TW202348602A

TW202348602A - 吡咯烷衍生物、藥物组合物及其製藥用途

Info

Publication number: TW202348602A
Application number: TW112121743A
Authority: TW
Inventors: 袁永海; 魏用剛; 賈志龍; 楚洪柱; 葉飛; 蘇桂轉; 孫毅
Original assignee: 大陸商成都百裕製藥股份有限公司
Priority date: 2022-06-10
Filing date: 2023-06-09
Publication date: 2023-12-16
Also published as: CN117597342A; WO2023237103A1

Abstract

本發明涉及一種吡咯烷衍生物及其在醫藥上的應用，具體而言涉及如通式(I-0)所示的吡咯烷衍生物、或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、藥學上可接受的鹽或共晶，包含其的藥物組合物以及本申請的化合物或組合物在製備自體免疫疾病藥物中的用途。

Description

吡咯烷衍生物、藥物組合物及其在醫藥上的應用

本發明涉及一種吡咯烷衍生物、藥物組合物及其在醫藥上的應用。

類鐸受體(Toll-like Recepto RS，TL R)是一類分子模式識別受體，廣泛分佈於不同的組織中，監視識別不同的病原體相關分子模式(PAMP)和損傷相關分子模式(DAMP)，在先天免疫和後天免疫中均扮演著重要的角色。

TL R屬於I型跨膜蛋白，到目前為止已發現13個TLR家族成員，其中10個存在於人類中，TL R1、TL R2、TL R4、TL R5、TL R6、TL R10和TL R11位於細胞膜上，可以識別微生物的脂類、脂蛋白等物質；而TL R3、TL R7、TL R8和TL R9位於胞內囊泡結構(如溶酶體、包涵體和內質網等)，識別微生物的核酸。

TL R7和TL R8在序列和功能上最相似，大量研究表明，TL R7/8的活化可以引發I型干擾素反應及多種發炎反應，在自體免疫性障礙如系統性紅斑狼瘡(SLE)的情況下，TL R7/8的異常持續活化導致疾病狀態的惡化。因此，開發具有選擇性和強效抑制活性化合物，通過拮抗TL R7/8抑制過度活化的免疫反應有望成為治療自體免疫性疾病的新方法。

本發明的目的是提供新的吡咯烷衍生物或者立體異構物、其藥物組合物以及其在製備自體免疫疾病藥物中的應用。

本發明的一個或多個實施方式提供通式(I-0)所示的化合物，其所有的立體異構物、藥學上可接受的鹽或者氘代物： (I-0) 其中： R ₁為； A為C _6-12芳基或5至12元雜芳基，5至12元雜芳基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； B為C _3-10環烷基或3至10元雜環烷基，3至10元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； R ₄選自H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₅選自H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₂選自C _1-6烷基，所述烷基任選地進一步被1至多個鹵素取代； R ₃選自、、、、、、、、、； m為0、1、2或者3； n為0、1、2、3或者4。

進一步地，本發明的一個或多個實施方式中，R ₄選自H或D。

進一步地，本發明的一個或多個實施方式中，R ₃進一步可以被H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基中的一個或多個取代，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基可以進一步被1至多個選自以下的取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基。

進一步地，本發明的一個或多個實施方式中，A為5至12元雜芳基，5至12元雜芳基包含1-3個獨立地選自O、N和S的雜原子； B為3至10元雜環烷基，3至10元雜環烷基包含1或2個獨立地選自O、N和S的雜原子。

本發明的一個或多個實施方式提供通式(I)所示的化合物、其所有的立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物： (I) 其中： R ₁選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或； R ₂選自CF ₃； R ₃選自、、、、、、、、、。

本發明的一個或多個實施方式提供通式(I)所示的化合物、其所有的立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物，所述化合物為以下結構之一：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

本發明還提供一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，所述的中間體選自通式(I-A)所示的化合物： (I-A) R ₁為H、Boc、或者； B為C _3-10環烷基或3至10元雜環烷基，3至10元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； R ₅選自Boc、H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-10環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-10環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₂選自C _1-6烷基，所述烷基任選地進一步被1至多個鹵素取代； R ₃選自H、、、、、、、、、、或者胺基保護基，優選地所述胺基保護基為：、Bn、Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、 Tfa、Dmb或PMB； n為0、1、2、3或者4。

本發明還提供一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該中間體選自以下結構之一：、、、、、、、、、、、、、、或。

本發明還提供一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，所述的中間體選自通式(I-B)所示的化合物： (I-B) R ₁為； B為C _3-10環烷基或3至10元雜環烷基，3至10元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； R ₅選自H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₂選自C _1-6烷基，所述烷基任選地進一步被1至多個鹵素取代； R ₃選自H、、、、、、、、、、或胺基保護基，優選地所述胺基保護基為：、Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb 或PMB； n為0、1、2、3或者4。

本發明還提供一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該中間體選自以下結構之一：。

本發明還提供一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，所述的中間體選自通式(I-C)所示的化合物： (I-C) R ₁為； A為C _6-12芳基或5至12元雜芳基，5至12元雜芳基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； B為3至10元雜環烷基，所述3至10元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； R ₄選自H或D； R ₅選自H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₆為胺基保護基，優選地所述胺基保護基為：Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB； R ₂選自C _1-6烷基，所述烷基任選地進一步被1至多個鹵素取代； R ₃選自H、、、、、、、、、、、胺基保護基，優選地所述胺基保護基為：、Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb 或PMB； m為0、1、2或者3； n為0、1、2、3或者4。

本發明還提供一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該中間體選自以下結構之一：、或。

本發明還提供一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，所述的中間體選自通式(I-D)所示的化合物： (I-D) 其中： R ₁為； A為C _6-12芳基或5至12元雜芳基，5至12元雜芳基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； B為C _3-10環烷基或3至10元雜環烷基，3至10元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； R ₄選自H或D； R ₅選自H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₂選自C _1-6烷基，所述烷基任選地進一步被1至多個鹵素取代； R ₃選自H或胺基保護基，優選地所述胺基保護基為：、Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB； m為0、1、2或者3； n為0、1、2、3或者4。

本發明還提供一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該中間體選自以下結構之一：、、、、或者。

本發明的一個或多個實施方式提供藥物組合物，所述藥物組合物包括：通式(I-0)所示的化合物、其所有的立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物；任選的一種或者多種其他活性成分；以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。

本發明的一個或多個實施方式提供上述藥物組合物、通式(I-0)化合物、其所有的立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物在製備自體免疫疾病藥物中的用途。

除非有相反的陳述，在說明書和請求項中使用的術語具有下述含義。

本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 ¹²C、 ¹³C和 ¹⁴C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括 ¹⁶O、 ¹⁷O和 ¹⁸O，硫的同位素包括 ³²S、 ³³S、 ³⁴S和 ³⁶S，氮的同位素包括 ¹⁴N和 ¹⁵N，氟的同位素包括 ¹⁷F和 ¹⁹F，氯的同位素包括 ³⁵Cl和 ³⁷Cl，溴的同位素包括 ⁷⁹Br和 ⁸¹Br。

「烷基」是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優選為1至8個(例如1、2、3、4、5、6、7、8個)碳原子的烷基，更優選為1至6個碳原子的烷基，進一步優選為1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物；當烷基被取代基時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。「烷氧基」是指烷基中至少1個碳原子被氧原子取代所形成的基團。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。所述的烷基定義與上文所述的「烷基」定義相同。

「烯基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個)碳-碳雙鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個)碳原子的烯基，更優選2至8個碳原子的烯基，進一步優選2至6個碳原子的烯基。非限制性實施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。

「炔基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個)碳-碳三鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子的炔基，更優選2至8個碳原子的炔基，進一步優選2至6個碳原子的炔基。非限制性實施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進一步被一至多個取代基所取代。

「芳基」是指是指取代的或未取代的芳香環，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，其可以是橋環或者螺環，非限制性實施例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。

「雜芳基」是指取代的或未取代的芳香環，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至6個(例如1、2、3、4、5、6個)選自N、O或S的雜原子，優選5至8元雜芳基，雜芳基的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態。雜芳基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜芳基可以是橋環或者螺環，非限制性實施例包括環吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、咪唑基、哌啶基苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基。雜芳基任選進一步被1個或多個取代基所取代。

「碳環基」或「碳環」是指飽和或者不飽和的芳香環或者非芳香環。當為芳香環時，其定義與上文「芳基」的定義相同；當為非芳香環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，可以是橋環或者螺環，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、、、、。所述的「碳環基」或「碳環」任選進一步被1個或者多個取代基所取代。

「雜環基」或「雜環」是指飽和或不飽和的芳香性雜環或者非芳香性雜環，當為芳香性雜環時，其定義與上文「雜芳基」定義相同；當為非芳香性雜環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至4個(例如1、2、3、4個)選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環基」或「雜環」的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環基」或「雜環」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環基」或「雜環」可以為橋環或者螺環。「雜環基」或「雜環」的非限制性實施例包括環氧乙基、環氧丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、硫雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、哌𠯤基、高哌𠯤基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氫呋喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹𠯤基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的「雜環基」或「雜環」可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。

「環烷基」是指飽和的環烴基，其環可以為3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多環體系，環碳原子優選3至10個碳原子，進一步優選3至8個碳原子。“環烷基”非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,5-環辛二烯基、1,4-環己二烯基和環庚三烯基等。當環烷基被取代時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。

「雜環烷基」是指取代的或未取代的飽和非芳香環基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環烷基」的環中選擇性取代的1、2或3個N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環烷基」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環烷基」可以為橋環或者螺環。「雜環烷基」非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。

當上文所述的「烷基」、「烷氧基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「雜芳基」、「碳環基」、「碳環」、「雜環基」、「雜環」、「環烷基」、「雜環烷基」或者「雜環基」被取代時，可以選進一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C _1-6烷基胺基、=O、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-NR _q4R _q5、=NR _q6、-C(=O)OC _1-6烷基、-OC(=O)C _1-6烷基、-C(=O)NR _q4R _q5、C _3-8環烷基、C _3-8雜環烷基、C _6-10芳基、C _5-10雜芳基、-C(=O)OC _6-10芳基、-OC(=O)C _6-10芳基、-OC(=O)C _5-10雜芳基、-C(=O)OC _5-10雜芳基、-OC(=O)C _3-8雜環烷基、-C(=O)OC _3-8雜環烷基、-OC(=O)C _3-8環烷基、-C(=O)OC _3-8環烷基、-NHC(=O)C _3-8雜環烷基、-NHC(=O)C _6-10芳基、-NHC(=O)C _5-10雜芳基、-NHC(=O)C _3-8環烷基、-NHC(=O)C _3-8雜環烷基、-NHC(=O)C _2-6烯基或者-NHC(=O)C _2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8環烷基、C _3-8雜環烷基、C _6-10芳基、C _5-10雜芳基、-NHC(=O)C _6-10芳基、-NHC(=O)C _5-10雜芳基、-NHC(=O)C _3-8雜環烷基或者-NHC(=O)C _3-8環烷基任選進一步被1至3個選自OH、F、Cl、Br、I、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、-NR _q4R _q5或者=O的取代基所取代；R _q1選自C _1-6烷基、C _1-6烷氧基或者C _6-10芳基；R _q2、R _q3選自H或者C _1-6烷基；其中，R _q4、R _q5選自H、C _1-6烷基、-NH(C=NR _q1)NR _q2R _q3、-S(=O) ₂NR _q2R _q3、-C(=O)R _q1或者-C(=O)NR _q2R _q3，其中所述的C _1-6烷基任選進一步被1個或者多個選自OH、F、Cl、Br、I、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _6-10芳基、C _5-10雜芳基、C _3-8環烷基或者C _3-8雜環烷基的取代基所取代；或者R _q4與R _q5及N原子形成一個3至8元雜環，所述雜環可以含有1個或者多個選自N、O或者S的雜原子。

「藥學上可接受的鹽」或者「其藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。

「藥物組合物」是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，「其它化學組分」是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。

「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。

「賦形劑」是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。

「前藥」是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的胺基或者羧基來製備，該修飾可以通過常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的胺基或者羧基。

「共晶」是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。

「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構型異構物。

「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「任選地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。

以下實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但不限於此。 DMSO：二甲基亞碸； HATU：2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯； DIPEA： N,N-二異丙基乙胺。

中間體A (3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯 ethyl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate

第一步： 1-苄基-4-(三氟甲基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-3-羧酸乙酯 A-1.3 ethyl-1-benzyl-4-(trifluoromethyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrrole-3-carboxylate

N ₂氛圍下，將A-1.1 (10 g，60 mmol) 溶於30 mL二氯甲烷(DCM)中，冰浴下滴加A-1.2 (14.4 g，60 mmol) 的二氯甲烷溶液 (10 mL)，隨後緩慢滴加三氟乙酸 (684 mg，6 mmol) 的二氯甲烷溶液 (10 mL)，室溫攪拌2 h。將反應液加入30 mL水中，DCM萃取三次，有機相用飽和食鹽水30 mL洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯:石油醚 = 1:10)，得到目標產物1-苄基-4-(三氟甲基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-3-羧酸乙酯 A-1.3 (黃色油狀液體，15.5 g，產率86%)，直接用於下一步反應。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.34-7.24 (m, 5H), 4.19 (q, 2H), 3.79-3.78 (m, 4H), 1.20 (t, 3H). LC-MS m/z (ESI)= 300.1 [M+1]。

第二步： 3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯 A-1.4 ethyl-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate

N ₂氛圍下，將三甲基碘化亞碸 (3.5 g，15.8 mmol) 溶於10 mL二甲亞碸中，冰浴下分批次加入氫化鈉 (633.6 mg，15.8 mmol) 的二甲亞碸溶液 (5 mL)，室溫攪拌30分鐘。隨後滴加A-1.3 (4.3 g，14.4 mmol)的二甲亞碸溶液 (5 mL)，60 ℃反應5 h。飽和氯化銨淬滅反應，DCM 30 mL萃取，飽和食鹽水30 mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯:石油醚 = 1:10)，得到目標產物3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯A-1.4 (無色油狀液體，3.5 g，產率78%)，直接用於下一步反應。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.34-7.24 (m, 5 H), 4.11 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.08-3.01(m, 2H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.15 (t, 3H). LC-MS m/z (ESI)= 314.1 [M+1]。

第三步： 5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯 A-1.5 ethyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate

將A-1.4 (1 g，3.2 mmol) 溶於乙醇50 mL中，隨後加入Pd/C (681 mg，0.64 mmol)，反應體系用1atm H ₂置換兩次，升溫至60 ℃反應3 h。矽藻土過濾，旋乾溶劑，得到目標產物5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯 A-1.5 (無色油狀液體，1 g，產率88%)，直接用於下一步。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 4.11 (q, 2H), 3.20-2.75(m, 5H), 1.75 (d, 1H), 1.48-1.47 (m, 1H), 1.16 (t, 3H). LC-MS m/z (ESI)= 224.1 [M+1]。

第四步： (3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯 A ethyl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate

N ₂氛圍下，將5-溴喹啉-8-甲腈A-1.6 (654 mg，2.9 mmol) 溶於1,4-二氧六環30 mL中，隨後加入A-1.5 (804 mg，3.5 mmol)，N ₂置換氣三次，依序加入碳酸銫 (4.3 g，13.05 mmol) 和RuPhosPdG3 (486 mg，0.58 mmol)，N ₂置換氣三次，升溫至90 ℃反應2 h。旋乾溶劑，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾溶劑，粗產物A直接投下一步。 LC-MS m/z (ESI)= 376.1 [M+1], 398.1 [M+23].

中間體A-1.6 5-溴喹啉-8-甲腈 5-bromoquinoline-8-carbonitrile

將原料A-1.6a (1.0 g, 0.005 mol)、A-1.6b (1.6g, 0.012 mol)依序加入到反應瓶中，然後加入30 mL的1M稀鹽酸，升溫至110度回流，攪拌2小時，通過LCMS監測反應完全，加二氯甲烷20毫升萃取3次，飽和鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，過矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到目標化合物(白色固體，350 mg，產率：30%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.18 (dd, 1H), 8.66 (dt, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H). LC-MS m/z (ESI)= 233.0 [M+1]

中間體B-1：(1S,5R)--3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸 (1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid 中間體B-2：(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸 (1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid

第一步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸 B 3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid

將A的粗產品 (2.02 g，5.39 mmol) 溶於四氫呋喃溶液10 mL中，將無水氫氧化鋰 (1.29 g，53.9 mmol)的水溶液10 mL滴入反應液中，室溫攪拌過夜。待反應結束，旋乾四氫呋喃，乙酸乙酯萃取，保留水相，用2M鹽酸水溶液將水相pH調至3-4，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。MPLC分離 (乙腈:水= 47：53)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物B (黃色固體，387 mg，21%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.26 (s, 1H), 9.02-9.00 (m, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.05-3.77 (m, 4H), 2.07-1.86 (m, 2H). LC-MS m/z (ESI)= 348.1 [M+1], 370.1 [M+23].

第六步： (1S,5R)--3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸 (1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid 中間體B-1 (1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸 (1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid 中間體B-2 化合物B-1和化合物B-2通過chiral prep-HPLC拆分。分析方法：手性柱Ig-3，甲醇作為流動相，流速1 mL/min，中間體B-1保留時間為3.619 min，中間體B-2保留時間為4.741min。

中間體C 2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1 S,5 R)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-口咢二唑中間體C 2-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-((1 S,5 R)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazole

第一步： (1 S,5 R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼 C-1.1(1 S,5 R)-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide

將化合物A-1.4 (5.0 g，0.0167 mol) 溶於50 mL乙醇溶液，隨後加入水合肼 (8.36 g，0.167 mol)，70 ℃條件下反應4 h，旋乾溶劑，得到目標產物(1 S,5 R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼化合物B-1.1直接用於下一步。 LC-MS m/z (ESI)= 300.3 [M+1]。

第二步： (1 S,5 R)-3-苄基- N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼化合物C-1.3 (1 S,5 R)-3-benzyl- N'-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide

將化合物1-甲基哌啶-4-羧酸C-1.2 (2.08 g, 0.0147 mol) 溶於20 mL二氯甲烷中，0 ℃條件下緩慢加入二氯亞碸 (4.96 mL, 0.067 mol)，隨後反應體系升溫至40 ℃，繼續反應2 h，後濃縮溶劑，再用10 mL二氯甲烷溶解，加入化合物(1 S,5 R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼化合物C-1.1 (4.00 g, 0.0134 mol)，室溫攪拌1 h。TLC監測反應完畢，加水淬滅，加入二氯甲烷萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析純化，即可得到目標產物(1 S,5 R)-3-苄基- N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼C-1.3(黃色液體，5.1 g，產率: 90.0%)。 LC-MS m/z (ESI)= 425.2 [M+1]。

第三步： 2-((1 S,5 R)-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazole 2-((1 S,5 R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-1-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑化合物C-1.4

將(1 S,5 R)-3-苄基- N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼化合物C-1.3 (5.1 g, 0.012 mol) 溶於20 mL二氯甲烷中，隨後加入三乙胺 (12.0 g, 0.12 mol)，對甲苯磺醯氯 (6.8 g, 0.036 mol)，室溫攪拌5小時，TLC監測反應完畢，濃縮反應液，矽膠管柱層析純化，即可得到目標產物2-((1 S,5 R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-1-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑化合物C-1.4 (黃色液體，4.2 g，產率: 85%)。 LC-MS m/z (ESI)= 407.2 [M+1].

第四步： 2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1 S,5 R)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-口咢二唑中間體C 2-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-((1 S,5 R)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazole

將2-((1 S,5 R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-1-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑化合物C-1.4 (1.0 g, 2.5 mmol) 溶於5 mL甲醇，依序加入氫氧化鈀 (35 mg, 0. 25 mmol)，甲酸銨(464 mg, 3.69 mol)，加熱回流6 h，TLC監測反應完畢，濃縮反應液，矽膠管柱層析純化，即可得到目標產物2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1 S,5 R)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-口咢二唑中間體C (黃色液體，600 mg，產率: 76%) LC-MS m/z (ESI)= 317.2 [M+1].

實施例1 5-(1 S，5 R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物1 5-((1S,5R)-1-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

第一步： (1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼化合物1-1 (1 S, 5 R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide

將乙基(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸鹽 (1 S, 5 R)-A (1 g, 2.6 mmol)溶於5 ml 乙醇中，隨後加入水合肼5ml，升溫至85℃攪拌3小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼1-1 (淡黃色固體，800 mg，93%)。 LC-MS m/z (E SI)= 362.20 [M+1].

第二步： (1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼 1-3 (1 S, 5 R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)- N'-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide

將1-甲基哌啶-4-羧酸 1-2 (119 mg, 83 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺10ml中，隨後冰浴加入HATU(378 mg, 0.99 mmol)，DIPEA(321 mg, 2.49 mmol)低溫攪拌5分鐘，然後加入(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼1-1 (300 mg, 0.83 mmol)攪拌半小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼1-3(淡黃色固體，380 mg，89%)。 LC-MS m/z (ESI)= 487.20 [M+1].

第三步： 5-(1 S，5 R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物1 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼1-3(115 mg，0.23 mmol)溶於6 ml 1,2-二氯乙烷中，隨後加入三乙胺(47 mg，0.46mmol)，對甲苯磺醯氯(66 mg，0.345mmol)，常溫攪拌15小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標化合物(5-(1 S，5 R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物1 (淡黃色固體，70 mg，46%)。 ¹H NMR (400 MHz, DM SO- d ₆) δ 9.03 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.07 (dd, 2H), 3.92 (d, 1H), 2.97 (td, 1H), 2.77 (d, 2H), 2.24 (d, 2H), 2.21 ( S, 3H), 2.12 ( S, 2H), 2.03 – 1.93 (m, 2H), 1.81 – 1.65 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DM SO- d ₆) δ -64.08. LC-MS m/z (E S I)= 469.20 [M+1].

實施例2 5-(1 S，5 R)-1-(5-( S)-4-甲基嗎啉-2-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物2 5-((1 S,5 R)-1-(5-(( S)-4-methylmorpholin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

第一步：叔丁基-( S)-5-(2-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羰基)嗎啉-4-羧酸鹽 2-2 tert-butyl-( S)-5-(2-((1 S,5 R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)hydrazine-1-carbonyl)morpholine-4-carboxylate

將( S)-4-(叔丁氧羰基)嗎啉-2-羧酸 2-1 (32 mg，0.13 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺5 ml中，隨後冰浴加入HATU (59 mg, 0.15 mmol)，DIPEA(50 mg，0.39 mmol)低溫攪拌5分鐘，然後加入(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼1-1 (50 mg，0.13 mmol)攪拌半小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物叔丁基-( S)-5-(2-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羰基)嗎啉-4-羧酸鹽2-2 (淡黃色固體，82 mg，95%)。 LC-MS m/z (ESI)= 575.20 [M+1].

第二步：叔丁基-( S)-2-(5-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)嗎啉-4-羧酸鹽 2-3 tert-butyl-( S)-2-(5-((1 S,5 R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)morpholine-4-carboxylate

將叔丁基-( S)-5-(2-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羰基)嗎啉-4-羧酸鹽 2-2 (82 mg, 0.14 mmol)溶於65ml 1,2-二氯乙烷中，隨後加入三乙胺(28 mg，0.28mmol)，對甲苯磺醯氯(40 mg，0.21mmol)，常溫攪拌5小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標化合物叔丁基-( S)-2-(5-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)嗎啉-4-羧酸鹽 2-3 (淡黃色固體，40 mg，43%)。 LC-MS m/z (ESI)= 557.20 [M+1].

第三步： 5-(1 S，5 R)-1-(5-( S)-嗎啉-2-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈 2-4 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(( S)-morpholin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將叔丁基-( S)-2-(5-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)嗎啉-4-羧酸鹽 2-3 粗品溶於1 mL二氧六環中，隨後冰浴加入鹽酸二氧六環溶液3mL，室溫攪拌2h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，得到目標產物5-(1 S，5 R)-1-(5-( S)-嗎啉-2-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物2-4 (淡黃色固體)。 LC-M Sm/z (ESI)= 457.20 [M+1].

第四步： 5-(1 S，5 R)-1-(5-( S)-4-甲基嗎啉-2-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物2 5-((1 S,5 R)-1-(5-(( S)-4-methylmorpholin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluo Romethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將5-(1 S，5 R)-1-(5-( S)-嗎啉-2-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈 2-4 (63 mg，0.14 mmol)，溶於5 mL甲醇中，隨後加入三乙胺20 ul，多聚甲醛(50 mg，0.56 mmol)，氰基硼氫化鈉(42 mg，1.12 mmol)升溫至80度攪拌3小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物5-(1 S，5 R)-1-(5-( S)-4-甲基嗎啉-2-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物2 (淡黃色固體，22 mg，71%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.03 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.32 (t, 1H),4.91 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.08 (dd, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.73 (s, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (q, 1H), 1.41(d,1H) ,0.85 (t, 1H). LC-MS m/z (ESI)= 471.10[M+1].

實施例3 5-(1 S，5 R)-1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-口咢二唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物3 5-((1 S,5 R)-1-(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

第一步： (Z)- N'-羥基-1-甲基哌啶-4-羧醯胺 3-2 (Z)- N'-hydroxy-1-methylpiperidine-4-carboximidamide

將1-甲基哌啶-4-甲腈 3-1 (500 mg，4 mmol)溶於10mL 乙醇中，隨後加入DIPEA(1.2 g，8 mmol)，鹽酸羥胺(420 mg，6 mmol)，升溫至80 ℃攪拌6小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，甲醇打漿得到目標產物(Z)- N'-羥基-1-甲基哌啶-4-羧醯胺 3-2 (白色固體，470 mg，76%)。 LC-MS m/z (ESI)= 158.10 [M+1].

第二步： (1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N-(Z)-(羥基亞胺基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺 3-3 (1 S, 5 R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)- N-((Z)-(hydroxyimino)(1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide

將(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸 B-1(100 mg, 0.28 mmol)溶於5 ML N,N-二甲基甲醯胺中，隨後冰浴加入HATU (127 mg, 0.33 mmol)，DIPEA(108 mg, 0.84 mmol)低溫攪拌1分鐘，然後加入(Z)- N'-羥基-1-甲基哌啶-4-羧醯胺 (49.7 mg，0.31 mmol)，攪拌半小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物((1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N-(Z)-(羥基亞胺基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺 3-3 (淡黃色固體，106 mg，83%)。 LC-MS m/z (ESI)= 487.20 [M+1].

第三步： 5-(1 S，5 R)-1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-口咢二唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物3 5-((1 S,5 R)-1-(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將((1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N-(Z)-(羥基亞胺基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺 3-3(106 mg, 0.21 mmol)溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至130 ℃ 攪拌4小時。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物5-(1 S，5 R)-1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-口咢二唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物3(淡黃色固體，76 mg，78%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.02 (dd, 1H), 8.68 – 8.66 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.12 – 4.07 (m, 2H), 3.93 (d, 1H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.32 (d, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.01 – 2.00 (m, 2H), 1.89 – 1.88 (m, 2H), 1.73 – 1.63 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) δ -63.77. LC-MS m/z (ESI)= 469.20 [M+1].

實施例4 5-(1 S，5 R)-1-(5-(哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物4 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

第一步： 4-(2-((1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1叔丁基-羰基)哌啶-1-羧酸鹽 4-2 tert-butyl 4-(2-((1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)hydrazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate

將1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸4-1 (1.27 g，5.5 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺15 ml中，隨後冰浴加入HATU (2.5 g，6.6 mmol)，DIPEA(2.1 g，16.5 mmol)低溫攪拌5分鐘，然後加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼1-1 (2 g, 5.5 mmol)攪拌1小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，過矽膠管柱(二氯甲烷：甲醇=80:1到30:1)得到目標產物叔丁基-4-(2-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼基)哌啶-1-羧酸酯4-2 (淡黃色固體，2.5 g，89%)。 LC-MS m/z (ESI)= 573.20 [M+1].

第二步：叔丁基-4-(5-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯 4-3 tert-butyl-4-(5-((1 S,5 R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate

將叔丁基-4-(2-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼基)哌啶-1-羧酸酯4-2 (2.3 g，4 mmol)溶於20ml 1,2-二氯乙烷中，隨後加入三乙胺(3.2 g，32 mmol)，對甲苯磺醯氯(1.5 g，8 mmol)，常溫攪拌5小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，過矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯=3:1到1:1)得到目標化合物叔丁基-4-(5-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯4-3 (淡黃色固體，1.7 g，56%)。 LC-MS m/z (ESI)= 555.10 [M+1].

第三步： 5-(1 S，5 R)-1-(5-(哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物4 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將叔丁基-4-(5-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯 4-3 (200 mg，0.36 mmol)溶於1 mL二氧六環中，隨後冰浴加入鹽酸二氧六環溶液3mL，室溫攪拌2h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物5-(1S，5R)-1-(5-(哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物4 (淡黃色固體，150 mg，92%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.02 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.07 (dd, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.10 (ddd, 1H), 3.04 – 2.94 (m, 2H), 2.65 (td, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.93 (dd, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.70 – 1.56 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) δ -64.11. LC-MS m/z (ESI)= 455.10 [M+1].

實施例5 5-(1 S，5 R)-1-(5-(1-(甲基- d ₃ )哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物5 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(1-(methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將5-(1 S，5 R)-1-(5-(哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物4 (163 mg，0.36 mmol)，溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，隨後加入碳酸鉀(149 mg，1.08mmol)，冰浴降溫，隨後氘代碘甲烷(50 mg，0.9 mmol)，用1ml N,N-二甲基甲醯胺稀釋並滴加入反應液中，低溫攪拌3小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，通過Pre-TLC，得到目標產物5-(1 S，5 R)-1-(5-(1-(甲基- d ₃ )哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物5 (淡黃色固體，60 mg，34%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.02 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.07 (dd, 2H), 3.92 (d, 1H), 2.95 (ddt, 1H), 2.74 (d,2H), 2.22 (q, 2H), 2.07 (t, 2H), 2.01 – 1.90 (m, 2H), 1.81 – 1.66 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) δ -64.08. LC-MS m/z (ESI)= 472.20 [M+1].

實施例6 5-(1 S，5 R)-1-(5-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物6 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將5-(1 S，5 R)-1-(5-(哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物4 (100 mg，0.22 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺5 ml中，隨後加入三乙胺(66 mg，0.66 mmol)，(溴甲基)環丙烷(44.6 mg，0.33 mmol)，升溫至55℃攪拌15小時，TLC反應轉化60%，反應液直接濃縮，過Pre-TLC得到目標產物5-(1 S，5 R)-1-(5-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物6 (淡黃色固體，23 mg，21%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.03 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.07 (dd, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.23 (q, 5H), 1.98 (dd, 2H), 1.76 (t, 2H), 0.84 (q, 1H), 0.46 (dt, 2H), 0.08 (q, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) δ -64.07. LC-MS m/z (ESI)= 509.20 [M+1].

實施例7 5-(1 S，5 R)-1-(5-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物7 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

第一步：叔丁基4-(2-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼基-1-羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯 7-2 tert-butyl 4-(2-((1 S,5 R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)hydrazineyl-1-carbonyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate

將1-(叔丁氧羰基)-4-氟哌啶-4-羧酸 7-1 (342 mg，1.38 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺10 ml中，隨後冰浴加入HATU (629 mg，1.65 mmol)，DIPEA (534 mg，4.1 mmol)低溫攪拌5分鐘，然後加入(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼 1-1 (500 mg，1.38 mmol)攪拌1小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，過矽膠管柱 (石油醚：乙酸乙酯= 3:1 到 1:1) 得到目標產物叔丁基-4-(2-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯 7-2 (淡黃色固體，900 mg，86%)。 LC-MS m/z (ESI)= 591.20[M+1].

第二步：叔丁基-4-(5-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯 7-3 tert-butyl-4-(5-((1 S,5 R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate

將叔丁基-4-(2-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯 7-2 (800 mg，1.35 mmol)溶於10ml 1,2-二氯乙烷中，隨後加入三乙胺(1.09 g，10.8 mmol)，對甲苯磺醯氯(517 mg，2.7 mmol)，常溫攪拌5小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，過矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯=3:1到2:1)得到目標化合物叔丁基-4-(5-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯 7-3 (淡黃色固體，600 mg，61%)。 LC-MS m/z (ESI)= 573.20 [M+1].

第三步： 5-(1 S，5 R)-1-(5-(4-氟哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈 7-4 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(4-fluoropiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將叔丁基-4-(5-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯 7-3 (600 mg，1.04 mmol)溶於3 mL二氧六環中，隨後冰浴加入鹽酸二氧六環溶液5mL，室溫攪拌2h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，得到目標產物5-(1 S，5 R)-1-(5-(4-氟哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈 7-4 (淡黃色固體，粗品)。 LC-MS m/z (ESI)= 473.10 [M+1].

第四步： 5-(1 S，5 R)-1-(5-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物7 5-((1S,5R)-1-(5-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將5-(1 S，5 R)-1-(5-(4-氟哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈 7-4 (490 mg，1.04 mmol)，溶於5 mL甲醇中，隨後加入多聚甲醛(187 mg，2.08 mmol)，氰基硼氫化鈉 (158 mg，4.16 mmol)常溫攪拌3小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，通過Pre-TLC，得到目標產物5-(1 S，5 R)-1-(5-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物7 (淡黃色固體，71 mg，13%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.03 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.37 (d, 2H), 2.31 (d, 1H), 2.29 – 2.22 (m, 3H), 2.20 (s, 4H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) δ -64.10. LC-MS m/z (ESI)= 487.10 [M+1].

實施例8 5-((1 S，5 R)-1-(5-(1-異丙基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物8 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

第一步： (1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N'-(1-異丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼 8-2 (1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N'-(1-isopropylpiperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide

將1-異丙基哌啶-4-羧酸8-1 (48 mg，0.27 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺5 ml中，隨後冰浴加入HATU (123 mg，0.32 mmol)，DIPEA(104 mg，0.81 mmol)低溫攪拌一分鐘，然後加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼1-1 (100 mg，0.27 mmol) 攪拌一小時，TLC監測反應完畢，反應液直接濃縮，反相純化得到目標產物(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-異丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼8-2 (淡黃色固體，100 mg，82%)。 LC-MS m/z (ESI)= 515.20 [M+1].

第二步： 5-((1 S，5 R)-1-(5-(1-異丙基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物8 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N'-(1-異丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼8-2 (100 mg，0.19 mmol)溶於5ml 1,2-二氯乙烷中，隨後加入三乙胺(153 mg，1.52 mmol)，對甲苯磺醯氯(74 mg，0.38 mmol)，常溫攪拌5小時，TLC監測反應完畢，反應液直接濃縮，反相純化得到目標化合物5-((1S，5R)-1-(5-(1-異丙基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物8 (淡黃色固體，32 mg，42%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.00 – 2.90 (m, 1H), 2.82 – 2.65 (m, 3H), 2.25-2.23 (m, 4H), 1.96 (d, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H), 0.96 (d, 6H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.09. LC-MS m/z (ESI)= 497.20 [M+1].

實施例9 5-((1 S，5 R)-1-(5-(1-乙基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物9 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

第一步： (1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-乙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼 9-2(1 S, 5 R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N'-(1-ethylpiperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide

將1-乙基哌啶-4-羧酸9-1 (100 mg，0.51 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺5 ml中，隨後冰浴加入HATU (235 mg，0.62 mmol)，DIPEA(197 mg，1.53 mmol)低溫攪拌一分鐘，然後加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼1-1 (186 mg, 0.51 mmol)攪拌一小時，TLC監測反應完畢，反應液直接濃縮，反相純化得到目標產物(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N'-(1-乙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼9-2 (淡黃色固體，160 mg，86%)。 LC-MS m/z (ESI)= 501.20 [M+1].

第二步： 5-((1 S，5 R)-1-(5-(1-乙基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物9 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N'-(1-乙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼9-2 (160 mg，0.32 mmol)溶於5ml 1,2-二氯乙烷中，隨後加入三乙胺(258 mg，2.56 mmol)，對甲苯磺醯氯(122 mg，0.64 mmol)，常溫攪拌5小時，TLC監測反應完畢，反應液直接濃縮，反相純化得到目標化合物5-((1S，5R)-1-(5-(1-乙基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物9 (淡黃色固體，97 mg，48%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.07 (dd, 2H), 3.92 (d, 1H), 2.97 (t, 1H), 2.82 (d, 2H), 2.33 (q, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.72 (t, 2H), 0.99 (t, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.08. LC-MS m/z (ESI)= 483.20 [M+1].

實施例10 5-((1 S，5 R)-1-(5-(1-環丙基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物10 5-((1S,5R)-1-(5-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

第一步： (1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N'-(1-環丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼10-2 (1 S, 5 R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)- N'-(1-cyclopropylpiperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide

將1-環丙基哌啶-4-羧酸10-1 (150 mg，0.88 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺5 ml中，隨後冰浴加入HATU (400 mg，1.05 mmol)，DIPEA(340 mg，2.6 mmol)低溫攪拌1分鐘，然後加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼1-1 (319 mg，0.88 mmol)攪拌1小時，TLC監測反應完畢，反應液直接濃縮，反相純化得到目標產物(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N'-(1-環丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼10-2 (淡黃色固體，287 mg，87%)。 LC-MS m/z (ESI)= 513.20 [M+1].

第二步： 5-((1 S，5 R)-1-(5-(1-環丙基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物10 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N'-(1-環丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼10-2 (287 mg，0.56 mmol)溶於10ml 1,2-二氯乙烷中，隨後加入三乙胺(452 mg，4.48 mmol)，對甲苯磺醯氯(214 mg，1.12 mmol)，常溫攪拌5小時，TLC監測反應完畢，反應液直接濃縮，TLC純化得到目標化合物5-((1S，5R)-1-(5-(1-環丙基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物10 (淡黃色固體，180 mg，52%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.07 (dd, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.90 (d, 2H), 2.37 – 2.27 (m, 2H), 2.22 (q, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.71 – 1.55 (m, 3H), 0.40 (dt, 2H), 0.32 – 0.24 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.08. LC-MS m/z (ESI)= 495.20 [M+1].

實施例11 1-甲基-4-((1 S,5 R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮化合物11 1-methyl-4-((1 S,5 R)-1-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-one

N ₂氛圍下，將2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1 S,5 R)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-口咢二唑中間體C (60 mg，0.19 mmol) 溶於DMSO (2 mL) 中，依序加入4-氯-1-甲基-1,8-萘啶-2(1H)-酮化合物11-1 (44 mg，0.227 mmol)和氟化銫 (58 mg，0.38 mmol)，升溫至120 ℃反應5 h。TLC監測反應完畢，濃縮反應液，矽膠管柱層析純化，即可得到目標產物1-甲基-4-((1 S,5 R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮化合物11 (淡黃色固體，30 mg，產率：33%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ8.62 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.02 – 2.94 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (d, 2H), 2.14 (d, 2H), 1.99 (d, 2H), 1.80 – 1.69 (m, 2H). LC-MS m/z (ESI)= 475.2 [M+1].

實施例12 2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1 S,5 R)-5-(三氟甲基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑化合物12 2-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-((1 S,5 R)-5-(trifluoromethyl)-3-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazole

N ₂氛圍下，將2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1 S,5 R)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-口咢二唑中間體C (80 mg，0.25 mmol)溶於1,4-二氧六環(3 mL)中，隨後依序加入5-溴-8-(三氟甲基)喹啉化合物12-1 (90 mg，0.33 mmol)、碳酸銫 (525.8 mg，1.0 mmol) 和RuPhosPdG3 (42 mg，0.058 mmol)，N ₂置換氣三次，升溫至90 ℃反應2 h。旋乾溶劑，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾溶劑，矽膠管柱層析純化，即可得到目標產物2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1 S,5 R)-5-(三氟甲基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑化合物12 (淡黃色固體，43 mg，產率：33%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.02 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.83 (d, 1H), 2.99 – 2.91 (m, 1H), 2.75 (d, 2H), 2.34 (d, 1H), 2.23 (d, 1H), 2.08 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (d, 2H), 1.80 – 1.68 (m, 2H). LC-MS m/z (ESI)= 512.2 [M+1]

實施例13 8-((1 S,5 R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹口咢啉-5-甲腈化合物13 8-((1 S,5 R)-1-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoxaline-5-carbonitrile

N ₂氛圍下，將2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1 S,5 R)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-口咢二唑中間體C (100 mg，0.315 mmol) 溶於1,4-二氧六環(3 mL)中，依序加入8-溴喹口咢啉-5-甲腈化合物13-1 (96 mg，0.41 mmol)、碳酸銫 (410 mg，1.26 mmol) 和RuPhosPdG3 (53 mg，0.063 mmol)，N ₂置換氣三次，升溫至90 ℃反應2 h。旋乾溶劑，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾溶劑，矽膠管柱層析純化，即可得到目標產物2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1 S,5 R)-5-(三氟甲基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-1-基)-1,3,4-口咢二唑化合物13 (淡黃色固體，60 mg，產率：41%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ= 9.03 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.87 (t, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.10 – 2.90 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 2.31 (d, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08 – 1.89 (m, 5H), 1.79 – 1.67 (m, 2H). LC-MS m/z (ESI)= 470.2 [M+1].

實施例14 5-((1 R，5 S)-1-(5-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物14 5-((1 R, 5 S)-1-(5-(1-(methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

第一步： 2-((1 R，5 S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯14-1 tert-butyl 2-((1 R,5 S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)hydrazine-1-carboxylate

將(1 R，5 S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸B-2 (1 g，2.8 mmol)溶於N,N二甲基甲醯胺5 ml中，隨後冰浴加入HATU (1.27 g，3.3 mmol)，DIPEA(1 g，8.4 mmol)低溫攪拌1分鐘，然後加入Boc-肼 (418 mg，3.1 mmol)攪拌1小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，過反相得到目標產物2-((1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯14-1 (淡黃色固體，1.1g，76%)。 LC-MS m/z (ESI)= 462.20 [M+1].

第二步： (1 R，5 S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼14-2 (1 R,5 S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide

將2-((1 R，5 S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯14-1 (1.1 g，2.3 mmol)溶於5ml 1,2-二氯乙烷中，隨後加入鹽酸二氧六環10 ml，常溫攪1小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，得到目標化合物(1 R，5 S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼化合物14-2 (淡黃色固體，738 mg，73%)。 LC-MS m/z (ESI)= 362.20 [M+1].

第三步： (1 R，5 S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-(甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-碳醯肼14-4 (1 R, 5 S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N'-(1-(methyl-d3)piperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide

將1-(甲基-d3)哌啶-4-羧酸14-3 (298 mg, 2 mmol)溶於N,N二甲基甲醯胺5 ml中，隨後冰浴加入HATU (932 mg，2.4 mmol)，DIPEA (774 mg，6 mmol)低溫攪拌1分鐘，然後加入(1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼3 (738 mg, 2 mmol)攪拌1小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，過反相得到目標產物(1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-(甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-碳醯肼14-4 (淡黃色固體，794 mg，83%)。 LC-MS m/z (ESI)= 490.20 [M+1].

第四步： 5-((1 R，5 S)-1-(5-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物14 5-((1 R, 5 S)-1-(5-(1-(methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將(1 R，5 S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-(甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-碳醯肼4 (794 mg，1.6 mmol)溶於20ml 1,2-二氯乙烷中，隨後加入三乙胺(969 mg，9.6 mmol)，對甲苯磺醯氯(619 mg，3.2 mmol)，常溫攪拌5小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，過矽膠管柱(二氯甲烷：甲醇=30:1到10:1)得到目標化合物5-((1R，5S)-1-(5-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物14 (淡黃色固體，628 mg，42%)。 LC-MS m/z (ESI)= 472.20 [M+1]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.03 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.07 (dd, 2H), 3.93 (d, 1H), 2.94 (tt, 1H), 2.73 (d, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.12 – 2.00 (m, 2H), 1.96 (dq, 2H), 1.81 – 1.65 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) δ -64.08.

實施例15 8-((1 S,5 R)-1-(5-(1-甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹口咢啉-5-甲腈化合物15 8-((1 S,5 R)-1-(5-(1-methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoxaline-5-carbonitrile

第一步： (1 S,5 R)-3-苄基-N'-(1-甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼 15-1 (1 S,5 R)-3-benzyl-N'-(1-(methyl-d3)piperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide

將化合物1-(甲基-d3)哌啶-4-羧酸14-3 (4.23 g，0.029 mol) 溶於20 mL二氯甲烷中，0 ℃條件下緩慢加入二氯亞碸 (4.21 mL, 0.058 mol)，隨後反應體系升溫至40 ℃，繼續反應2 h，後濃縮溶劑，再用10 mL二氯甲烷溶解，加入上步所得的化合物(1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼 C-1.1 (8.67 g，0.029 mol)，室溫攪拌1 h。TLC監測反應完畢，加水淬滅，加入二氯甲烷萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析純化，即可得到目標產物(1S,5R)-3-苄基-N'-(1-甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼化合物15-1 (白色固體，6.6 g，產率：53.3%)。 LC-MS m/z (ESI)= 428.2 [M+1]。

第二步： 2-((1 S,5 R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-1-基)-5-(1-甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑15-2 2-((1 S, 5 R)-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-5-(1-(methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazole

(1 S,5 R)-3-苄基-N'-(1-甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼 15-1 (2.0 g，0.0047 mol) 溶於20 mL二氯甲烷中，隨後加入三乙胺 (3.2 mL，0.024 mol)，對甲苯磺醯氯 (1.78 g，0.0094 mol)，室溫攪拌5小時，TLC反應完畢，濃縮反應液，矽膠管柱層析純化，即可得到目標產物2-((1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-1-基)-5-(1-甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑化合物15-2 (黃色液體，1.2 g，產率：55%)。 LC-MS m/z (ESI)= 410.2 [M+1].

第三步： 2-((1-甲基-d ₃)哌啶-4-基)-5-((1 S,5 R)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-口咢二唑15-3 2-((methyl-d ₃)piperidin-4-yl)-5-((1 S,5 R)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazole

將2-((1 S,5 R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-1-基)-5-(1-甲基-d ₃)哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑化合物15-2 (500.0 mg，1.22 mmol) 溶於5 mL甲醇，依序加入氫氧化鈀 (17.0 mg，0. 12 mmol)，甲酸銨(770.0 mg，10.2 mmol)，加熱回流6 h，TLC監測反應完畢，濃縮反應液，矽膠管柱層析純化，即可得到目標產物2-((1-甲基-d3)哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-口咢二唑化合物15-3 (黃色液體，300 mg，產率：77%)。 LC-MS m/z (ESI)= 320.2 [M+1].

第四步： 8-((1S,5R)-1-(5-(1-甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0 ]己烷-3-基)喹口咢啉-5-甲腈化合物15 8-((1S,5R)-1-(5-(1-methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoxaline-5-carbonitrile

N ₂氛圍下，將2-((1-甲基-d3)哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-口咢二唑化合物15-3 (300 mg，0.94 mmol) 溶於1,4-二氧六環(20 mL)中，隨後依序加入8-溴喹口咢啉-5-甲腈化合物15-4 (220 mg，0.94 mmol)，依序加入碳酸銫 (1.2 g，3.76 mmol) 和RuPhosPdG3 (78 mg，0.094 mmol)，N2置換氣三次，升溫至100 ℃反應2 h。旋乾溶劑，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾溶劑，矽膠管柱層析純化，即可得到目標產物8-((1S,5R)-1-(5-(1-甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0 ]己烷-3-基)喹口咢啉-5-甲腈化合物15 (淡黃色固體，398 mg，產率：90%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.04 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.46 – 3.28 (m, 2H), 3.28 – 3.16 (m, 2H), 2.94 – 2.72 (m, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.22 – 2.10 (m, 2H), 1.97 – 1.86 (m, 2H), LC-MS m/z (ESI)= 473.2 [M+1].

實施例16 5-((1 S，5 R)-1-(5-(奎寧-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物16 5-((1S,5R)-1-(5-(quinuclidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

第一步：氮-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-羰基)奎寧-4-碳酸肼16-2 N-((1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)quinuclidine-4-carbohydrazide

將奎寧-4-羧酸16-1 (360 mg，1.8 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺30 ml中，隨後冰浴加入HATU ( 822 mg，2.16 mmol)，DIPEA (930 mg，7.2 mmol)低溫攪拌一分鐘，然後加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼1-1 (600 mg，1.8 mmol)攪拌一小時，TLC監測反應完畢，反應液直接濃縮，反相純化得到目標產物氮-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-羰基)奎寧-4-碳酸肼16-2 (淡黃色固體，710 mg，86%)。 LC-MS m/z (ESI)= 499.20 [M+1].

第二步： 5-((1 S，5 R)-1-(5-(奎寧-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物16 5-((1S,5R)-1-(5-(quinuclidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

氮-(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-羰基)奎寧-4-碳酸肼16-2 (710 mg，1.4 mmol)溶於5ml 1,2-二氯乙烷中，隨後加入三乙胺(848 mg，8.4 mmol)，對甲苯磺醯氯(543 mg，2.85 mmol)，常溫攪拌5小時，TLC監測反應完畢，反應液直接濃縮，反相純化得到目標化合物5-((1 S，5 R)-1-(5-(奎寧-4-基)-1,3,4-口咢二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物16 (淡黃色固體，179 mg，25%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.07 (dd, 2H), 3.92 (d, 1H), 2.91-2.74 (m, 6H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 6H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.15. LC-MS m/z (ESI)= 481.20 [M+1].

實施例17 5-(1 S，5 R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物17 5-((1 S, 5 R)-1-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile

將(1 S，5 R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)- N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-碳醯肼1-3 (115 mg，0.23 mmol)溶於6 ml 甲苯中，隨後加入4-甲氧基苯基硫代磷環二(硫代酸酐) (278 mg，0.69 mmol)，升溫至120℃攪拌3小時，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，TLC純化(DCM:MeOH=5：1)，得到目標化合物(5-(1 S，5 R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物17 (淡黃色固體，20 mg，15%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.28(d, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 4H), 2.14-2.00 (m, 4H), 1.81-1.67 (m, 2H). LC-MS m/z (ESI)= 485.20 [M+1].

生物測試

HEK-Blue-hTLR7/8/9細胞抑制實驗

1、將HEK-Blue-hTL R7/8細胞 (1×10 ⁴個/孔)、HEK-Blue-hTL R9細胞(1.5×10 ⁴個/孔)接種於384孔細胞培養盤中，每孔體積為30 µL。置於37 °C，5% CO ₂培養箱培養4 h。

2、將化合物用DM SO配製，用DMEM培養基稀釋10個濃度 (1:3稀釋)，終濃度分別為10000，3333.3，1111.1，370.4，123.5，41.2，13.7，4.6，1.5，0.5 nM； R848使用DM SO配製，用DMEM培養基稀釋，終濃度為0.8 μM(HEK-Blue-hTL R7)、3 μM(HEK-Blue-hTL R8)；ODN2006使用無內毒素水配製，用DMEM培養基稀釋，終濃度為1 μM。

3、以DM SO處理的細胞為空白對照組，同時設立單獨用 Re Siquimod ( R848)處理的細胞為HEK-Blue-hTL R7/8的陽性對照組，單獨用ODN2006處理的細胞為HEK-Blue-hTL R9的陽性對照組。以受試化合物與 R848或ODN2006處理的細胞為測試組。每組設2個平行孔，放入置於37 °C，5% CO ₂培養箱培養。

4、培養4 h後，從培養箱中取出HEK-Blue-hTL R7/8的384孔盤，每孔單獨加入 R848或者同時加入 R848和稀釋後的化合物。置於37 °C，5% CO ₂培養箱培養16 h；從培養箱中取出HEK-Blue-hTL R9的384孔盤，每孔單獨加入ODN2006或者同時加入ODN2006和稀釋後的化合物。置於37 °C，5% CO ₂培養箱培養16 h。

5、培養16 h後，從培養箱中取出384孔盤，1000 Rpm離心1分鐘，使用多功能微量盤檢測儀讀取每個孔在620nm處的吸光值。

6、計算細胞抑制率 = (1-(OD620測試組-OD620空白組)/(OD620陽性組-OD620空白組))×100%，通過曲線模擬計算半抑制濃度 (half maximal inhibitory concentration，IC ₅₀)。表1：本發明化合物在HEK-Blue-hTLR7/8/9細胞測定中的活性

化合物	TLR7 IC ₅₀(nM)	TLR8 IC ₅₀(nM)	TLR9 IC ₅₀(nM)
化合物1	＜10	＜10	＞5000
化合物2	＜100	＜100	＞10000
化合物3	＜10	＜10	＞1000
化合物4	＜10	＜10	＞1000
化合物5	＜10	＜10	＞1000
化合物6	＜10	＜10	＞1000
化合物7	＜10	＜20	＞1000
化合物8	＜10	＜10	＞1000
化合物9	＜10	＜10	＞1000
化合物10	＜10	＜10	＞1000
化合物11	＜100	-	＞10000
化合物12	＜10	＜10	＞1000
化合物13	＜10	＜10	＞1000

結論：本發明化合物對HEK-Blue-hTL R7/8細胞拮抗活性IC50小於100nM，有明顯拮抗作用，同時對HEK-Blue-hTL R9細胞無明顯拮抗作用。

IL-6的體內抑制實驗實驗材料：化合物溶液的配製：R848用純水配製 (滅菌)，最終濃度25µg/100µL；受試化合物用pH=3的檸檬酸鈉緩衝液配製，最終濃度0.1 mg/mL。實驗動物：C57BL/6雌鼠，購自集萃藥康，6-8周齡。實驗方法：C57BL/6雌鼠隨機分為空白組、對照組和實驗組，每組8隻。空白組：小鼠禁食12 h後取血。對照組：小鼠禁食12 h後灌胃PH=3的檸檬酸鈉緩衝液，其餘操作與實驗組一致；實驗組：小鼠禁食12 h後灌胃給予受試化合物 (1 mg/kg)，1 h後腹腔注射25 µg R848 (購自MCE)，2 h後摘眼球取血，血清室溫靜置30 min，接著離心10 min (3000 rpm)，取上清液，用IL-6 ELISA試劑盒測量血清IL-6濃度，通過對照組和實驗組IL-6血清濃度，計算IL-6抑制率。計算公式：抑制率=(C2-C3)/(C2-C1)×100%。 C1：空白組血清IL-6濃度； C2: 對照組血清IL-6濃度； C3: 實驗組血清IL-6濃度。

按照上述實驗步驟再分別進行四組實驗，四組實驗與上述實驗的區別分別在於：「4h後腹腔注射25 µg R848 (購自MCE)」、「8h後腹腔注射25 µg R848 (購自MCE)」、「16h後腹腔注射25 µg R848 (購自MCE)」、「24h後腹腔注射25 µg R848 (購自MCE)」。表2：IL-6的體內抑制實驗

化合物	IL-6抑制率(1h後腹腔注射)
化合物1	96%
化合物2	95%
化合物3	97%
化合物4	86%
化合物5	97%
化合物6	98%
化合物7	96%
化合物13	99%
化合物14	88%
化合物15	99%
化合物16	96%

結論：本發明化合物對IL-6有明顯的抑制作用，且在不同的實驗方案中(不同腹腔注射時間點)，測試結果均表明本發明化合物對IL-6有良好的抑制作用。

犬藥物代謝動力學測定

實驗方案： (1)健康雄性比格犬 (購自成都達碩實驗動物有限公司，6-8kg)，每個化合物6隻犬，分成2組(iv和po組，每組3隻)。 (2) 禁食過夜 (自由飲水)後，以10% DMSO、90%的 30% HP-β-CD (v: v)為iv溶媒，0.5% MC作為po溶媒對本發明化合物進行溶解(或形成混懸液)。分別經靜脈(iv，1 mg/kg)、灌胃(po，3mg/kg)給藥。 (3) iv組分別於給藥後 5min、15 min、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h 由前肢靜脈採血0.5mL，由EDTA-K ₂抗凝，4℃離心 5min 分離血漿，於-20℃保存待測。po組分別於給藥前及給藥後15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h由前肢靜脈採血0.5 mL，處理方法同靜脈組。 (4) 採用LC-MS/MS 法測定血漿的本發明化合物的濃度。 (5) 使用Certara公司的 WinNonlin軟體進行結果計算和模擬。

結果表明，本申請的化合物具有良好的藥物代謝動力學特性。

小鼠藥物代謝動力學測定

實驗方案： (1) 準備健康雄性ICR 小鼠 (購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，18-22g)，每個化合物用6隻，分成2組(iv和po組)，每組3隻，每個時間點對小鼠進行微量採血(50μL)。 (2) 禁食過夜 (自由飲水)後，以10% DMSO、90%的 30% HP-β-CD (v: v)為iv溶媒，0.5% MC作為po溶媒對本發明化合物進行溶解 (或形成混懸液)。分別經靜脈 (iv，1 mg/kg)、灌胃(po，10mg/kg)給藥。 (3) iv組分別於給藥後 5min、15 min、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h 由眼眶採血，由EDTA-K ₂抗凝，4℃離心5min 分離血漿，於-20℃保存待測。po組分別於給藥前及給藥後15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h由眼眶採血，處理方法同靜脈給藥組。 (4) 採用LC-MS/MS 法測定血漿中本發明化合物的濃度。 (5) 使用Certara公司的 WinNonlin軟體進行結果計算和模擬。

大鼠藥物代謝動力學測定

實驗方案： (1) 準備健康雄性SD大鼠 (購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，190-220g)，每個化合物用6 隻，分成2組(iv和po組)，每組3隻，每個時間點對大鼠進行微量採血(100μL)。 (2) 禁食過夜 (自由飲水)後，以10% DMSO、90%的 30% HP-β-CD (v: v)為iv溶媒，0.5% MC作為po溶媒對本發明化合物進行溶解 (或形成混懸液)。分別經靜脈 (iv，1 mg/kg)、灌胃(po，5mg/kg)給藥。 (3) iv組分別於給藥後 5min、15 min、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h 由頸靜脈採血，由EDTA-K ₂抗凝，4℃離心5min 分離血漿，於-20℃保存待測。po組分別於給藥前及給藥後15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h由頸靜脈採血，處理方法同靜脈組。 (4) 採用LC-MS/MS 法測定血漿中本發明化合物的濃度。 (5) 使用Certara公司的 WinNonlin軟體進行結果計算和模擬。

化合物抑制PBMC釋放IL6

獲取健康志願者捐獻的10ml 新鮮抗凝血，恢復至室溫。取一離心管加入等體積PBS，向管內加入血液，輕輕混勻。在另一離心管中加入10mL細胞分離液(HISTOPAQUE®-1077，SIGMA)，將血液混合液加入分離液之上；隨後室溫下400g離心30分鐘。將第二層環狀乳白色淋巴細胞層倒到一支含10ml PBS(含0.3% FBS)的新離心管中。4℃，250g，離心10min；棄上清液；重複兩次。用RPMI 1640培養基(含10% FBS，1% PS)重懸浮hPBMC，置於37℃、5% CO ₂細胞培養箱中培養過夜。第二天1000 rpm離心5min去掉舊培養基，加入2 mL新鮮培養基重懸浮計數。鋪96孔盤，10 ⁵個/孔，每孔80μL。每孔加入10 μL梯度稀釋的化合物，10 μM起始，1:5稀釋。1h後，每孔加入10 μL 10 μM R848刺激TLR7/8。繼續培養過夜後，1500 rpm離心檢測盤2 min，收集上清液。用Elisa方法(IL-6 human Uncoated ELISA Kit，Thermofisher)檢測上清液中IL-6表達。檢測分析結果如表3所示：表3：化合物抑制PBMC釋放IL6結果

化合物	IC ₅₀(nM)
化合物1	72.23
M5049	199

結果表明：本申請化合物對IL6的釋放有良好的抑制作用。

化合物抑制PBMC釋放TNFα

獲取健康志願者捐獻的10ml 新鮮抗凝血，恢復至室溫。取一離心管加入等體積PBS，向管內加入血液，輕輕混勻。在另一離心管中加入10mL細胞分離液(HISTOPAQUE®-1077，SIGMA)，將血液混合液加入分離液之上；隨後室溫下400g離心30分鐘。將第二層環狀乳白色淋巴細胞層倒到一支含10ml PBS(含0.3% FBS)的新離心管中。4℃，250g，離心10min；棄上清液；重複兩次。用RPMI 1640培養基(含10% FBS，1% PS)重懸浮hPBMC，置於37℃、5% CO ₂細胞培養箱中培養過夜。第二天1000 rpm離心5min去掉舊培養基，加入2 mL新鮮培養基重懸浮計數。鋪96孔盤，10 ⁵個/孔，每孔80μL。每孔加入10 μL梯度稀釋的化合物，10 μM起始，1:5稀釋。1h後，每孔加入10 μL 10 μM R848刺激TLR7/8。繼續培養過夜後，1500 rpm離心檢測盤2 min，收集上清液。用Elisa檢測試劑盒(BD OptELA ^TMSet Human TNF,BD)檢測上清液中TNF-α表達。檢測分析結果如下表4所示：表4：化合物抑制PBMC釋放TNFα結果

化合物	IC ₅₀(nM)
化合物1	20.0
M5049	62.8

結果表明：本申請化合物對TNFα的釋放有良好的抑制作用。

本發明說明書對具體實施方案進行了詳細描述，本領域技術人員應認識到，上述實施方案是例示性的，不能理解為對本發明的限制，對於所屬技術領域的通常知識者來說，在不脫離本發明原理的前提下，通過對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾獲得技術方案也落在本發明的請求項的保護範圍內。

無

Claims

通式(I-0)所示的化合物，其所有的立體異構物、藥學上可接受的鹽或者氘代物： (I-0) 其中： R ₁為； A為C _6-12芳基或5至12元雜芳基，5至12元雜芳基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； B為C _3-10環烷基或3至10元雜環烷基，所述3至10元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； R ₄選自H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₅選自H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₂選自C _1-6烷基，所述烷基任選地進一步被1至多個鹵素取代； R ₃選自、、、、、、、、、； m為0、1、2或者3； n為0、1、2、3或者4。
如請求項1所述之化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物，其中： R ₄選自H或D。
如請求項1所述之化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物，其中： R ₃進一步被H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基中的一個或多個取代，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基進一步被1至多個選自以下的取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基。
如請求項2所述之化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物，其中： A為5至12元雜芳基，5至12元雜芳基包含1-3個獨立地選自O、N和S的雜原子； B為3至10元雜環烷基，3至10元雜環烷基包含1或2個獨立地選自O、N和S的雜原子。
如請求項2所述之化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物，所述化合物或者其立體異構物，藥學上可接受的鹽或氘代物具有式(I)所示的結構： (I) 其中： R ₁選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或； R ₂選自CF ₃。
如請求項1至5中任一項所述之化合物、其所有的立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物，所述化合物為以下結構之一：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：請求項1至6所述的化合物、其所有的立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物；任選的一種或者多種其他活性成分；以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
請求項1至6所述的化合物、其所有的立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物、請求項7所述的藥物組合物在製備自體免疫疾病藥物中的用途。
一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，所述的中間體選自通式(I-A)所示的化合物： (I-A) R ₁為H、Boc、或者； B為C _3-10環烷基或3至10元雜環烷基，3至10元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； R ₅選自Boc、H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-10環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-10環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₂選自C _1-6烷基，所述烷基任選地進一步被1至多個鹵素取代； R ₃選自H、、、、、、、、、、或者胺基保護基，優選地所述胺基保護基為：、Bn、Cbz、Boc、Fmoc、Tos、 Alloc、Tfa、Dmb或PMB； n為0、1、2、3或者4。
如請求項9所述的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，所述中間體選自以下結構之一：、、、、、、、、、、、、、、或。
一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，所述中間體選自通式(I-B)所示的化合物： (I-B) R ₁為； B為C _3-10環烷基或3至10元雜環烷基，3至10元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； R ₅選自H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₂選自C _1-6烷基，所述烷基任選地進一步被1至多個鹵素取代； R ₃選自H、、、、、、、、、、或胺基保護基，優選地所述胺基保護基為：、Cbz、Boc、Fmoc、Tos、 Alloc、Tfa、Dmb或PMB； n為0、1、2、3或者4。
如請求項11所述的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，所述中間體選自以下結構：
一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，所述中間體選自通式(I-C)所示的化合物： (I-C) R ₁為； A為C _6-12芳基或5至12元雜芳基，5至12元雜芳基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； B為3至10元雜環烷基，所述3至10元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； R ₄選自H或D； R ₅選自H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₆為胺基保護基，優選地所述胺基保護基為：Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB； R ₂選自C _1-6烷基，所述烷基任選地進一步被1至多個鹵素取代； R ₃選自H、、、、、、、、、、、胺基保護基，優選地所述胺基保護基為：、Bn、Cbz、Boc、Fmoc、 Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB； m為0、1、2或者3； n為0、1、2、3或者4。
如請求項13所述的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，所述中間體選自以下結構：、或。
一種製備通式(I-0)或(I)化合物的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，所述中間體選自通式(I-D)所示的化合物： (I-D) 其中： R ₁為； A為C _6-12芳基或5至12元雜芳基，所述5至12元雜芳基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； B為C _3-10環烷基或3至10元雜環烷基，所述3至10元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N和S的雜原子； R ₄選自H或D； R ₅選自H、D、鹵素、C _1-6烷基或C _3-6環烷基，所述C _1-6烷基或C _3-6環烷基進一步被1至多個選自以下取代基取代：H、D、鹵素或C _3-6環烷基； R ₂選自C _1-6烷基，所述烷基任選地進一步被1至多個鹵素取代； R ₃選自H或胺基保護基，優選地所述胺基保護基為：、Cbz、 Bn、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB； m為0、1、2或者3； n為0、1、2、3或者4。
如請求項15所述的中間體，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、氘代物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，所述中間體選自以下結構：、、、、或者。