TW202304886A - Adamts抑制劑的前藥及其製備方法與醫藥用途 - Google Patents

Abstract

本發明揭示適用作ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之抑制劑之式(I)化合物、其醫藥組合物及其作為用於治療涉及軟骨降解或干擾軟骨內穩態之疾病，特定言之骨關節病及/或類風濕性關節炎的治療劑之用途。

Description

ADAMTS抑制劑的前藥及其製備方法與醫藥用途

本發明係關於抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4功能的前藥化合物及方法及其在治療涉及軟骨降解或干擾軟骨內穩態之疾病，諸如骨關節炎及/或類風濕性關節炎中之應用。

軟骨為動關節之高度特定結締組織。其主要功能係為關節提供負載承載及抗壓縮性之能力。軟骨之主要組分為包含聚集蛋白聚糖及膠原蛋白之胞外基質。在諸如骨關節炎之疾病中，聚集蛋白聚糖及膠原蛋白之生成(合成代謝)與降解(分解代謝)之間的平衡轉換成分解代謝。

骨關節炎為最常見慢性關節疾病及發達國家之疼痛及殘疾的主要原因。據估計，全世界有2.5億人當前患有骨關節炎，且發病率逐漸升高( Hunter 等人， Lancet . 2019 , 393 : 1745 - 1759)。疼痛及機能性能力喪失伴有諸如糖尿病、癌症或心血管疾病之額外疾病病狀之增加風險( Valdes AM 及 Stocks J . Osteoarthritis and ageing . Eur Med J . 2018 , 3 : 116 - 123)。骨關節炎為整個關節疾病：發現結構變化為關節軟骨降解、關節膜炎及軟骨下骨骼及其他關節周組織改變( Goldring MB 及 Otero M . Inflammation in osteoarthritis . Curr Opin Rheumatol . 2011 , 23 : 471 - 478)。骨關節炎之發病機制並不非常清楚，涉及機械損傷、發炎、老化及代謝因素。骨關節炎並非為被動退化性疾病，而係由關節組織之修復與損壞之間的不平衡引起的主動動態改變( Hunter 等人， Lancet . 2019 , 393 : 1745 - 1759)。當前，可用於骨關節炎之藥理學治療限於疼痛及發炎之症狀緩解。不可獲得遏止或減緩疾病進展之疾病緩解藥物。

關節軟骨之進行性損失當前視為骨關節炎之早期事件。聚集蛋白聚糖可具有保護膠原蛋白損失之作用( Pratta 等人 ， J Biol Chem . 2003 , 278 : 45539 - 45545)。此等研究表明聚集蛋白聚糖在骨關節炎及其他關節疾病中之重要作用。聚集蛋白聚糖為蛋白聚糖，其具有共價連接之硫酸化葡糖胺聚糖(GAG)鏈的核心蛋白質。其核心蛋白具有三個球形域，N端的G1及G2域以及C端的G3域。G2與G3域之間的外延區域經GAG硫酸角質素(KS)及硫酸軟骨素(CS)大量修飾。基於胺基酸序列之差異，CS域進一步分成兩個亞域：CS1及CS2。GAG鏈為聚集蛋白聚糖提供其較高陰離子電荷。多個聚集蛋白聚糖單體經由G1域結合於玻尿酸(HA)，其藉由連接蛋白穩定，形成較大超分子聚集體。較大聚集蛋白聚糖聚集體吸收水且提供軟骨之彈性特性( Roughley 等人 ， The Journal of Experimental Orthopaedics . 2014 , 1 : 8)。高濃度聚集蛋白聚糖、高度硫酸化及形成較大聚集之能力為軟骨之正常功能所需的。

聚集蛋白聚糖之擴展型結構可藉由蛋白水解酶裂解，導致軟骨之正常功能受損。ADAMTS (具有凝血栓蛋白基元之解聯整合素及金屬蛋白酶)為鋅離子依賴性金屬蛋白酶家族。ADAMTS-4及-5 (亦稱為「聚集蛋白聚糖酶」)在IGD及CS2域中之若干特定位置處降解聚集蛋白聚糖。經證實，ADAMTS-5不足防止由手術誘發之小鼠骨關節炎疾病模型之聚集蛋白聚糖喪失及軟骨損壞( Glasson 等人 ， Nature . 2005 , 434 : 644 - 648 ； Stanton 等人 ， Nature . 2005 , 434 : 648 - 652)，暗示ADAMTS-5促使軟骨喪失及骨關節炎疾病嚴重程度。人類軟骨外植體培養物中之一些研究亦表明不僅ADAMTS-5，且亦ADAMTS-4均對人類骨關節炎至關重要( Verma 等人 ， Journal of Cellular Biochemistry . 2011 , 112 : 3507 - 3514)。此等研究強有力地表明抑制ADAMTS-5及ADAMT-4之酶功能可在骨關節炎中提供保護作用。

總之，已公認ADAMTS-5及/或ADAMTS-4在軟骨降解中之作用。因此，ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之抑制劑可在治療關節炎中具有治療價值。已公佈作為ADAMTS-5及/或ADAMTS-4抑制劑之化合物之專利申請案包括WO2014066151A1、WO2016102347A1、WO2017211667A1、WO2017211666A1、WO2017211668A1、WO2021011720A2及WO2021011723A1。

儘管存在大量前藥策略以在調節狀況中為具有多種益處之藥物分子之遞送提供選擇，但具有所需特性之前藥之鑑別通常係困難且不直接的。現存技術中無一者教示或表明本發明之特定前藥。

在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X ¹及X ²係相同或不同，且各自獨立地係氫或-L-R ⁰，其限制條件為X ¹及X ²兩者不皆為氫； L選自-(CQ ¹Q ²) _t-、-C(=O)O-、-C(=O)O(CQ ¹Q ²) _t-及-C(=O)S(CQ ¹Q ²) _t-； R ⁰選自-OP(=O)(OH) ₂、-OP(=O)(OH)-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)Q ³、-NQ ⁶C(=O)Q ³、-OC(=O)OQ ⁴、-NQ ⁶C(=O)OQ ⁴、-OP(=O)(OQ ⁴) ₂、-OQ ⁵、-NQ ⁶Q ⁷、-O-C(=O)(CQ ¹Q ²) _t-(Cy) _s-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)-NQ ⁶Q ⁷、-OC(=O)CH=CHC(=O)OH、-O-C(=O)-O-(CQ ¹Q ²) _t-OP(=O)(OH) ₂、-O-C(=O)-NH-(CQ ¹Q ²) _t-OP(=O)(OH) ₂、氫、雜環基及雜芳基； Cy係芳基或雜芳基，各自視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ¹及Q ²係相同或不同的且各自獨立地選自氫、氘及烷基，其中該烷基視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ³選自氫、烷基、環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、氰基、-NQ ⁶Q ⁷、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ⁴及Q ⁵係相同或不同，且各自獨立地選自烷基、環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、-NQ ⁶Q ⁷、-OC(=O)Q ⁸、-OC(=O)OQ ⁸、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ⁶及Q ⁷係相同或不同，且各自獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、氘烷基、羥基烷基、環烷基及雜環基； Q ⁸選自烷基、鹵代烷基及氘烷基； R ¹選自氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基及羥基烷基； R ^2a、R ^2b、R ^3a及R ^3b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基及雜環基視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； 或R ^2a、R ^2b、R ^3a及R ^3b中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R ^4a、R ^4b、R ^5a及R ^5b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、環烷基及雜環基； 或R ^4a、R ^4b、R ^5a及R ^5b中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R ^6a、R ^6b、R ^6c及R ^6d係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氘烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； n為1或2； m為1或2； t為1或2；且 s為0或1。

在另一態樣中，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或其他賦形劑。

在另一態樣中，本發明亦提供一種預防及/或治療涉及軟骨降解及/或干擾軟骨內穩態之發炎病狀或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。

該疾病或病狀包括關節炎，較佳類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節病及肥大性關節炎，其進一步較佳與ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之活性相關。

基於以下詳細描述、實例及申請專利範圍將更好地瞭解本發明之其他態樣或優點。

本申請案主張2021年4月2日申請之美國臨時專利申請案第63/170,371號的優先權，該臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。

在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：

， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X ¹及X ²係相同或不同，且各自獨立地係氫或-L-R ⁰，其限制條件為X ¹及X ²兩者不皆為氫； L選自-(CQ ¹Q ²) _t-、-C(=O)O-、-C(=O)O(CQ ¹Q ²) _t-及-C(=O)S(CQ ¹Q ²) _t-； R ⁰選自-OP(=O)(OH) ₂、-OP(=O)(OH)-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)Q ³、-NQ ⁶C(=O)Q ³、-OC(=O)OQ ⁴、-NQ ⁶C(=O)OQ ⁴、-OP(=O)(OQ ⁴) ₂、-OQ ⁵、-NQ ⁶Q ⁷、-O-C(=O)(CQ ¹Q ²) _t-(Cy) _s-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)-NQ ⁶Q ⁷、-OC(=O)CH=CHC(=O)OH、-O-C(=O)-O-(CQ ¹Q ²) _t-OP(=O)(OH) ₂、-O-C(=O)-NH-(CQ ¹Q ²) _t-OP(=O)(OH) ₂、氫、雜環基及雜芳基； Cy係芳基或雜芳基，各自視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ¹及Q ²係相同或不同的且各自獨立地選自氫、氘及烷基，其中該烷基視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ³選自氫、烷基、環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、氰基、-NQ ⁶Q ⁷、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ⁴及Q ⁵係相同或不同的且各自獨立地選自烷基、環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、-NQ ⁶Q ⁷、-OC(=O)Q ⁸、-OC(=O)OQ ⁸、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ⁶及Q ⁷係相同或不同的且各自獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、氘烷基、羥基烷基、環烷基及雜環基； Q ⁸選自烷基、鹵代烷基及氘烷基； R ¹選自氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基及羥基烷基； R ^2a、R ^2b、R ^3a及R ^3b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； 或R ^2a、R ^2b、R ^3a及R ^3b中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R ^4a、R ^4b、R ^5a及R ^5b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、環烷基及雜環基； 或R ^4a、R ^4b、R ^5a及R ^5b中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R ^6a、R ^6b、R ^6c及R ^6d係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氘烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個、有時較佳一至五個且有時更佳一至三個選自以下之基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； n為1或2； m為1或2； t為1或2；且 s為0或1。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，n為1；且m為1。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^2a、R ^2b、R ^3a、R ^6c及R ^6d係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基、羥基及C _{1 - 6}羥基烷基；較佳地，R ^2a、R ^2b、R ^3a、R ^6c及R ^6d係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素及C _{1 - 6}烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^2a、R ^2b及R ^3a係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基、羥基及C _{1 - 6}羥基烷基；較佳地，R ^2a、R ^2b及R ^3a係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素及C _{1 - 6}烷基；更佳地，R ^2a、R ^2b及R ^3a係氫。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^6c及R ^6d係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基、羥基及C _{1 - 6}羥基烷基；較佳地，R ^6c及R ^6d係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素及C _{1 - 6}烷基；更佳地，R ^6c及R ^6d係氫。

在本發明之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中： X ¹、X ²、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中： X ¹、X ²、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)或式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ¹係3至6員環烷基；較佳地，R ¹係環丙基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)或式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^3b選自氫、鹵素及C _{1 - 6}烷基；較佳地，R ^3b為氫。

在本發明之一些實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中： X ¹、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，式(I)、式(II)、式(II-1)或式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中： X ¹、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)或式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，X ²係氫或-L-R ⁰；L係-CQ ¹Q ²-；R ⁰、Q ¹及Q ²如上文式(I)中所定義；較佳地，X ²係氫或-L-R ⁰；L係-CQ ¹Q ²-；R ⁰係選自-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)Q ³及-OP(=O)(OH)-OP(=O)(OH) ₂；Q ¹、Q ²及Q ³如上文式(I)中所定義；更佳地，X ²係氫或-L-R ⁰；L係-CQ ¹Q ²-；R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且Q ¹及Q ²如上文式(I)中所定義；最佳地，X ²係氫。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，X ¹係-L-R ⁰；L係-CQ ¹Q ²-；R ⁰、Q ¹及Q ²如上文式(I)中所定義；較佳地，X ¹係-L-R ⁰；L係-CQ ¹Q ²-；R ⁰係選自-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)Q ³及-OP(=O)(OH)-OP(=O)(OH) ₂；Q ¹、Q ²及Q ³如上文式(I)中所定義；更佳地，X ¹係氫或-L-R ⁰；L係-CQ ¹Q ²-；R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且Q ¹及Q ²如上文式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Q ¹及Q ²係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘及C _{1 - 6}烷基；且/或Q ³係C _{1 - 6}烷基；較佳地，Q ¹及Q ²係氫；且Q ³係C _{1 - 6}烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^4a、R ^4b、R ^5a及R ^5b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘及C _{1 - 6}烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^4a及R ^4b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘及C _{1 - 6}烷基；較佳地，R ^4a及R ^4b各自係相同或不同，且各自獨立地係氫或氘；更佳地，R ^4a及R ^4b係氘。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^4a及R ^4b係氫。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^5a及R ^5b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘及C _{1 - 6}烷基；較佳地，R ^5a及R ^5b各自係相同或不同，且各自獨立地係氫或C _{1 - 6}烷基；更佳地，R ^5a係氫且R ^5b係C _{1 - 6}烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^5a及R ^5b係氫。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^4a、R ^4b、R ^5a及R ^5b係氫。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^4a及R ^4b係氘；R ^5a係氫且R ^5b係C _{1 - 6}烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R ^6a及R ^6b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基、羥基、C _{1 - 6}羥基烷基、氰基、胺基、硝基、3至6員環烷基及3至6員雜環基。

在一些實施例中，R ^6a及R ^6b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、C _{1 - 6}氘烷基、C _{1 - 6}烷基及C _{1 - 6}鹵代烷基。

在一些實施例中，R ^6a及R ^6b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、C _{1 - 6}烷基及C _{1 - 6}鹵代烷基；在一些較佳實施例中，R ^6a及R ^6b各自係相同或不同，且各自獨立地選自鹵素及C _{1 - 6}鹵代烷基；更佳地，R ^6a係鹵素；且R ^6b係C _{1 - 6}鹵代烷基；在一些更佳實施例中，R ^6a係-Cl；且R ^6b係-CF ₃。

在本發明之一些實施例中，在式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，X ¹係-L-R ⁰；L係-CQ ¹Q ²-；R ⁰係選自-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)Q ³及-OP(=O)(OH)-OP(=O)(OH) ₂；Q ¹及Q ²係氫；Q ³係C _{1 - 6}烷基；R ^4a、R ^4b、R ^5a及R ^5b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘及C _{1 - 6}烷基；R ^6a及R ^6b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、C _{1 - 6}氘烷基、C _{1 - 6}烷基及C _{1 - 6}鹵代烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，X ¹係-L-R ⁰；L係-CQ ¹Q ²-；R ⁰係選自-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)Q ³及-OP(=O)(OH)-OP(=O)(OH) ₂；Q ¹及Q ²係氫；Q ³係C _{1 - 6}烷基；R ^4a、R ^4b、R ^5a及R ^5b係氫；R ^6a及R ^6b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、C _{1 - 6}烷基及C _{1 - 6}鹵代烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，X ¹係-L-R ⁰；L係-CQ ¹Q ²-；R ⁰係選自-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)Q ³及-OP(=O)(OH)-OP(=O)(OH) ₂；Q ¹及Q ²係氫；Q ³係C _{1 - 6}烷基；R ^4a及R ^4b係氘；R ^5a及R ^5b各自係相同或不同，且各自獨立地係氫或C _{1 - 6}烷基；R ^6a及R ^6b各自係相同或不同，且各自獨立地選自鹵素及C _{1 - 6}鹵代烷基。 表A. 本發明之例示性化合物包括但不限於：

實例編號	結構及名稱
3
特戊酸( S)-(4-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲酯 3
4
特戊酸(( S)-4-(3-(( R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d 2 )-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲酯 4
5
磷酸二氫( S)-(4-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲酯 5
6
磷酸二氫(( S)-4-(3-(( R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d 2 )-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲酯 6

表B. 可基於本發明製備之其他化合物包括但不限於：

在另一態樣中，本發明提供式(IA)化合物或其鹽：

其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ²係氫；且 L、R ¹、R ^2a、R ^2b、R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6d、n及m各自如式(I)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供式(IIA)化合物或其鹽：

其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ²係氫；且 L、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(II)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供式(II-1A)化合物或其鹽：

其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ²係氫；且 L、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(II-1)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供式(IIIA)化合物或其鹽：

其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基；且 L、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(III)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供式(III-1A)化合物或其鹽：

其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基；且 L、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(III-1)中所定義。 本發明之例示性中間化合物包括但不限於：

實例編號	結構及名稱
5a
( S)-((4-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲基)磷酸二-三級丁酯 5a
6c
((( S)-4-(3-(( R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d 2 )-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲基)磷酸二-三級丁酯 6c

在另一態樣中，本發明提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

移除式(IA)化合物或其鹽之R ^t，得到式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ²係氫； X ¹係-L-R ⁰，其中R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且 L、R ¹、R ^2a、R ^2b、R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6d、n及m各自如式(I)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種製備式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

移除式(IIA)化合物或其鹽之R ^t，得到式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ²係氫； X ¹係-L-R ⁰，其中R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且 L、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(II)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種製備式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

移除式(II-1A)化合物或其鹽之R ^t，得到式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ²係氫； X ¹係-L-R ⁰，其中R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且 L、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(II-1)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種製備式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

移除式(IIIA)化合物或其鹽之R ^t，得到式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ¹係-L-R ⁰，其中R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且 L、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(III)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種製備式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

移除式(III-1A)化合物或其鹽之R ^t，得到式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ¹係-L-R ⁰，其中R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且 L、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(III-1)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

使式(IB)化合物或其鹽與R ⁰-L-R ^w化合物反應，得到式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^w係鹵素；較佳地，R ^w係Cl； X ¹係-L-R ⁰； X ²係氫或-L-R ⁰；且 R ⁰、L、R ¹、R ^2a、R ^2b、R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6dn及m各自如式(I)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種製備式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

使式(IIB)化合物或其鹽與R ⁰-L-R ^w化合物反應，得到式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^w係鹵素；較佳地，R ^w係Cl； X ¹係-L-R ⁰； X ²係氫或-L-R ⁰；且 R ⁰、L、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(II)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種製備式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

使式(II-1B)化合物或其鹽與R ⁰-L-R ^w化合物反應，得到式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^w係鹵素；較佳地，R ^w係Cl； X ¹係-L-R ⁰； X ²係氫或-L-R ⁰；且 R ⁰、L、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(II-1)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種製備式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

使式(IIIB)化合物或其鹽與R ⁰-L-R ^w化合物反應，得到式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^w係鹵素；較佳地，R ^w係Cl； X ¹係-L-R ⁰；且 R ⁰、L、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(III)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種製備式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

使式(III-1B)化合物或其鹽與R ⁰-L-R ^w化合物反應，得到式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^w係鹵素；較佳地，R ^w係Cl； X ¹係-L-R ⁰；且 R ⁰、L、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(III-1)中所定義。

本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物，或選自表A或表B之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或其他賦形劑。

本發明亦提供一種抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物，或選自表A或表B之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或含有該化合物之醫藥組合物。

本發明亦提供一種預防或治療涉及軟骨降解及/或涉及干擾軟骨內穩態之發炎病狀或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物，或選自表A或表B之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，或含有該化合物之醫藥組合物。

本發明亦提供一種預防或治療關節炎之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物，或選自表A或表B之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，或含有該化合物之醫藥組合物；較佳地，其中該關節炎係選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節病及肥大性關節炎。

在另一態樣中，本發明亦係關於一種式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物，或選自表A或表B之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，或含有該化合物之醫藥組合物之用途，其用於製造用以抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之藥物。

在另一態樣中，本發明亦係關於一種式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物，或選自表A或表B之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，或含有該化合物之醫藥組合物之用途，其用於製造用以預防及/或治療涉及軟骨降解及/或涉及干擾軟骨內穩態之發炎病狀或疾病的藥物。

在另一態樣中，本發明亦係關於一種式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物，或選自表A或表B之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，或含有該化合物之醫藥組合物之用途，其用於製造用以預防及/或治療關節炎之藥物；較佳地，其中該關節炎係選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節病及肥大性關節炎。

本發明進一步係關於式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物，或選自表A或表B之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，或含有該化合物之醫藥組合物，其用作藥物。

本發明亦係關於式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物，或選自表A或表B之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，或含有該化合物之醫藥組合物，其用於抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4。

本發明亦係關於式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物，或選自表A或表B之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，或含有該化合物之醫藥組合物的組合，其用於預防及/或治療涉及軟骨降解之發炎病狀或疾病及/或干擾軟骨內穩態的疾病。

本發明亦係關於式(I)、式(II)、式(II-1)、式(III)或式(III-1)化合物，或選自表A或表B之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，或含有該化合物之醫藥組合物的組合，其用於預防及/或治療關節炎；較佳地，其中該關節炎係選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節病及肥大性關節炎。

在本發明中，其中發炎病狀、涉及軟骨降解及/或干擾軟骨內穩態之疾病及關節炎較佳係ADAMTS-5及/或ADAMTS-4介導的。

片語「發炎病狀」係指包括但不限於以下之病狀的組：類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年特發性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、內毒素驅動之疾病病況(例如繞道手術後之併發症或促成例如慢性賁門失效之慢性內毒素病況)及涉及軟骨，諸如關節之軟骨之相關疾病。特定言之係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。更特定言之係指類風濕性關節炎，及骨關節炎(OA)。最特定言之係指骨關節炎(OA)。

「涉及軟骨降解及/或干擾軟骨內穩態之疾病」包括諸如以下之病狀：骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、軟骨發育不全、佩吉特氏病(Paget's disease)、泰齊症候群(Tietze syndrome)或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病變性關節炎、關節病變、類肉瘤病、澱粉樣變性、關節變形、週期性疾病、類風濕性脊椎炎、例如骨關節炎變形性地方病、梅尼埃病(Mseleni disease)及Handigodu疾病之關節炎的地方病型式；由肌肉纖維疼痛、全身性紅斑性狼瘡症、硬皮病及僵直性脊椎炎引起之退化症；且特定言之，係指骨關節炎(OA)。

本發明之醫藥組合物可藉由使用一或多種醫藥學上可接受之載劑的習知方法調配。因此，本發明之活性化合物可調配為多種劑型用於經口、頰內、鼻內、非經腸(例如靜脈內、肌內或皮下)、直腸投與、吸入劑或吹入投與。本發明之化合物亦可調配為持續釋放劑型。

本發明中使用之化合物或組合物之劑量將隨疾病嚴重程度、患者體重及化合物相對功效而變化。然而，作為一般指導，活性化合物較佳呈單位劑量或呈患者能夠以單次劑量自我投與之形式。本發明化合物或組合物之單位劑量之表現模式可為錠劑、膠囊、扁平膠囊、裝瓶液體、粉末、顆粒、錠劑、栓劑、再生粉末或液體製劑。適合的單位劑量可為0.1 mg至1000 mg。

除活性化合物以外，本發明之醫藥組合物可含有一或多種選自以下成分之賦形劑：填充劑(稀釋劑)、黏著劑、濕潤劑、崩散劑或賦形劑等。視投與方法而定，組合物可含有0.1重量%至99重量%之活性化合物。

適合的劑型包括但不限於錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、分散性粉末或顆粒、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑。口服組合物可根據此項技術中用於製備醫藥組合物之任何已知方法製備。此類組合物可含有一或多個選自甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之添加物，以便提供令人愉悅且可口的醫藥製劑。錠劑含有活性成分及適用於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑。此等賦形劑可為惰性賦形劑、成粒劑、崩散劑及潤滑劑。該錠劑可為未包覆的或借助於已知技術包覆以掩蔽藥物之味道或延遲藥物在胃腸道中之崩散及吸收，藉此提供延伸時間段內之持續釋放。舉例而言，可使用水可溶味道掩蔽材料。

口服調配物亦可提供為軟明膠膠囊，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑混合，或將活性成分與水溶性載劑混合。

水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合之活性成分。此類賦形劑為懸浮劑、分散劑或保濕劑且可為天然產生之磷脂。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑。

油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油或礦物油中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑。可添加前述甜味劑及調味劑以提供可口的製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑來保存。

本發明醫藥組合物亦可呈水包油型乳液形式。油相可為植物油或礦物油或其混合物。適合之乳化劑可為天然存在之磷脂。可使用甜味劑。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、著色劑及抗氧化劑。

醫藥組合物可呈無菌可注射之水溶液形式。可採用之可接受的媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射水包油微乳液，其中活性成分溶解於油相中。可注射溶液或微乳液可藉由局部快速注射引入至個體之血流中。替代地，可能有利的是以維持本發明化合物之恆定循環濃度之方式投與溶液或微乳液。為了維持該恆定濃度，可採用連續靜脈內遞送器件。此類器件之實例係Deltec CADD-PLUS. TM. 5400靜脈內注射泵。

醫藥組合物可呈供肌肉內及皮下投與用之無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此類懸浮液可根據已知技術利用如上文所描述之適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為在可接受之無毒性非經腸稀釋劑或溶劑中製備之無菌可注射溶液或懸浮液。此外，無菌不揮發性油可輕易地用作溶劑或懸浮介質，且脂肪酸亦可用於製備注射劑。

本發明化合物可呈用於直腸投與之栓劑形式投與。此等醫藥組合物可藉由混合藥物與適合的非刺激賦形劑來製備，該賦形劑在常溫下為固體，但在直腸中為液體，藉此在直腸中融化以釋放藥物。

對於頰內投與，組合物可藉由習知方法調配為錠劑或口含錠。

對於鼻內投與或藉由吸入來投與，本發明之活性化合物在使用例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體的適合之推進劑之情況下，呈來自由患者擠壓或抽吸之泵噴霧容器所釋放的溶液或懸浮液形式或呈來自加壓的容器或噴霧器所釋放之浮質噴霧形式適宜地遞送。在加壓的氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供閥門以遞送定量的量來確定。加壓的容器或噴霧器可含有活性化合物之溶液或懸浮液。用於吸入器或吹入器中之膠囊或藥筒(例如由明膠製備)可經調配含有本發明之粉末混合物及諸如乳糖或澱粉之適合的粉末基底。

熟習此項技術者熟知，藥物之劑量視包括但不限於以下因素之多種因素而定：特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、行為、患者之膳食、投與時間、投與途徑、排出速率、藥物組合及類似因素。另外，可藉由傳統治療方案來驗證最佳治療，諸如治療模式、化合物之日劑量或其醫藥學上可接受之鹽的類型。 定義

除非另外說明，否則本說明書及申請專利範圍中所用之術語具有下文所描述之含義。

「烷基」係指包括C ₁-C ₂₀直鏈及分支鏈基團之飽和脂族烴基。較佳地烷基係具有1至12(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12)個碳原子之烷基(即，C _{1 - 12}烷基)。在一些實施例中，有時較佳地，烷基係具有1至8個碳原子之烷基(即，C _{1 - 8}烷基)。代表性實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其分支鏈異構體。在一些實施例中，有時更佳地，烷基係具有1至6個碳原子之低碳數烷基(即，C _{1 - 6}烷基)且有時更佳地1至4個碳原子之低碳數烷基(即，C _{1 - 4}烷基)。代表性實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可經取代或未經取代。在經取代時，取代基可在任意可用連接點取代，較佳地取代基係一或多個、有時較佳1至5個且有時更佳1至3個獨立地選自以下之基團：鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷胺基、硫醇基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、環烷基硫基、雜環硫基及側氧基。

「烯基」係指具有至少兩個碳原子及至少一個碳碳雙鍵之如上文所定義之烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等；較佳為C _{2 - 20}烯基，更佳為C _{2 - 12}(例如包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個碳)烯基，且有時更佳為C _{2 - 6}烯基，且有時甚至更佳為C _{2 - 4}烯基。烯基可經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳1至5個且有時更佳1至3個獨立地選自以下之基團：鹵素、烷氧基、炔基、烷基磺基、烷胺基、硫醇基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、環烷基硫基、雜環硫基及側氧基。

「炔基」係指具有至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵之如上文所定義之烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等，較佳為C _{2 - 20}炔基，更佳為C _{2 - 12}(例如包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個碳)炔基，且有時較佳為C _{2 - 6}炔基，且有時甚至更佳為C _{2 - 4}炔基。炔基可經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳1至5個且有時更佳1至3個獨立地選自以下之基團：烯基、烷氧基、烷基磺基、烷胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、環烷基硫基及雜環硫基。

「伸烷基」係指藉由自母體烷烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而衍生的飽和直鏈或分支鏈二價脂族烴基。直鏈或分支鏈基團含有1至20個碳原子，較佳為1至12個(例如包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個碳)碳原子，有時更佳為1至6個碳原子，且有時更佳為1至4個碳原子。伸烷基之非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH ₂-)、1,1-伸乙基(-CH(CH ₃)-)、1,2-伸乙基(-CH ₂CH ₂)-、1,1-伸丙基(-CH(CH ₂CH ₃)-)、1,2-伸丙基(-CH ₂CH(CH ₃)-)、1,3-伸丙基(-CH ₂CH ₂CH ₂-)及1,4-亞丁基(-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-)等。伸烷基可經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳1至5個且有時更佳1至3個獨立地選自以下之基團：選自烯基、烷氧基、烷基磺基、烷胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、環烷基硫基及雜環硫基。

「伸烯基」係指具有至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之如上文所定義之伸烷基，較佳為C _{2 - 20}伸烯基，更佳為C _{2 - 12}(例如包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個碳)伸烯基，有時更佳為C _{2 - 6}伸烯基，且有時甚至更佳為C _{2 - 4}伸烯基。伸烯基之非限制性實例包括但不限於-CH=CH-、-CH=CHCH ₂-、-CH=CHCH ₂CH ₂-及-CH ₂CH=CHCH ₂-等。伸烯基可經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳1至5個且有時更佳1至3個獨立地選自以下之基團：炔基、烷氧基、烷基磺基、烷胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、環烷基硫基及雜環硫基。

「環烷基」係指具有3至20個碳原子、較佳3至12(例如包括3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個碳)個碳原子(即3至12員環烷基)、更佳3至10個碳原子、有時更佳3至8(例如3、4、5、6、7或8)個碳原子(即3至8員環烷基)且有時甚至更佳3至6個碳原子(即3至6員環烷基)之飽和及/或部分不飽和單環或多環烴基。單環環烷基之代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括具有螺環、稠環或橋接環之環烷基。

「螺環烷基」係指具有經由一個共同碳原子(稱作螺原子)連接之環的5至20員多環基團，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵。較佳地，螺環烷基為6至14員(例如包括6、7、8、9、10、11、12、13及14個碳)，且更佳為7至10員(例如7、8、9及10員)。根據共用螺原子之數目，螺環烷基分成單螺環烷基、二螺環烷基或多螺環烷基，且較佳指單螺環烷基或二螺環烷基，更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基之代表性實例包括但不限於以下基團：

。

「稠合環烷基」係指5至20員多環烴基，其中系統中之每個環與另一個環共享相鄰碳原子對，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵。較佳地，稠合環烷基為6至14員(例如包括6、7、8、9、10、11、12、13及14個碳)，更佳為7至10(例如7、8、9及10)員。根據員環之數目，稠合環烷基分成雙環、三環、四環或多環稠合環烷基，且較佳指雙環或三環稠合環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員或6員/6員雙環稠合環烷基。稠合環烷基之代表性實例包括但不限於以下基團：

。

「橋接環烷基」係指5至20員多環烴基，其中系統中每兩個環共享兩個不連接之碳原子。環可具有一或多個雙鍵。較佳地，橋接環烷基為6至14員(例如包括6、7、8、9、10、11、12、13及14個碳)且更佳為7至10 (例如7、8、9及10)員。根據員環之數目，橋接環烷基分成雙環、三環、四環或多環橋接環烷基，且較佳指雙環、三環或四環橋接環烷基，更佳為雙環或三環橋接環烷基。橋接環烷基之代表性實例包括但不限於以下基團：

。

環烷基亦可包括與芳基、雜芳基或雜環基之環稠合之上文所述之環烷基，其中鍵結至母結構之環為環烷基。代表性實例包括但不限於二氫茚基、四氫萘、苯并環庚基等。環烷基視情況經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳1至5個且有時更佳1至3個獨立地選自以下之基團：烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷胺基、硫醇基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環、環烷基硫基、雜環硫基及側氧基。

「雜環基」係指具有一或多個選自N、O及S作為環原子之雜原子的3至20員飽和及/或部分不飽和單環或多環基團，其中硫可視情況氧化，形成S(=O)或S(=O) ₂，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-。較佳地，雜環基係具有1至4(例如1、2、3或4)個雜原子之3至12員(即3至12員雜環基)；更佳地具有1至3個雜原子之3至10(例如3、4、5、6、7、8、9及10)員(即3至10員雜環基)；更佳地具有1至3個雜原子之6至10員(即6至10員雜環基)；最佳地具有1至2個雜原子之5至6員(即5至6員雜環基)。單環雜環基之代表性實例包括但不限於吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、磺基-嗎啉基、高哌𠯤基等。多環雜環基包括具有螺環、稠合環或橋接環之雜環基。

「螺雜環基」係指具有經由一個共同碳原子(稱作螺原子)連接之環的5至20員多環雜環基，其中該等環具有一或多個選自N、O及S作為環原子之雜原子，其中硫可視情況氧化，形成S(=O)或S(=O) ₂，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵。較佳地，螺雜環基為6至14員(例如包括6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子)，且更佳為7至10 (例如7、8、9及10)員。根據共用螺原子之數目，螺雜環基分成單螺雜環基、二螺雜環基或多螺雜環基，且較佳指單螺雜環基或二螺雜環基，更佳指3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基之代表性實例包括但不限於以下基團：

。

「稠合雜環基」係指5至20員多環雜環基，其中系統中之每個環與另一個環共享相鄰碳原子對，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵，並且其中該等環具有一或多個選自N、O及S作為環原子之雜原子，其中硫可視情況氧化，形成S(=O)或S(=O) ₂，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-。較佳地，稠合雜環基為6至14員(例如包括6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子)，且更佳為7至10 (例如7、8、9及10)員。根據員環之數目，稠合雜環基分成雙環、三環、四環或多環稠合雜環基，較佳指雙環或三環稠合雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員或6員/6員雙環稠合雜環基。稠合雜環基之代表性實例包括但不限於以下基團：

。

「橋接雜環基」係指5至14員多環雜環基，其中系統中每兩個環共享兩個不連接之碳原子，環可具有一或多個雙鍵，且環具有一或多個選自N、O及S作為環原子之雜原子，其中硫可視情況氧化，形成S(=O)或S(=O) ₂，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-。較佳地，橋接雜環基為6至14員(例如包括6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子)，且更佳為7至10 (例如7、8、9及10)員。根據員環之數目，橋接雜環基分成雙環、三環、四環或多環橋接雜環基，且較佳指雙環、三環或四環橋接雜環基，更佳雙環或三環橋接雜環基。橋接雜環基之代表性實例包括但不限於以下基團：

。

該雜環基之環包括與芳基、雜芳基或環烷基之環稠合的上述雜環基，其中鍵結至母結構之環為雜環基。代表性實例包括但不限於以下基團：

等。

雜環基視情況經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳1至5個且有時更佳1至3個獨立地選自以下之基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、環烷基硫基及雜環硫基。

「芳基」係指6至14員全碳單環或多環稠合環(「稠合」環系統意謂系統中之每一環與系統中之另一環共享相鄰碳原子對)基團且具有完全共軛π電子系統。較佳地芳基為6至10員(即6至10員芳基)，諸如苯基及萘基，最佳為苯基。芳基包括與雜芳基、雜環基或環烷基之環稠合之上文所述之芳基，其中鍵結至母結構之環為芳基。代表性實例包括但不限於以下基團：

。

芳基可經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳1至5個且有時更佳1至3個獨立地選自以下之基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、環烷基硫基及雜環硫基。

「雜芳基」係指具有1至4 (例如1、2、3及4)個選自O、S及N作為環原子之雜原子且具有5至14個(例如包括5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子)環原子之芳基系統(即5至14員雜芳基)，其中硫可視情況氧化，形成S(=O)或S(=O) ₂，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-。較佳地雜芳基為5至10員(例如5、6、7、8、9及10)(即5至10員雜芳基)，更佳為5或6員(即5至6員雜芳基)，例如噻二唑基、吡唑基、㗁唑基、㗁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、 N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、四唑基及類似基團。雜芳基包括與芳基、雜環基或環烷基之環稠合的上述雜芳基，其中鍵結至母結構之環為雜芳基。代表性實例包括但不限於以下基團：

。

雜芳基可經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳1至5個且有時更佳1至3個獨立地選自以下之基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、環烷基硫基及雜環硫基。「烷氧基」係指-O-(烷基)基團，其中烷基如上文所定義。代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基及類似基團。烷氧基可經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為一或多個基團，有時較佳1至5個且有時更佳1至3個獨立地選自以下之基團：烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、環烷基硫基及雜環硫基。

上述環烷基、雜環基、芳基及雜芳基含有一個由自母體環原子移除一個氫原子衍生之單價殘基，或一個由自母體之相同或不同環原子移除兩個氫原子衍生之二價殘基，即「二價環烷基」、「二價雜環基」、「伸芳基」及「伸雜芳基」。

「鍵結」係指使用「-」符號之共價鍵。

「鹵代烷基」係指經一或多個鹵素取代之烷基，其中烷基如上文所定義。

「氘烷基」或「氘化烷基」係指經一或多個氘原子取代的烷基，其中烷基如上文所定義。

「羥基烷基」係指經一或多個羥基取代之烷基，其中烷基如上文所定義。

「羥基」係指-OH基。

「硫醇基」係指-SH基團。

「烷基硫基」係指烷基-S-基團，其中烷基如上文所定義。

「鹵烷基硫基」係指鹵代烷基-S-基團，其中鹵代烷基如上文所定義。

「環烷氧基」係指環烷基-O-，其中環烷基如上文所定義。

「雜環基氧基」係指雜環基-O-，其中雜環基如上文所定義。

「環烷基硫基」係指環烷基-S-，其中環烷基如上文所定義。

「雜環基硫基」係指雜環基-S-，其中雜環基如上文所定義。

「鹵素」係指氟、氯、溴或碘原子。

「胺基」係指-NH ₂基團。

「氰基」係指-CN基團。

「硝基」係指-NO ₂基團。

「側氧基」係指=O基團。

「羧基」係指-C(O)OH基團。

「羧酸酯」係指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-基團，其中烷基及環烷基如上文所定義。

本發明之化合物可以特定立體異構體形式存在。術語「立體異構體」係指具有相同結構但在空間中具有不同原子排列之異構體。其包括順及反(或 Z及 E)異構體、(-)-及(+)-異構體、( R)-及( S)-鏡像異構體、非鏡像異構體、( D)-及( L)-異構體、互變異構體、受阻異構體、構形異構體及其混合物(諸如外消旋體及非鏡像異構體之混合物)。本發明之化合物中之取代基可具有額外不對稱原子。所有此等立體異構體及其混合物均包括在本發明之範疇中。光學活性(-)-及(+)-異構體、( R)-及( S)-鏡像異構體、及( D)-及( L)-異構體可藉由對掌性合成、對掌性反應劑或其他習知技術來製備。本發明之化合物之異構體可藉由不對稱合成或對掌性添加劑來製備，或當分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)時，與適合的光學活性酸或鹼形成非鏡像異構體的鹽，且隨後藉由此項技術中已知之習用方法進行非鏡像異構體離析，獲得純異構體。另外，鏡像異構體與非鏡像異構體之分離通常藉由層析完成。

在本發明中所描述之化合物之化學結構中，鍵「

」表示非特定構形，即，若化學結構中存在對掌性異構體，則鍵「

」可為「

」或「

」或含有「

」或「

」構形兩者。本發明化合物可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式均包括於本發明之範疇內。術語「互變異構體」或「互變異構體形式」係指平衡存在且易於自一種異構體轉換成另一種異構體之結構性異構體。其包括所有可能的互變異構體，亦即，呈一種異構體之形式或呈互變異構體之混合物的任意比例的形式。非限制性實例包括酮烯醇、亞胺烯胺、內醯胺內醯亞胺等。內醯胺內醯亞胺平衡之實例如下：

。

例如吡唑基，應理解為包括以下兩種結構中之任一者或兩種互變異構體之混合物：

。

所有互變異構形式在本發明之範疇內，且化合物之名稱不排除任何互變異構體。

「視情況(Optional/optionally)」意謂隨後所描述之事件或情形可發生但不必需發生，且描述包括其中事件或情形可能發生或可能不發生之情況。舉例而言，「雜環基視情況經烷基取代」意謂烷基可存在但不必需存在，且描述包括雜環基經烷基取代及雜環基未經烷基取代之情況。

「經取代」係指基團中之一或多個氫原子，較佳1至5個，更佳1至3個氫原子，獨立地經相應數目個取代基取代。熟習此項技術者能夠藉由實驗或理論而不付出過多努力便能確定取代是否為可能或不可能的。舉例而言，具有游離氫之胺基或羥基與具有不飽和鍵(諸如烯烴)之碳原子的組合可為不穩定的。

「醫藥組合物」係指本發明中所描述之化合物或其生理上/醫藥學上可接受之鹽或前藥中之一或多者與諸如生理上/醫藥學上可接受之載劑及賦形劑之其他化學組分的混合物。醫藥組合物之目的為促進向生物體投與化合物，其有利於活性成分之吸收且因此顯示生物活性。

「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物之鹽，此類鹽在用於哺乳動物中時為安全及有效的且具有對應生物活性。

可在化合物之最終分離及純化期間製備鹽，或藉由使適合的基團與適合的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成醫藥學上可接受之鹽的鹼包括無機鹼，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化銨；有機氫氧化銨，諸如氫氧化四甲銨或氫氧化四乙銨，以及有機鹼，諸如多種有機胺，包括但不限於甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、 N , N-二甲基苯胺、 N-甲基哌啶及 N-甲基嗎啉。

通常用於形成醫藥學上可接受之鹽的酸包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氫；以及有機酸，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、雙酒石酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸，及相關無機酸及有機酸。

「前藥」係指可在生理學條件下活體內轉型，諸如經由在血液中水解，以產生活性母化合物之化合物。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內，滿足合理益處/風險比之適用於與患者之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且對其預期用途有效的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文中所用，術語「治療有效量」係指各活性組分之總量，其足以展示有意義之患者益處，例如病毒負荷持續減小。當應用於單獨投與之個別活性成分時，該術語僅指該成分。當應用於組合時，該術語係指無論連續或同時以組合方式投與皆產生治療效果的活性成分之組合量。

術語「治療(treat/treating/treatment)」或其類似術語係指：(i)抑制疾病、病症或病狀，亦即遏制其發展；及(ii)減輕疾病、病症或病狀，亦即，促使疾病、病症及/或病狀消退。另外，本發明之化合物可用於其預防性作用，以預防疾病、病症或病狀出現在可能易患該疾病、病症及/或病狀，但尚未診斷患有其之個體中。

如本文所用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個參考物，且反之亦然。

如本文所用，術語「個體」或「患者」係指人類或哺乳動物，包括但不限於犬、貓、馬、牛、猴或其類似物。

在術語「約」應用於參數，諸如pH、濃度、溫度或類似參數時，其表明該參數可變化±10%，且有時更佳在±5%內。如熟習此項技術者應理解，當參數並非關鍵時，通常僅出於說明之目的而非限制性地給出數值。

本發明之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子中含有非天然比例之原子同位素。非天然比例之同位素可定義為介於在自然界中所發現之量至由100%所討論的原子組成之量的範圍內。舉例而言，化合物可併有放射性同位素，諸如例如：氚( ³H)、碘-125 ( ¹²⁵I)或碳-14 ( ¹⁴C)；或非放射性同位素，諸如氘(D)或碳-13 ( ¹³C)。該等同位素變體可為本申請案內之彼等其他說明提供額外用途。舉例而言，本發明之化合物之同位素變體可具有額外用途，包括但不限於作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/輻射毒性治療劑。

本發明之化合物，未明確指定為特定同位素之任何原子意指該原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置經明確指定為「H」或「氫」時，根據其天然豐度同位素組成，應理解該位置具有氫。類似地，除非另外說明，否則當位置經明確指定為「D」或「氘」時，應將該位置理解為具有比氘之天然豐度(其為0.015%)大至少3000倍之豐度的氘(即，併入至少45%之氘)。實例化合物具有之氘豐度係比氘之天然豐度大至少1000倍(即，併入至少15%之氘)、比氘之天然豐度大至少2000倍(即，併入至少30%之氘)、比氘之天然豐度大至少3000倍(即，併入至少45%之氘)、比氘之天然豐度大至少3340倍(即，併入至少50.1%之氘)、比氘之天然豐度大至少3500倍(即，併入至少52.5%之氘)、比氘之天然豐度大至少4000倍(即，併入至少60%之氘)、比氘之天然豐度大至少4500倍(即，併入至少67.5%之氘)、比氘之天然豐度大至少5000倍(即，併入至少75%之氘)、比氘之天然豐度大至少5,500倍(即，併入至少82.5%之氘)、比氘之天然豐度大至少6000倍(即，併入至少90%之氘)、比氘之天然豐度大至少6333.3倍(即，併入至少95%之氘)、比氘之天然豐度大至少6466.7倍(即，併入至少97%之氘)、比氘之天然豐度大至少6600倍(即，併入至少99%之氘)、比氘之天然豐度大至少6633.3倍(即，併入至少99.5 %之氘)或更高之氘豐度。 合成方法

本申請案中所揭示之化合物係或可根據以下合成方案製備： 方案1

一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的製備方法，其包含以下步驟：

在酸性條件下，移除式(IA)化合物或其鹽之R ^t，得到式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ²係氫； X ¹係-L-R ⁰，其中R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且 L、R ¹、R ^2a、R ^2b、R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6d、n及m各自如式(I)中所定義。 方案2

一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的製備方法，其包含以下步驟：

在酸性條件下，移除式(IIA)化合物或其鹽之R ^t，得到式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ²係氫； X ¹係-L-R ⁰，其中R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且 L、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(II)中所定義。 方案3

一種式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的製備方法，其包含以下步驟：

在酸性條件下，移除式(II-1A)化合物或其鹽之R ^t，得到式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ²係氫； X ¹係-L-R ⁰，其中R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且 L、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(II-1)中所定義。 方案4

一種式(III)化合物或醫藥學上可接受之鹽的製備方法，其包含以下步驟：

在酸性條件下，移除式(IIIA)化合物或其鹽之Rt，得到式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ¹係-L-R ⁰，其中R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且 L、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(III)中所定義。 方案5

一種式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的製備方法，其包含以下步驟：

在酸性條件下，移除式(III-1A)化合物或其鹽之Rt，得到式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^t係烷基；較佳地，R ^t係C _{1 - 6}烷基； X ¹係-L-R ⁰，其中R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且 L、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(III-1)中所定義。 方案6

一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

在鹼性條件下，使式(IB)化合物或其鹽與R ⁰-L-R ^w化合物反應，得到式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^w係鹵素；較佳地，R ^w係Cl； X ¹係-L-R ⁰； X ²係氫或-L-R ⁰；且 R ⁰、L、R ¹、R ^2a、R ^2b、R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6d、n及m各自如式(I)中所定義。 方案7

一種製備式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

在鹼性條件下，使式(IIB)化合物或其鹽與R ⁰-L-R ^w化合物反應，得到式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^w係鹵素；較佳地，R ^w係Cl； X ¹係-L-R ⁰； X ²係氫或-L-R ⁰；且 R ⁰、L、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(II)中所定義。 方案8

一種製備式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

在鹼性條件下，使式(II-1B)化合物或其鹽與R ⁰-L-R ^w化合物反應，得到式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^w係鹵素；較佳地，R ^w係Cl； X ¹係-L-R ⁰； X ²係氫或-L-R ⁰；且 R ⁰、L、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(II-1)中所定義。 方案9

一種製備式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

在鹼性條件下，使式(IIIB)化合物或其鹽與R ⁰-L-R ^w化合物反應，得到式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^w係鹵素；較佳地，R ^w係Cl； X ¹係-L-R ⁰；且 R ⁰、L、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(III)中所定義。 方案10

一種製備式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

在鹼性條件下，使式(III-1B)化合物或其鹽與R ⁰-L-R ^w化合物反應，得到式(III-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^w係鹵素；較佳地，R ^w係Cl； X ¹係-L-R ⁰；且 R ⁰、L、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如上文式(III-1)中所定義。

在上述合成方案中提供酸性條件之反應劑包括但不限於乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、單水合對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、氫氯酸及硝酸，較佳乙酸或三氟乙酸。

在上述合成方案中提供鹼性條件之反應劑包括有機鹼及無機鹼。有機鹼包括但不限於三乙胺、吡啶、 N , N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀；無機鹼包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀；較佳氫氧化鈉。

反應較佳在一或多種溶劑中進行，其包括但不限於乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、丁醇、二甲醚、乙腈、石油醚、正己烷、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲亞碸、1,4-二㗁烷、水、 N , N-二甲基甲醯胺、 N , N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。 實例

以下實例用來闡明本發明，但該等實例不應視為限制本發明之範疇。若實驗方法之特定條件在本發明之實例中未指定，則其一般與習知條件或原材料及產品製造商之所建議條件一致。不指定特定來源之反應劑為可商購的、習知試劑。

各化合物之結構藉由核磁共振(NMR)及/或質譜分析(MS)識別。NMR化學位移(δ)以10 ^{- 6}(ppm)給出。NMR藉由Bruker AVANCE-300、AVANCE-400或AVANCE-500機器測定。溶劑為氘化二甲亞碸(DMSO- d ₆ )、氘化三氯甲烷(CDCl ₃)及氘化甲醇(CD ₃OD)。

高效液相層析(HPLC)在Agilent 1200DAD高壓液相層析光譜儀(Sunfire C18 150×4.6 mm層析管柱)、Waters 2695-2996高壓液相層析光譜儀(Gimini C18 150×4.6 mm層析管柱)或配備有Xbridge C18 (5μm 150×4.6mm)管柱之Shimadzu UFLC上測定。

對掌性高效液相層析(HPLC)在LC-10A vp (Shimadzu)或SFC-分析型(Berger Instruments Inc.)或Waters-UPC²儀器上測定。

MS藉由SHIMADZU (ESI)液相層析-質譜儀(製造商：Shimadzu，型號：LC-20AD, LCMS-2020)、配備有ACQUITY UPLC ® BEH (2.1*50mm 1.7μm)管柱之Waters UPLC-QDa或配備有Xbridge C18 (5μm 50×4.6mm)管柱之Agilent Agilent6120來測定。

薄層層析中所使用之薄層矽膠板為Yantai Huanghai HSGF254或Qingdao GF254矽膠板。TLC中所使用之板之維度為0.15 mm至0.2 mm，且供產品純化用之薄層層析中所使用之板的維度為0.4 mm至0.5 mm。

管柱層析法一般使用Yantai Huanghai 200至300目之矽膠作為載劑。

本發明之已知起始物質可藉由先前技術中之習知合成方法來製備或可購自ABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、Dari chemical Company、Fisher Scientific或Combi-Blocks等。

除非在實例中另外說明，否則將以下反應物置放於氬氣氛圍或氮氣氛圍下。

術語「氬氣氛圍」或「氮氣氛圍」意謂反應燒瓶裝配有氣囊，該氣囊具有1 L氬氣或氮氣。

除非實例中另外說明，否則以下反應中所使用之溶液指代水溶液。

除非實例中另外說明，否則以下反應之反應溫度為室溫。

除非另外說明，否則反應中之反應溫度係指室溫，且該室溫之範圍為20℃至30℃。

藉由LC-MS或薄層層析(TLC)來監測反應過程，且顯影溶劑系統包括：A：二氯甲烷及甲醇，B：己烷及乙酸乙酯。根據化合物之極性來調節溶劑之體積之比率。用於藉由管柱層析、薄層層析及閃式層析(Combi Flash)快速製備儀來純化化合物之溶離系統包括：A：二氯甲烷及甲醇，B：己烷及乙酸乙酯。可根據化合物之極性來調節溶劑之體積之比率，且有時可添加少量諸如氨水之鹼性反應劑或諸如乙酸之酸性反應劑。

藉由Shimadzu (LC-20AD, SPD20A)製備型HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 μM C18 21.2×100mm管柱)、配備有Sunfire Pre C18 (10 μm 19×250mm)管柱之Waters 2767或配備有Xbridge Pre C18 (10 μm 19×250mm)管柱之Waters 2767-QDa儀器，利用具有諸如HCOOH、TFA、NH ₄HCO ₃之視情況選用之添加劑的水/MeOH或水/CH ₃CN溶離系統來純化最終化合物。

在來自Teledyne ISCO或Agela Technologies之系統上執行閃式層析。

以下縮寫用於本申請案： DIPEA為 N , N-二異丙基乙胺， HATU為1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽 DCM為二氯甲烷， DMF為 N , N-二甲基甲醯胺， DMSO為二甲亞碸， EtOAc為乙酸乙酯， TBAI為碘化四丁銨， TFA為三氟乙酸， Prep HPLC為製備型高效液相層析， NMR為質子核磁共振， MS為質譜，其中(+)係指一般賦予M+1 (或M+H)吸收之正模式，其中M=分子量。 實驗程序 中間物 1 ( Int - 1 )( S)-3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸 中間物 1 ( Int - 1 )

步驟 14-環丙基-4-側氧基丁酸三級丁酯 Int - 1 - 2

使LDA (15.28 g，142.66 mmol，71.43 mL)於THF (50 mL)中之溶液冷卻至-78℃，隨後逐滴添加環丙基甲基酮 Int - 1 - 1(10 g，118.88 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。將所得溶液升溫至20℃且攪拌30分鐘。隨後將反應混合物再次冷卻至-78℃，且緩慢添加含2-溴乙酸三級丁酯(23.19 g，118.88 mmol)之THF (10 mL)。反應物在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，用飽和NH ₄Cl (50 mL，水溶液)淬滅反應物，用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物，有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗標題化合物 Int - 1 - 2(22 g，110.97 mmol，93.34%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ 2.83 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H)。 步驟 2(±)-3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯 Int - 1 - 3

將 Int - 1 - 2(8.2 g，41.36 mmol)、碳酸銨(33.78 g，351.56 mmol)、氰化鈉(5.07 g，103.40 mmol)、EtOH (50 mL)及水(50 mL)之混合物密封且加熱至80℃，保持18小時。將反應混合物冷卻且倒入EtOAc (100 mL)及水(100 mL)之混合物中，分離各層且用EtOAc (100 mL × 3)萃取水層。有機溶液經合併且用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷＝ 1/2)純化殘餘物，得到標題化合物 Int - 1 - 3(5.7 g，21.24 mmol，51.36%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.61 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.29-2.08 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.09-1.02 (m, 1H), 0.47-0.26 (m, 3H), 0.11-0.04 (m, 1H)。 步驟 3 及步驟 4( S)-3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸 Int - 1

在室溫下攪拌 Int - 1 - 3(7.2 g，26.83 mmol)於HCl/二㗁烷(4M，50 mL)中之溶液4小時且濃縮。將所得固體在MeCN (30 mL)中濕磨1小時且過濾，得到呈白色固體狀之純外消旋目標物 Int - 1 - 4。藉由SFC (使用對掌性管柱CHIRALPAK AD-H 10 μm  2.5*25 cm；流動速率/偵測：70 g/min；偵測器波長：214 nm；移動相A：超臨界CO ₂；移動相B：甲醇)對掌性分離固體，得到標題化合物 Int - 1(2 g，9.42 mmol，35.12%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 12.20 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.32-2.09 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 1H), 0.48-0.27 (m, 3H), 0.12-0.05 (m, 1H)。 對掌性HPLC：98.04% ee，Rt: 2.918 min。 LCMS: MS m/z (ESI):213.1 [M+1]。 實例 1( S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮 1

步驟1 5-胺基-2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸 1b

向3-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸 1a(1 g，4.87 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NBS (870 mg，4.89 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，將所得混合物倒入冰水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機相用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄(s)乾燥且過濾。濃縮濾液，獲得粗 1b(1 g，3.52 mmol，72.22%產率)。 步驟2 5-胺基-2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 1c

向 1b(1 g，3.52 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中逐滴添加H ₂SO ₄(18 M，0.7 mL)。在75℃下攪拌混合物隔夜之後，將混合物冷卻至室溫且倒入冰水(20 mL)中，用EtOAc (50 mL)萃取混合物。有機部分經Na ₂SO ₄(s)乾燥且過濾。濃縮濾液，獲得粗 1c(1 g，3.36 mmol，95.29%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 7.57 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.11 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H)。 步驟3 5-胺基-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 1d

向 1c(1 g，3.36 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Pd(PPh ₃) ₄(430 mg，372.11 μmol)、K ₃PO ₄(2.2 g，10.36 mmol)及甲基

酸(methyl boronic acid)(1 g，16.71 mmol)。在N ₂氛圍下在130℃下攪拌混合物隔夜之後，將混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析管柱純化殘餘物，獲得 1d(500 mg，2.14 mmol，63.91%產率)。 LCMS: MS m/z (ESI):234.1 [M+H] ⁺。 步驟4 5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 1e

將濃HCl (2 mL)添加至 1d(2.0 g，8.58 mmol)於丙酮(20 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物20分鐘。將混合物冷卻至-5至0℃，逐滴添加NaNO ₂(600 mg，8.70 mmol)於H ₂O (2.5 mL)中之溶液且在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。在0℃下逐份添加CuCl (849.11 mg，8.58 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。反應完成後，將混合物倒入1N HCl (50 mL)中且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得 1e(1.3 g，5.15 mmol，60.00%產率)。 步驟5 2-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 1f

向 1e(1.3 g，5.15 mmol)於CCl ₄(20 mL)中之溶液中添加NBS (1.10 g，6.18 mmol)及AIBN (25.35 mg，154.38 μmol)，將混合物加熱至70℃並攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且過濾，用CCl ₄洗滌濾餅，在真空中濃縮濾液，得到粗 1f(1.9 g，5.73 mmol，111.37%產率)。 步驟6 6-氯-5-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 1g

向 1f(1.9 g，5.73 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NH ₃/MeOH (20 mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物在真空中濃縮。藉由管柱層析(己烷: EtOAc＝1:1)純化殘餘物，獲得 1g(920 mg，3.91 mmol，68.14%產率)。 LCMS: MS m/z (ESI):236.0 [M+H] ⁺。 步驟7 5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉 1h

向 1g(570 mg，2.42 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加BH ₃/THF (167.36 mg，12.10 mmol，15 mL)且在60℃下攪拌混合物隔夜。將反應物冷卻至室溫且用甲醇淬滅。用1M HCl將混合物調節至pH 1至2。隨後將混合物加熱至45℃且攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，用1 M NaOH將混合物調節至pH 7至8。添加水且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH＝10:1)純化殘餘物，得到 1h(10 mg，45.13 μmol，1.87%產率)。 ¹ HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.16 (br, 2H), 4.14 (br, 2H)。 LCMS: MS m/z (ESI):222.1 [M+H] ⁺。 步驟8 ( S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮 1

向 1h(10 mg，45.12 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加TEA (50 μL)、 Int - 1(10 mg，47.12 μmol)及HATU (17.16 mg，45.12 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加水，用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC純化粗產物，得到化合物 1(5 mg，12.03 μmol，26.65%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 10.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H),  4.85 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 2.46-2.22 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.49-0.31 (m, 3H), 0.15-0.08 (m, 1H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO- d ₆): δ -60.86。 LCMS: MS m/z (ESI):416.4 [M+H] ⁺。 實例 2(5 S)-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d ₂ )-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮 2 ( 非鏡像異構體之混合物 )

步驟1 5-胺基-4-(三氟甲基)-2-乙烯基-苯甲酸甲酯 2b

向 1c(5.45 g，18.29 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(2.45 g，18.29 mmol)於二㗁烷(50 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(1.34 g，1.83 mmol)及K ₂CO ₃(6.35 g，45.71 mmol)。將所得混合物抽成真空且再填充N ₂3次。將所得混合物在80℃下攪拌16小時。用EtOAc (100 mL)稀釋混合物，合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，獲得標題化合物 2b(3.56 g，14.52 mmol，79.40%產率)。 LCMS: MS m/z (ESI):246.1 [M+H] ⁺。 步驟2 5-胺基-2-乙基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 2c

向 2b(3.56 g，14.52 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.55 g，1.45 mmol，285.48 μL，10%純度)。將所得混合物抽成真空且再填充H ₂。在室溫下攪拌所得混合物16小時且LCMS指示反應完成。過濾混合物且用MeOH洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，獲得標題化合物 2c(3.45 g，13.96 mmol，96.12%產率)。 LCMS: MS m/z (ESI):248.1 [M+H] ⁺。 步驟3 5-氯-2-乙基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 2d

向 2c(3.36 g，13.59 mmol)於丙酮(34 mL)中之溶液中添加HCl (3.36 mL)。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘。將混合物冷卻至0℃之後，添加NaNO ₂(1.88 g，27.18 mmol)於水(5 mL)中之溶液。隨後在0℃下以小份添加CuCl (1.48 g，14.95 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。將混合物倒入1 M HCl (60 mL)中，用EtOAc (100 mL×3)萃取水相，合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc＝50/1溶離)純化殘餘物，獲得標題化合物 2d(2.23 g，8.36 mmol，61.53%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92 (q, 2H), 1.17 (t, 3H)。 步驟4 (±)-2-(1-溴乙基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 2e

向 2d(2.23 g，8.36 mmol)於CCl ₄(35 mL)中之溶液中添加AIBN (412.00 mg，2.51 mmol)及NBS (1.64 g，9.20 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌16小時。過濾混合物。用DCM洗滌固體且真空濃縮濾液，獲得粗標題化合物 2e(2.5 g，7.24 mmol，86.51%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.08 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.05 (d, 3H)。 步驟5 (±)-6-氯-3-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 2f

向 2e(2.5 g，7.24 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NH ₃/MeOH (7 M，30 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。藉由Prep-HPLC純化混合物，獲得標題化合物 2f(1.18 g，4.73 mmol，65.34%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 9.11 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.71 (q, 1H), 1.42 (d, 3H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO- d ₆): δ -60.99。 LCMS: MS m/z (ESI):250.0 [M+H] ⁺。 步驟6 (±)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-3,3- d ₂ 2g

向6-氯-3-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 2f(800 mg，3.20 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加BD ₃(1M於THF中，64 mL，64 mmol)。添加之後，在60℃下(在密封管中)攪拌反應物持續10小時。用MeOH (10 mL)，隨後HCl (6 M，20 mL)淬滅反應物。隨後在80℃下攪拌反應物8小時。添加2 N NaOH以將pH調節至7且用EtOAc萃取，合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由用5% MeOH/DCM溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，得到用於下一步驟之所需產物 2g。 LCMS: MS m/z (ESI):238.1 [M+H] ⁺。 步驟7 (5 S)-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d ₂ )-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮 2 ( 非鏡像異構體之混合物 )

向( S)-3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸 Int - 1(680 mg，3.2 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加EDCI (920 mg，4.8 mmol)及HATU (1.83 g，4.8 mmol)。攪拌10分鐘之後，添加自前一步驟收集的異吲哚啉 2g。在環境溫度下攪拌反應物3小時。LCMS顯示反應完成。在逆相HPLC上直接純化該反應物，得到所需產物 2(1.10 g，歷經兩個步驟79.6%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃OD,) : 7.76 (s, 1 H), 7.63-7.60 (m, 1 H), 5.57-5.53 (m, 1 H), 2.59-2.40 (m, 2 H), 2.28-2.19 (m, 2 H), 1.56-1.50 (m, 3 H), 1.28-1.21 (m, 1 H), 0.62-0.58 (m, 1 H), 0.49-0.41 (m, 3 H)。 LCMS: MS m/z (ESI):432 [M+H] ⁺。 實例 2 - 1 及實例 2 - 2( S)-5-(3-(( R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d ₂ )-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮 2 - 1( S)-5-(3-(( S)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d ₂ )-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮 2 - 2

藉由SFC分離 2(1.10 g)，得到兩種非鏡像異構體 2 - 1(325 mg，產率29.5%)及 2 - 2(415 mg，產率37.7%)。 化合物 2 - 1： ¹ H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.63 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 5.30 - 5.16 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.99 (dq, 2H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.43 (dd, 3H), 1.11 (td, 1H), 0.49 - 0.30 (m, 3H)。 LCMS: MS m/z (ESI):432.3 [M+H] ⁺。 對掌性 HPLC(1% DEA於EtOH/己烷 60/40中，1.0 mL/min，35℃，CHIRALPAK IG，150*4.6mm，5μm)：Rt: 4.594 min, de:100%。 化合物 2-2 ： ¹ H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.53 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.44 (dd, 3H), 1.11 (td, 1H), 0.50 - 0.29 (m, 3H)。 LCMS: MS m/z (ESI):432.3 [M+H] ⁺。 對掌性 HPLC(1% DEA於EtOH/己烷 60/40中，1.0 mL/min，35℃，CHIRALPAK IG，150*4.6mm，5μm)：Rt: 10.931 min, de:100%。 實例 3特戊酸( S)-(4-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲酯 3

在0℃下向( S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮 1(66 mg，0.16 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加1 NNaOH水溶液(0.3 mL)。在此溫度下攪拌10分鐘後，添加特戊酸氯甲酯(48 mg，0.32 mmol)。將反應物緩慢升溫至環境溫度且攪拌12小時。將反應物直接施加至使用10%-60% CH ₃CN/H ₂O作為溶離劑之逆相製備型HPLC上，得到所需產物 3(75 mg，88.6%產率)。 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) : δ 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 4.90-4.49 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 1.32-1.30 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 0.64-0.60 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 2H), 0.35-0.32 (m, 1H)。 LCMS: m/z (ESI): 530.1 [M+H] ⁺。 實例 4特戊酸(( S)-4-(3-(( R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d ₂ )-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲酯 4

在0℃下向化合物 2 - 1(120 mg，0.28 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加1N NaOH水溶液(0.6 mL)。在攪拌10分鐘後，添加特戊酸氯甲酯(168 mg，1.12 mmol)。將反應物緩慢升溫至環境溫度且攪拌12小時。在使用10%-60% CH ₃CN/H ₂O作為溶離劑之逆相prep-HPLC上純化反應物，得到所需產物 4(40 mg，26.2%產率)。 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) : δ 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.50 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 2.48-2.13 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.30 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.32 (m, 1H)。 LCMS: m/z (ESI): 546.1 [M+H] ⁺。 實例 5磷酸二氫( S)-(4-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲酯 5

步驟1 ( S)-((4-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲基)磷酸二-三級丁酯 5a

向 1(166 mg，0.40 mmol)於THF (1 mL)中之懸浮溶液中添加0.2N NaOH水溶液(2.0 mL)。反應混合物變清澈，且在室溫下攪拌10分鐘。真空移除溶劑。隨後添加DMF (2 mL)及K ₂CO ₃(94 mg，0.68 mmol)，接著添加(氯甲基)磷酸二-三級丁酯(0.14 mL，0.54 mmol)。在45℃下攪拌反應混合物16小時。LC-MS顯示約70%轉化。添加EtOAc (100 mL)，且藉由鹽水(40 mL)洗滌有機相。有機溶劑經無水Na ₂SO ₄乾燥且藉由用己烷/EtOAc溶離之矽膠層析純化，得到直接用於下一步驟中之粗產物 5a。 LCMS: m/z (ESI): 638.2 [M+H] ⁺。 步驟2 磷酸二氫( S)-(4-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲酯 5

向粗化合物 5a(0.40 mmol來自前一步驟)添加AcOH/H ₂O之混合物(0.60/0.15 mL)。在60℃下加熱混合物持續1.5小時。隨後在0℃下藉由2N Na ₂CO ₃水溶液將反應混合物小心中和至pH = 7.0。藉由使用含0.5% NH ₄HCO ₃之10%-30% CH ₃CN及H ₂O作為溶離劑之製備型HPLC純化所得混合物，凍乾後得到所需產物 5(53 mg，歷經2個步驟25.2%產率)。 ¹ H NMR ( 400 MHz ， 甲醇 - d ₄ ) ：δ 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.28 - 2.04 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 1H), 0.48 (dt, 1H), 0.39 - 0.16 (m, 3H)。 ³¹ P NMR (400 MHz, CD ₃OD) : δ -0.50。 ¹⁹ F NMR ( 376.5 MHz, CD ₃OD) : δ -63.6。 LCMS: m/z (ESI): 526.1 [M+H] ⁺。 實例 6磷酸二氫(( S)-4-(3-(( R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d ₂ )-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲酯 6

步驟1 ( S)-5-(3-(( R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d ₂ )-3-側氧基丙基)-5-環丙基-3-((甲硫基)甲基)咪唑啶-2,4-二酮 6a

在0℃下向化合物 2 - 1(500 mg，1.02 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液中添加NaOH (82 mg，2.04 mmol)及TBAI (754 mg，2.04 mmol)。添加之後，將其升溫至環境溫度且攪拌30分鐘。隨後添加(氯甲基)(甲基)硫烷(394 mg，4.08 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物持續一小時，且用水及乙酸乙酯(40 + 120 mL)處理。收集有機層，且藉由用75% EtOAc/CH ₂Cl ₂溶離之矽膠層析純化，得到所需產物 6a(250 mg，71.0%產率)。 LCMS: m/z (ESI): 492.1 [M+H] ⁺。 步驟2 ( S)-5-(3-(( R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d ₂ )-3-側氧基丙基)-3-(氯甲基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮 6b

向 6a(250 mg，0.51 mmol)於CH ₂Cl ₂(20 mL)中之溶液中添加鹽酸三乙胺(210 mg，1.53 mmol)，隨後添加硫醯氯(於CH ₂Cl ₂中1N，0.77 mL，0.77 mmol)。添加之後，在環境溫度下攪拌反應物2小時。LC-MS展示反應完成。真空移除溶劑且將所得粗混合物 6b直接用於下一步驟中。 LCMS: m/z (ESI): 480.1 [M+H] ⁺。 步驟3 ((( S)-4-(3-(( R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d ₂ )-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲基)磷酸二-三級丁酯 6c

向 6b(0.51 mmol來自前一步驟)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加二-三級丁基磷酸鉀(228 mg，0.92 mmol)，隨後添加NaHCO ₃(10 mg，0.1 mmol)。添加之後，在75℃下攪拌反應物12小時。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應物，且藉由矽膠層析純化，用90% EtOAc/CH ₂Cl ₂溶離，得到所需產物 6c(301 mg，歷經2個步驟90%)。 ¹ H NMR (400MHz, CD ₃OD) : δ 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.30 (d, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.41-1.38 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 1H), 0.48-0.41 (m, 3H)。 LCMS: m/z (ESI): 654.1 [M+H] ⁺。 步驟4 磷酸二氫(( S)-4-(3-(( R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3- d ₂ )-3-側氧基丙基)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲酯 6

在環境溫度下攪拌 6c(255 mg，0.41 mmol)於CH ₃CN/水/TFA=2/2/1之混合物(50 mL)中之溶液持續16小時。LC-MS顯示反應完成。將其直接施加至使用含0.5% NH ₄HCO ₃之10%-30% CH ₃CN及H ₂O作為溶離劑之逆相製備型HPLC上，凍乾後得到所需產物 6(221 mg，99.5%產率)。 ¹ H NMR (400MHz, CD ₃OD) : δ 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.32-5.28 (m, 2H), 5.24-5.20 (m, 1H), 2.56-2.43 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.30-1.27 (m, 1H), 0.58-0.55 (m, 1H), 0.46-0.36 (m, 3H)。 ³¹ P NMR (400MHz, CD ₃OD) : δ -1.5。 ¹⁹ F NMR ( 376.5 MHz, CD ₃OD) : δ -63.6。 LCMS: m/z (ESI): 542.1 [M+H] ⁺。 生物分析

將參考以下測試實例來進一步描述本發明，但不應將該等實例視為限制本發明之範疇。 測試實例 1 ： ADAMTS - 4 或 ADAMTS - 5 活性之活體外螢光分析

FRET (螢光共振能量轉移)肽由重組ADAMTS-4或ADAMTS-5蛋白質裂解成兩個獨立片段，引起螢光信號增強，對該螢光信號進行定量。肽為自ANASPEC定製之5-FAM-TEGEARGSVILLK(5-TAMRA)K-NH2。ADAMTS-4重組蛋白(目錄號4307-AD)及ADAMTS-5重組蛋白(目錄號2198-AD)係購自R&D Systems。

製備含有50 mM HEPES pH 7.5、100 mM NaCl、5 mM CaCl ₂、0.1%CHAPS及5%甘油之分析緩衝液。將2.5 µL體積之含化合物的分析緩衝液分配至384孔盤，且添加2.5 µL ADAMTS-4或ADAMTS-5蛋白質(反應物中之最終濃度為10 nM)。在室溫下預培育化合物及蛋白質15分鐘。隨後，將5 µL受質添加至每一孔中。ADAMTS-4及ADAMTS-5之最終受質濃度分別為15 µM及8 µM。在37℃下培育3小時之後，在TECAN盤式讀取器(激勵，490 nm；發射，520 nm)上測定每一孔中之螢光信號。 資料分析：

將資料輸入GraphPad Prism中，且使用函數「log(抑制劑)對反應- -可變斜率(四個參數)」計算IC ₅₀值。(參見表1)。 表1.FRET-肽酶促分析中之例示性化合物的IC ₅₀值

實例編號	ADAMTS-4 (IC 50, nM)	ADAMTS-5 (IC 50, nM)
1	42	25
2-1	18	31
3	＞10000	＞10000
4	＞10000	＞10000
5	＞10000	＞10000
6	＞10000	＞10000

結論：本發明中之母化合物1及母化合物2-1對ADAMTS-4及ADAMTS-5之酶活性具有顯著抑制作用。其前藥分子3、4、5及6對ADAMTS-4及ADAMTS-5不具有任何酶活性。 測試實例 2 . ADAMTS - 5 活性之活體外 ELISA ( 酶聯免疫吸附分析 )

在此分析中，藉由蛋白質受質，聚集蛋白聚糖IGD蛋白質，來分析重組ADAMTS-5蛋白質(目錄號2198-AD，R&D Systems)之酶活性。聚集蛋白聚糖IGD蛋白質為將大腸桿菌( E . Coli)中所表現之人類聚集蛋白聚糖球形域1及2 (T331-G458)與C端His標籤(目錄號30411000，BIOTEZ)連接之多肽。使用來自BioTEZ之ELISA套組(目錄號30510111)偵測酶促產物ARGSVIL-肽。

製備含有50 mM HEPES pH 7.5、100 mM NaCl、5 mM CaCl ₂、0.1%CHAPS及5%甘油之分析緩衝液。在分析緩衝液中將重組ADAMTS-5蛋白質稀釋至0.3 nM。將10 µL緩衝液及10 µL化合物溶液轉移至96孔盤之每一孔中，且在室溫下培育15分鐘。利用分析緩衝液將受質聚集蛋白聚糖-IGD稀釋至100 nM且將20 µL添加至每一孔中。將該盤在37℃下培育45分鐘。培育之後，根據製造商說明書使用聚蛋白聚糖酶活性ELISA分析套組來量測新產生的抗原決定基ARGSVIL-肽。隨後，添加100 µL停止溶液，且在TECAN盤式讀取器上使用620 nM作為參考，在450 nM下讀取每一孔之吸光度。 資料分析：

使用S形4PL函數在GraphPad Prism中產生ELISA分析之標準曲線且根據該標準曲線計算對應肽濃度。使用函數「log (抑制劑)對反應--可變斜率(四個參數)」來計算IC ₅₀值。(參見表2)。 表2.來自聚集蛋白聚糖-IGD酶分析之例示性化合物的IC ₅₀值

實例編號	ADAMTS-5 (IC 50, nM)
1	92
2-1	13

結論：本發明之母化合物1及母化合物2-1對ADAMTS-5之酶活性具有顯著抑制作用。 測試實例 3 . 本發明中化合物之 Fassif 溶解度測試3.1製備參考溶液

稱量適量的待測試化合物且將其溶解於DMSO中，得到10 mM儲備溶液。精確量測10 μL儲備溶液及990 μL有機溶劑(DMSO:乙腈:乙醇= 1:1:1 (v/v/v)之混合物)至2 mL小瓶中且充分混合。此100 μM清澈樣品溶液用作參考溶液。 3.2製備測試化合物Fassif溶液

將1 mg測試樣品溶解於900 μL FaSSIF溶液中且劇烈混合。平行製備兩份此類溶液且在37℃水浴中震盪24小時。隨後在4000 rpm下使溶液離心30分鐘，且將清液層轉移至HPLC用於分析。 3.3.資料處理

溶解度(μM)=樣品峰面積/參考峰面積*參考濃度(μM)*樣品溶液稀釋因數。採用兩次量測之平均值作為最終溶解度。(參見表3)。 表3.本發明中化合物之溶解度分析

實例	溶解度 (µM ) (Fassif)
1	64
2-1	22.2
3	194
4	156
5	1884.8
6	2008.3

結論：前藥分子3、4、5及6在與其母化合物1及母化合物2-1相比時分別具有提高的Fassif溶解度。 測試實例 4 . 藥物動力學分析 儀器API4000三重四極桿串聯質譜儀，Applied Biosystems，美國； Shimadzu LC-30AD超高效液相層析系統，Shimadzu，日本。 層析條件： 管柱：Welch Xtimate C18 1.8μm 30×2.1mm 移動相A：0.5%甲酸、5 mM乙酸銨於水中(梯度溶離) 移動相B：0.5%甲酸5mM乙酸銨於95%乙腈/水溶液中(梯度溶離) 管柱溫度：35℃ 測試樣品之製備

將25 μL血漿樣品與50 μL內標溶液(100 ng/mL)及200 μL CH ₃CN沈澱劑混合，使溶液渦動5分鐘，隨後離心持續10分鐘(4000 rpm)。取樣8 μL清液層用於LC/MS/MS分析。 過程

在史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)PK研究中，使各組動物(N = 4，2雄性及2雌性)禁食隔夜。胃內投與(ig)組藉由經口管飼接受藥物。在時間點0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0及24.0小時處自眼眶採集連續血液樣品(0.2 mL)置於二鉀乙二胺四乙酸(K2 EDTA)血液採集管中，隨後在4℃下(10,000 rpm)離心1分鐘，獲得血漿。對於靜脈內投與(iv)組，在時間點-5分鐘、5分鐘、15分鐘、0.5小時、1.0小時、2.0小時、4.0小時、8.0小時、11.0小時、24.0小時自眼眶採集連續血液樣品(0.2 mL)置於二鉀乙二胺四乙酸(K2 EDTA)血液採集管中。在1小時內分離血漿樣品且儲存在-20℃下直至藉由液相層析-串聯質譜法(LC/MS/MS)分析。自血液採集至離心之整個程序在冰條件下進行。在投與之後2小時，用食物餵食大鼠。 資料分析

藉由血漿濃度(藉由LC/MS/MS測定)對時間資料之非室體分析獲得藥物動力學參數。直接根據實驗觀測記錄峰濃度(C _max)及C _max之時間。使用線性及對數梯形求和之組合計算時間零至最後採樣時間之曲線下面積(AUC _{0 - t})。 結果

大鼠ig PK結果展示於表4中。 表4.實例2-1及前藥實例6之大鼠PK結果

	實例2-1，ig 80 mpk	實例6，ig 100 mpk (莫耳等於實例2-1，ig 80 mpk)
配方	5%DMSO+20%PEG400+70%  (10%TPGS+ 5%1%HPMCK100LV)
經偵測化合物	母體藥物 化合物2-1	前藥 實例6	母體藥物 化合物2-1
C max(ng/ml)	6294	3.24	22725
AUC 0-t(ng/ml*h)	79643	37.5	330444

結論：藉由在大鼠中經口給藥，前藥分子6可幾乎充分轉化成其母化合物2-1。在大鼠ig 100 mpk PK之研究中，在與相同劑量之實例2-1相比時，實例6觀測到高得多的母體藥物暴露。 縮寫 ：C _max：最大血清濃度； PEG400：聚乙二醇400； HPMC K100LV：羥丙基甲基纖維素(HPMC) K100LV； TPGS：D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。

前述實施例及實例僅提供以用於說明且並不意欲限制本發明之範疇。熟習此項技術者基於本發明將顯而易見對所揭示實施例之各種改變及修改，且可在不脫離本發明之精神及範疇的情況下進行此類改變及修改。所引用之所有文獻均以全文引用之方式併入本文中，而不承認其作為先前技術。

Claims (22)

1. 一種式(I)化合物，

   

   或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X ¹及X ²係相同或不同，且各自獨立地係氫或-L-R ⁰，其限制條件為X ¹及X ²兩者不皆為氫； L選自-(CQ ¹Q ²) _t-、-C(=O)O-、-C(=O)O(CQ ¹Q ²) _t-及-C(=O)S(CQ ¹Q ²) _t-； R ⁰選自-OP(=O)(OH) ₂、-OP(=O)(OH)-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)Q ³、-NQ ⁶C(=O)Q ³、-OC(=O)OQ ⁴、-NQ ⁶C(=O)OQ ⁴、-OP(=O)(OQ ⁴) ₂、-OQ ⁵、-NQ ⁶Q ⁷、-O-C(=O)(CQ ¹Q ²) _t-(Cy) _s-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)-NQ ⁶Q ⁷、-OC(=O)CH=CHC(=O)OH、-O-C(=O)-O-(CQ ¹Q ²) _t-OP(=O)(OH) ₂、-O-C(=O)-NH-(CQ ¹Q ²) _t-OP(=O)(OH) ₂、氫、雜環基及雜芳基； Cy係芳基或雜芳基，各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ¹及Q ²係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘及烷基，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ³選自氫、烷基、環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、氰基、-NQ ⁶Q ⁷、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ⁴及Q ⁵係相同或不同，且各自獨立地選自烷基、環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、-NQ ⁶Q ⁷、-OC(=O)Q ⁸、-OC(=O)OQ ⁸、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； Q ⁶及Q ⁷係相同或不同，且各自獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、氘烷基、羥基烷基、環烷基及雜環基； Q ⁸選自烷基、鹵代烷基及氘烷基； R ¹選自氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基及羥基烷基； R ^2a、R ^2b、R ^3a及R ^3b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； 或R ^2a、R ^2b、R ^3a及R ^3b中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R ^4a、R ^4b、R ^5a及R ^5b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、環烷基及雜環基； 或R ^4a、R ^4b、R ^5a及R ^5b中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R ^6a、R ^6b、R ^6c及R ^6d係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氘烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； n為1或2； m為1或2； t為1或2；且 s為0或1。
2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1；且m為1。
3. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^2a、R ^2b、R ^3a、R ^6c及R ^6d係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素及C _{1 - 6}烷基。
4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其為式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

   

   其中： X ¹、X ²、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如請求項1中所定義。
5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其為式(II-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

   

   其中： X ¹、X ²、R ¹、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如請求項1中所定義。
6. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹係3至6員環烷基。
7. 如請求項1至4或6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其為式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

   

   其中： X ¹、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a及R ^6b各自如請求項1中所定義。
8. 如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ²為氫或-L-R ⁰；L為-CQ ¹Q ²-；且R ⁰、Q ¹及Q ²如請求項1中所定義；較佳地，X ²為氫或-L-R ⁰；L為-CQ ¹Q ²-；R ⁰選自-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)Q ³及-OP(=O)(OH)-OP(=O)(OH) ₂；且Q ¹、Q ²及Q ³如請求項1中所定義。
9. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ¹為-L-R ⁰；L為-CQ ¹Q ²-；且R ⁰、Q ¹及Q ²如請求項1中所定義；較佳地，X ¹為-L-R ⁰；L為-CQ ¹Q ²-；R ⁰選自-OP(=O)(OH) ₂、-OC(=O)Q ³及-OP(=O)(OH)-OP(=O)(OH) ₂；且Q ¹、Q ²及Q ³如請求項1中所定義。
10. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q ¹及Q ²係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘及C _{1 - 6}烷基；且/或Q ³係C _{1 - 6}烷基。
11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^4a、R ^4b、R ^5a及R ^5b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘及C _{1 - 6}烷基。
12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^6a及R ^6b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基、羥基、C _{1 - 6}羥基烷基、氰基、胺基、硝基、3至6員環烷基及3至6員雜環基；較佳地，R ^6a及R ^6b各自係相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、C _{1 - 6}氘烷基、C _{1 - 6}烷基及C _{1 - 6}鹵代烷基。
13. 一種化合物，其係選自：

    

    

    

    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
14. 如請求項13之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：

    

    

    。
15. 一種式(IA)化合物，或其鹽：

    

    其中： R ^t係烷基，較佳係C _{1 - 6}烷基； X ²係氫；且 L、R ¹、R ^2a、R ^2b、R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6d、n及m各自如請求項1中所定義。
16. 如請求項15之化合物，或其鹽，其中該化合物係選自：

    

    。
17. 一種製備如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

    

    移除式(IA)化合物或其鹽之R ^t，得到該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^t係烷基，較佳係C _{1 - 6}烷基； X ²係氫； X ¹係-L-R ⁰，其中R ⁰係-OP(=O)(OH) ₂；且 L、R ¹、R ^2a、R ^2b、R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6d、m及n各自如請求項1中所定義。
18. 一種製備如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：

    

    使式(IB)化合物或其鹽與R ⁰-L-R ^w化合物反應，得到該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R ^w係鹵素，較佳係Cl； X ¹係-L-R ⁰； X ²係氫或-L-R ⁰；且 R ⁰、L、R ¹、R ^2a、R ^2b、R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6d、m及n各自如請求項1中所定義。
19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
20. 一種抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項19之醫藥組合物。
21. 一種預防或治療涉及軟骨降解及/或涉及干擾軟骨內穩態之發炎病狀或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項19之醫藥組合物。
22. 一種預防或治療關節炎之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項19之醫藥組合物；較佳地，其中該關節炎係選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節病及肥大性關節炎。