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TW202140006A - 用於治療肝性腦病變之新穎藥物 - Google Patents

用於治療肝性腦病變之新穎藥物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於用於治療及/或預防肝性腦病變之藥物，其包含喹諾酮化合物作爲活性成分。

Description

用於治療肝性腦病變之新穎藥物
本發明係關於用於治療及/或預防肝性腦病變之藥物，更詳細地，用於治療及/或預防肝性腦病變之藥物，其包含喹諾酮化合物作爲活性成分。
於肝性腦病變中，認爲神經症狀係由自氨代謝活動減退產生之高氨血症造成，及然後腦病變發展。
爲了治療肝性腦病變，已使用合成二醣(例如，乳果糖等)作爲治療高氨血症之藥物或低吸收抗微生物劑(例如，利福昔明(rifaximin)等) (非專利文獻1)。抗微生物劑利福昔明具有減少腸細菌(包括產氨細菌)之作用機制(非專利文獻2及3)，由此已批准該抗微生物劑作爲用於肝性腦病變中之高氨血症之療法。然而，即使使用此等藥物，預計不會係高氨血症之任何完全療法，因此期望開發較現有藥物更強效之其藥物。
專利文獻1揭示特定喹諾酮抗微生物劑，其展示針對腸道中活著之艱難梭菌(Clostridium difficile )之抗細菌活性。 [引用列表] [專利文獻]
[PL 1] WO2013/029548 [非專利文獻]
[NPL 1] Montagnese S等人，Dig Liver Dis. 2019; 51: 190-205。 [NPL 2] Finegold SM等人，Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 281-6。 [NPL 3] J. M. Sierra等人，Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45: 643-644。
[技術問題]
本發明之主要目的為提供用於治療及/或預防肝性腦病變之新穎藥物，該藥物較現有藥物更有效。 [問題之解決方案]
本發明者已廣泛研究及然後發現已知喹諾酮抗微生物劑1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸可降低門靜脈血中之氨濃度超過已批准作爲用於肝性腦病變中之高氨血症之療法之現有藥物，及其可實現用於治療肝性腦病變。基於該新發現結果，已完成本發明。
本發明包含下列實施例。 (條項1) 一種用於治療及/或預防肝性腦病變之藥物，其包含1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥上可接受之鹽或其代謝物作爲活性成分。
(條項2) 如條項1之藥物，其中該代謝物為(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((7-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羰基)側氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸、7-(6-胺基-5-胺甲醯基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸、或7-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。
(條項3) 如條項1或2之藥物，其係用於口服投與。
(條項4) 如條項1至3中任一項之藥物，其中該活性成分之每日劑量為0.5 mg至6000 mg。
(條項5) 一種用於治療及/或預防肝性腦病變之方法，其包括向有需要患者投與治療上有效量之作爲活性成分之1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥上可接受之鹽或其代謝物。
(條項6) 一種1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥上可接受之鹽或其代謝物的用途，其用於製造用於治療及/或預防肝性腦病變之藥物中。
(條項7) 一種1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥上可接受之鹽或其代謝物，其用於治療及/或預防肝性腦病變。 [本發明之效應]
本發明化合物可降低門靜脈血中之氨濃度，且其進一步對氨濃度具有之強效降低作用超過現行用於治療肝性腦病變中高氨血症之藥物利福昔明。因此，期望其為用於治療及/或預防肝性腦病變之新穎藥物。此外，本發明化合物為吸收不良之藥物，及因此當其口服投與時，會在腸道中以高濃度分佈，但是其具有低的血液可轉移性。因此，本發明化合物亦具有優點，即，低的全身副作用風險，該副作用為現有喹諾酮抗細菌劑之問題。
本發明化合物1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸具有式(1)之結構，其於專利文獻1中揭示為化合物編號2至18，該文獻亦揭示其方法及其對艱難梭菌之抗細菌活性。並且，其代謝物為(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((7-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羰基)側氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸、7-(6-胺基-5-胺甲醯基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸及7-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，其各自具有下列式(2)至(4)之結構，其等包含於本發明化合物中。 [化1]
Figure 02_image001
[化2]
Figure 02_image003
[化3]
Figure 02_image005
[化4]
Figure 02_image007
本發明之化合物可呈水合物及/或溶劑化物形式，及因此本發明化合物亦包含其水合物及/或溶劑化物。 此外，本發明之化合物(其中任一個或多個1 H原子經2 H(D)原子置換)亦於本發明之範圍內。 可存在本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之晶體之多晶型現象，及因此此晶體多晶型現象亦於本發明之範圍內。
「醫藥上可接受之鹽」包含酸加成鹽，與無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽及磷酸鹽；與有機酸之鹽，諸如草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及三氟甲磺酸鹽；及與胺基酸之鹽，諸如麩胺酸鹽及天冬胺酸鹽；及與鹼之鹽，鹼金屬鹽，諸如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽；及銨鹽。
於本發明之肝性腦病變中，認為神經症狀係由高氨血症造成，及然後腦病變發展。該症狀係於自無症狀狀態至昏迷狀態之寬範圍內，其包括睡眠節律逆轉、定向力障礙、撲翅狀震顫、興奮狀態、譫妄、無意識及昏迷。高氨血症之原因包括嚴重肝功能障礙(諸如猛爆性肝炎及肝硬化)、尿素循環缺陷(諸如尿素循環障礙)、門體循環分流、尿素酶產生細菌感染及其組合。
本發明化合物可經由選自口服投與、非經腸投與及直腸投與之任何途徑投與。每日劑量取決於化合物、投與途徑、患者之病狀、患者之年齡等。於口服投與之情況下，例如，其一般可以約0.01 mg至約100 mg，較佳地約0.05 mg至約50 mg，更佳地約0.1 mg至約20 mg，甚至更佳地約1 mg至約10 mg/kg人類或哺乳動物之體重之劑量分一至若干份投與。例如，人類之每日劑量包括約0.5 mg至約6000 mg，較佳地約3 mg至約3000 mg，更佳地約6 mg至約1200 mg，甚至更佳地約60 mg至約600 mg。
本發明之劑型包括錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末、糖漿、懸浮液、注射液、栓劑、眼藥水、軟膏、擦劑、貼片及吸入劑。此等劑型可以習知方式製備。若劑型為液體者，則其可為調配物以製備溶液或懸浮液，藉由將其與水、適宜水溶液或其他適宜溶劑混合使用。錠劑及顆粒劑可以熟知方式經塗覆。劑型可以已知方式利用醫藥上可接受之添加劑製備。 根據意欲用途，本文中所用之添加劑包括賦形劑、崩解劑、黏合劑、流化劑、潤滑劑、塗覆劑、著色劑、增溶劑(solubilizer)、增溶劑(solubilizing agent)、增稠劑、分散劑、穩定劑、甜味劑及調味劑。例如，其包括乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、玉米澱粉、部分預膠凝澱粉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉羥乙酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、輕質無水矽酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯基富馬酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、滑石、三氧化二鐵及黃色氧化鐵。
於將本發明化合物調配成單一劑型之情況下，該劑型可包含按整體組合物0.1至85% (w/w)之本發明化合物，但是本發明不限於此。較佳地，其為按整體組合物10至70 % (w/w)。
此外，為增強效應及/或減輕副作用，本發明化合物可與另一種藥物組合使用或作為與另一種藥物之組合使用。可組合使用之其他藥物包括(例如)利福昔明、乳果糖及乳糖醇。 [實例]
本發明藉由下文提及之試驗更詳細地解釋，然而，本發明之範圍不限於此。
下文中利用大鼠研究本發明化合物對門靜脈血中之氨濃度之影響。本文中所用之本發明化合物(下文中稱作「試驗物質」)及參考藥物係如下所示獲得。 試驗物質[1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸]：獲自Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd。 參考藥物(利福昔明)：獲自Sigma-Aldrich。
試驗 1. 試驗物質對門靜脈血中之氨濃度之影響 高氨血症被認為是在肝性腦病變中造成意識損傷之主要因素之一。食物經過腸細菌之代謝活動產生之氨於腸道中吸收，及然後經由門靜脈轉運至肝中。本試驗係基於研究試驗物質對正常大鼠之門靜脈血中之氨濃度之作用的目的進行。
(製備投與樣品) 將試驗物質懸浮於5%阿拉伯膠中，然後在使用之前稀釋懸浮液，各懸浮液製備三種濃度(0.02 mg/mL、0.2 mg/mL及2 mg/mL)。
(試驗方法) 將正常雄性SD大鼠依據其體重分成下表中所示之各組。將下表中所示之各投與樣品每天一次經口投與給各投與組之大鼠。將進行第一次投與之日設置為起始日(第0天)。在第1天、第3天及第5天，每組各取8隻大鼠，自各大鼠收集門靜脈血，及藉由乾式化學技術分析各收集之血液中之氨濃度。於收集門靜脈血時，必需使用一隻大鼠用於一次分析，及整個試驗不可自同一隻大鼠收集血液超過一次。因此，不分析第0天之氨濃度，其被認為為各組之參考，而改假定各組在第0天之門靜脈血中之氨濃度相同，因為基於其體重進行分組，及在該假定下實施該試驗。
投與組 投與樣品
對照組 5 %阿拉伯膠
0.1 mg/kg組 0.02 mg/mL懸浮液
1 mg/kg組 0.2 mg/mL懸浮液
10 mg/kg組 2 mg/mL懸浮液
(結果) 計算8隻大鼠之門靜脈血中之分析之氨濃度以獲得針對各組及各分析日之其平均值，及概述之結果示於圖1中。1 mg/kg或更多之試驗物質投與組與對照組相比顯示對門靜脈血中之氨濃度之顯著降低作用。
試驗 2. 比較在試驗物質與參考藥物之間對門靜脈血中之氨濃度之影響 通過以上試驗1中所示之方法評價本試驗物質及已用於治療肝性腦病變中之高氨血症中之現有抗生素利福昔明關於對門靜脈血中之氨濃度之降低作用，及彼此比較該等作用。
(製備投與樣品) 將試驗物質或利福昔明懸浮於5%阿拉伯膠中，及然後將懸浮液稀釋以在使用之前製備2 mg/mL之各懸浮液。
(試驗方法) 將正常雄性SD大鼠基於其體重分成下表中所示之各組。將下表中所示之各投與樣品每天一次投與給各投與組。將進行第一次投與之日設置為起始日(第0天)。在第5天、第7天及第10天，自各組各取5隻大鼠，自各大鼠收集門靜脈血，及藉由乾化學技術分析各收集之血液中之氨濃度。於收集門靜脈血時，必要使用一隻大鼠用於一次分析，及整個試驗不可自同一隻大鼠收集血液超過一次。因此，不分析第0天之氨濃度，其被認為為各組之參考，而是代之以，假定第0天之門靜脈血中之氨濃度在各組中相同，因為基於其體重進行分組，及在該假定下實施該試驗。
投與組 投與樣品
對照組 5 %阿拉伯膠
10 mg/kg試驗物質投與組 2 mg/mL試驗物質懸浮液
10 mg/kg利福昔明投與組 2 mg/mL利福昔明懸浮液
(結果) 計算5隻大鼠之門靜脈血中之分析之氨濃度以獲得針對各組及各量測日之其平均值，及概述之結果示於圖2中。試驗物質投與組及利福昔明投與組與對照組相比顯示對門靜脈血中之氨濃度之顯著降低作用。此外，試驗物質投與組與利福昔明投與組相比顯示對門靜脈血中之氨濃度之顯著降低作用。
圖1顯示試驗1之結果。 圖2顯示試驗2之結果。

Claims (7)

  1. 一種治療及/或預防肝性腦病變之藥物，其包含1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥上可接受之鹽或其代謝物作爲活性成分。
  2. 如請求項1之藥物，其中該代謝物為(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((7-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羰基)側氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸、7-(6-胺基-5-胺甲醯基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸、或7-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。
  3. 如請求項1或2之藥物，其係用於口服投與。
  4. 如請求項1至3中任一項之藥物，其中該活性成分之每日劑量為0.5 mg至6000 mg。
  5. 一種治療及/或預防肝性腦病變之方法，其包括向有需要患者投與治療上有效量之作爲活性成分之1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥上可接受之鹽或其代謝物。
  6. 一種1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥上可接受之鹽或其代謝物的用途，其用於製造治療及/或預防肝性腦病變之藥物。
  7. 一種1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥上可接受之鹽或其代謝物，其用於治療及/或預防肝性腦病變。
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