TW202237116A

TW202237116A - 以組合細胞色素bc1抑制劑與克拉黴素或阿奇黴素為特徵之用於治療分枝桿菌感染之藥物

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Publication number: TW202237116A
Application number: TW110144779A
Authority: TW
Inventors: 西口賢三; 吉岡佑弥; 蛭川沙也加; 原貴史; 威廉Ｄ克雷普; 馬文Ｊ米勒; 葛瑞特Ｃ莫拉斯基; 傑佛列Ｓ肖雷
Original assignee: 日商塩野義製藥股份有限公司; 美商旭瑞製藥公司
Priority date: 2020-12-02
Filing date: 2021-12-01
Publication date: 2022-10-01
Also published as: WO2022119899A1

Abstract

本發明提供一種藥物，其特徵在於，(A)由式(I)表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基或其類似者； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或其類似者； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素或其類似者； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基或其類似者； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基或其類似者； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基或其類似者； n為0、1、2、3或4；組合使用 (B)克拉黴素(clarithromycin)或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素(azithromycin)或其醫藥學上可接受之鹽；及 (C)氯法齊明(clofazimine)或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

以組合細胞色素bc1抑制劑與克拉黴素或阿奇黴素為特徵之用於治療分枝桿菌感染之藥物

本發明係關於新穎組合。本發明亦係關於例如在治療細菌性疾病中適用作醫藥品之此類組合，該等細菌性疾病包括由諸如非結核性分枝桿菌之致病性分枝桿菌引起的患病。特定言之，本發明係關於一種藥物，其特徵在於，具有細胞色素bc1抑制活性之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及克拉黴素(clarithromycin)或阿奇黴素(azithromycin)或其醫藥學上可接受之鹽，或一種藥物，其特徵在於，具有細胞色素bc1抑制活性之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及克拉黴素或阿奇黴素及氯法齊明(clofazimine)或其醫藥學上可接受之鹽。

分枝桿菌屬具有95個充分表徵之物種。幾個世紀以來，兩個熟知分枝桿菌物種(亦即結核分枝桿菌( Mycobacterium tuberculosis)及麻風分枝桿菌( M. Leprae))為人類遭受巨大痛苦之已知原因。大多數其他分枝桿菌存在於環境中且自上世紀開始已認識到其致病潛能。此等分枝桿菌稱作非結核性分枝桿菌(NTM)。儘管結核病(TB)之發病率在減小，但NTM已在全球引起新的健康問題。由NTM引起之肺病以進行性不可逆肺部損傷及增加的死亡率為特徵。約80%之肺部NTM疾病係由鳥型分枝桿菌(MAC：鳥分枝桿菌( M. avium)、胞內分枝桿菌( M. intracellulare)、奇美拉分枝桿菌( M. chimaera)、哥倫比亞分枝桿菌( M. colombiense)、阿氏分枝桿菌( M. arosiense)、創傷分枝桿菌( M. vulneris)、布氏分枝桿菌( M. bouchedurhonense)、蒂莫內分枝桿菌( M. timonense)、馬賽分枝桿菌( M. marseillense)、永氏分枝桿菌( M. yongonense)、細胞旁分枝桿菌( M. paraintracellulare)及鼠麻風分枝桿菌( M. lepraemurium))引起。 NTM肺病之年發病率以總體令人恐慌的增長率在0.2/100,000至14.7/100,000之範圍內在不同地區不同。該疾病在60歲之後更流行，其中在美國，所估計發病率為自1994至1996年期間之19.6/100,000至2004至2006年期間的26.7/100,000。不同於TB，NTM為機會性病原體，其主要在免疫功能不全的患者或患有預先存在之肺臟病狀(諸如囊腫性纖維化(CF)、支氣管擴張或慢性阻塞性肺病(COPD))的患者中引起類似TB的肺部疾病。另外，未患預先存在之結構性肺病的絕經後女性代表NTM肺病之另一風險群組。此等女性(主要為具有高加索或亞洲血統之老年女性)表現為結節性支氣管擴張作為其NTM肺病。

當前，對於患有MAC肺病之大多數患者，美國胸科學會與美國傳染病學會(American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America；ATS/IDSA)推薦組合療法。對於患有結節性/支氣管擴張疾病之大多數患者，推薦巨環內酯(克拉黴素或阿奇黴素)、利福平(rifampin)及乙胺丁醇之每週三次方案。對於患有纖維空洞性MAC肺病或嚴重結節性/支氣管擴張疾病之患者，推薦巨環內酯(克拉黴素或阿奇黴素)、利福平或利福布汀(rifabutin)及乙胺丁醇之每日方案，其中在治療早期考慮每週三次阿米卡星(amikacin)或鏈黴素(streptomycin)。應對患者進行治療直至治療1年時培養物呈陰性。然而，許多患者難以用上述一線療法進行治療且無法實現持續的培養物轉化。當前治療方案之有限成功部分由殺菌活性不足及歸因於不良藥物反應之頻繁發生的具挑戰性的遵從性引起。因此，對有可能顯示針對抗藥性分枝桿菌(尤其NTM)之活性的新型治療劑(例如，組合)存在較高醫療需求。

專利文獻1至8揭示具有細胞色素bc1抑制活性之多種化合物。專利文獻9揭示具有細胞色素bc1抑制活性之多種化合物。舉例而言，揭示以下化合物。

此化合物稱為特拉西貝(Telacebec)且為用於治療結核病之新臨床候選物。專利文獻10揭示貝達喹啉(bedaquiline)、特拉西貝及吡𠯤甲醯胺之組合。專利文獻11揭示利福布汀、克拉黴素及氯法齊明之組合。非專利文獻1揭示克拉黴素與氯法齊明之組合。非專利文獻2揭示具有細胞色素bc1抑制活性之化合物與利福平之組合。 [專利文獻]

專利文獻1：WO2011/057145 專利文獻2：WO2014/015167 專利文獻3：WO2017/049321 專利文獻4：US2017/0313697 專利文獻5：WO2017/001660 專利文獻6：WO2017/001661 專利文獻7：WO2017/216281 專利文獻8：WO2017/216283 專利文獻9：WO2011/113606 專利文獻10：WO2018/158280 專利文獻11：US2016/0228464 [非專利文獻]

非專利文獻1：Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016年2月, 第60卷, 第2期, 1097-1105 非專利文獻2：Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016年8月, 第60卷, 第8期, 5018-5022

[本發明待解決之問題]

本發明之一目標為提供一種具有極少副作用的適用於治療或預防分枝桿菌感染之藥物。 [解決問題之手段]

由於進行大量研究以便解決上述問題，本發明人最新發現，與單獨投與藥劑之情況相比，細胞色素bc1抑制劑及克拉黴素或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽的新組合，或細胞色素bc1抑制劑、克拉黴素或阿奇黴素及氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽的新組合在預防及/或治療分枝桿菌感染，尤其非結核性分枝桿菌感染中尤其有效。

克拉黴素為美國胸科學會及美國傳染病學會(ATS/IDSA)推薦作為用於MAC疾病之一線療法的組合方案之大環內酯中之一者。克拉黴素以及阿奇黴素為用於治療MAC疾病之唯一(單一)藥劑，其活體外敏感性與活體內(臨床)反應之間存在相關性。具體而言，治療成功與活體外巨環內酯敏感性相關，而相反，具有對巨環內酯具抗性之MAC分離株的患者並不有利地對含巨環內酯之方案起反應。對於治療MAC肺病之任何其他藥劑，尚未建立此基本關係。

氯法齊明為經批准用於治療麻風之經口投與藥物，當前重新意圖作為抗TB藥物。回溯性審查報導，儘管出現復發，顯著更大比例的用氯法齊明治療的感染MAC之肺病患者轉化為陰性培養物。在活體外，其MIC針對鳥分枝桿菌在1至4 μg/mL之範圍內且針對大部分胞內分枝桿菌分離株為＜1 μg/mL。

阿奇黴素為ATS/IDSA推薦作為用於MAC疾病之一線療法的組合方案之大環內酯中之一者。由於克拉黴素抑制細胞色素P-450 (CYP) 3A且影響其他藥物之代謝，但阿奇黴素並不抑制CYP3A，因而阿奇黴素優先用於治療MAC疾病。

最近，隨著用於治療多重抗藥性結核病的貝達喹啉之出現，氧化磷酸化已經驗證作為分枝桿菌代謝之重要目標及易受損組分。利用TB對用於能量產生之氧化磷酸化的依賴性，此路徑之若干組分已經靶向用於研發新的抗分支桿菌劑。細胞色素bc1複合物為用於抗分枝桿菌藥物研發之已驗證目標中之一者。該複合物組裝有三個次單元qcrA、qcrB及qcrC。qcrB抑制劑中之一者特拉西貝不僅在活體外且亦在活體內小鼠模型抑制TB之生長。

本發明之細胞色素bc1抑制劑可為以下通式(I)之化合物：

。由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有優良的細胞色素bc1抑制活性。舉例而言，WO2021/050708中描述屬於式(I)之以下化合物具有優良的細胞色素bc1抑制活性：

。 [本發明之若干實施例的簡要描述]

(1)一種藥物，其特徵在於，(A)由式(I)表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4；組合使用 (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (2)如上述(1)之藥物，其中R ¹及R ⁴為氫原子。 (3)如上述(1)或(2)之藥物，其中R ²為氫原子、鹵素或經取代或未經取代之烷基。 (4)如上述(1)至(3)中任一項之藥物，其中R ³為氫原子或鹵素。 (5)如上述(1)至(4)中任一項之藥物，其中R ⁵為經取代或未經取代之烷基。 (6)如上述(1)至(5)中任一項之藥物，其中R ⁶、R ⁸及R ⁹為氫原子，且R ⁷為鹵素。 (7)如上述(1)至(6)中任一項之藥物，其中X為N。 (8)如上述(1)至(7)中任一項之藥物，其中Y為N。 (9)如上述(1)至(8)中任一項之藥物，其中m為1。 (10)如上述(9)之藥物，其中R ¹⁰為經取代或未經取代之烷基。 (11)如上述(1)至(10)中任一項之藥物，其中R ¹¹為經取代或未經取代之烷氧基。 (12)如上述(1)至(11)中任一項之藥物，其中n為0。 (13)如上述(1)之藥物，其中(A)為選自由以下組成之群的化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。 (14)如上述(1)至(13)中任一項之藥物，其中(B)為克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (15)如上述(1)至(14)中任一項之藥物，其中(A)及(B)係同時、依序或間隔投與。 (16)如上述(1)至(14)中任一項之藥物，其中該藥物為組合藥物。 (17)如上述(1)至(16)中任一項之藥物，其中該藥物係用於治療或預防分枝桿菌感染。 (18)一種增強(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌活性之方法，其包含投與該(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽與如上述(1)之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 (19)一種增強如上述(1)之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌活性之方法，其包含投與如上述(1)之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (20)如上述(18)之方法，其中該(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量的如上述(1)之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時、依序或間隔投與。 (21)如上述(19)之方法，其中如上述(1)之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量的(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽同時、依序或間隔投與。 (22)一種治療分枝桿菌感染之方法，其包含向需要治療分枝桿菌感染之個體投與治療有效量的以下之組合： (A)由式(I)表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4；及 (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (23)如上述(22)之方法，其中(A)由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽係同時、依序或間隔投與。 (24)一種醫藥組合物或套組，其包含： (A)由式(I)表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4；及 (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (25)一種藥物，其特徵在於，(A)由式(I)表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4；組合使用 (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽；及 (C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。 (26)如上述(25)之藥物，其中R ¹及R ⁴為氫原子。 (27)如上述(25)或(26)之藥物，其中R ²為氫原子、鹵素或經取代或未經取代之烷基。 (28)如上述(25)至(27)中任一項之藥物，其中R ³為氫原子或鹵素。 (29)如上述(25)至(28)中任一項之藥物，其中R ⁵為經取代或未經取代之烷基。 (30)如上述(25)至(29)中任一項之藥物，其中R ⁶、R ⁸及R ⁹為氫原子，且R ⁷為鹵素。 (31)如上述(25)至(30)中任一項之藥物，其中X為N。 (32)如上述(25)至(31)中任一項之藥物，其中Y為N。 (33)如上述(25)至(32)中任一項之藥物，其中m為1。 (34)如上述(33)之藥物，其中R ¹⁰為經取代或未經取代之烷基。 (35)如上述(25)至(34)中任一項之藥物，其中R ¹¹為經取代或未經取代之烷氧基。 (36)如上述(25)至(35)中任一項之藥物，其中n為0。 (37)如上述(25)之藥物，其中(A)為選自由以下組成之群的化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。 (38)如上述(25)至(37)中任一項之藥物，其中(B)為克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (39)如上述(25)至(38)中任一項之藥物，其中(A)、(B)及(C)係同時、依序或間隔投與。 (40)如上述(25)至(38)中任一項之藥物，其中該藥物為組合藥物。 (41)如上述(25)至(40)中任一項之藥物，其中該藥物係用於治療或預防分枝桿菌感染。 (42)一種增強(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及/或(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌活性之方法，其包含投與該(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽與如上述(25)之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 (43)一種增強如上述(25)之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌活性之方法，其包含投與如上述(25)之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。 (44)如上述(42)之方法，其中該(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及/或(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量的如上述(25)之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時、依序或間隔投與。 (45)如上述(43)之方法，其中如上述(25)之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量的(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及/或(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽同時、依序或間隔投與。 (46)一種治療分枝桿菌感染之方法，其包含向需要治療分枝桿菌感染之個體投與治療有效量的以下之組合： (A)由式(I)表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4； (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽；及 (C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。 (47)如上述(46)之方法，其中(A)由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽係同時、依序或間隔投與。 (48)一種醫藥組合物或套組，其包含： (A)由式(I)表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4； (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽；及 (C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。 (49)一種藥物，其特徵在於，(A)下文定義之化合物

或其醫藥學上可接受之鹽；組合使用 (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (50)如上述(49)之藥物，其中(B)為克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (51)如上述(49)或(50)之藥物，其中(A)及(B)同係時、依序或間隔投與。 (52)如上述(49)或(50)之藥物，其中該藥物為組合藥物。 (53)如上述(49)至(52)中任一項之藥物，其中該藥物係用於治療或預防分枝桿菌感染。 (54)一種增強(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌活性之方法，其包含投與該(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽與如上述(49)之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。 (55)一種增強如上述(49)之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌活性之方法，其包含投與如上述(49)之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽與(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (56)如上述(54)之方法，其中該(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量的如上述(49)之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽同時、依序或間隔投與。 (57)如上述(55)之方法，其中如上述(49)之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量的(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽同時、依序或間隔投與。 (58)一種治療分枝桿菌感染之方法，其包含向需要治療分枝桿菌感染之個體投與治療有效量的以下之組合： (A)下文定義之化合物

或其醫藥學上可接受之鹽；及 (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (59)如上述(58)之方法，其中該化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽及(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽係同時、依序或間隔投與。 (60)一種醫藥組合物或套組，其包含： (A)下文定義之化合物

或其醫藥學上可接受之鹽；及 (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (1')一種藥物，其特徵在於，(A)由式(I)表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4；組合使用 (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽；及 (C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。 (2')如上述(1')之藥物，其中R ¹及R ⁴為氫原子。 (3')如上述(1')之藥物，其中R ²為氫原子、鹵素或經取代或未經取代之烷基。 (4')如上述(1')之藥物，其中R ³為氫原子或鹵素。 (5')如上述(1')之藥物，其中R ⁵為經取代或未經取代之烷基。 (6')如上述(1')之藥物，其中R ⁶、R ⁸及R ⁹為氫原子，且R ⁷為鹵素。 (7')如上述(1')之藥物，其中X為N。 (8')如上述(1')之藥物，其中Y為N。 (9')如上述(1')之藥物，其中m為1。 (10')如上述(9')之藥物，其中R ¹⁰為經取代或未經取代之烷基。 (11')如上述(1')之藥物，其中R ¹¹為經取代或未經取代之烷氧基。 (12')如上述(1')之藥物，其中n為0。 (13')如上述(1')之藥物，其中(A)為選自由以下組成之群的化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。 (14')如上述(1')之藥物，其中(B)為克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽。 (15')如上述(1')之藥物，其中(A)、(B)及(C)係同時、依序或間隔投與。 (16')如上述(1')之藥物，其中該藥物為組合藥物。 (17')如上述(1')之藥物，其中該藥物係用於治療或預防分枝桿菌感染。 (18')一種增強(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及/或(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌活性之方法，其包含投與該(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽與如上述(1')之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 (19')一種增強如上述(1')之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌活性之方法，其包含投與如上述(1')之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。 (20')如上述(18')之方法，其中該(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及/或(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量的如上述(1')之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時、依序或間隔投與。 (21')如上述(19')之方法，其中如上述(1')之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量的(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及/或(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽同時、依序或間隔投與。 (22')一種治療分枝桿菌感染之方法，其包含向需要治療分枝桿菌感染之個體投與治療有效量的以下之組合： (A)由式(I)表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4； (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽；及 (C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。 (23')如上述(22')之方法，其中(A)由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽係同時、依序或間隔投與。 (24')一種醫藥組合物或套組，其包含： (A)由式(I)表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4； (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽；及 (C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。 [本發明之效果]

本發明之藥物適用於治療分枝桿菌感染，尤其非結核性分枝桿菌感染。

下文將描述本說明書中所使用之各術語。在本說明書中，即使當各術語單獨使用或與其他術語一起使用時，該術語亦具有相同的含義。術語「由…組成」意謂僅具有所敍述組分或要素。術語「包含」意謂不以組分為限制且不排除未描述之因素。當與術語「包含」結合用於申請專利範圍及/或本說明書中時，字組「一(a/an)」之使用可意謂「一個/種」，但其亦與「一或多個/種」、「至少一個/種」及「一個/種或超過一個/種」之含義一致。

上文中及下文描述(A)中之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

術語「鹵素」包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。氟原子及氯原子為尤佳的。

術語「烷基」包括C1至C15、較佳C1至C10、更佳C1至C6且更佳C1至C4直鏈或分支鏈烴基。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基及正癸基。「烷基」之一較佳實施例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基或正戊基。更佳實施例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基。

術語「烯基」包括在任何位置處具有一或多個雙鍵之C2至C15、較佳C2至C10、更佳C2至C6且更佳C2至C4直鏈或分支鏈烴基。實例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基及十五烯基。「烯基」之一較佳實施例為乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基或丁烯基。

術語「炔基」包括在上述「烷基」中具有一或多個參鍵的C2至C8直鏈或分支鏈炔基，且其實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及其類似基團。此外，「炔基」可具有雙鍵。

術語「烷氧基」意謂其中上述「烷基」鍵結至氧原子之基團。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、戊氧基、異戊氧基及己氧基。「烷氧基」之一較佳實施例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或三級丁氧基。

術語「烯氧基」意謂其中上述「烯基」鍵結至氧原子之基團。實例包括乙烯氧基、烯丙氧基、1-正丙烯氧基、2-正丁烯氧基、2-正戊烯氧基、2-正己烯氧基、2-正庚烯氧基及2-正辛烯氧基。

術語「炔氧基」意謂其中上述「炔基」鍵結至氧原子之基團。實例包括乙炔基氧基、1-正丙炔氧基、2-正丙炔氧基、2-正丁炔氧基、2-正戊炔氧基、2-正己炔氧基、2-正庚炔氧基及2-正辛炔氧基。

「經取代之烷基」、「經取代之烯基」、「經取代之炔基」、「經取代之烷氧基」、「經取代之烯氧基」及「經取代之炔氧基」的取代基包括以下取代基。任何位置處之碳原子可鍵結至一或多個選自以下取代基之基團。取代基：鹵素、羥基、羧基、胺基、亞胺基、羥胺基、羥亞胺基、甲醯基、甲醯氧基、胺甲醯基、胺磺醯基、氫硫基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、胺硫甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、甲脒基、胍基、三烷基矽基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、烷基羰基胺基、烯基羰基胺基、炔基羰基胺基、烷基磺醯胺基、烯基磺醯胺基、炔基磺醯胺基、烷基亞胺基、烯基亞胺基、炔基亞胺基、烷基羰基亞胺基、烯基羰基亞胺基、炔基羰基亞胺基、烷氧基亞胺基、烯氧基亞胺基、炔氧基亞胺基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基氫硫基、烯基氫硫基、炔基氫硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、烷基胺甲醯基、烯基胺甲醯基、炔基胺甲醯基、烷基胺磺醯基、烯基胺磺醯基、炔基胺磺醯基、芳族碳環基、非芳族碳環基、芳族雜環基、非芳族雜環基、芳族碳環基氧基、非芳族碳環基氧基、芳族雜環基氧基、非芳族雜環基氧基、芳族碳環基羰基、非芳族碳環基羰基、芳族雜環基羰基、非芳族雜環基羰基、芳族碳環基氧基羰基、非芳族碳環基氧基羰基、芳族雜環基氧基羰基、非芳族雜環基氧基羰基、芳族碳環基烷氧基、非芳族碳環基烷氧基、芳族雜環基烷氧基、非芳族雜環基烷氧基、芳族碳環基烷氧基羰基、非芳香族碳環基烷氧基羰基、芳族雜環基烷氧基羰基、非芳族雜環基烷氧基羰基、芳族碳環基烷基胺基、非芳族碳環基烷基胺基、芳族雜環烷基胺基、非芳族雜環烷基胺基、芳族碳環基氫硫基、非芳族碳環基氫硫基、芳族雜環基氫硫基、非芳族雜環基氫硫基、非芳族碳環基磺醯基、芳族碳環基磺醯基、芳族雜環基磺醯基及非芳族雜環基磺醯基。較佳的取代基：鹵素、羥基、羧基、胺基、亞胺基、羥胺基、羥亞胺基、甲醯基、甲醯氧基、胺甲醯基、胺磺醯基、氫硫基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、胺硫甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、甲脒基、胍基、三烷基矽基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、烷基羰基胺基、烯基羰基胺基、炔基羰基胺基、烷基磺醯胺基、烯基磺醯胺基、炔基磺醯胺基、烷基亞胺基、烯基亞胺基、炔基亞胺基、烷基羰基亞胺基、烯基羰基亞胺基、炔基羰基亞胺基、烷氧基亞胺基、烯氧基亞胺基、炔氧基亞胺基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基氫硫基、烯基氫硫基、炔基氫硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、烷基胺甲醯基、烯基胺甲醯基、炔基胺甲醯基、烷基胺磺醯基、烯基胺磺醯基及炔基胺磺醯基。更佳的取代基：鹵素、羥基、胺基、氰基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷基氧基、烷基胺基、烯基胺基及炔基胺基。尤佳的取代基：鹵素、羥基、胺基、氰基、烷氧基及烷基胺基。

術語「鹵烷基」包括其中一或多個連接至上述「烷基」之碳原子的氫原子經上述「鹵素」置換的基團。實例包括單氟甲基、單氟乙基、單氟正丙基、2,2,3,3,3-正五氟丙基、單氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基及1,1,1-三氟正丙-2-基。「鹵烷基」之一較佳實施例為三氟甲基及三氯甲基。

術語「鹵烷基氧基」意謂其中上述「鹵烷基」鍵結至氧原子之基團。實例包括單氟甲氧基、單氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟乙氧基及三氯乙氧基。「鹵烷基氧基」之一較佳實施例為三氟甲氧基及三氯甲氧基。

術語「烷基羰基」意謂其中上述「烷基」鍵結至羰基之基團。實例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、三級丁基羰基、異丁基羰基、二級丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基及正己基羰基。「烷基羰基」之一較佳實施例為甲基羰基、乙基羰基及正丙基羰基。

術語「烯基羰基」意謂其中上述「烯基」鍵結至羰基之基團。實例包括乙烯基羰基、烯丙基羰基及正丙烯基羰基。

術語「炔基羰基」意謂其中上述「炔基」鍵結至羰基之基團。實例包括乙炔基羰基及正丙炔基羰基。

術語「烷基胺基」意謂其中一個或兩個連接至胺基之氮原子的氫原子經上述「烷基」置換的基團。實例包括甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、異丙基胺基、N,N-二異丙基胺基及N-甲基-N-乙基胺基。「烷基胺基」之一較佳實施例為甲基胺基及乙基胺基。

術語「烯基胺基」意謂其中連接至胺基之氮原子的氫原子經上述「烯基」置換的基團。舉例而言，其包括乙烯基胺基、丙烯基胺基及其類似基團。連接至胺基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「炔基胺基」意謂其中連接至胺基之氮原子的氫原子經上述「炔基」置換的基團。舉例而言，其包括乙炔基胺基、丙炔基胺基及其類似基團。連接至胺基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「烷基磺醯基」意謂其中上述「烷基」鍵結至磺醯基之基團。實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、三級丁基磺醯基、異丁基磺醯基及二級丁基磺醯基。「烷基磺醯基」之一較佳實施例為甲基磺醯基及乙基磺醯基。

術語「烯基磺醯基」意謂其中上述「烯基」鍵結至磺醯基之基團。實例包括乙烯基磺醯基、烯丙基磺醯基及正丙烯基磺醯基。

術語「炔基磺醯基」意謂其中上述「炔基」鍵結至磺醯基之基團。實例包括乙炔基磺醯基及正丙炔基磺醯基。

術語「烷基羰基胺基」意謂其中一個或兩個連接至胺基之氮原子的氫原子經上述「烷基羰基」置換的基團。實例包括甲基羰基胺基、二甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、二乙基羰基胺基、正丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、N,N-二異丙基羰基胺基、正丁基羰基胺基、三級丁基羰基胺基、異丁基羰基胺基及二級丁基羰基胺基。鍵結至胺基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「烯基羰基胺基」意謂其中鍵結至胺基之氮原子的氫原子經上述「烯基羰基」置換的基團。舉例而言，其包括乙烯基羰基胺基、丙烯基羰基胺基及其類似基團。鍵結至胺基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「炔基羰基胺基」意謂其中鍵結至胺基之氮原子的氫原子經上述「炔基羰基」置換的基團。舉例而言，其包括乙炔基羰基胺基、丙炔基羰基胺基及其類似基團。鍵結至胺基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「烷基磺醯胺基」意謂其中一個或兩個連接至胺基之氮原子的氫原子經上述「烷基磺醯基」置換的基團。實例包括甲基磺醯胺基、二甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基、二乙基磺醯胺基、正丙基磺醯胺基、異丙基磺醯胺基、N,N-二異丙基磺醯胺基、正丁基磺醯胺基、三級丁基磺醯胺基、異丁基磺醯胺基及二級丁基磺醯胺基。「烷基磺醯胺基」之一較佳實施例為甲基磺醯胺基及乙基磺醯胺基。

術語「烯基磺醯胺基」意謂其中鍵結至胺基之氮原子的氫原子經上述「烯基磺醯基」置換的基團。舉例而言，其包括乙烯基磺醯胺基、丙烯基磺醯胺基及其類似基團。鍵結至胺基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「炔基磺醯胺基」意謂其中鍵結至胺基之氮原子的氫原子經上述「炔基磺醯基」置換的基團。舉例而言，其包括乙炔基磺醯胺基、丙炔基磺醯胺基及其類似基團。鍵結至胺基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「烷基亞胺基」意謂其中連接至亞胺基之氮原子的氫原子經上述「烷基」置換的基團。實例包括甲基亞胺基、乙基亞胺基、正丙基亞胺基及異丙基亞胺基。

術語「烯基亞胺基」意謂其中連接至亞胺基之氮原子的氫原子經上述「烯基」置換的基團。實例包括乙烯基亞胺基及正丙烯基亞胺基。

術語「炔基亞胺基」意謂其中連接至亞胺基之氮原子的氫原子經上述「炔基」置換的基團。實例包括乙炔基亞胺基及正丙炔基亞胺基。

術語「烷基羰基亞胺基」意謂其中連接至亞胺基之氮原子的氫原子經上述「烷基羰基」置換的基團。實例包括甲基羰基亞胺基、乙基羰基亞胺基、正丙基羰基亞胺基及異丙基羰基亞胺基。

術語「烯基羰基亞胺基」意謂其中連接至亞胺基之氮原子的氫原子經上述「烯基羰基」置換的基團。實例包括乙烯基羰基亞胺基及正丙烯基羰基亞胺基。

術語「炔基羰基亞胺基」意謂其中連接至亞胺基之氮原子的氫原子經上述「炔基羰基」置換的基團。實例包括乙炔基羰基亞胺基及正丙炔基羰基亞胺基。

術語「烷氧基亞胺基」意謂其中連接至亞胺基之氮原子的氫原子經上述「烷氧基」置換的基團。實例包括甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基、正丙氧基亞胺基及異丙氧基亞胺基。

術語「烯氧基亞胺基」意謂其中連接至亞胺基之氮原子的氫原子經上述「烯氧基」置換的基團。實例包括乙烯氧基亞胺基及正丙烯氧基亞胺基。

術語「炔氧基亞胺基」意謂其中連接至亞胺基之氮原子的氫原子經上述「炔氧基」置換的基團。實例包括乙炔氧基亞胺基及正丙炔氧基亞胺基。

術語「烷基羰氧基」意謂其中上述「烷基羰基」鍵結至氧原子之基團。實例包括甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、三級丁基羰氧基、異丁基羰氧基及二級丁基羰氧基。「烷基羰氧基」之一較佳實施例為甲基羰氧基及乙基羰氧基。

術語「烯基羰氧基」意謂其中上述「烯基羰基」鍵結至氧原子之基團。實例包括乙烯基羰氧基及正丙烯基羰氧基。

術語「炔基羰氧基」意謂其中上述「炔基羰基」鍵結至氧原子之基團。實例包括乙炔基羰氧基及正丙炔基羰氧基。

術語「烷氧基羰基」意謂其中上述「烷氧基」鍵結至羰基之基團。實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、正戊氧基羰基、異戊氧基羰基及正己氧基羰基。「烷氧基羰基」之一較佳實施例為甲氧基羰基、乙氧基羰基及正丙氧基羰基。

術語「烯氧基羰基」意謂其中上述「烯氧基」鍵結至羰基之基團。實例包括乙烯氧基羰基及正丙烯氧基羰基。

術語「炔氧基羰基」意謂其中上述「炔氧基」鍵結至羰基之基團。實例包括乙炔氧基羰基及正丙炔氧基羰基。

術語「烷基氫硫基」意謂其中連接至氫硫基之硫原子的氫原子經上述「烷基」置換的基團。實例包括甲基氫硫基、乙基氫硫基、正丙基氫硫基及異丙基氫硫基。

術語「烯基氫硫基」意謂其中連接至氫硫基之硫原子的氫原子經上述「烯基」置換的基團。實例包括乙烯基氫硫基及正丙烯基氫硫基。

術語「炔基氫硫基」意謂其中連接至氫硫基之硫原子的氫原子經上述「炔基」置換的基團。實例包括乙炔基氫硫基及正丙炔基氫硫基。

術語「烷基亞磺醯基」意謂其中上述「烷基」鍵結至亞磺醯基之基團。實例包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基及異丙基亞磺醯基。

術語「烯基亞磺醯基」意謂其中上述「烯基」鍵結至亞磺醯基之基團。實例包括乙烯基亞磺醯基及正丙烯基亞磺醯基。

術語「炔基亞磺醯基」意謂其中上述「炔基」鍵結至亞磺醯基之基團。實例包括乙炔基亞磺醯基及正丙炔基亞磺醯基。

術語「烷基胺甲醯基」意謂其中鍵結至胺甲醯基之氮原子的氫原子經上述「烷基」置換的基團。舉例而言，其包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基及其類似基團。鍵結至胺甲醯基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「烯基胺甲醯基」意謂其中鍵結至胺甲醯基之氮原子的氫原子經上述「烯基」置換的基團。舉例而言，其包括乙烯基胺甲醯基、丙烯基胺甲醯基及其類似基團。鍵結至胺甲醯基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「炔基胺甲醯基」意謂其中鍵結至胺甲醯基之氮原子的氫原子經上述「炔基」置換的基團。舉例而言，其包括乙炔基胺甲醯基、丙炔基胺甲醯基及其類似基團。鍵結至胺甲醯基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「烷基胺磺醯基」意謂其中鍵結至胺磺醯基之氮原子的氫原子經上述「烷基」置換的基團。舉例而言，其包括甲基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基及其類似基團。鍵結至胺磺醯基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「烯基胺磺醯基」意謂其中鍵結至胺磺醯基之氮原子的氫原子經上述「烯基」置換的基團。舉例而言，其包括乙烯基胺磺醯基、丙烯基胺磺醯基及其類似基團。鍵結至胺甲醯基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「炔基胺磺醯基」意謂其中鍵結至胺磺醯基之氮原子的氫原子經上述「炔基」置換的基團。舉例而言，其包括乙炔基胺磺醯基、丙炔基胺磺醯基及其類似基團。鍵結至胺甲醯基之氮原子的另一氫原子可經上述「烷基」置換。

術語「芳族碳環基」意謂作為單環或具有兩個或更多個環之多環的環狀芳族烴基。實例包括苯基、萘基、蒽基及菲基。「芳族碳環基」之一較佳實施例為苯基。

術語「芳族碳環」意謂作為單環或具有兩個或更多個環之多環的環狀芳族烴環。實例包括苯環、萘環、蒽環及菲環。「芳族碳環」之一較佳實施例為苯環或萘環。

術語「非芳族碳環基」意謂作為單環或具有兩個或更多個環之多環的環狀飽和烴基或環狀不飽和非芳族烴基。作為具有兩個或更多個環之多環的「非芳族碳環基」包括稠環基團，其中作為單環或具有兩個或更多個環之多環的非芳族碳環基與上述「芳族碳環基」之環稠合。另外，「非芳族碳環基」之實例亦包括如下具有橋之基團或形成螺環的基團：

作為單環之非芳族碳環基較佳為C3至C16、更佳C3至C12且更佳C4至C8碳環基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環己二烯基。作為具有兩個或更多個環之多環的非芳族碳環基之實例包括二氫茚基、茚基、苊基、四氫萘基及茀基。

術語「非芳族碳環」意謂作為單環或具有兩個或更多個環之多環的環狀飽和烴環或環狀不飽和非芳族烴環。作為具有兩個或更多個環之多環的「非芳族碳環」包括稠環，其中作為單環或具有兩個或更多個環之多環的非芳族碳環與上述「芳族碳環」之環稠合。另外，「非芳族碳環」之實例亦包括如下具有橋之環或形成螺環之環：

作為單環之非芳族碳環較佳為C3至C16、更佳C3至C12且更佳C4至C8碳環基。實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及環己二烯。作為具有兩個或更多個環之多環的非芳族碳環之實例包括茚烷、茚、二氫苊、四氫萘及茀。

術語「芳族雜環基」意謂含有一或多個獨立地選自O、S及N之相同或不同雜原子的作為單環或具有兩個或更多個環之多環的芳族環基。作為具有兩個或更多個環之多環的「芳族雜環基」包括稠環基團，其中作為單環或具有兩個或更多個環之多環的芳族雜環基與上述「芳族碳環基」之環稠合。作為單環之芳族雜環基較佳為5員至8員環且更佳為5員至6員環。實例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三唑基、三𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、㗁唑基、㗁二唑基、異噻唑基、噻唑基及噻二唑基。作為雙環的芳族雜環基之實例包括吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲

基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、㖠啶基、喹㗁啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡𠯤并嗒𠯤基、㗁唑并吡啶基及噻唑并吡啶基。作為具有三個或更多個環之多環的芳族雜環基之實例包括咔唑基、吖啶基、𠮿

基、啡噻𠯤基、啡㗁噻基、啡㗁𠯤基及二苯并呋喃基。

術語「芳族雜環」意謂含有一或多個獨立地選自O、S及N之相同或不同雜原子的作為單環或具有兩個或更多個環之多環的芳族環。作為具有兩個或更多個環之多環的「芳族雜環」包括稠環，其中作為單環或具有兩個或更多個環之多環的芳族雜環與上述「芳族碳環」之環稠合。作為單環之芳族雜環較佳為5員至8員環且更佳為5員或6員環。實例包括吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三唑、三𠯤、四唑、呋喃、噻吩、異㗁唑、㗁唑、㗁二唑、異噻唑、噻唑及噻二唑。作為雙環的芳族雜環之實例包括吲哚、異吲哚、吲唑、吲哚

、喹啉、異喹啉、㖕啉、呔𠯤、喹唑啉、㖠啶、喹㗁啉、嘌呤、喋啶、苯并咪唑、苯并異㗁唑、苯并㗁唑、苯并㗁二唑、苯并異噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡𠯤嗒𠯤、㗁唑并吡啶及噻唑并吡啶。作為具有三個或更多個環之多環的芳族雜環之實例包括咔唑、吖啶、𠮿

、啡噻𠯤、啡㗁噻、啡㗁𠯤及二苯并呋喃。

術語「非芳族雜環基」意謂含有一或多個獨立地選自O、S及N之相同或不同雜原子的作為單環或具有兩個或更多個環之多環的非芳族環基。作為具有兩個或更多個環之多環的「非芳族雜環基」包括與上述「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」之環稠合的上文提及之非芳族雜環基。作為具有兩個或更多個環之多環的「非芳族雜環基」包括與上述「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」之環稠合的作為單環或具有兩個或更多個環之多環的芳族雜環基。另外，「非芳族雜環基」之實例亦包括如下具有橋之基團或形成螺環之基團：

作為單環之非芳族雜環基較佳為3員至8員且更佳為5員至6員環。實例包括二㗁烷基、硫

基、氧

基、氧呾基、氧雜硫㖦基、吖呾基、噻𠮿基、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、N-𠰌啉基、硫代𠰌啉基(thiomorpholinyl)、N-硫代𠰌啉基(thiomorpholino)、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氫㗁𠯤基、六氫氮呯基、四氫二氮呯基、四氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、二㗁𠯤基、氮丙啶基、二氧炔基(dioxolynyl)、氧雜環庚烷基、硫㖦基、噻喃基及噻𠯤基。作為具有兩個或更多個環之多環的非芳族雜環基之實例包括吲哚啉基、異吲哚啉基、𠳭烷基及異𠳭烷基。

術語「非芳族雜環」意謂含有一或多個選自O、S及N之相同或不同雜原子的作為單環或具有兩個或更多個環之多環的環狀非芳族環。作為具有兩個或更多個環之多環的「非芳族雜環」包括與上述「芳族碳環」、「非芳族碳環」及/或「芳族雜環」之環稠合的上文提及之非芳族雜環。另外，「非芳族雜環」亦包括具有橋之環或形成螺環之環。非橋接之非芳族雜環較佳為3員至8員環，更佳為4員至8員環，且更佳為5員或6員環。橋接之非芳族雜環較佳為6員至10員環且更佳為8員或9員環。本文中，員數意謂橋接非芳族雜環之所有環原子之數目。作為單環之非芳族雜環較佳為3員至8員環且更佳為5員或6員環。實例包括二㗁烷、硫

、氧

、氧呾、氧雜硫㖦、吖呾、噻𠮿、噻唑啶、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啶、咪唑啉、吡唑啶、吡唑啉、哌啶、哌𠯤、吡啶酮、𠰌啉、硫代𠰌啉、二氫吡啶、四氫吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、二氫噻唑、四氫噻唑、四氫異噻唑、二氫㗁𠯤、六氫氮呯、四氫二氮呯、四氫嗒𠯤、六氫嘧啶、二氧雜環戊烷、二㗁𠯤、氮丙啶、二氧炔、氧雜環庚烷、硫㖦、噻喃及噻𠯤。作為具有兩個或更多個環之多環的非芳族雜環之實例包括吲哚啉、異吲哚啉、𠳭烷及異𠳭烷。

術語「芳族碳環基氧基」意謂其中「芳族碳環」鍵結至氧原子之基團。實例包括苯氧基及萘氧基。

術語「非芳族碳環基氧基」意謂其中「非芳族碳環」鍵結至氧原子之基團。實例包括環丙氧基、環己氧基及環己烯氧基。

術語「芳族雜環基氧基」意謂其中「芳族雜環」鍵結至氧原子之基團。實例包括吡啶氧基及㗁唑氧基。

術語「非芳族雜環基氧基」意謂其中「非芳族雜環」鍵結至氧原子之基團。實例包括哌啶基氧基及四氫呋喃基氧基。

術語「芳族碳環基羰基」意謂其中「芳族碳環」鍵結至羰基之基團。實例包括苯基羰基及萘基羰基。

術語「非芳族碳環基羰基」意謂其中「非芳族碳環」鍵結至羰基之基團。實例包括環丙基羰基、環己基羰基及環己烯基羰基。

術語「非芳族碳環基羰氧基」意謂其中「非芳族碳環基羰基」鍵結至氧原子之基團。實例包括環丙基羰氧基、環己基羰氧基及環己烯基羰氧基。

術語「芳族雜環基羰基」意謂其中「芳族雜環」鍵結至羰基之基團。實例包括吡啶基羰基及㗁唑基羰基。

術語「非芳族雜環基羰基」意謂其中「非芳族雜環」鍵結至羰基之基團。實例包括哌啶基羰基及四氫呋喃基羰基。

術語「芳族碳環基氧基羰基」意謂其中「芳族碳環基氧基」鍵結至羰基之基團。實例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。

術語「非芳族碳環基氧基羰基」意謂其中「非芳族碳環基氧基」鍵結至羰基之基團。實例包括環丙氧基羰基、環己氧基羰基及環己烯氧基羰基。

術語「芳族雜環基氧基羰基」意謂其中「芳族雜環基氧基」鍵結至羰基之基團。實例包括吡啶基氧基羰基及㗁唑基氧基羰基。

術語「非芳族雜環基氧基羰基」意謂其中「非芳族雜環基氧基」鍵結至羰基之基團。實例包括哌啶基氧基羰基及四氫呋喃基氧基羰基。

術語「芳族碳環基烷氧基」意謂經上文所描述之一或多個「芳族碳環基」取代的烷氧基。實例包括苄氧基、苯乙氧基、苯基-正丙氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、萘甲氧基及下式之基團：

。

術語「非芳族碳環基烷氧基」意謂經上文所描述之一或多個「非芳族碳環基」取代的烷氧基。「非芳族碳環基烷氧基」亦包括其中烷基部分經上述「芳族碳環基」取代之「非芳族碳環基烷氧基」。實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基及下式之基團：

。

術語「芳族雜環基烷氧基」意謂經上文所描述之一或多個「芳族雜環基」取代的烷氧基。「芳族雜環基烷氧基」亦包括其中烷基部分經上述「芳族碳環基」及/或「非芳族碳環基」取代之「芳族雜環基烷氧基」。實例包括吡啶基甲氧基、呋喃基甲氧基、咪唑基甲氧基、吲哚基甲氧基、苯并噻吩基甲氧基、㗁唑基甲氧基、異㗁唑基甲氧基、噻唑基甲氧基、異噻唑基甲氧基、吡唑基甲氧基、異吡唑基甲氧基、吡咯啶基甲氧基、苯并㗁唑基甲氧基及下式之基團：

。

術語「非芳族雜環基烷氧基」意謂經上文所描述之一或多個「非芳族雜環基」取代的烷氧基。「非芳族雜環基烷氧基」亦包括其中烷基部分經上述「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」取代之「非芳族雜環基烷氧基」。實例包括四氫哌喃基甲氧基、𠰌啉基甲氧基、𠰌啉基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌𠯤基甲氧基及下式之基團：

。

術語「芳族碳環基烷氧基羰基」意謂經上文所描述之一或多個「芳族碳環基」取代的烷氧基羰基。實例包括苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、苯基-正丙氧基羰基、二苯甲氧基羰基、三苯甲氧基羰基、萘甲氧基羰基及下式之基團：

。

術語「非芳族碳環基烷氧基羰基」意謂經上文所描述之一或多個「非芳族碳環基」取代的烷氧基羰基。「非芳族碳環基烷氧基羰基」亦包括其中烷基部分經上述「芳族碳環基」取代之「非芳族碳環基烷氧基羰基」。實例包括環丙基甲氧基羰基、環丁基甲氧基羰基、環戊基甲氧基羰基、環己基甲氧基羰基及下式之基團：

。

術語「芳族雜環基烷氧基羰基」意謂經上文所描述之一或多個「芳族雜環基」取代的烷氧基羰基。「芳族雜環基烷氧基羰基」亦包括其中烷基部分經上述「芳族碳環基」及/或「非芳族碳環基」取代之「芳族雜環基烷氧基羰基」。實例包括吡啶基甲氧基羰基、呋喃基甲氧基羰基、咪唑基甲氧基羰基、吲哚基甲氧基羰基、苯并噻吩基甲氧基羰基、㗁唑基甲氧基羰基、異㗁唑基甲氧基羰基、噻唑基甲氧基羰基、異噻唑基甲氧基羰基、吡唑基甲氧基羰基、異吡唑基甲氧基羰基、吡咯啶基甲氧基羰基、苯并㗁唑基甲氧基羰基及下式之基團：

。

術語「非芳族雜環基烷氧基羰基」意謂經上文所描述之一或多個「非芳族雜環基」取代的烷氧基羰基。「非芳族雜環基烷氧基羰基」亦包括其中烷基部分經上述「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」取代之「非芳族雜環基烷氧基羰基」。實例包括四氫哌喃基甲氧基羰基、𠰌啉基乙氧基羰基、哌啶基甲氧基羰基、哌𠯤基甲氧基羰基及下式之基團：

。

術語「芳族碳環基烷基胺基」意謂其中一個或兩個連接至胺基之氮原子的氫原子經上述「芳族碳環基烷基」置換的基團。實例包括苯甲基胺基、苯乙基胺基、苯丙基胺基、二苯甲基胺基、三苯甲基胺基、萘甲基胺基及二苯甲基胺基。

術語「非芳族碳環基烷基胺基」意謂其中一個或兩個連接至胺基之氮原子的氫原子經上述「非芳族碳環基烷基」置換的基團。實例包括環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基及環己基甲基胺基。

術語「芳族雜環基烷基胺基」意謂其中一個或兩個連接至胺基之氮原子的氫原子經上述「芳族雜環基烷基」置換的基團。實例包括吡啶基甲基胺基、呋喃基甲基胺基、咪唑基甲基胺基、吲哚基甲基胺基、苯并噻吩基甲基胺基、㗁唑基甲基胺基、異㗁唑基甲基胺基、噻唑基甲基胺基、異噻唑基甲基胺基、吡唑基甲基胺基、異吡唑基甲基胺基、吡咯基甲基胺基及苯并㗁唑基甲基胺基。

術語「非芳族雜環基烷基胺基」意謂其中一個或兩個連接至胺基之氮原子的氫原子經上述「非芳族雜環基烷基」置換之基團。實例包括四氫哌喃基甲基胺基、𠰌啉基乙基胺基、哌啶基甲基胺基及哌𠯤基甲基胺基。

術語「芳族碳環基氫硫基」意謂其中連接至氫硫基之硫原子的氫原子經「芳族碳環」置換的基團。實例包括苯基氫硫基及萘基氫硫基。

術語「非芳族碳環基氫硫基」意謂其中連接至氫硫基之硫原子的氫原子經「非芳族碳環」置換的基團。實例包括環丙基氫硫基、環己基氫硫基及環己烯基氫硫基。

術語「芳族雜環基氫硫基」意謂其中連接至氫硫基之硫原子的氫原子經「芳族雜環」置換的基團。實例包括吡啶基氫硫基及㗁唑基氫硫基。

術語「非芳族雜環基氫硫基」意謂其中連接至氫硫基之硫原子的氫原子經「非芳族雜環」置換的基團。實例包括哌啶基氫硫基及四氫呋喃基氫硫基。

術語「非芳族碳環基磺醯基」意謂其中「非芳族碳環」鍵結至磺醯基之基團。實例包括環丙基磺醯基、環己基磺醯基及環己烯基磺醯基。

術語「芳族碳環基磺醯基」意謂其中「芳族碳環」鍵結至磺醯基之基團。實例包括苯基磺醯基及萘基磺醯基。

術語「芳族雜環基磺醯基」意謂其中「芳族雜環」鍵結至磺醯基之基團。實例包括吡啶基磺醯基及㗁唑基磺醯基。

術語「非芳族雜環基磺醯基」意謂其中「非芳族雜環」鍵結至磺醯基之基團。實例包括哌啶基磺醯基及四氫呋喃基磺醯基。

下文描述由式(I)表示之化合物中的R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、X、Y、m及n之較佳實施例。以具有下文所描述之彼等者之任何可能組合的化合物為較佳。

R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基。

較佳地，R ¹為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。更佳地，R ¹為氫原子、鹵素或經取代或未經取代之烷基。尤佳地，R ¹為氫原子。

當R ¹為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、烷氧基、烷基胺基及其類似基團。當R ¹為經取代之基團時，該經取代之基團上的另一較佳取代基係選自鹵素及其類似基團。

較佳地，R ²為氫原子、鹵素、氰基或經取代或未經取代之烷基。進一步較佳地，R ²為氫原子、鹵素或經取代或未經取代之烷基。尤佳地，R ²為氫原子或鹵素。

當R ²為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、烷氧基、烷基胺基及其類似基團。當R ²為經取代之基團時，該經取代之基團上的另一較佳取代基係選自鹵素及其類似基團。

較佳地，R ³為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。進一步較佳地，R ³為氫原子、鹵素或經取代或未經取代之烷基。尤佳地，R ³為氫原子或鹵素。

當R ³為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、烷氧基、烷基胺基及其類似基團。當R ³為經取代之基團時，該經取代之基團上的另一較佳取代基係選自鹵素及其類似基團。

較佳地，R ⁴為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。進一步較佳地，R ⁴為氫原子、鹵素或經取代或未經取代之烷基。尤佳地，R ⁴為氫原子。

當R ⁴為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、烷氧基、烷基胺基及其類似基團。當R ⁴為經取代之基團時，該經取代之基團上的另一較佳取代基係選自鹵素及其類似基團。

R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。較佳地，R ⁵為鹵素或經取代或未經取代之烷基。進一步較佳地，R ⁵為經取代或未經取代之烷基。

當R ⁵為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、烷氧基、烷基胺基及其類似基團。當R ⁵為經取代之基團時，該經取代之基團上的另一較佳取代基係選自鹵素及其類似基團。

R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子。

較佳地，R ⁶為氫原子或鹵素。進一步較佳地，R ⁶為氫原子。

較佳地，R ⁷為氫原子或鹵素。進一步較佳地，R ⁷為鹵素。

較佳地，R ⁸為氫原子或鹵素。進一步較佳地，R ⁸為氫原子。

較佳地，R ⁹為氫原子或鹵素。進一步較佳地，R ⁹為氫原子。

其中R ⁷為鹵素且R ⁶、R ⁸及R ⁹為氫原子之實施例亦為較佳的。

其中R ⁶為鹵素且R ⁷、R ⁸及R ⁹為氫原子之實施例亦為較佳的。

其中R ⁷及R ⁸各自獨立地為鹵素且R ⁶及R ⁹為氫原子之實施例亦為較佳的。

其中R ⁶及R ⁷各自獨立地為鹵素且R ⁸及R ⁹為氫原子之實施例亦為較佳的。

其中R ⁷及R ⁹各自獨立地為鹵素且R ⁶及R ⁸為氫原子之實施例亦為較佳的。

當R ⁶為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素、羥基、烷氧基及其類似基團。當R ⁶為經取代之基團時，該經取代之基團上的另一較佳取代基係選自鹵素。

當R ⁷為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素、羥基、烷氧基及其類似基團。當R ⁷為經取代之基團時，該經取代之基團上的另一較佳取代基係選自鹵素。

當R ⁸為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素、羥基、烷氧基及其類似基團。當R ⁸為經取代之基團時，該經取代之基團上的另一較佳取代基係選自鹵素。

當R ⁹為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素、羥基、烷氧基及其類似基團。當R ⁹為經取代之基團時，該經取代之基團上的另一較佳取代基係選自鹵素。

X為CH或N。

Y為CH或N。

其中X為N且Y為N之實施例亦為較佳的。

其中X為N且Y為CH之實施例亦為較佳的。

其中X為CH且Y為N之實施例亦為較佳的。

m為0、1、2、3或4。較佳地，m為0、1或2。進一步較佳地，m為1或2。尤佳地，m為1。

在m為1之情況下，式(I)中由下式表示之基團：

較佳為由下式表示之基團：

。

在m為2之情況下，式(I)中由下式表示之基團：

較佳為由下式表示之基團：

。

R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。較佳地，R ¹⁰各自獨立地為鹵素或經取代或未經取代之烷基。進一步較佳地，R ¹⁰各自獨立地為經取代或未經取代之烷基。

當R ¹⁰為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、烷氧基、烷基胺基及其類似基團。

R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基。較佳地，R ¹¹為鹵素、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。進一步較佳地，R ¹¹為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。尤佳地，R ¹¹為經取代或未經取代之烷氧基，包括三鹵烷基氧基(如OCF ₃)。

當R ¹¹為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基胺基、非芳族碳環基及其類似基團。當R ¹¹為經取代之基團時，該經取代之基團上的另一較佳取代基係選自鹵素及其類似基團。

R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基。較佳地，R ¹²各自獨立地為鹵素、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。

當R ¹²為經取代之基團時，該經取代之基團上的較佳取代基係選自鹵素及其類似基團。

n為0、1、2、3或4。較佳地，n為0、1或2。進一步較佳地，n為0或1。尤佳地，n為0。

由式(I)表示之化合物的取代基之較佳組合包括以下1)至6)： 1)如下化合物：其中R ¹及R ⁴為氫原子；R ²為鹵素；R ³為氫原子；R ⁵為經取代或未經取代之烷基；R ⁶、R ⁸及R ⁹為氫原子；R ⁷為鹵素；X為N；Y為N；m為1；R ¹⁰為經取代或未經取代之烷基；R ¹¹為經取代或未經取代之烷氧基；n為0； 2)如下化合物：其中R ¹及R ⁴為氫原子；R ²為鹵素；R ³為氫原子；R ⁵為經取代或未經取代之烷基；R ⁷、R ⁸及R ⁹為氫原子；R ⁶為鹵素；X為CH；Y為N；m為0；R ¹¹為經取代或未經取代之烷基；n為0； 3)如下化合物：其中R ¹及R ⁴為氫原子；R ²為氫原子；R ³為鹵素；R ⁵為經取代或未經取代之烷基；R ⁷、R ⁸及R ⁹為氫原子；R ⁶為鹵素；X為CH；Y為N；m為0；R ¹¹為經取代或未經取代之烷基；n為0； 4)如下化合物：其中R ¹及R ⁴為氫原子；R ²為氫原子；R ³為鹵素；R ⁵為經取代或未經取代之烷基；R ⁶、R ⁸及R ⁹為氫原子；R ⁷為鹵素；X為N；Y為N；m為1；R ¹⁰為經取代或未經取代之烷基；R ¹¹為經取代或未經取代之烷氧基；n為0； 5)如下化合物：其中R ¹及R ⁴為氫原子；R ²為鹵素；R ³為氫原子；R ⁵為經取代或未經取代之烷基；R ⁶、R ⁸及R ⁹為氫原子；R ⁷為鹵素；X為N；Y為N；m為2；R ¹⁰各自獨立地為經取代或未經取代之烷基；R ¹¹為經取代或未經取代之烷氧基；n為0； 6)如下化合物：其中R ¹及R ⁴為氫原子；R ²為經取代或未經取代之烷基；R ³為氫原子；R ⁵為經取代或未經取代之烷基；R ⁶、R ⁸及R ⁹為氫原子；R ⁷為鹵素；X為N；Y為N；m為1；R ¹⁰為經取代或未經取代之烷基；R ¹¹為經取代或未經取代之烷氧基；n為0。

由式(I)表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽尤佳地為選自由以下組成之群的化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

視需要，本發明之化合物中之任一者或多者(由式(I)表示之化合物、克拉黴素、阿奇黴素或氯法齊明)可呈醫藥學上可接受之鹽的形式。化合物之醫藥學上可接受之鹽包括例如與鹼金屬(例如，鋰、鈉或鉀)、鹼土金屬(例如，鈣或鋇)、鎂、過渡金屬(例如，鋅或鐵)、氨、有機鹼(例如，三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲吡啶或喹啉)或胺基酸之鹽，或與無機酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸或氫碘酸)或有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)之鹽。特定言之，包括與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸及其類似酸之鹽。此等鹽可藉由常用方法來形成。

式(I)之化合物不限於特定異構物，但包括所有可能的異構物(例如，酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非鏡像異構物、鏡像異構體或旋轉異構為)、外消旋物或其混合物。

式(I)之化合物中的一或多個氫、碳及/或其他原子可分別經氫、碳及/或其他原子之同位素置換。同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯，分別諸如 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F、 ¹²³I及 ³⁶Cl。式(I)之化合物包括經此等同位素置換之化合物。經上述同位素置換之化合物適用作藥品且包括式(I)化合物之所有放射性標記化合物。本發明涵蓋製造「放射性標記化合物」中之「放射性標記方法」，且「放射性標記化合物」適用於關於代謝藥物藥物動力學之研究、關於結合分析及/或診斷工具之研究。

式(I)化合物之放射性標記化合物可使用本發明領域中之熟知方法來製備。舉例而言，式(I)之氚標記化合物可藉由使用氚經由催化去鹵化反應將氚引入某一式(I)化合物中來製備。此方法包含在存在諸如Pd/C之適當催化劑的情況下且在存在或不存在鹼的情況下使式(I)化合物之適當鹵化前驅體與氚氣反應。製備氚標記化合物之其他適當方法可參考「Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, 第1卷, Labeled Compounds (部分A), 第6章(1987)」。 ¹⁴C標記化合物可藉由使用具有 ¹⁴C之原料來製備。

式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可形成溶劑合物(例如，水合物)、共晶體及/或晶體多晶形物。本發明涵蓋彼等各種溶劑合物、共晶體及晶體多晶形物。「溶劑合物」可為其中任何數目之溶劑分子(例如，水分子)與式(I)化合物配位的彼等溶劑合物。當使式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在大氣中靜置時，化合物可吸收水，從而引起所吸附水之附著或水合物之形成。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之再結晶可產生晶體多晶形物。「共晶體」意謂式(I)化合物或其鹽及抗衡分子存在於相同晶格中，且其可由任何數目個抗衡分子形成。

本發明之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可形成前驅藥。本發明亦涵蓋此類各種前驅藥。前驅藥為具有化學或代謝可分解基團的本發明化合物之衍生物，及經由溶劑分解或在活體內生理條件下轉化為本發明之醫藥學上活性化合物的化合物。前驅藥包括在活體內生理條件下經由酶促氧化、還原、水解或其類似者轉化為式(I)化合物的化合物；經由胃酸水解等轉化為式(I)化合物的化合物；及其類似者。用於選擇且製備適合前驅藥衍生物之方法描述於例如「Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985」中。前驅藥本身可具有一些活性。

當式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有羥基時，前驅藥包括藉由例如使具有羥基之化合物與適合的鹵化醯基、適合的酸酐、適合的磺醯氯、適合的磺醯基酸酐及混合酸酐或與縮合劑反應來製備的醯氧基衍生物及磺醯基氧基衍生物。舉例而言，其包括CH ₃COO-、C ₂H ₅COO-、tert-BuCOO-、C ₁₅H ₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH ₂CH ₂COO-、CH ₃CH(NH ₂)COO-、CH ₂N(CH ₃) ₂COO-、CH ₃SO ₃-、CH ₃CH ₂SO ₃-、CF ₃SO ₃-、CH ₂FSO ₃-、CF ₃CH ₂SO ₃-、p-CH ₃O-PhSO ₃-、PhSO ₃-及p-CH ₃PhSO ₃-。

術語「醫藥學上可接受」意謂預防上或治療上無害。

下文描述用於合成本發明化合物的通用程序。用於此合成中之起始材料及反應試劑為可商購的或可根據本領域中熟知之方法使用可商購化合物來合成。此外，可根據此項技術中所實施之方法來執行萃取、純化及其類似者。在以下所有步驟中，當擁有阻礙反應之取代基(例如，羥基、巰基、胺基、甲醯基、羰基、羧基)時，提前藉由Protective Groups in organic Synthesis, and Theodora W Greene (John Wiley & Sons，下文中稱為文獻A)中所描述之方法來保護該取代基，且可在所需階段處移除保護基。另外，在所有步驟中，待實施的步驟之次序可適當變化，且各中間物可經分離，且用於下一步驟中。反應時間、反應溫度、溶劑、試劑、保護基團等中之所有者僅為例證說明且不受限制，只要其不對反應產生不良影響即可。

舉例而言，本發明之由式(I)表示之化合物可根據如下文所描述的一般程序來產生。另外，本發明之化合物可根據其他方法基於有機化學中之知識來製備。

製備化合物a3

其中 PG為胺基保護基，諸如Boc、Cbz等，R ^a1為鹵素、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根，其他符號如上文所定義。使化合物a1在存在鹼之情況下與化合物a2反應以獲得化合物a3。溶劑之實例包括甲苯、DMF、DMA、四氫呋喃、乙醇、水、甲苯、乙腈、1,4-二㗁烷及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。鹼之實例包括三級丁醇鉀、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU及其類似者。鹼之量可為化合物a1之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。反應溫度可為室溫至200℃，較佳為50℃至150℃，且反應視需要可在密封管中進行。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至12小時。

製備化合物a5

其中各符號如上文所定義。化合物a5可藉由在使化合物a3與去保護劑反應之後，在存在鈀、配位體及鹼之情況下與化合物a4反應來獲得。用於去保護反應之反應溶劑之實例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。去保護劑之實例包括鹽酸/乙酸乙酯、甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、碘基三甲基矽烷、三氯化鋁、溴兒茶酚硼烷、氯化三甲基矽基、三氟甲磺酸三甲基矽基酯及其類似者。去保護劑之量可為化合物a4之1至100莫耳當量，較佳1至50莫耳當量。鈀之實例包括乙酸鈀、Pd(PPh ₃) ₄、PdCl ₂(PPh ₃) ₂、Pd ₂(dba) ₃及其類似者。鈀之量可為化合物a4之0.01至5莫耳當量，較佳0.01至1莫耳當量。配位體之實例包括2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦、(9,9-二甲基-9H-𠮿

-4,5-二基)雙(二苯基膦)及其類似者。配位體之量可為化合物a3之0.01至5莫耳當量，較佳0.01至1莫耳當量。鹼之實例包括碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉及其類似者。鹼之量可為化合物a4之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。反應溶劑之實例包括甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。反應溫度可為室溫至200℃，較佳為50℃至150℃，且反應視需要可在密封管中進行。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至12小時。

製備化合物a6

其中各符號如上文所定義。化合物a6可藉由在存在鈀、配位體及鹼之情況下與化合物a2及化合物a4反應來獲得。鈀之實例包括乙酸鈀、Pd(PPh ₃) ₄、PdCl ₂(PPh ₃) ₂、Pd ₂(dba) ₃及其類似者。鈀之量可為化合物a2之0.01至5莫耳當量，較佳0.01至1莫耳當量。配位體之實例包括2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦、(9,9-二甲基-9H-𠮿

-4,5-二基)雙(二苯基膦)及其類似者。配位體之量可為化合物a2之0.01至5莫耳當量，較佳0.01至1莫耳當量。鹼之實例包括碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉及其類似者。鹼之量可為化合物a2之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。反應溶劑之實例包括甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。反應溫度可為室溫至200℃，較佳為50℃至150℃，且反應視需要可在密封管中進行。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至12小時。

製備化合物a5

其中各符號如上文所定義。化合物a5可藉由在使化合物a6與去保護劑反應之後，在存在鹼之情況下與化合物a1反應來獲得。用於去保護反應之反應溶劑之實例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。去保護劑之實例包括鹽酸/乙酸乙酯、甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、碘基三甲基矽烷、三氯化鋁、溴兒茶酚硼烷、氯化三甲基矽基、三氟甲磺酸三甲基矽基酯及其類似者。去保護劑之量可為化合物a1之1至100莫耳當量，較佳1至50莫耳當量。溶劑之實例包括甲苯、DMF、DMA、二甲亞碸、四氫呋喃、乙醇、水、甲苯、乙腈、1,4-二㗁烷及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。鹼之實例包括三級丁醇鉀、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU及其類似者。鹼之量可為化合物a1之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。反應溫度可為室溫至200℃，較佳為50℃至150℃，且反應視需要可在密封管中進行。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至12小時。

製備化合物a7

其中各符號如上文所定義。化合物a7可藉由使化合物a5與還原劑反應來獲得。反應溶劑之實例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、乙酸、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。還原劑之實例包括氫氣與Pd碳、氫氣與Pd(OH) ₂、硼氫化鈉與NiCl ₂(H ₂O) ₆、氫化鋁鋰及其類似者。還原劑之量可為化合物a5之1至100莫耳當量，較佳1至10莫耳當量。反應溫度可為0℃至200℃，較佳為0℃至100℃。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至12小時。

製備化合物a10

其中 R ^a2為鹵素、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、

酸(bornic acid)或

酸根(boronate)，R ^a3為三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、

酸或

酸根，其他符號如上文所定義。使化合物a8在存在鈀及鹼之情況下與a9反應以獲得化合物a10。鈀之實例包括乙酸鈀、Pd(PPh ₃) ₄、PdCl ₂(PPh ₃) ₂、Pd ₂(dba) ₃、PdCl ₂(dppf)及其類似者。鈀之量可為化合物a8之0.01至5莫耳當量，較佳0.01至1莫耳當量。鹼之實例包括碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉及其類似者。鹼之量可為化合物a8之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。反應溶劑之實例包括水、DMF、DMA、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。反應溫度可為室溫至200℃，較佳為50℃至150℃，且反應視需要可在密封管中進行。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至12小時。

製備化合物a11

其中各符號如上文所定義。化合物a11可藉由在使化合物a4與去保護劑反應之後，在存在鈀、配位體及鹼之情況下與化合物a10反應來獲得。用於去保護反應之反應溶劑之實例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。去保護劑之實例包括鹽酸/乙酸乙酯、甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、碘基三甲基矽烷、三氯化鋁、溴兒茶酚硼烷、氯化三甲基矽基、三氟甲磺酸三甲基矽基酯及其類似者。去保護劑之量可為化合物a4之1至100莫耳當量，較佳1至50莫耳當量。鈀之實例包括乙酸鈀、Pd(PPh ₃) ₄、PdCl ₂(PPh ₃) ₂、Pd ₂(dba) ₃及其類似者。鈀之量可為化合物a4之0.01至5莫耳當量，較佳0.01至1莫耳當量。配位體之實例包括2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦、(9,9-二甲基-9H-𠮿

-4,5-二基)雙(二苯基膦)及其類似者。配位體之量可為化合物a4之0.01至5莫耳當量，較佳0.01至1莫耳當量。鹼之實例包括碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉及其類似者。鹼之量可為化合物a4之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。反應溶劑之實例包括甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。反應溫度可為室溫至200℃，較佳為50℃至150℃，且反應視需要可在密封管中進行。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至12小時。

製備化合物a12

其中各符號如上文所定義。化合物a12可藉由使化合物a11與還原劑反應來獲得。反應溶劑之實例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、乙酸、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。還原劑之實例包括硼氫化鈉與NiCl ₂(H ₂O) ₆、氫化鋁鋰、硼烷四氫呋喃、硼烷二甲基硫醚及其類似者。還原劑之量可為化合物a11之1至100莫耳當量，較佳1至10莫耳當量。反應溫度可為0℃至200℃，較佳為0℃至100℃。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至12小時。

製備化合物a14

其中各符號如上文所定義。化合物a14可藉由在存在縮合劑及鹼之情況下使化合物a7與羧酸(化合物a13)反應來獲得。反應溶劑之實例包括N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、水、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。鹼之實例包括三乙胺、三級丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基乙胺、DBU及其類似者。鹼之量可為化合物a13之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。縮合劑之實例包括HATU、WSC、DCC、HOBt及其類似者。縮合劑之量可為化合物a13之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。羧酸可以化合物a7之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量使用。反應溫度可在冰冷卻至回流溫度，較佳室溫下。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至5小時。

製備化合物a15

其中各符號如上文所定義。化合物a15可藉由在存在縮合劑及鹼之情況下使化合物a12與羧酸(化合物a13)反應來獲得。反應溶劑之實例包括N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、水、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。鹼之實例包括三乙胺、三級丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基乙胺、DBU及其類似者。鹼之量可為化合物a13之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。縮合劑之實例包括HATU、WSC、DCC、HOBt及其類似者。縮合劑之量可為化合物a13之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。羧酸可以化合物a12之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量使用。反應溫度可在冰冷卻至回流溫度，較佳室溫下。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至5小時。

製備化合物a16

其中各符號如上文所定義。化合物a16可藉由使化合物a11與還原劑反應來獲得。反應溶劑之實例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、四氫呋喃、甲醇、乙酸、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。還原劑之實例包括氫氣與Pd碳、氫氣與Pd(OH) ₂及其類似者。還原劑之量可為化合物a11之1至100莫耳當量，較佳1至10莫耳當量。反應溫度可為0℃至200℃，較佳為0℃至100℃。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至12小時。

製備化合物a17

其中各符號如上文所定義。化合物a17可藉由在存在縮合劑及鹼之勤奮肯下使化合物a16與羧酸(化合物a13)反應來獲得。反應溶劑之實例包括N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、水、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、1,4-二㗁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯及其類似者，且此等溶劑可單獨使用或以組合形式使用。鹼之實例包括三乙胺、三級丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基乙胺、DBU及其類似者。鹼之量可為化合物a13之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。縮合劑之實例包括HATU、WSC、DCC、HOBt及其類似者。縮合劑之量可為化合物a13之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量。羧酸可以化合物a16之1至10莫耳當量，較佳1至5莫耳當量使用。反應溫度可在冰冷卻至回流溫度，較佳室溫下。反應時間可為0.1至24小時，較佳為1至5小時。

本發明之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療或預防分枝桿菌感染，尤其非結核性分枝桿菌感染。此類化合物可藉由干擾致病性分枝桿菌中之ATP合酶而起作用，其中對細胞色素bc1活性之抑制作為主要作用模式。本發明之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽不僅具有上文描述之活性，且亦具有作為藥品之效用，且具有以下優良特徵中之任一者或全部： a) CYP酶(例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4及其類似者)之抑制活性較弱。 b)化合物顯示良好的藥物動力學，諸如高生物可用性、中等清除率、高靶向組織分佈及其類似者。 c)化合物具有高代謝穩定性。 d)當濃度在作為量測條件描述於本說明書中之範圍內時，化合物對CYP酶(例如，CYP3A4)不具有不可逆的抑制作用。 e)化合物不具有致突變性。 f)化合物與低心臟血管風險相關。 g)化合物具有高溶解度。 h)化合物引起較少藥物代謝酶誘導 i)化合物具有較小光毒性風險， j)化合物具有較小肝毒性風險， k)化合物具有較小腎臟毒性風險， l)化合物具有較小胃腸病症風險，及 m)化合物具有強烈的功效。

在實施例中，藥物包括(A)由式(I)表示之化合物：

其中各符號具有與上文相同的含義或其醫藥學上可接受之鹽，以及 (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽。術語「以組合為特徵之藥物」包括其中各化合物用作組合藥物之一實施例、其中各化合物用作套組之一實施例、其中各化合物同時投與之一實施例、其中各化合物依序投與之一實施例、其中各化合物間隔投與之一實施例及其中各化合物與其他藥物組合使用之一實施例。提及投與，術語「同時」意謂例如以單次劑量或彈丸注射同時向個體投與化合物(A)及(B)。術語「依序」意謂在彼此之某一預定時間間隔內以某一預定順序向個體投與化合物(A)及(B)。舉例而言，投與順序(A)-(B)或(B)-(A)為可能的，其中各自之投與係在彼此之幾秒至幾小時內進行。術語「間隔」投與意謂在彼此之某一預定時間間隔內以某一預定順序向個體投與化合物(A)及(B)。舉例而言，投與順序(A)-(B)或(B)-(A)為可能的，其中各自之投與係在彼此之幾小時至一天內進行。

由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽組合使用，且其可增強(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌作用。另外，(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽可與由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用，且其可增強由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌作用。

在實施例中，藥物包括(A)由式(I)表示之化合物：

其中各符號具有與上文相同的含義或其醫藥學上可接受之鹽，以及 (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。術語「以組合為特徵之藥物」包括其中各化合物用作組合藥物之一實施例、其中各化合物用作套組之一實施例、其中各化合物同時投與之一實施例、其中各化合物依序投與之一實施例、其中各化合物間隔投與之一實施例及其中各化合物與其他藥物組合使用之一實施例。提及投與，術語「同時」意謂例如以單次劑量或彈丸注射同時向個體投與化合物(A)、(B)及(C)。術語「依序」意謂在彼此之某一預定時間間隔內以某一預定順序向個體投與化合物(A)、(B)及(C)。舉例而言，投與順序(A)-(B)-(C)、(B)-(C)-(A)、(C)-(A)-(B)、(B)-(A)-(C)、(A)-(C)-(B)或(C)-(B)-(A)為可能的，其中各自之投與係在彼此之幾秒至幾小時內進行。術語「間隔」投與意謂在彼此之某一預定時間間隔內以某一預定順序向個體投與化合物(A)、(B)及(C)。舉例而言，投與順序(A)-(B)-(C)、(B)-(C)-(A)、(C)-(A)-(B)、(B)-(A)-(C)、(A)-(C)-(B)或(C)-(B)-(A)為可能的，其中各自之投與係在彼此之幾小時至一天內進行。

由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽組合使用，且其可增強(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及/或(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌作用。另外，(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及/或(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽可與由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用，且其可增強由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌作用。

本發明之藥物之投與途徑可藉由經口或非經腸方法投與且不受其特定限制。

在經口投與之情況下，其可藉由常用方式以用於內部使用之固體製劑(例如，錠劑、粉劑、顆粒、膠囊、丸劑、膜)、內部溶液(例如，懸浮液、乳液、酏劑、糖漿、檸檬水劑、酒精劑、芳香溶液、提取物、煎劑、酊劑)及其類似者的形式投與。錠劑可為糖衣錠劑、膜衣錠劑、腸溶包衣錠劑、延長釋放錠劑、糖衣錠、舌下錠劑、經頰錠劑、咀嚼錠劑或經口崩解錠劑。粉劑及顆粒可為乾糖漿。膠囊可為軟膠囊、微膠囊或持續釋放膠囊。

在非經腸投與之情況下，可適當投與通常使用的任何形式之注射劑、滴劑、外部製劑(例如，滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、氣溶膠、吸入劑、乳劑、輸注液、包衣劑、漱口劑、灌腸劑、軟膏、石膏、凍膠、乳膏、貼片、泥罨劑、外部粉劑、栓劑)。注射劑可為乳液，諸如O/W、W/O、O/W/O或W/O/W類型。

視情況，用於本發明之藥物中的有效量之化合物可視需要與適用於得到醫藥組合物之劑型的各種醫藥添加劑混合，該等醫藥添加劑諸如賦形劑、黏合劑、崩解劑及/或潤滑劑。此外，藉由適當改變用於本發明之藥物中的化合物之有效量、劑型及/或各種醫藥添加劑，醫藥組合物可用於兒童、老年人、嚴重患者或手術。較佳地向12歲或15歲以下之患者投與兒科醫藥組合物。亦可向出生後小於4週、出生後4週至小於1歲、1歲至小於7歲、7歲至小於15歲或15歲至18歲之患者投與兒科醫藥組合物。較佳地向65歲以上之患者投與用於老年人之醫藥組合物。

可基於臨床所用劑量來適當選擇本發明之藥物之劑量。可視投與個體、投與途徑、目標疾病、症狀、組合及其類似者而定適當選擇(A)由式(I)表示之化合物與(B)之混合比率或(A)由式(I)表示之化合物、(B)及(C)之混合比率。舉例而言，當待投與之個體為人類時，每1重量份(A)由式(I)表示之化合物可使用0.01至400重量份之(B)及/或(C)組合藥物。

一般而言，醫藥組合物含有有效量的活性化合物以實現其既定目的。在一個實施例中，治療有效量意謂有效預防或抑制以所治療個體中之分枝桿菌感染或活性為特徵的疾病之發展或進展的量。鑒於本文中所提供之描述，有效量之測定係在熟習此項技術者之能力範圍內。

在一些實施例中，本發明之藥物適用於治療及/或預防以分枝桿菌活性或感染為特徵之疾病及病症。分枝桿菌可為致病性的或非致病性的。分枝桿菌可為革蘭氏陽性的(Gram positive)或革蘭氏陰性的(Gram negative)。

在一些實施例中，本發明之藥物適用於具有結核性、麻風結核性及非結核性分枝桿菌之人類(具有免疫能力及免疫功能不全中之任一者或兩者)及動物中的治療。此等之非限制性實例包括但不限於以下物種及菌株：結核性分枝桿菌，例如結核分枝桿菌( M. tuberculosis)、牛分枝桿菌( M. bovis)、非洲分枝桿菌( M. africanum)、鼠分枝桿菌( M. microti)、卡氏分枝桿菌( M. canetti)；麻風結核性分枝桿菌，例如麻風分枝桿菌、瀰漫型麻風分枝桿菌( M. Lepromatosis)；非結核分枝桿菌，例如膿腫分枝桿菌( M. abscessus)、膿腫型分枝桿菌( M. abcessus complex)、鳥分枝桿菌、胞內分枝桿菌、鳥型分枝桿菌( M. avium complex)、堪薩斯分枝桿菌( M. kansasii)、莫耳門分枝桿菌( M. malmoense)、蟾分枝桿菌( M. xenopi)、莫耳門分枝桿菌、轉黃分枝桿菌( M. flavences)、瘰癘分枝桿菌( M. scrofulaceum)、龜分枝桿菌( M. chelonae)、罕見分枝桿菌( M. peregrinum)、嗜血分枝桿菌( M. haemophilum)、偶發分枝桿菌( M. fortuitum)、海洋分枝桿菌( M. marinum)、潰瘍分枝桿菌( M. ulcerans)、戈氏分枝桿菌( M. gordonae)、嗜血分枝桿菌、產黏液分枝桿菌( M. mucogenicum)、無色分枝桿菌( M. nonchromogenicum)、土壤分枝桿菌( M. terrae)、土壤型分枝桿菌( M. terrae complex)、亞洲分枝桿菌( M. asiaticum)、隱藏分枝桿菌( M. celatum)、石氏分枝桿菌( M. shimoidei)、猿猴分枝桿菌( M. simiae)、恥垢分枝桿菌( M. smegmatis)、蘇爾加分枝桿菌( M. szulgai)、隱藏分枝桿菌、顯著分枝桿菌( M. conspicuum)、日內瓦分枝桿菌( M. genavense)、產免疫分枝桿菌( M. immunogenum)、蟾分枝桿菌。

在一些實施例中，本發明之藥物適用於具有非分枝桿菌傳染性疾病之人類(具有免疫能力及免疫功能不全兩者)及動物中的治療。

在一些實施例中，個體已知或疑似需要治療與非致病性分枝桿菌菌株恥垢分枝桿菌、母牛分枝桿菌( M. vaccae)、金分枝桿菌( M. aurum)或其組合相關之一或多種疾病。

在一些實施例中，個體已知或疑似需要治療與革蘭氏陽性細菌、金黃色葡萄球菌( S. aureus)、藤黃微球菌( M. luteus)或其組合相關之一或多種疾病。

在一些實施例中，個體已知或疑似需要治療與革蘭氏陰性細菌、綠膿桿菌( P. aeruginosa)、鮑氏不動桿菌( A. baumanii)或其組合相關之一或多種疾病。

在一些實施例中，個體已知或疑似需要治療與以下相關之一或多種疾病：致病性分枝桿菌菌株結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、海洋分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌( M. kansasaii)、 H37Rv、非洲分枝桿菌、卡氏分枝桿菌、羊分枝桿菌( M. caprae)、鼠分枝桿菌、曼奇分枝桿菌( M. mungi)、海豹分枝桿菌( M. pinnipedii)、鼠麻風分枝桿菌、鳥分枝桿菌、結核型分枝桿菌( myobacterium tuberculosis complex)、結核或其組合。

在一些實施例中，個體已知或疑似需要治療與以下相關之一或多種疾病：非致病性分枝桿菌菌株恥垢分枝桿菌、母牛分枝桿菌、金分枝桿菌、革蘭氏陽性細菌、金黃色葡萄球菌、藤黃微球菌、革蘭氏陰性細菌、綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌、致病性分枝桿菌菌株結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、海洋分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、 H37Rv、非洲分枝桿菌、卡氏分枝桿菌、羊分枝桿菌、鼠分枝桿菌、曼奇分枝桿菌、海豹分枝桿菌、鳥分枝桿菌、結核型分枝桿菌、結核或其組合。

在一些實施例中，提供一種方法，其包括藉由使以下中之一或多者之群體中之一或多個成員與本發明中所使用之化合物或組合物接觸來殺死該群體或抑制其之生長：非致病性分枝桿菌菌株恥垢分枝桿菌、母牛分枝桿菌、金分枝桿菌、革蘭氏陽性細菌、金黃色葡萄球菌、藤黃微球菌、革蘭氏陰性細菌、綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌、致病性分枝桿菌菌株結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、海洋分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、 H37Rv、非洲分枝桿菌、卡氏分枝桿菌、羊分枝桿菌、鼠分枝桿菌、曼奇分枝桿菌、海豹分枝桿菌、鳥分枝桿菌、結核型分枝桿菌、結核或其組合。 [實例]

下文藉由實例更詳細地解釋本發明，但本發明不限於該等實例。

本發明中所使用之由式(I)表示之化合物(A)可參考WO2011/057145、WO2017/049321、WO2011/113606、WO2021/050708來製備，該等文獻中之每一者之全部內容特此以引用之方式併入，其併入程度如同詳細闡述那般。

此外，本文中所使用之縮寫具有以下含義： Me：甲基 Et：乙基 Bu：丁基 Ph：苯基 PPh ₃：三苯膦 Ac：乙醯基 EtOAc：乙酸乙酯 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 TFA：三氟乙酸 DMSO：二甲亞碸 THF：四氫呋喃 WSC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽 HATU：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓；3-氧化物六氟磷酸鹽 DCC：N,N'-二環己基碳化二亞胺 HOBt：羥基苯并三唑 Boc：三級丁氧基羰基 t：三級 Cbz：苄氧基羰基 dppf：1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵 Pd ₂(dba) ₃：參(二亞苄基丙酮)二鈀 PdCl ₂(dppf)：[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) Pd(PPh ₃) ₄：四(三苯膦)鈀(0) PdCl ₂(PPh ₃) ₂：雙(三苯膦)氯化鈀

以400 MHz使用氘化二甲亞碸(d6-DMSO)或氘代氯仿(CDCl ₃)執行各實例之NMR分析。在指示NMR資料之情況下，存在不是所有所量測峰經描述之情況。本說明書中之「RT」意謂LC/MS：液相層析/質譜之滯留時間，且量測條件係如下。 (方法A) 在以下條件下量測化合物之UHPLC/MS資料。管柱：ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7 μm，i.d.50×2.1 mm) (Waters) 流動速率：0.8 mL/min UV偵測波長：254 nm 行動相：[A]為含0.1%甲酸之水溶液，且[B]為含0.1%甲酸之乙腈溶液。梯度：執行5%至100%溶劑[B]持續3.5分鐘之線性梯度，且使100%溶劑[B]維持0.5分鐘。 (方法B) 在以下條件下量測化合物之UHPLC/MS資料。管柱：ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7 μm，i.d.50×2.1 mm) (Waters) 流動速率：0.8 mL/min UV偵測波長：254 nm 行動相：[A]為含10 mM碳酸銨之水溶液，且[B]為乙腈。梯度：執行5%至100%溶劑[B]持續3.5分鐘之線性梯度，且使100%溶劑[B]維持0.5分鐘。下文中，MS(m/z)指示在質譜中觀測之值。 [實例1]

製備化合物I-1-3

步驟1 向化合物1 (1 g，7.19 mmol)於DMA (5 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(1.49 g，10.78 mmol)及化合物2 (0.792 g，7.91 mmol)，且將溶液在100℃下攪拌4.5小時。在將反應溶液倒入水中之後，用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮有機層之後，用己烷洗滌殘餘物以得到呈固體狀之化合物3 (1.01 g，產率：64%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.33 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 12.9, 1.9 Hz), 6.91 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.50-3.41 (2H, m), 3.12-2.98 (3H, m), 2.88-2.77 (1H, m), 2.52-2.44 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.0 Hz)。步驟2 向化合物3 (510 mg，2.33 mmol)於甲苯(5.0 mL)中之溶液中添加1-溴-4-(三氟甲基)苯4 (576 mg，2.56 mmol)、Pd(OAc) ₂(52.2 mg，0.233 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯(217 mg，0.465 mmol)及三級丁醇鈉(447 mg，4.65 mmol)，將溶液在100℃下攪拌1小時。向反應溶液中添加水及乙酸乙酯。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮有機層，藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之化合物5 (543 mg，產率：64%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 12.5, 1.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.99-3.90 (1H, m), 3.55-3.50 (1H, m), 3.42-3.40 (1H, m), 3.35-3.26 (3H, m), 3.20-3.11 (1H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz) 步驟3 向化合物5 (546 mg，1.50 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加5% Pd-C (320 g，0.150 mmol)及濃HCl (1.5 mL)，且將溶液在氫氣氛圍下在室溫下攪拌5小時。過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液。向反應混合物中添加NaOH水溶液及乙酸乙酯。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮有機層以得到呈黃色固體狀之化合物6 (440 mg，產率：80%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16-7.10 (2H, m), 7.07-7.00 (2H, m), 6.98-6.88 (3H, m), 3.99-3.91 (1H, m), 3.86-3.80 (2H, m), 3.40-3.21 (4H, m), 3.17-3.10 (1H, m), 3.05-2.99 (1H, m), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz)。步驟4 向化合物6 (80 mg，0.209 mmol)於乙腈(2.0 mL)中之溶液中添加化合物7 (52 mg，0.230 mmol)、三乙胺(0.087 mL，0.626 mmol)、3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺(48.6 mg，0.313 mmol)及HOBt (28.2 mg，0.209 mmol)，將溶液在80℃下攪拌1小時。向反應溶液中添加水，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮有機層，藉由矽膠層析(CHCl ₃/甲醇)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物I-1-3 (55 mg，產率：45%)。 LC/MS方法A：m/z=590.2。[M+H]+，滯留時間：3.0 min [實例2]

製備化合物8

向化合物7 (20 g，89 mmol)於乙腈(200 mL)中之溶液中添加N-甲基𠰌啉(19.6 mL，178 mmol)、3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(18.8 g，98 mmol)及HOBt (18.01 g，98 mmol)，將溶液在室溫下攪拌超過15小時。向反應溶液中添加水，且過濾反應混合物。將殘餘物用水洗滌且在減壓下乾燥以得到呈固體狀之化合物8 (19.4 g，產率：64%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.62-7.44 (4H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.53 (3H, t, J = 7.5 Hz)。 [實例3]

製備化合物10

向化合物9 (4.9 g，23.7 mmol)於乙腈(99 mL)中之溶液中添加N-甲基𠰌啉(2.86 mL，26 mmol)、3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(4.04 g，26 mmol)及HOBt (3.2 g，23.7 mmol)，將溶液在室溫下攪拌超過22小時。向反應溶液中添加水，且過濾反應混合物。將殘餘物用水洗滌，且在減壓下乾燥以得到呈白色固體狀之化合物10 (5.09 g，產率：66%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.18 (1H, dd, J = 7.5, 5.4 Hz), 8.14 (1H, dt, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 16.1, 8.0 Hz), 7.54-7.40 (3H, m), 6.98 (1H, td, J = 7.5, 2.7 Hz), 3.35 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.52 (3H, t, J = 7.5 Hz)。 [實例4]

製備化合物I-1-38

向化合物6 (70 mg，0.183 mmol)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加化合物9 (41.8 mg，0.201 mmol)、三乙胺(0.051 mL，0.365 mmol)、3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(52.5 mg，0.274 mmol)及HOBt (24.7 mg，0.183 mmol)，將溶液在50℃下攪拌1小時。向反應溶液中添加飽和NaHCO ₃水溶液，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥。將有機層過濾且在減壓下濃縮，藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物I-1-38 (78 mg，產率：75%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.22 (1H, s), 7.14-7.07 (4H, m), 6.97-6.92 (3H, m), 6.80 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.06 (1H, s), 4.63 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.38-3.27 (4H, m), 3.17-3.14 (1H, m), 3.06-2.95 (3H, m), 1.44-1.40 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 4.5 Hz)。 LC/MS方法B：m/z=574.25 [M+H]+，滯留時間：2.99 min [實例5]

製備化合物I-1-2

向化合物6 (1.5 g，3.91 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液中添加化合物11 (1.32 g，4.3 mmol)及三乙胺(0.814 mL，5.87 mmol)，將溶液在室溫下攪拌15小時。藉由胺基矽膠及矽膠層析(CHCl ₃/甲醇)純化反應溶液以得到呈白色固體狀之化合物I-1-2 (1.76 g，產率：81%)。 LC/MS方法A：m/z=574.25 [M+H]+，滯留時間：2.99 min [實例6]

製備化合物I-1-25

向化合物6 (50 mg，0.130 mmol)於二氯甲烷(0.8 mL)中之溶液中添加化合物13 (29.8 g，0.156 mmol)、三乙胺(0.054 mL，0.391 mmol)、3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺(30.4 mg，0.196 mmol)及HOBt (8.8 mg，0.065 mmol)，將溶液在室溫下攪拌15小時。向反應溶液中添加飽和NaHCO3水溶液，且用二氯甲烷萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥。將有機層過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(CHCl ₃/甲醇)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物I-1-25 (47 mg，產率：74.5%)。 LC/MS方法A：m/z=556.3 [M+H]+，滯留時間：2.73 min [實例7]

製備化合物I-1-1

步驟1 向化合物14 (5.05 g，21.7 mmol)於1,4-二㗁烷(76 mL)中之溶液中添加化合物15 (7.37 g，23.8 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(1.52 g，2.17 mmol)及2M Na ₂CO ₃水溶液(32.5 ml，65 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1.5小時。在將反應溶液倒入水中之後，用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷-EtOAc)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物16 (6.59 g，19.7 mmol，91%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (dd, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.70 (dd, 1H, 11.6, 1.3 Hz), 6.04 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (t, 2H, 5.4), 2.56-2.46 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) 步驟2 向用惰性氛圍吹掃之化合物16 (6.49 g，19.4 mmol)於THF (100 ml)中之溶液中添加10% Pd(OH) ₂/C (5.44 g，1.94 mmol)。向反應混合物中裝入氫氣(1 atm)。將所得懸浮液劇烈攪拌6.5小時。將反應混合物用惰性氛圍吹掃，經由矽藻土墊過濾。用EtOAc洗滌濾餅，且在減壓下濃縮濾液以得到呈油狀物之粗材料。此粗材料不經進一步純化即用於下一反應。將粗材料溶解於THF (100 ml)中且在0℃下添加至LiAlH ₄(1.46 g，38.5 mmol)於THF (100ml)中之懸浮液中。在攪拌5 min之後，向反應混合物中添加十水合硫酸鈉(24.83 g，77 mmol)且將反應物攪拌3小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物。用EtOAc洗滌濾餅，且在減壓下濃縮濾液以得到呈油狀物之粗產物。此粗材料不經進一步純化即用於下一反應中。在-78℃下向粗材料於二氯甲烷(100 ml)中之溶液中添加Et ₃N (7.93 ml，57.2 mmol)及甲磺醯氯(3.28 g，28.6 mmol)。向反應溶液中添加H ₂O，且將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈油狀物之粗材料。此粗材料不經進一步純化即用於下一反應中。向粗材料於DMF (60 ml)中之溶液中添加NaN ₃(2.47 g，37.9 mmol)且將混合物在80℃下攪拌1小時。向反應溶液中添加H ₂O，且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈油狀物之粗材料。此粗產物不經進一步純化即用於下一反應。向粗產物於THF (50 ml)中之溶液中添加PPh ₃(5.55 g，21.2 mmol)及H ₂O (3.18 ml，176 mmol)且將混合物在回流下攪拌2小時。接著在減壓下濃縮混合物，藉由矽膠管柱層析(EtOAc-CHCl ₃-MeOH)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物17 (對於5個步驟，4.11 g，13.3 mmol，69%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.68-1.55 (4H, m), 1.48 (s, 9H) LC/MS方法：A，LC-MS：m/z=253。[M+H]+，滯留時間：1.67min 步驟3 向化合物17 (1.84 g，5.97 mmol)於二氯甲烷(20 ml)中之溶液中添加化合物11 (2.02 g，6.56 mmol)及Et ₃N (1.24 ml，8.95 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1小時。接著在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(CHCl ₃/MeOH)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之化合物18 (2.83 g，5.89 mmol，99%)。 LC/MS方法：A，LC-MS：m/z=481。[M+H]+，滯留時間：2.17 min 步驟4 向化合物18 (2.44 g，5.08 mmol)於二氯甲烷(20 ml)中之溶液中添加TFA (3.91 ml，50.8 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1小時。接著在減壓下濃縮反應混合物，且藉由胺基矽膠層析(CHCl ₃/MeOH)純化殘餘物以得到呈灰白色非晶形之化合物19 (1.83 g，4.81 mmol，95%)。 LC/MS方法：A，LC-MS：m/z=381。[M+H]+，滯留時間：1.00 min 步驟5 向化合物19 (100 mg，0.263 mmol)於THF中之溶液中添加化合物4 (95 mg，0.394 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(24.1 mg，0.0026 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯(49.1 mg，0.105 mmol)及NaOtBu (0.789 mmol)，且接著將反應物在60℃下攪拌1小時。向反應溶液中添加H ₂O，且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物以得到化合物I-1-1 (81.7 mg，0.151 mmol，57.5%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 4H), 6.94 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 6.06 (s, 1H), 4.67 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.05- 2.95 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 4H) LC/MS方法：A，LC-MS：m/z=541。[M+H]+，滯留時間：2.42 min

根據通用合成方法及實例獲得以下化合物。下文描述化合物之化學結構及物理特性(LC/MS資料)。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

藥理學實例 (測試實例1) 測定測試化合物對鳥分枝桿菌之IC85 製備將1 μL實驗化合物之DMSO儲備溶液(200×最終濃度)添加至圓底無菌96孔微量滴定盤中。直接在微量滴定盤中自管柱1至11進行連續4倍稀釋(8至0.0000076 μM)。各盤中之管柱12中包括有及沒有接種物之未處理對照樣本。自7H9 (5% OADC)瓊脂盤獲取鳥分枝桿菌ATCC700898之樣本。此樣本首先由CAMHB培養基稀釋以獲得在600 nm波長下0.1之光密度且接著稀釋1/20，從而產生每毫升大約5×10 exp6菌落形成單位之接種物。微量滴定盤填充有200 μL之接種物溶液。在37℃下在不鏽鋼桶中培育盤以防止蒸發。在3天培育之後，將刃天青(resazurin)添加至所有孔中。一天後，在具有543 nm激發波長及590 nm發射波長之EnVision微盤讀取器上量測螢光且計算IC85值。

下文展示測試實例1之結果。

[表22]

(測試實例2) 代謝穩定性測試使用可商購彙集人類肝臟微粒體，使本發明之化合物反應持續恆定時間，藉由比較反應樣本與未反應樣本來計算剩餘率，藉此評定肝臟中之代謝程度。在含有0.5 mg蛋白質/毫升人類肝臟微粒體之0.2 mL緩衝液(50 mmol/L Tris-HCl pH 7.4、150 mmol/L氯化鉀、10 mmol/L氯化鎂)中在存在1 mmol/L NADPH之情況下使反應(氧化反應)在37℃下執行0分鐘或30分鐘。在反應之後，將50 μL反應溶液添加至100 μL甲醇/乙腈=1/1 (v/v)中，混合且以3000 rpm離心15分鐘。藉由LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS來定量上清液中之本發明化合物，且計算在反應之後本發明化合物之剩餘量，使0分鐘反應時間處之化合物量為100%。

下文展示測試實例2之結果。

[表23]

生物實例-組合方案所用化合物係如下： ● 克拉黴素-「CAM」 ● 阿奇黴素-「AZM」 ● 立複黴素-「RFP」 ● 乙胺丁醇-「ETB」 ● 氯法齊明-「CFZ」 ● 以下「bc1抑制劑」：

I-1-3

I-1-149

I-1-144

I-2-6

I-1-25

I-1-42

I-1-29

I-1-39

I-1-43

研究之設計 (測試實例3) 存在15個研究組且每組4隻小鼠 [表24]

研究組	治療(化合物/劑量，mg/kg)	調配物濃度
1	CAM 200 mg/kg + CFZ負載	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL
2	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-3 0.2 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-l-3 0.02 mg/mL
3	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-3 1 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-1-3 0.1 mg/mL
4	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-3 5 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-1-3 0.5 mg/mL
5	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-149 0.2 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-1-149 0.02 mg/mL
6	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-149 1 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-1-149 0.1 mg/mL
7	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-149 5 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-1-149 0.5 mg/mL
8	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-144 0.2 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-1-144 0.02 mg/mL
9	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + 1-1-144 1 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-1-144 0.1 mg/mL
10	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-144 5 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-1-144 0.5 mg/mL
11	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-43 0.2 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-1-43 0.02 mg/mL
12	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-43 1 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-1-43 0.1 mg/mL
13	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-43 5 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-1-43 0.5 mg/mL
14	對照1 (第l天)
15	對照2 (第8天)

一般而言，如自上表可見，給出以下劑量之相關化合物及調配物濃度： ● 克拉黴素(CAM)-以200 mg/kg之劑量在小鼠中投與，在人類中之臨床劑量為600 mg；調配物濃度為20 mg/mL ● 氯法齊明(CFZ)負載-在第一天，投與劑量為40 mg/kg。在第二天之後，投與劑量為6 mg/kg。在第二週開始時，以15 mg/kg之劑量投與，在此日之後，投與劑量為6 mg/kg。此給藥模擬在人類中重複投與50 mg之AUC。

方法針對鳥分枝桿菌ATCC700898評估所有治療。在0.5% (w/v)甲基纖維素中製備所有調配物。所有調配物均為溶液且在一週內製備一次。小鼠感染之後的時間排程。屍檢對照1 第1天開始治療第1天末次治療第7天屍檢對照2 第8天屍檢治療組第8天使小鼠感染鳥分枝桿菌菌株。將克拉黴素敏感性ATCC700898在環境溫度下解凍且於生理鹽水中稀釋以用於小鼠接種。當接種0.07 mL之此稀釋液時，各小鼠接受10 ⁷個細菌。使48隻雌性8週大BALB/c小鼠Charles River鼻內接種含有±10 ⁷個菌落形成單位(CFU)之0.07 mL細菌懸浮液。

給藥第1天開始給藥。 ● 所有小鼠之體重被視為約20 g。 ● 除未經處理之對照組之外，使所有小鼠經口給藥0.2 mL之適當調配物。 ● 所有組在工作日每日治療一次持續一週(總共5次劑量/治療)。 ● 在第7天給予末次劑量/治療。

屍檢在感染之後的第1天，處死4隻對照小鼠，且將肺臟收集在均質化導管中。在感染之後的第8天，處死4隻對照小鼠及40隻經處理小鼠，且將肺臟收集在均質化導管中。

評定感染及治療計算肺臟中之菌落形成單位(CFU)之數目來評定治療之有效性。 ● 將1.8 mL Mueller Hinton培養液(MHB)添加至含有肺臟之各均質化導管中。 ● 將肺臟均質化，且在MHB中製備四份10倍連續稀釋液。 ● 自各個別肺臟，取100 μL未經稀釋之懸浮液及四份連續10倍稀釋液塗覆於7H10瓊脂盤上。 ● 在35℃下培育3週之後，對CFU進行計數。 ● 治療之殺菌作用之定義為治療組的CFU平均數相對於治療前數值顯著減少。

製備培養基 7H10瓊脂+ 5% OADC ● 將19 g Middlebrook 7H10瓊脂(BD 262710)溶解於950 mL蒸餾水中。 ● 添加5 mL甘油 ● 在121℃下高壓滅菌10 min且冷卻至55℃ ● 添加50 mL Middlebrook OADC增菌液(Middlebrook OADC Enrichment)(BD 212240) ● 保持55℃ ● 移液器吸取20 mL瓊脂溶液/盤 ● 儲存在4℃下直至凝聚之後備用

結果 [表25]

研究組	治療(化合物/劑量，mg/kg)	平均Log 10	標準差
1	CAM 200 mg/kg + CFZ負載	5.49	0.04
2	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-3 0.2 mg/kg	5.09	0.17
3	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-3 1 mg/kg	4.71	0.08
4	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-3 5 mg/kg	4.3	0.42
5	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-149 0.2 mg/kg	5.31	0.12
6	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-149 1 mg/kg	5.09	0.12
7	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-149 5 mg/kg	4.6	0.18
8	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-144 0.2 mg/kg	5.15	0.09
9	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-144 1 mg/kg	4.88	0.24
10	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-144 5 mg/kg	4.37	0.15
11	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-43 0.2 mg/kg	5.09	0.14
12	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-43 1 mg/kg	4.76	0.10
13	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-43 5 mg/kg	4.39	0.13
14	對照1 (第l天)	6.83	0.13
15	對照2 (第8天)	6.23	0.06

上述結果參考圖1可見，其展示15個研究組中之每一者之CFU的各平均log10值。其亦展示「截止』值2.00，其基本上為CFU (或細菌感染)太低以致其不可經準確量測或CFU低於可偵測含量的值。 ● 克拉黴素+氯法齊明之雙重組合產生造成降至5.49之平均log10的作用 ● 克拉黴素+氯法齊明+I-1-3之三重組合藉由I-1-3劑量依賴性方式展示強效功效 ● 克拉黴素+氯法齊明+I-1-149之三重組合藉由I-1-149劑量依賴性方式展示強效功效 ● 克拉黴素+氯法齊明+I-1-144之三重組合藉由I-1-144劑量依賴性方式展示強效功效 ● 克拉黴素+氯法齊明+I-1-43之三重組合藉由I-1-43劑量依賴性方式展示強效功效

(測試實例4) 存在6個研究組且每組4隻小鼠 [表26]

研究組	治療(化合物/劑量，mg/kg)	調配物濃度
1	CAM 200 mg/kg + CFZ負載	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL
2	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-2-6 0.2 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-2-6 0.02 mg/mL
3	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-2-6 1 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-2-6 0.1 mg/mL
4	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-2-6 5 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 4 mg/mL或0.6 mg/mL或1.5 mg/mL + I-2-6 0.5 mg/mL
5	對照1 (第l天)
6	對照2 (第8天)

方案與上述測試實例3中所描述之方案幾乎相同。

結果 [表27]

研究組	治療(化合物/劑量，mg/kg)	平均Log10	標準差
1	CAM 200 mg/kg + CFZ負載	5.69	0.09
2	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-2-6 0.2 mg/kg	5.43	0.07
3	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-2-6 1 mg/kg	5.14	0.13
4	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-2-6 5 mg/kg	4.41	0.16
5	對照1 (第l天)	6.8	0.17
6	對照2 (第8天)	6.27	0.08

上述結果參考圖2可見，其展示6個研究組中之每一者之CFU的各平均log10值。其亦展示「截止』值2.00，其基本上為CFU (或細菌感染)太低以致其不可經準確量測或CFU低於可偵測含量的值。可見，與對照組相比： ● 克拉黴素+氯法齊明之雙重組合產生造成降至5.69之平均log10的作用 ● 克拉黴素+氯法齊明+I-2-6之三重組合藉由I-2-6劑量依賴性方式展示強效功效

(測試實例5) 存在15個研究組且每組4隻小鼠 [表28]

研究組	治療(化合物/劑量，mg/kg)	調配物濃度
1	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL
2	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-25 0.2 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-25 0.02 mg/mL
3	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-25 1 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-25 0.1 mg/mL
4	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-25 5 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-25 0.5 mg/mL
5	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-42 0.2 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-42 0.02 mg/mL
6	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-42 1 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-42 0.1 mg/mL
7	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-42 5 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-42 0.5 mg/mL
8	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-29 0.2 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-29 0.02 mg/mL
9	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-29 1 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-29 0.1 mg/mL
10	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-29 5 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-29 0.5 mg/mL
11	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-39 0.2 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-39 0.02 mg/mL
12	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-39 1 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-39 0.1 mg/mL
13	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-39 5 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 2 mg/mL + I-1-39 0.5 mg/mL
14	對照1 (第l天)
15	對照2 (第8天)

方案與上述測試實例3中所描述之方案幾乎相同。

結果 [表29]

研究組	治療(化合物/劑量，mg/kg)	平均Log10	標準差
1	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg	4.97	0.17
2	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-25 0.2 mg/kg	4.77	0.06
3	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-25 1 mg/kg	4.33	0.25
4	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-25 5 mg/kg	3.86	0.12
5	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-42 0.2 mg/kg	4.52	0.09
6	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-42 1 mg/kg	4.34	0.19
7	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-42 5 mg/kg	3.82	0.13
8	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-29 0.2 mg/kg	4.49	0.37
9	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + Fl-29 1 mg/kg	4.30	0.24
10	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-29 5 mg/kg	3.84	0.16
11	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-39 0.2 mg/kg	4.86	0.10
12	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-39 1 mg/kg	4.64	0.13
13	CAM 200 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-39 5 mg/kg	4.18	0.13
14	對照1 (第l天)	6.11	0.16
15	對照2 (第8天)	6.00	0.06

上述結果參考圖3可見，其展示15個研究組中之每一者之CFU的各平均log10值。其亦展示「截止』值2.00，其基本上為CFU (或細菌感染)太低以致其不可經準確量測或CFU低於可偵測含量的值。可見，與對照組相比： ● 克拉黴素+氯法齊明之雙重組合產生造成降至4.97之平均log10的作用 ● 克拉黴素+氯法齊明+I-1-25之三重組合藉由I-1-25劑量依賴性方式展示強效功效 ● 克拉黴素+氯法齊明+I-1-42之三重組合藉由I-1-42劑量依賴性方式展示強效功效 ● 克拉黴素+氯法齊明+I-1-29之三重組合藉由I-1-29劑量依賴性方式展示強效功效 ● 克拉黴素+氯法齊明+I-1-39之三重組合藉由I-1-39劑量依賴性方式展示強效功效

(測試實例6) 存在6個研究組且每組4隻小鼠 [表30]

研究組	治療(化合物/劑量，mg/kg)	調配物濃度
1	AZM 10 mg/kg	1 mg/mL
2	AZM 10 mg/kg + RFP 10 mg/kg + ETB 100 mg/kg	1 mg/mL + 1 mg/mL + 10 mg/mL
3	AZM 10 mg/kg + CFZ 20 mg/kg	1 mg/mL + 2 mg/mL
4	AZM 10 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-3 1 mg/kg	1 mg/mL + 2 mg/mL + 0.1 mg/mL
5	對照1 (第l天)
6	對照2 (第15天)

除細菌負載及治療時段之外，方案與上述測試實例3中所描述之方案幾乎相同。 ● 使24隻雌性8週大BALB/c小鼠Charles River鼻內接種含有±10 ⁶個菌落形成單位(CFU)之0.07 mL細菌懸浮液。 ● 所有組在工作日每日治療一次持續2個連續週(5次/週，總共10次劑量/治療)。 ● 在第14天給出末次劑量/治療。

結果 [表31]

研究組	治療(化合物/劑量，mg/kg)	平均Log10	標準差
1	AZM 10 mg/kg	6.19	0.06
2	AZM 10 mg/kg + RFP 10 mg/kg + ETB 100 mg/kg	5.93	0.09
3	AZM 10 mg/kg + CFZ 20 mg/kg	5.47	0.11
4	AZM 10 mg/kg + CFZ 20 mg/kg + I-1-3 1 mg/kg	3.71	0.35
5	對照1 (第l天)	6.40	0.14
6	對照2 (第15天)	6.02	0.13

上述結果參考圖4可見，其展示6個研究組中之每一者之CFU的各平均log10值。其亦展示「截止』值2.00，其基本上為CFU (或細菌感染)太低以致其不可經準確量測或CFU低於可偵測含量的值。可見，與對照組相比： ● 阿奇黴素+立複黴素+乙胺丁醇之臨床標準療法產生造成自對照2 (5.93之平均log10)降至0.1 CFU之平均log10的作用 ● 阿奇黴素+氯法齊明之雙重組合產生造成降至5.47之平均log10的作用 ● 克拉黴素+氯法齊明+I-1-3之三重組合展示CFU之驚人降低(3.71之平均log10)

生物實例-組合方案所用化合物係如下： ● 克拉黴素-「CAM」 ● 以下「bc1抑制劑」：

I-1-3

I-1-144

I-1-149

I-2-6

I-1-29

I-1-39

I-1-25

I-1-42

I-1-43

研究之設計 (測試實例7) 存在12個研究組。 [表32]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)
1	CAM 1 μg/ml
2	I-1-3 1 μg/ml
3	I-1-144 1 μg/ml
4	I-1-149 1 μg/ml
5	I-1-6 1 μg/ml
6	I-1-29 1 μg/ml
7	I-1-39 1 μg/ml
8	I-1-25 1 μg/ml
9	I-1-42 1 μg/ml
10	I-1-43 1 μg/ml
11	對照(第0天)
12	對照(第3天)

方法關於鳥分枝桿菌ATCC700898評估所有治療。在含有5% OADC之7H9培養基中製備所有化合物溶液。分析緩衝液亦使用含有5% OADC之7H9培養基。將克拉黴素敏感性ATCC700898在37℃下在含有5% OADC之7H9培養基中培養7天。且接著，將甘油與培養溶液混合至20%甘油之最終濃度且儲存在-80℃下。藉由對含有5% OADC之7H10瓊脂盤中生長的菌落之數目進行計數來執行對儲備溶液之菌落形成單位(CFU)之測定。使用96孔盤中之培養基執行殺菌研究(最終體積為200微升/孔)。藉由培養基將儲備溶液稀釋至大約1.0×10 ⁵個CFU/ml之最終濃度。將所有CAM及bc1抑制劑溶解於DMSO中以製得1 mg/mL溶液。且接著，用培養基將溶液稀釋至如表32中所展示之最終濃度。將分析盤在37℃下培育3天。

取樣點在開始分析之後的第0天，僅在對照組中進行CFU之測定以供計算CFU之初始數目。在開始分析之後的第3天，在所有測試組中進行CFU之測定。

評定感染及治療藉由對肺臟中之菌落形成單位(CFU)之數目進行計數來評定治療之有效性。 ● 用生理鹽水將各組之培養物連續稀釋10倍。 ● 自各個別組，將100 μL之此等稀釋劑施加至含有5% OADC之7H10瓊脂中。 ● 在35℃下培育2週之後，對CFU進行計數。 ● 將治療之抑菌及殺菌作用定義為在第0天及/或第3天與對照CFU進行比較。 ● 當最大稀釋劑中之CFU之數目超過3000 CFU時，採用3000 CFU作為偵測之上限。

製備培養基 7H9培養基+ 5% OADC ● 將2.35 g Middlebrook 7H9培養基(BD 262710)溶解於475 mL蒸餾水中 ● 添加2.5 mL甘油 ● 在121℃下高壓滅菌10 min且冷卻至約室溫 ● 添加25 mL Middlebrook OADC富集物(BD 212240) ● 儲存在4℃下直至準備使用 7H10瓊脂+ 5% OADC ● 將19 g Middlebrook 7H10瓊脂(BD 262710)溶解於950 mL蒸餾水中。 ● 添加5 mL甘油 ● 在121℃下高壓滅菌10 min且冷卻至55℃ ● 添加50 mL Middlebrook OADC富集物(BD 212240) ● 保持處於55℃ ● 移液器吸取20 mL瓊脂溶液/盤 ● 儲存在4℃下直至在凝聚之後準備使用

結果 [表33]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)	Log10
1	CAM 1 μg/ml	4.96
2	I-1-3 1 μg/ml	5.68
3	I-1-144 1 μg/ml	5.50
4	I-1-149 1 μg/ml	5.69
5	I-2-6 1 μg/ml	5.38
6	I-1-29 1 μg/ml	5.75
7	I-1-39 1 μg/ml	5.59
8	I-1-25 1 μg/ml	5.76
9	I-1-42 1 μg/ml	5.75
10	I-1-43 1 μg/ml	5.68
11	對照(第0天)	5.23
12	對照(第3天)	＞7.48

上述結果參考圖5可見，其展示12個研究組中之每一者之CFU的各log10值。其亦展示「上限』值7.48，其基本上為CFU太高以致其不可經準確量測的值。 ● 當log10 CFU為5.38至5.76時，所有bc1抑制劑均顯示抑菌作用。

(測試實例8) 存在30個研究組。 [表34]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)
1	CAM 1 μg/ml
2	CAM 1 μg/m l+ I-1-3 0.1 μg/ml
3	CAM 1 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml
4	CAM 1 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml
5	CAM 1 μg/ml + I-1-144 0.1 μg/ml
6	CAM 1 μg/ml + I-1-144 1 μg/ml
7	CAM 1 μg/ml + I-1-144 10 μg/ml
8	CAM 1 μg/ml + I-1-149 0.1 μg/ml
9	CAM 1 μg/ml + I-1-149 1 gg/ml
10	CAM 1 μg/ml + I-1-149 10 μg/ml
11	CAM 1 μg/ml + I-2-6 0.1 μg/ml
12	CAM 1 μg/ml + I-2-6 1 μg/ml
13	CAM 1 μg/ml + I-2-6 10 μg/ml
14	CAM 1 μg/ml + I-1-29 0.1 μg/ml
15	CAM 1 μg/ml + I-1-29 1 μg/ml
16	CAM 1 μg/ml + I-1-29 10 μg/ml
17	CAM 1 μg/ml + I-1-39 0.1 μg/ml
18	CAM 1 μg/ml + I-1-39 1 μg/ml
19	CAM 1 μg/ml + I-1-39 10 μg/ml
20	CAM 1 μg/ml + I-1-25 1 μg/ml
21	CAM 1 μg/ml + I-1-25 1 μg/ml
22	CAM 1 μg/ml + I-1-25 10 μg/ml
23	CAM 1 μg/ml + I-1-42 0.1 μg/ml
24	CAM 1 μg/ml + I-1-42 1 μg/ml
25	CAM 1 μg/ml + I-1-42 10 μg/ml
26	CAM 1 μg/ml + I-1-43 0.1 μg/ml
27	CAM 1 μg/ml + I-1-43 1 μg/ml
28	CAM 1 μg/ml + I-1-43 10 μg/ml
29	對照(第0天)
30	對照(第3天)

方案與上述測試實例7中所描述之方案幾乎相同。

結果 [表35]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)	Log 10
1	CAM 1 μg/ml	4.69
2	CAM 1 μg/ml + I-1-3 0.1 μg/ml	4.67
3	CAM 1 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml	4.60
4	CAM 1 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml	4.08
5	CAM 1 μg/ml + I-1-144 0.1 μg/ml	4.43
6	CAM 1 μg/ml + I-1-144 1 μg/ml	4.04
7	CAM 1 μg/ml + I-1-144 10 μg/ml	3.90
8	CAM 1 μg/ml + I-1-149 0.1 μg/ml	4.71
9	CAM 1 μg/ml + I-1-149 1 μg/ml	4.45
10	CAM 1 μg/ml + I-1-149 10 μg/ml	4.15
11	CAM 1 μg/ml + I-2-6 0.1 μg/ml	4.88
12	CAM 1 μg/ml + I-2-6 1 μg/ml	4.54
13	CAM 1 μg/ml + I-2-6 10 μg/ml	4.26
14	CAM 1 μg/ml + I-1-29 0.1 μg/ml	4.88
15	CAM 1 μg/ml + I-1-29 1 μg/ml	4.79
16	CAM 1 μg/ml + I-1-29 10 μg/ml	4.15
17	CAM 1 μg/ml + I-1-39 0.1 μg/ml	4.80
18	CAM 1 μg/ml + I-1-39 1 μg/ml	4.82
19	CAM 1 μg/ml + I-1-39 10 μg/ml	4.20
20	CAM 1 μg/ml + I-1-39 10 μg/ml	4.81
21	CAM 1 μg/ml + I-1-25 1 μg/ml	4.85
22	CAM 1 μg/ml + I-1-25 10 μg/ml	4.20
23	CAM 1 μg/ml + I-1-42 0.1 μg/ml	4.88
24	CAM 1 μg/ml + I-1-42 1 μg/ml	4.74
25	CAM 1 μg/ml + I-1-42 10 μg/ml	4.20
26	CAM 1 μg/ml + I-1-43 0.1 μg/ml	4.77
27	CAM 1 μg/ml + I-1-43 1 μg/ml	4.71
28	CAM 1 μg/ml + I-1-43 10 μg/ml	3.95
29	對照(第0天)	5.01
30	對照(第3天)	7.95

上述結果參考圖6可見，其展示30個研究組中之每一者之CFU的各log10值。其亦展示「上限』值8.48，其基本上為CFU太高以致其不可經準確量測的值。可見，與對照組相比： ● 克拉黴素1 µg/ml+bc1抑制劑10 µg/ml之雙重組合產生造成降至3.90至4.26之log10的作用。 ● 克拉黴素1 µg/ml+若干bc1抑制劑(I-1-144、I-1-149及I-2-6)之雙重組合顯示濃度相關性。

(測試實例9) 存在11個研究組且每組4隻小鼠 [表36]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)
1	CAM 1 μg/ml
2	CAM 1 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml
3	CAM 1 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml
4	CAM 1 μg/ml + I-1-144 1 μg/ml
5	CAM 1 μg/ml + I-1-144 10 μg/ml
6	CAM 1 μg/ml + I-1-149 1 μg/ml
7	CAM 1 μg/ml + I-1-149 10 μg/ml
8	CAM 1 μg/ml + I-2-6 1 μg/ml
9	CAM 1 μg/ml + I-2-6 10 μg/ml
10	對照(第0天)
11	對照(第3天)

方法關於鳥分枝桿菌ATCC700897評估所有治療。將克拉黴素抗性ATCC700897在37℃下在含有5% OADC之7H9培養基中培養7天。且接著，將甘油與培養溶液混合至20%甘油之最終濃度且儲存在-80℃下。藉由對含有5% OADC之7H10瓊脂盤中生長的菌落之數目進行計數來執行對儲備溶液之菌落形成單位(CFU)之測定。除使用菌株之外，方案與上述測試實例7中所描述之方案幾乎相同。

結果 [表37]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)	Log 10
1	CAM 1 μg/ml	＞6.48
2	CAM 1 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml	4.95
3	CAM 1 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml	4.80
4	CAM 1 μg/ml + I-1-144 1 μg/ml	4.98
5	CAM 1 μg/ml + I-1-144 10 μg/ml	4.71
6	CAM 1 μg/ml + I-1-149 1 μg/ml	4.92
7	CAM 1 μg/ml + I-1-149 10 μg/ml	4.82
8	CAM 1 μg/ml + I-2-6 1 μg/ml	4.97
9	CAM 1 μg/ml + I-2-6 10 μg/ml	4.75
10	對照(第0天)	4.47
11	對照(第3天)	＞6.48

上述結果參考圖7可見，其展示11個研究組中之每一者之CFU的各log10值。其亦展示「上限』值6.48，其基本上為CFU太高以致其不可經準確量測的值。可見，與對照組相比： ● 儘管在僅克拉黴素之情況下無抑菌作用，但當log10 CFU為4.71至4.98時，克拉黴素+bc1抑制劑之雙重組合顯示抑菌作用。

(測試實例10) 存在26個研究組。 [表38]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)
1	I-1-3 0.3 μg/ml
2	I-1-3 1 μg/ml
3	I-1-3 3 μg/ml
4	I-1-3 10 μg/ml
5	CAM 1 μg/ml
6	CAM 1 μg/ml + I-1-3 0.3 μg/ml
7	CAM 1 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml
8	CAM 1 μg/ml + I-1-3 3 μg/ml
9	CAM 1 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml
10	CAM 3 μg/ml
11	CAM 3 μg/ml + I-1-3 0.3 μg/ml
12	CAM 3 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml
13	CAM 3 μg/ml + I-1-3 3 μg/ml
14	CAM 3 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml
15	CAM 10 μg/ml
16	CAM 10 μg/ml + I-1-3 0.3 μg/ml
17	CAM 10 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml
18	CAM 10 μg/ml + I-1-3 3 μg/ml
19	CAM 10 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml
20	CAM 30 μg/ml
21	CAM 30 μg/ml + I-1-3 0.3 μg/ml
22	CAM 30 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml
23	CAM 30 μg/ml + I-1-3 3 μg/ml
24	CAM 30 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml
25	對照(第0天)
26	對照(第3天)

方案與上述測試實例9中所描述之方案幾乎相同。

結果 [表39]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)	Log 10
1	I-1-3 0.3 μg/ml	＞6.48
2	I-1-3 1 μg/ml	6.05
3	I-1-3 3 μg/ml	5.77
4	I-1-3 10 μg/ml	5.78
5	CAM 1 μg/ml	＞6.48
6	CAM 1 μg/ml + I-1-3 0.3 μg/ml	＞6.48
7	CAM 1 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml	5.98
8	CAM 1 μg/ml + I-1-3 3 μg/ml	5.54
9	CAM 1 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml	5.58
10	CAM 3 μg/ml	＞6.48
11	CAM 3 μg/ml + I-1-3 0.3 μg/ml	6.32
12	CAM 3 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml	5.97
13	CAM 3 μg/ml + I-1-3 3 μg/ml	5.56
14	CAM 3 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml	5.54
15	CAM 10 μg/ml	＞6.48
16	CAM 10 μg/ml + I-1-3 0.3 μg/ml	6.16
17	CAM 10 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml	5.86
18	CAM 10 μg/ml + I-1-3 3 μg/ml	5.51
19	CAM 10 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml	5.49
20	CAM 30 μg/ml	＞6.48
21	CAM 30 μg/ml + I-1-3 0.3 μg/ml	6.13
22	CAM 30 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml	5.86
23	CAM 30 μg/ml + I-1-3 3 μg/ml	5.59
24	CAM 30 μg/ml + I-1-3 10 μg/ml	5.58
25	對照(第0天)	5.45
26	對照(第3天)	＞6.48

上述結果參考圖8可見，其展示26個研究組中之每一者之CFU的各log10值。其亦展示「上限』值6.48，其基本上為CFU太高以致其不可經準確量測的值。可見，與對照組相比： ● 不論克拉黴素之濃度如何，且甚至在不存在克拉黴素之情況下，當log10 CFU為5.49至5.78時，I-1-3在3 µg/ml或更大的濃度下亦顯示明顯的抑菌作用。 ● 當log10 CFU為5.86至6.05時，濃度為1 µg/ml之I-1-3亦顯示抑菌作用。

生物實例-組合方案所用化合物係如下： ● 克拉黴素-「CAM」 ● 氯法齊明-CFZ ● 以下「bc1抑制劑」：

I-1-3

研究之設計 (測試實例11) 存在6個研究組。 [表40]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)
1	CAM 1 μg/ml
2	I-1-3 1 μg/ml
3	CAM 1 μg/ml + CFZ 1 μg/ml
4	CAM 1 μg/ml + CFZ 1 μg/ml+I-1-3 1 μg/ml
5	對照(第0天)
6	對照(第l天)

方法關於胞內分枝桿菌ATCC13950評估所有治療。在含有5% OADC之7H9培養基中製備所有化合物溶液。分析緩衝液亦使用含有5% OADC之7H9培養基。將克拉黴素敏感性ATCC13950在37℃下在含有5% OADC之7H9培養基中培養7天。且接著，將甘油與培養溶液混合至20%甘油之最終濃度且儲存在-80℃下。藉由對含有5% OADC之7H10瓊脂盤中生長的菌落之數目進行計數來執行對儲備溶液之菌落形成單位(CFU)之測定。使用96孔盤中之培養基執行殺菌研究(最終體積為200微升/孔)。藉由培養基將儲備溶液稀釋至大約2.0×10 ⁵個CFU/ml之最終濃度。將所有CAM、CFZ及bc1抑制劑溶解於DMSO中以製得1 mg/mL溶液。且接著，用培養基將溶液稀釋至如表40中所展示之最終濃度。將分析盤在37℃下培育1天。

取樣點在開始分析之後的第0天，僅在對照組中進行CFU之測定以供計算CFU之初始數目。在開始分析之後的第1天，在所有測試組中進行CFU之測定。

評定感染及治療藉由對肺臟中之菌落形成單位(CFU)之數目進行計數來評定治療之有效性。 ● 用生理鹽水將各組之培養物連續稀釋10倍。 ● 自各個別組，將100 μL之此等稀釋劑施加至含有5% OADC之7H10瓊脂中。 ● 在35℃下培育2週之後，對CFU進行計數。 ● 將治療之抑菌及殺菌作用定義為在第0天及/或第1天與對照CFU進行比較。 ● 當最大稀釋劑中之CFU之數目超過500 CFU時，採用500 CFU作為偵測之上限。

結果 [表41]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)	Log 10
1	CAM 1 (μg/ml	5.61
2	I-1-3 1μg/ml	＞5.70
3	CAM 1 μg/ml + CFZ 1 μg/ml	5.61
4	CAM 1 μg/ml + CFZ 1 μg/ml+I-1-3 1 μg/ml	4.54
5	對照(第0天)	5.64
6	對照(第l天)	＞5.70

上述結果參考圖9可見，其展示6個研究組中之每一者之CFU的各log10值。其亦展示「上限』值5.70，其基本上為CFU太高以致其不可經準確量測的值。 ● 當log10 CFU在第1天為4.54時，僅第4組明顯地顯示殺菌作用。

(測試實例12) 存在6個研究組且每組4隻小鼠 [表42]

研究組	治療(化合物/劑量，mg/kg)	調配物濃度
1	CAM 200 mg/kg + RFP 10 mg/kg + ETB 100 mg/kg	CAM 20 mg/mL + RFP 1 mg/mL + ETB 10 mg/mL
2	CAM 200 mg/kg + CFZ負載	CAM 20 mg/m L+ CFZ 6 mg/mL或2 mg/mL或0.9 mg/mL
3	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-3 1 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 6 mg/mL或2 mg/mL或0.9 mg/mL + I-1-3 0.1 mg/mL
4	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + I-1-3 5 mg/kg	CAM 20 mg/mL + CFZ 6 mg/mL或2 mg/mL或0.9 mg/mL + I-1-3 0.5 mg/mL
5	對照1 (第22天)
6	對照2 (第46天)

一般而言，如自上表可見，給出以下劑量之相關化合物及調配物濃度： ● CFZ負載-在第一天，投與劑量為60 mg/kg。在第二天之後，投與劑量為9 mg/kg。在第二週開始時，以20 mg/kg之劑量投與，在此日之後，投與劑量為9 mg/kg。此給藥模擬在人類中重複投與50 mg之Cmax。

方法關於鳥分枝桿菌ATCC13950評估所有治療。在20% Tween20 80%水溶液(20% 2-羥丙基-β-環糊精及0.6%羥丙基甲基纖維素，pH 3)中製備所有調配物。所有調配物均為溶液且在一週內製備一次。小鼠感染之後的時間排程。屍檢對照1 第22天開始治療第22天末次治療第45天屍檢對照2 第46天屍檢治療組第46天使小鼠感染胞內分枝桿菌菌株。將克拉黴素敏感性ATCC13950在環境溫度下解凍且稀釋於生理鹽水中以用於小鼠接種。當接種0.07 mL之此稀釋液時，各小鼠接受10 ⁷個細菌。使48隻雌性8週大BALB/c小鼠Charles River鼻內接種含有±10 ⁷個菌落形成單位(CFU)之0.07 mL細菌懸浮液。

給藥第22天開始給藥。 ● 所有小鼠之體重被視為約20 g。 ● 除未經處理之對照組之外，使所有小鼠經口給藥0.2 mL之適當調配物。 ● 所有組在工作日每日治療一次持續一週(總共5次劑量/治療)。 ● 在第45天給出末次劑量/治療

屍檢在感染之後的第22天，處死4隻對照小鼠，且將肺臟收集在均質化導管中。在感染之後的第46天，處死4隻對照小鼠及40隻經處理小鼠，且將肺臟收集在均質化導管中。

評定感染及治療藉由對肺臟中之菌落形成單位(CFU)之數目進行計數來評定治療之有效性。 ● 將1.8 mL Mueller Hinton培養液(MHB)添加至含有肺臟之各均質化導管中。 ● 將肺臟均質化，且在MHB中製得四份10倍連續稀釋液。 ● 自各個別肺臟，將100 μL未經稀釋之懸浮液及四份連續10倍稀釋液塗覆於7H10瓊脂盤上。 ● 在35℃下培育3週之後，對CFU進行計數。 ● 將治療之殺菌作用定義為與治療前值相比治療組中的CFU之平均數目的顯著減少。

製備培養基 7H10瓊脂+ 5% OADC ● 將19 g Middlebrook 7H10瓊脂(BD 262710)溶解於950 mL蒸餾水中。 ● 添加5 mL甘油 ● 在121℃下高壓滅菌10 min且冷卻至55℃ ● 添加50 mL Middlebrook OADC富集物(BD 212240) ● 保持處於55℃ ● 移液器吸取20 mL瓊脂溶液/盤 ● 儲存在4℃下直至在凝聚之後準備使用

結果 [表43]

研究組	治療(化合物/劑量，mg/kg)	平均Log 10	標準差
1	CAM 200 mg/kg + RFP 10 mg/kg + ETB 100 mg/kg	5.23	0.12
2	CAM 200 mg/kg + CFZ負載	4.96	0.04
3	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + 11-3 1 mg/kg	2.05	0.10
4	CAM 200 mg/kg + CFZ負載 + 11-3 5 mg/kg	＜2.00	-
5	對照1 (第22天)	6.49	0.06
6	對照2 (第46天)	5.85	0.03

上述結果參考圖10可見，其展示6個研究組中之每一者之CFU的各平均log10值。其亦展示「截止』值2.00，其基本上為CFU (或細菌感染)太低以致其不可經準確量測或CFU低於可偵測含量的值。可見，與對照組相比： ● 克拉黴素+立複黴素+乙胺丁醇之三重組合產生造成降至5.23之平均log10的作用。 ● 克拉黴素+氯法齊明之雙重組合展示造成降至4.96之平均log10的作用 ● 克拉黴素+氯法齊明+I-1-3之三重組合展示CFU之驚人減少(在研究組3中，平均log10為2.05，在研究組4中，低於截止值)

I-1-3

研究之設計 (測試實例13) 存在7個研究組。 [表44]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)
1	CAM 1 μg/ml
2	CFZ 1 μg/ml
3	I-1-3 1 μg/ml
4	CAM 1 μg/ml + CFZ 1 μ g/ml
5	CAM 1 μg/ml + CFZ 1 μg/ml+I-1-3 1 μ g/ml
6	對照(第0天)
7	對照(第2天)

方法關於鳥分枝桿菌ATCC700897評估所有治療。在含有5% OADC之7H9培養基中製備所有化合物溶液。分析緩衝液亦使用含有5% OADC之7H9培養基。將克拉黴素抗性ATCC700897在37℃下在含有5% OADC之7H9培養基中培養7天。且接著，將甘油與培養溶液混合至20%甘油之最終濃度且儲存在-80℃下。藉由對含有5% OADC之7H10瓊脂盤中生長的菌落之數目進行計數來執行對儲備溶液之菌落形成單位(CFU)之測定。使用96孔盤中之培養基執行殺菌研究(最終體積為200微升/孔)。藉由培養基將儲備溶液稀釋至大約2.0×10 ⁵個CFU/ml之最終濃度。將所有CAM、CFZ及bc1抑制劑溶解於DMSO中以製得1 mg/mL溶液。且接著，用培養基將溶液稀釋至如表44中所展示之最終濃度。將分析盤在37℃下培育2天。

取樣點在開始分析之後的第0天，僅在對照組中進行CFU之測定以供計算CFU之初始數目。在開始分析之後的第2天，在所有測試組中進行CFU之測定。

評定感染及治療藉由對肺臟中之菌落形成單位(CFU)之數目進行計數來評定治療之有效性。 ● 用生理鹽水將各組之培養物連續稀釋10倍。 ● 自各個別組，將100 μL之此等稀釋劑施加至含有5% OADC之7H10瓊脂中。 ● 在35℃下培育2週之後，對CFU進行計數。 ● 將治療之抑菌及殺菌作用定義為在第0天及/或第2天與對照CFU進行比較。 ● 當最大稀釋劑中之CFU之數目超過500 CFU時，採用500 CFU作為偵測之上限。

結果 [表45]

研究組	治療(化合物/濃度，μg/ml)	log 10
1	CAM 1 μg/ml	＞5.70
2	CFZ 1 μg/ml	＞5.70
8	I-1-3 1 μg/ml	＞5.70
4	CAM 1 μg/ml + CFZ 1 μg/ml	＞5.70
5	CAM 1 μg/ml + CFZ 1 μg/ml + I-1-3 1 μg/ml	4.90
6	對照(第0天)	5.93
7	對照(第2天)	＞5.70

上述結果參考圖11可見，其展示7個研究組中之每一者之CFU的各log10值。其亦展示「上限』值5.70，其基本上為CFU太高以致其不可經準確量測的值。 ● 當log10 CFU為4.90時，僅第5組顯示殺菌作用。

基於上述測試結果，本發明之藥物可為用於治療及/或預防由分枝桿菌感染誘導之症狀及/或疾病的適用藥劑。

可藉由以下測試等來檢查作為藥物之效用。

測試實例14：CYP抑制測試使用可商購彙集人類肝臟微粒體，本發明化合物對各代謝物產生量之抑制程度作為以下人類主要五種CYP同功型(CYP1A2、2C9、2C19、2D6及3A4)之標記物反應進行評定：7-乙氧基試鹵靈O-去乙基化(7-ethoxyresorufin O-deethylation) (CYP1A2)、甲苯磺丁脲甲基-羥基化(CYP2C9)、美芬妥英4'-羥基化(mephenytoin 4'-hydroxylation) (CYP2C19)、右甲嗎喃O-去甲基化(dextromethorphan O-demethylation) (CYP2D6)及特非那定羥基化(terfenedine hydroxylation) (CYP3A4)。

反應條件係如下：受質，0.5 μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)，100 μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)，50 μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)，5 μmol/L右甲嗎喃(CYP2D6)，1 μmol/L特非那定(CYP3A4)；反應時間，15分鐘；反應溫度，37℃；酶，彙集人類肝臟微粒體0.2 mg蛋白質/毫升；本發明化合物之濃度，1.0、5.0、10、20 μmol/L (四個點)。

將五種受質中之每一者、人類肝臟微粒體或含本發明化合物之50 mmol/L Hepes緩衝液以如上文所描述之組成添加至96孔盤中，且添加作為輔因子之NADPH以引發代謝反應。在37℃下培育15分鐘之後，添加甲醇/乙腈=1/1 (v/v)溶液以停止反應。在以3000 rpm離心15分鐘之後，藉由螢光多標記計數器或LC/MS/MS對上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)進行定量，且藉由LC/MS/MS對羥基甲苯磺丁脲(CYP2C9代謝物)、4'羥基美芬妥英(CYP2C19代謝物)、右羥嗎喃(CYP2D6代謝物)及特非那定醇代謝物(CYP3A4代謝物)進行定量。

採用藉由僅將DMSO添加至反應混合物中而獲得之樣本作為對照(100%)，該DMSO為溶解並非本發明化合物之化合物的溶劑。與對照相比，在本發明化合物之各濃度下計算剩餘活性(%)，且藉由使用濃度及抑制率藉由邏輯模型逆推來計算IC ₅₀。

測試實例15：CYP3A4 (MDZ) MBI測試 CYP3A4 (MDZ) MBI測試為研究藉由增強由本發明化合物之代謝反應引起之抑制作用對本發明化合物之CYP3A4抑制的基於機制之抑制(MBI)潛能的測試。使用彙集人類肝臟微粒體藉由咪達唑侖(midazolam) (MDZ)之1-羥基化反應作為標記物反應來評估CYP3A4抑制。

反應條件係如下：受質，10 μmol/L MDZ；預反應時間，0或30分鐘；受質代謝反應時間，2分鐘；反應溫度，37℃；彙集人類肝臟微粒體之蛋白質含量，預反應時0.5 mg/mL，反應時0.05 mg/mL (10倍稀釋)；本發明化合物之濃度，1、5、10、20 μmol/L或0.83、5、10及20 μmol/L (四個點)。

將彙集人類肝臟微粒體及本發明化合物於K-Pi緩衝液(pH 7.4)中之溶液作為預反應溶液以預反應之組成添加至96孔盤中。將預反應溶液之一部分轉移至另一96孔盤中，且藉由含有受質之K-Pi緩衝液進行1/10稀釋。添加作為輔因子之NADPH以引發作為標記物反應之反應(預培育0 min)。在預定時間之標記物反應之後，添加甲醇/乙腈=1/1 (v/v)之溶液以停止反應。另外，將NADPH添加至剩餘預反應溶液中以引發預反應(預培育30 min)。在預定時間之預反應之後，將一部分轉移至另一96孔盤中，且藉由含有受質之K-Pi緩衝液進行1/10稀釋以引發作為標記物反應之反應。在預定時間之標記物反應之後，添加甲醇/乙腈=1/1 (v/v)之溶液以停止反應。在以3000 rpm離心15分鐘之後，藉由LC/MS/MS對上清液中之1-羥基咪達唑侖進行定量。

採用藉由僅將DMSO添加至反應混合物中而獲得之樣本作為對照(100%)，該DMSO為溶解並非本發明化合物之化合物的溶劑。與對照相比，在本發明化合物之各濃度下計算剩餘活性(%)，且藉由使用濃度及抑制率藉由邏輯模型逆推來計算IC值。移位IC值經計算為「預培育0 min之IC/預培育30 min之IC」。當移位IC為1.5或更大時，此定義為陽性。當移位IC為1.0或更小時，此定義為陰性。

測試實例16：BA測試用於評估經口吸收之實驗材料及方法 (1)動物：使用大鼠 (2)育種條件：使小鼠或大鼠自由獲取固體食物及滅菌自來水。 (3)劑量及分組：以預定劑量經口或經靜脈內投與；分組係如下(劑量視化合物而定) 經口投與：2至60 μmol/kg或1至30 mg/kg (n=2至3) 經靜脈內投與：1至30 μmol/kg或0.5至10 mg/kg (n=2至3) (4)製備給藥溶液：對於經口投與，呈溶液或懸浮液狀態；對於經靜脈內投與，呈溶解狀態 (5)投與方法：在經口投與時，用經口探針強制投與至胃中；在經靜脈內投與時，用配備針頭之注射器自尾部靜脈投與 (6)評估項：隨時間推移收集血液，且藉由LC/MS/MS來量測藥物之血漿濃度 (7)統計分析：關於本發明化合物之血漿濃度之轉變，藉由非線性最小二乘程式WinNonlin (Registered商標)來計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)，且根據經口投與組及經靜脈內投與組之AUC來計算生物可用性(BA)。

測試實例17：波動安氏測試(Fluctuation Ames Test) 評估本發明化合物之致突變性。將20 µL冷凍儲存之鼠傷寒沙門桿菌( Salmonella typhimurium) (TA98菌株、TA100菌株)接種於10 mL液體營養培養基(2.5% Oxoid營養培養液2號)上，且將此在37℃下在振盪下培育10小時。使7.70至8.00 mL之TA98培養基離心(2000× g，10分鐘)。將細菌懸浮於具有與用於離心之培養基之體積相同的體積之Micro F緩衝液(K ₂HPO ₄：3.5 g/L，KH ₂PO ₄：1 g/L，(NH ₄) ₂SO ₄：1 g/L，二水合檸檬酸三鈉：0.25 g/L及MgSO ₄•7H ₂0：0.1 g/L)中。將懸浮液添加至120 mL暴露培養基(含有以下之Micro F緩衝液：生物素：8 μg/mL，組胺酸：0.2 μg/mL及葡糖：8 mg/mL)中。將3.10至3.42 mL之TA100培養基菌株與120至130 mL暴露培養基混合。混合本發明化合物之各12 μL DMSO溶液(自最大劑量50 mg/mL以2至3倍比率進行多階段稀釋液)、作為陰性對照之DMSO以及在不具有代謝活化之分析中的50 µg/mL用於TA98菌株之4-硝基喹啉1-氧化物DMSO溶液及0.25 μg/mL用於TA100菌株之2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液、在代謝活化作為陽性對照之分析中的40 μg/mL用於TA98菌株之2-胺基蒽DMSO溶液及20 μg/mL用於TA100菌株之2-胺基蒽DMSO溶液以及588 μL測試細菌懸浮液(在代謝活化分析之情況下，498 μL及90 μL之S9混合物)，且將此物在37℃下在振盪下培育90分鐘。將460 μL之混合物與2300 μL之指示物培養基(含有8 μg/mL生物素、0.2 μg/mL組胺酸、8 mg/mL葡糖、37.5 μg/mL溴甲酚紫之Micro F緩衝液)混合，將各50 μL分配至微盤48孔/劑量中，且將此在37℃下培育3天。由於含有藉由胺基酸(組胺酸)合成酶基因中之點突變而獲得生長能力之細菌的孔由於pH變化而自紫色變為黃色，因而每劑量計數48個孔中的黃色孔之數目，且將其與陰性對照組進行比較。(-)及(+)分別意謂致突變性陰性及陽性。

測試實例18：hERG測試出於評定本發明化合物之心電圖QT間隔延長之風險的目的，使用表現人類醚-a-go-go相關基因(hERG)通道之CHO細胞研究本發明化合物對在心室再極化過程中起重要作用的延遲整流器K+電流(I _Kr)的影響。在藉由全細胞膜片鉗方法使用自動化膜片鉗系統(QPatch；Sophion Bioscience A/S)使細胞保持處於-80 mV之膜電位且得到-50 mV之漏電位之後，記錄由+20 mV持續2秒之去極化脈衝刺激且進一步由-50 mV持續2秒之再極化脈衝刺激誘導的I _Kr。經調整以含有0.1%二甲亞碸之胞外溶液(NaCl：145 mmol/L，KCl：4 mmol/L，CaCl ₂：2 mmol/L，MgCl ₂：1 mmol/L，葡萄糖：10 mmol/L，HEPES (4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸、4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)：10 mmol/L，pH =7.4)用作培養基。在室溫下將其中培養基及本發明化合物已在各目標濃度下溶解之胞外溶液施加至細胞持續7分鐘或更長時間。根據記錄I _Kr，使用分析軟體(QPatch分析軟體；Sophion Bioscience A/S)基於在靜止膜電位下之電流值來量測尾峰電流之絕對值。此外，將相對於在施加培養基之後的尾峰電流的在施加本發明化合物之後的尾峰電流計算為抑制%，以評定本發明化合物對I _Kr之影響。

測試實例19：溶解度測試在1% DMSO添加條件下測定本發明化合物之溶解度。用DMSO製備10 mmol/L化合物溶液。將2 μL本發明化合物溶液分別添加至198 μL JP-1流體或JP-2流體中。將混合物在室溫下振盪1小時且將混合物真空過濾。用甲醇/水=1/1 (v/v)或乙腈/甲醇/水=1/1/2 (v/v/v)對濾液進行10倍或100倍稀釋，且用LC/MS或固相萃取(SPE)/MS藉由絕對校準方法來量測濾液中之化合物濃度。

JP-1流體之組成係如下。將水添加至2.0 g氯化鈉及7.0 mL鹽酸中以達至1000 mL。 JP-2流體之組成係如下。將1體積水添加至1體積溶液中，其中將3.40 g磷酸二氫鉀及3.55無水磷酸氫二鈉溶解於水中以達至1000 mL。

測試實例20：粉末溶解度測試將適當數量之本發明化合物置於適合的容器中。將200 μL JP-1流體(將水添加至2.0 g氯化鈉及7.0 mL鹽酸中以達至1000 mL)、200 μL JP-2流體(將1體積水添加至1體積溶液中，其中將3.40 g磷酸二氫鉀及3.55 g無水磷酸氫二鈉溶解於水中以達至1000 mL)或20 mmol/L牛膽酸鈉(TCA)/JP-2流體(將JP-2流體添加至1.08 g TCA中以達至100 mL)獨立地添加至各容器中。當在添加測試試劑之後溶解總量時，適當地添加本發明化合物。在於37℃下密封且振盪1小時之後，過濾溶液且將100μL甲醇添加至100 μL之各濾液中以稀釋兩倍。稀釋率視需要而變化。在檢查不存在鼓泡及沈澱之後，密封且振盪容器。使用HPLC藉由絕對校準曲線法量測本發明化合物。

測試實例21：P-gp受質測試將本發明化合物添加至其中已單層培養表現人類MDR1之細胞或母細胞的Transwell (註冊商標，CORNING)之一側。使細胞反應持續恆定時間。計算表現MDR1之細胞或母細胞的自頂側朝向底側(A→B)及自底側朝向頂側(B→A)之膜滲透率係數，且計算表現MDR1之細胞及母細胞之流出比率(ER；B→A與A→B之膜滲透率係數之比率)值。比較表現MDR1之細胞與母細胞之流出比率(ER)值以確認本發明化合物是否將為P-gp受質。

調配物實例以下調配物實例僅為例示性的且不意欲限制本發明之範疇。

調配物實例1：錠劑將本發明中所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣混合。將混合物壓碎、粒化且乾燥，以得到適合大小之顆粒。隨後，將硬脂酸鈣添加至顆粒中，且將混合物壓縮且模製以得到錠劑。

調配物實例2：膠囊將本發明中所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣均一地混合以獲得呈粉末或精細顆粒形式之粉末藥品。將粉末藥品填充至膠囊容器中以得到膠囊。

調配物實例3：顆粒將本發明中所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣均一地混合且將混合物壓縮且模製。隨後，將其壓碎、粒化且篩分以得到適合大小之顆粒。

調配物實例4：經口崩解錠劑將本發明中所使用之化合物與結晶纖維素混合、粒化且製錠以得到經口崩解錠劑。

調配物實例5：乾糖漿將本發明中所使用之化合物與乳糖混合、壓碎、粒化且篩分以得到適合大小之乾糖漿。

調配物實例6：注射液將本發明中所使用之化合物與磷酸鹽緩衝液混合以得到注射液。

調配物實例7：輸注液將本發明中所使用之化合物與磷酸鹽緩衝液混合以得到注射液。

調配物實例8：吸入劑將本發明中所使用之化合物與乳糖混合且精細壓碎以得到吸入劑。

調配物實例9：軟膏將本發明中所使用之化合物與石蠟油混合以得到軟膏。

調配物實例10：貼片將本發明中所使用之化合物與諸如橡皮膏或其類似者之基質混合以得到貼片。 [工業實用性]

本發明之藥物可為適用作用於由分枝桿菌感染誘導之症狀及/或疾病之治療劑及/或預防劑的藥品。

[圖1]圖1展示在治療結束之後15個研究組之各肺臟之CFU的平均log10值，如下文中所描述(13個研究組包含含有克拉黴素(CAM)、氯法齊明(CFZ)、細胞色素bc1抑制劑及各種組合之治療方案，且2個研究組為對照組)。X軸指示各研究組。Y軸指示CFU之平均log10值。 [圖2]圖2展示在治療結束之後6個研究組之各肺臟之CFU的平均log10值，如下文中所描述(4個研究組包含含有克拉黴素(CAM)、CFZ、細胞色素bc1抑制劑及各種組合之治療方案，且2個研究組為對照組)。X軸指示各研究組。Y軸指示CFU之平均log10值。 [圖3]圖3展示在治療結束之後15個研究組之各肺臟之CFU的平均log10值，如下文中所描述(13個研究組包含含有克拉黴素(CAM)、CFZ、細胞色素bc1抑制劑及各種組合之治療方案，且2個研究組為對照組)。X軸指示各研究組。Y軸指示CFU之平均log10值。 [圖4]圖4展示在治療結束之後6個研究組之各肺臟之CFU的平均log10值，如下文中所描述(4個研究組包含含有阿奇黴素(AZM)、立複黴素(Rifampicin) (RFP)、乙胺丁醇(ETB)、CFZ、細胞色素bc1抑制劑及各種組合之治療方案，且2個研究組為對照組)。X軸指示各研究組。Y軸指示CFU之平均log10值。 [圖5]圖5展示12個研究組中之每一者之CFU的log10值，如下文中所描述(10個研究組包含含有克拉黴素(CAM)或細胞色素bc1抑制劑之條件，且2個研究組為對照組)。X軸指示各研究組。Y軸指示CFU之log10值。 [圖6]圖6展示30個研究組中之每一者之CFU的log10值，如下文中所描述(28個研究組包含含有克拉黴素(CAM)或CAM與細胞色素bc1抑制劑之組合的條件，且2個研究組為對照組)。X軸指示各研究組。Y軸指示CFU之log10值。 [圖7]圖7展示11個研究組中之每一者之CFU的log10值，如下文中所描述(9個研究組包含含有克拉黴素(CAM)或CAM與細胞色素bc1抑制劑之組合的條件，且2個研究組為對照組)。X軸指示各研究組。Y軸指示CFU之log10值。 [圖8]圖8展示26個研究組中之每一者之CFU的log10值，如下文中所描述(24個研究組包含含有克拉黴素(CAM)、I-1-3或CAM與I-1-3之組合的條件，且2個研究組為對照組)。X軸指示各研究組。Y軸指示CFU之log10值。 [圖9]圖9展示6個研究組中之每一者之CFU的log10值，如下文中所描述(4個研究組包含含有克拉黴素(CAM)、I-1-3、CAM與氯法齊明(CFZ)之組合或CAM、CFZ及I-1-3之組合的條件，且2個研究組為對照組)。X軸指示各研究組。Y軸指示CFU之log10值。 [圖10]圖10展示在治療結束之後6個研究組之各肺臟之CFU的平均log10值，如下文中所描述(6個研究組包含含有克拉黴素(CAM)、立複黴素(RFP)、乙胺丁醇(ETB)、CFZ、細胞色素bc1抑制劑及各種組合之治療方案，且2個研究組為對照組)。X軸指示各研究組。Y軸指示各肺臟之CFU的平均log10值。 [圖11]圖11展示7個研究組中之每一者之CFU的log10值，如下文中所描述(5個研究組包含含有克拉黴素(CAM)、氯法齊明(CFZ)、I-1-3、CAM與CFZ之組合或CAM、CFZ及I-1-3之組合的條件，且2個研究組為對照組)。X軸指示各研究組。Y軸指示CFU之log10值。

Claims

一種藥物，其特徵在於，(A)由式(I)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4；組合使用 (B)克拉黴素(clarithromycin)或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素(azithromycin)或其醫藥學上可接受之鹽；及 (C)氯法齊明(clofazimine)或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之藥物，其中R ¹及R ⁴為氫原子。
如請求項1之藥物，其中R ²為氫原子、鹵素或經取代或未經取代之烷基。
如請求項1之藥物，其中R ³為氫原子或鹵素。
如請求項1之藥物，其中R ⁵為經取代或未經取代之烷基。
如請求項1之藥物，其中R ⁶、R ⁸及R ⁹為氫原子，且R ⁷為鹵素。
如請求項1之藥物，其中X為N。
如請求項1之藥物，其中Y為N。
如請求項1之藥物，其中m為1。
如請求項9之藥物，其中R ¹⁰為經取代或未經取代之烷基。
如請求項1之藥物，其中R ¹¹為經取代或未經取代之烷氧基。
如請求項1之藥物，其中n為0。
如請求項1之藥物，其中(A)為選自由以下組成之群的化合物
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之藥物，其中(B)為克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之藥物，其中(A)、(B)及(C)係同時、依序或間隔投與。
如請求項1之藥物，其中該藥物為組合藥物。
如請求項1之藥物，其中該藥物係用於治療或預防分枝桿菌感染。
一種增強(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及/或(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌活性之方法，其包含投與該(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽與如請求項1之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種增強如請求項1之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的抗細菌活性之方法，其包含投與如請求項1之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項18之方法，其中該(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及/或(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量的如請求項1之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時、依序或間隔投與。
如請求項19之方法，其中如請求項1之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量的(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及/或(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽同時、依序或間隔投與。
一種治療分枝桿菌感染之方法，其包含向需要治療分枝桿菌感染之個體投與治療有效量的以下之組合： (A)由式(I)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4； (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽；及 (C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項22之方法，其中(A)由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽及(C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽係同時、依序或間隔投與。
一種醫藥組合物或套組，其包含： (A)由式(I)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； R ⁵為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，其限制條件為R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹不同時為氫原子； X為CH或N； Y為CH或N； R ¹⁰各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； m為0、1、2、3或4； R ¹¹為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、或五氟硫基； R ¹²各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基； n為0、1、2、3或4； (B)克拉黴素或其醫藥學上可接受之鹽，或阿奇黴素或其醫藥學上可接受之鹽；及 (C)氯法齊明或其醫藥學上可接受之鹽。