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號24：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的ALT ＞ 1.5 × ULN或AST ＞ 1.5 × ULN或鹼性磷酸酶＞ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋)或總膽紅素
＞ 1.5 × ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)，並且在發現所述患者不具有這些條件中的任一種時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號25：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者是否具有輕度、中度或重度肝損傷，並且在發現所述患者不具有這些條件中的任一種時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號26：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者是否具有輕度、中度或重度肝損傷，並且在發現所述患者不具有這些條件中的任一種時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號27：一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者是否具有輕度、中度或重度肝損傷，並且在發現所述患者具有這些條件中的任一種時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號28：一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者是否具有輕度、中度或重度肝損傷，並且在發現所述患者具有這些條件中的任一種時，中止向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
實施例編號29：一種治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平。
實施例編號30：一種治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平。
實施例編號31：一種治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者具有合適的鐵況。
實施例編號32：一種治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者具有合適的鐵況。
實施例編號33：一種治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者具有合適的酒精消費量。
實施例編號34：一種治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者具有合適的酒精消費量。
實施例編號35：一種治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者在所述患者的系統中不具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑。
實施例編號36：一種治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者在所述患者的系統中不具有CYP3A的誘導劑或CYP3C8的抑制劑。
實施例編號37：一種治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的ALT酶。
實施例編號38：一種治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的ALT酶。
實施例編號39：一種治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的ALT ＞ 1.5 × ULN或AST ＞1.5 × ULN或鹼性磷酸酶 ＞ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝病解釋)或總膽紅素 ＞ 1.5 × ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。
實施例編號40：一種治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的ALT
＞1.5 × ULN或AST ＞ 1.5 × ULN或鹼性磷酸酶＞ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者由穩定慢性肝病解釋)或總膽紅素＞ 1.5 × ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。
實施例編號41：一種治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有輕度肝損傷、中度肝損傷或重度肝損傷。
實施例編號42：一種治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有輕度肝損傷、中度肝損傷或重度肝損傷。
圖1A提供實例1的研究設計。
圖1B提供實例2的研究設計。
圖1C提供實例3的研究設計。
圖1D提供實例4的研究設計。
圖2提供在嗜中性粒細胞減少的事件中的建議活動和隨訪評估。
圖3提供在血小板減少的事件中的建議活動和隨訪評估。
圖4A提供在增加的丙胺酸轉胺酶(ALT)演算法的事件中的建議活動和隨訪評估。
圖4B提供在增加的丙胺酸轉胺酶(ALT)演算法的事件中的建議活動和隨訪評估。
圖5提供在血清肌酐的事件中的建議活動和隨訪評估。
圖6提供在懷疑進行性多灶性白質腦病(PML)時的建議活動和隨訪評估。
圖7提供對根據失能水平的擴展失能狀態量表得分(EDSS)的描述。
圖8提供在非心臟起源的並且與高強度體力活動無關的CPK增加的事件中的建議活動和隨訪評估。

Claims (35)

  1. 一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平，並且在發現所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
  2. 一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者是否具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平，並且在發現所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
  3. 一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括確定所述患者的鐵況，並且在發現所述患者具有合適的鐵況時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
  4. 一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括確定所述患者的鐵況，並且在發現所述患者具有合適的鐵況時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
  5. 一種治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水平或升高的鐵蛋白水平。
  6. 一種治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的轉鐵蛋白或升高的鐵蛋白水平。
  7. 一種治療MS的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者具有合適的鐵水平。
  8. 一種治療MG的方法，其包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者具有合適的鐵況。
  9. 一種治療MS的方法，其包括以下步驟： (a)   在患者的血液或血清中進行鐵況測試； (b)   檢測到在正常範圍內的所述鐵況測試的水平；以及 (c)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平、和總鐵結合力(TIBC)中的任何一種或多種，並且其中所述鐵況測試的正常範圍包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水平，(iii) 在男性患者中≤ 50%或在女性患者中≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水平，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
  10. 一種治療MS的方法，其包括以下步驟： (a)   檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平；以及 (b)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中男性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度，並且女性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
  11. 一種治療MS的方法，其包括以下步驟： (a)   檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平；以及 (b)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平是≤ 500 μg/L。
  12. 一種治療MS的方法，其包括以下步驟： (a)   在患者中進行肝功能測試； (b)   檢測到所述患者中合適的肝功能；以及 (c)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述肝功能測試測量患者血液中以下的水平中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、白蛋白、鹼性磷酸酶、總和直接膽紅素、以及總蛋白，並且 其中具有合適的肝功能的患者具有以下中的一種或多種：ALT ≤ 1.5 x 正常值上限(ULN)、AST水平≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶≤ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者由穩定慢性肝障礙解釋)以及總膽紅素≤ 1.5 x ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。
  13. 一種治療MS的方法，其包括以下步驟： (a)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b)   測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c)   檢測到＞ 8 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d)   停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e)   監測所述患者中的ALT水平；以及 (f)    在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
  14. 一種治療MS的方法，其包括以下步驟： (a)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b)   測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c)   在至少兩週的時間段期間檢測到＞ 5 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d)   停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e)   監測所述患者中的ALT水平；以及 (f)    在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
  15. 一種治療MS的方法，其包括以下步驟： (a)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b)   測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c)   檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d)   測量患者中總膽紅素和國際標準化比率(INR)中的一種或多種； (e)   檢測到總膽紅素＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一種或多種； (f)    停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (g)   監測所述患者中的ALT水平；以及 (h)   在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
  16. 一種治療MS的方法，其包括以下步驟： (a)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b)   測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c)   檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d)   如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、疹、和嗜酸粒細胞增多＞ 5%中的一種或多種，則停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e)   監測所述患者中的ALT水平；以及 (f)    在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
  17. 如請求項13至16中任一項所述的方法，其中至少每月確定步驟 (b) 中的ALT水平。
  18. 如請求項13至16中任一項所述的方法，其中至少每週監測步驟 (d) 中的ALT水平。
  19. 如請求項13至16中任一項所述的方法，其中每2至3天監測步驟 (d) 中的ALT水平。
  20. 一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者，其中所述患者沒有在接受細胞色素P450 3A(CYP3A)的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。
  21. 一種治療有需要的患者的MS的方法，其包括以下步驟： (a)   勸告所述患者在治療期間限制酒精消費量；以及 (b)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述患者是女性並被勸告將酒精消費量限制到14克/日或更低，或者所述患者是男性並被勸告將酒精消費量限制到28克/日或更低。
  22. 如請求項9至21中任一項所述的方法，其中所述MS選自RMS、NRSPMS和PPMS。
  23. 一種治療MG的方法，其包括以下步驟： (a)   在患者的血液或血清中進行鐵況測試； (b)   檢測到在正常範圍內的所述鐵況測試的水平；以及 (c)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平、和總鐵結合力(TIBC)中的任何一種或多種，並且其中所述鐵況測試的正常範圍包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水平，(iii) 在男性患者中≤ 50%或在女性患者中≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水平，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
  24. 一種治療MG的方法，其包括以下步驟： (a)   檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平；以及 (b)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中男性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度，並且女性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
  25. 一種治療MG的方法，其包括以下步驟： (a)   檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平；以及 (b)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平是≤ 500 μg/L。
  26. 一種治療MG的方法，所述方法包括以下步驟： (a)   在患者中進行肝功能測試； (b)   檢測到所述患者中合適的肝功能；以及 (c)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述肝功能測試測量患者血液中以下的水平中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、白蛋白、鹼性磷酸酶、總和直接膽紅素、以及總蛋白，並且 其中具有合適的肝功能的患者具有以下中的一種或多種：ALT ≤ 1.5 x 正常值上限(ULN)、AST水平≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶≤ 2 × ULN(除非由非肝相關障礙引起或者由穩定慢性肝障礙解釋)以及總膽紅素≤ 1.5 x ULN(除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致)。
  27. 一種治療MG的方法，其包括以下步驟： (a)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b)   測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c)   檢測到＞ 8 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d)   停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e)   監測所述患者中的ALT水平；以及 (f)    在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
  28. 一種治療MG的方法，其包括以下步驟： (a)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b)   測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c)   在至少兩週的時間段期間檢測到＞ 5 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d)   停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e)   監測所述患者中的ALT水平；以及 (f)    在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
  29. 一種治療MG的方法，其包括以下步驟： (a)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b)   測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c)   檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d)   測量患者中總膽紅素和國際標準化比率(INR)中的一種或多種； (e)   檢測到總膽紅素＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一種或多種； (f)    停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (g)   監測所述患者中的ALT水平；以及 (h)   在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
  30. 一種治療MG的方法，其包括以下步驟： (a)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(化合物)的BTK抑制劑投予有需要的患者； (b)   測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平； (c)   檢測到＞ 3 x 正常值上限(ULN)的ALT水平； (d)   如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、疹、和嗜酸粒細胞增多＞ 5%中的一種或多種，則停止將所述化合物投予所述患者；以及任選地 (e)   監測所述患者中的ALT水平；以及 (f)    在確定所述患者的ALT水平為＜ 1.5 x ULN時，恢復將治療有效量的所述化合物投予所述患者。
  31. 如請求項27至30中任一項所述的方法，其中至少每月確定步驟 (b) 中的ALT水平。
  32. 如請求項27至30中任一項所述的方法，其中至少每週監測步驟 (d) 中的ALT水平。
  33. 如請求項27至30中任一項所述的方法，其中每2至3天監測步驟 (d) 中的ALT水平。
  34. 一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者，其中所述患者沒有在接受細胞色素P450 3A(CYP3A)的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。
  35. 一種治療有需要的患者的MG的方法，其包括以下步驟： (a)   勸告所述患者在治療期間限制酒精消費量；以及 (b)   將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述患者是女性並被勸告將酒精消費量限制到14克/日或更低，或者所述患者是男性並被勸告將酒精消費量限制到28克/日或更低。
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