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TW202322825A - 前微血管增滲素調節組合物及其使用方法 - Google Patents

前微血管增滲素調節組合物及其使用方法 Download PDF

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TW202322825A
TW202322825A TW111137601A TW111137601A TW202322825A TW 202322825 A TW202322825 A TW 202322825A TW 111137601 A TW111137601 A TW 111137601A TW 111137601 A TW111137601 A TW 111137601A TW 202322825 A TW202322825 A TW 202322825A
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modified
oligonucleotide
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TW111137601A
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李
銳 朱
智勤 周
金柏莉 富爾茲
尚恩 斯圖德
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美商雅迪克斯製藥公司
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Abstract

本發明之態樣提供用於調節血漿前微血管增滲素(plasma prekallikrein；PKK)之表現或活性的化合物、組合物及方法。在一些態樣中，本發明之化合物、組合物及方法可用於減少細胞或動物中PKK mRNA的表現。在一些態樣中，本發明之化合物、組合物及方法可用於減少細胞或動物中PKK蛋白的表現。

Description

前微血管增滲素調節組合物及其使用方法
血漿前微血管增滲素(plasma prekallikrein，PKK)為參與血液凝固、纖維蛋白分解、激肽產生及發炎之表面依賴性活化的醣蛋白。由KLKB1基因編碼之PKK為血漿微血管增滲素(plasma kallikrein，PK)之前驅物。PKK以與高分子量激肽原形成非共價複合物之接觸因子形式存在於血漿中。PKK藉由因子XIIa經由內部Arg-Ile肽鍵之裂解轉化為PK。PK為激肽-微血管增滲素路徑之一員，其由在發炎、血壓控制、凝血及疼痛中起作用之若干蛋白組成。PK釋放來自激肽原之激肽且亦產生來自纖維蛋白溶酶原之纖維蛋白溶酶。例如，血漿微血管增滲素裂解高分子量激肽原(high molecular weight kininogen，HMWK)以產生舒緩肽。激肽，尤其舒緩肽，繼續誘導包括血管擴張及水腫之下游效應(參見例如Schmaier. J. Thromb. Haemost 14: 28-39, 2016)。
PKK中之某些突變引起PKK缺乏症，亦稱為夫列契因子缺乏症(Fletcher Factor deficiency)，為一種罕見的凝血缺乏症，其特徵為延長的活化部分凝血激酶時間(partial thromboplastin time，PTT)。PKK缺乏症已與發炎性及血栓性病症相關。
PKK中之突變防止釋放纖維蛋白溶酶及激肽(例如，舒緩肽)，及/或減少纖維蛋白分解。此引起血管擴張減少且血凝塊形成增加，其繼而增加感染發炎性或血栓性疾病之可能性。患有PKK缺乏症之人通常為無症狀的，但仍呈現長期活化之PTT，且具有罹患此類疾病之風險。
當免疫系統錯誤地攻擊身體之自身細胞或組織時，出現發炎性病症。此引起異常發炎，其可導致慢性疼痛、發紅、腫脹、僵硬及對其他健康身體組織之損傷。發炎性疾病包括特徵為發炎之大量病症及病狀。實例包括類風濕性關節炎、過敏、哮喘、自體免疫疾病、腹腔病、腎絲球腎炎、肝炎、發炎性腸道疾病、預灌注損傷及移植排斥反應。據估計，在美國，超過136萬成年人患有類風濕性關節炎且300萬成年人患有發炎性腸道疾病。
血栓症係在血管內形成血凝塊，從而經由循環系統阻礙血液之流動。當血管受損時，身體使用血小板及纖維蛋白形成血凝塊以防止失血。即使當血管未受損時，在某些條件下，血凝塊可在體內形成。在健康的人中，在促凝(凝塊)力與抗凝及纖維蛋白分解力之間存在恆穩平衡。多種遺傳性、後天性及環境因素可使平衡有利於凝血，導致病理性血栓形成於靜脈(例如，深層靜脈栓塞)、動脈(例如，心肌梗塞、缺血性中風)或心臟腔室中。血栓可阻礙在形成或脫落部位處之血流且形成栓塞以阻塞遠端血管(例如，肺栓塞、栓塞中風)。僅在美國，每年約900,000人受血凝塊影響，且其中之約100,000人會死於血凝塊相關併發症。
遺傳性血管水腫(HAE)為一種罕見發炎性疾病，其特徵為頭部及四肢周圍腫脹之反覆發作(Zuraw, B. L. N. Engl. J. Med. 359: 1027-36, 2008)。血管性水腫發作以不可預測之頻率出現且通常集中於皮膚以及胃、口咽及喉黏膜上。由於喉部腫脹所引起的窒息會導致死亡。HAE由絲胺酸蛋白酶抑制劑C1-INH之缺乏或功能失常引起(Kaplan, A. P.等人J. Allergy Clin. Immunol. 109: 195-209, 2002)。C1-INH為固有凝血路徑之凝血因子12及11 (因子11)以及血漿微血管增滲素的主要抑制劑(Gigli, I.等人J. Immunol. 104:574-581, 1970)。C1-INH介導的血漿微血管增滲素及因子12的抑制導致微血管增滲素路徑的不活化及舒緩肽(BK)的含量降低。C1-INH缺乏或功能障礙導致BK過度產生，其為咸信HAE發作藉以發生之機制。III型HAE已與因子12基因中之突變有關，該因子12基因編碼凝血蛋白因子12 (Cichon, S.等人Am. J. Hum. Genet. 79: 1098-1104, 2006)。
目前無法治癒某些發炎性病狀，諸如HAE或與PKK或微血管增滲素路徑之其他成員之調節異常相關的血栓性病狀。因此，需要找到PKK相關疾病之有效療法。
本發明提供用於調節PKK之表現或活性的化合物、組合物及方法。在某些實施例中，化合物、組合物及方法可用於減少細胞或動物中之PKK mRNA的表現。在某些實施例中，化合物、組合物及方法可用於減少細胞或動物中之PKK蛋白的量。
在某些實施例中，動物具有發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀。在某些實施例中，疾病為遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。本文提供之某些化合物、組合物及方法係針對減弱動物中之發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀，或遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，本文提供之化合物及組合物為強效及可耐受的且抑制PKK表現，其可用於治療、預防、緩解或減緩以下各者之進展：發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀，或遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。
在某些實施例中，化合物及組合物包含一或多個有效增加效能之特徵。在某些實施例中，化合物及組合物包含可有效用於提高耐受性的一或多個特徵。在某些實施例中，化合物及組合物包含可有效使化合物或組合物靶向細胞或組織的一或多個特徵。在某些實施例中，化合物及組合物比公開揭示之化合物更有效或具有更大的治療價值。
相關申請案之交互參考
本申請案主張於2021年10月1日申請之美國臨時申請案第63/251,571號；2021年10月5日申請之美國臨時申請案第63/252,554號；2021年10月21日申請之美國臨時申請案第63/270,504號；2021年11月24日申請之美國臨時申請案第63/283,175號；及2021年12月9日申請之美國臨時申請案第63/287,969號之權利。先前申請案中之各者的揭示內容被視為本申請案之揭示內容的部分且以全文引用之方式併入本申請案之揭示內容中。
應理解，前述發明內容及以下實施方式僅為例示性及解釋性的，且不限定如所主張之實施例。本文所用之章節標題僅出於組織目的而不應理解為限制所描述之主題。
在本申請案中引用之所有文獻或文獻的部分，包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、論文及GenBank、NCBI及其他序列參考記錄在此明確地以引用方式併入本文所論述之文獻的部分以及截至申請本申請案之日期之全文。
應理解，即使在上下文中藉由經修飾之化合物顯示，本文所含有之各SEQ ID NO中闡述的序列與糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之任何修飾無關。因此，由SEQ ID NO定義之化合物可獨立地包含糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之一或多種修飾。藉由化合物編號或Ref ID NO提及之寡聚化合物指示核鹼基序列、化學修飾及模體之組合。
本文中，除非另外特定陳述，否則單數的使用包括複數。例如，本文中使用冠詞「一(a/an)」來指代冠詞之文法對象中之一者或多於一者(亦即，至少一者)。藉助於實例，「要素」意謂一個要素或多於一個要素，例如複數個要素。如本文所用，除非另外陳述，否則使用「或」意謂「及/或」。此外，術語「包括(包括)」以及諸如「包括(includes/included)」之其他形式的使用不為限制性的且可與片語「包括但不限於」互換使用。 定義
除非另外指示，否則以下術語具有以下含義：
可與術語「PKK」互換使用的「血漿前微血管增滲素」或「微血管增滲素B1」係指PKK之任何核酸或蛋白。PKK之例示性核苷酸及胺基酸序列可見於例如Genbank寄存編號NM_000892.5 (作為SEQ ID NO: 1併入本文中)、截斷自23529..54493之NG_012095.2 (作為SEQ ID NO: 2併入本文中)、XM_017008181.1 (作為SEQ ID NO: 3併入本文中)、截斷自186215714至186258477之NC_000004.12 (作為SEQ ID NO: 4併入本文中)、NM_001318394.2 (作為SEQ ID NO: 5併入本文中)及NM_001318396.2 (作為SEQ ID NO: 6併入本文中)。PKK序列之其他實例可經由公開可用之資料庫容易地獲得，例如GenBank、UniProt及OMIM。關於PKK之其他資訊可見於例如ncbi.nlm.nih.gov/gene/?term=PKK。如本文所用，PKK亦指PKK基因之變體，包括SNP資料庫中提供之變異體。已鑑別PKK基因內之許多序列變體且可見於例如NCBI dbSNP及UniProt (參見例如ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term=PKK)。「PKK mRNA」意謂編碼PKK蛋白之mRNA。可以大寫或小寫形式提及PKK。
「PKK特異性抑制劑」係指能夠在分子水平上特異性抑制PKK RNA及/或PKK蛋白表現或活性的任何試劑。例如，PKK特異性抑制劑包括核酸(包括寡核苷酸化合物)、肽、抗體、小分子及能夠抑制PKK RNA及/或PKK蛋白之表現的其他試劑。
「2'-O-甲氧基乙基」或「2'-MOE」意謂2'-O(CH 2) 2-OCH 3修飾。經2'-O-甲氧基乙基修飾之糖為具有2'-O(CH 2) 2-OCH 3而非核糖基環之2'-OH基團的經修飾之糖。
「5'起始位點」意謂與反義寡核苷酸之3'-大部分核苷(most nucleoside)對準(align)的靶向核酸之核苷酸或區域。
「3'終止位點」意謂與反義寡核苷酸之5'-大部分核苷對準的靶向核酸之核苷酸或區域。
「約」意謂在值之±10%內。例如，若其陳述，「化合物實現約70% PKK之抑制」，則暗示將PKK含量抑制在60%與80%之範圍內。當約存在於一系列數或範圍之前時，應理解，「約」可修飾該系列或範圍中之數中的各者。
「投與(administer/ administering)」係指將本文提供之化合物或組合物引入個體以執行其預期功能的途徑。例如，可使用之投與途徑包括但不限於非經腸投與，諸如皮下、靜脈內或肌肉內注射或輸注。
「緩解(Ameliorate)」係指相關疾病、病症或病狀之至少一種指標、病徵或症狀得到改善或減輕。在某些實施例中，緩解包括延遲或減緩病狀或疾病之一或多種指標的進展或嚴重程度。指標之進展或嚴重程度可藉由熟習此項技術者已知之主觀或客觀量測來確定。
「動物」係指人類或非人類動物，包括但不限於小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬，及非人類靈長類動物，包括但不限於猴及黑猩猩。
「反義寡核苷酸」或「反義股」意謂寡核苷酸，其包括與靶向核酸互補之區域，例如PKK RNA或其區域。
關於寡核苷酸之「互補性」意謂此類寡核苷酸之核鹼基序列或其一或多個區域與另一寡核苷酸或核酸之核鹼基序列或其一或多個區域在兩個核鹼基序列以相對方向對準時互補。除非另外規定，否則如本文所描述之互補核鹼基限於以下配對：腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)以及胞嘧啶(C)及鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸無需在各核苷處具有核鹼基互補性且可包括一或多個核鹼基錯配。相比之下，關於寡核苷酸之「完全互補」或「100%互補」意謂此類寡核苷酸在各核苷處具有核鹼基匹配而無任何核鹼基錯配。
「組合物」或「醫藥組合物」意謂適合於向個體投與之物質的混合物。例如，組合物可包含一或多種化合物或其鹽及無菌水溶液。
「共投與」意謂兩種或更多種化合物以任何方式投與，其中其藥理學作用皆顯現於患者中。共投與不需要化合物皆呈單一醫藥組合物、呈相同劑型、藉由相同投與途徑或同時投與。化合物之作用皆無需同時顯現。作用僅需要重疊一段時間且無需共同延伸。共投與包括平行或依序投與一或多種化合物。
「結合基團(Conjugate group)」意謂連接至寡核苷酸之原子的基團。結合基團視情況經由結合連接子連接至寡核苷酸。結合基團可例如改變其所併入之化合物的分佈、靶向或半衰期。結合基團包括靶向部分。
「結合連接子」意謂原子之基團，其包含至少一個將連接(linked)部分連接至寡核苷酸的鍵。
關於寡核苷酸之「一致性(identity)」意謂此類寡核苷酸之核鹼基序列或其一或多個區域與另一寡核苷酸或核酸之核鹼基序列或其一或多個區域匹配。寡核苷酸與另一寡核苷酸或核酸之一致性無需各核鹼基匹配且可包括一或多個不同的核鹼基。相比之下，關於寡核苷酸之「完全一致」或「100%一致性」意謂此類寡核苷酸在其長度上的各相對位置處具有與其他寡核苷酸或核酸相同的核鹼基。
「個體」意謂經選擇用於治療或療法之人類或非人類動物。
關於靶向核酸或蛋白之「抑制表現或活性」意謂相對於未處理或對照樣品中之表現或活性減少或阻斷此類標靶之表現或活性，且未必指示表現或活性之完全消除。
如本文所用，術語「核苷間鍵聯」為寡核苷酸中之相鄰核苷之間的共價鍵聯。如本文所用，「經修飾核苷間鍵聯」意謂除磷酸二酯核苷間鍵聯之外的任何核苷間鍵聯。「硫代磷酸酯核苷間鍵聯」為經修飾核苷間鍵聯，其中磷酸二酯核苷間鍵聯之非橋接氧原子中之一者經硫原子置換。
具有對掌性中心之代表性核苷間鍵聯包括但不限於膦酸烷酯及硫代磷酸酯。包含具有對掌性中心之核苷間鍵聯的經修飾寡核苷酸可製備為包含立體無規核苷間鍵聯之經修飾寡核苷酸的群體，或製備為包含尤其如下文進一步描述之立體化學組態之硫代磷酸酯鍵聯的經修飾寡核苷酸的群體。除非另外指示，否則本文所描述之經修飾寡核苷酸的對掌性核苷間鍵聯可為立體無規的或呈特定立體化學組態。
本發明之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。例如，化合物可經諸如氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)之放射性同位素進行放射性標記。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋於本發明之範疇內。
術語「同位素變異體」係指在構成此類治療劑之一或多個原子處含有非天然比例之同位素的治療劑(例如，本文所揭示之化合物及/或經修飾寡核苷酸)。在某些實施例中，治療劑之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多個同位素，包括但不限於氫(H)、氘( 2H)、氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-14 ( 14O)、氧-15 ( 15O)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、氟-17 ( 17F)、氟-18 ( 18F)、磷-31 ( 31P)、磷-32 ( 32P)、磷-33 ( 33P)、硫-32 ( 32S)、硫-33 ( 33S)、硫-34 ( 34S)、硫-35 ( 35S)、硫-36 ( 36S)、氯-35 ( 35Cl)、氯-36 ( 36Cl)、氯-37 ( 37Cl)、溴-79 ( 79Br)、溴-81 ( 81Br)、碘123 ( 123I)、碘-125 ( 125I)、碘-127 ( 127I)、碘-129 ( 129I)及碘-131 ( 131I)。在某些實施例中，治療劑之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多個同位素，包括但不限於氫(H)、氘( 2H)、氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-14 ( 14O)、氧-15 ( 15O)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、氟-17 ( 17F)、氟-18 ( 18F)、磷-31 ( 31P)、磷-32 ( 32P)、磷-33 ( 33P)、硫-32 ( 32S)、硫-33 ( 33S)、硫-34 ( 34S)、硫-35 ( 35S)、硫-36 ( 36S)、氯-35 ( 35Cl)、氯-36 ( 36Cl)、氯-37 ( 37Cl)、溴-79 ( 79Br)、溴-81 ( 81Br)、碘123 ( 123I)、碘-125 ( 125I)、碘-127 ( 127I)、碘-129 ( 129I)及碘-131 ( 131I)。
應理解，在治療劑(例如，本文所揭示之化合物及/或經修飾寡核苷酸)中，在根據熟習此項技術者之判斷為可行時，任何氫可為例如 2H，或任何碳可為例如 13C，或任何氮可為例如 15N，或任何氧可為 18O。在某些實施例中，治療劑之「同位素變異體」含有非天然比例之氘(D)。
「錯配」或「非互補」意謂當第一寡核苷酸/核酸及第二寡核苷酸/核酸以反向平行取向對準時，第一寡核苷酸或核酸之核鹼基與第二寡核苷酸或核酸之對應核鹼基不互補。例如，包括但不限於通用核鹼基、肌苷及次黃嘌呤之核鹼基能夠與至少一個核鹼基雜交，但相對於其雜交之核鹼基仍為錯配的或非互補的。作為另一實例，當第一及第二寡核苷酸以反向平行取向對準時，不能與第二寡核苷酸/核酸之對應核鹼基雜交的第一寡核苷酸/核酸之核鹼基為錯配或非互補核鹼基。
「經修飾寡核苷酸」意謂寡核苷酸，其中至少一個糖、核鹼基或核苷間鍵聯經修飾。
「調節」係指改變或調整細胞、組織、器官或生物體中之特徵。例如，調節PKK RNA可意謂增加或降低細胞、組織、器官或生物體中之PKK RNA及/或PKK蛋白的含量。「調節劑」影響細胞、組織、器官或生物體中之變化。例如，PKK化合物可為降低細胞、組織、器官或生物體中之PKK RNA及/或PKK蛋白之量的調節劑。
「模體」意謂寡核苷酸中未經修飾及經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯的模式(pattern)。
「核酸」係指由單體核苷酸構成之分子。核酸包括但不限於核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、單股核酸及雙股核酸。
「核鹼基」意謂能夠與另一核酸之鹼基配對的雜環部分。如本文所用，「天然存在之核鹼基」為腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及鳥嘌呤(G)。「經修飾核鹼基」為經化學修飾之天然存在的核鹼基。「通用鹼基」或「通用核鹼基」為除天然存在之核鹼基及經修飾核鹼基以外的核鹼基，且能夠與任何核鹼基配對。
「核鹼基序列」意謂與任何糖或核苷間鍵聯無關之核酸或寡核苷酸中之鄰接(contiguous)核鹼基的次序。
「核苷」意謂包含核鹼基及糖部分之化合物。核鹼基及糖部分各自獨立地為未經修飾或經修飾的。「經修飾核苷」意謂包含經修飾核鹼基及/或經修飾糖部分的核苷。經修飾核苷包括無鹼基核苷，其缺乏核鹼基。
「寡聚化合物」意謂化合物，其包含一或多個寡核苷酸及視情況存在之一或多個額外特徵，諸如結合基團或末端基團。寡聚化合物之實例包括單股及雙股化合物，諸如寡核苷酸、反義寡核苷酸、干擾RNA化合物(RNAi化合物)、微小RNA靶向寡核苷酸、基於佔用之(occupancy-based)化合物(例如，mRNA加工或轉譯阻斷化合物及剪接化合物)。RNAi化合物包括雙股化合物(例如，短干擾RNA (siRNA)及雙股RNA (dsRNA))及單股化合物(例如，單股siRNA (ssRNA)、單股RNAi (ssRNAi)、短髮夾RNA (shRNA)及微小RNA模擬物)，其至少部分經由RNA誘導型緘默化複合體(RISC)路徑起作用，從而經由稱為RNA干擾(RNAi)之製程產生靶向核酸之序列特異性降解及/或螯合。術語「RNAi化合物」意欲等效於用以描述核酸化合物之其他術語，該等核酸化合物能夠調節序列特異性RNA干擾，例如干擾RNA (iRNA)、iRNA劑、RNAi劑、短干擾寡核苷酸、短干擾核酸、短干擾經修飾寡核苷酸、經化學修飾之siRNA及其他。另外，術語「RNAi」意欲等效於用以描述序列特異性RNA干擾之其他術語。
「寡核苷酸」意謂獨立於彼此之連接(linked)核苷的聚合物，其各自可經修飾或未經修飾。
術語「寡聚雙螺旋體」意謂藉由具有互補核鹼基序列之兩種寡聚化合物形成的雙螺旋體。寡聚雙螺旋體之各寡聚化合物可稱為「雙螺旋寡聚化合物」。寡聚雙螺旋體之各寡聚化合物的寡核苷酸可包括非互補突出(overhanging)核苷。在一些實施例中，可互換使用術語「雙螺旋寡聚化合物」及「經修飾寡核苷酸」。在其他實施例中，可互換使用術語「寡聚雙螺旋體」及「化合物」。
「非經腸投與」意謂經由注射或輸注投與。非經腸投與包括皮下投與、靜脈內投與、肌肉內投與、動脈內投與、腹膜內投與或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。
「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意謂適用於向個體投與之任何物質。在某些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑有助於向個體投與化合物且有助於由個體吸收，且可包括於本發明之組合物中而不對患者造成明顯不良毒理學影響。醫藥學上可接受之賦形劑的非限制性實例包括水、NaCl、標準鹽水溶液及其類似物。例如，醫藥學上可接受之載劑可為無菌水溶液，諸如PBS或注射用水。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑適用於本發明。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂或係指化合物之生理學上及醫藥學上可接受之鹽，諸如寡聚化合物或寡核苷酸，亦即保留母體化合物之所需生物活性且不賦予其不合需要之毒理學作用的鹽。
如本文所用，醫藥學上可接受之鹽為本文所提供之化合物之保留其生物特性且無毒或另外對於醫藥用途不合需要的任何鹽。本文所揭示之治療劑的醫藥學上可接受之鹽包括視本文所描述之化合物或經修飾寡核苷酸上所存在之特定取代基而定，用相對無毒之酸或鹼製備的鹽。
當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。
當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。
因此，本發明之化合物可以鹽形式存在，諸如與醫藥學上可接受之酸存在。此類鹽可衍生自此項技術中熟知之多種有機及無機相對離子。此類鹽包括但不限於：(1)由有機或無機酸形成之酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、苦酸、肉桂酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環己基胺磺酸、奎尼酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當酸性質子存在於母體化合物中時，藉由以下方式形成之鹽：(a)經以下置換：金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子；或者鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅及氫氧化鋇；氨；或(b)與以下配位：有機鹼，諸如脂族、脂環族或芳族有機胺，諸如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基伸乙基-二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因(procaine)、N-苯甲基苯乙基胺、N-甲基還原葡糖胺哌𠯤、參(羥甲基)-胺基甲烷、四甲基銨氫氧化物及類似物(參見例如Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。
醫藥學上可接受之鹽進一步包括(僅藉助於實例且非限制性地)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物，且當化合物含有鹼性官能基時，包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如氫鹵化物(例如，鹽酸鹽及氫溴酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、羥乙酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)、乙磺酸鹽、1,2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸鹽、葡萄庚酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、三級乙酸丁鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎尼酸鹽、黏康酸鹽及其類似鹽。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及經修飾寡核苷酸的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及經修飾寡核苷酸的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式可在諸如極性溶劑中之溶解度的某些物理特性方面不同於各種鹽形式。在實施例中，本發明之化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式可在諸如極性溶劑中之溶解度的某些物理特性方面不同於各種鹽形式，但除非特定指示，否則出於本發明之目的，本文所揭示之鹽等效於化合物之母體形式。
「醫藥劑」意謂當向個體投與時提供治療益處之化合物。
「硫代磷酸酯鍵聯」意謂其中非橋接氧原子中之一者經硫原子置換的經修飾磷酸酯鍵聯。
「部分(Portion)」意謂核酸之限定數目的鄰接(亦即，連接)核鹼基。在某些實施例中，部分為靶向核酸之限定數目的鄰接核鹼基。在某些實施例中，部分為寡核苷酸之限定數目的鄰接核鹼基。
「預防」係指持續一段時間延遲或預先阻止疾病、病症或病狀之發作、發展或進展。
「RNA干擾化合物」或「RNAi化合物」意謂至少部分經由RNA誘導型緘默化複合體(RISC)路徑或Ago2起作用但不經由RNase H起作用以調節由靶向核酸編碼之靶向核酸及/或蛋白的化合物。RNAi化合物包括但不限於雙股siRNA、單股siRNA及微小RNA，包括微小RNA模擬物。
「有義寡核苷酸」或「有義股」意謂包括實質上與化合物之反義股之區域互補的區域的雙股化合物之股。
關於靶向核酸或蛋白之「特定性抑制」意謂減少或阻斷靶向核酸或蛋白之表現或活性，同時最小化或消除對非靶向核酸或蛋白之作用。
關於寡核苷酸之「次單元」意謂如本文所提供之核苷酸、核苷、核鹼基或糖或者經修飾核苷酸、核苷、核鹼基或糖。
「靶向核酸」、「靶向RNA」及「核酸標靶」皆意謂能夠藉由本文所描述之化合物靶向的核酸。
「靶向區域」意謂一或多種化合物所靶向之靶向核酸的部分。
「靶向部分」意謂例如相較於不存在此類部分之化合物，提供用於所選標靶(例如，分子、細胞或細胞類型、隔室(例如，細胞或器官隔室)、組織、器官或身體區域)之增強的親和力的結合基團。
「末端基團」意謂共價連接至寡核苷酸之末端的化學基團或原子基團。
「治療有效量」或「有效量」意謂向個體提供治療益處之化合物、醫藥劑或組合物的量。「治療有效量」或「有效量」為相對於不存在化合物而言化合物足以實現所陳述之目的(例如，實現其投與之作用；治療、預防或緩解疾病；或減輕疾病或病狀之一或多種症狀)的量。「治療有效量」或「有效量」之實例為足以促進治療、預防、改善或減輕疾病之一或多種症狀的量。「減輕」一或多種症狀(及此片語之文法等效物)意謂降低症狀之嚴重程度或頻率或者消除症狀。藥物之「預防有效量」為在向個體投與時將具有預期預防作用，例如預防或延遲損傷、疾病、病變或病狀發作(或復發)，或減小損傷、疾病、病變或病狀或其症狀發作(或復發)之可能性的藥物的量。如本文所用，術語「治療有效量」係指足以向個體提供治療益處，諸如治療、預防或緩解如上文所描述之疾病或病症或其症狀的治療劑的量。例如，對於所給參數，治療有效量將顯示至少5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或至少100%之增加或減少。治療功效亦可表示為「成倍(-fold)」增加或減少。例如，治療有效量可具有相較於對照至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍之作用。
術語「治療(treating/ treatment)」係指在治療或改善損傷、疾病、疾病或病狀方面之任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之減少(abatement)；緩和(remission)；減弱(diminishing)或使損傷、病變或病狀對患者更耐受；減緩退化或衰退之速率；使退化之最終點較不衰弱；改善患者之身體或精神健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數，包括身體檢查之結果。術語「治療」及其詞形變化形式可包括損傷、病變、病狀或疾病之預防。在實施例中，治療為預防的。在實施例中，治療不包括預防。
如本文所用(及此項技術中充分理解)之「治療」亦廣泛地包括用於獲得個體之病狀之有益或所需結果(包括臨床結果)的任何方法。有益或所需臨床結果可包括但不限於一或多種症狀或病狀之緩解或改善、疾病程度之減弱、疾病狀態之穩定(亦即，不惡化)、疾病傳播或擴散之預防、疾病進展之延遲或減緩、疾病狀態之改善或減緩、疾病復發之減弱，及緩和(無論部分或全部且無論可偵測或不可偵測)。換言之，如本文所用之「治療」包括疾病之任何治癒、改善或預防。治療可預防疾病發生；抑制疾病之擴散；緩解疾病之症狀，完全或部分移除疾病之潛在病因，縮短疾病之持續時間或進行此等事物之組合。
如本文所用，「治療」包括預防性治療。治療方法包括向個體投與治療有效量的本文所描述之化合物。投與步驟可由單次投與組成或可包括一系列投與。治療期之長度視多種因素而定，諸如病狀之嚴重程度、患者之年齡、化合物之濃度、用於治療中之組合物之活性或其組合。亦應瞭解，用於治療或預防之試劑的有效劑量可在特定治療或預防方案之過程中增加或減少。在一些情況下，可能需要長期投與。例如，以足以治療患者之量及持續時間向個體投與組合物。
「治療」係指向動物投與化合物或醫藥組合物，以便在動物中實現疾病、病症或病狀之改變或改善。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學或對掌性中心)或雙鍵；就絕對立體化學而言可針對胺基酸定義為(R)-或(S)-或定義為(D)-或(L)-的鏡像異構體、外消旋體、非鏡像異構體、互變異構體、幾何異構體、立體異構形式以及個別異構體涵蓋於本發明之範疇內。本發明之化合物不包括本領域中已知太不穩定而難以合成及/或分離之彼等化合物。本發明意欲包括呈外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。當本文所描述之化合物含有烯烴鍵或其他幾何不對稱性中心時，且除非另有規定，否則希望化合物包括E型及Z型幾何異構體兩者。
如本文所用，術語「異構體」係指具有相同數目及種類之原子且因此具有相同分子量、但不同原子結構佈置或組態之化合物。
如本文所用，術語「互變異構體」係指兩種或更多種結構異構體中之一者，其處於平衡且容易地自一種異構形式轉化為另一種異構形式。
熟習此項技術者將顯而易見，本發明之某些化合物可呈互變異構形式存在，化合物之所有此類互變異構形式皆屬於本發明之範疇內。
除非另外陳述，否則本文所描繪之結構亦意欲包括結構之所有立體化學形式(亦即，各不對稱中心之R組態及S組態)。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及鏡像異構及非鏡像異構混合物係在本發明之範疇內。
如本文所用，「對掌性富集群體」意謂相同分子式之複數個分子，其中若特定對掌性中心為立體無規的，則在特定對掌性中心處含有特定立體化學組態的群體內之分子的數目或百分比大於預期在群體內之相同特定對掌性中心處含有相同特定立體化學組態之分子的數目或百分比。各分子內具有多個對掌性中心之分子的對掌性富集群體可含有一或多個立體無規對掌性中心。在某些實施例中，分子為經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，分子為包含經修飾寡核苷酸的化合物。
除非另外陳述，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個經同位素富集之原子之方面不同的化合物。例如，除氫經氘或氚置換、或碳經 13C-或 14C-富集之碳置換以外具有本發明結構之化合物均在本發明之範疇內。
如本文所用，在相同分子式之分子群體的情形下，「立體無規對掌性中心」意謂具有無規立體化學組態的對掌性中心。例如，在包含立體無規對掌性中心之分子群體中，具有立體無規對掌性中心之(S)組態的分子之數目可能但不一定與具有立體無規對掌性中心之(R)組態的分子之數目相同。對掌性中心之立體化學組態在其係未經設計以控制立體化學組態之合成方法的結果時視為無規的。在某些實施例中，立體無規對掌性中心為立體無規硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 某些實施例
在某些態樣中，本發明係關於用於抑制PKK之方法、化合物及組合物。在某些實施例中，PKK受到特異性抑制。在某些實施例中，PKK經特異性降解。在某些實施例中，PKK表現受到抑制。在某些實施例中，PKK轉譯受到抑制。在某些實施例中，PKK活性受到抑制。在某些實施例中，相對於未經處理或對照樣品中之表現、轉譯或活性，PKK表現、轉譯或活性減少了至少10%。例如，在某些實施例中，相對於未經處理或對照樣品中之表現、轉譯或活性，PKK表現、轉譯或活性減少了至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、10至50%、25至50%、25至75%、50至75%、50至99%或75至99%。在某些實施例中，PKK表現、轉譯或活性以藉由任何適合之分析所量測減少，該分析包括但不限於免疫分析、基於雜交之分析或基於序列之分析(例如，RNA-Seq)。
在某些態樣中，本發明係關於靶向PKK核酸之化合物。在某些實施例中，PKK核酸具有以下中所闡述之序列：GENBANK寄存編號NM_000892.5 (作為SEQ ID NO: 1併入本文中)、截斷自23529..54493之NG_012095.2 (作為SEQ ID NO: 2併入本文中)、XM_017008181.1 (作為SEQ ID NO: 3併入本文中)、截斷自186215714至186258477之NC_000004.12 (作為SEQ ID NO: 4併入本文中)、NM_001318394.2 (作為SEQ ID NO: 5併入本文中)及NM_001318396.2 (作為SEQ ID NO: 6併入本文中)。
在某些實施例中，化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股的。在某些實施例中，化合物為雙股的。
某些實施例提供一種化合物，該化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。
某些實施例提供一種化合物，該化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。
某些實施例提供一種化合物，其包含具有選自SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸具有與SEQ ID NO: 1、3、5或6至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補之核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含選自經修飾核苷間鍵聯、經修飾糖及經修飾核鹼基的至少一種修飾。在某些實施例中，化合物為雙股的。
某些實施例提供一種化合物，該化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。
在某些實施例中，化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含表2至4、6及8中所提供之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。
某些實施例提供一種化合物，該化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631中之任一者的核鹼基序列；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。
某些實施例提供一種化合物，該化合物包含：具有選自SEQ ID NO: 10至631中之任一者之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸；及長度為19至23個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。
在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312或626之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 468、611、616、619或629之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 312及SEQ ID NO: 626之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 468、SEQ ID NO: 611、SEQ ID NO: 616、SEQ ID NO: 619及SEQ ID NO: 629之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 312之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 619之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 626之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 629之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。
在某些實施例中，任何前述化合物的經修飾寡核苷酸或第一經修飾寡核苷酸在其長度上與SEQ ID NO: 1、3、5或6具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的互補性或一致性。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸或第一經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO: 1、3、5或6之區域具有至少1、至少2、至少3個錯配。在某些實施例中，第一經修飾寡核苷酸或第一股與第二經修飾寡核苷酸或第二股之間的互補區的長度為14至30個連接核苷。在某些實施例中，第一經修飾寡核苷酸或第一股與第二經修飾寡核苷酸或第二股之間的互補區的長度為14至23個連接核苷。在某些實施例中，第一經修飾寡核苷酸或第一股與第二經修飾寡核苷酸或第二股之間的互補區的長度為19至23個連接核苷。在某些實施例中，第一經修飾寡核苷酸或第一股與第二經修飾寡核苷酸或第二股之間的互補區的長度為21至23個連接核苷。在某些實施例中，第一經修飾寡核苷酸與第二經修飾寡核苷酸完全互補。
在某些實施例中，任何前述化合物的經修飾寡核苷酸或第一經修飾寡核苷酸包含選自經修飾核苷間鍵聯、經修飾糖及經修飾核鹼基的至少一種修飾。在某些實施例中，任何前述化合物的第二經修飾寡核苷酸包含選自由以下組成之群的至少一種修飾：經修飾核苷間鍵聯、經修飾糖及經修飾核鹼基。在某些實施例中，經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或膦酸甲酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵聯或膦酸甲酯核苷間鍵聯在第一或第二經修飾寡核苷酸的3'末端處或在第一經修飾寡核苷酸的5'末端處。在某些實施例中，經修飾糖包含選自由以下組成之群的修飾：鹵素、烷氧基及雙環糖。在某些實施例中，經修飾糖包含2'-F修飾。在某些實施例中，經修飾糖包含2'-OMe修飾。在某些實施例中，第一經修飾寡核苷酸的各核苷包含經修飾糖。在某些實施例中，第二經修飾寡核苷酸的各核苷包含經修飾糖。在某些實施例中，經修飾糖包含選自由以下組成之群的修飾：鹵素、烷氧基及雙環糖或其組合。在某些實施例中，經修飾糖包含選自由以下組成之群的修飾：2'-MOE、2'-F及2'-OMe或其組合。在某些實施例中，第一經修飾寡核苷酸包含不多於十個2'-F糖修飾。在某些實施例中，第二經修飾寡核苷酸包含不多於五個2'-F糖修飾。
在某些實施例中，任何前述實施例之化合物包含結合基團。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾寡核苷酸的5'端。在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包含一或多個GalNAc。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸為第二經修飾寡核苷酸或有義寡核苷酸。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至核糖基環之2'或3'位置。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至經修飾寡核苷酸的5'核苷。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷係選自下式或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾寡核苷酸之除5'核苷以外的部分：
Figure 02_image001
式 I
Figure 02_image003
式 II
Figure 02_image005
式 III
Figure 02_image007
式 IV
Figure 02_image009
式 V
Figure 02_image011
式 VI
Figure 02_image013
式 VII
Figure 02_image015
式 VIII
在某些實施例中，R'為O。在某些實施例中，R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為S。
某些實施例提供一種化合物，其包含選自Ref ID NO: IA0812-821中之任一者的第一經修飾寡核苷酸及與第一經修飾寡核苷酸完全互補之長度為14至21個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸。
某些實施例提供一種化合物，其包含由IA0813組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1002組成的第二經修飾寡核苷酸。
某些實施例提供一種化合物，其包含由IA0818組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1007組成的第二經修飾寡核苷酸。
某些實施例提供一種化合物，其包含由IA0818組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1068組成的第二經修飾寡核苷酸。
某些實施例提供一種化合物，其包含選自Ref ID NO: IA0864-866中之任一者的第一經修飾寡核苷酸及與第一經修飾寡核苷酸完全互補之長度為14至21個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸。
某些實施例提供一種化合物，其包含選自Ref ID NO: IA0818及IA0864的第一經修飾寡核苷酸及選自Ref ID NO: IS1058及IS1059的第二經修飾寡核苷酸。
某些實施例提供一種化合物，其包含由IA0864組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1059組成的第二經修飾寡核苷酸。某些實施例提供一種化合物，其包含由IA0818組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1058組成的第二經修飾寡核苷酸。
在某些實施例中，化合物包含由IA0864組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1059組成的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由IA0818組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1058組成的第二經修飾寡核苷酸。
在某些實施例中，任何前述實施例之化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IA0818為根據前述化學結構的經修飾寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IS1058為根據前述化學結構的經修飾寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IA0864為根據前述化學結構的經修飾寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image023
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IS1059為根據前述化學結構的經修飾寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在某些實施例中，本文所提供之經修飾寡核苷酸的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸的鈉鹽：
Figure 02_image025
或其立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IA0818為根據前述化學結構的經修飾寡核苷酸或其立體異構體。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸的鈉鹽：
Figure 02_image027
或其立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IS1058為根據前述化學結構的經修飾寡核苷酸或其立體異構體。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸的鈉鹽：
Figure 02_image029
或其立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IA0864為根據前述化學結構的經修飾寡核苷酸或其立體異構體。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸的鈉鹽：
Figure 02_image031
或其立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IS1059為根據前述化學結構的經修飾寡核苷酸或其立體異構體。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之化合物：
Figure 02_image033
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，化合物編號RD2423為根據前述化學結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之化合物：
Figure 02_image035
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，化合物編號RD2424為根據前述化學結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在某些實施例中，本文所提供之化合物的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之化合物的鈉鹽：
Figure 02_image037
或其立體異構體。在某些實施例中，化合物編號RD2423為根據前述化學結構的化合物或其立體異構體。
在態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之化合物的鈉鹽：
Figure 02_image039
或其立體異構體。在某些實施例中，化合物編號RD2424為根據前述化學結構的化合物或其立體異構體。
在某些實施例中，本文提供經修飾寡核苷酸之群體，其中經修飾寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯為立體無規的。在某些實施例中，本文提供一種化合物群體，其中經修飾寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯為立體無規的。
某些實施例提供一種組合物，其包含前述實施例中之任一者之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
某些實施例提供一種包含任何前述實施例之化合物的組合物，其用於療法中。
某些實施例提供一種治療、預防或緩解個體中與PKK及/或失調微血管增滲素路徑相關之疾病、病症或病狀的方法，其包含向個體投與靶向PKK之化合物，藉此治療、預防或緩解疾病、病症或病狀。在某些實施例中，向個體投與任何前述實施例之化合物或組合物。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，投與化合物抑制或減少或改善發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀。在某些實施例中，投與化合物抑制或減少或改善遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞或者其症狀。
在某些實施例中，以治療有效量向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，以足以遞送約1至100 mg/kg個體體重之劑量(dosage level)向個體投與包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，以約25 mg至約1,000 mg之固定劑量向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，一天內向個體投與一或多次化合物或組合物，直至該劑量或固定劑量。
在某些實施例中，每天、每週、每月、每季度或每年向個體投與包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，約每季度一次(亦即，每三個月一次)至約每年一次向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，約每季度一次、約每六個月一次或約每年一次向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。
某些實施例提供抑制細胞中之PKK表現的方法，其包含使細胞與靶向PKK之化合物接觸，藉此抑制細胞中之PKK的表現。在某些實施例中，細胞係在個體之肝臟中。在某些實施例中，個體患有發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀，或具有患有發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀之風險。在某些實施例中，個體患有以下或具有患有以下之風險：遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。
某些實施例提供一種減輕或抑制個體之發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀的方法，其包含向個體投與靶向PKK之化合物，藉此減輕或抑制個體之發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀。在某些實施例中，個體患有以下或具有患有以下之風險：遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，化合物為靶向PKK之化合物。在某些實施例中，化合物為前述化合物中之任一者。在某些實施例中，非經腸投與化合物或組合物。
某些實施例提供靶向PKK之化合物的用途，其用於治療、預防或緩解與PKK相關之疾病、病症或病狀。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，化合物為靶向PKK之化合物。在某些實施例中，化合物為前述化合物中之任一者。
某些實施例提供靶向PKK之化合物的用途，其用於製造供治療、預防或緩解與PKK相關之疾病、病症或病狀用的藥劑。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，化合物為靶向PKK之化合物。在某些實施例中，化合物為前述化合物中之任一者。 某些適應症
在某些態樣中，本發明係關於抑制PKK表現之方法，其可適用於藉由投與靶向PKK之化合物來治療、預防或緩解個體中之與PKK相關的疾病、病症或病狀。在某些實施例中，化合物可為PKK特異性抑制劑。在某些實施例中，化合物可為靶向PKK之反義寡核苷酸、寡聚化合物或寡核苷酸。
在某些態樣中，本發明係關於治療、預防或緩解與PKK相關之疾病、病症或病狀。在某些實施例中，與用本文所提供之方法可治療、可預防及/或可緩解之PKK相關的疾病、病症或病狀包括發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。本文所提供之某些化合物係針對減輕動物中之發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞的化合物及組合物。
在某些實施例中，治療、預防或緩解個體中之與PKK相關之疾病、病症或病狀的方法包含向個體投與包含PKK特異性抑制劑之化合物，藉此治療、預防或緩解疾病、病症或病狀。在某些實施例中，個體鑑別為患有與PKK相關之疾病、病症或病狀，或具有患有其之風險。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為發炎性疾病或血栓性疾病。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312及626中之任一者。在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 307、312及626中之任一者組成之核鹼基序列的核鹼基序列。
在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在某些實施例中，單股化合物之長度可為14至30、14至23、14至20、16至20或14至16個連接核苷。在某些實施例中，單股化合物之長度可為14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個連接核苷。在某些實施例中，雙股化合物可包含具有相同或不同長度之兩個寡核苷酸，如本文中其他地方所描述。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312或626之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 468、611、616、619或629之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 312及SEQ ID NO: 626之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 468、SEQ ID NO: 611、SEQ ID NO: 616、SEQ ID NO: 619及SEQ ID NO: 629之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 312之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 619之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 626之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 629之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。
在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有選自SEQ ID NO: 10至631中之任一者之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸；及長度為19至23個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，向個體非經腸投與化合物。在某些實施例中，投與化合物改善、保持或預防動物中之發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。
在某些實施例中，治療、預防或緩解動物中之發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞的方法包含向個體投與包含PKK特異性抑制劑之化合物，藉此治療、預防或緩解發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312及626中之任一者。在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID NO: 307、312及626中之任一核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312或626之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 468、611、616、619或629之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 312及SEQ ID NO: 626之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 468、SEQ ID NO: 611、SEQ ID NO: 616、SEQ ID NO: 619及SEQ ID NO: 629之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 312之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 619之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 626之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 629之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631中之任一者的核鹼基序列；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有選自SEQ ID NO: 10至631中之任一者之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸；及長度為19至23個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，投與化合物改善、保持或預防動物中之發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，個體鑑別為患有與PKK相關之疾病，或具有患有其之風險。
在某些實施例中，抑制患有與PKK相關之疾病、病症或病狀或具有患有其之風險的個體中之PKK表現的方法包含向個體投與包含PKK特異性抑制劑之化合物，藉此抑制個體中之PKK的表現。在某些實施例中，投與化合物抑制肝臟中之PKK的表現。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為發炎性疾病或血栓性疾病。在某些實施例中，個體患有以下或具有患有以下之風險：發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有選自SEQ ID NO: 307、312及626中之任一者之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)。在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID NO: 307、312及626中之任一核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312或626之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 468、611、616、619或629之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 312及SEQ ID NO: 626之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 468、SEQ ID NO: 611、SEQ ID NO: 616、SEQ ID NO: 619及SEQ ID NO: 629之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 312之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 619之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 626之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 629之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631中之任一者的核鹼基序列；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有選自SEQ ID NO: 10至631中之任一者之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸；及長度為19至23個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，向個體非經腸投與化合物。在某些實施例中，投與化合物改善、保持或預防發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。
在某些實施例中，抑制細胞中之PKK表現的方法包含使細胞與包含PKK特異性抑制劑之化合物接觸，藉此抑制細胞中之PKK的表現。在某些實施例中，細胞為肝細胞。在某些實施例中，細胞在肝臟中。在某些實施例中，細胞在患有以下或具有患有以下之風險的個體之肝臟中：發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312及626中之任一者。在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID NO: 307、312及626中之任一核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312或626之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 468、611、616、619或629之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 312及SEQ ID NO: 626之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 468、SEQ ID NO: 611、SEQ ID NO: 616、SEQ ID NO: 619及SEQ ID NO: 629之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 312之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 619之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 626之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 629之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。
在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631中之任一者的核鹼基序列；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有選自SEQ ID NO: 10至631中之任一者之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸；及長度為19至23個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。
在某些實施例中，減輕或抑制患有與PKK相關之疾病或具有患有其之風險的個體中之發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞的方法包含向個體投與包含PKK特異抑制劑之化合物，藉此減輕或抑制個體中之發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，個體患有以下或具有患有以下之風險：發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312及626中之任一者。在某些實施例中，化合物包含具有選自SEQ ID NO: 307、312及626中之任一者之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312或626之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 468、611、616、619或629之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 312及SEQ ID NO: 626之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 468、SEQ ID NO: 611、SEQ ID NO: 616、SEQ ID NO: 619及SEQ ID NO: 629之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 312之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 619之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 626之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 629之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631中之任一者的核鹼基序列；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有選自SEQ ID NO: 10至631中之任一者之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸；及長度為19至23個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，向個體非經腸投與化合物。在某些實施例中，個體鑑別為患有與PKK相關之疾病、病症或病狀，或具有患有其之風險。
某些實施例係關於包含PKK特異性抑制劑之化合物，其用於治療與PKK相關之疾病、病症或病狀。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312及626中之任一者。在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID NO: 307、312及626中之任一核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312或626之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 468、611、616、619或629之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 312及SEQ ID NO: 626之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 468、SEQ ID NO: 611、SEQ ID NO: 616、SEQ ID NO: 619及SEQ ID NO: 629之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 312之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 619之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 626之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 629之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631中之任一者的核鹼基序列；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有選自SEQ ID NO: 10至631中之任一者之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸；及長度為19至23個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，向個體非經腸投與化合物。
某些實施例係關於包含PKK特異性抑制劑之化合物，其用於減輕或抑制發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312及626中之任一者。在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID NO: 307、312及626中之任一核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312或626之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 468、611、616、619或629之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 312及SEQ ID NO: 626之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 468、SEQ ID NO: 611、SEQ ID NO: 616、SEQ ID NO: 619及SEQ ID NO: 629之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 312之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 619之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 626之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 629之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631中之任一者的核鹼基序列；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有選自SEQ ID NO: 10至631中之任一者之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸；及長度為19至23個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。
某些實施例係關於包含PKK特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製造或製備供治療與PKK相關之疾病、病症或病狀用的藥劑。某些實施例係關於包含PKK特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製備供治療與PKK相關之疾病、病症或病狀用的藥劑。在某些實施例中，疾病為發炎性或血栓性疾病。在某些實施例中，疾病為遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312及626中之任一者。在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID NO: 307、312及626中之任一核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312或626之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 468、611、616、619或629之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 312及SEQ ID NO: 626之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 468、SEQ ID NO: 611、SEQ ID NO: 616、SEQ ID NO: 619及SEQ ID NO: 629之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 312之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 619之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 626之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 629之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631中之任一者的核鹼基序列；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有選自SEQ ID NO: 10至631中之任一者之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸；及長度為19至23個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。
某些實施例係關於包含PKK特異性抑制劑之化合物的用途，其係用於製造或製備供減輕或抑制患有與PKK相關之發炎性疾病或血栓性疾病或具有患有其之風險的個體中之發炎性疾病、血栓性疾病用的藥劑。在某些實施例中，發炎性疾病或血栓性疾病為遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。某些實施例係關於包含PKK特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製備供治療與PKK相關之疾病用的藥劑。在某些實施例中，疾病為發炎性疾病、血栓性疾病、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向PKK之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312及626中之任一者。在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID NO: 307、312及626中之任一核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 307、312或626之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 468、611、616、619或629之核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 307、SEQ ID NO: 312及SEQ ID NO: 626之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的經修飾寡核苷酸，該核鹼基序列選自SEQ ID NO: 468、SEQ ID NO: 611、SEQ ID NO: 616、SEQ ID NO: 619及SEQ ID NO: 629之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 312之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 619之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有SEQ ID NO: 626之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸及具有SEQ ID NO: 629之核鹼基序列的第二經修飾寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含：具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631之核鹼基序列中之任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 10至631中之任一者的核鹼基序列；及第二經修飾寡核苷酸(例如，長度為14至30個，例如14至23個連接核苷)，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。在某些實施例中，化合物包含具有選自SEQ ID NO: 10至631中之任一者之核鹼基序列的第一經修飾寡核苷酸；及長度為19至23個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸，其具有與第一經修飾寡核苷酸互補的區域。
在前述方法或用途之任一者中，化合物可為寡聚化合物。在前述方法或用途之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述方法或用途之任一者中，化合物可靶向PKK。在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾寡核苷酸及第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的長度為8至80個連接核苷、長度為10至30個連接核苷、長度為14至30個連接核苷、長度為14至23個連接核苷或長度為19至23個連接核苷。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸在其長度上與SEQ ID NO: 1、3、5或6中所列舉之核鹼基序列中之任一者至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%互補。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷間鍵聯、至少一個經修飾糖及/或至少一個經修飾核鹼基。在某些實施例中，經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾糖為雙環糖、2'-MOE、2'-F或2'-OMe。在某些實施例中，經修飾核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在上述實施例之任一者中，各經修飾寡核苷酸的長度獨立地為12至30、14至30、14至25、14至24、14至23、16至23、17至23、18至23、19至23、19至22或19至20個連接核苷。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO: 1、3、5或6之區域具有至少1、至少2、至少3個錯配。
在前述方法或用途之任一者中，化合物包含第一及第二經修飾寡核苷酸，其中在第一經修飾寡核苷酸與第二經修飾寡核苷酸之間存在互補區。在某些實施例中，第一寡核苷酸與第二寡核苷酸之間之互補區的長度為14至23、19至23或21至23個連接核苷。在某些實施例中，第一經修飾寡核苷酸與第二經修飾寡核苷酸完全互補。在某些實施例中，第一經修飾寡核苷酸包含選自經修飾核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾核鹼基的至少一種修飾。在某些實施例中，第二經修飾寡核苷酸包含選自由以下組成之群的至少一種修飾：經修飾核苷間鍵聯、經修飾糖及經修飾核鹼基。在某些實施例中，經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或膦酸甲酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾核苷間鍵聯在第一或第二經修飾寡核苷酸的3'末端處或者第一或第二經修飾寡核苷酸的5'末端處。在某些實施例中，第一或第二經修飾寡核苷酸包含一或多個經修飾糖。在某些實施例中，第一或第二經修飾寡核苷酸的各核苷包含經修飾糖。在某些實施例中，經修飾糖包含選自由以下組成之群的修飾：鹵素、烷氧基及雙環糖。在某些實施例中，經修飾糖包含選自由以下組成之群的修飾：2'-MOE、2'-F及2'-OMe或其組合。在某些實施例中，第一或第二經修飾寡核苷酸包含不多於十個2'-F糖修飾。在某些實施例中，第一或第二經修飾寡核苷酸包含不多於五個2'-F糖修飾。
在前述方法或用途之任一者中，化合物包含結合基團。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾寡核苷酸的5'端。在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包含一或多個GalNAc。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至核糖基環之2'或3'位置。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至經修飾寡核苷酸的5'核苷。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷係選自式I至VIII或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為除5'核苷以外的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為S。
在前述方法或用途之任一者中，化合物包含選自Ref ID NO: IA0812-821中之任一者的第一經修飾寡核苷酸及與第一經修飾寡核苷酸完全互補之長度為14至21個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由IA0813組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1002組成的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由IA0818組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1007組成的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由IA0818組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1068組成的第二經修飾寡核苷酸。
在前述方法或用途之任一者中，化合物包含選自Ref ID NO: IA0864-866中之任一者的第一經修飾寡核苷酸及與第一經修飾寡核苷酸完全互補之長度為14至21個連接核苷的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由IA0864組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1059組成的第二經修飾寡核苷酸。某些實施例提供一種化合物，其包含選自Ref ID NO: IA0818及IA0864的第一經修飾寡核苷酸及選自Ref ID NO: IS1058及IS1059的第二經修飾寡核苷酸。某些實施例提供一種化合物，其包含由IA0864組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1059組成的第二經修飾寡核苷酸。某些實施例提供一種化合物，其包含由IA0818組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1058組成的第二經修飾寡核苷酸。
在某些實施例中，化合物包含選自Ref ID NO: IA0818及IA0864的第一經修飾寡核苷酸及選自Ref ID NO: IS1058及IS1059的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由IA0864組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1059組成的第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由IA0818組成的第一經修飾寡核苷酸及由IS1058組成的第二經修飾寡核苷酸。
在某些實施例中，化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。在某些實施例中，組合物包含前述實施例中任一者之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在前述方法或用途之任一者中，以治療有效量向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，以足以遞送約1至100 mg/kg個體體重之劑量向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，以約25 mg至約1,000 mg之固定劑量向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，一天內向個體投與一或多次組合物，直至該劑量或固定劑量。
在前述方法或用途之任一者中，每天、每週、每月、每季度或每年向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，約每季度一次(亦即，每三個月一次)至約每年一次向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，約每季度一次、約每六個月一次或約每年一次向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。 某些化合物
在某些態樣中，本發明係關於一種包含寡聚化合物或由其組成之化合物。在某些實施例中，寡聚化合物包含與靶向核酸之彼核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些態樣中，本發明係關於包含經修飾寡核苷酸或由其組成之化合物。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸具有與靶向核酸之彼核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些態樣中，本發明係關於一種包含反義寡核苷酸或由其組成之化合物。在某些實施例中，反義寡核苷酸具有與靶向核酸之彼核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些態樣中，本發明係關於一種化合物，其為單股化合物。在某些實施例中，單股化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，此類寡聚化合物包含以下或由以下組成：寡核苷酸及視情況存在之結合基團。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸為反義寡核苷酸。在某些實施例中，單股化合物的寡核苷酸或經修飾寡核苷酸包含自互補(self-complementary)核鹼基序列。
在某些態樣中，本發明係關於一種化合物，其為雙股化合物。在某些實施例中，雙股化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，雙股化合物包含第一寡核苷酸及第二寡核苷酸。在某些實施例中，第一寡核苷酸具有與靶向核酸的區域互補性且第二寡核苷酸具有與第一經修飾寡核苷酸的區域互補性。在某些實施例中，雙股化合物包含經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸具有與靶向核酸的區域互補性。在某些實施例中，雙股化合物包含第一經修飾寡核苷酸及第二經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，第一經修飾寡核苷酸具有與靶向核酸的區域互補性且第二經修飾寡核苷酸具有與第一經修飾寡核苷酸的區域互補性。在某些實施例中，雙股化合物的寡核苷酸或經修飾寡核苷酸為RNA寡核苷酸。在此類實施例中，經修飾寡核苷酸中的胸腺嘧啶核鹼基經尿嘧啶核鹼基置換。
在某些實施例中，本文所描述之化合物包含結合基團。在某些實施例中，雙股化合物的第一寡核苷酸或第一經修飾寡核苷酸包含結合基團。在某些實施例中，雙股化合物的第二寡核苷酸或第二經修飾寡核苷酸包含結合基團。在某些實施例中，雙股化合物的第一寡核苷酸或第一經修飾寡核苷酸及第二寡核苷酸或第二經修飾寡核苷酸各自包含結合基團。
在某些實施例中，化合物之長度為14至30個連接核苷。在某些實施例中，雙股化合物的第一寡核苷酸或第一經修飾寡核苷酸的長度為14至30個連接核苷。在某些實施例中，第二寡核苷酸或第二經修飾寡核苷酸的長度為14至30個連接核苷。在某些實施例中，雙股化合物的寡核苷酸或經修飾寡核苷酸在化合物之一端或兩端處鈍端(blunt ended)。在某些實施例中，雙股化合物的寡核苷酸或經修飾寡核苷酸在化合物之一端或兩端包括非互補突出核苷。
在某些實施例中，化合物具有包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者之至少14個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，雙股化合物的寡核苷酸或經修飾寡核苷酸中之一者具有包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者之至少14個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
單股及雙股化合物之實例包括但不限於寡核苷酸、反義寡核苷酸、siRNA、微小RNA靶向寡核苷酸、基於佔用之化合物(例如，mRNA加工或轉譯阻斷化合物及剪接化合物)及單股RNAi化合物(例如，小髮夾RNA (shRNA)、單股siRNA (ssRNA)及微小RNA模擬物)。
在某些實施例中，本文所描述之化合物具有核鹼基序列，該核鹼基序列在以5'至3'方向寫入時包含其所靶向之靶向核酸之靶向區域的反向補體(reverse complement)。
在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為12至30個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為12至23個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為14至30個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為14至23個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為15至30個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為15至23個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為16至30個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為16至23個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為17至30個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為17至23個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為18至30個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為18至23個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為19至30個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為19至23個連接次單元的寡核苷酸。換言之，此類寡核苷酸分別為12至30個連接次單元、12至23個連接次單元、14至30個連接次單元、14至23個連接次單元、15至30個連接次單元、15至23個連接次單元、16至30個連接次單元、16至23個連接次單元、17至30個連接次單元、17至23個連接次單元、18至30個連接次單元、18至23個連接次單元、19至30個連接次單元或19至23個連接次單元。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為14個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為16個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為17個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為18個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為19個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為20個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為21個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為22個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為23個連接次單元的寡核苷酸。在其他實施例中，本文所描述之化合物包含8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至23、18至24、18至25、18至50、19至23、19至30、19至50、20至23或20至30個連接次單元的寡核苷酸。在某些此類實施例中，本文所描述之化合物包含寡核苷酸，其長度為8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個連接次單元或由以上值中之任兩者定義之範圍。
在某些實施例中，化合物可進一步包含額外部分，諸如結合基團或遞送部分。在某些實施例中，此類化合物為寡聚化合物，且額外部分連接至寡核苷酸。在某些實施例中，結合基團連接至寡核苷酸之核苷。
在某些實施例中，可縮短或截斷化合物。例如，一或多個次單元可自寡核苷酸之5'端(5'截斷)缺失，或替代地自寡核苷酸之3'端(3'截斷)缺失。
在某些實施例中，可拉長化合物。例如，一或多個次單元可連接至寡核苷酸之3'端或5'端。在某些實施例中，至少一個次單元(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個次單元)連接至寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，至少一個次單元(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個次單元)連接至寡核苷酸之3'端。在某些實施例中，至少一或多個次單元可連接至雙股化合物之寡核苷酸的3'端或5'端，從而產生3'及/或5'端突出物。在某些實施例中，至少一個次單元(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個次單元)連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸的5'端。在某些實施例中，至少一個次單元(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個次單元)連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸的3'端。在某些實施例中，次單元在同一端連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸(例如，次單元連接至寡核苷酸中之一者的3'端及次單元連接至另一寡核苷酸的5'端)。在某些實施例中，當次單元在同一端連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸時，連接至各寡核苷酸之次單元的數目可為相同的或可為不同的。在某些實施例中，當次單元在同一端連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸時，連接至各寡核苷酸之次單元的數目相同。在某些實施例中，當次單元在同一端連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸時，連接至各寡核苷酸之次單元的數目不同。此情境(其中次單元在同一端連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸)可出現在雙股化合物之一端或兩端。在某些實施例中，連接至3'及/或5'端之次單元經修飾。
在某些實施例中，本文所描述之化合物為寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物為經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物為反義寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，本文所描述之化合物為RNAi化合物。在某些實施例中，本文所描述之化合物為siRNA化合物。
在某些實施例中，本文所描述之化合物可包含靶向本文所描述之PKK的寡核苷酸序列中之任一者。在某些實施例中，化合物可為雙股的。
在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸，其包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸，其包含SEQ ID NO: 307、312或626之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含第二寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸，其包含SEQ ID NO: 468、611、616、619或629之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含：包含SEQ ID NO: 312之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基部分的第一寡核苷酸及包含SEQ ID NO: 619之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基部分的第二寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含：包含SEQ ID NO: 626之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基部分的第一寡核苷酸及包含SEQ ID NO: 629之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基部分的第二寡核苷酸。
在某些實施例中，化合物包含核糖核苷酸，其中對於本文所提供之序列中之任一者，寡核苷酸具有尿嘧啶(U)而非胸腺嘧啶(T)。在某些實施例中，化合物包含去氧核糖核苷酸，其中對於本文所提供之序列中之任一者，寡核苷酸具有胸腺嘧啶(T)而非尿嘧啶(U)。 某些機制
在某些實施例中，本文所描述之化合物包含經修飾寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含反義寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，本文所描述之化合物能夠與靶向核酸雜交。在某些實施例中，本文所描述之化合物選擇性地影響一或多個靶向核酸。此類化合物包含核鹼基序列，其與一或多個靶向核酸雜交，從而產生一或多種所需活性，且不與一或多個非靶向核酸雜交或不以產生顯著非所需活性之方式與一或多個非靶向核酸雜交。
在某些實施例中，本文所描述之化合物與靶向核酸之雜交產生引起靶向核酸之裂解的一或多種蛋白之募集(recruitment)。例如，將本文所描述之某些化合物或化合物之一部分負載至RNA誘導型緘默化複合體(RISC)，最終引起靶向核酸之裂解。例如，本文所描述之某些化合物使得靶向核酸藉由阿爾古(Argonaute)裂解。負載至RISC之化合物為RNAi化合物。RNAi化合物可為雙股的(siRNA)或單股的(ssRNA)。
在某些實施例中，本文所描述之化合物與靶向核酸之雜交並不引起使靶向核酸裂解之蛋白的募集。在某些此類實施例中，化合物與靶向核酸之雜交引起靶向核酸之剪接改變。在某些實施例中，化合物與靶向核酸之雜交使靶向核酸與蛋白或其他核酸之間的結合相互作用受到抑制。在某些此類實施例中，化合物與靶向核酸之雜交引起RNA加工改變。在某些此類實施例中，化合物與靶向核酸之雜交引起靶向核酸之轉譯改變。
可直接或間接觀測由化合物與靶向核酸之雜交產生的活性。在某些實施例中，觀測或偵測活性涉及觀測或偵測由此類靶向核酸編碼之靶向核酸或蛋白之量的變化、核酸或蛋白之剪接變異體之比率的變化及/或細胞或動物之表型變化。 某些修飾
在某些態樣中，本發明係關於包含寡核苷酸或由其組成之化合物。寡核苷酸由連接核苷組成。在某些實施例中，寡核苷酸可為未經修飾之RNA或DNA或可經修飾。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸相對於未經修飾之RNA或DNA包含至少一個經修飾糖、經修飾核鹼基或經修飾核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸具有經修飾核苷。經修飾核苷可包含經修飾之糖、經修飾核鹼基或經修飾糖及經修飾核鹼基兩者。經修飾寡核苷酸亦可包括端修飾，例如5'端修飾及3'端修飾。 糖修飾及模體
在某些實施例中，經修飾糖為經取代之呋喃醣基糖或非雙環經修飾糖。在某些實施例中，經修飾糖為雙環或三環經修飾糖。在某些實施例中，經修飾糖為糖替代物。糖替代物可包含一或多種本文所描述之取代。
在某些實施例中，經修飾糖為經取代之呋喃醣基或非雙環經修飾糖。在某些實施例中，呋喃醣基糖為核糖基糖。在某些實施例中，呋喃醣基糖包含一或多個取代基，包括但不限於2'、3'、4'及5'位置處的取代基。
在某些實施例中，2'位置處之取代基包括但不限於F及OCH 3(「OMe」、「O-甲基」或「甲氧基」)。在某些實施例中，適用於非雙環經修飾糖之2'位置處的取代基包括但不限於鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF 3、OCF 3、F、Cl、Br、SCH 3、SOCH 3、SO 2CH 3、ONO 2、NO 2、N 3及NH 2。在某些實施例中，2'位置處之取代基包括但不限於O-(C 1-C 10)烷氧基、烷氧烷基、O-烷基、S-烷基、N-烷基、O-烯基、S-烯基、N-烯基、O-炔基、S-炔基、N-炔基、O-烷基-O-烷基、炔基，其中烷基、烯基及炔基可為經取代或未經取代之C 1至C 10烷基或C 2至C 10烯基及炔基。在某些實施例中，2'位置處之取代基包括但不限於烷芳基、芳烷基、O-烷芳基及O-芳烷基。在某些實施例中，此等2'取代基可進一步經獨立地選自以下之一或多個取代基取代：羥基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基(NO 2)、硫醇、硫代烷氧基、硫代烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。在某些實施例中，2'位置處之取代基包括但不限於O[(CH 2) nO] mCH 3、O(CH 2) nOCH 3、O(CH 2) nCH 3、O(CH 2) nONH 2、O(CH 2) nNH 2、O(CH 2) nSCH 3及O(CH 2) nON[(CH 2) nCH 3)] 2，其中n及m獨立地為1至約10。在某些實施例中，2'位置處之取代基包括但不限於OCH 2CH 2OCH 3(「MOE」)、O(CH 2) 2ON(CH 3) 2(「DMAOE」)、O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2(「DMAEOE」)及OCH 2C(=O)-N(H)CH 3(「NMA」)。
在某些實施例中，適用於非雙環經修飾糖之4'位置處的取代基包括但不限於烷氧基(例如，甲氧基)、烷基及Manoharan等人, WO 2015/106128中所描述之彼等取代基。在某些實施例中，適用於非雙環經修飾糖之5'位置處的取代基包括但不限於甲基(「Me」) (R或S)、乙烯基及甲氧基。在某些實施例中，可將本文針對2'、4'及5'位置所描述之取代基添加至糖上之其他特定位置。在某些實施例中，此類取代基可添加至3'末端核苷上之糖的3'位置或5'末端核苷之5'位置。在某些實施例中，非雙環經修飾糖可包含多於一個非橋接糖取代基。在某些此類實施例中，非雙環經修飾糖取代基包括但不限於5'-Me-2'-F、5'-Me-2'-OMe (包括R及S異構體兩者)。在某些實施例中，經修飾糖取代基包括Migawa等人, WO 2008/101157及Rajeev等人, US2013/0203836中所描述之彼等經修飾糖取代基。
在某些實施例中，經修飾糖為雙環糖。雙環糖為包含兩個環的經修飾糖，其中第二環經由連接第一環中之兩個原子的橋形成，藉此形成雙環結構。在某些實施例中，雙環糖包含橋接呋喃醣基環之兩個原子以形成第二環的橋接取代基。在某些實施例中，雙環糖不包含呋喃醣基部分。「雙環核苷」(「BNA」)為具有雙環糖之核苷。在某些實施例中，雙環糖包含在4'呋喃醣環原子與2'呋喃醣環原子之間的橋。在某些實施例中，雙環糖包含在5'呋喃醣環原子與3'呋喃醣環原子之間的橋。在某些此類實施例中，呋喃醣環為核糖環。在某些實施例中，4'至2'橋接取代基包括但不限於4'-CH 2-2'、4'-(CH 2) 2-2'、4'-(CH 2) 3-2'、4'-CH 2-O-2' (「LNA」)、4'-CH 2-S-2'、4'-(CH 2) 2-O-2' (「ENA」)、4'-CH(CH 3)-O-2' (「經約束之(constrained)乙基」或「cEt」，當呈S組態時)、4'-CH2-O-CH 2-2'、4'-CH 2-N(R)-2'、4'-CH(CH 2OCH 3)-O-2' (「經約束之MOE」或「cMOE」)及其類似物(例如，美國專利第7,399,845號)、4'-C(CH 3)(CH 3)-O-2'及其類似物(例如，美國專利第8,278,283號)、4'-CH 2-N(OCH 3)-2'及其類似物(例如，美國專利第8,278,425號)、4'-CH 2-O-N(CH 3)-2' (例如，美國專利公開案第2004/0171570號)、4'-CH 2-N(R)-O-2'，其中R為H、C 1-C 12烷基或保護基團(例如，美國專利第7,427,672號)、4'-CH 2-C(H)(CH 3)-2' (例如，Chattopadhyaya等人, J. Org. Chem., 2009, 74, 118- 134)及4'-CH 2-C(=CH 2)-2'及其類似物(例如，美國專利第8,278,426號)。前述各者之全部內容以引用的方式併入本文中。教示雙環核酸核苷酸之製備的額外代表性美國專利及美國專利公開案包括但不限於以下：美國專利第6,268,490號；第6,525,191號；第6,670,461號；第6,770,748號；第6,794,499號；第6,998,484號；第7,053,207號；第7,034,133；第7,084,125號；第7,399,845號；第7,427,672號；第7,569,686號；第7,741,457號；第8,022,193號；第8,030,467號；第8,278,425號；第8,278,426號；第8,278,283號；US 2008/0039618；及US 2009/0012281、US 2013/0190383；及WO 2013/036868，其中之各者的全部內容特此以引用的方式併入本文中。前述雙環核苷中之任一者可製備為具有一或多種立體化學糖組態，包括例如α-L-核呋喃糖及β-D-核呋喃糖(參見例如WO 99/14226)。除非另外規定，否則本文特定之雙環核苷呈β-D組態。
在某些實施例中，經修飾糖為糖替代物。在某些實施例中，糖替代物具有例如經硫、碳或氮原子置換之氧原子。在某些此類實施例中，糖替代物亦可包含如本文所描述之橋接及/或非橋接取代基。在某些實施例中，糖替代物包含具有除5個原子以外之環。在某些此類實施例中，糖替代物包含環丁基部分而非呋喃戊醣基糖。在某些實施例中，糖替代物包含六員環而非呋喃戊醣基糖。在某些實施例中，糖替代物包含四氫哌喃(「THP」)而非呋喃醣基糖。在某些實施例中，糖替代物包含嗎啉基而非呋喃戊醣基糖。教示此類經修飾糖結構之製備的代表性美國專利包括但不限於美國專利第4,981,957號；第5,118,800號；第5,166,315號；第5,185,444號；第5,319,080號；第5,359,044號；第5,393,878號；第5,446,137號；第5,466,786號；第5,514,785號；第5,519,134號；第5,567,811號；第5,576,427號；第5,591,722號；第5,597,909號；第5,610,300號；第5,627,053號；第5,639,873號；第5,646,265號；第5,658,873號；第5,670,633號；第5,700,920號；第7,875,733號；第7,939,677號；第8,088,904號；第8,440,803號；及第9,005,906號，前述各者之全部內容特此以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，糖替代物包含非環部分。在某些實施例中，糖替代物為解鎖核酸(「UNA」)。UNA為解鎖非環核酸，其中已移除糖之任何鍵，從而形成解鎖「糖」殘基。在一個實例中，UNA亦涵蓋其中已移除C1'-C4'之間之鍵(亦即C1'碳與C4'碳之間之共價碳-氧-碳鍵)的單體。在另一實例中，已移除糖之C2'-C3'鍵(亦即C2'碳與C3'碳之間的共價碳-碳鍵)。教示UNA之製備的代表性美國公開案包括但不限於美國專利第8,314,227號；及美國專利公開案第2013/0096289號；第2013/0011922號；及第2011/0313020號，其中之各者的全部內容特此以引用之方式併入本文中。在某些實施例中，糖替代物包含肽核酸(「PNA」)、非環丁基核酸(參見例如Kumar等人, Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865)及Manoharan等人, US2013/130378中所描述之核苷及寡核苷酸，其全部內容特此以引用的方式併入本文中。可用於經修飾核苷中的許多其他雙環及三環糖及糖替代物環系統為此項技術中已知的。
在某些態樣中，本發明係關於包含至少一個寡核苷酸之化合物，其中此類寡核苷酸之核苷包含以限定模式或「糖模體」形式沿著寡核苷酸或其區域配置之一或多種類型的經修飾糖及/或未經修飾糖。在某些情況下，此類糖模體包括但不限於本文所描述之糖修飾模式中之任一者。
在某些實施例中，寡核苷酸包含間隔體(gapmer)糖模體。間隔體寡核苷酸包含以下或由以下組成：具有兩個外部「翼(wing)」區域及中央或內部「間隙(gap)」區域之區域。間隙及翼區域形成核苷之鄰接序列，其中翼中之各者的大部分核苷糖不同於間隙之大部分核苷糖。在某些實施例中，翼區域包含大部分經修飾糖，且間隙包含大部分未經修飾糖。在某些實施例中，間隙之核苷為去氧核苷。具有間隔體糖模體之化合物描述於例如美國專利8,790,919中，其全部內容特此以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，雙股化合物之一個或兩個寡核苷酸包含三聯體(triplet)糖模體。具有三聯體糖模體之寡核苷酸包含三個連續核苷上之三種相同的糖修飾。在某些實施例中，三聯體處於或接近寡核苷酸之裂解位點。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸可含有多於一個三聯體糖模體。在某些實施例中，三聯體糖模體之相同糖修飾為2'-F修飾。具有三聯體糖模體之化合物揭示於例如美國專利10,668,170中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，雙股化合物之一個或兩個寡核苷酸包含四聯體(quadruplet)糖模體。具有四聯體糖模體之寡核苷酸包含四個連續核苷上之四種相同的糖修飾。在某些實施例中，四聯體處於或接近裂解位點。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸可含有多於一個四聯體糖模體。在某些實施例中，四聯體糖模體之相同糖修飾為2'-F修飾。對於具有長度為19至23個核苷酸之雙螺旋體區域的雙股化合物，反義寡核苷酸之裂解位點通常約在5'端之10、11及12位置。在某些實施例中，四聯體糖模體處於有義寡核苷酸之8、9、10、11位置；9、10、11、12位置；10、11、12、13位置；11、12、13、14位置；或12、13、14、15位置，其自有義寡核苷酸之5'端的第一核苷計數，或自有義寡核苷酸之5'端之雙螺旋體區域內的第一成對核苷酸開始計數。在某些實施例中，四聯體糖模體處於反義寡核苷酸之8、9、10、11位置；9、10、11、12位置；10、11、12、13位置；11、12、13、14位置；或12、13、14、15位置，其自反義寡核苷酸之5'端的第一核苷計數，或自反義寡核苷酸之5'端之雙螺旋體區域內的第一成對核苷酸開始計數。裂解位點可根據雙股化合物之雙螺旋體區域的長度改變且可相應地改變四聯體之位置。
在某些實施例中，寡核苷酸包含交替糖模體。在某些實施例中，雙股化合物之一個或兩個寡核苷酸包含交替糖模體。具有交替糖模體之寡核苷酸包含至少兩種不同的糖修飾，其中包含第一糖修飾的一或多個連續核苷與包含第二糖修飾的一或多個連續核苷及包含第三糖修飾的一或多個連續核苷等交替。例如，若A、B及C各自表示對核苷之一種修飾，則交替模體可為「ABABABABABAB...」、「AABBAABBAABB...」、「AABAABAABAAB...」、「AAABAAABAAAB...」、「AAABBBAAABBB...」或「ABCABCABCABC...」等。在某些實施例中，交替糖模體沿著寡核苷酸重複至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，交替糖模體包含兩種不同糖修飾。在某些實施例中，交替糖模體包含2'-OMe及2'-F糖修飾。
在某些實施例中，寡核苷酸之各核苷獨立地經一或多種本文所提供之糖修飾修飾。在某些實施例中，雙股化合物之各寡核苷酸獨立地具有一或多個本文所提供之糖模體。在某些實施例中，含有糖模體之寡核苷酸經完全修飾，此係因為除包含糖模體之核苷以外的各核苷包含糖修飾。 核鹼基修飾及模體
在某些實施例中，本文所描述之化合物包含經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含一或多個包含經修飾核鹼基的核苷。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含一或多個不包含核鹼基之核苷，稱為無鹼基核苷。
在某些實施例中，經修飾核鹼基係選自：5-經取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶、經烷基或炔基取代之嘧啶、經烷基取代之嘌呤以及經N-2、N-6及O-6取代之嘌呤。在某些實施例中，經修飾核鹼基係選自：2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶及2-硫代胞嘧啶、5-丙炔基(C≡C-CH 3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-氮尿嘧啶、6-氮胞嘧啶、6-氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羥基、8-吖及其他8-經取代之嘌呤、5-鹵基(尤其5-溴、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶)、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、3-去氮腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜(promiscuous)鹼基、大小擴展之(size expanded)鹼基及氟化鹼基。其他經修飾核鹼基包括三環嘧啶，諸如1,3-二氮雜啡㗁𠯤-2-酮、1,3-二氮雜啡噻𠯤-2-酮及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜啡㗁𠯤-2-酮(G形夾(G-clamp))。經修飾核鹼基亦可包括其中嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環置換之彼等經修飾核鹼基，例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。
其他核鹼基包括揭示於以下之彼等核鹼基：美國專利3,687,808；Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P.編Wiley-VCH, 2008；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,第858-859頁；Kroschwitz, J.L.編, John Wiley & Sons, 1990, 858-859；Englisch等人, Angewandte Chemie,國際版本(International Edition), 1991, 30, 613；Sanghvi, Y.S.,第15章, dsRNA Research and Applications,第289-302頁；Antisense Research and Applications, Crooke, S.T.及Lebleu, B.編, CRC Press, 1993, 273-288；Antisense Drug Technology, Crooke S.T.編, CRC Press, 2008, 163-166及442-443 (第6章及第15章)，其中之各者特此以引用的方式併入本文中。
教示某些以上所指出之經修飾核鹼基以及其他經修飾核鹼基的製備的公開案包括但不限於美國申請案2003/0158403及2003/0175906；美國專利4,845,205；5,130,302；5,134,066；5,175,273；5,367,066；5,432,272；5,434,257；5,457,187；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；5,587,469；5,594,121；5,596,091；5,614,617；5,645,985；5,681,941；5,811,534；5,750,692；5,948,903；5,587,470；5,457,191；5,763,588；5,830,653；5,808,027；6,005,096；6,015,886；6,147,200；6,166,197；6,166,199；6,222,025；6,235,887；6,380,368；6,528,640；6,639,062；6,617,438；7,045,610；7,427,672；及7,495,088，其中之各者的全部內容特此以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本文所描述之化合物包含寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含以限定模式或模體形式沿寡核苷酸或其區配置的經修飾及/或未經修飾核鹼基。在某些實施例中，各核鹼基經修飾。在某些實施例中，核鹼基均未經修飾。在某些實施例中，各嘌呤或各嘧啶經修飾。在某些實施例中，各腺嘌呤經修飾。在某些實施例中，各鳥嘌呤經修飾。在某些實施例中，各胸腺嘧啶經修飾。在某些實施例中，各尿嘧啶經修飾。在某些實施例中，各胞嘧啶經修飾。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸中的一些或所有胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含經修飾核鹼基的嵌段。在某些此類實施例中，嵌段處於寡核苷酸之3'端。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之3'端的3個核苷內。在某些實施例中，嵌段處於寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之5'端的3個核苷內。 核苷間鍵聯修飾及模體
3'至5'磷酸二酯鍵聯為RNA及DNA的天然存在之核苷間鍵聯。在某些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多種經修飾，亦即非天然存在之核苷間鍵聯。某些非天然存在之核苷間鍵聯可賦予期望的特性，諸如增強的細胞吸收、增強的對靶向核酸之親和力及增加的在核酸酶之存在下的穩定性。代表性含磷修飾核苷間鍵聯包括但不限於磷酸三酯、膦酸烷酯(例如，膦酸甲酯)、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯(「P=S」)及二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性非含磷核苷間連接基團包括但不限於亞甲基亞胺基(-CH 2-N(CH 3)-O-CH 2)、硫代二酯、硫羰基胺基甲酸酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH 2-O-)；及N,N'-二甲基肼(-CH 2-N((CH 3)-N((CH 3)-)。含磷及非含磷之核苷間鍵聯的製備方法為熟習此項技術者所熟知。中性核苷間鍵聯包括但不限於磷酸三酯、膦酸甲酯、MMI (3'-CH 2-N(CH 3)-O-5')、醯胺-3 (3'-CH 2-C(=O)-N(H)-5')、醯胺-4 (3'-CH 2-N(H)-C(=O)-5')、甲縮醛(3'-O-CH 2-O-5')、甲氧基丙基及硫代甲縮醛(3'-S-CH 2-O-5')。其他中性核苷間鍵聯包括非離子鍵聯，其包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、甲醯胺、硫化物、磺酸酯及醯胺(參見例如：Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi及P.D. Cook編, ACS Symposium Series 580;第3章及第4章, 40-65)。其他中性核苷間鍵聯包括非離子鍵聯，其包含混合之N、O、S及CH 2組分部分。
在某些實施例中，本文所提供之化合物包含至少一個經修飾核苷間鍵聯。經修飾核苷間鍵聯可置於寡核苷酸之任何位置處。對於雙股化合物，經修飾核苷間鍵聯可置於雙股化合物之有義寡核苷酸、反義寡核苷酸或兩種寡核苷酸內。
在某些實施例中，核苷間鍵聯修飾可存在於寡核苷酸之每一核苷上。在某些實施例中，核苷間鍵聯修飾可沿著寡核苷酸以交替模式存在。在某些實施例中，實質上各核苷間連接基團為磷酸酯核苷間鍵聯(P=O)。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的各核苷間連接基團為硫代磷酸酯(P=S)。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的各核苷間連接基團獨立地選自硫代磷酸酯及磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，雙股化合物之各寡核苷酸上之核苷間鍵聯修飾的模式相同。在某些實施例中，雙股化合物之各寡核苷酸上之核苷間鍵聯修飾的模式不同。在某些實施例中，雙股化合物包含6至8個經修飾核苷間鍵聯。在某些實施例中，6至8個經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或膦酸烷酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，有義寡核苷酸在5'端及3'端中之任一者或兩者處包含至少兩個經修飾核苷間鍵聯。在某些此類實施例中，經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或膦酸烷酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，反義寡核苷酸在5'端及3'端中之任一者或兩者處包含至少兩個經修飾核苷間鍵聯。在某些此類實施例中，經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或膦酸烷酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，雙股化合物包含突出物區域。在某些實施例中，雙股化合物在突出物區域中包含硫代磷酸酯或膦酸烷酯核苷間鍵聯修飾。在某些實施例中，雙股化合物包含連接突出物核苷酸與緊靠突出物核苷酸之成對核苷酸的硫代磷酸酯或膦酸烷酯核苷酸間鍵聯。例如，在末端三個核苷之間可存在至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯，其中三個核苷中之兩者為突出物核苷，且第三者為緊靠突出物核苷之成對核苷。此等末端三個核苷可處於反義寡核苷酸之3'端、有義寡核苷酸之3'端、反義寡核苷酸之5'端或有義寡核苷酸之5'端。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含一或多個具有對掌性中心之核苷間鍵聯。代表性對掌性核苷間鍵聯包括但不限於膦酸烷酯及硫代磷酸酯。包含具有對掌性中心之核苷間鍵聯的經修飾寡核苷酸可製備為包含立體無規核苷間鍵聯之經修飾寡核苷酸的群體，或製備為包含尤其立體化學組態之硫代磷酸酯鍵聯的經修飾寡核苷酸的群體。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的群體包含硫代磷酸酯核苷間鍵聯，其中所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為立體無規的。此類經修飾寡核苷酸可使用使各硫代磷酸酯鍵聯隨機選擇立體化學組態的合成方法產生。如熟習此項技術者所熟知，各個別寡核苷酸分子之各個別硫代磷酸酯具有限定之立體組態。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的群體富含經修飾寡核苷酸，該等經修飾寡核苷酸包含一或多個呈獨立選擇之特定立體化學組態的特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中之至少65%的分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中之至少70%的分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中之至少80%的分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中之至少90%的分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中之至少99%的分子中。此類富集的經修飾寡核苷酸的群體可使用此項技術中已知之合成方法產生，例如Oka等人, JACS 125, 8307 (2003)、Wan等人Nuc. Acid. Res. 42, 13456 (2014)及WO 2017/015555中所描述之方法。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的群體富含具有至少一個呈(Sp)組態之指定硫代磷酸酯的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的群體富含具有至少一個呈(Rp)組態之硫代磷酸酯的經修飾寡核苷酸。 結合基團
在某些實施例中，本文所描述之化合物包含以下或由以下組成：一或多個寡核苷酸及視情況存在之一或多個結合基團。結合基團可連接至寡核苷酸之任一端或兩端及/或處於任何內部位置。在某些實施例中，結合基團連接在寡核苷酸之3'端。在某些實施例中，結合基團連接在寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，寡核苷酸共價連接至一或多個結合基團。
在某些實施例中，結合基團為連接至寡核苷酸之任一端或兩端的末端基團。在某些此類實施例中，末端基團連接在寡核苷酸之3'端。在某些此類實施例中，末端基團連接在寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，末端基團包括但不限於封端基團、磷酸酯部分、保護基團、經修飾或未經修飾核苷及獨立地經修飾或未經修飾之兩個或更多個核苷，諸如突出物。
在某些實施例中，結合基團改良所連接之寡核苷酸的一或多個特性，包括但不限於藥效學、藥物動力學、穩定性、活性、半衰期、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞吸收、饋入(charge)及清除(clearance)。在某些實施例中，與例如缺乏此類結合基團之化合物相比，結合基團增強化合物對所選擇標靶(例如，分子、細胞或細胞類型、隔室(例如，細胞或器官隔室)、組織、器官或身體區域)的親和力。在某些實施例中，結合基團賦予所連接之寡核苷酸新特性，例如能夠偵測寡核苷酸之螢光團或報告基團。
在某些實施例中，結合基團包括但不限於嵌入劑、報導分子、多元胺、聚醯胺、肽、碳水化合物、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、硫代膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、啡𠯤、啡啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、若丹明(rhodamine)、香豆素、螢光團及染料。
在某些實施例中，結合基團包括活性藥物物質，例如阿司匹靈(aspirin)、華法林(warfarin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fen-bufen)、酮洛芬(ketoprofen)、(S)-(+)-普拉洛芬(pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹磺醯基肌胺酸(dansylsarcosine)、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟芬那酸(flufenamic acid)、醛葉酸、苯并噻二𠯤、氯噻𠯤、二氮呯、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥酸鹽、頭孢菌素、磺胺藥物、抗糖尿病劑、抗細菌劑或抗生素。
在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包括但不限於凝集素、醣蛋白、脂質、蛋白、肽、肽模擬物、受體配位體、抗體、促甲狀腺素、促黑素、界面活性劑蛋白A、碳水化合物、碳水化合物衍生物、經修飾碳水化合物、碳水化合物叢集、多醣、經修飾多醣或多醣衍生物、黏蛋白碳水化合物、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳胺糖(GalNAc)、N-乙醯葡萄糖胺、多價甘露糖、多價岩藻醣、醣基化聚胺基酸、多價半乳糖、運鐵蛋白、雙膦酸酯、聚麩胺酸酯、聚天冬胺酸酯、脂質、膽固醇、類固醇、膽酸、葉酸酯、維生素B12、維生素A、生物素或RGD肽或RGD肽模擬物。
在某些實施例中，結合基團可包括但不限於以下參考文獻中所描述之結合基團，諸如膽固醇(例如，Letsinger等人, Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 1989, 86: 6553-6556)；膽酸(例如，Manoharan等人, Biorg. Med. Chem. Let., 1994, 4:1053-1060)；硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(例如，Manoharan等人, Ann. NY. Acad. Sci., 1992, 660:306-309；Manoharan等人, Biorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765-2770)；硫代膽固醇(例如，Oberhauser等人, Nucl. Acids Res., 1992, 20:533-538)；脂族鏈，例如十二烷二醇(do-decan-diol)或十一烷基殘基(例如，Saison-Behmoaras等人, EMBO J, 1991, 10:1111-1118；Kabanov等人, FEBS Lett., 1990, 259:327-330；Svinarchuk等人, Biochimie, 1993, 75:49-54)；磷脂，例如二-十六烷基-外消旋-丙三醇或1,2-二-O-十六烷基-外消旋-甘油(glycero)-3-H-膦酸三乙基-銨(例如，Manoharan等人, Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654；Shea等人, Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777-3783)；多元胺或聚乙二醇鏈(例如，Manoharan等人, Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969-973)；金剛烷乙酸(例如，Manoharan等人, Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654)；棕櫚基(例如，Mishra等人, Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229-237)；十八烷基胺或己胺基-羰氧基膽固醇部分(例如，Crooke等人J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923-937)；生育酚(例如，Nishina等人, Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220及Nishina等人, Molecular Therapy, 2008, 16:734-740)；GalNAc及其他碳水化合物(例如，Maier等人, Bioconjugate Chemistry, 2003, 14, 18-29；Rensen等人, J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808；WO2009/073809及美國專利8,106,022；8,450,467及8,828,957；及WO2014/179445；WO2014/179620及美國專利9,127,276；9,181,549及10,844,379)，其中之各者以全文引用的方式併入本文中。
結合基團可經由結合連接子連接至寡核苷酸。在某些實施例中，結合連接子包含鏈結構，諸如烴基鏈，或重複單元之寡聚物或此類重複單元之組合。在某些實施例中，結合連接子包含選自以下之一或多個基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥胺基。在某些實施例中，結合連接子包含至少一個磷基團。在某些實施例中，結合連接子包含至少一個磷酸酯基。在某些實施例中，結合連接子包括至少一個中性連接基團。在某些實施例中，結合連接子包括但不限於吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、環己烷-1-羧酸丁二醯亞胺4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)酯(SMCC)及6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他結合連接子包括但不限於經取代或未經取代之C 1-C 10烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10烯基或者經取代或未經取代之C 2-C 10炔基，其中較佳取代基之非限制性清單包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基、硫醇、硫代烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。在某些實施例中，結合連接子包含1至10個連接子核苷。在某些實施例中，此類連接子核苷可為經修飾或未經修飾核苷。通常期望連接子核苷在其到達靶向組織之後自化合物裂解。因此，本文中之連接子核苷可經由可裂解鍵彼此連接且連接至化合物之其餘部分。在本文中，連接子核苷不被視為寡核苷酸之一部分。因此，在化合物包含由特定數目或範圍之鍵聯核苷及/或與參考核酸之特定百分比互補性組成的寡核苷酸且該化合物亦包含含有包含連接子核苷之結合連接子的結合基團的實施例中，彼等連接子核苷不計入寡核苷酸之長度且不用於確定寡核苷酸與參考核酸之百分比互補性。
在某些實施例中，結合基團及結合連接子以及其他修飾包括但不限於以下參考文獻中所描述之彼等結合基團及結合連接子以及其他修飾：US 5,994,517；US 6,300,319；US 6,660,720；US 6,906,182；US 7,262,177；US 7,491,805；US 8,106,022；US 7,723,509；US 9,127,276；US 2006/0148740；US 2011/0123520；WO2013/033230；WO2012/037254，Biessen等人, J. Med. Chem. 1995, 38, 1846-1852；Lee等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2011,19, 2494-2500；Rensen等人, J. Biol. Chem. 2001, 276, 37577-37584；Rensen等人, J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808；Sliedregt等人, J. Med. Chem. 1999, 42, 609-618；Valentijn等人, Tetrahedron, 1997, 53, 759-770；Lee, Carhohydr Res, 1978, 67, 509-514；Connolly等人, J Biol Chem, 1982, 257, 939-945；Pavia等人, Int J Pep Protein Res, 1983, 22, 539-548；Lee等人, Biochem, 1984, 23, 4255-4261；Lee等人, Glycoconjugate J, 1987, 4, 317-328；Toyokuni等人, Tetrahedron Lett, 1990, 31, 2673-2676；Biessen等人, J Med Chem, 1995, 38, 1538-1546；Valentijn等人, Tetrahedron, 1997, 53, 759-770；Kim等人, Tetrahedron Lett, 1997, 38, 3487-3490；Lee等人, Bioconjug Chem, 1997, 8, 762-765；Kato等人, Glycohiol, 2001, 11, 821-829；Rensen等人, J Biol Chem, 2001, 276, 37577-37584；Lee等人, Methods Enzymol, 2003, 362, 38-43；Westerlind等人, Glycoconj J, 2004, 21, 227-241；Lee等人, Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(19), 5132-5135；Maierhofer等人, Bioorg Med Chem, 2007, 15, 7661-7676；Khorev等人, Bioorg Med Chem, 2008, 16, 5216-5231；Lee等人, Bioorg Med Chem, 2011, 19, 2494-2500；Kornilova等人, Analyt Biochem, 2012, 425, 43-46；Pujol等人, Angew Chemie Int Ed Engl, 2012, 51, 7445-7448；Biessen等人, J Med Chem, 1995, 38, 1846-1852；Sliedregt等人, J Med Chem, 1999, 42, 609-618；Rensen等人, J Med Chem, 2004, 47, 5798-5808；Rensen等人, Arterioscler Thromh Vase Biol, 2006, 26, 169-175；van Rossenberg等人, Gene Ther, 2004, 11, 457-464；Sato等人, JAm Chem Soc, 2004, 126, 14013-14022；Lee等人, J Org Chem, 2012, 77, 7564-7571；Biessen等人, FASEB J, 2000, 14, 1784-1792；Rajur等人, Bioconjug Chem, 1997, 8, 935-940；Duff等人, Methods Enzymol, 2000, 313, 297-321；Maier等人, Bioconjug Chem, 2003, 14, 18-29；Jayaprakash等人, Org Lett, 2010, 12, 5410-5413；Manoharan, Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2002, 12, 103-128；Merwin等人, Bioconjug Chem, 1994, 5, 612-620；Tomiya等人, Bioorg Med Chem, 2013, 21, 5275-5281；國際申請案WO1998/013381；WO2011/038356；WO1997/046098；W02008/098788；W02004/101619；WO2012/037254；WO2011/120053；WO2011/100131；WO2011/163121；WO2012/177947；W02013/033230；W02013/075035；WO2012/083185；WO2012/083046；W02009/082607；WO2009/134487；W02010/144740；W02010/148013；WO1997/020563；W02010/088537；W02002/043771；W02010/129709；WO2012/068187；WO2009/126933；W02004/024757；WO2010/054406；WO2012/089352；WO2012/089602；WO2013/166121；WO2013/165816；美國專利4,751,219；7,582,744；8,552,163；8,137,695；6,908,903；6,383,812；7,262,177；6,525,031；5,994,517；6,660,720；6,300,319；7,723,509；8,106,022；7,491,805；7,491,805；8,541,548；8,344,125；8,313,772；8,349,308；8,450,467；8,501,930；8,158,601；7,262,177；6,906,182；6,620,916；8,435,491；8,404,862；7,851,615；公開的美國專利申請公開案US2011/0097264；US2011/0097265；US2013/0004427；US2003/0119724；US2011/0207799；US2012/0035115；US2012/0230938；US2005/0164235；US2006/0183886；US2012/0136042；US2012/0095075；US2013/0109817；US2006/0148740；US2008/0206869；US2012/0165393；US2012/0101148；US2013/0121954；US2011/0123520；US2003/0077829；US2008/0108801；及US2009/0203132；其中之各者以全文引用的方式併入本文中。 某些靶向部分
在某些實施例中，本文所提供之化合物包含結合基團。在某些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含結合基團。在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包含一或多個GalNAc。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至呋喃醣環上之一或多個位置。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至呋喃醣環上之2'或3'位置。在某些實施例中，呋喃醣環為寡核苷酸之次單元。在某些實施例中，呋喃醣環為寡核苷酸之5'核苷糖。在某些實施例中，呋喃醣環為有義寡核苷酸之5'核苷糖。在某些實施例中，化合物或寡核苷酸包含一或多個具有下式或其鹽、溶劑合物或水合物之次單元：
Figure 02_image041
式 IX其中： R 1為H、腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或核鹼基等價異構體(isostere)； R 2為寡核苷酸序列； L 1為烷基或烷基-C(=O)-NH-烷基； L 2為烷基或烷基-C(=O)-NH-烷基； L 3為鍵、磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、三唑、四唑、醯胺、反向醯胺(reverse-amide)、胺基甲酸酯、碳酸酯、脲、O、S、S(=O)、S(=O) 2、NH、經取代之N基團、烷基、烯基、二烯基、炔基、雜烷基、磷酸酯； R 3為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc； R 4為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) k-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc； R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc； R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc； W及Q各自獨立地為O、NH、CH 2或CH 2O； S 1及S 2各自獨立地為C(R 7)或N，其中R 7之各實例獨立地為H、烷基、雜烷基或鹵素； j為整數1至10，包括端點； k為整數1至10，包括端點； m為整數1至10，包括端點；且 n為整數1至10，包括端點。
在某些實施例中，R 3、R 4、R 5及R 6相同。在某些實施例中，R 3、R 5及R 6相同。在某些實施例中，R 3或R 4為H。
在某些實施例中，L 1及L 2相同。
在某些實施例中，L 1及L 2各自獨立地為烷基；R 3為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 4為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) k-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；及R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc。
在某些實施例中，L 1及L 2各自獨立地為烷基-C(=O)-NH-烷基；R 3為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 4為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) k-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；及R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc。
在某些實施例中，R 4為H。
在某些實施例中，L 1及L 2各自獨立地為烷基；R 3為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 4為H；R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；及R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc。
在某些實施例中，L 1及L 2各自獨立地為烷基-C(=O)-NH-烷基；R 3為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 4為H；R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；及R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc。
在某些實施例中，R 3為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc；R 4為H；R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc；及R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc。
在某些實施例中，R 3為-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 4為H；R 5為-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；及R 6為-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc。
在某些實施例中，化合物或寡核苷酸包含一或多個具有下式或其鹽、溶劑合物或水合物之次單元：
Figure 02_image043
式 X其中： R 9為H、腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶，或腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶，其各自包含保護基團(PG)、經修飾核鹼基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基或核鹼基等價異構體； L為鍵、磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、三唑、四唑、醯胺、反向醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、脲、烷基或雜烷基； R 2為寡核苷酸序列； Y 1為O、CH 2、CH 2O或視情況經取代之NH； Y 2為O、CH 2、CH 2O或視情況經取代之NH； Y 3為CO、SO 2、P(O)O、CH 2-O-C(O)、CH 2-NH-C(O)、CH 2-NH-SO 2或CH 2； Y 4為CO、SO 2、P(O)O、CH 2-O-C(O)、CH 2-NH-C(O)、CH 2-NH-SO 2或CH 2； n 2為0、1、2、3、4、5或6；且 各n 1、n 3、n 4及n 5獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些實施例中，化合物或寡核苷酸包含一或多個具有下式或其鹽、溶劑合物或水合物之次單元：
Figure 02_image045
式 XI其中： 各n獨立地為1、2、3、4或5； 各m獨立地為0、1、2、3、4、5或6； 各o獨立地為0、1、2、3、4、5或6； L 1、L 2及L 3中之各者獨立地為不存在的、C(=O)或C(=O)NH； 各Y 1獨立地為O、CH(R a)、S、S(=O)、S(=O) 2、NH、經取代之N基團、NHC(=O)、C(=O)NH、P(=O) 2-O-、P(=O)(=S)-O、P(=S) 2-O、-O-P(=O) 2-O-、-O-P(=O)(=S)-O-、-O-P(=S) 2-O-、-O-P(=O) 2-、-O-P(=O)(=S)-、-O-P(=S) 2-； 各Y 2獨立地為O、CH(R b)、S、S(=O)、S(=O) 2、NH、經取代之N基團、NHC(=O)、C(=O)NH、P(=O) 2-O-、P(=O)(=S)-O、P(=S) 2-O、-O-P(=O) 2-O-、-O-P(=O)(=S)-O-、-O-P(=S) 2-O-、-O-P(=O) 2-、-O-P(=O)(=S)-、-O-P(=S) 2-； Het 1、Het 2及Het 3中之各者獨立地為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； R 1為藉由鍵、磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、三唑、四唑、醯胺、反向醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、脲、烷基或雜烷基連接的寡核苷酸序列； 各R 5、R 6及R 7獨立地為
Figure 02_image047
； R 9為視情況經取代之雜環基； 各R a獨立地為H、烷基、鹵基、OR c或SR c； 各R b獨立地為H、烷基、鹵基、OR c或SR c；且 各R c獨立地為H或烷基。
在某些實施例中，次單元係選自式I至VIII或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為除5'核苷以外的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為S。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為O。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為S。 靶向核酸及靶向區域
在某些實施例中，本文所描述之化合物包含以下或由以下組成：包含與靶向核酸互補之區域的寡核苷酸。在某些實施例中，靶向核酸為內源性RNA分子。在某些實施例中，靶向核酸編碼蛋白。在某些實施例中，靶向核酸為非編碼的。在某些此類實施例中，靶向核酸係選自mRNA及前mRNA (pre-mRNA)，包括內含子、外顯子及非轉譯區域。在某些實施例中，靶向RNA為mRNA。在某些實施例中，靶向核酸為前mRNA。在某些此類實施例中，靶向區域完全在外顯子內。在某些此類實施例中，靶向區域完全在內含子內。在某些實施例中，靶向區域跨越(span)內含子/外顯子接合點。在某些實施例中，內含子內之靶向區域至少為50%。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物與PKK核酸雜交。最常見的雜交機制涉及核酸分子之互補核鹼基之間的氫鍵結。雜交可在不同條件下發生。雜交條件為序列依賴性的且藉由待雜交之核酸分子的性質及組成來確定。確定序列是否與靶向核酸特異性雜交的方法為此項技術中所熟知。在某些實施例中，本文所提供之化合物與PKK核酸特異性雜交。
編碼PKK之核苷酸序列包括但不限於以下：GENBANK寄存編號NM_000892.5 (作為SEQ ID NO: 1併入本文中)、截斷自23529..54493之NG_012095.2 (作為SEQ ID NO: 2併入本文中)、XM_017008181.1 (作為SEQ ID NO: 3併入本文中)、截斷自186215714至186258477之NC_000004.12 (作為SEQ ID NO: 4併入本文中)、NM_001318394.2 (作為SEQ ID NO: 5併入本文中)及NM_001318396.2 (作為SEQ ID NO: 6併入本文中)。 互補性
本文提供之寡核苷酸可具有與特定核酸、靶向區域、寡核苷酸或其部分之限定的百分比互補性。可容許非互補核鹼基，其限制條件為寡核苷酸仍能夠與核酸、寡核苷酸或其部分特異性雜交。在某些實施例中，本文提供之寡核苷酸或其特定部分與靶向核酸、靶向區域、寡核苷酸或其特定部分至少或至多70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補。在某些實施例中，本文提供之寡核苷酸或其特定部分與靶向核酸、靶向區域、寡核苷酸或其特定部分具有70%至75%、75%至80%、80%至85%、85%至90%、90%至95%、95%至100%或此等範圍之間的任何數值之互補性。可使用常規方法確定寡核苷酸與靶向核酸、靶向區域、寡核苷酸或其特定部分的百分比互補性。例如，其中寡核苷酸之20個核鹼基中的18個核鹼基與靶向區域互補且將因此特異性雜交的寡核苷酸將代表90%互補性。在此實例中，其餘非互補核鹼基可經叢集或穿插有互補核鹼基，且無需彼此鄰接或與互補核鹼基鄰接。因此，長度為18個核鹼基的寡核苷酸具有側接有與靶向核酸完全互補之兩個區域的四個非互補核鹼基，該寡核苷酸將與靶向核酸具有77.8%整體互補性。寡核苷酸與靶向核酸、靶向區域、寡核苷酸或其特定部分之區域的百分比互補性可使用此項技術中已知之BLAST程式(基本局部比對檢索工具)常規地確定。在某些實施例中，本文所描述之寡核苷酸或其特定與靶向核酸、靶向區域、寡核苷酸或其特定部分完全互補(亦即100%互補)。例如，寡核苷酸可與靶向核酸、靶向區域、寡核苷酸或其特定部分完全互補。如本文所用，「完全互補」意謂寡核苷酸之各核鹼基與靶向核酸、靶向區域、寡核苷酸或其特定部分之對應核鹼基互補。例如，20個核鹼基寡核苷酸與400個核鹼基長之靶向序列完全互補，只要有靶向核酸之對應20個核鹼基部分與化合物完全互補即可。「完全互補」亦可用於指代第一及/或第二核酸之特定部分。例如，30個核鹼基寡核苷酸之20個核鹼基部分可與長度為400個核鹼基之靶向序列的20個核鹼基區域「完全互補」。若靶向序列具有對應的20個核鹼基部分，其中各核鹼基與化合物之20個核鹼基部分互補，則30個核鹼基化合物之20個核鹼基部分與靶向序列完全互補。同時，視化合物之其餘10個核鹼基是否亦與靶向序列互補而定，整個30個核鹼基化合物可與或可不與靶向序列完全互補。
在某些實施例中，本文所描述之寡核苷酸相對於靶向核酸、靶向區域、寡核苷酸或其特定部分包含一或多個錯配核鹼基。在某些實施例中，相對於靶向核酸或其特定部分，長度為或至多為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個核鹼基之本文所描述的寡核苷酸包含不多於4、不多於3、不多於2或不多於1個非互補核鹼基。在某些實施例中，相對於靶向核酸、靶向區域、寡核苷酸或其特定部分，長度為或至多為14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核鹼基之本文所描述的寡核苷酸包含不多於6、不多於5、不多於4、不多於3、不多於2或不多於1個非互補核鹼基。在某些實施例中，錯配在自寡核苷酸之5'端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14處。在某些實施例中，錯配在自寡核苷酸之3'端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12、13或14處。在某些實施例中，錯配與靶向核酸上之對應核鹼基形成擺動鹼基對。例如，在某些實施例中，錯配形成擺動鹼基對，其選自次黃嘌呤(肌苷之核鹼基)及尿嘧啶(I:U鹼基對)；鳥嘌呤及尿嘧啶(G:U鹼基對)；次黃嘌呤及腺嘌呤(I:A鹼基對)；及次黃嘌呤及胞嘧啶(I:C鹼基對)。因此，在某些實施例中，寡核苷酸上之錯配核鹼基包含次黃嘌呤、鳥嘌呤或尿嘧啶。
在某些實施例中，本文所描述之寡核苷酸可與核酸之一部分互補。如本文所用，「部分」係指核酸之區域內之限定數目的鄰接核鹼基。「部分」亦可指寡核苷酸之限定數目的鄰接核鹼基。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少8個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少9個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少10個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少11個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少12個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少13個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少14個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少15個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少16個核鹼基部分互補。亦涵蓋寡核苷酸，其與核酸之至少9、10、17、18、19、20、21、22、23或更多個核鹼基部分互補，或與由此等值中之任兩者限定之範圍的核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸為反義寡核苷酸。在某些實施例中，將反義寡核苷酸之一部分與靶向核酸之相等長度部分進行比較。在某些實施例中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基部分與靶向核酸之相等長度部分進行比較。在某些實施例中，寡核苷酸為有義寡核苷酸。在某些實施例中，將有義寡核苷酸之一部分與反義寡核苷酸之相等長度部分進行比較。在某些實施例中，將有義寡核苷酸之8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基部分與反義寡核苷酸之相等長度部分進行比較。 一致性
本文提供之寡核苷酸亦可具有與特定核酸、靶向區域、寡核苷酸或其特定部分限定的百分比一致性。如本文所用，若寡核苷酸具有相同核鹼基配對能力，則其與本文所揭示之序列一致。例如，含有胸苷而非所揭示之RNA序列中之尿嘧啶的DNA將視為與RNA序列一致，此係由於尿嘧啶及胸苷兩者均與腺嘌呤配對。亦涵蓋縮短及延長型式的本文所描述之化合物以及相對於本文所提供之化合物具有不一致鹼基之化合物。不一致鹼基可彼此相鄰或分散遍佈整個化合物。根據相對於與其進行比較之序列具有一致鹼基配對的鹼基數目來計算寡核苷酸之百分比一致性。在某些實施例中，本文所描述之寡核苷酸或其部分與本文所揭示之核酸、寡核苷酸或其部分中之一或多者具有或至少具有70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一致性。在某些實施例中，本文所描述之寡核苷酸與特定核酸或寡核苷酸或其部分具有約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之一致性或此類值之間的任何百分比之一致性。
在某些實施例中，寡核苷酸可具有一或多個錯配核鹼基。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之5'端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14處。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之3'端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12、13或14處。在某些實施例中，將寡核苷酸之一部分與靶向核酸之相等長度部分進行比較。在某些實施例中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基部分與靶向核酸之相等長度部分進行比較。在某些實施例中，寡核苷酸為有義寡核苷酸。在某些實施例中，將有義寡核苷酸之一部分與靶向核酸之相等長度部分進行比較。在某些實施例中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基部分與靶向核酸之相等長度部分進行比較。 醫藥組合物及調配物
本文所描述之化合物可與醫藥學上可接受之活性或惰性物質混雜以用於製備醫藥組合物或調配物。用於調配醫藥組合物之組合物及方法視多個準則而定，包括但不限於投與途徑、疾病程度或待投與之劑量。某些實施例提供包含一或多種化合物或其鹽之醫藥組合物。在某些實施例中，化合物為反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾寡核苷酸或由其組成。在某些此類實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及適合的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及無菌鹽水溶液。在某些實施例中，此類醫藥組合物由一種化合物及無菌鹽水溶液組成。在某些實施例中，無菌鹽水為醫藥級鹽水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及無菌水。在某些實施例中，醫藥組合物由一種化合物及無菌水組成。在某些實施例中，無菌水為醫藥級水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在某些實施例中，醫藥組合物由一種化合物及無菌PBS組成。在某些實施例中，無菌PBS為醫藥級PBS。
靶向PKK的本文所描述之化合物可藉由將化合物與適合醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合而用於醫藥組合物中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水，諸如適合於注射之無菌水。因此，在一個實施例中，在本文所描述之方法中所採用的係包含靶向PKK之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水。在某些實施例中，化合物包含本文提供的一或多個經修飾寡核苷酸或由其組成。
包含本文所提供之化合物的醫藥組合物涵蓋任何醫藥學上可接受之鹽、酯或此類酯之鹽，或在向動物(包括人類)投與時能夠(直接地或間接地)提供具有生物活性之代謝物或其殘餘物的任何其他寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾寡核苷酸或由其組成。因此，例如，本發明亦係關於化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、此類前藥之醫藥學上可接受之鹽及其他生物等效物。適合的醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鈉鹽及鉀鹽。前藥可包括併入化合物之一端或兩端處之額外的核苷，該等核苷在體內藉由內源性核酸酶裂解，以形成活性化合物。在某些實施例中，化合物或組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 實例
以下實例描述鑑別靶向PKK之先導化合物的方法。某些化合物以具有高效能及耐受性而著名。
以下實例僅用於說明本文所描述之化合物且並不意欲限制本文所描述之化合物。隨附此申請案之以下實例及相關序列表可將序列鑑別為「RNA」或「DNA」；然而，如本文所揭示，彼等序列可經化學修飾之任何組合修飾。熟習此項技術者將容易瞭解，在某些情況下，序列中作「RNA」或「DNA」的名稱係任意的。例如，包含含有2'-OH糖部分及胸腺嘧啶鹼基之核苷的寡核苷酸可描述為具有經修飾糖(對於DNA之天然2'-H為2'-OH)的DNA或具有經修飾鹼基(對於RNA之天然尿嘧啶為甲基化尿嘧啶)的RNA。因此，本文提供之核酸序列，包括但不限於序列表中之彼等核酸序列，意欲涵蓋含有天然或經修飾之RNA及/或DNA之任何組合的核酸，包括但不限於具有經修飾核鹼基的此類核酸。
本申請案中所列舉之各參考文獻以全文引用之方式併入本文中。
除非下文各別化合物化學表中另外指示，否則化合物為未經修飾的。化學修飾之縮寫提供於下表1中。Ref ID NO:中之IA及IS分別鑑別化合物之反義股及有義股。 表 1 化學命名法
縮寫 結構
『m』 2'-O-甲基糖修飾(例如，mA、mG、mC、mU)
『f』 2'-F糖修飾(例如，fA、fG、fC、fU)
『*』 硫代磷酸酯核苷間鍵聯
『.』 磷酸酯核苷間鍵聯
『dQ』 倒(Inverted)無鹼基去氧核糖
『H1』 式I
『H2』 式II
『H4』 式III
『H6』 式IV
『H7』 式V
『H9』 式VI
『Hd』 式VII
Hl 式VIII
實例 1 - HEK-293T 細胞中之 PKK 抑制
HEK-293T細胞以20,000個細胞/孔接種於無抗生素介質中之白壁96孔板中。第二天，細胞使用脂染胺(Lipofectamine) 2000藉由50 ng PKK-siCHECK-2及10 nM PKK化合物共轉染(一式三份進行各轉染)。隨後在37℃ /5% CO 2下培育細胞48小時。
雙螢光素酶報導子1000分析(Dual-Luciferase Reporter 1000 Assay) (Promega Cat編號E1980)用於根據套組說明評估螢火蟲及海腎螢光素酶(renilla luciferase)的表現。螢火蟲及海腎螢光素酶表現使用光度計進行量測。海腎螢光素酶為PKK基因表現之讀數，同時螢火蟲充當內部對照。將來自各孔之全部海腎讀數相對於其對應螢火蟲讀數正規化以獲得海腎:螢火蟲比率。隨後將經轉染化合物之各孔獲得的比率進一步正規化為未經化合物轉染之細胞獲得的比率。此等未經轉染之細胞充當100%對照。PKK抑制藉由比較PKK表現與未經轉染之細胞來確定且報導為PKK抑制% (表2至4)。 表 2 藉由靶向 SEQ ID NO: 1 之雙股化合物抑制 PKK mRNA
化合物編號 Seq ID NO:1 起始位點 SEQ ID NO:1 終止位點 反義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO: 有義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO: PKK 抑制 %
RD1839 171 191 UUACAUCCCCACCUCUGAAGA 10 UCUUCAGAGGUGGGGAUGUAA 314 70
RD1840 172 192 UCUACAUCCCCACCUCUGAAG 11 CUUCAGAGGUGGGGAUGUAGA 315 56
RD1841 173 193 AGCUACAUCCCCACCUCUGAA 12 UUCAGAGGUGGGGAUGUAGCU 316 34
RD1842 174 194 AAGCUACAUCCCCACCUCUGA 13 UCAGAGGUGGGGAUGUAGCUU 317 53
RD1843 175 195 UAAGCUACAUCCCCACCUCUG 14 CAGAGGUGGGGAUGUAGCUUA 318 64
RD1844 176 196 UGAAGCUACAUCCCCACCUCU 15 AGAGGUGGGGAUGUAGCUUCA 319 71
RD1845 177 197 UGGAAGCUACAUCCCCACCUC 16 GAGGUGGGGAUGUAGCUUCCA 320 70
RD1846 178 198 AUGGAAGCUACAUCCCCACCU 17 AGGUGGGGAUGUAGCUUCCAU 321 81
RD1847 179 199 UAUGGAAGCUACAUCCCCACC 18 GGUGGGGAUGUAGCUUCCAUA 322 74
RD1848 180 200 ACAUGGAAGCUACAUCCCCAC 19 GUGGGGAUGUAGCUUCCAUGU 323 64
RD1849 181 201 UACAUGGAAGCUACAUCCCCA 20 UGGGGAUGUAGCUUCCAUGUA 324 74
RD1850 182 202 UUACAUGGAAGCUACAUCCCC 21 GGGGAUGUAGCUUCCAUGUAA 325 70
RD1851 232 252 UACCUUGGGUGGAAUGUGCAC 22 GUGCACAUUCCACCCAAGGUA 326 77
RD1852 233 253 ACACCUUGGGUGGAAUGUGCA 23 UGCACAUUCCACCCAAGGUGU 327 62
RD1853 234 254 AACACCUUGGGUGGAAUGUGC 24 GCACAUUCCACCCAAGGUGUU 328 72
RD1854 237 257 UCAAACACCUUGGGUGGAAUG 25 CAUUCCACCCAAGGUGUUUGA 329 61
RD1855 238 258 AGCAAACACCUUGGGUGGAAU 26 AUUCCACCCAAGGUGUUUGCU 330 51
RD1856 241 261 AAUAGCAAACACCUUGGGUGG 27 CCACCCAAGGUGUUUGCUAUU 331 82
RD1857 242 262 UAAUAGCAAACACCUUGGGUG 28 CACCCAAGGUGUUUGCUAUUA 332 62
RD1858 243 263 UGAAUAGCAAACACCUUGGGU 29 ACCCAAGGUGUUUGCUAUUCA 333 91
RD1859 245 265 ACUGAAUAGCAAACACCUUGG 30 CCAAGGUGUUUGCUAUUCAGU 334 91
RD1860 246 266 AACUGAAUAGCAAACACCUUG 31 CAAGGUGUUUGCUAUUCAGUU 335 94
RD1861 247 267 AAACUGAAUAGCAAACACCUU 32 AAGGUGUUUGCUAUUCAGUUU 336 90
RD1862 248 268 AAAACUGAAUAGCAAACACCU 33 AGGUGUUUGCUAUUCAGUUUU 337 91
RD1863 249 269 UAAAACUGAAUAGCAAACACC 34 GGUGUUUGCUAUUCAGUUUUA 338 92
RD1864 250 270 AGAAAACUGAAUAGCAAACAC 35 GUGUUUGCUAUUCAGUUUUCU 339 90
RD1865 254 274 UGGAAGAAAACUGAAUAGCAA 36 UUGCUAUUCAGUUUUCUUCCA 340 91
RD1866 262 282 UAACUUGCUGGAAGAAAACUG 37 CAGUUUUCUUCCAGCAAGUUA 341 89
RD1867 284 304 UCUUUUCUCCAUGUCAUUGAU 38 AUCAAUGACAUGGAGAAAAGA 342 93
表 3 藉由靶向 SEQ ID NO: 1 之雙股化合物抑制 PKK mRNA
化合物編號 Seq ID NO:1 起始位點 SEQ ID NO:1 終止位點 反義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO: 有義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO: PKK 抑制 %
RD1868 287 307 AAACCUUUUCUCCAUGUCAUU 39 AAUGACAUGGAGAAAAGGUUU 343 65
RD1869 288 308 UAAACCUUUUCUCCAUGUCAU 40 AUGACAUGGAGAAAAGGUUUA 344 44
RD1870 484 504 UACCUUUUUUGGCAUUCUUCA 41 UGAAGAAUGCCAAAAAAGGUA 345 66
RD1871 489 509 UGGUGCACCUUUUUUGGCAUU 42 AAUGCCAAAAAAGGUGCACCA 346 45
RD1872 662 682 ACCAAUUUCUGAAAGGGCACA 43 UGUGCCCUUUCAGAAAUUGGU 347 66
RD1873 663 683 AACCAAUUUCUGAAAGGGCAC 44 GUGCCCUUUCAGAAAUUGGUU 348 50
RD1874 691 711 UCAAGAUGCUGGAAGAUGUUC 45 GAACAUCUUCCAGCAUCUUGA 349 49
RD1875 867 887 AGGAACUUGGUGUGCCACUUU 46 AAAGUGGCACACCAAGUUCCU 350 17
RD1876 868 888 UAGGAACUUGGUGUGCCACUU 47 AAGUGGCACACCAAGUUCCUA 351 52
RD1877 869 889 AGAGGAACUUGGUGUGCCACU 48 AGUGGCACACCAAGUUCCUCU 352 70
RD1878 870 890 UAGAGGAACUUGGUGUGCCAC 49 GUGGCACACCAAGUUCCUCUA 353 68
RD1879 871 891 UUAGAGGAACUUGGUGUGCCA 50 UGGCACACCAAGUUCCUCUAA 354 38
RD1880 876 896 UAGGAGUAGAGGAACUUGGUG 51 CACCAAGUUCCUCUACUCCUA 355 75
RD1881 877 897 UGAGGAGUAGAGGAACUUGGU 52 ACCAAGUUCCUCUACUCCUCA 356 69
RD1882 878 898 UUGAGGAGUAGAGGAACUUGG 53 CCAAGUUCCUCUACUCCUCAA 357 85
RD1883 879 899 UUUGAGGAGUAGAGGAACUUG 54 CAAGUUCCUCUACUCCUCAAA 358 82
RD1884 880 900 UCUUGAGGAGUAGAGGAACUU 55 AAGUUCCUCUACUCCUCAAGA 359 69
RD1885 881 901 UUCUUGAGGAGUAGAGGAACU 56 AGUUCCUCUACUCCUCAAGAA 360 68
RD1886 882 902 UUUCUUGAGGAGUAGAGGAAC 57 GUUCCUCUACUCCUCAAGAAA 361 63
RD1887 883 903 UUUUCUUGAGGAGUAGAGGAA 58 UUCCUCUACUCCUCAAGAAAA 362 71
RD1888 886 906 UUGUUUUCUUGAGGAGUAGAG 59 CUCUACUCCUCAAGAAAACAA 363 64
RD1889 887 907 UGUGUUUUCUUGAGGAGUAGA 60 UCUACUCCUCAAGAAAACACA 364 75
RD1890 888 908 UGGUGUUUUCUUGAGGAGUAG 61 CUACUCCUCAAGAAAACACCA 365 88
RD1891 920 940 UCUUUUGCAGGUUAAAAGGCU 62 AGCCUUUUAACCUGCAAAAGA 366 88
RD1892 936 956 AGGGUUCAGGUAAAGUUCUUU 63 AAAGAACUUUACCUGAACCCU 367 58
RD1893 937 957 UAGGGUUCAGGUAAAGUUCUU 64 AAGAACUUUACCUGAACCCUA 368 83
RD1894 938 958 UCAGGGUUCAGGUAAAGUUCU 65 AGAACUUUACCUGAACCCUGA 369 78
RD1895 939 959 UGCAGGGUUCAGGUAAAGUUC 66 GAACUUUACCUGAACCCUGCA 370 76
RD1924 1060 1080 UAAGUGAAAAACUGACAGCGA 95 UCGCUGUCAGUUUUUCACUUA 399 77
RD1925 1061 1081 AUAAGUGAAAAACUGACAGCG 96 CGCUGUCAGUUUUUCACUUAU 400 73
RD1926 1062 1082 AAUAAGUGAAAAACUGACAGC 97 GCUGUCAGUUUUUCACUUAUU 401 81
RD1927 1065 1085 AAGAAUAAGUGAAAAACUGAC 98 GUCAGUUUUUCACUUAUUCUU 402 58
RD1928 1066 1086 AAAGAAUAAGUGAAAAACUGA 99 UCAGUUUUUCACUUAUUCUUU 403 43
RD1929 1070 1090 UAGUAAAGAAUAAGUGAAAAA 100 UUUUUCACUUAUUCUUUACUA 404 0
RD1930 1071 1091 UGAGUAAAGAAUAAGUGAAAA 101 UUUUCACUUAUUCUUUACUCA 405 4
RD1931 1072 1092 UGGAGUAAAGAAUAAGUGAAA 102 UUUCACUUAUUCUUUACUCCA 406 8
RD1932 1073 1093 UGGGAGUAAAGAAUAAGUGAA 103 UUCACUUAUUCUUUACUCCCA 407 65
RD1933 1074 1094 UUGGGAGUAAAGAAUAAGUGA 104 UCACUUAUUCUUUACUCCCAA 408 75
RD1934 1075 1095 UCUGGGAGUAAAGAAUAAGUG 105 CACUUAUUCUUUACUCCCAGA 409 85
RD1935 1076 1096 UUCUGGGAGUAAAGAAUAAGU 106 ACUUAUUCUUUACUCCCAGAA 410 69
RD1936 1077 1097 UUUCUGGGAGUAAAGAAUAAG 107 CUUAUUCUUUACUCCCAGAAA 411 75
RD1937 1078 1098 UCUUCUGGGAGUAAAGAAUAA 108 UUAUUCUUUACUCCCAGAAGA 412 55
RD1938 1080 1100 AGUCUUCUGGGAGUAAAGAAU 109 AUUCUUUACUCCCAGAAGACU 413 53
RD1939 1081 1101 UAGUCUUCUGGGAGUAAAGAA 110 UUCUUUACUCCCAGAAGACUA 414 58
RD1940 1085 1105 UUUACAGUCUUCUGGGAGUAA 111 UUACUCCCAGAAGACUGUAAA 415 75
RD1941 1086 1106 UCUUACAGUCUUCUGGGAGUA 112 UACUCCCAGAAGACUGUAAGA 416 80
RD1942 1087 1107 UCCUUACAGUCUUCUGGGAGU 113 ACUCCCAGAAGACUGUAAGGA 417 53
RD1943 1109 1129 UAAGAAACACUUACACUUCUC 114 GAGAAGUGUAAGUGUUUCUUA 418 85
RD1944 1110 1130 UUAAGAAACACUUACACUUCU 115 AGAAGUGUAAGUGUUUCUUAA 419 87
RD1945 1111 1131 UUUAAGAAACACUUACACUUC 116 GAAGUGUAAGUGUUUCUUAAA 420 77
RD1946 1117 1137 UAUAAUCUUAAGAAACACUUA 117 UAAGUGUUUCUUAAGAUUAUA 421 84
RD1947 1141 1161 AUCCUAGUUGGAGAACCAUCC 118 GGAUGGUUCUCCAACUAGGAU 422 77
RD1948 1142 1162 AAUCCUAGUUGGAGAACCAUC 119 GAUGGUUCUCCAACUAGGAUU 423 82
RD1949 1167 1187 UAGAGCUCCCUUGUGUCCCAU 120 AUGGGACACAAGGGAGCUCUA 424 86
RD1950 1168 1188 UCAGAGCUCCCUUGUGUCCCA 121 UGGGACACAAGGGAGCUCUGA 425 73
RD1951 1170 1190 AACCAGAGCUCCCUUGUGUCC 122 GGACACAAGGGAGCUCUGGUU 426 74
RD1952 1171 1191 UAACCAGAGCUCCCUUGUGUC 123 GACACAAGGGAGCUCUGGUUA 427 32
RD1953 1172 1192 UUAACCAGAGCUCCCUUGUGU 124 ACACAAGGGAGCUCUGGUUAA 428 64
RD1954 1174 1194 UAGUAACCAGAGCUCCCUUGU 125 ACAAGGGAGCUCUGGUUACUA 429 78
RD1955 1175 1195 AGAGUAACCAGAGCUCCCUUG 126 CAAGGGAGCUCUGGUUACUCU 430 81
RD1956 1179 1199 UCAAAGAGUAACCAGAGCUCC 127 GGAGCUCUGGUUACUCUUUGA 431 61
RD1957 1196 1216 UCCAGUGUUACACAAUCUCAA 128 UUGAGAUUGUGUAACACUGGA 432 85
RD1958 1197 1217 UCCCAGUGUUACACAAUCUCA 129 UGAGAUUGUGUAACACUGGGA 433 71
RD1959 1200 1220 UGUCCCCAGUGUUACACAAUC 130 GAUUGUGUAACACUGGGGACA 434 70
RD1960 1261 1281 UCCCAAGAAGAGUUUGUUCCU 131 AGGAACAAACUCUUCUUGGGA 435 37
RD1961 1262 1282 UCCCCAAGAAGAGUUUGUUCC 132 GGAACAAACUCUUCUUGGGGA 436 40
RD1962 1263 1283 UUCCCCAAGAAGAGUUUGUUC 133 GAACAAACUCUUCUUGGGGAA 437 25
RD1963 1264 1284 UCUCCCCAAGAAGAGUUUGUU 134 AACAAACUCUUCUUGGGGAGA 438 2
RD1964 1265 1285 UUCUCCCCAAGAAGAGUUUGU 135 ACAAACUCUUCUUGGGGAGAA 439 0
RD1965 1266 1286 ACUCUCCCCAAGAAGAGUUUG 136 CAAACUCUUCUUGGGGAGAGU 440 0
RD1966 1268 1288 UCACUCUCCCCAAGAAGAGUU 137 AACUCUUCUUGGGGAGAGUGA 441 12
RD1967 1269 1289 UCCACUCUCCCCAAGAAGAGU 138 ACUCUUCUUGGGGAGAGUGGA 442 8
RD1968 1272 1292 AGGGCCACUCUCCCCAAGAAG 139 CUUCUUGGGGAGAGUGGCCCU 443 0
RD1969 1273 1293 UAGGGCCACUCUCCCCAAGAA 140 UUCUUGGGGAGAGUGGCCCUA 444 11
RD1970 1274 1294 UCAGGGCCACUCUCCCCAAGA 141 UCUUGGGGAGAGUGGCCCUGA 445 42
RD1971 1343 1363 UUGGUGUCCUAUGAGUGACCC 142 GGGUCACUCAUAGGACACCAA 446 60
RD1972 1344 1364 ACUGGUGUCCUAUGAGUGACC 143 GGUCACUCAUAGGACACCAGU 447 37
RD1973 1347 1367 UCCACUGGUGUCCUAUGAGUG 144 CACUCAUAGGACACCAGUGGA 448 43
RD1974 1348 1368 ACCCACUGGUGUCCUAUGAGU 145 ACUCAUAGGACACCAGUGGGU 449 8
RD1975 1349 1369 UACCCACUGGUGUCCUAUGAG 146 CUCAUAGGACACCAGUGGGUA 450 59
RD1976 1381 1401 UGAAGCCCAUCAAAGCAGUGG 147 CCACUGCUUUGAUGGGCUUCA 451 77
RD1977 1425 1445 ACAGAUUUAAAAUGCCACUAU 148 AUAGUGGCAUUUUAAAUCUGU 452 78
RD1978 1426 1446 UACAGAUUUAAAAUGCCACUA 149 UAGUGGCAUUUUAAAUCUGUA 453 91
RD1979 1427 1447 UGACAGAUUUAAAAUGCCACU 150 AGUGGCAUUUUAAAUCUGUCA 454 90
RD1980 1428 1448 UUGACAGAUUUAAAAUGCCAC 151 GUGGCAUUUUAAAUCUGUCAA 455 83
RD1981 1429 1449 UCUGACAGAUUUAAAAUGCCA 152 UGGCAUUUUAAAUCUGUCAGA 456 90
RD1982 1430 1450 UUCUGACAGAUUUAAAAUGCC 153 GGCAUUUUAAAUCUGUCAGAA 457 68
RD1983 1431 1451 UGUCUGACAGAUUUAAAAUGC 154 GCAUUUUAAAUCUGUCAGACA 458 72
RD1984 1436 1456 UGUAAUGUCUGACAGAUUUAA 155 UUAAAUCUGUCAGACAUUACA 459 92
RD1985 1441 1461 UCUUUUGUAAUGUCUGACAGA 156 UCUGUCAGACAUUACAAAAGA 460 92
RD1986 1513 1533 AUAUCAUGAUUCCCUUCUGAG 157 CUCAGAAGGGAAUCAUGAUAU 461 63
RD1987 1516 1536 UCGAUAUCAUGAUUCCCUUCU 158 AGAAGGGAAUCAUGAUAUCGA 462 71
RD1988 1517 1537 UGCGAUAUCAUGAUUCCCUUC 159 GAAGGGAAUCAUGAUAUCGCA 463 80
RD1989 1518 1538 AGGCGAUAUCAUGAUUCCCUU 160 AAGGGAAUCAUGAUAUCGCCU 464 77
RD1990 1545 1565 AAUUCAAAGGAGCCUGGAGUU 161 AACUCCAGGCUCCUUUGAAUU 465 61
RD1991 1546 1566 UAAUUCAAAGGAGCCUGGAGU 162 ACUCCAGGCUCCUUUGAAUUA 466 55
RD1992 1547 1567 UUAAUUCAAAGGAGCCUGGAG 163 CUCCAGGCUCCUUUGAAUUAA 467 65
RD1993 1548 1568 UGUAAUUCAAAGGAGCCUGGA 164 UCCAGGCUCCUUUGAAUUACA 468 51
RD1994 1549 1569 UUGUAAUUCAAAGGAGCCUGG 165 CCAGGCUCCUUUGAAUUACAA 469 82
RD1995 1550 1570 AGUGUAAUUCAAAGGAGCCUG 166 CAGGCUCCUUUGAAUUACACU 470 74
RD1996 1551 1571 UAGUGUAAUUCAAAGGAGCCU 167 AGGCUCCUUUGAAUUACACUA 471 80
RD1997 1552 1572 UCAGUGUAAUUCAAAGGAGCC 168 GGCUCCUUUGAAUUACACUGA 472 71
RD1998 1557 1577 UGAAUUCAGUGUAAUUCAAAG 169 CUUUGAAUUACACUGAAUUCA 473 0
RD1999 1567 1587 AUUGGUUUUUGGAAUUCAGUG 170 CACUGAAUUCCAAAAACCAAU 474 88
RD2000 1568 1588 UAUUGGUUUUUGGAAUUCAGU 171 ACUGAAUUCCAAAAACCAAUA 475 91
RD2001 1570 1590 UAUAUUGGUUUUUGGAAUUCA 172 UGAAUUCCAAAAACCAAUAUA 476 77
RD2002 1571 1591 UCAUAUUGGUUUUUGGAAUUC 173 GAAUUCCAAAAACCAAUAUGA 477 83
RD2003 1575 1595 UUAGGCAUAUUGGUUUUUGGA 174 UCCAAAAACCAAUAUGCCUAA 478 70
RD2004 1576 1596 UGUAGGCAUAUUGGUUUUUGG 175 CCAAAAACCAAUAUGCCUACA 479 63
RD2005 1577 1597 AGGUAGGCAUAUUGGUUUUUG 176 CAAAAACCAAUAUGCCUACCU 480 52
RD2006 1578 1598 AAGGUAGGCAUAUUGGUUUUU 177 AAAAACCAAUAUGCCUACCUU 481 71
RD2007 1579 1599 UAAGGUAGGCAUAUUGGUUUU 178 AAAACCAAUAUGCCUACCUUA 482 77
RD2008 1580 1600 UGAAGGUAGGCAUAUUGGUUU 179 AAACCAAUAUGCCUACCUUCA 483 0
RD2009 1581 1601 UGGAAGGUAGGCAUAUUGGUU 180 AACCAAUAUGCCUACCUUCCA 484 66
RD2010 1588 1608 UCACCUUUGGAAGGUAGGCAU 181 AUGCCUACCUUCCAAAGGUGA 485 65
RD2011 1591 1611 UUGUCACCUUUGGAAGGUAGG 182 CCUACCUUCCAAAGGUGACAA 486 37
RD2012 1592 1612 UGUGUCACCUUUGGAAGGUAG 183 CUACCUUCCAAAGGUGACACA 487 57
RD2013 1593 1613 UUGUGUCACCUUUGGAAGGUA 184 UACCUUCCAAAGGUGACACAA 488 22
RD2014 1849 1869 UUGAUGCCCACCAAACGCCAC 185 GUGGCGUUUGGUGGGCAUCAA 489 18
RD2015 1880 1900 UUCCCUGCGGGCACAGCCUUC 186 GAAGGCUGUGCCCGCAGGGAA 490 36
RD2016 1889 1909 ACCAGGUUGCUCCCUGCGGGC 187 GCCCGCAGGGAGCAACCUGGU 491 -6
RD2017 1890 1910 UACCAGGUUGCUCCCUGCGGG 188 CCCGCAGGGAGCAACCUGGUA 492 45
RD2018 1891 1911 ACACCAGGUUGCUCCCUGCGG 189 CCGCAGGGAGCAACCUGGUGU 493 51
RD2019 1892 1912 UACACCAGGUUGCUCCCUGCG 190 CGCAGGGAGCAACCUGGUGUA 494 51
RD2020 1893 1913 AGACACCAGGUUGCUCCCUGC 191 GCAGGGAGCAACCUGGUGUCU 495 2
RD2021 1894 1914 UAGACACCAGGUUGCUCCCUG 192 CAGGGAGCAACCUGGUGUCUA 496 67
RD2022 1895 1915 UUAGACACCAGGUUGCUCCCU 193 AGGGAGCAACCUGGUGUCUAA 497 85
RD2023 1896 1916 UGUAGACACCAGGUUGCUCCC 194 GGGAGCAACCUGGUGUCUACA 498 75
RD2024 1897 1917 UUGUAGACACCAGGUUGCUCC 195 GGAGCAACCUGGUGUCUACAA 499 55
RD2025 1907 1927 AGCGACUUUGGUGUAGACACC 196 GGUGUCUACACCAAAGUCGCU 500 66
RD2026 1922 1942 UCAGUCCAUGUACUCAGCGAC 197 GUCGCUGAGUACAUGGACUGA 501 69
RD2027 1923 1943 UCCAGUCCAUGUACUCAGCGA 198 UCGCUGAGUACAUGGACUGGA 502 71
RD2028 1924 1944 AUCCAGUCCAUGUACUCAGCG 199 CGCUGAGUACAUGGACUGGAU 503 75
RD2029 1941 1961 UCUGUGUUUUCUCUAAAAUCC 200 GGAUUUUAGAGAAAACACAGA 504 73
RD2030 1942 1962 UUCUGUGUUUUCUCUAAAAUC 201 GAUUUUAGAGAAAACACAGAA 505 67
RD2031 1943 1963 UCUCUGUGUUUUCUCUAAAAU 202 AUUUUAGAGAAAACACAGAGA 506 68
RD2032 1944 1964 UGCUCUGUGUUUUCUCUAAAA 203 UUUUAGAGAAAACACAGAGCA 507 71
RD2033 1945 1965 UUGCUCUGUGUUUUCUCUAAA 204 UUUAGAGAAAACACAGAGCAA 508 82
RD2034 1950 1970 UAUCACUGCUCUGUGUUUUCU 205 AGAAAACACAGAGCAGUGAUA 509 72
RD2035 1953 1973 UUCCAUCACUGCUCUGUGUUU 206 AAACACAGAGCAGUGAUGGAA 510 81
表 4 藉由靶向 SEQ ID NO: 1 之雙股化合物抑制 PKK mRNA
化合物編號 Seq ID NO:1 起始位點 SEQ ID NO:1 終止位點 反義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO: 有義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO: PKK 抑制 %
RD1896 940 960 UGGCAGGGUUCAGGUAAAGUU 67 AACUUUACCUGAACCCUGCCA 371 44
RD1897 941 961 AUGGCAGGGUUCAGGUAAAGU 68 ACUUUACCUGAACCCUGCCAU 372 41
RD1898 943 963 UAAUGGCAGGGUUCAGGUAAA 69 UUUACCUGAACCCUGCCAUUA 373 75
RD1899 944 964 AGAAUGGCAGGGUUCAGGUAA 70 UUACCUGAACCCUGCCAUUCU 374 67
RD1900 945 965 UAGAAUGGCAGGGUUCAGGUA 71 UACCUGAACCCUGCCAUUCUA 375 73
RD1901 946 966 UUAGAAUGGCAGGGUUCAGGU 72 ACCUGAACCCUGCCAUUCUAA 376 72
RD1902 947 967 UUUAGAAUGGCAGGGUUCAGG 73 CCUGAACCCUGCCAUUCUAAA 377 79
RD1903 948 968 UUUUAGAAUGGCAGGGUUCAG 74 CUGAACCCUGCCAUUCUAAAA 378 80
RD1904 949 969 AUUUUAGAAUGGCAGGGUUCA 75 UGAACCCUGCCAUUCUAAAAU 379 79
RD1905 950 970 AAUUUUAGAAUGGCAGGGUUC 76 GAACCCUGCCAUUCUAAAAUU 380 67
RD1906 951 971 AAAUUUUAGAAUGGCAGGGUU 77 AACCCUGCCAUUCUAAAAUUU 381 57
RD1907 952 972 UAAAUUUUAGAAUGGCAGGGU 78 ACCCUGCCAUUCUAAAAUUUA 382 74
RD1908 953 973 UUAAAUUUUAGAAUGGCAGGG 79 CCCUGCCAUUCUAAAAUUUAA 383 84
RD1909 954 974 UGUAAAUUUUAGAAUGGCAGG 80 CCUGCCAUUCUAAAAUUUACA 384 83
RD1910 957 977 UCGGGUAAAUUUUAGAAUGGC 81 GCCAUUCUAAAAUUUACCCGA 385 81
RD1911 958 978 UCCGGGUAAAUUUUAGAAUGG 82 CCAUUCUAAAAUUUACCCGGA 386 78
RD1912 989 1009 UACAUUCAAUUCUUCUCCUCC 83 GGAGGAGAAGAAUUGAAUGUA 387 73
RD1913 990 1010 UCACAUUCAAUUCUUCUCCUC 84 GAGGAGAAGAAUUGAAUGUGA 388 91
RD1914 992 1012 AGUCACAUUCAAUUCUUCUCC 85 GGAGAAGAAUUGAAUGUGACU 389 77
RD1915 1017 1037 UGCAAACAUUCACUCCUUUAA 86 UUAAAGGAGUGAAUGUUUGCA 390 85
RD1916 1050 1070 ACUGACAGCGAAUCAUCUUUG 87 CAAAGAUGAUUCGCUGUCAGU 391 93
RD1917 1051 1071 AACUGACAGCGAAUCAUCUUU 88 AAAGAUGAUUCGCUGUCAGUU 392 92
RD1918 1052 1072 AAACUGACAGCGAAUCAUCUU 89 AAGAUGAUUCGCUGUCAGUUU 393 91
RD1919 1053 1073 AAAACUGACAGCGAAUCAUCU 90 AGAUGAUUCGCUGUCAGUUUU 394 81
RD1920 1054 1074 AAAAACUGACAGCGAAUCAUC 91 GAUGAUUCGCUGUCAGUUUUU 395 93
RD1921 1057 1077 UUGAAAAACUGACAGCGAAUC 92 GAUUCGCUGUCAGUUUUUCAA 396 91
RD1922 1058 1078 AGUGAAAAACUGACAGCGAAU 93 AUUCGCUGUCAGUUUUUCACU 397 85
RD1923 1059 1079 AAGUGAAAAACUGACAGCGAA 94 UUCGCUGUCAGUUUUUCACUU 398 93
RD2036 1954 1974 UUUCCAUCACUGCUCUGUGUU 207 AACACAGAGCAGUGAUGGAAA 511 69
RD2037 2037 2057 UGCUCAGAAUUUGACUUGAAC 208 GUUCAAGUCAAAUUCUGAGCA 512 0
RD2038 2038 2058 AGGCUCAGAAUUUGACUUGAA 209 UUCAAGUCAAAUUCUGAGCCU 513 0
RD2039 2039 2059 UAGGCUCAGAAUUUGACUUGA 210 UCAAGUCAAAUUCUGAGCCUA 514 0
RD2040 2040 2060 UCAGGCUCAGAAUUUGACUUG 211 CAAGUCAAAUUCUGAGCCUGA 515 0
RD2041 2041 2061 UCCAGGCUCAGAAUUUGACUU 212 AAGUCAAAUUCUGAGCCUGGA 516 0
RD2042 2043 2063 UCCCCAGGCUCAGAAUUUGAC 213 GUCAAAUUCUGAGCCUGGGGA 517 0
RD2043 2067 2087 UCUCCAUGCUUUGCAGAUGAG 214 CUCAUCUGCAAAGCAUGGAGA 518 0
RD2044 2070 2090 UACUCUCCAUGCUUUGCAGAU 215 AUCUGCAAAGCAUGGAGAGUA 519 0
RD2045 2071 2091 UCACUCUCCAUGCUUUGCAGA 216 UCUGCAAAGCAUGGAGAGUGA 520 11
RD2046 2072 2092 UCCACUCUCCAUGCUUUGCAG 217 CUGCAAAGCAUGGAGAGUGGA 521 16
RD2047 2073 2093 UGCCACUCUCCAUGCUUUGCA 218 UGCAAAGCAUGGAGAGUGGCA 522 28
RD2048 2074 2094 AUGCCACUCUCCAUGCUUUGC 219 GCAAAGCAUGGAGAGUGGCAU 523 28
RD2049 2075 2095 UAUGCCACUCUCCAUGCUUUG 220 CAAAGCAUGGAGAGUGGCAUA 524 35
RD2050 2076 2096 AGAUGCCACUCUCCAUGCUUU 221 AAAGCAUGGAGAGUGGCAUCU 525 0
RD2051 2131 2151 UAUUGUCCUCAGCAGCUCUGA 222 UCAGAGCUGCUGAGGACAAUA 526 0
RD2064 172 192 UCUACAUCCCCACUUCUGAAG 223 CUUCAGAAGUGGGGAUGUAGA 527 48
RD2065 173 193 AGCUACAUCCCCAUCUCUGAA 224 UUCAGAGAUGGGGAUGUAGCU 528 45
RD2066 175 195 UAAGCUACAUCCCUACCUCUG 225 CAGAGGUAGGGAUGUAGCUUA 529 47
RD2067 176 196 UGAAGCUACAUCCUCACCUCU 226 AGAGGUGAGGAUGUAGCUUCA 530 65
RD2068 177 197 UGGAAGCUACAUCUCCACCUC 227 GAGGUGGAGAUGUAGCUUCCA 531 66
RD2069 178 198 AUGGAAGCUACAUUCCCACCU 228 AGGUGGGAAUGUAGCUUCCAU 532 83
RD2070 181 201 UACAUGGAAGCUAUAUCCCCA 229 UGGGGAUAUAGCUUCCAUGUA 533 79
RD2071 242 262 UAAUAGCAAACACUUUGGGUG 230 CACCCAAAGUGUUUGCUAUUA 534 10
RD2072 243 263 UGAAUAGCAAACAUCUUGGGU 231 ACCCAAGAUGUUUGCUAUUCA 535 90
RD2073 245 265 ACUGAAUAGCAAAUACCUUGG 232 CCAAGGUAUUUGCUAUUCAGU 536 82
RD2074 249 269 UAAAACUGAAUAGUAAACACC 233 GGUGUUUACUAUUCAGUUUUA 537 74
RD2075 288 308 UAAACCUUUUCUCUAUGUCAU 234 AUGACAUAGAGAAAAGGUUUA 538 48
RD2076 312 332 UAACACUAUCUUUUAAGAAGC 235 GCUUCUUAAAAGAUAGUGUUA 539 0
RD2077 316 336 UCUGUAACACUAUUUUUCAAG 236 CUUGAAAAAUAGUGUUACAGA 540 0
RD2078 438 458 AAUUGACUCCUCUUAUAUCAA 237 UUGAUAUAAGAGGAGUCAAUU 541 85
RD2079 440 460 AAAAUUGACUCCUUUCAUAUC 238 GAUAUGAAAGGAGUCAAUUUU 542 76
RD2080 442 462 UUAAAAUUGACUCUUCUCAUA 239 UAUGAGAAGAGUCAAUUUUAA 543 63
RD2081 443 463 AUUAAAAUUGACUUCUCUCAU 240 AUGAGAGAAGUCAAUUUUAAU 544 29
RD2082 445 465 ACAUUAAAAUUGAUUCCUCUC 241 GAGAGGAAUCAAUUUUAAUGU 545 28
RD2083 473 493 UCAUUCUUCAACAUUGCUAAC 242 GUUAGCAAUGUUGAAGAAUGA 546 82
RD2084 475 495 UGGCAUUCUUCAAUACUGCUA 243 UAGCAGUAUUGAAGAAUGCCA 547 71
RD2085 478 498 UUUUGGCAUUCUUUAACACUG 244 CAGUGUUAAAGAAUGCCAAAA 548 86
RD2086 631 651 UAGAAUCCAGAUUUCACGUUA 245 UAACGUGAAAUCUGGAUUCUA 549 52
RD2087 637 657 UUCAGUGAGAAUCUAGAUUCC 246 GGAAUCUAGAUUCUCACUGAA 550 65
RD2088 926 946 UAAAGUUCUUUUGUAGGUUAA 247 UUAACCUACAAAAGAACUUUA 551 0
RD2089 932 952 UUCAGGUAAAGUUUUUUUGCA 248 UGCAAAAAAACUUUACCUGAA 552 8
RD2090 943 963 UAAUGGCAGGGUUUAGGUAAA 249 UUUACCUAAACCCUGCCAUUA 553 82
RD2091 950 970 AAUUUUAGAAUGGUAGGGUUC 250 GAACCCUACCAUUCUAAAAUU 554 81
RD2092 969 989 UAAAGUCAACUCCUGGGUAAA 251 UUUACCCAGGAGUUGACUUUA 555 50
RD2093 970 990 UCAAAGUCAACUCUCGGGUAA 252 UUACCCGAGAGUUGACUUUGA 556 65
RD2094 971 991 UCCAAAGUCAACUUCCGGGUA 253 UACCCGGAAGUUGACUUUGGA 557 84
RD2095 985 1005 UUCAAUUCUUCUCUUCCAAAG 254 CUUUGGAAGAGAAGAAUUGAA 558 91
RD2096 986 1006 AUUCAAUUCUUCUUCUCCAAA 255 UUUGGAGAAGAAGAAUUGAAU 559 80
RD2097 1020 1040 UUUGGCAAACAUUUACUCCUU 256 AAGGAGUAAAUGUUUGCCAAA 560 92
RD2098 1050 1070 ACUGACAGCGAAUUAUCUUUG 257 CAAAGAUAAUUCGCUGUCAGU 561 92
RD2099 1058 1078 AGUGAAAAACUGAUAGCGAAU 258 AUUCGCUAUCAGUUUUUCACU 562 74
RD2100 1062 1082 AAUAAGUGAAAAAUUGACAGC 259 GCUGUCAAUUUUUCACUUAUU 563 78
RD2101 1087 1107 UCCUUACAGUCUUUUGGGAGU 260 ACUCCCAAAAGACUGUAAGGA 564 36
RD2103 1171 1191 UAACCAGAGCUCCUUUGUGUC 261 GACACAAAGGAGCUCUGGUUA 565 67
RD2104 1172 1192 UUAACCAGAGCUCUCUUGUGU 262 ACACAAGAGAGCUCUGGUUAA 566 89
RD2105 1175 1195 AGAGUAACCAGAGUUCCCUUG 263 CAAGGGAACUCUGGUUACUCU 567 93
RD2106 1181 1201 UCUCAAAGAGUAAUCAGAGCU 264 AGCUCUGAUUACUCUUUGAGA 568 77
RD2107 1197 1217 UCCCAGUGUUACAUAAUCUCA 265 UGAGAUUAUGUAACACUGGGA 569 44
RD2108 1249 1269 UUUGUUCCUCCAAUAAUGCGU 266 ACGCAUUAUUGGAGGAACAAA 570 70
RD2109 1252 1272 UAGUUUGUUCCUCUAACAAUG 267 CAUUGUUAGAGGAACAAACUA 571 49
RD2110 1253 1273 AGAGUUUGUUCCUUCAACAAU 268 AUUGUUGAAGGAACAAACUCU 572 69
RD2111 1255 1275 UAAGAGUUUGUUCUUCCAACA 269 UGUUGGAAGAACAAACUCUUA 573 48
RD2112 1256 1276 AGAAGAGUUUGUUUCUCCAAC 270 GUUGGAGAAACAAACUCUUCU 574 78
RD2113 1272 1292 AGGGCCACUCUCCUCAAGAAG 271 CUUCUUGAGGAGAGUGGCCCU 575 33
RD2114 1273 1293 UAGGGCCACUCUCUCCAAGAA 272 UUCUUGGAGAGAGUGGCCCUA 576 59
RD2115 1274 1294 UCAGGGCCACUCUUCCCAAGA 273 UCUUGGGAAGAGUGGCCCUGA 577 61
RD2116 1331 1351 UAGUGACCCUCCAUACAGGUG 274 CACCUGUAUGGAGGGUCACUA 578 58
RD2117 1334 1354 UAUGAGUGACCCUUCACACAG 275 CUGUGUGAAGGGUCACUCAUA 579 90
RD2118 1336 1356 UCUAUGAGUGACCUUCCACAC 276 GUGUGGAAGGUCACUCAUAGA 580 76
RD2119 1337 1357 UCCUAUGAGUGACUCUCCACA 277 UGUGGAGAGUCACUCAUAGGA 581 76
RD2120 1338 1358 UUCCUAUGAGUGAUCCUCCAC 278 GUGGAGGAUCACUCAUAGGAA 582 81
RD2121 1348 1368 ACCCACUGGUGUCUUAUGAGU 279 ACUCAUAAGACACCAGUGGGU 583 42
RD2122 1349 1369 UACCCACUGGUGUUCUAUGAG 280 CUCAUAGAACACCAGUGGGUA 584 54
RD2123 1441 1461 UCUUUUGUAAUGUUUGACAGA 281 UCUGUCAAACAUUACAAAAGA 585 90
RD2124 1513 1533 AUAUCAUGAUUCCUUUCUGAG 282 CUCAGAAAGGAAUCAUGAUAU 586 59
RD2125 1545 1565 AAUUCAAAGGAGCUUGGAGUU 283 AACUCCAAGCUCCUUUGAAUU 587 78
RD2126 1546 1566 UAAUUCAAAGGAGUCUGGAGU 284 ACUCCAGACUCCUUUGAAUUA 588 78
RD2127 1844 1864 UCCCACCAAACGCUACAUUCC 285 GGAAUGUAGCGUUUGGUGGGA 589 40
RD2128 1845 1865 UGCCCACCAAACGUCACAUUC 286 GAAUGUGACGUUUGGUGGGCA 590 64
RD2129 1847 1867 UAUGCCCACCAAAUGCCACAU 287 AUGUGGCAUUUGGUGGGCAUA 591 76
RD2130 1880 1900 UUCCCUGCGGGCAUAGCCUUC 288 GAAGGCUAUGCCCGCAGGGAA 592 71
RD2131 1889 1909 ACCAGGUUGCUCCUUGCGGGC 289 GCCCGCAAGGAGCAACCUGGU 593 36
RD2132 1890 1910 UACCAGGUUGCUCUCUGCGGG 290 CCCGCAGAGAGCAACCUGGUA 594 63
RD2133 1891 1911 ACACCAGGUUGCUUCCUGCGG 291 CCGCAGGAAGCAACCUGGUGU 595 52
RD2134 1893 1913 AGACACCAGGUUGUUCCCUGC 292 GCAGGGAACAACCUGGUGUCU 596 6
RD2135 1915 1935 AUGUACUCAGCGAUUUUGGUG 293 CACCAAAAUCGCUGAGUACAU 597 82
RD2136 1918 1938 UCCAUGUACUCAGUGACUUUG 294 CAAAGUCACUGAGUACAUGGA 598 83
RD2137 1921 1941 UAGUCCAUGUACUUAGCGACU 295 AGUCGCUAAGUACAUGGACUA 599 71
RD2138 1923 1943 UCCAGUCCAUGUAUUCAGCGA 296 UCGCUGAAUACAUGGACUGGA 600 68
RD2139 1929 1949 UUAAAAUCCAGUCUAUGUACU 297 AGUACAUAGACUGGAUUUUAA 601 57
RD2140 1930 1950 UCUAAAAUCCAGUUCAUGUAC 298 GUACAUGAACUGGAUUUUAGA 602 68
RD2141 1942 1962 UUCUGUGUUUUCUUUAAAAUC 299 GAUUUUAAAGAAAACACAGAA 603 26
RD2142 1944 1964 UGCUCUGUGUUUUUUCUAAAA 300 UUUUAGAAAAAACACAGAGCA 604 68
RD2143 1953 1973 UUCCAUCACUGCUUUGUGUUU 301 AAACACAAAGCAGUGAUGGAA 605 85
RD2144 2067 2087 UCUCCAUGCUUUGUAGAUGAG 302 CUCAUCUACAAAGCAUGGAGA 606 39
RD2145 2072 2092 UCCACUCUCCAUGUUUUGCAG 303 CUGCAAAACAUGGAGAGUGGA 607 28
RD2146 2076 2096 AGAUGCCACUCUCUAUGCUUU 304 AAAGCAUAGAGAGUGGCAUCU 608 0
實例 2 - HEK-293T 細胞中之人類 PKK 的劑量依賴型抑制
選擇來自上文所描述研究之展現PKK mRNA之顯著活體外抑制的化合物且在如上文所描述之HEK-293T細胞中以各種劑量測試。在0.01、0.1、1及10 nM之濃度下測試化合物且計算IC50值(表5)。 表 5
化合物編號 IC50 (nM)
RD1872 0.33
RD1874 0.41
RD1913 0.033
RD1923 0.044
RD1948 0.16
RD1956 0.11
RD1978 0.14
RD1993 0.038
RD1996 0.086
RD2022 0.16
RD2028 0.10
實例 3 ：石蟹獼猴 (cynomolgus Monkey) 中之靶向人類 PKK 之化合物的作用
在石蟹獼猴中評估自活體外基因表現篩選鑑別之所關注的化合物(表7)。在研究之前，猴保持隔離，在此期間每日觀測動物的一般健康。在研究之第1天，十個組各1隻石蟹獼猴注射單次6 mg/kg皮下劑量之寡核苷酸。在研究期期間，每日觀測猴之疾病或痛苦的跡象。動物在第-6天及在第1天(在給藥前)、第4、8、15、22、29、36、43、50、57及64天抽血以用於血清收集及分析。所描述之方案經機構動物護理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准。使用對人類血管收縮素原具有特異性(且與獼猴具有交叉反應性)之ELISA，根據製造商之方案(IBL America編號27412)定量循環PKK含量。PKK抑制資料表示為基線值百分比(給藥前第1天) (表8)。 表 6 化合物序列
化合物編號 Seq ID NO:1 起始位點 SEQ ID NO:1 終止位點 反義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO: 有義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO:
RD2305 660 682 ACCAAUUUCUGAAAGGGCACAGG 306 UCCUGUGCCCUUUCAGAAAUUGGU 610
RD2306 988 1010 UCACAUUCAAUUCUUCUCCUCCA 307 CGGAGGAGAAGAAUUGAAUGUGA 611
RD2307 1057 1079 AAGUGAAAAACUGACAGCGAACC 308 UGGUUCGCUGUCAGUUUUUCACUU 612
RD2308 1140 1162 AAUCCUAGUUGGAGAACCAUCCG 309 CGGAUGGUUCUCCAACUAGGAUU 613
RD2309 1177 1199 UCAAAGAGUAACCAGAGCUCCCU 310 UGGAGCUCUGGUUACUCUUUGA 614
RD2310 1424 1446 UACAGAUUUAAAAUGCCACUGCG 311 UCGCAGUGGCAUUUUAAAUCUGUA 615
RD2311 1546 1568 UGUAAUUCAAAGGAGCCUGGAGU 312 UCUCCAGGCUCCUUUGAAUUACA 616
RD2312 1895 1915 UUAGACACCAGGUUGCUCCCU 193 UAGGGAGCAACCUGGUGUCUAA 617
RD2313 1924 1944 AUCCAGUCCAUGUACUCAGCG 199 UCGCUGAGUACAUGGACUGGAU 618
RD2192 1549 1571 UAGUGUAAUUCAAAGGAGCCUGG 305 CCAGGCUCCUUUGAAUUACACUA 609
表 7 化合物化學
化合物 經修飾之股 (5 ' -3 ' ) Ref ID NO: SEQ ID NO:
RD2305 mA*fC*mC.fA.mA.fU.mU.fU.mC.fU.mG.fA.mA.fA.mG.fG.mG.fC.mA.fC.mA*mG*mG IA0812 306
H1.mC*mC*mU*mG*mU.mG.mC.mC.fC.mU.fU.fU.fC.fA.mG.mA.mA.mA.mU.mU.mG.mG*mU*dQ IS1001 610
RD2306 mU*fC*mA.fC.mA.fU.mU.fC.mA.fA.mU.fU.mC.fU.mU.fC.mU.fC.mC.fU.mC*mC*mA IA0813 307
H7.mG*mG*mA.mG.mG.mA.mG.fA.mA.fG.fA.fA.fU.mU.mG.mA.mA.mU.mG.mU.mG*mA*dQ IS1002 611
RD2307 mA*fA*mG.fU.mG.fA.mA.fA.mA.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fA.mG.fC.mG.fA.mA*mC*mC IA0814 308
H1.mG*mG*mU.mU.mC.mG.mC.mU.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mU.mU.mU.mU.mC.mA.mC.mU*mU*dQ IS1003 612
RD2309 mU*fC*mA.fA.mA.fG.mA.fG.mU.fA.mA.fC.mC.fA.mG.fA.mG.fC.mU.fC.mC*mC*mU IA0816 310
H1.mG*mG*mA.mG.mC.mU.fC.mU.fG.fG.fU.fU.mA.mC.mU.mC.mU.mU.mU.mG*mA*dQ IS1005 614
RD2308 mA*fA*mU.fC.mC.fU.mA.fG.mU.fU.mG.fG.mA.fG.mA.fA.mC.fC.mA.fU.mC*mC*mG IA0815 309
H7.mG.mG*mA*mU.mG.mG.mU.fU.mC.fU.fC.fC.fA.mA.mC.mU.mA.mG.mG.mA.mU*mU*dQ IS1004 613
RD2310 mU*fA*mC.fA.mG.fA.mU.fU.mU.fA.mA.fA.mA.fU.mG.fC.mC.fA.mC.fU.mG*mC*mG IA0817 311
H1.mC*mG*mC.mA.mG.mU.mG.mG.fC.mA.fU.fU.fU.fU.mA.mA.mA.mU.mC.mU.mG.mU*mA*dQ IS1006 615
RD2311 mU*fG*mU.fA.mA.fU.mU.fC.mA.fA.mA.fG.mG.fA.mG.fC.mC.fU.mG.fG.mA*mG*mU IA0818 312
H1.mC*mU*mC.mC.mA.mG.mG.fC.mU.fC.fC.fU.fU.mU.mG.mA.mA.mU.mU.mA.mC*mA*dQ IS1007 616
RD2192 mU*fA*mG.fU.mG.fU.mA.fA.mU.fU.mC.fA.mA.fA.mG.fG.mA.fG.mC.fC.mU*mG*mG IA0819 305
H6.mC*mA*mG.mG.mC.mU.mC.fC.mU.fU.fU.fG.fA.mA.mU.mU.mA.mC.mA.mC.mU*mA*dQ IS0925 609
RD2312 mU*fU*mA.fG.mA.fC.mA.fC.mC.fA.mG.fG.mU.fU.mG.fC.mU.fC.mC*fC*mU IA0820 193
H1.mA*mG*mG.mG.mA.mG.fC.mA.fA.fC.fC.fU.mG.mG.mU.mG.mU.mC.mU.mA*mA*dQ IS1008 617
RD2313 mA*fU*mC.fC.mA.fG.mU.fC.mC.fA.mU.fG.mU.fA.mC.fU.mC.fA.mG*fC*mG IA0821 199
H1.mC*mG*mC.mU.mG.mA.fG.mU.fA.fC.fA.fU.mG.mG.mA.mC.mU.mG.mG.mA*mU*dQ IS1009 618
表 8 平均 PKK 抑制
天數
化合物 4 8 15 22 29 36 43 50 57 64
RD2305 1 0 2 37 11 5 0 0 0 0
RD2306 43 60 74 88 89 84 72 70 72 63
RD2307 35 54 60 69 70 79 55 54 55 50
RD2309 18 58 47 69 58 71 44 54 49 45
RD2308 47 32 33 42 44 45 28 24 20 18
RD2310 4 37 46 64 69 72 59 62 58 53
RD2311 29 55 74 85 92 92 80 75 71 63
RD2192 20 -6 -46 26 2 18 -4 5 -6 0
RD2312 34 42 74 78 75 72 59 51 57 54
RD2313 33 50 75 90 84 93 82 82 83 84
實例 4 ：石蟹獼猴中之靶向人類 PKK 之化合物的作用
在石蟹獼猴中評估自活體外基因表現篩選鑑別之所關注的化合物(表10)。在研究之前，猴保持隔離，在此期間每日觀測動物的一般健康。在研究之第1天，八個組各2隻石蟹獼猴注射單次4 mg/kg皮下劑量之寡核苷酸。在研究期期間，每日觀測猴之疾病或痛苦的跡象。動物在第-6天及第1天(在給藥前)、第4、8及15天抽血以用於血清收集及分析。未來收集將在第22、29、36、43、50、57、64、71、78及85天。在第二組實驗中，動物在第-6天及第1天(在給藥前)、第4、8、15及22天抽血以用於血清收集及分析。用於第二組實驗之未來收集將在第29、36、43、50、57、64、71、78及85天。在第三組實驗中，動物在第-6天及第1天(在給藥前)、第4、8、15、22、29及36天抽血以用於血清收集及分析。用於第三組實驗之未來收集將在第43、50、57、64、71、78及85天。在第四組實驗中，動物在第-6天及第1天(在給藥前)、第4、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71、78及85天抽血以用於血清收集及分析。所描述之方案經機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准。使用對人類血管收縮素原具有特異性(且與獼猴具有交叉反應性)之ELISA，根據製造商之方案(IBL America編號27412)定量循環PKK含量。PKK抑制資料表示為基線值百分比(給藥前第1天)且為各化合物之組的平均值。來自四組實驗之結果示於表11、12、13及14中。在第-1天或第-6天及第63天或第64天及第92天進行臨床化學。對體重不存在測試物品相關作用(表15)且所有血清化學值在參考範圍內(表16及17)。 表 9 化合物序列
化合物編號 Seq ID NO:1 起始位點 SEQ ID NO:1 終止位點 反義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO: 有義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO:
RD2423 1546 1568 UGUAAUUCAAAGGAGCCUGGAGU 312 CUCCAGGCUCCUUUGAAUUACA 619
RD2436 1546 1568 UGUAAUUCAAAGGAGCCUGGAGU 312 UCUCCAGGCUCCUUUGAAUUACA 616
RD2437 1546 1568 UGUAAUUCAAAGGAGCCUGGAGU 312 UCUCCAGGCUCCUUUGAAUUACAU 620
RD2438 1546 1568 UGUAAUUCAAAGGAGCCUGGAGU 312 UCCAGGCUCCUUUGAAUUACA 468
RD2439 988 1010 UCACAUUCAAUUCUUCUCCUCCA 307 UGGAGGAGAAGAAUUGAAUGUGA 622
RD2440 988 1010 UCACAUUCAAUUCUUCUCCUCCA 307 UGGAGGAGAAGAAUUGAAUGUGAU 623
RD2442 1569 1591 UCAUAUUGGUUUUUGGAAUUCAG 313 CUGAAUUCCAAAAACCAAUAUGA 624
RD2492 1548 1568 UGUAAUUCAAAGGAGCCUGGA 164 UUCCUUUGAAUUACA 625
表 10 化合物化學
化合物 經修飾之股 (5 ' -3 ' ) Ref ID NO: SEQ ID NO:
RD2423 mU*fG*mU.fA.mA.fU.mU.fC.mA.fA.mA.fG.mG.fA.mG.fC.mC.fU.mG.fG.mA*mG*mU IA0818 312
H9*mU*mC.mC.mA.mG.mG.fC.mU.fC.fC.fU.fU.mU.mG.mA.mA.mU.mU.mA.mC*mA*dQ IS1058 619
RD2436 mU*fG*mU.fA.mA.fU.mU.fC.mA.fA.mA.fG.mG.fA.mG.fC.mC.fU.mG.fG.mA*mG*mU IA0818 312
H2*mC*mU.mC.mC.mA.mG.mG.fC.mU.fC.fC.fU.fU.mU.mG.mA.mA.mU.mU.mA.mC*mA*dQ IS1066 616
RD2437 mU*fG*mU.fA.mA.fU.mU.fC.mA.fA.mA.fG.mG.fA.mG.fC.mC.fU.mG.fG.mA*mG*mU IA0818 312
H2*mC*mU.mC.mC.mA.mG.mG.fC.mU.fC.fC.fU.fU.mU.mG.mA.mA.mU.mU.mA.mC.mA*mU*dQ IS1067 620
RD2438 mU*fG*mU.fA.mA.fU.mU.fC.mA.fA.mA.fG.mG.fA.mG.fC.mC.fU.mG.fG.mA*mG*mU IA0818 312
H2*mC*mC.mA.mG.mG.fC.mU.fC.fC.fU.fU.mU.mG.mA.mA.mU.mU.mA.mC*mA*dQ IS1068 468
RD2439 mU*fC*mA.fC.mA.fU.mU.fC.mA.fA.mU.fU.mC.fU.mU.fC.mU.fC.mC.fU.mC*mC*mA IA0813 307
H2*mG*mG.mA.mG.mG.mA.mG.fA.mA.fG.fA.fA.fU.mU.mG.mA.mA.mU.mG.mU.mG*mA*dQ IS1069 622
RD2440 mU*fC*mA.fC.mA.fU.mU.fC.mA.fA.mU.fU.mC.fU.mU.fC.mU.fC.mC.fU.mC*mC*mA IA0813 307
H2*mG*mG.mA.mG.mG.mA.mG.fA.mA.fG.fA.fA.fU.mU.mG.mA.mA.mU.mG.mU.mG.mA*mU*dQ IS1070 623
RD2442 mU*fC*mA.fU.mA.fU.mU.fG.mG.fU.mU.fU.mU.fU.mG.fG.mA.fA.mU.fU.mC*mA*mG IA0828 313
H9*mU*mG.mA.mA.mU.mU.mC.fC.mA.fA.fA.fA.fA.mC.mC.mA.mA.mU.mA.mU.mG*mA*dQ IS1072 624
RD2492 mU*fG*mU.fA.mA.fU.mU.fC.mA.fA.mA.fG.mG.fA*mG*fC*mC*fU*mG*fG*mA IA0867 164
H2*mU.fC.fC.fU.fU.mU.mG.mA.mA.mU.mU.mA.mC.mA*dQ IS1074 625
表 11 平均 PKK 抑制
天數
化合物 4 8 15
RD2423 28 52 66
RD2436 22 43 67
RD2437 62 45 66
RD2438 21 50 77
RD2439 26 43 55
RD2440 21 31 46
RD2442 20 41 71
RD2492 23 37 55
表 12 平均 PKK 抑制
天數
化合物 4 8 15 22
RD2423 26 51 79 85
RD2436 20 40 69 76
RD2437 5 33 64 75
RD2438 30 49 74 81
RD2439 4 36 58 64
RD2440 4 27 46 39
RD2442 9 39 63 70
RD2492 17 33 52 54
表 13 平均 PKK 抑制
天數
化合物 4 8 15 22 29 36
RD2423 26 51 79 85 85 84
RD2436 20 40 69 76 77 79
RD2437 5 33 64 75 77 79
RD2438 30 49 74 81 76 76
RD2439 4 36 58 64 63 -
RD2440 4 27 46 39 47 -
RD2442 9 39 63 70 67 -
RD2492 17 33 52 54 52 -
表 14 平均 PKK 抑制
化合物 第 4 天 第8 天 第 15 天 第22 天 第29 天 第36 天 第43 天 第50 天 第 57 天 第 64 天 第 71 天 第 78 天 第 85 天
RD2423 14 41 74 88 91 90 88 92 81 85 87 80 68
RD2436 20 40 69 76 77 79 73 77 76 69 61 64 37
RD2437 5 33 64 75 77 79 70 80 79 71 70 68 54
RD2438 30 49 74 81 76 76 68 71 60 52 42 36   
RD2439 4 36 58 64 63 58 65 66   
RD2440 4 27 46 39 47   
RD2442 9 39 63 70 67 73 72 72 71 59 60 62 56
RD2492 17 33 52 54 52   
表 15 體重 (kg)
化合物 第 -1 天 第 63 天 第 91 天
RD2423 石蟹獼猴編號 1 2.4 2.4 2.4
RD2423 石蟹獼猴編號 2 2.6 2.6 2.7
RD2436 石蟹獼猴編號1 2.9 3.1 3.2
RD2436 石蟹獼猴編號2 2.5 2.6 2.7
RD2437 石蟹獼猴編號1 3.1 3.2 3.2
RD2437 石蟹獼猴編號2 2.6 2.7 2.9
RD2438 石蟹獼猴編號1 3.2 3.2 3.4
RD2438 石蟹獼猴編號2 2.5 2.6 2.6
RD2439 石蟹獼猴編號1 3.6 4.1 N/A
RD2439 石蟹獼猴編號2 2.7 2.8 N/A
RD2440 石蟹獼猴編號1 3.9 4.3 N/A
RD2440 石蟹獼猴編號2 2.3 2.4 N/A
RD2442 石蟹獼猴編號1 4.4 4.5 4.6
RD2442 石蟹獼猴編號2 2.3 2.4 2.5
RD2492 石蟹獼猴編號1 4 4 N/A
RD2492 石蟹獼猴編號2 2.3 2.3 N/A
表 16 肝功能標記
ALT (U/L) AST (U/L) 膽紅素(mg/dL) 白蛋白(g/dL)
化合物 第 -6 天 第 64 天 第 92 天 第 -6 天 第 64 天 第 92 天 第 -6 天 第 64 天 第 92 天 第 -6 天 第 64 天 第 92 天
RD2423 石蟹獼猴編號1 47 47 51 53 46 46 0.25 0.26 0.28 4.3 4.5 4.5
RD2423 石蟹獼猴編號2 76 75 58 69 65 46 0.15 0.36 0.27 4.0 4.3 3.9
RD2436 石蟹獼猴編號1 25 22 25 45 48 39 0.24 0.34 0.32 4.5 4.3 4.1
RD2436 石蟹獼猴編號2 65 73 78 64 41 42 0.19 0.23 0.25 4.4 4.5 4.5
RD2437 石蟹獼猴編號1 41 40 51 39 43 43 0.24 0.28 0.27 4.3 4.5 4.4
RD2437 石蟹獼猴編號2 55 51 50 55 57 48 0.14 0.24 0.26 4.5 4.6 4.4
RD2438 石蟹獼猴編號1 66 64 64 101 62 50 0.18 0.17 0.17 4.2 4.5 4.2
RD2438 石蟹獼猴編號2 25 21 25 38 33 33 0.33 0.44 0.53 4.8 4.6 4.5
RD2439 石蟹獼猴編號1 80 64 N/A 87 48 N/A 0.16 0.16 N/A 4.4 4.6 N/A
RD2439 石蟹獼猴編號2 105 88 N/A 49 54 N/A 0.15 0.23 N/A 4.5 4.4 N/A
RD2440 石蟹獼猴編號1 66 48 N/A 115 52 N/A 0.32 0.30 N/A 4.4 4.6 N/A
RD2440 石蟹獼猴編號2 50 58 N/A 45 48 N/A 0.25 0.39 N/A 4.8 5.0 N/A
RD2442 石蟹獼猴編號1 66 61 69 54 38 55 0.17 0.17 0.30 4.1 4.2 4.1
RD2442 石蟹獼猴編號2 63 70 70 51 54 56 0.21 0.23 0.17 4.3 4.4 4.3
RD2492 石蟹獼猴編號1 57 39 N/A 84 38 N/A 0.12 0.17 N/A 4.2 4.2 N/A
RD2492 石蟹獼猴編號2 92 78 N/A 72 85 N/A 0.18 0.27 N/A 4.7 4.5 N/A
表 17 腎功能標記
BUN (mg/dL) 肌酐(mg/dL)
化合物 第 -6 天 第 64 天 第 92 天 第 -6 天 第 64 天 第 92 天
RD2423 石蟹獼猴編號1 24 20 18 0.51 0.62 0.58
RD2423 石蟹獼猴編號2 34 30 28 0.51 0.61 0.55
RD2436 石蟹獼猴編號1 27 26 23 0.48 0.49 0.47
RD2436 石蟹獼猴編號2 22 19 19 0.46 0.51 0.56
RD2437 石蟹獼猴編號1 31 24 21 0.61 0.71 0.75
RD2437 石蟹獼猴編號2 25 21 23 0.48 0.48 0.43
RD2438 石蟹獼猴編號1 23 27 20 0.46 0.64 0.61
RD2438 石蟹獼猴編號2 21 18 22 0.50 0.47 0.46
RD2439 石蟹獼猴編號1 21 21 N/A 0.53 0.63 N/A
RD2439 石蟹獼猴編號2 28 27 N/A 0.39 0.36 N/A
RD2440 石蟹獼猴編號1 23 24 N/A 0.53 0.74 N/A
RD2440 石蟹獼猴編號2 24 19 N/A 0.32 0.44 N/A
RD2442 石蟹獼猴編號1 30 26 25 0.57 0.75 0.62
RD2442 石蟹獼猴編號2 28 30 27 0.50 0.61 0.59
RD2492 石蟹獼猴編號1 23 22 N/A 0.52 0.59 N/A
RD2492 石蟹獼猴編號2 33 26 N/A 0.66 0.44 N/A
實例 5 ：石蟹獼猴中之靶向人類 PKK 之化合物的作用
在石蟹獼猴中評估所關注之化合物(表19)。在研究之前，猴保持隔離，在此期間每日觀測動物的一般健康。在研究之第1天，八個組各自2隻石蟹獼猴注射單次4 mg/kg皮下劑量之寡核苷酸。在研究期期間，每日觀測猴之疾病或痛苦的跡象。動物在第-6天及第1天(在給藥前)、第8、15及22天抽血以用於血清收集及分析。未來收集將在第29、36、43、50、57、64及71天。在第二組實驗中，動物在第-6天及第1天(在給藥前)、第8、15、22、29、36、43、50、57、64及71天抽血。所描述之方案經機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准。使用對人類血管收縮素原具有特異性(且與獼猴具有交叉反應性)之ELISA，根據製造商之方案(IBL America編號27412)定量循環PKK含量。PKK抑制資料表示為基線值百分比(給藥前第1天)且為各化合物之組的平均值。來自兩組實驗之結果示於表20及21中。在第-1天或第-6天及第64天及第92天進行臨床化學。對體重不存在測試物品相關作用(表22)且所有血清化學值在參考範圍內(表23及24)。 表 18 化合物序列
化合物編號 Seq ID NO:1 起始位點 SEQ ID NO:1 終止位點 反義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO: 有義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO:
RD2424 630 652 UGAGAAUCCAGAUUCCACGUUAC 626 UAACGUGGAAUCUGGAUUCUCA 629
RD2425 689 711 UCAAGAUGCUGGAAGAUGUUCAU 627 UGAACAUCUUCCAGCAUCUUGA 630
RD2426 1183 1205 ACAAUCUCAAAGAGUAACCAGAG 628 CUCUGGUUACUCUUUGAGAUUGU 631
表 19 化合物化學
化合物 經修飾之股 (5 ' -3 ' ) Ref ID NO: SEQ ID NO:
RD2424 mU*fG*mA.fG.mA.fA.mU.fC.mC.fA.mG.fA.mU.fU.mC.fC.mA.fC.mG.fU.mU*mA*mC IA0864 626
H4*mA*mA.mC.mG.mU.mG.fG.mA.fA.fU.fC.fU.mG.mG.mA.mU.mU.mC.mU.mC*mA*dQ IS1059 629
RD2425 mU*fC*mA.fA.mG.fA.mU.fG.mC.fU.mG.fG.mA.fA.mG.fA.mU.fG.mU.fU.mC*mA*mU IA0865 627
H4*mG*mA.mA.mC.mA.mU.fC.mU.fU.fC.fC.fA.mG.mC.mA.mU.mC.mU.mU.mG*mA*dQ IS1060 630
RD2426 mA*fC*mA.fA.mU.fC.mU.fC.mA.fA.mA.fG.mA.fG.mU.fA.mA.fC.mC.fA.mG*mA*mG IA0866 628
H9*mU*mC.mU.mG.mG.mU.mU.fA.mC.fU.fC.fU.fU.mU.mG.mA.mG.mA.mU.mU.mG*mU*dQ IS1061 631
表 20 平均 PKK 抑制
天數
化合物 8 15 22
RD2424 53 80 87
RD2425 31 60 69
RD2426 30 54 58
表 21 平均 PKK 抑制
化合物 第8 天 第15 天 第22 天 第29 天 第36 天 第43 天 第50 天 第 57 天 第 64 天 第 71 天
RD2424 71 87 94 91 91 84 88 80 79 74
RD2425 42 60 76 73 80 75 72 72 68   
RD2426 30 54 58 57 57 65 58 58   
表 22 體重 (kg)
化合物 第 -1 天 第 64 天 第 92 天
RD2424 石蟹獼猴編號1 3.1 3.1 3.1
RD2424 石蟹獼猴編號2 3.2 3.6 3.7
RD2425 石蟹獼猴編號1 2.9 3.3 N/A
RD2425 石蟹獼猴編號2 3.1 3.5 N/A
RD2426 石蟹獼猴編號1 3.5 3.9 N/A
RD2426 石蟹獼猴編號2 2.8 3.2 N/A
表 23 肝功能標記
ALT (U/L) AST (U/L) 膽紅素(mg/dL) 白蛋白(g/dL)
化合物 第 -6 天 第 64 天 第 92 天 第 -6 天 第 64 天 第 92 天 第 -6 天 第 64 天 第 92 天 第 -6 天 第 64 天 第 92 天
RD2424 石蟹獼猴編號1 58 N/A 65 50 N/A 45 ＜0.2 N/A ＜0.2 4.3 N/A 4.4
RD2424 石蟹獼猴編號2 50 N/A 42 34 N/A 32 0.3 N/A 0.2 4.5 N/A 4.5
RD2425 石蟹獼猴編號1 57 49 N/A 49 38 N/A 0.2 ＜0.2 N/A 4.2 4.2 N/A
RD2425 石蟹獼猴編號2 37 42 N/A 39 39 N/A 0.4 0.2 N/A 4.5 4.5 N/A
RD2426 石蟹獼猴編號1 46 40 N/A 46 40 N/A 0.2 0.3 N/A 4.2 4.6 N/A
RD2426 石蟹獼猴編號2 68 52 N/A 68 52 N/A 0.3 ＜0.2 N/A 4.4 4.4 N/A
表 24 腎功能標記
BUN (mg/dL) 肌酐(mg/dL)
化合物 第 -6 天 第 64 天 第 92 天 第 -6 天 第 64 天 第 92 天
RD2424 石蟹獼猴編號1 22 N/A 14 0.5 N/A 0.5
RD2424 石蟹獼猴編號2 22 N/A 18 0.8 N/A 0.8
RD2425 石蟹獼猴編號1 21 15 N/A 0.4 0.4 N/A
RD2425 石蟹獼猴編號2 28 22 N/A 0.6 0.5 N/A
RD2426 石蟹獼猴編號1 23 20 N/A 0.6 0.6 N/A
RD2426 石蟹獼猴編號2 31 26 N/A 0.7 0.5 N/A
實例 6 ：路易斯大鼠 (Lewis rat) 中之靶向人類 PKK 之化合物的作用
在第1天，雌性路易斯大鼠(5隻雌性/組，8週齡)分別以mL/kg之劑量體積對第1至3組給予單次皮下SC注射0 (媒劑對照(磷酸鹽緩衝鹽水(PBS))、200 mg/kg RD2423或200 mg/kg RD2438。觀測包括活力、臨床徵象及體重(第1天及第10天)。收集血液樣品用於臨床化學(第0天(給藥前)、第3及10天)、血液學(第10天)及凝血(第10天)。在第10天，自各大鼠採集心臟、肝及兩個腎，且在稱重之後固定在10%中性緩衝福馬林(formalin)中。
結果：對活力、臨床觀測、體重或器官重量(心臟、肝及腎)、臨床化學、血液學或凝血(凝血酶原凝結時間)參數不存在藥物相關之作用。對雌性路易斯大鼠進行之200 mg/kg化合物RD2423或RD2438的單次皮下投與具有良好耐受性。 SEQ ID NO: 1
Figure 02_image049
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Claims (88)

  1. 一種包含長度為14至23個連接核苷之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含以下任一者核鹼基序列之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列：SEQ ID NO: 10至313、626、627及628。
  2. 一種化合物包含長度為14至23個連接核苷之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者核鹼基序列之核鹼基序列。
  3. 一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID NO: 10至313、626、627及628中之任一者之核鹼基序列。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1、3、5或6至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含至少一種修飾，該修飾選自經修飾核苷間鍵聯、經修飾糖及經修飾核鹼基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物為雙股的。
  7. 一種包含長度為14至23個連接核苷之第一經修飾寡核苷酸及長度為14至23個連接核苷之第二經修飾寡核苷酸的化合物，該第一經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 10至631之任一者核鹼基序列的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列，該第二經修飾寡核苷酸具有與該第一經修飾寡核苷酸互補的區域。
  8. 一種包含長度為14至23個連接核苷之第一經修飾寡核苷酸及長度為14至23個連接核苷之第二經修飾寡核苷酸的化合物，該第一經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 10至631之任一者核鹼基序列的核鹼基序列，該第二經修飾寡核苷酸具有與該第一經修飾寡核苷酸互補的區域。
  9. 一種包含第一經修飾寡核苷酸及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾寡核苷酸之化合物，該第一經修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID NO: 10至631中之任一者之核鹼基序列，該第二經修飾寡核苷酸具有與該第一經修飾寡核苷酸互補的區域。
  10. 如請求項7至9中任一項之化合物，其中該第一經修飾寡核苷酸之核鹼基序列在其長度上與SEQ ID NO: 1、3、5或6具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的互補性或一致性。
  11. 如請求項7至10中任一項之化合物，其中該第一經修飾寡核苷酸之核鹼基序列與該第一經修飾寡核苷酸相同長度之SEQ ID NO: 1、3、5或6的區域具有至少1、至少2、至少3個錯配。
  12. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾寡核苷酸與該第二經修飾寡核苷酸之間的互補區長度為14至23個連接核苷。
  13. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾寡核苷酸與該第二經修飾寡核苷酸之間的互補區長度為19至23個連接核苷。
  14. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾寡核苷酸與該第二經修飾寡核苷酸之間的互補區長度為21至23個連接核苷。
  15. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾寡核苷酸與該第二經修飾寡核苷酸完全地互補。
  16. 如請求項7至15中任一項之化合物，其中該第一經修飾寡核苷酸包含至少一種修飾，該修飾選自經修飾核苷間鍵聯、經修飾糖及經修飾核鹼基。
  17. 如請求項7至16中任一項之化合物，其中該第二經修飾寡核苷酸包含選自由以下組成之群的至少一種修飾：經修飾核苷間鍵聯、經修飾糖及經修飾核鹼基。
  18. 如請求項5、16及17中任一項之化合物，其中該經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或膦酸甲酯核苷間鍵聯。
  19. 如請求項18之化合物，其中該硫代磷酸酯核苷間鍵聯或膦酸甲酯核苷間鍵聯係在該第一或第二經修飾寡核苷酸的3'末端處或在該第一經修飾寡核苷酸的5'末端處。
  20. 如請求項5、16及17中任一項之化合物，其中該經修飾糖包含選自由以下組成之群的修飾：鹵素、烷氧基及雙環糖。
  21. 如請求項20之化合物，其中該經修飾糖包含2'-F修飾。
  22. 如請求項20之化合物，其中該經修飾糖包含2'-OMe修飾。
  23. 如請求項7至15中任一項之化合物，其中該第一經修飾寡核苷酸的每一核苷包含經修飾糖。
  24. 如請求項7至15中任一項之化合物，其中該第二經修飾寡核苷酸的每一核苷包含經修飾糖。
  25. 如請求項23或24之化合物，其中該經修飾糖包含選自由以下組成之群的修飾：鹵素、烷氧基及雙環糖或其組合。
  26. 如請求項25之化合物，其中該經修飾糖包含選自由以下組成之群的修飾：LNA、cEt、2'-MOE、2'-F、2'-OMe及2'-去氧或其組合。
  27. 如請求項23之化合物，其中該第一經修飾寡核苷酸包含不多於十個2'-F糖修飾。
  28. 如請求項24之化合物，其中該第二經修飾寡核苷酸包含不多於五個2'-F糖修飾。
  29. 如任一前述請求項之化合物，其包含結合基團(conjugate group)。
  30. 如請求項29之化合物，其中該結合基團連接至該經修飾寡核苷酸的5'端。
  31. 如請求項29或30之化合物，其中該結合基團包含靶向部分。
  32. 如請求項31之化合物，其中該靶向部分包含一或多個GalNAc。
  33. 如請求項32之化合物，其中該經修飾寡核苷酸為該第二經修飾寡核苷酸。
  34. 如請求項32或33之化合物，其中該一或多個GalNAc連接至該經修飾寡核苷酸之5'核苷的核糖基環之2'或3'位置。
  35. 如請求項34之化合物，其中該5'核苷具有下式：
    Figure 03_image051
    式 X， 其中： R 9為H、腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶，或腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶，其各自包含保護基團(PG)、經修飾核鹼基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基或核鹼基等價異構體(isostere)； L為鍵、磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、三唑、四唑、醯胺、反向醯胺(reverse-amide)、胺基甲酸酯、碳酸酯、脲、烷基或雜烷基； R 2為該寡核苷酸序列； Y 1為O、CH 2、CH 2O或視情況經取代之NH； Y 2為O、CH 2、CH 2O或視情況經取代之NH； Y 3為CO、SO 2、P(O)O、CH 2-O-C(O)、CH 2-NH-C(O)、CH 2-NH-SO 2或CH 2； Y 4為CO、SO 2、P(O)O、CH 2-O-C(O)、CH 2-NH-C(O)、CH 2-NH-SO 2或CH 2； n 2為0、1、2、3、4、5或6；且 各n 1、n 3、n 4及n 5獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  36. 如請求項34之化合物，其中該5'核苷係選自式I至VIII中之任一者，且其中R'為S，且R為該經修飾寡核苷酸之除該5'核苷以外的部分。
  37. 如請求項34之化合物，其中該5'核苷係選自式I至VIII中之任一者，且其中R'為O，且R為該經修飾寡核苷酸之除該5'核苷以外的部分。
  38. 一種包含第一經修飾寡核苷酸及長度為14至21個連接核苷之第二經修飾寡核苷酸的化合物，該第一經修飾寡核苷酸選自Ref ID NO: IA0812-821中之任一者，且該第二經修飾寡核苷酸與第一經修飾寡核苷酸完全地互補。
  39. 一種化合物，其包含選自Ref ID NO: IA0813及IA0818的第一經修飾寡核苷酸以及選自Ref ID NO: IS1002、IS1007及IS1068的第二經修飾寡核苷酸。
  40. 一種包含第一經修飾寡核苷酸及長度為14至21個連接核苷之第二經修飾寡核苷酸的化合物，該第一經修飾寡核苷酸選自Ref ID NO: IA0864-866中之任一者，該第二經修飾寡核苷酸與該第一經修飾寡核苷酸完全地互補。
  41. 一種化合物，其包含選自Ref ID NO: IA0818及IA0864的第一經修飾寡核苷酸以及選自Ref ID NO: IS1058及IS1059的第二經修飾寡核苷酸。
  42. 一種化合物，其包含由Ref ID NO: IA0864組成的第一經修飾寡核苷酸及由Ref ID NO: IS1059組成的第二經修飾寡核苷酸。
  43. 一種化合物，其包含由Ref ID NO: IA0818組成的第一經修飾寡核苷酸及由Ref ID NO: IS1058組成的第二經修飾寡核苷酸。
  44. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中該化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  45. 如請求項42之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
  46. 如請求項42之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
  47. 一種根據以下化學結構的經修飾寡核苷酸：
    Figure 03_image053
    或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  48. 如請求項47之經修飾寡核苷酸，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  49. 如請求項48之經修飾寡核苷酸，其為根據以下化學結構之鈉鹽：
    Figure 03_image055
    或其立體異構體。
  50. 一種根據以下化學結構的經修飾寡核苷酸：
    Figure 03_image057
    或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  51. 如請求項50之經修飾寡核苷酸，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  52. 如請求項51之經修飾寡核苷酸，其為根據以下化學結構之鈉鹽：
    Figure 03_image059
    或其立體異構體。
  53. 一種根據以下化學結構的經修飾寡核苷酸：
    Figure 03_image061
    或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  54. 如請求項53之經修飾寡核苷酸，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  55. 如請求項54之經修飾寡核苷酸，其為根據以下化學結構之鈉鹽：
    Figure 03_image063
    或其立體異構體。
  56. 一種根據以下化學結構的經修飾寡核苷酸：
    Figure 03_image065
    或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  57. 如請求項56之經修飾寡核苷酸，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  58. 如請求項57之經修飾寡核苷酸，其為根據以下化學結構之鈉鹽：
    Figure 03_image067
    或其立體異構體。
  59. 一種根據以下化學結構之化合物：
    Figure 03_image069
    或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  60. 如請求項59之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  61. 如請求項60之化合物，其為根據以下化學結構之鈉鹽：
    Figure 03_image071
    或其立體異構體。
  62. 一種根據以下化學結構之化合物：
    Figure 03_image073
    或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  63. 如請求項62之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  64. 如請求項63之化合物，其為根據以下化學結構之鈉鹽：
    Figure 03_image075
    或其立體異構體。
  65. 一種組合物，其包含如請求項1至64中任一項之化合物或經修飾寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑。
  66. 一種包含如任一前述請求項之化合物的組合物，其用於療法中。
  67. 一種治療、預防或緩解個體中與PKK相關之疾病、病症或病狀的方法，其包含向該個體投與靶向PKK之化合物，藉此治療、預防或緩解該疾病、病症或病狀。
  68. 一種向個體投與如請求項1至64中任一項之化合物或經修飾寡核苷酸或如請求項65或66之組合物的方法。
  69. 如請求項67或68之方法，其中該疾病、病症或病狀為發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀、遺傳性血管水腫(hereditary angioedema；HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。
  70. 如請求項67至69中任一項之方法，其中投與該化合物抑制或減少或改善發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。
  71. 一種抑制細胞中PKK表現之方法，其包含使該細胞與靶向PKK之化合物接觸，藉此抑制該細胞中PKK的表現。
  72. 如請求項71之方法，其中該細胞在個體之肝臟中。
  73. 如請求項72之方法，其中該個體患有以下或具有患有以下之風險：發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。
  74. 一種減弱或抑制個體中之以下的方法：發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞，該方法包含向該個體投與靶向PKK之化合物，藉此減弱或抑制該個體中之發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。
  75. 如請求項74之方法，其中該個體患有以下或具有患有以下之風險：發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。
  76. 如請求項67至75中任一項之方法，其中該化合物為靶向PKK之化合物。
  77. 如請求項67至76中任一項之方法，其中該化合物為如請求項1至64中任一項之化合物或如請求項65或66之組合物。
  78. 如請求項77之方法，其中該化合物或組合物係非經腸投與。
  79. 一種靶向PKK之化合物的用途，其用於治療、預防或緩解與PKK相關之疾病、病症或病狀。
  80. 如請求項79之用途，其中該疾病、病症或病狀為發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。
  81. 如請求項79或80之用途，其中該化合物為靶向PKK之化合物。
  82. 如請求項79至81中任一項之用途，其中該化合物為如請求項1至64中任一項之化合物或如請求項65或66之組合物。
  83. 一種靶向PKK之化合物的用途，其用於製造供治療、預防或緩解與PKK相關之疾病、病症或病狀用的藥劑。
  84. 如請求項83之用途，其中該疾病為發炎性或血栓性疾病、病症或病狀或其症狀、遺傳性血管水腫(HAE)、水腫、血管性水腫、腫脹、眼瞼之血管性水腫、眼部水腫、黃斑水腫、腦水腫、血栓症、栓塞、血栓性栓塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、中風或梗塞。
  85. 如請求項83或84之用途，其中該化合物為靶向PKK之化合物。
  86. 如請求項83至85中任一項之用途，其中該化合物為如請求項1至64中任一項之化合物或如請求項65或66之組合物。
  87. 如任一前述請求項之方法或用途，其中該化合物或組合物係約每三個月一次至約每年一次向個體投與。
  88. 如任一前述請求項之方法或用途，其中該化合物或組合物係約每三個月一次、約每六個月一次或約每年一次向個體投與。
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