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TW202426505A - 癌症之治療及診斷方法 - Google Patents

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TW202426505A
TW202426505A TW112140808A TW112140808A TW202426505A TW 202426505 A TW202426505 A TW 202426505A TW 112140808 A TW112140808 A TW 112140808A TW 112140808 A TW112140808 A TW 112140808A TW 202426505 A TW202426505 A TW 202426505A
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bispecific antibody
antibody
mki67
biological sample
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TW112140808A
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凜 娜卡慕拉
贊那巴 雷希爾
蘇米達 羅伊
住吉亭子
埃希吉 沙迪 托吉
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美商建南德克公司
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Abstract

本發明提供用抗片段可結晶受體樣 5 (FcRH5)/抗分化簇 3 (CD3) 雙特異性抗體治療癌症諸如多發性骨髓瘤之給藥的方法。

Description

癌症之治療及診斷方法
本發明涉及癌症諸如 B 細胞增生性病症之治療，以及監測及評定該治療之方法。更具體而言，本發明涉及對具有增加的 T 細胞增生標記 (例如，增生之標記 Ki-67 (MKI67)) 之含量及/或增加的 MKI67 +T 細胞之數量之多發性骨髓瘤 (MM) 患者之治療、監測及評定。可使用抗片段可結晶受體樣 5 (FcRH5)/抗分化簇 3 (CD3) 雙特異性抗體進行治療。
癌症仍然是對人類健康最致命的威脅之一。在美國，癌症每年影響超過 170 萬新病患，且是僅次於心臟病的第二大死因，約佔死亡的四分之一。
特定而言血液系統癌症是癌症相關死亡的第二主要原因。血液癌症包括多發性骨髓瘤 (MM)，其為以惡性漿細胞增生及蓄積為特徵的腫瘤。在全球範圍內，每年約有 110,000 人被診斷出患有 MM。盡管治療取得進展，但 MM 仍無法治癒，在接受自體幹細胞移植之後，標準風險骨髓瘤之估計中位存活期仍為 8-10 年，且高風險疾病之中位存活期仍為 2-3 年。盡管過去 20 年患者之存活期顯著提高，但與匹配的一般群體相比，僅 10-15% 之患者達到或超過預期存活期。蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物 (IMiD) 及單株抗體之引入實現了存活期提高。盡管如此，大多數患者 (若非全部) 最終會復發，且在變得難治或無資格接受蛋白酶體抑制劑或 IMiD 之後，MM 患者的結果相當差，存活期不到 1 年。因此，特定而言，複發性或難治性 (R/R) MM 繼續構成顯著未滿足的醫療需求，且需要新穎治療劑。對於此類患者，替代或二次治療模式，諸如基於雙特異性抗體之免疫療法，可能特別有效。在該領域中對開發給與治療性雙特異性抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 以治療癌症 (例如 MM，例如 R/R MM) 之有效方法存在未滿足的需求，該等方法實現更有利的受益-風險情形。
本文提供 尤其是治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法、評定個體的癌症 (例如，MM) 之治療之方法、以及監測對個體的癌症 (例如，MM) 之治療的反應之方法。
在一個態樣中，本發明的特徵在於一種使用結合至 Fc 受體同源物 5 (FcRH5) 及分化簇 3 (CD3) 的雙特異性抗體治療患有多發性骨髓瘤 (MM) 的個體之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；(b) 將該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量進行比較，其中相對於參考含量，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體；以及 (c) 若相對於參考含量，T 細胞增生標記之含量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種使用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體治療患有 MM 的個體之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的增生標記 Ki-67 陽性 (MKI67 +) T 細胞之數量；(b) 將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量進行比較，其中相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體；以及 (c) 若相對於參考數量，該個體之生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種監測患有 MM 的個體對使用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體的治療之反應之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；以及 (b) 將該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量進行比較，其中相對於參考含量，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體，從而監測該個體對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種監測患有 MM 的個體對使用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體的治療之反應之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；以及 (b) 將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量進行比較，其中相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體，從而監測該個體對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種用於評定患有 MM 的個體對使用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體的治療之治療反應之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；(b) 基於該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量的比較來維持、調整或停止該個體之治療，其中與參考含量相比，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量的變化指示對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種用於評定患有 MM 的個體對使用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體的治療之治療反應之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；(b) 基於該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量的比較來維持、調整或停止該個體之治療，其中與參考數量相比，該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量的變化指示對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 之個體，該治療包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；(b) 將該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量進行比較，其中相對於參考含量，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體；以及 (c) 若相對於參考含量，T 細胞增生標記之含量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 之個體，該治療包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的增生標記 Ki-67 陽性 (MKI67 +) T 細胞之數量；(b) 將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量進行比較，其中相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體；以及 (c) 若相對於參考數量，該個體之生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包括監測該個體對治療之反應的步驟，該監測包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；以及 (b) 將該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量進行比較，其中相對於參考含量，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體，從而監測該個體對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包括監測該個體對治療之反應的步驟，該監測包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；以及 (b) 將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量進行比較，其中相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體，從而監測該個體對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 之個體，該治療包含評定該個體對治療之反應的步驟，該評定包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；(b) 基於該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量的比較來維持、調整或停止該個體之治療，其中與參考含量相比，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量的變化指示對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 之個體，該治療包含評定該個體對治療之反應的步驟，該評定包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；(b) 基於該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量的比較來維持、調整或停止該個體之治療，其中與參考數量相比，該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量的變化指示對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在一些態樣中，(a) 若相對於參考含量，生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量增加，則個體對治療有反應且維持治療；或 (b) 若相對於參考含量，生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量相同或減少，則個體對治療沒有反應且調整或停止治療。
在一些態樣中，(a) 若相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +細胞之數量增加，則個體對治療有反應且維持治療；或 (b) 若相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +細胞之數量相同或減少，則個體對治療沒有反應且調整或停止治療。
在一些態樣中，該方法進一步包含向個體投予雙特異性抗體。
在一些態樣中，雙特異性抗體之投予係以包含以下的給藥方案進行：(a) 第一給藥週期，其中該第一給藥週期包含雙特異性抗體之至少第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)；以及 (b) 第二給藥週期，其中該第二給藥週期包含雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在一些態樣中，投予雙特異性抗體後的時間點係在 C2D1 之前。
在一些態樣中：(a) C1D1 係在約 0.5 mg 至約 19.9 mg 之間；(b) C1D2 係在約 20 mg 至約 600 mg 之間；且 (c) C2D1 係在約 20 mg 至約 600 mg 之間。
在一些態樣中：(a) C1D1 係在約 1.2 mg 至約 10.8 mg 之間；(b) C1D2 係在約 80 mg 至約 300 mg 之間；且 (c) C2D1 係在約 80 mg 至約 300 mg 之間。
在一些態樣中：(a) C1D1 為約 3.6 mg；(b) C1D2 為約 198 mg；且 (c) C2D1 為約 198 mg。
在一些態樣中，第一及第二給藥週期之長度為 21 天。
在一些態樣中，給藥方案包含分別在或約在第一給藥週期的第 1 天及第 8 天向個體投予 C1D1 及 C1D2，且在或約在第二給藥週期的第 1 天向個體投予 C2D1。
在一些態樣中，給藥方案包含一個或多個額外給藥週期。
在一些態樣中，給藥方案包含在或約在該等額外給藥週期中之各者的第 1 天向個體投予雙特異性抗體。
在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期包含：(a) 第三給藥週期，其中該第三給藥週期包含雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)；及/或 (b) 第四給藥週期，其中該第四給藥週期包含雙特異性抗體之單一劑量 (C4D1)。
在一些態樣中，投予雙特異性抗體後的時間點係在 C3D1 及/或 C4D1 之前。
在一些態樣中，雙特異性抗體之投予係以包含以下的給藥方案進行：(a) 第一給藥週期，其中該第一給藥週期包含雙特異性抗體之至少第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)；以及 (b) 第二給藥週期，其中該第二給藥週期包含雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在一些態樣中，投予雙特異性抗體後的時間點係在 C2D1 之前。
在一些態樣中：(a) C1D1 係在約 0.01 mg 至約 2.9 mg 之間；(b) C1D2 係在約 3 mg 至約 19.9 mg 之間；(c) C1D3 係在約 20 mg 至約 600 mg 之間；且 (d) C2D1 係在約 20 mg 至約 600 mg 之間。
在一些態樣中：(a) C1D1 係在約 0.2 mg 至約 0.4 mg 之間；(b) C1D2 係在約 3.2 mg 至約 10 mg 之間；(c) C1D3 係在約 80 mg 至約 300 mg 之間；且 (d) C2D1 係在約 80 mg 至約 300 mg 之間。
在一些態樣中：(a) C1D1 為約 0.3 mg；(b) C1D2 為約 3.6 mg；(c) C1D3 為約 160 mg；且 (d) C2D1 為約 160 mg。
在一些態樣中，第一及第二給藥週期之長度為 21 天。
在一些態樣中，給藥方案包含分別在或約在第一給藥週期的第 1、8 及 15 天向個體投予 C1D1、C1D2 及 C1D3，且在或約在第二給藥週期的第 1 天向個體投予 C2D1。
在一些態樣中，給藥方案包含一個或多個額外給藥週期。
在一些態樣中，給藥方案包含在或約在該等額外給藥週期中之各者的第 1 天向個體投予雙特異性抗體。
在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期包含：(a) 第三給藥週期，其中該第三給藥週期包含雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)；及/或 (b) 第四給藥週期，其中該第四給藥週期包含雙特異性抗體之單一劑量 (C4D1)。
在一些態樣中，投予雙特異性抗體後的時間點係在 C3D1 及/或 C4D1 之前。
在一些態樣中，T 細胞增生標記為增生標記 Ki-67 (MKI67)。
在一些態樣中，T 細胞增生標記之含量為蛋白質含量。
在一些態樣中，藉由流式細胞分析技術 (FC)、西方墨點法、酶聯免疫吸附測定 (ELISA)、質譜法 (MS)、免疫螢光法 (IF) 或免疫組織化學 (IHC) 來檢測蛋白質含量。
在一些態樣中，用 MKI67 抗體檢測蛋白質含量。
在一些態樣中，抗 MKI67 抗體為單株 Ki-67 或 MIB-1 抗體。
在一些態樣中，T 細胞增生標記之含量為 MKI67 之 mRNA 含量。
在一些態樣中，藉由聚合酶鏈式反應 (PCR)、反轉錄-PCR (RT-PCR)、定量-PCR (qPCR)、微陣列分析、北方墨點法或 RNA 定序來檢測 mRNA 含量。
在一些態樣中，在 T 細胞中檢測 T 細胞增生標記。
在一些態樣中，T 細胞為 MKI67 +。
在一些態樣中，參考含量為在向個體投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記之含量。
在一些態樣中，參考含量為在向個體投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 之含量。
在一些態樣中，藉由 FC、西方墨點法、ELISA、MS、IF 或 IHC 來檢測 MKI67 +T 細胞。
在一些態樣中，用 MKI67 抗體檢測 MKI67 +T 細胞。
在一些態樣中，抗 MKI67 抗體為單株 Ki-67 或 MIB-1 抗體。
在一些態樣中，參考數量為在向個體投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +T 細胞之數量。
在一些態樣中，T 細胞呈分化簇 8 (CD8) 陽性 (CD8 +)。
在一些態樣中，T 細胞呈顆粒酶 B (Gzb) 陽性 (Gzb+)。
在一些態樣中，生物樣品為血液、血清或血漿。
在一些態樣中，雙特異性抗體包含抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包含第一結合域，該第一結合域包含以下六個高度可變區 (HVR)：(a) HVR-H1，其包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，該雙特異性抗體包含抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
在一些態樣中，該第一結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO:7 之胺基酸序列；以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO:8 之胺基酸序列。
在一些態樣中，雙特異性抗體包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含第二結合域，該第二結合域包含以下六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，該雙特異性抗體包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含第二結合域，該第二結合域包含 (a) VH 域，其包含與 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
在一些態樣中，該第二結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO:15 之胺基酸序列；以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO:16 之胺基酸序列。
在一些態樣中，該雙特異性抗體包含：抗 FcRH5 臂，其包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)；以及抗 CD3 臂，其包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，且其中：(a) H1 包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列；(b) L1 包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(c) H2 包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；及 (d) L2 包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
在一些態樣中，雙特異性抗體為頭孢他單抗 (cevostamab)。
在一些態樣中，雙特異性抗體包含去醣基化位點突變。
在一些態樣中，去醣基化位點突變降低雙特異性抗體之效應功能。
在一些態樣中，去醣基化位點突變為取代突變。
在一些態樣中，雙特異性抗體包含在 Fc 區中降低效應功能的取代突變。
在一些態樣中，雙特異性抗體為單株抗體。
在一些態樣中，雙特異性抗體為人源化抗體。
在一些態樣中，雙特異性抗體為嵌合抗體。
在一些態樣中，雙特異性抗體為結合 FcRH5 及 CD3 之抗體片段。
在一些態樣中，該抗體片段選自由 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 及 (Fab') 2片段所組成之群組。
在一些態樣中，雙特異性抗體為全長抗體。
在一些態樣中，雙特異性抗體為 IgG 抗體。
在一些態樣中，IgG抗體為 IgG 1抗體。
在一些態樣中，雙特異性抗體包含一個或多個重鏈恆定域，其中該一個或多個重鏈恆定域係選自第一 CH1 (CH1 1 ) 域、第一 CH2 (CH2 1 ) 域、第一 CH3 (CH3 1 ) 域、第二 CH1 (CH1 2 ) 域、第二 CH2 (CH2 2 ) 域及第二 CH3 (CH3 2 ) 域。
在一些態樣中，所述一個或多個重鏈恆定域中的至少一個與另一個重鏈恆定域配對。
在一些態樣中，CH3 1 和 CH3 2 結構域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH3 1 結構域中的隆凸或腔窩分別位於 CH3 2 結構域的腔窩或隆凸中。
在一些態樣中，該 CH3 1 域及該 CH3 2 域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。
在一些態樣中，CH2 1 和 CH2 2 結構域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH2 1 結構域中的隆凸或腔窩分別位於 CH2 2 結構域的腔窩或隆凸中。
在一些態樣中，該 CH2 1 及該 CH2 2 結構域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。
在一些態樣中，該抗 FcRH5 臂包含該隆凸且該抗 CD3 臂包含該腔窩。
在一些態樣中，該抗 FcRH5 臂之 CH3 域包含含有 T366W 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之隆凸，且該抗 CD3 臂之 CH3 域包含含有 T366S、L368A 及 Y407V 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之腔窩。
在一些態樣中，雙特異性抗體作為單一療法投予個體。
在一些態樣中，雙特異性抗體作為組合療法投予個體。
在一些態樣中，雙特異性抗體與一種或多種額外治療劑同時投予個體。
在一些態樣中，雙特異性抗體在投予一種或多種額外治療劑之前投予個體。
在一些態樣中，雙特異性抗體在投予一種或多種額外治療劑之後投予個體。
在一些態樣中，一種或多種額外治療劑包含有效量之托珠單抗 (tocilizumab)。
在一些態樣中，托珠單抗藉由靜脈內輸注投予個體。
在一些態樣中：(a) 個體體重 ≥ 100 kg，且托珠單抗以 800 mg 之劑量投予個體；(b) 個體體重 ≥ 30 kg 且 ＜ 100 kg，且托珠單抗以 8 mg/kg 之劑量投予個體；或 (c) 個體體重 ＜ 30 kg，且托珠單抗以 12 mg/kg 之劑量投予個體。
在一些態樣中，托珠單抗在投予雙特異性抗體之前 2 小時投予個體。
在一些態樣中，該一種或多種額外治療劑包含有效量之免疫調節藥物 (IMiD)、達雷木單抗 (daratumumab) 或 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法。
在一些態樣中，雙特異性抗體係藉由靜脈內輸注投予個體。
在一些態樣中，雙特異性抗體經皮下投予個體。
在一些態樣中，個體具有細胞激素釋放症候群 (CRS) 事件，且該方法進一步包含在中止用該雙特異性抗體進行之治療的同時治療該 CRS 事件之症狀。
在一些態樣中，該方法進一步包含向該個體投予有效量之托珠單抗以治療該 CRS 事件。
在一些方面，以約 8 mg/kg 之單一劑量形式將托珠單抗經靜脈內投予個體。
在一些態樣中，該 CRS 事件在治療該 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，該方法進一步包含投予個體托珠單抗之一個或多個額外劑量以控制該 CRS 事件。
在一些態樣中，該一個或多個額外劑量之托珠單抗以約 8 mg/kg 之劑量經靜脈內投予該個體。
在一些態樣中，一種或多種額外治療劑包含有效量之皮質類固醇。
在一些態樣中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。
在一些態樣中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇。
在一些態樣中，甲基培尼皮質醇係以約 80 mg 之劑量投予。
在一些態樣中，皮質類固醇為地塞米松。
在一些態樣中，地塞米松係以約 20 mg 之劑量投予。
在一些態樣中，該一種或多種額外治療劑包含有效量之乙醯胺酚或撲熱息痛。
在一些態樣中，乙醯胺酚或撲熱息痛係以在約 500 mg 至約 1000 mg 之間的劑量投予。
在一些態樣中，乙醯胺酚或撲熱息痛係經口服投予個體。
在一些態樣中，一種或多種額外治療劑包含有效量之苯海拉明。
在一些態樣中，苯海拉明係以在約 25 mg 至約 50 mg 之間之劑量投予。
在一些態樣中，苯海拉明係經口服投予該個體。
在一些態樣中，MM 為復發性或難治性 (R/R) MM。
在一些態樣中，個體已接受至少三種針對 MM 之先前治療線。
在一些態樣中，個體已接受至少四種針對 MM 之先前治療線。
在一些態樣中，個體接觸過包含蛋白酶體抑制劑、IMiD 及/或抗 CD38 治療劑之先前治療。
在一些態樣中，蛋白酶體抑制劑為硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。
在一些態樣中，IMiD 為沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺。
在一些態樣中，抗 CD38 治療劑為抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體為達雷木單抗、MOR202 或伊沙妥昔單抗。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體為達雷木單抗。
在一些態樣中，該個體接觸過包含以下之先前治療：抗 SLAMF7 治療劑、出核抑制劑 (nuclear export inhibitor)、組蛋白去乙醯酶 (HDAC) 抑制劑、自體幹細胞移植 (ASCT)、雙特異性抗體、抗體-藥物結合物 (ADC)、CAR-T 細胞療法或 BCMA 定向療法。
在一些態樣中，抗 SLAMF7 治療劑為抗 SLAMF7 抗體。
在一些態樣中，抗 SLAMF7 抗體為埃羅妥珠單抗。
在一些態樣中，出核抑制劑為塞利尼索。
在一些態樣中，HDAC 抑制劑為帕比司他。
在一些態樣中，BCMA 定向療法為靶向 BCMA 之抗體-藥物結合物。
I. 定義
如本文所用，術語「約」係指本技術領域技術人員易於知曉的各個值的通常誤差範圍。在本文中，涉及「約」的值或參數包括 (並描述) 指向該值或參數本身之態 樣。
應當理解，本文所述之本發明的態樣和實施例包括「包含」、「由……組成」、和「基本上由……組成」。
如本文所用，術語「FcRH5」或「片段可結晶受體樣 5」係指來自任何脊椎動物來源的任何天然 FcRH5，包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如，人類) 及囓齒動物 (例如，小鼠及大鼠)，除非除另有說明外，其包括「全長」未處理的 FcRH5，以及因在細胞中處理所產生之任何形式的 FcRH5。該術語亦涵蓋天然生成之 FcRH5 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。FcRH5 包括例如人類 FcRH5 蛋白 (UniProtKB/Swiss-Prot ID：Q96RD9.3)，其長度為 977 個胺基酸。
術語「抗 FcRH5 抗體」及「結合至 FcRH5 之抗體」是指能夠以足夠親和力結合 FcRH5，從而使得該抗體可用作靶向 FcRH5 之診斷劑及/或治療劑之抗體。在一個實施例中，抗 FcRH5 拮抗劑抗體與無關、非 FcRH5 蛋白質結合之程度低於該抗體與 FcRH5 結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，與 FcRH5 結合之抗體的解離常數 (K D) 為≤ 1μM、≤ 250 nM、≤ 100 nM、≤ 15 nM、≤ 10 nM、≤ 6 nM、≤ 4 nM、≤ 2 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如，10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9M 至 10 -13M)。在某些實施例中，抗 FcRH5 拮抗劑抗體結合至 FcRH5 之抗原決定基，其在不同物種之 FcRH5 是保守性。
如本文所用，術語「分化簇 3」或「CD3」涉及來自任何脊椎動物來源的任何天然 CD3，包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如人類) 和囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)，除非另有說明，包括例如 CD3ε、CD3γ、CD3α 及 CD3β 鏈。該術語涵蓋「全長」、未處理之 CD3 (例如未處理或未修飾之 CD3ε 或 CD3γ) 以及在細胞處理中得到的任何形式的 CD3。該術語亦涵蓋天然生成之 CD3 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。CD3 包括例如長度為 207 個胺基酸的人類 CD3ε 蛋白 (NCBI RefSeq No. NP_000724) 及長度為 182 個胺基酸的人類 CD3γ 蛋白 (NCBI RefSeq No. NP_000064)。
術語「抗 CD3 抗體」及「結合至 CD3 之抗體」是指能夠以足夠親和力結合 CD3，從而使得該抗體可用作靶向 CD3 之診斷劑及/或治療劑之抗體。在一個實施例中，抗 CD3 拮抗劑抗體與無關、非 CD3 蛋白質結合之程度低於該抗體與 CD3 結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，與 CD3 結合之抗體的解離常數 (K D) 為 ≤ 1μM、≤ 250 nM、≤ 100 nM、≤ 15 nM、≤ 10 nM、≤ 5 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如，10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9M 至 10 -13M)。在某些實施例中，抗 CD3 拮抗劑抗體結合至 CD3 之抗原決定基，其在不同物種之 CD3 是保守性。
出於本文之目的，「頭孢他單抗」，亦稱為 BFCR4350A 或 RO7187797，為一種 Fc 工程化、人源化、全長非醣基化 IgG1 κ T 細胞依賴性雙特異性抗體 (TDB)，其結合 FcRH5 及 CD3，且包含抗 FcRH5 臂，其包含 SEQ ID NO: 35 之重鏈多肽序列及 SEQ ID NO: 36 之輕鏈多肽序列，及抗 CD3 臂，其包含 SEQ ID NO: 37 之重鏈多肽序列及 SEQ ID NO: 38 之輕鏈多肽序列。頭孢他單抗在使用 Fc 區胺基酸殘基之 EU 編號的抗 FcRH5 臂之重鏈的 366 位處包含蘇胺酸至色胺酸 (T366W) 之胺基酸取代，且在使用 Fc 區胺基酸殘基之 EU 編號的抗 CD3 臂之重鏈上包含三個胺基酸取代 (407 位處之酪胺酸至纈胺酸、366 位處之蘇胺酸至絲胺酸及 368 位處之白胺酸至丙胺酸) (Y407V、T366S 及 L368A)，以驅動兩個臂 (半抗體) 之異源二聚化。頭孢他單抗亦包含在使用 Fc 區胺基酸殘基之 EU 編號的各重鏈 (N297G) 上之 297 位處之胺基酸取代 (甘胺酸取代天冬醯胺)，其產生與 Fc (Fcγ) 受體最小限度結合的非醣基化抗體，且因此阻止 Fc 效應功能。頭孢他單抗亦描述於 WHO 藥物資訊 (藥物物質之國際非專利名稱)，推薦 INN ：List 84, Vol. 34, No. 3, 發佈於 2020 年（參見第 701 頁）。
本文中的術語「抗體」以最廣義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體（例如，雙特異性抗體）及抗體片段，只要其等展示出預期抗原結合活性即可。
「親和力」係指分子 (例如抗體) 之單一結合位點與其結合配偶體 (例如抗原) 之間的非共價交互作用總和的強度。除非另有說明，否則如本文中所使用的「結合親和力」，係指反映結合對成員 (例如抗體及抗原) 之間 1:1 交互作用之內在結合親和力。分子 X 對於其搭配物 Y 之親和力通常可藉由解離常數 (K D) 來表示。可以藉由本領域已知的習知方法測量親和力，包括彼等本文所述之方法。下面描述了用於測量結合親和性的具體的說明性和示例性方面。
「親和力成熟」抗體係指在一個或多個高度可變區 (HVR) 中具有一種或多種變化之抗體，與不具有此等變化之親代抗體相比，此類變化引起該抗體對抗原之親和力的改善。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，係指具有與天然抗體結構實質上類似的結構或具有含有如本文中所定義的 Fc 區的重鏈之抗體。
「抗體片段」係指除完整抗體以外的分子，其包含結合完整抗體所結合抗原之完整抗體的一部分。抗體片段之實例包括但不限於 Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2、雙功能抗體、線性抗體、單鏈抗體分子 (例如，scFv、ScFab) 抗原片段形成的多特異性抗體。
單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人單域抗體 ( 參見例如美國第 6,248,516 B1 號專利)。單域 (single-domain) 抗體的實例包括但不限於 VHH。
「Fab」片段是藉由木瓜蛋白酶消化抗體產生的抗原結合片段，並完整的 L 鏈以及 H 鏈的可變區域 (VH) 及一個重鏈的第一恆定域 (CH1) 組成。抗體的木瓜蛋白酶消化產生兩個相同的 Fab 片段。胃蛋白酶對抗體的處理產生單一大的 F(ab') 2片段，該片段大致對應於兩個具有二價抗原結合活性並且仍能夠交聯抗原的雙硫鍵連接的 Fab 片段。Fab' 片段與 Fab 片段的不同之處在於，在 CH1 域的羧基末端具有額外的少數殘基，其包括來自抗體鉸鏈區的一個或多個半胱胺酸。Fab'-SH 是指恆定域之半胱胺酸殘基帶有一個游離硫醇基的 Fab'。F(ab') 2抗體片段最初作為成對 Fab' 片段產生，其具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段之其他化學耦聯也是已知的。
「Fv」由緊密、非共價結合的一個重鏈可變區和一個輕鏈可變區域的二聚體組成。由這兩個結構域的折疊產生六個高度變異環 (H 和 L 鏈各 3 個環)，這些環形成用於抗原結合之胺基酸殘基，並賦予抗體以抗原結合特異性。然而，即使單一可變域 (或僅包含三個針對抗原的 CDR 的半個 Fv) 也具有辨識和結合抗原的能力，儘管親和力低於整個結合位點。
本文中術語「Fc 區域」用於定義免疫球蛋白重鏈之 C 端區域，包括天然序列 Fc 區域及變異 Fc 區域。儘管免疫球蛋白重鏈之 Fc 區域之邊界可能略有變化，但通常將人 IgG 重鏈之 Fc 區域定義為從 Cys226 或 Pro230 位置之胺基酸殘基延伸至其羧基端。例如，在抗體生產或純化過程中，或藉由重組工程化編碼抗體重鏈之核酸，可去除 Fc 區域之 C 端離胺酸 (根據 EU 編號系統之殘基 447)。因此，完整抗體之組成物可包含去除所有 Lys447 殘基之抗體群體、未去除 Lys447 殘基之抗體群體及具有含及不包含 Lys447 殘基之抗體混合物之抗體群體。
「功能Fc片段」具有原生序列Fc區之「效應功能」。例示性的「效應功能」包括 C1q 結合；CDC；Fc 受體結合；ADCC；吞噬作用；細胞表面受體 ( 例如B 細胞受體；BCR) 的下調等，此類效應功能通常需要將 Fc 區與結合域 ( 例如，抗體可變域) 結合，且可使用例如在本文中定義的已揭示的各種測定法進行評估。
「天然序列 Fc 區」包含與自然界中發現的 Fc 區的胺基酸序列具有同一性的胺基酸序列。天然序列人 Fc 區包括但不限於天然序列人 IgG1 Fc 區（非 A 和 A 同種異型）；天然序列人 IgG2 Fc 區；天然序列人 IgG3 Fc 區；和天然序列人 IgG4 Fc 區，以及其天然生成之變異體。
「變異體 Fc 區」包含由於至少一種胺基酸修飾，較佳一個或多個胺基酸置換，而不同於天然序列 Fc 區的胺基酸序列。較佳地，與天然序列 Fc 區或親本多肽的 Fc 區相比，變異體 Fc 區具有至少一個胺基酸取代， 例如，天然序列 Fc 區或親本多肽的 Fc 區中約一個至約十個胺基酸取代，較佳地約一個至約五個胺基酸取代。本文的變異體 Fc 區較佳地與天然序列 Fc 區和/或親本多肽的 Fc 區具有至少約 80% 的同源性，最佳地與其具有至少約 90% 的同源性，較佳地具有至少約 95% 的同源性。
如本文所用，「Fc 複合物」涉及兩個 Fc 區的 CH3 域一起相互作用以形成二聚體，或者在某些方面，兩個 Fc 區相互作用以形成二聚體，其中在鉸鏈區及/或 CH3 域的半胱胺酸殘基經由鍵及/或力 ( 例如，凡得瓦力 (Van der Waals)、疏水力、氫鍵、靜電力或二硫鍵) 相互作用。
如本文所用，「Fc 成分」涉及 Fc 區的鉸鏈區、CH2 域或 CH3 域。
「鉸鏈區」通常定義為從 IgG 的約殘基 216 延伸至 230 (EU 編號)、從 IgG 的約殘基 226 延伸至 243 (Kabat 編號) 或從 IgG 的約殘基 1 延伸至 15 (IMGT 唯一編號)。
Fc 區的「下部鉸鏈區」通常定義為緊接在鉸鏈區 C 端的殘基延伸，即，Fc 區的殘基 233 至 239 (EU 編號)。
「變異體 Fc 區」包含由於至少一種胺基酸修飾，較佳一個或多個胺基酸置換，而不同於天然序列 Fc 區的胺基酸序列。較佳地，與天然序列 Fc 區或親本多肽的 Fc 區相比，變異體 Fc 區具有至少一個胺基酸取代，例如，天然序列 Fc 區或親本多肽的 Fc 區中約一個至約十個胺基酸取代，較佳地約一個至約五個胺基酸取代。本文的變異體 Fc 區較佳地與天然序列 Fc 區和/或親本多肽的 Fc 區具有至少約 80% 的同源性，最佳地與其具有至少約 90% 的同源性，更佳地具有至少約 95% 的同源性。
「Fc 受體」或「FcR」係指與抗體之 Fc 區域結合之受體。較佳 FcR 為天然序列人 FcR。再者，較佳的 FcR 是結合 IgG 抗體 (γ 受體) 並且包括 FcγRI、FcγRII 及 FcγRIII 次類的受體者，包括這些受體的等位基因變異體及剪接形式。FcγRII 受體包括 FcγRIIA (「活化受體」) 和 FcγRIIB (「抑制受體」)，它們具有相似的胺基酸序列，其主要區別在於其胞質域。活化受體 FcγRIIA 在其胞質結構域中包含基於免疫受體酪胺酸的活化模體 (ITAM)。抑制受體 FcγRIIB 在其胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸的抑制模體 (ITIM) (參見綜述 M. Daëron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997))。FcR 綜述於：Ravetch 和 Kinet，Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)；Capel 等人，Immunomethods 4:25-34 (1994)；及 de Haas 等人，J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)。本文中術語「FcR」涵蓋其他 FcR，包括將來要鑑定的那些。該術語亦包括新生兒受體 FcRn，其負責將母體 IgG 轉移至胎兒 (Guyer 等人，J. Immunol. 117:587 (1976) 及 Kim 等人，J. Immunol. 24:249 (1994))。
如本文中所提及，術語「杵和臼 (knob-into-hole)」或「KnH」技術涉及藉由將隆凸 (杵狀物) 導入一個多肽並將腔窩 (臼狀物) 在其等相互作用的界面處引入其他多肽， 在活體外或 活體內指導兩個多肽的配對在一起的技術。例如，KnHs 已被導入抗體的 Fc:Fc 相互作用界面、CL：CH1 界面或 VH/VL 界面中 ( 例如，US2007/0178552、WO 96/027011、WO 98/050431 及 Zhu 等人(1997) Protein Science 6:781-788)。在多特異性抗體的製造中，這對於驅動兩個不同重鏈配對在一起特別有用。例如，在其等 Fc 區中具有 KnH 的多特異性抗體可進一步包含與各 Fc 區連接的單個可變域，或進一步包含與相同、相似或不同輕鏈可變域配對的不同重鏈可變域。KnH 技術亦可用於將兩個不同的受體胞外域或包含不同目標識別序列的任何其他多肽序列配對在一起。
「骨架 (framework)」或「FR」係指除高度可變區 (hypervariable region) (HVR) 殘基之外的可變域殘基。可變域之 FR 通常由四個 FR 域組成：  FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，HVR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中： FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
「CH1 區」或「CH1 域」包含從 IgG 的約殘基 118 至殘基 215 (EU 編號)、從 IgG 的約殘基 114 至 223 (Kabat 編號) 或 IgG 的約殘基 1.4 至殘基 121 的殘基延伸 (IMGT 唯一編號) (Lefranc M-P, Giudicelli V, Duroux P, Jabado-Michaloud J, Folch G, Aouinti S, Carillon E, Duvergey H, Houles A, Paysan-Lafosse T, Hadi-Saljoqi S, Sasorith S, Lefranc G, Kossida S. IMGT®，the international ImMunoGeneTics information system® 25 years on.Nucleic Acids Res. 2015 Jan;43(Database issue):D413-22)。
人 IgG Fc 區的「CH2 域」通常從 IgG 的約殘基 244 延伸至約 360 (Kabat 編號)、從 IgG 的約殘基 231 延伸至約 340 (EU 編號) 或從 IgG 的約殘基 1.6 延伸至約殘基 125 (IGMT 唯一編號)。CH2 域的獨特之處在於其沒有與另一域緊密配對。而是，兩個 N-連接的分支碳水化合物鏈插入完整的天然 IgG 分子的兩個 CH2 域之間。經推測，碳水化合物可提供該域-域配對的替代物，並有助於穩定 CH2 域。Burton, Molec. Immunol.22: 161-206 (1985)。
「CH3 域」包含 Fc 區中 CH2 域的 C 端殘基延伸 (即，從 IgG 的約胺基酸殘基 361 至約胺基酸殘基 478 (Kabat 編號)、從 IgG 的約胺基酸殘基 341 至約胺基酸殘基 447 (EU 編號) 或 IgG 的約胺基酸殘基 1.4 至約胺基酸殘基 130 (IGMT 唯一編號))。
「CL 域」或「輕鏈恆定域 (constant light domain)」包含輕鏈可變結構域 (VL) 的 C 端殘基延伸。抗體的輕鏈可為卡帕 (kappa，κ) (「Cκ」) 或拉目達 (lambda，λ) (「Cλ」) 輕鏈區。Cκ 區通常從 IgG 的約殘基 108 延伸至殘基 214 (Kabat 或 EU 編號) 或從 IgG 的約殘基 1.4 延伸至殘基 126 (IMGT 唯一編號)。Cλ 殘基通常從約殘基 107a 延伸至殘基 215 (Kabat 編號) 或從約殘基 1.5 延伸至殘基 127 (IMGT 唯一編號) (Lefranc M-P, Giudicelli V, Duroux P, Jabado-Michaloud J, Folch G, Aouinti S, Carillon E, Duvergey H, Houles A, Paysan-Lafosse T, Hadi-Saljoqi S, Sasorith S, Lefranc G, Kossida S. IMGT®, the international ImMunoGeneTics information system® 25 years on.Nucleic Acids Res. 2015 Jan;43(Database issue):D413-22)。
基於其恆定域之胺基酸序列，來自任何脊椎動物的輕鏈 (LC) 可歸類為兩種明顯不同的類型中的一種，稱為卡帕 (κ) 及蘭姆達 (λ)。根據其重鏈恆定域 (CH) 之胺基酸序列，免疫球蛋白可歸類為不同的類別或同型。有五類免疫球蛋白：  IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM，其分別具有名為 α、δ、γ、ε 和 µ 的重鏈。基於 CH 序列和功能的相對較小的差異，γ 和 α 類進一步分為子類， 例如，人類表現以下子類：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1 和 IgA2。
術語「嵌合」抗體是指其中重鏈及/或輕鏈的一部分源自特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈的其餘部分源自不同來源或物種的抗體。
抗體之「類別 (class)」係指為其重鏈所具有的恆定域或恆定區之類型。有五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG 及 IgM，且該等種類中之若干種可進一步分為亞類 (同型)，例如 IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1及 IgA 2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、δ、ε、γ 及 μ。
「人抗體 (human antibody)」為具有胺基酸序列之抗體，該胺基酸序列對應於由人或人體細胞產生或自利用人抗體譜系 (antibody repertoire) 或其他人抗體編碼序列之非人來源衍生之抗體之胺基酸序列。人抗體的該定義特定地排除包含非人抗原結合殘基之人源化抗體。人抗體可使用本領域中已知的各種技術（包括噬菌體顯示庫）來生產。Hoogenboom 及 Winter. J. Mol. Biol.227:381,1991；Marks 等人 J. Mol. Biol.222:581,1991。可用於製備人單株抗體之方法也描述於：Cole 等人， Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R. Liss，第 77 頁 (1985)；Boerner 等人， J. Immunol.，147(1): 86-95,1991。另請參見 van Dijk 及 van de Winkel. Curr. Opin. Pharmacol.5:368-74, 2001。可藉由將抗原投予轉基因動物來製備人抗體，該轉基因動物已被改造以回應於抗原攻擊而產生此等抗體，但其內源基因座已失去功能， 例如，異源小鼠 (參見 例如關於 XENOMOUSE TM技術之美國第 6,075,181 和 6,150,584 號專利)。參見，例如，Li 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA.103:3557-3562，2006 regarding human antibodies generated via a human B-cell hybridoma technology。
「人共通骨架」是代表一系列人免疫球蛋白 VL 或 VH 骨架序列中最常見的胺基酸殘基的骨架。通常，人免疫球蛋白 VL 或 VH 序列的選擇來自可變域序列的次群組。通常，序列的亞組是如 Kabat 等人在 Sequences of Proteins of Immunological Interest(第 5 版，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD (1991)，第 1-3 卷) 中所述之亞組 。在一個態樣中，對於 VL，亞組是如 Kabat 等人在上述文獻中所述之亞組 κ I。在一個態樣中，對於 VH，次群組是次群組 III，如上文 Kabat 等人。
「人源化 (humanized)」抗體係指包含來自非人 HVR 之胺基酸殘基及來自人 FR 之胺基酸殘基之嵌合抗體。在某些實施例中，人源化抗體將包括實質上所有至少一個 (且通常兩個) 可變域，其中所有或實質上所有 HVR (例如 CDR) 對應於非人抗體之其等，及所有或實質上所有 FR 對應對於人抗體之其等。在某些態樣中，其中人源化抗體的所有或實質上所有 FR 都對應於人類抗體的那些 FR，該人源化抗體的任何 FR 可包含來自非人類 FR 的一個或多個胺基酸殘基 (例如，FR 的一個或多個游標位殘基)。人源化抗體視情況可包含衍生自人抗體之抗體恆定區之至少一部分。抗體 (例如非人抗體) 之「人源化形式 (humanized form)」係指已經歷人源化之抗體。
術語「可變區 (variable region)」或「可變域 (variable domain)」係指參與抗體與抗原結合的抗體重鏈或輕鏈之域。天然抗體之重鏈及輕鏈之可變域 (分別為 VH 及 VL) 通常具有類似的結構，且每個域皆包含四個保留骨架區 (FR) 及三個高度可變區 (HVR)。(參見，例如，Kindt 等人， Kuby Immunology，6 thed.，W.H. Freeman 及 Co.，第 91 頁 (2007)。)  單個 VH 或 VL 域可能足以賦予抗原結合特異性。此外，可以使用 VH 或 VL 域從結合抗原的抗體中分離結合特定抗原的抗體，以分別篩選互補 VL 或 VH 域的文庫。參見，例如，Portolano 等人， J. Immunol.150:880-887 (1993); Clarkson 等人， Nature352:624-628 (1991)。
如本文所用，術語「高度可變區 (hypervariable region)」或「HVR」是指抗體可變域的序列中高度變異的每個區域 (「互補決定區域」或「CDR」)。通常，抗體包括六個 CDR：三個在 VH 中 (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，及三個在 VL 中 (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。在本文中，例示性 CDR 包括： (a) 出現在於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2) 及 96-101 (H3) 處的 CDR (Chothia 及 Lesk, J. Mol. Biol.196:901-917, 1987)； (b) CDR 存在於胺基酸殘基 24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、及 95-102 (H3) 處 (Kabat 等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版 Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda, MD (1991))；以及 (c) 抗原接觸存在於胺基酸殘基 27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、及 93-101 (H3) 處 (MacCallum 等人 J. Mol. Biol.262: 732-745, 1996)。
除非另有說明，否則可變域中之 HVR 殘基及其他殘基 (例如 FR 殘基) 在本文中係根據 Kabat 等人 ( 同上文) 編號。
「單鏈 Fv」也簡稱為「sFv」或「scFv」，是包含連接到單一多肽鏈中的 VH 和 VL 抗體域的抗體片段。較佳地，scFv 多肽在 VH 及 VL 域之間進一步包含多肽連接子，其使 scFv 能夠形成用於抗原結合的所需結構。關於 scFv 片段的綜述，參見 例如Plückthun，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113 卷，Rosenburg 及 Moore 編，Springer-Verlag，New York，第 269 頁至第 315 頁 (1994)；亦可參見 Malmborg 等人，J. Immunol. Methods 183:7-13, 1995。
「靶向域」意指與目標抗原決定位、抗原、配體或受體特異性結合的化合物或分子的一部分。靶向域包括但不限於抗體 (例如，單株、多株、重組、人源化及嵌合抗體)、抗體片段或其部分 (例如，雙 Fab 片段、Fab 片段，F(ab') 2、scFab、scFv 抗體、SMIP、單域抗體、雙抗體、微抗體、scFv-Fc、親合體 (affibody)、奈米抗體及抗體之 VH 及/或 VL 域)、受體、配體、適體、靶向域之肽 (例如半胱胺酸結蛋白 (cysteine knot protein，CKP)) 及具有確定的結合伴侶的其他分子。靶向域可靶向、阻斷、激動或拮抗與其結合的抗原。
如本文所用的術語「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即包含群體的個別抗體是相同的和/或結合相同的抗原決定位，除了例如含有天然生成之突變或於單株抗體製劑生產過程中產生的可能的變異體抗體之外，此等變異體通常係以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (抗原決定基) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於雜交瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之基因轉殖動物之方法，本文描述此等方法及用於製備單株抗體之其他示例性方法。
術語「多特異性抗體」以最廣義使用，並特別涵蓋具有多抗原決定位特異性的抗體。在一態樣中，多特異性抗體結合兩個不同的目標 (例如，雙特異性抗體)。此類多特異性抗體包括但不限於包含重鏈可變域 (VH) 及輕鏈可變域 (VL) 的抗體，其中 VH/VL 單元具有多抗原決定位特異性、具有兩個或更多個 VL 及 VH 域的抗體，各 VH/VL 單元結合不同抗原決定位、具有兩個或多個單一可變域的抗體，各單一可變域結合不同抗原決定位、全長抗體、抗體片段，例如 Fab、Fv、dsFv、scFv、雙抗體、雙特異性雙抗體及三抗體，已經共價或非共價連接的抗體片段。「多抗原決定位特異性 (polyepitopic specificity)」是指與相同或不同靶標上的兩個或更多個不同抗原決定位特異性結合的能力。「單特異性」涉及僅結合一個抗原的能力。在一態樣中，單特異性雙抗原決定位抗體結合同一目標/抗原上的兩個不同抗原決定位。在一態樣中，單特異性多抗原決定位抗體結合相同目標/抗原的多個不同抗原決定位。根據一態樣中，多特異性抗體為 IgG 抗體，其以 5 μΜ 至 0.001 pM、3 μΜ 至 0.001 pM、1 μΜ 至 0.001 pM、0.5 μΜ 至 0.001 pM 或 0.1 μΜ 至 0.001 pM 的親和力與各抗原決定位結合。
「裸抗體」係指未與異源部分 (例如，細胞毒性部分) 或放射性標記結合之抗體。裸抗體可存在於醫藥製劑中。
「天然抗體」係指具有不同結構的天然生成之免疫球蛋白分子。例如，Ig 天然 IgG 抗體為約 150,000 道耳頓、由二條相同的輕鏈及二條相同的重鏈經二硫鍵鍵合所構成之異四聚體醣蛋白。從 N 端至 C 端，每條重鏈具有可變區 (VH)，亦稱為變異重鏈域或重鏈可變域，接著係三個恆定域（CH1、CH2 及 CH3）。類似地，從 N 端至 C 端，每條輕鏈具有可變區 (VL)，亦稱為變異輕鏈域或輕鏈可變域，接著係輕鏈恆定 (CL) 域。基於其恆定域之胺基酸序列，抗體之輕鏈可被歸類為兩種類型中的一種，稱為卡帕 (κ) 及蘭姆達 (λ)。
如本文所使用，術語「免疫黏附素」表明結合異源蛋白 (「黏附素」) 的結合特異性與免疫球蛋白恆定域的效應功能的分子。在結構上，免疫黏附素包含具有所需結合特異性之胺基酸序列的融合體，該胺基酸序列不同於抗體的抗原識別及結合位點 ( 即與抗體的恆定區相比是「異源的」)，及包含免疫球蛋白恆定域序列 ( 例如，IgG 的 CH2 及/或 CH3 序列)。黏附素及免疫球蛋白恆定域視情況被胺基酸間隔區分開。例示性黏附素序列包括連續之胺基酸序列，其包含與所關注蛋白結合的受體或配體的一部分。黏附素序列亦可為結合所關注蛋白質的序列，但不是受體或配體序列 ( 例如肽體 (peptibody) 的黏附素序列)。可藉由各種方法選擇或鑑定此類多肽序列，包括噬菌體展示技術和高通量分選方法。免疫黏附素中的免疫球蛋白恆定域序列可以獲自任何免疫球蛋白，諸如 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 亞型、IgA（包括 IgA1 和 IgA2）、IgE、IgD 或 IgM。
「化學治療劑」包括用於治療癌症的化學化合物。化學治療劑的實例包括：厄洛替尼 (TARCEVA®，Genentech / OSI Pharm.)；硼替佐米 (VELCADE®，Millennium Pharm.)；雙硫崙；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；鹽孢子醯胺 A；卡非佐米；17-AAG (格爾德黴素)；根赤殼菌素；乳酸脫氫酶 (LDH-A)；氟司特芬 (FASLODEX®，AstraZeneca)；舒尼替尼 (SUTENT®，Pfizer/Sugen)；來曲唑 (FEMARA®，Novartis)；甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®，Novartis)；非那沙酸酯 (VATALANIB®，Novartis)；奧沙利鉑 (ELOXATIN®，Sanofi)；5-FU (5-氟尿嘧啶)；甲醯四氫葉酸；雷帕黴素 (Sirolimus，RAPAMUNE®，Wyeth)；拉帕替尼 (TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)；羅納非單抗 (SCH 66336)；索拉非尼 (NEXAVAR®，Bayer Labs)；吉非替尼 (IRESSA®，AstraZeneca)；AG1478；烷基化劑，諸如噻替派和 CYTOXAN® 環磷醯胺；烷基磺酸鹽，諸如環丁碸、次硫丹和吡磺碸；氮丙啶，諸如 Benzodopa、卡波醌和 Uredop；乙烯亞胺和甲基三聚氰胺，包括奧曲胺、三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基磷醯胺、三亞乙基硫代磷醯胺和三甲基三聚氰胺；番荔枝內酯 (尤其是布洛他辛和布洛他辛酮)；喜樹鹼 (包括托泊替康和伊立替康)；草苔蟲素；Callystatin；CC-1065 (包括其 Adozelesin、Carzelesin 和 Bizelesin 合成類似物)；念珠藻素 (特別是念珠藻素 1 和念珠藻素 8)；腎上腺皮質類固醇 (包括強體松和腎上腺皮質酮)；醋酸環丙孕酮；5α-還原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立諾他、羅帕地他汀、帕比司他、丙戊酸、Mocetinostat Dolastatin；阿地白介素，Talc Duocarmycin (包括合成類似物 KW-2189 和 CB1-TM1)；Eleutherobin；水鬼蕉鹼；Sarcodictyin；Spongistatin；氮芥，諸如氯丁酸苯丙胺、氯丁草胺、Chlomaphazine、Chlorophosphamide、Estramustine、依弗醯胺、甲基二(氯乙基)胺、鹽酸甲氧氮芥、黴法蘭、新恩比興、苯芥膽固醇、潑尼莫司汀、曲洛磷胺、烏拉莫司汀；亞硝基尿素，諸如卡莫斯汀、氯脲黴素、福莫汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫司汀；抗生素，諸如烯二炔抗生素 (例如，加利車黴素，尤其是加利車黴素 γ1I 和 加利車黴素 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186)；強力黴素，包括達尼黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯佩拉黴素；以及新制癌菌素生色團及相關的色蛋白烯二炔抗生素生色團)、紫膠菌素、放線菌素 (Actinomycin)、Authromycin、Azaserine、博來黴素、放線菌素 (Cactinomycin)、Carzinophilin、Chromomycinis、放線菌素 (Dactinomycin)、道諾黴素，地托比星、6-重氮-5-側氧-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (阿黴素)、嗎啉代-阿黴素、氰基嗎啉代-阿黴素、2-吡咯烷-阿黴素和脫氧阿黴素、表柔比星、埃索比星、伊達比星、馬賽黴素、絲裂黴素諸如絲裂黴素 C、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、Quelamycin、羅多比星、鏈黴黑素、鏈脲菌素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物，諸如甲胺蝶呤和 5-氟尿嘧啶 (5-FU)；葉酸類似物，諸如美蝶呤、甲胺蝶呤、蝶呤素、三甲蝶呤；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、噻蟲嘌呤、硫代鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安他濱、阿扎胞苷、6-氮雜尿嘧啶、卡莫呋、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿嘧啶；雄激素，諸如卡蘆睾酮、屈他雄酮丙酸酯、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯；抗腎上腺素，諸如胺基麩醯胺酸、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑諸如葉酸；醋葡醛內酯；醛糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；Bestrabucil；比生群；Edatraxate；Defofamine；秋水仙胺；地美可辛；地嗪酮；依洛美丁；依利醋銨；埃博黴素；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；Lonidainine；Maytansinoids 諸如美登素和安神黴素；米托胍腙；米托蒽醌；Mopidamnol；Nitraerine；噴司他丁；Phenamet；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙醯肼；丙卡巴肼；PSK® 多醣複合物 (JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；Razoxane；Rhizoxin；Sizofuran；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯 (尤其是 T-2 毒素、Verracurin A、Roridin A 和 Anguidine)；尿烷；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；胞嘧啶；阿拉伯糖苷 (Ara-C)；環磷醯胺；噻替哌；紫杉烷類，例如，TAXOL (紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE® (Cremophor-Free)、紫杉醇之白蛋白工程化奈米顆粒製劑 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) 和 TAXOTERE® (多西他賽，多烯紫杉醇；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；GEMZAR® (吉西他濱)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺蝶呤；鉑類似物，諸如順鉑和卡鉑；長春鹼；依托泊苷 (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；NAVELBINE® (長春瑞濱)；米托蒽醌；替尼泊苷；依達曲沙；卡培他濱 (XELODA®)；伊班膦酸鹽；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸 (DMFO)；類維生素 A，諸如視黃酸；以及上述任何一者的藥學上可接受的鹽類、酸和衍生物。
化學治療劑還包括 (i) 對腫瘤具有調節或抑制激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素和選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，包括例如他莫昔芬 (包括 NOLVADEX®；他莫昔芬檸檬酸鹽)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、Iodoxyfene、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛西芬、LY117018、奧那司酮和 FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬)；(ii) 抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制劑，其酶調節腎上腺的雌激素生成，例如，4(5)-咪唑、胺基戊二醯亞胺、MEGASE® (醋酸甲地孕酮)、AROMASIN® (依西美坦；Pfizer)、Formestanie、Fadrozole、RIVISOR® (伏洛唑)、FEMARA® (來曲唑；Novartis) 和 ARIMIDEX® (阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii) 抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；布舍瑞林、Tripterelin、甲羥孕酮醋酸酯、己二烯雌酚、普力馬、氟甲孕酮、所有反式維甲酸、芬太尼以及曲沙西他濱 (1,3-二氧嘧啶核苷)；(iv) 蛋白激酶抑制劑；(v) 脂質激酶抑制劑；(vi) 反義寡核苷酸，特別是那些抑制與異常細胞增生有關的信號路徑中的基因表現的寡核苷酸，諸如 PKC-α、Ralf 和 H-Ras；(vii) 核酶，諸如 VEGF 表現抑制劑 (例如，ANGIOZYME®) 和 HER2 表現抑制劑；(viii) 疫苗，諸如基因治療疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 和 VAXID®；PROLEUKIN®，rIL-2；拓撲異構酶 1 抑制劑，諸如 LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；以及 (ix) 上述任何一者的醫藥上可接受之鹽類、酸和衍生物。
化學治療劑還包括抗體諸如阿崙單抗 (Campath)、貝伐單抗 (AVASTIN®，Genentech)、西妥昔單抗 (ERBITUX®，Imclone)、帕尼單抗 (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗 (RITUXAN®，Genentech /Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (OMNITARG®，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗 (Bexxar，Corixia)，以及抗體藥物結合體諸如吉妥單抗 (MYLOTARG®, Wyeth)。具有作為與本發明之化合物組合的藥劑之治療潛力的額外人源化單株抗體包括：阿泊珠單抗 (apolizumab)、阿塞珠單抗 (aselizumab)、atlizumab、巴匹珠單抗 (bapineuzumab)、比伐妥珠單抗 (bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠單抗 (cantuzumab mertansine)、西利珠單抗 (cedelizumab)、賽妥珠單抗 (certolizumab pegol)、斯夫西珠單抗 (cidfusituzumab)、斯珠單抗 (cidtuzumab)、達克珠單抗 (daclizumab)，依庫麗單抗 (eculizumab)、依法珠單抗 (efalizumab)、依帕珠單抗 (epratuzumab)、厄利珠單抗 (erlizumab)、非維珠單抗 (felvizumab)、芳妥珠單抗 (fontolizumab)、吉妥單抗 (gemtuzumab ozogamicin)、奧英妥珠單抗 (inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗 (ipilimumab)、拉貝珠單抗 (labetuzumab)、林妥珠單抗 (lintuzumab)、馬妥珠單抗 (matuzumab)、美泊利單抗 (mepolizumab)、莫維珠單抗 (motavizumab)、莫托維珠單抗 (motovizumab)、那他珠單抗 (natalizumab)、尼妥珠單抗 (nimotuzumab)、諾羅珠單抗 (nolovizumab)、努瑪維珠單抗 (numavizumab)、奧瑞珠單抗 (ocrelizumab)、奧馬珠單抗 (omalizumab)、帕利珠單抗 (palivizumab)、帕考珠單抗 (pascolizumab)、佩夫西珠單抗 (pecfusituzumab)、帕妥株單抗 (pectuzumab)、培克珠單抗 (pexelizumab)、拉利珠單抗 (ralivizumab)、雷珠單抗 (ranibizumab)、瑞利維珠單抗 (reslivizumab)、瑞利珠單抗 (reslizumab)、瑞西維珠單抗 (resyvizumab)、羅維珠單抗 (rovelizumab)、盧利珠單抗 (ruplizumab)、西羅珠單抗 (sibrotuzumab)、西利珠單抗 (siplizumab)、索土珠單抗 (sontuzumab)、替他珠單抗 (tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗 (tadocizumab)、他利珠單抗 (talizumab)、特非珠單抗 (tefibazumab)、托珠單抗 (tocilizumab)、托利珠單抗 (toralizumab)、西莫白介素單抗 (tucotuzumab celmoleukin)、吐克妥珠單抗 (tucusituzumab)、烏瑪維珠單抗 (umavizumab)、烏珠單抗 (urtoxazumab)、優特克單抗 (ustekinumab)、維西珠單抗 (visilizumab) 及抗介白素-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research 及 Abbott Laboratories)，其為經遺傳修飾以辨識介白素-12 p40 蛋白的重組專有人類序列全長 IgG1 λ 抗體。
化學治療劑還包括「EGFR 抑制劑」，其係指與 EGFR 結合或直接交互作用並阻止或降低其訊息轉導活性的化合物，或者稱為「EGFR 拮抗劑」。此等藥劑的實例包括抗體以及與 EGFR 結合之小分子。與 EGFR 結合之抗體的實例包括 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見，美國第 4,943,533 號專利，Mendelsohn 等人) 及其變異體，諸如嵌合 225 (C225 或西妥昔單抗；ERBUTIX®) 和重塑的人 225 (H225) (參見，WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一種完整的人 EGFR 靶向抗體 (Imclone)；與 II 型突變體 EGFR 結合之抗體 (美國第 5,212,290 號專利)；如美國第 5,891,996 號專利中所述之與 EGFR 結合的人源化和嵌合抗體；以及與 EGFR 結合之人抗體，諸如 ABX-EGF 或帕尼單抗 (參見 WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto 等人，Eur. J. Cancer 32A: 636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，一種針對 EGFR 的人源化 EGFR 抗體，可與 EGF 和 TGF-α 競爭與 EGFR 之結合 (EMD/Merck)；人 EGFR 抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；全人抗體，稱為 E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3 和 E7.6.3，並在 US 6,235,883 中有所描述；MDX-447 (Medarex Inc)；以及 mAb 806 或人源化 mAb 806 (Johns 等人，J. Biol. Chem. 279(29): 30375-30384 (2004))。抗 EGFR 抗體可與細胞毒性劑結合，從而產生免疫結合物 (參見例如，EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR 拮抗劑包括小分子，諸如以下美國專利號中所述的化合物：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008 和 5,747,498，以及以下 PCT 出版物的化合物：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016 和 WO99/24037。特定的小分子 EGFR 拮抗劑包括 OSI-774 (CP-358774，厄洛替尼，TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，2-丙烯醯胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼 (IRESSA®) 4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基) 胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重 EGFR/HER2 酪胺酸激酶抑制劑諸如拉匹替尼 (TYKERB®，GSK572016 或 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前段落中所提及的 EGFR 靶向藥物；小分子 HER2 酪胺酸激酶抑制劑，例如可從 Takeda 獲得的 TAK165；CP-724,714，其為 ErbB2 受體酪胺酸激酶的口服選擇性抑制劑 (Pfizer 及 OSI)；優先結合 EGFR 但抑制 HER2 及 EGFR 過表達細胞二者的雙重 HER 抑制劑，例如 EKB-569 (可從 Wyeth 獲得)；拉帕替尼 (lapatinib) (GSK572016，可從 Glaxo-SmithKline 獲得)，其為口服 HER2 及 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可從 Novartis)；泛 HER 抑制劑，例如卡奈替尼 (canertinib) (CI-1033，Pharmacia)；Raf-1 抑制劑，例如抑制 Raf-1 信號傳導的反義藥劑 ISIS-5132，可從 ISIS Pharmaceuticals 獲得；非 HER 靶向的 TK 抑制劑，例如甲磺酸伊馬替尼(imatinib) (GLEEVEC®，可從 Glaxo SmithKline 獲得)；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，例如舒尼替尼 (sunitinib) (SUTENT®，可從 Pfizer 獲得)；VEGF 受體酪胺酸激酶抑制劑，例如瓦他拉尼 (vatalanib) (PTK787/ZK222584，可從 Novartis/Schering AG 獲得)；MAPK 胞外調控激酶 I 抑制劑 CI-1040 (可從 Pharmacia 獲得)；喹唑啉類，例如 PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶類；嘧啶并嘧啶類；吡咯并嘧啶類，例如 CGP 59326、CGP 60261 及 CGP 62706；吡唑并嘧啶類，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶類；薑黃素 (二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)-酞醯亞胺)；含硝基噻吩部分的酪弗斯汀 (tyrphostine)；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子 (例如與編碼 HER 的核酸結合的那些)；喹喔啉類 (美國專利號 5,804,396) ；tryphostin (美國專利號 5,804,396) ；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛 HER 抑制劑，例如 CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；Semaxinib (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)，雷帕黴素 (rapamycin) (sirolimus，RAPAMUNE®) ；或如任何下列專利公佈中所描述：美國專利號 5,804,396；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca) 及 WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑還包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼、氯苯胺啶(metoprine)、環孢素、兩性黴素、硝基甲嘧唑乙醇、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維 A 酸(alitretinoin)、異嘌呤醇、胺磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶、活 BCG、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱、氯法拉濱(clofarabine)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、denileukin、右雷佐生(epoetin alfa)、阿法依泊汀(elotinib)、elotinib、非格司亭、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、干擾素 α-2a、干擾素 α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑衍生物、美司鈉(mesna)、甲氧沙林、諾龍(nandrolone)、奈拉濱、nofetumomab、奧普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米磷酸二鈉(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭、培美曲塞二鈉(palifermin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭、替莫唑胺( temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、視網酸、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽(zoledronate)和唑來膦酸(zoledronic acid)及其醫藥上可接受之鹽類。
化學治療劑亦包括氫化可體松、醋酸氫化可體松、醋酸可體松、三甲基乙酸六氫可體松 (tixocortol pivalate)、丙酮特安皮質醇 (triamcinolone acetonide)、乙醇特安皮質醇、莫米松 (mometasone)、安西奈德 (amcinonide)、布地奈德 (budesonide)、地松奈德 (desonide)、氟輕松 (fluocinonide)、氟輕松醋酸酯、倍他米松 (betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松 (dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟可龍 (fluocortolone)、氫化可體松-17-丁酸鹽、氫化可體松-17-戊酸鹽、二丙酸阿氯米松 (aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯 (prednicarbate)、氯倍他松 (clobetasone)-17-丁酸鹽、氯倍他松-17-丙酸鹽、己酸氟可龍、三甲基乙酸氟可龍及醋酸氟潑尼定 (fluprednidene acetate)；免疫選擇性抗炎肽 (ImSAID)，諸如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸 (FEG) 及其 D-異構物形式 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕藥物，諸如硫唑嘌呤 (azathioprine)、環孢素 (cyclosporine A)、D-青黴素、金鹽、羥氯喹 (hydroxychloroquine)、來氟米特米諾環素 (leflunomideminocycline)、柳氮磺吡啶 (sulfasalazine)、腫瘤壞死因子 α (TNFα) 阻斷劑諸如依那西普 (etanercept，Enbrel)、英夫利昔單抗 (infliximab，Remicade)、阿達木單抗 (adalimumab，Humira)、賽妥珠單抗 (certolizumab pegol，Cimzia)、高利單抗 (golimumab，Simponi)、介白素 1 (IL-1) 阻斷劑諸如阿那白滯素 (anakinra，Kineret)、T 細胞共刺激阻斷劑諸如阿巴西普 (abatacept，Orencia)、介白素 6 (IL-6) 阻斷劑諸如托珠單抗 (tocilizumab，ACTEMRA®)；介白素 13 (IL-13) 阻斷劑，諸如利比克株單抗 (lebrikizumab)；干擾素 α (IFN) 阻斷劑，諸如羅利珠單抗 (Rontalizumab)；β 7-整聯蛋白阻斷劑，諸如 rhuMAb β 7；IgE 途徑阻斷劑，諸如抗 M1 prime；分泌型同三聚 LTa3 及膜結合型異三聚 LTa1/β2 阻斷劑，諸如抗淋巴毒素 α (LTa)；放射性同位素 (例如At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 的放射性同位素)；混雜研究性藥劑，諸如硫普汀 (thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18- OCH3 或法呢基轉移酶抑制劑 (L-739749，L-744832)；多酚類，諸如槲皮素、白藜蘆醇、白皮杉醇、沒食子酸表沒食子兒茶精、茶黃素、黃烷醇、原花青素、樺木酸及其衍生物；自噬抑制劑，諸如氯喹；δ-9-四氫大麻酚 (屈大麻酚 (dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕醌 (beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素類；樺酸；乙醯喜樹鹼、東莨菪亭 (scopolectin) 及 9-胺基喜樹鹼)；鬼臼毒素；替加氟 (tegafur，UFTORAL®)；貝沙羅汀 (bexarotene，TARGRETIN®)；二膦酸鹽類，諸如氯膦酸鹽 (例如，BONEFOS® 或 OSTAC®)、依替膦酸鈉 (etidronate，DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸 (zoledronic acid)/唑來膦酸鹽 (ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽 (alendronate，FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽 (pamidronate，AREDIA®)、替魯膦酸鹽 (tiludronate，SKELID®) 或利塞膦酸鹽 (risedronate，ACTONEL®)；及表皮生長因子受體 (EGF-R)；疫苗，諸如 THERATOPE® 疫苗；哌立福辛 (perifosine)、COX-2 抑制劑 (例如，塞來昔布 (celecoxib) 或依托昔布 (etoricoxib))、蛋白體抑制劑 (例如，PS341)；CCI-779；替吡法尼 (tipifarnib，R11577)；歐拉菲尼 (orafenib)、ABT510；Bcl-2 抑制劑，諸如奧利默森鈉 (oblimersen sodium，GENASENSE®)、匹杉瓊 (pixantrone)；法呢基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼 (lonafarnib) (SCH 6636，SARASAR™)；以及上述任一者的醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述中之兩者或更多者的組合，諸如 CHOP (環磷醯胺、多柔比星 (doxorubicin)、長春新鹼及培尼皮質醇之組合療法的縮寫) 及 FOLFOX (奧沙利鉑 (oxaliplatin) (ELOXATIN TM) 與 5-FU 及亞葉酸 (leucovorin) 組合之治療方案的縮寫)。
化學治療劑還包括具有鎮痛、退熱和抗發炎作用之非類固醇抗炎藥。NSAID 包括環氧化酶之非選擇性抑制劑。NSAID 的具體實例包括：阿斯匹林；丙酸衍生物，諸如伊布洛芬、非諾洛芬 (fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟白普洛芬 (flurbiprofen)、奧沙普嗪 (oxaprozin) 和萘普生 (naproxen)；乙酸衍生物，諸如吲哚美洒辛、舒林酸、依托度酸 (etodolac)、雙氯芬酸 (diclofenac)；烯醇酸衍生物，諸如吡羅昔康 (piroxicam)、美洛昔康 (meloxicam)、替諾昔康 (tenoxicam)、屈昔康 (droxicam)、氯諾昔康 (lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam)；芬那酸 (fenamic acid) 衍生物，諸如甲芬那酸 (mefenamic acid)、甲氯芬那酸 (meclofenamic acid)、氟芬那酸 (flufenamic acid)、托芬那酸 (tolfenamic acid)；以及 COX-2 抑制劑，諸如塞來昔布 (celecoxib)、依托考昔 (etoricoxib)、羅美昔布 (lumiracoxib)、帕瑞昔布 (parecoxib)、羅非昔布 (rofecoxib) 和伐地昔布 (valdecoxib)。NSAID 適用於緩解症狀，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、Reiter 氏症候群、急性痛風、經痛、轉移性骨痛、頭痛和偏頭痛、術後疼痛、發炎症和組織損傷引起的輕度至中度疼痛、發熱、腸阻塞和腎絞痛。
如本文所使用之術語「細胞毒性劑」是指抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞的物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素 (例如，At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212和 Lu 的放射性同位素)；化學治療劑或藥物 (例如，甲胺蝶呤、阿黴素、長春花生物鹼 (長春新鹼、長春鹼、依托泊苷)，多柔比星、黴法蘭、絲裂黴素 C、氯芥苯丁酸、道諾黴素或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如核酸酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，包括其片段和/或變異體；以及下文所揭示之各種抗腫瘤或抗癌劑。
「病症」是將從治療中受益的任何疾病，包括但不限於慢性和急性病症或疾病，包括那些使哺乳動物易患所述疾病的病理性症狀。在一個態樣中，該病症為癌症，例如多發性骨髓瘤 (MM)。
術語「細胞增生性病症」及「增生性病症」係指與某種程度的異常細胞增生相關之病症。在一態樣中，該細胞增生性病症為癌症。在一態樣中，該細胞增生性病症為腫瘤。
如本文所用，術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增生，無論惡性或良性，及所有癌前及癌性細胞及組織。術語「癌症」、「癌性」、「細胞增生性疾病」、「增生性疾病」和「腫瘤」在本文中並不互相排斥。
術語「癌症」和「癌性」係指或描述哺乳動物中通常以不受調控的細胞生長為特徵的生理狀況。癌症方面包括實體瘤癌症和非實體瘤癌症。癌症之實例包括但不限於 B 細胞增生病症，諸如多發性骨髓瘤 (MM)，其可為複發性或難治性 MM。MM 可為例如典型 MM (例如，免疫球蛋白 G (IgG) MM、IgA MM、IgD MM、IgE MM 或 IgM MM)、輕鏈 MM (LCMM) (例如，λ 輕鏈 MM 或 κ 輕鏈 MM) 或非分泌型 MM。MM 可具有一種或多種細胞遺傳學特徵 (例如高風險細胞發生特徵)，例如 t(4;14)、t(11;14)、t(14;16) 及/或 del(17p)，如表 1 及 Sonneveld 等人, Blood, 127(24): 2955-2962, 2016 中提供之國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 準則中所述，及/或 1q21，如 Chang 等人, Bone Marrow Transplantation, 45: 117-121, 2010中所述。可檢測細胞發生特徵，例如使用螢光 原位雜交 (FISH)。 表 1.  MM 之細胞發生特徵
主要遺傳事件 次要遺傳事件
IgH 易位 基因 缺失 基因
t(4;14) FGFR3/ MMSET 1p CDKN2C, FAF1, FAM46C
t(6;14) CCND3 6q
t(11;14) CCND1 8p
t(14;16) MAF 13 RB1 、 DIS3
t(14;20) MAFB 11q BIRC2/BIRC3
14q TRAF3
16q WWOX ， CYLD
17p TP53
超二倍體 提高
染色體 3、5、7、9、11、15、19、21 之三染色體 1q CKS1B 、 ANP32E
術語「B 細胞增生病症」或「B 細胞惡性病變」係指與某種程度之異常 B 細胞增生相關之疾病，且包括例如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤及骨髓化生不良症候群。在一個實施例中，B 細胞增生病症為淋巴瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)，包括例如彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) (例如，複發性或難治性 DLBCL)。在另一實施例中，B 細胞增生性失調為白血病，例如慢性淋巴球性白血病 (CLL)。癌症之其他具體實例亦包括生發中心 B 細胞樣 (GCB) 彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、活化 B 細胞樣 (ABC) DLBCL、濾泡性淋巴瘤 (FL)、套細胞淋巴瘤 (MCL)、急性髓性白血病 (AML)、慢性淋巴性白血病 (CLL)、邊緣區淋巴瘤 (MZL)、小淋巴球白血病 (SLL)、淋巴漿細胞性淋巴瘤 (LL)、瓦氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom macroglobulinemia，WM)、中樞神經系統淋巴瘤 (CNSL)、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt’s lymphoma，BL)、B 細胞幼淋巴球白血病、脾邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、脾淋巴瘤/白血病、無法分類、脾彌漫性紅髓小 B 細胞淋巴瘤、變異型毛細胞白血病、重鏈病 (α 重鏈病、γ 重鏈病、μ 重鏈病)、漿細胞骨髓瘤、骨孤立性漿細胞瘤、骨外漿細胞瘤、黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤 (MALT淋巴瘤)、淋巴結邊緣區淋巴瘤、小兒淋巴結邊緣區淋巴瘤、小兒濾泡性淋巴瘤、原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤、富含 T 細胞/組織細胞之大 B 細胞淋巴瘤、CNS 之原發性 DLBCL、原發性皮膚 DLBCL、腿型、老年人 EBV 陽性 DLBCL、與慢性炎症相關之 DLBCL、淋巴瘤樣肉芽腫、原發性縱隔 (胸腺) 大 B 細胞淋巴瘤、血管內大 B 細胞淋巴瘤、ALK 陽性大 B 細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、HHV8 相關多中心卡斯特萊曼病 (Castleman disease) 引起的大 B 細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤：B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與伯基特氏淋巴瘤之間的特徵，以及 B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與經典霍奇金氏淋巴瘤之間的特徵。癌症之另外的實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病，包括 B 細胞淋巴瘤。此類癌症之更具體實例包括但不限於低級/濾泡性 NHL；小淋巴球 (SL) NHL；中級/濾泡性 NHL；中級彌漫性 NHL；高級免疫母細胞 NHL；高級淋巴母細胞 NHL；高級小非裂解細胞 NHL；大塊病 NHL；AIDS 相關淋巴瘤；及急性淋巴母細胞白血病 (ALL)；慢性骨髓母細胞性白血病;及移植後淋巴增生性病症 (PTLD)。實體腫瘤之實例包括鱗狀細胞癌 (例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌 (gastric/stomach cancer)，包括胃腸道癌及胃腸道間質癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌 (kidney/renal cancer)、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端雀斑樣痣黑色素瘤、結節性黑色素瘤、以及與母斑病 (phakomatoses) 相關之異常血管增生、水腫 (諸如與腦腫瘤相關之水腫)、梅格斯氏症候群 (Meigs' syndrome)、腦癌以及頭頸癌及相關轉移。在某些實施例中，適合用本發明之抗體治療之癌症包括乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤 (Kaposi's sarcoma)、類癌、頭頸癌、卵巢癌及間皮瘤。
「效應功能 (effector function)」，係指歸因於抗體的 Fc 區域的那些生物活性，其隨抗體同型而變化。抗體效應功能的實例包括：C1q 結合和補體依賴性細胞毒性 (CDC)；Fc 受體結合；抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性 (ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體 (例如 B 細胞受體) 的下調；以及 B 細胞活化。
「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」涉及在補體存在下目標細胞的裂解。典型補體途徑的活化是藉由將補體系統的第一個組分 (C1q) 結合至與其相關抗原結合的抗體 (適當的次類別)而開始的。為了評估補體的活化，可進行 CDC 測定， 例如描述於 Gazzano-Santoro 等人, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)。
「抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)」或「ADCC」涉及細胞毒性的一種形式，其中分泌的 Ig 結合到某些細胞毒性細胞 ( 例如，自然殺手 (NK) 細胞、嗜中性球及巨噬細胞) 上的 Fc 受體 (FcR) 上，使這些細胞毒性效應細胞能特異性結合至帶有抗原的目標細胞，並隨後用細胞毒素殺傷目標細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞對於這種殺傷是絕對必需的。介導 ADCC 的主要細胞 NK 細胞僅表現 FcγRIII，而單核球表現 FcγRI、FcγRII、及 FcγRIII。FcR 在造血細胞上之表現匯總於 Ravetch 和 Kinet. Annu. Rev. Immunol.9:457-92, 1991 的論文之第 464 頁的表 3 中。為了評估所關注分子的 ADCC 活性，可進行 活體外ADCC 測定，例如美國專利號 5,500,362 或 5,821,337 中所述。用於此等測定的有用的效應細胞包括外周血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。可替代地或另外地，可在 活體內評估所關注分子的 ADCC 活性， 例如在動物模型中，例如揭示於 Clynes 等人 Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 95:652-656, 1998。
如本文所使用，「複合物」或「複合的」涉及兩個或多個分子不是經由肽鍵的鍵及/或力 ( 例如，凡得瓦力、疏水力、親水力) 相互作用的締合。在一態樣中，複合物為異源多聚體。gg應理解，如本文所使用，術語「蛋白質複合物」或「多肽複合物」包括具有與蛋白質複合物中之蛋白質結合的非蛋白質實體的複合物 ( 例如，包括，但不限於，例如毒素或檢測劑的化學分子)。
如本文所使用，病症或疾病的「延遲進展」意旨延緩、阻礙、減緩、延遲、穩定及/或推遲疾病或病症 (例如細胞增生性病症，例如癌症) 的發展。此延緩可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，使得該個體不發展該疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，諸如癌轉移發展。
本發明之化合物 (例如抗 FcRH5/抗 CD3 T 細胞依賴性雙特異性抗體 (TDB)) 或其組成物 (例如醫藥組成物) 的「有效量」至少為達成所需治療或預防結果所需要的最小數量，例如特定病症 (例如細胞增生病症，例如癌症) 的可測量的改善或預防。本文中之有效量可根據諸如以下因素而變化：患者之疾病病況、年齡、性別及體重，以及抗體引發個體發生所需反應之能力。有效量亦為該治療之任意毒性或有害效應被治療有益效應超過的量。對於預防性使用，有益或期望的結果諸如：消除或降低風險、減輕嚴重程度或延遲疾病發作，包括疾病的生化、組織學及/或行為症狀、其併發症以及疾病發展過程中出現的中間病理表型。對於治療用途而言，有益或所需結果包括諸如以下之臨床結果：減少由疾病引起之一種或多種症狀、提高患病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量、增強另一藥劑之作用（諸如經由靶向）、延緩疾病進展及/或延長存活期。就癌症或腫瘤而言，有效量之藥物可具有以下效果：減少癌細胞數；減小腫瘤尺寸；抑制 ( 亦即，在一定程度上減緩或在理想情況下終止) 癌細胞浸潤入周邊器官中；抑制 ( 亦即，在一定程度上減緩或在理想情況下終止) 腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與該病變相關之症狀中的一者或多者。有效量可於一次或多次投予中投予。出於本發明的目的，藥物、化合物或藥物組成物的有效量為足以直接或間接完成預防性或治療性治療的量。如在臨床背景中理解，藥物、化合物或藥物組成物之有效量可與或不與另一藥物、化合物或醫藥組成物聯合而達成。因此，在投予一種或多種治療劑之上下文中可慮及「有效量」，且若單個藥劑與一種或多種其他藥劑聯合而可實現或已實現所需結果，則該單個藥劑可視為以有效量給出。
如本文所用，「整體存活」或「OS」係指在特定持續時間後組中可能存活之個體的百分比。
如本文所用，「客觀緩解率」 (ORR) 係指使用國際骨髓瘤工作組緩解標準 (表 4) 判定的嚴格完全緩解 (sCR)、完全緩解 (CR)、極好部分緩解 (VGPR) 及部分緩解(PR) 率之總和。
術語「抗原決定基」涉及抗體結合的抗原分子上的特定位點。在一些態樣中，抗體結合的抗原分子上的特定位點藉由羥基自由基足跡分析判定。在一些態樣中，藉由結晶學判定抗體結合的抗原分子上的特定位點。
當用於本文時，「生長抑制劑」涉及在 活體外或 活體內抑制細胞生長的化合物或組成物。在一態樣中，生長抑制劑為生長抑制抗體，其防止或減少表現該抗體所結合之抗原的細胞的增生。在另一態樣中，生長抑制劑可為一種顯著降低 S 期細胞百分比的抑制劑。生長抑制劑的方面包括阻斷細胞週期進程 (在 S 期以外的地方) 的藥劑，例如誘導 G1 停滯及 M 期停滯的藥劑。典型 M 期阻滯劑包括長春花 (vincas) (長春新鹼和長春鹼)、紫杉烷類及拓撲異構酶II抑制劑，例如多柔比星、表柔比星 (epirubicin)、道諾黴素 (daunorubicin)、依托泊苷 (etoposide) 及博來黴素 (bleomycin)。阻滯 G1 的那些藥劑也會湧入 S 期阻滯中，例如 DNA 烷化劑，例如他莫昔芬 (tamoxifen)、強體松 (prednisone)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、氮芥、順鉑、甲胺蝶呤 (methotrexate)、5-氟尿嘧啶及 ara-C，更多資訊可見於 Mendelsohn 及 Israel 編，The Molecular Basis of Cancer，第 1 章，標題為 「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」，Murakami 等人 (W.B.Saunders, Philadelphia, 1995)，例如，第 13 頁。紫杉烷類 (紫杉醇和多西紫杉醇) 都是抗癌藥，均來源於紫杉。多西紫杉醇 (TAXOTERE®，Rhone-Poulenc Rorer) 源自歐洲紫杉，為紫杉醇的半合成類似物 (TAXOL®，Bristol-Myers Squibb)。紫杉醇和多西紫杉醇促進微管蛋白二聚體的微管組裝，並藉由防止解聚作用穩定微管，從而抑制細胞的有絲分裂。
「免疫結合物」為與一個或多個異源分子結合之抗體，其包括但不限於細胞毒性劑。
術語「免疫調節劑」涉及修飾免疫系統反應或免疫系統功能的一類分子。免疫調節劑包括但不限於 PD-1 軸結合拮抗劑、沙利度胺 (α-N-鄰苯二甲醯亞胺-戊二醯亞胺) 及其類似物、OTEZLA® (阿普司特)、REVLIMID® (來那度胺) 及 POMALYST® (泊馬度胺)，以及其醫藥學上可接受之鹽或酸。
「個體」或「個體」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴養的動物 (例如牛、綿羊、貓、狗和馬)、靈長類動物 (例如人及非人類靈長類動物諸如猴)、兔以及囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)。在某些態樣中，個體或個體為人類。
「單離的」蛋白質或多肽為從其自然環境的組分中分離出來的蛋白質或多肽。在一些態樣中，將蛋白質或肽純化至大於 95% 或 99% 純度，藉由 (例如) 電泳 (例如 SDS-PAGE、等電位聚焦 (IEF)、毛細管電泳) 或層析 (例如，離子交換或反相 HPLC) 來判定。
「分離的」核酸係指已經與其天然環境的組分分離的核酸分子。分離的核酸包括通常包含核酸分子之細胞中所含之核酸分子，但是核酸分子存在於染色體外或與自然染色體位置不同之染色體位置。
術語「PD-1 軸結合拮抗劑」係指一種分子，其抑制 PD-1 軸結合配偶體與其一個或多個結合配偶體的交互作用，從而消除由 PD-1 訊號軸的傳訊所引起的 T 細胞功能障礙，其結果是恢復或增強 T 細胞功能 (例如，增生、細胞因子產生及/或標靶細胞毒殺)。如本文所用，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑和 PD-L2 結合拮抗劑。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑或 PD-1 結合拮抗劑。在一個較佳的態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L1 結合拮抗劑。
術語「PD-L1 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其任一種或多種結合配偶體 (諸如 PD-1 及/或 B7-1) 之交互作用引起的信號轉導。在一些實例中，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 與其結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 及/或 B7-1 之結合。在一些實例中，PD‑L1 結合拮抗劑包括抗 PD-L1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其一種或多種結合配偶體（諸如，PD-1 或 B7-1）之交互作用引起的信號轉導的其他分子。在一個實例中，PD-L1 結合拮抗劑減少了由 T 淋巴細胞上表現的細胞表面蛋白所介導或藉由其表現的負共刺激信號 (藉由 PD-L1 介導的信號傳導)，從而減輕了功能障礙 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的應答)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑與 PD-L1 結合。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體)。例示性抗 PD-L1 拮抗劑抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、MSB0010718C (阿維魯單抗，avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。在一些態樣中，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗) 或 MSB0010718C (阿維魯單抗)。在一個具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MDX-1105。在另一具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MEDI4736 (度伐魯單抗)。在另一具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MSB0010718C (阿維魯單抗)。在其他態樣中，PD-L1 結合拮抗劑可以為小分子，例如，GS-4224、INCB086550、MAX-10181、INCB090244、CA-170 或 ABSK041，其在一些實例中可以口服投予。其他例示性 PD-L1 結合拮抗劑包括 AVA-004、MT-6035、VXM10、LYN192、GB7003 和 JS-003。在一較佳態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為阿替利珠單抗。
對於本文之目的，「阿替利珠單抗」為結合 PD-L1 的 Fc 工程化、人源化、非醣基化的 IgG1 κ 免疫球蛋白。使用 Fc 區域胺基酸殘基的 EU 編號，阿替利珠單抗在重鏈 (N297A) 的 297 位包含單一胺基酸取代 (天冬醯胺取代為丙胺酸)，這導致非醣基化抗體與 Fc 受體的結合極小。阿替利珠單抗亦描述於 WHO 藥物資訊 (藥物國際非專利名稱 (建議的 INN)) 清單 112，第 28 卷，第 4 期，2014 年，第 488 頁中。
術語「PD-1 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-1 與其一種或多種結合配偶體 (諸如 PD-L1 及/或 PD-L2) 之交互作用引起的信號轉導。PD-1 (程序性死亡 1) 在本技術領域中亦稱為「程序性細胞死亡 1」、「PDCD1」、「CD279」及「SLEB2」。例示性的人 PD-1 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q15116。在一些實例中，PD-1 結合拮抗劑為抑制 PD-1 與其一種或多種結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 及/或 PD-L2 之結合。例如，PD-1 結合拮抗劑包括抗 PD-1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-1 與 PD-L1 及/或 PD-L2 之交互作用引起的信號轉導的其他分子。在一個實例中，PD-1 結合拮抗劑減少了由 T 淋巴細胞上表現的細胞表面蛋白所介導或藉由其表現的負共刺激信號 (藉由 PD-1 介導的信號傳導)，從而減輕了功能障礙 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的應答)。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑與 PD-1 結合。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 抗體 (例如，抗 PD-1 拮抗劑抗體)。例示性抗 PD-1 拮抗劑抗體包括納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗、MEDI-0680、PDR001 (spartalizumab)、REGN2810 (西米普利單抗，cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、賽帕利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 和 hAb21。在具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MDX-1106 (納武利尤單抗 (nivolumab))。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MK-3475 (帕博利珠單抗 (pembrolizumab))。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 PD-L2 Fc 融合蛋白，例如，AMP-224。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MED1-0680。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 PDR001 (spartalizumab)。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 REGN2810 (西米普利單抗)。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 BGB-108。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為普羅格利單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為卡瑞利珠單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為信迪利單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為替雷利珠單抗.  在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為特瑞普利單抗.  其他額外的例示性 PD-1 結合拮抗劑包括 BION-004、CB201、AUNP-012、ADG104 和 LBL-006。
術語「PD-L2 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其任一種或多種結合配偶體 (諸如 PD-1) 之交互作用引起的信號轉導。PD-L2 (程序性死亡配體 2) 在本領域中亦稱為「程序性細胞死亡 1 配體 2」、「PDCD1LG2」、「CD273」、「B7-DC」及「PDL2」。例示性的人 PD-L2 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9BQ51。在一些實例中，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其一種或多種結合配偶體之結合的分子。在具體方面，PD-L2 結合拮抗劑抑制 PD-L2 與 PD-1 之結合。例示性 PD-L2 結合拮抗劑包括抗 PD-L2 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其任一種或多種結合配偶體（諸如 PD-1）之交互作用引起的信號轉導的其他分子。在一個方面，PD-L2 結合拮抗劑減少了由 T 淋巴細胞上表現的細胞表面蛋白所介導或藉由其表現的負共刺激信號（藉由 PD‑L2 介導的信號傳導），從而減輕了功能障礙 T 細胞的功能障礙（例如，增強效應子對抗原識別的應答）。在一些態樣中，PD-L2 結合拮抗劑與 PD-L2 結合。在一些態樣中，PD-L2 結合拮抗劑為免疫黏附素。在其他態樣中，PD-L2 結合拮抗劑為抗 PD-L2 拮抗劑抗體。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「蛋白質」係指來自任何脊椎動物來源之任何天然蛋白質，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物（例如，人類）和囓齒動物（例如，小鼠和大鼠）。該術語涵蓋「全長」未經加工的蛋白質以及在細胞中加工產生的任何形式的蛋白質。該術語亦涵蓋天然生成之蛋白質變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。
相對於參照多肽序列所述之「胺基酸序列同一性百分比 (%)」，是指候選序列中胺基酸殘基與參照多肽序列中之胺基酸殘基相同之百分比，在比對序列並引入差異後 (如有必要)，可實現最大的序列同一性百分比，並且不考慮將任何保守取代作為序列同一性之一部分。為判定胺基酸序列同一性百分比之目的而進行的比對可透過本領域中技術範圍內之各種方式實現，例如，使用公開可用的電腦軟體諸如 BLAST、BLAST-2、Clustal W、Megalign (DNASTAR) 軟件或 FASTA 程式套件實現。本領域之技術人員可判定用於比對序列之合適參數，包括在所比較之序列全長上達到最大比對所需之任何算法。可替代地，可使用序列比較電腦程式 ALIGN-2 生成同一性百分比值。ALIGN-2 序列比較電腦程式由建南德克公司開發，並且其源代碼已與用戶文檔一起歸檔在位於美國華盛頓特區 20559 的美國著作權局，其已經注冊 (美國版權註冊號 TXU510087) 並在 WO 2001/007611 中有所描述。
除非另有說明，否則出於本文之目的，使用 FASTA 套件 36.3.8c 版或更高版本的 ggsearch 程式及 BLOSUM50 比較矩陣來生成胺基酸序列同一性百分比值。FASTA 程式包由以下作者開發：W. R. W. R. Pearson 及 D. J. Lipman、 (1988), 「Improved Tools for Biological Sequence Analysis」, PNAS 85:2444-2448；W. R. Pearson (1996) 「Effective protein sequence comparison」 Meth. Enzymol. 266:227- 258；及 Pearson 等人(1997) (Genomics 46:24-36)，並可從以下網址公開存取：www.fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/fasta_down.shtml 或 www.  ebi.ac.uk/Tools/sss/fasta。可替代地，可使用透過 fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/index.cgi 存取的公用伺服器，使用 ggsearch (global protein:protein) 程式和預設選項 (BLOSUM50; open: -10; ext: -2; Ktup = 2) 比較序列，以確保執行全局而不是局部比對。胺基酸同一性百分比提供於輸出比對標題中。
術語「醫藥調配物」係指以下製劑，其形式為允許其中所含之活性成分的生物活性有效，並且不包含對調配物將投予之個體具有不可接受之毒性的其他組分。
「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除對個體無毒之活性成分以外的成分。醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
「放射療法」意指使用定向的伽馬射線或 β 射線來誘導對細胞的充分損害，從而限制其正常功能的能力或完全破壞細胞。將理解的是，在本技術領域中將有許多方法可判定治療的劑量和持續時間。典型治療為一次投予，且典型劑量範圍為每天 10 至 200 單位 (Grays)。
如本文中所使用的「治療 (treatment)」 (及其語法變異體，諸如「治療 (treat)」或「治療 (treating)」)，係指試圖改變受治療個體之疾病自然病程的臨床干預，並且可進行預防或在臨床病理過程中執行。期望之治療效果包括但不限於預防疾病之發生或複發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、預防轉移、降低疾病進展之速度、改善或減輕疾病狀態、緩解或改善預後。在一些態樣中，本發明之抗體 (例如，本發明之抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 用於延遲疾病之發展或減慢疾病之進展。
「降低或抑制」意指引起總體減少的能力，較佳為 20% 或更大、更佳為 50% 或更大、最佳為 75%、85%、90%、95% 或更大。在某些態樣中，減少或抑制可涉及經抗體 Fc 區介導的抗體效應功能，此類效應功能具體包括補體依賴性細胞毒性 (CDC)、抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 及抗體-依賴性細胞吞噬作用 (ADCP)。
根據本發明，術語「疫苗」涉及藥物製劑 (醫藥組成物) 或產品，在投予該藥物製劑或產品後誘導免疫反應，特別是細胞免疫反應，其識別並攻擊病原體或患病細胞例如癌細胞。疫苗可用於預防或治療疾病。疫苗可為癌症疫苗。如本文所使用，「癌症疫苗」是一種刺激個體針對癌症產生免疫反應的組成物。癌症疫苗通常由與癌症有關的物質或細胞 (抗原) 來源所組成，其對於個體可能是自體的 (來自自身) 或同種異體的 (來自別處)，以及包含其他成分 ( 例如佐劑)，以進一步刺激和增強腫瘤對抗原的免疫反應。癌症疫苗可刺激個體的免疫系統，以產生針對一種或幾種特定抗原的抗體，及/或產生殺手 T 細胞來攻擊具有那些抗原的癌細胞。
如本文所使用，「投予」意指向個體給予化合物 (例如，本揭露之抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 劑量的方法。在一些態樣中，在本文的方法中所使用的組成物是靜脈內投予的。例如，本文所述之方法中所用的組成物可藉由例如肌內、靜脈內、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、病灶內、顱內、關節內、前列腺內、胸膜內、氣管內、鼻內、玻璃體內、陰道內、直腸內、外用、腫瘤內、腹膜、皮下、結膜下、囊內、黏膜、心包內、臍內、眼內、口服、外用、局部、經吸入、經注射、經輸注、經連續輸注、經局部直接灌注浴靶細胞、經導管、經灌洗、經乳脂或脂質組成物進行投予。投予方法可以根據多種因素而變化（例如，投予之化合物或組成物以及待治療之病狀、疾病或病症的嚴重程度）。
除非另有說明，否則如本文所用，「CD38」係指在許多免疫細胞表面發現之 CD38 醣蛋白，包括 CD4+、CD8+、B 淋巴球及自然殺傷 (NK) 細胞，且包括來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如人類) 及齧齒動物 (例如小鼠及大鼠) 之任何天然 CD38。與正常淋巴球及骨髓細胞相比，CD38 在骨髓瘤細胞上之表現含量更高且更均勻。術語涵蓋「全長」未經加工的 CD38 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 CD38。該術語亦涵蓋天然 CD38 變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。CD38 在此項技術中亦稱為分化簇 38、ADP-核糖基環化酶 1、cADPr 水解酶 1 及環狀 ADP-核糖水解酶 1。CD38 由 CD38基因編碼。例示性人類 CD38之核酸序列如 NCBI 參考序列：NM_001775.4 或 SEQ ID NO: 33 中所示。由 CD38 編碼之例示性人類 CD38蛋白之胺基酸序列如 UniProt 寄存編號 P28907 或 SEQ ID NO: 34 中所示。
術語「抗 CD38 抗體」涵蓋所有以下抗體：以足夠親和力結合 CD38，使得該抗體可用作靶向表現抗原之細胞的治療劑，且不會與其他蛋白質，諸如下述測定中之陰性對照蛋白質發生顯著交叉反應。例如，抗 CD38 抗體可與 MM 細胞表面之 CD38 結合，且經由活化補體依賴性細胞毒性、ADCC、抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP) 及 Fc 交聯介導之細胞凋亡來介導細胞裂解，導致惡性細胞的耗乏及整體癌症負擔的減少。抗 CD38 抗體亦可藉由抑制核糖基環化酶活性及刺激 CD38 之環腺苷二磷酸核糖 (cADPR) 水解酶活性來調節 CD38 酶活性。在某些態樣中，結合至 CD38 之抗 CD38 抗體之解離常數 (K D) 是 ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或≤ 0.001 nM (例如 10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9至 10 -13M )。在某些態樣中，抗 CD38 抗體可結合人類 CD38 及黑猩猩 CD38 兩者。抗 CD38 抗體亦包括抗 CD38 拮抗劑抗體。亦涵蓋其中抗體之一個臂結合 CD38 的雙特異性抗體。抗 CD38 抗體之此定義亦包括前述抗體之功能片段。結合 CD38 之抗體的實例包括：達雷木單抗 (DARZALEX®) (美國專利號：7,829,673 及美國公開號：20160067205 A1)；「MOR202」(美國專利號：8,263,746)；及伊沙妥昔單抗 (SAR-650984)。
術語「增生標記 Ki-67」、「Ki-67」及「MKI67」可互換使用且可以指 MKI67 基因、轉錄物或蛋白質。MKI67 為細胞增生之標記 (例如，T 細胞增生標記)。
術語「T 細胞增生標記」係指可在 T 細胞中檢測到的任何細胞增生標記。例示性 T 細胞增生標記包括但不限於 MKI67、增生細胞核抗原 (PCNA)、微染色體維持 2 (MCM2)、溴脫氧尿苷 (BrdU) 的併入及本領域已知的其他標記。在一些實例中，T 細胞增生標記與跨多種細胞類型的細胞分裂或 DNA 複製相關聯。在其他實例中，T 細胞增生標記在 T 細胞中特異性表現，但不在其他細胞類型中表現。
術語「含量」(如在「T 細胞增生標記之含量」、「細胞增生標記之含量」、「參考含量」、「MKI67 之含量」、「蛋白質含量」或「mRNA 含量」的上下文中所使用)、「表現之量」及「表現量」可互換使用，且通常係指生物樣品中多核苷酸 (例如，mRNA) 或胺基酸產物或蛋白質之量。「表現」通常係指將基因編碼之資訊轉換為細胞中存在且在其中起作用之結構的過程。因此，根據本發明，基因的「表現」可以指轉錄成多核苷酸、轉譯成蛋白質或甚至蛋白質的轉譯後修飾。經轉錄之多核苷酸、經轉譯蛋白質或經轉譯後修飾之蛋白質的片段亦應視為經表現，無論它們來源於藉由選擇性剪接或降解的轉錄物所產生的轉錄物，抑或是來源於蛋白質的轉譯後加工 (例如，藉由蛋白水解)。「表現出之基因」包括那些以 mRNA 的形式轉錄成多核苷酸，然後轉譯成多肽的基因，以及那些轉錄成 RNA 但未被轉譯成多肽的基因（例如，轉移和核糖體 RNA）。
本文使用的術語「標記」或「生物標記」係指可在樣品中檢測到的例如藥效學、預測性、診斷性及/或預後性指示物，例如，T 細胞增生標記 (例如，MKI67 、PCNA、MCM2 以及其中併入有外源性 BrdU 的分子)。生物標記可以充當以某些、分子、病理、組織學及/或臨床表現為特徵的疾病或疾患 (例如，癌症) 之特定亞型的指示物。生物標記可以充當反應的指示物，例如，對包括如本文所揭露之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體 (例如，頭孢他單抗) 的治療之反應。於一些實施例中，生物標記為基因。生物標記包括但不限於多核苷酸 (例如，DNA 及/或 RNA)、多核苷酸複本數量變化 (例如，DNA 複本數量)、多肽、多肽及多核苷酸修飾 (例如，轉譯後修飾)、碳水化合物及/或基於醣脂的分子標記。
如本文所用，術語「樣品」係指獲自或源自所關注之個體及/或個體的組成物，其包含例如，基於物理、生化、化學及/或生理特性表徵及/或鑑定之細胞及/或其他分子實體。樣品包括但不限於組織樣品、原代或培養之細胞或細胞株、細胞上清液、細胞裂解物、血小板、血清、血漿、玻璃體液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、母乳、全血、血液衍生的細胞、尿液、腦脊液、唾液、痰、眼淚、汗液、黏液、腫瘤裂解物及組織培養基、組織提取物 (諸如均質化組織)、腫瘤組織、細胞萃取物及其組合。
如本文所用，術語「參考含量」係指用於比較目的之含量。在一些實施例中，參考含量為在向個體投予雙特異性抗體之前從該個體獲得之生物樣品中判定的 MKI67 之含量 (例如，mRNA 或蛋白質含量)。在一些實施例中，參考含量係從同一個體的健康及/或未患病的身體部分 (例如，組織或細胞) 獲得。例如，與患病細胞或組織相鄰之健康及/或未患病細胞或組織 (例如，與腫瘤相鄰之細胞或組織)。在另一實施例中，參考含量係從同一個體之身體之未經治療之組織及/或細胞獲得。在又一實施例中，參考含量係從並非該個體的個體的健康及/或未患病的身體部分 (例如，組織或細胞) 獲得。在再一實施例中，參考含量係從並非該個體的個體身體的未經處理之組織及/或細胞獲得。在一些實施例中，參考含量為在患有 MM 的個體群體中判定的 T 細胞增生標記之中位蛋白質含量。在一些實施例中，參考含量為在患有 MM 的個體群體中判定的 T 細胞增生標記之中位 mRNA 含量。
如本文所用，術語「參考數量」係指用於比較目的之細胞數量。在一些實施例中，參考數量為在向個體投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞之數量。在一些實施例中，參考數量係從同一個體的健康及/或未患病的身體部分 (例如，組織或細胞) 獲得。例如，與患病細胞或組織相鄰之健康及/或未患病細胞 (例如，與腫瘤相鄰之細胞或組織)。在另一實施例中，參考數量自同一個體之身體之未經治療之組織及/或細胞。在又一實施例中，參考數量係從並非該個體的個體的健康及/或未患病的身體部分 (例如，組織或細胞) 獲得。在再一實施例中，參考數量係從並非該個體的個體身體的未經處理之組織及/或細胞獲得。在一些實施例中，參考數量為在患有 MM 的個體群體中判定的表現 T 細胞增生標記的細胞之中位數量。 II. 治療及診斷方法
本發明部分地基於以下發現：在用雙特異性抗片段可結晶受體樣 5 (FcRH5)/抗分化簇 3 (CD3) 抗體進行分次、劑量遞增給藥方案的癌症 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)) 個體中，升高的 T 細胞增生標記之含量及/或升高的 MKI67 +T 細胞之數量係維持的。例如，如本文所證明，與無反應者 (NR) 相比，在對用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體的給藥方案有反應者 (R) 中，增生標記 Ki-67 (MKI67) 之含量升高且維持。本文所述之方法允許患者監測及評定且可用於告知治療決策，例如，是否繼續包括雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體的治療或者是否選擇及/或投予並非雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體的治療或除了投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之外亦投予其他治療。因此，該等方法適用於治療個體，同時達成更有利的受益-風險情形。
本發明提供可用於治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該個體具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或升高的 MKI67 +T 細胞之數量，該方法包括例如以分次劑量遞增給藥方案向個體投予結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體 (亦即，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 的步驟。此外，本文所述之方法可用於監測及評定進行本文所述之治療之個體的反應。
A. 監測方法
本發明提供監測患有癌症的個體 (例如，MM) 對用雙特異性抗體治療的反應之方法。個體可能具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或升高的 MKI67 +T 細胞之數量。治療可包括以本文所述之給藥方案 (例如，單步遞增給藥方案或雙步遞增給藥方案) 向個體投予雙特異性抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。
在一些態樣中，該方法包括判定源自個體之生物樣品 (例如，血液、血清或血漿) 中 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的步驟。生物樣品可從正在用雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 治療的癌症 (例如，MM) 個體 (例如，人類) 獲得。此外，生物樣品可以在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得。例示性的投予雙特異性抗體後的時間點為投予雙特異性抗體後 1 天或更多天 (例如，2 天、3 天、4 天、5 天、6 天、7 天、8 天、9 天、10 天、11 天、12 天、13 天、14 天、15 天、16 天、17 天、18 天、19 天、20 天、21 天、22 天、23 天、24 天、25 天、26 天、27 天、28 天、29 天、30 天、31 天或更長時間)。
在一些態樣中，該方法包括將細胞 (例如，T 細胞) 中 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量與參考含量進行比較，其中相對於參考含量，生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量增加，則將個體識別為對雙特異性抗體有反應的個體，從而監測個體對用雙特異性抗體治療之反應。
在一些態樣中，本文提供一種監測患有癌症 (例如，MM) 的個體對使用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體的治療之反應之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；以及 (b) 將該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量進行比較，其中相對於參考含量，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體，從而監測該個體對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在一些態樣中，本文提供一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包括監測該個體對治療之反應的步驟，該監測包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；以及 (b) 將該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量進行比較，其中相對於參考含量，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體，從而監測該個體對用該雙特異性抗體的治療之反應。可使用任何合適的參考含量 (例如，基線含量)。在一些態樣中，參考含量為在向個體投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量 (例如，mRNA 或蛋白質含量)。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 30 秒 (例如，至少 1 分鐘、至少 2 分鐘、至少 3 分鐘、至少 4 分鐘、至少 5 分鐘、至少 10 分鐘、至少 15 分鐘、至少 30 分鐘、至少 1 小時、至少 2 小時、至少 5 小時、至少 10 小時、至少 15 小時、至少 20 小時或至少 24 小時) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 天 (例如，至少 2 天、至少 3 天、至少 4 天、至少 5 天、至少 6 天、至少 7 天、至少 8 天、至少 9 天、至少 10 天、至少 11 天、至少 12 天、至少 13 天、至少 14 天、至少 15 天、至少 16 天、至少 17 天、至少 18 天、至少 19 天、至少 20 天、至少 21 天、至少 22 天、至少 23 天、至少 24 天、至少 25 天、至少 26 天、至少 27 天、至少 28 天、至少 29 天、至少 30 天、至少 31 天或更長時間) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 週 (例如，至少 2 週、至少 3 週、至少 4 週、至少 5 週或更長時間) 從該個體獲得。
在一些態樣中，參考含量為在患有 MM 的個體群體中判定的 MKI67 之中位蛋白質表現量。在一些態樣中，參考含量為在患有 MM 的個體群體中判定的 MKI67 之中位 mRNA 表現量。
在一些態樣中，參考含量小於 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的 100% (例如99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、77%、76%、75%、74%、73%,72%、71%、70%、69%、68%、67%、66%、65%、64%、63%、62%、61%、60%、59%、58%、57%、56%、55%、54%、53%、52%、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1% 或更少)。在一些態樣中，參考含量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的約 50% 至約 99% (例如，約 55% 至約 75%、約 60% 至約 80%、約 65% 至約 85%、約 75% 至約 85%、約 85% 至約 95% 或約 90% 至約 99%)。在一些態樣中，參考含量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的約 1% 至約 50% (例如，約 1% 至約 20%、約 5% 至約 25%、約 10% 至約 30%、約 20% 至約 40%、約 25% 至約 45% 或約 45% 至約 50%)。在一些態樣中，參考含量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的約 0.01% 至約 1% (例如、約 0.05% 至約 0.01%、約 0.01% 至約 0.5% 或約 .5% 至約 1%)。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量大於參考含量的 100% (例如，101%、105%、110%、120%、150%、200%、250%、300% 或更大)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量係在參考含量的約 101% 與約 1000% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 200% 至約 400%、約 300% 至約 600%、約 400% 至約 700%、約 500% 至約 800%、約 600% 至約 900% 或約 700% 至約 1000%)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量係在參考含量的約 101% 與約 500% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 101% 至約 400%、約 101% 至約 300% 或約 101% 至約 200%)。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出大於 1 倍 (例如，高出 1.1 倍、高出 1.2 倍、高出 1.3 倍、高出 1.4 倍、高出 1.5 倍、高出 1.6 倍、高出 1.7 倍、高出 1.8 倍、高出 1.9 倍、高出 2 倍、高出 2.5 倍、高出 3 倍、高出 3.5 倍、高出 4 倍、高出 4.5 倍、高出 5 倍、高出 5.5 倍、高出 6 倍、高出 6.5 倍、高出 7 倍、高出 7.5 倍、高出 8 倍、高出 8.5 倍、高出 9 倍、高出 9.5 倍、高出 10 倍或更多)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出約 1.1 倍至約 5 倍 (例如，高出約 1.2 倍至約 2 倍、高出約 1.5 倍至約 3 倍、高出約 2.5 倍至約 4 倍或高出約 4 倍至約 5 倍)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出約 2 倍至約 10 倍 (例如，高出約 2 倍至約 4 倍、高出約 3 倍至約 5 倍、高出約 5 倍至約 7 倍、約 6 倍至約 8 倍或高出約 7 倍至約 10 倍)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出約 5 倍至約 10 倍 (例如，高出約 5 倍至約 6 倍、高出約 6 倍至約 7 倍、高出約 7 倍至約 8 倍、約 8 倍至約 9 倍或高出約 9 倍至約 10 倍)。
在一些態樣中，該方法可進一步包括向個體投予雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。在一些實例中，雙特異性抗體為頭孢他單抗。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 為蛋白質含量。可使用用於判定樣品中蛋白質含量的任何合適的實驗室技術，包括但不限於流式細胞分析技術 (FC)、螢光活化細胞分選術 (FACS) 西方墨點法、酶聯免疫吸附測定 (ELISA)、質譜法 (MS)、免疫螢光法 (IF)、免疫沉澱法 (IP)、放射免疫測定、斑點印跡法、高效液相層析術 (HPLC)、表面電漿子共振、光譜學及免疫組織化學 (IHC)。任何基於免疫的技術可包括使用 MKI67 抗體，諸如單株 Ki-67 抗體或 MIB-1 抗體。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 為 mRNA 含量。可使用用於判定樣品中蛋白質表現量的任何合適的實驗室技術，包括但不限於聚合酶鏈式反應 (PCR)、反轉錄-PCR (RT-PCR)、定量-PCR (qPCR)、RT-qPCR、微陣列分析、北方墨點法、MassArray® 技術、基因表現之系列分析 (SAGE) 及 RNA 定序。
在一些態樣中，在生物樣品中之 T 細胞中檢測到 T 細胞增生標記 (例如，MKI67)。T 細胞可為 MKI67 +T 細胞及/或顆粒酶 B (Gzb) 陽性 (Gzb +) T 細胞。
在一些態樣中，本發明提供監測患有癌症的個體 (例如，MM) 對用雙特異性抗體進行的治療之反應之方法。個體可具有升高的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量。治療可包括以本文所述之給藥方案 (例如，單步遞增給藥方案或雙步遞增給藥方案) 向個體投予雙特異性抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。
在一些態樣中，該方法包括判定源自個體之生物樣品 (例如，血液、血清或血漿) 中 MKI67 陽性 (MKI67 +) 細胞(例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的步驟。生物樣品可從正在用雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 治療的癌症 (例如，MM) 個體 (例如，人類) 獲得。此外，生物樣品可以在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得。例示性的投予雙特異性抗體後的時間點為投予雙特異性抗體後 1 天或更多天 (例如，2 天、3 天、4 天、5 天、6 天、7 天、8 天、9 天、10 天、11 天、12 天、13 天、14 天、15 天、16 天、17 天、18 天、19 天、20 天、21 天、22 天、23 天、24 天、25 天、26 天、27 天、28 天、29 天、30 天、31 天或更長時間)。
在一些態樣中，該方法進一步包括將 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量與參考數量進行比較，其中相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +細胞 (例如，T 細胞) 之數量增加，則將個體識別為對雙特異性抗體有反應的個體，從而監測該個體對雙特異性抗體治療之反應。
在一些態樣中，本文提供一種監測患有癌症 (例如，MM) 的個體對使用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體的治療之反應之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；以及 (b) 將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量進行比較，其中相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體，從而監測該個體對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在一些態樣中，本文提供一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包括監測該個體對治療之反應的步驟，該監測包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；以及 (b) 將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量進行比較，其中相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體，從而監測該個體對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
可使用任何合適的參考數量 (例如，基線含量)。在一些態樣中，參考數量為在向個體投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 30 秒 (例如，至少 1 分鐘、至少 2 分鐘、至少 3 分鐘、至少 4 分鐘、至少 5 分鐘、至少 10 分鐘、至少 15 分鐘、至少 30 分鐘、至少 1 小時、至少 2 小時、至少 5 小時、至少 10 小時、至少 15 小時、至少 20 小時或至少 24 小時) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 天 (例如，至少 2 天、至少 3 天、至少 4 天、至少 5 天、至少 6 天、至少 7 天、至少 8 天、至少 9 天、至少 10 天、至少 11 天、至少 12 天、至少 13 天、至少 14 天、至少 15 天、至少 16 天、至少 17 天、至少 18 天、至少 19 天、至少 20 天、至少 21 天、至少 22 天、至少 23 天、至少 24 天、至少 25 天、至少 26 天、至少 27 天、至少 28 天、至少 29 天、至少 30 天、至少 31 天或更長時間) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 週 (例如，至少 2 週、至少 3 週、至少 4 週、至少 5 週或更長時間) 從該個體獲得。
在一些態樣中，參考數量為在患有 MM 的個體群體中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之中位數量。在一些實施例中，參考數量小於在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的 100% (例如，99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、77%、76%、75%、74%、73%,72%、71%、70%、69%、68%、67%、66%、65%、64%、63%、62%、61%、60%、59%、58%、57%、56%、55%、54%、53%、52%、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1% 或更少)。在一些態樣中，參考數量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的約 50% 至約 99% (例如，約 55% 至約 75%、約 60% 至約 80%、約 65% 至約 85%、約 75% 至約 85%、約 85% 至約 95% 或約 90% 至約 99%)。在一些態樣中，參考數量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的約 1% 至約 50% (例如，約 1% 至約 20%、約 5% 至約 25%、約 10% 至約 30%、約 20% 至約 40%、約 25% 至約 45% 或約 45% 至約 50%)。在一些態樣中，參考數量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的約 0.01% 至約 1% (例如、約 0.05% 至約 0.01%、約 0.01% 至約 0.5% 或約 .5% 至約 1%)。
在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量大於參考數量的 100% (例如，101%、105%、110%、120%、150%、200%、250%、300% 或更大)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量係在參考數量的約 101% 與約 1000% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 200% 至約 400%、約 300% 至約 600%、約 400% 至約 700%、約 500% 至約 800%、約 600% 至約 900% 或約 700% 至約 1000%)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量係在參考數量的約 101% 與約 500% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 101% 至約 400%、約 101% 至約 300% 或約 101% 至約 200%)。
在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出大於 1 倍 (例如，高出 1.1 倍、高出 1.2 倍、高出 1.3 倍、高出 1.4 倍、高出 1.5 倍、高出 1.6 倍、高出 1.7 倍、高出 1.8 倍、高出 1.9 倍、高出 2 倍、高出 2.5 倍、高出 3 倍、高出 3.5 倍、高出 4 倍、高出 4.5 倍、高出 5 倍、高出 5.5 倍、高出 6 倍、高出 6.5 倍、高出 7 倍、高出 7.5 倍、高出 8 倍、高出 8.5 倍、高出 9 倍、高出 9.5 倍、高出 10 倍或更多)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出約 1.1 倍至約 5 倍 (例如，高出約 1.2 倍至約 2 倍、高出約 1.5 倍至約 3 倍、高出約 2.5 倍至約 4 倍或高出約 4 倍至約 5 倍)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出約 2 倍至約 10 倍 (例如，高出約 2 倍至約 4 倍、高出約 3 倍至約 5 倍、高出約 5 倍至約 7 倍、約 6 倍至約 8 倍或高出約 7 倍至約 10 倍)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出約 5 倍至約 10 倍 (例如，高出約 5 倍至約 6 倍、高出約 6 倍至約 7 倍、高出約 7 倍至約 8 倍、約 8 倍至約 9 倍或高出約 9 倍至約 10 倍)。
在一些態樣中，樣品中的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量係藉由例如 FC、FACS、西方墨點法、ELISA、MS、IF、IP、放射免疫測定、斑點印跡法、HPLC、表面電漿子共振、光譜學或 IHC 進行檢測。任何基於免疫的技術可包括使用 MKI67 抗體，諸如單株 Ki-67 抗體或 MIB-1 抗體。
在一些態樣中，MKI67 +細胞為 MKI67 +T 細胞及/或 Gzb +T 細胞。
在一些態樣中，該方法可進一步包括向個體投予雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。在一些實例中，雙特異性抗體為頭孢他單抗。
B. 評定方法
本發明提供評定患有癌症的個體 (例如，MM) 對用雙特異性抗體進行的治療之反應之方法。個體可具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量。治療可包括以本文所述之給藥方案 (例如，單步遞增給藥方案或雙步遞增給藥方案) 向個體投予雙特異性抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。
在一些態樣中，該方法包括判定源自個體之生物樣品 (例如，血液、血清或血漿) 中 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的步驟。生物樣品可從正在用雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 治療的癌症 (例如，MM) 個體 (例如，人類) 獲得。此外，生物樣品可以在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得。例示性的投予雙特異性抗體後的時間點為投予雙特異性抗體後 1 天或更多天 (例如，2 天、3 天、4 天、5 天、6 天、7 天、8 天、9 天、10 天、11 天、12 天、13 天、14 天、15 天、16 天、17 天、18 天、19 天、20 天、21 天、22 天、23 天、24 天、25 天、26 天、27 天、28 天、29 天、30 天、31 天或更長時間)。
在一些態樣中，該方法進一步包括基於生物樣品中的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量與參考含量的比較來維持、調整或停止個體之治療，其中該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量相比的變化指示對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在一些態樣中，本文提供一種用於評定患有癌症 (例如，MM) 的個體對使用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體的治療之治療反應之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；(b) 基於該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量的比較來維持、調整或停止該個體之治療，其中與參考含量相比，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量的變化指示對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在一些態樣中，該方法可進一步包括向個體投予雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。在一些實例中，雙特異性抗體為頭孢他單抗。
在一些態樣中，若相對於參考含量，生物樣品中的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量增加，則個體對治療有反應並且維持該治療。在其他態樣中，若相對於參考含量，生物樣品中的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相同或減少，則個體對治療沒有反應並且調整或停止該治療。
在一些態樣中，本文提供一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包括評定該個體對治療之反應的步驟，該評定包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；(b) 基於該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量的比較來維持、調整或停止該個體之治療，其中與參考含量相比，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量的變化指示對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
可以使用任何合適的參考含量 (例如，基線含量)。在一些態樣中，參考含量為在向個體投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量 (例如，mRNA 或蛋白質含量)。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 30 秒 (例如，至少 1 分鐘、至少 2 分鐘、至少 3 分鐘、至少 4 分鐘、至少 5 分鐘、至少 10 分鐘、至少 15 分鐘、至少 30 分鐘、至少 1 小時、至少 2 小時、至少 5 小時、至少 10 小時、至少 15 小時、至少 20 小時或至少 24 小時) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 天 (例如，至少 2 天、至少 3 天、至少 4 天、至少 5 天、至少 6 天、至少 7 天、至少 8 天、至少 9 天、至少 10 天、至少 11 天、至少 12 天、至少 13 天、至少 14 天、至少 15 天、至少 16 天、至少 17 天、至少 18 天、至少 19 天、至少 20 天、至少 21 天、至少 22 天、至少 23 天、至少 24 天、至少 25 天、至少 26 天、至少 27 天、至少 28 天、至少 29 天、至少 30 天、至少 31 天或更長時間) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 週 (例如，至少 2 週、至少 3 週、至少 4 週、至少 5 週或更長時間) 從該個體獲得。
在一些態樣中，參考含量為在患有 MM 的個體群體中判定的 MKI67 之中位蛋白質表現量。在一些態樣中，參考含量為在患有 MM 的個體群體中判定的 MKI67 之中位 mRNA 表現量。在一些態樣中，參考含量小於在正在用雙特異性抗體治療及/或治療後正在進行評定或監測之個體中測量的 T 細胞增生標記之含量的 100% (例如99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、77%、76%、75%、74%、73%,72%、71%、70%、69%、68%、67%、66%、65%、64%、63%、62%、61%、60%、59%、58%、57%、56%、55%、54%、53%、52%、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1% 或更少)。在一些態樣中，參考含量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的約 50% 至約 99% (例如，約 55% 至約 75%、約 60% 至約 80%、約 65% 至約 85%、約 75% 至約 85%、約 85% 至約 95% 或約 90% 至約 99%)。在一些態樣中，參考含量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的約 1% 至約 50% (例如，約 1% 至約 20%、約 5% 至約 25%、約 10% 至約 30%、約 20% 至約 40%、約 25% 至約 45% 或約 45% 至約 50%)。在一些態樣中，參考含量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的約 0.01% 至約 1% (例如、約 0.05% 至約 0.01%、約 0.01% 至約 0.5% 或約 .5% 至約 1%)。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量大於參考含量的 100% (例如，101%、105%、110%、120%、150%、200%、250%、300% 或更大)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量係在參考含量的約 101% 與約 1000% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 200% 至約 400%、約 300% 至約 600%、約 400% 至約 700%、約 500% 至約 800%、約 600% 至約 900% 或約 700% 至約 1000%)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量係在參考含量的約 101% 與約 500% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 101% 至約 400%、約 101% 至約 300% 或約 101% 至約 200%)。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出大於 1 倍 (例如，高出 1.1 倍、高出 1.2 倍、高出 1.3 倍、高出 1.4 倍、高出 1.5 倍、高出 1.6 倍、高出 1.7 倍、高出 1.8 倍、高出 1.9 倍、高出 2 倍、高出 2.5 倍、高出 3 倍、高出 3.5 倍、高出 4 倍、高出 4.5 倍、高出 5 倍、高出 5.5 倍、高出 6 倍、高出 6.5 倍、高出 7 倍、高出 7.5 倍、高出 8 倍、高出 8.5 倍、高出 9 倍、高出 9.5 倍、高出 10 倍或更多)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出約 1.1 倍至約 5 倍 (例如，高出約 1.2 倍至約 2 倍、高出約 1.5 倍至約 3 倍、高出約 2.5 倍至約 4 倍或高出約 4 倍至約 5 倍)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出約 2 倍至約 10 倍 (例如，高出約 2 倍至約 4 倍、高出約 3 倍至約 5 倍、高出約 5 倍至約 7 倍、約 6 倍至約 8 倍或高出約 7 倍至約 10 倍)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出約 5 倍至約 10 倍 (例如，高出約 5 倍至約 6 倍、高出約 6 倍至約 7 倍、高出約 7 倍至約 8 倍、約 8 倍至約 9 倍或高出約 9 倍至約 10 倍)。
在一些態樣中，該方法可進一步包括向個體投予雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。在一些實例中，雙特異性抗體為頭孢他單抗。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 為蛋白質含量。可使用用於判定樣品中蛋白質含量的任何合適的實驗室技術，包括但不限於 FC、FACS、西方墨點法、ELISA、MS、IF、IP、放射免疫測定、斑點印跡法、HPLC、表面電漿子共振、光譜學及 IHC。任何基於免疫的技術可包括使用 MKI67 抗體，諸如單株 Ki-67 抗體或 MIB-1 抗體。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 為 mRNA 含量。可使用用於判定樣品中蛋白質表現量的任何合適的實驗室技術，包括但不限於 PCR、RT-PCR、qPCR、RT-qPCR、微陣列分析、北方墨點法、MassArray® 技術、SAGE 及 RNA 定序。
在一些態樣中，在生物樣品中之 T 細胞中檢測到 T 細胞增生標記 (例如，MKI67)。T 細胞可為 MKI67 +T 細胞及/或顆粒酶 B (Gzb) 陽性 (Gzb +) T 細胞。
在一些態樣中，在生物樣品中之 T 細胞中檢測到 T 細胞增生標記 (例如，MKI67)。T 細胞可為 MKI67 +T 細胞及/或 Gzb +T 細胞。
在一些態樣中，本發明提供評定患有癌症的個體 (例如，MM) 對用雙特異性抗體進行的治療之反應之方法。個體可具有升高的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量。治療可包括以本文所述之給藥方案 (例如，單步遞增給藥方案或雙步遞增給藥方案) 向個體投予雙特異性抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。
在一些態樣中，該方法包括判定源自個體之生物樣品 (例如，血液、血清或血漿) 中 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的步驟。生物樣品可從正在用雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 治療的癌症 (例如，MM) 個體 (例如，人類) 獲得。此外，生物樣品可以在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得。例示性的投予雙特異性抗體後的時間點為投予雙特異性抗體後 1 天或更多天 (例如，2 天、3 天、4 天、5 天、6 天、7 天、8 天、9 天、10 天、11 天、12 天、13 天、14 天、15 天、16 天、17 天、18 天、19 天、20 天、21 天、22 天、23 天、24 天、25 天、26 天、27 天、28 天、29 天、30 天、31 天或更長時間)。
在一些態樣中，該方法進一步包括基於生物樣品中的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量與參考數量的比較來維持、調整或停止個體之治療，其中該生物樣品中的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量與參考數量相比的變化指示對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在一些態樣中，本文提供一種用於評定患有癌症 (例如，MM) 的個體對使用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體的治療之治療反應之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；(b) 基於該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量的比較來維持、調整或停止該個體之治療，其中與參考數量相比，該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量的變化指示對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
在一些態樣中，本文提供一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包括評定該個體對治療之反應的步驟，該評定包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；(b) 基於該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量的比較來維持、調整或停止該個體之治療，其中與參考數量相比，該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量的變化指示對使用該雙特異性抗體的治療之反應。
可使用任何合適的參考數量 (例如，基線含量)。在一些態樣中，參考數量為在向個體投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 30 秒 (例如，至少 1 分鐘、至少 2 分鐘、至少 3 分鐘、至少 4 分鐘、至少 5 分鐘、至少 10 分鐘、至少 15 分鐘、至少 30 分鐘、至少 1 小時、至少 2 小時、至少 5 小時、至少 10 小時、至少 15 小時、至少 20 小時或至少 24 小時) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 天 (例如，至少 2 天、至少 3 天、至少 4 天、至少 5 天、至少 6 天、至少 7 天、至少 8 天、至少 9 天、至少 10 天、至少 11 天、至少 12 天、至少 13 天、至少 14 天、至少 15 天、至少 16 天、至少 17 天、至少 18 天、至少 19 天、至少 20 天、至少 21 天、至少 22 天、至少 23 天、至少 24 天、至少 25 天、至少 26 天、至少 27 天、至少 28 天、至少 29 天、至少 30 天、至少 31 天或更長時間) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 週 (例如，至少 2 週、至少 3 週、至少 4 週、至少 5 週或更長時間) 從該個體獲得。
在一些態樣中，參考數量為在患有 MM 的個體群體中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之中位數量。在一些實施例中，參考數量小於在正在用雙特異性抗體治療及/或治療後正在進行評定或監測之個體中測量的 MKI67 +T 細胞之數量的 100% (例如99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、77%、76%、75%、74%、73%,72%、71%、70%、69%、68%、67%、66%、65%、64%、63%、62%、61%、60%、59%、58%、57%、56%、55%、54%、53%、52%、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1% 或更少)。在一些態樣中，參考數量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的約 50% 至約 99% (例如，約 55% 至約 75%、約 60% 至約 80%、約 65% 至約 85%、約 75% 至約 85%、約 85% 至約 95% 或約 90% 至約 99%)。在一些態樣中，參考數量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的約 1% 至約 50% (例如，約 1% 至約 20%、約 5% 至約 25%、約 10% 至約 30%、約 20% 至約 40%、約 25% 至約 45% 或約 45% 至約 50%)。在一些態樣中，參考數量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的約 0.01% 至約 1% (例如、約 0.05% 至約 0.01%、約 0.01% 至約 0.5% 或約 .5% 至約 1%)。
在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量大於參考數量的 100% (例如，101%、105%、110%、120%、150%、200%、250%、300% 或更大)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量係在參考數量的約 101% 與約 1000% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 200% 至約 400%、約 300% 至約 600%、約 400% 至約 700%、約 500% 至約 800%、約 600% 至約 900% 或約 700% 至約 1000%)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量係在參考數量的約 101% 與約 500% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 101% 至約 400%、約 101% 至約 300% 或約 101% 至約 200%)。
在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出大於 1 倍 (例如，高出 1.1 倍、高出 1.2 倍、高出 1.3 倍、高出 1.4 倍、高出 1.5 倍、高出 1.6 倍、高出 1.7 倍、高出 1.8 倍、高出 1.9 倍、高出 2 倍、高出 2.5 倍、高出 3 倍、高出 3.5 倍、高出 4 倍、高出 4.5 倍、高出 5 倍、高出 5.5 倍、高出 6 倍、高出 6.5 倍、高出 7 倍、高出 7.5 倍、高出 8 倍、高出 8.5 倍、高出 9 倍、高出 9.5 倍、高出 10 倍或更多)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出約 1.1 倍至約 5 倍 (例如，高出約 1.2 倍至約 2 倍、高出約 1.5 倍至約 3 倍、高出約 2.5 倍至約 4 倍或高出約 4 倍至約 5 倍)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出約 2 倍至約 10 倍 (例如，高出約 2 倍至約 4 倍、高出約 3 倍至約 5 倍、高出約 5 倍至約 7 倍、約 6 倍至約 8 倍或高出約 7 倍至約 10 倍)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出約 5 倍至約 10 倍 (例如，高出約 5 倍至約 6 倍、高出約 6 倍至約 7 倍、高出約 7 倍至約 8 倍、約 8 倍至約 9 倍或高出約 9 倍至約 10 倍)。
在一些態樣中，樣品中的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量係藉由例如 FC、FACS、西方墨點法、ELISA、MS、IF、IP、放射免疫測定、斑點印跡法、HPLC、表面電漿子共振、光譜學或 IHC 進行檢測。任何基於免疫的技術可包括使用 MKI67 抗體，諸如單株 Ki-67 抗體或 MIB-1 抗體。
在一些態樣中，MKI67 +細胞為 MKI67 +T 細胞及/或 Gzb +T 細胞。
在一些態樣中，該方法可進一步包括向個體投予雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。在一些實例中，雙特異性抗體為頭孢他單抗。
在一些態樣中，若相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量增加，則個體對治療有反應並且維持該治療。在其他態樣中，若相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相同或減少，則個體對治療沒有反應並且調整或停止該治療。在一些態樣中，參考數量為在患有 MM 的個體群體中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之中位數量。
C. 治療方法
本發明提供用雙特異性抗體治療患有癌症的個體 (例如，MM) 之方法。個體可具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量。治療可包括以本文所述之給藥方案 (例如，單步遞增給藥方案或雙步遞增給藥方案) 向個體投予雙特異性抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。
在一些態樣中，該方法包括判定源自個體之生物樣品 (例如，血液、血清或血漿) 中 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的步驟。生物樣品可從正在用雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 治療的癌症 (例如，MM) 個體 (例如，人類) 獲得。此外，生物樣品可以在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得。例示性的投予雙特異性抗體後的時間點為投予雙特異性抗體後 1 天或更多天 (例如，2 天、3 天、4 天、5 天、6 天、7 天、8 天、9 天、10 天、11 天、12 天、13 天、14 天、15 天、16 天、17 天、18 天、19 天、20 天、21 天、22 天、23 天、24 天、25 天、26 天、27 天、28 天、29 天、30 天、31 天或更長時間)。
在一些態樣中，該方法進一步包括將細胞 (例如，T 細胞) 中 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量與參考含量進行比較，其中相對於參考含量，生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量增加，則將個體識別為對雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體有反應的個體。
在一些態樣中，本文提供用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該方法包含向個體投予雙特異性抗體，其中該個體先前已根據本文揭露之監測方法中之任一者進行監測。
在一些態樣中，本文提供用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該方法包含向個體投予雙特異性抗體，其中該個體先前已根據本文揭露之評定方法中之任一者進行評定。
在一些態樣中，本文提供一種用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；(b) 將該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量進行比較，其中相對於參考含量，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體；以及 (c) 若相對於參考含量，T 細胞增生標記之含量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，本文提供一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 之個體，該治療包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；(b) 將該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量與參考含量進行比較，其中相對於參考含量，該生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體；以及 (c) 若相對於參考含量，T 細胞增生標記之含量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。可使用任何合適的參考含量 (例如，基線含量)。在一些態樣中，參考含量為在向個體投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量 (例如，mRNA 或蛋白質含量)。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 30 秒 (例如，至少 1 分鐘、至少 2 分鐘、至少 3 分鐘、至少 4 分鐘、至少 5 分鐘、至少 10 分鐘、至少 15 分鐘、至少 30 分鐘、至少 1 小時、至少 2 小時、至少 5 小時、至少 10 小時、至少 15 小時、至少 20 小時或至少 24 小時) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 天 (例如，至少 2 天、至少 3 天、至少 4 天、至少 5 天、至少 6 天、至少 7 天、至少 8 天、至少 9 天、至少 10 天、至少 11 天、至少 12 天、至少 13 天、至少 14 天、至少 15 天、至少 16 天、至少 17 天、至少 18 天、至少 19 天、至少 20 天、至少 21 天、至少 22 天、至少 23 天、至少 24 天、至少 25 天、至少 26 天、至少 27 天、至少 28 天、至少 29 天、至少 30 天、至少 31 天或更長時間) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 週 (例如，至少 2 週、至少 3 週、至少 4 週、至少 5 週或更長時間) 從該個體獲得。
在一些態樣中，參考含量為在患有 MM 的個體群體中判定的 MKI67 之中位蛋白質含量。在一些態樣中，參考含量為在患有 MM 的個體群體中判定的 MKI67 之中位 mRNA 含量。在一些實施例中，參考含量小於在正在用雙特異性抗體治療及/或治療後正在進行評定或監測之個體中測量的 T 細胞增生標記之含量的 100% (例如99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、77%、76%、75%、74%、73%,72%、71%、70%、69%、68%、67%、66%、65%、64%、63%、62%、61%、60%、59%、58%、57%、56%、55%、54%、53%、52%、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1% 或更少)。在一些態樣中，參考含量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的約 50% 至約 99% (例如，約 55% 至約 75%、約 60% 至約 80%、約 65% 至約 85%、約 75% 至約 85%、約 85% 至約 95% 或約 90% 至約 99%)。在一些態樣中，參考含量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的約 1% 至約 50% (例如，約 1% 至約 20%、約 5% 至約 25%、約 10% 至約 30%、約 20% 至約 40%、約 25% 至約 45% 或約 45% 至約 50%)。在一些態樣中，參考含量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量的約 0.01% 至約 1% (例如、約 0.05% 至約 0.01%、約 0.01% 至約 0.5% 或約 .5% 至約 1%)。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量大於參考含量的 100% (例如，101%、105%、110%、120%、150%、200%、250%、300% 或更大)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量係在參考含量的約 101% 與約 1000% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 200% 至約 400%、約 300% 至約 600%、約 400% 至約 700%、約 500% 至約 800%、約 600% 至約 900% 或約 700% 至約 1000%)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量係在參考含量的約 101% 與約 500% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 101% 至約 400%、約 101% 至約 300% 或約 101% 至約 200%)。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出大於 1 倍 (例如，高出 1.1 倍、高出 1.2 倍、高出 1.3 倍、高出 1.4 倍、高出 1.5 倍、高出 1.6 倍、高出 1.7 倍、高出 1.8 倍、高出 1.9 倍、高出 2 倍、高出 2.5 倍、高出 3 倍、高出 3.5 倍、高出 4 倍、高出 4.5 倍、高出 5 倍、高出 5.5 倍、高出 6 倍、高出 6.5 倍、高出 7 倍、高出 7.5 倍、高出 8 倍、高出 8.5 倍、高出 9 倍、高出 9.5 倍、高出 10 倍或更多)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出約 1.1 倍至約 5 倍 (例如，高出約 1.2 倍至約 2 倍、高出約 1.5 倍至約 3 倍、高出約 2.5 倍至約 4 倍或高出約 4 倍至約 5 倍)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出約 2 倍至約 10 倍 (例如，高出約 2 倍至約 4 倍、高出約 3 倍至約 5 倍、高出約 5 倍至約 7 倍、約 6 倍至約 8 倍或高出約 7 倍至約 10 倍)。在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量相對於參考含量高出約 5 倍至約 10 倍 (例如，高出約 5 倍至約 6 倍、高出約 6 倍至約 7 倍、高出約 7 倍至約 8 倍、約 8 倍至約 9 倍或高出約 9 倍至約 10 倍)。
在一些態樣中，該方法可進一步包括向個體投予雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。在一些實例中，雙特異性抗體為頭孢他單抗。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 為蛋白質含量。可使用用於判定樣品中蛋白質含量的任何合適的實驗室技術，包括但不限於 FC、FACS、西方墨點法、ELISA、MS、IF、IP、放射免疫測定、斑點印跡法、HPLC、表面電漿子共振、光譜學及 IHC。任何基於免疫的技術可包括使用 MKI67 抗體，諸如單株 Ki-67 抗體或 MIB-1 抗體。
在一些態樣中，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 為 mRNA 含量。可使用用於判定樣品中蛋白質表現量的任何合適的實驗室技術，包括但不限於 PCR、RT-PCR、qPCR、RT-qPCR、微陣列分析、北方墨點法、MassArray® 技術、SAGE 及 RNA 定序。
在一些態樣中，在生物樣品中之 T 細胞中檢測到 T 細胞增生標記 (例如，MKI67)。T 細胞可為 MKI67 +T 細胞及/或顆粒酶 B (Gzb) 陽性 (Gzb +) T 細胞。
在一些態樣中，本發明提供用雙特異性抗體治療患有癌症的個體 (例如，MM) 之方法。個體可具有升高的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量。治療可包括以本文所述之給藥方案 (例如，單步遞增給藥方案或雙步遞增給藥方案) 向個體投予雙特異性抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。
在一些態樣中，該方法包括判定源自個體之生物樣品 (例如，血液、血清或血漿) 中 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的步驟。生物樣品可從正在用雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 治療的癌症 (例如，MM) 個體 (例如，人類) 獲得。此外，生物樣品可以在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得。例示性的投予雙特異性抗體後的時間點為投予雙特異性抗體後 1 天或更多天 (例如，2 天、3 天、4 天、5 天、6 天、7 天、8 天、9 天、10 天、11 天、12 天、13 天、14 天、15 天、16 天、17 天、18 天、19 天、20 天、21 天、22 天、23 天、24 天、25 天、26 天、27 天、28 天、29 天、30 天、31 天或更長時間)。
在一些態樣中，該方法進一步包括將 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量與參考數量進行比較，其中相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +細胞 (例如，T 細胞) 之數量增加，則將個體識別為對雙特異性抗體有反應的個體。
在一些態樣中，本文提供一種用結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該方法包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的增生標記 Ki-67 陽性 (MKI67 +) T 細胞之數量；(b) 將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量進行比較，其中相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體；以及 (c) 若相對於參考數量，該個體之生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，本文提供一種結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 之個體，該治療包含：(a) 判定在投予雙特異性抗體後的時間點從個體獲得的生物樣品中的增生標記 Ki-67 陽性 (MKI67 +) T 細胞之數量；(b) 將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量與參考數量進行比較，其中相對於參考數量，生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應之個體；以及 (c) 若相對於參考數量，該個體之生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。
可使用任何合適的參考數量 (例如，基線含量)。在一些態樣中，參考數量為在向個體投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 30 秒 (例如，至少 1 分鐘、至少 2 分鐘、至少 3 分鐘、至少 4 分鐘、至少 5 分鐘、至少 10 分鐘、至少 15 分鐘、至少 30 分鐘、至少 1 小時、至少 2 小時、至少 5 小時、至少 10 小時、至少 15 小時、至少 20 小時或至少 24 小時) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 天 (例如，至少 2 天、至少 3 天、至少 4 天、至少 5 天、至少 6 天、至少 7 天、至少 8 天、至少 9 天、至少 10 天、至少 11 天、至少 12 天、至少 13 天、至少 14 天、至少 15 天、至少 16 天、至少 17 天、至少 18 天、至少 19 天、至少 20 天、至少 21 天、至少 22 天、至少 23 天、至少 24 天、至少 25 天、至少 26 天、至少 27 天、至少 28 天、至少 29 天、至少 30 天、至少 31 天或更長時間) 從該個體獲得。在一些態樣中，生物樣品係在向個體投予雙特異性抗體之前至少 1 週 (例如，至少 2 週、至少 3 週、至少 4 週、至少 5 週或更長時間) 從該個體獲得。
在一些態樣中，參考數量為在患有 MM 的個體群體中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之中位數量。在一些實施例中，參考數量小於在正在用雙特異性抗體治療及/或治療後正在進行評定或監測之個體中測量的 MKI67 細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的 100% (例如99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、77%、76%、75%、74%、73%,72%、71%、70%、69%、68%、67%、66%、65%、64%、63%、62%、61%、60%、59%、58%、57%、56%、55%、54%、53%、52%、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1% 或更少)。在一些態樣中，參考數量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的約 50% 至約 99% (例如，約 55% 至約 75%、約 60% 至約 80%、約 65% 至約 85%、約 75% 至約 85%、約 85% 至約 95% 或約 90% 至約 99%)。在一些態樣中，參考數量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的約 1% 至約 50% (例如，約 1% 至約 20%、約 5% 至約 25%、約 10% 至約 30%、約 20% 至約 40%、約 25% 至約 45% 或約 45% 至約 50%)。在一些態樣中，參考數量為在投予雙特異性抗體之前從個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量的約 0.01% 至約 1% (例如、約 0.05% 至約 0.01%、約 0.01% 至約 0.5% 或約 .5% 至約 1%)。
在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量大於參考數量的 100% (例如，101%、105%、110%、120%、150%、200%、250%、300% 或更大)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量係在參考數量的約 101% 與約 1000% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 200% 至約 400%、約 300% 至約 600%、約 400% 至約 700%、約 500% 至約 800%、約 600% 至約 900% 或約 700% 至約 1000%)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量係在參考數量的約 101% 與約 500% 之間 (例如，約 101% 至約 500%、約 101% 至約 400%、約 101% 至約 300% 或約 101% 至約 200%)。
在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出大於 1 倍 (例如，高出 1.1 倍、高出 1.2 倍、高出 1.3 倍、高出 1.4 倍、高出 1.5 倍、高出 1.6 倍、高出 1.7 倍、高出 1.8 倍、高出 1.9 倍、高出 2 倍、高出 2.5 倍、高出 3 倍、高出 3.5 倍、高出 4 倍、高出 4.5 倍、高出 5 倍、高出 5.5 倍、高出 6 倍、高出 6.5 倍、高出 7 倍、高出 7.5 倍、高出 8 倍、高出 8.5 倍、高出 9 倍、高出 9.5 倍、高出 10 倍或更多)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出約 1.1 倍至約 5 倍 (例如，高出約 1.2 倍至約 2 倍、高出約 1.5 倍至約 3 倍、高出約 2.5 倍至約 4 倍或高出約 4 倍至約 5 倍)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出約 2 倍至約 10 倍 (例如，高出約 2 倍至約 4 倍、高出約 3 倍至約 5 倍、高出約 5 倍至約 7 倍、約 6 倍至約 8 倍或高出約 7 倍至約 10 倍)。在一些態樣中，MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量相對於參考數量高出約 5 倍至約 10 倍 (例如，高出約 5 倍至約 6 倍、高出約 6 倍至約 7 倍、高出約 7 倍至約 8 倍、約 8 倍至約 9 倍或高出約 9 倍至約 10 倍)。
在一些態樣中，該方法可進一步包括向個體投予雙特異性抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。在一些實例中，雙特異性抗體為頭孢他單抗。
在一些態樣中，樣品中的 MKI67+ 細胞 (例如，MKI67+ T 細胞) 之數量係藉由例如 FC、FACS、西方墨點法、ELISA、MS、IF、IP、放射免疫測定、斑點印跡法、HPLC、表面電漿子共振、光譜學或 IHC 進行檢測。任何基於免疫的技術可包括使用 MKI67 抗體，諸如單株 Ki-67 抗體或 MIB-1 抗體。
在一些態樣中，在生物樣品中之 T 細胞中檢測到 T 細胞增生標記 (例如，MKI67)。T 細胞可為 MKI67 +T 細胞及/或 Gzb +T 細胞。
D. 給藥方案
在一些態樣中，本發明提供以遞增給藥方案來治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該個體具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或增加的 MKI67 +細胞之數量。可以使用任何合適的給藥方案。在一些實例中，給藥方案為國際專利申請號 PCT/US2022/023161 或 PCT/US2022/028770 中所述之給藥方案，其各自藉由引用以其整體併入本文。在一些實例中，給藥方案為美國專利申請號 63/368,352 或 63/368,811 中所述之給藥方案，其各自藉由引用整體以其併入本文。在一些態樣中，本發明提供以下述單步遞增或雙步遞增給藥方案來治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該個體具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或增加的 MKI67 +細胞之數量。 單步遞增給藥方案
在一些態樣中，本發明提供治療患有癌症 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)) 的個體之方法，該個體具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或增加的 MKI67 +細胞之數量，該方法包含以單步遞增給藥方案向個體投予結合至 FcRH5 及 CD3 雙特異性抗體 (例如，頭孢他單抗)。
在一些態樣中，本發明提供一種治療患有癌症 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)) 的個體之方法，該個體具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或增加的 MKI67 +細胞之數量，該方法包含以至少包含第一給藥週期之給藥方案向個體投予結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體 (例如，頭孢他單抗)，其中第一給藥週期包含雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 係在約 0.05 mg 至約 180 mg 之間 (例如，在約 0.1 mg 至約 160 mg 之間、在約 0.5 mg 至約 140 mg 之間、在約 1 mg 至約 120 mg 之間、在約 1.5 mg 至約 100 mg 之間、在約 2.0 mg 至約 80 mg 之間、在約 2.5 mg 至約 50 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 25 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 15 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 10 mg 之間或在約 3.0 mg 至約 5 mg 之間)，且該 C1D2 係在約 0.15 mg 至約 1000 mg 之間 (例如，在約 0.5 mg 至約 800 mg 之間、在約 1 mg 至約 700 mg 之間、在約 5 mg 至約 500 mg 之間、在約 10 mg 至約 400 mg 之間、在約 25 mg 至約 300 mg 之間、在約 40 mg 至約 200 mg 之間、在約 50 mg 至約 100 mg 之間、在約 75 mg 至約 100 mg 之間或在約 85 mg 至約 100 mg 之間)。
在一些態樣中，本發明提供一種治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該個體具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或增加的 MKI67 +細胞之數量，該方法包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體 (例如，頭孢他單抗)，其中 (a) 第一給藥週期包含雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1；第 1 週期，劑量 1) 及第二劑量 (C1D2；第 1 週期，劑量 2)，其中 C1D1 小於 C1D2，且其中 C1D1 係在約 0.05 mg 至約 180 mg 之間 (例如，在約 0.1 mg 至約 160 mg 之間、在約 0.5 mg 至約 140 mg 之間、在約 1 mg 至約 120 mg 之間、在約 1.5 mg 至約 100 mg 之間、在約 2.0 mg 至約 80 mg 之間、在約 2.5 mg 至約 50 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 25 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 15 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 10 mg 之間或在約 3.0 mg 至約 5 mg 之間)，且 C1D2 係在約 0.15 mg 至約 1000 mg 之間 (例如，在約 0.5 mg 至約 800 mg 之間、在約 1 mg 至約 700 mg 之間、在約 5 mg 至約 500 mg 之間、在約 10 mg 至約 400 mg 之間、在約 25 mg 至約 300 mg 之間、在約 40 mg 至約 200 mg 之間、在約 50 mg 至約 100 mg 之間、在約 75 mg 至約 100 mg 之間或在約 85 mg 至約 100 mg 之間)；且 (b) 第二給藥週期包含雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1；第 2 週期，劑量 1)，其中 C2D1 等於或大於 C1D2 且係在約 0.15 mg 至約 1000 mg 之間 (例如，在約 0.5 mg 至約 800 mg 之間、在約 1 mg 至約 700 mg 之間、在約 5 mg 至約 500 mg 之間、在約 10 mg 至約 400 mg 之間、在約 25 mg 至約 300 mg 之間、在約 40 mg 至約 200 mg 之間、在約 50 mg 至約 100 mg 之間、在約 75 mg 至約 100 mg 之間或在約 85 mg 至約 100 mg 之間)。
在一些態樣中，(a) C1D1 為約 0.5 mg 至約 19.9 mg (例如約 1 mg 至約 18 mg、約 2 mg 至約 15 mg、約 3 mg 至約 10 mg、約 3.3 mg 至約 6 mg 或約 3.4 mg 至約 4 mg，例如約 3 mg、3.2 mg、3.4 mg、3.6 mg、3.8 mg、4 mg、4.2 mg、4.4 mg、4.6 mg、4.8 mg、5 mg、5.2 mg、5.6 mg、5.8 mg、6 mg、6.2 mg、6.4 mg、6.6 mg、6.8 mg、7 mg、7.2 mg、7.4 mg、7.6 mg、7.8 mg、8 mg、8.2 mg、8.4 mg、8.6 mg、8.8 mg、9 mg、9.2 mg、9.4 mg、9.6 mg、9.8 mg、10 mg、10.2 mg、10.4 mg、10.6 mg、10.8 mg、11 mg、11.2 mg、11.4 mg、11.6 mg、11.8 mg、12 mg、12.2 mg、12.4 mg、12.6 mg、12.8 mg、13 mg、13.2 mg、13.4 mg、13.6 mg、13.8 mg、14 mg、14.2 mg、14.4 mg、14.6 mg、14.8 mg、15 mg、15.2 mg、15.4 mg、15.6 mg、15.8 mg、16 mg、16.2 mg、16.4 mg、16.6 mg、16.8 mg、17 mg、18.2 mg、18.4 mg、18.6 mg、18.8 mg、19 mg、19.2 mg、19.4 mg、19.6 mg 或 19.8 mg)，且 (b) C1D2 為約 20 mg 至約 600 mg (例如約 30 mg 至 500 mg、40 mg 至 400 mg、60 mg 至 350 mg、80 mg 至 300 mg、100 mg 至 200 mg 或 140 mg 至 180 mg，例如約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。
在一些態樣中，C1D1 為約 1.2 mg 至約 10.8 mg 且 C1D2 為約 80 mg 至約 300 mg。在一些態樣中，C1D1 為約 3.6 mg 且 C1D2 為約 198 mg。在一些態樣中，C1D1 為 1.2 mg 至 10.8 mg 且 C1D2 為 80 mg 至 300 mg。在一些態樣中，C1D1 為 3.6 mg 且 C1D2 為 198 mg。
在一些情況下，上述方法可包括一週或 7 天之第一給藥週期。在一些情況下，該等方法可包括在或約在第一給藥週期的第 1 天向個體僅投予 C1D1。
在一些情況下，上述方法可包括兩週或 14 天之第一給藥週期。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 1 及第 8 天向個體投予 C1D1 及 C1D2。
在一些情況下，上述方法可包括三週或 21 天的第一給藥週期。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 1 及第 8 天向個體投予 C1D1 及 C1D2。
在一些情況下，上述方法可包括四週或 28 天之第一給藥週期。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 1 及第 8 天向個體投予 C1D1 及 C1D2。
在一些實施例中，相對於參考含量，個體具有升高的 T 細胞增生標記之含量。在一些實施例中，相對於參考數量，個體具有升高的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量。 雙步遞增給藥方案
在其他態樣中，本發明提供治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該個體具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或增加的 MKI67 +細胞之數量，該方法包含以雙步遞增給藥方案向個體投予結合至 FcRH5 及 CD3 雙特異性抗體 (例如，頭孢他單抗)。
在一些態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該個體具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或增加的 MKI67 +細胞之數量，該方法包含以至少包含第一給藥週期之給藥方案中向投予結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體 (例如，頭孢他單抗)，其中第一給藥週期包含該雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中 C1D1 係在約 0.2 mg 與約 0.4 mg 之間 (例如，約 0.20 mg、0.21 mg、0.22 mg、0.23 mg、0.24 mg、0.25 mg、0.26 mg、0.27 mg、0.28 mg、0.29 mg、0.30 mg、0.31 mg、0.32 mg、0.33 mg、0.34 mg、0.35 mg、0.36 mg、0.37 mg、0.38 mg、0.39 mg 或 0.40 mg)；C1D2 大於 C1D1，且 C1D3 大於 C1D2。在一些態樣中，C1D1 為約 0.3 mg。
在一些態樣中，C1D1 為0.2 mg 至 0.4 mg (例如為 0.20 mg、0.21 mg、0.22 mg、0.23 mg、0.24 mg、0.25 mg、0.26 mg、0.27 mg、0.28 mg、0.29 mg、0.30 mg、0.31 mg、0.32 mg、0.33 mg、0.34 mg、0.35 mg、0.36 mg、0.37 mg、0.38 mg、0.39 mg 或 0.40 mg)。在一些態樣中，C1D1 為 0.3 mg。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該個體具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或增加的 MKI67 +細胞之數量，該方法包含以至少包含第一給藥週期之給藥方案向個體投予結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體 (例如，頭孢他單抗)，其中該第一給藥週期包含雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中 C1D1 係在約 0.01 mg 至約 2.9 mg 之間，C1D2 係在約 3 mg 至約 19.9 mg 之間，且 C1D3 係在約 20 mg 至約 600 mg 之間。
在一些態樣中，本發明提供一種治療患有癌症 (例如，MM) 的個體之方法，該個體具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或增加的 MKI67 +細胞之數量，該方法包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予結合至 FcRH5 及 CD3 的雙特異性抗體 (例如，頭孢他單抗)，其中 (a) 第一給藥週期包含雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中 C1D1 及 C1D2 各自小於 C1D3，且其中 C1D1 係在約 0.01 mg 至約 2.9 mg 之間，C1D2 係在約 3 mg 至約 19.9 mg 之間，且 C1D3 係在約 20 mg 至約 600 mg 之間；並且 (b) 第二給藥週期包含雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，其中 C2D1 等於或大於 C1D3 且係在約 20 mg 至約 600 mg 之間。
在一些態樣中，C1D1 為約 0.05 mg 至約 2.5 mg、約 0.1 mg 至約 2 mg、約 0.2 mg 至約 1 mg 或約 0.2 mg 至約 0.4 mg (例如約 0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.9 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、2.1 mg、2.2 mg、2.3 mg、2.4 mg、2.5 mg、2.6 mg、2.7 mg、2.8 mg 或 2.9 mg)。在一些態樣中，C1D1 為約 0.3 mg。
在一些態樣中，C1D1 為 0.05 mg 至 2.5 mg、0.1 mg 至 2 mg、0.2 mg 至 1 mg 或 0.2 mg 至 0.4 mg (例如0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.9 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、2.1 mg、2.2 mg、2.3 mg、2.4 mg、2.5 mg、2.6 mg、2.7 mg、2.8 mg 或 2.9 mg)。在一些態樣中，C1D1 為 0.3 mg。
在一些態樣中，C1D2 為約 3 mg 至約 19.9 mg (例如約 3 mg 至約 18 mg、約 3.1 mg 至約 15 mg、約 3.2 mg 至約 10 mg、約 3.3 mg 至約 6 mg 或約 3.4 mg 至約 4 mg，例如為約 3 mg、3.2 mg、3.4 mg、3.6 mg、3.8 mg、4 mg、4.2 mg、4.4 mg、4.6 mg、4.8 mg、5 mg、5.2 mg、5.6 mg、5.8 mg、6 mg、6.2 mg、6.4 mg、6.6 mg、6.8 mg、7 mg、7.2 mg、7.4 mg、7.6 mg、7.8 mg、8 mg、8.2 mg、8.4 mg、8.6 mg、8.8 mg、9 mg、9.2 mg、9.4 mg、9.6 mg、9.8 mg、10 mg、10.2 mg、10.4 mg、10.6 mg、10.8 mg、11 mg、11.2 mg、11.4 mg、11.6 mg、11.8 mg、12 mg、12.2 mg、12.4 mg、12.6 mg、12.8 mg、13 mg、13.2 mg、13.4 mg、13.6 mg、13.8 mg、14 mg、14.2 mg、14.4 mg、14.6 mg、14.8 mg、15 mg、15.2 mg、15.4 mg、15.6 mg、15.8 mg、16 mg、16.2 mg、16.4 mg、16.6 mg、16.8 mg、17 mg、18.2 mg、18.4 mg、18.6 mg、18.8 mg、19 mg、19.2 mg、19.4 mg、19.6 mg 或 19.8 mg)。在一些態樣中，C1D2 為約 3.2 mg 至約 10 mg。在一些態樣中，C1D2 為約 3.6 mg。
在一些態樣中，C1D2 為約 3 mg 至 19.9 mg (例如 3 mg 至 18 mg、3.1 mg 至 15 mg、3.2 mg 至 10 mg、 3.3 mg 至 6 mg 或 3.4 mg 至 4 mg，例如 3 mg、3.2 mg、3.4 mg、3.6 mg、3.8 mg、4 mg、4.2 mg、4.4 mg、4.6 mg、4.8 mg、5 mg、5.2 mg、5.6 mg、5.8 mg、6 mg、6.2 mg、6.4 mg、6.6 mg、6.8 mg、7 mg、7.2 mg、7.4 mg、7.6 mg、7.8 mg、8 mg、8.2 mg、8.4 mg、8.6 mg、8.8 mg、9 mg、9.2 mg、9.4 mg、9.6 mg、9.8 mg、10 mg、10.2 mg、10.4 mg、10.6 mg、10.8 mg、11 mg、11.2 mg、11.4 mg、11.6 mg、11.8 mg、12 mg、12.2 mg、12.4 mg、12.6 mg、12.8 mg、13 mg、13.2 mg、13.4 mg、13.6 mg、13.8 mg、14 mg、14.2 mg、14.4 mg、14.6 mg、14.8 mg、15 mg、15.2 mg、15.4 mg、15.6 mg、15.8 mg、16 mg、16.2 mg、16.4 mg、16.6 mg、16.8 mg、17 mg、18.2 mg、18.4 mg、18.6 mg、18.8 mg、19 mg、19.2 mg、19.4 mg、19.6 mg 或 19.8 mg)。在一些態樣中，C1D2 為 3.2 mg 至 10 mg。在一些態樣中，C1D2 為 3.6 mg。
在一些態樣中，C1D3 為約 20 mg 至約 600 mg (例如約 30 mg 至約 500 mg、約 40 mg 至約 400 mg、約 60 mg 至約 350 mg、約 80 mg 至約 300 mg、約 100 mg 至約 200 mg 或約 140 mg 至約 180 mg，例如約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C1D3 為約 80 mg 至約 300 mg。在一些態樣中，C1D3 為約 160 mg。
在一些態樣中，C1D3 為 20 mg 至 600 mg (例如 30 mg 至 500 mg、40 mg 至 400 mg、60 mg 至 350 mg、80 mg 至 300 mg、100 mg 至 200 mg 或 140 mg 至 180 mg，例如 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C1D3 為 80 mg 至 300 mg。在一些態樣中，C1D3 為 160 mg。
在一些態樣中，該方法僅包含單一給藥週期 (例如，包含 C1D1、C1D2 及 C1D3 之給藥週期)。在其他態樣中，給藥方案進一步包含第二給藥週期，該第二給藥週期至少包含雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。在一些態樣中，C2D1 等於或大於 C1D3 且為約 20 mg 至約 600 mg (例如約 30 mg 至約 500 mg、約 40 mg 至約 400 mg、約 60 mg 至約 350 mg、約 80 mg 至約 300 mg、約 100 mg 至約 200 mg 或約 140 mg 至約 180 mg，例如約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C2D1 為約 80 mg 至約 300 mg。在一些態樣中，C2D1 為約 160 mg。
在一些態樣中，C2D1 為 20 mg 至 600 mg (例如 30 mg 至 500 mg、40 mg 至 400 mg、60 mg 至 350 mg、80 mg 至 300 mg、100 mg 至 200 mg 或 140 mg 至 180 mg，例如 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C2D1 為 80 mg 至 300 mg。在一些態樣中，C2D1 為 160 mg。在一些態樣中，C2D1 為 159 mg。
或者，在任何上述實施例中，C1D1 可為約 0.01 mg 至約 60 mg (例如約 0.05 mg 至約 50 mg、約 0.01 mg 至約 40 mg、約 0.1 mg 至約 20 mg、約 0.1 mg 至約 10 mg、約 0.1 mg 至約 5 mg、約 0.1 mg 至約 2 mg、約 0.1 mg 至約 1.5 mg、約 0.1 mg 至約 1.2 mg、約 0.1 mg 至約 0.5mg 或約 0.2 mg 至約 0.4 mg，例如約 0.3 mg，例如 0.3 mg)，C1D2 可為約 約 0.05 mg 至約 180 mg (例如約 0.1 mg 至約 160 mg、約 0.5 mg 至約 140 mg、約 1 mg 至約 120 mg、約 1.5 mg 至約 100 mg、約 2.0 mg 至約 80 mg、約 2.5 mg 至約 50 mg、約 3.0 mg 至約 25 mg、約 3.0 mg 至約 15 mg、約 3.0 mg 至約 10 mg、約 3.0 mg 至約 5 mg 或約 3.0 mg 至約 4.0 mg，例如約 3.6 mg，例如 3.6 mg)，且 C1D3 可為約 約 0.15 mg 至約 1000 mg (例如約 0.5 mg 至約 800 mg、約 1 mg 至約 700 mg、約 5 mg 至約 500 mg、約 10 mg 至約 400 mg、約 25 mg 至約 300 mg、約 40 mg 至約 200 mg、約 50 mg 至約 190 mg、約 140 mg 至約 180 mg 或約 150 mg 至約 170 mg，例如約 160 mg，例如 160 mg)；且在包含第二給藥週期之態樣中，C2D1 可為約 0.15 mg 至約 1000 mg (例如約 0.5 mg 至約 800 mg、約 1 mg 至約 700 mg、約 5 mg 至約 500 mg、約 10 mg 至約 400 mg、約 25 mg 至約 300 mg、約 40 mg 至約 200 mg、約 50 mg 至約 190 mg、約 140 mg 至約 180 mg 或約 150 mg 至約 170 mg，例如約 160 mg，例如 160 mg)。
在一些實例中，第一給藥週期之長度為三周或 21 天。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予個體 C1D1、C1D2 及 C1D3。
在一些實施例中，相對於參考含量，個體具有升高的 T 細胞增生標記之含量。在一些實施例中，相對於參考數量，個體具有升高的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量。
另外的給藥週期
在一些情況下，該等方法可包括一個或多個額外給藥週期。在一些實例中，給藥方案包含 1 至 17 個額外給藥週期 (例如 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16 或17 個額外給藥週期，例如 1-3 個額外給藥週期、1-5 個額外給藥週期、3-8 個額外給藥週期、5-10 個額外給藥週期、8-12 個額外給藥週期、10-15 個額外給藥週期、12-17 個額外給藥週期或 15-17 個額外給藥週期，亦即給藥方案包括一個或多個額外給藥週期 C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18 及 C19。在一些實施例中，一個或多個額外給藥週期中之每一者的長度為 7 天、14 天、21 天或 28 天。在一些實施例中，一個或多個額外給藥週期中之每一者的長度為 5 天至 30 天，例如 5 至 9 天、7 至 11 天、9 至 13 天、11 至 15 天、13 至 17 天、15 至 19 天、17 至 21 天、19 至 23 天、21 至 25 天、23 至 27 天或 25 至 30 天。在一些情況下，該一個或多個額外給藥週期中之每一者的長度為一週或 7 天。在一些情況下，該一個或多個額外給藥週期中之每一者的長度為兩週或 14 天。在一些情況下，該一個或多個額外給藥週期中之每一者之長度為三週或 21 天。在一些情況下，該一個或多個額外給藥週期中之每一者的長度為四週或 28 天。在一些實例中，一個或多個額外給藥週期中之每一者包含雙特異性抗體之單一劑量。在一些態樣中，一個或多個額外給藥週期中之雙特異性抗體的劑量等於 C2D1，例如為約 20 mg 至約 600 mg (例如約 30 mg 至約 500 mg、約 40 mg 至約 400 mg、約 60 mg 至約 350 mg、約 80 mg 至約 300 mg、約 100 mg 至約 200 mg 或約 140 mg 至約 180 mg，例如約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，一個或多個額外給藥週期中之雙特異性抗體的劑量為約 160 mg。在一些態樣中，一個或多個額外給藥週期中之雙特異性抗體的劑量為約 198 mg。在一些態樣中，一個或多個額外給藥週期中雙特異性抗體的劑量等於 C2D1，例如為 20 mg 至 600 mg (例如 30 mg 至 500 mg、40 mg 至 400 mg、60 mg 至 350 mg、80 mg 至 300 mg、100 mg 至 200 mg 或 140 mg 至 180 mg，例如 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，一個或多個額外給藥週期中之雙特異性抗體的劑量為 160 mg。在一些態樣中，一個或多個額外給藥週期中之雙特異性抗體的劑量為 198 mg。在一些實例中，該方法包含在或約在一個或多個額外給藥週期之第 1 天向個體投予雙特異性抗體之單一劑量。
在一些態樣中，每 21 天 (Q3W) 向個體投予雙特異性抗體，直至觀測到進展性疾病，持續至多 18 個週期，或直至觀測到微小殘留病 (MRD)。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體作為單一療法投予個體。
在一些情況下，雙特異性抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 為頭孢他單抗。
在一些實施例中，相對於參考含量，個體具有升高的 T 細胞增生標記之含量。在一些實施例中，相對於參考數量，個體具有升高的 MKI67 +細胞 (例如，MKI67 +T 細胞) 之數量。
E. 組合療法
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以組合療法的形式投予個體。例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與一種或多種額外治療劑共投予。
i. 托珠單抗及 CRS 之治療
在一個情況下，額外治療劑為有效量之托珠單抗 (ACTEMRA®)。在一些情況下，個體具有細胞激素釋放症候群 (CRS) 事件 (例如，在用雙特異性抗體 (例如，頭孢他單抗) 治療後具有 CRS 事件，例如在雙特異性抗體之 C1D1、C1D2、C1D3、C2D1 或額外劑量後具有 CRS 事件)，且該方法進一步包含治療 CRS 事件之症狀 (例如，藉由向個體投予有效量之托珠單抗來治療 CRS 事件) 同時中止用該雙特異性抗體治療。在一些方面，以約 8 mg/kg 之單一劑量形式將托珠單抗經靜脈內投予個體。在一些態樣中，CRS 事件在治療 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，且該方法進一步包含向個體投予一個或多個額外劑量之托珠單抗以控制 CRS 事件，例如，以約 8 mg/kg 之劑量向個體靜脈內投予一個或多個額外劑量之托珠單抗。
在一些態樣中，治療 CRS 事件之症狀進一步包含用高劑量升壓藥 (例如，去甲腎上腺素、多巴胺、去羥腎上腺素、腎上腺素或升壓素及去甲腎上腺素) 治療，例如，如表 5A、5B 及 6中所述。
在其他實例中，托珠單抗作為前置用藥投予，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前向個體投予。在一些實例中，托珠單抗作為第 1 週期中之前驅用藥投予，例如在雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及/或第三劑量 (C1D3) 之前投予。在一些態樣中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予個體。 CRS 症狀及分級
CRS 可根據 Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014 或 Lee 等人, Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019 建立的改良細胞介素釋放症候群分級系統進行分級，如表 5A 中所述。除了診斷標準外，表 5A 及 5B 亦提供且引用基於嚴重程度之 CRS 控制建議，包括使用皮質類固醇及/或抗細胞介素療法進行早期干預。
CRS 及/或輸注相關反應 (IRR) 之輕度至中度表現可包括諸如發熱、頭痛及肌痛等症狀，且可使用所指示之止痛劑、退熱劑及抗組織胺劑進行症狀性治療。CRS 及/或 IRR 之嚴重或危及生命之表現 (例如低血壓、心跳過速、呼吸困難或胸部不適) 應使用所指示之支持性及復甦性措施進行侵襲性治療，包括使用高劑量皮質類固醇、靜脈輸液、入住加護病房及其他支持性措施。嚴重 CRS 可與其他臨床後遺症 (例如瀰慢性血管內凝血、毛細管洩漏症候群或巨噬球活化症候群 (MAS)) 有關。基於免疫之療法所致之嚴重或危及生命的 CRS 的照護標準尚未確定；已經公布了使用抗細胞激素療法 (諸如托珠單抗) 之病例報告及建議 (Teachey 等人, Blood, 121: 5154-5157, 2013；Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014；Maude 等人, New Engl J Med, 371: 1507-1517, 2014)。
如表 5A 所示，即使患有廣泛共病之個體出現中度 CRS 表現亦應密切監測，且考慮入住加護病室及投予托珠單抗。 投予托珠單抗作為前置用藥
在一些態樣中，有效量之托珠單抗作為前驅用藥 (預防) 投予，例如在投予雙特異性抗體之前向個體投予 (例如，在投予雙特異性抗體前約 2 小時投予)。以前置用藥形式投予托珠單抗可減小 CRS 之頻率或嚴重程度。在一些態樣中，托珠單抗作為第 1 週期中之前驅用藥投予，例如在雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1；第 1 週期，劑量 1)、第二劑量 (C1D2；第 1 週期，劑量2) 及/或第三劑量 (C1D3；第 1 週期，劑量 3) 之前投予。在一些態樣中，托珠單抗以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg，例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg 之單一劑量靜脈內投予個體。在一些態樣中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予個體。在一些態樣中，托珠單抗以單一劑量經靜脈內投予個體，劑量對於體重 30 kg 或更大 (最大 800 mg) 之患者為約 8 mg/kg 且對於體重小於 30 kg 之患者為約 12 mg/kg。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。
例如，在一個態樣中，雙特異性抗體與托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®) 共投予，其中首先向個體投予托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)，且接著分開投予雙特異性抗體 (例如，個體用托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®) 預治療)。
在一些態樣中，相對於未使用托珠單抗作為前驅用藥之患者，使用托珠單抗作為前置用藥治療之患者之 CRS (例如，1 級 CRS、2 級 CRS 及/或 3+ 級 CRS) 的發生率降低。在一些態樣中，與未使用托珠單抗作為前驅用藥治療之患者相比，使用托珠單抗作為前置用藥治療之患者需要較少干預來治療 CRS (例如，較少需要額外托珠單抗、IV 輸液、類固醇或 O 2)。在一些態樣中，相對於未使用托珠單抗作為前驅用藥治療之患者，在使用托珠單抗作為前置用藥治療之患者中，CRS 症狀之嚴重程度降低 (例如，僅限於發燒及僵直)。 投予托珠單抗以治療 CRS
在一些態樣中，個體在用治療性雙特異性抗體治療期間經歷 CRS 事件且投予有效量之托珠單抗以控制 CRS 事件。
在一些態樣中，個體具有 CRS 事件 (例如，在用雙特異性抗體治療後具有 CRS 事件，例如在雙特異性抗體之第一劑量或後續劑量後具有 CRS 事件)，且該方法進一步包括在中止雙特異性抗體治療時治療 CRS 事件之症狀。
在一些態樣中，個體經歷 CRS 事件，且該方法進一步包括在中止雙特異性抗體治療時向個體投予有效量之介白素 6 受體 (IL-6R) 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 CRS 事件。在一些態樣中，IL-6R拮抗劑 (例如托珠單抗) 以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg，例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg 之單一劑量靜脈內投予個體。在一些態樣中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予個體。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。
在一些態樣中，CRS 事件在治療 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，且該方法進一步包括向個體投予一個或多個額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗) 來控制 CRS 事件，例如以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg，例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg 之劑量將一個或多個額外劑量之托珠單抗靜脈內投予個體。在一些態樣中，該一個或多個額外劑量之托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予該個體。
在一些態樣中，該方法進一步包括向個體投予有效量之皮質類固醇。皮質類固醇可靜脈內投予個體。在一些態樣中，皮質類固醇為甲潑尼松 (甲基培尼皮質醇)。在一些情況下，甲潑尼松以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。
若單獨投予 IL-6R 拮抗劑 (例如托珠單抗) 不能控制 CRS 事件，則可向個體投予皮質類固醇，例如甲基培尼皮質醇或地塞米松。在一些態樣中，治療 CRS 事件之症狀進一步包括用高劑量升壓藥 (例如，去甲腎上腺素、多巴胺、去羥腎上腺素、腎上腺素或升壓素及去甲腎上腺素) 治療，例如，如表 5A、5B 及 6中所述。表 2 及 5A 提供有關托珠單抗治療嚴重或危及生命的 CRS 之詳細資訊。 按級別控制 CRS 事件
CRS 事件之控制可根據 CRS 之級別 (表 2 及 5A) 及共病之存在進行定制。表 2 提供了按級別控制 CRS 症候群之建議。 表 2. 控制細胞介素釋放症候群之建議
事件 a 、 b 採取的行動 b
第 1 級發燒，體質 症狀 立即行動：• 若輸注仍在進行，將輸注速率減慢至 50% 或中斷輸注。 • 根據需要按指示對症治療，包括抗組胺藥、解熱藥及/或鎮痛藥。 • 若存在發燒及嗜中性球減少症，則進行治療。 • 流體平衡監測器；根據臨床指示投予 IV 輸液。 重新開始輸注：• 若治療性雙特異性抗體輸注中斷，請等到事件解決後 30 分鐘，然後以原始輸注速率之 50% 重新開始輸注。
第 2 級低血壓：因輸液或單次低劑量升壓劑而緩解 c缺氧：需要 ＜40% FiO2以維持足夠的血紅蛋白氧飽和度 器官毒性：第 2 級 立即行動：• 遵循所有 1 級建議。 • 保持進一步的雙特異性抗體治療，直至症狀完全消退。 • 考慮用 IV 皮質類固醇 (諸如甲基培尼皮質醇 2 mg/kg/天，或者，若存在神經系統症狀，地塞米松 0.5 mg/kg/天) 治療。 b• 考慮投予單一劑量之托珠單抗 8 mg/kg IV。 • 密切監測心臟及其他器官功能。 • 按指示提供血液動力學支持。 • 為缺氧提供氧氣。 • 酌情入住 ICU。 • 若在 24 小時內未改善，則作為 3 級事件進行控制： –開始檢查且評估 MAS/HLH 之體徵及症狀。 • 若症狀連續 3 天消退至 ≤ 1 級，則可接受下一劑雙特異性抗體 重新開始輸注：• 等到事件解決後 30 分鐘以原始輸注速率之 25% 重新開始輸注。 • 若低血壓或缺氧復發，則立即停止輸注。雙特異性抗體不應在此週期中再次重新投予 (重新開始) • 若低血壓或缺氧復發，則作為 3 級事件進行控制。 下一週期：• 若症狀連續 3 天消退至 ≤ 1 級，則可接受下一劑雙特異性抗體，如下所示： 若事件發生在輸注期間或輸注後 24 小時內，則以前一週期之初始輸注速率的 50% 投予雙特異性抗體。 d 後續週期：• 若在任何後續週期中發生 ≥3 級 IRR 或 CRS，則無論恢復情況如何，永久停用雙特異性抗體 (參見 3 級控制指南)。 若在後續週期中發生 ≤2 級 CRS，則如嚴重程度所指示進行控制 (參見 1 級或 2 級控制指南)。
第 3 級低血壓：需要多次升壓劑或高劑量升壓劑 c缺氧：需要 ≥40% FiO2以維持足夠的血紅蛋白氧飽和度 器官毒性：第 3 級 (例如，4 級轉胺酶升高) 立即行動：• 停止進一步輸注雙特異性抗體。 • 根據需要按指示對症治療，包括抗組胺藥、解熱藥及/或鎮痛藥。 • 按臨床指示 (例如發燒及嗜中性球減少症、感染) 提供其他支持性照護。 • 流體平衡監測器；根據臨床指示投予 IV 輸液。 • 使患者住院至少 24 小時。 • 用 IV 皮質類固醇 (諸如甲基培尼皮質醇 2 mg/kg/天，或者，若存在神經系統症狀，地塞米松 0.5 mg/kg/天) 治療。 • 投予托珠單抗 8 mg/kg IV。 –若 24 小時後未改善，則重複投予托珠單抗。 開始檢查且評估 MAS/HLH 之體徵及症狀。 • 在 ICU 監測心肺及器官功能。 • 為缺氧提供氧氣。 • 建議入住 ICU。 重新開始輸注：• 在此週期內不應再次投予雙特異性抗體 下一週期：• 若患者在之前的任何週期中具有 ≥ 2 級 IRR 或 CRS，則永久停用雙特異性抗體。 • 若患者在皮質類固醇及托珠單抗治療後 8 小時內未恢復 (發熱或仍服用 升壓藥)，則永久停用雙特異性抗體。 • 若患者在皮質類固醇及托珠單抗治療後 8 小時內恢復 (無發熱且停用升壓藥)，可在下一週期投予雙特異性抗體，如下所示： –使患者住院至少 24 小時。 –若事件發生在輸注期間或輸注後 24 小時內，則以前一週期之初始輸注速率的 50% 投予雙特異性抗體。 d 後續週期：• 若 ≥ 3 級 CRS 復發，則永久停用雙特異性抗體。 若在後續週期中發生 ≤ 2 級 CRS，則按照嚴重程度指示進行控制 (亦即 1 級或 2 級控制指南)。
第 4 級需要機械換氣； 器官毒性：第 4 級 (不包括轉胺酶升高) • 遵循所有 3 級控制指南。 • 永久停止雙特異性抗體治療。
CRS =細胞介素釋放症候群；HLH = 噬血細胞性淋巴組織細胞增生症；ICU = 加護病室；IV = 靜脈內；MAS = 巨噬細胞活化症候群。 註：CRS 為一種以如下各者為特徵之病症：噁心、頭痛、心搏過速、低血壓、皮疹、呼吸急促，以及腎髒、凝血、肝髒及神經系統病症；其由自細胞釋放細胞介素引起 (Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014)。 a關於症狀分級之描述，參見表 5A。 b基於 Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014 之 CRS 控制指南。 c關於高劑量升壓藥之描述及計算，參見表 5B。 d若患者在下一次以 50% 降低的速率輸注期間未經歷 CRS，則可在後續週期中將輸注速率增加至初始速率。然而，若此患者經歷另一 CRS 事件，則應根據事件之嚴重程度將輸注速率降低 25%-50%。 2 級 CRS 事件之控制
若個體在投予治療性雙特異性抗體後具有 2 級 CRS 事件 (例如，不存在共病或存在最小共病之 2 級 CRS 事件)，則該方法可進一步包括治療 2 級 CRS 事件之症狀同時中止用雙特異性抗體治療。若隨後至少連續三天 2 級 CRS 事件消退為 ≤ 1 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括在不改變劑量之情況下恢復用雙特異性抗體治療。另一方面，若 2 級 CRS 事件在治療 2 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 ≥ 3 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予有效量之介白素 6 受體 (IL-6R) 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 2 級或 ≥ 3 級 CRS 事件。在一些實例中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予該個體。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。
若在投予治療性雙特異性抗體後個體具有存在廣泛共病之 2 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予第一劑 IL-6R 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 2 級 CRS 事件，同時中止用雙特異性抗體治療。在一些情況下，以約 8 mg/kg 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之第一劑量。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。在一些實例中，若 2 級 CRS 事件在兩週內消退為 ≤ 1 級 CRS 事件，則該方法進一步包括重新開始用降低劑量之雙特異性抗體進行治療。在一些情況下，若事件發生於輸注期間或其 24 小時內，則較小劑量為前一週期之初始輸注速率的 50%。另一方面，若 2 級 CRS 事件在治療 2 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 ≥ 3 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予一個或多個 (例如，一、二、三、四、五個或更多個) 額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗) 來控制 2 級或 ≥ 3 級 CRS 事件。在一些特定實例中，2 級 CRS 事件在治療 2 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為≥ 3 級 CRS 事件，且該方法可進一步包括向個體投予一個或多個額外劑量之托珠單抗來控制 2 級或 ≥ 3 級 CRS 事件。在一些情況下，以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg (例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg) 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之一個或多個額外劑量。在一些實例中，該方法進一步包括向個體投予有效量之皮質類固醇。可在一個或多個額外劑量之托珠單抗或其他抗 IL-6R 抗體之前、之後或與其同時投予皮質類固醇。在一些實例中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。在一些實例中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇。在一些實例中，甲基培尼皮質醇以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。 3 級 CRS 事件之控制
若在投予治療性雙特異性抗體後個體具有 3 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予第一劑 IL-6R 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 3 級 CRS 事件，同時中止用雙特異性抗體治療。在一些情況下，以約 8 mg/kg 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之第一劑量。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。在一些實例中，個體在用雙特異性抗體治療後的 8 小時內恢復 (例如不發熱且停止使用升壓藥)，且該方法進一步包括恢復用降低劑量之雙特異性抗體治療。在一些情況下，若事件發生於輸注期間或其 24 小時內，則較小劑量為前一週期之初始輸注速率的 50%。在其他實例中，若 3 級 CRS 事件在治療 3 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 4 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予一個或多個 (例如，一、二、三、四、五個或更多個) 額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗) 來控制 3 級或 4 級 CRS 事件。在一些特定實例中，3 級 CRS 事件在治療 3 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 4 級 CRS 事件，且該方法進一步包括向個體投予一個或多個額外劑量之托珠單抗來控制 3 級或 4 級 CRS 事件。在一些情況下，以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg (例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg) 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之一個或多個額外劑量。在一些實例中，該方法進一步包括向個體投予有效量之皮質類固醇。可在一個或多個額外劑量之托珠單抗或其他抗 IL-6R 抗體之前、之後或與其同時投予皮質類固醇。在一些實例中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。在一些實例中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇。在一些實例中，甲基培尼皮質醇以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。 4 級 CRS 事件之控制
若在投予治療性雙特異性抗體後個體具有 4 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予第一劑 IL-6R 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 4 級 CRS 事件，且永久中止用雙特異性抗體治療。在一些情況下，以約 8 mg/kg 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之第一劑量。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。在一些實例中，4 級 CRS 事件可在治療 4 級 CRS 事件之症狀的 24 內解決。若 4 級 CRS 事件在治療 4 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退，則該方法可進一步包括向個體投予一個或多個額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL -6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 4 級 CRS 事件。在一些特定實例中，4 級 CRS 事件在治療 4 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退，且該方法進一步包括向個體投予一個或多個 (例如，一、二、三、四、或五個或更個) 額外劑量之托珠單抗來控制 4 級 CRS 事件。在一些情況下，以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg (例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg) 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之一個或多個額外劑量。在一些實例中，該方法進一步包括向個體投予有效量之皮質類固醇。可在一個或多個額外劑量之托珠單抗或其他抗 IL-6R 抗體之前、之後或與其同時投予皮質類固醇。在一些實例中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。在一些實例中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇。在一些實例中，甲基培尼皮質醇以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。
ii. 皮質類固醇
在另一個實例中，額外治療劑為有效量之皮質類固醇。皮質類固醇可靜脈內投予個體。在一些態樣中，皮質類固醇為甲潑尼松。甲潑尼松可以約 80 mg 之劑量投予個體。在其他態樣中，皮質類固醇為地塞米松。地塞米松可以約 80 mg 之劑量投予個體。在一些態樣中，在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體 (例如，頭孢他單抗) 之前向個體投予皮質類固醇 (例如，甲潑尼松或地塞米松)，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前一小時投予。
iii. 乙醯胺酚或撲熱息痛
在另一個實例中，額外治療劑為有效量之乙醯胺酚或撲熱息痛。乙醯胺酚或撲熱息痛可口服投予個體，例如，以在約 500 mg 至約 1000 mg 之間的劑量口服投予。在一些態樣中，乙醯胺酚或撲熱息痛作為前置用藥投予個體，例如，在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體 (例如，頭孢他單抗) 之前投予。
iv. 苯海拉明
在另一個實例中，額外治療劑為有效量之苯海拉明。苯海拉明可口服投予個體，例如，以在約 25 mg 至約 50 mg 之間的劑量口服投予。在一些態樣中，苯海拉明作為前置用藥投予個體，例如，在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體 (例如，頭孢他單抗) 之前投予。
v. 抗骨髓瘤劑
在另一個實例中，額外治療劑為有效量之抗骨髓瘤劑，例如增強及/或補充 T 細胞介導之骨髓瘤細胞殺傷的抗骨髓瘤劑。抗骨髓瘤劑可為例如 IMiD (泊馬度胺、沙利度胺或來那度胺)、達雷木單抗及/或 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法 (例如，靶向 BCMA 之抗體-藥物結合物 (BCMA-ADC))。在一些態樣中，抗骨髓瘤劑以四週之週期投予。
在一些態樣中，抗骨髓瘤劑為泊馬度胺。在一些態樣中，泊馬度胺在 28 天週期之第 1-28 天以 4 mg 之劑量口服投予。在一些態樣中，泊馬度胺與地塞米松組合投予，例如與在 28 天週期之第 1、8、15 及 22天投予之地塞米松組合投予。
在一些態樣中，抗骨髓瘤劑為達雷木單抗。在一些態樣中，達雷木單抗藉由靜脈內輸注 (例如，3-5 小時輸注) 以 16 mg/kg 之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投予。在一些態樣中，達雷木單抗藉由靜脈內輸注 (例如，3-5 小時輸注) 以 16 mg/kg 之劑量投予，每週一次持續兩個 28 天週期，每兩週一次持續三個 28 天週期，及每四週一次持續一個或多個額外週期。
vi. 其他組合療法
在一些態樣中，一種或多種額外治療劑包括 PD-1 軸結合拮抗劑、免疫調節劑、抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、放射療法、細胞毒性劑、基於細胞之療法或其組合。
PD-1 軸結合拮抗劑
在一些態樣中，額外治療劑為 PD-1 軸結合拮抗劑。術語「PD-1 軸結合拮抗劑」係指一種分子，其抑制 PD-1 軸結合配偶體與其結合配偶體中之一者或多者的交互作用，從而消除由 PD-1 傳訊軸上之傳訊引起的 T 細胞功能障礙，其結果是恢復或增強 T 細胞功能 (例如，增生、細胞介素產生、靶細胞殺滅)。如本文所用，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-1 結合拮抗劑、PD-L1 結合拮抗劑和 PD-L2 結合拮抗劑。可以使用任何合適的 PD-1 軸結合拮抗劑。
在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在其他情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 之結合。在又一些其他情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 B7-1 之結合。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 和 B7-1 之結合。PD-L1 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些實例中，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 的小分子 (例如，GS-4224、INCB086550、MAX-10181、INCB090244、CA-170 或 ABSK041)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 和 VISTA 的小分子。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為 CA-170 (亦稱為 AUPM-170)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 和 TIM3 的小分子。在一些情況下，該小分子為 WO 2015/033301 和/或 WO 2015/033299 中所述之化合物。
在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體。本文涵蓋且描述多種抗PD-L1抗體。在本文的任意情況下，分離的抗 PD-L1 抗體可以結合人 PD-L1，例如，UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9NZQ7-1 中所示的人 PD-L1，或其變異體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體能夠抑制 PD-L1 與 PD-1 之間及/或 PD-L1 與 B7-1 之間的結合。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為單株抗體。在一些實例中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') 2片段。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為人源化抗體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為人抗體。例示性抗 PD-L1 抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、MSB0010718C (阿維魯單抗，avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗。可用於本發明方法的抗 PD-L1 抗體的實例及其製備方法描述於國際專利申請公開號 WO 2010/077634 和美國專利號 8,217,149，其各自藉由引用的方式以其整體併入本文。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為阿維魯單抗 (CAS 登錄號：1537032-82-8)。阿維魯單抗(Avelumab)，亦稱為 MSB0010718C，為人單株 IgG1 抗 PD-L1 抗體 (Merck KGaA, Pfizer)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為度伐魯單抗 (CAS 登錄號：1428935-60-7)。度伐魯單抗，亦稱為 MEDI4736，為 WO 2011/066389和US 2013/034559 所述之 Fc 優化的人單株 IgG1 κ 抗 PD-L1 抗體 (MedImmune, AstraZeneca)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 MDX-1105 (Bristol Myers Squibb)。MDX-1105，亦稱為 BMS-936559，為 WO 2007/005874 中所述之抗 PD-L1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 LY3300054 (Eli Lilly)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 STI-A1014 (Sorrento)。STI-A1014 為人抗 PD-L1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 KN035 (Suzhou Alphamab)。KN035 為生成自駱駝噬菌體展示文庫之單域抗體 (dAB)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含可切割部分或連接子，當被切割時 (例如，藉由腫瘤微環境中的蛋白酶)，該部分或連接子活化抗體抗原結合域以使其能夠結合其抗原，例如，藉由除去非結合的空間部分。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 CX-072 (CytomX Therapeutics)。
在一些實例中，抗 PD-L1 抗體包含 US 20160108123、WO 2016/000619、WO 2012/145493、美國專利號 9,205,148、WO 2013/181634 或 WO 2016/061142 所述之抗 PD-L1 抗體的六個 HVR 序列（例如，三個重鏈 HVR 和三個輕鏈 HVR）及/或重鏈可變域和輕鏈可變域。
在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-1 結合拮抗劑。例如，在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 之結合。在其他情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L2 之結合。在又其他情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 和 PD-L2 之結合。PD-1 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為一種免疫黏附素 (例如，包含與恆定區 (例如，免疫球蛋白序列的 Fc 區域) 融合的 PD-L1 或 PD-L2 的胞外或 PD-1 結合部分序列的免疫黏附素)。例如，在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 Fc 融合蛋白。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 AMP-224。AMP-224，亦稱為 B7-DCIg，為 WO 2010/027827 和 WO 2011/066342 所述之 PD-L2-Fc 融合可溶性受體。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為肽或小分子化合物。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 AUNP-12 (PierreFabre/Aurigene)。參見，例如，WO 2012/168944、WO 2015/036927、WO 2015/044900、WO 2015/033303、WO 2013/144704、WO 2013/132317 和 WO 2011/161699。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為抑制 PD-1 的小分子。
在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 抗體。多種抗 PD-1 抗體可用於本文所揭示之方法和用途。在本文之任意情況下，PD-1 抗體可以結合人 PD-1 或其變異體。在一些情況下，抗 PD-1 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-1 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') 2片段。在一些情況下，抗 PD-1 抗體為人源化抗體。在其他情況下，抗 PD-1 抗體為人抗體。例示性抗 PD-1 拮抗劑抗體包括納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗、MEDI-0680、PDR001 (spartalizumab)、REGN2810 (西米普利單抗，cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、賽帕利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 和 hAb21。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為納武利尤單抗 (CAS 登錄號：946414-94-4)。納武利尤單抗 (Bristol-Myers Squibb/Ono)，亦稱為 MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558 和 OPDIVO®，為 WO 2006/121168 中所述之抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為帕博利珠單抗 (CAS 登錄號：1374853-91-4)。帕博利珠單抗 (Merck)，亦稱為 MK-3475、Merck 3475、蘭洛利珠、SCH-900475 和 KEYTRUDA®，為 WO 2009/114335 所述之抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 MEDI-0680 (AMP-514; AstraZeneca)。MEDI-0680 為人源化 IgG4 抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 PDR001 (CAS 註冊號 1859072-53-9；Novartis)。PDR001 為人源化 IgG4 抗 PD-1 抗體，可阻斷 PD-L1 和 PD-L2 與 PD-1 之結合。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 REGN2810 (Regeneron)。REGN2810 為人抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 BGB-108 (BeiGene)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 BGB-A317 (BeiGene)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 JS-001 (Shanghai Junshi)。JS-001 為人源化抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 STI-A1110 (Sorrento)。STI-A1110 為人抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 INCSHR-1210 (Incyte)。INCSHR-1210 為人 IgG4 抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 PF-06801591 (Pfizer)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 TSR-042 (亦稱為 ANB011；Tesaro/AnaptysBio)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 AM0001 (ARMO Biosciences)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8 為抗 PD-1 抗體，可抑制 PD-1 功能而不阻斷 PD-L1 與 PD-1 之結合。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 ENUM 388D4 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 388D4 為抗 PD-1 抗體，可競爭性抑制 PD-L1 與 PD-1 之結合。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體包含 WO 2015/112800、WO 2015/112805、WO 2015/112900、US 20150210769、WO2016/089873、WO 2015/035606、WO 2015/085847、WO 2014/206107、WO 2012/145493、US 9,205,148、WO 2015/119930、WO 2015/119923、WO 2016/032927、WO 2014/179664、WO 2016/106160 和 WO 2014/194302 所述之抗 PD-1 抗體的六個 HVR 序列 (例如，三個重鏈 HVR 和三個輕鏈 HVR) 及/或重鏈可變域和輕鏈可變域。
在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L2 結合拮抗劑。在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其配體結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-L2 結合配體配偶體為 PD-1。PD-L2 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。
在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抗 PD-L2 抗體。在本文之任意情況下，抗 PD-L2 抗體可以結合人 PD-L2 或其變異體。在一些情況下，抗 PD-L2 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-L2 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') 2片段。在一些情況下，抗 PD-L2 抗體為人源化抗體。在其他情況下，抗 PD-L2 抗體為人抗體。在還一具體態樣中，抗 PD-L2 抗體具有降低的或最小的效應功能。在還一具體態樣中，最小的效應功能來自「較少效應子 Fc 突變」或去醣基化突變。在還一情況下，較少效應子 Fc 突變為恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。在一些情況下，分離的抗 PD-L2 抗體為無醣基化的。
生長抑制劑
在一些態樣中，額外的治療劑為生長抑制劑。例示性的生長抑制劑包括在 S 期以外的地方阻斷細胞週期進程的藥劑，例如誘導 G1 阻滯的藥物 (例如 DNA 烷化劑，如他莫昔芬、強體松、達卡巴嗪、甲氧乙胺、順鉑、甲胺蝶呤、5-氟尿嘧啶或 ara-C) 或誘導 M 期阻滯的藥物 (例如長春新鹼、長春鹼、紫杉烷 (例如紫杉醇和多西紫杉醇)、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、依托泊苷或博來黴素)。
放射療法
在一些態樣中，額外的治療劑為放射療法。放射療法包括使用定向 γ 射線或 β 射線對細胞造成足夠的損害，從而限制其正常發揮功能的能力或完全破壞細胞。典型治療為一次投予，且典型劑量範圍為每天 10 至 200 單位 (Grays)。
細胞毒性劑
在一些態樣中，額外的治療劑為細胞毒性劑，例如抑製或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞的物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素 (例如，At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212和 Lu 的放射性同位素)；化學治療劑或藥物 (例如，甲胺蝶呤、阿黴素、長春花生物鹼 (長春新鹼、長春鹼、依托泊苷)，多柔比星、黴法蘭、絲裂黴素 C、氯芥苯丁酸、道諾黴素或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如核酸酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，包括其片段和/或變異體；以及抗腫瘤或抗癌劑。
抗癌療法
在一些實例中，該等方法包括向個體投予排除或外加雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之抗癌療法 (例如，抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、放射療法或細胞毒性劑)。
在一些實例中，該方法進一步包括向患者投予有效量之額外治療劑。在一些實例中，額外治療劑選自抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、放射療法、細胞毒性劑及其組合。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體 (例如，頭孢他單抗) 及來那度胺可與化學療法或化學治療劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與放射治療劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與靶向療法或靶向治療劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與免疫療法或免疫治療劑，例如單株抗體聯合投予。在一些實例中，額外治療劑為針對共刺激分子之促效劑。在一些實例中，額外治療劑為針對共抑制分子之拮抗劑。
不希望受理論束縛，認為藉由促進共刺激分子或藉由抑制共抑制分子來增強 T 細胞刺激可促進腫瘤細胞死亡，從而治療癌症或延緩癌症進展。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對共刺激分子之促效劑聯合投予。在一些實例中，共刺激分子可包括 CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM 或 CD127。在一些實例中，針對共刺激分子之促效劑為結合 CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM 或 CD127 之促效劑抗體。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對共抑制分子之拮抗劑聯合投予。在一些實例中，共抑制分子可包括 CTLA-4 (亦稱為 CD152)、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B 或精胺酸酶。在一些實例中，針對共抑制分子之拮抗劑為結合 CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B 或精胺酸酶之拮抗劑抗體。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 CTLA-4 (亦稱為 CD152) 之拮抗劑，例如阻斷抗體聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與伊匹木單抗 (亦稱為 MDX-010、MDX-101 或 YERVOY®) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與曲美木單抗 (tremelimumab) (亦稱為替西木單抗 (ticilimumab) 或 CP-675,206) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 B7-H3 (亦稱為 CD276) 之拮抗劑，例如阻斷抗體聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 MGA271 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 TGF-β 之拮抗劑 ，例如美特木單抗 (metelimumab) (亦稱為 CAT-192)、弗雷木單抗 (fresolimumab) (亦稱為 GC1008) 或 LY2157299 聯合投予。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與包含過繼轉移表現嵌合抗原受體 (CAR) 之 T 細胞 (例如細胞毒性 T 細胞或 CTL) 的治療聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與包含過繼轉移包含顯性失活 TGF β 受體，例如顯性失活 TGF β II 型受體之 T 細胞的治療聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與包含 HERCREEM 方案 (參見例如 ClinicalTrials.gov 標識符 NCT00889954) 之治療聯合投予。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 CD137 之促效劑 (亦稱為 TNFRSF9、4-1BB 或 ILA)，例如活化抗體聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與烏瑞蘆單抗 (urelumab) (亦稱為 BMS-663513) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 CD40 之促效劑，例如活化抗體聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 CP-870893 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 OX40 (亦稱為 CD134) 之促效劑，例如活化抗體聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗 OX40 抗體 (例如 AgonOX) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 CD27 之促效劑，例如活化抗體聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 CDX-1127 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對吲哚胺-2,3-雙加氧酶 (IDO) 之拮抗劑聯合投予。在一些情況下，IDO 拮抗劑為 1-甲基-D-色胺酸 (亦稱為 1-D-MT)。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗體-藥物結合物聯合投予。在一些實例中，抗體-藥物結合物包含美登新堿或單甲基奧瑞他汀 E (MMAE)。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗 NaPi2b 抗體-MMAE 結合物 (亦稱為 DNIB0600A 或 RG7599) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與曲妥珠單抗美坦新 (亦稱為 T-DM1、ado-曲妥珠單抗美坦新或 KADCYLA®，Genentech) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 DMUC5754A 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與靶向內皮素 B 受體 (EDNBR) 之抗體-藥物結合物，例如與 MMAE 結合的針對 EDNBR 之抗體聯合投予。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗血管生成劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 VEGF，例如 VEGF-A 之抗體聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與貝伐單抗 (亦稱為 AVASTIN®，Genentech) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對血管生成素 2 (亦稱為 Ang2) 之抗體聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 MEDI3617 聯合投予。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗腫瘤劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與靶向 CSF-1R (亦稱為 M-CSFR 或 CD115) 之藥劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗 CSF-1R (亦稱為 IMC-CS4) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與干擾素，例如干擾素 α 或干擾素 γ 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 Roferon-A (亦稱為重組干擾素 α-2a) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 GM-CSF (亦稱為重組人顆粒球巨噬細胞集落刺激因子、rhu GM-CSF、沙格司亭 (sargramostim) 或 LEUKINE®) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 IL-2 (亦稱為阿地介白素或 PROLEUKIN®) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 IL-12 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與靶向 CD20 之抗體聯合投予。在一些實例中，靶向 CD20 之抗體為奧比妥珠單抗 (亦稱為 GA101 或 GAZYVA®) 或利妥昔單抗。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與靶向 GITR 之抗體聯合投予。在一些實例中，靶向 GITR 之抗體為 TRX518。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與癌症疫苗聯合投予。在一些實例中，癌症疫苗為肽癌症疫苗，在一些情況下為個性化肽疫苗。在一些情況下，肽癌症疫苗為多價長肽、多肽、肽混合物、雜合肽或肽脈沖之樹突細胞疫苗 (參見例如 Yamada 等人, Cancer Sci.104:14-21, 2013)。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与佐劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與包含 TLR 促效劑，例如 Poly-ICLC (亦稱為 HILTONOL®)、LPS、MPL 或 CpG ODN 之治療聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與腫瘤壞死因子 (TNF) α 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 IL-1 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 HMGB1 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 IL-10 拮抗劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 IL-4 拮抗劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 IL-13 拮抗劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 HVEM 拮抗劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 ICOS 促效劑聯合投予，例如藉由投予 ICOS-L 或針對 ICOS 之促效性抗體。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与靶向 CX3CL1 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与靶向 CXCL9 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与靶向 CXCL10 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与靶向 CCL5 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 LFA-1 或 ICAM1 促效劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與選擇素促效劑聯合投予。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与靶向療法聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 B-Raf 抑制劑聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與維莫非尼 (vemurafenib) (亦稱為 ZELBORAF®) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與達拉非尼 (dabrafenib) (亦稱為 TAFINLAR®) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與厄洛替尼 (亦稱為 TARCEVA®) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 MEK 抑制劑，諸如 MEK1 (亦稱為 MAP2K1) 或 MEK2 (亦稱為 MAP2K2) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與考比替尼 (cobimetinib) (亦稱為 GDC-0973 或 XL-518) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與曲美替尼 (trametinib) (亦稱為 MEKINIST®) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 K-Ras 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 c-Met 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與奧那圖珠單抗 (onartuzumab) (亦稱為 MetMAb) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 Alk 抑制劑聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與AF802 (亦稱為 CH5424802 或艾樂替尼 (alectinib)) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與磷脂醯肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 BKM120 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與艾德昔布 (idelalisib) (亦稱為 GS-1101 或 CAL-101) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與哌立福辛 (亦稱為 KRX-0401) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 Akt 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 MK2206 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 GSK690693 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 GDC-0941 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 mTOR 抑制劑聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與西羅莫司 (sirolimus) (亦稱為雷帕黴素) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與替西羅莫司 (temsirolimus) (亦稱為 CCI-779 或 TORISEL®) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與依維莫司 (everolimus) (亦稱為 RAD001) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與利達福莫司(ridaforolimus) (亦稱為 AP-23573、MK-8669 或 地福莫司 (deforolimus)) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 OSI-027 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 AZD8055 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 INK128 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与雙重 PI3K/mTOR 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 XL765 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 GDC-0980 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 BEZ235 (亦稱為 NVP-BEZ235) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 BGT226 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 GSK2126458 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 PF-04691502 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 PF-05212384 (亦稱為 PKI-587) 聯合投予。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與化學治療劑聯合投予。化學治療劑為可用於治療癌症之化合物。例示性化學治療劑包括但不限於厄洛替尼 (TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)、用於調節或抑制對腫瘤之激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，抗體，例如阿侖單抗 (Campath)、貝伐單抗 (AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗 (ERBITUX®，Imclone)；帕尼單抗 (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗 (RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (OMNITARG®，2C4，Genentech) 或曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®，Genentech)、EGFR 抑制劑 (EGFR 拮抗劑)、酪胺酸激酶抑制劑，且化學治療劑亦包括具有鎮痛、解熱及消炎作用的非甾體消炎藥 (NSAID)。
在本文所述之方法涉及組合療法，諸如上文提及之特定組合療法的實例中，組合療法包括雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體與一種或多種額外治療劑之共投予，且此類共投予可為組合投予 (其中兩種或更多種治療劑包含在相同或獨立調配物中) 或獨立投予，在此情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之投予可發生在投予一種或多種額外治療劑之前、與其同時及/或在其之後。在一個實施例中，投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及投予額外治療劑或曝露於放射療法可彼此發生在約一個月內，或發生在約一週、兩週或三週內，或發生在約一天、兩天、三天、四天、五天或六天內。
在一些態樣中，個體不具有增加的 CRS 風險 (例如，在用雙特異性抗體或 CAR-T 療法治療期間未經歷 3+ 級 CRS；不具有可檢測循環漿細胞；及/或不具有廣泛髓外疾病)。
F. 癌症
本文所述之本發明的任何方法可用於治療癌症，諸如 B 細胞增生病症，包括多發性骨髓瘤 (MM)，其可為複發性或難治性 (R/R) MM。在一些態樣中，患者已接受至少三種針對 B 細胞增生病症 (例如，MM) 之先前治療線，例如為 4L+，例如已接受三種、四種、五種、六種或多於六種先前治療線。例如，患者可能接觸過蛋白酶體抑制劑 (PI)、免疫調節藥物 (IMiD)、自體幹細胞移植 (ASCT)、抗 CD38 療法 (例如抗 CD38 抗體療法，例如達雷木單抗療法)、CAR-T 療法或包含雙特異性抗體之療法。在某些實例中，患者接觸過 Pl、IMiD 及抗 CD38 療法中之所有三者。可根據本文所述之方法用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體 (例如，頭孢他單抗) 治療之 B 細胞增生性病症/惡性腫瘤的其他實例包括但不限於非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)，包括彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)，其可為復發性或難治性 DLBCL，以及其他癌症，包括生發中心 B 細胞樣 (GCB) 彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、活化 B 細胞樣 (ABC) DLBCL、濾泡性淋巴瘤 (FL)、套細胞淋巴瘤 (MCL)、急性髓性白血病 (AML)、慢性淋巴性白血病 (CLL)、邊緣區淋巴瘤 (MZL)、小淋巴球性白血病 (SLL)、淋巴漿細胞性淋巴瘤 (LL)、瓦氏巨球蛋白血症 (WM)、中樞神經系統淋巴瘤 (CNSL)、伯基特氏淋巴瘤 (BL)、B 細胞幼淋巴球白血病、脾邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、脾淋巴瘤/白血病、無法分類、脾彌漫性紅髓小 B 細胞淋巴瘤、變異型毛細胞白血病、重鏈病 (α 重鏈病、γ 重鏈病、μ 重鏈病)、漿細胞骨髓瘤、骨孤立性漿細胞瘤、骨外漿細胞瘤、黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤 (MALT淋巴瘤)、淋巴結邊緣區淋巴瘤、小兒淋巴結邊緣區淋巴瘤、小兒濾泡性淋巴瘤、原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤、富含 T 細胞/組織細胞之大 B 細胞淋巴瘤、CNS 之原發性 DLBCL、原發性皮膚 DLBCL、腿型、老年人 EBV 陽性 DLBCL、與慢性炎症相關之 DLBCL、淋巴瘤樣肉芽腫、原發性縱隔 (胸腺) 大 B 細胞淋巴瘤、血管內大 B 細胞淋巴瘤、ALK 陽性大 B 細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、HHV8 相關多中心卡斯特萊曼病引起的大 B 細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤：B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與伯基特氏淋巴瘤之間的特徵，以及 B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與經典霍奇金氏淋巴瘤之間的特徵。B 細胞增生性失調的其他實例包括但不限於多發性骨髓瘤 (MM)；低級別/濾泡性 NHL；小淋巴細胞 (SL) NHL；中級/濾泡性 NHL；中級彌漫型 NHL；高級別免疫母細胞 NHL；高級別淋巴母細胞 NHL；高級別小非裂解細胞 NHL；大塊病 NHL；AIDS 相關淋巴瘤；和急性淋巴母細胞白血病（ALL）；慢性骨髓母細胞白血病；和移植後淋巴組織增生性病症 (PTLD)。癌症之另外的實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病，包括 B 細胞淋巴瘤。此類癌症之更具體實例包括但不限於低級/濾泡性 NHL；小淋巴球 (SL) NHL；中級/濾泡性 NHL；中級彌漫性 NHL；高級免疫母細胞 NHL；高級淋巴母細胞 NHL；高級小非裂解細胞 NHL；大塊病 NHL；AIDS 相關淋巴瘤；及急性淋巴母細胞白血病 (ALL)；慢性骨髓母細胞性白血病;及移植後淋巴增生性病症 (PTLD)。可根據本文所述之方法用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療之實體腫瘤包括鱗狀細胞癌 (例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌 (gastric/stomach cancer)，包括胃腸道癌及胃腸道間質癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌 (kidney/renal cancer)、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端雀斑樣痣黑色素瘤、結節性黑色素瘤、以及與母斑病 (phakomatoses) 相關之異常血管增生、水腫 (諸如與腦腫瘤相關之水腫)、梅格斯氏症候群 (Meigs' syndrome)、腦癌以及頭頸癌及相關轉移。在某些實施例中，適合用本發明之抗體治療之癌症包括乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤 (Kaposi's sarcoma)、類癌、頭頸癌、卵巢癌及間皮瘤。
G. 先前抗癌療法
在一些態樣中，具有升高的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或增加的 MKI67+ 細胞之數量的個體先前已經針對 B 細胞增生性病症 (例如，MM) 進行治療。在一些態樣中，個體已接受至少一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五個或多於十五個針對 B細胞增生病症之治療方案，例如為 2L+、3L+、4L+、5L+、6L+、7L+、8L+、9L+、10L+、11L+、12L+、13L+、14L+ 或 15L+。在一些態樣中，個體已接受至少三種針對 B 細胞增生性病症 (例如，MM) 之先前治療線，例如，為 4L+，例如，已接受三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五種或多於十五種治療線。在一些態樣中，個體患有複發性或難治性 (R/R) 多發性骨髓瘤 (MM)，例如患有 4L+ R/R MM。
在一些態樣中，先前治療線包括以下中之一者或多者：蛋白酶體抑制劑 (PI)，例如硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米；免疫調節藥物 (IMiD)，例如沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺；自體幹細胞移植 (ASCT)；抗 CD38 劑，例如達雷木單抗 (DARZALEX®) (美國專利號：7,829,673 及美國公開號：20160067205 A1)、「MOR202」 (美國專利號：8,263,746)；伊沙妥昔單抗 (SAR-650984)；CAR-T 療法；包含雙特異性抗體之療法；抗 SLAMF7 治療劑 (例如抗 SLAMF7 抗體，例如埃羅妥珠單抗)；出核抑制劑 (例如塞利尼索)；及組蛋白去乙醯酶 (HDAC) 抑制劑 (例如帕比司他)。在一些態樣中，先前治療線包括抗體-藥物結合物 (ADC)。在一些態樣中，先前治療線包括 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法，例如靶向 BCMA 之抗體-藥物結合物 (BCMA-ADC)。
在一些態樣中，先前治療線包括蛋白酶體抑制劑 (PI)、IMiD 及抗 CD38 劑 (例如達雷木單抗) 中之所有三者。
在一些態樣中，B 細胞增生病症 (例如 MM) 難以用治療線治療，例如難以用以下中之一者或多者治療：達雷木單抗、PI、IMiD、ASCT、抗 CD38 劑、CAR-T 療法，包含雙特異性抗體之療法、抗 SLAMF7 治療劑、出核抑制劑、HDAC 抑制劑、ADC 或 BCMA 定向療法。在一些態樣中，B 細胞增生病症 (例如 MM) 難以用達雷木單抗治療。
H. 風險 - 受益情形
用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體 (例如，頭孢他單抗) 治療，本文所述之方法可為患有癌症 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)，例如，復發性或難治性 (R/R) MM)，例如 4L+R/R MM 之患者帶來改善的受益-風險情形。在一些實例中，使用本文所述的導致在分次、劑量遞增給藥方案之背景下投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之方法的治療可使得在使用本發明之分次、劑量遞增給藥方案用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療後，相對於使用非分次給藥方案用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療，不良事件減少 (例如，減少 20% 或更多、25% 或更多、30% 或更多、35% 或更多、40% 或更多、45% 或更多、50% 或更多、55% 或更多、60% 或更多、65% 或更多、70% 或更高， 75% 或更多、80% 或更多、85% 或更多、90% 或更多、95% 或更多、96% 或更多、97% 或更多、98% 或更多、或 99% 或更多) 或完全抑制 (100% 減少)，該等不良事件諸如細胞介素驅動之毒性 (例如細胞介素釋放症候群 (CRS))、輸注相關反應 (IRR)、巨噬細胞活化症候群 (MAS)、神經系統毒性、重度腫瘤溶解症候群 (TLS)、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、肝酵素升高及/或中樞神經系統 (CNS) 毒性。
I. 安全性及有效性 i. 安全性
在一些態樣中，小於 15% (例如小於 14%、小於 13%、小於 12%、小於 11%、小於 10%、小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2% 或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級或 4 級細胞介素釋放症候群 (CRS)。在一些態樣中，小於 5% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級或 4 級 CRS。
在一些態樣中，小於 10% (例如小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2%或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 4+ 級 CRS。在一些態樣中，小於 3% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 4+ 級 CRS。在一些態樣中，無患者經歷 4+ 級 CRS。
在一些態樣中，小於 10% (例如小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2%或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級 CRS。在一些態樣中，小於 5% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級 CRS。在一些態樣中，無患者經歷 3 級 CRS。
在一些態樣中，2+ 級 CRS 事件僅發生在第一治療週期中。在一些態樣中，2 級 CRS 事件僅發生在第一治療週期中。在一些態樣中，不發生 2 級 CRS 事件。
在一些態樣中，小於 3% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 4+ 級 CRS，小於 5% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級 CRS，且 2+ 級 CRS 事件僅發生在第一治療週期。
在一些態樣中，不發生 3+ 級 CRS 事件，且 2 級 CRS 事件僅在第一治療週期中發生。
在一些態樣中，免疫效應細胞相關神經毒性症候群 (ICANS) 之症狀僅限於意識模糊、定向力障礙及表現性失語，且用類固醇解決。
在一些態樣中，小於 10% (例如小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2%或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷癲癇發作或其他 3+ 級神經系統不良事件。在一些態樣中，小於 5% 之患者經歷癲癇發作或其他 3+ 級神經系統不良事件。在一些態樣中，無患者經歷癲癇發作或其他 3+ 級神經系統不良事件。
在一些態樣中，所有神經系統症狀均為自限性的，或用類固醇及/或托珠單抗療法解決。 ii. 療效
在一些態樣中，使用本文所述之方法治療之患者的總體緩解率 (ORR) 為至少 25%，例如為至少 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60% 、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99% 或 100%。在一些態樣中，ORR 為至少 40%。在一些態樣中，ORR為至少 45% (例如至少 45%、45.5%、46%、46.5%、47%、47.5%、48%、48.5%、49%、49.5% 或 50%)、至少 55% 或至少 65%。在一些態樣中，ORR 為至少 47.2%。在一些態樣中，ORR 為約 47.2%。在一些態樣中，ORR 為 75% 或更高。在一些態樣中，至少 1% 之患者 (例如至少 2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 之患者) 具有完全緩解 (CR) 或極好部分緩解 (VGPR)。在一些態樣中，ORR 為 40%-50%，且 10%-20% 之患者具有 CR 或 VGPR。在一些態樣中，ORR 為至少 40%，且至少 20% 之患者具有 CR 或VGPR。
在一些態樣中，使用本文所述之方法治療之患者的平均緩解持續時間 (DoR) 為至少兩個月，例如至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少七個月、至少八個月、至少九個月、至少十個月、至少十一個月、至少一年或一年以上。在一些態樣中，平均 DoR 至少為四個月。在一些態樣中，平均 DoR 至少為五個月。在一些態樣中，平均 DoR 至少為七個月。
在一些態樣中，使用本文所述之方法治療之患者的六個月無進展存活 (PFS) 率為至少 10%，例如為至少 15%、20%、25%、30%、35%、40 %、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99% 或 100%。在一些態樣中，六個月 PFS 率為至少 25%。在一些態樣中，六個月 PFS 率為至少 40%。在一些態樣中，六個月 PFS 率為至少 55%。
J. 投予方法
該等方法可涉及藉由任何合適的方式投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體 (例如，頭孢他單抗) (及/或任何額外治療劑)，包括腸胃外、肺內及鼻內，且若需要局部治療，則包括病灶內投予。腸胃外輸注包括靜脈內、皮下、肌肉內、動脈內及腹膜內投予途徑。在一些實施例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體藉由靜脈內輸注投予。在其他實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體係皮下投予。
在一些實例中，與藉由皮下注射投予之相同雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體相比，藉由靜脈注射投予之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體在患者中表現出更小的毒性反應 (亦即，更少的非所欲作用)，或反之亦然。
在一些態樣中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體在 4 小時 (± 15 分鐘) 內靜脈內投予，例如，抗體之第一劑量在 4 小時 ± 15 分鐘內投予。
在一些態樣中，抗體之第一劑量及第二劑量以小於四小時 (例如小於三小時、小於兩小時或小於一小時) 之中位輸注時間靜脈內投予，且抗體之另外的劑量以小於 120 分鐘 (例如小於 90 分鐘、小於 60 分鐘或小於 30 分鐘) 之中位輸注時間靜脈內投予。
在一些態樣中，抗體之第一劑量及第二劑量以小於三小時之中位輸注時間靜脈內投予，且抗體之另外的劑量以小於 90 分鐘之中位輸注時間靜脈內投予。
在一些態樣中，抗體之第一劑量及第二劑量以小於三小時之中位輸注時間靜脈內投予，且抗體之另外的劑量以小於 60 分鐘之中位輸注時間靜脈內投予。在一些態樣中，患者在抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之一次或多次投予期間住院 (例如住院 72 小時、48 小時、24 小時或小於 24 小時)，例如在 C1D1 (第 1 週期，劑量 1) 或 C1D1 及 C1D2 (第 1 週期，劑量 2) 住院。在一些態樣中，患者在投予 C1D1 及 C1D2 後住院 72 小時。在一些態樣中，患者在投予 C1D1 及 C1D2 後住院 24 小時。在一些態樣中，患者在投予任何劑量之抗 FcRH5/抗 CD3 抗體後未住院。
對於本文所述之所有方法，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體將以符合良好醫學實踐之方式調配、給藥及投予。在這種情況下，考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個別患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、投予方法、投予日程及醫療從業者已知的其他因素。雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體不必但視情況與一種或多種目前用於預防或治療所討論之病症的藥劑一起調配。此類其他藥劑之有效量取決於調配物中存在之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體的量、病症或治療之類型以及上述其他因素。雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可經一系列治療適當地投予患者。
K. 雙特異性抗 FcRH5/ 抗 CD3 抗體
本文所述之方法包括向患有癌症 (例如多發性骨髓瘤，例如 R/R 多發性骨髓瘤) 之個體投予結合 FcRH5 及 CD3 之雙特異性抗體(亦即，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。在一些情況下，個體具有增加的 T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之含量及/或增加的 MKI67+ 細胞之數量。
在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗體，該雙特異性抗體包括具有第一結合域之抗 FcRH5 臂，該第一結合域包含選自以下之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個高度可變區 (HVR)：(a) 包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列的 HVR-L3。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含分別包含 SEQ ID NO: 17-20 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 21-24 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)。
在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗體，該雙特異性抗體包括具有包含以下六個 HVR 之第一結合域的抗 FcRH5 臂：(a) HVR-H1，其包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含分別包含 SEQ ID NO: 17-20 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 21-24 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)。
在一些實例中，雙特異性抗體包含抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之VH 域及如 (b) 中之 VL 域。因此，在一些實例中，第一結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，該雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包括具有第二結合域之抗 CD3 臂，該第一結合域包含選自以下之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個高度可變區 (HVR)：(a) 包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列的 HVR-L3。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含分別包含 SEQ ID NO: 25-28 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 29-32 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)。
在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，該抗體包括具有包含以下六個 HVR 之第二結合域的抗 CD3 臂：(a) HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含分別包含 SEQ ID NO: 25-28 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 29-32 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)。
在一些實例中，雙特異性抗體包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含第二結合域，該第二結合域包含 (a) VH 域，其包含與 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之VH 域及如 (b) 中之 VL 域。因此，在一些實例中，第二結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列；以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。
在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗體，其包括 (1) 具有第一結合域之抗FcRH5臂，該第一結合域包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之 HVR：(a) 包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列的 HVR-L3，及 (2) 具有第二結合域之抗 CD3 臂，該第二結合域包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之 HVR：(a) 包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列的 HVR-L3。
在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗體，該雙特異性抗體包括 (1) 具有包含以下六個 HVR 之第一結合域的抗 FcRH5 臂：(a) 包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含QQHYSPPYT (SEQ ID NO:6) 之胺基酸序列的 HVR-L3，及 (2) 具有包含以下六個 HVR 之第二結合域的抗CD3臂：(a) HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含 (1) 分別包含 SEQ ID NO: 17-20 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 21-24 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，以及 (2) 分別包含 SEQ ID NO: 25-28 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)，及/或分別包含 SEQ ID NO: 29-32 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一者 (例如 1、2、3 或 4 者)。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含 (1) 分別包含 SEQ ID NO: 17-20 之序列的所有四個重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4，及/或分別包含 SEQ ID NO: 21-24 之序列的所有四個輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4，以及 (2) 分別包含 SEQ ID NO: 25-28 之序列的所有四個重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4，及/或分別包含 SEQ ID NO: 29-32 之序列的所有四個 (例如 1、2、3 或 4 個)輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含 (1) 抗 FcRH5 臂，該臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) VH 域，其包含與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之VH 域及如 (b) 中之 VL 域；以及 (2) 抗 CD3 臂，該臂包含第二結合域，該第二結合域包含 (a) VH 域，其包含與 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之VH 域及如 (b) 中之 VL 域。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含 (1) 第一結合域，該第一結合域包含 VH 域，其包含 SEQ ID NO:7 之胺基酸序列，及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列，以及 (2) 第二結合域，該第二結合域包含 VH 域，其包含 SEQ ID NO:15 之胺基酸序列，及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)，其中 (a) H1 包含與 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列，及/或 (b) L1 包含與 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)，其中 (a) H1 包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列，及/或 (b) L1 包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，其中 (a) H2 包含與 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，及/或 (b) L2 包含與 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，其中 (a) H2 包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，及/或 (b) L2 包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含：抗 FcRH5 臂，其包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)；以及抗 CD3 臂，其包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，且其中 (a) H1 包含與 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列；(b) L1 包含與 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(c) H2 包含與 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；及 (d) L2 包含與 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列或 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含：抗 FcRH5 臂，其包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)；以及抗 CD3 臂，其包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，且其中 (a) H1 包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列；(b) L1 包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(c) H2 包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；及 (d) L2 包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體為頭孢他單抗。
在一些情況下，根據上述任一上述實施例之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可單獨地或組合地併入任何特徵，如下文第 1-7 部分中所述。
1. 抗體親和力
在某些實施例中，本文提供之抗體的解離常數 (K D) ≤ 1μM、≤ 250 nM、≤ 100 nM、≤ 15 nM、≤ 10 nM、≤ 6 nM、≤ 4 nM、≤ 2 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如 10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9M 至 10 -13M)。
在一個實施例中，K D係藉由放射性標記的抗原結合測定 (RIA) 來測量。在一個實施例中，RIA 為用所關注的抗體的 Fab 形式及其抗原來進行。例如，藉由在連續系列未標記的抗原存在下用最小濃度的 ( 125I) 標記的抗原平衡 Fab，然後用抗 Fab 抗體塗覆的板捕獲結合的抗原，來測量 Fab 對抗原的溶液結合親和力 (參見例如 Chen 等人， J. Mol. Biol.293:865-881(1999))。為確定測定的條件，用溶於 50 mM 碳酸鈉 (pH 9.6) 中的 5 μg/ml 捕獲抗 Fab 抗體 (Cappel Labs) 將 MICROTITER ®多孔板 (Thermo Scientific) 包被隔夜，且隨後用溶於 PBS 中的 2% (w/v) 牛血清白蛋白在室溫 (約 23°C) 下兩至五小時將其阻斷。在非吸附板 (Nunc #269620) 中，將 100 pM 或 26 pM [ 125I]-抗原與所關注 Fab 的系列稀釋液混合 (例如，與 Presta 等人在 Cancer Res.57: 4593-4599 (1997) 中所述之抗 VEGF 抗體 Fab-12 的評估結果一致)。然後將所關注 Fab 過夜孵育；但是，可繼續孵育更長時間 (例如約 65 小時)，以確保達到平衡。此後，將混合物轉移至捕獲板上，在室溫下進行孵育 (例如，孵育 1 小時)。然後除去溶液，用溶於 PBS 中的 0.1% 聚山梨醇酯 20 (TWEEN-20 ®) 將板洗滌八次。當板乾燥後，將閃爍劑 (MICROSCINT-20 TM；Packard) 以 150 μl/孔的量加入，並利用 TOPCOUNT TM伽瑪計數器 (Packard) 進行十分鐘計數。選擇提供小於或等於最大結合濃度的 20% 的各種 Fab 的濃度以用於競爭性結合測定中。
根據另一實例，K D使用 BIACORE ®表面電漿子共振測定法測得。例如，使用 BIACORE ®-2000 或 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc.，Piscataway，NJ) 在 37°C 下用固定化抗原 CM5 晶片以約 10 反應單位 (RU) 進行測定。在一個態樣中，根據供應商的說明，用 N-乙基- N'-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC) 和 N-羥基琥珀醯亞胺 (NHS) 活化羧甲基化葡聚醣生物感測器晶片 (CM5，BIACORE, Inc.)。用 10 mM 醋酸鈉 (pH 4.8) 將抗原稀釋至 5 μg/ml (約 0.2 μΜ)，然後以 5 μl/min的流速注入，以獲得大約 10 反應單位 (RU) 的偶合蛋白。注入抗原後，注入 1 M 乙醇胺以封閉未反應的基團。在動力學測量中，將 Fab 之兩倍連續稀釋液 (0.78 nM 至 500 nM) 在 37°C 下以約 25 μl/min 的流速注入含 0.05% 聚山梨醇酯 20 (TWEEN-20 TM) 界面活性劑 (PBST) 的 PBS 中。透過同時擬合結合和解離感測圖，使用簡單的一對一 Langmuir 結合模型 (BIACORE ®評估軟體版本 3.2) 計算結合速率 (k on或 k a) 和解離速率 (k off或 k d)。平衡解離常數 (K D) 藉由 k off/k on比率計算得出。參見例如：Chen 等人， J. Mol. Biol.293:865-881 (1999)。若藉由上述表面電漿子共振測定法測得的結合率 (on-rate) 超過 10 6M -1s -1，則可以使用螢光淬滅技術判定結合率，該技術可測量 37 °C 下 PBS (pH 7.2) 中的 20 nM 抗原抗體 (Fab 形式) 在存在濃度升高的抗原的情況下螢光發射強度的增加或減少 (激發波長 = 295 nm；發射波長 = 340 nm，帶通 16 nm)，該抗原濃度可藉由分光光度計諸如停流分光光度計 (Aviv Instruments) 或帶有攪拌比色皿的 8000 系列 SLM-AMINCO TM分光光度計 (ThermoSpectronic) 測得。
2. 抗體片段
在某些實施例中，本文提供之抗體 (例如抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 為結合 FcRH5 及 CD3 之抗體片段。抗體片段包括但不限於 Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2、Fv 和 scFv 片段以及下文所述之其他片段。關於某些抗體片段的綜述，參閱 Hudson 等人, Nat. Med.9:129-134 (2003)。關於 scFv 片段的綜述，參見例如 Pluckthün， The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113卷，Rosenburg 及 Moore 編，Springer-Verlag，New York，第 269-315 頁 (1994)；亦可參見 WO 93/16185；及美國專利第 5,571,894 號及第 5,587,458 號。關於包含補救受體結合抗原決定位殘基且具有增加的活體內半衰期之 Fab 及 F(ab') 2片段的論述，參見美國專利號 5,869,046。
雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點 (其可係二價或雙特異性的) 之抗體片段。參見例如，EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003)；及 Hollinger 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448 (1993)。Hudson 等人 ( Nat. Med.9: 129-134 (2003)) 中亦描述了三功能抗體(Triabodies)及四功能抗體(tetrabodies)。
單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人單域抗體 (Domantis, Inc.，Waltham, MA；參見例如美國第 6,248,516 B1 號專利)。
抗體片段可藉由各種技術製造，包括但不限於如本文公開的完整抗體之蛋白水解消化以及重組宿主細胞（例如， 大腸桿菌或噬菌體）之產生。
3. 嵌合抗體及人源化抗體
在某些實施例中，本文提供之抗體 (例如抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利號 4,816,567；及 Morrison 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)。在一個實例中，嵌合抗體包含非人可變區 (例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物如猴的可變區) 及人恆定區。在又一個實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類或子類相比於其親代抗體已發生變更。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中，嵌合抗體為人源化抗體。通常，非人抗體為人源化抗體以降低對人的免疫原性，同時保留親代非人抗體之特異性及親和力。一般而言，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中 HVR (或其部分) 例如源自於非人類抗體，且 FR (或其部分) 源自於人類抗體序列。人源化抗體視情況將包含人恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中的一些 FR 殘基經來自非人抗體 (例如衍生 HVR 殘基之抗體) 之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。
人源化抗體及其製備方法綜述於例如 Almagro 和 Fransson， Front. Biosci.13:1619-1633 (2008) 中，並且進一步描述於例如：Riechmann 等人 ， Nature332:323-329 (1988)；Queen 等人， Proc. Nat’l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；US 專利號 5, 821,337、7,527,791、6,982,321 和 7,087,409；Kashmiri 等人， Methods36:25-34 (2005) (具體描述了決定區 (SDR) 接枝)；Padlan， Mol. Immunol.28:489-498 (1991) (描述了「表面重塑」)；Dall’Acqua 等人， Methods36:43-60 (2005) (描述了「FR 改組」)；Osbourn 等人， Methods36:61-68 (2005)；及 Klimka 等人， Br. J. Cancer，83:252-260 (2000) (描述了 FR 改組的「導向選擇」法)。
可以用於人源化的人骨架區包括但不限於：  使用「最佳匹配」方法選擇的框架區域 (參見例如 Sims 等人 J. Immunol.151:2296 (1993))；來源於輕鏈或重鏈可變區的特定亞組的人抗體的共有序列的框架區域 (參見例如：Carter 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，89: 4285 (1992)；及 Presta 等人 J. Immunol.，151: 2623 (1993))；人成熟的 (體細胞突變) 框架區域或人種系框架區域 (參見例如 Almagro 和 Fransson， Front. Biosci.13: 1619-1633 (2008))；以及來源於篩選 FR 文庫的框架區域 (參見例如：Baca 等人， J. Biol. Chem.272: 10678-10684 (1997)；及 Rosok 等人， J. Biol. Chem.271: 22611-22618 (1996))。
4. 人抗體
在某些實施例中，本文提供之抗體 (例如抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 為人類抗體。可使用此領域中所公知的各種技術生產人抗體。人抗體一般性描述於：van Dijk 和 van de Winkel， Curr. Opin. Pharmacol.5: 368-74 (2001)；及 Lonberg， Curr. Opin. Immunol.20:450-459 (2008)。
可透過對轉基因動物投予免疫原來製備人抗體，該轉基因動物已被修飾以回應於抗原攻擊而產生完整的人抗體或具有人可變區的完整抗體。此等動物通常包含全部或部分人免疫球蛋白基因座，其取代內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合到動物的染色體中。在此等轉基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座通常已被滅活。有關從轉基因動物中獲得人抗體的方法的綜述，參見 Lonberg， Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。另見例如：美國專利號 6,075,181 和 6,150,584 (描述了 XENOMOUSE TM技術)；美國專利號 5,770,429 (描述了 HuMab® 技術)；美國專利號 7,041,870 (描述了 K-M MOUSE® 技術)；及美國專利申請公開號 US 2007/0061900 (描述了 VelociMouse® 技術)。由此等動物產生的來源於完整抗體的人可變區可被進一步修飾，例如透過與不同的人恆定區結合來修飾。
人抗體也可透過基於融合瘤的方法進行製備。用於生產人單株抗體的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤細胞株已有描述。(例如參見 Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur 等人， Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及 Boerner 等人， J. Immunol., 147: 86 (1991)。) 透過人 B 細胞融合瘤技術產生的人抗體也描述於 Li 等人 ， Proc. Natl. Acad. Sci. USA，103:3557-3562 (2006)。其他方法包括描述於例如以下文獻中的那些：美國專利號 7,189,826 (描述了由融合瘤細胞株生產單株人 IgM 抗體)，及 Ni， Xiandai Mianyixue，26(4):265-268 (2006) (描述了人-人融合瘤)。人融合瘤技術 (Trioma 技術) 也描述於以下文獻中：Vollmers 及 Brandlein， Histology and Histopathology，20(3):927-937 (2005)；及 Vollmers 和 Brandlein， Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology，27(3):185-91 (2005)。
人抗體也可以藉由分離選自人源性噬菌體展示庫的 Fv 選殖株可變域序列來產生。然後可以將此等可變域序列與所需的人恆定域結合。下文描述了從抗體文庫中選擇人類抗體的技術。
5. 多特異性抗體
在任一上述態樣中，本文所提供之抗 FcRH5/抗 CD3 抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩個不同位點具有結合特異性之抗體 (例如單株抗體)，例如對免疫效應細胞及除免疫效應細胞以外之靶細胞上的細胞表面抗原 (例如腫瘤抗原，例如 FcRH5) 具有結合特異性的抗體。在某些態樣中，結合特異性之一為對 FcRH5 的結合特異性，而其他特異性則為針對 CD3。
在一些態樣中，細胞表面抗原可以低拷貝數在目標細胞上表現。例如，在一些態樣中，細胞表面抗原以每一目標細胞少於 35,000 個拷貝數被表現或存在。在一些實施例中，低拷貝數細胞表面抗原以每一目標細胞存在 100 至 35,000 個拷貝之間；每個目標細胞 100 至 30,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 25,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 至 20,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 15,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 10,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 至 5,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 至 2,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 1,000 個拷貝之間；或每個目標細胞 100 到 500 個拷貝之間。細胞表面抗原的拷貝數可例如使用標準的 Scatchard 圖示來判定。
在一些實施例中，雙特異性抗體可用於將細胞毒性劑定位於表現腫瘤抗原 (例如 FcRH5) 的細胞。雙特異性抗體可製成全長抗體或抗體片段。
用於製備多特異性抗體的技術包括但不限於，具有不同特異性的兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表現 (參見 Milstein 及 Cuello, Nature305: 537 (1983))、WO 93/08829 及 Traunecker 等人, EMBO J.10: 3655 (1991)) 及「杵入臼 (knob-in-hole)」工程改造 (例如參見美國專利第 5,731,168 號)。多特異性抗體的「杵和臼 (Knob-in-hole)」工程可用於產生包含杵狀物 (Knob) 的第一臂以及包含第一臂之杵狀物可結合於其中的臼狀物 (hole) 的第二臂。在一個實施例中，本發明的多特異性抗體的杵狀物可為抗 CD3 臂。或者，在一個實施例中，本發明的多特異性抗體的杵狀物可為抗-目標/抗原臂。在一個實施例中，本發明的多特異性抗體的臼狀物可為抗 CD3 臂。或者，在一個實施例中，本發明的多特異性抗體的臼狀物可為抗-目標/抗原臂。
多特異性抗體亦可使用免疫球蛋白交叉 (immunoglobulin crossover) (亦稱為 Fab 域交換或 CrossMab 型式) 技術進行工程化 (參見例如 WO2009/080253；Schaefer 等人 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108:11187-11192 (2011))。多特異性抗體亦可藉由以下方法進行製備：用於製備抗體 Fc-異二聚體分子之工程靜電轉向效應 (WO 2009/089004A1)；交聯兩個或更多個抗體或片段(參見例如美國專利第 4,676,980 號；及 Brennan 等人 , Science, 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體 (參見例如 Kostelny 等人, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992))；使用「雙抗體」技術以用於製備雙特異性抗體片段 (參見例如 Hollinger 等人 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993))；以及使用單鏈 Fv (sFv) 二聚體 (參見例如 Gruber 等人 , J. Immunol., 152:5368 (1994))；以及按照例如 Tutt 等人 J. Immunol.147: 60 (1991) 所述之方法製備三特異性抗體。
本文還包括具有三個或更多個抗原結合位點之工程化抗體，包括「章魚抗體」(Octopus antibodies) (參見例如 US 2006/0025576A1)。
雙特異性抗體或其抗原結合片段還包括「雙重作用 FAb」或「DAF」，其包含與 CD3 以及另一種不同抗原 (例如第二生物分子) 結合之抗原結合位點 (參見例如 US 2008/0069820)。
6. 抗體變異體
在一些態樣中，考慮了本發明之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體的胺基酸序列變異體。例如，可能希望改善抗體的結合親和力及/或其他生物學特性。可藉由將適當的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。此等修飾包括例如抗體之胺基酸序列中的殘基的缺失及/或插入及/或取代。可實施缺失、插入和取代之任意組合以得到最終構建體，前提條件是最終構建體具有所需之特徵，例如，抗原結合特徵。
a. 取代、插入及缺失變異體
在某些實施例中，提供了具有一個或多個胺基酸取代之抗體變異體。取代誘變的目標位點包括 CDR 和 FR。保留取代列於表 3 之「優選取代」標題下。表 3 中之「例示性取代」標題下提供了更多實質性變更，並且下文將參考胺基酸側鏈類別進行進一步描述。可將胺基酸取代引入所關注抗體中，並篩選具有所需活性之產物，例如，保留/改善的抗原結合特徵、降低的免疫原性或改善的 ADCC 或 CDC。 表 3. 例示性和優選胺基酸取代
原始 殘基 例示性 取代 較佳 取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp；Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據常見的側鏈特性進行分組： (1) 疏水性：正白胺酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp，Glu； (4) 鹼性：His，Lys，Arg; (5) 影響鏈取向之殘基：Gly，Pro； (6) 芳香族：Trp，Tyr，Phe。
非保守取代需要將這些類別中之一類的成員交換為另一類的成員。
一種類型的取代變異體涉及取代一個或多個親代抗體 (例如，人源化或人抗體) 之高度可變區殘基。通常，選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親代抗體在某些生物學特性 (例如提高親和性、降低免疫原性) 上具有修飾 (例如，改善) 及/或基本上保留親代抗體之某些生物學特性。例示性取代變異體為親和性成熟的抗體，其可以方便地產生，例如，使用基於噬菌體展示的親和性成熟技術，例如本文所述的那些。簡言之，一個或多個 CDR 殘基發生突變，並且變體抗體在噬菌體上展示並篩選出特定的生物學活性 (例如，結合親和力)。
可以在 CDR 中進行更改 (例如，取代)，以改善抗體親和性。此等修改可以在 CDR 「熱點」中進行，即由密碼子編碼的殘基在體細胞成熟過程中經歷發生突變 (參見例如 Chowdhury， Methods Mol. Biol.207:179-196 (2008)) 及/或與抗原接觸的殘基，並測試所得變異體 VH 或 VL 之結合親和力。藉由構築二級文庫且自其中重新選擇以實現親和力成熟已描述於例如 Hoogenboom 等人 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O’Brien 等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001)) 中。在親和力成熟的一些實施例中，透過多種方法（例如，易錯 PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變）中的任一種將多樣性引入選擇用於成熟的變異基因中。然後創建第二文庫。然後篩選該文庫，以識別具有所需之親和性的任何抗體變異體。引入多樣性的另一種方法是 CDR 定向方法，其中將若干 CDR 殘基 (例如，每次 4-6 個殘基) 隨機化。可通過例如丙胺酸掃描誘變或建模以特異性識別參與抗原結合的 CDR 殘基。特別地，CDR-H3 和 CDR-L3 經常成為靶點。
在某些實施例中，在一個或多個 CDR 內可能發生取代、插入或缺失，只要此等修改不顯著降低抗體以結合抗原的能力即可。例如，可在 CDR 中進行實質上不降低結合親和力的保守性改變 (例如，本文所提供之保守性取代)。例如，此等修改可能在 CDR 中之抗原接觸殘基之外。在上文提供的變異體 VH 和 VL 序列的某些實施例中，每個 CDR 保持不變抑或含有不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。
如 Cunningham 和 Wells (1989) ( Science，244:1081-1085) 所述，用於識別可能誘變的抗體殘基或區域的一種有用的方法稱為「丙胺酸掃描誘變」。在該方法中，識別殘基或目標殘基組 (例如，帶電荷的殘基，如 arg、asp、his、lys 和 glu)，並用中性或帶負電荷的胺基酸 (例如，丙胺酸或聚丙胺酸) 取代以判定抗體與抗原之相互作用是否受到影響。可在胺基酸位置引入更多取代，表明對初始取代具有良好的功能敏感性。可替代地或另外地，可使用抗原-抗體複合物之晶體結構來識別抗體與抗原之間的接觸點。此等接觸殘基和鄰近殘基可靶向或消除為取代的候選物。可篩選變異體以判定它們是否含有所需之特性。
胺基酸序列插入包括胺基及/或羧基末端融合體之長度，從一個殘基到包含一百個或更多殘基之多肽，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入的實例包括具有 N 端甲硫胺醯基殘基的抗體。抗體分子的其他插入變異體包括與抗體的 N- 或 C-端與增加抗體的血清半衰期的酶 (例如對於 ADEPT) 或多肽融合。
b. 醣基化變異體
在某些實施例中，可改變本發明之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以增加或減少抗體醣基化之程度。本發明的抗 FcRH5 抗體中添加或缺失糖基化位點可透過改變胺基酸序列以使得產生或去除一個或多個醣基化位點而方便地實現。
當抗體包含 Fc 區域時，可改變與其相連的碳水化合物。由哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含分支的雙觸角寡醣，該寡醣通常藉由 N-鍵結附接至 Fc 區之 CH2 域的 Asn297。例如參見 Wright 等人， TIBTECH15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露醣、N-乙醯基葡醣胺 (GlcNAc)、半乳醣及唾液酸以及在雙觸角寡醣結構之「莖」中附接至 GlcNAc 的岩藻醣。在一些實施例中，可對本發明之抗體中的寡糖進行修飾，以產生具有某些改善之特性的抗體變體。
在一個實施例中，提供具有缺少 (直接或間接地) 連接至 Fc 區域之岩藻糖之碳水化合物結構的雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體變體。例如，此等抗體中的岩藻醣含量可為 1% 至 80%、1% 至 65%、5% 至 65% 或 20% 至 40%。藉由計算 Asn297 醣鏈中岩藻醣的平均含量來判定岩藻醣相對於藉由 MALDI-TOF 質譜法測得的連接至 Asn 297 的所有醣結構（例如，複合物、雜合和高甘露醣結構）的總和之含量，例如，WO 2008/077546 中所述。Asn297 係指位於 Fc 區域位置 297 附近之天冬醯胺酸殘基 (Fc 區域殘基的 EU 編號)；但是，Asn297 也可以位於位置 297 上游或下游大約 ±3 個胺基酸處，即由於抗體之微小序列變化而介於位置 294 和 300 之間。此類岩藻醣基化變異體可具有改善的 ADCC 功能。參見例如美國專利公開號 US 2003/0157108 (Presta, L.)；US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻醣基化」或「岩藻醣缺乏」抗體變異體相關的出版物示例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki 等人 ， J. Mol. Biol.336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki 等人 ， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質岩藻醣基化之 Lec13 CHO 細胞 (Ripka 等人， Arch. Biochem. Biophys.249:533-545 (1986)；美國專利申請號 US 2003/0157108 A1，Presta, L；及 WO 2004/056312 A1，Adams 等人，尤其是在實例 11 中)；和敲除細胞株，諸如敲除 α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因 FUT8的 CHO 細胞 (參見例如 Yamane-Ohnuki 等人， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)；Kanda, Y. 等人， Biotechnol. Bioeng，94(4):680-688 (2006)；及 WO2003/085107)。
進一步提供具有二等分之寡醣的雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，例如其中連接至抗體之 Fc 區域的雙天線型寡醣被 GlcNAc 一分為二。此類抗體變異體可具有減少的岩藻醣基化及/或改善的 ADCC 功能。此類抗體變異體的實例描述於例如 WO 2003/011878 (Jean-Mairet 等人)；美國專利號 6,602,684 (Umana 等人)；和 US 2005/0123546 (Umana 等人)。亦提供了在寡醣上具有至少一個連接至 Fc 區域之半乳糖殘基的抗體變異體。此等抗體變異體可具有改善的 CDC 功能。此等抗體變體描述於例如 WO 1997/30087 (Patel 等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及 WO 1999/22764 (Raju, S.) 中。
c. Fc 區域變異體
在某些實施例中，可將一個或多個胺基酸修飾引入雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之 Fc區域，從而產生 Fc 區變體 (參見例如 US 2012/0251531)。Fc 區域變異體可包含人 Fc 區域序列 ( 例如，人 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 Fc 區域)，其在一個或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾 ( 例如，取代)。
在某些態樣中，本發明考慮了一種具有一部分但非全部效應功能的雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，使其成為以下應用中所需之候選抗體：其中抗體 活體內半衰期很重要，但某些效應功能 (諸如補體及 ADCC) 為不必要或有害的。可實施 活體外及/或 活體內細胞毒性測定，以確認 CDC 及/或 ADCC 活性之下降/耗竭。例如，可實施 Fc 受體 (FcR) 結合測定，以確保抗體缺乏 FcγR 結合 (因此可能缺乏 ADCC 活性)，但保留 FcRn 結合能力。媒介 ADCC 之初代細胞 NK 細胞僅表現 Fc(RIII，而單核細胞則表現 Fc(RI、Fc(RII 及 Fc(RIII。FcR 在造血細胞上之表現匯總於 Ravetch 和 Kinet 的論文 ( Annu. Rev. Immunol.9:457-492 (1991)) 之第 464 頁的表 3 中。用於評估目標分子之 ADCC 活性的活體外分析方法的非限制性實例描述於美國專利號 5,500,362 中 (參見例如 Hellstrom, I. 等人， Proc. Nat’l Acad. Sci. USA83: 7059-7063 (1986)) 和 Hellstrom, I 等人， Proc. Nat’l Acad. Sci. USA82: 1499-1502 (1985)；5,821,337 (參見 Bruggemann, M. 等人， J. Exp. Med.166: 1351-1361 (1987))。可替代地，可採用非放射性分析方法 (參見例如用於流式細胞分析技術之 ACTI™ 非放射性細胞毒性分析 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA；及 CytoTox 96 ®非放射性細胞毒性分析 (Promega, Madison, WI)。用於此等測定的有用的效應細胞包括外周血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。 可替代地或另外地，可在例如 Clynes 等人在 Proc. Natl Acad. Sci. USA95:652-656 (1998) 中揭示的動物模型中在活體內評定目標分子之 ADCC 活性。還可實施 C1q 結合測定以確認該抗體無法結合 C1q 並因此缺乏 CDC 活性。參見例如 WO 2006/029879 及 WO 2005/100402 中的 C1q 和 C3c 結合 ELISA。為評估補體活化，可執行 CDC 測定 (參見例如，Gazzano-Santoro 等人 J.Immunol. Methods202: 163 (1996)；Cragg, M.S. 等人 Blood.101:1045-1052 (2003)；及 Cragg, M.S. 和 M.J. Glennie Blood.103:2738-2743 (2004))。FcRn 結合和活體內清除率/半衰期判定也可使用本領域中已知的方法進行 (參見例如，Petkova, S.B. 等人 Int’l. Immunol.18(12): 1759-1769，2006)。
效應功能下降的抗體包括一個或多個 Fc 區域殘基 238、265、269、270、297、327 和 329 被取代之抗體 (美國專利號 6,737,056 和 8,219,149)。此等 Fc 變異體包括在胺基酸位置 265、269、270、297 和 327 中的兩個或更多個取代的 Fc 變異體，包括所謂的「DANA」 Fc 變異體，其中殘基 265 和 297 被丙胺酸取代 (美國專利號 7,332,581 和 8,219,149)。
在某些實例中，抗體中野生型人 Fc 區域 329 位的脯胺酸被甘胺酸或精胺酸或胺基酸殘基取代，足以破壞脯胺酸在 Fc/Fc.γ 受體界面內的脯胺酸夾心結構，該界面形成於 Fc 的脯胺酸 329 和 FcgRIII 的色胺酸殘基 Trp 87 和 Trp 110 之間 (Sondermann 等人： Nature.406, 267-273, 2000)。在某些實例中，抗體包含至少一個更多胺基酸取代。在一個實例中，更多胺基酸取代為 S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D 或 P331S，並且在另一個實例中，至少一個更多胺基酸取代為 IgG1 Fc 區域的 L234A 和 L235A 或人 IgG4 Fc 區域的 S228P 和 L235E (參見如 US 2012/0251531)；並且在另一個實例中，至少一個更多胺基酸取代為人 IgG1 Fc 區域的 L234A 和 L235A 及 P329G。
描述了某些與 FcR 之結合得到改善或減弱的抗體變異體。(參見例如，美國專利號 6,737,056；WO 2004/056312 及 Shields 等人， J. Biol. Chem.9(2): 6591-6604 (2001)。)
在某些實施例中，抗體變體包含具有一個或多個胺基酸取代之 Fc 區域，該一個或多個取代改善了 ADCC，例如 Fc 區之的位置 298、333 及/或 334 (殘基之 EU 編號) 處之取代。
在一些實施例，在 Fc 區域中進行修改，得到修改 ( 即改善或減少) 之 C1q 結合及/或補體依賴性細胞毒性 (CDC)，例如美國專利號 6,194,551、WO 99/51642 及 Idusogie 等人 J. Immunol.164: 4178-4184 (2000) 所述。
具有更長半衰期並改善了與新生兒 Fc 受體 (FcRn) (其負責將母體 IgG 轉移給胎兒，見 Guyer 等人 J. Immunol.117: 587 (1976) 和 Kim 等人 J. Immunol.24: 249 (1994)) 之結合的抗體描述於 US2005/0014934A1 (Hinton 等人) 中。那些抗體包含其中具有一個或多個取代之 Fc 區域，其改善了 Fc 區域與 FcRn 之結合。此類 Fc 變異體包括在一個或多個 Fc 區域殘基上發生取代之 Fc 變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424 或 434，例如，Fc 區殘基 434 的取代（美國專利號 7,371,826）。
另參見 Duncan & Winter, Nature322:738-40 (1988)；美國專利號 5,648,260；美國專利號 5,624,821；及 WO 94/29351 涉及 Fc 區變異體的其他實例。
在一些態樣中，抗 FcRH5 及/或抗 CD3 抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5 抗體) 包含Fc 區，其包含 N297G 突變 (EU 編號)。在一些態樣中，雙特異性抗 FcRH5 抗體之抗 FcRH5 臂包含 N297G 突變，及/或雙特異性抗 FcRH5 抗體之抗 CD3 臂包含 Fc 區，該 Fc 區包含 N297G 突變。
在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 FcRH5 抗體包含抗 FcRH5 臂，該臂包含第一結合域，該第一結合域包含以下六個 HVR：(a) 包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列的 HVR-H1；(b) 包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列的 HVR-H2；(c) 包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列的 HVR-H3；(d) 包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列的 HVR-L1；(e) 包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列的 HVR-L2；及 (f) 包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列的 HVR-L3；及包含 N297G 突變之抗 CD3 臂。在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 CD3 臂包含以下六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 FcRH5 抗體包含抗 FcRH5 臂，該臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) VH 域，其包含SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列，及包含 N297G 突變之抗 CD3 臂。在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 CD3 臂包含 (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。
在一些實例中，含有 N297G 突變的抗 FcRH5 抗體包含一個或多個重鏈恆定域，其中，所述一個或多個重鏈恆定域選自：第一 CH1 (CH1 1 ) 結構域、第一 CH2 (CH2 1 ) 結構域、第一 CH3 (CH3 1 ) 結構域、第二 CH1 (CH1 2 ) 結構域、第二 CH2 (CH2 2 ) 結構域及第二 CH3 (CH3 2 ) 結構域。在一些態樣中，所述一個或多個重鏈恆定域中的至少一個與另一個重鏈恆定域配對。在一些態樣中，CH3 1 和 CH3 2 結構域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH3 1 結構域中的隆凸或腔窩分別位於 CH3 2 結構域的腔窩或隆凸中。在一些態樣中，該 CH3 1 及該 CH3 2 結構域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。在一些態樣中，CH2 1 和 CH2 2 結構域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH2 1 結構域中的隆凸或腔窩分別位於 CH2 2 結構域的腔窩或隆凸中。在其他實例中，CH2 1 和 CH2 2 結構域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。在一些態樣中，抗 FcRH5 抗體為 IgG 1抗體。
在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 FcRH5 抗體包含抗 FcRH5 臂，該臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列；及抗 CD3 臂，其中 (a) 抗 FcRH5 臂包含 T366S、L368A、Y407V 及 N297G 胺基酸取代突變 (EU 編號)，及 (b) 抗 CD3 臂包含 T366W 及 N297G 取代突變 (EU 編號)。在一些實施例中，包含 T366W 及 N297G 突變之抗 CD3 臂包含 (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。
在其他實施例中，包含 N297G 突變之抗 FcRH5 抗體包含抗 FcRH5 臂，該臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) VH 域，其包含SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列，及抗 CD3 臂，其中 (a) 抗 FcRH5 臂包含 T366W 及 N297G 胺基酸取代突變 (EU 編號)，及 (b) 抗 CD3 臂包含 T366S、L368A、Y407V 及 N297G 突變 (EU 編號)。在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 CD3 臂包含 (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。
d. 半胱胺酸工程化抗體變異體
在某些實施例中，可能希望創建半胱胺酸工程化抗體，例如「thioMAb」，其中抗體之一個或多個殘基被半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，取代殘基出現在抗體之可進入的位點。透過用半胱胺酸取代那些殘基，反應性硫醇基團由此被定位在抗體之可進入的位點，並可用於使抗體與其他部分 (例如藥物部分或連接子-藥物部分) 結合，以形成免疫結合物，如本文進一步所述。在某些實施例中，以下任何一個或多個殘基可被半胱胺酸取代：  輕鏈的 V205 (Kabat 編號)；重鏈的 A118 (EU 編號)；及重鏈 Fc 區的 S400 (EU 編號)。半胱胺酸工程化抗體可按照例如，美國專利號 7,521,541 所述之方法產生。
e. 抗體衍生物
在某些實施例中，本文提供之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可進一步經修飾以包含此項技術中已知且容易獲得的額外非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化的部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇 (PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三㗁𠮿、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸 (均聚物或隨機共聚物) 以及葡聚醣或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇 (例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，且可聚支鏈或無支鏈。連接至抗體的聚合物之數量可以變化，並且如果連接的聚合物超過一種，則它們可以為相同或不同之分子。通常，用於衍生化的聚合物之數量及/或類型可基於以下考慮因素來判定，此等考慮因素包括但不限於待改善之抗體的特定性質或功能、抗體衍生物是否將用於指定條件下的治療中等。
在另一實施例中，提供了可藉由曝露於輻射而選擇性加熱之抗體及非蛋白質部分的複合體。在一個實施例中，非蛋白質部分為奈米碳管 (Kam 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA102: 11600-11605，2005)。輻射可具有任何波長，並且包括但不限於不損害普通細胞但是將非蛋白質部分加熱至接近抗體-非蛋白質部分的細胞被殺死之溫度的波長。
7. 帶電區
在一些態樣中，結合 FcRH5 或 CD3 的結合域包含含有帶電區 (CR 1 ) 的 VH1 及含有帶電區 (CR 2 ) 的VL1，其中 VH1 中的CR 1 與 VL1 中的 CR 2 形成電荷對。在一些態樣中，CR 1 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 2 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 1 包含 Q39K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 1 由 Q39K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 2 包含 Q38E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 2 由 Q38E 取代突變組成。在一些態樣中，結合 CD3 的第二結合域包含含有帶電區 (CR 3 ) 的 VH2 及含有帶電區 (CR 4 ) 的 VL2，其中 VL2 中的 CR 4 與 VH2 中的 CR 3 形成電荷對。在一些態樣中，CR 4 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 3 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 4 包含 Q38K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 4 由 Q38K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 3 包含 Q39E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 3 由 Q39E 取代突變組成。在一些態樣中，VL1 域連接至輕鏈恆定域 (CL1) 結構域，而 VH1 連接至第一重鏈恆定域 (CH1)，其中 CL1 包含帶電區 (CR 5 )，而 CH1 包含電帶電區 (CR 6 )，並且其中，CL1 中的 CR 5 與 CH1 1 中的 CR 6 形成電荷對。在一些態樣中，CR 5 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 6 包含酸性殘基。在一些態樣中，CR 5 包含 V133K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 5 由 V133K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 6 包含 S183E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 6 由 S183E 取代突變組成。
在其他態樣中，VL2 域連接至 CL 域 (CL2)，且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 2 )，其中，CL2 包含帶電區 (CR 7 )，且 CH1 2 包含帶區 (CR 8 )，並且其中，CH1 2 中的 CR 8 與 CL2 中 CR 7 形成電荷對。在一些態樣中，CR 8 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 7 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 8 包含 S183K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 8 由 S183K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 7 包含 V133E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 7 由 V133E 取代突變組成。
在其他態樣中，VL2 結構域連接至 CL 域 (CL2)，且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 2 )，其中 (a) CL2 在胺基酸殘基 F116、L135、S174、S176 及/或 T178 (EU 編號) 處包含一個或多個突變，及 (b) CH1 2 在胺基酸殘基 A141、F170、S181、S183 及/或 V185 (EU 編號) 處包含一個或多個突變。在一些態樣中，CL2 包含一個或多個下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及/或 T178V。在一些態樣中，CL2 包含下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及 T178V。在一些態樣中，CH1 2 包含一個或多個下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及/或 V185A。在一些態樣中，CH1 2 包含下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及 V185A。
在其他態樣中，結合 FcRH5 或 CD3 的結合域包含含有帶電區 (CR 1 ) 的 VH 域 (VH1) 及含有帶電區 (CR 2) 的 VL 域 (VL1)，其中 VL 1 中的 CR 2 與 VH1 中的 CR 1 形成電荷對。在一些態樣中，CR 2包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 1 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 2 包含 Q38K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 2 由 Q38K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 1 包含 Q39E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 1 由 Q39E 取代突變組成。在一些態樣中，結合 CD3 的第二結合域包含含有帶電區 (CR 3 ) 的 VH 域 (VH2) 及含有帶電區 (CR 4 ) 的 VL 域 (VL2)，其中 VH2 中的 CR 3 與VL2中的 CR 4 形成電荷對。在一些態樣中，CR 3 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 4 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 3 包含 Q39K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 3 由 Q39K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 4 包含 Q38E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 4 由 Q38E 取代突變組成。在一些態樣中，VL1 域連接至輕鏈恆定域 (CL1) 且 VH1 連接至第一重鏈恆定域 (CH1 1 )，其中，CL1 包含帶電區 (CR 5 ) 而 CH1 1 包含帶電區 CR 6 ，並且其中，CH1 1 中的 CR 6 與 CL1 中的 CR 5 形成電荷對。在一些態樣中，CR 6 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 5包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 6 包含 S183K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 6 由 S183K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 5 包含 V133E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 5 由 V133E 取代突變組成。
在其他態樣中，VL2 域連接至 CL 域 (CL2) 且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 2 )，其中 CL2 包含帶電區 (CR 7 )，且CH1 2 包含帶電區 (CR 8 )，並且其中， CL2 中的 CR 7 與 CH1 2 中的 CR 8 形成電荷對。在一些態樣中，CR 7 包含鹼性胺基酸殘基，且CR 8 包含酸性殘基。在一些態樣中，CR 7 包含 V133K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 7 由 V133K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 8 包含 S183E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 8 由 S183E 取代突變組成。
在其他態樣中，VL2 結構域連接至 CL 域 (CL2)，且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 2 )，其中 (a) CL2 在胺基酸殘基 F116、L135、S174、S176 及/或 T178 (EU 編號) 處包含一個或多個突變，及 (b) CH1 2 在胺基酸殘基 A141、F170、S181、S183 及/或 V185 (EU 編號) 處包含一個或多個突變。在一些態樣中，CL2 包含一個或多個下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及/或 T178V。在一些態樣中，CL2 包含下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及 T178V。在一些態樣中，CH1 2 包含一個或多個下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及/或 V185A。在一些態樣中，CH1 2 包含下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及 V185A。在一些態樣中，抗 FcRH5 抗體包含一個或多個重鏈恆定域，其中該一個或多個重鏈恆定域選自第一 CH2 域 (CH2 1 )、第一 CH3 域 (CH3 1 )、第二 CH2 域 (CH2 2 )、及第二 CH3 域 (CH3 2 )。在一些態樣中，所述一個或多個重鏈恆定域中的至少一個與另一個重鏈恆定域配對。在一些態樣中，CH3 1 及 CH3 2 各自包含隆凸 (P 1 ) 或腔窩 (C 1 )，並且其中，該 CH3 1 中的 P 1 或 C 1 可分別定位在 CH3 2 中的 C 1 或 P 1 中。在一些態樣中，該 CH3 1 及該 CH3 2 在 P 1 與 C 1 之間的界面處相接。在一些態樣中，CH2 1 與 CH2 2 各自包含 (P 2 ) 或腔窩 (C 2 )，並且其中，該 CH2 1 中的 P 2 或 C 2 可分別定位在 CH2 2 中的 C 2 或 P 2 中。在一些態樣中，該 CH2 1 及該 CH2 2 在 P 2 與 C 2 之間的界面處相接。
L. 重組方法及組成物
本發明之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可使用重組方法及組成物產生，例如，如美國專利第 4,816,567 號中所述。在一個實施例中，提供編碼如本文中抗 FcRH5 抗體之經單離之核酸。此等核酸編碼包含 VL 之胺基酸序列及/或包含抗體之 VH 之胺基酸序列 (例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。在一個實施例中，提供編碼如本文中所述抗 CD3 抗體之經單離之核酸。此類核酸可編碼包含 VL 之胺基酸序列及/或包含抗體之 VH 之胺基酸序列 (例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。在另一實施例中，提供一個或多個包含此類核酸之載體 (例如，表現載體)。在另一實施例中，提供包含此類核酸之宿主細胞。在此實施例中，宿主細胞包含 (例如，已轉化)：  (1) 包含核酸之載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含抗體之 VH 之胺基酸序列，或 (2) 包含核酸之第一載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含核酸之第二載體編碼包含抗體之 VH 之胺基酸序列。在一個實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如，中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞或淋巴樣細胞（例如，Y0、NS0、Sp20 細胞）。在一個實施例中，提供了一種製備雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之方法，其中該方法包含在適合於抗體表現的條件下培養包含如上所述之編碼抗體的核酸的宿主細胞，且視情況從宿主細胞 (或宿主細胞培養基) 中回收該抗體。
在重組生產雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體時，將例如上述之編碼抗體之核酸分離且插入一種或多種載體中，以在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。此等核酸可藉由習知方法 (例如，使用能夠與編碼抗體重鏈和輕鏈的基因特異性結合的寡核苷酸探針) 輕易地分離並定序。
1. 製造雙特異性抗體的雙細胞法
在一些態樣中，本發明之抗體 (例如雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 使用包含兩種宿主細胞株之方法製造。在一些態樣中，在第一宿主細胞株中產生抗體的第一臂 (例如，包含臼狀物區 (hole region) 的第一臂)，並在第二宿主細胞株中產生抗體的第二臂 (例如，包含杵狀物區 (knob region) 的第二臂)。從宿主細胞株中純化出抗體的臂並在 活體外組裝。
2. 製造雙特異性抗體的單種細胞方法
在一些態樣中，本發明之抗體 (例如雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 使用包含單一宿主細胞株之方法製造。在一些態樣中，在單種宿主細胞株中產生並純化抗體的第一臂 (例如，包含臼狀物區的第一臂) 及抗體的第二臂 (例如，包含杵狀物區的第二臂)。較佳地，第一臂及第二臂在宿主細胞中以可比較的含量表現，例如在宿主細胞中均以高含量表現。相似的表現含量增加有效產生 TDB 的可能性，並降低 TDB 組件的輕鏈 (LC) 錯誤配對的可能性。抗體的第一臂及第二臂各可進一步包含導入電荷對的胺基酸取代突變，如本文於 IIB (7) 節所述。電荷對促進雙特異性抗體各臂的重鏈和輕鏈同源對的配對，從而使錯誤配對最小化。
3. 宿主細胞
適用於選殖或表現編碼抗體之載體的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。例如，抗體可能在細菌中產生，特別是在無需醣基化和 Fc 效應功能的情況下。有關抗體片段和多肽在細菌中之表現，參見例如美國第 5,648,237、5,789,199 和 5,840,523 號專利。(也參見Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248(B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254，描述了抗體片段在 大腸桿菌中表現。) 在表現後，抗體可與細菌細胞糊中的可溶性部分分離，並可經過進一步純化 。
除原核生物以外，真核微生物（諸如絲狀真菌或酵母菌）也為合適的抗體編碼載體的選殖或表現宿主，包括其醣基化途徑已被「人源化」的真菌和酵母菌株，從而導致具有部分或完全人醣基化模式的抗體的產生。參見：Gerngross， Nat. Biotech.22:1409-1414 (2004)；及 Li 等人， Nat. Biotech.24:210-215 (2006)。
用於表現醣基化抗體的合適的宿主細胞也來源於多細胞生物 (無脊椎動物和脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出許多桿狀病毒毒株，其可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地貪夜蛾 ( Spodoptera frugiperda) 細胞。
植物細胞培養物亦可以用作宿主。 參見例如美國專利號 5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978 及 6,417,429 (描述了在基因轉殖植物中生產抗體的 PLANTIBODIES TM技術)。
脊椎動物細胞也可用為宿主。例如，可使用適於在懸浮液中生長的哺乳動物細胞株。可用的哺乳動物宿主細胞系的其他實例包括：由 SV40 (COS-7) 轉化的猴腎 CV1 系；人胚胎腎系 (例如 Graham 等人， J. Gen Virol.36:59 (1977) 中所述之 293 或 293 細胞)；幼地鼠腎細胞 (BHK)；小鼠賽特利細胞（例如 Mather， Biol. Reprod.23:243-251 (1980) 中所述之 TM4 細胞）；猴腎細胞 (CV1)；非洲綠猴腎細胞 (VERO-76)；人子宮頸癌細胞 (HELA)；犬腎細胞 (MDCK)；Buffalo 大鼠肝細胞 (BRL 3A)；人肺細胞 (W138)；人肝細胞 (Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤 (MMT 060562)；TRI 細胞（例如 Mather 等人， Annals N.Y.Acad. Sci. 383:44-68 (1982) 所述；MRC 5 細胞；及 FS4 細胞。其他可用的哺乳動物宿主細胞株包括中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞，包括 DHFR -CHO 細胞 (Urlaub 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，例如 Y0、NS0 和 Sp2/0。有關某些適用於抗體生產的哺乳動物宿主細胞株的綜述，參見例如：Yazaki 和 Wu， Methods in Molecular Biology ，第 248 卷(B.K.C. Lo 主編，Humana Press，Totowa, NJ)，第 255-268 頁 (2003)。
M. 免疫結合物
本發明亦提供免疫結合物，其包含本文之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，該抗體結合至一種或多種細胞毒性劑，諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素 (例如來源於細菌、真菌、植物或動物之蛋白毒素、酶活性毒素或其片段)，或放射性同位素。
在一些實例中，免疫結合物為一種抗體-藥物結合物 (ADC)，其中抗體與一種或多種藥物結合，該藥物包括但不限於美登木素生物鹼 (參見美國第 5,208,020 和 5,416,064 號專利及歐洲專利 EP 0 425 235 B1)；澳瑞他汀諸如單甲基澳瑞他汀藥物部分 DE 和 DF (MMAE 和 MMAF) (參見美國第 5,635,483、5,780,588 和 7,498,298 號專利)；尾海兔素；加利車黴素或其衍生物 (參見美國第 5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001 和 5,877,296 號專利；Hinman 等人, Cancer Res.53:3336-3342 (1993)；及 Lode 等人， Cancer Res.58:2925-2928 (1998))；蒽環類藥物，諸如道諾黴素或阿黴素 (參見 Kratz 等人， Current Med. Chem.13:477-523 (2006)；Jeffrey 等人， Bioorganic & Med. Chem. Letters16:358-362 (2006)；Torgov 等人， Bioconj. Chem.16:717-721 (2005)；Nagy 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA97:829-834 (2000)；Dubowchik 等人， Bioorg. & Med. Chem. Letters12:1529-1532 (2002)；King 等人， J. Med. Chem.45:4336-4343 (2002)；及美國第 6,630,579 號專利)；甲胺蝶呤；長春地辛；紫杉烷類，諸如多西他賽、紫杉醇、拉洛紫杉醇、特賽紫杉醇及奧他紫杉醇；單端孢黴烯；及 CC1065。
在另一個實施例中，免疫結合物包含結合至酶活性毒素或其片段的本文所述之雙特異性抗 FcRH5 /抗 CD3 抗體，該酶活性毒素或其片段包括但不限於白喉 A 鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素 A 鏈 (來源於銅綠假單胞菌)、蓖麻毒蛋白 A 鏈、相思子毒素 A 鏈、莫迪素 A 鏈、α-八疊球菌、油桐蛋白、香石竹毒蛋白、美洲商陸蛋白 (PAPI、PAPII 和 PAP-S)、苦瓜抑制因子、薑黃素、巴豆毒素、肥皂草抑制劑、白樹毒素、米托菌素、局限曲菌素、酚黴素、伊諾黴素和單端孢黴烯族毒素。
在另一實施例中，免疫結合物包含與放射性原子結合以形成放射性結合物的本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體。多種放射性同位素可用於產生放射性結合物。實例包括 At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 之放射性同位素。當放射性結合物用於檢測時，它可包含用於閃爍顯像研究之放射性原子，例如 tc99m 或 I123，或用於核磁共振 (NMR) 成像（亦稱為磁共振成像，mri）之自旋標記物，例如碘-123 (再次)、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。
抗體和細胞毒性劑之複合體可使用多種雙功能蛋白偶聯劑進行製備，該雙功能蛋白偶聯劑例如 N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯 (SPDP)、琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯 (SMCC)、亞胺基硫烷 (IT)、亞胺基酸酯的雙功能衍生物 (例如己二酸二甲酯鹽酸鹽 (HCl))、活性酯 (例如雙琥珀醯亞胺辛二酸)、醛 (例如戊二醛)、雙疊氮化合物 (例如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物 (例如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯 (例如甲苯 2,6-二異氰酸酯) 和雙活性氟化合物 (例如 1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，蓖麻毒蛋白免疫毒素可如 Vitetta 等人， Science238:1098 (1987) 中所闡述進行製備。用於將放射性核苷酸結合至抗體的一種例示性螯合劑為碳-14 標記的 1-異硫氰酸芐基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸 (MX-DTPA)。參見 WO94/11026。連接子可以為促進細胞中細胞毒性藥物釋放的「可切割連接子」。例如，可使用酸不穩定之連接子、對肽酶敏感之連接子、光不穩定之連接子、二甲基連接子或含雙硫鍵之連接子 (Chari 等人， Cancer Res.52:127-131 (1992)；美國專利第 5,208,020 號)。
本文之免疫複合體或 ADC 明確考慮但不限於此等用交聯劑製得之複合體，該交聯劑包括但不限於可商購獲得 (例如自 Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL., U.S.A) 商購獲得) 之 BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC 和磺基-SMPB 以及 SVSB (琥珀醯亞胺基-(4-乙烯碸)苯甲酸酯)。
N. 醫藥組成物及調配物
雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體 (例如，頭孢他單抗) 之醫藥組成物及調配物可藉由將具有所需純度之此類抗體與一種或多種視情況選用之醫藥上可接受之載劑混合 ( Remington’s Pharmaceutical Sciences第 16 版, Osol, A.編 (1980))，以凍乾調配物或水溶液之形式制備。醫藥上可接受之載劑在採用的劑量及濃度下通常對受體無毒，且包括但不限於：緩衝劑，諸如 L-組胺酸/冰乙酸 (例如，pH 5.8)、磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；張力劑，諸如蔗糖；穩定劑，諸如 L-甲硫胺酸；抗氧化劑，包括 N-乙醯-DL-色胺酸、抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑 (例如十八烷基二甲基芐基氯化銨；六甲基氯化銨；苯扎氯銨；芐索銨氯化物；苯酚、丁醇或芐醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量 (小於約 10 個殘基) 多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露醣或糊精；螯合劑 (例如 EDTA)；糖，例如蔗醣、甘露醇、海藻醣或山梨醣醇；成鹽相對離子，例如鈉；金屬錯合物 ( 例如鋅蛋白錯合物)；及/或非離子界面活性劑，例如聚山梨醇酯 20 或聚乙二醇 (PEG)。本文中示例性醫藥上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，例如可溶性中性活性透明質酸酶糖蛋白 (sHASEGP)，例如人類可溶性 PH-20 透明質酸酶糖蛋白，諸如 rHuPH20 (HYLENEX ®，Baxter International, Inc.)。某些例示性 sHASEGP 及使用方法 (包括 rHuPH20) 描述於美國專利公開號 2005/0260186 和 2006/0104968 中。在一個態樣中，sHASEGP 與一種或多種額外的糖胺聚醣酶諸如軟骨素酶結合在一起。
例示性凍乾抗體調配物如美國第 6,267,958 號專利所述。水溶性抗體調配物包括美國專利號 6,171,586 和 WO2006/044908 中所述的那些，後者之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。
本文所述之調配物還可包含適合於所治療的特定適應症的多於一種活性成分，較佳地，為那些相互無不利影響的具有互補活性成分。例如，可能期望進一步提供附加治療劑 (例如，化學治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑及/或抗激素劑，諸如本文上文所述的那些)。此等活性成分適宜地以對預期目的有效的量組合存在。
活性成分可以包載在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊 (例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。此等技術揭示於 Remington's Pharmaceutical Sciences(第 16 版，Osol, A. 主編，1980)。
可以製備緩釋製劑。持續釋放製劑的適宜的實例包括含有抗體的固體疏水聚合物的半透性基質，該基質是成形物品的形式，例如，膜或微囊。
欲用於 活體內投予之調配物通常係無菌的。無菌性可易於例如藉由無菌濾膜過濾來實現。 III. 製品
在本發明之另一態樣中，提供含有可用於治療、預防及/或診斷上述病症之材料的製品。製成品包括容器及容器上或與容器相關的標籤或藥品說明書。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV 溶液袋等。容器可以由多種材料例如玻璃或塑膠形成。該容器可容納組成物，該組成物本身或與有效治療、預防及/或診斷症狀的另一組成物結合使用，並可能具有無菌入口 (例如，容器可為具有可透過皮下注射針頭穿孔的塞子的靜脈內溶液袋或小管)。組成物中之至少一種活性劑為本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體。在一些態樣中，製品包含至少兩個容器 (例如小瓶)，第一容器裝有適合於 C1D1 (第 1 週期，劑量 1) 之量的組成物，且第二容器裝有適合於 C1D2 (第 1 週期，劑量 2) 之量的組成物。在一些態樣中，製品包含至少三個容器 (例如小瓶)，第一容器裝有適合於 C1D1 之量的組成物，第二容器裝有適合於 C1D2 之量的組成物，且第三容器裝有適合於 C1D3 之量的組成物。在一些態樣中，容器 (例如小瓶) 可為不同尺寸，例如可具有與其所含之組成物之量成比例的尺寸。包含與預期劑量成比例之容器 (例如小瓶) 的製品可例如增加便利性、最小化浪費及/或增加成本效益。標籤或包裝說明書表明該組成物用於治療所選病狀 (例如多發性骨髓瘤 (MM)，例如複發性或難治性 MM，例如 4L+ R/R MM)，且進一步包括與本文所述之給藥方案中之至少一者相關的資訊。此外，該製品可包含 (a) 其中含有組成物之第一容器，其中該組成物包含本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體 (例如，頭孢他單抗)；以及 (b) 其中含有組成物之第二容器，其中該組成物包含另一細胞毒性劑或其他治療劑。可替代地或另外地，製品可以進一步包含第二 (或第三) 容器，該容器包含醫藥上可接受之緩衝劑，例如抑菌注射用水 (BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及葡萄糖溶液。從商業和使用者的角度來看，它可以進一步包含其他材料，其中包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。 IV. 實例
以下為本發明之方法的實例。應理解，可鑒於上文所提供之一般說明來實踐各種其他實施例，且該等實例不意欲限制申請專利範圍之範圍。 實例 1. 評估遞增劑量之 Cevostamab (BFCR4350A) 在 R/R MM 患者中之安全性及有效性的 I 期試驗
GO39775 (NCT03275103) 為開放式（open-label）、多中心、I 期試驗，其評估遞增劑量之抗 FcRH5/抗 CD3 T 細胞依賴性雙特異性抗體 (TDB) Cevostamab (BFCR4350A) 在大約 150 名患者中之安全性及藥物動力學，該等患者患有複發性或難治性多發性骨髓瘤，無針對 MM 之適當及可用的既定療法，或對彼等既定療法不耐受。包括一個專門的擴展組，用於測試托珠單抗預治療在 Cevostamab 治療 (組 E) 後對 CRS 之頻率及/或嚴重程度的改善。
A. 先前技術
頭孢他單抗 (BFCR4350A) 為一種人源化全長免疫球蛋白 (Ig) G1 抗片段可結晶受體樣 5/分化簇 3 (抗 FcRH5 / 抗 CD3) T 細胞依賴性雙特異性抗體 (TDB)，其使用杵-臼技術在中華倉鼠卵巢細胞中產生 (Atwell 等人, J Mol Bio,270: 26-35, 1997；Spiess 等人, Nat Biotechnol, 31(8): 753-758, 2013) (圖 2A)。Cevostamab 在基於 EU 編號之 KFCR8534A 及 HCDT4425A 半抗體的 Fc 區中包含 N297G 胺基酸取代，其導致非醣基化重鏈與 Fcγ 受體 (FcγR) 之結合最小，且因此減弱 Fc 效應功能。
B.     入選標準
此研究登記了具有預期會表現 FcRH5 抗原之 R/R MM 之病史且符合如下所概述之納入及排除標準的患者。在登記之前的資格篩選過程中不需要確認 FcRH5 表現，但根據以下基本原理進行回顧性評估： – 非臨床研究表明，Cevostamab 在多種人類 MM 細胞株及具有廣泛 FcRH5 表現含量之原代人類 MM 漿細胞 (包括具有最小 FcRH5 表現之細胞) 中廣泛活躍於細胞殺傷，表明即使極低 FcRH5 表現含量亦可能足以用於臨床活動 (Li 等人, Cancer Cell, 31: 383-395, 2017)。 – FcRH5 為一種細胞表面抗原，其表現僅限於 B 譜系細胞，包括漿細胞。其在迄今為止測試之 MM 樣品中以 100% 的流行率表現 (Elkins 等人, Mol Cancer Ther, 11: 2222-2232, 2012；Li 等人 Cancer Cell, 31: 383-395, 2017)。 o 對自所有患者獲得之骨髓樣品進行 FcRH5 表現之回顧性分析，且進行分析驗證 (例如，定量反轉錄 PCR、免疫組織化學及定量流式細胞分析技術)。此等資料用於告知如何在後續研究中最佳地利用 FcRH5 表現篩選。
患者必須滿足以下研究入組條件： 年齡 ≥ 18 歲 東部腫瘤協作組 (ECOG) 機能狀態為 0 或 1 預期壽命至少 12 週 患者必須患有 R/R MM，無針對 MM 之適當及可用的既定療法，或對彼等既定療法不耐受 先前抗癌療法之不良事件消退為 ≤ 1 級，以下情況除外： – 任何級別之脫髮 – 周圍感覺或運動神經病變必須已消退至 ≤ 2 級 定義為以下至少一者之可測量疾病： – 血清單株蛋白 (M-蛋白) ≥ 0.5 g/dL (≥ 5 g/L) – 尿液 M 蛋白 ≥ 200 mg/24 hr – 血清游離輕鏈 (SFLC) 分析：涉及之 SFLC ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) 及異常 SFLC 比率 (＜0.26 或 ＞ 1.65) 如下之實驗室值： – 肝功能 o AST 及 ALT ≤ 3 X ULN o 總膽紅素 ≤ 1.5 X ULN；有記錄的吉爾伯特症候群病史且總膽紅素升高伴有間接膽紅素升高的患者符合條件。 – 血液學功能 (第一劑 Cevostamab 之前的要求) o      在第一劑 Cevostamab 之前 14 天內未輸血之情況下血小板計數≥ 50,000/mm 3o      ANC ≥ 1000 / mm 3o      總血紅蛋白 ≥ 8 g/dL o 由於 MM 相關的血球減少症 (例如，由於廣泛 MM 累及骨髓) 不符合血液學功能標準之患者可在與醫學監察員討論且獲得批准後納入研究。患者可接受支持性照護以滿足血液學功能合格標準 (例如輸血、G-CSF 等)。 – 肌酐 ≤ 2.0 mL/dL 及肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min (計算或每 24 小時尿液收集) – 血清鈣 (白蛋白校正) 含量等於或低於 1 級高鈣血症 (患者可接受高鈣血症治療以滿足合格標準) 對於有生育能力的女性：同意禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕措施。 對於男性而言：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕套，並且同意不捐贈精子。
C.     排除標準
將符合以下標準之任意者的患者排除在研究之外： 懷孕或母乳哺育，或打算在研究期間或最後一劑研究藥物之後 3 個月內懷孕。 有生育能力的女性必須在開始研究藥物之前的 7 天內血清妊娠測試結果呈陰性。 在第一次 Cevostamab 輸注之前的 4 週內曾使用任何單株抗體、放射免疫結合物或抗體-藥物結合物作為抗癌療法。 在第一次 Cevostamab 輸注之前的 12 週內曾用嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法進行治療。 在第一次 Cevostamab 輸注之前的 12 週或藥物之 5 個半衰期 (以較短時間為準) 內曾用全身免疫治療藥物，包括但不限於細胞介素療法及抗 CTLA4、抗 PD-1 及抗 PD-L1 治療性抗體進行治療。 如下的與先前免疫治療劑相關之已知治療相關、免疫介導之不良事件： – 先前 PD-L1/PD-1 或 CTLA-4 抑制劑：≥ 3 級不良事件，用替代療法治療之 3 級內分泌病除外 – 在治療停止之後不消退至基線的 1-2 級不良事件 在第一次 Cevostamab 輸注之前的 4 週或藥物之 5 個半衰期 (以較短者為準) 內用放療、任何化學治療劑或任何其他抗癌劑 (研究性或其他) 進行治療。 在第一次 Cevostamab 輸注之前的 100 天內進行自體幹細胞移植 (SCT)。 先前的同種異體 SCT。 絕對漿細胞計數超過 500 個/µL 或周邊血液白血球之 5%。 先前實體器官移植。 自體免疫性疾病病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、發炎性腸病、與抗磷脂症候群相關之血管血栓形成、韋格納肉芽腫病 (Wegener's granulomatosis)、修格連症候群 (Sjögren's syndrome)、格林-巴利症候群 (Guillain-Barré syndrome)、多發性硬化症、血管炎或腎絲球腎炎。 – 具有對穩定劑量的甲狀腺替換激素產生自身免疫相關甲狀腺功能減退病史的患者可適用於此研究。 經確診為進行性多灶性白質腦病病史的患者。 對單株抗體療法 (或重組抗體相關融合蛋白) 之嚴重過敏或過敏性反應史。 具有已知澱粉樣變性 (例如，組織活檢之陽性剛果紅染色或等效物) 病史的患者。 在重要器官附近有病變的患者可能會在腫瘤發作之情況下突然失代償/惡化。 – 與醫療監察員討論後，患者可能符合條件。 可能影響方案順應性或結果解釋的其他惡性病變病史。 – 允許有經根治性治療的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌或宮頸原位癌病史的患者。 若惡性病變在第一次 Cevostamab 輸注之前 ≥ 2 年未治療而處於緩解期，則亦將允許患有已接受治癒性治療之惡性病變的患者。 當前或過往的 CNS 疾病史，諸如中風、癲癇、CNS 血管炎、神經退化性疾病或 MM 累及 CNS。 – 允許有中風病史並且在過去 2 年內沒有中風或短暫性腦缺血發作，並且根據研究者的判斷沒有殘留的神經功能缺損的患者。 – 允許有癲癇病史，在過去 2 年內無癲癇發作且未接受任何抗癲癇藥物治療的患者。 可能限制患者對 CRS 事件充分緩解之能力的嚴重心血管疾病 (例如但不限於紐約心臟協會 III 類或 IV 類心臟病、過去 6 個月內的心肌梗塞、不受控心律失常或不穩定心絞痛) 需要補充氧氣的有症狀的活動性肺病。 研究登記時的已知活動性細菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生蟲或其他感染 (不包括甲床真菌感染)，或在第一次 Cevostamab 輸注之前 4 週內的任何需要用 IV 抗生素治療之重大感染事件。 已知或疑似慢性活動性 EBV 感染。診斷慢性活動性 EBV 感染之指南由Okano 等人, Am J Hematol, 80: 64-69, 2005 提供。 在第一次 Cevostamab 輸注之前 14 天內的最近大手術。 – 允許方案規定的程序 (例如骨髓活檢)。 急性或慢性 HBV 感染之陽性血清學或 PCR 測試結果 – 無法藉由血清學測試結果判定 HBV 感染狀態之患者必須藉由 PCR 判定為 HBV 陰性才有資格參與研究。 急性或慢性 HCV 感染。 – HCV 抗體陽性患者必須具有陰性 HCV PCR 以適用於研究參與。 已知的 HIV 血清陽性病史。 在第一次 Cevostamab 輸注之前的 4 週內投予減毒活疫苗或預期在研究期間需要此類減毒活疫苗 接受全身免疫抑制藥物 (包括但不限於環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、沙利度胺及抗腫瘤壞死因子藥物)，皮質類固醇治療除外，≤ 10 mg/天之潑尼松或等效物，在第一劑 Cevostamab 之前 2 週內，及若適用，托珠單抗前驅用藥，在第一劑 Cevostamab 之前。 – 接受急性、低劑量、全身性免疫抑制劑藥物治療 (例如，用於噁心之單一劑量之地塞米松) 之患者可在與醫學監察員討論且獲得批准後加入研究。 – 允許使用吸入性皮質類固醇。 – 允許使用礦皮質素治療直立性低血壓。 – 允許使用生理劑量之皮質類固醇控制腎上腺功能不全。 根據研究者之判斷，在篩選之前 12 個月內有違禁藥物或酒精濫用史
D.    劑量及投予：Cevostamab
Cevostamab 使用與體重無關的均一劑量。如實例 2 所述，各患者之 Cevostamab 劑量取決於其劑量含量分配。
Cevostamab 針對 FcRH5 及 CD3 抗原之胞外域。抗 FcRH5/抗 CD3 TDB 之兩個臂的接合導致用於治療 MM 之 FcRH5+ 惡性細胞的 T 細胞定向細胞殺傷。因此，在藥理活性劑量下，在 FcRH5+ 細胞存在下預計 T 細胞活化，包括細胞介素釋放。因此，此 I 期研究 (GO39775) 中推薦的安全起始劑量的判定采用了基於活體外 T 細胞活化之最小預期生物效應含量 (MABEL) 方法。建議的患者起始劑量為 0.05 mg (基於 70 kg 患者為 0.7 µg/kg) 之均一劑量，且得到與 MOLP-2 細胞共培養之人類周邊血液單核細胞 (PBMC) 之活體外實驗的支持。在食蟹猴中進行之 4 週劑量毒性研究亦支持建議的 Cevostamab 起始劑量。
建議的起始劑量下之估計 C max約為 14 ng/mL (範圍為 8-25 ng/mL，基於 40-120 kg 之體重範圍，假設人體分布至中央隔室的體積為 50 mL/kg)。基於活體外人類 PBMC:MOLP-2 共培養物之 T 細胞活化的 50% 有效濃度 (EC50) 值 (58.8 ± 41 ng/mL，且考慮到供體變異性)，此估計的 C max具有大約 20% -25% 之預測藥理活性 (基於計算 [C/EC 50+ C]，其中 C 為 0.05 mg 處之估計濃度；Saber 等人, Regul Toxicol Pharmacol, 81: 448-456, 2016；Saber 等人, Society of Toxicology, abstract 1556, 2017)。活體外人類 PBMC:MOLP-2 共培養物中之 T 細胞活化為最敏感測定中之最敏感安全終點。此外，此預測的 C max低於活體外人類 PBMC:MOLP-2 共培養物中之 EC50 細胞介素釋放 (最小細胞介素釋放，供體間變異性高；EC50 值範圍為 63.6-289.25 ng/mL)。基於 Cevostamab 之 2.6 nM 單價解離常數 (KD)，在此估計的 C max下，CD3 受體佔有率計算為 4%。
建議的起始劑量得到了食蟹猴之 4 mg/kg 既定最高非嚴重毒性劑量 (HNSTD) 的支持。基於食蟹猴研究中達成之 C max(分次劑量為 4 mg/kg 劑量時，C max= 40.7 µg/mL，且 C max= 129 µg/mL)，建議的 0.05 mg 起始劑量具有 2900-9200 倍安全係數範圍。基於體重歸一化劑量的安全係數為 5600 (計算如下：(食蟹獼猴劑量，HNSTD)/(人類劑量，建議起始劑量) = 4 mg/kg/0.7 µg/kg)。0.01 mg/kg 之藥理活性劑量亦基於食蟹猴周邊血液之 B 細胞計數、T 細胞活化及細胞介素含量增加的變化而確定。建議的起始劑量下之估計 C max比食蟹猴藥理活性劑量下觀察到的 135 ng/mL C max低約 10 倍。與針對人類 PBMC 中之 Cevostamab 觀察到的最小程度至中度 (20%-40%) 活體外 B 細胞殺傷相比，Cevostamab 在食蟹猴活體內及活體外展現有效的 B 細胞殺傷。基於具有相似 PK 特徵之其他治療性 IgG1 抗體的 PK 模擬並未表明在固定劑量或針對體重調整劑量後的曝露變異性存在有臨床意義的差異 (Bai 等人, Clin Pharmacokinet, 51: 119-135, 2012)。在此基於模擬之評估的基礎上，對此研究建議固定劑量。固定劑量已被用於且批准用於多種單株抗體 (例如，GAZYVA® (奧比妥珠單抗)，美國包裝說明書，Genentech USA, Inc.)。
Cevostamab 使用標準醫用注射器及注射泵或適用的 IV 袋藉由 IV 輸注向患者投予。相容性測試表明，Cevostamab 在延伸裝置及聚丙烯注射器中係穩定的。藥品藉由注射泵經由 IV 輸液器或 IV 袋輸液遞送，最終 Cevostamab 體積由劑量決定。
本文描述了接受 Cevostamab 之患者的住院要求。Cevostamab 在可立即接觸到訓練有素的重症監護人員及設施的環境中投予，該等人員及設施能夠應對及控制醫療緊急情況。或者，藉由皮下 (SQ或SC) 注射向患者投予 Cevostamab。
所有 Cevostamab 劑量均向含水充足的患者投予。在第 1 週期及第 2 週期中，在投予各 Cevostamab 劑量之前 1 小時，或在後續週期中，若患者在先前劑量下經歷 CRS，則必須投予由 20 mg IV 地塞米松或 80 mg IV 甲基培尼皮質醇組成的皮質類固醇前驅用藥。自第 3 週期開始，對於先前劑量未發生 CRS 之患者，可停止皮質類固醇前驅用藥。此外，除非有禁忌症，否則必須在投予 Cevostamab 之前投予口服乙醯胺酚或撲熱息痛 (例如 500-1000 mg) 及 25-50 mg 苯海拉明之前驅用藥。對於無法獲得苯海拉明的場所，可根據當地實踐使用等效藥物替代。
最初，在 4 小時(± 15 分鐘) 內投予 Cevostamab。對於經歷 IRR 之患者，輸注可能會減慢或中斷。在第 1 週期期間 Cevostamab 輸注結束時，患者住院。在各後續 Cevostamab 輸注後，至少對患者進行 90 分鐘的發燒、受寒、僵直、低血壓、噁心或其他 IRR 體徵及症狀觀察。此外，在不存在 IRR 之情況下，後續週期中 Cevostamab 之輸注時間可能會減少至 2 小時。
接受患者內劑量遞增之患者應在至少 4 小時內首次接受更高劑量的 Cevostamab 輸注。
E. 劑量及投予：托珠單抗
必要時投予托珠單抗，如下所述。根據對現有臨床資料之審查，可能需要在第 1 週期期間在投予 Cevostamab 之前投予托珠單抗。在一些態樣中，托珠單抗在投予 Cevostamab 之前投予所有患者。
CRS 為潛在的危及生命的綜合症狀，由免疫效應細胞或靶細胞在過度及持續的免疫反應過程中過度釋放細胞介素引起。CRS 可由各種因素 (包括有毒病原體感染) 或由活化或增強免疫反應以產生明顯及持續之免疫反應的藥劑所觸發。
不管何種激發劑，嚴重或危及生命之 CRS 皆為醫學緊急情況。若不能成功控制，則其可產生顯著失能或致命結果。目前的臨床控制側重於治療個體體徵及症狀，提供支持性照護，且嘗試使用高劑量皮質類固醇來抑制炎症反應。然而，此方式並不總是成功，尤其係在後期干預之情形下。此外，類固醇可負面地影響 T 細胞功能，此可減弱免疫調節療法在癌症治療中之臨床益處。
CRS 與多種細胞介素的升高，包括 IFN-γ、IL-6 及腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 含量的顯著升高相關。新出現的證據表明 IL-6 為 CRS 之中心介質。IL-6 為由多種細胞類型產生的促炎性多功能細胞介素，其已被證明參與多種生理過程，包括 T 細胞活化。
不管何種激發劑，CRS 均與高 IL-6 含量相關 (Panelli 等人, J Transl Med, 2: 17, 2004；Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014；Doessegger 及 Banholzer, Clin Transl Immunology, 4: e39, 2015)，且 IL-6 與 CRS 之嚴重程度相關，患有嚴重或危及生命的 CRS (NCI CTCAE 4 級或 5 級) 之患者的 IL-6 含量比未經歷 CRS 或經歷較輕 CRS 反應 (NCI CTCAE 0-3 級) 之患者高得多 (Chen 等人, J Immunol Methods, 434: 1-8, 2016)。
托珠單抗 (ACTEMRA®/ROACTEMRA®) 為針對可溶性及膜結合 IL-6R 之重組人源化抗人類單株抗體，其抑制 IL-6 介導的傳訊。用 Cevostamab 治療的出現嚴重 CRS 之患者可能受益於托珠單抗治療。
2017 年 8 月 30 日，美國食品及藥物管理局批准托珠單抗用於治療成人以及 2 歲及以上兒童患者之嚴重或危及生命的 CAR-T 細胞誘導之 CRS。最初之臨床資料 (Locke 等人， Blood, 130: 1547, 2017) 表明，托珠單抗預防可藉由在細胞激素釋放之前阻斷 IL-6 受體之傳訊來減小 CAR-T 細胞誘導性 CRS 的嚴重程度。因此，托珠單抗前驅用藥亦可降低與 Cevostamab 相關的 CRS 之頻率或降低其嚴重程度。基於分步分離之所有資料，若可能有利於進一步降低 CRS 之頻率或嚴重程度，則托珠單抗可能需要在任一治療組 (亦即，組 A 或組 B) 之第 1 週期中作為前驅用藥投予。可向患者投予一個或多於一個劑量之托珠單抗。托珠單抗標籤允許最多四個間隔 8 小時之劑量，用於治療 CRS。CRS 治療可包括投予 IV 類固醇。
F. 疾病特異性評估
在各治療週期期間，根據國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 緩解標準 (表 4) 評估患者之疾病緩解及進展。治療週期在實例 2 中詳細描述。
在 C1D1 給藥前、第 1 週期目標劑量輸注日與 C2D1 之間、第 4 週期之前或之時的 7 天內以及確認 CR 或疾病進展時，需要進行骨髓活檢及抽吸。
在各週期開始時進行以下骨髓瘤特異性測試，自 C1D1 開始： – 血清蛋白電泳 (SPEP) 與血清免疫固定電泳 (SIFE) – SFLC – 定量 Ig 含量 應在篩選時及根據需要進行以下骨髓瘤特異性測試以確認緩解： – 用於 M 蛋白定量之 24 小時尿蛋白電泳 (UPEP) 與尿免疫固定電泳 (UIFE) 表 4 中定義之所有緩解類別 (嚴格完全緩解 (sCR)、CR、VGPR、PR 及最小緩解 (MR)) 均需要進行以下確認評估： – 若先前存在髓外疾病，則進行 CT 掃描或 MRI 二維測量以根據 IMWG 標準確認尺寸減小 – 若先前存在髓外疾病，則進行 PET-CT 掃描、CT 掃描或 MRI 以確認完全解決 – 即使在篩選時未進行 UPEP，亦需要 24 小時 UPEP/UIFE 來確認 VGPR。 需要以下額外樣本/評定來確認 sCR 或 CR： – SIFE – SFLC – 即使篩選時未進行 UPEP，亦需要 24 小時 UPEP/UIFE (在當地進行)以確認 CR/sCR – 骨髓穿刺及活檢 – 若先前存在髓外疾病，則進行 PET-CT 掃描、CT 掃描或 MRI 以確認完全解決 為確認疾病進展，需要滿足以下各者： – 若懷疑 M 蛋白升高導致疾病進展，則應在兩個連續週期之兩個連續評估中進行 SPEP、UPEP 或 SFLC 分析。 – 若在新骨病變或軟組織漿細胞瘤的發展或現有骨病變或軟組織漿細胞瘤的大小增加時懷疑病情進展，應進行骨骼檢查/CT 掃描/MRI 且與基線影像學檢查進行比較。 – 若懷疑完全由 MM 引起的高鈣血症導致病情進展，則當地實驗室結果血清鈣含量應為 ≥11 mg/dL，且在第二次評估時確認。
所有在篩選時臨床疑似髓外疾病或已知髓外疾病的患者均必須在篩選期間進行影像學檢查，以評估髓外疾病的存在/程度。此可使用 PET/CT、CT 掃描或全身 MRI 進行。被發現患有髓外疾病之患者每 12 周 (± 7 天) 接受重複影像學檢查 (最好以與篩選時相同的方式進行)。臨床懷疑病情進展時亦應進行影像學檢查。
骨骼檢查在篩選時及臨床指示時完成。平片及 CT 掃描均為評定骨骼疾病之可接受的影像學檢查方式。影像學檢查應包括頭骨、長骨、胸部及骨盆。若在骨骼檢查時發現漿細胞瘤，則應記錄二維腫瘤測量值。若將 PET/CT 掃描或低劑量全身 CT 作為篩選的一部分進行，則可省略骨骼檢查。 表 4. 國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 統一緩解標準 (2016)
反應子類別 反應標準
所有緩解類別均需要在開始任何新療法之前的任何時間進行兩次連續評估
嚴格完全緩解 (sCR) CR 定義如下，加上： 根究免疫組織化學，FLC 比率正常且 BM 中不存在選殖細胞 (在 BM 中計數 ≥ 100 個漿細胞後，κ 及 λ 患者之 κ/λ 比率分別為 ≤ 4:1 或 ≥ 1:2
完全緩解 (CR) 血清及尿液免疫固定時無初始單株蛋白同型的證據， b任何軟組織漿細胞瘤消失，且 BM 中之漿細胞 ≤5%
極好部分緩解 (VGPR) 血清及尿液 M 蛋白可藉由免疫固定檢測，但不可藉由電泳檢測；或血清 M 蛋白減少 ≥ 90% 且尿 M 蛋白含量 ＜100 mg/24 hr
部分緩解 (PR) 血清 M 蛋白減少 ≥50%，且 24 小時尿 M 蛋白減少 ≥90% 或減少至 ＜200 mg/ 24 hr • 若血清及尿液 M 蛋白無法測量，則需要將包含及未包含的 FLC 含量之間的差異降低 ≥ 50% 來替代 M 蛋白標準。 • 若血清及尿液 M 蛋白無法測量且血清 FLC 測定亦無法測量，則需要漿細胞減少 ≥ 50% 來替代 M 蛋白，其前提為基線 BM 漿細胞百分比為 ≥ 30% • 除了以上列出之標準外，若在基線時存在，則亦需要軟組織漿細胞瘤的大小 (SPD) c減少 ≥ 50%。
最小限度之緩解 (MR) 血清 M 蛋白減少 ≥ 25% 但 ≤ 49%，且 24 小時尿 M 蛋白減少 50%-89% • 除了以上標準外，若在基線時存在，則亦需要軟組織漿細胞瘤的大小 (SPD) c減少 25%-49%。
疾病穩定 (SD) 不符合 MR、CR、VGPR、PR 或 PD 之標準
病情進展 (PD) d, e 以下任何一項或多項標準： • 以下一項或多項自最低緩解值增加 ≥25%： • 血清 M 蛋白 (絕對增加必須 ≥0.5 g/dL) • 若最低 M 成分為 ≥5g/dL，則血清 M 蛋白增加 ≥1g/dL • 尿 M 蛋白 (絕對增加必須 ≥ 200 mg/24 hr) • 在無可測量血清及尿 M 蛋白含量之患者中：包含及未包含的 FLC 含量之間的差異 (絕對增加必須 ＞ 10 mg/dL) • 對於無可測量血清及尿 M 蛋白含量且無 FLC 可測量疾病之患者：BM 漿細胞百分比與基線狀態無關 (絕對百分比必須 ≥10%) b• 新病灶的出現，＞ 1 個病灶之 SPD 自最低點增加 ≥ 50%，或短軸 ＞ 1 cm 之先前病灶的最長直徑增加 ≥ 50% • 若此為疾病之唯一量度，則循環漿細胞增加 ≥ 50% (每微升至少 200 個細胞) • 開發新的 CRAB 標準事件
臨床復發 需要以下一項或多項： • 與潛在選殖漿細胞增生病症相關的疾病及/或終末器官功能障礙 (CRAB 特徵) 增加的直接適應症 f。其不用於計算進展時間或 PFS，但在此處列為可視情況報告或用於臨床實踐的內容。 • 出現新的軟組織漿細胞瘤或骨病變 (骨質疏鬆性骨折不構成進展) • 現有漿細胞瘤或骨病變的大小明顯增加。  明確的增加定義為 50% (及 ≥ 1 cm) 的增加，如藉由可測量病變之橫向直徑的乘積之和連續測量。 • 高鈣血症 ＞ 11 mg/dL (2.65 mmol/L) • 血紅蛋白減少 ≥ 2 g/dL (1.25 mmol/L) 與療法或其他非骨髓瘤相關病狀無關 • 自療法開始起血清肌酐升高 2 mg/dL 或更多(177 μmol/L 或更多) 且可歸因於骨髓瘤 • 與血清副蛋白相關的高黏滯血症
CR 復發 (僅在研究之終點為 PFS 時使用) c 以下任何一項或多項： • 藉由免疫固定或電泳重新出現血清或尿 M 蛋白 • BM 中 ≥ 漿細胞的發育 • 出現任何其他進展跡象 (亦即新的漿細胞瘤、溶解性骨病變或高鈣血症)
BM = 骨髓；CT = 電腦斷層攝影；FLC = 無輕鏈；M 蛋白 = 單株蛋白；MRI = 核磁共振成像；PET = 正電子發射斷層掃描；PFS = 無進展存活期；SPD = 直徑乘積之和。 a應特別注意治療後不同 M 蛋白的出現，尤其是在已達成習知 CR 之患者的情況下，通常與免疫系統的寡選殖重建有關。此等條帶通常會隨著時間的推移而消失，且在一些研究中，與更好的結果相關。此外，接受單株抗體之患者中 IgGk 的出現應與治療性抗體區分開來。 b在一些情況下，可能在免疫固定時仍檢測到原始 M 蛋白輕鏈同型，但伴隨的重鏈成分已消失；即使無法檢測到重鏈成分，亦不將此視為 CR，因為該純系可能進化為僅分泌輕鏈的純系。因此，若患者患有 IgAλ 骨髓瘤，則要獲得 CR 的資格，在血清或尿液免疫固定中應不可檢測到 IgA；若在無 IgA 之情況下檢測到游離 λ，則其必須伴隨不同的重鏈同型 (IgG、IgM 等)。自 Durie 等人 2006 修改。需要在制定任何新療法之前的任何時間進行兩次連續評估 (Durie 等人 2015)。 c漿細胞瘤測量值應取自 PET/CT 或 MRI 掃描的 CT 部分，或適用的專用 CT 掃描。對於僅有皮膚侵犯的患者，應使用尺子測量皮損。腫瘤大小的測量將由 SPD 判定。 d先前歸類為達成 CR 之患者單獨進行陽性免疫固定不會被視為進展。僅在計算無病存活期時才應使用 CR 復發的標準。 e若根據研究者之判斷認為某個值為虛假結果 (例如可能的實驗室錯誤)，則在判定最低值時將不考慮該值。 fCRAB 特徵=鈣升高、腎功能衰竭、貧血、溶骨性病變。 實例 2. 研究設計 i. 描述
患者被納入兩個組之一：單步劑量遞增組(組 A) 或多步劑量遞增組(組 B)。該研究在全球大約 20-25 個地點招募了大約 50-70 名患者參加劑量遞增組。Cevostamab 以 21 天週期給藥。具有可接受的毒性及臨床受益證據的患者可繼續接受 Cevostamab 最多 17 個週期，直至病情進展 (根據國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 標準 (表 4) 或不可接受的毒性判定，以先發生者為準)。如下所述，接受患者內劑量遞增之患者除外；此等患者可繼續接受最多 17 個週期之新的增加劑量的 Cevostamab，直至病情進展或出現不可接受的毒性，以先發生者為準。完成 17 個治療週期之患者可能有資格接受 Cevostamab 再治療。
將 Cevostamab 治療之持續時間限制為 17 個週期的理由是 3 重的。首先，可最小化可能與延長治療持續時間相關的慢性及/或累積毒性。其次，一旦停止 Cevostamab 治療，有限的治療持續時間提供了評估緩解持續時間的機會。最後，若滿足上述標準，則將 Cevostamab 治療限制在 17 個週期內為探索在初始 Cevostamab 治療中達成客觀緩解 (PR 或 CR) 或 SD 之患者用 Cevostamab 再治療的可能性提供了機會。
完成 17 個週期之研究治療 (或再治療，若符合條件) 的患者將繼續進行本文概述之腫瘤及其他評估，直至病情進展、開始新的抗癌療法或退出研究參與，以先發生者為準。
在整個研究過程中以及最後一劑研究治療後至少 90 天內，對所有患者之不良事件進行密切監測。不良事件根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 4.0 版 (NCI CTCAE v4.0) 進行分級，但細胞介素釋放症候群 (CRS) 除外，其根據由 Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014 確立之 Modified Cytokine Release Syndrome Grading System，或由Lee 等人, Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019 確立且描述於表 5A 中之最新 ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome 進行分級。NCI CTCAE v4.0 CRS 分級量表係基於用單株抗體治療後 CRS 的特徵 (Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014)。T 細胞定向療法，包括雙特異性藥物 (諸如博納吐單抗) 及授受細胞療法 (諸如表現 CAR 之工程化 T 細胞) 導致 T 細胞活化釋放的細胞介素的 PD 情形與習知單株抗體相關之彼等不同。因此，NCI CTCAE v4.0 定義之 CRS 的臨床特徵可能不適用於 T 細胞定向療法後的患者。
已經提出且發布了幾種替代分級量表，其專門用於評估 T 定向療法之 CRS (Davila 等人, Sci Transl Med, 6: 224ra25, 2014；Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014；Porter 等人, Sci Transl Med, 7: 303ra139, 2015)。Lee 等人之分級系統係基於由 CD19 定向 CAR-T 細胞及博納吐單抗 (blinatumomab) 治療產生的 CRS。其為對 NCI CTCAE v4.0 之修改，提供了進一步的診斷細節，包括考慮在 CRS 環境中可能發生的肝轉胺酶瞬時升高。除了診斷標準外，表 5A 及 5B 亦提供且引用基於嚴重程度之 CRS 控制建議，包括使用皮質類固醇及/或抗細胞介素療法進行早期干預。因此，納入 CRS 分級量表允許使已公佈及廣泛采用之報告與控制指南保持一致。 表 5A. 細胞激素釋放症候群分級系統
等級 修正細胞激素釋放症候群分級系統 ASTCT 共識分級系統
第 1 級 症狀不會危及生命，且僅需要對症治療 (例如發燒、噁心、疲勞、頭痛、肌痛、不適) 體溫 ≥38℃ 無低血壓 無低氧
第 2 級 症狀需要適度干預且對其具有反應 氧需求 ＜ 40%；或 對流體或低劑量 a之一種血管升壓劑具有反應的低血壓；或 2 級器官毒性 體溫 ≥38℃* 且具有 不需要升壓藥之低血壓及/或 †需要低流量鼻插管 ‡或漏氣之缺氧
第 3 級 症狀需要侵襲性干預且對其具有反應 氧需求 ≥40%；或 需要高劑量 b或多種血管升壓劑之低血壓；或 3 級器官毒性或 4 級轉胺酶炎 體溫 ≥38℃* 且具有 需要具有或不具有升壓素之升壓藥的低血壓及/或 †需要高流量鼻插管 ‡、面罩、非再呼吸器面罩或文丘裏面罩之缺氧
第 4 級 危及生命之症狀 需要通風支持或 4 級器官毒性 (排除轉胺酶炎) 體溫 ≥38℃* 且具有 需要多種升壓藥 (不包括升壓素) 之低血壓及/或 †需要正壓 (例如 CPAP、BiPAP、插管及機械換氣法) 之缺氧
第 5 級 死亡 死亡
Lee 2014 準則：Lee 等人， Blood,124: 188-195, 2014。 ASTCT 共識分級：Lee 等人， Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019。 a低劑量升壓藥：低於表 5B 所示劑量之單一升壓藥。 b高劑量升壓藥：如表 5B 中所定義。 *發熱定義為體溫 ≥38℃ 且不歸因於任何其他病因。在然後接受退熱或抗細胞激素療法 (例如托珠單抗 (tocilizumab) 或類固醇) 之 CRS 患者中，不再需要發熱對後續 CRS 嚴重程度進行分級。在此情形下，CRS 分級係由低血壓及/或低氧來驅動。 †CRS 等級取決於以下較嚴重事件：不歸因於任何其他病因之低血壓或低氧。舉例而言，將體溫為 39.5℃、具有需要 1 種血管升壓劑之低血壓且具有需要低流量鼻套管之低氧的患者分類為 3 級 CRS。 ‡低流量鼻套管定義為以 ≤6L/分鐘進行氧遞送。低流量亦包括偶爾用於兒科中之吹氣式氣氧遞送。高流量定義為以 ＞6L/分鐘進行遞送。 表 5B. 高劑量血管升壓劑
高劑量血管升壓劑 ( 持續時間 ≥3 小時 )
升壓劑 劑量
去甲腎上腺素單一療法 ≥ 20 µg/min
多巴胺 (dopamine) 單一療法 ≥ 10 µg /kg/min
苯福林 (phenylephrine) 單一療法 ≥ 200 µg/min
腎上腺素單一療法 ≥ 10 µg/min
若使用血管加壓素 則血管加壓素 + 去甲腎上腺素等效物 ≥ 10 µg/min a
若使用組合或血管升壓劑 (非血管加壓素) 則去甲腎上腺素等效物 ≥ 20 µg/min a
min = 分鐘；VASST = 血管加壓素及敗血性休克試驗。 aVASST 血管升壓劑當量方程式：去甲腎上腺素等效劑量 = [去甲腎上腺素 (µg /min)] + [多巴胺 (µg /kg/min) ÷ 2] + [腎上腺素 (µg /min)] + [苯福林 (µg /min) ÷ 10]。 ii. 劑量遞增及擴大組
用於治療惡性血液病之單株抗體按基於 3 至 4 週週期之時間表投予。出於 PK 及安全性原因，第一治療週期經常被修改，因為抗體以分割或分次劑量投予 (GAZYVA® (奧比妥珠單抗) 美國包裝說明書，Genentech USA, Inc.)。以類似的方式，作為連續 IV 輸注投予之靶向 CD19 之雙特異性 T 細胞接合子博納吐單抗采用分步給藥策略治療急性淋巴球白血病 (ALL) (BLINCYTO® (博納吐單抗) 美國包裝說明書，Amgen, Inc.) 及非霍奇金淋巴瘤 (NHL) (Viardot 等人, Blood, 127: 1410-1416, 2016)。Cevostamab 的非臨床資料導致在第一劑量後出現急性細胞介素釋放，而在後續劑量中則完全無釋放或在較小程度上釋放。因此，針對 B 細胞惡性腫瘤之 T 細胞接合抗體的集體非臨床及臨床資料表明，分步給藥有可能最大限度地減少 Cevostamab 治療時出現的毒性。因此，使用如本文所述之第 1 週期分步劑量方案來投予 Cevostamab。
分步劑量方法之劑量之間的最佳比例未知 ，但根據其他雙特異性分子之臨床資訊，C1D1 (第 1 週期，第 1 天) 劑量與 C1D8 (第 1 週期，第 8 天) 劑量之 1:3 比率為 Cevostamab 之合理初始給藥方案。然而，鑑於 C1D1 劑量可能為固定的，而 C1D8 劑量繼續劑量遞增，此研究可測試其他劑量之間的比率。
此研究之單步劑量遞增組 (組 A) 評估了在第一個 21 天週期之第 1 天及第 8 天藉由 IV 輸注，然後在各 21 天週期之第 1 天藉由 IV 輸注投予之 Cevostamab 的安全性、耐受性及藥物動力學。在組 A 完成至少 10 個劑量群組之評估後，開始招募多步劑量遞增組 (組 B)；然後，組 B 與組 A 並行運行。組 B評估在第一個 21 天週期之第 1、8 及 15 天藉由 IV 輸注，然後在各 21 天週期之第 1 天藉由 IV 輸注投予之 Cevostamab 的安全性、耐受性及藥物動力學。對於組 A 及組 B 兩者，「目標劑量」均指週期 1 中投予之最高劑量；此「目標劑量」在後續週期之第 1 天投予。 組 A ( 單步劑量遞增組 )
僅對於 A 組，為了盡量減少接觸過亞治療劑量之患者數量，最初各劑量遞增群組均招募 1 名患者。轉換為標準 3+3 設計係基於以下事件之一的發生： – 觀察到未被研究者認為可歸因於另一明確可鑑定原因之 ≥ 2 級不良事件；或 – 在窗口 1 或窗口 2 中觀察到任何 DLT。
除非根據標準 3 + 3 設計，在招募第三名患者之前在前 2 名患者中觀察到劑量限制性毒性 (DLT)，否則劑量遞增組至少由 3 名患者組成。
使用了兩個劑量限制性毒性 (DLT) 評估窗口，如下所示： – 第一 DLT 評估窗口 (窗口 1，遞增 DLT 窗口) 由第 1 週期第 1 天 (C1D1) 與在第 1 週期第 8 天 (C1D8) 開始 Cevostamab 輸注之間的時段組成。
第二 DLT 評估窗口 (窗口 2，目標劑量 DLT 窗口) 定義為 C1D8 輸注開始後 14 天之時段。 組 C 及 F ( 單步劑量擴大組 )
組 C 及組 F 為劑量擴大組，用於基於組 A 之緊急臨床資料而獲得單步 Cevostamab 治療之安全性、耐受性、藥物動力學及初步臨床活性資料。基於組 A 之資料，為組 C 選擇3.6mg / 90mg 之劑量含量，且該組為開放組。 組 B ( 多步劑量遞增組 )
添加了多步劑量遞增組 (組 B) 以評估週期 1 之多步給藥方案的安全性、耐受性及藥物動力學。新出現的臨床資料表明，多步劑量分割可有效減輕可能由 TDB 誘發的 CRS 相關不良事件 (Budde 等人, Blood, 132: 399, 2018)。多步劑量遞增組之建議起始劑量係基於研究之組 A 的可用臨床資料。
C1D1 之第一遞增劑量小於或等於組 A 之最高 DLT 清除 C1D1 劑量。
基於遞增指南，C1D8 之第二遞增劑量可為組 A 之 DLT 清除 C1D1 劑量之下一個允許的劑量含量。(例如，若 3.6 mg 為最高清除的組 A 遞增劑量，允許最多 100% 劑量增加，則組 B C1D8 之最高允許起始劑量將為 7.2 mg)。
最後，組 A C1D15 目標劑量自組 A 之 最高 DLT 清除 C1D8 劑量開始。
組 B 使用標準 3 + 3 設計進行。除非根據標準 3 + 3 設計，在招募第三名患者之前在前 2 名患者中觀察到 DLT，否則劑量遞增組至少由 3 名患者組成。在第 1 週期中，組 B 之患者接受 2 個遞增劑量及一個目標劑量。此三個劑量在第 1 天、第 8 天及第 15 天間隔一週給藥。
如下地使用 DLT 評估窗口： – 各遞增劑量均具有一個 DLT 評估窗口，定義為遞增劑量開始後 7 天的時段。若第 1 週期，第 1 天或第 8 天遞增劑量分別小於或等於先前清除的第 1 週期，第 1 天或第 8 天遞增劑量，則在組 A 或組 B 中，不需要 DLT 評估窗口。 – 目標劑量 DLT 評估窗口定義為目標劑量 Cevostamab 輸注開始後 7 天的時段。
劑量遞增組之給藥天數如圖 1 所示。
組 D 及 G ( 多步劑量擴大組 )
組 D 及組 G 為劑量擴大組，用於基於組 B 之緊急臨床資料，獲得以不同劑量進行多步 Cevostamab 治療之安全性、耐受性、藥物動力學及初步臨床活性資料。 所有劑量遞增組
上述劑量遞增規則旨在確保患者安全，同時最大限度地減少接觸過亞治療劑量之研究治療的患者數。出於此原因，單患者劑量遞增組最初使用之劑量遞增間隔不超過先前劑量含量的 200%，且基於上述規則轉換為標準 3 + 3 劑量遞增設計及較低劑量遞增間隔。
對於各劑量遞增組，第一劑 Cevostamab 的治療係錯開的，以便第二名患者在第一名患者接受 Cevostamab 後至少 72 小時接受 Cevostamab，以評估任何嚴重及意外的急性或亞急性藥物或輸注相關毒性；各組之後續患者的給藥間隔至少錯開 24 小時。劑量遞增規則定義如下。
在完成 DLT 評估窗口之前由於 DLT 以外的原因而中止研究的患者被視為在評估劑量遞增決定及最大耐受劑量 (MTD) 評估是無價值的，且由相同劑量含量之其他患者替換。在 DLT 評估窗口期間由於 DLT 以外的原因錯過任何劑量的患者亦將被替換。可能會替換在 DLT 評估窗口期間接受混淆 DLT 評估之支持性照護 (包括放療) (不包括下文作為 DLT 定義之一部分描述的支持性治療) 的患者。 劑量限制性毒性之定義
對於患者之 Cevostamab 初始評估，重複給藥之間隔為 21 天。如本文所述，劑量遞增之 DLT 觀察期為第一劑 Cevostamab 後的 21 天時段。在食蟹猴之非臨床毒性研究中，此觀察期允許自觀察到的與 Cevostamab 相關的毒性充分恢復。
除非另有說明，否則所有不良事件 (包括 DLT) 均根據 NCI CTCAE v4.0 進行分級。DLT 根據臨床實踐進行治療，且經由其解決方案進行監測。所有不良事件均被認為與 Cevostamab 有關，除非研究者明確將此類事件歸因於另一明確可鑑定的原因 (例如，疾病進展、伴隨用藥或先前存在的醫療狀況)。
由於 B 細胞或 T 細胞減少而導致的 B 細胞減少、淋巴球減少症及/或白血球減少症不被視為 DLT，因為其為基於此分子之非臨床測試之 Cevostamab 治療的預期藥效 (PD) 結果。
DLT 被定義為在 DLT 評估窗口期間發生的以下任何不良事件：
任何未被研究者認為可歸因於另一明確可鑒定的原因之 4 級或 5 級不良事件，但以下情況除外： – 4 級淋巴球減少症，其為療法之預期結果 – 4 級嗜中性球減少症，不伴有體溫升高 (口腔或鼓室溫度為 ≥ 100.4°F [38°C]) 且在有或無 G-CSF 之情況下在 1 週內改善至 ≤ 2 級 (或基線 ANC 之 ≥ 80%，以較低者為準) 4 級血小板減少症，未轉輸血小板 (除非先前依賴轉輸) 而在 1 週內改善至 ≤ 2 級 (或基線血小板計數之 ≥ 80%，以較低者為準)，且與研究者認為臨床顯著的出血無關。
任何未被研究者認為可歸因於另一明確可鑑定的原因之 3 級血液學不良事件，但以下情況除外： – 3 級淋巴球減少症，其為療法之預期結果。 – 3 級嗜中性球減少症，不伴有體溫升高 (口腔或鼓室溫度為 ≥ 100.4°F (38°C)) 且在有或 G-CSF 之情況下在 1 週內改善至 ≤ 2 級 (或基線 ANC 之 ≥80%，以較低者為準)。
3 級血小板減少症，未轉輸血小板而在 1 週內改善至 ≤ 2 級 (或基線血小板計數之 ≥ 80%，以較低者為準)，且與研究者認為臨床顯著的出血無關。
任何未被研究者認為可歸因於另一明確可鑑定的原因之 3 級非血液學不良事件，但以下情況除外： – 3 級噁心或嘔吐，未前驅用藥，或可用口服或 IV 止吐藥控制，結果為在 24 小時內緩解至 ≤ 2 級。 – 不排除需要全胃腸外營養或住院的 3 級噁心或嘔吐，且應將其視為 DLT。 – 持續 ≤ 3 天之 3 級疲勞。 – 3 級實驗室異常，無症狀且在 7 天內消退至 ≤ 1 級或基線。
如下定義的任何肝功能異常： – AST 或 ALT ＞ 3 X 正常上限 (ULN) 且總膽紅素 ＞ 2 X ULN，但以下情況除外：任何 AST 或 ALT ＞ 3 X ULN 且總膽紅素 ＞ 2 X ULN，其中不存在發生於 ≤ 2 級 CRS (根據 Lee 等人, Biol Blood Marrow Transplant,25: 625-638, 2019 確立的標準定義；參見表 5A) 之情況下的個別實驗室值超過等級3 ；且在 ＜3 天內消退至 ≤ 1 級，將不被視為 DLT。 – 任何 3 級 AST 或 ALT 升高，但以下情況除外： o 任何 3 級 AST 或 ALT 升高，在 ≤ 2 級 CRS (根據 Lee 等人, Biol Blood Marrow Transplant,25: 625-638, 2019 確立的標準定義 (表 5A) 之情況下發生且在 ＜3 天內消退至 ≤ 1 級，將不被視為 DLT。
映射至 MedDRA 高級組術語的任何 2 級神經系統毒性，來自由以下組成之清單：顱神經疾病 (不包括腫瘤)、脫髓鞘疾病、腦病、精神障礙疾病、運動障礙 (包括帕金森氏病)、神經系統病症病 NEC (未在其他地方分類)、癲癇發作 (包括亞型)、認知及注意力障礙及紊亂、交流障礙及紊亂、譫妄 (包括精神錯亂)，以及癡呆及遺忘症，未被研究者認為可歸因於另一明確可鑑定原因且在 72 小時內未消退至基線，將被視為 DLT。
1 級意識含量低下或 1 級構音障礙，未被研究者認為可歸因於其他明確可鑑定原因且在 72 小時內未消退至基線，將被視為 DLT。
未被研究者認為可歸因於另一明確可鑑定原因的任何級別癲癇發作將被視為 DLT。
劑量遞增規則
Cevostamab 在第 1 週期中使用分步劑量法投予。對於組 A，在 C1D1 (第 1 週期，第 1 天) 給予的初始劑量 (分步劑量) 少於在 C1D8 (第 1 週期，第 8 天) 給予的第二劑量 (目標劑量)。在 C1D1 及 C1D8 靜脈內投予之初始劑量分別為 0.05 mg 及 0.15 mg。
患者在第 1 週期期間住院。對於博納吐單抗及 CAR-T 療法觀察到治療出現的毒性，尤其是 CRS 及神經系統毒性 (Kochenderfer 等人, Blood, 119: 2709-2720, 2012；Grupp 等人, New Engl J Med, 368: 1509-1518, 2013)。此等毒性通常在第一次曝露於治療劑時發生。雖然此等毒性之作用機制尚未完全清楚，但據信其為免疫細胞活化導致發炎性細胞介素釋放的結果。對於 CAR-T 及博納吐單抗，細胞介素釋放之實驗室及臨床表現的發作通常發生在首次曝露於治療劑之 24 小時內，且頻率及嚴重程度隨時間顯著降低 (Klinger 等人, Blood, 119: 6226-6233, 2012)。對於抗 CD20 / CD3 TDB BTCT4465A 亦觀察到類似的模式，大多數產生 CRS 之患者在 C1D1 劑量後 24 小時內發生 CRS 的發作。CRS 的發作與血清介白素 (IL)-6 的增加密切相關，在 C1D1 給藥完成後 4-6 小時最常觀察到該等增加。因此，基於此先前臨床經驗，需要住院治療，如本文所述。
對於組 B，在第 1 天及第 8 天每週給予兩次遞增劑量，然後在第 15 天投予目標劑量。目標劑量在最後一次遞增劑量後 7 天投予。在C1D1、C1D8 及 C1D15 靜脈內投予之頭孢他單抗的起始劑量分別為 1.2 mg、3.6 mg 及 60 mg。亦測試分別在 C1D1、C1D8 及 C1D15 靜脈內投予之 0.3 或 0.6 mg、3.6 mg 及 90 mg 的劑量。
第 2 週期第 1 天 (C2D1) 劑量對於組 A 必須在給予第 1 週期之目標劑量後至少 14 天給予，且對於組 B 必須在第 1 週期給予目標劑量後至少 7 天給予。此後，如上所述，Cevostamab 在 21 天週期之第 1 天投予，但出於邏輯/排程原因，可在預定日期之最多 ± 2 天給予 (亦即，劑量之間至少間隔 19 天)。C2D1 劑量及所有後續劑量均等於第 1 週期目標劑量，除非需要調整劑量或發生患者內劑量遞增。
對於各連續群組，遞增劑量及目標劑量最多可增加至先前劑量含量的 3 倍，直至達到安全閾值 (定義為在 ≥ 34% 之患者中觀察到未被研究者認為可歸因於另一明確可鑑定原因之 ≥ 2 級不良事件的觀察值)。一旦在給定群組之 DLT 窗口期間達到此安全閾值，則後續群組之對應劑量最多可增加前一劑量的 2 倍。在給定群組之 DLT 窗口期間，在 ≤ 17% 之 ≥ 6 名患者中觀察到 DLT 後，後續群組之對應劑量可增加不超過前一劑量的 50%。
如上所述，DLT 標準對於所有 DLT 評估窗口均為相同的。在做出劑量遞增決定時，考慮了來自研究之兩個組的全部安全性資料。然而，對於劑量遞增決定，各研究組之 DLT 均為獨立計算的。類似地，組 A 及組 B 之 MTD 及最大達成劑量 (MAD) 將分別判定。
遞增劑量之劑量遞增規則如下：
若給定群組中之前 3 名 DLT 可評估患者在遞增劑量 DLT 窗口期間均未經歷 DLT，則可根據上述規則在下一群組中對遞增劑量進行遞增。
若前 3 名 DLT 可評估患者中有 1 名在遞增劑量 DLT 窗口期間經歷了 DLT，
則將群組擴大至 6 名患者。若在遞增劑量 DLT 窗口期間 6 名 DLT 可評估患者無進一步 DLT，則後續群組之遞增劑量可遞增不超過先前 C1D1 劑量之 50%。
若給定群中前 3 名 DLT 可評估患者中之 2 名或更多患者在遞增劑量 DLT 窗口期間經歷了 DLT，則對應遞增劑量 MTD 將被超過，且該遞增劑量下的遞增將停止。將使用由先前遞增劑量含量及最高清除目標劑量含量組成的給藥方案評估額外 3 名患者之 DLT，除非已在該含量下評估了 6 名患者。
若超過劑量 MTD 時之遞增劑量含量比之前測試的遞增劑量高 ≥ 25%，則至少 6 名患者之額外劑量群組可按中間遞增劑量進行評估，以作為 MTD 進行評估。
目標劑量之劑量遞增規則如下： – 若給定群組中之前 3 名 DLT 可評估患者在目標劑量 DLT 窗口期間均未經歷 DLT，則可根據上文概述之劑量遞增規則在目標劑量 DLT 窗口的下一個最高劑量含量下進行下一群組的招募。 – 若前 3 名 DLT 可評估患者中有 1 名在目標劑量 DLT 窗口期間經歷了 DLT，則群組將擴大至 6 名相同劑量含量的患者。(注意：若已證明給定含量之遞增劑量超過遞增劑量 MTD，則群組中納入之其他患者將以較低、先前清除的遞增劑量入組)。若 6 名 DLT 可評估患者在目標劑量 DLT 窗口期間無進一步的 DLT，則可繼續進行下一群組的入組，目標劑量增加不超過前一個目標劑量的 50%。
若群組中有 2 名或更多名 DLT 可評估患者在目標劑量 DLT 窗口期間經歷了 DLT，則目標劑量 MTD 將被超過，且目標劑量之遞增將停止，但以下情況除外： – 若在給定目標劑量下經歷之所有 DLT 均報告為 CRS 或其症狀，則可藉由對遞增劑量進行劑量遞增 (若上述標準允許) 且使用較低、先前清除目標劑量來評估額外 3 名患者之 DLT。若所有 3 名患者在新方案中均未出現 CRS 或其症狀，則可使用更高的遞增方案重新測試先前測試的目標劑量，且可繼續遞增。 – 若在組 B 目標劑量下僅觀察到 CRS 相關 DLT，則在宣布目標劑量之 MTD 之前，可以使用更低、先前清除的目標劑量來探索額外遞增方案。若可耐受新的遞增方案，則可重新評估具有 CRS 相關 DLT 的原始目標劑量。
若已超過目標劑量 MTD 且未計劃增加劑量，則將適用以下規則： – 可使用由最高清除遞增劑量含量及最高清除目標劑量含量組成的給藥方案評估額外 3 名患者之 DLT，除非已在該含量評估了 6 名患者。 – 若在任何劑量含量下超過目標劑量 MTD，則 6 名 DLT 可評估患者中之少於 2 名 (亦即 ＜17%) 經歷 DLT 之最高目標劑量將被宣布為目標劑量 MTD。 – 若超過目標劑量 MTD 時之目標劑量含量比之前測試的目標劑量高 ≥ 25%，則至少 6 名患者之額外劑量群組可按中間目標劑量進行評估，以作為 MTD 進行評估。
可評估額外劑量群組以進一步表徵劑量依賴性毒性，該等劑量群組評估已證明不超過 MTD 之兩個劑量含量之間的中間劑量含量。評估中間劑量含量的群組的招募可能與劑量遞增組之招募同時發生，以鑑定 MTD。
對於各劑量遞增組，若在任何劑量含量下均未超過目標劑量 MTD，則此研究中用於單個群組之遞增及目標劑量的最高投予劑量將被宣布為 MAD。
若在組 B 目標劑量下僅觀察到 CRS 相關 DLT，則在宣布目標劑量之 MTD 之前，可以使用更低、先前清除的目標劑量來探索額外遞增方案。若可耐受新的遞增方案，則可重新評估具有 CRS 相關 DLT 的原始目標劑量。
為獲得額外安全性及 PD 資料以更好地充分告知推薦的 II 期劑量，可在以下劑量含量下招募更多患者：基於上述劑量遞增標準已顯示不超過 MTD，且存在抗腫瘤活性及/或 PD 生物標記調節的證據。每個劑量含量最多可額外招募約 3 名患者。出於劑量遞增決定的目的，此等患者將不包括在 DLT 可評估群體中。
患者內劑量遞增
僅在劑量遞增組 A 及 B 中，為了最大限度地收集相關劑量之資訊且最大限度地減少患者曝露之對次優劑量的 Cevostamab，可能允許患者內劑量遞增。個別患者之 Cevostamab 劑量可增加至完整群組通過至少一個 Cevostamab 投予週期耐受的最高清除劑量含量。患者能夠在以其最初指定的劑量含量完成至少兩個週期後進行患者內劑量遞增。在無任何符合 DLT 定義或需要投予後住院之不良事件的任何隨後更高的清除劑量含量的至少一個週期後，可能會發生隨後的患者內劑量遞增。由於將以此方式進行患者體內劑量遞增，因此可獲得有關分步給藥作為針對治療出現毒性之緩解策略的其他資訊。
一旦宣布了 MTD 且判定了推薦的 II 期劑量，便允許繼續研究且繼續耐受 Cevostamab 之患者將患者內劑量直接遞增至推薦的 II 期劑量。
超過第 1 週期繼續給藥的規則
在 DLT 觀察期內未經歷 DLT 之患者有資格接受如下額外的 Cevostamab 輸注：
持續的臨床受益：患者必須不具有病情進展的臨床體徵或症狀 (將在各週期之第 1 天對患者之病情進展進行臨床評估)。亦將在各週期開始時根據國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 標準評估患者之進展情況 (參見表 4)。僅有生物化學病情進展 (定義為在不存在器官功能障礙及臨床症狀之情況下單株副蛋白增加) 且符合患者內劑量遞增條件的患者可接受額外輸注。為了根據 IMWG 標準判定患者經歷患者內劑量遞增後的病情進展，將在針對患者評估之各新劑量含量重新建立基線。
可接受的毒性：經歷 4 級非血液學不良事件 (4 級腫瘤溶解症候群 (TLS) 可能除外) 的患者應停止研究治療，且不得進行再治療。經歷 4 級 TLS 之患者可考慮繼續研究治療。來自先前研究治療輸注的所有其他研究治療相關不良事件必須在下一次輸注時降至 ≤1 級或基線級。可能允許基於持續整體臨床受益的例外情況。任何不歸因於研究治療之不良事件的治療延遲可能不需要停止研究治療。若判定可維持臨床獲益，則可允許減少 Cevostamab 的劑量。
Cevostamab 再治療
最初因 Cevostamab 有緩解但隨後在療法完成後出現病情復發或進展的患者可能會受益於額外的 Cevostamab 治療週期。為驗證此假設，患者有資格進行如下所述的 Cevostamab 再治療。若滿足以下標準，則此等患者之 Cevostamab 劑量及時間表將是在再治療時已被發現安全的劑量及時間表： – 在重新開始 Cevostamab 治療時滿足相關的資格標準。初始 Cevostamab 治療之可控制及可逆的免疫相關不良事件係允許的，且不構成自體免疫性疾病的排除病史。 – 根據 IMWG 標準，在初始 Cevostamab 治療結束時以及治療結束之後的至少一次治療後腫瘤評估中，患者必須具有記錄在案的客觀緩解 (完全緩解 (CR)、極好部分緩解 (VGPR) 或部分緩解 (PR))。 – 患者在初始 Cevostamab 治療期間不得出現與研究治療相關的 4 級非血液學不良事件。 – 在初始治療期間經歷 2 級或 3 級不良事件的患者必須已將此等毒性消退至 ≤ 1 級。 – 在完成初始 Cevostamab 治療與重新開始 Cevostamab 治療之間未進行干預性全身抗癌療法。
在 Cevostamab 再治療之前，必須獲得重複骨髓活檢及抽吸物以評估 FcRH5 表現狀態及腫瘤微環境。
接受 Cevostamab 再治療之患者的活動時間表將遵循目前在劑量遞增或擴大中實施的活動時間表。完成 17 個週期之或再治療的患者將繼續進行本文概述之腫瘤及其他評估，直至病情進展、開始新的抗癌療法或退出研究參與，以先發生者為準。
藥物動力學、藥效學及抗藥抗體採樣時間表
Cevostamab 投予後的 PK 採樣時間表經設計以捕獲足夠數量的時間點處之 Cevostamab 曝露資料，以提供濃度-時間曲線的詳細資料。此外，PD 採樣時間表經設計以提供 T 細胞活化之幅度及動力學、可能的周邊血液 B 細胞耗竭及 Cevostamab 治療後細胞介素釋放的詳細情形。此等資料用於理解劑量與曝露的關係，且支持基於 PK 及/或 PD 的劑量選擇及 Cevostamab 作為單一藥物以及與用於治療 MM 之其他藥物組合投予的時間表。針對 Cevostamab 之抗藥抗體 (ADA) 可能對其受益-風險情形產生影響。因此，基於風險之策略 (Rosenberg 及 Worobec, Biopharm International, 17: 22-26, 2004；Rosenberg 及 Worobec, Biopharm International, 17: 34-42, 2004；Rosenberg 及 Worobec, Biopharm International, 18: 32-36, 2005；Koren 等人, J Immunol Methods, 333: 1-9, 2008) 用於檢測及表徵 Cevostamab 對 ADA 之緩解。經驗證的篩選及確認性分析用於在 Cevostamab 治療之前、期間及之後的時間點檢測 ADA。此外，可評估 ADA 緩解與相關臨床終點的相關性。
生物標記物評定
了解 Cevostamab 之作用機制且確定 R/R MM 患者之安全性臨床活動的預後性及預測性生物標記，構成了在此研究中對其進行評估的基本原理。
Cevostamab 投予後的生物標記採樣時間表 (來自周邊血液、骨髓活檢及抽吸物) 經設計以提供以下詳細資訊： – 在 DLT 觀察期內，細胞介素釋放之時間進程與 Cevostamab 藥物動力學及臨床安全性相關。在 DLT 觀察期之後對細胞介素含量的評估允許與慢性 Cevostamab 治療觀察到的任何慢性安全訊息相關聯。 – T 細胞功能表型標記及對 Cevostamab 治療耐受之潛在標記的表現。此等之實例包括但不限於 T 細胞活化及增生以及 PD-1 及其他抑制分子在 T 細胞上之表現的標記。 – T 細胞、B 細胞及自然殺傷 (NK) 細胞計數的動態定量變化。 – 監測微小殘留病 (MRD) 且建立與客觀緩解及存活率的相關性。
除了生物標記取樣外，亦獲得骨髓活檢及抽吸物。評估腫瘤免疫微環境之變化對於理解 Cevostamab 之作用機制、理解 Cevostamab 耐藥性的潛在機制以及為 Cevostamab 與其他抗癌療法之組合提供生物學原理而言重要。因此，採樣計劃經設計以使用表型及基因表現測定來捕獲免疫細胞浸潤的定量及功能變化以及疾病生物學的變化。
如本文所述，在 Cevostamab 治療後經歷病情進展或病情復發的患者可能有資格進行再治療。鑑於 Cevostamab 治療後FcRH5 表現的喪失是對T 細胞定向療法產生耐藥性的潛在機制 (Topp 等人, Lancet Oncol,16: 57-66, 2011)，應在 Cevostamab 再治療之前自安全可及的部位獲得重複活檢，以確認 FcRH5 表現及評估腫瘤免疫狀態。 QT/QTc 評估
QT/QTc 延長的評估基於 ICH E14 指南的建議。對食蟹猴之非臨床研究顯示在劑量 ≥ 0.1 mg/kg 下之心搏過速及隨之而來的 RR、PR 及 QT 間期降低。在藥理學匹配的時間點收集一式三份 12 導聯心電圖，且可選擇由專門的集中 ECG 實驗室進行評估，從而可評估 Cevostamab曝露與任何 QT/QTc 間期變化之間的關係。 實例 3. 安全評估
GO39775 (NCT03275103) 為第一項將頭孢他單抗投予人類的研究。下文描述了與投予 Cevostamab 相關的特定預期或潛在毒性，以及此試驗中為避免或最小化此類毒性而採取的措施。
i. 劑量及時間表修改
僅當患者之臨床評估及實驗室測試值可接受時，才會進行 Cevostamab 給藥 (及托珠單抗在此給藥，若適用)。本文描述了控制指南，包括針對特定不良事件之研究治療劑量及時間表修改。應遵循以下有關劑量及時間表修改的指南：
一般而言，接受 Cevostamab 治療且經歷未被研究者認為可歸因於另一明確可鑑定的原因之 4 級不良事件之患者應永久停止所有研究治療。然而，對於具有無症狀之實驗室變化之 4 不良事件的患者而言，一旦消退達到 ≤ 1 級，即可恢復研究治療。
對於在第一劑 Cevostamab 下經歷 IRR 或在後續劑量下 IRR 復發之風險升高的患者而言，輸注速率應降低 50%。若該患者在後續劑量下未經歷 IRR，則可基於研究者之判斷而在輸注期間使輸注速率返回至初始速率。
一般而言，經歷符合 DLT 定義之不良事件或其他 3 級不良事件，但該不良事件未被研究者視為可歸因於另一明顯可鑑定原因 (例如疾病進展、伴隨藥物治療，或先前存在之醫療狀況) 的患者將被允許延遲給藥持續至多 2 周 (或若獲醫學監察員批准，則更久)，以便自毒性中恢復過來。患者可繼續接受額外 Cevostamab 輸注，其限制條件為毒性已在 2 周內消退至 ≤ 1 級 (或對於實驗室異常而言，恢復至基線值之 ≥80%)。
應當考慮降低 Cevostamab 後續輸注之劑量。若預期降低之劑量 (例如，達至在劑量遞增期間評估之下一最高清除劑量含量) 處於不存在 Cevostamab PD 活性跡象 (例如，無血清細胞介素含量變化跡象) 之劑量含量，則可停止患者之研究治療。應當在仔細評估之後作出在 DLT 或其他研究治療相關之 3 級毒性後繼續治療的決策，包括以下場景： – 若 AST 或 ALT 之升高 ＞ 3 X ULN 及/或總膽紅素 ＞ 2 X ULN，但無個別實驗室值超過 3級，且發生在 ≤ 2 級 CRS持續 ＜ 3 天之情形下，則可繼續 Cevostamab 給藥而無需降低劑量。 – 對具有 3 級貧血事件之患者，若根據機構慣例可藉由紅血球輸注進行控制，則可繼續給藥而無需降低劑量。 – 對具有 3 級或 4 級血小板減少症或嗜中性球減少症事件之患者，若根據機構慣例可藉由輸注 (血小板) 或顆粒性白血球群落刺激因子 (GCSF) 進行控制，則可繼續給藥而無需降低劑量。
具有 3 級或 4 級嗜中性球減少症或血小板減少症事件，且被視為係歸因於疾病但無需輸注或 GCSF 之患者可繼續給藥而無需降低劑量。任何在劑量降低時再次出現類似毒性之患者皆應停止進一步的 Cevostamab 治療。
對在額外 2 周之後不符合給藥標準之患者停止研究治療 (除非醫學監察員批准更久的給藥延遲時間)，且如下所述針對安全性結果進行隨訪。在研究者對風險對比受益作出評估之後可允許基於正在進行的臨床收益的諸多例外情況。另外，由於並非研究藥物引起之毒性所致的治療延遲可能不需要停藥。
視治療延遲之時間長短而定，患者可能需要重複遞增給藥。若患者之給藥比其正常計劃的給藥延遲超過 2 至 4 周，則研究者應當與醫學監察員協商以判定是否需要重複遞增給藥。若患者之給藥比其正常計劃的給藥延遲超過 4 周，則必需重複遞增給藥。患者在首次重複遞增輸注 Cevostamab 之後將需要住院治療。
ii. 與 Cevostamab 相關之風險
Cevostamab 之作用機制為針對表現 FcRH5 之細胞的免疫細胞活化；因此，可能會發生一系列事件，包括 IRR、標靶介導之細胞介素釋放，及/或過敏反應，伴有或未伴有緊急 ADA。其他涉及 T 細胞活化之雙特異性抗體療法與 IRR、CRS 及/或過敏反應有關。
基於非臨床資料，Cevostamab 有可能導致血漿細胞介素含量快速增加。因此，鑑於 Cevostamab 之預期人類藥理學 ，IRR 可能在臨床上與 CRS 之表現無法區分開來，CRS 被定義為特徵在於噁心、頭痛、心搏過速、低血壓、皮疹及呼吸短促之病症 (NCI CTCAE v.4.0)，其中 T 細胞與漿細胞及 B 細胞之接合導致 T 細胞活化及細胞介素釋放。選擇 MABEL 作為 Cevostamab 之初始給藥及設計劑量遞增之方案係專門旨在最小化細胞介素過度釋放之風險。
為了最小化 IRR 及 CRS 之風險及後遺症，在臨床背景下在第 1 週期中，Cevostamab 之投藥歷經至少 4 小時。皮質類固醇前驅用藥必須如實例 1 中所述加以投予。
IRR 及/或 CRS 之輕度至中度表現可能包括諸如發燒、頭痛及肌痛之症狀，且可根據指示用鎮痛劑、解熱劑及抗組胺藥對症治療。IRR 及/或 CRS 之嚴重或危及生命之表現，諸如低血壓、心搏過速、呼吸困難或胸部不適等應當根據指示藉由支持性及復甦性措施加以積極治療，包括使用大劑量之皮質類固醇、靜脈輸液、入住加護病房及根據機構慣例採取之其他支持性措施。嚴重CRS可能與諸如播散性血管內凝血症、微血管滲透症候群或 MAS 之其他臨床後遺症有關。基於免疫之療法所致之嚴重或危及生命的 CRS 的照護標準尚未確定；已經公布了使用抗細胞激素療法 (諸如托珠單抗) 之病例報告及建議 (Teachey 等人, Blood, 121: 5154-5157, 2013；Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014；Maude 等人, New Engl J Med, 371: 1507-1517, 2014)。CRS 之分級遵循表 5A 中所述之改版分級量表。如表 5A 所示即使患有廣泛共病之患者出現中度 CRS 表現亦應密切監測，且考慮入住加護病室及投予托珠單抗。表 6 提供有關托珠單抗治療嚴重或危及生命的 CRS 之詳細資訊。
表 6. 托珠單抗治療嚴重或危及生命的細胞介素釋放症候群 (CRS) TCZ 後治療 a 8 天 至少每 6 小時測量一次直至恢復至基線，然後每 12 小時測量一次直至第 8 天 c 或直至自 ICU 出院 至少每 6 小時記錄一次，直至停用升壓藥 c 至少每 6 小時記錄一次，直至患者呼吸室內空氣 c 至少每 6 小時測量一次直至恢復至基線，然後每 12 小時測量一次直至第 8 天 c 或直至自 ICU 出院 當地實驗室評估 x x x x x 中心實驗室評估 x x x
3 天 x x x x x x x x
2 天 x x x x x x x x
1 天 x x x x x x x x
6 小時 x x x x x x x x
TCZ 投予 x x h x h
預 TCZ 治療 (在 24 小時內) x c x c x c x c x x x x x x x x x
評估 / 程序 TCZ 投予 (8 mg/kg) 生命徵象 b 加壓藥文件記錄 d FiO2 脈搏血氧飽和度，靜息 血液學 肝功能測試 (AST、ALT、總膽紅素) 血清化學及肌酸 e CRP、LDH 及血清鐵蛋白 凝血 (aPTT、PT/INR、纖維蛋白原) 感染檢查 f 血漿細胞介素 血漿 IL-6 PD 標記 g 血清 TCZ 藥物動力學
CRP：C-反應蛋白；eCRF：電子病例報告表；IL：  介白素；PD：藥效學；PK：藥物動力學；TCZ：托珠單抗。 註：在不良事件 eCRF 上記錄異常或惡化的臨床顯著異常。 a若重複服用 TCZ，則遵循第二次服用 TCZ 後的活動時間表。 b包括患者坐位或仰臥位時之呼吸頻率、心率以及收縮壓及舒張壓，以及 體溫。 c臨床資料庫中應記錄任何 24 小時內的最大值及最小值。 d記錄伴隨藥物 eCRF 中的升壓藥類型及劑量。 e包括鈉、鉀、氯化物、碳酸氫鹽、葡萄糖及血尿素氮 f包括對細菌、真菌及病毒感染之評估。 g包括 IL-6、可溶性 IL-6R 及 sgp130。 h將在 TCZ 輸注結束時進行血清 TCZ PK 及血漿 IL-6 PD 標記的抽血，且將自未用於投予 TCZ 之手臂抽血。
iii. 安全性參數和定義
安全性評估由監測和記錄不良事件組成，包括嚴重不良事件和特別關注的不良事件，執行方案特定的安全性實驗室評估，測量方案特定的生命徵象，並實施對研究的安全性評估至關重要的其他方案特定的測試。
iv. 不良事件
根據 ICH 優良臨床試驗規範指南，不良事件係指接受藥物的臨床研究個體所發生的任何不良醫學事件 (與起因無關)。因此，不良事件可以是以下任意一項：
與使用藥品在時間上相關的任何不利和意外徵象 (包括實驗室檢查異常)、症狀或疾病，無論是否被視為與該藥品相關。
任何新疾病或現有疾病的惡化 (已知病狀的特徵、頻率或嚴重程度惡化)，不包括本文所述之例外情況。
基線期不存在間歇性病狀 (例如頭痛) 的復發
與症狀相關或導致研究治療或伴隨治療改變或停止研究治療的實驗室值或其他臨床測試 (例如，ECG、X 光) 的任何惡化。
與方案規定的干預措施相關的不良事件，包括在分配研究治療藥物之前發生的不良事件 (例如，篩選侵入性操作如活體組織切片)。
v. 嚴重不良事件
嚴重不良事件係指符合以下任何標準的任何不良事件： – 是致命的 (亦即不良事件實際上造成或導致死亡) – 有生命危險（即研究者認為不良事件使患者立即面臨死亡風險）。這不包括以更嚴重的形式發生或被允許繼續發生可能導致死亡的任何不良事件。 – 需要或延長住院時間。 – 導致持續或嚴重的殘疾/無行為能力 (亦即不良事件導致患者進行正常生活功能的能力受到嚴重破壞) – 是接觸過研究治療之母親所生的新生兒/嬰兒中的先天性異常/出生缺陷 – 在研究者的判斷中屬於重大醫學事件 (例如，可能危及患者或可能需要醫學/外科干預以防止上述結果之一)
術語「重度」和「嚴重」不是同義詞。嚴重程度係指不良事件的強度（例如，根據輕度、中度或重度，或根據 NCI CTCAE 分級）；該事件本身可能具有相對較小的醫學意義（例如，嚴重頭痛，沒有任何進一步的發現）。對各不良事件之嚴重程度及嚴重性進行獨立評估。
特別關注的不良事件
本研究特別關注的不良事件如下：
根據海氏定律，包括 ALT 或 AST 升高以及膽紅素升高或臨床黃疸升高在內的潛在藥物誘發性肝損傷病例。
研究藥物疑似傳播傳染性病原體。病原性或非病原性的任何生物，病毒或傳染性顆粒（例如，離子蛋白傳播性傳染性海綿狀腦病）均被視為傳染性病原體。從臨床症狀或實驗室發現可懷疑傳染病的傳播，這些臨床症狀或實驗室發現表明接觸藥物的患者已感染。此術語僅適用於懷疑研究藥物受到汙染的情況。
DLT。
Cevostamab 特有的特別關注的不良事件： –≥ 2 級 IRR。 –≥ 2 級神經系統不良事件。 –任何級別的 CRS。 –任何疑似 MAS/HLH。 –TLS (根據定義 ≥ 3 級)。 –發熱性嗜中性球減少症 (根據定義 ≥ 3 級)。 –任何級別的播散性血管內凝血 (根據定義最低 2 級)。 –≥ 3 級 AST、ALT 或總膽紅素升高。 –任何符合方案定義的 DLT 標準的不良事件。 實例 4. 統計分析
描述性統計用於概述 Cevostamab 之安全性、耐受性、藥物動力學及臨床活性。根據所討論的患者數目對資料進行描述及概述。所有分析均基於可評估安全性的群體，定義為接受任何量之研究藥物的所有患者。
連續變量使用平均值、標準差、中位數及範圍來概述；分類變量將使用計數及百分比呈現。所有概述均按群組呈現。
i. 樣本大小的判定
此試驗之樣本量係基於實例 2 中描述之劑量遞增規則。此研究之遞增階段 (組 A 及組 B) 計劃招募約 150 名患者。此研究之各擴大組 (組 C、D、E、F 及 G) 計劃招募約 30 名患者。
此試驗最初使用單患者劑量遞增群組，但轉換為標準的 3 + 3 設計，如上所述。鑑於不同的潛在 DLT 率，表 7 提供了在 3 名患者中未觀察到 DLT 或在 6 名患者中觀察到 ≤ 1 個 DLT 的概率。 表 7. 觀察到具有不同潛在 DLT 率之 DLT 的概率
真實潛在 DLT 率 在 3 名患者中未觀察到 DLT 之概率 在 6 名患者中觀察到 ≤ 1 個 DLT 之概率
0.10 0.73 0.89
0.20 0.51 0.66
0.33 0.30 0.36
0.40 0.22 0.23
0.50 0.13 0.11
0.60 0.06 0.04
ii. 安全性分析
安全性分析包括接受任何量之研究藥物的所有患者。經由不良事件概述、實驗室測試結果變化、ECG 變化、抗藥抗體 (ADA) 變化及生命征象變化來評估安全性。概述按群組及總體呈現。將不良事件之逐字描述映射至 MedDRA 索引典術語。C1D1 治療時或治療後發生的所有不良事件均按映射術語、適當的詞庫含量及 NCI CTCAE 毒性等級進行概述。此外，包括死亡在內的所有嚴重不良事件均單獨列出。導致治療中斷之 DLT 及不良事件亦單獨列出。相關實驗室及生命征象資料按時間顯示。此外，當分級可用時，實驗室資料按 NCI CTCAE 級別進行匯總。
iii. 藥物動力學分析
將個別及平均血清 Cevostamab 濃度與時間資料製成表格且按劑量含量作圖。在資料允許的情況下，在適當時推導出以下 PK 參數： – 總曝露量 (濃度-時間曲線下面積 (AUC)) – 最大觀測血清濃度 (C max) – 最小觀測血清濃度 (C min) – 清除率 – 穩態分佈容積
可考慮房室、非房室及/或群體方法。此等參數之估計值被製成表格且匯總 (平均值、標準偏差、變異係數、中值、最小值及最大值)。亦計算其他參數，諸如蓄積比、半衰期及劑量比例。酌情進行額外的 PK 分析。
iv. 活性分析
按群組概述所有患者之緩解評估資料及緩解持續時間。
客觀緩解定義為 sCR、CR、VGPR 或 PR，如由使用 IMWG 緩解標準之研究者評估判定。缺少或未經緩解評定的患者被歸類為無緩解者。對接受推薦的 II 期劑量之患者概述客觀緩解率。
在有客觀緩解之患者中，緩解持續時間定義為自初始客觀緩解至疾病進展或死亡的時間。若患者在研究結束前未經歷疾病進展或死亡，則緩解持續時間在最後一次腫瘤評估當天進行審查。若在第一客觀緩解後未進行腫瘤評估，則在第一客觀緩解時對緩解持續時間進行審查。
v. 免疫原性分析
概述了基線 (基線患病率) 及基線後 (基線後發生率) 之 ADA 陽性患者及 ADA 陰性患者之數目及比例。經由描述性統計分析及報告 ADA 狀態與安全性、藥物活性、PK 及生物標記終點之間的關係。
在判定基線後發生率時，若患者在基線時呈 ADA 陰性或資料缺失，但在研究藥物曝露後出現 ADA 緩解 (治療引起的 ADA 緩解)，或者在基線時呈 ADA 陽性，則認為患者為 ADA 陽性且一種或多種基線後樣品的滴度比基線樣品的滴度 (治療增強的 ADA 緩解) 至少高 0.60 滴度單位。若患者在基線時呈 ADA 陰性或資料缺失且所有基線後樣本均呈陰性，或者若其在基線時呈 ADA 陽性，但無任何基線後滴度至少比基線樣本的滴度高 0.60 滴度單位的樣本 (治療不受影響)，則患者被認為呈治療後 ADA 陰性。 實例 5.  I 期劑量遞增研究結果
實例 1 至 4 中所述之正在進行的 GO39775 I 期、多中心、開放標籤、劑量遞增研究；WO 2022/076462 (藉由引用以其整體併入)；及 Trudel 等人, Blood, 138 (Supplement 1): 157, 2021 (藉由引用以其整體併入) 在 R/R MM 患者中研究了作為單一療法的頭孢他單抗 (圖 2A)，對於該等患者沒有合適且可用的針對 MM 之既定療法，或者該等患者或對彼等既定療法不耐受。在此研究中，Cevostamab 以遞增劑量方法 (單步遞增劑量及雙步遞增劑量方案) 藉由靜脈內 (IV) 投予來減輕細胞介素釋放症候群 (CRS)。
當前臨床療效資料表明，Cevostamab 在單步遞增劑量 (Cohen 等人, Blood, 136 (增刊1): 42-43, 2020) 及雙步遞增劑量方案中均對已用盡可用治療方案之重度預治療 R/R MM 患者中表明有希望的臨床活性。Cevostamab 之安全性為可控制的，其中 CRS 為最常報告的不良事件 (AE)。
如 Trudel 等人 在前所述，在資料截止時 (2021 年 5 月 18 日)，158/160 名患者係療效可評估的。在劑量遞增中，在 20-198 mg 目標劑量含量下觀察到緩解，且資料表明臨床療效之目標劑量依賴性增加。中位緩解時間為 29 天 (範圍：20-179 天)。開放了兩個劑量擴展群組：在 160mg 劑量含量時的 ORR (54.5%, 24/44 名患者) 高於在 90mg 劑量含量時的 ORR (36.7%, 22/60)。在目標劑量含量 ＞90mg 時，先前曝露於 CAR-T、BsAb、ADC 及抗 BCMA 靶向劑之患者的 ORR 分別為 44.4% (4/9 名患者)、33.3% (3/9)、50.0% ( 7/14) 及 36.4% (8/22)。所有緩解者 (n=61) 之中位隨訪時間為 8.1 個月；估計之中位緩解持續時間為 15.6 個月 (95% CI：6.4，21.6）。
在患有大量預治療之 RRMM 的患者中，頭孢他單抗單一療法繼續顯示出具有臨床意義的活性，ORR 具有目標劑量依賴性增加，但 CRS 發生率未增加。緩解似乎為持久的，且在先前曝露於 CAR-T、BsAb 及 ADC 之患者中觀察到緩解。與單步遞增 (SS) 給藥相比，以 0.3/3.6mg 之量雙步遞增給藥 (DS) 似乎與改善 C1 安全性情形之趨勢相關聯。 實例 6. 使用 FlowSOM 叢集對臨床流式細胞分析技術 (FC) 資料進行無偏差異豐度分析及新型生物標記發現
先前技術
生物標記在研究作用機制、劑量反應關係、藥理學及安全性情形之新治療劑的開發中發揮關鍵作用。流式細胞分析技術 (FC) 為一種強大的生物標記分析工具，其使得在單細胞層級對臨床樣品進行深度表型分析成為可能。FC 資料主要使用手動門控進行分析，其雖然具有重要價值，但僅限於檢查已知的細胞群。
在本研究中，我們採用無監督叢集演算法 FlowSOM1 (手動門控之替代方案) 來分析藉由在來自 35 名復發/難治性 (R/R) 多發性骨髓瘤 (MM) 患者的跨 3 個輸注前時間點 (在第 1 週期第 1 天的遞增劑量 (C1D1)、在第 1 週期第 8 天的目標劑量 (C1D8) 及在第 2 週期第 1 天的目標劑量 (C2D1)) 之全血樣品上運行的多個 8 色 FC 小組所產生之資料 (圖.2C)。此等 RR/MM 患者來自正在進行的 I 期頭孢他單抗 (NCT03275103) 試驗中臨床活躍的單步劑量群組。
頭孢他單抗為一種 T 細胞接合雙特異性抗體，其靶向骨髓瘤細胞上之 Fc 受體同源物 5 及 T 細胞上之 CD3 (圖2A 及圖 2B）。
FlowSOM (Van Gassen 等人, Cytometry87(7):636-645, 2015) 經由自組織圖譜 (SOM) 進行叢集，使得發現可能被手動門控遺漏的新表型成為可能。叢集後，對簇及標記進行差異豐度及表現分析，以識別與反應相關聯的細胞豐度或狀態之變化。
我們能夠複製先前報導之研究結果，進行無偏生物標記發現，且發現與藥效變化及反應的新型關聯。使用來自 9 名患者的配對單細胞多組學資料 (例如，藉由定序 (CITE-seq) 獲得的轉錄組及表位之細胞索引) 進行驗證。
方法
FlowSOM 為一種演算法，其經由 SOM 以組合方式使用多個標記進行叢集，使得發現可能會被其他方式遺漏的新型免疫子集。使用 FlowSOM 對 FC 資料進行無偏叢集的實驗流程顯示於圖3A 至 3E 中。來自每一個 FC 小組的經補償之 fcs 文件的流事件經預處理以對淋巴球進行手動門控，且使用 FlowJo 軟體輸出，然後進行下採樣。然後使用 FlowSOM 對來自所有患者資料的經預處理、下採樣之淋巴球特異性事件進行叢集。在無監督分析中使用穩定性證據獲得了適當數量的簇。藉由檢查與細胞身份相關聯的標記之表現來註釋簇。對簇進行差異豐度分析，以識別與反應相關聯的細胞豐度之變化。進行差異表現分析以檢查與細胞狀態相關聯的標記表現之變化。使用來自同一群組的 9 名患者所產生的 CITE-seq 資料的單細胞轉錄組剖析來驗證結果。
結果
手動分析 (圖 4B) 顯示了跨所有個體，分化簇 8 (CD8) T 細胞上的增生標記 Ki-67 (MKI67) (一種增生標記) 在 C1D8 時之較高表現。無監督分析支持該觀察結果，其中在有反應者 (R) 及無反應者 (NR) 中，在 C1D8 時，在顆粒酶 b (Gzb) 陽性 (Gzb +) CD8 T 細胞上觀察到 MKI67 之較高表現 (圖.4A)。然而，在 C2D1 時，Gzb +CD8 T 細胞上之 MKI67 僅在 R 中顯著較高，支持以下假設：頭孢他單抗對活化 CD8 T 細胞的持續誘導可驅動有效的抗腫瘤反應。
FlowSOM 叢集揭示了新型子集 (圖 4A)，包括類似於循環腫瘤細胞的 B 細胞簇，以及先前藉由手動門控未得到表徵的具有不同分化簇 25 (CD25) 之表現的不同分化簇 4 (CD4) T 細胞 (例如，Treg) 之簇。此等發現用手動門控及 CITE-Seq 進行驗證 (圖 4C)。
例如，FlowSOM 叢集揭示了先前藉由手動門控未得到表徵的 3 個不同的 CD4 T 細胞簇，該等簇具有不同的 (低、中及高) CD25 表現。在 CITE-seq 資料中，注意到在 CD4 +T 細胞中，T 細胞表現最高的 CD25 蛋白質表現 (圖 5B)。Treg 的進一步叢集亦突顯了基於 CD25 表現的相似的 3 個簇 (圖5C 及圖 5D)。
此外，FlowSOM 叢集揭示了具有中到高 CD19 表現的 2 個 B 細胞簇 (圖 6A)。文獻表明，在驅動多發性骨髓瘤的腫瘤性漿細胞上觀察到低 CD19。使用 CITEseq 資料中的腫瘤基因簽名，我們識別了循環腫瘤及 B 細胞 (圖 6B)。腫瘤細胞具有比 B 細胞低的 CD19，且具有高腫瘤抗原 (FcRH5)，驗證了它們作為真正腫瘤細胞的身份 (圖 6C)。
我們的研究表明了無偏叢集技術如何可補充手動門控以識別新生物標記。
結論
對來自正在進行的試驗 (NCT03275103) 的全血臨床樣品之 8 色 FC 小組使用 FlowSOM 叢集，強調了與在 C2D1 時有反應者中 CD8+ Gzb+ 效應細胞之更大增生的關聯，且識別了較小的感興趣之亞群，諸如 Treg 及循環腫瘤細胞。
此等發現得到了傳統手動門控以及來自患者子集之 CITE-seq 分析的驗證及補充。
我們的工作表明，此類無偏方法可以很小的成本在現有臨床資料集上使用，以獲得新穎見解，幫助發現新型生物標記並且為藥物組合提供資訊。
最後，我們的工作證明：1.) 相對於參考含量 (例如，基線含量)，T 細胞增生標記 (例如，MKI67) 之升高的含量，以及 2.) 相對於參考數量 (例如，基線數量)，MKI67 +T 細胞之升高的數量，可用作生物標記 (例如，藥效學生物標記) 來識別對雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療有反應的患者。
儘管為了清楚理解起見，藉由圖示及實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是此等描述及實例不應被解釋是限製本發明之範圍。本文引用的所有專利及科學文獻的揭露內容皆以引用的方式明確納入其所有內容。
圖 1為示意圖，其示出 GO39775 I 期劑量遞增研究之組 A (單步劑量遞增組) 及組 B (多步劑量遞增組) 之劑量遞增時間表。C：循環；D：天；Q：每一個。 圖 2A為頭孢他單抗之示意結構。 圖 2B為說明頭孢他單抗之作用模式的示意圖。 圖 2C顯示單步驟給藥方案及全血樣品採集的一般時間線。 圖 3A為用於對流式細胞分析技術資料進行無偏叢集之框架的示意圖。 圖 3B為用來判定簇數量 (k) 的代表性面積變化圖。此圖允許使用者判定共識的相對增加，且判定累積分佈函數 (CDF) 曲線的下面積沒有明顯增加之時的 k。 圖 3C為用於可視化針對簇之標記分佈的代表性熱圖。 圖 3D為針對簇之代表性均勻流形逼近及投影 (UMAP)。 圖 3E為代表性火山圖，其可視化統計顯著性 ( p-值) 與從差異豐度及表現分析獲得的變化幅度 (倍數變化)。 圖 4A為使用 FlowSOM 顯示顆粒酶 B 陽性 (Gzb +) 分化簇 8 (CD8) T 細胞簇中增生標記 Ki-67 (MKI67) 表現的箱線圖。 圖 4B為顯示來自傳統手動門控之 MKI67 陽性 (MKI67 +) CD8 陽性 (CD8 +) T 細胞豐度的箱線圖。 圖 4C顯示來自藉由定序 (CITE-seq) 分析對轉錄組及表位進行的細胞索引的 UMAP (上) 及箱線圖 (下)，證實在治療後 21 天 MKI67 之增加的表現。 圖 5A為來自 FlowSOM 叢集的熱圖，顯示具有不同分化簇 25 (CD25) 表現的 3 個分化簇 4 陽性 (CD4 +) T 細胞簇。 圖 5B顯示 CITE-seq 資料中 CD4 +T 細胞中之 CD25 蛋白表現。 圖 5C顯示 CITE-seq Treg 的 UMAP 重新叢集。 圖 5D為一組圖，顯示 CITE-seq Treg 的重新叢集產生類似的 CD25 模式。 圖 6A為來自 FlowSOM 叢集之熱圖 (上) 及對應的 UMAP (下)，顯示 2 個人類白血球抗原 DR 陽性 (HLA-DR +) 分化簇 19 陽性 (CD19 +) B 細胞簇。 圖 6B為 UMAP，顯示可以在 CITE-seq 資料中將循環腫瘤細胞與 B 細胞區分開。 圖 6C為一組圖，顯示腫瘤細胞具有較低的 CD19 表現 (上) 但較高的 FcRH5 表現 (下)。 序列表
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Claims (126)

  1. 一種用與 Fc 受體同源物 5 (FcRH5) 及分化簇 3 (CD3) 結合的雙特異性抗體來治療患有多發性骨髓瘤 (MM) 的個體之方法，該方法包含： (a) 判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量； (b)將該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之該含量與參考含量進行比較，其中相對於該參考含量，該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應的個體；以及 (c)若相對於該參考含量，該 T 細胞增生標記之該含量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。
  2. 一種用與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體來治療患有 MM 的個體之方法，該方法包含： (a)判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的增生標記 Ki-67 陽性 (MKI67 +) T 細胞之數量； (b)將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之該數量與參考數量進行比較，其中相對於該參考數量，該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應的個體；以及 (c)若相對於該參考數量，該個體的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之該數量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。
  3. 一種監測患有 MM 的個體對用與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體治療的反應之方法，該方法包含： (a)判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；以及 (b)將該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之該含量與參考含量進行比較，其中相對於該參考含量，該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應的個體， 從而監測該個體對用該雙特異性抗體治療的反應。
  4. 一種監測患有 MM 的個體對用與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體治療的反應之方法，該方法包含： (a)判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；以及 (b)將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之該數量與參考數量進行比較，其中相對於該參考數量，該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應的個體， 從而監測該個體對用該雙特異性抗體治療的反應。
  5. 一種評定患有 MM 的個體對用與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體治療的治療反應之方法，該方法包含： (a)判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；以及 (b)基於該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之該含量與參考含量之比較，維持、調整或停止對該個體之該治療， 其中該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之該含量與該參考含量相比的變化指示對用該雙特異性抗體治療的反應。
  6. 如請求項 5 之方法，其中： (a)若相對於該參考含量，該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之該含量增加，則該個體對該治療有反應且該治療係經維持；或 (b)若相對於該參考含量，該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之該含量相同或降低，則該個體對該治療沒有反應且該治療係經調整或停止。
  7. 一種評定患有 MM 的個體對用與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體治療的治療反應之方法，該方法包含： (a)判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；以及 (b)基於該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之該數量與參考數量之比較，維持、調整或停止對該個體之該治療， 其中該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之該數量與該參考數量相比的變化指示對用該雙特異性抗體治療的反應。
  8. 如請求項 7 之方法，其中： (a)若相對於該參考數量，該生物樣品中的 MKI67 +細胞之該數量增加，則該個體對該治療有反應且該治療係經維持；或 (b)若相對於該參考數量，該生物樣品中的 MKI67 +細胞之該數量相同或降低，則該個體對該治療沒有反應且該治療係經調整或停止。
  9. 如請求項 3 至 8 中任一項之方法，其中該方法進一步包含向該個體投予該雙特異性抗體。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體之投予係以包含以下的給藥方案進行： (a)第一給藥週期，其中該第一給藥週期至少包含該雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)；以及 (b)第二給藥週期，其中該第二給藥週期包含該雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
  11. 如請求項 10 之方法，其中投予該雙特異性抗體後的該時間點係在該 C2D1 之前。
  12. 如請求項 10 或 11 之方法，其中： (a)該 C1D1 係在約 0.5 mg 至約 19.9 mg 之間； (b)該 C1D2 係在約 20 mg 至約 600 mg 之間；且 (c)該 C2D1 係在約 20 mg 至約 600 mg 之間。
  13. 如請求項 10 至 12 中任一項之方法，其中： (a)該 C1D1 係在約 1.2 mg 至約 10.8 mg 之間； (b)該 C1D2 係在約 80 mg 至約 300 mg 之間；且 (c)該 C2D1 係在約 80 mg 至約 300 mg 之間。
  14. 如請求項 10 至 13 中任一項之方法，其中： (a)該 C1D1 為約 3.6 mg； (b)該 C1D2 為約 198 mg；且 (c)該 C2D1 為約 198 mg。
  15. 如請求項 10 至 14 中任一項之方法，其中該第一給藥週期及該第二給藥週期之長度為 21 天。
  16. 如請求項 15 之方法，其中該給藥方案包含分別在或約在該第一給藥週期之第 1 天及第 8 天向該個體投予該 C1D1 及該 C1D2，以及在或約在該第二給藥週期之第 1 天投予該 C2D1。
  17. 如請求項 10 至 16 中任一項之方法，其中該給藥方案包含一個或多個額外給藥週期。
  18. 如請求項 17 之方法，其中該給藥方案包含在或約在該等額外給藥週期中之每一者之第 1 天向該個體投予該雙特異性抗體。
  19. 如請求項 17 或 18 之方法，其中該一個或多個額外給藥週期包含： (a)第三給藥週期，其中該第三給藥週期包含該雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)；及/或 (b)第四給藥週期，其中該第四給藥週期包含該雙特異性抗體之單一劑量 (C4D1)。
  20. 如請求項 19 之方法，其中投予該雙特異性抗體後的該時間點係在該 C3D1 及/或該 C4D1 之前。
  21. 如請求項 1 至 9 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體之投予係以包含以下的給藥方案進行： (a)第一給藥週期，其中該第一給藥週期至少包含該雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)；以及 (b)第二給藥週期，其中該第二給藥週期包含該雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
  22. 如請求項 21 之方法，其中投予該雙特異性抗體後的該時間點係在該 C2D1 之前。
  23. 如請求項 21 或 22 之方法，其中： (a)該 C1D1 係在約 0.01 mg 至約 2.9 mg 之間； (b)該 C1D2 係在約 3 mg 至約 19.9 mg 之間； (c)該 C1D3 係在約 20 mg 至約 600 mg 之間；且 (d)該 C2D1 係在約 20 mg 至約 600 mg 之間。
  24. 如請求項 21 至 23 中任一項之方法，其中： (a)該 C1D1 係在約 0.2 mg 至約 0.4 mg 之間； (b)該 C1D2 係在約 3.2 mg 至約 10 mg 之間； (c)該 C1D3 係在約 80 mg 至約 300 mg 之間；且 (d)該 C2D1 係在約 80 mg 至約 300 mg 之間。
  25. 如請求項 21 至 24 中任一項之方法，其中： (a)該 C1D1 為約 0.3 mg； (b)該 C1D2 為約 3.6 mg； (c)該 C1D3 為約 160 mg；且 (d)該 C2D1 為約 160 mg。
  26. 如請求項 21 至 25 中任一項之方法，其中該第一給藥週期及該第二給藥週期之長度為 21 天。
  27. 如請求項 26 之方法，其中該給藥方案包含分別在或約在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該 C1D1、該 C1D2 及該 C1D3，以及在或約在該第二給藥週期之第 1 天投予該 C2D1。
  28. 如請求項 21 至 27 中任一項之方法，其中該給藥方案包含一個或多個額外給藥週期。
  29. 如請求項 28 之方法，其中該給藥方案包含在或約在該等額外給藥週期中之每一者之第 1 天向該個體投予該雙特異性抗體。
  30. 如請求項 28 或 29 之方法，其中該一個或多個額外給藥週期包含： (a)第三給藥週期，其中該第三給藥週期包含該雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)；及/或 (b)第四給藥週期，其中該第四給藥週期包含該雙特異性抗體之單一劑量 (C4D1)。
  31. 如請求項 30 之方法，其中投予該雙特異性抗體後的該時間點係在該 C3D1 及/或該 C4D1 之前。
  32. 如請求項 1、3、5、6 及 9 至 31 中任一項之方法，其中該 T 細胞增生標記為增生標記 Ki-67 (MKI67)。
  33. 如請求項 1、3、5、6 及 9 至 32 中任一項之方法，其中該 T 細胞增生標記之該含量為蛋白質含量。
  34. 如請求項 33 之方法，其中該蛋白質含量係藉由流式細胞分析技術 (FC)、西方墨點法、酶聯免疫吸附測定 (ELISA)、質譜法 (MS)、免疫螢光法 (IF) 或免疫組織化學 (IHC) 來檢測。
  35. 如請求項 33 或 34 之方法，其中該蛋白質含量係用 MKI67 抗體來檢測。
  36. 如請求項 35 之方法，其中該 MKI67 抗體為單株 Ki-67 或 MIB-1 抗體。
  37. 如請求項 1、3、5、6 及 9 至 32 中任一項之方法，其中該 T 細胞增生標記之該含量為 MKI67 之 mRNA 含量。
  38. 如請求項 37 之方法，其中該 mRNA 含量係藉由聚合酶鏈反應 (PCR)、反轉錄-PCR (RT-PCR)、定量-PCR (qPCR)、微陣列分析、北方墨點法或 RNA 定序來檢測。
  39. 如請求項 1、3、5、6 及 9 至 38 中任一項之方法，其中該 T 細胞增生標記係在 T 細胞中檢測。
  40. 如請求項 39 之方法，其中該 T 細胞為 MKI67 +。
  41. 如請求項 1、3、5、6 及 9 至 40 中任一項之方法，其中該參考含量為在向該個體投予該雙特異性抗體之前從該個體獲得的生物樣品中判定的該 T 細胞增生標記之含量。
  42. 如請求項 1、3、5、6 及 9 至 41 中任一項之方法，其中該參考含量為在向該個體投予該雙特異性抗體之前從該個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 之含量。
  43. 如請求項 2、4 及 7 至 42 中任一項之方法，其中該 MKI67+ T 細胞係藉由 FC、西方墨點法、ELISA、MS、IF 或 IHC 來檢測。
  44. 如請求項 2、4 及 7 至 43 中任一項之方法，其中該 MKI67 +T 細胞係用 MKI67 抗體來檢測。
  45. 如請求項 44 之方法，其中該 MKI67 抗體為單株 Ki-67 或 MIB-1 抗體。
  46. 如請求項 2、4 及 7 至 45 中任一項之方法，其中該參考數量為在向該個體投予該雙特異性抗體之前從該個體獲得的生物樣品中判定的 MKI67 +T 細胞之數量。
  47. 如請求項 2、4 及 7 至 46 中任一項之方法，其中該 T 細胞係分化簇 8 (CD8) 陽性 (CD8 +)。
  48. 如請求項 2、4 及 7 至 47 中任一項之方法，其中該 T 細胞係顆粒酶 B (Gzb) 陽性 (Gzb+)。
  49. 如請求項 1 至 48 中任一項之方法，其中該生物樣品為血液、血清或血漿。
  50. 如請求項 1 至 49 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第一結合域之抗 FcRH5 臂，該第一結合域包含下列六個高度可變區 (HVR)： (a)   HVR-H1，其包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列； (b)   HVR-H2，其包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列； (c)   HVR-H3，其包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列； (d)   HVR-L1，其包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列； (e)   HVR-L2，其包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；以及 (f)   HVR-L3，其包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。
  51. 如請求項 1 至 50 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第一結合域之抗 FcRH5 臂，該第一結合域包含：(a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
  52. 如請求項 51 之方法，其中該第一結合域包含含有 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列的 VL 域。
  53. 如請求項 1 至 52 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第二結合域之抗 CD3 臂，該第二結合域包含下列六個 HVR： (a)   HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列； (b)   HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列； (c)   HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列； (d)   HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列； (e)   HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；以及 (f)   HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。
  54. 如請求項 1 至 53 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第二結合域之抗 CD3 臂，該第二結合域包含：(a) VH 域，其包含與 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
  55. 如請求項 54 之方法，其中該第二結合域包含含有 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列的 VL 域。
  56. 如請求項 1 至 55 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含：抗 FcRH5 臂，其包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)；以及抗 CD3 臂，其包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，且其中： (a)   H1 包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列； (b)   L1 包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列； (c)   H2 包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；且 (d)   L2 包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
  57. 如請求項 1 至 56 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含去醣基化 (aglycosylation) 位點突變。
  58. 如請求項 57 之方法，其中該去醣基化位點突變降低該雙特異性抗體之效應功能。
  59. 如請求項 57 或 58 之方法，其中該去醣基化位點突變為取代突變。
  60. 如請求項 59 之方法，其中該雙特異性抗體包含在 Fc 區中降低效應功能的取代突變。
  61. 如請求項 1 至 60 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為單株抗體。
  62. 如請求項 1 至 61 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為人源化抗體。
  63. 如請求項 1 至 55 及 57 至 62 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為嵌合抗體。
  64. 如請求項 1 至 55 及 57 至 63 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為結合 FcRH5 及 CD3 的抗體片段。
  65. 如請求項 64 之方法，其中該抗體片段係選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 及 (Fab') 2片段。
  66. 如請求項 1 至 63 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為全長抗體。
  67. 如請求項 1 至 63 及 66 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為 IgG 抗體。
  68. 如請求項 67 之方法，其中該 IgG 抗體為 IgG 1抗體。
  69. 如請求項 1 至 55 及 57 至 68 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含一個或多個重鏈恆定域，其中該一個或多個重鏈恆定域係選自第一 CH1 (CH1 1) 域、第一 CH2 (CH2 1) 域、第一 CH3 (CH3 1) 域、第二 CH1 (CH1 2) 域、第二 CH2 (CH2 2) 域及第二 CH3 (CH3 2) 域。
  70. 如請求項 69 之方法，其中該一個或多個重鏈恆定域中之至少一者與另一重鏈恆定域配對。
  71. 如請求項 69 或 70 之方法，其中該 CH3 1域及該 CH3 2域各包含隆凸或腔窩，且其中在該 CH3 1域中的該隆凸或腔窩分別可定位於在該 CH3 2域中的該腔窩或隆凸中。
  72. 如請求項 71 之方法，其中該 CH3 1域及該 CH3 2域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。
  73. 如請求項 69 至 72 中任一項之方法，其中該 CH2 1域及該 CH2 2域各包含隆凸或腔窩，且其中在該 CH2 1域中的該隆凸或腔窩分別可定位於在該 CH2 2域中的該腔窩或隆凸中。
  74. 如請求項 73 之方法，其中該 CH2 1域及該 CH2 2域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。
  75. 如請求項 72 之方法，其中該抗 FcRH5 臂包含該隆凸且該抗 CD3 臂包含該腔窩。
  76. 如請求項 75 之方法，其中該抗 FcRH5 臂之 CH3 域包含含有 T366W 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之隆凸，且該抗 CD3 臂之 CH3 域包含含有 T366S、L368A 及 Y407V 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之腔窩。
  77. 如請求項 1 至 76 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體作為單一療法投予該個體。
  78. 如請求項 1 至 76 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體作為組合療法投予該個體。
  79. 如請求項 78 之方法，其中該雙特異性抗體與一種或多種額外治療劑同時投予該個體。
  80. 如請求項 78 之方法，其中該雙特異性抗體在投予一種或多種額外治療劑之前投予該個體。
  81. 如請求項 78 之方法，其中該雙特異性抗體在投予一種或多種額外治療劑之後投予該個體。
  82. 如請求項 81 之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之托珠單抗 (tocilizumab)。
  83. 如請求項 82 之方法，其中托珠單抗係藉由靜脈內輸注投予該個體。
  84. 如請求項 82 或 83 之方法，其中： (a) 該個體體重 ≥ 100 kg，且托珠單抗係以 800 mg 之劑量投予該個體； (b) 該個體體重 ≥ 30 kg 且 ＜ 100 kg，且托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量投予該個體；或 (c) 該個體體重 ＜ 30 kg，且托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量投予該個體。
  85. 如請求項 82 至 84 中任一項之方法，其中托珠單抗係在投予該雙特異性抗體之前 2 小時投予該個體。
  86. 如請求項 79 至 81 中任一項之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之 IMiD、達雷木單抗 (daratumumab) 或 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法。
  87. 如請求項 1 至 86 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係藉由靜脈內輸注投予該個體。
  88. 如請求項 1 至 86 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係經皮下投予該個體。
  89. 如請求項 1 至 88 中任一項之方法，其中該個體具有細胞激素釋放症候群 (CRS) 事件，且該方法進一步包含在中止用該雙特異性抗體治療的同時治療該 CRS 事件之症狀。
  90. 如請求項 89 之方法，其中該方法進一步包含向該個體投予有效量之托珠單抗以治療該 CRS 事件。
  91. 如請求項 90 之方法，其中托珠單抗係以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予該個體。
  92. 如請求項 90 或 91 之方法，其中該 CRS 事件在治療該 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，該方法進一步包含向該個體投予一個或多個額外劑量之托珠單抗以控制 (manage) 該 CRS 事件。
  93. 如請求項 92 之方法，其中該一個或多個額外劑量之托珠單抗係以約 8 mg/kg 之劑量經靜脈內投予該個體。
  94. 如請求項 81 之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之皮質類固醇。
  95. 如請求項 94 之方法，其中該皮質類固醇係經靜脈內投予該個體。
  96. 如請求項 94 或 95 之方法，其中該皮質類固醇為甲基培尼皮質醇 (methylprednisolone)。
  97. 如請求項 96 之方法，其中甲基培尼皮質醇係以約 80 mg 之劑量投予。
  98. 如請求項 94 或 95 之方法，其中該皮質類固醇為地塞米松 (dexamethasone)。
  99. 如請求項 98 之方法，其中地塞米松係以約 20 mg 之劑量投予。
  100. 如請求項 81 及 94 至 99 中任一項之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之乙醯胺酚 (acetaminophen) 或撲熱息痛 (paracetamol)。
  101. 如請求項 100 之方法，其中乙醯胺酚或撲熱息痛係以在約 500 mg 至約 1000 mg 之間的劑量投予。
  102. 如請求項 100 或 101 之方法，其中乙醯胺酚或撲熱息痛係經口服投予該個體。
  103. 如請求項 81 及 94 至 102 中任一項之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之苯海拉明 (diphenhydramine)。
  104. 如請求項 103 之方法，其中苯海拉明係以在約 25 mg 至約 50 mg 之間的劑量投予。
  105. 如請求項 103 或 104 之方法，其中苯海拉明係經口服投予該個體。
  106. 如請求項 1 至 105 中任一項之方法，其中該 MM 為復發性或難治性 (R/R) MM。
  107. 如請求項 106 之方法，其中個體已接受至少三種針對該 MM 之先前治療線 (prior line of treatment)。
  108. 如請求項 107 之方法，其中該個體已接受至少四種針對該 MM 之先前治療線。
  109. 如請求項 106 至 108 中任一項之方法，其中該個體接觸過於包含蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物 (IMiD) 及/或抗 CD38 治療劑之先前治療。
  110. 如請求項 109 之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米 (bortezomib)、卡非佐米 (carfilzomib) 或伊沙佐米 (ixazomib)。
  111. 如請求項 109 之方法，其中該 IMiD 為沙利度胺 (thalidomide)、來那度胺 (lenalidomide) 或泊馬度胺 (pomalidomide)。
  112. 如請求項 109 之方法，其中該抗 CD38 治療劑為抗 CD38 抗體。
  113. 如請求項 112 之方法，其中該抗 CD38 抗體為達雷木單抗、MOR202 或伊沙妥昔單抗 (isatuximab)。
  114. 如請求項 113 之方法，其中該抗 CD38 抗體為達雷木單抗。
  115. 如請求項 106 至 114 中任一項之方法，其中該個體已接觸過包含以下之先前治療：抗 SLAMF7 治療劑、出核抑制劑 (nuclear export inhibitor)、組蛋白去乙醯酶 (HDAC) 抑制劑、自體幹細胞移植 (ASCT)、雙特異性抗體、抗體-藥物結合物 (ADC)、CAR-T 細胞療法或 BCMA 定向療法。
  116. 如請求項 115 之方法，其中該抗 SLAMF7 治療劑為抗 SLAMF7 抗體。
  117. 如請求項 116 之方法，其中該抗 SLAMF7 抗體為埃羅妥珠單抗 (elotuzumab)。
  118. 如請求項 115 之方法，其中該出核抑制劑為塞利尼索 (selinexor)。
  119. 如請求項 115 之方法，其中該 HDAC 抑制劑為帕比司他 (panobinostat)。
  120. 如請求項 115 之方法，其中該 BCMA 定向療法為靶向 BCMA 之抗體-藥物結合物。
  121. 一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包含： (a)判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量； (b)將該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之該含量與參考含量進行比較，其中相對於該參考含量，該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應的個體；以及 (c)若相對於該參考含量，該 T 細胞增生標記之該含量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。
  122. 一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包含： (a)判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的增生標記 Ki-67 陽性 (MKI67 +) T 細胞之數量； (b)將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之該數量與參考數量進行比較，其中相對於該參考數量，該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應的個體；以及 (c)若相對於該參考數量，該個體的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之該數量增加，則繼續向該個體投予該雙特異性抗體。
  123. 一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包含監測該個體對治療的反應之步驟，該監測包含： (a)判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；以及 (b)將該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之該含量與參考含量進行比較，其中相對於該參考含量，該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之含量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應的個體， 從而監測該個體對用該雙特異性抗體治療的反應。
  124. 一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包含監測該個體對治療的反應之步驟，該監測包含： (a)判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；以及 (b)將該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之該數量與參考數量進行比較，其中相對於該參考數量，該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量增加，則將該個體識別為對該雙特異性抗體有反應的個體， 從而監測該個體對用該雙特異性抗體治療的反應。
  125. 一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包含評定該個體對治療的反應之步驟，該評定包含： (a)判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的 T 細胞增生標記之含量；以及 (b)基於該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之該含量與參考含量之比較，維持、調整或停止對該個體之該治療， 其中該生物樣品中的該 T 細胞增生標記之該含量與該參考含量相比的變化指示對用該雙特異性抗體治療的反應。
  126. 一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其用於治療患有 MM 的個體，該治療包含評定該個體對治療的反應之步驟，該評定包含： (a)判定在投予該雙特異性抗體後的時間點從該個體獲得的生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之數量；以及 (b)基於該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之該數量與參考數量之比較，維持、調整或停止對該個體之該治療， 其中該生物樣品中的 MKI67 +T 細胞之該數量與該參考數量相比的變化指示對用該雙特異性抗體治療的反應。
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