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TW202143962A - 法尼醇x受體促效劑之調配物 - Google Patents

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TW202143962A
TW202143962A TW110109623A TW110109623A TW202143962A TW 202143962 A TW202143962 A TW 202143962A TW 110109623 A TW110109623 A TW 110109623A TW 110109623 A TW110109623 A TW 110109623A TW 202143962 A TW202143962 A TW 202143962A
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尼可拉斯 Ｄ 史密斯
羅伯特 曼斯費德
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美商梅塔克林公司
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Abstract

本發明描述法尼醇X受體促效劑，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之醫藥調配物，及使用此等醫藥調配物於治療與法尼醇X受體活性相關聯之病狀、疾病或病症中之方法。

Description

法尼醇X受體促效劑之調配物
本文中描述法尼醇X受體促效劑之噴霧乾燥之固體分散液，包含此等噴霧乾燥之固體分散液之醫藥調配物，及使用此等噴霧乾燥之固體分散液及醫藥調配物於治療與法尼醇X受體活性相關聯之病狀、疾病或病症中之方法。
法尼醇X受體(FXR)為於肝、腸、腎、腎上腺及脂肪組織中高度表現之細胞核受體。FXR調節涉及控制膽汁酸合成及轉運、脂質代謝及葡萄糖穩態之廣泛各種標靶基因。FXR促效為許多代謝性病症、肝臟疾病或病狀、發炎性病狀、胃腸疾病或細胞增殖疾病之治療方式。
於一個態樣中，本文中提供噴霧乾燥之固體分散液，其包含：(a) 3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯，及(b)醫藥上可接受之聚合物；其中3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯分散於自該醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物係選自PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55及Soluplus。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物係選自PVP/VA 64及HPMCAS-M。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為PVP/VA 64。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為HPMCAS-M。於一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為9:1至1:9。於一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為3:1至1:3。於一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為約2:1。於一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為約1.5:1。於一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為約1:1。於一些實施例中，該噴霧乾燥之固體分散液進一步包含非水性溶劑。於一些實施例中，該非水性溶劑係選自由以下組成之群：第三丁醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲亞碸、六氟丙酮、氯丁醇、二甲基碸、乙酸、環己烷及其混合物。於一些實施例中，該非水性溶劑係選自由以下組成之群：乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、異丙醇、第三丁醇、二氯甲烷及其混合物。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物。於噴霧乾燥之固體分散液之一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯係實質上非晶型。於噴霧乾燥之固體分散液之一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯係實質上結晶。
於另一態樣中，本文中提供包含噴霧乾燥之固體分散液之醫藥調配物，其進一步包含選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑及一或多種表面活性劑組成之群之一或多種醫藥上可接受之成分。於一些實施例中，該一或多種醫藥上可接受之成分係選自由微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、膠體二氧化矽、甘露醇、交聯聚維酮及硬脂醯基富馬酸鈉組成之群。於一些實施例中，該一或多種醫藥上可接受之成分係選自由微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及膠體二氧化矽組成之群。於一些實施例中，該醫藥調配物係呈錠劑形式。於一些實施例中，該錠劑包含約1重量%至約30重量%之噴霧乾燥之固體分散液。於一些實施例中，該錠劑包含約5重量%至約25重量%之噴霧乾燥之固體分散液。於一些實施例中，該錠劑包含約1重量%至約20重量%之3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯。於一些實施例中，該錠劑包含約1 mg、約5 mg、約12 mg或約25 mg之3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯。於一些實施例中，該醫藥調配物係呈膠囊形式。
於另一態樣中，本文中提供一種治療或預防哺乳動物之肝臟疾病或病狀之方法，其包括向有需要哺乳動物投與治療上有效量之本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。於一些實施例中，該疾病或病狀為代謝性病狀。於一些實施例中，該疾病或病狀為肝病。
於一些實施例中，本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液藉由靜脈內投與、皮下投與、口服投與、吸入、鼻投與、真皮投與或眼投與向該哺乳動物投與。於一些實施例中，本文中所述之醫藥調配物藉由靜脈內投與、皮下投與、口服投與、吸入、鼻投與、真皮投與或眼投與向該哺乳動物投與。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防本文中所述之疾病或病狀中之任一者之方法，其包括向有需要哺乳動物投與治療上有效量之本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之代謝性病狀或肝病之方法，其包括向有需要哺乳動物投與治療上有效量之本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。於其他實施例中，該代謝性病狀或肝病適合利用FXR促效劑治療。於一些實施例中，該方法進一步包括向該哺乳動物投與除了本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以外之第二治療劑。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之肝臟疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為酒精性或非酒精性肝病。於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、膽汁鬱積、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。於一些實施例中，該酒精性肝臟疾病或病狀為脂肪肝(脂肪變性)、肝硬化或酒精性肝炎。於一些實施例中，該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。於一些實施例中，該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。於一些實施例中，該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)且伴隨肝纖維化。於一些實施例中，該非酒精性肝臟疾病或病狀為不伴隨肝纖維化之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。於一些實施例中，該非酒精性肝臟疾病或病狀為肝內膽汁鬱積或肝外膽汁鬱積。於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為脂肪性肝炎、膽管炎、脂肪肝病、膽汁鬱積、肝硬化、纖維化肝病、肝發炎、原發性膽汁性膽管炎、膽道閉鎖、阿拉吉歐症候群、IFALD (腸衰竭相關聯之肝病)、胃腸外營養相關聯之肝病(PNALD)、肝炎、肝細胞癌、膽管癌或其組合。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之肝纖維化之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。於一些實施例中，該哺乳動物經診斷患有C型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、威爾森氏病(Wilson's disease)、B型肝炎病毒(HBV)、HIV相關聯之脂肪性肝炎及肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)或膽汁性肝硬化。於一些實施例中，該哺乳動物經診斷患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之肝發炎之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。於一些實施例中，該哺乳動物經診斷患有C型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、威爾森氏病、B型肝炎病毒(HBV)、HIV相關聯之脂肪性肝炎及肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)或膽汁性肝硬化。於一些實施例中，該哺乳動物經診斷患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。於一些實施例中，該肝發炎係與胃腸道發炎相關聯。於一些實施例中，該哺乳動物經診斷患有發炎性腸病。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之胃腸疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。於一些實施例中，該胃腸疾病或病狀為壞死性小腸結腸炎、胃炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、發炎性腸病、大腸激躁症候群、胃腸炎、輻射誘導之腸炎、假膜性結腸炎、化療誘導之腸炎、胃-食道逆流疾病(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、乳糜瀉、腸乳糜瀉、手術後發炎、胃癌發生、移植物抗宿主疾病或其任何組合。於一些實施例中，該胃腸疾病為大腸激躁症候群(IBS)、大腸激躁症候群伴腹瀉(IBS-D)、大腸激躁症候群伴便秘(IBS-C)、混合型IBS (IBS-M)、未分亞型之IBS (IBS-U)或膽汁酸腹瀉(BAD)。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之腎疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。於一些實施例中，該腎疾病或病狀為腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎損傷、缺血性腎病、糖尿病性腎病、小管間質性腎炎/腎病、腎小球性腎炎/腎病或其組合。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之代謝性發炎介導之疾病或病症之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。於一些實施例中，該代謝性發炎介導之疾病或病症為糖尿病。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之脂質疾病或病症之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。於一些實施例中，哺乳動物之該脂質疾病或病症為血脂異常。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之癌症之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。於一些實施例中，該癌症為前列腺癌、結腸直腸癌或肝細胞癌。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之將自利用FXR促效劑治療受益之疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物。於一些實施例中，本文中所述之方法進一步包括投與除了本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液或醫藥調配物以外之至少一種附加治療劑。
交互參照
本申請案主張2020年3月18日申請之美國臨時專利申請案第62/991,216號之權益，該案之全文以引用的方式併入本文中。以引用的方式併入
本說明書中提及之所有公開案及專利申請案以引用的方式併入本文中，併入程度為可適用且相關。
細胞核激素受體法尼醇X受體(亦稱作FXR或細胞核受體亞家族1，H組，成員4 (NR1H4)) (OMIM: 603826)作為膽汁酸代謝之調節劑起作用。FXR為於各種組織(包括腎上腺、腎、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、膽囊、肝、巨噬細胞及白色及棕色脂肪組織)中表現之經配位體活化之轉錄受體。FXR於參與膽汁酸代謝之組織(諸如肝、腸及腎)中高度表現。膽汁酸作為FXR之內源性配位體起作用使得膽汁酸之腸及全身釋放會誘導基因表現網路中之FXR指導之變化。膽汁酸為膽固醇之主要氧化產物，及於一些情況下，在分泌至腸中後，為膽固醇吸收之調節劑。膽固醇轉化成膽汁酸之速率限制步驟由細胞色素p450酶膽固醇7-α-羥化酶(CYP7A1)催化及於肝中發生。細胞色素p450酶固醇12-α-羥化酶(CYP8B1)介導膽酸之產生及決定兩種主要膽汁酸(膽酸及鵝去氧膽酸)之相對量。FXR之活化可藉由增加肝小異二聚體搭檔(SHP) (亦稱作細胞核受體亞家族0，B組，成員2；或NR0B2)之表現程度及小鼠中之纖維母細胞生長因子15 (FGF15)及人類中之纖維母細胞生長因子19 (FGF-19)之腸表現來抑制CYP7A1及CYP8B1之轉錄。SHP抑制肝受體同源物(LRH-1)及肝細胞核因子4α (HNFa4) (調節CYP7A1及CYP8B1基因表現之轉錄因子)。CYP8B1藉由FXR之抑制可係物種特異性及於一些情況下，FXR活化可增加人類中之CYP8B1表現(Sanyal等人PNAS ,2007 , 104, 15665)。於一些情況下，FGF15/19自腸釋放，然後活化肝中之纖維母細胞生長因子受體4，從而導致絲裂原活化之蛋白質激酶(MAPK)信號路徑之活化，其會抑制CYP7A1及CYP8B1。
於一些實施例中，膽汁酸之升高之含量與胰島素抗性相關聯。例如，胰島素抗性有時導致減少攝入來自血液之葡萄糖及增加肝中葡萄糖重新產生。於一些實例中，已顯示膽汁酸之腸隔離藉由促進類胰高血糖素肽-1 (GLP-1)自腸L-細胞之分泌來改善胰島素抗性。GLP-1為源自胰高血糖素原基因之轉錄產物之腸促胰島素。其對攝入食物反應而釋放及控制食欲及胃腸功能及促進胰島素自胰腺分泌。GLP-1之生物活性形式包括GLP-1-(7-37)及GLP-1-(7-36)NH2 ，其自胰高血糖素原分子之選擇性裂解產生。於此等情況下，會導致減少產生膽汁酸的FXR之活化與胰島素抗性降低相關。
於一些實施例中，FXR之活化亦與胰多肽折疊，諸如肽YY (PYY或PYY3-36)之分泌相關。於一些實例中，肽YY為調節下丘腦及腦幹(參與獎勵處理之腦之區域)內之神經活性之腸激素肽。於一些實例中，減少之PYY含量與增加之食欲及增重相關。
於一些實例中，FXR之活化間接導致血漿甘油三酯之減少。甘油三酯自血液之清除係由於脂蛋白脂肪酶(LPL)。LPL活性藉由在FXR活化後於肝中誘導其活化子載脂蛋白CII及抑制其抑制劑載脂蛋白CIII出現而增強。
於一些情況下，FXR之活化進一步調節能量消耗，諸如脂肪細胞分化及功能。脂肪組織包括脂肪細胞(adipocyte / fat cell)。於一些實例中，脂肪細胞進一步分化成棕色脂肪組織(BAT)或白色脂肪組織(WAT)。BAT之功能為產生體熱，而WAT功能為脂肪儲存組織。
於一些實例中，FXR於腸中廣泛表現。於一些情況下，已顯示FXR之活化誘導FGF19 (或小鼠中FGF15)於腸中之表現及分泌。FGF19為調節膽汁酸合成以及在葡萄糖代謝、脂質代謝及能量消耗方面發揮作用之激素。於一些實例中，亦已觀察到FGF19調節脂肪細胞功能及分化。的確，研究已顯示FGF19向高脂肪飲食小鼠之投與增加能量消耗，調節脂肪細胞分化及功能，逆轉增重，及改善胰島素抗性(參見，Fu等人，「Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes.」Endocrinology 145:2594-2603 (2004))。
於一些情況下，亦已顯示腸FXR活性涉及減少微生物組之過度生長，諸如在進食期間(Li等人，Nat Commun 4:2384, 2013)。例如，研究已顯示FXR之活化與回腸中之若干基因(諸如Ang2 、iNos 及Il18 )之增加之表現相關，該等基因已確立抗菌作用(Inagaki等人，Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006)。
於一些情況下，FXR已牽涉腸之屏障功能及免疫調節。FXR調節涉及肝及腸中之膽鹽合成、轉運及代謝之基因之轉錄，及於一些情況下，已顯示導致腸發炎改善及預防細菌易位至腸道(Gadaleta等人，Gut. 2011 年 4 月 ; 60(4):463-72 )。
於一些情況下，膽汁酸之過度產生或膽汁酸之不當轉運及再循環可導致腹瀉。FXR調節涉及肝及腸中之膽鹽合成、轉運及代謝之基因之轉錄，及於一些情況下，可導致腹瀉改善。Camilleri,Gut Liver. 2015 年 5 月 ; 9(3): 332–339 。
G蛋白偶合膽汁酸受體1 (亦稱作GPBAR2、GPCR19、膽汁酸之膜型受體或M-BAR或TGR5)為膽汁酸之細胞表面受體。在利用膽汁酸活化後，TGR5誘導細胞內cAMP之產生，由於BAT中之脫碘酶(DIO2)之活化，其然後觸發三碘甲狀腺原胺酸之增加，從而導致增加之能量消耗。
因此，於一些實施例中，代謝過程(諸如膽汁酸合成、膽汁酸循環、葡萄糖代謝、脂質代謝或胰島素敏感性)之調節藉由FXR之活化調節。此外，於一些實施例中，代謝過程(諸如膽汁酸合成、膽汁酸循環、葡萄糖代謝、脂質代謝或胰島素敏感性)之失調導致代謝性疾病，諸如糖尿病或糖尿病相關病狀或病症、酒精性或非酒精性肝臟疾病或病狀、腸發炎或細胞增殖性病症。
於某些實施例中，本文中揭示作為FXR促效劑之具有活性之化合物。於一些實施例中，本文中所述之FXR促效劑與膽汁酸、其他合成FXR配位體及其他天然FXR配位體結構上不同。
於一些實施例中，本文中亦揭示藉由投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防代謝性病症(諸如糖尿病、肥胖、葡萄糖耐受受損、血脂異常或胰島素抗性)之方法。於一些實例中，該等化合物向個體之GI道投與。
於另外實施例中，本文中揭示藉由向有需要個體(例如，經由GI道)投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防酒精性或非酒精性肝臟疾病或病狀(例如，膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化、脂肪變性、肝硬化、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、原發性硬化性膽管炎(PSC)或升高之肝酶)之方法。於另外實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防膽汁鬱積、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或原發性硬化性膽管炎(PSC)之方法。於一些實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防膽汁鬱積之方法。於一些實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防原發性膽汁性肝硬化之方法。於一些實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防NASH之方法。於一些實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防NAFLD之方法。
於另外實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體(例如，經由GI道)投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防腸發炎及/或細胞增殖性病症(諸如癌症)之方法。
於仍另外實施例中，本文中揭示內容包括FXR促效劑，其調節與代謝過程(諸如膽汁酸合成、葡萄糖代謝、脂質代謝或胰島素敏感性)相關聯之蛋白質或基因中之一或多者，諸如例如，增加FGF19 (於小鼠中FGF15)活性、增加GLP-1之分泌或增加PYY之分泌。3- 羥基氮雜環丁烷 - 反式 -1- 羧酸 4-((4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環己酯 ( 化合物 1)
本文中描述FXR促效劑化合物，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)。「化合物1」或「3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯」係指具有下列結構之化合物：
Figure 02_image001
於一些實施例中，化合物1 係呈醫藥上可接受之鹽之形式。於一些實施例中，化合物1 為游離鹼。此外，化合物1 可以非溶劑化以及利用醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似者)之溶劑化形式存在。亦認為於本文中揭示本文中所呈現之化合物1 之溶劑化形式。於一些實施例中，化合物1 經溶劑化。於一些實施例中，化合物1 未經溶劑化。於一些實施例中，化合物1 係結晶。於一些實施例中，化合物1 係非晶型。
化合物1 具有非膽汁酸化學結構。於一些實施例中，當向哺乳動物投與時，化合物1 具有持續暴露。於一些實施例中，化合物1 具有與FXR之連續靶向接合。於一些實施例中，化合物1 係適用於每日一次口服給藥。
奧貝膽酸(OCA)為含有膽汁酸化學結構之FXR促效劑。於公開之臨床研究中，OCA已證明作為FXR促效劑之臨床功效，但是與在較高投與劑量下之不利副作用(諸如搔癢、增加之LDL膽固醇及肝毒性)相關聯。於一些實施例中，於評估FXR促效劑結合至FXR之適宜活體外檢定中，化合物1證明較OCA至少30倍更強效。於一些實施例中，化合物1之增加之效能指示相對於OCA之更寬潛在治療窗。
於一些實施例中，化合物1於臨床前動物模型中基於藥物動力學及藥效動力學標誌物顯示持續FXR接合。於一些實施例中，化合物1證明持續FXR接合，其允許化合物1之每日一次給藥。
如本文中所用，「醫藥上可接受」係指不廢除化合物之生物活性或性質，且相對無毒之材料(諸如載劑或稀釋劑)，即，向個體投與該材料而不引起非所需生物效應或以不利方式與含有其之組合物之組分中之任一者相互作用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指治療活性劑之形式，其由治療活性劑之陽離子形式與適宜陰離子組合組成，或於替代實施例中，治療活性劑之陰離子形式與適宜陽離子組合。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002。S.M. Berge、L.D. Bighley、D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use , Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002。醫藥鹽通常較非離子性物質於胃液及腸液中更可溶及更快速可溶及因此可用於固體劑型。此外，因為其溶解度通常為pH之函數，所以消化道之一個部分或另一個部分中之選擇性溶解係可能，及可操作此能力作為延遲及持續釋放行為之一個態樣。同樣，因為該成鹽分子可以中性形式處於平衡中，所以可調整通過生物膜之通道。
應瞭解，提及醫藥上可接受之鹽包含溶劑加成形式。於一些實施例中，溶劑化物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，及在分離或純化化合物之製程期間與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似者)形成。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇化物。本文中所述化合物之溶劑化物在本文中所述製程期間方便製備或形成。此外，本文中所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。某些術語
除非另有指定，否則本申請案中所用之下列術語具有以下給定之定義。術語「包含(including)」以及其他形式，諸如「包含(include/includes/included」之使用非限制性。當提及數字或數值範圍時，術語「約」意指提及之數字或數值範圍為實驗變差內(或統計實驗誤差內)之近似值，及因此該數字或數值範圍在指定數字或數值範圍之1%與15%之間變化。本文中所用之節標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所述標的。
如本文中所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對正在治療之個體之一般健康不具有持續有害影響。
如本文中所用，術語「調節」意指與標靶直接或間接相互作用以便改變標靶之活性，包括(僅舉例而言)增強標靶之活性、抑制標靶之活性、限制標靶之活性或延伸標靶之活性。
如本文中所用，術語「調節劑」係指與標靶直接或間接相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。於一些實施例中，調節劑為促效劑。
如本文中所用，術語「投與(administer/administering/administration)」及類似者係指可用於使化合物或組合物能遞送至生物作用之所需位點之方法。此等方法包括(但不限於)口服途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟悉可利用本文中所述化合物及方法採用之投與技術。於一些實施例中，本文中所述化合物及組合物經口投與。
如本文中所用，術語「共同投與」或類似者意指包含向單個患者投與所選治療劑及意欲包含治療方案，其中藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與藥劑。
如本文中所用，術語「有效量」或「治療上有效量」係指正在投與之藥劑或化合物之足夠量，其將在一定程度上減輕正在治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者。結果包括減少及/或減輕疾病之徵兆、症狀或原因，或生物系統之任何其他所需改變。例如，用於治療用途之「有效量」為提供疾病症狀之臨床上顯著減少所需之包含如本文中所揭示之化合物之組合物的量。於任何個別情況下之適宜「有效」量視情況使用諸如劑量遞增研究之技術確定。
如本文中所用，術語「增強(enhance/enhancing)」意指增加或延長所需效應之效能或持續時間。因此，關於增強治療劑之效應，術語「增強」係指在效能或持續時間方面增加或延長其他治療劑對系統之效應之能力。如本文中所用，「增強有效量」係指適當增強所需系統中之另一治療劑之效應的量。
如本文中所用，術語「醫藥組合」意指自將超過一種活性成分混合或組合產生及包含活性成分之固定及非固定組合二者之產品。術語「固定組合」意指活性成分(例如，化合物1 或其醫藥上可接受之鹽)及輔劑均以單一實體或劑量之形式向患者同時投與。術語「非固定組合」意指活性成分(例如，化合物1 或其醫藥上可接受之鹽)及輔劑作為單獨實體同時、合併或依序向患者投與無特定介入時間限制，其中此投與提供兩種化合物於患者體內之有效含量。後者亦適用於混合療法，例如，投與三種或更多種活性成分。
術語「套組」及「製品」係作為同義詞使用。
術語「個體」或「患者」包含哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別之任何成員：人類、非人類靈長類動物(諸如黑猩猩)及其他類人猿及猴物種；農場動物，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括齧齒動物，諸如大鼠、小鼠及豚鼠，及類似者。於一個態樣中，該哺乳動物為人類。
如本文中所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括預防上及/或治療上減輕、減少或改善疾病或病狀之至少一種症狀，預防另外症狀，抑制疾病或病狀，例如，抑制疾病或病狀之發展，減輕疾病或病狀，引起疾病或病狀之消退，減輕由疾病或病狀引起之狀況，或停止疾病或病狀之症狀。醫藥組合物
於一些實施例中，本文中所述之化合物1 之噴霧乾燥之固體分散液經調配成醫藥組合物。醫藥組合物係以習知方式使用一或多種醫藥上可接受之非活性成分調配，該等非活性成分促進活性化合物加工成醫藥上使用之製劑。適當調配物係取決於所選投與途徑。本文中所述之醫藥組合物之概述見於(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯，Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)中，此揭示內容以引用的方式併入本文中。
於一些實施例中，本文中所述之化合物1 之噴霧乾燥之固體分散液單獨或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合呈醫藥組合物投與。本文中所述之化合物1 之噴霧乾燥之固體分散液及其醫藥組合物之投與可由使化合物能遞送至作用位點之任何方法影響。此等方法包括(但不限於)經由口服投與遞送。
於一些實施例中，適用於口服投與之化合物1 醫藥組合物以離散單位，諸如各含有預定量之活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑；呈粉末或顆粒呈現。
可經口使用之醫藥組合物包括錠劑、由明膠製得之推入配合膠囊，以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。錠劑可藉由壓縮或模製，視情況利用一或多種輔助成分製備。壓縮錠劑可藉由將呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合之活性成分於適宜機器中壓縮來製備。模製錠劑可藉由將利用惰性液體稀釋劑弄濕之成粉末之化合物的混合物於適宜機器中模製來製備。於一些實施例中，該等錠劑經包衣或刻痕及經調配以便提供其中活性成分之緩慢或可控釋放。用於口服投與之所有調配物應以適用於此投與之劑量。推入配合膠囊可含有活性成分與填料(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑之混合物。於軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適宜液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。於一些實施例中，添加穩定劑。利用適宜塗料提供糖衣丸核。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣丸塗料中以識別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
製造固體口服劑型之習知技術包括(但不限於)方法中之一者或組合：(1)乾混合，(2)直接壓縮，(3)研磨，(4)乾法或非水性造粒，或(5)濕法造粒。參見，例如，Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。其他方法包括(例如)噴霧乾燥、鍋式包衣、熔融造粒、造粒、流化床噴霧乾燥或包衣(例如，沃斯特(wurster)包衣)、切向塗覆、頂部噴霧、製錠、擠出及類似者。
應瞭解，除了以上特別提及之成分外，本文中所述之化合物及組合物可包含此項技術中關於所討論之調配物之類型習知之其他劑，例如，適用於口服投與之彼等可包含調味劑。
本文中提供錠劑，其包含化合物1 或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該錠劑包含：分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中之化合物1 ；選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群之一或多種醫藥上可接受之成分；及視情況一或多種膜包衣劑。
於一些實施例中，本文中描述噴霧乾燥之固體分散液，其包含(a)化合物1 ；及(b)醫藥上可接受之聚合物；其中化合物1 分散於自該醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中。
於一些實施例中，本文中描述利用本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液製備之錠劑。化合物 1 噴霧乾燥之固體分散液調配物
於本文中所述之一些實施例中，該化合物1 醫藥組合物為噴霧乾燥之固體分散液調配物。於一些實施例中，本文中提供噴霧乾燥之固體分散液，其包含：(a) 3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯，及(b)醫藥上可接受之聚合物；其中3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯分散於自該醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物係選自PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55及Soluplus。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物係選自PVP/VA 64及HPMCAS-M。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為PVP/VA 64。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為HPMC-AS-M。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為PVP 30。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為HPMC-AS-L。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為HPMC-AS-H。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為Eudragit L100-55。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為Eudragit L100。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為Eudragit EPO。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為HPMC E15。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為HPMC E3。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為HPMC E5。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為HPMCP-HP55。於一些實施例中，該醫藥上可接受之聚合物為Soluplus。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為9:1至1:9。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為7:1至1:7。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為5:1至1:5。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為4:1至1:4。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為3:1至1:3。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為2:1至1:2。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為4:1。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為3:1。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為2:1。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為1.5:1。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為1:1。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為1:1.5。於一些實施例中，化合物1 與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為1:2。於一些實施例中，該噴霧乾燥之固體分散液進一步包含非水性溶劑。於一些實施例中，該非水性溶劑係選自由以下組成之群：第三丁醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲亞碸、六氟丙酮、氯丁醇、二甲基碸、乙酸、環己烷及其混合物。於一些實施例中，該非水性溶劑係選自由以下組成之群：乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、異丙醇、第三丁醇、二氯甲烷及其混合物。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約15/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約14/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約13/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約12/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約11/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約10/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約9/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約8/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約7/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約6/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約5/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約4/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約3/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約2/1。於一些實施例中，該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物，其中二氯甲烷與甲醇之重量比率為約1/1。於噴霧乾燥之固體分散液之一些實施例中，化合物1 係實質上非晶型。
於另一態樣中，本文中提供包含本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液之醫藥調配物，其進一步包含選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑及一或多種表面活性劑組成之群之一或多種醫藥上可接受之成分。於一些實施例中，該一或多種醫藥上可接受之成分係選自由微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、膠體二氧化矽、甘露醇、交聯聚維酮及硬脂醯基富馬酸鈉組成之群。於一些實施例中，該一或多種醫藥上可接受之成分係選自由微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及膠體二氧化矽組成之群。於一些實施例中，該醫藥調配物係呈錠劑形式。於一些實施例中，該醫藥調配物係呈膠囊形式。
於一個態樣中，本文中描述錠劑，其包含：分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中之化合物1 或其醫藥上可接受之鹽；選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群之一或多種醫藥上可接受之成分；及視情況一或多種膜包衣劑。
於一些實施例中，分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中之化合物1 或其醫藥上可接受之鹽為本文中所述之噴霧乾燥之固體分散液。
於一些實施例中，錠劑包含約1重量%至約15重量%之化合物1 。於一些實施例中，錠劑包含約1重量%至約20重量%之自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質。
於一些實施例中，錠劑包含約1重量%至約15重量%之化合物1 ，其分散於約0.5重量%至約10重量%之自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中。
於一些實施例中，錠劑包含約1重量%至約15重量%之化合物1 ，其分散於約0.5重量%至約10重量%之自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中；約70重量%至約99重量%之選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群之一或多種醫藥上可接受之成分；及視情況小於約2重量%之一或多種膜包衣劑。
於一些實施例中，錠劑包含約1重量%至約30重量%之噴霧乾燥之固體分散液。於一些實施例中，錠劑包含約5重量%至約25重量%之噴霧乾燥之固體分散液。於一些實施例中，錠劑包含約5重量%至約20重量%之噴霧乾燥之固體分散液。於一些實施例中，錠劑包含約5重量%至約15重量%之噴霧乾燥之固體分散液。於一些實施例中，錠劑包含約5重量%至約10重量%之噴霧乾燥之固體分散液。
於一些實施例中，除了噴霧乾燥之固體分散液，錠劑中之附加賦形劑包括一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑或其任何組合。於一些實施例中，除了噴霧乾燥之固體分散液，錠劑中之附加賦形劑包括微晶纖維素、甘露醇、交聯聚維酮、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂。
於一些實施例中，該錠劑包含一或多種填料/黏合劑/稀釋劑。填料/黏合劑/稀釋劑係選自纖維素(諸如微晶纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素及甲基纖維素)、澱粉、明膠、糖(諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、甘露醇及乳糖)、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、藻酸鈉、潘瓦爾(panwar)膠及加蒂(ghatti)膠)、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、蠟及其任何組合。於一些實施例中，錠劑包含微晶纖維素及乳糖單水合物。
於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種填料/黏合劑/稀釋劑佔總錠劑重量之約40重量%與約95重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種填料/黏合劑/稀釋劑佔總錠劑重量之約60重量%與約95重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種填料/黏合劑/稀釋劑佔總錠劑重量之約65重量%與約95重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種填料/黏合劑/稀釋劑佔總錠劑重量之約75重量%與約95重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種填料/黏合劑/稀釋劑佔總錠劑重量之約50重量%、約55重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、或約95重量%。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種填料/黏合劑/稀釋劑佔總錠劑重量之約58重量%。於一些實施例中，少於95重量%、少於85重量%、少於75重量%、少於65重量%或少於60重量%之總錠劑重量包含一或多種填料/黏合劑/稀釋劑。
於一些實施例中，錠劑包含一或多種崩解劑。崩解劑係選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉乙醇酸鈉、維格姆(veegum) HV、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、纖維素、羧甲基纖維素及其任何組合。於一些實施例中，錠劑包含交聯羧甲基纖維素鈉。
於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種崩解劑佔總錠劑重量之約2重量%與約20重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種崩解劑佔總錠劑重量之約5重量%與約10重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種崩解劑佔總錠劑重量之約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、或約20重量%。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種崩解劑佔總錠劑重量之約5重量%。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種崩解劑佔總錠劑重量之約10重量%。於一些實施例中，小於20重量%之總錠劑重量包含一或多種崩解劑。
於一些實施例中，錠劑包含一或多種潤滑劑。潤滑劑係選自滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醯基富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇及其任何組合。於一些實施例中，錠劑包含硬脂酸鎂。
於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種潤滑劑佔總錠劑重量之約0.1重量%與約5重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種潤滑劑佔總錠劑重量之約0.1重量%與約2重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種潤滑劑佔總錠劑重量之約0.1重量%與約1重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種潤滑劑佔總錠劑重量之約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、或約1重量%。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種潤滑劑佔總錠劑重量之約1重量%。於一些實施例中，小於2重量%之總錠劑重量包含一或多種潤滑劑。
於一些實施例中，錠劑包含一或多種助流劑。助流劑為添加至粉末以改善其流動性之物質。助流劑之實例包括硬脂酸鎂、膠體二氧化矽、澱粉及滑石。於一些實施例中，錠劑包含膠體二氧化矽。
於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種潤滑劑佔總錠劑重量之約0.1重量%與約5重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種潤滑劑佔總錠劑重量之約0.1重量%與約2重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種潤滑劑佔總錠劑重量之約0.5重量%與約1.5重量%之間。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種潤滑劑佔總錠劑重量之約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.1重量%、約1.2重量%、約1.3重量%、約1.4重量%、約1.5重量%、約1.6重量%、約1.7重量%、約1.8重量%、約1.9重量%、或約2重量%。於一些實施例中，本文中所述錠劑中之一或多種潤滑劑佔總錠劑重量之約1重量%。於一些實施例中，小於2重量%之總錠劑重量包含一或多種潤滑劑。附加賦形劑
於一些實施例中，本文中所述錠劑包含附加賦形劑，該等賦形劑包括(但不限於)緩衝劑、助流劑、防腐劑及著色劑。附加賦形劑(諸如增積劑、張度劑及螯合劑)係於該等實施例之範圍內。
緩衝劑之非限制性實例包括(但不限於)碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、乳酸鎂、葡萄糖酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉澱劑、胺基酸及緩衝劑之混合物、甘胺酸鋁及緩衝劑之混合物、胺基酸之酸性鹽及緩衝劑之混合物、及胺基酸之鹼性鹽及緩衝劑之混合物。另外緩衝劑包括檸檬酸鈉、酒石酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、聚磷酸鈉、聚磷酸鉀、焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、乙酸鈉、偏磷酸鉀、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、矽酸鎂、乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣及其他鈣鹽。
於一些實施例中，本文中所述錠劑包含防腐劑。防腐劑包括抗菌劑、抗氧化劑及增強無菌性之劑。示例性防腐劑包括抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、BHA、BHT、檸檬酸、異抗壞血酸、富馬酸、蘋果酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、對羥基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丁酯)、苯甲酸、山梨酸鉀、香草醛及類似者。
於一些實施例中，出於所得液體形式之同一性及/或美學目的，本文中所述錠劑包含著色劑。適宜著色劑例示地包括FD&C紅3號、FD&C紅20號、FD&C紅40號、FD&C黃6號、FD&C藍2號、D&C綠5號、D&C橙5號、焦糖、氧化鐵及其混合物。
於錠劑實施例中考慮附加賦形劑。此等附加賦形劑係基於功能及與本文中所述錠劑組合物之相容性選擇及可見於(例如)Remington: The Science and Practice of Pharmacy ，第19版(Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975)；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯，Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980)；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ，第7版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，其全文以引用的方式併入本文中。
於另外實施例中，本文中所述錠劑為包衣錠劑，諸如腸包衣錠劑、糖包衣或膜包衣錠劑。
於一個實施例中，個別單位劑量亦包含膜包衣，其在口服攝取後或在與稀釋劑接觸後崩解。於一個實施例中，此等調配物藉由習知技術製造。
壓縮錠劑為藉由將上述散裝摻合調配物壓縮而製備之固體劑型。於各種實施例中，經設計以於口中溶解之壓縮錠劑將包含一或多種調味劑。於其他實施例中，壓縮錠劑將包含包圍最終壓縮錠劑之膜。於一些實施例中，膜包衣幫助患者依從性(例如，Opadry® 包衣或糖包衣)。包括Opadry® 之膜包衣通常範圍自錠劑重量之約1%至約5%。於其他實施例中，壓縮錠劑包含一或多種賦形劑。
本文中提供膜包衣錠劑形式，其包含：活性成分(例如，化合物1 或其醫藥上可接受之鹽)及一或多種製錠賦形劑之組合以形成錠劑核及隨後將該核塗覆。該等錠劑核使用習知製錠製程及利用後續壓縮及塗覆產生。
腸包衣為抵抗胃酸作用但是於腸中溶解或崩解之包衣。
於一個態樣中，本文中所揭示之口服固體劑型包含腸包衣。腸包衣包括下列中之一或多者：酞酸乙酸纖維素；丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；琥珀酸乙酸纖維素；酞酸羥丙基甲基纖維素；琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(琥珀酸乙酸羥丙甲纖維素)；酞酸乙酸聚乙烯酯(PVAP)；甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸共聚物，乙酸纖維素(及其琥珀酸酯及酞酸酯形式)；苯乙烯馬來酸共聚物；聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物；酞酸羥乙基乙基纖維素；琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素；四氫酞酸乙酸纖維素；丙烯酸樹脂；蟲膠。
腸包衣為放在錠劑、丸劑、膠囊、小球、珠、顆粒、粒子等上之包衣使得其不溶解直至其到達小腸。
糖包衣錠劑為由糖包衣包圍之壓縮錠劑，其可於掩蓋討厭味道或氣味及於保護錠劑免於氧化有益。
膜包衣錠劑為覆蓋有薄層或水溶性材料之膜之壓縮錠劑。膜包衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及酞酸乙酸纖維素。膜包衣賦予與糖包衣相同一般特性。多重壓縮錠劑為由超過一個壓縮循環製得之壓縮錠劑，包括分層錠劑及壓製塗覆或乾燥塗覆錠劑。於一些實施例中，錠劑經水溶性pH獨立性膜包衣塗覆，該包衣允許立即崩解以快速活性釋放(例如，Opadry產品)。錠劑中之劑量
於一些實施例中，錠劑中之化合物1 之量係介於約1 mg與約25 mg之間。於一些實施例中，錠劑中之化合物1 之量為約1 mg。於一些實施例中，錠劑中之化合物1 之量為約5 mg。於一些實施例中，錠劑中之化合物1 之量為約12 mg。於一些實施例中，錠劑中之化合物1 之量為約25 mg。給藥方法及治療方案
於一個實施例中，本文中所述之化合物1 或其醫藥上可接受之鹽係用於製備用於治療哺乳動物之將自投與FXR促效劑受益之疾病或病狀的藥劑。治療需要此治療之哺乳動物之本文中所述疾病或病狀中之任一者的方法涉及以治療上有效量向該哺乳動物投與醫藥組合物(即，調配物)，該等醫藥組合物包含本文中所述之化合物1 或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥上可接受之溶劑化物。
本文中揭示投與FXR促效劑與附加治療劑組合之方法。於一些實施例中，該附加治療劑包括用於治療糖尿病或糖尿病相關病症或病狀、酒精性或非酒精性肝病、發炎相關腸病或細胞增殖性病症之治療劑。
於某些實施例中，投與含有本文中所述之該(等)化合物之組合物用於預防性及/或治療性治療。於某些治療性應用中，以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之症狀中之至少一者的量向已患有該疾病或病狀之患者投與該等組合物。用於此用途之有效量取決於疾病或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態、體重及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。治療上有效量視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法測定。
於預防性應用中，向易感或原本具有特定疾病、病症或病狀之風險之患者投與含有本文中所述化合物之組合物。此量經定義為「預防上有效量或劑量」。於此用途中，精確量亦取決於患者之健康狀態、體重及類似者。當用於患者中時，用於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。於一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷正在治療及目前緩解之疾病之至少一個症狀之哺乳動物投與包含化合物1 或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以預防疾病或病狀之症狀之復發。
於患者之病狀不改善的某些實施例中，在醫生之裁量後，長期投與化合物1 ，即，持續延長之時間段，包括整個患者生命之持續時間以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。
於患者之狀態確實改善的某些實施例中，暫時減少或暫時停止正在投與之藥物之劑量持續某個時間長度(即，「藥物假期」)。於特定實施例中，藥物假期之長度係介於2天與1年之間，包括(僅舉例而言) 2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。藥物假期期間之劑量減少為(僅舉例而言) 10%至100%，包括(僅舉例而言) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
一旦患者之病狀之改善發生，若必要，則投與維持劑量。隨後，於特定實施例中，減少投與劑量或頻率或二者(作為症狀之函數)至保持改善之疾病、病症或病狀之水平。然而，於某些實施例中，患者在症狀之任何復發後需要長期間歇治療。
對應於此量之給定藥劑之量取決於諸如特定化合物、疾病狀況及其嚴重度、需要治療之個體或宿主之身份(例如，體重、年齡)之因素變化，然而根據圍繞病例之特定情況，包括(例如)正在投與之特定藥劑、投與途徑、正在治療之病狀及正在治療之個體或宿主確定。
然而，一般而言，針對成人治療採用之劑量通常於0.01 mg至500 mg/天之範圍內。於一個態樣中，針對成人治療採用之劑量為約1 mg至約500 mg/天。於一個實施例中，所需劑量以單一劑量或以同時或以適宜間隔投與之分開劑量(例如，以每天2、3、4或更多個分劑量)方便呈現。
於一個實施例中，適用於本文中所述化合物1 或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量為約0.01至約50 mg/kg體重。於一些實施例中，每日劑量或劑型中之活性物之量低於或高於本文中指定之範圍，基於關於個別治療方案之許多變量。於各種實施例中，每日劑量及單位劑量取決於許多變量改變，該等變量包括(但不限於)所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體之要求、正在治療之疾病或病狀之嚴重度及實務者之判斷。
此等治療方案之毒性及治療功效藉由細胞培養或實驗動物中之標準醫藥程序測定，包括(但不限於) LD50 及ED50 之測定。毒性與治療效應之間之劑量比率為治療指數及將其表示為LD50 與ED50 之間之比率。於某些實施例中，獲自細胞培養檢定及動物研究之資料係用於調配用於哺乳動物(包括人類)之治療上有效每日劑量範圍及/或治療上有效單位劑量。於一些實施例中，本文中所述化合物之每日劑量位於循環濃度之範圍內，該等循環濃度包含具有最小毒性之ED50 。於某些實施例中，取決於採用之劑型及利用之投與途徑，每日劑量範圍及/或單位劑量於此範圍內變化。
於上述態樣中之任一者中，為另外實施例，其中有效量之本文中所述化合物1 或其醫藥上可接受之鹽：(a)系統性途徑向哺乳動物投與；及/或(b)經口途徑向哺乳動物投與；及/或(c)靜脈內途徑向哺乳動物投與；及/或(d)注射途徑向哺乳動物投與；及/或(e)局部途徑向哺乳動物投與；及/或(f)非系統性途徑或局部途徑向哺乳動物投與。
於上述態樣中之任一者中，為包含有效量之化合物1 之單一投與之另外實施例，包含另外實施例，其中(i)每天一次投與該化合物；或(ii)歷時一天跨度多次向哺乳動物投與該化合物。
於上述態樣中之任一者中，為包含有效量之化合物1 之多重投與之另外實施例，包含另外實施例，其中(i)連續或間歇投與該化合物：以單一劑量；(ii)多重投與之間之時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與該化合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與該化合物；(v)每24小時向哺乳動物投與該化合物。於另外或替代實施例中，該方法包括藥物假期，其中暫時停止化合物之投與或暫時減少正在投與之化合物之劑量；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。於一個實施例中，藥物假期之長度自2天至1年變化。
於某些實例中，適宜投與化合物1 或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑組合。
於一個實施例中，化合物1 之治療有效性藉由投與佐劑增強(即，佐劑自身具有最小治療效益，但是與另一治療劑組合，對患者之總體治療效益增強)。或，於一些實施例中，患者所經歷之效益藉由投與本文中所述化合物中之一者與亦具有治療效益之另一藥劑(其亦包含治療方案)增加。
於一個特定實施例中，化合物1 或其醫藥上可接受之鹽與第二治療劑共同投與，其中化合物1 或其醫藥上可接受之鹽及該第二治療劑調節正在治療之疾病、病症或病狀之不同態樣，從而提供較單獨投與任一治療劑更大總體效益。實例 縮略語列表
如上所用，及整篇本發明之描述，除非另有指定，否則下列縮略語應理解為具有下列含義：  ACN或MeCN     乙腈  Bn                    苄基  BOC或Boc         胺基甲酸第三丁酯t -Bu                  第三丁基 Cy                    環己基  DCE                 二氯乙烷(ClCH2 CH2 Cl)  DCM                 二氯甲烷(CH2 Cl2 )  DIPEA或DIEA   二異丙基乙胺  DMAP               4-(N,N -二甲胺基)吡啶  DMF                 二甲基甲醯胺  DMAN,N -二甲基乙醯胺  DMSO               二甲亞碸  equiv                當量  Et                     乙基  Et2 O                 乙醚  EtOH                乙醇  EtOAc               乙酸乙酯  HPLC                高效液相層析法  Me                    甲基  MeOH               甲醇  MS                   質譜法  NMR                 核磁共振  RP-HPLC          逆相高壓液相層析法  T3P                  2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷-2,4,6-三氧化物  TBME               甲基第三丁基醚  TFA                  三氟乙酸  THF                  四氫呋喃  TLC                  薄層層析法I. 化學合成
除非另有指定，否則試劑及溶劑以自商業供應商接收時使用。無水溶劑及經烘箱乾燥之玻璃器皿係用於對水分及/或氧氣敏感之合成轉化。產率不經最佳化。反應時間係近似且不經最佳化。除非另有指定，否則管柱層析法及薄層層析法(TLC)係在矽膠上進行。實例 1 ：製備 4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲醛 ( 中間體 1)
Figure 02_image004
步驟 1 ： 8-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 醇
平行運行3個批次：在-60℃下，在N2 下，歷時1小時將n -BuLi (762 mL，1.90 mol，2.5M含於正己烷中)逐滴添加至4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(333 g，1.66 mol)及無水THF (2 L)之溶液中。將反應在-60℃下攪拌1小時，及然後歷時45分鐘逐滴添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(284.53 g，1.82 mol)及無水THF (1 L)之溶液。將反應在-60℃下攪拌1小時，及然後將3批次倒入飽和NH4 Cl水溶液(3 L)中。將此混合物用EtOAc (5 L × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及然後在室溫下於正己烷(1.2 L)中研磨過夜。將混合物過濾，及將濾餅用冷正己烷(200 mL × 2)洗滌及然後在真空下乾燥，以得到呈白色固體之8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(1100 g, 82%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.30-7.20 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.02-3.87 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 1H)。步驟 2 ： 8- 烯丙基 -8-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷
平行運行4個批次：在-65℃下，在N2 下，將BF3 •Et2 O (376.95 g，2.65 mol)添加至8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(275 g，0.99 mol)、烯丙基三甲基矽烷(180.62 g，1.58 mol)及無水DCM (3 L)之溶液中。將反應混合物在-65℃下攪拌1小時，及然後將4個批次小心倒入飽和NaHCO3 水溶液(10 L)中。將此混合物用DCM (5 L × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到呈黃色油之8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1350 g)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.17-7.01 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 1H), 5.53-5.37 (m, 1H), 5.01-4.85 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 3H)。步驟 3 ： 4- 烯丙基 -4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 環己酮
平行運行3個批次：在室溫下，將水(450 mL)及然後甲酸(285.95 g，5.95 mol)添加至8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(450 g)及THF (1.8 L)之溶液中。將反應混合物回流過夜，允許冷卻至室溫，及然後將3個批次倒入飽和NaHCO3 水溶液(3 L)中。將此混合物用EA (3 L × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及然後藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc = 1/0至50/1)純化，以得到呈黃色油之4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己酮(800 g，歷經2個步驟69.3%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.16-7.06 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 1H), 4.96-4.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.32-2.05 (m, 9H), 1.89-1.77 (m, 2H)。步驟 4 ： 4- 烯丙基 -4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 環己烷甲腈
平行運行3個批次：在0℃下，在N2 下，歷時1小時(保持內部溫度＜ 5℃)將t -BuOK (299.69 g，2.67 mol)分部分添加至4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己酮(230 g，890.25 mmol)、Tos-MIC (260.72 g，1.34 mol)及DME (2 L)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時，及然後將3個批次倒入飽和NH4 Cl水溶液(5 L)中。將混合物用EtOAc (5 L × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及然後藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc = 1/0至50/1)純化，以得到呈黃色油之4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(508 g，70.6%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.13-6.99 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 1H), 5.51-5.31 (m, 1H), 5.03-4.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.38-2.02 (m, 7H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.78-1.56 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 1H)。步驟 5 ： 4-(2,3- 二羥基丙基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 環己烷甲腈
平行運行3個批次：在0℃下，將NMO (242.66 g, 2.07 mol)及然後K2 OsO4 •2H2 O (7.63 g，20.71 mmol)添加至4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(186 g，690.47 mmol)、丙酮(2 L)及水H2 O (250 mL)之溶液中。允許將反應升溫至室溫及攪拌2小時。將3個批次倒入飽和Na2 SO3 水溶液(4 L)中，及將混合物用EtOAc (3 L × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及然後藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc = 5/1至1/2)純化，以得到呈黃色油之4-(2,3-二羥基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(600 g，95.4%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.21-7.01 (m, 2H), 6.87-6.74 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.49 (m, 1H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.41-2.11 (m, 5H), 2.01-1.81 (m, 4H), 1.79-1.38 (m, 6H)。步驟 6 ： 4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-4-(2- 側氧基乙基 ) 環己烷甲腈
平行運行3個批次：在0℃下，歷時30分鐘(保持內部溫度＜ 5℃)將NaIO4 (169.20 g，791.05 mmol)分部分添加至4-(2,3-二羥基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(200 g，659.21 mmol)、THF (2 L)及H2 O (1 L)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時，及然後將3個批次倒入水(2 L)中。將混合物用EtOAc (2 L × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到呈無色油之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-側氧基乙基)環己烷甲腈(510 g)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 9.43-9.22 (m, 1H), 7.20-6.99 (m, 2H), 6.87-6.71 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.63-2.48 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.33-2.13 (m, 4H), 2.02-1.71 (m, 5H), 1.71-1.57 (m, 2H)。步驟 7 ： 4-(2- 羥基乙基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 環己烷甲腈
平行運行3個批次：在0℃下，在N2 下，將NaBH4 (35.55 g，939.73 mmol)添加至4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-側氧基乙基)環己烷甲腈(170 g)及THF (1.7 L)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時，及然後將3個批次倒入冰冷水(3 L)中。將此混合物用EtOAc (1.5 L × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，以得到呈無色油之4-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(495 g)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.18-6.97 (m, 2H), 6.88-6.71 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 0.5H), 2.60-2.48 (m, 0.5H), 2.37-2.35 (m, 0.5H), 2.27-2.19 (m, 3H), 2.14-2.12 (m, 0.5H), 1.96-1.79 (m, 5H), 1.78-1.61 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 1H)。步驟 8 ： 4-(2- 溴乙基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 環己烷甲腈
平行運行3個批次：在0℃下，在N2 下，歷時1小時將PPh3 (316.62 g，1.21 mol)及DCM (1 L)之溶液逐滴添加至4-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(165 g)、CBr4 (300.24 g, 905.37 mmol)及DCM (1.5 L)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，與其他2個批次合併，及濃縮。將粗產物在室溫下於MTBE (5 L)中研磨過夜。藉由過濾移除固體，將濾餅用MTBE (500 mL × 2)洗滌，及將濾液濃縮及然後藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc = 30/1)純化，以得到呈白色固體之4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈 (530 g，80%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.11-6.96 (m, 2H), 6.86-6.73 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 3H), 3.09-2.93 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 0.5H), 2.62-2.50 (m, 0.5H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 3H), 1.77-1.45 (m, 3H)。步驟 9 ： 4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲腈
平行運行3個批次：在-65℃下，在N2 下，歷時1小時將LDA (420 mL，840 mmol，2 M含於THF中)逐滴添加至4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(143 g，425.26 mmol)、HMPA (381.03 g，2.13 mol)及THF (1430 mL)之溶液中。將混合物在-65℃下攪拌3小時，及然後將3個批次倒入飽和NH4 Cl水溶液(5 L)中。將此混合物用EtOAc (3 L × 2)萃取。將合併之有機層用水(3 L)洗滌，用鹽水(3 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及然後在室溫下於EA:己烷(1:30，775 mL)中研磨過夜。將混合物過濾，及將濾餅用EA:己烷(1:30，150 mL)洗滌及在真空下乾燥，以得到呈黃色固體之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈(240 g，73%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.13-6.98 (m, 2H), 6.83-6.73 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 6H), 1.94-1.80 (m, 6H)。步驟 10 ： 4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲醛
平行運行3個批次：在-65℃下，在N2 下，將DIBAL-H (1 M PhMe，830 mL，830 mmol)添加至含於DCM (1 L)中之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈(106 g，415.11 mmol)之溶液中。將混合物在-65℃下攪拌1小時，及然後將3個批次倒入飽和酒石酸鈉鉀水溶液(3 L)中及藉由DCM (1.5 L)稀釋。將此混合物在室溫下攪拌3小時。分離有機層，及將水相用DCM (2 L × 2)萃取。合併有機層，用鹽水(3 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到呈黃色固體之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(336 g)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 9.50-9.43 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 3H), 2.18-2.02 (m, 3H), 1.82-1.72 (m, 6H), 1.71-1.60 (m, 6H)。步驟 11 ：羥基 (4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲磺酸鉀
平行運行6個批次：在45℃下，歷時10分鐘將焦亞硫酸鉀水溶液(2M，54 mL，108 mmol)添加至含於THF (300 mL)中之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(56 g)之溶液中。將混合物在45℃下攪拌3.5小時，允許冷卻至室溫，及然後在室溫下攪拌過夜。將6個批次過濾，及將濾餅用PE (400 mL)洗滌及在真空下乾燥，以得到呈白色固體之羥基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲磺酸鉀(381 g，歷經2個步驟81%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) 7.12-6.97 (m, 2H), 6.88-6.71 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.56 (m, 12H)。步驟 12 ： 4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲醛
平行運行6個批次：在室溫下，在N2 下，將飽和Na2 CO3 水溶液(300 mL)添加至羥基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲磺酸鉀(63.5 g，167.76 mmol)及DCM (300 mL)之混合物中。將混合物攪拌1小時，及然後將6個批次倒入DCM (1500 mL)及H2 O (1500 mL)之混合物中。分離有機層，及將水相用DCM (1500 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到呈白色固體之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(240.3 g，92%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 9.52-9.41 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.84-7.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.71-1.56 (m, 6H); LCMS: 259.1 [M+H]+ 。實例 2 ：製備 4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間體 2)
Figure 02_image006
於40 mL小瓶中，將2-甲基四氫呋喃(10 mL)、Pd(dppf)Cl2 及然後K2 CO3 水溶液(3M，10 mL，30 mmol)添加至4-溴吡啶-2-胺(1.87 g，10.8 mmol)及1-(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H -吡唑(2.50 g，10.0 mmol)中。將反應用3個真空/N2 循環脫氣，在50℃下加熱21小時，及然後允許冷卻至室溫。分離層，及將有機層用飽和酒石酸鈉鉀水溶液(25 mL)洗滌及然後用鹽水(25 mL)洗滌。將水層用2-甲基四氫呋喃(25 mL)回萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮，及然後在真空下乾燥1小時。將粗物質及MTBE (25 mL)之懸浮液回流2小時，允許冷卻至室溫過夜，及然後過濾。將濾餅用MTBE (2 x 3 mL)洗滌及然後在真空下乾燥，以得到4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-胺(1.15 g，53%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 1.54 (s, 9H); LCMS: 217.1 [M+H]+ 。實例 3 ：製備反式 -4-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己烷羧酸 ( 中間體 3)
Figure 02_image008
步驟 1 ：反式 -4-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己烷羧酸第三丁基二甲基矽酯
在室溫下，在N2 下，將第三丁基二甲基矽基氯(31.47 g，208.8 mmol)添加至反式 -4-羥基-環己烷羧酸(10.03 g，69.57 mmol)、咪唑(18.96 g，278.5 mmol)及DMF (140 mL)之混合物中(反應放熱至32℃)。將反應在室溫下攪拌2小時及然後用乙醚(300 mL)稀釋。將有機層洗滌(2×300 mL 1N HCl及然後300 mL鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，以得到呈透明油之反式 -4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己烷羧酸第三丁基二甲基矽酯(31.5 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.61-3.53 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.26 (s, 6H), 0.06 (s, 6H)。步驟 2 ：反式 -4-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己烷羧酸
在室溫下，在N2 下，將含碳酸鉀(58.01 g，419.7 mmol)之H2 O (300 mL)添加至反式 -4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己烷羧酸第三丁基二甲基矽酯(31.5 g粗製物，69.6 mmol)、乙醇(1000 mL)及THF (300 mL)之混合物中。將反應在室溫下攪拌3小時，濃縮直至剩餘300 mL，用鹽水(600 mL)稀釋，及然後用20% NaHSO4 (550 mL)酸化至p H 2至3。將水層用乙醚(800 mL)萃取。將有機層洗滌(800 mL鹽水)、乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥(以移除矽醇副產物)，以得到呈白色固體之反式 -4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己烷羧酸(17.3 g，歷經2個步驟96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.30 (br s, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。實例 4 ：製備 3- 羥基氮雜環丁烷 - 反式 -1- 羧酸 4-((4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環己酯 ( 化合物 1)
Figure 02_image010
步驟 1 ： 4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-N -((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 胺
將含於甲醇(7.5體積)及乙酸(0.33當量)中之中間體1 (1.0當量)及中間體2 (1.1當量)之混合物在55℃下加熱至少3小時。將反應混合物冷卻至室溫及歷時至少20分鐘添加呈固體之2-甲基吡啶硼烷複合物(1.0當量)。將反應在室溫下攪拌過夜及於至少60分鐘內添加水(12.0體積)。將懸浮液攪拌至少2小時。藉由過濾收集固體，用水/甲醇(2:1) (2 x 1體積)、TBME (2 x 2體積)及庚烷(2 x 2體積)洗滌，及於旋轉蒸發器中在50℃下乾燥，以得到4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)-N -((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)吡啶-2-胺。 步驟 2 及 3 ：反式 -N -(4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 羥基 -N -((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲醯胺
在0℃下，歷時0.5小時向含於二氯甲烷(7.5體積)及三乙胺(4.0當量)中之4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)-N -((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)吡啶-2-胺(1.0當量)及中間體3 (1.2當量)之混合物中添加含於二氯甲烷中之T3P溶液(2.0當量)。將反應混合物升溫至室溫及攪拌至少12小時。將反應混合物冷卻至5℃及利用添加2份水(0.05體積及6.0體積)中止。將混合物升溫至室溫及攪拌至少2個小時。收集有機層及用水洗滌。於真空中將二氯甲烷溶劑用2-甲基四氫呋喃(5.4體積)替換。將甲醇(2.4體積)及水(2體積)添加至溶液中，接著添加HCl水溶液(32%) (1.9當量)。將反應混合物在室溫下攪拌至少2小時。向混合物中添加9.5% NaHCO3 水溶液(4體積)。收集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，及在矽藻土上過濾。將濾液於真空中濃縮及添加TBME (9體積)。藉由過濾收集固體，用TBME及庚烷洗滌，及於真空中在60℃下乾燥，以得到反式 -N -(4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基-N -((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)環己烷甲醯胺。步驟 4 ： 3- 羥基氮雜環丁烷 - 反式 -1- 羧酸 4-((4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環己酯 ( 化合物 1)
向含於二氯甲烷(8.0體積)中之反式 -N -(4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基-N -((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)環己烷甲醯胺之溶液中添加1,1’-羰二咪唑(1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌至少3.5小時。在室溫下，將3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(3.0當量)及然後添加iPr2 NEt (7.0當量)至此溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌至少2.5小時。將反應利用4.5% NaHCO3 水溶液(6.0體積)中止。收集有機層及將水層用二氯甲烷(2.0體積)萃取一次。添加甲醇(0.8體積)及將合併之有機層用20% NH4 Cl溶液(4.0體積)洗滌兩次及用水(4.0體積)洗滌兩次。將有機層乾燥(Na2 SO4 )及將二氯甲烷溶劑交換為乙酸乙酯(4體積)。緩慢添加庚烷(4體積)。藉由過濾收集粗產物及用乙酸乙酯:庚烷(1:1)洗滌。將粗產物於真空中在55℃下乾燥。將粗產物於熱漿液中於乙酸乙酯(5體積)中純化及藉由過濾收集。將產物用乙酸乙酯洗滌及於真空中在55℃下乾燥，以得到3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物 1 )。II. 化合物 1 噴霧乾燥之分散液 實例 5 ：化合物 1/ 聚合物組合篩選
開發化合物1 之聚合物基噴霧乾燥之分散液。使用計算模型篩選及評價若干化合物1 /聚合物組合。所評價之聚合物為PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55及Soluplus。針對以下評價化合物1 /聚合物組合：1)混溶性評估——電腦模擬以評估利用不同穩定化載劑及載藥量之相分離傾向；2) API /聚合物溶解度驗證——針對各主要條件，測試一系列相容性溶劑體系；3)溶劑澆鑄——利用不同穩定化載劑及載藥量之溶劑澆鑄試驗以進一步縮小調配物變量；及4)過度飽和研究——使用溶劑-偏移方法評價不同穩定化載劑之沉澱抑制。基於該等篩選研究，將化合物1 及 PVP/VA 64 60% (w/w)及化合物1 及HPMCAS-M 60% (w/w)擴大規模。實例 6 ：化合物 1/ 聚合物組合實驗室規模原型製造
噴霧乾燥 。使用實驗室規模噴霧乾燥器(Buchi B-290噴霧乾燥器)將進料溶液乾燥。該裝置配備有兩個流體噴嘴，各自具有噴嘴頂端及蓋0.7及1.5 mm。該噴霧乾燥裝置係利用氮氣以開放環路構型(即，無需再循環乾燥氮氣)及以100%容量吹起之抽吸器操作。
二次乾燥 。使用實驗室規模真空盤式乾燥器減少濕法噴霧乾燥之分散液之殘留溶劑含量。在50℃下在真空下及利用氮氣掃描進行二次乾燥48小時。
溶液製備 。根據下列一般程序製備用於使用PVP/VA 64及HPMCAS-M原型製造噴霧乾燥之分散液之溶液：將總量之溶劑放入空容器中；在攪拌下緩慢添加總量之聚合物；繼續攪拌直至聚合物完全溶解；在攪拌下緩慢添加總量之化合物1 ；及繼續攪拌直至化合物1 完全溶解。根據下表 1 中之量及比率製備化合物1 及HPMCAS-M，及化合物1 及PVP/VA 64之代表性溶液(其中「C_進料」=進料混合物中之固體含量[% w/w]及「C_化合物1 」=進料混合物中之化合物1 含量[% w/w])：  表1.用於原型製造噴霧乾燥之分散液之溶液
量及比率 化合物1/( HPMCAS-M) 化合物1/( PVP/VA 64)
化合物1                        g 19 24
HPMCAS M                g 12.66 -
PVP/VA 64                  g - 16
二氯甲烷                     g 254.4 324
甲醇                             g 28.5 36
總固體                         g 31.66 40.0
總液體                         g 284.9 360
化合物1 負載               % w/w 60 60
C_進料                         % w/w 10 10
C_化合物1                    % w/w 6 6
結果
主要製程資料及分析結果概述於下表 2 中(其中「T_進料」=進料溶液之溫度[℃]，「F_乾燥」=噴霧乾燥器中之乾燥氣體之流率[kg/h]，「F_原子」=霧化氣體流率[g/min]，「T_出」=乾燥室出口之乾燥氣體溫度[℃]，「F_進料」=至噴霧乾燥器之進料溶液之流率[kg/h]，「GC」=氣相層析法，「KF」=卡爾費休(Karl Fisher)，「TFN」=兩個流體噴嘴，及「PSD」=粒度分佈)：  表2.來自原型製造噴霧乾燥之分散液之主要製程資料及分析結果
進料溶液參數
調配物 T_進料                               ℃ 化合物1 :HPMCAS-M 室溫 化合物1 :PVP/VA 64 室溫
噴霧乾燥參數
噴嘴(孔口/核心)               mm F_乾燥                               kg/h F_原子                               kg/h T_出                                   ℃ F_進料                               kg/h TFN (0.7 / 1.5) 20 1.0 40 1.0 TFN (0.7 / 1.5) 20 1.0 40 1.0
製 程產量及產率
乾燥時間                           hh:mm 產量(濕基)                         g 產率(濕基)                         % w/w 00:18 26.2 82.6 00:26 37.7 94.2
二次乾燥條件
真空                                   - 溫度                                   ℃ 乾燥時間                           h 是 50 72 是 50 72
於二次乾燥後之分析結果
藉由GC之二氯甲烷                       ppm ＜30 ＜30
藉由GC之甲醇                               ppm 86 ＜30
藉由KF之水                                    % w/w 1.74 2.65
描述 白色至灰白色固體 白色至灰白色固體
XRPD            - 非晶型 非晶型
PSD Dv10        µm 1.9 1.6
PSD Dv50        µm 5.3 4.1
PSD Dv90        µm 12.2 8.3
噴霧乾燥之分散液(化合物1 :HPMCAS-M及化合物1 : PVP/VA 64)二者於二次乾燥後為非晶型，如由晶體峰之存在(XRPD)及結晶材料之熔化吸熱特徵 (DSC)所指示。化合物 7 ：化合物 1 噴霧乾燥之分散液穩定性研究
將兩種化合物1 噴霧乾燥之分散液(化合物1 :HPMCAS-M及化合物1 : PVP/VA 64)在40℃/75% RH下儲存於加蓋小瓶中1個月。針對任一種噴霧乾燥之分散液未觀察到化學降解。此外，各噴霧乾燥之分散液之非晶型狀態維持。實例 8 ：開發化合物 1 SDI 錠劑調配物
首先，於各種賦形劑中評價化合物1 API (非晶型)之相容性。於密閉容器中在40℃/75% RH下進行此等相容性研究1個月。在研究結束時，未檢測到檢定中之可檢測變化、相關物質或外觀。化合物1 API經測定與以下相容：Avicel (微晶纖維素)、Tablettose (乳糖單水合物)、Pearlitol (甘露醇)、Compitrol (山崳酸甘油酯)、Acdisol (交聯羧甲基纖維素鈉)、Polyplasdone XL (交聯聚維酮)、硬脂酸鎂、Cab-o-sil (膠體二氧化矽)。
接下來使用噴霧乾燥之中間體(SDI) PVP/VA及HPMCAS製備四種化合物1調配物基質，如表 3 中所概述。製備錠劑調配物摻合物及錠劑及關於製錠性譜、壓縮性譜、崩解時間、易碎性及生物相關溶解評價。利用各SDI所測試之兩種調配物之間之唯一差異為崩解劑。崩解劑為含有SDI之錠劑中之重要成分，因為SDI聚合物亦可作為黏合劑起作用。崩解劑於克服SDI聚合物之黏合效應以促進藥物釋放中可係關鍵的。表 3. 用於化合物 1 錠劑調配物之調配物基質
成分 功能 調配物 (% w/w)
A B C D
化合物1 API PVP/VA HPMCAS 活性成分 穩定化聚合物 穩定化聚合物 5.0 3.3 - 5.0 3.3 - 5.0 - 3.3 5.0 - 3.3
微晶纖維素 填料/黏合劑 44.7 44.7 44.7 44.7
乳糖單水合物 填料/壓縮助劑 40.0 40.0 40.0 40.0
交聯羧甲基纖維素鈉 (Acdisol) 崩解劑 5.0  ----- 5.0  -----
交聯聚維酮 (Polyplasdone XL) 崩解劑 ----- 5.0 ----- 5.0
膠體二氧化矽 助流劑 1.0 1.0 1.0 1.0
硬脂酸鎂，蔬菜級 潤滑劑 1.0 1.0 1.0 1.0
總計 100.0% 100.0% 100.0% 100.0%
SDI：噴霧乾燥之中間體；API：活性醫藥成分
針對四種調配物各者獲得製錠性及壓縮性曲線。所有四種調配物使用典型壓縮壓力(諸如100至200 Mpa)產生高拉伸強度(諸如硬度≥ 1.7 MPa)之錠劑。四種錠劑調配物之生物相關溶解譜顯示所有調配物可經壓縮成高品質錠劑。
自錠劑調配物A及C製備兩種原型5 mg錠劑。此等錠劑係用於猴之藥物動力學研究(n=12隻/調配物)。來自兩種錠劑調配物之化合物1 吸收良好(圖 1 )。實例 9 ：化合物 1 SDI 錠劑調配物 —— 5 mg 及 25 mg 錠劑
將實例8，調配物A中之成分增加5倍以產生25 mg錠劑。表 4. 化合物 1 錠劑調配物 5 mg 及 25 mg 之調配
成分 功能 調配物 (% w/w) mg/ 錠劑
5 mg 及 25 mg 5-mg 25-mg
化合物1 API PVP/VA 活性成分 穩定化聚合物 5.0 3.3 5.0 3.3 25.0 16.5
微晶纖維素 填料/黏合劑 44.7 44.7 223.5
乳糖單水合物 填料/壓縮助劑 40.0 40.0 200.0
交聯羧甲基纖維素鈉 (Acdisol) 崩解劑 5.0 5.0 25.0
膠體二氧化矽 助流劑 1.0 1.0 5.0
硬脂酸鎂，蔬菜級 潤滑劑 1.0 1.0 5.0
總計 100.0% 100.0 mg 500.0 mg
API：活性醫藥成分實例 10 ：化合物 1 SDI 錠劑調配物 —— 1 mg 錠劑
因為化合物1 SDI於1-mg摻合物中之量係小於2%，所以藉由三級幾何稀釋製備摻合物以得到均勻混合物。該製程需要下列步驟：  1. 1號預摻合物：將批次所需量之化合物1 SDI及兩倍量之微晶纖維素(MCC)過篩。將1號預摻合物混合。 2. 2號預摻合物：添加對應於1號預摻合物之重量兩倍之MCC，然後混合。 3. 3號預摻合物：將對應於2號預摻合物之重量兩倍之MCC添加至摻合物中，然後混合。 4.將剩餘批次所需量之MCC、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉及膠體二氧化矽添加至摻合物中並混合。針對摻合物均勻性分析(BUA)評價此摻合物。 5.一旦BUA滿足要求，就將批次量一半之硬脂酸鎂過篩，添加至來自步驟4之摻合物中並混合。 6.將來自步驟5之摻合物經由輥壓實造粒。移除樣品以量測容積密度(BD)、振實密度(TD)及粒度分佈(PSD)。然後，將剩餘一半批次所需硬脂酸鎂添加至乾法造粒摻合物中並混合。 7.將來自步驟6之摻合物壓縮成錠劑(圓形；100 mg目標重量)。 8.將壓縮錠劑於鍋式包衣機中包衣。 9.將最終包衣錠劑取樣用於品質測試、穩定性及將剩餘大部分裝瓶及加蓋。表 5. 化合物 1 錠劑調配物 1 mg 之調配
成分 功能
調配物 (% w/w) mg/ 錠劑
1-mg 1-mg
化合物1 API PVP/VA 活性成分 穩定化聚合物 1.0 0.67 1.0 0.67
微晶纖維素 填料/黏合劑 45.67 45.67
乳糖單水合物 填料/壓縮助劑 45.66 45.66
交聯羧甲基纖維素鈉 (Acdisol) 崩解劑 5.0 5.0
膠體二氧化矽 助流劑 1.0 1.0
硬脂酸鎂，蔬菜級 潤滑劑 1.0 1.0
總計 100.0% 100.0 mg
實例 11 ：化合物 1 SDI 錠劑調配物 —— 12 mg 錠劑
隨著錠劑強度增加超過5 mg化合物1及3.3 mg PVP/VA / 100 mg錠劑，增加量之聚合物藉由充當黏合劑來抑制藥物釋放。因此，交聯羧甲基纖維素鈉之量自5%增加至10%及微晶纖維素及乳糖單水合物之百分比減少，其提供改善之化合物1釋放譜(圖 2 )。表 6. 化合物 1 錠劑調配物 12 mg 之調配
成分 功能 調配物 (% w/w)
12-mg 12-mg
化合物1 API PVP/VA 活性成分 穩定化聚合物 12.0 8.0 12.0 8.0
微晶纖維素 填料/黏合劑 34.0 31.5
乳糖單水合物 填料/壓縮助劑 34.0 31.5
交聯羧甲基纖維素鈉 (Acdisol) 崩解劑 10.0 10.0
氯化鈉 鹽 ----- 5.0
膠體二氧化矽 助流劑 1.0 1.0
硬脂酸鎂，蔬菜級 潤滑劑 1.0 1.0
總計 100.0% 100.0%
III. 化合物 1 FXR 活性 實例 12 ：活體外 FXR 檢定 (TK) 接種
將CV-1細胞於具有DMEM + 10%炭雙重剝離之FBS之T175燒瓶中以2,000,000個細胞之密度接種及在37℃，5% CO2 下培育18小時(O/N)。轉染
於培育18小時後，將T175燒瓶中之培養基用新鮮DMEM + 10%炭超級剝離之血清更換。於聚丙烯管中，將2500 μL OptiMEM (Life Technologies，目錄號31985-062)與hFXR、hRXR、TK-ECRE-luc及pCMX-YFP之表現質粒合併。然後將管短暫渦旋及在室溫下培育5分鐘。將轉染試劑(來自Roche之X-tremeGENE HP，目錄號06 366 236 001)添加至經渦旋之OptiMEM/質粒混合物中及在室溫下培育20分鐘。於培育後，將轉染試劑/DNA混合物複合物添加至T175燒瓶中之細胞中及將細胞在37℃，5% CO2 下培育18小時(O/N)。添加化合物 1
將化合物1 於DMSO中連續稀釋及添加至經轉染之CV-1細胞中。然後將細胞培育18小時。第二天將細胞裂解及檢查發光。化合物1 TK hFXR：EC50 ≤ 0.01 μM。
圖 1 描述化合物1 錠劑A及C於猴中之藥物動力學譜。
圖 2 描述含有5%及10%交聯羧甲基纖維素鈉之化合物1 12 mg錠劑之釋放譜。
Figure 110109623-A0101-11-0002-1

Claims (56)

  1. 一種噴霧乾燥之固體分散液，其包含：(a) 3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯，及(b)醫藥上可接受之聚合物；其中3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯係分散於自該醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中。
  2. 如請求項1之噴霧乾燥之固體分散液，其中該醫藥上可接受之聚合物係選自PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55及Soluplus。
  3. 如請求項1或請求項2之噴霧乾燥之固體分散液，其中該醫藥上可接受之聚合物係選自PVP/VA 64及HPMCAS-M。
  4. 如請求項1至3中任一項之噴霧乾燥之固體分散液，其中該醫藥上可接受之聚合物為PVP/VA 64。
  5. 如請求項1至3中任一項之噴霧乾燥之固體分散液，其中該醫藥上可接受之聚合物為HPMCAS-M。
  6. 如請求項1至5中任一項之噴霧乾燥之固體分散液，其中3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為9:1至1:9。
  7. 如請求項1至6中任一項之噴霧乾燥之固體分散液，其中3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為3:1至1:3。
  8. 如請求項1至7中任一項之噴霧乾燥之固體分散液，其中3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為約2:1。
  9. 如請求項1至7中任一項之噴霧乾燥之固體分散液，其中3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為約1.5:1。
  10. 如請求項1至7中任一項之噴霧乾燥之固體分散液，其中3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯與該醫藥上可接受之聚合物之重量比率為約1:1。
  11. 如請求項1至10中任一項之噴霧乾燥之固體分散液，其進一步包含非水性溶劑。
  12. 如請求項11之噴霧乾燥之固體分散液，其中該非水性溶劑係選自由以下組成之群：第三丁醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲亞碸、六氟丙酮、氯丁醇、二甲基碸、乙酸、環己烷及其混合物。
  13. 如請求項11或請求項12之噴霧乾燥之固體分散液，其中該非水性溶劑係選自由以下組成之群：乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、異丙醇、第三丁醇、二氯甲烷及其混合物。
  14. 如請求項11至13中任一項之噴霧乾燥之固體分散液，其中該非水性溶劑為二氯甲烷及甲醇之混合物。
  15. 如請求項1至14中任一項之噴霧乾燥之固體分散液，其中3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯實質上係非晶型。
  16. 如請求項1至14中任一項之噴霧乾燥之固體分散液，其中3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯係結晶。
  17. 一種醫藥調配物，其包含如請求項1至16中任一項之噴霧乾燥之固體分散液及視情況選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑及一或多種表面活性劑組成之群之一或多種醫藥上可接受之成分。
  18. 如請求項17之醫藥調配物，其中該一或多種醫藥上可接受之成分係選自由微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、膠體二氧化矽、甘露醇、交聯聚維酮及硬脂醯基富馬酸鈉組成之群。
  19. 如請求項18之醫藥調配物，其中該一或多種醫藥上可接受之成分係選自由微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及膠體二氧化矽組成之群。
  20. 如請求項17至19中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係呈錠劑形式。
  21. 如請求項20之醫藥調配物，其中該錠劑包含約1重量%至約30重量%之該噴霧乾燥之固體分散液。
  22. 如請求項20或請求項21之醫藥調配物，其中該錠劑包含約5重量%至約25重量%之該噴霧乾燥之固體分散液。
  23. 如請求項20至22中任一項之醫藥調配物，其中該錠劑包含約1重量%至約20重量%之3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯。
  24. 如請求項20至22中任一項之醫藥調配物，其中該錠劑包含約1 mg、約5 mg、約12 mg或約25 mg之3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯。
  25. 如請求項17至19中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係呈膠囊形式。
  26. 一種治療或預防哺乳動物中肝臟疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至16中任一項之噴霧乾燥之固體分散液或如請求項17至25中任一項之醫藥調配物。
  27. 如請求項26之方法，其中該肝臟疾病或病狀為酒精性或非酒精性肝臟疾病或病狀。
  28. 如請求項26之方法，其中該肝臟疾病或病狀為原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、膽汁鬱積、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis；NASH)或非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease；NAFLD)。
  29. 如請求項27之方法，其中該酒精性肝臟疾病或病狀為脂肪肝(脂肪變性)、肝硬化或酒精性肝炎。
  30. 如請求項27之方法，其中該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  31. 如請求項27之方法，其中該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  32. 如請求項27之方法，其中該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)且伴隨肝纖維化。
  33. 如請求項27之方法，其中該非酒精性肝臟疾病或病狀為不伴隨肝纖維化之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  34. 如請求項27之方法，其中該非酒精性肝臟疾病或病狀為肝內膽汁鬱積或肝外膽汁鬱積。
  35. 如請求項26之方法，其中該肝臟疾病或病狀為脂肪性肝炎、膽管炎、脂肪肝病、膽汁鬱積、肝硬化、纖維化肝病、肝發炎、原發性膽汁性膽管炎、膽道閉鎖、阿拉吉歐症候群、IFALD (腸衰竭相關聯之肝病)、胃腸外營養相關聯之肝病(parental nutrition associated liver disease；PNALD)、肝炎、肝細胞癌、膽管癌或其組合。
  36. 一種治療或預防哺乳動物中肝纖維化之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至16中任一項之噴霧乾燥之固體分散液或如請求項17至25中任一項之醫藥調配物。
  37. 如請求項36之方法，其中該哺乳動物經診斷患有C型肝炎病毒(hepatitis C virus；HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis；P SC)、肝硬化、威爾森氏病(Wilson's disease)、B型肝炎病毒(hepatitis B virus；HBV)、HIV相關聯之脂肪性肝炎及肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis；PBC)或膽汁性肝硬化。
  38. 如請求項36之方法，其中該哺乳動物經診斷患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  39. 一種治療或預防哺乳動物中肝發炎之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至16中任一項之噴霧乾燥之固體分散液或如請求項17至25中任一項之醫藥調配物。
  40. 如請求項39之方法，其中該哺乳動物經診斷患有C型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、威爾森氏病、B型肝炎病毒(HBV)、HIV相關聯之脂肪性肝炎及肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)或膽汁性肝硬化。
  41. 如請求項39之方法，其中該哺乳動物經診斷患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  42. 如請求項39之方法，其中該肝發炎與胃腸道發炎相關聯。
  43. 如請求項39之方法，其中該哺乳動物經診斷患有發炎性腸病。
  44. 一種治療或預防哺乳動物中胃腸疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至16中任一項之噴霧乾燥之固體分散液或如請求項17至25中任一項之醫藥調配物。
  45. 如請求項44之方法，其中該胃腸疾病或病狀為壞死性小腸結腸炎、胃炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、發炎性腸病、大腸激躁症候群、胃腸炎、輻射誘導之腸炎、假膜性結腸炎、化療誘導之腸炎、胃-食道逆流疾病(gastro-esophageal reflux disease；GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(non-ulcer dyspepsia；NUD)、乳糜瀉、腸乳糜瀉、手術後發炎、胃癌發生、移植物抗宿主疾病或其任何組合。
  46. 如請求項44之方法，其中該胃腸疾病或病狀為大腸激躁症候群伴腹瀉(irritable bowel syndrome with diarrhea；IBS-D)、大腸激躁症候群伴便秘(irritable bowel syndrome with constipation；IBS-C)、混合型IBS (mixed IBS；IBS-M)、未分亞型之IBS (unsubtyped IBS；IBS-U)或膽汁酸腹瀉(bile acid diarrhea；BAD)。
  47. 一種治療或預防哺乳動物中腎疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至16中任一項之噴霧乾燥之固體分散液或如請求項17至25中任一項之醫藥調配物。
  48. 如請求項47之方法，其中該腎疾病或病狀為腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎損傷、缺血性腎病、糖尿病性腎病、小管間質性腎炎/腎病、腎小球性腎炎/腎病或其組合。
  49. 一種治療或預防哺乳動物中代謝性發炎介導之疾病或病症之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至16中任一項之噴霧乾燥之固體分散液或如請求項17至25中任一項之醫藥調配物。
  50. 如請求項49之方法，其中該代謝性發炎介導之疾病或病症為糖尿病。
  51. 一種治療或預防哺乳動物中脂質疾病或病症之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至16中任一項之噴霧乾燥之固體分散液或如請求項17至25中任一項之醫藥調配物。
  52. 如請求項51之方法，其中哺乳動物之該脂質疾病或病症為血脂異常。
  53. 一種治療或預防哺乳動物中癌症之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至16中任一項之噴霧乾燥之固體分散液或如請求項17至25中任一項之醫藥調配物。
  54. 如請求項53之方法，其中該癌症為前列腺癌、結腸直腸癌或肝細胞癌。
  55. 一種治療或預防哺乳動物因利用FXR促效劑治療而受益之疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至16中任一項之噴霧乾燥之固體分散液或如請求項17至25中任一項之醫藥調配物。
  56. 如請求項26至55中任一項之方法，其進一步包括投與除了如請求項1至16中任一項之噴霧乾燥之固體分散液外之至少一種附加治療劑。
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