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TW202204365A - 作為用於治療癌症之ent抑制劑之巨環二胺衍生物及其與腺苷受體拮抗劑之組合 - Google Patents

作為用於治療癌症之ent抑制劑之巨環二胺衍生物及其與腺苷受體拮抗劑之組合 Download PDF

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TW202204365A
TW202204365A TW110112556A TW110112556A TW202204365A TW 202204365 A TW202204365 A TW 202204365A TW 110112556 A TW110112556 A TW 110112556A TW 110112556 A TW110112556 A TW 110112556A TW 202204365 A TW202204365 A TW 202204365A
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dioxa
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TW110112556A
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麥可 黛麗妮
史蒂芬諾 克洛西納尼
艾瑞卡 喬科 凱特琳 海琳 豪索伊斯
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比利時商艾托斯比利時公司
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Publication date
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Abstract

本發明係關於式II之巨環二胺衍生物，包括其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

Description

作為用於治療癌症之ENT抑制劑之巨環二胺衍生物及其與腺苷受體拮抗劑之組合
本發明係關於巨環二胺衍生物，包括其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。本發明化合物為ENT家族轉運體之抑制劑，尤其ENT1之抑制劑，且可用作治療性化合物，尤其可用於治療癌症。本發明亦關於本發明之巨環二胺衍生物與腺苷受體拮抗劑之組合用途，其用於治療癌症。
平衡核苷轉運體(ENT)家族，亦稱為SLC29，為一組將核苷受質轉運至細胞中之質膜(plasmalemmal)轉運蛋白。存在四種已知ENT，命名為ENT1、ENT2、ENT3及ENT4。
ENT之內源性受質中之一者為腺苷，其為許多功能之強效生理及藥理學調節因子。腺苷之細胞信號傳導經由四種已知G蛋白偶聯腺苷受體A1、A2A、A2B及A3發生。藉由影響此等受體可用的腺苷之濃度，ENT在不同生理過程中起重要的調節作用，諸如調節冠狀血管血流、發炎及神經傳遞(Griffith DA及Jarvis SM, Biochim Biophys Acta, 1996, 1286, 153-181；Shryock JC及Belardinelli L, Am J Cardiol, 1997, 79(12A), 2-10；Anderson CM等人，J Neurochem, 1999, 73, 867-873)。
腺苷亦為一種強效免疫抑制代謝物，通常在細胞外腫瘤微環境(TME)中發現其升高(Blay J等人，Cancer Res, 1997, 57, 2602-2605)。細胞外腺苷主要由外核苷酸酶CD39及CD73轉化ATP產生(Stagg J及Smyth MJ, Oncogene, 2010, 2, 5346-5358)。腺苷活化四種G蛋白偶聯受體亞型(A1、A2A、A2B及A3)。特定言之，咸信A2A受體之活化為先天性及後天性免疫細胞抑制之主要驅動因素，引起抗腫瘤免疫反應之抑制(Ohta及Sitkovsky, Nature, 2001, 414, 916-920) (Stagg及Smyth, Oncogene, 2010, 2, 5346-5358) (Antonioli L等人，Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857) (Cekic C及Linden J, Nature Reviews, Immunology, 2016, 16, 177-192) (Allard B等人，Curr Op Pharmacol, 2016, 29, 7-16) (Vijayan D等人，Nature Reviews Cancer, 2017, 17, 709-724)。
本申請人先前在PCT/EP2019/076244中證明，腺苷以及ATP極大地抑制T細胞增殖及細胞介素分泌(IL-2)，且強烈降低T細胞活力。藉由使用ENT抑制劑成功恢復腺苷及ATP介導之對T細胞活力及增殖的抑制。此外，ENT抑制劑與腺苷受體拮抗劑之組合使用不僅能夠恢復腺苷及ATP介導之對T細胞活力及增殖的抑制，且亦恢復T細胞之細胞介素分泌。此等結果表明，單獨或與腺苷受體拮抗劑組合的ENT抑制劑均可用於治療癌症。
多種藥物，諸如地拉齊普(dilazep)、雙嘧達莫(dipyridamole)及曲氟嗪(draflazine)與ENT相互作用且改變腺苷含量，且因其心臟保護或血管舒張作用而進行研發。
目前，市場上有兩種非選擇性ENT1抑制劑(地拉齊普及雙嘧達莫) (Vlachodimou等人，Bio-Chemical Pharmacology, 2020, 172, 113747)。然而，其結合動力學未知；此外，仍需要更強效的ENT抑制劑，且尤其ENT1抑制劑，以單獨或與腺苷受體拮抗劑組合用於治療癌症。
因此，此研究集中於尋找新的及改良的ENT1抑制劑。出於該目的，申請人在本文提供下文詳述之式I及式II之巨環二胺衍生物。
因此，本發明係關於一種式I化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Rx 、R1 、R4 、U、V及ALK在下文加以定義。
本發明亦係關於一種式II化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Rx 、R1 、R4 、U、V、X及n1 在下文加以定義。
根據一個實施例，本發明化合物具有如下文所定義之式IIa或式IIa1。較佳地，本發明化合物係選自下文表1中所列出之化合物。
在一些實施例中，根據本發明之化合物包含一個對掌性中心。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為含有『R』異構體及『S』異構體之外消旋混合物。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為『R』異構體。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為『S』異構體。
在一些實施例中，根據本發明之化合物包含超過一個對掌性中心。在一些實施例中，各對掌性中心包含相同組態。在一些實施例中，各對掌性中心獨立地包含「R」或「S」組態。
本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含根據本發明之式I或式II之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，根據本發明之醫藥組合物進一步包含腺苷受體拮抗劑。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為A2A或A2B受體拮抗劑。
在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑係選自：
5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；
6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺；
3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈；
2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-哌𠯤基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺；
3-(4-胺基-3-甲基苯甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及
4-羥基-N-(4-甲氧基-7-(N-嗎啉基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。
在另一實施例中，腺苷受體拮抗劑為腺苷受體拮抗劑為式(III)化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 及R2 如下文所定義。
本發明進一步係關於一種抑制有需要之患者之ENT1的方法，其包含：向該患者投與有效量的根據本發明之式I或式II之化合物。
本發明亦係關於一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：向該患者投與有效量之根據本發明之式I或式II之化合物。
本發明亦關於一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：向該患者投與根據本發明之式I或式II之化合物與腺苷受體拮抗劑之組合。在一個實施例中，根據本發明之式I或式II之化合物係在投與腺苷受體拮抗劑之前、同時或之後投與。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為A2A或A2B受體拮抗劑。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑係選自上文所列之拮抗劑。
本發明進一步係關於一種分裝部分之套組，其包含：(a)第一部分，其包含有效量之根據本發明之式I或式II之化合物；及(b)第二部分，其包含有效量之腺苷受體拮抗劑。
在一個實施例中，在分裝部分之套組中，腺苷受體拮抗劑為A2A或A2B受體拮抗劑，且較佳選自上文所列之拮抗劑。
應理解，前文一般描述及以下詳細描述皆僅為例示性及解釋性的，且並不限制如所主張之本發明。本文中，除非另外特定陳述，否則單數的使用包括複數。此外，使用術語「包括(including)」以及其他形式，諸如「包括(includes)」及「包括(included)」，不具限制性。此外，除非另外具體規定，否則諸如「元件」或「組件」之術語涵蓋包含一個單元之元件及組件以及包含超過一個次單元之元件及組件。
本文所用之章節標題僅出於組織目的且不應被理解為限制所描述之主題。當允許時，所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案、基因寄存編號及可經由諸如國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)之資料庫獲得的相關序列資訊及本發明通篇提及之其他資料出於任何目的以全文引用的方式併入本文中。此等專利及公開案與本說明書之教示之間的任何衝突應以後者為準來解決。 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術術語、符號及其他科學術語意欲具有熟習本發明所屬技術者通常所瞭解之含義。在一些情況下，為了清楚起見及/或為便於參考，本文中定義具有通常所理解之含義的術語，且本文中包括此類定義不應必然解釋為表示與此項技術中一般理解之差異。熟習此項技術者一般充分瞭解且通常使用習知方法採用本文中所描述或提及之技術及程序。標準技術可用於化學合成及化學分析。按需要，除非另外指出，否則涉及市售套組及試劑之使用的程序一般根據製造商所定義之方案及條件進行。
出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本, 《化學及物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics)》, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」第5版, 編輯：Smith, M. B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001。
除非另外指示，否則以下術語具有以下含義：
如本文所用，除非上下文另外明確指出，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個提及物。除非另外特異性指示，否則術語「包括」、「諸如」及其類似術語意欲表述包括但不限於。
如本文所用，除非另外特別指示，否則術語「包含」亦特定地包括「由所述要素組成」及「基本上由所述要素組成」的實施例。
術語「約」指示及涵蓋指定值及高於及低於該值之範圍。在某些實施例中，術語「約」指示指定值±10%、±5%或±1%。在某些實施例中，在適用情況下，術語「約」指示指定值±該值之一個標準差。
術語「醛」係指基團-CHO。
術語「烯基」係指不飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈，包含一或多個碳-碳雙鍵。適合烯基包含2與6個之間的碳原子，較佳2與4個之間的碳原子，再更佳2與3個之間的碳原子。烯基之實例為乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其異構體、2-己烯基及其異構體、2,4-戊二烯基及其類似基團。
術語「烯基羰基」係指基團-(C=O)-烯基，其中烯基如本文所定義。
術語「烯基羰基胺基」係指基團-NH-(C=O)-烯基，其中烯基如本文所定義。
術語「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「ALK」或「Alk」或「alk」係指烷基(式Cn H2n+1 之烴基，其中n為大於或等於1之數字)或經例如一至四個取代基取代之烷基，該等取代基諸如鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環烷氧基、雜環氧基、側氧基、烷醯基、芳基氧基、烷醯基氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、環烷基胺基、雜環胺基、其中2個胺基取代基係選自烷基、芳基或芳烷基的雙取代胺、烷醯基胺基、芳醯基胺基、芳烷醯基胺基、經取代烷醯基胺基、經取代芳基胺基、經取代芳烷醯基胺基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、環烷基硫基、雜環硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、磺醯胺基(例如SO2NH2)、經取代磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基(例如CONH2)、經取代胺甲醯基(例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或氮上存在兩個選自烷基、芳基或芳烷基之取代基的情況)、烷氧基羰基、芳基、經取代芳基、胍基及雜環，諸如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基及其類似基團。在上文提及之取代基進一步經取代之情況下，其將經鹵素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。在一些實施例中，ALK為視情況經取代之C1 -C8 烷基。
在一些實施例中，烷基經OH、OAlk、CF3 、NR2 取代。
一般而言，本發明之烷基包含1至8個碳原子，更佳地，本發明之烷基包含1至6個碳原子。烷基可為直鏈或分支鏈的。適合烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基及辛基。
術語「烷基胺基烷基」係指基團-烷基-NH-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基胺基烷基胺基羰基」係指基團-(C=O)-NH-烷基-NH-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基」係指基團-(C=O)-NR1 R2 ，其中R1 為烷基且R2 為-烷基-NH-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基胺基烷基羰基」係指基團-(C=O)-烷基-NH-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基羰基」係指基團-(C=O)-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基羰基胺」係指基團-NH-(C=O)-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基羰基氧基烷基」係指基團-烷基-O-(C=O)-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基雜芳基」係指經烷基取代之任何雜芳基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基氧基烷基」係指基團-烷基-O-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基氧基羰基」係指基團-(C=O)-O-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基磺醯基」係指基團-SO2 -烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基磺醯基胺基烷基」係指基團-烷基-NH-SO2 -烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基碸烷基」係指基團-烷基-SO2 -烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基磺亞胺醯基」係指基團-S(=O)(=NH)-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基亞碸」係指基團-(S=O)-烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基亞碸烷基」係指基團-烷基-SO-烷基，其中烷基如本文所定義。
如本文所用，術語「伸烷基」係指如上文所定義的烷基，其中該烷基之氫原子中的一者經一鍵置換。伸烷基具有兩個連接點。伸烷基之非限制性實例包括-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH2 CH2 -、-CH(CH3 )-及CH2 CH(CH3 )CH2 -。在一個實施例中，伸烷基具有1至約6個碳原子。在另一實施例中，伸烷基具有約3至約5個碳原子。在另一實施例中，伸烷基為分支鏈的。在另一實施例中，伸烷基為直鏈的。在一個實施例中，伸烷基為-CH2 -。在一個實施例中，伸烷基之至少一個氫原子經取代基取代，該取代基諸如鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環烷氧基、雜環氧基、側氧基、烷醯基、芳基氧基、烷醯基氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、環烷基胺基、雜環胺基、其中2個胺基取代基係選自烷基、芳基或芳烷基的雙取代胺、烷醯基胺基、芳醯基胺基、芳烷醯基胺基、經取代烷醯基胺基、經取代芳基胺基、經取代芳烷醯基胺基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、環烷基硫基、雜環硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、磺醯胺基(例如SO2NH2)、經取代磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基(例如CONH2)、經取代胺甲醯基(例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或氮上存在兩個選自烷基、芳基或芳烷基之取代基的情況)、烷氧基羰基、芳基、經取代芳基、胍基及雜環，諸如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基及其類似基團。在上文提及之取代基進一步經取代之情況下，其將經鹵素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。在另一實施例中，伸烷基之至少一個氫原子經OH、OAlk、CF3 、NR2 取代。
術語「炔烴」係指一類單價不飽和烴基，其中不飽和度係由一或多個碳-碳參鍵的存在產生。炔基通常且較佳地具有與上文關於烷基所述相同數目個碳原子。炔基之非限制性實例係乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其異構體、2-己炔基及其異構體及其類似基團。
術語「炔烴烷基」係指基團-烷基-炔烴，其中烷基及炔烴如本文所定義。
術語「胺基」係指基團-NH2 。
術語「胺基烷基」係指基團-烷基-NH2 ，其中烷基如本文所定義。
術語「胺基烷基胺基羰基」係指基團-(C=O)-NH-烷基-NH2 ，其中烷基如本文所定義。
術語「胺基烷基羰基胺基」係指基團-NH-(C=O)-烷基-NH2 ，其中烷基如本文所定義。
術語「胺基羰基」或「胺基羧基」係指基團-(C=O)-NH2 。
術語「(胺基羰基烷基)(烷基)胺基」係指基團-NR1 R2 ，其中R1 為烷基且R2 為-烷基-(C=O)-NH2 基團，其中烷基如本文所定義。
術語「胺基羰基烷基胺基」係指基團-NH-烷基-(C=O)-NH2 ，其中烷基如本文所定義。
術語「胺基磺醯基」係指基團-SO2 -NH2 。
術語「芳基」係指多不飽和芳族烴基，其具有單個環(亦即苯基)或稠合在一起之多個芳族環(例如萘基)，通常含有5至12個原子；較佳5至10個；更佳地，芳基為5員或6員芳基。芳基之非限制性實例包含苯基、萘基。
術語「芳基烷基」係指基團-烷基-芳基，其中烷基及芳基如本文所定義。
術語「芳基氧基烷基」係指基團-烷基-O-芳基，其中烷基及芳基如本文所定義。
術語「羰基」係指基團-(C=O)-。
術語「羰基胺基」係指基團-NH-(C=O)-。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「氰基」係指基團-烷基-CN.=，其中烷基如本文所定義。
術語「環烷基」係指環狀烷基，亦即具有1或2個環狀結構之單價、飽和或不飽和烴基。環烷基包括單環或雙環烴基。環烷基可在環中包含3個或更多個碳原子，且一般根據本發明包含3至10個，更佳3至8個碳原子；再更佳地，環烷基為5員或6員環烷基。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
術語「環烷基氧基」係指基團-O-環烷基，其中環烷基如本文所定義。
術語「二烷基胺基」係指基團-NR1 R2 ，其中R1 及R2 均獨立地為如本文所定義之烷基。
術語「二烷基胺基烷基」係指基團-烷基-NR1 R2 ，其中R1 及R2 均獨立地為如本文所定義之烷基。
術語「二烷基胺基烷基胺基羰基」係指基團-(C=O)-NH-烷基-NR1 R2 ，其中R1 及R2 均為如本文所定義之烷基。
術語「二烷基胺基烷基羰基」係指基團-(C=O)-烷基-NR1 R2 ，其中R1 及R2 均為如本文所定義之烷基。
術語「二羥基烷基」係指經兩個羥基(-OH)基團取代之如本文中所定義的基團烷基。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經鹵素原子置換的烷基。
術語「鹵烷基氧基」係指基團-O-鹵烷基，其中烷基如本文所定義。
術語「雜芳基」係指如本文所定義之芳基，其中至少一個碳原子經雜原子置換。換言之，其係指5至12個碳原子的芳族單環或含有2個稠合在一起的環之環系統，通常含有5至6個原子；其中一或多個碳原子經氧、氮及/或硫原子置換，其中氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。此類雜芳基之非限制性實例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基及吡𠯤基。
術語「雜芳基烷基」係指基團-烷基-雜芳基，其中烷基及雜芳基如本文所定義。
術語「雜環基」或「雜環」係指在至少一個含碳原子環中具有至少一個雜原子之非芳族完全飽和或部分不飽和環狀基團(例如3員至7員單環、7員至11員雙環，或含有總計3至10個環原子)。較佳地，雜環基為5員或6員雜環基。含有雜原子之雜環基之各環可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子及/或硫原子之雜原子，其中氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。在價數允許的情況下，雜環基可連接於環或環系統之任何雜原子或碳原子處。多環雜環之環可經由一或多個螺原子稠合、橋接及/或接合。非限制性例示性雜環基包括哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁基、氮雜環辛基、二氮𠰢基、二氮雜環辛基(diazocanyl)、嗎啉-4-基、氧氮雜環庚基(oxazepanyl)、吡咯啶基、硫代嗎啉-4-基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮丙啶基、環氧乙基、硫雜環丙基、2-咪唑啉基、吡唑啶基、咪唑啶基、異㗁唑啉基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、丁二醯亞胺基、3H-吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、4H-喹𠯤基、2-側氧基哌𠯤基、高哌𠯤基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、3-二氧戊環基、1,4-二㗁烷基、2,5-二側氧基咪唑啶基(dioximidazolidinyl)、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、吲哚啉基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、1-氧離子基-1-硫代嗎啉-4-基、1-二氧離子基-1-硫代嗎啉-4-基、1,3-二氧戊環基、1,4-氧硫雜環己基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三㗁烷基、1H-吡
Figure 110112556-A0304-12-01
基、四氫-1,1-二側氧基噻吩基、N-甲醯基哌𠯤基、二氫三唑并吡𠯤、二氫咪唑并吡𠯤、六氫吡咯并吡咯、六氫吡咯并吡𠯤。
術語「雜環基烷基」係指基團-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基如本文所定義。
術語「雜環基烷基胺基羰基」係指基團-(C=O)-NH-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基如本文所定義。
術語「(雜環基)(烷基)胺基烷基」係指基團-烷基-NR1 R2 ，其中R1 為烷基且R2 為雜環基，其中烷基及雜環基如本文所定義。
術語「雜環基烷基氧基烷基」係指基團-烷基-O-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基如本文所定義。
術語「雜環基羰基」係指基團-(C=O)-雜環基，其中雜環基如本文所定義。
術語「雜環基氧基」係指基團-O-雜環基，其中雜環基如本文所定義。
術語「雜環基磺醯基」係指基團- SO2 -雜環基，其中雜環基如本文所定義。
術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
術語「羥基烷基」係指基團-烷基-OH，其中烷基如本文所定義。
術語「羥基烷基胺基烷基」係指基團-烷基-NH-烷基-OH，其中烷基如本文所定義。
術語「羥基羰基」係指基團-C(=O)-OH，其中羰基如本文所定義。換言之，「羥基羰基」對應於羧酸基。
術語「側氧基」係指=O取代基。
術語「磺醯基胺基」係指基團-NH-SO2 。
術語「中間物」或「中間化合物」係指在化學合成過程中產生的化合物，其本身並非最終產物，而是用於產生最終產物的進一步反應中。在複雜合成過程中，起始材料與最終產物之間可存在許多不同中間化合物。
在數前的術語「約」涵蓋該數值加或減10%，或更小。應理解，術語「約」所指之值自身亦為特定地，且較佳揭示的。
術語「投與(administration)」或其變體(例如「投與(administering)」)意謂向欲治療或預防病狀、症狀或疾病之患者提供單獨的或作為醫藥學上可接受之組合物之部分的活性劑或活性成分。
術語「拮抗劑」係指與蛋白質結合且阻斷蛋白質之生物活化且藉此阻斷該蛋白質之作用的天然或合成化合物。蛋白質可為受體，亦即自細胞外部接收化學信號之蛋白質分子。因此，「腺苷受體拮抗劑」包括任何如下化學實體：其在向患者投與後引起與患者體內腺苷受體之活化相關之生物活性，包括以其他方式由腺苷受體與其天然配位體結合引起的下游生物效應中之任一者的抑制或下調。此類腺苷受體拮抗劑包括可阻斷腺苷受體之活化或腺苷受體活化之下游生物效應中之任一者的任何藥劑。
術語「抑制劑」係指具有抑制或顯著減少或下調基因及/或蛋白質之表現之生物效應或具有抑制或顯著降低蛋白質之生物活性之生物效應的天然或合成化合物。因此，「ENT抑制劑」或「ENT家族轉運體抑制劑」係指具有抑制或顯著降低或下調ENT家族轉運體的生物活性的生物效應的化合物。
術語「化學療法」係指使用一或多種抗癌藥物(化學治療劑)作為標準化化學療法方案之一部分的癌症治療之類型。化學療法可在治癒意圖下給與或其可旨在延長生命或減少症狀。化學治療劑例如選自抗癌烷基化劑、抗癌抗代謝物、抗癌抗生素、植物來源之抗癌劑、抗癌鉑配位化合物及其任何組合。
術語「激素療法」係指在醫學治療中使用激素。在一個實施例中，激素療法為致癌性激素療法。
術語「人類」係指兩種性別且在任何發育階段(亦即新生兒、嬰兒、幼兒、青少年、成人)之個體。
術語「患者」係指等待接受或正接受醫學照護或為/將為醫學程序之對象的哺乳動物，更佳人類。
術語「免疫療法」係指旨在誘導及/或增強針對特異性目標(例如針對癌細胞)之免疫反應的療法。免疫療法可涉及使用檢查點抑制劑、檢查點促效劑(亦稱為T細胞促效劑)、IDO抑制劑、PI3K抑制劑、腺苷受體抑制劑、腺苷生產酶抑制劑、過繼轉移、治療性疫苗及其組合。
表述「醫藥學上可接受」係指醫藥組合物之成分彼此相容且對其所投與之個體無害。
表述「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑」係指當投與動物(較佳人類)時不會產生不利的過敏反應或其他不良反應的物質。其包括任何及所有非活性物質，諸如溶劑、共溶劑、抗氧化劑、界面活性劑、穩定劑、乳化劑、緩衝劑、pH調節劑、防腐劑(或保藏劑)、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑、成粒劑或黏合劑、潤滑劑、崩解劑、滑動劑、稀釋劑或填充劑、吸附劑、分散劑、懸浮劑、包衣劑、增積劑、脫模劑、延遲吸收劑、甜味劑、調味劑及其類似物。對於人類投與，製劑應符合管理機構(諸如FDA辦公室或EMA)要求之無菌性、發熱性、一般安全性及純度標準。
如本文所用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指延遲或阻止病狀或疾病及/或其伴隨症狀發作、防止患者罹患病狀或疾病或降低患者罹患病狀或疾病之風險的方法。
如本文所用，術語「前藥」意謂式(I)化合物之藥理學上可接受之衍生物，諸如酯或醯胺，其活體內生物轉化產物產生生物學活性藥物。前藥一般特徵為生物可用性提高且容易活體內代謝成生物學活性化合物。
術語「輻射療法」係指採用各種輻射(諸如X射線、γ射線、中子射線、電子束、質子束及輻射源)治療癌症之方法。其用作癌症治療之一部分以控制或殺滅惡性細胞。在許多類型之癌症中，若其侷限於身體之一個區域，則輻射療法可治癒。其亦可用作輔助療法之一部分，以預防手術移除原發性惡性腫瘤後腫瘤復發。輻射療法之三個主要分類為：外射柱輻射療法(EBRT或XRT)；近接療法或密閉源輻射療法；及全身性放射同位素治療(RIT)或非密封源放射線療法。
術語「治療有效量」或「有效量」或「治療有效劑量」係指旨在達成以下，而不對個體造成顯著負面或不利副作用之活性成分之量或劑量：(1)延遲或預防個體之癌症發作；(2)降低癌症之嚴重程度或發病率；(3)減緩或停止影響個體之癌症之一或多種症狀的進展、加重或惡化；(4)引起影響個體之癌症之症狀的改善；或(5)治癒影響個體之癌症。治療有效量可在癌症發作之前投與，以提供預防性(prophylactic/preventive)作用。可替代地或另外，治療有效量可在癌症起始之後投與，以提供治療作用。
術語「治療(treating/treatment)」係指治療性治療；其中目的為預防或減緩所靶向病理性病狀或疾病。若個體或哺乳動物在接受根據本發明之治療之後，個體或哺乳動物展示可觀測及/或可量測的以下中之一或多者的降低，或不存在以下中之一或多者，則其成功地針對疾病或影響或病狀經「治療」：癌細胞數目減少；及/或與特定疾病或病狀相關之一或多種症狀在一定程度上緩解；發病率及死亡率降低，以及生活品質問題改善。評估成功治療及疾病改善之以上參數可容易地藉由醫師熟悉的常規程序量測。
術語「幹細胞移植」係指一種程序，其中患者接受健康造血細胞(幹細胞)以置換其自身已被疾病或作為程序之一部分給與之輻射或高劑量抗癌藥物破壞的細胞。健康幹細胞可來自患者之血液或骨髓、來自供體或來自新生兒之臍帶血。幹細胞移植可為自體的(使用在治療之前收集及保存之患者自身的幹細胞)、同種異體的(使用由非同卵雙生之某人供給之幹細胞)或同基因型的(使用由同卵雙生者供給之幹細胞)。
術語「個體」係指哺乳動物，較佳人類。在一個實施例中，個體診斷患有癌症。在一個實施例中，個體為等待接受或正接受醫學照護或曾為/為/將為醫學程序之個體或針對疾病(諸如癌症)之發展或進展被監測的患者，較佳人類患者。在一個實施例中，個體為針對癌症之發展或進展進行治療及/或監測之人類患者。在一個實施例中，個體為雄性。在另一實施例中，個體為雌性。在一個實施例中，個體為成體。在另一實施例中，個體為幼體。 化合物-ENT抑制劑
因此，本發明提供巨環二胺衍生物，其可適用作ENT抑制劑。在一個實施例中，本發明因此提供式I化合物：
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中 R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
； 各R2 獨立地選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-NHR3 、-OR3 、-R3 、-C(O)R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 、-S(O)2 R3 及-CN； 或R2 之兩個實例與其所連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環； 各R3 獨立地選自不存在、-H、側氧基、ALK、苯基、雜環基及雜芳基； R4 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image017
Figure 02_image019
； U係選自由以下組成之群：-C(O)-、伸烷基、-O-、-N(R3 )-、-C(O)O-、-C(O)N(R3 )-及
Figure 02_image021
； 各Rx 獨立地選自伸烷基， 各V獨立地選自-C(R3 )-、-N(R3 )-、-N-及-O-；及 Z為C或N， 其中ALK為未經取代之烷基或經取代之烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
在一個實施例中，本發明因此提供式I化合物， 其中 R1 為
Figure 02_image023
； 各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OR3 、-R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 及-CN； 各R3 獨立地為-H或ALK； R4 為
Figure 02_image025
； U係選自由以下組成之群：-C(O)-、伸烷基、-O-、-N(R3 )-、-C(O)O-、-C(O)N(R3 )-及
Figure 02_image027
； 各Rx 獨立地選自伸烷基， 各V獨立地選自-C(R3 )-、-N(R3 )、-N-、-O-；及 Z為C；或當R2 不存在時，Z為N。
在另一實施例中，本發明亦提供式II化合物：
Figure 02_image029
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中 R1 係選自由以下組成之群：ALK、環烷基、雜環基、
Figure 02_image031
； 各R2 獨立地選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-OR3 、-R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 、-S(O)2 R3 及-CN； 或R2 之兩個實例與其所連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環； 各R3 獨立地選自不存在、-H、ALK、苯基及雜芳基； R4 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image033
Figure 02_image035
； X係選自由以下組成之群：-CH2 -、-CHF-、-CF2 -； 各U獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(R3 )-、-C(O)O-、-C(O)N(R3 )-、
Figure 02_image037
、-C(O)-、-O-N=C(H)-及伸烷基； 各Rx 獨立地選自伸烷基； 各V獨立地選自-C(R3 )-、-N(R3 )-、-N=、-O-； Z為C或N；及 n為數字0或1， 其中ALK為未經取代之烷基或經取代之烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
在另一實施例中，本發明亦提供式II化合物，其中 R1 為
Figure 02_image039
； 各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OR3 、-R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 及-CN； 各R3 獨立地為-H或ALK； R4 為
Figure 02_image041
； X係選自由以下組成之群：-CH2 -、-CHF-、-CF2 -； 各U獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(R3 )-、-C(O)O-、-C(O)N(R3 )-、
Figure 02_image043
、-C(O)-及伸烷基； 各Rx 獨立地選自伸烷基； 各V獨立地選自-C(R3 )-、-N(R3 )-、-N=及-O-； 各Z獨立地為C；或R2 不存在且Z=N；及 n1 為數字0或1。
在一個實施例中，式II化合物具有式IIa：
Figure 02_image045
，  或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為CH2 、CHF或CF2 ；且R1 、U及n1 在本文中定義。 R1 為
Figure 02_image047
； 各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OR3 、-R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 及-CN； 各R3 獨立地為-H或ALK； R4 為
Figure 02_image049
； X係選自由以下組成之群：-CH2 -、-CHF-、-CF2 -； 各U獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(R3 )-、-C(O)O-、-C(O)N(R3 )-、
Figure 02_image051
、-C(O)-及伸烷基； 各Rx 獨立地選自伸烷基； 各V獨立地選自-C(R3 )-、-N(R3 )-、-N=及-O-； 各Z獨立地為C；或R2 不存在且Z=N；及 n1 為數字0或1。
在一個實施例中，式IIa化合物具有式IIa1：
Figure 02_image053
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，式II化合物具有式IIb：
Figure 02_image055
，  或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 及U在本文中定義。
在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image057
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image061
；
在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image065
。
在一些實施例中，在一些實施例中，各R2 獨立地選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-OR3 、-R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 、-S(O)2 R3 及-CN；或R2 之兩個實例與其所連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環；
在一些實施例中，各R2 獨立地選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-OR3 、-R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 、-S(O)2 R3 及-CN。
在一些實施例中，各R2 獨立地選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-OR3 及-R3 。
在一些實施例中，各R2 獨立地選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-OR3 及氫。
在一些實施例中，各R3 獨立地選自不存在、-H、ALK、苯基及雜芳基。
在一些實施例中，各R3 獨立地選自-H及甲基。
在一些實施例中，R4 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image067
Figure 02_image069
。
在一些實施例中，R4 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image071
。
在一些實施例中，U係選自由以下組成之群：-C(O)-、伸烷基、-O-、-N(R3 )-、-C(O)O-、-C(O)N(R3 )-及
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，各Rx 獨立地選自伸烷基。
在一些實施例中，各V獨立地選自-C(R3 )-、-N(R3 )-、-N-及-O-。
在一些實施例中，Z為C或N。
在一些實施例中，根據本發明之巨環二胺衍生物僅包含一個對掌性中心。
在一些實施例中，根據本發明之巨環二胺衍生物為含有『R』異構體及『S』異構體之外消旋混合物。
在一些實施例中，根據本發明之巨環二胺衍生物為『R』異構體。
在一些實施例中，根據本發明之巨環二胺衍生物為『S』異構體。
在一些實施例中，根據本發明之巨環二胺衍生物包含超過一個對掌性中心。
在一些實施例中，各對掌性中心獨立地包含『R』或『S』組態。在一些實施例中，各對掌性中心包含相同組態。
本發明之式II之尤其較佳化合物結構為下表1中所列之結構。 表1a
化合物結構 化學名稱
Figure 02_image075
 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3) 苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image077
 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image079
 3-乙氧基-4,5-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯；   
Figure 02_image081
 3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4,5-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯；   
Figure 02_image083
 3,4,5 三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯   
Figure 02_image085
 4-氯-3-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image087
 4-氟-3-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image089
 1-(3,4,5-三甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image091
 2,6-二甲基異菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image093
 3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image095
 2-苯甲基-4-氯-2H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image097
 4-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image099
 1-苯甲基-4-氯-1H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image101
 3,4,5-三氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image103
 3-胺甲醯基-4,5-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image105
 3-(苯甲氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image107
 7-甲氧基-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image109
 1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image111
 6-氰基菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image113
 4-乙醯基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image115
 4-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image117
 6-(三氟甲基)菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image119
 6-甲基菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image121
 3,4-二氯苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image123
 4-氯-3-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image125
 4-氯苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image127
 3-氯-4-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image129
 4-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image131
 4-(N-嗎啉基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image133
 4-(三氟甲氧基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image135
 2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image137
 4-(甲磺醯基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image139
 2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁 𠯤-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image141
 1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image143
 1-苯甲基-1H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image145
 苯并[d]噻唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image147
  [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image149
 2-(三氟甲基)異菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image151
 5,6-二氯菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image153
 6-氯-5-氟菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image155
 2-胺基嘧啶-5-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image157
 5-氯菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image159
 4-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image161
 4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image163
 3-氯-4-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image165
 3,4-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image167
 6-甲氧基菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image169
 5-甲氧基菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image171
 2-甲氧基嘧啶-5-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image173
 3,4,5-三甲氧基苯甲酸16-氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image175
 3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
Figure 02_image177
 N-(74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺
Figure 02_image179
 N-(74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image181
    N-(16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺   
Figure 02_image183
    N-(16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺   
Figure 02_image185
    N-((12R)-16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3) 苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺   
Figure 02_image187
    N-((12R)-16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3) 苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺   
Figure 02_image189
    N-((12S)-16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺   
Figure 02_image191
    N-((12S)-16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺   
表1b
化合物 結構 名稱
1
Figure 02_image193
 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
2
Figure 02_image195
 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
3
Figure 02_image197
 N-(74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺
4
Figure 02_image199
 3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
6
Figure 02_image201
 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
8
Figure 02_image203
 3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
9
Figure 02_image205
 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
10
Figure 02_image207
 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
11
Figure 02_image209
 3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
12
Figure 02_image211
 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
13
Figure 02_image213
 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
14
Figure 02_image215
 (11R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十三蕃-11-基酯
15
Figure 02_image217
 (10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷環十三蕃-10-基酯
16
Figure 02_image219
 (10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷環十三蕃-10-基酯
17
Figure 02_image221
 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
18
Figure 02_image223
 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
19
Figure 02_image225
 (12S)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
20
Figure 02_image227
 (12R)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
21
Figure 02_image229
 3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
22
Figure 02_image231
 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
23
Figure 02_image233
 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
24
Figure 02_image235
 3,4-二氯苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
25
Figure 02_image237
 (11Z,16E,10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷環十三蕃-10-基酯
26
Figure 02_image239
 (11Z,16E,10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷環十三蕃-10-基酯
27
Figure 02_image241
 3-氯-4-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
28
Figure 02_image243
 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74-胺甲醯基-75-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
29
Figure 02_image245
 4-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
30
Figure 02_image247
 4-(三氟甲氧基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
31
Figure 02_image249
 (12R)-苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
32
Figure 02_image251
 (12R)-苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
33
Figure 02_image253
 (12S)-苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
34
Figure 02_image255
 (R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(4,1)-哌啶-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
35
Figure 02_image257
 (R)-苯甲酸15,16-二甲氧基-9,12-二甲基-17-側氧基-2,16-二氧雜-9,12-二氮雜-1(1,3)-苯環十七蕃-6-基酯
36
Figure 02_image259
 (R)-苯甲酸15,16-二甲氧基-9,12-二甲基-17-側氧基-2,16-二氧雜-9,12-二氮雜-1(1,3)-苯環十七蕃-6-基酯
37
Figure 02_image261
 (Z)-苯甲醛O-(74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
38
Figure 02_image263
 12-羥基-74,75-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
39
Figure 02_image265
 (12R)-12-羥基-74,75-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
40
Figure 02_image267
 (12S)-12-羥基-74,75-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
41
Figure 02_image269
 4-羥基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
43
Figure 02_image271
 4-異丙氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
44
Figure 02_image273
 3-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
45
Figure 02_image275
 3-(甲磺醯基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
46
Figure 02_image277
 3-苯氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
47
Figure 02_image279
 2-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
48
Figure 02_image281
 4-溴-3-氰基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
49
Figure 02_image283
 3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
50
Figure 02_image285
 2-氟-4-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
51
Figure 02_image287
 4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
52
Figure 02_image289
 吡啶甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
53
Figure 02_image291
 菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
54
Figure 02_image293
 吡𠯤-2-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
55
Figure 02_image295
 6-羥基菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
56
Figure 02_image297
 喹啉-5-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
57
Figure 02_image299
 㗁唑-4-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
58
Figure 02_image301
 1H-1,2,3-三唑-4-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
59
Figure 02_image303
 乙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
60
Figure 02_image305
 環丙烷甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
61
Figure 02_image307
 3-甲基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
62
Figure 02_image309
 4,4,4-三氟丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
63
Figure 02_image311
 環己烷甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
64
Figure 02_image313
 1-甲基哌啶-4-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
65
Figure 02_image315
 3,3-二甲基環丁烷-1-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
66
Figure 02_image317
 2-(氧雜環丁-3-基)乙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
67
Figure 02_image319
  (1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
68
Figure 02_image321
 5-側氧基吡咯啶-3-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
69
Figure 02_image323
 1-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
70
Figure 02_image325
 4-甲氧基環己烷-1-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
71
Figure 02_image327
 2,6-二氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
73
Figure 02_image329
 3-氰基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
74
Figure 02_image331
 2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
75
Figure 02_image333
 3-(二氟甲氧基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
76
Figure 02_image335
 3,5-二氯苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
78
Figure 02_image337
 2,3-二氯苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
79
Figure 02_image339
 2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
80
Figure 02_image341
 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
81
Figure 02_image343
 4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
82
Figure 02_image345
 4-氰基-3-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
83
Figure 02_image347
 4-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
84
Figure 02_image349
 3,5-二氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
85
Figure 02_image351
 3,4-二氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
86
Figure 02_image353
 3-氰基-4-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
87
Figure 02_image355
 4-氰基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
89
Figure 02_image357
 1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
90
Figure 02_image359
 4-(㗁唑-5-基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
91
Figure 02_image361
 4,5-二氯-2-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
92
Figure 02_image363
 3,4,5-三乙氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
93
Figure 02_image365
 3-甲氧基丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
94
Figure 02_image367
 3-(1H-吡唑-1-基)丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
95
Figure 02_image369
 3-氰基丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
96
Figure 02_image371
 4-氰基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
97
Figure 02_image373
 4-乙醯胺基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
98
Figure 02_image375
 3-(1H-四唑-1-基)丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
99
Figure 02_image377
 4-(二甲胺基)-4-側氧基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
100
Figure 02_image379
 3-乙醯胺基丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
101
Figure 02_image381
 4-(甲基胺基)-4-側氧基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
102
Figure 02_image383
 3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
103
Figure 02_image385
 4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
104
Figure 02_image387
 3-(4-氟苯氧基)丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
105
Figure 02_image389
 4,4-二氟環己烷-1-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
106
Figure 02_image391
 4-(三氟甲基)環己烷-1-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
107
Figure 02_image393
 74,75-二甲氧基-12-(5-苯基-2H-四唑-2-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
108
Figure 02_image395
 74,75-二甲氧基-12-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
110
Figure 02_image397
 3-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
111
Figure 02_image399
 3-甲氧基環己烷-1-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
113
Figure 02_image401
 苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
114
Figure 02_image403
 (E)-苯甲醛O-(74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
115
Figure 02_image405
 (E)-苯甲醛O-((12R)-74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
116
Figure 02_image407
 (E)-苯甲醛O-((12S)-74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟
117
Figure 02_image409
 12-羥基-74,75-二甲氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
118
Figure 02_image411
 74,75-二甲氧基-12-(5-苯基-1H-四唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
119
Figure 02_image413
 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
120
Figure 02_image415
 3,4,5-三甲氧基苯甲酸75-胺甲醯基-74-氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
121
Figure 02_image417
 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74-胺甲醯基-75-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
122
Figure 02_image419
 3,4,5-三甲氧基苯甲酸74-溴-75-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
123
Figure 02_image421
 3,4,5-三甲氧基苯甲酸75-氯-74-氰基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯
124
Figure 02_image423
 74,75-二甲氧基-12-(5-苯基-1H-四唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
125
Figure 02_image425
 74,75-二甲氧基-12-(5-苯基-1H-四唑-1-基)-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮
表 1 之化合物使用ChemBioDraw® Ultra版本12.0(PerkinElmer)命名。
在一個實施例中，本發明亦關於鹽、溶劑合物、對映異構體、異構體(包括光學、幾何及互變異構體)、多晶型物、多組分複合物、液晶、式I或式II及其子式之化合物之前藥，且關於同位素標記之式I或式II及其子式之化合物。
在一個實施例中，本發明係關於式I及其子式之化合物之對映異構體及異構體(包括光學、幾何及互變異構體)。實際上，式I或式II及其子式之化合物可含有不對稱中心且因此可以不同立體異構形式存在。因此，本發明包括所有可能的立體異構體且不僅包括外消旋化合物，而且亦包括個別對映異構體及其非外消旋混合物。當需要呈單一對映異構體的化合物時，其可如此項技術中各自已知，藉由立體特異性合成、藉由解析最終產物或任何適宜中間化合物或藉由對掌性層析法來獲得。對最終產物、中間化合物或起始材料之解析可藉由此項技術中已知之任何適合方法進行。
在一個實施例中，本發明亦係關於式I或式II及其子式之化合物之鹽。尤其，本發明化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式。式I或式II之化合物之醫藥學上可接受之鹽為銨鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、棒酸鹽、環己胺基磺酸鹽(cyclamate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海苯酸鹽、海卓胺、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘化物/碘化物、羥基萘甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、羥乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、N-甲基葡糖胺、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、雙羥萘酸鹽(panoate)、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、褐櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、三氟乙酸鹽、戊酸鹽及羥萘甲酸鹽。較佳醫藥學上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙磺酸鹽及乙酸鹽。適合之鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁、氨、精胺酸、苄星、N-苯甲基苯乙基-胺、鈣、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙醇胺(diethanolamine)、二乙胺、2-(二乙胺基)乙醇、二乙醇胺(diolamine)、乙醇胺(ethanolamine)、乙二胺、甘胺酸、鋰、離胺酸、鎂、葡甲胺、N-甲基-麩醯胺酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)嗎啉、乙醇胺(olamine)、鳥胺酸、哌𠯤、鉀、普魯卡因、鈉、四甲基銨氫氧化物、參(羥甲基)胺基甲烷、緩血酸胺及鋅鹽。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。當本發明化合物含有供氫雜原子(例如NH)時，本發明亦涵蓋藉由將該氫原子轉移至分子內之鹼基或原子而形成的鹽及/或異構體。
式I或式II及其子式之化合物的醫藥學上可接受之鹽可藉由此等方法中之一或多者製備：
(i)藉由使式I或式II之化合物與所要酸反應；
(ii)藉由使式I或式II之化合物與所要鹼反應；
(iii)藉由使用所要酸自式I或式II之化合物的適合前驅體移除酸不穩定或鹼不穩定保護基，或藉由使適合環狀前驅體(例如內酯或內醯胺)開環；或
(iv)藉由與適當之酸反應或藉助於適合之離子交換管柱而將式I或式II之化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。
所有此等反應通常在溶液中進行。鹽可自溶液沈澱且藉由過濾來收集或可藉由溶劑蒸發來回收。鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎不離子化之範圍內變化。
另外，儘管一般而言，相對於本發明化合物之鹽，醫藥學上可接受之鹽為較佳的，但應注意，本發明在其最廣泛意義上亦包括非醫藥學上可接受之鹽，其可例如用於本發明化合物之分離及/或純化。舉例而言，用光學活性酸或鹼形成之鹽可用於形成非對映異構鹽，其可有助於分離上述式I或式II之化合物的光學活性異構體。
在一個實施例中，本發明亦係關於式I或式II及其子式之化合物之溶劑合物。本發明化合物可呈醫藥學上可接受之溶劑合物形式。式I或式II及其子式之化合物的醫藥學上可接受之溶劑合物含有化學計量或亞化學計量之一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子，諸如乙醇或水。術語「水合」係指當該溶劑為水時。
在一個實施例中，本發明亦關於式I或式II及其子式之化合物之前藥。舉例而言，在存在醇基的情況下，可採用醫藥學上可接受之酯，例如乙酸酯、順丁烯二酸酯、特戊醯氧甲基及其類似酯，且彼等酯在此項技術中已知用於改良溶解度或水解特徵以供用作持續釋放或前藥調配物。 製造製程
式I或式II之化合物可藉由不同方式用熟習此項技術者已知的反應製備。
本發明亦提供一種製造式I化合物之製程：
Figure 02_image427
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中RX 、R1 、R4 、U、V及ALK在下文加以定義。
本發明亦提供一種製造式II化合物之製程：
Figure 02_image429
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中RX 、R1 、R4 、X、U、V及n1 在下文加以定義。 用途
本發明進一步關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物作為ENT家族轉運體之抑制劑的用途。因此，在一尤其較佳實施例中，本發明係關於式I或式II及子式之化合物，尤其上表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物作為ENT家族轉運體之抑制劑的用途。
在一個實施例中，本發明化合物為ENT1、ENT2、ENT3及/或ENT4之抑制劑。在一個實施例中，本發明化合物為ENT1及ENT2之抑制劑。在一個實施例中，本發明之化合物為ENT1之抑制劑，較佳ENT1之選擇性抑制劑。在一個實施例中，本發明化合物為相對於其他ENT家族轉運體，尤其相對於ENT2及ENT4的ENT1之選擇性抑制劑。
本發明亦提供一種用於抑制有需要之患者，較佳溫血動物，且甚至更佳人類中之ENT家族轉運體，尤其ENT1的方法，其包含向該患者投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
本發明進一步係關於本發明化合物作為藥劑，亦即用於醫療用途之用途。因此，在一個實施例中，本發明提供本發明化合物用於製造藥劑之用途。尤其，本發明提供本發明化合物用於製造藥劑之用途。
尤其，本發明提供本發明化合物，其用於治療及/或預防增生性病症，包括癌症。因此，在一個實施例中，本發明提供本發明化合物用於製造用於治療及/或預防癌症之藥劑的用途。本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之哺乳動物物種投與治療有效量之本發明化合物。
本發明亦提供一種用於延遲患者體內癌症發作之方法，其包含向有需要之患者投與醫藥學上有效量之本發明化合物。
此項技術中已知各種癌症。可使用本發明方法治療之癌症包括實體癌症及非實體癌症，尤其良性及惡性實體腫瘤以及良性及惡性非實體腫瘤。癌症可為轉移性或非轉移性的。癌症可為家族性或偶發性的。
在一個實施例中，待根據本發明治療之癌症為實體癌症。如本文所用，術語「實體癌症」涵蓋形成離散腫瘤塊之任何癌症(亦稱為惡性病)，與在不形成腫塊的情況下擴散地浸潤組織之癌症(或惡性病)相反。
實體腫瘤之實例包括但不限於：膽道癌、腦癌(包括神經膠母細胞瘤及髓母細胞瘤)、乳癌、類癌、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸癌、上皮內贅瘤(包括鮑文氏病(Bowen's disease)及佩吉特氏病(Paget's disease))、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、口腔癌(包括鱗狀細胞癌)、卵巢癌(包括由上皮細胞、基質細胞、生殖細胞及間葉細胞產生者)、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌(包括腺癌及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor))、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤)、皮膚癌(包括黑素瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、基底細胞癌及鱗狀細胞癌)、睪丸癌(包括生殖腫瘤(精原細胞瘤，及非精原細胞瘤，諸如畸胎瘤及絨毛膜癌))、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌(包括甲狀腺癌及髓質癌)及尿道上皮癌。
在另一實施例中，待根據本發明治療之癌症為非實體癌症。非實體腫瘤之實例包括但不限於血液贅瘤。如本文所用，血液科贅瘤為包括淋巴性病症、骨髓病症及AIDS相關白血病之技術術語。
淋巴性病症包括但不限於急性淋巴球性白血病及慢性淋巴增生病症(例如淋巴瘤、骨髓瘤及慢性淋巴性白血病)。淋巴瘤包括例如霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤及淋巴球性淋巴瘤。慢性淋巴性白血病包括例如T細胞慢性淋巴性白血病及B細胞慢性淋巴性白血病。
在一特定實施例中，癌症係選自乳癌、類癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、甲狀腺癌及尿道上皮癌。
在一特定實施例中，癌症為乳癌。在一特定實施例中，癌症為類癌。在一特定實施例中，癌症為子宮頸癌。在一特定實施例中，癌症為大腸直腸癌。在一特定實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一特定實施例中，癌症為神經膠質瘤。在一特定實施例中，癌症為頭頸癌。在一特定實施例中，癌症為肝癌。在一特定實施例中，癌症為肺癌。在一特定實施例中，癌症為黑素瘤。在一特定實施例中，癌症為卵巢癌。在一特定實施例中，癌症為胰臟癌。在一特定實施例中，癌症為前列腺癌。在一特定實施例中，癌症為腎癌。在一特定實施例中，癌症為胃癌。在一特定實施例中，癌症為甲狀腺癌。在一特定實施例中，癌症為尿道上皮癌。
在另一特定實施例中，癌症係選自由以下組成之群：白血病及多發性骨髓瘤。
患者較佳為溫血動物，更佳為人類。
在一個實施例中，待根據本發明治療之癌症為實體癌症。如本文所用，術語「實體癌症」涵蓋形成離散腫瘤塊之任何癌症(亦稱為惡性病)，與在不形成腫塊的情況下擴散地浸潤組織之癌症(或惡性病)相反。
實體腫瘤之實例包括但不限於：膽道癌、腦癌(包括神經膠母細胞瘤及髓母細胞瘤)、乳癌、類癌、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸癌、上皮內贅瘤(包括鮑文氏病及佩吉特氏病)、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、口腔癌(包括鱗狀細胞癌)、卵巢癌(包括由上皮細胞、基質細胞、生殖細胞及間葉細胞產生者)、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌(包括腺癌及威爾姆斯腫瘤)、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤)、皮膚癌(包括黑素瘤、卡堡氏肉瘤、基底細胞癌及鱗狀細胞癌)、睪丸癌(包括生殖腫瘤(精原細胞瘤，及非精原細胞瘤，諸如畸胎瘤及絨毛膜癌))、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌(包括甲狀腺癌及髓質癌)及尿道上皮癌。
在另一實施例中，待根據本發明治療之癌症為非實體癌症。非實體腫瘤之實例包括但不限於血液贅瘤。如本文所用，血液科贅瘤為包括淋巴性病症、骨髓病症及AIDS相關白血病之技術術語。
淋巴性病症包括但不限於急性淋巴球性白血病及慢性淋巴增生病症(例如淋巴瘤、骨髓瘤及慢性淋巴性白血病)。淋巴瘤包括例如霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤及淋巴球性淋巴瘤。慢性淋巴性白血病包括例如T細胞慢性淋巴性白血病及B細胞慢性淋巴性白血病。
在一特定實施例中，癌症係選自乳癌、類癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、甲狀腺癌及尿道上皮癌。
在一特定實施例中，癌症為乳癌。在一特定實施例中，癌症為類癌。在一特定實施例中，癌症為子宮頸癌。在一特定實施例中，癌症為大腸直腸癌。在一特定實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一特定實施例中，癌症為神經膠質瘤。在一特定實施例中，癌症為頭頸癌。在一特定實施例中，癌症為肝癌。在一特定實施例中，癌症為肺癌。在一特定實施例中，癌症為黑素瘤。在一特定實施例中，癌症為卵巢癌。在一特定實施例中，癌症為胰臟癌。在一特定實施例中，癌症為前列腺癌。在一特定實施例中，癌症為腎癌。在一特定實施例中，癌症為胃癌。在一特定實施例中，癌症為甲狀腺癌。在一特定實施例中，癌症為尿道上皮癌。
在另一特定實施例中，癌症係選自由以下組成之群：白血病及多發性骨髓瘤。
患者較佳為溫血動物，更佳為人類。
在一個實施例中，接受本發明之ENT抑制劑的個體用額外治療劑與本發明之ENT抑制劑組合治療，或在距投與本發明之ENT抑制劑約十四天內已接受額外治療劑。在一個實施例中，額外治療劑包含腺苷受體拮抗劑。
在一個實施例中，個體先前已接受至少一種先前治療性治療，且在投與至少一種先前治療性治療之後且在投與本發明之ENT抑制劑之前發生進展。在一個實施例中，先前治療性治療係選自由以下組成之群：化學療法、免疫療法、輻射療法、幹細胞移植、激素療法及手術。
在一個實施例中，本發明之ENT抑制劑係在投與額外治療劑(諸如腺苷受體拮抗劑)之前、同時或之後投與。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含式I或式II及其子式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。
本發明之另一目的為一種藥劑，其包含至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物作為活性成分。
一般而言，對於醫藥用途，本發明化合物可調配為包含至少一種本發明化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑及視情況選用之一或多種其他醫藥學上活性化合物的醫藥製劑。下文提供關於其他醫藥學上活性化合物之存在的細節。
藉助於非限制性實例，此類調配物可呈適用於經口投與、非經腸投與(諸如藉由靜脈內、肌肉內或皮下注射或靜脈內輸注)、局部投與(包括經眼)、藉由吸入、藉由皮膚貼劑、藉由植入物、藉由栓劑等投與之形式。熟習此項技術者將清楚此類適合的投與形式，其視投與方式可為固體、半固體或液體，以及用於其製備之方法及載劑、稀釋劑及賦形劑；參考Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本。
此類製劑之一些較佳但非限制性實例包括錠劑、丸劑、粉末、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑、軟膏、乳膏、乳劑、軟及硬明膠膠囊、栓劑、滴劑、用於推注投與及/或連續投與之無菌可注射溶液及無菌封裝粉末(其一般在使用之前復原)，其可用本身適於此類調配物之載劑、賦形劑及稀釋劑調配，該等載劑、賦形劑及稀釋劑諸如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、纖維素、(無菌)水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、食用油、植物油及礦物油或其適合混合物。調配物可視情況含有通常用於醫藥調配物中之其他物質，諸如潤滑劑、潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、分散劑、崩解劑、增積劑、填充劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、流動調節劑、脫模劑等。組合物亦可經調配從而提供其中所含之一或多種活性化合物的快速、持續或延遲釋放。
本發明之醫藥製劑較佳呈單位劑型，且可適當包裝於例如盒、泡殼、小瓶、瓶、藥囊、安瓿中或任何其他適合單劑量或多劑量固持器或容器(其可恰當標記)中；視情況伴有含有產品資訊之一或多個散頁資料及/或使用說明書。
視待預防或治療之病狀及投與途徑而定，本發明之活性化合物可分成一或多次日劑量以單次日劑量形式投與，或基本上連續地，例如使用點滴投與。 調配 與腺苷受體拮抗劑組合使用
本發明進一步係關於本發明的如上文所定義之式I或式II或其子式之ENT抑制劑與腺苷受體拮抗劑之組合用途。
因此，本發明係關於一種組合，其包含：
有效量之本發明的如上文所定義之式I或式II或其子式之ENT抑制劑；及(b)有效量之腺苷受體拮抗劑。
在本發明之上下文中，術語「組合」較佳地意謂ENT抑制劑與A2AR拮抗劑之組合出現。因此，本發明之組合可以一種組合物形式存在，在同一混合物(例如醫藥組合物)中包含所有組分，或可以分裝部分之套組形式存在，其中不同組分形成此類分裝部分之套組之不同部分。在類似或不同劑型下，在同一投與部位處或在不同投與部位處，ENT抑制劑及A2AR拮抗劑的投與可同時或時間錯開進行，其中投與之時間安排類似或不同(亦即，各組分之投與次數類似或不同)。
本發明進一步係關於一種治療癌症之方法，其包含：向有需要之患者投與本發明之腺苷受體拮抗劑與ENT抑制劑之組合。
關於本發明之ENT抑制劑之以上實施例亦適用於本發明之組合。尤其在一個實施例中，在本發明之組合中，ENT抑制劑可具有上文所定義之式I或式II或子式。
作為第二組分，本發明之組合包括至少一種腺苷受體拮抗劑。
如上文所定義，「腺苷受體拮抗劑」係指如下化合物：其在向患者投與後引起與患者體內腺苷受體之活化相關之生物活性，包括以其他方式由腺苷受體與其天然配位體結合引起的下游生物效應中之任一者的抑制或下調。此類腺苷受體拮抗劑包括可阻斷腺苷受體之活化或腺苷受體活化之下游生物效應中之任一者的任何藥劑。
腺苷受體(或P1受體)為腺苷作為內源性配位體之一類嘌呤G蛋白偶聯受體。人體中存在四種已知類型的腺苷受體：A1、A2A、A2B及A3；各自由不同基因(分別ADOARA1、ADORA2A、ADORA2B及ADORA3)編碼。
在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為A1受體、A2A受體、A2B受體、A3受體或其組合之拮抗劑。
在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為A2A受體、A2B受體或其組合之拮抗劑。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為A2A或A2B受體拮抗劑。
在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為A2A受體之拮抗劑(A2AR拮抗劑)。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為A2B受體之拮抗劑(A2BR拮抗劑)。
在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為相對於其他腺苷受體的A2A受體選擇性拮抗劑。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為相對於A2B受體的A2A受體選擇性拮抗劑。
在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為相對於其他腺苷受體的A2B受體選擇性拮抗劑。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑為相對於A2A受體的A2B受體選擇性拮抗劑。
在一特定實施例中，本發明之組合包含至少一種如本文所定義之A2A受體拮抗劑及至少一種如上文所定義之式I或式II之ENT抑制劑。 A2A受體拮抗劑
在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種A2AR拮抗劑。
「A2AR拮抗劑」係指如下化合物：其在向患者投與後引起與患者體內A2A受體之活化相關之生物活性，包括以其他方式由A2A受體與其天然配位體結合引起的下游生物效應中之任一者的抑制或下調。此類A2AR拮抗劑包括可阻斷A2A受體活化或A2A受體活化之下游生物效應中之任一者的任何藥劑。
A2AR拮抗劑之實例包括：普雷迪南(Preladenant)(SCH-420,814)、韋帕迪蘭(Vipadenant)(BIIB-014)、托紮耐特(Tozadenant)(SYK-115)、ATL-444、伊曲茶鹼(Istradefylline)(KW-6002)、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、ST-1535、咖啡鹼、VER-6623、VER-6947、VER-7835、ZM-241,385、茶鹼。其亦包括揭示於WO2018/178338、WO2011/121418、WO2009/156737、WO2011/095626或WO2018/136700中之A2AR拮抗劑，該等文獻之內容以引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，A2AR拮抗劑為硫代胺基甲酸酯衍生物，尤其如WO2018/178338中所揭示者之硫代胺基甲酸酯衍生物。更佳地，A2AR拮抗劑為如下文所描述之式(III)之硫代胺基甲酸酯衍生物。
因此，在一特定實施例中，本發明提供一種組合，其包含：
根據本發明的如上文所定義之式I或式II或其子式之ENT抑制劑；及(b) A2AR拮抗劑，其為根據WO2018/178338之式(III)之硫代胺基甲酸酯衍生物：
Figure 02_image431
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 及R2 如下文所定義。
在一較佳實施例中，A2AR拮抗劑因此為式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R1 表示5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基(較佳甲基)及鹵基(較佳地氟或氯)之取代基取代；較佳地，R1 表示5員雜芳基；更佳地，R1 表示呋喃基；
R2 表示6員芳基或6員雜芳基，
其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基；
該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；
或該等雜芳基或芳基視情況經兩個連同其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環之取代基取代；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。
在一個實施例中，較佳式(III)之A2AR拮抗劑具有式(IIIa)：
Figure 02_image433
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R1 表示5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基(較佳甲基)及鹵基(較佳地氟或氯)之取代基取代；較佳地，R1 表示5員雜芳基；更佳地，R1 表示呋喃基；
X1 及X2 各自獨立地表示C或N；
當X1 為N時R1 ' 不存在；或當X1 為C時，R1 ' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；
該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；
R2 ' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；
該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；
或R1 ' 及R2 ' 連同其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環；其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；
當X2 為N時R3 ' 不存在；或當X2 為C時，R3 ' 表示H或鹵基，較佳H或F；
R4 ' 表示H或鹵基，較佳H或F；及
R5 ' 表示H或鹵基，較佳H或F。
在一個實施例中，較佳式(IIIa)之A2AR拮抗劑為式(IIIa-1)之拮抗劑：
Figure 02_image435
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 、R1 ' 、R2 ' 、R3 ' 、R4 ' 及R5 ' 如式(IIIa)中所定義。
在一個實施例中，較佳式(IIIa-1)之A2AR拮抗劑為式(IIIa-1a)之拮抗劑：
Figure 02_image437
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R1 及R3 ' 如式(IIIa)中所定義；及
R1 '' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。
在一個實施例中，較佳式(IIIa-1)之A2AR拮抗劑為式(IIIa-1b)之拮抗劑：
Figure 02_image439
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R1 及R3 ' 如式(IIIa)中所定義；
R1 ' 表示H或鹵基，較佳H或F；及
R2 '' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。
在一個實施例中，較佳式(IIIa-1)之A2AR拮抗劑為式(IIIa-1c)或(IIIa-1d)之拮抗劑：
Figure 02_image441
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R1 及R3 ' 如式(IIIa)中所定義；
R1 ' 表示H或鹵基，較佳H或F；
R2 ' 表示H或鹵基，較佳H或F；
R1i 及R1ii 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基；及
R2i 及R2ii 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基。
在一個實施例中，較佳式(IIIa)之A2AR拮抗劑為式(IIIa-2)或(IIIa-3)之拮抗劑：
Figure 02_image443
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 、R2 ' 、R3 ' 、R4 ' 及R5 ' 如式(IIIa)中所定義。
尤其較佳式(III)之A2AR拮抗劑為下文所列之拮抗劑：
3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3-三唑并-4基)甲氧基-2氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-(8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-((4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c] 嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙醯胺
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)-哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯氧基)乙酸
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯氧基)乙醯胺
5-胺基-3-(2-(4-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-胺基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-甲基苯甲醯胺
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯磺醯胺
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c] 嘧啶-3(2H)-基)乙基) 哌𠯤-1-基)-N-甲基苯磺醯胺
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌𠯤-1-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基) 哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-胺基乙基)-3-氟苯甲醯胺
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基胺基)乙基) 苯甲醯胺
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-3-氟苯甲醯胺
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-氟苯甲醯胺
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙酸
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基) 哌𠯤-1-基)-3,5-二氟苯氧基) 乙酸
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸
(S)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸
3-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)丙酸
4-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丁酸
2-(3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯氧基) 乙酸
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基) 乙酸
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯甲酸
2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)胺基)乙醯胺
2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基)乙醯胺
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基) 噻唑并[5,4-e][1,2,4] 三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
3-(2-(4-(4-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基) 乙醯胺
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(二甲胺基)乙基) 乙醯胺
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-胺基乙基)乙醯胺
(R)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙醯胺
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基) 苯甲醯胺
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺
(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(1-(二甲胺基) 丙-2-基)-3-氟苯甲醯胺
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基) 乙醯胺
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸
(S)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基) 丙酸
(R)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基) 丙酸
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基) 乙醯胺
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(二甲胺基)乙基) 乙醯胺
5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲醯胺
4-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基) 丁酸
3-(2-(4-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基) 甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)乙基) 苯甲醯胺
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-((2-羥基乙基)胺基)乙基)苯甲醯胺
2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c] 嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基) 乙醯胺
(S)-2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-甲基丁醯胺
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c] 嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基) 乙酸乙酯
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基) 乙腈
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基) 哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(6-氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-2,4-二氟苯甲醯胺
5-胺基-3-(2-(4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基丙-2-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-5-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)乙醯胺
5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-(嗎啉-3-基甲基)苯甲醯胺
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)乙醯胺
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(嗎啉-3-基甲基)苯甲醯胺
5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1s,4s)-1-氧離子四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1r,4r)-1-氧離子四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺
(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺
(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺
(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧離子硫代嗎啉-4-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧離子硫代(N-嗎啉基))苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1s,4s)-1-氧離子四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1r,4r)-1-氧離子四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(S)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺
(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧離子硫代嗎啉-4-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧離子硫代(N-嗎啉基))苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(R)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺
(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺
5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
5-胺基-3-(2-(4-(5-(氮雜環丁-3-基氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(3-(甲亞磺醯基)丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮
在一個實施例中，式(III)之A2AR拮抗劑係選自：
(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物7)；
(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8a)，及
(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8b)。
在一特定實施例中，式(III)之A2AR拮抗劑係選自：
(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物7)；及
(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8a)。
在較佳實施例中，式(III)之A2AR拮抗劑為(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8a)。
在另一較佳實施例中，式(III)之A2AR拮抗劑為(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8b)。
關於本發明之鹽、溶劑合物、對映異構體、異構體(包括光學、幾何及互變異構體)、多晶型物、多組分複合物、液晶、前藥及同位素標記之ENT抑制劑的實施例亦適用於上文詳述之A2AR拮抗劑式(III)及其子式
在另一實施例中，A2AR拮抗劑為WO2011/121418中所揭示之A2AR拮抗劑。特別言之，A2AR拮抗劑係WO2011/121418的實例1之化合物，即5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，亦稱為NIR178：
Figure 02_image445
。
在另一實施例中，A2AR拮抗劑為WO2009/156737中所揭示之A2AR拮抗劑。特別言之，A2AR拮抗劑係WO2009/156737的實例1S之化合物，即(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺，亦稱為CPI-444：
Figure 02_image447
。
在另一實施例中，A2AR拮抗劑為WO2011/095626中所揭示之A2AR拮抗劑。特別言之，A2AR拮抗劑係WO2011/095626的化合物(cxiv)，即6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺，亦稱為AZD4635：
Figure 02_image449
。
在另一實施例中，A2AR拮抗劑為WO2018/136700中所揭示之A2AR拮抗劑。特別言之，A2AR拮抗劑係WO2018/136700的實例1之化合物，即3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈，亦稱為AB928：
Figure 02_image451
。
在另一實施例中，A2AR拮抗劑為普雷迪南(SCH-420,814)，即2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-哌𠯤基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺：
Figure 02_image453
。
在另一實施例中，A2AR拮抗劑為韋帕迪蘭(BIIB-014)，即3-(4-胺基-3-甲基苯甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺：
Figure 02_image455
。
在另一實施例中，A2AR拮抗劑為托紮耐特(SYK-115)，即4-羥基-N-(4-甲氧基-7-(N-嗎啉基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺：
Figure 02_image457
。
因此，在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑係選自：
5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；
6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺；
3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈；
2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-哌𠯤基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺；
3-(4-胺基-3-甲基苯甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及
4-羥基-N-(4-甲氧基-7-(N-嗎啉基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。
在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑係5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑係(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑係6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑係3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈。 A2B受體拮抗劑
在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種A2BR拮抗劑。
「A2BR拮抗劑」係指如下化合物：其在向患者投與後引起與患者體內A2B受體之活化相關之生物活性，包括以其他方式由A2B受體與其天然配位體結合引起的下游生物效應中之任一者的抑制或下調。此類A2BR拮抗劑包括可阻斷A2B受體活化或A2B受體活化之下游生物效應中之任一者的任何藥劑。
A2BR拮抗劑之實例包括：韋帕迪蘭(BIIB-014)、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、PSB-603、PSB-0788、PSB-1115、OSIP-339,391、ATL-801、茶鹼、咖啡鹼， 特定組合
在一個實施例中，本發明之組合包含：
(a)有效量的本發明的式I或式II或其子式的ENT抑制劑，及
(b)有效量之腺苷受體拮抗劑，較佳A2AR拮抗劑，其較佳選自：
(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；
6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺；
3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈；
及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明之組合包含：
(a)有效量的本發明的式I或式II或其子式的ENT抑制劑，及
(b)有效量之(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮作為A2AR拮抗劑。
在一個實施例中，本發明之組合包含：
(a)有效量的本發明的式I或式II或其子式的ENT抑制劑，及
(b)有效量之(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮作為A2AR拮抗劑。 組合調配物及分裝部分之套組
本發明進一步提供一種組合調配物，其包含本發明之組合。尤其，本發明提供一種組合調配物，其包含：有效量之腺苷受體拮抗劑與有效量之如上文所定義的本發明ENT抑制劑以及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明進一步係關於一種包含本發明之組合的組合醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含：
(a)有效量的本發明的如上文所定義之式I或式II或其子式的ENT抑制劑，(b)有效量之腺苷受體拮抗劑；及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。
上文所列舉的關於腺苷受體拮抗劑及本發明之ENT抑制劑的特定實施例亦適用於本發明之組合調配物及醫藥組合物的情況下。
在一較佳實施例中，本發明提供一種組合醫藥組合物，其包含：(a)有效量的本發明的如上文所定義之式I或式II或其子式的ENT抑制劑，(b)有效量的為硫代胺基甲酸酯衍生物之A2AR拮抗劑，更佳式(III)之硫代胺基甲酸酯衍生物
Figure 02_image459
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，如上文所定義；及
(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。
在一個實施例中，本發明之組合調配物或醫藥組合物進一步包含額外治療劑。
熟習此項技術者將清楚用於製備投藥形式之至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑；參考Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本。關於包含本發明之ENT抑制劑的調配物的特定實施例亦適用於本發明的組合調配物及醫藥組合物的情形。
本發明進一步係關於包含本發明之組合之分裝部分之套組。在一個實施例中，本發明之分裝部分之套組包含：
(a)第一部分，其包含有效量的本發明的如上文所定義之式I或式II或其子式的ENT抑制劑；及
(b)第二部分，其包含有效量之腺苷受體拮抗劑。
關於本發明之ENT抑制劑及腺苷受體拮抗劑之以上實施例亦適用於本發明之分裝部分之套組。
在一較佳實施例中，本發明提供一種分裝部分之套組，其包含：
(a)第一部分，其包含有效量的本發明的如上文所定義之式I或式II或其子式的ENT抑制劑；及
(b)第二部分，其包含有效量的為硫代胺基甲酸酯衍生物之A2AR拮抗劑，更佳式(III)之硫代胺基甲酸酯衍生物
Figure 02_image461
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，如上文所定義。
視ENT抑制劑及腺苷受體拮抗劑而定，套組之第一及第二部分可呈醫藥組合物形式。熟習此項技術者將清楚此類醫藥組合物之賦形劑、劑型及投與途徑(參考Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本)，且尤其可為上文關於本發明之醫藥組合物所列之彼等。
在一個實施例中，本發明之分裝部分之套組進一步包含額外治療劑。
在本發明之上下文中，如下文進一步概述，在類似或不同劑型下，在同一投與部位處或在不同投與部位處，ENT抑制劑及腺苷受體拮抗劑的投與可同時或時間錯開進行。
在一個實施例中，ENT抑制劑在投與腺苷受體拮抗劑之前、同時或之後投與。為確保由ENT抑制劑及腺苷受體拮抗劑引發之個別機制不會不利地彼此影響，腺苷受體拮抗劑及ENT抑制劑可在時間上分開(以時間錯開方式)，亦即依序投與，及/或在不同投與部位投與。此意謂腺苷受體拮抗劑可例如在ENT抑制劑之前、同時或之後投與，或反之亦然。可替代地或另外，腺苷受體拮抗劑及ENT抑制劑可在不同投與部位或在同一投與部位投與，較佳地，以時間錯開的方式投與時。
在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑應在ENT抑制劑之前及/或同時投與。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑應在投與ENT抑制劑那天之前或同一天投與。在另一實施例中，ENT抑制劑應在腺苷受體拮抗劑之前及/或同時投與。在一個實施例中，ENT抑制劑應在投與腺苷受體拮抗劑那天之前或同一天投與。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑應在ENT抑制劑之前及/或同時且在此後持續投與。在另一實施例中，ENT抑制劑應在腺苷受體拮抗劑之前及/或同時且在此後持續投與。
視待預防或治療之病狀及投與形式而定，ENT抑制劑及腺苷受體拮抗劑可分成一或多次日劑量以單次日劑量形式投與。
應理解，腺苷受體拮抗劑及ENT抑制劑之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內來決定。任何特定個體之特定劑量將視多種因素而定，諸如待治療之癌症；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；及醫學技術中熟知之類似因素。
本發明之另一目的為使用組合作為藥劑，亦即用於醫療用途。因此，在一個實施例中，本發明提供本發明之組合用於製造藥劑之用途。尤其，本發明提供本發明之組合醫藥組合物或本發明之套組用於製造藥劑之用途。
尤其，本發明提供本發明之組合、組合醫藥組合物或分裝部分之套組，其用於治療及/或預防癌症。本發明進一步提供本發明之組合、組合醫藥組合物或分裝部分之套組用於製造用於治療及/或預防癌症之藥劑的用途。本發明進一步提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之哺乳動物物種投與治療有效量之本發明之組合、組合醫藥組合物或分裝部分之套組。
尤其，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含：向有需要之患者投與腺苷受體拮抗劑及ENT抑制劑之組合。以上列舉之關於腺苷受體拮抗劑及ENT抑制劑之特定實施例亦適用於本發明之治療方法之情形。
本發明亦提供一種用於延遲患者體內癌症發作之方法，其包含向有需要之患者投與醫藥學上有效量之本發明之組合、組合醫藥組合物或分裝部分之套組。 列舉之實施例1. 一種式I化合物，
Figure 02_image463
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中 R1 為
Figure 02_image465
； 各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OR3 、-R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 及-CN； 各R3 獨立地為-H或ALK； R4 為
Figure 02_image467
； U係選自由以下組成之群：-C(O)-、伸烷基、-O-、-N(R3 )-、-C(O)O-、-C(O)N(R3 )-及
Figure 02_image469
； 各Rx 獨立地選自伸烷基， 各V獨立地選自-C(R3 )-、-N(R3 )、-N-、-O-；及 Z為C；或當R2 不存在時，Z為N。2. 一種式II化合物，
Figure 02_image471
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 為
Figure 02_image473
； 各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OR3 、-R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 及-CN； 各R3 獨立地為-H或ALK； R4 為
Figure 02_image475
； X係選自由以下組成之群：-CH2 -、-CHF-、-CF2 -； 各U獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(R3 )-、-C(O)O-、-C(O)N(R3 )-、
Figure 02_image051
、-C(O)-及伸烷基； 各Rx 獨立地選自伸烷基； 各V獨立地選自-C(R3 )-、-N(R3 )-、-N=及-O-； 各Z獨立地為C；或R2 不存在且Z=N；及 n1 為數字0或1。3. 根據所列舉實施例2之化合物，其具有式IIa：
Figure 02_image478
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 為
Figure 02_image480
； 各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OR3 、-R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 及-CN； 各R3 獨立地為-H或ALK； R4 為
Figure 02_image482
； X係選自由以下組成之群：-CH2 -、-CHF-、-CF2 -； 各U獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(R3 )-、-C(O)O-、-C(O)N(R3 )-、
Figure 02_image051
、-C(O)-及伸烷基； 各Rx 獨立地選自伸烷基； 各V獨立地選自-C(R3 )-、-N(R3 )-、-N=及-O-； 各Z獨立地為C；或R2 不存在且Z=N；及 n1 為數字0或1。4. 根據所列舉實施例2之化合物，其具有式IIa1：
Figure 02_image485
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。5. 根據所列舉實施例2至4中任一者之化合物，其係選自由以下組成之群： (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3) 苯環十四蕃-12-基酯； (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3-乙氧基-4,5-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4,5-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-氯-3-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-氟-3-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 1-(3,4,5-三甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 2,6-二甲基異菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 2-苯甲基-4-氯-2H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 1-苯甲基-4-氯-1H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3,4,5-三氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3-胺甲醯基-4,5-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3-(苯甲氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 7-甲氧基-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 6-氰基菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-乙醯基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 6-(三氟甲基)菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 6-甲基菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3,4-二氯苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-氯-3-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-氯苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3-氯-4-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-(N-嗎啉基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-(三氟甲氧基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-(甲磺醯基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁 𠯤-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 1-苯甲基-1H-吲唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 苯并[d]噻唑-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 2-(三氟甲基)異菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 5,6-二氯菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 6-氯-5-氟菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 2-胺基嘧啶-5-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 5-氯菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3-氯-4-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4-二甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 6-甲氧基菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 5-甲氧基菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 2-甲氧基嘧啶-5-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3,4,5-三甲氧基苯甲酸16-氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； 3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯； N-(74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺； N-(74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺； N-(16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺； N-(16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺； N-((12R)-16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3) 苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺； N-((12R)-16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3) 苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺； N-((12S)-16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺； N-((12S)-16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯甲醯胺， 及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。6. 根據前述列舉實施例中之任一者之化合物，其中該化合物僅包含一個對掌性中心。7. 根據所列舉實施例6之化合物，其中該化合物為含有『R』異構體及『S』異構體之外消旋混合物。8. 根據所列舉實施例6之化合物，其中該化合物為『R』異構體。9. 根據所列舉實施例6之化合物，其中該化合物為『S』異構體。10. 根據所列舉實施例1至5中任一者之化合物，其中該化合物包含超過一個對掌性中心。11. 根據所列舉實施例10之化合物，其中該等對掌性中心獨立地包含『R』或『S』組態。12. 根據所列舉實施例10之化合物，其中該等對掌性中心包含相同組態。13. 一種醫藥組合物，其包含根據前述列舉實施例中之任一者之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。14. 根據所列舉實施例13之醫藥組合物，其進一步包含腺苷受體拮抗劑。15. 根據所列舉實施例14之醫藥組合物，其中該腺苷受體拮抗劑為A2A或A2B受體拮抗劑。16. 根據所列舉實施例14之醫藥組合物，其中該腺苷受體拮抗劑係選自： 5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺； (S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺； 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺； 3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-哌𠯤基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺； 3-(4-胺基-3-甲基苯甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及 4-羥基-N-(4-甲氧基-7-(N-嗎啉基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。17. 根據所列舉實施例14之醫藥組合物，其中該腺苷受體拮抗劑為式(III)化合物：
Figure 02_image487
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 =5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基及鹵基之取代基取代； R2 =6員芳基或6員雜芳基， 其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基； 該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基； 或該等雜芳基或芳基視情況經兩個連同其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環之取代基取代；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。18. 一種抑制有需要之患者之ENT1的方法，其包含：向該患者投與有效量之根據所列舉實施例1至12中任一者之化合物。19. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：向該患者投與有效量之根據所列舉實施例1至12中任一者之化合物。20. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：向該患者投與根據所列舉實施例1至12中任一者之化合物與腺苷受體拮抗劑之組合。21. 根據所列舉實施例20之方法，其中根據所列舉實施例1至12中任一者之化合物係在投與該腺苷受體拮抗劑之前、同時或之後投與。22. 根據所列舉實施例20至21中任一者之方法，其中該腺苷受體拮抗劑為A2A或A2B受體拮抗劑。23. 根據所列舉實施例20之方法，其中該腺苷受體拮抗劑係選自： 5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺； (S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺； 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺； 3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-哌𠯤基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺； 3-(4-胺基-3-甲基苯甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及 4-羥基-N-(4-甲氧基-7-(N-嗎啉基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。24. 根據所列舉實施例20之方法，其中該腺苷受體拮抗劑為式(III)化合物：
Figure 02_image489
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 =5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基及鹵基之取代基取代； R2 =6員芳基或6員雜芳基， 其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基； 該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基； 或該等雜芳基或芳基視情況經兩個連同其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環之取代基取代；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。25. 一種分裝部分之套組，其包含： (a)第一部分，其包含有效量之根據所列舉實施例1至12中任一者之化合物；及 (b)第二部分，其包含有效量之腺苷受體拮抗劑。26. 根據所列舉實施例25之分裝部分之套組，其中該腺苷受體拮抗劑為A2A或A2B受體拮抗劑。27. 根據所列舉實施例25之分裝部分之套組，其中該腺苷受體拮抗劑係選自： 5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺； (S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺； 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺； 3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-哌𠯤基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺； 3-(4-胺基-3-甲基苯甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及 4-羥基-N-(4-甲氧基-7-(N-嗎啉基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。28. 根據所列舉實施例25之分裝部分之套組，其中該腺苷受體拮抗劑為式(III)化合物：
Figure 02_image491
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 =5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基及鹵基之取代基取代； R2 =6員芳基或6員雜芳基， 其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基； 該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基； 或該等雜芳基或芳基視情況經兩個連同其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環之取代基取代；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。 實例
參考以下實施例將更好地理解本發明。此等實例意欲代表本發明之特定實施例，且並不意欲限制本發明之範疇。 使用以下縮寫： THF：四氫呋喃； DCM：二氯甲烷； EtOAC：乙酸乙酯； ACN：乙腈； TEA：三乙胺； DIPEA：N,N-二異丙基乙胺； EDCI：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺； HAUT：3-氧化六氟磷酸(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠； DPPF：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 HOBt：1-羥基苯并三唑； DTAD：偶氮二甲酸二第三丁酯； EDC.HCl：N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 N2：氮氣； min：分鐘； hr：小時； Na2 SO4 ：硫酸鈉； TLC：薄層層析； 製備型HPLC：製備型高壓液相層析； HPLC：高壓液相層析； SiO2 ：矽膠； K2 CO3 ：碳酸鉀； LiOH：氫氧化鋰。 DCC：N,N'-二環己基碳化二亞胺 DMAP：4-二甲胺基吡啶 DEAD：偶氮二甲酸二乙酯 PPh3 ：三苯膦 TBAF：氟化四正丁基銨 TFA：三氟乙酸 I. 化學實例
提供於下文描述之實例中的MS資料如下獲得： LCMS使用Agilent 6130或6130B多模式(ESI+APCI)記錄。 LCMS方法 方法A
此方法用於中間物之LCMS分析。用於層析之管柱為ZORBAX Eclipse XDB-C18 2.1×30 mm, (3.5 μm粒子。偵測方法為二極體陣列(DAD)。MS模式為正電噴霧電離。MS範圍為100至1000。移動相A為0.037%三氟乙酸/水，且移動相B為0.018%三氟乙酸/HPLC級乙腈。梯度為在2.20分鐘內5-95% B，在0.01分鐘內5% B，5-95% B (0.01-1.00分鐘)，95-100% B (1.00 -1.80分鐘)，在1.81分鐘內5% B，其中在5% B下保持0.39分鐘。流動速率為1.0 mL/min。 方法B
此方法用於化合物之LCMS分析。用於層析之管柱為Kinetex C18 50×2.1 mm管柱(5 μm粒子)。偵測方法為二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)偵測以及正電噴霧電離。MS範圍為100至1000。梯度為在0.40分鐘內5% B且在0.40-3.00分鐘5-95% B，保持95% B 1.00分鐘，且隨後在0.01分鐘內95-5% B，流動速率為1.0 ml/min。移動相A為0.037%三氟乙酸/水，移動相B為0.018%三氟乙酸/乙腈。 製備型鹼性LCMS
用於藉由製備型HPLC純化之方法： 儀器：Gilson 281半製備型HPLC系統 移動相：A：10 mM NH4HCO3/H2O；B：ACN 管柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30 mm×10 μm 流動速率：25 mL/min 監測波長：220&254 nm 表2：LCMS參數
時間 B%
0.0 42
8.0 65
8.1 65
8.2 100
10.2 100
10.3 42
11.5 42
製備型酸性LCMS 儀器：Gilson 281半製備型HPLC系統 移動相：A：HCl/H2 O=0.1% v/v；B：ACN 管柱：Phenomenex Luna C18 100×30 mm×5 μm 流動速率：25 mL/min 監測波長：220 & 254 nm
時間 B%
0.0 20
9.0 50
9.1 50
9.2 100
11.2 100
11.3 20
12.5 20
對掌性SFC方法A： 管柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.，3μm 移動相：相A針對CO2，且相B針對MeOH (0.05%DEA)； 梯度溶離：40% MeOH (0.05% DEA)/CO2 流動速率：3mL/min；偵測器：PDA 管柱溫度：35C；背壓：100巴 對掌性SFC方法B： 管柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.，3μm 移動相：A2=庚烷；B2=80% EtOH (0.05%DEA) 流動速率：1mL/min 波長：220nm 管柱溫度：35C 對掌性HPLC： 對掌性HPLC (管柱：SB 100×4.6 mm 3.0 μm，移動相，A：(60% DCM+20 mM NH3)；B：MeOH；流動速率：3 mL/min；泵B之濃度：在3.7分鐘內10%-50.0%；偵測：254 nm。 NMR分析 提供於下文描述之實例中的NMR資料如下獲得： 1H-NMR：Bruker DPX 400 MHz。NMR光譜中觀測到之多峰性之縮寫如下：s (單峰)、d (雙峰)、t (三峰)、q (四峰)、m (多重峰)、br (寬峰)。 除非另外規定，否則自商業供應商購買溶劑、試劑及起始材料且按原樣使用。 實例I.1. 中間化合物的合成 中間化合物1：
Figure 02_image493
在25℃下向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.5 g，2.35 mmol)於四氫呋喃(9 mL)及甲醇(3 mL)中之溶液中添加LiOH.H2O (495 mg，11.75 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物16小時。移除溶劑且將殘餘物溶解於水(5 mL)中。用HCl (3 N)將水相酸化至pH=4。用乙酸乙酯(4×5 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之中間化合物1 (480 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 12.71 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。 中間化合物2：
Figure 02_image495
在20℃下向中間化合物1 (480 mg，2.4 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加1,1-二-三級丁氧基-N,N-二甲基甲胺(1.97 g，9.6 mmol)。在85℃下攪拌混合物1小時。在室溫下，將反應混合物傾入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=100/0至90/10)純化，得到呈白色固體狀之中間化合物2 (300 mg，產率63%)。 1H NMR (CDCl3-d) δ 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 5.84 - 5.80 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 3H), 3.93 - 3.89 (m, 3H), 1.60 - 1.57 (m, 9H) 中間化合物3：
Figure 02_image497
藉由以下程序製備格林納試劑(Grignard reagent)： 向Mg (1.41 g，58.1 mmol)及I2 (80.2 mg，315.8 μmol)於四氫呋喃(40 mL)中之混合物中添加((3-溴丙氧基)甲基)苯(11.1 g，48.4 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物1小時。內部溫度自25℃升高至65℃。Mg幾乎耗盡且內部溫度自65℃冷卻至25℃。過濾剩餘的Mg，得到黃色四氫呋喃溶液，其直接用於下一步驟。 在0℃下向中間化合物63 (11.0 g，58.4 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加格林納試劑(70 mL四氫呋喃溶液)。隨後使反應混合物升溫至25℃且攪拌16小時。將反應物傾入NH4Cl水溶液(200 mL)中。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾懸浮液，在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=100:0至90:10)純化，得到呈無色油狀之中間化合物3 (4.24 g，產率26%)。 1H NMR (400MHz CDCl3-d) δ ppm 7.26 - 7.18 (m, 5 H), 4.44 (s, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 3H), 3.43 (s, 3 H), 1.64 - 1.47 (m, 6 H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。 中間化合物4：
Figure 02_image499
在20℃下向中間化合物3 (4.94 g，14.6 mmol)及中間化合物2 (3.72 g，17.5 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加DCC (4.52 g，21.9 mmol)及DMAP (2.67 g，21.9 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=100/0至90/10)純化，得到呈無色油狀之中間化合物4 (4.9 g，產率63%)。 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 7.36 - 7.25 (m, 7H), 5.31 - 5.17 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 8H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.01 - 1.61 (m, 6H), 0.90 - 0.81 (m, 10H), 0.09 - 0.03 (m, 6H)。 中間化合物5：
Figure 02_image501
在20℃下向Pd/C (150 mg，10%純度)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加中間化合物4 (1.4 g，2.63 mmol)。混合物用H2吹掃且脫氣3次且在H2 (15 psi)下在20℃下攪拌3小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀之中間化合物5 (800 mg，產率61%)。 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.28 - 7.25 (m, 2H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 9H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 9H), 0.03 - -0.02 (m, 6H) 中間化合物6：
Figure 02_image503
向中間化合物5 (700 mg，1.58 mmol)及中間物2 (442.36 mg，1.74 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加三苯膦(705.18 mg，2.69 mmol，1.7當量)。隨後在0℃下添加DEAD (479.7 mg，2.37 mmol)。在添加之後，在115℃下攪拌混合物6小時。移除溶劑且粗產物藉由製備型TLC (用石油醚/乙酸乙酯=2/1溶離)純化，得到呈無色油狀之中間化合物6 (603 mg，產率56%)。 1H NMR (CDCl3-d 400MHz) δ ppm 7.26 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 18H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 6H), 1.58 - 1.54 (m, 20H), 0.94 - 0.78 (m, 9H), 0.04 - -0.04 (m, 6H) 中間化合物7：
Figure 02_image505
在25℃下向中間化合物6 (440 mg，648.13 μmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氟化四丁銨(972.19 μL，1 M，1.5當量)。在25℃下攪拌混合物3小時。反應物在0℃下用水(20 mL)緩慢淬滅，用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至0/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物7 (250 mg，產率68%)。LCMS (ESI位置離子) m/z：587.2 (M+Na)+ (計算值：564.2) 中間化合物8：
Figure 02_image507
在0℃下向中間化合物7 (250 mg，442.78 μmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加三乙胺(89.61 mg，885.55 μmol)及甲磺醯氯(76.08 mg，664.16 μmol)。隨後在0℃下攪拌混合物2小時。反應混合物在0℃下用水(10 mL)緩慢淬滅，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物8 (210 mg，產率74%)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：665.2 (M+Na)+ (計算值：642.2)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.22 (s, 2H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 5.31 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.01 (br d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.79 (s, 3H), 2.93 - 2.90 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)。 中間化合物9：
Figure 02_image509
在20℃下向中間化合物8 (210 mg，326.74 μmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯(65.44 mg，326.74 μmol)、碘化鉀(54.24 mg，326.74 μmol)及K2CO3 (225.79 mg，1.63 mmol)。在60℃下攪拌混合物12小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅，用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物9 (220 mg，產率90%)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：747.4 (M+H)+ (計算值：746.4) 中間化合物10：
Figure 02_image511
在20℃下向中間化合物9 (220 mg，294.56 μmol)於乙酸乙酯(3 mL)中之混合物中添加HCl/EtOAc (5 mL，4 M)。在20℃下攪拌混合物2小時。在減壓下移除溶劑，得到呈白色固體狀之粗中間化合物10 (220 mg，粗產物，HCl鹽)，其不經任何進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS (ESI位置離子) m/z：647.4 (M+H)+ (計算值：646.3) 中間化合物11：
Figure 02_image513
在25℃下向中間化合物10 (220 mg，340.15 μmol)於乙腈(2 mL)中之混合物中添加K2CO3 (141.03 mg，1.02 mmol)及(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(103.37 mg，408.18 μmol)。在25℃下攪拌反應混合物12小時。反應物用水(10 mL)淬滅，用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗中間化合物11 (200 mg，產率72%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS (ESI位置離子) m/z：819.5 (M+H)+ (計算值：818.4) 中間化合物12：
Figure 02_image515
在20℃下向中間化合物11 (50 mg，61.04 μmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。在20℃下攪拌反應混合物3小時。在減壓下將反應混合物濃縮至乾燥且得到呈黃色油狀之粗中間化合物12 (50 mg，粗產物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI位置離子) m/z：649.4 (M+H)+ (計算值：648.3) 中間化合物13：
Figure 02_image517
向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(25.0 g，118 mmol，1.0當量)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加NaOH (2M, 200 mL)，且在60℃下在N2下攪拌所得混合物16小時。使混合物冷卻至室溫且隨後在減壓下濃縮。用6 M HCl將混合物酸化至pH=2-3。沈澱物藉由過濾收集且用水(3×50 mL)洗滌，產生呈灰白色固體狀之3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸(20 g，86%)。 LC-MS (ES+) m/z：199 (M+H)+ (計算值：198.0)。
向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸(20.0 g，101 mmol，1.0當量)及3-溴丙醇(56.1 g，404 mmol，4.0當量)之攪拌混合物中添加H2SO4 (0.99 g，10.1 mmol，0.1當量)。所得混合物在120℃下攪拌10至20分鐘，且隨後在100℃下攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫，且隨後用EtOAc (300 mL)稀釋，且依序用H2O (100 mL)、飽和NH4CO3 (2×100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由逆相層析(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.05% TFA)，在10分鐘內30%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm)純化，得到呈淺黃色固體狀之中間化合物13 (21 g，65%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：319 (M+H)+ (計算值：318.0)。 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62 (br, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H)。 中間化合物14：
Figure 02_image519
向中間化合物8 (3.4 g，5.29 mmol)於ACN (50 mL)中之溶液中添加6,6-二氟-1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，6.35 mmol，1.2當量)、K2CO3 (3.66 g，26.45 mmol，5當量)及KI (878.17 mg，5.29 mmol，1當量)。將混合物在60℃下攪拌60小時。反應混合物藉由EtOAc (100 mL)稀釋且在20℃下攪拌30分鐘。隨後過濾混合物。用EtOAc (30 mL×3)洗滌濾餅。濃縮濾液且殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=6/1至3/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物14 (1.93 g，47%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：783.4 (M+H)+ (計算值：782.4) 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ = 7.29 (s, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 5.35 (br s, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.91 (s, 9H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 4H), 2.99 - 2.95 (m, 4H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 1.92 (br s, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) 中間化合物15：
Figure 02_image521
向中間化合物14 (1100 mg，1.41 mmol，1當量)於ACN (22 mL)中之溶液中添加水(66 mL)及40% H3PO4水溶液(64.67 g，659.98 mmol，38.50 mL)。在20℃下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用DCM (100 mL×3)萃取。有機層用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠層析(用石油醚:乙酸乙酯(5/1至0/1)溶離)純化，得到呈無色油狀之中間化合物15 (290 mg，30%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：683.3 (M+H)+ (計算值：682.3) 中間化合物16：
Figure 02_image523
向中間化合物15 (330 mg，483.34 μmol，1當量)於ACN (6 mL)中之溶液中添加KI (80.23 mg，483.34 μmol，1當量)、K2CO3 (200.41 mg，1.45 mmol，3當量)及(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(979.25 mg，3.87 mmol，8當量)。在70℃下攪拌混合物12小時。反應混合物藉由DCM (30 mL)稀釋且在20℃下攪拌30分鐘。隨後過濾混合物。用DCM (10 mL×3)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由製備型TLC (SiO2，石油醚/EtOAc=3/1，Rf=0.29)純化，得到呈無色油狀之中間化合物16 (405 mg，98%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：855.4 (M+H)+ (計算值：854.5) 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ = 7.30 (s, 2H), 7.23 (q, J =1.8 Hz, 2H), 5.31 (br s, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 15H), 3.65 (t, J =6.2 Hz, 2H), 3.08 - 2.89 (m, 4H), 2.75 - 2.57 (m, 8H), 2.01 - 1.79 (m, 6H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 0.91 - 0.86 (m, 9H), 0.05 (s, 6H) 中間化合物17：
Figure 02_image525
在20℃下攪拌中間化合物16 (400 mg，467.79 μmol，1當量)於HCl/二㗁烷(4 M，40.00 mL，342.03當量)中之溶液2小時。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：38%-68%，9分鐘)純化，得到呈灰白色固體狀之中間化合物17 (285 mg，89%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：685.3 (M+H)+ (計算值：684.3) 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ = 7.21 (d, J =6.9 Hz, 4H), 5.25 (br s, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.84 (s, 15H), 3.77 (t, J =5.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 4H), 2.73 - 2.58 (m, 8H), 1.89 - 1.72 (m, 6H), 1.65 (quin, J =5.6 Hz, 2H) 中間化合物18：
Figure 02_image527
在0℃，在N2下，向中間化合物6 (500 mg，610.42 μmol，1當量)於THF (8 mL)、MeOH (8 mL)及H2O (8 mL)中之溶液中添加NaOH (244.15 mg，6.10 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物1小時。在真空下濃縮反應物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取溶液。合併有機層且用水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型酸性HPLC純化，得到呈黃色油狀之中間物18 (65 mg，產率11.5%)。 中間化合物19：
Figure 02_image529
在0℃下向中間化合物18 (96 mg，153.63 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (46.62 mg，406.86 μmol)及甲磺醯氯(26.4 mg，230.43 μmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用冰水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈黃色油狀之粗中間化合物19 (80 mg)且不經進一步純化即使用。 中間化合物20：
Figure 02_image531
在20℃下，向中間化合物19 (80 mg，113.76 μmol，1當量)於乙醇(1 mL)中之溶液中添加NH4OH (0.3 mL，30%純度)，且在60℃下攪拌混合物12小時。在減壓下濃縮反應物，得到呈黃色油狀之粗中間化合物20 (70 mg)，其不經進一步純化即使用。 中間化合物21：
Figure 02_image533
在0℃下向中間化合物1 (28.56 mg，113.76 μmol，1.1當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (68.11 mg，673.12 μmol)、EDCI (53.76 mg，280.49 μmol)及HOAt (30.52 mg，224.35 μmol)。在0℃下攪拌混合物5分鐘。隨後添加中間化合物20 (70 mg，112.21 μmol，1當量)。在20℃下攪拌混合物12小時。在真空下濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之粗中間物21 (160 mg，粗產物)，其不經進一步純化即使用。 中間化合物22：
Figure 02_image535
在0℃下向中間化合物21 (100 mg，122.2 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL，20.3 mmol)。在20℃下攪拌混合物5小時。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色油狀之中間化合物22 (41.0 mg，產率48%)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：648.3 (M+H)+ (計算值：647.3) 中間化合物23：
Figure 02_image537
向1,4-二氮𠰢-1-甲酸苯甲基酯(2000 mg，8.54 mmol，1.77 mL)於ACN (30 mL)中之溶液中添加(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(2.03 g，8.54 mmol)、KI (283.41 mg，1.71 mmol)及DIPEA (2.21 g，17.07 mmol，2.97 mL)，在100℃下攪拌12小時，其仍為白色懸浮液。直接濃縮混合物且傾入H2O (30 mL)中。隨後，其用DCM (40 mL×2)萃取且經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(EtOAc:EtOAc/MeOH=10/1)純化，得到呈黃色油狀之中間化合物23 (2.7 g，81%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：392.3 (M+H)+ (計算值：391.2) 中間化合物24：
Figure 02_image539
在H2下在20 psi氛圍下向中間化合物23 (1.5 g，3.83 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加Pd/C (2 g，3.83 mmol，10%純度，1當量)，在25℃下攪拌12小時。混合物直接用矽藻土過濾且在真空下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗中間化合物24 (750 mg，76%產率)。 1H NMR (400MHz, CD3OD-d4) δ 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 4H), 2.75 - 2.69 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) 中間化合物25：
Figure 02_image541
向中間化合物8 (1.7 g，2.65 mmol，1當量)及中間化合物24 (748.84 mg，2.91 mmol，1.1當量)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加KI (439.08 mg，2.65 mmol，1當量)及K2CO3 (1.83 g，13.23 mmol，5當量)。在60℃下攪拌混合物12小時。反應混合物用H2O (100 mL)稀釋且隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用石油醚/EtOAc=1/1至DCM/MeOH=10/1溶離)純化，得到呈黃色油狀之中間化合物25 (2 g，94%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：804.3 (M+H)+ (計算值：803.5) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.31 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 9H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 3.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 8H), 2.73 - 2.61 (m, 4H), 2.02 - 1.82 (m, 8H), 1.70 (quin, J = 7.1 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.44 (s, 9H)。 中間化合物26：
Figure 02_image543
向中間化合物25 (500 mg，621.91 μmol，1當量)之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，155.48 μL，1當量)，在25℃下攪拌反應物12小時。在真空下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗中間化合物26 (380 mg，94%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：648.2 (M+H)+ (計算值：647.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.19 (s, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 2H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.77 - 3.75 (m, 9H), 3.72 (d, J = 2.9 Hz, 10H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.23 (br s, 1H), 3.19 (br s, 1H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H)。 中間化合物27：
Figure 02_image545
在0℃下向N-(3-羥基丙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(2 g，10.57 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三苯膦(4.16 g，15.85 mmol，1.5當量)，隨後添加四溴甲烷(5.26 g，15.85 mmol，1.5當量)且攪拌30分鐘。將混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1至5/1)純化，得到呈黃色液體狀之中間化合物27 (2 g，75%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：195.7 (M+H-56)+ (計算值：251.05) 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) 中間化合物28：
Figure 02_image547
向中間化合物27 (753.34 mg，2.99 mmol，1.4當量)及1,4-二氮𠰢-1-甲酸苯甲酯(500 mg，2.13 mmol，1當量)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加KI (70.85 mg，426.82 μmol，0.2當量)及DIPEA (551.63 mg，4.27 mmol，2當量)，在100℃下攪拌反應混合物12小時。在真空下濃縮混合物且傾入H2O (30 mL)中，隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取且在真空下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(EtOAc:DCM/MeOH=20/1)純化，得到呈褐色液體狀之中間化合物28 (800 mg，92%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：406.1 (M+H)+ (計算值：405.3) 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.16 - 5.09 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.84 (br s, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 4H), 2.61 - 2.45 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.45 (d, J = 1.8 Hz, 9H) 中間化合物29：
Figure 02_image549
在H2 (25 psi)下，向中間化合物28 (800 mg，1.97 mmol，1當量)於MeOH (15 mL)中之混合物中添加Pd/C (800 mg，1.97 mmol，10%純度，1.00當量)，且在30℃下攪拌12小時。過濾混合物且在真空下濃縮，得到呈褐色液體狀之中間化合物29 (500 mg，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 4H), 2.98 - 2.91 (m, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.49 - 1.45 (m, 9H) 中間化合物30：
Figure 02_image551
向中間化合物8 (900 mg，1.40 mmol，1當量)及中間化合物29 (500 mg，1.84 mmol，1.32當量)於MeCN (30 mL)中之混合物中添加KI (232.46 mg，1.40 mmol，1當量)及K2CO3 (967.66 mg，7.00 mmol，5當量)，在60℃下攪拌反應混合物12小時。將混合物傾入H2O (30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(DCM/MeOH=10/1)純化，得到呈黃色液體狀之中間化合物30 (1 g，87%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：818.5 (M+H)+ (計算值：817.5) 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.29 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.87 - 3.84 (m, 9H), 3.82 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 3.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 3H), 2.74 (br s, 8H), 2.62 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 6H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) 中間化合物31：
Figure 02_image553
在25℃下攪拌中間化合物30 (950 mg，1.16 mmol，1當量)於HCl/二㗁烷(4 M，10 mL，34.44當量)中之溶液2小時。在真空下濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之中間化合物31 (700 mg，91%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：662.3 (M+H)+ (計算值：661.4)1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.29 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.87 - 3.84 (m, 9H), 3.82 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 3.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 3H), 2.74 (br s, 8H), 2.62 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 6H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H) 中間化合物32：
Figure 02_image555
在25℃下，向(2R,3S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基四氫呋喃-3-醇(19 g，128.24 mmol，1當量)於無水THF (650 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(50.45 g，192.36 mmol，1.5當量)，隨後添加咪唑(17.46 g，256.49 mmol，2當量)，且在80℃下攪拌所得混合物0.5小時。冷卻至25℃後，緩慢添加I2 (48.82 g，192.36 mmol，1.5當量)於無水THF (190 mL)中之溶液且在80℃下攪拌所得混合物2小時。過濾反應混合物。用EtOAc (500 mL)洗滌濾餅且在真空下濃縮合併之濾液以移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1溶離)純化，得到呈淺黃色油狀之中間化合物32 (23.2 g，56%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.26 - 5.15 (m, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 0.5H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.56 (dt,J = 3.8, 5.8 Hz, 0.5H), 3.51 - 3.45 (m, 0.5H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.26 (d,J = 3.0 Hz, 3H), 3.21 (dd,J = 7.3, 10.3 Hz, 0.5H), 2.40 (ddd,J = 5.8, 8.3, 13.8 Hz, 0.5H), 2.16 - 2.07 (m, 0.5H), 1.95 (td,J = 5.6, 13.4 Hz, 0.5H), 1.69 (ddd,J = 2.6, 5.3, 13.6 Hz, 0.5H)。 中間化合物33：
Figure 02_image557
在25℃下向中間化合物32 (23.19 g，89.88 mmol)於EtOH (350 mL)中之攪拌溶液中相繼添加含Zn (49.07 g，750.42 mmol)、1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯(15 g，74.90 mmol，14.71 mL，1當量)之EtOH (90 mL)、NaBH3CN (11.77 g，187.24 mmol)及AcOH (5.40 g，89.88 mmol，5.14 mL)，且在25℃下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(1000 mL)淬滅且攪拌30分鐘。用EtOAc (500 mL)稀釋之後，經矽藻土過濾混合物且用EtOAc (200 mL)洗滌濾餅。水層用EtOAc (2×300 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×300 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈淺黃色油狀之粗中間化合物33 (27 g)。 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 5.89 (ddd,J = 5.0, 10.5, 17.1 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.13 (td,J = 1.6, 10.5 Hz, 1H), 4.38 (dtd,J = 1.7, 3.3, 8.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 2.86 - 2.61 (m, 6H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) 中間化合物34：
Figure 02_image559
在25℃下攪拌中間化合物33 (5 g，17.58 mmol，1當量)於HCl/MeOH (4 M，4.40 mL，1當量)中之混合物1小時。在真空下濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之粗中間化合物34 (4.50 g)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：185.1 (M+H)+ (計算值：184.2) 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 5.93 (ddd, J = 5.6, 10.6, 17.2 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 5.18 (td, J = 1.3, 10.5 Hz, 1H), 4.27 (qd, J = 4.2, 5.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.55 (m, 6H), 3.51 - 3.38 (m, 4H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 2H) 中間化合物35：
Figure 02_image561
在0℃下在N2氛圍下向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(4 g，18.85 mmol，1當量)及吡啶(2.98 g，37.70 mmol，2當量)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.98 g，28.28 mmol，1.5當量)。隨後使反應物升溫至25℃且攪拌12小時。反應混合物用水(100 mL)稀釋且隨後用DCM (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc=93/7)純化，得到呈黃色油狀之中間化合物35 (6.36 g，98%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：345.2 (M+H)+ (計算值：344.0) 中間化合物36：
Figure 02_image563
向中間化合物35 (100 mg，290.48 μmol，1當量)及2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼㖦(244.06 mg，1.45 mmol，5當量)於二㗁烷(4 mL)及H2O (1.3 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (23.72 mg，29.05 μmol，0.1當量)及K3PO4 (308.29 mg，1.45 mmol，5當量)。混合物用N2脫氣3次且隨後在80℃下在N2氛圍下攪拌2小時。過濾反應混合物且用EtOAc (50 mL)洗滌濾餅。濾液用水(100 mL)稀釋且隨後用乙酸乙酯(40 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物在矽膠上用(石油醚/EtOAc=95/5)溶離來純化，得到呈淺黃色油狀之中間化合物36 (2.3 g)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：237.2 (M+H)+ (計算值：236.1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.95 - 5.83 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.98 (qd,J = 1.5, 7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.35 (d,J = 6.6 Hz, 2H)。 中間化合物37：
Figure 02_image565
向中間化合物36 (1.1 g，4.66 mmol)於THF (9 mL)及H2O (3 mL)中之溶液中添加NaOH (372.44 mg，18.62 mmol，4當量)。在25℃下攪拌反應物12小時。反應溶液用H2O (50 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL)萃取。丟棄有機層。水相藉由1 M HCl水溶液酸化至pH=2，且隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈褐色固體狀之中間化合物37 (440 mg，42%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：223.0 (M+H)+ (計算值：222.1) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.54 - 7.50 (m, 2H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (d,J = 6.5 Hz, 2H)。 中間化合物38：
Figure 02_image567
在60℃下在攪拌下向N-(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(4.17 g，17.50 mmol，1當量)及中間化合物34 (4.5 g，17.50 mmol，1當量，2HCl)於ACN (45 mL)中之溶液中添加TEA (17.70 g，174.96 mmol，24.35 mL，10當量)持續12小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物經矽膠(DCM/甲醇=10/1至5/1，Rf=0.5)純化，得到呈褐色油狀之中間化合物38 (3.2 g，54%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 5.89 (ddd, J = 5.8, 10.5, 17.2 Hz, 1H), 5.26 (td, J = 1.6, 17.3 Hz, 1H), 5.11 (td, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 10H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 1.88 (td, J = 5.9, 11.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 4H), 1.45 (s, 9H) 中間化合物39：
Figure 02_image569
在25℃下攪拌中間化合物38 (3.2 g，9.37 mmol，1當量)於HCl/MeOH (4 M，106.66 mL，45.53當量)中之混合物1小時。在真空下濃縮反應物，得到呈灰白色固體狀之中間物39 (2.7 g，82%產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 1.87 - 2.11 (m, 2 H) 2.17 - 2.29 (m, 2 H) 2.32 - 2.53 (m, 2 H) 3.05 - 3.16 (m, 2 H) 3.37 - 3.55 (m, 5 H) 3.61 - 4.06 (m, 6 H) 4.22 - 4.32 (m, 1 H) 5.19 - 5.25 (m, 1 H) 5.29 - 5.40 (m, 1 H) 5.87 - 5.99 (m, 1 H) 中間化合物40：
Figure 02_image571
向中間化合物39 (473.49 mg，1.35 mmol，1.2當量，3HCl)、中間化合物37 (250 mg，1.12 mmol，1當量)及DIPEA (581.56 mg，4.50 mmol，4當量)於DMF (7.5 mL)中之混合物中添加HATU (641.60 mg，1.69 mmol，1.5當量)。在25℃下攪拌反應物10分鐘。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物藉由逆相層析純化，得到呈灰白色固體狀之中間化合物40 (580 mg，93%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：446.4 (M+H)+ (計算值：445.3) 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 6.08 - 5.84 (m, 2H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.08 - 3.71 (m, 15H), 3.59 - 3.37 (m, 9H), 2.89 - 2.80 (m, 5H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 1.90 (m, 5H) 中間化合物41：
Figure 02_image573
向中間化合物40 (480 mg，1.08 mmol，1當量)於DCM (270 mL)中之溶液中添加[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)亞咪唑啶-2-基]-二氯-[(2-異丙氧基苯基)亞甲基]釕(135.00 mg，215.44 μmol，0.2當量)。反應混合物用N2脫氣3次，且隨後在25℃下在N2氛圍下攪拌48小時。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25mm× 5μm；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：12%-42%，9分鐘)純化，得到呈灰白色固體狀之中間化合物41 (12 mg，3%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：418.2 (M+H)+ (計算值：417.3) 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.90 - 5.79 (m, 1H), 5.52 - 5.40 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.60 - 3.38 (m, 5H), 2.88 - 2.30 (m, 10H), 1.86 - 1.66 (m, 7H) 中間化合物42：
Figure 02_image575
在H2氣球(15 psi)下，向中間化合物41 (10 mg，23.95 μmol，1當量)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加濕Pd/C (23.95 μmol，10%純度)。在H2氣球(15 psi)下在25℃下攪拌反應物0.5小時。過濾混合物，在真空下濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之粗中間化合物42 (10 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：420.2 (M+H)+ (計算值：419.3) 中間化合物43：
Figure 02_image577
在80℃下在CO (194.40 mmol，10當量) 50 psi下攪拌6-溴-4-氯-1H-吲唑(4.5 g，19.44 mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (1.59 g，1.94 mmol，0.1當量)及TEA (3.93 g，38.88 mmol，5.41 mL，2當量)於MeOH (100 mL)中之混合物12小時。在真空下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈黃色固體狀之中間化合物43 (3.3 g，80%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 - 13.95 (m, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 中間化合物44：
Figure 02_image579
在50℃下攪拌中間化合物43 (3.3 g，15.67 mmol，1當量)及LiOH (1.13 g，47.00 mmol，3當量)於MeOH (30 mL)及H2O (6 mL)中之混合物12小時。反應混合物藉由1 N HCl酸化至pH 5，隨後在真空下濃縮混合物，得到黃色固體。黃色固體用水(100 mL)濕磨且過濾，濾餅在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之中間化合物44 (3 g，97%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：195.0 (M+H)+ (計算值：196.0) 中間化合物45：
Figure 02_image581
在N2氛圍下，在80℃下攪拌中間化合物44 (3 g，15.26 mmol，1當量)及(E)-N,N'-二異丙基胺基甲酸三級丁酯(12.23 g，61.04 mmol，4當量)於甲苯(50 mL)中之混合物48小時。將反應混合物傾入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，乾燥合併之有機相且在真空下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈黃色固體狀之中間化合物45 (1.3 g，34%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 10.35 - 10.49 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 1.64 (s, 9 H) 中間化合物46：
Figure 02_image583
向中間化合物5 (4 g，9.04 mmol，1當量)、TEA (1.83 g，18.07 mmol，2.52 mL，2當量)及DMAP (220.81 mg，1.81 mmol，0.2當量)於DCM (50 mL)中之混合物中添加4-甲苯磺醯氯(2.58 g，13.56 mmol，1.5當量)，隨後在30℃下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物傾入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，乾燥合併之有機相且在真空下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到呈黃色油狀之中間化合物46 (3.7 g，67%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：597.3 (M+H)+ (計算值：596.2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.77 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) 7.33 (d, J = 7.95 Hz, 2 H) 7.26 (s, 2 H) 5.15 - 5.26 (m, 1 H) 4.03 - 4.07 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.64 - 3.72 (m, 2 H) 2.42 - 2.46 (m, 3 H) 1.81 - 1.99 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 4 H) 0.87 (s, 9 H) 0.01 (s, 6 H) 中間化合物47及中間化合物48：
Figure 02_image585
在60℃下攪拌中間化合物45 (1.3 g，5.14 mmol，1當量)、中間化合物46 (3.7 g，6.20 mmol，1.21當量)、KI (1.71 g，10.29 mmol，2當量)及K2CO3 (2.13 g，15.43 mmol，3當量)於MeCN (20 mL)中之混合物12小時。過濾反應混合物且在真空下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈黃色油狀之中間化合物47 (2 g，2.95 mmol，57%產率)及呈黃色油狀之中間化合物48 (1.3 g，37%產率)。 中間化合物47： 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.08 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 4.47 (t,J = 6.94 Hz, 2 H) 3.87 - 3.93 (m, 9 H) 3.67 (t,J = 6.19 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 2 H) 1.71 - 1.79 (m, 2 H) 1.64 (s, 9 H) 0.85 (s, 9 H) -0.01 (s, 6 H) 中間化合物48： LCMS (ESI位置離子) m/z：677.6 (M+H)+ (計算值：596.2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.32 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.65 (d, J = 0.75 Hz, 1 H) 5.28 - 5.36 (m, 1 H) 4.50 (t, J = 6.94 Hz, 2 H) 3.86 - 3.94 (m, 9 H) 3.63 - 3.71 (m, 2 H) 2.06 - 2.24 (m, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 2 H) 1.76 (br d, J = 6.88 Hz, 2 H) 1.61 (s, 9 H) 0.85 (s, 9 H) -0.01 (s, 6 H) 中間化合物49：
Figure 02_image587
在80℃下攪拌含中間化合物47 (1.9 g，2.81 mmol，1當量)及NH4F (1.04 g，28.05 mmol，10當量)之MeOH (30 mL) 12小時。過濾反應混合物且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中且過濾，濾液在真空下濃縮，得到呈黃色油狀之粗中間化合物49 (1.57 g，99%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：563.2 (M+H)+ (計算值：562.2) 中間化合物50：
Figure 02_image589
在0℃下，向中間化合物49 (1.65 g，2.93 mmol，1當量)及TEA (889.61 mg，8.79 mmol，1.22 mL，3當量)於DCM (30 mL)中之溶液中緩慢添加甲磺醯氯(671.39 mg，5.86 mmol，453.64 μL，2當量)，隨後在20℃下攪拌反應混合物2小時。在0℃下將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液(20 mL)中，且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併之有機相經乾燥且在真空下濃縮，得到呈褐色油狀之粗中間化合物50 (1.4 g，74%產率)且不經進一步純化即使用。 中間化合物51：
Figure 02_image591
在60℃下攪拌中間化合物50 (500 mg，779.88 μmol，1當量)、中間化合物24 (301.08 mg，1.17 mmol，1.5當量)、K2CO3 (323.35 mg，2.34 mmol，3當量)及KI (258.92 mg，1.56 mmol，2當量)於MeCN (10 mL)中之混合物12小時。過濾反應混合物且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：38%-68%，9分鐘)純化，得到呈褐色油狀之中間化合物51 (200 mg，32%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：802.3 (M+H)+ (計算值：801.4) 中間化合物52：
Figure 02_image593
在30℃下攪拌中間化合物51 (200 mg，249.25 μmol，1當量)於HCl/二㗁烷(4 M，5 mL，80.24當量)中之混合物1小時。在真空下濃縮反應混合物，得到呈褐色固體狀之粗中間化合物51 (130 mg，76%產率，HCl)，其不經進一步純化即使用。 LCMS (ESI位置離子) m/z：646.5 (M+H)+ (計算值：645.3) 中間化合物53：
Figure 02_image595
在80℃下攪拌含中間化合物48 (1.2 g，1.77 mmol，1當量)及NH4F (656.20 mg，17.72 mmol，10當量)之MeOH (20 mL) 12小時。過濾反應混合物且在真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中且過濾，在真空下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗中間化合物53 (970 mg，99%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：563.2 (M+H)+ (計算值：662.2) 中間化合物54：
Figure 02_image597
在0℃下，向中間化合物53 (1.05 g，1.91 mmol，1當量)及TEA (580.59 mg，5.74 mmol，798.61 μL，3當量)於DCM (30 mL)中之溶液中緩慢添加甲磺醯氯(438.16 mg，3.83 mmol，296.05 μL，2當量)，隨後在20℃下攪拌反應混合物2小時。在0℃下將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液(20 mL)中且藉由DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮，得到呈褐色油狀之中間化合物54 (1.2 g，98%產率)且不經進一步純化即使用。 LCMS (ESI位置離子) m/z：541.5 (M+H-100)+ (計算值：640.2) 中間化合物55：
Figure 02_image599
在60℃下攪拌中間化合物54 (500.00 mg，779.88 μmol，1當量) , 中間化合物24 (301.08 mg，1.17 mmol，1.5當量)、K2CO3 (323.35 mg，2.34 mmol，3當量)及KI (258.92 mg，1.56 mmol，2當量)於MeCN (10 mL)中之混合物12小時。過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (水(0.225% FA)-MeCN，50%)純化，得到呈褐色油狀之中間化合物55 (300 mg，48%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：802.3 (M+H)+ (計算值：801.4) 中間化合物56：
Figure 02_image601
在30℃下攪拌中間化合物55 (300.00 mg，373.88 μmol，1當量)於HCl/二㗁烷(4 M，5.00 mL，53.49當量)中之混合物6小時。在真空下濃縮反應混合物，得到呈褐色固體狀之中間化合物56 (250 mg，98%產率，HCl)且不經進一步純化即使用。 LCMS (ESI位置離子) m/z：646.2 (M+H)+ (計算值：645.3) 中間化合物57：
Figure 02_image603
向化合物3-羥基苯甲酸(0.2 g，1.45 mmol，1當量)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加1,1-二三級丁氧基-N,N-二甲基-甲胺(294.41 mg，1.45 mmol，347.18 μL，1當量)，且隨後在105℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc=100/1至3/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物57 (0.1 g，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.27 - 5.79 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 9H) 中間化合物58：
Figure 02_image605
在0℃下向中間化合物5 (0.7 g，1.58 mmol，1當量)、中間化合物57 (307.17 mg，1.58 mmol，1當量)及三苯膦(746.65 mg，2.85 mmol，1.8當量)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加DEAD (413.14 mg，2.37 mmol，431.25 μL，1.5當量)。在115℃下攪拌混合物12小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc=100/1至10/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物58 (0.4 g，41%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：641.2 (M+Na+)+ (計算值：618.3) 中間化合物59：
Figure 02_image607
向中間化合物58 (430 mg，694.86 μmol，1當量)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加NH4F (514.71 mg，13.90 mmol，20當量)，隨後在75℃下攪拌混合物2小時。過濾殘餘物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc=10/1至3/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物59 (450 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：627.1 (M+Na+)+ (計算值：504.2) 中間化合物60：
Figure 02_image609
在0℃下向中間化合物59 (450 mg，891.85 μmol，1當量)及TEA (360.98 mg，3.57 mmol，496.54 μL，4當量)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(306.49 mg，2.68 mmol，207.09 μL，3當量)。將混合物在0℃下攪拌2小時。混合物藉由冰水(30 mL)緩慢淬滅，隨後用DCM (40 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(60 mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗中間化合物60 (500 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：605.1 (M+Na+)+ (計算值：582.2) 中間化合物61：
Figure 02_image611
向化合物60 (500 mg，858.14 μmol，1當量)及3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙-1-醇(167.08 mg，858.14 μmol，1當量，HCl)於CH3CN (15 mL)中之溶液中添加K2CO3 (355.80 mg，2.57 mmol，3當量)及KI (142.45 mg，858.14 μmol，1當量)，隨後在65℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗中間化合物61 (500 mg，粗產物)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：645.3 (M+Na+)+ (計算值：644.3) 中間化合物62：
Figure 02_image613
在20℃下攪拌化合物61 (400 mg，620.35 μmol，1當量)於HCl/二㗁烷(4 M，40.00 mL，257.92當量)中之溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由逆相(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：38%-68%，9分鐘)純化，得到呈紅色固體狀之中間化合物62 (350 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：589.2 (M+H+)+ (計算值：588.3) 中間化合物63：
Figure 02_image615
向3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-1-醇(10 g，52.53 mmol，1當量)於CH3CN (200 mL)中之溶液中添加2-碘氧基苯甲酸(IBX) (14.71 g，52.53 mmol，1當量)，在80℃下攪拌混合物2小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(石油醚/EtOAc=100/1-20/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物63 (7 g，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.90 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H) 中間化合物64：
Figure 02_image617
在0℃下向中間化合物63 (10 g，53.10 mmol，1當量)於THF (60 mL)中之溶液中逐滴添加溴化烯丙基鎂(1 M，63.72 mL，1.2當量)。使混合物升溫至20℃且攪拌16小時。反應混合物用NH4Cl飽和水溶液(100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(石油醚/EtOAC=100/1至20/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物64 (10 g，82%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 5.88 - 5.67 (m, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 3H), 3.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 0.84 - 0.81 (m, 9H), 0.04 - 0.02 (m, 6H) 中間化合物65：
Figure 02_image619
向中間化合物64 (1.20 g，5.21 mmol，1當量)及苯甲酸(763.20 mg，6.25 mmol，1.2當量)於THF (12 mL)中之溶液中添加DCC (1.61 g，7.81 mmol，1.5當量)及DMAP (954.36 mg，7.81 mmol，1.5當量)，隨後在25℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物傾入水(100 ml)中且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且過濾，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc=5/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物65 (1.46 g)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：335.3 (M+H)+ (計算值：334.2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.04 (dd, J = 1.0, 8.1 Hz, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.89 - 5.78 (m, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 0.89 - 0.87 (m, 12H), 0.03 - 0.01 (m, 6H)。 中間化合物66：
Figure 02_image621
在25℃下在N2氛圍下向中間化合物65 (3 g，8.97 mmol，1當量)於THF (50 mL)中之溶液中緩慢添加BH3•THF (1 M，35.87 mL，4當量)，隨後在70℃下攪拌反應混合物12小時。在10℃下藉由2 N NaOH (20 mL，水溶液)淬滅反應混合物，隨後在0℃下將H2O2 (5.08 g，44.84 mmol，4.31 mL，30%純度，5當量)緩慢添加至反應混合物中，在20℃下攪拌所得混合物2小時。反應混合物藉由Na2SO3飽和水溶液(100 mL)淬滅且藉由EtOAc (3×50 mL)萃取，合併之有機相經乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc=2/1)純化，得到呈黃色油狀之中間化合物66 (1.5 g，47%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 8.02 (d,J =7.34 Hz, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.42 - 7.52 (m, 2 H) 5.22 - 5.40 (m, 1 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.54 - 3.60 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 1.76 - 1.84 (m, 2 H) 1.58 - 1.67 (m, 2 H) 0.87 (s, 9 H) 0.00 (d,J =4.77 Hz, 6 H) 中間化合物67：
Figure 02_image623
在0℃下向中間化合物66 (500 mg，1.42 mmol，1當量)、中間化合物57 (287.14 mg，1.48 mmol，1.04當量)及三苯膦(503.81 mg，1.92 mmol，1.35當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加DEAD (295.24 mg，1.70 mmol，308.18 μL，1.20當量)。所得混合物在115℃下在N2氛圍下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(100 mL)中且用EtOAc (2×50 mL)萃取，合併之有機層經Na2SO4乾燥且過濾，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc=20/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物67 (259 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.33 - 5.22 (m, 1H), 4.07 (br t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 6H), 1.57 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (d, J = 5.1 Hz, 6H) 中間化合物68：
Figure 02_image625
在80℃下攪拌中間化合物67 (212 mg，400.95 μmol，1當量)及NH4F (148.50 mg，4.01 mmol，10當量)於MeOH (4.2 mL)中之溶液2小時。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(10 mL)中且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀之粗中間化合物68 (227 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：437.1 (M+Na+)+ (計算值：414.2) 中間化合物69：
Figure 02_image627
在0℃下向中間化合物68 (1.9 g，4.58 mmol，1當量)及TEA (1.39 g，13.75 mmol，1.91 mL，3當量)於DCM (20 mL)中之混合物中緩慢添加甲磺醯氯(1.05 g，9.17 mmol，709.59 μL，2當量)。隨後在20℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液(30 mL)中且藉由DCM (3×30 mL)萃取。合併之有機層經乾燥且在真空下濃縮，得到呈黃色油狀之粗中間化合物69 (2.2 g)且不經進一步純化即使用。 中間化合物70：
Figure 02_image629
向中間化合物69 (250 mg，507.53 μmol，1當量)及中間化合物24 (391.87 mg，1.52 mmol，3當量)於CH3CN (5 mL)中之溶液中添加K2CO3 (280.58 mg，2.03 mmol，4當量)及KI (168.50 mg，1.02 mmol，2當量)，隨後在60℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (2×25 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (水(0.225% FA)/MeCN，40%至50%)純化，得到呈黃色油狀之中間化合物70 (134 mg，40%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：654.6 (M+H)+ (計算值：653.4) 中間化合物71：
Figure 02_image631
在20℃下攪拌中間化合物70 (134 mg，204.94 μmol，1當量)於HCl/二㗁烷(4 M，1.54 mL，30當量)中之混合物2小時。在真空下濃縮混合物，得到呈黃色油狀之粗中間化合物71 (82 mg，75%產率，HCl)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：498.4 (M+H)+ (計算值：497.3) 中間化合物72：
Figure 02_image633
在70℃下攪拌4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(15 g，61.07 mmol，1當量)、鐵(13.64 g，244.28 mmol，4當量)及NH4Cl (26.13 g，488.57 mmol，8當量)於EtOH (225 mL)及H2O (75 mL)中之溶液2小時。在冷卻至環境溫度後，過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液。殘餘物用H2O (300 mL)稀釋且用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之粗中間化合物72 (14.38 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (s, 1 H), 6.86 - 6.71 (m, 1 H), 5.74 - 5.60 (m, 2 H), 3.82 (s, 6 H)。 中間化合物73：
Figure 02_image635
將CuCl2 (4.49 g，33.39 mmol，1.2當量)及亞硝酸三級丁酯(4.30 g，41.74 mmol，4.96 mL，1.5當量)於CH3CN (60 mL)中之懸浮液加熱至50℃。在50℃下逐滴添加中間化合物72 (6 g，27.83 mmol，1當量)於CH3CN (60 mL)中之溶液。將以上反應混合物在80℃下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於水(300 mL)中且用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之粗中間化合物73 (5.38 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 1.75 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 1.63 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H)。 中間化合物74：
Figure 02_image637
在0℃下向中間化合物73 (5.38 g，22.89 mmol，1當量)於DCM (200 mL)中之溶液中添加三溴化硼(11.47 g，45.77 mmol，4.41 mL，2當量)。在30℃下攪拌以上混合物12小時。將反應混合物滴入Na2CO3飽和水溶液(200 mL)中。形成大量白色沈澱物，藉由添加乙酸乙酯(100 mL)溶解。藉由Na2CO3飽和水溶液(100 mL)洗滌有機層。用乙酸乙酯(200 mL)洗滌合併之水層。丟棄有機層。水層用HCl (12 M)酸化至pH=4且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用MeOH (40 mL)及H2O (10 mL)溶解殘餘物。向以上反應混合物中添加NaOH (2 g，50 mmol，2.2當量)。在50℃下攪拌反應混合物12小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用H2O (100 mL)稀釋且用HCl (12 M)酸化至pH 2。用EtOAc (100 mL×2)萃取以上混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之粗中間化合物74 (4.57 g，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 - 12.37 (m, 1 H), 11.76 - 10.96 (m, 1 H), 7.51 (s, 2 H)。 中間化合物75：
Figure 02_image639
向中間化合物74 (1 g，4.83 mmol，1當量)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加1,1-二-三級丁氧基-N,N-二甲基甲胺(3.92 g，19.32 mmol，4.64 mL，4當量)。在85℃下攪拌以上混合物12小時。在減壓下濃縮反應物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc 100/1至25/1)純化，且得到呈白色固體狀之中間化合物75 (540 mg，42%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1 H), 7.47 (s, 2 H), 1.53 (s, 9 H)。 中間化合物76：
Figure 02_image641
在0℃下向中間化合物75 (540 mg，2.05 mmol，1當量)、中間化合物5 (908.39 mg，2.05 mmol，1當量)及PPh3 (968.94 mg，3.69 mmol，1.8當量)於甲苯(12 mL)中之溶液中添加DEAD (536.15 mg，3.08 mmol，559.65 μL，1.5當量)。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc 100/1至20/1)純化，得到呈粉色油狀之中間化合物76 (1.2 g，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 1.59 Hz, 1 H), 7.41 - 7.43 (m, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 2 H), 5.21 - 5.28 (m, 1 H), 4.19 (br s, 2 H), 3.79 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.65 - 3.70 (m, 2 H), 1.96 (br dd, J = 13.57, 5.62 Hz, 2 H), 1.78 - 1.88 (m, 4 H), 1.54 (s, 9 H), -0.03 (d, J = 4.52 Hz, 6 H)。 中間化合物77：
Figure 02_image643
向中間化合物76 (500 mg，727.04 μmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NH4F (269.27 mg，7.27 mmol，10當量)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈淺粉色油狀之粗中間化合物77 (440 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：573.1 (M+H)+ (計算值：572.1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 1.63 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 1.63 Hz, 1 H), 7.17 - 7.16 (m, 2 H), 5.27 - 5.20 (m, 1 H), 4.22 - 4.16 (m, 2 H), 3.79 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 1.99 (s, 1 H), 1.91 - 1.79 (m, 6 H), 1.54 (s, 9 H)。 中間化合物78：
Figure 02_image645
在0℃下向中間化合物77 (1 g，1.74 mmol，1當量)及TEA (529.36 mg，5.23 mmol，728.15 μL，3當量)於DCM (10 mL)中之溶液中緩慢添加甲磺醯氯(399.51 mg，3.49 mmol，269.94 μL，2當量)，隨後在20℃下攪拌反應混合物2小時。在0℃下將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液(10 mL)中且藉由DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層經乾燥且在真空下濃縮，得到呈褐色油狀之粗中間化合物78 (1.1 g，96%產率)且不經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d ) δ = 7.65 (d,J = 1.63 Hz, 1 H) 7.41 (d,J = 1.63 Hz, 1 H) 7.28 (s, 2 H) 5.35 - 5.45 (m, 1 H) 4.27 - 4.41 (m, 2 H) 4.09 - 4.13 (m, 2 H) 3.92 (s, 9 H) 3.15 (s, 1 H) 2.99 (s, 3 H) 2.22 (q,J = 6.30 Hz, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 4 H) 1.59 (s, 9 H) 中間化合物79：
Figure 02_image647
向中間化合物78 (500 mg，767.40 μmol，1當量)於CH3CN (10 mL)中之懸浮液中添加3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙-1-醇(182.15 mg，1.15 mmol，1.5當量)、K2CO3 (318.18 mg，2.30 mmol，3當量)及KI (254.78 mg，1.53 mmol，2當量)。在60℃下攪拌反應混合物12小時。過濾反應物。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：38%-68%，9分鐘)純化，得到呈褐色油狀之中間化合物79 (470 mg，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.54 (m, 1 H), 7.45 - 7.41 (m, 1 H), 7.27 - 7.21 (m, 2 H), 5.19 (br d, J = 5.00 Hz, 1 H), 4.12 - 4.18 (m, 2 H), 3.80 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 2.84 - 2.78 (m, 4 H), 2.72 - 2.65 (m, 6 H), 2.57 (br t, J = 7.07 Hz, 3 H), 2.30 (s, 2 H), 1.99 - 1.79 (m, 7 H), 1.78 - 1.71 (m, 2 H), 1.64 - 1.58 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H)。 中間化合物80：
Figure 02_image649
在30℃下攪拌中間化合物79 (470 mg，658.55 μmol，1當量)於HCl/二㗁烷(10 mL)中之溶液12小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之粗中間化合物80 (350 mg，81%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：657.1 (M+H)+ (計算值：656.2) 中間化合物81：
Figure 02_image651
將CuBr2 (4.41 g，19.76 mmol，925.04 μL，1.2當量)及亞硝酸三級丁酯(2.55 g，24.69 mmol，2.94 mL，1.5當量)於CH3CN (35 mL)中之懸浮液升溫至50℃。在50℃下逐滴添加中間化合物72 (3.55 g，16.46 mmol，1當量)於CH3CN (35 mL)中之溶液。在80℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用H2O (300 mL)溶解且用EtOAc (3×100 mL)萃取。用H2O (2×100 mL)洗滌合併之有機層。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc 100/1至50/1)純化，得到呈淺黃色固體狀之中間化合物81 (2.64 g，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 1.75 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H)。 中間化合物82：
Figure 02_image653
在0℃下向中間化合物81 (2.64 g，9.44 mmol，1當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加三溴化硼(4.73 g，18.89 mmol，1.82 mL，2當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物傾入Na2CO3飽和水溶液(200 mL)中。形成大量白色沈澱物，藉由添加EtOAc (100 mL)溶解。藉由Na2CO3飽和水溶液(100 mL)洗滌有機層。合併之水層用EtOAc (200 mL)萃取。水層用鹽酸鹽(12 M)酸化至pH=3且用EtOAC (2×150 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之粗中間化合物82 (5.38 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 1.75 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 1.63 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H)。 中間化合物83：
Figure 02_image655
向中間化合物82 (500 mg，1.99 mmol，1當量)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加1,1-二-三級丁氧基-N,N-二甲基甲胺(808.56 mg，3.98 mmol，953.49 μL，2當量)。將混合物在85℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc 100/1至20/1)純化，得到呈白色固體狀之中間化合物83 (170 mg，28%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 1.53 (s, 9 H)。 中間化合物84：
Figure 02_image657
在0℃下向中間化合物83 (210 mg，682.78 μmol，1當量)、中間化合物5 (302.21 mg，682.78 μmol，1當量)及三苯膦(322.35 mg，1.23 mmol，1.8當量)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加DEAD (178.36 mg，1.02 mmol，186.18 μL，1.5當量)。在110℃下攪拌反應混合物12小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=5/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物84 (390 mg，73%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 1.63 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 1.50 Hz, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 2 H), 5.24 (br d, J = 3.38 Hz, 1 H), 4.15 - 4.21 (m, 2 H), 3.79 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.64 - 3.70 (m, 2 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 4 H), 1.54 (s, 9 H), 0.81 (s, 9 H), -0.03 (d, J = 4.63 Hz, 6 H) 中間化合物85：
Figure 02_image659
在80℃下在CO (50 psi)氛圍下攪拌中間化合物84 (70 mg，95.61 μmol，1當量)、Pd(OAc)2 (2.15 mg，9.56 μmol，0.1當量)、DPPF (10.60 mg，19.12 μmol，0.2當量)於NH3/MeOH (7M，10 mL)中之懸浮液12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1/1)純化，得到呈白色固體狀之中間化合物85 (20 mg，30%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：696.2 (M+H)+ (計算值：695.3) 中間化合物86：
Figure 02_image661
向中間化合物85 (40 mg，57.45 μmol，1當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NH4F (21.28 mg，574.47 μmol，10當量)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於EtOAc (30 mL)中且在15℃下攪拌0.5小時。過濾懸浮液且在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀之粗中間化合物86 (38 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：582.1 (M+H)+ (計算值：581.2) 中間化合物87：
Figure 02_image663
在0℃下向中間化合物86 (38 mg，65.29 μmol，1當量)及TEA (13.21 mg，130.58 μmol，18.17 μL，2當量)於DCM (3 mL)中之混合物中添加甲磺醯氯(15 mg，130.95 μmol，10.14 μL，2.01當量)。在25℃下攪拌混合物2小時。將混合物傾入水(20 mL)中且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈無色油狀之粗中間化合物87 (45 mg)。 中間化合物88：
Figure 02_image665
在60℃下攪拌中間化合物87 (45 mg，68.17 μmol，1當量)、3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙-1-醇(16.18 mg，102.25 μmol，1.5當量)、K2CO3 (28.26 mg，204.51 μmol，3當量)及KI (22.63 mg，136.34 μmol，2當量)於MeCN (4 mL)中之混合物16小時。過濾混合物且用MeCN (5×10 mL)洗滌。在真空下濃縮合併之濾液。殘餘物藉由逆相(管柱：spherical C18 20-35 mm 100A 80g；移動相：[水(0.5%FA)-ACN]；B%：25%-34%，15分鐘)純化，得到呈無色油狀之中間化合物88 (31 mg，62%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：722.2 (M+H)+ (計算值：721.3) 中間化合物89：
Figure 02_image667
在30℃下攪拌中間化合物88 (31 mg，42.49 μmol，99%純度，1當量)於HCl/二㗁烷(4 M，531.14 μL，50當量)及DCM (0.5 mL)中之混合物12小時。在真空下濃縮混合物，得到呈黃色油狀之粗中間化合物89 (33 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：666.1 (M+H)+ (計算值：665.3) 中間化合物90：
Figure 02_image669
向4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(20 g，110.38 mmol，1當量)於CH3CN (200 mL)中之溶液中添加N-氯代二醯亞胺(16.21 g，121.42 mmol，1.1當量)，隨後在20℃下攪拌混合物12小時。反應混合物用水(800 mL)稀釋且用EtOAc (3×500 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×400 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAC=100/1至5/1)純化，得到呈灰白色固體狀之中間化合物90 (18 g，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.67 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.32 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) 中間化合物91：
Figure 02_image671
在50℃下，向亞硝酸三級丁酯(11.48 g，111.30 mmol，13.24 mL，1.5當量)及CuBr2 (19.89 g，89.04 mmol，4.17 mL，1.2當量)於CH3CN (160 mL)中之溶液中緩慢添加含中間化合物90 (16 g，74.20 mmol，1當量)之CH3CN (50 mL)，隨後在80℃下攪拌混合物12小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc (1000 mL)稀釋且用水(3×600 mL)洗滌。合併之有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc=100/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之中間化合物91 (16 g，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.76 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 3.96 (d,J = 13.1 Hz, 6H) 中間化合物92：
Figure 02_image673
在0℃下，向中間化合物91 (6 g，21.47 mmol，1當量)於DCM (110 mL)中之溶液中添加三溴化硼(21.51 g，85.86 mmol，8.27 mL，4當量)，隨後在25℃下攪拌混合物12小時。藉由添加至水(600 ml)中淬滅反應混合物，且隨後用DCM (500 mL)稀釋且用水(3×400 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×400 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在25℃下用水(500 mL)濕磨殘餘物30分鐘，得到呈灰白色固體狀之中間化合物92 (5 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 - 10.71 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H) 中間化合物93：
Figure 02_image675
向中間化合物92 (0.75 g，2.98 mmol，1當量)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加1,1-二-三級丁氧基-N,N-二甲基甲胺(2.43 g，11.93 mmol，2.86 mL，4當量)，隨後在105℃下攪拌混合物12小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc=100/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之中間化合物93 (0.3 g，33%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.65 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 1.59 (s, 9H) 中間化合物94：
Figure 02_image677
在0℃下向中間化合物5 (1.3 g，2.94 mmol，1當量)及中間化合物93 (903.35 mg，2.94 mmol，1當量)於甲苯(13 mL)中之溶液中添加三苯膦(1.39 g，5.29 mmol，1.8當量)，隨後添加DEAD (767.26 mg，4.41 mmol，800.90 μL，1.5當量)。在0℃至110℃下攪拌混合物12小時。反應混合物用EtOAc (800 mL)稀釋且用水(3×500 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×400 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc=100/1至10/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物94 (1.5 g，70%產率)。 中間化合物95：
Figure 02_image679
在80℃下在CO (50 psi)氛圍下攪拌中間化合物94 (1.5 g，2.05 mmol，1當量) Pd(OAc)2 (46.00 mg，204.87 μmol，0.1當量)、DPPF (227.15 mg，409.74 μmol，0.2當量)於NH3 (7 M，80 mL，273.34當量) (MeOH)中之懸浮液72小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc=10/1至3/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物95 (350 mg，24%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：696.2 (M+H)+ (計算值：695.3) 中間化合物96：
Figure 02_image681
向中間化合物95 (300 mg，430.85 μmol，1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NH4F (319.15 mg，8.62 mmol，20當量)。在75℃下攪拌混合物3小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(0.1%TFA)- ACN]；B%：52%-72%，7分鐘)純化，得到呈無色油狀之中間化合物96 (250 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：582.2 (M+H)+ (計算值：581.2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.50 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.36 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 3H), 3.89 (s, 8H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 1.99 - 1.72 (m, 6H), 1.57 (s, 9H) 中間化合物97：
Figure 02_image683
在0℃下，向中間化合物96 (120 mg，206.17 μmol，1當量)及Et3N (52.16 mg，515.43 μmol，71.74 μL，2.5當量)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.25 g，2.18 mmol，168.92 μL，10.59當量)。將混合物在0℃下攪拌2小時。混合物藉由冰水(30 mL)緩慢淬滅，且隨後用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗中間化合物97 (120 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：660.1 (M+H)+ (計算值：659.2) 中間化合物98：
Figure 02_image685
向中間化合物97 (120 mg，181.78 μmol，1當量)於CH3CN (3 mL)中之溶液中添加中間化合物24 (56.14 mg，218.14 μmol，1.2當量)、K2CO3 (125.62 mg，908.91 μmol，5當量)及KI (30.18 mg，181.78 μmol，1當量)。在60℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：18%-48%，7分鐘)純化，得到呈灰白色固體狀之中間化合物98 (50 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：821.3 (M+H)+ (計算值：820.4) 中間化合物99：
Figure 02_image687
對中間化合物98 (30 mg，36.52 μmol，1當量)於HCl/二㗁烷(4 M，1 mL，109.52當量)中之溶液，在20℃下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：1%-30%，8分鐘)純化，得到呈無色油狀之中間化合物99 (30 mg)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：665.2 (M+H)+ (計算值：664.3) 中間化合物100：
Figure 02_image689
向中間化合物94 (1.2 g，1.64 mmol，1當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加NH4F (1.21 g，32.78 mmol，20當量)。在75℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc=10/1至1/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物100 (0.5 g) 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 5.39 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.90 (s, 9H), 3.71 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.51 (br s, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 6H), 1.58 (s, 9H) 中間化合物101：
Figure 02_image691
在0℃下向中間化合物100 (360 mg，582.61 μmol，1當量)及TEA (235.82 mg，2.33 mmol，324.37 μL，4當量)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸酐(304.46 mg，1.75 mmol，3當量)。將混合物在0℃下攪拌2小時。混合物藉由冰水(200 mL)緩慢淬滅，且隨後用DCM (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗中間化合物101 (400 mg)且不經進一步純化即使用。 中間化合物102：
Figure 02_image693
向中間化合物101 (360 mg，517.24 μmol，1當量)於CH3CN (6 mL)中之溶液中添加中間化合物24 (159.75 mg，620.69 μmol，1.2當量)、K2CO3 (357.44 mg，2.59 mmol，5當量)及KI (85.86 mg，517.24 μmol，1當量)。在60℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×40mm× 15μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：25%-55%，10分鐘)純化，得到呈無色油狀之中間化合物102 (400 mg，80%產率)。 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.65 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 5.31 (br s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.92 (s, 9H), 3.19 (br s 2H), 3.01 (br s, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.83 (br d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.79 - 2.64 (m, 4H), 2.07 - 1.77 (m, 10H), 1.59 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) 中間化合物103：
Figure 02_image695
對中間化合物102 (300 mg，349.95 μmol，1當量)於HCl/二㗁烷(4 M，12.27 mL，140.21當量)中之溶液，在20℃下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25mm×  5μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：21%-51%，8分鐘)純化，得到呈白色固體狀之中間化合物103 (52 mg，52%產率)。 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.30 (br d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.21 (br s, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 9H), 3.13 (br d, J = 1.3 Hz, 4H), 3.07 - 2.70 (m, 10H), 2.17 - 1.81 (m, 10H) 中間化合物104：
Figure 02_image697
中間物104在中間化合物98製備中已分離為副化合物。 LCMS (ESI位置離子) m/z：803.5 (M+H)+ (計算值：802.4) 中間化合物105：
Figure 02_image699
在20℃下攪拌中間化合物104 (50 mg，62.24 μmol，1當量)於HCl/二㗁烷(4 M，1.70 mL，109.52當量)中之混合物0.5小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25mm× 5μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：16%-46%，8分鐘)純化，得到呈白色固體狀之中間化合物105 (18 mg，45%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：647.3 (M+H)+ (計算值：646.3) 中間化合物106：
Figure 02_image701
在0℃下，向4-戊-1-醇(100 g，1161 mmol，1.0當量)及咪唑(118.6 g，1741 mmol，1.5當量)於DCM (800 mL)中之攪拌溶液中逐份添加三級丁基二甲基矽烷氯(192.5 g，1277 mmol，1.1當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。所得混合物用0.5 M HCl水溶液(3×500 mL)洗滌。在減壓下濃縮有機層，得到呈無色油狀之中間化合物106 (190 g，82%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：201 (M+H)+ (計算值：200.1) 中間化合物107：
Figure 02_image703
在37℃下攪拌中間化合物106 (95 g，474 mmol，1.0當量)、Grubbs第2代催化劑(20.1 g，23.7 mmol，0.05當量)、巴豆醛(56.5 g，806 mmol，1.7當量)於DCM (8075 mL)中之溶液隔夜。隨後使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(SiO2，EtOAc/石油醚=1/100至1/10)純化，得到呈黃色油狀之中間化合物107 (70 g，65%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：229 (M+H)+ (計算值：228.1) 中間化合物108：
Figure 02_image705
在0℃下向(2S)-2-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基][(三甲基矽烷基)氧基]甲基]吡咯啶(261 mg，0.43 mmol，0.1當量)及苯甲酸(54 mg，0.43 mmol，0.1當量)於甲苯(2.2 mL)中之攪拌溶液中添加中間化合物107 (1.0 g，4.4 mmol，1.0當量)，隨後添加E-苯甲醛肟(1.6 g，13.1 mmol，3.0當量)，且在0℃下攪拌溶液4小時。反應混合物用DCM (15 mL)稀釋，隨後添加1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯(1.4 g，7.0 mmol，1.6當量)且在室溫下再攪拌反應混合物1小時。添加硼氫化鈉(324 mg，8.8 mmol，2.0當量)且在室溫下再攪拌反應混合物1小時。反應混合物用NH4Cl飽和水溶液稀釋且用DCM (3×20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，且在減壓下蒸發。粗油狀物藉由製備型HPLC (管柱(C18-I，20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=40%至100%：6分鐘；100%：5分鐘)；偵測器(254及220 nm))純化，得到呈無色油狀之中間化合物108 (650 mg，28%產率)。注意：化合物已經測定為外消旋。 LC-MS (ES+) m/z：534 (M+H)+ (計算值：533.4) 中間化合物109：
Figure 02_image707
在0℃下向中間化合物108 (5.6 g，10.5 mmol，1.0當量)及DIEA (5.4 g，42 mmol，4.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(7.0 g，31.5 mmol，3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，且隨後藉由添加20 mL水淬滅。用20 mL水及鹽水(2×30 mL)洗滌有機相。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱(C18-I，20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=20%至100%：7分鐘；100%：3分鐘)；偵測器(254及220 nm))純化，得到呈淺褐色油狀之中間化合物9 (4 g，75%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：434 (M+H)+ (計算值：433.3) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 6H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 6H), 1.84-1.60 (m, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.16 (s, 6H)。 中間化合物110：
Figure 02_image709
在50℃下攪拌中間化合物109 (3.4 g，7.8 mmol，1.0當量)、中間化合物13 (2.6 g，8.2 mmol，1.05當量)、K2CO3 (1.2 g，8.6 mmol，1.1當量)於CH3CN (53 mL)中之溶液16小時。隨後將反應混合物傾入150 mL水/冰中。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得溶液，合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱(C18-I，20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=40%至100%：7分鐘；100%：5分鐘)；偵測器(254及220 nm))純化，得到呈淺褐色油狀之中間化合物110 (4.1 g，78%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：672 (M+H)+ (計算值：671.4) 中間化合物111：
Figure 02_image711
在室溫下，向中間化合物110 (4.1 g，6.1 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加3 M HCl (120 mL)。所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨後丟棄DCM層。用NaHCO3飽和溶液將水層之pH值調節至pH 7至8。用DCM (3×100 mL)萃取所得溶液，合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱(C18-I，20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=20%至95%：8分鐘)；偵測器(254及220 nm))純化，得到呈無色油狀之中間化合物111 (2.7 g，79%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：558 (M+H)+ (計算值：557.3) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 4.49-4.31 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 12H), 1.93-1.88 (m, 6H), 1.74-1.71 (m, 4H)。 中間化合物112：
Figure 02_image713
在0℃下在氮氣氛圍下向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸(20.0 g，101 mmol，1.0當量)及3-溴丙-1-胺(16.7 g，121 mmol，1.2當量)於DMF (400 mL)中之混合物中逐滴添加DIEA (39.1 g，303 mmol，3.0當量)及丙基膦酸酐溶液(77.0 g，121 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。藉由在室溫下添加水(1.2 L)淬滅反應物。用EtOAc (3×500 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×500 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1至1/1)純化，得到呈灰白色固體狀之中間化合物112 (15 g，47%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：318 (M+H)+ (計算值：317.0) 中間化合物113：
Figure 02_image715
在室溫下在氮氣氛圍下，向中間化合物109 (10.0 g，23.1 mmol，1.0當量)及K2CO3 (7.97 g，57.7 mmol，2.5當量)於CH3CN (250 mL)中之攪拌溶液中逐份添加中間化合物112 (11.0 g，34.6 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌反應混合物隔夜，且使其冷卻至室溫。過濾所得懸浮液，用乙腈(1×100 mL)洗滌沈澱物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析(管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，在8分鐘內80%至95%梯度及在9分鐘內95%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm及220 nm)純化，得到呈淺黃色油狀之中間化合物113 (5 g，32%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：671 (M+H)+ (計算值：670.4) 中間化合物114：
Figure 02_image717
在0℃，在氮氣氛圍下，向中間化合物113 (5.0 g ，7.6 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (2 M水溶液，50 mL)。所得混合物在室溫下再攪拌2小時。用DCM (1×50 mL)萃取水層。用NaHCO3飽和水溶液將水層之pH調節至pH=7，且用THF (3×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀之粗中間化合物114 (3.6 g，87%產率)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ES+) m/z：557 (M+H)+ (計算值：556.3) 中間化合物115：
Figure 02_image719
在0℃下向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸(9.90 g，50 mmol，1.00當量)於吡啶(100 mL)中之溶液中逐滴添加Ac2 O (7.65 g，75 mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌所得溶液3小時，且隨後濃縮。粗中間化合物115 (10 g)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 LC-MS (ES+) m/z：241 (M+H)+ (計算值：240.1)。 中間化合物116：
Figure 02_image721
在室溫下攪拌中間化合物115 (10 g，41.7 mmol，1.0當量)、4-(3-羥基丙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(12.15 g，50 mmol，1.2當量)、EDCI (11.98 g，62.5 mmol，1.5當量)及DMAP (7.62 g，62.5 mmol，1.5當量)於DCM (100 mL)中之溶液12小時。反應混合物隨後用100 mL H2O淬滅且用DCM (3×100 mL)萃取。濃縮合併之有機層且殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=3/1)純化，得到呈無色油狀之中間化合物116 (7 g，30%產率，經2個步驟)。 LC-MS (ES+) m/z：466 (M+H)+ (計算值：465.2)。 中間化合物117：
Figure 02_image723
在室溫下攪拌中間化合物116 (6.50 g，14.0 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(3.85 g，28.0 mmol，2.0當量)於MeOH (65 mL)中之溶液2小時。隨後過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。粗中間化合物117 (5.8 g)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 LC-MS (ES+) m/z：424 (M+H)+ (計算值：423.2)。 中間化合物118：
Figure 02_image725
在室溫下攪拌中間化合物117 (5.8 g)、TFA (7.8 g)於DCM (110 mL)中之溶液2小時。隨後用NaHCO3飽和溶液將混合物鹼化至pH=7且過濾。用DCM (2×20 mL)洗滌沈澱物，且在減壓下濃縮濾液。粗中間化合物118 (4.02 g)不經進一步純化即作為黃色油狀物直接用於下一步驟中。 LC-MS (ES+) m/z：324 (M+H)+ (計算值：323.2)。 中間化合物119：
Figure 02_image727
在0℃下向(2S)-2-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基][(三甲基矽烷基)氧基]甲基]吡咯啶(261 mg，0.43 mmol，0.1當量)及苯甲酸(54 mg，0.43 mmol，0.1當量)於甲苯(2.2 mL)中之攪拌溶液中添加中間化合物107 (1.0 g，4.4 mmol，1.0當量)，隨後添加E-苯甲醛肟(1.6 g，13.1 mmol，3.0當量)，且在0℃下攪拌溶液4小時。用DCM (15 mL)稀釋反應混合物，隨後添加中間化合物118 (2.25 g，7.0 mmol，1.6當量)且在室溫下再攪拌反應混合物1小時。隨後添加硼氫化鈉(324 mg，8.8 mmol，2.0當量)且在室溫下再攪拌反應混合物1小時。反應混合物用飽和NH4Cl淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機組分經MgSO4乾燥且蒸發至乾燥。所得油狀物藉由製備型HPLC (管柱(C18-I，20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=50%至100%：6分鐘；100%：5分鐘))；偵測器(220 nm)純化，得到呈無色油狀之中間化合物119 (750 mg，16%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：657 (M+H)+ (計算值：656.4)。 中間化合物120：
Figure 02_image729
在室溫下攪拌中間化合物119 (670 mg，1.0 mmol，1.0當量)於2 M含HCl之Et2O (10 mL)中之溶液2小時。移除Et2O且用NaHCO3飽和溶液將殘餘物之pH值調節至pH=7至8。用DCM (3×10 mL)萃取所得溶液，合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (管柱(C18-I，20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=30%至80%：8分鐘)；偵測器(254及220 nm)純化，得到呈黃色油狀之中間化合物120 (300 mg，54%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：543 (M+H)+ (計算值：542.3)。 中間化合物121：
Figure 02_image731
在N2下攪拌ADDP (0.19 g，0.75 mmol，1.5當量)及n-Bu3P (0.15 g，0.75 mmol，1.5當量)於無水THF (2.0 mL)中之溶液15分鐘，且隨後添加中間化合物120 (271 mg，0.5 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液。在45℃下攪拌混合物溶液1小時。隨後藉由添加H2O (5 mL)淬滅反應物，且用EtOAC (2×5 mL)萃取所得溶液。合併之有機層藉由Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (管柱(C18-I，20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=30%至100%：7分鐘；100%：3分鐘)；偵測器(254及220 nm)純化，得到呈灰白色固體狀之中間化合物121 (55 mg，21%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：525 (M+H)+ (計算值：524.3)。 中間化合物122：
Figure 02_image733
在室溫下在H2 (3 atm)下攪拌中間化合物121 (55 mg，0.1 mmol，1.0當量)及Pd/C (5 mg)於MeOH (5 mL)中之混合物2小時。隨後過濾所得混合物；用MeOH (5 mL)洗滌固體且在減壓下濃縮濾液。粗中間化合物122 (43 mg)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 LC-MS (ES+) m/z：422 (M+H)+ (計算值：421.4)。 中間化合物123：
Figure 02_image735
在0℃下向(2S)-2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基][(三甲基矽烷基)氧基]甲基}吡咯啶(0.26 g，0.44 mmol，0.1當量)、苯甲酸(0.05 g，0.44 mmol，0.1當量)於甲苯(2.3 mL)中之攪拌溶液中添加中間化合物107 (1.0 g，4.4 mmol，1.0當量)，隨後添加苯甲醛肟(1.6 g，13.1 mmol，3.0當量)。所得混合物在0℃下攪拌4小時，且隨後用DCM (15.3 mL)稀釋。隨後添加1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯(1.23 g，6.1 mmol，1.4當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時，隨後添加NaBH3CN (0.55 g，8.8 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，且隨後用飽和NH4Cl (10 mL)淬滅，且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/THF：8/2至0/10)純化，得到呈黃色油狀之中間化合物123 (600 mg，26%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：522 (M+H)+ (計算值：521.4)。 中間化合物124：
Figure 02_image737
淺黃色油狀中間化合物124 (2.1 g，47%產率)已使用針對中間化合物123所述之方案由N-(2-胺基乙基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(2.14 g，12.3 mmol，1.4當量)合成。 LC-MS (ES+) m/z：508 (M+H)+ (計算值：507.3)。 中間化合物125：
Figure 02_image739
在室溫下，向中間化合物124 (2.1 g，4.1 mmol，1.0當量)於MeOH (40 mL)中之攪拌混合物中逐份添加(CH2O)n (0.91 g)。在室溫下，在N2下，攪拌所得混合物2小時。隨後逐份添加NaBH3CN (0.78 g，12.4 mmol，3.0當量)且所得混合物在室溫下再攪拌2小時。反應物用50 mL飽和NH4Cl淬滅，且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/THF：5/1至1/1)純化，得到呈淺黃色油狀之中間化合物125 (2.1 g，97%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：522 (M+H)+ (計算值：521.4)。 中間化合物126及127：
Figure 02_image741
在室溫下向中間化合物123 (500 mg，0.96 mmol，1.0當量)及DIEA (619 mg，4.8 mmol，5.0當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TMSOTf (639 mg，2.9 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，且隨後用10 mL NH4Cl淬滅，且用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之中間化合物126 (450 mg，89%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：422 (M+H)+ (計算值：421.3)。 黃色油狀中間化合物127 (850 mg，50%產率)已使用同一方案由中間化合物125 (2.1 g，4.0 mmol，1.0當量)合成。 LC-MS (ES+) m/z：422 (M+H)+ (計算值：421.3)。 中間化合物128及129：
Figure 02_image743
在室溫下向中間化合物126 (450 mg，1.1 mmol，1.0當量)及中間化合物13 (375 mg，1.2 mmol，1.1當量)於MeCN (10 mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3 (221 mg，1.6 mmol，1.5當量)。所得混合物在50℃下攪拌16小時，且隨後使其冷卻至室溫且過濾。用MeCN (3×10 mL)洗滌固體，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/THF 10/1/至3/1)純化，得到呈褐色油狀之中間化合物128 (500 mg，71%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：660 (M+H)+ (計算值：659.4)。 褐色油狀中間化合物129 (1.4 g，84%產率)已使用同一方案由中間化合物127 (850 mg，2.0 mmol，1.0當量)合成。 LC-MS (ES+) m/z：660 (M+H)+ (計算值：659.4)。 中間化合物130及131：
Figure 02_image745
在室溫下向中間化合物128 (600 mg，0.9 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (2M，10 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，且隨後分離有機層。水層用飽和NaHCO3鹼化至pH=8，且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相層析(管柱，C18矽膠；移動相，CH3CN+0.05% TFA，在10分鐘內20%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm)純化，得到呈無色油狀之中間化合物130 (200 mg，40%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：546 (M+H)+ (計算值：545.3)。 黃色油狀中間化合物131 (500 mg，43%產率)已使用同一方案由中間化合物129 (1.4 g，2.1 mmol，1.0當量)合成。 LC-MS (ES+) m/z：546 (M+H)+ (計算值：545.3)。 中間化合物132及133：
Figure 02_image747
在室溫下向中間化合物130 (160 mg，0.3 mmol，1.0當量)及三苯膦(231 mg，0.9 mmol，3.0當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加ADDP (222 mg，0.9 mmol，3.0當量)。在室溫下在N2下攪拌所得混合物1小時，且隨後用飽和NH4Cl (10 mL)淬滅。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取，合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相層析(管柱，C18矽膠；移動相，CH3CN+0.05% TFA，在10分鐘內30%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm)純化，得到呈淺黃色油狀之中間化合物132 (56 mg，36%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：528 (M+H)+ (計算值：527.3)。 淺黃色油狀中間化合物133 (300 mg，62%產率)已使用同一方案由中間化合物131 (500 mg，0.9 mmol，1.0當量)合成。 LC-MS (ES+) m/z：528 (M+H)+ (計算值：527.3)。 中間化合物134及135：
Figure 02_image749
在室溫下在H2 (3 atm)下攪拌中間化合物132 (46 mg，0.09 mmol，1.0當量)及Pd/C (20 mg)於MeOH (5 mL)中之混合物2小時。隨後過濾所得混合物；用MeOH (5 mL)洗滌固體且在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀之中間化合物134 (27 mg，73%產率) LC-MS (ES+) m/z：425 (M+H)+ (計算值：424.3)。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.27-3.99 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 4H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.75-2.46 (m, 11H), 1.97-1.88 (m, 10H)。 淺黃色油狀中間化合物135 (200 mg，74%產率)已使用同一方案由中間化合物133 (300 mg，0.57 mmol，1.0當量)合成。 LC-MS (ES+) m/z：425 (M+H)+ (計算值：424.3)。 中間化合物136：
Figure 02_image751
在室溫下攪拌化合物38 (300 mg，0.69 mmol，1.0當量)及SOCl2 (409 mg，3.4 mmol，5.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液3小時。隨後在減壓下濃縮所得混合物，且殘餘物藉由製備型HPLC ( (管柱：C18-I，20-40μm；移動相A：水: 0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：在7分鐘內10% B至60% B，55% B；偵測器254及220 nm)純化，得到呈無色油狀之中間化合物136 (230 mg，74%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：455 (M+H)+ (計算值：454.2)。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.20-40.9 (m, 3H), 3.94-3.84 (m, 7H), 3.74-3.13 (m, 11H), 2.32-1.98 (m, 10H)。 中間化合物137：
Figure 02_image753
在0℃，在氮氣下，向化合物38 (100 mg，0.23 mmol，1.0當量)及TEA (35 mg，0.34 mmol，1.5當量)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MsCl (32 mg，0.28 mmol，1.2當量)。所得混合物在室溫下攪拌1小時，且隨後用DCM (5 mL)稀釋，且用水(3×2 mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。粗中間物137 (110 mg，93%產率)未經純化即使用。 LC-MS (ES+) m/z：515 (M+H)+ (計算值：514.2)。 實例I.2. 最終化合物之合成 化合物1：
Figure 02_image755
化合物1藉由製備型SFC遵循對掌性SFC方法A條件與化合物5分離。 LCMS (ESI位置離子) m/z：631.5 (M+H)+ (計算值：630.3) SFC：滯留時間=1.392分鐘，ee = 97.46% 1H NMR (400MHz, MeOD) δ  7.42 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 5.58 (br d, J =5.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 9H), 3.82 (d, J =2.7 Hz, 6H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 3H), 2.66 - 2.51 (m, 4H), 2.10 - 1.76 (m, 10H) 化合物2：
化合物2藉由製備型SFC遵循對掌性SFC方法A條件與化合物5分離。 LCMS (ESI位置離子) m/z：631.4 (M+H)+ (計算值：630.3) SFC：滯留時間=0.576分鐘，ee = 100% 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 3H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 9H), 3.82 (d, J =2.6 Hz, 6H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 4H), 2.75 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.49 (m, 4H), 2.09 - 1.76 (m, 10H) 化合物3：
Figure 02_image757
在20℃下向中間化合物22 (40 mg，61.76 μmol，1當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加EDCI (35.52 mg，185.24 μmol)及DMAP (22.64 mg，185.24 μmol)。在20℃下攪拌所得混合物12小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物3 (11.8 mg，產率30%)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：630.3 (M+H)+ (計算值：629.3) 1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ ppm 7.29 - 7.43 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 4.59 - 4.76 (m, 1H), 4.04 - 4.56 (m, 5H), 3.36 - 4.03 (m, 23H), 1.60 - 2.64 (m, 10H)。 化合物4：
Figure 02_image759
向中間化合物17 (50 mg，73.02 μmol，1當量)於甲苯(12.5 mL)中之溶液中添加Et3N (44.33 mg，438.14 μmol，60.98 μL，6當量)及2,4,6-三氯苯甲醯氯(89.05 mg，365.11 μmol，57.08 μL，5當量)。在20℃下攪拌混合物1小時。用甲苯(25 mL)稀釋混合物且添加DMAP (103.48 mg，847.06 μmol，11.6當量)於甲苯(12.5 mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型TLC (SiO2，石油醚/EtOAc=1/5，Rf=0.55)純化，得到呈白色固體狀之化合物4 (25 mg，51%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：667.3 (M+H)+ (計算值：666.3) 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ 7.47 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.60 (br s, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 3H), 4.13 (br s, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 9H), 3.84 (d, J =1.0 Hz, 6H), 3.14 - 2.58 (m, 11H), 2.17 - 1.71 (m, 9H) 化合物5：
Figure 02_image761
在20℃下向中間化合物12 (50 mg，77.07 μmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(44.32 mg，231.22 μmol)及二甲胺基吡啶(28.25 mg，231.22 μmol)。在25℃下攪拌反應混合物6小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物1 (6.2 mg，產率12%)。LCMS (ESI位置離子) m/z：631.3 (M+H)+ (計算值：631.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) 1.76-2.13 (m, 11H), 2.53-2.67 (m, 4H), 2.67-3.02 (m, 7H), 3.82 (d, J=2.69 Hz, 6H), 3.84-3.90 (m, 9H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 2H), 5.59 (br s, 1H), 7.33 (s, 3H), 7.44 (s, 1H) 化合物6：
化合物6藉由製備型SFC遵循對掌性SFC方法A條件與化合物4分離。 LCMS (ESI位置離子) m/z：667.3 (M+H)+ (計算值：666.3) SFC：滯留時間=1.727分鐘，ee = 98.95% 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.56 (br d, J =5.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 3H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 9H), 3.82 (d, J =1.2 Hz, 6H), 3.24 (br t, J =13.9 Hz, 2H), 3.10 - 2.87 (m, 6H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 3H), 2.09 - 1.75 (m, 8H) 化合物8：
Figure 02_image763
向中間化合物26 (380 mg，586.64 μmol，1當量)於DCM (120 mL)中之溶液中添加EDCI (337.38 mg，1.76 mmol，3當量)及DMAP (286.68 mg，2.35 mmol，4當量)。在25℃下攪拌反應物12小時。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物用H2O (60 mL)稀釋且隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗產物溶解於DMF (5 mL)中，且隨後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm× 10μm；移動相：[水(0.225%FA) -ACN]；B%：8%-38%，10分鐘)純化，得到呈白色固體狀之化合物8 (150 mg，41%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：630.3 (M+H)+ (計算值：629.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.34 (s, 2H), 7.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.52 (br d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 9H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.89 - 2.54 (m, 11H), 2.01 - 1.73 (m, 10H) 化合物9：
Figure 02_image765
化合物9藉由製備型SFC遵循對掌性SFC方法B條件與化合物8分離。 LCMS (ESI位置離子) m/z：630.6 (M+H)+ (計算值：629.3) SFC：滯留時間=4.099分鐘，ee = 95.48% 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.43 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.81 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 4H), 2.94 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 4H), 2.74 (br t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 9H) 化合物10：
化合物10藉由製備型SFC遵循對掌性SFC方法B條件與化合物8分離。 LCMS (ESI位置離子) m/z：630.6 (M+H)+ (計算值：629.3) SFC：滯留時間=6.989分鐘，ee = 95.48% 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.32 (s, 2H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.48 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 9H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.89 (br t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 2.59 (br t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 5H), 1.87 - 1.72 (m, 5H) 化合物11：
Figure 02_image767
向中間化合物31 (700 mg，1.06 mmol，1當量)於DCM (200 mL)中之溶液中添加EDCI (608.31 mg，3.17 mmol，3當量)及DMAP (516.90 mg，4.23 mmol，4當量)。在25℃下攪拌反應物12小時。直接在真空中濃縮混合物，得到油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18 150×50mm× 10μm；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：37%-67%,分鐘)純化，得到呈白色固體狀之化合物11 (220 mg，32%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：644.6 (M+H)+ (計算值：643.3) 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.32 (s, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 5.54 - 5.46 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.87 (d, J = 9.4 Hz, 9H), 3.84 - 3.79 (m, 6H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 3H), 2.74 - 2.39 (m, 12H), 2.06 - 1.49 (m, 10H) 化合物12：
Figure 02_image769
化合物12藉由製備型SFC遵循對掌性SFC方法A條件與化合物11分離。 LCMS (ESI位置離子) m/z：644.6 (M+H)+ (計算值：643.3) SFC：滯留時間=2.653分鐘，ee = 100% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.32 (s, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 5.59 - 5.43 (m, 1H), 4.33 - 4.11 (m, 2H), 3.87 (d, J = 9.3 Hz, 9H), 3.85 - 3.78 (m, 6H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 3H), 2.78 - 2.41 (m, 12H), 2.07 - 1.49 (m, 10H) 化合物13：
化合物13藉由製備型SFC遵循對掌性SFC方法A條件與化合物11分離。 LCMS (ESI位置離子) m/z：644.6 (M+H)+ (計算值：643.3) SFC：滯留時間=3.358分鐘，ee = 99.12% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.32 (s, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 5.59 - 5.43 (m, 1H), 4.33 - 4.11 (m, 2H), 3.87 (d, J = 9.3 Hz, 9H), 3.85 - 3.78 (m, 6H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 3H), 2.78 - 2.41 (m, 12H), 2.07 - 1.49 (m, 10H) 化合物14：
Figure 02_image771
向中間化合物42 (6 mg，14.30 μmol，1當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加3,4,5-三甲氧基苯甲醯氯(16.49 mg，71.50 μmol，5當量)及Et3N (10.13 mg，100.11 μmol，13.93 μL，7當量)。在25℃下，在N2下，攪拌混合物12小時。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Atlantis T3 150×30mm×5μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：10%-40%，10分鐘)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物14 (2.2 mg，25%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：614.4 (M+H)+ (計算值：613.3) 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 5.34 - 5.20 (m, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 3H), 3.86 - 3.82 (m, 6H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 5H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 6H), 2.59 - 2.41 (m, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 7H), 1.78 - 1.54 (m, 4H) 化合物15及化合物16：
Figure 02_image773
在30℃下攪拌中間化合物52 (120 mg，175.79 μmol，1當量，HCl)、EDCI (101.10 mg，527.37 μmol，3當量)及DMAP (85.90 mg，703.16 μmol，4當量)於DCM (10 mL)中之混合物1小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用二氯甲烷(2×10 mL)萃取，乾燥合併之有機相且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：50%-80%，9分鐘)純化，隨後藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm,10μm)；移動相：[0.1%NH3H2O MEOH]；B%：45%-45%，6.1分鐘；45分鐘分鐘)對掌性分離，得到呈無色油狀之化合物15 (21.7 mg，19%產率)及化合物16 (16 mg，15%產率)。 化合物15： LCMS (ESI位置離子) m/z：628.2 (M+H)+ (計算值：627.3) SFC：滯留時間=1.106分鐘，ee = 100% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.17 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.28 (s, 2 H) 5.33 - 5.44 (m, 1 H) 4.52 - 4.68 (m, 2 H) 4.30 (br s, 1 H) 4.10 - 4.26 (m, 1 H) 3.86 (s, 6 H) 3.82 (s, 3 H) 3.67 - 3.73 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 2.94 (br s, 2 H) 2.91 (br d,J =5.25 Hz, 5 H) 2.69 (br d,J =4.50 Hz, 1 H) 2.62 (br dd,J =10.76, 5.25 Hz, 1 H) 2.47 (br d,J =6.63 Hz, 2 H) 2.16 (dt,J =13.98, 6.96 Hz, 1 H) 1.92 (br s, 3 H) 1.78 - 1.86 (m, 3 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 1.53 - 1.63 (m, 1 H) 化合物16： LCMS (ESI位置離子) m/z：628.2 (M+H)+ (計算值：627.3) SFC：滯留時間=1.796分鐘，ee = 98.75% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.12 (d,J =5.38 Hz, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 7.27 (s, 2 H) 5.26 - 5.37 (m, 1 H) 4.52 - 4.68 (m, 2 H) 3.86 (s, 6 H) 3.82 (s, 3 H) 3.64 - 3.73 (m, 1 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 6 H) 2.59 (br t,J =5.19 Hz, 2 H) 2.48 - 2.55 (m, 2 H) 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 2.09 - 2.23 (m, 1 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 4 H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 1.53 - 1.62 (m, 1 H) 化合物17及化合物18：
Figure 02_image775
向中間化合物62 (200 mg，339.74 μmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DMAP (207.53 mg，1.70 mmol，5當量)及EDCI (195.39 mg，1.02 mmol，3當量)。在20℃下攪拌混合物12小時。反應混合物用水(150 mL)稀釋且用DCM (60 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(60 mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×40mm× 15μm；移動相：[水(0.225%FA)- ACN]；B%：13%-43%，10分鐘)純化，得到呈灰白色固體狀之外消旋化合物(100 mg，52%產率)。 化合物17： 化合物17藉由製備型SFC遵循如下條件與外消旋化合物分離：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH3H2O MEOH]；B%：40%-40%，5.5分鐘；40分鐘 LCMS (ESI位置離子) m/z：571.2 (M+H)+ (計算值：570.3) SFC：滯留時間= 1.914分鐘，ee = 100% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 3H), 4.07 (br s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 9H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 4H), 2.77 (br d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.69 - 2.52 (m, 4H), 2.06 (br d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 8H) 化合物18： 化合物18藉由製備型SFC遵循如下條件與外消旋化合物分離：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH3H2O MEOH]；B%：40%-40%，5.5分鐘；40分鐘 LCMS (ESI位置離子) m/z：571.2 (M+H)+ (計算值：570.3) SFC：滯留時間= 2.281分鐘，ee = 95.5% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 5.59 - 5.40 (m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 3H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 9H), 3.05 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 8H) 化合物19及化合物20：
Figure 02_image777
在30℃下攪拌中間化合物71 (70 mg，131.07 μmol，1當量，HCl)、DMAP (64.05 mg，524.26 μmol，4當量)及EDCI (75.38 mg，393.20 μmol，3當量)於DCM (50 mL)中之混合物12小時。用水(20 mL)洗滌反應混合物，乾燥有機相且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：38%-68%，8分鐘)純化，得到呈黃色固體狀之外消旋化合物。外消旋化合物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH3H2O MeOH]；B%：50%-50%,5.3；15分鐘)分離，得到呈無色油狀之化合物19 (4.3 mg，7%產率)及呈無色油狀之化合物20 (5.8 mg，9%產率)。 化合物19： LCMS (ESI位置離子) m/z：480.3 (M+H)+ (計算值：479.3) SFC：滯留時間= 1.221分鐘，ee = 100% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.98 - 8.03 (m, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.35 (d,J = 1.63 Hz, 1 H) 7.11 (dt,J = 7.75, 1.94 Hz, 1 H) 5.41 (quin,J = 5.94 Hz, 1 H) 4.13 - 4.26 (m, 2 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 2.71 - 2.83 (m, 7 H) 2.57 - 2.68 (m, 4 H) 1.86 - 2.04 (m, 6 H) 1.80 (dt,J = 11.69, 5.78 Hz, 2 H) 1.69 - 1.76 (m, 2 H) 化合物20： LCMS (ESI位置離子) m/z：480.3 (M+H)+ (計算值：479.3) SFC：滯留時間= 1.684分鐘，ee = 99% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.01 (d,J = 7.13 Hz, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.11 (dt,J = 7.75, 1.88 Hz, 1 H) 5.41 (br t,J = 5.88 Hz, 1 H) 4.12 - 4.26 (m, 2 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 2.72 - 2.83 (m, 7 H) 2.58 - 2.68 (m, 4 H) 1.87 - 2.04 (m, 6 H) 1.78 - 1.85 (m, 2 H) 1.69 - 1.76 (m, 2 H) 化合物21：
Figure 02_image779
在30℃下攪拌中間化合物80 (50 mg，76.04 μmol，1當量)、DMAP (37.16 mg，304.15 μmol，4當量)及EDCI (43.73 mg，228.11 μmol，3當量)於DCM (50 mL)中之懸浮液12小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用DCM/MeOH (10/1，20 mL)溶解且用H2O (30 mL)洗滌。用DCM/MeOH (10/1，2×20 mL)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：26%-56%，10分鐘)純化，得到呈白色固體狀之化合物21 (1.5 mg，2%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：639.2 (M+H)+ (計算值：638.2) 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.60 - 8.49 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.83 - 3.82 (m, 3H), 3.23 (br s, 4H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 4H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 6H)。 化合物22及化合物23：
Figure 02_image781
化合物21之對映異構體藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm,5μm)；移動相：[0.1%NH3H2O ETOH]；B%：35%-35%,3.6；40分鐘)分離，得到呈淺黃色固體狀之化合物22 (11.4 mg，4%產率)及呈淺黃色固體狀之化合物23 (11.1 mg，4%產率)。 化合物22： LCMS (ESI位置離子) m/z：639.2 (M+H)+ (計算值：638.2) SFC：滯留時間= 1.507分鐘，ee = 86.7% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.13 (dt, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.25 - 3.08 (m, 4H), 2.95 (br t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 9H)。 化合物23： LCMS (ESI位置離子) m/z：639.2 (M+H)+ (計算值：638.2) SFC：滯留時間= 2.089分鐘，ee = 96.2% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 3H), 2.06 - 1.85 (m, 8H), 1.84 - 1.76 (m, 3H)。 化合物24、27、29、30、110、111及化合物41至化合物106：
Figure 02_image783
概述於下表中之化合物24、27、29、30、110、111、化合物41至化合物54至化合物106已遵循以下通用程序合成： 向化合物38 (30 mg，0.068 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMAP (12.4 mg，0.10 mmol，1.5當量)、EDC.HCl (19.5 mg，0.10 mmol，1.5當量)及所需甲酸(24.1 mg，0.10 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，且隨後用水淬滅且用DCM萃取。在真空下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要化合物。 在化合物41及化合物55之情況下，獲自以上通用程序之經苯甲基保護之化合物已遵循以下通用程序在苯甲基脫除保護基之後分離： 向苯甲醚(20 mg，0.03 mmol，1.0當量)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加Pd/C (2 mg)。在室溫下在1 atm H2下攪拌反應混合物30分鐘。在反應完成之後，過濾混合物以移除催化劑，且在真空下濃縮所得溶液。隨後藉由製備型HPLC純化粗產物，得到所要化合物。 彙總表：
化合物 甲酸 LCMS (ES+) m/z 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ ppm
化合物41 4-羥基苯甲酸 557.3 (M+H)+，(計算值556.3)   
化合物29 4-氟苯甲酸 559.3 (M+H)+，(計算值558.3) 8.31 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 5.42 (br, 1H), 4.32-4.27 (m, 3H), 4.21 (br, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17-3.07(m, 1H), 2.71-2.45 (m, 11H), 1.96-1.85 (m, 10H).
化合物43 4-異丙氧基苯甲酸 599.4 (M+H)+，(計算值598.3) 8.19 (s, 0.4H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.38 (br, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.34-4.20-4.06 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.14-3.02(m, 1H), 2.88-2.50 (m, 11H), 1.91-1.70 (m, 10H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
化合物44 3-(三氟甲基)苯甲酸 609.3 (M+H)+，(計算值608.3)   
化合物45 3-(甲磺醯基)苯甲酸 619.3 (M+H)+，(計算值618.3)   
化合物46 3-苯氧基苯甲酸 633.4 (M+H)+，(計算值632.3) 8.15 (s, 0.3H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.56-7.40 (m, 3H), 7.33-7.17 (m, 4H), 7.08-7.05 (m, 2H), 5.37 (br, 1H), 4.34-4.23 (m, 3H), 4.08 (br, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.54-2.50 (m, 12H), 2.09-1.69 (m, 10H).
化合物47 2-氟苯甲酸 559.3 (M+H)+，(計算值558.3)   
化合物48 4-溴-3-氰基苯甲酸 644.3 (M+H)+，(計算值643.2) 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14-8.11(m, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.32-4.21 (m, 3H), 4.08 (br, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 11H), 1.86-1.68 (m, 10H).
化合物49 3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸 623.3 (M+H)+，(計算值622.3)   
化合物50 2-氟-4-甲氧基苯甲酸 589.3 (M+H)+，(計算值588.3) 8.32 (s, 0.2H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 5.40 (br, 1H), 4.32-4.21 (m, 3H), 4.06 (br, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.71-2.50 (m, 11H), 1.83-1.66 (m, 10H).
化合物51 4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸 655.3 (M+H)+，(計算值654.3)   
化合物52 吡啶甲酸 542.3 (M+H)+，(計算值541.3) 8.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.46 (br, 1H), 4.30-4.21 (m, 3H), 4.06 (br, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.77-2.55 (m, 11H), 1.87-1.68 (m, 10H).
化合物53 菸鹼酸 542.3 (M+H)+，(計算值541.3)   
化合物54 吡𠯤-2-甲酸 543.3 (M+H)+，(計算值542.3)   
化合物55 6-羥基菸鹼酸 558.3 (M+H)+，(計算值557.3)   
化合物56 喹啉-5-甲酸 592.4 (M+H)+，(計算值591.3)   
化合物57 㗁唑-4-甲酸 532.3 (M+H)+，(計算值531.3)   
化合物58 1H-1,2,3-三唑-4-甲酸 532.3 (M+H)+，(計算值531.3) 8.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.44 (br, 1H), 4.64-4.13 (m, 3H), 4.05 (br, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.84-2.50 (m, 11H), 1.84-1.72 (m, 10H).
化合物59 乙酸 479.3 (M+H)+，(計算值478.3) 10.35 (br, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.93 (br, 1H), 4.57-4.09 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.64-2.67 (m, 11H), 2.13-1.77 (m, 13H).
化合物60 環丙烷甲酸 505.3 (M+H)+，(計算值504.3) 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.17 (br, 1H), 4.29-4.13 (m, 3H), 3.98 (br, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.68-2.41 (m, 11H), 1.84-1.66 (m, 10H), 0.88-0.71 (m, 4H).
化合物61 3-甲基丁酸 521.3 (M+H)+，(計算值520.3) 8.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.19 (br, 1H), 4.25-3.91 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.95 (br, 1H), 2.74-2.43 (m, 11H), 2.17-2.15 (m, 2H), 1.98-1.63 (m, 11H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
化合物62 4,4,4-三氟丁酸 561.3 (M+H)+，(計算值560.3) 8.21 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.20 (br, 1H), 4.30-3.89 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.98-2.76 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 15H), 1.90-1.58 (m, 10H).
化合物63 環己烷甲酸 547.4 (M+H)+，(計算值546.3) 8.17 (s, 0.4H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.16 (br, 1H), 4.30-3.95 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (br, 1H), 2.72-2.22 (m, 12H), 1.92-1.52 (m, 15H), 1.34-1.13 (m, 5H).
化合物64 1-甲基哌啶-4-甲酸 562.4 (M+H)+，(計算值561.3)   
化合物65 3,3-二甲基環丁烷-1-甲酸 547.4 (M+H)+，(計算值546.3) 8.22 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.17 (br, 1H), 4.30-3.98 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.79-2.38 (m, 11H), 1.97-1.61 (m, 14H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
化合物66 2-(氧雜環丁-3-基)乙酸 535.3 (M+H)+，(計算值534.3)   
化合物67 (1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸 547.3 (M+H)+，(計算值546.3) 8.28 (s, 0.4H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.16 (br, 1H), 4.29-3.94 (m, 4H), 3.84-3.74 (m, 8H), 3.61-3.50 (m, 3H), 2.94 (br, 1H), 2.72-2.43 (m, 10H), 2.09 (s, 2H), 1.83-1.64 (m, 10H), 1.41-1.39 (m, 1H).
化合物68 5-側氧基吡咯啶-3-甲酸 548.3 (M+H)+，(計算值547.3) 10.59 (br, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.96 (br, 1H), 4.36-4.11 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.18 (m, 15H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.36-1.78 (m, 10H).
化合物69 1-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸 638.3 (M+H)+，(計算值637.3)   
化合物70 4-甲氧基環己烷-1-甲酸 577.4 (M+H)+，(計算值576.3)   
化合物71 2,6-二氟苯甲酸 577.3 (M+H)+，(計算值576.3)   
化合物30 4-(三氟甲氧基)苯甲酸 625.3 (M+H)+，(計算值624.3)   
化合物73 3-氰基苯甲酸 566.3 (M+H)+，(計算值565.3)   
化合物74 2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸 610.4 (M+H)+，(計算值609.3)   
化合物75 3-(二氟甲氧基)苯甲酸 607.3 (M+H)+，(計算值606.3)   
化合物76 3,5-二氯苯甲酸 609.3 (M+H)+，(計算值608.2)   
化合物24 3,4-二氯苯甲酸 609.3 (M+H)+，(計算值608.2)   
化合物78 2,3-二氯苯甲酸 609.3 (M+H)+，(計算值608.2)   
化合物79 2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸 607.3 (M+H)+，(計算值606.3)   
化合物80 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸 627.3 (M+H)+，(計算值626.3)   
化合物81 4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸 627.3 (M+H)+，(計算值626.3)   
化合物82 4-氰基-3-氟苯甲酸 584.3 (M+H)+，(計算值583.3)   
化合物83 4-(三氟甲基)苯甲酸 609.3 (M+H)+，(計算值608.3)   
化合物84 3,5-二氟苯甲酸 577.3 (M+H)+，(計算值576.3)   
化合物85 3,4-二氟苯甲酸 577.3 (M+H)+，(計算值576.3)   
化合物86 3-氰基-4-氟苯甲酸 584.3 (M+H)+，(計算值583.3)   
化合物87 4-氰基苯甲酸 566.3 (M+H)+，(計算值565.3)   
化合物27 3-氯-4-氟苯甲酸 593.3 (M+H)+，(計算值592.2) 10.41 (br, 1H), 8.14-7.99 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.20 (br, 1H), 4.59-4.52 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66-2.97 (m, 12H), 2.34-1.76 (m, 10H).
化合物89 1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸 595.3 (M+H)+，(計算值594.3)   
化合物90 4-(㗁唑-5-基)苯甲酸 608.3 (M+H)+，(計算值607.3)   
化合物91 4,5-二氯-2-氟苯甲酸 627.3 (M+H)+，(計算值626.2)   
化合物92 3,4,5-三乙氧基苯甲酸 673.4 (M+H)+，(計算值672.4)   
化合物93 3-甲氧基丙酸 523.3 (M+H)+，(計算值522.3)   
化合物94 3-(1H-吡唑-1-基)丙酸 559.4 (M+H)+，(計算值558.3)   
化合物95 3-氰基丙酸 518.3 (M+H)+，(計算值517.3)   
化合物96 4-氰基丁酸 532.3 (M+H)+，(計算值531.3)   
化合物97 4-乙醯胺基丁酸 564.4 (M+H)+，(計算值563.3) 10.54 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.94 (br, 1H), 4.39-4.11 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.69-3.00 (m, 14H), 2.35-1.24 (m, 17H).
化合物98 3-(1H-四唑-1-基)丙酸 561.3 (M+H)+，(計算值560.3)   
化合物99 4-(二甲胺基)-4-側氧基丁酸 564.4 (M+H)+，(計算值563.3) 10.42 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.96 (br, 1H), 4.35-4.12 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.60-3.28 (m, 11H), 2.95 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.56-2.34 (m, 5H), 2.14-1.77 (m, 10H).
化合物100 3-乙醯胺基丙酸 550.4 (M+H)+，(計算值549.3)   
化合物101 4-(甲基胺基)-4-側氧基丁酸 550.4 (M+H)+，(計算值549.3)   
化合物102 3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸 560.3 (M+H)+，(計算值559.3) 10.51 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.95 (br, 1H), 4.44-4.01 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.60-3.09 (m, 9H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.13-1.63 (m, 11H).
化合物103 4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸 606.4 (M+H)+，(計算值605.3)   
化合物104 3-(4-氟苯氧基)丙酸 603.3 (M+H)+，(計算值602.3)   
化合物105 4,4-二氟環己烷-1-甲酸 583.3 (M+H)+，(計算值582.3) 10.42 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.03 (br, 1H), 4.67-3.97 (m, 11H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61-3.51 (m, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.15-2.60 (m, 19H).
化合物106 4-(三氟甲基)環己烷-1-甲酸 615.3 (M+H)+，(計算值614.3)   
化合物110 3-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)丙酸 590.4 (M+H)+，(計算值589.3)   
化合物111 3-甲氧基環己烷-1-甲酸 577.3 (M+H)+，(計算值576.3)   
化合物25及化合物26：
Figure 02_image785
在30℃下攪拌中間化合物56 (220 mg，322.28 μmol，1當量，HCl)、EDCI (185.34 mg，966.84 μmol，3當量)及DMAP (157.49 mg，1.29 mmol，4當量)於DCM (100 mL)中之混合物3小時。將反應混合物傾入水(100 mL)中且用DCM (100 mL)萃取，合併之有機相經乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：47%-77%，9分鐘)純化。對映異構體藉由SFC (管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1 (250mm×50mm,10μm)；移動相：[0.1%NH3H2O MeOH]；B%：50%-50%，6分鐘；75分鐘分鐘)分離，得到呈白色固體狀之化合物25 (10.6 mg，5%產率)及呈白色固體狀之化合物26 (15.3 mg，7%產率)。 化合物25： LCMS (ESI位置離子) m/z：628.3 (M+H)+ (計算值：627.3) SFC：滯留時間= 0.855分鐘，ee = 98.6% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.46 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.28 (d,J = 0.75 Hz, 2 H) 4.96 (quin,J = 5.47 Hz, 1 H) 4.60 (br t,J = 5.32 Hz, 2 H) 3.86 (d,J = 0.88 Hz, 6 H) 3.82 (d,J = 1.00 Hz, 3 H) 3.59 (br t,J = 5.13 Hz, 2 H) 2.71 - 2.80 (m, 6 H) 2.64 (br d,J = 4.13 Hz, 2 H) 2.46 (br d,J = 5.50 Hz, 2 H) 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 2.00 - 2.07 (m, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 1 H) 1.72 - 1.85 (m, 6 H) 1.40 (br d,J = 7.25 Hz, 2 H) 化合物26： LCMS (ESI位置離子) m/z：628.3 (M+H)+ (計算值：627.3) SFC：滯留時間= 1.158分鐘，ee = 97.9% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.46 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.47 (d,J = 0.88 Hz, 1 H) 7.28 (s, 2 H) 4.96 (t,J = 5.88 Hz, 1 H) 4.60 (t,J = 5.57 Hz, 2 H) 3.86 (s, 6 H) 3.82 (s, 3 H) 3.59 (t,J = 5.38 Hz, 2 H) 2.71 - 2.79 (m, 6 H) 2.64 (br d,J = 4.13 Hz, 2 H) 2.46 (br d,J = 5.38 Hz, 2 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 1.81 - 1.87 (m, 2 H) 1.76 - 1.80 (m, 4 H) 1.36 - 1.44 (m, 2 H) 化合物121及化合物28：
Figure 02_image787
在25℃下向中間化合物99 (10.28 mg，15.45 μmol，1當量)於DCM (8 mL)中之溶液中添加EDCI (8.89 mg，46.36 μmol，3當量)及DMAP (7.55 mg，61.81 μmol，4當量) )。隨後在25℃下攪拌反應混合物4小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm× 10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：2%-32%，10分鐘)純化，得到呈灰白色固體狀之外消旋化合物(10 mg)。外消旋化合物之對映異構體藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH3H2O IPA]；B%：45%-45%，7分鐘；45分鐘分鐘)分離，得到呈灰白色固體狀之化合物121 (1.98 mg，20%產率)及呈灰白色固體狀之化合物28 (2.02 mg，20%產率)。 化合物121： LCMS (ESI位置離子) m/z：647.3 (M+H)+ (計算值：646.3) SFC：滯留時間= 0.629分鐘，ee = 100% 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.50 (br s, 1H), 4.45 - 4.15 (m, 2H), 4.00 - 3.71 (m, 9H), 3.58 (br s, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.10 - 2.44 (m, 12H), 2.05 - 1.69 (m, 10H) 化合物28： LCMS (ESI位置離子) m/z：647.3 (M+H)+ (計算值：646.3) SFC：滯留時間= 1.208分鐘，ee = 95% 1H NMR  (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.49 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.39 (br d, J = 3.8Hz, 1H), 4.24 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 9H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.49 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.78 (br s, 6H), 2.71 - 2.51 (m, 6H), 1.99 - 1.74 (m, 10H) 化合物31：
Figure 02_image789
在室溫下攪拌化合物38 (120 mg，0.28 mmol，1.0當量)、DMAP (50.4 mg，0.41 mmol，1.5當量)、EDC.HCl (64.0 mg，0.41 mmol，1.5當量)及苯甲酸(50.4 mg，0.41 mmol，1.5當量)於DCM (3 mL)中之混合物16小時。用H2O (2 mL)淬滅反應物。有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Atlantis Prep T3 OBD管柱，19×150mm 5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：在7分鐘內15% B至35% B，35% B；波長：220 nm))純化，得到呈白色固體狀之化合物31 (HCOOH鹽，63 mg，42%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：541 (M+H)+ (計算值：540.3) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.43 (br, 1H), 4.32-4.25 (m, 3H), 4.19-4.30 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.96 (br, 1H), 2.73-2.51 (m, 11H), 1.86-1.74 (m, 10H)。 化合物32及化合物33：
Figure 02_image791
化合物31 (50 mg)之對映異構體藉由對掌性HPLC用以下條件分離(管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25 cm，5 μm；移動相，A：Hex(0.1% 2M NH3-MeOH)--HPLC；B：EtOH--HPLC；流動速率：5 mL/min；梯度：在18分鐘內50% B至50% B；偵測：220/254 nm；RT1(分鐘)：10；RT2(分鐘)：13.)。對掌性分離產生呈白色固體狀之化合物32 (20 mg，40%產率)及呈白色固體狀之化合物33 (17 mg，34%產率)。 化合物32： LC-MS (ES+) m/z：541 (M+H)+ (計算值：540.3) 對掌性HPLC：滯留時間= 2.67分鐘，ee = 99.8% 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98-7.95 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.43 (br, 1H), 4.32-4.25 (m, 3H), 4.19-4.30 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.96 (br, 1H), 2.73-2.51 (m, 11H), 1.86-1.74 (m, 10H)。 化合物33： LC-MS (ES+) m/z：541 (M+H)+ (計算值：540.3) 對掌性HPLC：滯留時間= 3.63分鐘，ee = 99.8% 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98-7.95 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.43 (br, 1H), 4.32-4.25 (m, 3H), 4.19-4.30 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.96 (br, 1H), 2.73-2.51 (m, 11H), 1.86-1.74 (m, 10H)。 化合物34：
Figure 02_image793
在室溫下攪拌中間化合物122 (40 mg，0.10 mmol，1.0當量)、DMAP (17.4 mg，0.14 mmol，1.5當量)、EDC.HCl (27 mg，0.14 mmol，1.5當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(30 mg，0.14 mmol，1.5當量)於DCM (1 mL)中之混合物12小時。隨後用H2O (1 mL)淬滅反應物且用DCM (2×5 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Atlantis Prep T3 OBD管柱，19×150mm 5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：在7分鐘內15% B至35% B，35% B；波長：220 nm)純化，得到呈白色固體狀之化合物34 (HCOOH鹽，14 mg，22%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：616 (M+H)+ (計算值：615.3) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33(br, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 5.32 (br, 1H), 4.32-3.98 (m, 4H), 3.83 (s, 9H),3.73 (s, 6H),  2.83-2.77 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.03-1.79 (m, 8H), 1.75-1.23 (m, 9H)。 化合物35：
Figure 02_image795
在室溫下攪拌中間化合物134 (27 mg，0.06 mmol，1.0當量)、苯甲酸(11.7 mg，0.1 mmol，1.5當量)、EDC.HCl (24.4 mg，0.13 mmol，2.0當量)及DMAP (19.42 mg，0.16 mmol，2.50當量)於DCM (2 mL)中之混合物2小時。反應物隨後用NH4Cl飽和溶液(2 mL)淬滅，用DCM (3×5 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：SunFire Prep C18 OBD 5μm，19×150 mm，移動相：CH3CN/0.05% HCOOH，在7分鐘內5%至25%；偵測器UV254 nm)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物35 (7 mg，18%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：529 (M+H)+ (計算值：528.3) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.18 (br, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.18-4.16 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.68-2.36 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.86-1.64 (m, 8H)。 化合物36：
Figure 02_image797
在室溫下攪拌中間化合物135 (100 mg，0.24 mmol，1.0當量)、苯甲酸(585 mg，0.47 mmol，2.0當量)、EDC.HCl (68 mg，0.35 mmol，1.5當量)及DMAP (58 mg，0.47 mmol，2.0當量)於DCM (5 mL)中之混合物2小時。隨後用NH4Cl飽和溶液(5 mL)淬滅反應物，用DCM (3×5 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：SunFire Prep C18 OBD 5μm，19×150 mm，移動相：MeCN/0.1% NH3.H2O，在8分鐘內7%至30%；偵測器UV 254 nm)，且隨後藉由製備型對掌性HPLC (管柱：XA-YMC Cellulose-SC，4.6×100 mm，3 μm；移動相A：正己烷:DCM=(3:1)/IPA(0.1%DEA)=90/10；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5μl)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物36 (40 mg，32%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：529 (M+H)+ (計算值：528.3) 對掌性HPLC (管柱：YMC Cellulose-SC，100×4.6 mm，3 μm 119IA70110，移動相，A：正己烷/DCM=3/1；B：異丙醇(0.1% DEA)；流動速率：1 mL/min；泵B之濃度：10%；偵測：254 nm；RT(分鐘)：3.27；ee：99.8%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96-7.93 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.17 (br, 1H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.73-2.30 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.83-1.66 (m, 8H)。 化合物37：
Figure 02_image799
在氮氣下攪拌DTAD (0.74 g，3.0 mmol，1.5當量)及正丁基膦(0.60 g，3.0 mmol，1.5當量)於無水THF (20 mL)中之溶液15分鐘，之後添加中間化合物111 (1.1 g，2.0 mmol，1.0當量)於THF (13 mL)中之溶液。在40℃下攪拌混合物30分鐘，且隨後藉由添加H2O (50 mL)淬滅。用EtOAc (2×15 mL)萃取所得溶液。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱(C18-I，20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=30%至100%：7分鐘；100%：3分鐘)；偵測器(254及220 nm))純化，得到呈灰白色固體狀之化合物37 (0.48 g，45%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：540 (M+H)+ (計算值：539.3)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 3H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 11H), 1.97-1.71 (m, 10H)。 化合物38：
Figure 02_image801
在室溫下在H2 (1 atm)下攪拌化合物37 (300 mg，0.56 mmol，1.0當量)及Pd/C (30 mg)於MeOH (5 mL)中之懸浮液2小時。隨後過濾所得混合物；且用MeOH (15 mL)洗滌固體殘餘物。在減壓下濃縮濾液，且殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Atlantis Prep T3 OBD管柱，19×150mm 5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：在7分鐘內15% B至35% B，35% B；波長：220 nm))純化，得到呈灰白色固體狀之化合物38 (HCOOH鹽，166 mg，62%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：437 (M+H)+ (計算值：436.2) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.27-3.99 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 4H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.75-2.46 (m, 11H), 1.97-1.88 (m, 10H)。 化合物39：
Figure 02_image803
在室溫下在H2 (1 atm)下攪拌化合物119 (100 mg，0.19 mmol，1.0當量)及Pd/C (10 mg)於MeOH (4 mL)中之溶液2小時。過濾所得混合物；用MeOH (10 mL)洗滌固體且在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Atlantis Prep T3 OBD管柱，19×150mm 5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：在7分鐘內15% B至35% B，35% B；波長：220 nm)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物39 (HCOOH鹽，55 mg，62%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：437 (M+H)+ (計算值：436.3)。 對掌性HPLC：滯留時間= 3.29分鐘，ee = 100% 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.27-3.99 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 4H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.75-2.46 (m, 11H), 1.97-1.88 (m, 10H)。 化合物40：
Figure 02_image805
呈灰白色固體狀之化合物40 (HCOOH鹽，55 mg，62%產率)已遵循對化合物39所述之程序由化合物120獲得。 LC-MS (ES+) m/z：437 (M+H)+ (計算值：436.3)。 對掌性HPLC：滯留時間= 3.89分鐘，ee = 99% 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.27-3.99 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 4H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.75-2.46 (m, 11H), 1.97-1.88 (m, 10H)。 化合物107及化合物118：
Figure 02_image807
向5-苯基-1H-四唑(28 mg，0.19 mmol，1.5當量)於DMF (1.3 mL)中之溶液中添加K2CO3 (35 mg，0.25 mmol，2.0當量)且在50℃下攪拌反應混合物1小時。將混合物冷卻至室溫且添加中間化合物137 (65 mg，0.13 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時，且隨後過濾且濾液藉由製備型HPLC (管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：18 mL/min；梯度：在7分鐘內15% B至40% B，40% B；波長：220 nm)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物108 (TFA鹽，8.1 mg，11%產率)及呈灰白色固體狀之化合物118 (TFA鹽，3.3 mg，5%產率)。 化合物108： LC-MS (ES+) m/z：565 (M+H)+ (計算值：564.3)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (br, 1H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.37 (br, 1H), 4.38-4.09 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.56 (m, 6H), 3.01 (br, 2H), 2.77 (br, 1H), 2.30-1.89 (m, 11H), 1.51 (br, 1H)。 化合物118： LC-MS (ES+) m/z：565 (M+H)+ (計算值：564.3)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 (br, 1H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.84-4.75 (m, 2H), 4.27-4.11 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.07 (m, 6H), 2.91-2.67 (m, 3H), 2.40(br, 1H), 2.32 (br, 1H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.84-1.56 (m, 6H)。 化合物108：
Figure 02_image809
在50℃下攪拌中間化合物136 (70 mg，0.15 mmol，1.0當量)、K2CO3 (42.5 mg，0.31 mmol，2.0當量)及4-苯基-1H-1,2,3-三唑(33.5 mg，0.23 mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之混合物16小時。反應物隨後用水(8 mL)淬滅，且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(8 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：65 mL/min；梯度：在12分鐘內10% B至45% B，45% B；波長：220 nm)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物108 15 mg (TFA鹽，15 mg，17%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：564 (M+H)+ (計算值：563.3)。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (br, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.48-7.21 (m, 5H), 4.69-4.54 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.63-2.87 (m, 10H), 2.21-1.45 (m, 11H)。 化合物110：
Figure 02_image811
在室溫下添加溶解於DCM (0.4 mL)、DIEA (12.45 mg，0.096 mmol，2.0當量)、DCC (19.91 mg，0.096 mmol，2.0當量)及苯甲酸(7.06 mg，0.058 mmol，1.2當量)中的化合物117 (21 mg，0.048 mmol，1.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。反應溶液用H2O (1 mL)稀釋且用DCM (2×5 mL)萃取，有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5μm 10nm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：在7分鐘內15% B至40% B，40% B；波長：220 nm；RT：6.9分鐘)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物110 (10 mg，32% 產率。 LC-MS (ES+) m/z：540.4 (M+H)+，(計算值539.3)。 1H-NMR (300 MHz, MeOH -d4) δ ppm1.96-2.35 (m, 10H), 3.32-3.70 (m, 14H), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.30-4.35(m, 2H), 5.30-5.36 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.45 (s, 1H),7.49-7.53 (m, 2H), 7.63-7.68 (s, 1H), 8.05-8.08 (s, 2H)。 化合物114：
Figure 02_image813
在室溫下在氮氣氛圍下，向中間化合物114 (3.6 g，6.5 mmol，1.0當量)及ADDP (3.24 g，12.9 mmol，2.0當量)於THF (100 mL)中之攪拌混合物中逐份添加正丁基膦(2.62 g，12.9 mmol，2.0當量)。所得混合物在40℃下再攪拌2小時，且隨後使其冷卻至室溫。在室溫下用NH4Cl飽和水溶液(100 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18-I，20-40 μm；移動相：MeOH/H2O=30%至100%，7分鐘；100%，3分鐘；偵測器254及220 nm)純化，得到呈黃色油狀之化合物114 (1.5 g，43%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：539 (M+H)+ (計算值：538.3)。 1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.50-4.49 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.84-2.54 (m, 12H), 1.96-1.73 (m, 10H)。 化合物115及化合物116：
Figure 02_image815
化合物114 (150 mg)之對映異構體藉由SFC用以下條件分離：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，5×25 cm，5 μm；移動相A：HEX:DCM=1:1(0.1% DEA)-HPLC，移動相B：IPA (0.2% DEA)；流動速率：100 mL/min；梯度：在11分鐘內50% B至50% B；波長：220 nm；RT1(分鐘)：10.0；樣品溶劑：IPA:DCM=1:1；注入體積：5 mL；運行數：25)，得到化合物115 (50 mg，34%產率)及化合物116 (43 mg，28%產率)。 化合物115： LC-MS (ES+) m/z：539 (M+H)+ (計算值：538.3) 1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.50-4.49 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.84-2.54 (m, 12H), 1.96-1.73 (m, 10H)。 化合物116： LC-MS (ES+) m/z：539 (M+H)+ (計算值：538.3) 1H-NMR (300 MHz, MeO-d4) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.50-4.49 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.84-2.54 (m, 12H), 1.96-1.73 (m, 10H)。 化合物117：
Figure 02_image817
在H2氛圍下在室溫下攪拌化合物114 (100 mg，0.19 mmol，1.0當量)及氫氧化鈀/碳(20 mg)於MeOH (5 mL)中之混合物2小時。過濾所得懸浮液，在減壓下濃縮濾液，且粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC (管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5μm 10nm；移動相A：水(0.1%TFA)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：在7.2分鐘內15% B至38% B，40% B；波長：220 nm；RT：5.3分鐘)純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物117 (TFA鹽，49 mg，50%產率)。 LC-MS (ES+) m/z：436 (M+H)+，(計算值435.3) 1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.39 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.91 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.30 (m, 14H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.12-1.69 (m, 8H)。 化合物119：
Figure 02_image819
化合物119藉由製備型SFC遵循對掌性SFC方法A條件與化合物4分離。 LCMS (ESI位置離子) m/z：667.3 (M+H)+ (計算值：666.3) SFC：滯留時間=1.649分鐘，ee = 100% 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.56 (br d, J =4.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 3H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 9H), 3.82 (d, J =1.2 Hz, 6H), 3.24 (br t, J =13.9 Hz, 2H), 3.09 - 2.87 (m, 6H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 3H), 2.09 - 1.74 (m, 8H) 化合物120：
Figure 02_image821
向中間化合物89 (30 mg，45.03 μmol，1當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DMAP (22.00 mg，180.12 μmol，4當量)及EDCI (25.90 mg，135.09 μmol，3當量)。在30℃下攪拌反應混合物4小時。向反應混合物中添加MeOH (3 mL)及H2O (50 mL)。用DCM/MeOH (10/1，2×30 mL)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：12%-42%，10分鐘)純化，得到呈白色固體狀之化合物120 (1.7 mg，5%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：648.3 (M+H)+ (計算值：647.3) 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.60 - 8.48 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 9H)。 化合物122：
Figure 02_image823
在25℃下向中間化合物103 (25 mg，35.66 μmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加EDCI (20.51 mg，106.98 μmol，3當量)及DMAP (17.43 mg，142.64 μmol，4當量)。隨後在25℃下攪拌反應混合物4小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm× 10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：16%-46%，10分鐘)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物122 (22 mg，90%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：682.3 (M+H)+ (計算值：681.2) 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 5.44 (br d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.28 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 9H), 3.71 - 3.45 (m, 2H), 3.10 - 2.74 (m, 12H), 2.18 - 1.88 (m, 10H) 化合物123：
Figure 02_image825
在25℃下向中間化合物105 (10 mg，15.45 μmol，1當量)於DCM (8 mL)中之溶液中添加EDCI (8.89 mg，46.36 μmol，3當量)及DMAP (7.55 mg，61.81 μmol，4當量) )。在25℃下攪拌反應混合物4小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：15%-4%，5分鐘)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物123 (5.99 mg，62%產率)。 LCMS (ESI位置離子) m/z：629.2 (M+H)+ (計算值：628.3) 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.53(s, 1H) 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.45 (br s, 1H), 4.66 - 4.35 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 9H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.19 - 2.72 (m, 12H), 2.17 - 1.83 (m, 10H) 化合物124及化合物125：
Figure 02_image827
化合物37 (480 mg)之對映異構體藉由對掌性HPLC用以下條件分離(管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25 cm，5 μm；移動相A：CO2，移動相B：MeOH:DCM=1:1；流動速率：80 mL/min；梯度：等度40% B；管柱溫度(35℃)；背壓(巴)：100；波長：220 nm；RT1(分鐘)：2.62；RT2(分鐘)：4.38)，得到呈白色固體狀之化合物119 (130 mg)及呈白色固體狀之化合物120 (120 mg)。 化合物124： LC-MS (ES+) m/z：540 (M+H)+ (計算值：539.3)。 對掌性HPLC：滯留時間= 1.78分鐘，ee = 99.5% 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 3H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 11H), 1.97-1.71 (m, 10H)。 化合物125： LC-MS (ES+) m/z：540 (M+H)+ (計算值：539.3)。 對掌性HPLC：滯留時間= 2.19分鐘，ee = 99.5% 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 3H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 11H), 1.97-1.71 (m, 10H)。 II. 生物學實例 實例II.1.  ENT1活性分析 實例II.1.a 結合分析目的
本發明之分析旨在展示本發明化合物可結合於人類ENT1。分析之原理為本發明化合物與Sahenta-DY647 (一種發射螢光(Ex=630 nm，Em=670 nm)之ENT1抑制劑)之間的競爭。藉由量測分析結束時之螢光，可評估本發明化合物之結合效能。 方法 表現ENT1之JAR細胞購自ATCC® (HTB-144TM)。細胞在37℃及5% CO2下在補充有10% FBS (GIBCO®，編號10270-106)、10 mM Hepes (LONZA®，編號BE17-737E)、1 mM丙酮酸鈉(LONZA®，編號BE13-115E)及2%青黴素/鏈黴素(LONZA®，編號DE17-603E)的RPMI 1640培養基(LONZA®，編號BE12-702F/U1)中培養。 分析當天，分析在以下緩衝液上進行：補充有10 mM Hepes (LONZA®，編號BE17-737E)及0.1% BSA (Miltenyi®，編號130-091-376)的HBSS (LONZA®，編號LO-527F)。 JAR細胞再懸浮於所描述之緩衝液中。在所描述之緩衝液中稀釋本發明化合物及Sahenta-DY647 200×。
總計50 000個細胞在4℃下與本發明化合物一起預培育30分鐘，隨後添加對應IC90之Sahenta-DY647 (100 nM)且在4℃下再培育30分鐘。反應物總體積為在U底96孔盤中(Greiner®，編號650-180)中100 µL (50 µL之細胞，25 µL之本發明化合物及25 µL之Sahenta-DY647)。在相同緩衝液中藉由離心(4分鐘，400 rcf，在4℃下)洗滌盤2次。將細胞再懸浮於70 µL緩衝液中且將50 µL轉移至黑色384 Optiplate (PerkinElmer®，編號6007279)。在Spectramax i3x (Molecular Devices®)上獲取螢光(Ex=630 nm，Em=670 nm)。結果
自此方案獲得之結果概述於表5中。 實例II.1.b 功能分析：尿苷轉運抑制分析目的
此研究之目標為藉由量測ENT1介導轉運來測定平衡核苷轉運體1 (ENT1)抑制劑之效能，其為細胞吸收分析。人類ENT1轉運體可經由轉導穩定表現於馬丁-達比犬腎II (Madin-Darby Canine Kidney II，MDCKII)細胞中。尿苷由ENT1有效轉運且在分析中作為3H-尿苷用作探針。相互作用作為人類ENT1轉運3H-尿苷至穩定表現ENT1吸收轉運體之MDCKII-ENT1-LV細胞中之初始速率的調變進行偵測。 結果 自此方案獲得之結果概述於表6中。 表3：分析參數
轉運體 培育時間(分鐘)及溫度 探針受質 (濃度) 參考抑制劑 (濃度) 信噪比
ENT1 在25℃下1分鐘 尿苷 (1 μM) 地拉齊普 (2 μM) ＞3
實例II.1.c 功能分析：T細胞增殖分析 目的
此研究之目標為藉由在100 μM三磷酸腺苷(ATP)存在下，在基線條件(條件A)下或在已知結合小分子之各種蛋白質存在(條件B)下培育經刺激初級人類T細胞，測定平衡核苷轉運體1 (ENT1)抑制劑恢復增殖的效能。 條件A：X-VIVO15 條件B：X-VIVO15、2%人類血清白蛋白(HSA)及0.1% α-1-酸糖蛋白(AAG) 表4：功能分析之材料
產品 來源 目錄號
RPMI 1640 LONZA BE12-702F/U1
FBS GIBCO 10270-106
X-VIVO15 Lonza BE02-060Q
人類血清白蛋白(HSA) Sigma-Aldrich A1653
α1-酸糖蛋白(AAG) Sigma-Aldrich G9885
Dynabeads CD3/28活化珠粒 Thermo Fisher Scientific 11132D
CFDA，SE Life Technologies C1157
EOS502085_1(雙嘧達莫) Tocris 0691
ATP Sigma Aldrich A6419-1G
方法
將冷凍保存純化人類CD3+ T細胞解凍且用RPMI1640培養基，含有10% hiFBS的超麩醯胺酸洗滌兩次。
將細胞懸浮於含有10% hiFBS之PBS中。細胞藉由添加2 μM PBS溶液用CFSE染色，得到最終1 μM CFSE溶液。在旋轉的同時培育細胞5分鐘。藉由添加具有10% FBS之PBS停止反應且以1500 rpm將細胞離心5分鐘。
細胞以1.6×106個細胞/毫升再懸浮於X-VIVO15培養基或4%人類血清白蛋白及0.2% α-1-酸糖蛋白中。將50 μL細胞懸浮液(8×104個T細胞)添加至無菌圓底96孔盤之孔中。以每兩個細胞一個微珠粒之比率，細胞藉由添加50 μL抗CD3抗CD28塗佈微珠粒懸浮於XVIVO-15培養基或4% HSA及0.2% α-1-酸糖蛋白中而活化。 在X-VIVO15中自10 mM DMSO中之儲備溶液製備ENT1抑制劑之連續稀釋液，且將50 μL添加至孔中。 將ATP粉末稀釋於X-VIVO15中，且將50 μL此化合物添加至孔中以達到100 μM之最終分析濃度。最終體積200 μL。 實驗亦在384孔盤中進行-所有體積均以最終體積50 μL減小4倍(12.5 μL)。 實驗一式兩份地進行。將細胞置於具有5% CO2的37℃含濕氣組織培養培育箱中，96孔盤72小時，384孔盤96小時。72或96小時後，藉由CFSE稀釋經由流式細胞量測術測定增殖。 結果。 結果詳述於下表6中。本發明化合物具有良好ENT1抑制特性。 實例II.2.  ENT1抑制結果 結果
如表5中所報導，於結合分析中測定效能。本發明化合物提供針對ENT1與地拉齊普相比類似的效能。 IC50已根據以下範圍分組：IC50低於0.0001 µM：++++；IC50低於0.001µM ：+++；IC50在0.001與0.02 µM之間：++；IC50在0.02與0.5 µM之間：+，高於0.5µM：- 表5
化合物 結合分析IC50
地拉齊普 ++
化合物1 ++
化合物2 ++
化合物3 -
化合物4 ++
化合物5 ++
化合物6 ++
化合物8 ++
化合物9 -
化合物10 ++
化合物11 ++
化合物12 -
化合物13 ++
化合物14 ++
化合物15 -
化合物16 +
化合物17 -
化合物18 ++
化合物19 -
化合物20 -
化合物21 ++
化合物22 +
化合物23 +
化合物24 +
化合物25 -
化合物26 -
化合物28 ++
化合物29 ++
化合物30 +
化合物31 ++
化合物32 ++
化合物33 -
化合物34 ++
化合物35 ++
化合物36 ++
化合物37 +
化合物38 -
化合物39 -
化合物40 -
化合物41 ++
化合物43 +
化合物44 ++
化合物45 ++
化合物46 +
化合物47 ++
化合物48 ++
化合物49 +
化合物50 ++
化合物51 +
化合物52 ++
化合物53 ++
化合物54 ++
化合物55 ++
化合物56 ++
化合物57 ++
化合物58 ++
化合物59 ++
化合物60 ++
化合物61 +
化合物62 ++
化合物63 ++
化合物64 -
化合物65 +
化合物66 ++
化合物67 +
化合物68 ++
化合物69 ++
化合物70 ++
化合物71 ++
化合物73 ++
化合物74 ++
化合物75 +
化合物76 +
化合物78 ++
化合物79 ++
化合物81 ++
化合物82 ++
化合物83 ++
化合物84 ++
化合物85 ++
化合物86 ++
化合物87 ++
化合物27 ++
化合物89 ++
化合物90 ++
化合物91 ++
化合物92 ++
化合物93 ++
化合物94 ++
化合物95 ++
化合物96 ++
化合物97 ++
化合物98 ++
化合物99 ++
化合物100 ++
化合物101 ++
化合物102 ++
化合物103 ++
化合物104 ++
化合物105 ++
化合物106 ++
化合物107 ++
化合物108 -
化合物110 +
化合物111 ++
化合物114 -
化合物115 -
化合物116 -
化合物117 -
化合物119 ++
化合物120 ++
化合物121 +
化合物122 ++
化合物123 ++
表6中之結果的論述：
效能在兩種獨立功能分析中測定：(1)使用細胞株之轉運體分析，及(2)包括吾等主要目標免疫細胞T細胞之增殖分析。分析(2)亦包括代表腫瘤微環境(TME)中具有挑戰性條件的條件B，其含有升高含量之已知結合小分子之蛋白質(其對效能具有負面影響)。此等分析中所鑑別之效能概述報導於表6中。在所有功能分析中，相較於地拉齊普，本發明化合物呈現保持的，或很大程度上提高的效能。特定言之，相較於地拉齊普，本發明化合物在基線條件(條件A)及模擬TME之條件(條件B)下在T細胞增殖分析中呈現顯著提高之效能。因為本發明化合物在生物學相關的功能分析中效能相較於地拉齊普極大地提高，所以此暗示了關於脫靶，尤其hERG抑制之顯著較佳之安全窗。 表6
化合物 尿苷轉運抑制分析IC50  T細胞增殖(條件A) IC50 (2) T細胞增殖(條件B) IC50
地拉齊普 ++ ++ +
化合物1    +++ +++
化合物2    + +
化合物4 ++ +++ ++
化合物5 ++ ++++ +++
化合物6    +++ +
化合物10 ++ ++ +
化合物13 ++ ++ -
化合物14    ++ -
化合物18    ++ -
化合物32    +++ +
化合物33    - -
化合物37    ++ -
化合物39    + -
化合物43    +++ ++
化合物46    ++ +
化合物54    + -
化合物58    ++ -
化合物59    ++ -
化合物60    ++ -
化合物93    ++ -
化合物94    ++ -
化合物96    ++ -
化合物97    +++ -
化合物99    +++ +
化合物100    ++ -
實例II.3.  hERG離子通道抑制
此等資料由ApconiX有限公司, BIOHUB at Alderley Park, Mereside, Alderley Edge, Cheshire, SK10 4TG, UK產生。 目的
測試化合物之hERG離子通道抑制。使用自100 µM之最大測試濃度連續稀釋在Patchliner自動化膜片鉗上產生6點濃度-反應曲線。 方法
將化合物在DMSO中溶解至33 mM，之後在HBPS中稀釋至100 µM。使用自最高測試濃度連續稀釋產生6點濃度-反應曲線。 電生理學記錄係由穩定地表現全長離子通道之中國倉鼠卵巢細胞株得到。在室溫(21至23℃)下使用Patchliner (Nanion Technologies)以全細胞組態量測單細胞離子電流。hERG之內部溶液含有(mM)：120 KF，20 KCl，10EGTA，10 HEPES且緩衝至pH 7.3。外部溶液(HEPES緩衝鹽水，HBPS)含有(mM)：138 NaCl，4.5 KCl，1.8 CaCl2，1.0 MgCl2，10 HEPES，10葡萄糖，其緩衝至pH 7.4。在適合於hERG通道之去極化步驟之前將細胞在-80mV之鉗製電位下夾持。由步驟量測電流且參考保持電流。將化合物培育90秒。藉由以低至高的濃度累積添加化合物產生濃度-反應曲線。在所有情況下，在添加下一濃度之化合物之前達成穩態抑制。
應用以下QC條件： (1)自後續分析排除具有以下特性中之任一者的個別細胞：(1)密封電阻＜500MΩ，(2)離子電流＜150pA，(3)密封電阻在實驗期間改變＞50% (2)其中參考化合物之IC50超出預期範圍之實驗失敗。 結果
由濃度-反應資料之4參數邏輯擬合獲得IC50值： 表7
化合物 hERG IC50
地拉齊普 0.9 µM
化合物2 2.5 µM
化合物5 0.8 µM
化合物4 73.0 µM
化合物10 3.4 µM
化合物52 2.7 µM
參考化合物值與文獻(Elkins等人，2013 J.Pharm.Tox.Meth. 68:11-122)中呈現之值一致 實例III T細胞刺激分析
外周血液單核細胞(PBMC)首先經由根據製造商說明書，在Lymphoprep上使用SepMate-50管(兩者均來自STEMCELL Technologies)離心新鮮全血來分離。人類T細胞隨後根據製造商說明書使用EasySep人類T細胞分離套組(STEMCELL Technologies)自PBMC分離，且細胞在具有10% DMSO的FBS中冷凍保存直至需要。
冷凍保存之人類T細胞在實驗當天解凍且以大約1×107 個細胞/毫升再懸浮於具有10% FBS之PBS中。此細胞懸浮液用2 µM CFSE (ThermoFisher Scientific)於PBS中之溶液1:1稀釋且在室溫下培育5分鐘。標記反應藉由進一步添加具有10% FBS之PBS淬滅，且隨後將細胞於X-VIVO15培養基(Lonza)中洗滌以進行T細胞分析。
在作為腺苷來源之ATP (100 µM，Sigma-Aldrich)存在下，在384孔盤中以2×104 個細胞/孔塗鋪CFSE標記之T細胞。活化藉由以每T細胞0.5個珠粒之比率添加Dynabeads人類T-活化CD3/CD28 (ThermoFisher Scientific)驅動。添加包括參考分子地拉齊普(Tocris Bioscience)之ENT1抑制劑分子，用X-VIVO15培養基將孔之體積調節至50 µl且在含濕氣培育箱中在37℃及5% CO2 下培養盤96小時。在一些實驗中，培養物分別以2%及0.1%之最終濃度補充有人類血清白蛋白(HSA)及α-1-酸糖蛋白(AAG，均來自Sigma-Aldrich)。
藉由流式細胞量測術使用BD LSR Fortessa，並在FlowJo (BD Biosciences)上進行資料分析，進行經由CSFE稀釋之增殖分析。 混合白血球反應分析
PBMC經由根據製造商說明書，在Lymphoprep上使用SepMate-50管(兩者均來自STEMCELL Technologies)離心新鮮全血來自白血球層分離。未處理CD4+ T細胞根據製造商說明書，使用人類未處理CD4+ T細胞分離套組II (Miltenyi Biotec)自PBMC分離，且在具有10% DMSO的FBS中冷凍保存直至需要。CD14+ 單核球亦根據製造商說明書使用人類CD14 MicroBeads (MiltenyiBiotec)自PBMC樣品分離且在分離當天使用。
將單核球再懸浮於具有10% FBS之RPMI (Lonza)中，且在含濕氣培育箱中在37℃下在5% CO2 下在24孔盤中在各自50 ng/ml的GM-CSF及IL-4(R&D Systems)存在下培養6天。在培養第3天，小心地移除一半培養基且用含有100 ng/ml GM-CSF及IL-4之新鮮培養基置換。
在培養第6天，收集單核球衍生之樹突狀細胞(MoDC)且於含有5%人類雄性AB血清(Biowest)及1 mM丙酮酸鈉(Lonza)之X-VIVO15培養基中洗滌。將來自不同供體之未處理CD4+ T細胞解凍且如上文所描述進行CFSE標記，且於與MoDC相同的培養基中洗滌。最後，在含濕氣培育箱中在37℃下在5% CO2 下在96圓孔底盤中，在ATP (Sigma-Aldrich)、尿苷或尿嘧啶存在下，將1×104 個MoDC與1×105 個未處理CD4+ T細胞一起培養72小時。
藉由流式細胞量測術使用BD LSR Fortessa，並在FlowJo (BD Biosciences)上進行資料分析，進行經由CSFE稀釋之CD4 T細胞增殖分析。細胞介素根據製造商說明書藉由alphaLISA (Perkin Elmer)分析。 CMV抗原回憶(recall)分析
來自具有CMV感染病史及已知HLA-A*02亞型之健康志願者供體的冷凍PBMC小瓶係購自ImmuneXperts。將細胞解凍且於含有5%人類血清及1 mM丙酮酸鈉之X-VIVO15培養基中洗滌且塗鋪於96U底盤中(每孔1×106 個細胞)。在塗鋪時培養物含有CMV肽(NLVPMVATV，10 µg/ml，IBA Lifesciences)、IL-7 (5 ng/ml，ImmuneXperts惠贈)、抗PD1 (10 µg/ml，納武單抗，Bristol Meyers Squibb)、ATP (300 µM)及如圖3中所指示之各種ENT1抑制劑之組合。在含濕氣培育箱中在37℃下在5% CO2 下培養一天之後，自各孔移除一半培養基，且除肽外所有試劑以其原始濃度進行補充，且將盤放回培育箱。在培養第4天藉由添加IL-2 (20 U/ml，普留淨(Proleukin)，Novartis)至所有孔來重複此過程。在培養第7天，收集細胞且經由流式細胞量測術使用NLVPMVATV-MHC-I四聚體(Tetramer Shop)，藉由定量活CD8+ T細胞門內之四聚物+ 細胞頻率，評估CMV-肽特異性CD8+ T細胞之頻率。 資料之描述
人類T細胞之增殖在作為腺苷來源的100 µM ATP存在下顯著受抑制。然而，此抑制可以劑量依賴性方式用各種巨環ENT1抑制劑以及此系列之母分子地拉齊普恢復(圖1A)。效能次序為化合物2、化合物8、化合物11及隨後地拉齊普，其IC50 值分別為0.3、2、7及71 nM。將人類血清白蛋白(HSA)及α-1-酸糖蛋白(AAG)分別以2%及0.1%之最終濃度添加至培養物中以測定ENT1抑制劑分子在高蛋白結合條件下之效能(圖1B)。儘管此處理未改變分子之效能次序，但每一者之IC50 值增加(分別為2、16、125及337 nM)。
在MLR實驗期間未處理CD4 T細胞之增殖在培養期間由作為腺苷來源的300 µM ATP顯著抑制(圖2)。在化合物2存在下觀測到此增殖之接近完全恢復，並且化合物11所誘發之恢復較弱(圖2)。TNF產生遵循與增殖資料類似的趨勢，其中產生由ATP抑制且用化合物2明顯恢復，甚至超出對照水準(圖2B)。引起關注地，IFNγ產生遵循不同模式，其中在存在或不存在ATP之情況下均觀測到低產量。然而，存在由化合物2誘發之IFNγ產生之顯著且恆定的增加，並且化合物11作用較小(圖2B)。此表明ATP或腺苷與巨環ENT1抑制劑之高效能ENT1抑制之間的出人意料的協同作用。
最後，在CMV抗原回憶分析中，在作為腺苷來源的ATP (300 µM，在培養期間之各種階段添加)存在下，對來源於免疫顯性CMV抗原pp65之NLVPMVATV肽具有TCR特異性之CD8+ T細胞的增殖被顯著抑制(圖3)。當化合物2或化合物11包括於培養物中時，觀測到此等細胞之增殖之顯著恢復。此等資料與抑制此等CMV肽特異性CD8+ T細胞之增殖的腺苷及起作用以限制腺苷之吸收且由此恢復增殖的高效巨環ENT1抑制劑一致。 以引用之方式併入
本文中所引用之所有專利及非專利公開案的全部揭示內容各自出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。 其他實施例
上文所闡述之揭示內容可涵蓋具有獨立效用之多個相異發明。儘管已經以一或多種較佳形式揭示此等發明中之每一者，但如本文中所揭示且說明之其特定實施例不應被視為具有限制意義，此係因為許多變化形式係可能的。本發明之主題包括本文中所揭示之各種要素、特徵、功能及/或特性之所有新穎及非顯而易見的組合及子組合。以下申請專利範圍特別地指出被視為新穎及非顯而易見之某些組合及子組合。本申請案中、主張本申請案之優先權的申請案中或相關申請案中可主張體現於特徵、功能、要素及/或特性之其他組合及子組合中的發明。此類申請專利範圍，無論係關於不同發明還是關於相同發明，且無論與原始申請專利範圍相比在範疇上係更寬廣、更狹窄、相同抑或不同，均亦視為包括在本發明之發明主題內。實例 IV
為了評估化合物化合物8在同基因型纖維肉瘤模型中之抗腫瘤功效，C57BL/6 (n=8)在右側腹皮下接種200×105 個MCA205細胞。在接種後第8天，根據腫瘤尺寸對小鼠進行隨機分組且經口接受10 mg/kg化合物8或其媒劑處理。一週3次監測小鼠之腫瘤量測結果，且如下標繪資料。(圖4A)中值腫瘤生長動力學展示經化合物8處理之小鼠與媒劑之間的腫瘤尺寸輕微變化。(圖4B及圖4C)在接種後第21天，57%經10 mg/kg化合物8處理之小鼠對EOS301984處理有反應且在第31天15%小鼠呈現腫瘤低於1000 mm3 之顯著腫瘤生長延遲。統計分析在JMP軟體中使用線性固定模型進行。
圖1A描繪對數濃度(M)相對於增殖百分比之圖。在作為腺苷來源的ATP (100 µM)存在下，純化之人類T細胞用抗CD3/CD28 dynabeads活化96小時，且隨後藉由CFSE稀釋評估增殖。
圖1B描繪ENT1抑制劑之對數濃度(M)相對於增殖百分比之圖。實驗如圖A中進行，其中添加HSA及AAG至培養基(最終濃度分別為2%及0.1%)。
圖2A描繪相對於無ATP正規化之增殖百分比的條形圖。在作為腺苷來源的300 µM ATP及分子化合物2 (50 nM)、化合物11 (500 nM)或濃度匹配之DMSO存在下，未處理CD4+ T細胞與同種異體單核球衍生樹突狀細胞以10:1之比率培養96小時。藉由CFSE稀釋評估T細胞之增殖且相對於在無ATP存在下活化之T細胞中觀測到的含量正規化。
圖2B描繪兩個條形圖，一個展示TNF濃度(pg/mL)，且另一個展示IFNγ (pg/mL)。實驗如圖2A中所描述進行，且取樣上清液以藉由alphaLISA分析細胞介素。**** = p ＜ 0.0001；*** = p ＜ 0.001；** = p ＜ 0.01且* = p ＜ 0.05；由利用杜凱氏多重比較測試(Tukey's multiple comparisons test)的單向ANOVA推導。
圖3描繪四聚體百分比之條形圖。來自具有先前CMV感染病史及已知HLA-A*02亞型之健康志願者供體的PBMC與源自免疫顯性CMV抗原pp65之肽(NLVPMVATV)，以及IL-2、IL-7及抗PD1抗體納武單抗(nivolumab)一起培養7天。如所指示，除了ENT1抑制劑分子以外，將ATP添加至培養物中作為腺苷來源。肽特異性CD8+ T細胞群體之擴增經由流式細胞量測術使用與BV421連接之NLVPMVATV-MHC-I四聚體監測。** = p ＜ 0.01；* = p ＜ 0.05；自單一實驗中之技術複本，由利用杜凱氏多重比較測試的單向ANOVA推導。
圖4由三個圖組成：A、B及C，其描繪評估化合物化合物8在同基因型纖維肉瘤模型中之抗腫瘤功效的評價。
Figure 110112556-A0101-11-0002-3

Claims (32)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image829
    或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中 R1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image831
    Figure 03_image833
    ； 各R2 獨立地選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-NHR3 、-OR3 、-R3 、-C(O)R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 、-S(O)2 R3 及-CN； 或R2 之兩個實例與其所連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環； 各R3 獨立地選自不存在、-H、側氧基、ALK、苯基、雜環基及雜芳基； R4 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image835
    Figure 03_image837
    ； U係選自由以下組成之群：-C(O)-、伸烷基、-O-、-N(R3 )-、-C(O)O-、-C(O)N(R3 )-及
    Figure 03_image839
    ； 各Rx 獨立地選自伸烷基， 各V獨立地選自-C(R3 )-、-N(R3 )-、-N-及-O-；及 Z為C或N， 其中ALK為未經取代之烷基或經取代之烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
  2. 一種式II化合物，
    Figure 03_image841
    或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中 R1 係選自由以下組成之群：ALK、環烷基、雜環基、
    Figure 03_image843
    ； 各R2 獨立地選自由以下組成之群：不存在、鹵素、-OR3 、-R3 、-CO2 R3 、C(O)N(R3 )2 、-CH2 C(O)N(R3 )2 、-S(O)2 R3 及-CN； 或R2 之兩個實例與其所連接之原子一起形成雜環基或雜芳基環； 各R3 獨立地選自不存在、-H、ALK、苯基及雜芳基； R4 為
    Figure 03_image845
    ； X係選自由以下組成之群：-CH2 -、-CHF-、-CF2 -； 各U獨立地選自由以下組成之群：-O-、-N(R3 )-、-C(O)O-、-C(O)N(R3 )-、
    Figure 03_image037
    、-C(O)-、-O-N=C(H)-及伸烷基； 各Rx 獨立地選自伸烷基； 各V獨立地選自-C(R3 )-、-N(R3 )-、-N=及-O-； 各Z獨立地為C或N；及 n1 為數字0或1， 其中ALK為未經取代之烷基或經取代之烷基，或ALK之兩個實例可與其插入原子接合在一起以形成環烷基或雜環基環。
  3. 如請求項2之化合物，其具有式IIa：
    Figure 03_image848
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物 其中 X = CH2 、CHF、CF2 。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image850
    。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image852
    。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物為式(IIb)化合物：
    Figure 03_image854
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中U為-C(O)O-。
  8. 如請求項2之化合物，其具有式IIa1：
    Figure 03_image856
    或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  9. 如請求項2至8中任一項之化合物，其選自由以下組成之群： (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸16,16-二氟-74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 N-(74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺 3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-5-甲基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (11R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十三蕃-11-基酯 (10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷環十三蕃-10-基酯 (10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-11H-3-氮雜-1(6,1)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷環十三蕃-10-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-苯甲酸6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74,75-二氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸75-胺甲醯基-74-氯-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (11Z,16E,10S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷環十三蕃-10-基酯 (11Z,16E,10R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸14-氯-2-側氧基-12H-3-氮雜-1(6,2)-吲唑-7(1,4)-二氮雜環庚烷環十三蕃-10-基酯 (12S)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74-胺甲醯基-75-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸74-胺甲醯基-75-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸74-溴-75-氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三甲氧基苯甲酸75-氯-74-氰基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12R)-苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (12S)-苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (Z)-苯甲醛O-(74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 12-羥基-74,75-二甲氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮 4-羥基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-異丙氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(甲磺醯基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-苯氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-溴-3-氰基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2-氟-4-甲氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 吡啶甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 吡𠯤-2-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 6-羥基菸鹼酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 喹啉-5-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 㗁唑-4-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 1H-1,2,3-三唑-4-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 乙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 環丙烷甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-甲基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4,4,4-三氟丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 環己烷甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 1-甲基哌啶-4-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,3-二甲基環丁烷-1-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2-(氧雜環丁-3-基)乙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 5-側氧基吡咯啶-3-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 1-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-甲氧基環己烷-1-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2,6-二氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(三氟甲氧基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-氰基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(二氟甲氧基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,5-二氯苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4-二氯苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2,3-二氯苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-氰基-3-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(三氟甲基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,5-二氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4-二氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-氰基-4-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-氰基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-氯-4-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(㗁唑-5-基)苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4,5-二氯-2-氟苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3,4,5-三乙氧基苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-甲氧基丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(1H-吡唑-1-基)丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-氰基丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-氰基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-乙醯胺基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(1H-四唑-1-基)丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(二甲胺基)-4-側氧基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-乙醯胺基丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(甲基胺基)-4-側氧基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(4-氟苯氧基)丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4,4-二氟環己烷-1-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 4-(三氟甲基)環己烷-1-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)丙酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 3-甲氧基環己烷-1-甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-5,8-二氧雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 苯甲酸74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基酯 (E)-苯甲醛O-(74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 (E)-苯甲醛O-((12R)-74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 (E)-苯甲醛O-((12S)-74,75-二甲氧基-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟 12-羥基-74,75-二甲氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮， 及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物僅包含一個對掌性中心。
  11. 如請求項10之化合物，其中該化合物為含有『R』異構體及『S』異構體之外消旋混合物。
  12. 如請求項10之化合物，其中該化合物為『R』異構體。
  13. 如請求項10之化合物，其中該化合物為『S』異構體。
  14. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中該化合物包含超過一個對掌性中心。
  15. 如請求項14之化合物，其中該等對掌性中心獨立地包含『R』或『S』組態。
  16. 如請求項14之化合物，其中該等對掌性中心包含相同組態。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其進一步包含腺苷受體拮抗劑。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其中該腺苷受體拮抗劑為A2A或A2B受體拮抗劑。
  20. 如請求項18之醫藥組合物，其中該腺苷受體拮抗劑係選自： 5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺； (S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺； 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺； 3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-哌𠯤基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺； 3-(4-胺基-3-甲基苯甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及 4-羥基-N-(4-甲氧基-7-(N-嗎啉基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。
  21. 如請求項18之醫藥組合物，其中該腺苷受體拮抗劑為式(III)化合物：
    Figure 03_image858
    或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 =5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基及鹵基之取代基取代； R2 =6員芳基或6員雜芳基， 其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基； 該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基； 或該等雜芳基或芳基視情況經兩個連同其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環之取代基取代；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。
  22. 一種抑制有需要之患者之ENT1的方法，其包含：向該患者投與有效量之如請求項1至16中任一項之化合物。
  23. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：向該患者投與有效量之如請求項1至16中任一項之化合物。
  24. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：向該患者投與如請求項1至16中任一項之化合物與腺苷受體拮抗劑之組合。
  25. 如請求項24之方法，其中如請求項1至16中任一項之化合物係在投與該腺苷受體拮抗劑之前、同時或之後投與。
  26. 如請求項24至25中任一項之方法，其中該腺苷受體拮抗劑為A2A或A2B受體拮抗劑。
  27. 如請求項24之方法，其中該腺苷受體拮抗劑係選自： 5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺； (S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺； 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺； 3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-哌𠯤基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺； 3-(4-胺基-3-甲基苯甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及 4-羥基-N-(4-甲氧基-7-(N-嗎啉基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。
  28. 如請求項24之方法，其中該腺苷受體拮抗劑為式(III)化合物：
    Figure 03_image860
    或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 =5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基及鹵基之取代基取代； R2 =6員芳基或6員雜芳基， 其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基； 該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基； 或該等雜芳基或芳基視情況經兩個連同其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環之取代基取代；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。
  29. 一種分裝部分之套組，其包含： (a)第一部分，其包含有效量之如請求項1至16中任一項之化合物；及 (b)第二部分，其包含有效量之腺苷受體拮抗劑。
  30. 如請求項29之分裝部分之套組，其中該腺苷受體拮抗劑為A2A或A2B受體拮抗劑。
  31. 如請求項29之分裝部分之套組，其中該腺苷受體拮抗劑係選自： 5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺； (S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺； 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺； 3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-哌𠯤基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺； 3-(4-胺基-3-甲基苯甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及 4-羥基-N-(4-甲氧基-7-(N-嗎啉基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。
  32. 如請求項29之分裝部分之套組，其中該腺苷受體拮抗劑為式(III)化合物：
    Figure 03_image860
    或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 =5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基及鹵基之取代基取代； R2 =6員芳基或6員雜芳基， 其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基； 該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基； 或該等雜芳基或芳基視情況經兩個連同其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環之取代基取代；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。
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