TW202233576A

TW202233576A - ３－甲基－鹵－吲哚衍生物之製造方法

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Publication number: TW202233576A
Application number: TW110140263A
Authority: TW
Inventors: 桜井夏樹; 阪本竜浩; 小倉友和
Original assignee: 日商第一三共股份有限公司
Priority date: 2020-10-30
Filing date: 2021-10-29
Publication date: 2022-09-01
Also published as: CN116368125A; EP4238961A1; WO2022092247A1; AU2021371592A1; US20230382856A1; JP7746121B2; EP4238961A4; JP2022074107A; CA3198468A1

Abstract

發現在3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物之製造中，使用路易士酸與氫化物還原劑的甲醯基的新穎的還原方法。而且，發現根據該方法，藉由前述衍生物的脫甲基化及/或脫鹵化被抑制，後處理變容易，或可高產量得到前述衍生物。

Description

３－甲基－鹵－吲哚衍生物之製造方法

本發明係關於3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物的新穎製造方法，尤其關於包含使用路易士酸及氫化物還原劑的甲醯基-鹵吲哚衍生物的新穎的還原方法之製造方法。

已知3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物，可用作為醫藥或者其製造原料，且可用於腫瘤的治療(專利文獻1)。

專利文獻1中，揭示種種之3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物及其製造方法。該文獻所揭示的3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物的製造方法，為例如使用3-甲醯基-4-溴-7-氟吲哚作為原料，使用氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉所致之還原反應，得到3-甲基吲哚衍生物者(專利文獻1，參考例E-14)。

但是，有該方法的產量為中等，又後處理時產生源自氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的樹脂等，而操作困難、及試藥高價等之問題。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1] WO2016/052697

[發明所欲解決之課題]

本發明為3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物之製造方法，且以提供包含甲醯基-鹵吲哚衍生物的新穎的還原方法的工業上有用的新穎製造方法為目的。 [用以解決課題之手段]

本發明者們為了達成前述目的，努力研究之結果，發現在3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物之製造中，藉由使用路易士酸與氫化物還原劑，將甲醯基還原，可以高產量得到前述衍生物、或、該衍生物的脫甲基化或者脫鹵化被抑制，後處理變得容易，進一步亦明白使用用該方法製造的中間體，可製造單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶多型，完成了本發明。

即，本發明關於下述(1)～(17)。 (1)一種式(II)：

[Ｘ表示鹵素原子。] 所示之化合物或其製藥上所容許之鹽之製造方法，其係包含使式(I)：

所示之化合物或其製藥上所容許之鹽，使用具有由Li離子、Mg離子、Ca離子、Sc離子、Bi離子、Ti離子、Fe離子、Cu離子、Ce離子、La離子、及Yb離子所選出的1種之金屬離子的路易士酸、以及氫化物還原劑，進行還原之步驟。 (2)如(1)記載之製造方法，其中Ｘ為溴原子。 (3)如(1)或(2)記載之製造方法，其中，路易士酸為包含由Mg離子、Sc離子、Bi離子、Ti離子、La離子、及Yb離子所選出的1種之金屬離子的路易士酸。 (4)如(1)或(2)記載之製造方法，其中，路易士酸為包含Ti離子的路易士酸。 (5)如(1)或(2)記載之製造方法，其中，路易士酸為Ti(OR) ₄。(R為C ₁-C ₄烷基)。 (6)如(1)～(5)的任1個記載之製造方法，其中，R為乙基、異丙基、或丁基。 (7)一種式(III)：

所示之化合物或其製藥上所容許之鹽之製造方法，其係包含將使用如(1)～(6)的任1個記載之製造方法所製造的式(II)所表示之化合物，使用鈀觸媒，與tert-丁基丙烯酸酯進行反應之步驟。 (8)一種式(V)：

所示之化合物之製造方法，其係將使用如(7)記載之製造方法所製造的式(III)所表示之化合物與式(IV)所表示之化合物縮合，

。 (9)一種式(VI)：

所示之化合物或其製藥上所容許之鹽之製造方法，其係將使用如(8)記載之製造方法所製造的式(V)所表示之化合物進行水解。 (10)一種式(VI)所表示之化合物之製造方法，其係使用以如(1)～(6)的任1個記載之製造方法所製造的式(II)所表示之化合物作為中間體。 (11)一種式(VI)所表示之化合物的tert-丁基胺鹽之製造方法，其係包含將使用如(9)或(10)記載之製造方法所製造的式(VI)所表示之化合物，使用tert-丁基胺使其氯化之步驟、以及在丙酮及2-丙醇之混合溶液中使其結晶化之步驟。 (12)一種tBA1型結晶，其係單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，且在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自5.81±0.2、10.31±0.2、11.09±0.2、11.54±0.2、15.56±0.2、16.19±0.2、19.24±0.2、23.16±0.2、25.80±0.2、及26.28±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰。 (13)一種tBA2型結晶，其係單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，且在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.23±0.2、6.35±0.2、9.51±0.2、12.64±0.2、15.79±0.2、16.67±0.2、18.99±0.2、20.62±0.2、25.42±0.2、28.06±0.2、及28.42±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰。 (14)一種P1型結晶，其係單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，且在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.15±0.2、14.92±0.2、15.55±0.2、18.70±0.2、20.40±0.2、23.20±0.2、25.13±0.2、26.13±0.2、27.86±0.2、及28.81±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰。 (15)一種P2型結晶，其係單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，且在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.04±0.2、9.08±0.2、18.23±0.2、24.38±0.2、24.66±0.2、及27.18±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰。 (16)一種P3型結晶，其係單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，且在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.10±0.2、6.23±0.2、9.39±0.2、12.55±0.2、15.71±0.2、18.15±0.2、18.91±0.2、25.32±0.2、27.10±0.2、及27.94±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰。 (17)一種醫藥組成物，其係含有如(12)記載之結晶～(16)記載之結晶作為有效成分。 [發明之效果]

根據本發明，可提供3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物之工業上有用的新穎製造方法。尤其，可提供包含藉由使用路易士酸及氫化物還原劑，抑制脫鹵化及/或脫甲基化，後處理容易之甲醯基的新穎的還原方法的高產量的製造方法。進一步使用該製造方法，可製造單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶多型。

[實施發明之最佳形態] (本發明之製造方法)

本發明關於下述製造方法。

一種式(II)：

[Ｘ表示鹵素原子] 所示之化合物或其製藥上所容許之鹽之製造方法，其係包含將式(I)：

所示之化合物或其製藥上所容許之鹽，使用路易士酸及氫化物還原劑進行還原之步驟。

而且，該方法如後述實施例所示，為包含甲醯基-鹵吲哚衍生物的新穎的還原方法的工業上有用的新穎製造方法(例如可高產量得到前述衍生物的製造方法、抑制前述衍生物的脫甲基化及/或脫鹵化，後處理變得容易的製造方法)。

本發明中，「路易士酸」係指含有金屬離子，且可接受電子對的物質。路易士酸所含有的金屬離子方面，例如Li離子、Mg離子、Ca離子、Al離子、Sc離子、In離子、Bi離子、B離子、Ti離子、Fe離子、Co離子、Cu離子、Zn離子、Ce離子、La離子、及Yb離子等。由容易以高產量得到式(II)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的觀點，較佳為Li離子、Mg離子、Ca離子、Sc離子、Bi離子、Ti離子、Fe離子、Cu離子、Ce離子、La離子、或Yb離子，更佳為Mg離子、Ca離子、Sc離子、Bi離子、Ti離子、Cu離子、La離子、或Yb離子，再佳為Mg離子、Sc離子、Bi離子、Ti離子、La離子、或Yb離子，尤佳為Ti離子。又，本發明中「高產量」係指後述實施例所示之HPLC面積比率較佳為75area%以上。

本發明中路易士酸所含有的金屬離子，例如Li ⁺、Mg ²⁺、Ca ²⁺、Al ³⁺、Sc ³⁺、In ³⁺、Bi ³⁺、B ³⁺、Ti ⁴⁺、Fe ²⁺、Fe ³⁺、Co ²⁺、Co ³⁺、Cu ⁺、Cu ²⁺、Zn ²⁺、Ce ³⁺、Ce ⁴⁺、La ³⁺、及Yb ³⁺等之具有各價數的金屬離子。各自的較佳價數為Li ⁺、Mg ²⁺、Ca ²⁺、Al ³⁺、Sc ³⁺、In ³⁺、Bi ³⁺、B ³⁺、Ti ⁴⁺、Fe ³⁺、Co ²⁺、Cu ⁺、Zn ²⁺、Ce ³⁺、La ³⁺、及Yb ³⁺。

含Li離子的路易士酸方面，例如LiCl、LiBr、LiI、及LiOTf等。含Mg離子的路易士酸方面，例如MgCl ₂、MgBr ₂、及MgI ₂等。較佳為MgCl ₂。含Ca離子的路易士酸方面，例如CaCl ₂、CaBr ₂、及CaI ₂等。較佳為CaCl ₂。含Al離子的路易士酸方面，例如AlCl ₃、AlBr ₃、及AlI ₃等。較佳為AlCl ₃。含Sc離子的路易士酸方面，例如Sc(OTf) ₃等。含In的路易士酸方面，例如InCl ₃、InBr ₃、及InI ₃等。含Bi離子的路易士酸方面，例如BiCl ₃、BiBr ₃、及Bi(OTf) ₃等。較佳為BiCl ₃。含B離子的路易士酸方面，例如BF ₃･Et ₂O等。含Ti離子的路易士酸方面，例如TiCl ₄、及Ti(OR) ₄(例如Ti(OEt) ₄、Ti(OiPr) ₄、Ti(OBu) ₄)等。較佳為Ti(OR) ₄，更佳為Ti(OEt) ₄、Ti(OiPr) ₄、或Ti(OBu) ₄。又，R表示後述C ₁-C ₄烷基。含Fe離子的路易士酸方面，例如FeCl ₂、FeBr ₂、FeI ₂、FeCl ₃、FeBr ₃、及FeI ₃等。較佳為FeCl ₃。含Co離子的路易士酸方面，例如CoCl ₂、CoBr ₂、及CoI ₂等。較佳為CoCl ₂。含Cu離子的路易士酸方面，例如CuCl、CuBr、CuI、CuCl ₂、CuBr ₂、及CuI ₂等。較佳為CuI。含Zn離子的路易士酸方面，例如ZnCl ₂、ZnBr ₂、Zn(OTf) ₂、及ZnO等。含Ce離子的路易士酸方面，例如CeCl ₃、及CeCl ₄等。含La離子的路易士酸方面，例如La(OTf) ₃等。含Yb離子的路易士酸方面，例如Yb(OTf) ₃等。

本發明中較佳路易士酸，同上述為含Mg離子的路易士酸、含Ca離子的路易士酸、含Sc離子的路易士酸、含Bi離子的路易士酸、含Ti離子的路易士酸、含Cu離子的路易士酸、含La離子的路易士酸、或含Yb離子的路易士酸。此等路易士酸中，再佳為MgCl ₂、MgBr ₂、MgI ₂、CaCl ₂、Sc(OTf) ₃、BiCl ₃、Ti(OEt) ₄、Ti(OiPr) ₄、Ti(OBu) ₄、CuI、La(OTf) ₃、或Yb(OTf) ₃，更佳為Ti(OEt) ₄、Ti(OiPr) ₄、或Ti(OBu) ₄。

3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物之製造中，後述[實施例]所示之雜質(imp.2)難以精製除去。因此，本發明中，由imp.2的生成、即容易抑制式(II)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的脫甲基化觀點，本發明的較佳路易士酸為含Mg離子的路易士酸、含Al離子的路易士酸、含Sc離子的路易士酸、含In離子的路易士酸、含Bi離子的路易士酸、含B離子的路易士酸、含Ti離子的路易士酸、含Fe離子的路易士酸、含Co離子的路易士酸、含Cu離子的路易士酸、含La離子的路易士酸、或含Yb離子的路易士酸。又，容易以高產量得到式(II)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，另一方面，由容易抑制imp.2的生成觀點，更佳為含Mg離子的路易士酸、含Sc離子的路易士酸、含Bi離子的路易士酸、含Ti離子的路易士酸、含Fe離子的路易士酸、含Cu離子的路易士酸、含La離子的路易士酸、或含Yb離子的路易士酸，再佳為MgCl ₂、MgBr ₂、MgI ₂、Sc(OTf) ₃、BiCl ₃、Ti(OEt) ₄、Ti(OiPr) ₄、Ti(OBu) ₄、FeCl ₃、CuI、La(OTf) ₃、或Yb(OTf) ₃。又，本發明中「抑制imp.2的生成」係指後述實施例所示之imp.2的HPLC面積比率較佳為3area%以下，更佳為2area%以下。

又，同樣地，3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物之製造中，由容易抑制imp.1的生成，即式(II)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽的脫鹵化觀點，較佳為含Bi離子的路易士酸、含Cu離子的路易士酸、含Ti離子的路易士酸、含Li離子的路易士酸、含Zn離子的路易士酸、含Ca離子的路易士酸、含Yb離子的路易士酸，含Sc離子的路易士酸、或含Mg離子的路易士酸，更佳為含Bi離子的路易士酸、含Cu離子的路易士酸、含Ti離子的路易士酸、含Li離子的路易士酸、含Zn離子的路易士酸，再佳為BiCl ₃、Bi(OTf) ₃、BiBr ₃、CuI、TiCl ₄、LiI、LiBr、LiCl、LiOTf、或ZnO。又，本發明中「抑制imp.1的生成」係指後述實施例所示之imp.1的HPLC面積比率較佳為10area%以下，更佳為5area%以下。

又，本發明中，「C ₁-C ₄烷基」，為碳數1～4個之直鏈或分枝鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、s-丁基、及t-丁基等。較佳為乙基、異丙基、或丁基。更佳為乙基。

本發明中，「氫化物還原劑」可使用例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈣、三乙酸硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰等。較佳為硼氫化鈉。

本發明中可使用之溶劑係對各反應為惰性者即可。在使用氫化物還原劑的還原反應中，可使用例如N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺、異丙醇、四氫呋喃等、或彼等之混合溶劑。以使用N-甲基-2-吡咯烷酮、異丙醇、四氫呋喃、或彼等之混合溶劑為佳。

本發明中使用上述路易士酸及氫化物還原劑、以及溶劑，將式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽還原，製造式(II)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，但該具體的反應條件，以後述[實施例]仔細揭示(尤其，實施例1-1～3作為參照)。因此，若為該業者，可邊適宜參考該反應條件邊製造式(II)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。然而，本發明之反應條件等不應局限於此等。

又，本發明係關於式(III)：

所示之化合物或其製藥上所容許之鹽之製造方法，包含將使用前述製造方法所製造的式(II)所表示之化合物，使用鈀觸媒，與tert-丁基丙烯酸酯反應之步驟。

進一步，本發明係關於式(V)：

所示之化合物之製造方法，其係將使用前述製造方法所製造的式(III)所表示之化合物與式(IV)所表示之化合物縮合。

又，本發明係關於式(VI)：

所示之化合物或其製藥上所容許之鹽之製造方法，其係將使用前述製造方法所製造的式(V)所表示之化合物進行水解。

進一步，又，關於式(VI)所表示之化合物之製造方法，其係將使用前述製造方法所製造的式(II)所表示之化合物用作為中間體。

又，關於式(VI)所表示之化合物的tert-丁基胺鹽之製造方法，其係包含將使用前述製造方法所製造的式(VI)所表示之化合物，使用tert-丁基胺使其氯化之步驟、以及在丙酮及2-丙醇之混合溶液中使其結晶化之步驟。

關於此等由式(II)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽製造式(VI)所表示之化合物的tert-丁基胺鹽之製造方法亦在後述[實施例]仔細揭示(尤其，實施例4-1～8-4作為參照)。又，在專利文獻1仔細說明。因此，若為該業者，可一邊適宜參考此等之記載，一邊分別製造式(III)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽、式(V)所表示之化合物、及式(VI)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。然而，本發明中此等化合物之製造方法不應限於此等之記載。

又，在本發明之製造方法，有將化合物的官能基以適當的保護基保護之情形。如此之官能基方面，例如羥基、羧基、胺基等，保護基的種類、以及彼等之保護基的導入與除去條件，可參考例如Protective Groups in Organic Synthesis(T.W. Green and P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2006)記載者。

(本發明之化合物) 接著，說明上述之製造方法中，反應物、中間體、生成物之分別以式(I)～(VI)表示之化合物、或製藥上所容許的彼等之鹽。

本發明之式(I)所表示之化合物及式(II)所表示之化合物中之「X」為鹵素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子等，但較佳為溴原子。

本發明之式(III)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽、式(V)所表示之化合物、及式(VI)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽，包含各個、各化合物的幾何異構物。

本發明中「製藥學的所容許之鹽」係指無顯著毒性，可用作為醫藥組成物之鹽。

本發明之式(I)所表示之化合物、式(II)所表示之化合物、及式(III)所表示之化合物各自可藉由與酸反應，作成鹽。該鹽方面，例如氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碘化氫酸鹽般鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、燐酸鹽般無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙烷磺酸鹽般C ₁-C ₆烷基磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽般芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽般有機酸鹽；及、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽般胺基酸鹽等。

本發明之式(IV)所表示之化合物、及式(VI)所表示之化合物各自可藉由與鹼反應成為鹽。該鹽方面，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽般鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽般鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨鹽般無機鹽；t-丁基胺鹽、t-辛基胺鹽、二苄基胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、伸乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基伸乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙基胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽般有機鹽等之胺鹽等。

本發明之式(I)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽、式(II)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽、式(III)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽、式(IV)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽、式(V)所表示之化合物、及式(VI)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽，有各自藉由放置大氣中、或再結晶，而攝入水分子，成為水合物之情況，這樣的各水合物亦包含於本發明。

本發明之式(I)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽、式(II)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽、式(III)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽、式(IV)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽、式(V)所表示之化合物、及式(VI)所表示之化合物或製藥上所容許的鹽，有各自藉由放置溶劑中、或、再結晶，而吸收某種溶劑，成為溶劑合物之情況，這樣的各溶劑合物亦包含於本發明。

又，在本發明之式(VI)所表示之化合物的tert-丁基胺鹽，亦包含以下般結晶。單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，且在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自5.81±0.2、10.31±0.2、11.09±0.2、11.54±0.2、15.56±0.2、16.19±0.2、19.24±0.2、23.16±0.2、25.80±0.2、及26.28±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰(例如3個、5個、6個、7個、8個、9個、或10個波峰)的tBA1型結晶。單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，且在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.23±0.2、6.35±0.2、9.51±0.2、12.64±0.2、15.79±0.2、16.67±0.2、18.99±0.2、20.62±0.2、25.42±0.2、28.06±0.2、及28.42±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰(例如3個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、或11個波峰)的tBA2型結晶。單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，且在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.15±0.2、14.92±0.2、15.55±0.2、18.70±0.2、20.40±0.2、23.20±0.2、25.13±0.2、26.13±0.2、27.86±0.2、及28.81±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰(例如3個、5個、6個、7個、8個、9個、或10個波峰)的P1型結晶。單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，且在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.04±0.2、9.08±0.2、18.23±0.2、24.38±0.2、24.66±0.2、及27.18±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰(例如3個、5個、或6個波峰)的P2型結晶。單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，且在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.10±0.2、6.23±0.2、9.39±0.2、12.55±0.2、15.71±0.2、18.15±0.2、18.91±0.2、25.32±0.2、27.10±0.2、及27.94±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰(例如3個、5個、6個、7個、8個、9個、或10個波峰)的P3型結晶。

進一步，又，本發明之式(VI)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，亦可調製作為醫藥組成物，又，亦可調製作為研究目的之試藥(專利文獻1作為參考)。

本發明之化合物或其製藥學的所容許之鹽調製作為醫藥組成物之場合，使用的製藥學上所容許的載體方面，例如滅菌水或生理食鹽水、植物油、溶劑、基劑、乳化劑、懸濁劑、界面活性劑、安定劑、香味劑、芳香劑、賦形劑、賦形劑、防腐劑、鍵結劑、稀釋劑、等張化劑、無痛化劑、增量劑、崩散劑、緩衝劑、塗佈劑、潤滑劑、著色劑、甘味劑、黏稠劑、矯味矯臭劑、溶解補助劑或者其他添加劑等，不限於此等。本發明之化合物或者其製藥學的所容許之鹽因應治療目的等，可作成錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑等之各種形態。又，亦可例如以脂質體輸送系統形態進行投與。該脂質體，亦可附加增進治療上有用特性之上述補助部分(例如抗體或配位基等)。

又，作為本發明之醫藥組成物，其對象疾病不特別限制，但較佳為腦腫瘤(包含膠質瘤)、急性骨髓性白血病、骨髓增生異常症候群、骨髓增殖性腫瘤、末梢性T細胞性淋巴瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、膽管癌、原始神經上皮細胞腫瘤、B淋巴母細胞淋巴瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、大腸癌、甲狀腺癌等之癌、或Ollier病、Maffucci氏症候群。即，本發明之醫藥組成物可適合作為抗腫瘤劑。

又，本發明之醫藥組成物的有效成分方面，為上述式(VI)所表示之化合物或其製藥學的所容許之鹽，則不特別限制，但較佳為式(VI)所表示之化合物的tert-丁基胺鹽，更佳為該tert-丁基胺鹽的上述tBA1型結晶、tBA2型結晶、P1型結晶、P2型結晶、及P3型結晶所構成群組中選出的至少1的結晶，較佳為該tBA1型結晶、tBA2型結晶、P1型結晶、P2型結晶、及P3型結晶。 [實施例]

以下舉實施例，將本發明進一步詳細說明，但本發明之範圍不限於此等。實施例及參考例所使用的縮寫具有以下意義。 mg：毫克，g：公克，ml：毫升，L：公升，MHz：兆赫。NMP：N-甲基吡咯烷酮。

以下的實施例及參考例中，核磁共振(以下， ¹H NMR：500MHz)頻譜係以四甲基矽烷為標準物質，將化學位移值記載為δ值(ppm)。分裂圖型係單重峰以s、雙重峰以d、三重峰以t、四重峰以q、多重峰以m、寬峰以br表示。本實施例中，液體層析法使用HPLC 10A (SHIMADZU)或ACQUITY UPLC H-Class(WATERS)。

又，本實施例中，粉末X線衍射測定中之機器及測定條件如下。機種：Rigaku MiniFlex600 試料：適量 X線產生條件：40kV，15mA 波長：1.54Å(銅的Kα線) 測定溫度：室溫掃描速度：10°/min 掃描範圍：3～40° 取樣寬度：0.02° 又，一般預期X線衍射頻譜之波峰位置以約±0.2°2θ進行變化。即，被比較之2個波峰的2θ值之差在約±0.2°2θ之範圍內時，兩波峰視為相同波峰。

(參考例1-1) 甲基=5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸酯之製造

氮環境下，在反應釜1中加入乙腈(120mL)、1,1-羰基二咪唑(64.19g，0.3959mol)，在室溫進行攪拌，使2-氟-2-甲基丙烷酸(40g)的乙腈(40mL)溶液花費30分鐘滴下，再進行30分鐘攪拌。接著，氮環境下，在反應釜2中加入乙腈(200mL)、丙二酸單甲基鉀(70.66g，0.4524 mol)，一邊使內部溫度控制在10-40℃，一邊添加氯化鎂(28.72g，0.3016mol)。之後，在反應釜2中，使反應釜1的溶液以50℃、40分鐘滴下，並以乙腈(40mL)洗淨。冷卻至室溫，使濃鹽酸(100mL)與自來水(280mL)的混合液花費15分鐘滴下，攪拌5分鐘、並靜置5分鐘後，進行分液，得到甲基=4-氟-4-甲基-3-側氧基戊酸酯的乙腈溶液。

另外，氮環境下、在反應釜中加入二甲基甲醯胺(70mL)、N-羥基-1-(2,4,6-三氯苯基)甲烷亞胺(10g)，在室溫進行攪拌，使三氯異氰脲酸(3.73g，0.0160mol)的乙酸乙酯(25.0mL)溶液一邊內部溫度控制在10-40℃，一邊滴下，並以乙酸乙酯(5.0mL)洗淨。在室溫進行30分鐘攪拌後，加入氯化鈉(5.0g)的自來水(45.0mL)溶液，攪拌5分鐘、並靜置5分鐘後，進行分液，將水層廢棄。接著，添加自來水(50mL)，攪拌5分鐘、並靜置5分鐘後，進行分液，將水層廢棄。最後加入氯化鈉(10.0g)的自來水(40.0mL)溶液，攪拌5分鐘、並靜置5分鐘後，進行分液，得到2,4,6-三氯-N-羥基苯-1-羧基醯亞胺基氯化物的乙酸乙酯溶液。

氮環境下，在反應釜中添加甲基=4-氟-4-甲基-3-側氧基戊酸酯的乙腈溶液(0.068mol相當量)，使內部溫度調整為15℃。在15℃添加28(w/w)%甲醇鈉的甲醇溶液(12.0g，0.0623mol)後，使2,4,6-三氯-N-羥基苯-1-羧基醯亞胺基氯化物的乙酸乙酯溶液(0.0445mol相當量)花費1小時滴下，以乙酸乙酯(5mL)洗淨。滴下後，在內部溫度15℃進行1小時攪拌，在室溫添加自來水(25mL)，以2mol/L鹽酸將pH從7調整為9。攪拌15分鐘、並靜置5分鐘後，進行分液並將水層廢棄。進一步，加入氯化鈉(10.0g)的自來水(40.0mL)溶液，攪拌15分鐘、並靜置5分鐘後，進行分液並將水層廢棄。使得到的有機層在50℃以下減壓濃縮至50mL以下為止。加入2-丙醇(200mL)，進而在50℃以下減壓濃縮至50mL以下為止。以2-丙醇調整為液量60mL，得到55.79g的2-丙醇溶液。取出本溶液之一部份，將內部溫度調至5℃後攪拌，確認結晶後，攪拌30分鐘。在2小時內逐滴加入自來水(10.6mL)並攪拌30分鐘。過濾所得懸浮液，用冷卻的2-丙醇(4mL)和自來水(4mL)的混合溶液洗滌結晶，40°C減壓乾燥過夜，得到標題化合物(2.55g，0.00696mol)。 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d ₆)δ2.14(d, J=20Hz, 6H), 3.90(s, 3H), 8.18(s, 2H); ESI MS m/z 366([M+1]+)。

(參考例1-2) 甲基=5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸酯之製造

氮環境下，在反應釜1中加入乙腈(348g)、2-氟-2-丙酸甲酯(145g)，在0℃進行攪拌。在1小時內分5次在保持內部溫度低於10℃的同時滴加1,1-羰基二咪唑(244.1g)。以乙腈(20g)將投入口洗淨，進而進行1小時攪拌。之後，在氮環境下，使反應釜的溫度調整至25℃後，在反應釜2中添加乙腈(435g)、丙二酸單甲基鉀(235g)，在保持內部溫度低於40℃的同時，分4次加入氯化鎂(143.5 g)。以乙腈(145g)洗淨投入口，在25℃進行1小時攪拌。進一步在30℃花費1小時，在反應釜2滴下反應釜1所得到的溶液，以乙腈(20g)進行洗淨。在30℃連續進行3小時攪拌，使冷卻至20℃。用1小時滴加濃鹽酸(428g)和自來水(362.5)的混合溶液，攪拌30分鐘。靜置30分鐘後，進行分液，加入10%氯化鈉水溶液(725g)，進行30分鐘攪拌，靜置30分鐘後，再進行分液。重複3次相同作業，得到甲基=4-氟-4-甲基-3-側氧基戊酸酯的乙腈溶液。

又，在氮環境下，在反應釜中，加入二甲基乙醯胺(900g)、N-羥基-1-(2,4,6-三氯苯基)亞甲基亞胺(215g)，以二甲基乙醯胺(37g)洗淨投入口。在50℃攪拌至澄清，並在保持內部溫度低於55℃的同時，在3小時內分21次加入N-氯琥珀醯亞胺(126g)，並在50℃下攪拌1小時。在25℃攪拌30分鐘後，加入甲基tert-丁基醚(1450g)與氯化鈉(100g)的水(900mL)溶液，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，然後進行分液並丟棄水層。之後，將以上之鹽水洗淨與分液作業重複2次，最後得到2,4,6-三氯-N-羥基苯-1-羧基醯亞胺氯化物的甲基tert-丁基醚溶液。

在氮環境下，在反應釜中，加入甲基=4-氟-4-甲基-3-側氧基戊酸酯的乙腈溶液，加入工業用水(188.5mL)後，將內部溫度調整為5℃。在30℃以下，2時間以內，添加甲醇鈉的甲醇溶液(223.3g)，使pH調整為12～14。20℃、以2小時滴下2,4,6-三氯-N-羥基苯-1-羧基醯亞胺氯化物的甲基tert-丁基醚溶液，並以乙腈(145g)進行洗淨。點滴後，在20℃的內部溫度下攪拌1小時，在室溫添加乙酸乙酯(1450g)與氯化鈉(145g)的工業用水(1305g)溶液。攪拌30分鐘，靜置30分鐘，然後進行分液並丟棄水層。重複2次相同鹽水洗淨作業。使得到的有機層在45℃以下，減壓濃縮至400mL以下。加入甲醇(725g)，進而在45℃以下，減壓濃縮至400mL以下。進行甲醇(725g)的第2次的添加，在45℃減壓濃縮至400mL以下。加入甲醇(478.5g)後，在40℃攪拌20分鐘，在1小時以內將工業用水(101.5mL)滴下至在反應釜中。加入晶種(0.435mg，該晶種係依據參考例1-1製造)後，攪拌2小時。花費3小時滴下自來水(350mL)，攪拌2小時。以4小時冷卻至20℃後，攪拌4小時。過濾所得懸浮液，以冷卻的甲醇(232g)與水(145g)的混合液，洗淨結晶後，在40℃進行24小時減壓乾燥，藉此得到目的化合物(295.0g，0.80mol，產量88.1%)。又，得到的目的化合物的 ¹H-NMR值與參考例1-1所示之值比較，確認為相同化合物。

(參考例2-1) 5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸之製造

氮環境下，在反應釜加入甲醇(30mL)並攪拌，添加參考例1所得到的化合物(5g)。添加40(w/w)%四丁基氫氧化銨水溶液(9.73g，0.0150mol)，在72℃攪拌3小時。調溫至40℃，添加2mol/L鹽酸(5.1mL)，確認結晶後，攪拌1小時。將2mol/L鹽酸(2.7mL)以10分鐘滴下，攪拌10分鐘。進一步，使自來水(20mL)以10分鐘滴下，攪拌10分鐘，冷卻至室溫後攪拌30分鐘。過濾所得懸浮液，使結晶以甲醇(7.5mL)與自來水(7.5mL)的混合液進行洗淨，減壓下，在40℃乾燥一晩，藉此得到標題化合物(4.44g，0.0126mol，產量92.3%)。 ¹H NMR(500MHz，DMSO-d ₆) δ1.89(d, J=20Hz, 6H), 7.89(s, 2H); ESI MS m/z 350([M-1]-)。

(參考例2-2) 5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸之製造

在氮環境下，在反應釜中，加入甲醇(440.0g)並攪拌，添加參考例1-2所得到的化合物(5g)，又加入40(w/w)%之四丁基氫氧化銨水溶液(195.0g)，在45℃攪拌20小時。調整溫度至40℃，添加2mol/L的鹽酸(145.0g)。確認結晶後，攪拌1小時。花費1小時滴下2 mol/L鹽酸(75.0g)，並攪拌2小時。進一步，花費1小時滴下自來水(600g)，攪拌1小時。冷卻至20℃後，攪拌1小時。過濾所得懸浮液，以甲醇(120g)與自來水(150g)的混合液洗淨結晶，在40℃進行20小時減壓乾燥，藉此得到目的化合物(產量95.3%)。又，得到的目的化合物的 ¹H-NMR值與參考例2-1所示之值比較，確認為相同化合物。

(實施例1-1) 4-溴-3-甲基-1H-吲哚之製造

氮環境下，在反應釜加入N-甲基吡咯烷酮(70mL)、原鈦酸四異丙酯(19.03g，0.06695mol)、硼氫化鈉(6.75g，0.178mol)，在室溫進行1小時攪拌。冷卻至0℃後，滴下溶於N-甲基吡咯烷酮(20mL)的4-溴-1H-吲哚-3-甲醛(20g)。升溫至80℃後，在80℃攪拌2小時。再冷卻至0℃，滴下丙酮(39.5mL)後，在0℃攪拌13.5小時。接著，在0℃滴下乳酸(37.5g)後，在0℃攪拌1小時，升溫至室溫。添加自來水(60mL)與氯化鈉(6g)後，添加乙酸乙酯(300mL)，在室溫攪拌後，除去水層。在有機層添加自來水(60mL)與氯化鈉(12g)後，在室溫攪拌後，除去水層。在有機層添加自來水(60mL)與碳酸氫鈉(4.8g)後，在室溫攪拌後，除去水層，藉此得到標題化合物(16.72g，0.07959mol，產量89.2%)的乙酸乙酯及N-甲基吡咯烷酮溶液。 ¹H NMR(500MHz, CDCl ₃)δ2.54(s, 3H), 6.95-6.98(m, 2H), 7.23(d, J=7.8Hz, 2H), 7.88(br s, 1H)。

(實施例1-2) 4-溴-3-甲基-1H-吲哚之製造

氮環境下，在反應釜1中加入四氫呋喃(2.08kg)、原料之4-溴-1H-吲哚-3-甲醛(0.80kg，3.571 mol)、異丙醇(3.76kg)，在25℃進行1小時攪拌。補充精製水以使溶液KF(系內水分)成為0.5%，冷卻至5℃後，使硼氫化鈉(144.0g，1.06eq)分數次添加，調製中間體之(4-溴-1H-吲哚-3-基)甲醇的四氫呋喃與異丙醇之混合液，並於5℃以下保管。同時於反應釜2中加入四氫呋喃(2.08kg)與異丙醇(3.76kg)，在25℃添加硼氫化鈉(152.0g，1.13eq)與CaCl ₂(400.0g，1.1eq)，使該溶液在25℃進行0.5小時攪拌後，加溫至60℃，並滴下中間體之(4-溴-1H-吲哚-3-基)甲醇的反應液，在60℃使進行36小時反應。反應完畢後，使反應釜2之溫度降低至25℃，加入甲苯(7.04kg(相對於原料為8.8當量))，使反應釜的溫度調整為5℃，加入14.91kg的AcOH水溶液(0.51kg的AcOH溶液與14.40kg的水)以使過量的硼氫化鈉淬熄，使淬熄溫度一邊維持在30℃以下，一邊調整至25℃，並攪拌1小時。進行0.5小時靜置後，丟棄水層。在有機層加入精製水(8kg)，在25℃進行1小時攪拌後，丟棄水層。在有機層加入碳酸氫鈉水溶液(0.20kg的碳酸氫鈉溶於4.00kg的水者)4.20kg，在室溫進行1小時攪拌後，除去水層，使有機層濃縮至2.4L後，再加入甲苯(2.00kg)，並濃縮至2.4L而得到目的化合物之甲苯溶液。

(實施例2-1) 各種路易士酸的檢討1 在下述化學反應式所示之由化合物(1)得到化合物(2)之反應中，以與實施例1-1同樣的反應條件進行路易士酸篩選，由HPLC面積比率檢討各種化合物的量如何變化。結果如表1。又，以下的表中「Imp.」係指Impurity(雜質)。

HPLC條件檢出：225nm 管柱：YMC Triart C8 (4.6mmID×150mm，3μm) 管柱溫度：40℃ 移動相：A：10mM乙酸銨水溶液、B：乙腈梯度條件：

流量：1.0mL/min 注入量：1μL 試料溶解液：乙腈/水(8:2)。

(實施例2-2) 各種路易士酸的檢討2 對表1所欲檢討之數種路易士酸，以與實施例1同樣的反應條件進行路易士酸當量之檢討。結果如表3所示。又，HPLC條件與實施例2-1相同。又，反應系為漿體(slurry)者比溶液(Solution)的狀態者為更均勻的反應狀態，而佳。

(實施例3) 各種路易士酸的檢討3 以與實施例1-1同樣的反應條件檢討鈦醇化物的種類。結果如表4所示。又，該表所示之No.1-3全部為Solution。

(實施例4-1) tert-丁基=(2E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯之製造

氮環境下，在反應釜加入乙腈(25mL)、實施例1-1所得到的化合物(5g)的N-甲基吡咯烷酮溶液、乙酸鈀(0.053g，0.00024mol)、參(鄰甲苯基)膦(0.145g，0.00047 6mol)、三乙基胺(2.89g，0.0286mol)、丙烯酸tert-丁酯(3.66g，0.0286mol)，在80℃進行3小時攪拌。冷卻至50℃後，滴下自來水(12.5mL)，冷卻至室溫。添加標題化合物的晶種(5mg)，在室溫進行1小時攪拌。接著，將自來水(37.5mL)花費1小時滴下後，在室溫進行1小時攪拌。過濾所得懸浮液，將結晶以乙腈(10mL)與自來水(15mL)的混合液進行洗淨，減壓下、在40℃進行一晩乾燥，藉此得到標題化合物(5.56g，0.0216mol，產量90.8%)。 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d ₆)δ1.50(s, 9H), 2.46(s, 3H), 3.33(s, 1H), 6.42(d, J=16.0Hz, 1H), 7.08(t, J=8.1Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.39(d, J=8.1Hz, 1H), 7.44(d, J=7.5Hz, 1H), 8.39(d, J=16.1Hz, 1H), 10.98(br s, 1H)。又，晶種為使以管柱層析法精製的標題化合物靜置而得到。

(實施例4-2) tert-丁基=(2E)-3-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯之製造

在氮環境下，在反應釜中，加入N,N-二甲基甲醯胺(3.04kg)、實施例1-2所得到的化合物(0.80kg)的甲苯溶液、乙酸鈀(8.0g，0.0357mo1)、參(p-甲苯基)膦(28.0g，0.107mol)、二異丙基三乙基胺(0.64kg，4.95 mol)、tert-丁基丙烯酸酯(0.64kg，4.93mol)，在100℃進行12小時攪拌。冷卻至50℃後，滴下精製水(0.12kg)，使濃縮至5.6L，使甲苯之含量為2%以下。之後，冷卻至25℃，加入乙腈(2.80kg)，又添加精製水，補充至系內水分成為10%為止。添加目的化合物的晶種(40.0g)，並在25℃攪拌2小時。進一步，花費4小時慢慢滴下精製水(1.20kg)後，花費4小時急速地添加精製水(5.60kg)，並在室溫攪拌4小時。過濾所得懸浮液，將結晶用乙腈(1.20kg)與精製水(2.40kg)進行2次洗淨，在40℃花費40小時進行減壓乾燥，藉此得到目的化合物(0.70kg，2.72mol，產量76.0%)。又，晶種為使以管柱精製後的目的化合物靜置而得到。又，將得到的目的化合物的 ¹H-NMR值與實施例4-1所示之值比較，確認為相同化合物。

(實施例5-1) tert-丁基=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯之製造

氮環境下，在反應釜加入乙腈(100mL)、參考例2-1所得到的化合物(10g)、1,1-羰基二咪唑(5.06g，0.0284mol)，在40℃進行3.5小時攪拌。冷卻至室溫後，進行10分鐘減壓脫氣，加入實施例4-1所得到的化合物(8.19g)、二氮雜雙環十一烯(0.86g，0.0057mol)。在室溫進行2小時攪拌後，加入乙酸(0.85g，0.014mol)。接著，使自來水(43mL)花費1小時滴下，並在室溫進行15小時攪拌。過濾所得懸浮液，將結晶用乙腈(24mL)與自來水(16mL)的混合液進行洗淨，減壓下、在40℃進行一晩乾燥，藉此得到標題化合物(15.94g，0.02693mol，產量95.0%)。 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d ₆)δ1.49(s, 9H), 1.83(d, J= 21.8Hz, 6H), 2.37(s, 3H), 6.50(d, J=15.5Hz, 1H), 7.34(t, J=8.0Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.73(d, J=7.5Hz, 1H), 7.84(s, 2H), 8.24(d, J=16.1Hz, 1H), 8.25(d, J=8.0Hz, 1H)。

(實施例5-2) tert-丁基=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯之製造

在氮環境下，在反應釜中，加入甲苯(36kg)、參考例2-2所得到的化合物(4.0kg，11.3mol)、1,1-羰基二咪唑(2.28kg，14.1mol)，在40℃攪拌2小時。冷卻至25℃後，加入精製水(24kg)後攪拌1小時，進行靜置後將水層除去。使有機層濃縮至20L，系內的水分量至未達0.3%，添加實施例4-2所得到的化合物(3.03kg，11.8 mol)、乙腈(28kg)、二氮雜雙環十一烯(346g，2.27mo1)。在25℃進行6小時攪拌後，加入乙酸(340g，5.66mol)。之後，使反應液濃縮至20Ｌ後，加入異丙醇(32kg)，並在25℃進行1.5小時攪拌。進一步，使濃縮至20L，加入異丙醇(32kg)，使濃縮至30L。最後加入異丙醇(16kg)，在25℃進行0.5小時攪拌，以4小時使冷卻至-5℃，並攪拌4小時。又，上清液的殘留率為0.38%。過濾所得懸浮液，使結晶以異丙醇(10kg)進行洗淨後，在40℃進行18小時減壓乾燥，藉此得到目的化合物(產量92%)。又，將得到的目的化合物的 ¹H-NMR值與實施例5-1所示之值比較，確認為相同化合物。

(實施例6-1) (2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸之製造

氮環境下，在反應釜加入乙腈(100mL)、實施例5-1所得到的化合物(10g)，在50℃進行攪拌使完全溶解。加入12mol/L鹽酸水溶液(4.2mL)，進行3小時攪拌後，冷卻至室溫。接著，使自來水(80mL)花費1小時滴下，並在室溫進行3小時攪拌。過濾所得懸浮液，使結晶以乙腈(22mL)與自來水(18mL)的混合液進行洗淨，減壓下，在40℃乾燥一晩，藉此得到標題化合物(8.35g，0.0558mol，產量92.2%)。 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d ₆)δ1.83(d, J=21.8Hz, 6H), 2.37(s, 3H), 6.50(d, J=16.0Hz, 1H), 7.35(t, J=8.0Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.70(d, J=7.5Hz, 1H), 7.84(s, 2H), 8.25(d, J=15.5Hz, 1H), 8.26(d, J=8.6Hz, 1H)。

(實施例6-2) (2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸之製造

在氮環境下，在反應釜中，加入丙酮(25.8kg)、實施例5-2所得到的化合物(3.1kg)，在25℃攪拌至完全溶解。加入12mol/L的鹽酸水溶液(7.4kg)，在40℃進行3小時攪拌後，冷卻至室溫(20℃)。接著，使精製水(6.2kg)花費1小時滴下，加入晶種(15.2g，依據實施例6-1製造)，並在室溫進行1小時攪拌。花費4小時滴下精製水(12.4kg)，在25℃攪拌2小時。過濾所得懸浮液，使結晶以丙酮(6.8kg)與精製水(9.9kg)的混合液進行洗淨，在35℃進行8小時減壓乾燥，藉此得到目的化合物(產量94.0%)。又，將得到的目的化合物的 ¹H-NMR值與實施例6-1所示之值比較，確認為相同化合物。

(實施例7-1) 單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯(亦稱(2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-yl)-3-(2,4,6-trichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl] carbonyl}-3-methyl-1H-indol-4-yl) propa-2-enoate t-butylamine salt)之製造

氮環境下，在反應釜，於實施例6所得到的化合物(30g)中，加入丙酮(255mL)與2-丙醇(255mL)，在30℃進行30分鐘攪拌使完全溶解。加入活性碳(0.3g)後，進行30分鐘攪拌，將活性碳過濾，以丙酮(45mL)與2-丙醇(45mL)的混合液將活性碳洗淨，取得濾液。使得到的溶液升溫至40℃，添加tert-丁基胺(1.2g)與丙酮(13mL)與2-丙醇(13mL)的混合液，攪拌30分鐘。確認標題化合物的結晶的析出後，使tert-丁基胺(1.4g)與丙酮(15mL)與2-丙醇(15mL)的混合液花費30分鐘滴下，進行30分鐘攪拌後，升溫至60℃。使tert-丁基胺(1.6g)與丙酮(17mL)與2-丙醇(17mL)的混合液花費2小時滴下。之後，進行2小時攪拌，花費1.5小時，冷卻至0℃，並進行3小時攪拌。過濾所得懸浮液，使結晶以冷卻的丙酮(45mL)與冷卻的2-丙醇(45mL)的混合液進行洗淨，減壓下、在40℃進行一晩乾燥，藉此得到標題化合物的tBA2型結晶(15.5g)。圖1為粉末X線衍射圖型，表5記載粉末X線衍射頻譜之衍射角(2θ)、晶格平面間距(d值)、及相對強度。 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d ₆)δ1.20(s, 9H), 1.83(d, J= 22.4Hz, 6H), 2.35(s, 3H), 6.39(d, J=15.7Hz, 1H), 7.30(t, J=7.9Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.54(d, J=7.9Hz, 1H), 7.85(s, 2H), 7.93(d, J=15.7Hz, 1H), 8.17(d, J=8.5Hz, 1H)。

(實施例7-2) 單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯之製造

在氮環境下，在反應釜中，於實施例6-2所得到的化合物(4.9kg)，加入丙酮(32.9kg)與2-丙醇(32.9kg)，在30℃進行30分鐘攪拌使其完全溶解。使該溶液以ZetaCarbon ^TM(Cuno Filtration S.A.S.)過濾，並以丙酮(5.9kg)與2-丙醇(5.9kg)的混合液將ZetaCarbon洗淨，得到溶液。使得到的溶液加溫至40℃，並添加tert-丁基胺(200.9g)，攪拌1小時。確認目的化合物的結晶後，滴下tert-丁基胺(236.0g)，與晶種(18.5g，該晶種係依據實施例7-1製造)一起進行1小時攪拌後，加溫至60℃。滴下tert-丁基胺(169.5g)，使丙酮(2.5kg)與2-丙醇(2.5kg)一起投入管路。之後，進行3小時攪拌後，花費10小時，使冷卻至0℃，並攪拌4小時。過濾所得懸浮液，以丙酮(5.9kg)與2-丙醇(5.9kg)的混合液將晶體洗淨。在35℃進行20小時減壓乾燥，藉此得到目的化合物的tBA2型結晶(產量87.9%)。又，將得到的目的化合物的 ¹H-NMR值與實施例7-1所示之值比較，確認為相同化合物。

(實施例8) 單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶多態性標題化合物具有多種結晶多態性(tBA1型、tBA2型、P1型、P2型、P3型)，除實施例7-1及7-2所示tBA2型結晶外的4種類的結晶形之製造如實施例8-1、8-2、8-3、及8-4所示。

(實施例8-1) tBA1型結晶之製造於實施例7-1所得到的化合物(10g)中，加入丙酮(52mL)與2-丙醇(52mL)，在30℃進行30分鐘攪拌後，使完全溶解。加入活性碳(0.1g)後進行30分鐘攪拌，將活性碳過濾，以丙酮(13mL)與2-丙醇(13mL)的混合液將活性碳洗淨，取得濾液。使得到的溶液升溫至40℃，添加2-丙醇(80mL)，並添加tert-丁基胺(0.2g)與丙酮(1.3mL)與2-丙醇(3mL)的混合液。接著，添加tert-丁基胺(1.2g)，進行30分鐘攪拌後，冷卻至0℃。進行2小時攪拌，過濾所得懸浮液，將結晶以冷卻的丙酮(15mL)與冷卻的2-丙醇(15mL)的混合液進行洗淨，減壓下、在40℃進行一晩乾燥，藉此得到標題化合物的tBA1型結晶(9.8g)。圖2表示粉末X線衍射圖型，表6記載粉末X線衍射頻譜之衍射角(2θ)、晶格平面間距(d值)、及相對強度。

(實施例8-2) P1型結晶之製造在實施例7-1所得到的化合物(3g)中，加入丙酮(21mL)與精製水(3mL)，在40℃進行30分鐘攪拌後使完全溶解。每15分鐘添加tert-丁基胺(0.1g)3次，確認標題化合物的結晶的析出後，添加tert-丁基胺(0.1g)。冷卻至5℃，進行30分鐘攪拌後，過濾所得懸浮液，使結晶以冷卻的丙酮(1.5mL)與冷卻的精製水(2.6mL)的混合液進行洗淨，減壓下、在40℃進行一晩乾燥，藉此得到標題化合物的P1型結晶(2.9g)。圖3表示粉末X線衍射圖型，表7記載粉末X線衍射頻譜之衍射角(2θ)、晶格平面間距(d值)、及相對強度。

(實施例8-3) P2型結晶之製造在實施例7-1所得到的化合物(20g)中，加入丙酮(104mL)與2-丙醇(104mL)，在30℃進行30分鐘攪拌後使完全溶解。加入活性碳(0.2g)後進行30分鐘攪拌，將活性碳過濾，以丙酮(26mL)與2-丙醇(26mL)的混合液將活性碳洗淨，取得濾液。使得到的溶液升溫至40℃，添加2-丙醇(160mL)，並添加tert-丁基胺(0.4g)與丙酮(2.6mL)與2-丙醇(6mL)的混合液。接著，添加tert-丁基胺(0.9g)，進行30分鐘攪拌後，過濾所得懸浮液，使結晶以丙酮(30mL)與2-丙醇(30mL)的混合液進行洗淨，減壓下、在40℃進行一晩乾燥，藉此得到標題化合物的P2型結晶(17.7g)。圖4表示粉末X線衍射圖型，表8記載粉末X線衍射頻譜之衍射角(2θ)、晶格平面間距(d值)、及相對強度。

(實施例8-4) P3型結晶之製造在實施例7-1所得到的化合物(10g)中，加入丙酮(52mL)與2-丙醇(52mL)，在30℃進行30分鐘攪拌後使完全溶解。加入活性碳(0.1g)後進行30分鐘攪拌，將活性碳過濾，以丙酮(13mL)與2-丙醇(13mL)的混合液將活性碳洗淨，取得濾液。使得到的溶液升溫至60℃，並添加2-丙醇(80mL)，添加tert-丁基胺(0.5g)。攪拌1小時，確認標題化合物的析出後，添加tert-丁基胺(0.3g)，冷卻至25℃後進行一晩攪拌。過濾所得懸浮液，使結晶以丙酮(15mL)與2-丙醇(15mL)的混合液進行洗淨，減壓下、在40℃進行一晩乾燥，藉此得到標題化合物的P3型結晶(7.2g)。圖5表示粉末X線衍射圖型，表9記載粉末X線衍射頻譜之衍射角(2θ)、晶格平面間距(d值)、及相對強度。

[產業上之利用性]

如以上說明，根據本發明，在3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物之製造中，可以高產量得到前述衍生物，進一步該衍生物的脫甲基化或脫鹵化被抑制、後處理可變得容易。因為3-甲基-4-鹵-吲哚衍生物可用作為抗腫瘤劑等之醫藥或者其製造原料，尤其可利用於醫療領域。

[圖1]表示實施例7-1所製造的化合物的結晶的粉末X線衍射圖型。圖之縱軸以相對的線強度表示衍射強度，橫軸表示衍射角度2θ的值。 [圖2]表示實施例8-1所製造的化合物的結晶的粉末X線衍射圖型。圖之縱軸以相對的線強度表示衍射強度，橫軸表示衍射角度2θ的值。 [圖3]表示實施例8-2所製造的化合物的結晶的粉末X線衍射圖型。圖之縱軸以相對的線強度表示衍射強度，橫軸表示衍射角度2θ的值。 [圖4]表示實施例8-3所製造的化合物的結晶的粉末X線衍射圖型。圖之縱軸以相對的線強度表示衍射強度，橫軸表示衍射角度2θ的值。 [圖5]表示實施例8-4所製造的化合物的結晶的粉末X線衍射圖型。圖之縱軸以相對的線強度表示衍射強度，橫軸表示衍射角度2θ的值。

Claims

一種式(II)：
[X表示鹵素原子] 所示之化合物或其製藥上所容許之鹽之製造方法，其係包含將式(I)：
所示之化合物或其製藥上所容許之鹽，使用包含Li離子、Mg離子、Ca離子、Sc離子、Bi離子、Ti離子、Fe離子、Cu離子、Ce離子、La離子、及Yb離子所選出的1種之金屬離子的路易士酸、以及氫化物還原劑，進行還原之步驟。
如請求項1記載之製造方法，其中，路易士酸為包含Mg離子、Sc離子、Bi離子、Ti離子、La離子、及Yb離子所選出的1種之金屬離子的路易士酸。
如請求項1記載之製造方法，其中，路易士酸為包含Ti離子的路易士酸。
如請求項1記載之製造方法，其中，路易士酸為Ti(OR) ₄(R為C ₁-C ₄烷基)。
一種式(III)：
所示之化合物或其製藥上所容許之鹽之製造方法，其係包含將使用如請求項1～4中任1項記載之製造方法製造之式(II)所表示之化合物，使用鈀觸媒，與tert-丁基丙烯酸酯反應之步驟。
一種式(V)：
所示之化合物之製造方法，其係將使用如請求項5記載之製造方法所製造的式(III)所表示之化合物與式(IV)所表示之化合物縮合，
。
一種式(VI)：
所示之化合物或其製藥上所容許之鹽之製造方法，其係將使用如請求項6記載之製造方法所製造的式(V)所表示之化合物進行水解。
一種式(VI)所表示之化合物的tert-丁基胺鹽之製造方法，其係包含將使用如請求項7記載之製造方法所製造的式(VI)所表示之化合物，使用tert-丁基胺進行氯化之步驟、以及在丙酮及2-丙醇之混合溶液中使其結晶化之步驟。
一種tBA1型結晶，其係單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，在銅之Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自5.81±0.2、10.31±0.2、11.09±0.2、11.54±0.2、15.56±0.2、16.19±0.2、19.24±0.2、23.16±0.2、25.80±0.2、及26.28±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰。
一種tBA2型結晶，其係單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.23±0.2、6.35±0.2、9.51±0.2、12.64±0.2、15.79±0.2、16.67±0.2、18.99±0.2、20.62±0.2、25.42±0.2、28.06±0.2、及28.42±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰。
一種P1型結晶，其係單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.15±0.2、14.92±0.2、15.55±0.2、18.70±0.2、20.40±0.2、23.20±0.2、25.13±0.2、26.13±0.2、27.86±0.2、及28.81±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰。
一種P2型結晶，其係單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.04±0.2、9.08±0.2、18.23±0.2、24.38±0.2、24.66±0.2、及27.18±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰。
一種P3型結晶，其係單(2-甲基丙烷-2-銨)=(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸酯的結晶，在銅的Kα線(λ=1.54埃)的照射得到的粉末X線衍射圖中，在選自3.10±0.2、6.23±0.2、9.39±0.2、12.55±0.2、15.71±0.2、18.15±0.2、18.91±0.2、25.32±0.2、27.10±0.2、及27.94±0.2之衍射角度(2θ)，至少具有3個波峰。
一種醫藥組成物，其係含有如請求項9記載之結晶～請求項13記載之結晶作為有效成分。