TW202426432A

TW202426432A - ２－取代哌啶衍生物、其製備方法和醫藥用途

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Publication number: TW202426432A
Application number: TW112134521A
Authority: TW
Inventors: 阿維納什卡納; 馬修基爾; 怡暉朱
Original assignee: 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司; 美商翰森生物有限責任公司; 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司
Priority date: 2022-09-10
Filing date: 2023-09-11
Publication date: 2024-07-01
Also published as: EP4584255A1; KR20250065621A; JP2025530222A; MX2025002790A; CA3266935A1; AU2023339335A1; WO2024051849A1; CN119923389A

Abstract

式(I)化合物所示的2-取代哌啶衍生物，其製備方法，包括這些化合物的醫藥組成物，以及用於治療疾病或病症的藥物用途。

Description

2-取代哌啶衍生物、其製備方法和醫藥用途

本發明屬於醫藥領域，涉及2-取代哌啶衍生物，其製備方法，包含化合物的醫藥組成物，及其醫藥用途。

補體系統是先天免疫監視的一部分，在消除病原體和維持組織穩態方面發揮著關鍵作用。補體級聯可以藉由三種不同的通路激活，包括經典通路(CP)、凝集素通路(LP)和旁路通路(AP)。CP和LP分別藉由免疫複合物和甘露聚糖結合凝集素(lectin)或纖維膠凝蛋白(ficolin)與特定的微生物糖部分模式的結合在靶表面上引發。然而，AP不需要特定的引發。AP級聯由C3自發水解(空轉(tick-over))和隨後C3b在活化表面上的沉積引發。三種補體激活通路彙聚於兩個主要事件：C3裂解和C5裂解。C3轉化酶將C3分裂成C3a和C3b。C3b形成另外的AP C3轉化酶(擴增)以及C5轉化酶。C5轉化酶將C5裂解成C5a和C5b。產生的C5b引發與C6-C9形成C5b-9膜攻擊複合物(MAC)，從而藉由插入膜來裂解細菌和細胞。裂解產物C3a和C5a作為過敏毒素，藉由白細胞的活化和趨化性促進促炎反應。C3b還藉由調理素作用促進吞噬作用，在清除細菌和細胞廢物(例如免疫複合物和凋亡細胞)方面發揮著關鍵作用。(Front Immunol.2015 Jun 2；6：262.doi：10.3389/fimmu.2015.00262.eCollection 2015.Complement System Part I-Molecular Mechanisms of Activation and Regulation.Nicolas S Merle,Sarah Elizabeth Church,Veronique Fremeaux-Bacchi,Lubka T Roumenina)。AP藉由“空轉”過程維持基礎補體活性。此外，即使是藉由其他CP或LP引發，AP藉由擴增環路也貢獻了超過80%的末端裂解通路激活(MAC形成)。(Harboe,M.,Garred,P.,Karlstrøm,E.,Lindstad,J.K.,Stahl,G.L.,Mollnes,T.E.,2009.The down-stream effects of mannan-induced lectin complement pathway activation depend quantitatively on alternative pathway amplification.Mol.Immunol.47,373-380.https：//doi.org/10.1016/j.molimm.2009.09.005)。自發激活的C3藉由與因子B(FB)結合形成C3轉化酶。在因子D將FB裂解為Bb後，C3b和Bb生成AP C3轉化酶(C3bBb)。新形成的C3bBb裂解更多的C3以產生更多的AP C3轉化酶，導致補體級聯放大。由於AP在幾秒鐘內即可發揮完整的補體活性，因此如果控制不當，可能會導致正常組織損傷。(J Clin Invest.2020 May 1；130(5)：2152-2163.doi：10.1172/JCI136094.Complementopathies and precision medicine.Eleni Gavriilaki,Robert A Brodsky)。補體激活失調已被證明與多種器官的疾病有關，包括陣發性睡眠性血紅蛋白尿、年齡相關性黃斑變性、類風濕性關節炎、溶血性尿毒癥綜合症、重症肌無力和C3腎小球腎炎。(J Clin Invest.2020 May 1；130(5)：2152-2163.doi：10.1172/JCI136094.)。因此，藉由抑制FB來控制AP可能是限制補體通路過度激活的有效策略。

目前，還沒有批准用於調節補體通路的小分子。在以下公開中描述了因子B抑制劑的示例：Advanced Vision Therapies Inc.的專利公開W02008/106644，標題為“Treatment of diseases characterized by inflammation”；Wellstate Immunotherapeutics的專利公開WO2012/151468，標題為“Complement Factor B analogs and their uses”；William Marsh Rice University的專利公開WO2014/035876，標題為“Heat-inactivated Complement Factor B compositions and methods”；Muse.Foundation for Research Development的專利公開US1999/023485，標題為“Blocking factor b to treat complement-mediated immune disease”；和Novartis的專利公開WO2013/192345和US2015/126592，標題為“Complement pathway modulators and uses thereof’。Novartis的專利公開WO2015/066241、US2016/311779、WO2015/009616、US2016/152605、WO2014/143638和US2016/024079中描述了另外的因子B抑制劑。因子B抑制劑的另外示例為IONIS Pharmaceuticals Inc.的專利公開WO2015/038939，標題為“Modulators of Complement Factor B”。涉及因子B抑制劑的已授權專利的示例包括US 9,452,990、US 9,676,728、US 9,682,968和US 9,475,806。

鑑於補體通路過度活躍引起的大量疾病，補體疾病患者的許多需求未被滿足。本發明的目的在於提供調節因子B並治療與補體通路失調相關的疾病的化合物。

在一個方面，本發明提供一種式(I)化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，

其中，

為飽和或不飽和環；

A為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；

L為鍵、(CR_aR_b)_p；

R_a和R_b獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R₁和R₂獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基；

R₃和R₄獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、鹵烯基、羥烷基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基和雜芳基氧基，視需要地該羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基和雜芳基氧基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個取代基取代；

R₅獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地該胺基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基的一個或多個取代基取代；

或者，兩個R₅與它們所連接的C原子一起形成環烷基或雜環基，視需要地該環烷基或雜環基被選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基的一個或多個取代基取代；

或者，兩個R₅與它們所連接的C原子一起形成碳-碳雙鍵；

R₆選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH₂)_rOR₈、-(CH₂)_rC(O)R₈、-S(O)NH烷基、-SO₂烷基、-C(O)NHSO₂烷基和-SO₂NHC(O)烷基；

R₇選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基；

R₉選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；

或者，R₉與R₆之一者一起形成飽和或不飽和環烷基或飽和或不飽和雜環基，視需要地該環烷基或雜環基被選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基的一個或多個取代基取代，另一個R₆選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH₂)_rOR₈、-(CH₂)_rC(O)R₈、-S(O)NH烷基、-SO₂烷基、-C(O)NHSO₂-烷基和-SO₂NHC(O)烷基；

R₈選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基；

p為1、2或3；

t為1、2或3；

m為1、2或3；和

n為0、1、2或3；

條件是R₃和R₄不同時為甲基。

在一些實施方案中，A為C_6-10芳基或5-10員雜芳基。

在較佳的實施方案中，A為苯基、苯并環烷基或含有1、2或3個N雜原子的5-8員雜芳基。

在更佳的實施方案中，A為

、

、

、

、

或

。

在一些實施方案中，L為鍵、CH₂。

在一些實施方案中，其中R₁和R₂獨立地選自氫。

在一些實施方案中，其中R₃和R₄獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烯基、C_1-6羥烷基、氘代C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_3-6環烷基、4-10員雜環基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、C_3-6環烷基氧基、4-10員雜環基氧基、C_6-10芳基氧基和5-10員雜芳基氧基，視需要地該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、氘代C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-6環烷基、4-10員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基一個或多個的取代基取代。

在較佳的實施方案中，R₃和R₄獨立地選自氘、鹵素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、氘代C_1-3烷氧基、C_1-3鹵烷氧基、C_3-6環烷基和C_3-6環烷基氧基，視需要地該C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、氘代C_1-3烷氧基、C_1-3鹵烷氧基被選自C_3-6環烷基、4-6員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基的一個或多個取代基取代。

在一些實施方案中，R₅獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1- ₆鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基、4-10員雜環基、C_5-10芳基和5-10員雜芳基，視需要地該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基、4-10員雜環基、C_5-10芳基和5-10員雜芳基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基的一個或多個取代基取代。

在一些實施方案中，兩個R₅與它們所連接的C原子一起形成C_3-6環烷基或含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的4-6員雜環基，其視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基的一個或多個取代基取代。

在一些實施方案中，兩個R₅與它們所連接的C原子一起形成碳-碳雙鍵。

在一些實施方案中，R₆選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基、4-10員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH₂)_rC_1-6烷氧基、-(CH₂)_rC(O)OH、-S(O)NHC_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、-C(O)NHSO₂C_1-6烷基和-SO₂NHC(O)C_1-6烷基。

在一些實施方案中，R₆為-F、-OMe、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂F、-CF₂H、-CF₃、-COOH、-C(O)NHSO₂CH₃、-S(O)NHCH₃、含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜環基或含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基。

在一些實施方案中，R₇為氫或C_1-3烷基。

在一些實施方案中，R₉選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基和含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的4-10員雜環基。

在較佳的實施方案中，R₉選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3鹵烷基、C_1-3羥烷基、C_3-6環烷基和含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的4-6員雜環基。

在更佳的實施方案中，R₉選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、甲基、乙基、環丙基、環丁基。

在一些實施方案中，R₉與R₆之一者一起形成飽和或不飽和C_3-7環烷基或飽和或不飽和的含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的3-7員雜環基，該C_3-7環烷基或3-7員雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基烷氧基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基的1個或2個取代基取代，另一個R₆選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基、4-10員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH₂)_rC_1-6烷氧基、-(CH₂)_rC(O)OH、-S(O)NHC_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、-C(O)NHSO₂C_1-6烷基和-SO₂NHC(O)C_1-6烷基。

在更佳的實施方案中，R₉與R₆之一一起形成飽和或不飽和C_4-6環烷基或飽和或不飽和的含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環基，該飽和或不飽和C_4-6環烷基或飽和或不飽和4-7員雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、 C_1-3烷基烷氧基、C_1-3烷氧基烷基、C_1-3烷硫基、C_1-3鹵烷基和C_1-3羥烷基的1個或2個取代基取代，另一個R₆選自F、-OMe、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂F、-CF₂H、-CF₃、-COOH、-C(O)NHSO₂CH₃、-S(O)NHCH₃。

在一個較佳的實施方案中，式(I)化合物可以為式(II)化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，

在一個較佳的實施方案中，式(I)化合物可以為式(III-a)-(III-b)化合物、或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，

其中，

X為CR_cR_d、NR_e、O或S；

為單鍵或雙鍵；

R_c、R_d和R_e獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基、C_3-8雜環基、C_6-10芳基和C_6-10雜芳基；

較佳地，R_c、R_d和R_e獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3鹵烷基、C_1-3羥烷基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環基、C_6-10芳基和C_6-10雜芳基；

較佳地，R_c、R_d和R_e獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、甲基、乙基；

v為0、1、2或3。

在一個較佳的實施方案中，式(I)化合物可以為式(IV-a)-(IV-f)化合物、或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，

其中，

E為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

R₁₀選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-3烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷硫基、C₁_₃鹵烷基和C_1-3羥烷基；

n為1；和，

z為0、1、2或3。

在一個較佳的實施方案中，

為

、

、

在一個較佳的實施方案中，式(I)化合物可以為式(V-a)-(V-b)化合物、或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，

其中，

M為O或CR_fR_g；

R_f和R_g獨立地選自氫、鹵素和C_1-3烷基；

較佳地，R_f和R_g獨立地選自氫、氟；

q為1、2或3；和，

s為0、1或2。

在一個較佳的實施方案中，式(I)化合物可以為式(VI-a)-(VI-l)化合物，或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，

在一個較佳的實施方案中，

為

、

、

和

；其中，

為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

。

本發明還提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量的任何式(I)-(VII-f)化合物、或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

在一些實施方案中，在上述醫藥組成物中，化合物、其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽的量為以游離鹼的重量計約0.1至95%；較佳地，為約5至70%，例如70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%。

在一些實施方案中，上述醫藥組成物被配製為片劑、膠囊、液體形式或注射劑形式。

在一些實施方案中，在上述醫藥組成物中，化合物、其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽的量為約1至1000mg；較佳地，為約1至500mg，更佳地，為約1mg、2mg、3mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。

在一些實施方案中，化合物、其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽可以藉由任何合適的施用途徑施用，例如口服、腸胃外、頰內、舌下、鼻內、直腸、鞘內或經皮施用，並且醫藥組成物相應地調整。

在一些實施方案中，化合物、其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或藥學上可接受的鹽被配製成固體或液體形式，例如糖漿、混懸劑、乳劑、片劑、膠囊、粉末、顆粒劑或錠劑。

在另一個方面，本發明涉及一種調節補體旁路通路活性的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的任何式(I)-(VI-f)化合物或包含其的醫藥組成物。

在另一個方面，本發明涉及一種治療受試者中由補體激活介導的，特別是由補體旁路通路的激活介導的病症或疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的任何式(I)-(VI-f)化合物或包含其的醫藥組成物。

在一個較佳的實施方案中，該疾病或病症選自年齡相關性黃斑變性、地圖樣萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、Vogt-Koyangi-Harada綜合症、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部雙角類天皰瘡、眼部天皰瘡、非動脈性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、神經系統疾病、多發性硬化症、中風、格林巴利綜合症、創傷性腦損傷、帕金森病、不適當或不良補體激活疾病、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、IL-2治療期間白細胞介素2誘導的毒性、炎症性疾病、自身免疫性疾病的炎症、克羅恩病、成人呼吸窘迫綜合症、心肌炎、缺血再灌注後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、體外循環或腎旁路泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物紊亂和自身免疫性疾病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗塞、肺炎、纖維性粉塵病、肺纖維化、哮喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德帕斯徹綜合症、肺血管炎、微量免疫性血管炎、免疫複合物相關炎症、抗磷脂綜合症、腎小球腎炎和肥胖。

發明詳述

說明書中引用或描述了各種出版物、文章和專利；這些參考文獻中的每一個都藉由引用整體併入本文。已經包括在本說明書中的文件、法案(act)、材料、裝置、文章等的討論是為了提供公開內容的上下文。此類討論並非承認任何或所有這些事項構成與本揭露相關的現有技術的一部分。

下面給出的是本申請中使用的術語的定義。本文未定義的任何術語均採用所屬技術領域具有通常知識者理解該術語的通常含義。

“烷基”是指包含C₁-C₂₀直鏈和支鏈基團的飽和脂肪族烴基。較佳地，烷基為具有1至12個，有時較佳1至6個，有時更佳1至4個碳原子的烷基。代表性示例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其支鏈異構體。更佳地，烷基為具有1至6個碳原子的低級烷基。代表性示例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基可以在任何可用的連接點處取代，較佳地取代基為獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷胺基、巰基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基、環烷基硫基、雜環烷基硫基和側氧基的一個或多個取代基。

“烯基”是指如上定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等，較佳C_2-20烯基，更佳C_2-12烯基，最佳C_2-6烯基。烯基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷胺基、巰基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基、環烷基硫基、雜環烷基硫基和側氧基。

“炔基”是指如上定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳參鍵的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等，較佳C_2-20炔基，更佳C_2-12炔基，最佳C_2-6炔基。炔基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。

“亞(伸)烷基”是指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其中具有2個從母體烷烴的相同碳原子或兩個不同碳原子上去除兩個氫原子而衍生的殘基。含有1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團較佳具有1至12個碳原子，更佳1至6個碳原子。亞(伸)烷基的非限制性示例包括但不限於亞甲基(- CH₂-)、1,1-亞乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂-)、1,1-亞丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亞(伸)烷基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷硫基。

“亞(伸)烯基”是指如上面所定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的亞(伸)烷基，較佳C_2-20亞(伸)烯基，更佳C_2-12亞(伸)烯基，最佳C_2-6亞(伸)烯基。亞(伸)烯基的非限制性示例包括但不限於-CH=CH-、-CH=CHCH₂-、-CH=CHCH₂CH₂-、-CH₂CH=CHCH₂-等。亞(伸)烯基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。

“亞(伸)炔基”是指如上面所定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳參鍵的炔基，較佳C_2-20亞(伸)炔基，更佳C_2-12亞(伸)炔基，最佳C_2-6亞(伸)炔基。亞(伸)炔基的非限制性示例包括但不限於-CH≡CH-、-CH≡CHCH₂-、-CH≡CHCH₂CH₂-、-CH₂CH≡CHCH₂-等。亞(伸)炔基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷基硫基。

“環烷基”是指飽和的和/或部分不飽和的單環或多環烴基，其具有3至20個碳原子，較佳3至12個碳原子，更佳3至10個碳原子，最佳3至8個碳原子或3至6個碳原子。單環環烷基的代表性示例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括具有螺環、稠環或橋環的環烷基。

“螺環烷基”是指5至20員多環基團，環藉由一個共同的碳原子(稱為螺原子)連接，其中一個或多個環可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳地，螺環烷基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據共同的螺原子數，將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的代表性示例包括但不限於以下取代基：

“稠環烷基”是指5至20員多環烴基，其中系統中的每個環與另一個環共享一對相鄰的碳原子，其中一個或多個環可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳地，稠環烷基為6 至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據環數目，將稠環烷基分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳雙環或三環稠環烷基，更佳5員/5員或5員/6員雙環稠環烷基。稠環烷基的代表性示例包括但不限於以下取代基：

“橋環烷基”是指5至20員多環烴基，其中系統中每兩個環共享兩個不相連的碳原子。這些環可以具有一個或多個雙鍵，但沒有完全共軛的π電子系統。較佳地，橋環烷基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據環數目，將橋環烷基分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳雙環、三環或四環橋環烷基，更佳雙環或三環橋環烷基。橋環烷基的代表性示例包括但不限於以下取代基：

環烷基可以與芳基、雜芳基或雜環烷基的環稠合，其中與母體結構鍵合的環為環烷基。代表性示例包括但不限於茚滿基乙酸、四氫萘、苯并環庚基等。環烷基為視需要被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個取代基，該取代基獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷胺基、巰基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基、環烷基硫基、雜環烷基硫基和側氧基。代表性示例包括但不限於以下取代基：

“雜環基”是指3至20員飽和的和/或部分不飽和的單環或多環烴基，其具有一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個選自N、O和S(O)_m(其中m為0、1或2)的雜原子作為環原子，但環中不包含-O-O-、-O-S-或-S-S-，其餘環原子為C。較佳地，雜環基為具有1至4個雜原子的3至12員雜環基，更佳具有1至3個雜原子的3至10員雜環基，最佳具有1至2個雜原子的5至6員雜環基。單環雜環基的代表性示例包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括具有螺環、稠環或橋環的雜環基。

“螺雜環基”是指5至20員多環雜環基，環藉由一個共同的碳原子(稱為螺原子)連接，其中該環具有一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個選自N、O和S(O)_m(其中m為0、1或2)的雜原子作為環原子，其餘環原子為C，其中一個或多個環可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳地，螺雜環基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據共同的螺原子數，將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的代表性示例包括但不限於以下取代基：

“稠雜環基”是指5至20員多環雜環基，其中系統中的每個環與另一個環共享一對相鄰的碳原子，其中一個或多個環可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中該環具有一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個選自N、O和S(O)_p(其中p為0、1或2)的雜原子作為環原子，其餘環原子為C。較佳地，稠雜環基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據環數目，將稠雜環基分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳雙環或三環稠雜環基，更佳5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的代表性示例包括但不限於以下取代基：

“橋雜環基”是指5至14員多環雜環烷基，其中系統中每兩個環共享兩個不相連的原子，該環可以具有一個或多個雙鍵，但不具有完全共軛的π電子系統，該環具有一個或多個選自N、O和S(O)_m(其中m為0、1或2)的雜原子作為環原子，其餘環原子為C。較佳地，橋雜環基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據環數目，將橋雜環基分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳雙環、三環或四環橋雜環基，更佳雙環或三環橋雜環基。橋雜環基的代表性示例包括但不限於以下取代基：

該雜環基的環可以與芳基、雜芳基或環烷基的環稠合，其中與母體結構鍵合的環為雜環基。代表性示例包括但不限於以下取代基：

和

等。

雜環基為視需要被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。

“芳基”是指6至14員全碳單環或多環稠合環(“稠合”環系統是指系統中的每個環與系統中的另一個環共享一對相鄰的碳原子)基團，並且具有完全共軛的π電子系統。較佳地，芳基為6至10員，例如苯基和萘基，最佳苯基。芳基可以與雜芳基、雜環基或環烷基的環稠合，其中與母體結構鍵合的環為芳基。代表性示例包括但不限於以下取代基：

芳基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個取代基，該取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、統基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。

“雜芳基”是指具有1至4個選自O、S和N的雜原子作為環原子且具有5至14個環原子的芳基系統。較佳地，雜芳基為5至10員，更佳5或6員，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、異噁唑基等。雜芳基可以與芳基、雜環基或環烷基的環稠合，其中與母體結構鍵合的環為雜芳基。代表性示例包括但不限於以下取代基：

雜芳基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個取代基，該取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。

“烷氧基”是指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)基團，其中烷基如上面所定義。代表性示例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。烷氧基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個取代基，該取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。

“鹵烷氧基”是指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上面所定義。

本發明的氫原子可以被其同位素氘取代。本發明實施例的化合物中的任何氫原子也可以被氘原子取代。

“鍵”是指共價鍵，符號為“-”。

“羥烷基”是指被羥基取代的烷基，其中烷基如上面所定義。

“羥基(hydroxyl)”或“羥基(hydroxy)”是指-OH基團。

“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴或碘原子。

“胺基”是指-NH₂基團。

“氰基”是指-CN基團。

“硝基”是指-NO₂基團。

“側氧基”是指=O基團。

“羧基”是指-C(O)OH基團。

“烷氧基羰基”是指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)基團，其中烷基和環烷基如上面所定義。

當陳述基團或取代基“獨立地選自”(及其變體)選擇列表時，這意味著對任何一個此類基團或取代基的選擇不決定對任何其他一個此類基團或取代基的選擇。作為說明，但不作為限制，術語“A和B獨立地選自a和b”或“A和B各自獨立地選自a和b”意在涵蓋選擇，其中A為a且B為a，A為b且B為b，A為a且B為b，和A為b且B為a。

“視需要的”或“視需要地”是指隨後描述的事件或情況可以但不必須發生，並且該描述包括事件或情況發生或不發生的狀況。例如，“視需要地被烷基取代的雜環基”是指烷基可以但不是必須存在，該描述包括雜環基被烷基取代和雜環基未被烷基取代的情況。

“取代的”是指基團中的一個或多個氫獨立地被相應數量的取代基取代。在一些實施方案中，此類氫的數量最多為5個。在其他實施方案中，其為1至3個。不言而喻，取代基僅存在於它們可能的化學位置上。所屬技術領域具有通常知識者藉由實驗或理論無需付出過多的努力就能夠確定取代是否可能。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯屬)的組合可能是不穩定的。

“醫藥組成物”是指一種或多種本發明所述的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或前藥與其他化學組分如生理學上/藥學上可接受的載體和賦形劑的混合物。醫藥組成物的目的在於促進化合物對生物體的施用，有利於活性成分的吸收，從而發揮生物活性。

“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，該鹽在哺乳動物中使用時是安全有效的，並具有相應的生物學活性。

實施例

以下實施例用於闡明本發明，但不應認為這些實施例限制本發明的範圍。本發明實施例中對實驗方法的具體條件如無特別說明，則一般按照常規條件或原料和產品生產廠家的推薦條件。未標明具體來源的試劑均為市售常規試劑。

藉由核磁共振(NMR)和/或質譜(MS)鑑定每個化合物的結構。NMR化學位移(δ)以10^-6(ppm)給出。NMR由Varian Mercury 300MHz Bruker Avance III 400MHz儀器測定。所使用的溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)和氘代甲醇(CD₃OD)。

高效液相色譜法(HPLC)在Agilent 1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)上測定。液相色譜質譜法(LCMS)在 Agilent 1200高壓液相色譜質譜聯用儀(Sunfire C18 4.6*50mm 3.5um色譜管柱)和Agilent 19091S-433 HP-5高壓液相色譜質譜聯用儀(XBridge C18 4.6*50mm 3.5um色譜管柱)上測定。

手性高效液相色譜法(HPLC)在SFC Thar 80 & 150 & 200(Waters)上測定。

ATP酶抑制的平均率和IC₅₀值由Victor Nivo多模式讀板儀(PerkinElmer，美國)測定。

薄層色譜法所使用的薄層矽膠板為煙臺新諾矽膠板。TLC中使用的板的尺寸為0.15至0.2mm，用於產品純化的薄層色譜法中使用的板的尺寸為0.4至0.5mm。

管柱色譜法一般使用青島海洋200至300目矽膠作為載體。

本發明已知的原料可以藉由現有技術中常規的合成方法製備，或者可以購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc或達瑞化學有限公司等。

除非在實施例中另有說明，以下反應均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

術語“氬氣氛”或“氮氣氛”是指反應燒瓶配備有具有1L氬氣或氮氣的氣球。

術語“氫氣氛”是指反應燒瓶配備有具有1L氫氣的氣球。

MS為質譜法，其中(+)是指正模式，通常給出M+1(或M+H)吸收，其中M=分子質量。

合成過程：

4-(氯甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯Int A的合成過程

在室溫，在氮氣下，向4-(羥甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(CAS：1644667-10-6-950mg,3.45mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中一次性加入(氯亞甲基)二甲基氯化亞胺(711mg,5.56mmol)，將混合物在該溫度下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，然後用5% NaHCO₃水溶液淬滅。用CH₂Cl₂(3 x 20mL)萃取混合物。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。獲得粗產物4-(氯甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯Int A(900mg)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M-Cl]⁺ C₁₆H₂₀NO₃計算，274.1；實測，274.1。

3,3-二氟-1’-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2”,3”-二氫二螺[環丁烷-1,4’-哌啶-2’,1”-茚]-5”-羧酸的合成過程

步驟1

將1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(750mg,3.94mmol)、3-((三甲基甲矽烷基)-甲基)丁-3-烯-1-胺(1.12g，7.10mmol)和AcOH(355mg，5.91mmol)的MeOH溶液在50℃攪拌40小時。將反應混合物用飽和NaHCO₃溶液中和，然後用DCM(50mLx3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速管柱色譜法純化(PE/EtOAc=1/1)，得到化合物a(860mg，85%)，為黑色油狀物。MS：m/z=258.1(M+1,ESI+)。

步驟2

在0℃，在氮氣下，向攪拌的4’-亞甲基-2,3-二氫螺[茚-1,2’-哌啶]-5-羧酸甲酯(820mg,3.19mmol)和K₂CO₃(1.32g,9.56mmol)的THF(10mL)溶液中滴加Cbz-Cl(815mg,4.78mmol)。將反應混合物在25℃攪拌16小時。將反應混合物用NaHCO₃溶液(30mL)猝滅，然後用 EtOAc(30mLx3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速管柱色譜法純化(PE/EtOAc=5/1)，得到4’-亞甲基-2,3-二氫螺[茚-1,2’-哌啶]-1’,5-二羧酸1’-苄基5-甲基酯b(1.05g,84%)，為無色油狀物。MS：m/z=391.9(M+1,ESI+)。

步驟3

在20℃，在氮氣氛下，向Cu-Zn(3.5g,3% Cu)和4’-亞甲基-2,3-二氫螺[茚-1,2’-哌啶]-1’,5-二羧酸甲酯b(1.0g,2.4mmol,1.0當量)在二噁烷(20mL,20V)的混懸液中在30分鐘內加入三氯乙醯氯(4.4g，24mmol，10當量)。將混合物加熱至35℃持續3小時。用NH₄Cl溶液淬滅反應混合物。濾出固體，將濾液用乙酸乙酯(30mL x 3,30V)萃取，用鹽水(40mL，40V)洗滌。將合併的濾液用Na₂SO₄乾燥，真空濃縮，得到油狀粗產物2,2-二氯-3-側氧-2”,3”-二氫二螺[環丁烷-1,4’-哌啶-2’,1”-茚]-1’,5”-二羧酸1’-苄基5”-甲基酯c(1.2g粗品)，其不做進一步純化即用於下一步驟。LCMS(m/z)：[M+H]⁺ C₂₆H₂₆Cl₂NO₅計算，502.1；實測，502.3。

步驟4

在室溫，向2,2-二氯-3-側氧-2”,3”-二氫二螺[環丁烷-1,4’-哌啶-2’,1”-茚]-1’,5”-二羧酸1’-苄基5”-甲基酯c(1.2g，粗品)的MeOH(50mL)溶液中加入NH₄Cl(2.6g，48mmol)和鋅(1.6g，24mmol)。將反應混合物在60℃攪拌2小時，然後過濾。將濾液真空濃縮，將殘餘物藉由矽膠快速管柱色譜法(乙酸乙酯：石油醚=2/1)純化，得到產物3-側氧-2",3"-二氫二螺[環丁烷-1,4'-哌啶-2',1"-茚]-1',5"-二羧酸1’-苄基5”-甲基酯d，為油狀物(500mg，兩步產率50%)。LCMS(m/z)：[M+H]⁺ C₂₆H₂₈NO₅計算，434.2；實測，434.0。

步驟5

在0℃，將3-側氧-2",3"-二氫二螺[環丁烷-1,4'-哌啶-2',1"-茚]-1',5"-二羧酸1’-苄基5”-甲基酯d(500mg,1.15mmol)溶解在BAST(1.5mL)中。將反應混合物在50℃攪拌12小時。將反應物冷卻至室溫並加入15mL乙酸乙酯。將反應混合物非常小心地倒入冰(20mL)中。將殘餘物用二氯甲烷(30mL X 3)萃取，用鹽水(30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥。將濾液真空濃縮，藉由矽膠快速管柱色譜法(乙酸乙酯：石油醚=1/5)純化，得到產物3,3-二氟-2”,3”-二氫二螺[環丁烷-1,4’-哌啶-2’,1”-茚]-1’,5”-二羧酸1’-苄基5”-甲基酯e，為油狀物(300mg，產率57%)。LCMS(m/z)：[M+H]⁺ C₂₆H₂₈F₂NO₄計算，456.2；實測，456.0。

步驟6

在25℃，向攪拌的3,3-二氟-2”,3”-二氫二螺[環丁烷-1,4’-哌啶-2’,1”-茚]-1’,5”-二羧酸1’-苄基5”-甲基酯e(240mg,0.527mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd(OH)₂/C(100mg)。在25℃，在H₂下，將反應混合物攪拌2小時。過濾後，將溶液真空濃縮，得到3,3-二氟-2”,3”-二氫二螺[環丁烷-1,4’-哌啶-2’,1”-茚]-5”-羧酸甲酯f，為油狀物(155mg，產率92%)。LCMS(m/z)：[M+H]⁺ C₁₈H₂₂F₂NO₂計算，322.1；實測，322.1。

步驟7

將3,3-二氟-2”,3”-二氫二螺[環丁烷-1,4’-哌啶-2’,1”-茚]-5”-羧酸甲酯f(155mg,0.48mmol)、4-(氯甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(180mg,0.58mmol)、Cs₂CO₃(471mg,1.45mmol)和NaI(109mg,0.72mmol)的乙腈(3mL)溶液在80℃攪拌2小時。過濾後，將溶液真空濃縮，將殘餘物藉由矽膠快速管柱色譜法純化(PE/EtOAc=10/1)，得到1’-((1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3,3-二氟-2”,3”-二氫二螺[環丁烷-1,4’-哌啶-2’,1”-茚]-5”-羧酸甲酯g(180mg,63%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]⁺ C₃₄H₄₁F₂N₂O₅計算，595.1；實測，595.1。

步驟8

在60℃，將1’-((1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3,3-二氟-2”,3”-二氫二螺[環丁烷-1,4’-哌啶-2’,1”-茚]-5”-羧酸甲酯(180mg,0.30mmol)和NaOH(60mg,1.51mmol)的MeOH/THF/H₂O(1/1/0.2mL)溶液攪拌1小時。將反應混合物用飽和檸檬酸溶液中和，然後用DCM/MeOH(10/1，20mLx3)萃取。將合併的有機層真空濃縮，將殘餘物藉由製備HPLC(乙腈-H₂O，0.1% FA)和SFC(管柱：CHIRALPAK AD-H 250mm x 20mm，5μm；流動相：40% EtOH[0.2% NH₄OH]在CO₂中；流速：12.5mL/min；管柱溫：38℃，保留時間=3.54min)純化，獲得實施例1異構體1(36.27mg，25%)，藉由製備HPLC(乙腈-H₂O，0.1% FA)和SFC(管柱：CHIRALPAK AD-H 250mm x 20mm，5μm；流動相：40% EtOH[0.2% NH₄OH]在CO₂中；流速：12.5mL/min；管柱溫：38℃，保留時間=4.75min)純化，獲得實施例1異構體2(42.33mg，29%，白色固體)，為甲酸鹽。MS：m/z=481.0(M+1,ESI+)。

實施例1異構體1：¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.08(m,1H),7.98(s,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.28(d,J=3.1Hz,1H),6.70(s,1H),6.23(d,J=3.0Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),4.02-3.89(m,1H),3.65(s,3H),3.52-3.41(m,2H),3.27-3.11(m,2H),2.95-2.75(m,2H),2.73-2.60(m,1H),2.56-2.42(m,6H),2.40-2.29(m,1H),2.11-1.94(m,3H)。

實施例1異構體2：¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.44(s,1H),8.14-8.08(m,1H),8.01(s,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=3.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.24(d,J=3.1Hz,1H),4.17-4.08(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.64(s,3H),3.56-3.47(m,2H),3.28-3.14(m,2H),2.98-2.77(m,2H),2.75-2.64(m,1H),2.58-2.44(m,6H),2.43-2.29(m,1H),2.14-1.96(m,3H)。

使用上述酯水解過程並使用適當的起始材料合成以下實施例：

生物學實施例1、藉由TR-FRET進行的因子B結合測定材料和試劑

1.重組人因子B催化結構域(a.a.470-764，C端組胺酸標記，內部生產)

2.5X激酶緩衝液A(Thermo Fisher，CAT#PV3189)

3.LANCE Eu-W1024抗-6xHis抗體(PerkinElmer，CAT#ADO401)

4.探針(TRFRET_tool 2，在WO 2015/009616中報導)

5.DMSO(Thermo Fisher Scientific)

6.化合物-在DMSO中的10mM儲備液

7.Victor Nivo多模式酶標儀(PerkinElmer)

8.OptiPlate-384，白色不透明384孔微孔板(PerkinElmer，CAT#6007290)

實驗過程

使用時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)技術測定每種測試化合物的因子B結合親和力。將10nM重組組胺酸標記因子B催化結構域、不同濃度的抑制劑、4nM LANCE Eu-W1024抗-6xHis抗體和100nM TRFRET_tool2示蹤劑在1X激酶緩衝液A中孵育1小時。藉由將5μL測試化合物、5μL因子B/抗體混合物和5μL示蹤劑加入到白色不透明384孔測定板中，在15μL的反應體積中進行測量。在具有340nm激發波長和615和665nm檢測波長的讀板器上讀取TR-FRET信號。藉由對不同濃度的化合物測量TR-FRET信號，並在GraphPad Prism中使用具有可變斜率模型的四參數劑量-反應抑制曲線繪製相對螢光發射比(665nm/615nm)與抑制劑濃度的關係圖，以由[化合物]相對於發射比估計IC₅₀，來測定每種化合物的結合親和力。

藉由上述測定法測定本發明化合物對重組因子B催化結構域的結合親和力，IC₅₀值(nM)見下表。

在上述測定中測試本發明的實施例化合物，顯示對人因子B的IC₅₀(nM)為0.5至250nM。

生物學實施例2、藉由表面電漿共振(SPR)測定的因子B抑制劑的目標保留時間

材料和試劑

1、重組人因子B催化結構域(a.a.470-764，C端組胺酸標記，內部生產)

2、PBS-P+緩衝液10X(Cytiva,CAT#28995084)

3、Series S Sensor Chip NTA(Cytiva,CAT#BR100532)

4、胺偶聯試劑盒(Cytiva，CAT#BR100050)

5、DMSO(Millipore Sigma,CAT#34869-1L)

6、Greiner 96孔板，聚丙烯(Sigma-Aldrich，CAT#M7310-100EA)

7、微孔板箔，96孔(Cytiva，CAT#28975816)

8.Biacore 8k(Cytiva)

實驗過程

使用1X PBS-P+緩衝液裝填Biacore 8k儀器，然後對接Cytiva NTA芯片。使用1X PBS-P+緩衝液[20mM磷酸鹽緩衝液，含2.7mM KCl、137mM NaCl和0.05%(v/v)吐溫-20]，將重組人因子B催化結構域固定在NTA芯片上，達到約5000共振單位(RU)的水平。藉由胺偶聯試劑盒，將蛋白質配體進一步交聯到傳感器芯片表面。在室溫進行固定化和結合實驗。

將緩衝液更換為含2%(v/v)DMSO的1X PBS-P+緩衝液，然後以30μl/min的流速進行至少30分鐘的預運行，以獲得穩定的表面。藉由0.8至200nM、12.5至400nM、4.1至1,000nM或41至10,000nM(取決於效力)的增加濃度的化合物的六次連續注射的單循環動力學(或八次連續注射的多循環動力學)，測定化合物的動力學常數。以60秒每個濃度的結合時間和300秒的解離時間進行單循環動力學實驗(或對於多循環動力學實驗120秒的解離時間)。使用30μl/min的流速。在注射化合物之前，在相同條件下進行空白運行。

藉由使用雙重參考的方法，使用Biacore Insight Evaluation Software分析SPR傳感圖。將所得的曲線用1：1結合模型擬合。將重複的動力學常數(ka、kd、KD)平均化。根據解離常數kd，用公式tR=1/kd 計算保留時間(tR)。根據解離常數kd，用公式t1/2=ln2/kd計算結合半衰期(t1/2)。

在上述測定中測試本發明的實施例化合物，顯示對人因子B的K_D(nM)為0.5至250nM。

生物學實施例3、人MAC沉積的抑制

為了量化補體旁路通路的LPS激活後化合物對補體蛋白沉積的抑制作用，採用AP沉積測定。化合物的測試濃度從11.1μM或3.70μM開始，在DMSO中稀釋3倍，產生8個濃度點，每個濃度在技術上一式三份進行測試。將人血清與測試化合物在含有5mM MgCl2 10mM EGTA的GVB緩衝液中混合，並加入至LPS包被的黑色Maxisorp板中。孵育一段時間後，將板倒置，用ELISA檢測與LPS結合的補體蛋白。使用檢測人C5b-9的一抗，然後使用兼容的HRP偶聯二抗。使用Quantablu螢光過氧化物酶受質試劑盒檢測過氧化物酶活性，使用i3x讀板器在340nm/435nm處測量螢光，以確定旁路通路補體蛋白沉積的量。

在上述測定中測試本發明的實施例化合物，顯示對人因子B的IC₅₀(nM)為125至5000nM。

生物學實施例4、AP依賴性溶血的抑制

為了量化化合物對補體旁路通路的溶血活性的抑制作用，採用AP溶血測定。化合物的測試濃度從100μM開始，在DMSO中稀釋3倍，產生8至11個濃度點，每個濃度在技術上一式三份進行測試。將人血清加入到含有MgCl₂和EGTA的GVB緩衝溶液中的兔網織紅細胞中。在37℃孵育一段時間後，使用OD405吸光度(使用i3x讀板器測量)對由於血清AP補體活性引起的兔紅細胞自發裂解進行定量。

生物學實施例5、大鼠藥物代謝動力學研究

向三個月大的棕色Norway大鼠靜脈內施用實施例化合物(0.5mg/kg劑量，製劑：10% 1,2-丙二醇+25%(20% solutol HS 15水溶液)+65%磷酸鹽緩衝鹽水，0.1mg/mL)，和以2mg/kg劑量經由口服灌胃透明溶液(0.5% MC+0.5%吐溫80水溶液，1mg/mL)施用實施例化合物。在施用後0.25、0.5、1、6和24小時的每個時間點從大鼠收集血漿。藉由HPLC-MS/MS測量血漿中測試物的濃度，每個時間點有兩個單獨的血漿樣品。在Waters BEH C18 Column(2.1×50mm，1.7μm)管柱(MAC-MOD Analytical，Chadds Ford，PA)上進行色譜分離，使用水和乙腈的梯度沖提方法，該水和乙腈都含有0.025%的甲酸-1mM NH₄OAc。正電噴霧電離中的質譜測量旨在量化API6500三重四極杆質譜儀(Sciex，Framingham，MA)上的作為母離子的[M+H]⁺質量轉變。使用WinNonlin(Enterprise,version 8.2)使用非房室方法估計相關的藥物代謝動力學參數。

結論：本發明描述了作為有效的因子B抑制劑的化合物，其具有期望的理化性質。所描述的化合物可以用作上述主張的治療劑。

Claims

一種式(I)化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，

其中，

為飽和或不飽和環；

A為C_6-10芳基或5-10員雜芳基；

L為鍵或CH₂；

R_a和R_b獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R₁和R₂獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基；

R₃和R₄獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烯基、C_1-6羥烷基、氘代C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_3-6環烷基、4-10員雜環基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、C_3-6環烷基氧基、4-10員雜環基氧基、C_6-10芳基氧基和5-10員雜芳基氧基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、氘代C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-6環烷基、4-10員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基的一個或多個取代基取代；

R₅獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基、4-10員雜環基、C_5-10芳基和5-10員雜芳基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基、4-10員雜環基、C_5-10芳基和5-10員雜芳基視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基的一個或多個取代基取代；

或者，兩個R₅與它們所連接的C原子一起形成C_3-6環烷基或含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的4-6員雜環基，其視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基的一個或多個取代基取代；

或者，兩個R₅與它們所連接的C原子一起形成碳-碳雙鍵；

R₆選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基、4-10員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH₂)_rC_1-6烷氧基、-(CH₂)_rC(O)OH、-S(O)NHC_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、-C(O)NHSO₂C_1-6烷基和-SO₂NHC(O)C_1-6烷基；

R₇為氫或C_1-3烷基；

R₉選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基和含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的4-10員雜環基；

或者，R₉與R₆之一一起形成飽和或不飽和C_3-7環烷基或飽和或不飽和的含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的3-7員雜環基，該C_3-7環烷基或3-7員雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基烷氧基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基的1個或2個取代基取代，另一個R₆選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基、4-10員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH₂)_rC_1-6烷氧基、-(CH₂)_rC(O)OH、-S(O)NHC_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、-C(O)NHSO₂C_1-6烷基和-SO₂NHC(O)C_1-6烷基；

R₈選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基；

p為1、2或3；

t為1、2或3；

m為1、2或3；

n為0、1、2或3；和，

r為0、1、2或3；

條件是R₃和R₄不同時為甲基。
如請求項1所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中A為苯基、苯并環烷基或含有1、2或3個N雜原子的5-8員雜芳基；

較佳地，A為
、
、
、
、
或
。
如請求項1或2所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中R₁和R₂獨立地選自氫。
如請求項1至3中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中R₃和R₄獨立地選自氘、鹵素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、氘代C_1-3烷氧基、C_1-3鹵烷氧基、C_3-6環烷基和C_3-6環烷基氧基，該C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、氘代C_1-3烷氧基、C_1-3鹵烷氧基視需要地被選自C_3-6環烷基、4-6員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基的一個或多個取代基取代。
如請求項1至4中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中R₆為-F、-OMe、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂F、-CF₂H、-CF₃、-COOH、-C(O)NHSO₂CH₃、-S(O)NHCH₃、含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜環基或含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基。
如請求項1至5中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中R₉選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3鹵烷基、C_1-3羥烷基、C_3-6環烷基和含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的4-6員雜環基；

較佳地，R₉選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、甲基、乙基、環丙基、環丁基；

或者，R₉與R₆之一者一起形成飽和或不飽和C_4-6環烷基或飽和或不飽和的含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環基，該飽和或不飽和C_4-6環烷基或飽和或不飽和4-7員雜環基視需要地被選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基烷氧基、C_1-3烷氧基烷基、C_1-3烷硫基、C_1-3鹵烷基和C_1-3羥烷基的1個或2個取代基取代，另一個R₆選自F、-OMe、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂F、-CF₂H、-CF₃、-COOH、-C(O)NHSO₂CH₃、-S(O)NHCH₃。
如請求項1至6中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中該化合物為式(II)：
如請求項1至7中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中該化合物為式(III-a)-(III-b)：

其中，

X為CR_cR_d、NR_e或O；

為單鍵或雙鍵；

R_c、R_d和R_e獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環烷基、C_3-8雜環基、C_6-10芳基和C_6-10雜芳基；

較佳地，R_c、R_d和R_e獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3鹵烷基、C_1-3羥烷基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環基、C_6-10芳基和C_6-10雜芳基；

較佳地，R_c、R_d和R_e獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、甲基、乙基、環丙基、環丁基；

v為0、1、2或3。
如請求項1至8中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中該化合物為式(II-a)-(II-b)：

其中，

E為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或

R₁₀選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C_1-3烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3鹵烷基和C_1-3羥烷基；

n為2；和，

z為0、1、2或3。
如請求項8或9所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中
為
、

或
。
如請求項1至10中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中該化合物為式(V-a)-(V-b)：

其中，

M為CR_fR_g；

R_f和R_g獨立地選自氫、鹵素和C_1-3烷基；

較佳地，R_f和R_g獨立地選自氫和氟；

q為1、2或3；和，

s為0、1或2。
如請求項1至11中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中該化合物為式(VI-a)-(VI-l)：
如請求項12所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中
為
、

和
；其中，
為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
一種化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其選自：

或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如請求項1至14中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
一種用於調節受試者的補體旁路通路活性的方法，其中該方法包括向受試者施用治療有效量的如請求項1至14中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥或如請求項15所述的醫藥組成物。
一種用於治療受試者中由補體激活介導的，特別是由補體旁路通路的激活介導的病症或疾病的方法，其中該方法包括向受試者施用治療有效量的如請求項1至14中任一項所述的化合物或其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥或如請求項15所述的醫藥組成物。
如請求項17所述的方法，其中該疾病或病症選自年齡相關性黃斑變性、地圖樣萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、Vogt-Koyangi-Harada綜合症、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部雙角類天皰瘡、眼部天皰瘡、非動脈性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、神經系統疾病、多發性硬化症、中風、格林巴利綜合症、創傷性腦損傷、帕金森病、不適當或不良補體激活疾病、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、IL-2治療期間白細胞介素2誘導的毒性、炎症性疾病、自身免疫性疾病的炎症、克羅恩病、成人呼吸窘迫綜合症、心肌炎、缺血再灌注後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、體外循環或腎旁路泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物紊亂和自身免疫性疾病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺栓塞和梗塞、肺炎、纖維性粉塵病、肺纖維化、哮喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德帕斯徹綜合症、肺血管炎、微量免疫性血管炎、免疫複合物相關炎症、抗磷脂綜合症、腎小球腎炎和肥胖。