TW202146009A

TW202146009A - 含有溴化索非羅銨的醫藥

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Publication number: TW202146009A
Application number: TW110107309A
Authority: TW
Inventors: 伊関弘; 小野明大; 坪井大樹; 西原勇希; 小寺信之; 萬屋俊之; 赤松幹樹; 大谷一平
Original assignee: 日商科研製藥股份有限公司
Priority date: 2020-03-03
Filing date: 2021-03-02
Publication date: 2021-12-16
Also published as: JPWO2021177256A1; WO2021177256A1; CN115175665B; US20230149349A1; CA3174550A1; KR20220149550A; CN115175665A; JP2025164936A

Abstract

本發明係提供一種用於外用塗佈於人類的身體表面之長期保存下之黏度降低經抑制之醫藥製劑，其含有溴化索非羅銨、水溶性高分子及乙醇，pH值為5.2以下，且為經均勻地分散之非水製劑或含水率為5%以下之低含水製劑。

Description

含有溴化索非羅銨的醫藥

本發明係關於含有溴化索非羅銨(sofpironium bromide)作為有效成分之醫藥製劑。

醫藥品的製劑必須以物理化學上穩定的形態提供，較佳係其性狀、製劑的特性、類似物質的含量及有效成分的純度長期地落在一定的範圍內。特別是，在外用塗佈之局部投予製劑之情況，從操作或使用感之觀點而言，期望為製劑學上的特性長期地穩定的製劑。

乙醯膽鹼已知為生物體之主要神經傳導物質之一，具有多樣的藥理作用。例如，汗腺的活化所引發之出汗作用亦為其中之一。因此，抗膽鹼劑係對多汗症等乙醯膽鹼相關之各式各樣的疾病之處置、治療或預防有用。

所謂多汗症係因溫熱、精神上的負荷或其以外之原因，而在手掌、腳底、腋下等產生大量出汗之病態，造成日常生活上之妨礙(例如，書籍或筆記因汗水破損、在意汗水而不與他人牽手、需要在1日內更換內衣數次、行動電話因汗水而濡濕並損壞等)，使QOL明顯降低(非專利文獻1)。在人類的汗腺中存在有外泌汗腺(eccrine sweat gland)、頂泌汗腺(apocrine sweat gland)，成為多汗症的原因之汗水係由其中之外泌汗腺所分泌(非專利文獻2)。一般認為外泌汗腺係受到膽鹼作動性神經所調節，乙醯膽鹼係藉由刺激位於外泌汗腺的突觸後膜之M3型蕈毒鹼受體而誘發出汗(非專利文獻3)。

多汗症係依發病部位為全身或身體的一部分而被分成全身性多汗症及局部性多汗症，局部多汗症大多發生於手掌、腳底、腋窩。再者，被分類成無特別病因之原發性多汗症及與其他疾病(例如，就全身性多汗症而言參與藥物性或循環器官疾病等，就局部性多汗症而言參與末稍神經障礙等)合併引發之續發性多汗症。由以上，所謂原發性腋窩多汗症係沒有特定的病因，且在腋窩產生大量出汗並對日常生活造成妨礙之病態。

對多汗症之治療有用的外用塗佈用的抗膽鹼劑，可列舉軟格比平(soft glycopyrrolate)(專利文獻1)。軟格比平為屬於抗膽鹼劑之格比平(glycopyrrolate)的衍生物，就代表性的軟格比平之一而言，有溴化索非羅銨。

溴化索非羅銨為下述式(I)所示之酯化合物(以下，有時稱為「BBI-4000」或「化合物(I)」)，係四級銨的溴化物鹽：

。迄今為止，已報導用以將溴化索非羅銨外用塗佈之各式各樣的外用製劑。

在專利文獻2中，已揭示包含BBI-4000、乙醇、聚二甲基矽氧烷醇摻混物20(dimethiconol blend 20)及Klucel(註冊商標，羥基丙基纖維素，以下，亦稱為「HPC」)之外用塗佈製劑(例如，Table III)，並已報導可將本製劑用於治療多汗症之要旨。

在專利文獻3及4中，已揭示在包含聚二甲基矽氧烷醇摻混物20之製劑中，少量的聚二甲基矽氧烷醇摻混物20會經時性地在容器的底部以小液滴之形式發生聚結之要旨，就不會在製劑中產生液滴之製劑而言，已揭示出含有BBI-4000、乙醇、肉豆蔻酸異丙酯(以下，亦稱為「IPM」)及羥基丙基纖維素(HPC)之製劑(例如，TABLE VIII)。

在外用製劑的設計中，製劑的黏度對有效成分於患部之滯留性產生影響，因而屬重要的物理特性之一。未能保有適切的製劑黏度時，藥劑無法保持於患部，液體滴落或附著於衣服等，對患者的使用感造成影響。因此，需要開發出患者的使用感優異，且即便長期保存，黏度或展延性等特性亦無較大變化之穩定的外用製劑。

一般而言，纖維素系高分子等水溶性高分子在外用製劑中，係以賦予黏度等目的而被添加。然而，由水溶性高分子所賦予之外用製劑的黏度有起因於光或熱所引發之高分子的分解而經時性地降低之情形。特別是，若將纖維素系高分子摻合至高含水製劑時，有黏度穩定性較低，製劑的黏度經時性地降低之情形。另一方面，在包含水溶性高分子之非水製劑或低含水製劑中，迄今為止尚未報導經時性的黏度降低之現象，在過往沒有針對在何種情況可抑制經時性的黏度降低之見解。

在上述專利文獻2、3及4中，已揭示含有溴化索非羅銨及水溶性高分子之非水製劑，但未揭示亦未暗示用以賦予能夠長期保存之較高穩定性之手段。此外，未揭示亦未暗示含有溴化索非羅銨及水溶性高分子之穩定性較高的低含水製劑。況且，完全未知在含有溴化索非羅銨及水溶性高分子之非水製劑或低含水製劑中長期保持製劑的黏度之手段。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1] 國際公開WO2014/144075號

[專利文獻2] 國際公開WO2015/138776號

[專利文獻3] 國際公開WO2017/015485號

[專利文獻4] 國際公開WO2018/017852號

[非專利文獻]

[非專利文獻1] 日本皮膚科學會雜誌. 2015; 125: 1379-1400

[非專利文獻2] 汗腺的發生及結構. MB Derma. 2014; 220: 9-12.

[非專利文獻3] Hyperhidrosis-Causes and treatment of enhanced sweating. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106: 32-7.

本發明所欲解決之課題之一為提供一種在含有溴化索非羅銨作為有效成分之外用塗佈用的非水製劑或低含水製劑中，抑制長期保存下黏度降低之手段。

本發明所欲解決之另一課題為提供一種溴化索非羅銨的外用塗佈用的非水製劑或低含水製劑，係長期保存下之黏度的降低受到抑制，患者的使用感並無變動，且作為醫藥品具有穩定的製劑特性者。

本發明所欲解決之又另一課題為提供一種溴化索非羅銨的外用製劑，係對與乙醯膽鹼有關之疾病(例如原發性局部多汗症等)顯示出治療效果者。

本發明者等人長期地對安定的溴化索非羅銨的外用製劑進行檢討之結果，得知在溴化索非羅銨的非水製劑中，由水溶性高分子所賦予之製劑的黏度會經時性地降低。

如先前所述，在含有水溶性高分子之非水製劑或低含水製劑中，沒有經時性的黏度降低現象的報導例，在溴化索非羅銨的非水製劑中，產生如此之經時性黏度降低之現象實屬預料之外。經時性的製劑黏度降低對患者的使用感等帶來影響，因而期望避免此問題。於是，本發明者等人為了解決該領域中以往未知的上述課題而進行致力的研究。

本發明者等人詳查對溴化索非羅銨製劑的穩定性帶來影響之要因之結果，查明在含有溴化索非羅銨及水溶性高分子之非水製劑中，製劑的pH值對穩定性帶來較大的影響，並得知藉由將製劑的pH值維持於5.2以下，則可抑制經時性的黏度降低。

繼而，本發明者等人針對製劑中之含水率對溴化索非羅銨製劑的穩定性所造成之影響詳細地進行檢討。從技術常識來看，在提高含水率之情況，預料製劑的穩定性會受損，但令人驚訝地，得知即便在含水率為5%以下之低含水製劑中，藉由將製劑的pH值維持於5.2以下，類似物質的增加亦極微少，亦可抑制經時性的黏度降低。再者，本發明者等人發現前述黏度降低的抑制效果並不依存於不揮發性油或pH調整劑等添加物的種類，藉由將溴化索非羅銨製劑的pH值維持於5.2以下，便可獲得物理化學上穩定的製劑。

本發明者等人進一步進行檢討，得知上述製劑為長期穩定，作為醫藥品具有優良的特性，且即便在臨床上亦能夠適用且顯示極為優異效果之製劑，遂完成本發明。

亦即，本發明係包含下列發明。

[01]一種用於外用塗佈於人類的身體表面之醫藥製劑，係含有下列(a)至(c)，

(a)溴化索非羅銨、

(b)1或複數種水溶性高分子、及

(c)乙醇；

該醫藥製劑之pH值為5.2以下，且為經均勻地分散之非水製劑或含水率為5w/w%以下之低含水製劑，

其中，前述pH值係在調液之後6個月內所選出之1或複數個任意的時間點測定，前述pH值係藉由測定於室溫進行保存而得之前述製劑的pH值而決定，且前述pH值為將非水溶劑用pH電極浸漬於前述製劑中5分鐘後之值。

[02]如前述[01]所記載之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，溴化索非羅銨的含量為1w/w%至20w/w%。

[03]如前述[01]或前述[02]所記載之醫藥製劑，其中，pH值為2.5至5.2的範圍內。

[04]如前述[01]或前述[02]所記載之醫藥製劑，係經均勻地溶解之製劑。

[05]如前述[01]至前述[04]中任一項所記載之製劑，其中，水溶性高分子為水溶性乙烯基聚合物系高分子或水溶性纖維素系高分子。

[06]如前述[01]至前述[04]中任一項所記載之醫藥製劑，其中，水溶性高分子係選自由羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基系共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮及聚乙烯吡咯烷酮(Copovidone，又稱共聚維酮)所組成之群組。

[07]如前述[01]至前述[04]中任一項所記載之醫藥製劑，其中，水溶性高分子為羥基丙基纖維素或羧基乙烯基聚合物。

[08]如前述[01]至前述[07]中任一項所記載之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，水溶性高分子的含量為0.01w/w%至5.0w/w%。

[09]如前述[01]至前述[08]中任一項所記載之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，乙醇的含量為50w/w%以上且未達99w/w%。

[10]如前述[01]至前述[09]中任一項所記載之醫藥製劑，係更含有pH調整劑。

[11]如前述[10]所記載之醫藥製劑，其中，pH調整劑為選自由酒石酸、乙酸及檸檬酸所組成之群組之酸或其鹽。

[12]如前述[10]或前述[11]所記載之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，pH調整劑的含量為0.015w/w%至5w/w%。

[13]如前述[01]至前述[12]中任一項所記載之醫藥製劑，係更含有不揮發性油，惟排除包含聚二甲基矽氧烷醇摻混物20之醫藥製劑。

[14]如前述[13]所記載之醫藥製劑，其中，不揮發性油係選自由不揮發性酯、不揮發性醚、不揮發性聚矽氧及不揮發性醇所組成之群組。

[15]如前述[13]所記載之醫藥製劑，其中，不揮發性油為選自由單酯、二酯及三酯所組成之群組之不揮發性酯，該不揮發性酯係由R₁COOR₂所表示，R₁及R₂中之一者為可經取代之C₄-C₄₀直鏈烷基或可經取代之C₄-C₄₀分枝鏈烷基，且

R₁及R₂中之另一者為可經取代之C₁-C₄₀烷基。

[16]如前述[13]所記載之醫藥製劑，其中，不揮發性油為選自由肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸2-辛基十二酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、硬脂酸2-辛基十二酯、月桂酸己酯、月桂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-乙基己酯、棕櫚酸2-辛基癸酯、辛酸鯨蠟硬脂酯、異壬酸異壬酯、新戊酸辛基十二酯、芥酸2-辛基十二酯、安息香酸2-辛基十二酯、癸酸酯、蓖麻油酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、棕櫚酸異丙酯、乙基己酸烷基(C14-C18)酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸乙酯、油酸油酯、棕櫚酸乙基己酯、棕櫚酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-己基癸酯、肉豆蔻酸PPG-3苄基醚、異壬酸異十三酯、偏苯三甲酸三乙基己酯、安息香酸烷基(C12-C15)酯、琥珀酸二乙氧基乙酯、二癸酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、三乙基己酸甘油酯(triethylhexanoin)、三異硬脂酸甘油酯(triisostearin)、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異硬脂酯、三異硬脂酸聚甘油酯-2、琥珀酸二乙基己酯、丙酸PPG-2肉豆蔻酯、四異硬脂酸新戊四醇酯、癸二酸二乙酯、乙基己酸PPG-3苄基醚、三山萮酸甘油酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、蘋果酸二異硬脂酯、硬脂酸2-乙基己酯、檸檬酸三乙基己酯及乳酸乙酯等乳酸烷酯所組成之群組之不揮發性脂肪酸酯。

[17]如前述[13]所記載之醫藥製劑，其中，不揮發性油為選自由肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯及中鏈脂肪酸三甘油酯所組成之群組之不揮發性脂肪酸酯。

[18]如前述[13]所記載之醫藥製劑，其中，不揮發性油為選自由醫療等級的聚矽氧油、甲基苯基聚矽氧、甲基氫聚矽氧、十甲基五環矽氧烷、八甲基四環矽氧烷、環聚二甲基矽氧烷5-NF(cyclomethicone 5-NF)、PEG-12聚二甲基矽氧烷(PEG-12 dimethicone)、聚二甲基矽氧烷20cSt、聚二甲基矽氧烷100cSt、聚二甲基矽氧烷350cSt、聚二甲基矽氧烷500cSt、聚二甲基矽氧烷1000cSt及聚二甲基矽氧烷12500cSt所組成之群組之不揮發性聚矽氧。

[19]如前述[13]所記載之醫藥製劑，其中，不揮發性油為選自由環聚二甲基矽氧烷5-NF、PEG-12聚二甲基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷20cSt及聚二甲基矽氧烷350cSt所組成之群組之不揮發性聚矽氧。

[20]如前述[13]至前述[19]中任一項所記載之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，不揮發性油的含量為0.5w/w%至10w/w%。

[21]如前述[01]至前述[20]中任一項所記載之醫藥製劑，係更含有多元醇。

[22]如前述[21]所記載之醫藥製劑，其中，多元醇係選自由己二醇、丙二醇、乙二醇、甘油及丁二醇所組成之群組。

[23]如前述[21]或前述[22]所記載之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，多元醇的含量為1.0w/w%至30w/w%。

[24]如前述[01]至前述[23]中任一項所記載之醫藥製劑，其中，於25℃之黏度為10mPa．s至2000mPa．s。

[25]如前述[01]至前述[24]中任一項所記載之醫藥製劑，其中，調液之後於室溫保存36個月後或調液之後於40℃保存3個月後，於25℃之黏度為10mPa．s至1000mPa．s。

[26]如前述[01]至前述[25]中任一項所記載之醫藥製劑，其係用以處置、治療或預防選自由多汗症、膀胱過動症、慢性阻塞性肺疾病、心臟疾病、流涎症、眼疾病及支氣管哮喘所組成之群組之疾病。

[27]一種外用塗佈製劑，係在調液之後於室溫保存36個月後或調液之後於40℃保存3個月後，相對於溴化索非羅銨的含量，下述式(II)所示之化合物(II)的含量為1.5w/w%以下，且溴化索非羅銨的純度為90w/w%以上，

[28]一種用以處置、治療或預防原發性腋窩多汗症之外用製劑，係前述[01]至前述[27]中任一項之醫藥製劑，且包含溴化索非羅銨作為有效成分，並1日1次局部投予至兩腋窩，該原發性腋窩多汗症係經由重量測定法所得之治療前5分鐘的兩腋窩合計出汗重量為100mg以上者。

[29]如前述[28]所記載之外用製劑，係用以處置、治療或預防原發性腋窩多汗症，且進行外用塗佈長達至少6週的治療期，該原發性腋窩多汗症係經由重量測定法所得之治療前5分鐘的兩腋窩合計出汗重量為400mg以上者。

根據本發明，係關於包含溴化索非羅銨及水溶性高分子之非水製劑或低含水製劑，藉由將pH值維持於5.2以下，可抑制長期保存下之黏度的經時性降低，可提供作為醫藥品的組成物具有優異的特性之外用塗佈製劑。

圖1係試驗例7：以原發性腋窩多汗症患者作為對象之BBI-4000的驗證試驗之時程。圖中，^*1在基線中包含基線1至3的3次實施時間點，^*2在治療結束時中包含投予第6週1至3的3次實施時間點。

以下，針對本發明詳細地說明。

本發明之製劑為以溴化索非羅銨作為有效成分之局部投予製劑。

本發明之製劑中所包含之溴化索非羅銨的含量，並無特別限定，較佳為1w/w%至30w/w%，更佳為1w/w%至20w/w%，再更佳為5w/w%至15w/w%。

在本發明之一實施態樣中，相對於全製劑量，特佳的溴化索非羅銨的含量為5w/w%。

在本發明之另一實施態樣中，相對於全製劑量，特佳的溴化索非羅銨的含量為10w/w%。

在本發明之另一實施態樣中，相對於全製劑量，特佳的溴化索非羅銨的含量為15w/w%。

另外，本說明書中，在記載「A至B」、「A-B」或「A至(~)B」等範圍之情況，只要沒有特別註記，亦包含其末端的數值。

本發明之製劑只要是用於外用塗佈於人類的身體表面之醫藥用的製劑，即無特別限定，其包含液劑、洗劑、軟膏劑、乳霜劑及凝膠劑。

本發明之製劑較佳為液劑或凝膠劑，更佳為液劑。

本發明之製劑含有溴化索非羅銨作為有效成分，可藉由局部投予至人類的身體表面，而使用為用以處置、治療或預防與乙醯膽鹼作用相關之各式各樣的疾病之醫藥。

本說明書中之所謂「身體表面」係指人類的皮膚表面等。具體而言，係指四胺、身體部、頭部的皮膚表面等，更具體而言，意指掌、頭部、顏面、肩部、胸部、臀部、腹部、背部、陰部、腋下等皮膚表面；或毛髮、指甲等。根據本發明之一實施形態，適於塗佈之身體表面(適用部位)並無特別限定，較佳為例如皮膚表面，特佳為腋窩等皮膚表面。

本說明書中之所謂「局部投予」或「外用塗佈」意指將醫藥製劑塗佈於人類的身體表面之病變部位或其周邊部位。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑為用以將藥劑塗佈於腋窩之外用液劑。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑為用以將藥劑塗佈於手掌之外用液劑。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑為用以將藥劑塗佈於身體部之外用液劑。

一般而言，原發性的局部性多汗症係於頭部、顏面、手掌、腳底、腋窩等左右對稱地產生過量的出汗。因此，本發明之製劑較佳為用以塗佈於兩腋窩、兩手掌之外用製劑，在單側腋窩或單側手掌等產生過量的出汗之情況，亦可將本發明之製劑適用於該單側腋窩或單側手掌等。

本說明書中，所謂「經均勻地分散」係指製劑的組成均等、平衡且穩定。具體而言，意指在通常的保存條件(例如，於室溫下、3年的保存期等) 下，不會發生液相分離、液滴產生、配方成分或其他成分的沉澱等，包含例如經均勻地溶解之製劑。

本發明之製劑為製劑的組成經均勻地分散之製劑，在通常的保存條件下，不會產生油滴等，而被穩定地保存。

本發明之製劑較佳為經均勻地溶解之製劑，更佳為經均勻地溶解且澄清的製劑。

再者，本發明之製劑不會發生脫離醫藥品製劑規格之經時性變色、變質、有效成分含量的大幅增減、類似物質的大幅增加，在微生物學品質上亦無問題，作為醫藥品的製劑而言係較佳。

在本說明書中，所謂「含水率」意指相對於全製劑量之含水量。

本說明書中，所謂「非水製劑」意指製劑中之含水率為0w/w%，或實質上不含水之製劑。

本說明書中，所謂「實質上不含水之製劑」意指例如製劑中之含水率為1w/w%以下之製劑。

本說明書中，所謂「低含水製劑」意指製劑中之含水率為20w/w%以下之製劑。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑的含水率較佳為10w/w%以下，更佳為5w/w%以下，再佳為3w/w%以下，再更佳為2w/w%以下，特佳為1w/w%以下。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑的含水率較佳為0.001w/w%至10w/w%，更佳為0.001w/w%至5w/w%，再佳為0.001w/w%至3w/w%。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑較佳為非水製劑或含水率為5w/w%以下之低含水製劑，更佳為非水製劑或含水率為3w/w%以下之低含水製劑，再佳為非水製劑或含水率為2w/w%以下之低含水製劑，再更佳為非水製劑或含水率為1w/w%以下之低含水製劑，特佳為非水製劑。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑較佳為非水製劑或含水率為0.001w/w%至5w/w%之低含水製劑，更佳為非水製劑或含水率為0.001w/w%至3w/w%之低含水製劑，再佳為非水製劑或含水率為0.001w/w%至2w/w%之低含水製劑，再更佳為非水製劑或含水率為0.001w/w%至1w/w%之低含水製劑，特佳為非水製劑。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑較佳為含水率為0.001w/w%至5w/w%之低含水製劑，更佳為含水率為0.002w/w%至3w/w%之低含水製劑，再佳為含水率為0.005w/w%至2w/w%之低含水製劑，再更佳為含水率為0.01w/w%至1w/w%之低含水製劑。

本發明之製劑中所包含之水溶性高分子只要是能夠作為醫藥品的添加物使用，可對製劑賦予一定以上黏度者，即無特別限定。

較佳的水溶性高分子在相對於全製劑量含有1.25w/w%水溶性高分子之非水製劑之情況，為於25℃之黏度成為2.0mPa．s至2000mPa．s的範圍之水溶性高分子。水溶性高分子在同樣的條件下，較佳為黏度為5.0mPa．s至1500mPa．s的範圍內之水溶性高分子，再佳為黏度為10mPa．s至1000mPa．s的範圍內之水溶性高分子，再更佳為黏度成為100mPa．s至800mPa．s的範圍內之水溶性高分子。

水溶性高分子之具體例可列舉：纖維素系高分子、乙烯基聚合物系高分子、丙烯酸酯聚合物系高分子。

纖維素系高分子之具體例可列舉：羥基烷基纖維素(例如，羥基甲基纖維素(HMC)、羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)、羥基丁基纖維素)、羥基烷基烷基纖維素(例如，羥基乙基甲基纖維素(HEMC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC))、烷基纖維素(例如，甲基纖維素)、羧基甲基纖維素、纖維素酯(乙酸纖維素)等。

乙烯基聚合物系高分子之具體例可列舉：羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基系共聚物(聚乙烯醇為單體之一之共聚物，例如聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇/聚乙二醇/接枝共聚物、聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基乙酸-聚乙二醇接枝共聚物等)、聚乙烯基吡咯啶酮(聚維酮)、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯樹脂等。

丙烯酸酯聚合物系高分子之具體例可列舉：甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物(例如，甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS)、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等。

在本發明中，較佳的水溶性高分子為纖維素系高分子。

在本發明之一實施態樣中，纖維素系高分子較佳為HMC、HEC、HPC、HEMC、HPMC、甲基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基纖維素，再佳為HEC、HPC或HPMC，再更佳為HPC。

在本發明之另一實施態樣中，纖維素系高分子較佳為羥基烷基纖維素或羥基烷基烷基纖維素，更佳為羥基C₂-C₄烷基纖維素或羥基C₂-C₄烷基C₁-C₄烷基纖維素，再佳為羥基C₂-C₄烷基纖維素。

所謂「羥基烷基纖維素」係指纖維素的羥基經多數的羥基烷基取代後之纖維素，且係纖維素與環氧乙烷、環氧丙烷等環氧烷之反應生成物。

「羥基C₂-C₄烷基纖維素」係指羥基烷基的碳數為2個至4個之羥基烷基纖維素。具體例可列舉：羥基乙基纖維素(HEC)或羥基丙基纖維素(HPC)等。

所謂「羥基烷基烷基纖維素」係指纖維素的羥基經多數的烷基及羥基烷基取代後之纖維素。「羥基C₂-C₄烷基C₁-C₄烷基纖維素」係指羥基烷基的碳數為2個至4個，烷基的碳數為1個至4個之羥基烷基烷基纖維素。此等之具體例可列舉羥基丙基甲基纖維素(HPMC)等。

在本發明之一實施態樣中，水溶性高分子的含量並無特別限定，相對於全製劑量而言，較佳為0.01w/w%至5.0w/w%，更佳為0.1w/w%至2.5w/w%，再佳為0.5w/w%至2.0w/w%，再更佳1.0w/w%至1.5w/w%，特佳為1.25w/w%。

在本發明之一實施態樣中，相對於全製劑量，水溶性高分子較佳為0.01w/w%至5.0w/w%的HEC、HPC或HPMC，更佳為0.1w/w%至2.5w/w%的HEC、HPC或HPMC，再佳為0.5w/w%至2.0w/w%的HEC、HPC或HPMC，再更佳為1.0w/w%至1.5w/w%的HEC、HPC或HPMC，特佳為1.25w/w%的HEC、HPC或HPMC，再更佳為1.0w/w%以上至1.5w/w%以下的HEC、HPC或HPMC，特佳為1.25w/w%的HEC、HPC或HPMC。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑含有乙醇作為溶劑。

本說明書中，所謂「乙醇」係包含多種等級的乙醇之用語，包含例如無水乙醇及95%乙醇。

在本發明之一實施態樣中，較佳的乙醇為95%乙醇。

在本發明之另一實施態樣中，較佳的乙醇為無水乙醇。

在本發明之一實施態樣中，相對於全製劑量，乙醇的較佳含量為30w/w%至95w/w%，更佳為50w/w%至90w/w%，再佳為60w/w%至85w/w%，再更佳為70w/w%至85w/w%。

在本發明之另一實施態樣中，相對於全製劑量，乙醇的較佳含量為60w/w%至95w/w%，更佳為60w/w%至90w/w%，再佳為60w/w%至85w/w%。

本說明書中，pH值係指將非水溶劑用pH電極浸漬於受測製劑中5分鐘後之值。

非水溶劑用pH電極包含例如低導電率水/非水溶劑用pH電極(可用於低導電率水及非水溶劑兩者之pH電極)。

本說明書中，例如，pH值係指將使用pH標準液校正後之低導電率水/非水溶劑用pH電極浸漬於受測製劑10.0g中5分鐘後之值。

針對使用低導電率水/非水溶劑用pH電極之pH值測定，在第十七修訂日本藥典解說書(廣川書店)中有解說，本試驗係按照日本藥典測定。低導電率水/非水溶劑用pH電極可從例如堀場Advanced Techno股份有限公司等輕易地購入市售品。pH值的測定可使用上述電極，在例如0至60℃左右的範圍施行，可於較佳為1至30℃，再佳為20至30℃施行。

在此處，所謂「浸漬pH電極」係指以可正確地測定pH值之方式，將pH電極的接液部完全地浸漬於受測製劑中之狀態。

在本發明之一實施態樣中，本發明中之pH值的測定時間點並無特別限定。亦即，在針對測定時間點並無特別註解之情況，可包含於製劑調液完成當下之pH值、調液1個月後之pH值、調液2個月後之pH值、調液3個月後之pH 值、調液6個月後之pH值、調液12個月後之pH值、調液24個月後之pH值或調液36個月後之pH值等，在所有時間點之pH值。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑係調液時之pH值為5.2以下，調液1個月後之pH值為5.2以下，調液2個月後之pH值為5.2以下，調液3個月後之pH值為5.2以下，調液6個月後之pH值為5.2以下，調液12個月後之pH值為5.2以下，調液18個月後之pH值為5.2以下，調液24個月後之pH值為5.2以下，或調液36個月後之pH值為5.2以下。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑係調液時之pH值為2.5至5.2的範圍，調液1個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，調液2個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，調液3個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，調液6個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，調液之後第12個月之pH值為2.5至5.2的範圍，調液之後第18個月之pH值為2.5至5.2的範圍，調液24個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，或調液36個月後之pH值為2.5至5.2的範圍。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑於室溫保存製劑之情況，調液時之pH值為2.5至5.2的範圍，調液1個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，調液2個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，調液3個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，調液6個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，調液12個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，調液18個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，調液24個月後之pH值為2.5至5.2的範圍，或調液36個月後之pH值為2.5至5.2的範圍。

在上述各態樣中，只要在任意的時間點之pH值滿足上述條件即可，較佳係在2個以上時間點之pH值滿足條件，特佳係在所有時間點之pH值皆滿足上述條件之情況。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑的pH值為在調液之後6個月內所選出之1或複數個任意的時間點測定，且藉由測定於室溫保存後之製劑的pH值所決定之pH值。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑的pH值為在調液之後6個月內所選出之1或複數個任意的時間點測定，且藉由測定在調液至測定之間，於室溫保存後之製劑的pH值所決定之pH值。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑的pH值為在調液之後1個月內所選出之1或複數個任意的時間點測定，且藉由測定在調液至測定之間，於室溫保存後之製劑的pH值所決定之pH值。

本發明之製劑的pH值為5.2以下，較佳為2.5至5.2，更佳為3.0至5.2，再佳為3.0至5.0。

在本發明之一實施態樣中，在調液之後6個月內所選出之1或複數個任意的時間點測定，且藉由測定在調液至測定之間，於室溫保存後之製劑的pH值所決定之pH值為5.2以下，較佳為2.5至5.2，更佳為3.0至5.2，再佳為3.0至5.0。

另外，在本說明書中，所謂室溫係指1℃至30℃。

本發明之製劑的pH值係維持於5.2以下，較佳係維持於2.5至5.2。

在本發明之一實施態樣中，更佳的本發明之製劑係維持於2.5至5.0的pH值，再佳的本發明之製劑係維持於2.5至4.5的pH值。

在本發明之另一實施態樣中，較佳的本發明之製劑係維持於3.0至5.2的pH值，更佳的本發明之製劑係維持於3.0至5.0的pH值，再佳的本發明之製劑係維持於3.0至4.5的pH值。

在本發明之一實施態樣中，更典型地，本發明之製劑中之pH值係指在將製劑保管期間之最高值的pH值。例如，在記載為「pH值為5.2以下」之情況意指在將製劑保管之期間，pH值的最高值為5.2以下，換言之，意指在保存期間pH值係維持於5.2以下。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑在調液之後於40℃保存3個月之情況，調液之後3個月之pH值係維持於2.5至5.2，較佳係維持於2.5至5.0，更佳係維持於2.5至4.5。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑在調液之後於室溫保存36個月之情況，調液後36個月之pH值係維持於5.2以下，較佳係維持於5.0以下，更佳係pH值維持於4.8以下。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑在調液之後於室溫保存36個月之情況，調液之後36個月之pH值係維持於2.5至5.2，較佳係維持3.0至5.2，更佳係維持3.0至5.0。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑在調液之後於室溫保存24個月之情況，調液之後24個月之pH值係維持於5.2以下，較佳係維持於5.0以下，更佳係維持於4.8以下。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑在調液之後於室溫保存24個月之情況，調液之後24個月之pH值係維持於2.5至5.2，較佳係維持3.0至5.2，更佳係維持3.0至5.0。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑在調液之後於室溫保存12個月之情況，調液之後12個月之pH值係維持於5.2以下，較佳係維持於5.0以下，更佳係維持於4.8以下。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑在調液之後於室溫保存12個月之情況，調液之後12個月之pH值係維持於2.5至5.2，較佳係維持3.0至5.2，更佳係維持3.0至5.0。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑在調液之後於室溫保存6個月之情況，調液之後6個月之pH值係維持於5.2以下，較佳係維持於5.0以下，更佳係維持於4.8以下。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑在調液之後於室溫保存6個月之情況，調液之後6個月之pH值係維持於2.5至5.2，較佳係維持3.0至5.2，更佳係維持3.0至5.0。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑的pH值在調液之後於40℃保存3個月之情況，調液之後3個月係維持於3.0至5.2，較佳係維持於3.0至5.0，更佳係維持於3.0至4.8，再佳係維持於3.0至4.5。

本發明之製劑為了將pH值保持於上述較佳範圍，亦可更包含pH調整劑。pH調整劑只要是能夠使用為醫藥品的添加物者，即不特別地限定種類，可列舉例如：無機酸、無機酸鹽、有機酸或有機酸鹽等。

所謂無機酸係指例如：鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、氫碘酸等。

所謂無機酸鹽係指例如：鹽酸銨、碳酸鉀、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉等。

有機酸意指在該酸的化學結構中具有至少1個碳原子，典型地，係指一價有機酸、二價有機酸或三價有機酸。

具體而言，所謂有機酸，可列舉乙酸、丙酸、三氟乙酸、安息香酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、單寧酸、酪酸、戊酸、羥苄基苯甲酸(hibenzic acid)、撲酸(pamoic acid)、庚酸、丙醇二酸(tartronic acid)、癸酸、茶氯酸(teoclic acid)、水楊酸、α-羥基酸、胺基酸、草酸等有機羧酸，甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等有機磺酸等。

作為α-羥基酸之具體例可列舉：甘醇酸、L-乳酸、DL-乳酸、D-乳酸、蘋果酸、檸檬酸、L-酒石酸、DL-酒石酸、D-酒石酸、苦杏仁酸、阿拉伯酸及葡萄糖酸等。

胺基酸之具體例可列舉：甘胺酸、丙胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、苯丙胺酸、β-丙胺酸、異白胺酸、白胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、色胺酸及酪胺酸等。

另外，本說明書中，在記載為「檸檬酸」之情況，包含無水檸檬酸及檸檬酸水合物等。

上述所列舉之pH調整劑係包含其立體異構物、幾何異構物、水合物、無水合物、溶劑合物及該等之混合物全部。

在本發明之一實施態樣中，較佳的pH調整劑為有機酸或其鹽，更佳的pH調整劑為α-羥基酸或其鹽，再佳的pH調整劑為檸檬酸或酒石酸或者其鹽，再更佳的pH調整劑為無水檸檬酸或D-酒石酸或者其鹽，特佳的pH調整劑為無水檸檬酸。

在本發明之一實施態樣中，製劑中所包含之pH調整劑的含量，並無特別限定，相對於全製劑量，較佳為0.015w/w%至5w/w%，更佳為0.025w/w%至1w/w%，再更佳為0.05w/w%至0.2w/w%，特佳為0.05w/w%以上且未達0.1w/w%。

在本發明之一實施態樣中，相對於全製劑量，較佳的pH調整劑較佳為0.015w/w%至5w/w%的無水檸檬酸，更佳為0.015w/w%至1.0w/w%的無水檸檬酸，再更佳為0.015w/w%至0.2w/w%的無水檸檬酸，特佳為0.015w/w%至0.075w/w%，又更佳為0.05w/w%至0.075w/w%的無水檸檬酸。

本發明之製劑亦可更含有不揮發性油。

本說明書中，所謂「不揮發性油」係藥學上可容許的不揮發性液狀或凝膠狀基劑，具體而言，包含不揮發性酯、不揮發性聚矽氧、不揮發性醇、不揮發性脂肪酸及不揮發性醚等。

不揮發性油只要是能夠使用為醫藥品的添加物，可與乙醇共同地組成為經均勻地分散或溶解之溴化索非羅銨製劑，且在塗佈後不會帶來令人不快的使用感者，即無特別限定。

本發明之較佳的不揮發性油為不揮發性酯、不揮發性聚矽氧或不揮發性醚，更佳為不揮發性酯或不揮發性聚矽氧。

在本發明之一實施態樣中，較佳的不揮發性油為不揮發性酯。

所謂不揮發性酯係指在一分子中具有1個或複數個酯基(-COO-)，且不具揮發性之酯油。

本發明之較佳的不揮發性酯可列舉具有碳數4以上的直鏈狀或分枝鏈狀烷基之酯。

本發明中之不揮發性酯包含單酯、二酯及三酯全部。

另外，所謂「單酯」係指在一分子中具有1個酯基之酯，所謂「二酯」係指在一分子中具有2個酯基之酯，所謂「三酯」係指在一分子中具有3個酯基之酯。

本說明書中，在僅記載為「單酯」、「二酯」及「三酯」之情況，係指不揮發性單酯、不揮發性二酯及不揮發性三酯。

在本發明之一實施態樣中，不揮發性油為選自由單酯、二酯或三酯所組成之群組之不揮發性酯，該單酯、二酯或三酯係由R₁COOR₂所表示，R₁及R₂中之一者為可經取代之C₄-C₄₀直鏈烷基或可經取代之C₄-C₄₀分枝鏈烷基，且R₁及R₂中之另一者為可經取代之C₁-C₄₀烷基。

在本發明之另一實施態樣中，較佳的不揮發性油為選自由單酯、二酯或三酯所組成之群組之不揮發性酯，該單酯、二酯或三酯係由R₁COOR₂所表示，R₁為可經羥基或C₁-C₄烷基氧基羰基取代之C₄-C₄₀直鏈烷基或C₄-C₄₀分枝鏈烷基，且R₂為可經羥基或C₁-C₄₀烷基氧基羰基取代之C₁-C₄烷基。

在本發明之另一實施態樣中，較佳的不揮發性酯為選自由單酯、二酯或三酯所組成之群組之不揮發性酯，該單酯、二酯或三酯係由R₁COOR₂所表示，R₁為可經C₁-C₄烷基氧基羰基取代之C₄-C₄₀直鏈烷基，且R₂為可經C₁-C₂₂烷基羰基氧基取代之C₁-C₄烷基。

所謂「C₄-C₄₀直鏈烷基」係指碳數4至碳數40的直鏈烷基，係指：正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正十一基、正十二基、正十三基、正十四基、正十五基、正十六基、正十七基、正十八基等。

所謂「C₄-C₄₀分枝鏈烷基」係指具有4至40個碳原子之分枝鏈烷基。

所謂「C₁-C₄烷基」係指具有1至4個碳原子之烷基，包含直鏈烷基及分枝鏈烷基。具體而言係指：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。

所謂「C₁-C₄₀烷基」係指具有1至40個碳原子之烷基，包含C₄-C₄₀直鏈烷基、C₄-C₄₀分枝鏈烷基、C₁-C₄烷基。

上述「可經取代」之用語意指任意的1或複數個氫原子可置換成氫以外之取代基。例如，可經羥基、C₁-C₄烷基氧基羰基或C₄-C₄₀烷基羰基氧基取代。

所謂「C₁-C₄烷基氧基羰基」意指烷基部分為前述C₁-C₄烷基之烷基氧基羰基，意指甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、正丙基氧基羰基等。

所謂「C₁-C₄₀烷基羰基氧基」意指烷基部分為前述C₁-C₄₀烷基之烷基羰基氧基，意指正丁基羰基氧基、正己基羰基氧基、正庚基羰基氧基、正辛基羰基氧基等。

所謂「可經取代之C₄-C₄₀直鏈烷基」、「可經取代之C₄-C₄₀分枝鏈烷基」、「可經取代之C₁-C₄烷基」之取代基可列舉：羥基、C₁-C₄烷基氧基羰基或C₄-C₄₀烷基羰基氧基等。此等可在任意的位置經1或複數取代。

在本發明之一實施態樣中，較佳單酯之具體例可列舉：肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸2-辛基十二酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、硬脂酸2-辛基十二酯、月桂酸己酯、月桂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-乙基己酯、棕櫚酸2-辛基癸酯、辛酸鯨蠟硬脂酯、異壬酸異壬酯、新戊酸辛基十二酯、芥酸2-辛基十二酯、安息香酸2-辛基十二酯、癸酸酯、蓖麻油酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、乙基己酸烷基(C₁₄-C₁₈)酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸乙酯、油酸油酯、棕櫚酸乙基己酯、棕櫚酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-己基癸酯、肉豆蔻酸PPG-3苄基醚、異壬酸異十三酯、安息香酸烷基(C₁₂-C₁₅)酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異硬脂酯、丙酸PPG-2肉豆蔻酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、硬脂酸2-乙基己酯、中鏈脂肪酸單甘油酯或乳酸乙酯等乳酸烷酯。

本發明之更佳單酯為肉豆蔻酸異丙酯。

在本發明之一實施態樣中，本發明之較佳二酯可列舉：己二酸二異丙酯、己二酸二正丙酯、己二酸二辛酯、己二酸雙(2-乙基己基)酯、己二酸二異硬脂酯、中鏈脂肪酸二甘油酯或癸二酸二乙酯。

本發明之更佳二酯為己二酸二異丙酯。

在本發明之一實施態樣中，本發明之較佳三酯之具體例可列舉：檸檬酸三異硬脂酯、檸檬酸三辛基十二酯、檸檬酸三油酯、三辛酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或中鏈脂肪酸三甘油酯。

本發明之更佳的三酯為中鏈脂肪酸三甘油酯。

本說明書中，所謂中鏈脂肪酸三甘油酯係在1分子的甘油中3分子的脂肪酸經酯鍵結而成之不揮發性成分，係指脂肪酸為碳數6至14的飽和脂肪酸者。脂肪酸的較佳碳數為8至12，可選擇例如：辛酸、癸酸、月桂酸等。較佳的中鏈脂肪酸三甘油酯為：辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、辛酸及癸酸的三甘油酯混合物、辛酸、癸酸及月桂酸的三甘油酯混合物、三(辛酸/癸酸)甘油酯等。可使用例如Miglyol(註冊商標)810及812等。

本發明之較佳的中鏈脂肪酸三甘油酯為三(辛酸/癸酸)甘油酯。

本說明書中，所謂中鏈脂肪酸二甘油酯，係在1分子的甘油中2分子的脂肪酸經酯鍵結而成之不揮發性二酯，所謂中鏈脂肪酸單甘油酯係在1分子的甘油中1分子的脂肪酸經酯鍵結而成之不揮發性單酯。

在本發明之一實施態樣中，不揮發性油亦可為不揮發性聚矽氧。

較佳的不揮發性聚矽氧之具體例可列舉：聚二甲基矽氧烷、Sealastic(註冊商標)、醫療等級的聚矽氧油、甲基苯基聚矽氧、甲基氫聚矽氧、十甲基五環矽氧烷、八甲基四環矽氧烷、二甲基聚矽氧烷、甲基苯基聚矽氧烷、環聚二甲基矽氧烷5-NF、PEG-12聚二甲基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷20cSt、聚二甲基矽氧烷100cSt、聚二甲基矽氧烷350cSt、聚二甲基矽氧烷500cSt、聚二甲基矽氧烷1000cSt及聚二甲基矽氧烷12500cSt等。

本發明之更佳的不揮發性聚矽氧可列舉：環聚二甲基矽氧烷5-NF、PEG-12聚二甲基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷20cSt或聚二甲基矽氧烷350cSt。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑亦可含有2種以上不揮發性油。

在本發明之製劑含有2種以上不揮發性油之情況，較佳為含有選自上述較佳的不揮發性酯中之2種以上不揮發性酯之製劑。

例如，本發明之製劑亦可含有2種單酯、單酯及二酯、單酯及三酯、2種二酯、二酯及三酯、2種三酯、單酯及不揮發性聚矽氧、二酯及不揮發性聚矽氧、三酯及不揮發性聚矽氧或者2種不揮發性聚矽氧。

相對於全製劑量，本發明中之不揮發性油的較佳含量為0.1w/w%至50w/w%。相對於全製劑量，更佳的不揮發性油的含量為0.2w/w%至25w/w%，再佳的不揮發性油的含量為0.5w/w%至10w/w%，再更佳的不揮發性油的含量為1.0w/w%至5.0w/w%，特佳的不揮發性油的含量為2.5w/w%。

在本發明之一實施態樣中，較佳的不揮發性油係相對於全製劑量為0.1w/w%至50w/w%的肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯或中鏈脂肪酸三甘油酯。

在本發明之一實施態樣中，更佳的不揮發性油係相對於全製劑量為0.5w/w%至10w/w%的肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯或中鏈脂肪酸三甘油酯。

在本發明之一實施態樣中，再佳的不揮發性油係相對於全製劑量為1.0w/w%至5.0w/w%的肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯或中鏈脂肪酸三甘油酯。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑亦可復包含多元醇。

本說明書中，所謂「多元醇」係指在烴或醚的任意的位置，複數個氫原子經取代成羥基之化合物。

多元醇只要是能夠使用為醫藥品的添加物即無特別限定，可列舉例如：己二醇(HG)、丙二醇(PG)、乙二醇、甘油、丁二醇(BG)、丙三醇等。

另外，本說明書中，在記載為「丙三醇」之情況，係包含濃丙三醇(cGly)等。

在本發明之一實施態樣中，較佳的多元醇為在C₂-C₁₀烴的任意的位置，2或3個氫原子經取代成羥基之化合物。

在本發明之一實施態樣中，較佳的多元醇為在C₂-C₆烴的任意的位置，2或3個氫原子經取代成羥基之化合物。

在本發明之一實施態樣中，較佳的多元醇為己二醇、丁二醇或丙三醇。

相對於全製劑量，本發明中之多元醇的較佳含量為0.1w/w%至50w/w%。相對於全製劑量，更佳的多元醇的含量為0.5w/w%至40w/w%，再佳的多元醇的含量為1.0w/w%至30w/w%，再更佳的多元醇的含量為2.0w/w%至20w/w%，特佳的多元醇的含量為10w/w%。

在本發明之一實施態樣中，較佳的多元醇係相對於全製劑量為0.1w/w%至50w/w%的己二醇、丁二醇或丙三醇。

在本發明之一實施態樣中，更佳的多元醇係相對於全製劑量為1.0w/w%至20w/w%的己二醇、丁二醇或丙三醇。

在本發明之一實施態樣中，再佳的多元醇係相對於全製劑量為2.0w/w%至20w/w%的己二醇、丁二醇或丙三醇。

本說明書中所使用之所謂「黏度」係與黏稠度同義，表示相對於液體流動之阻力的大小。

本說明書中之所謂「製劑的黏度」若沒有特別註記，意指於25℃之黏度。黏度除了一般於日本藥典的一般試驗法中所說明之方法以外，尚可藉由所屬技術領域具有通常知識者通常所使用之試驗法輕易地測定。例如，可藉由下述實施例中所示之黏度測定方法計測。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑的黏度較佳係於25℃之黏度為10mPa．s至2000mPa．s，更佳係黏度為100mPa．s至1500mPa．s。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑的黏度較佳係於25℃之黏度為10mPa．s至1000mPa．s，更佳係黏度為100mPa．s至800mPa．s。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑的黏度較佳係於25℃之黏度為10mPa．s至800mPa．s，更佳係黏度為50mPa．s至800mPa．s。

本說明書中之所謂「調液時」係指製造製劑時或剛製造完成時。若沒有特別註解，係與製造製品之時間點同義。典型地，係指調液之後1週以內，較佳為調液之後5日以內，更佳為調液之後3日以內。

本說明書中之所謂「經時性的黏度降低」，廣義而言，係指相對於調液時之黏度，保存任意的時間後之製劑的黏度減少30%以上之現象，較狹義而言，係指減少20%以上、減少10%以上或減少5%以上之現象。

在本發明之一實施態樣中，在本說明書中，經時性的黏度的降低係指相對於調液時之黏度，調液之後於室溫保存6個月後之黏度、於室溫保存12個月後之黏度、於室溫保存24個月後之黏度或於室溫保存36個月後之黏度顯示出較低值之現象。若沒有特別記載，黏度係指於25℃測定而得之值。

在本發明之一實施態樣中，在本說明書中，經時性的黏度降低係指相對於調液時之黏度，調液之後於40℃保存1個月後之黏度、於40℃保存2個月後之黏度或於40℃保存3個月後之黏度顯示出較低值之現象。若沒有特別記載，黏度係指於25℃測定而得之值。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑係相對於調液時之黏度，調液之後於室溫保存12個月後之黏度的增減率為±30%以內，較佳為±20%以內，更佳為±10%以內，再佳為±5%以內。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑係相對於調液時之黏度，調液之後於室溫保存24個月後之黏度的增減率為±30%以內，較佳為±20%以內，更佳為±10%以內，再佳為±5%以內。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑係相對於調液時之黏度，調液之後於室溫保存36個月後之黏度的增減率為±30%以內，較佳為±20%以內，更佳為±10%以內，再佳為±5%以內。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑係相對於調液時之黏度，調液之後於40℃保存3個月後之黏度的增減率為±30%以內，較佳為±20%以內，更佳為±10%以內，再佳為±5%以內。

本發明之製劑係長期穩定，在保存期間中幾乎不會產生分解物，因而適合作為醫藥品。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑係調液之後於室溫保存24個月後、調液之後於室溫保存36個月後或調液之後於40℃保存3個月後，相對於溴化索非羅銨的含量，下述式(II)所示之化合物(II)的含量為1.5w/w%以下，且溴化索非羅銨的純度為90w/w%以上：

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑係調液之後於室溫保存24個月後、調液之後於室溫保存36個月後或調液之後於40℃保存3個月後，相對於溴化索非羅銨的含量，化合物(II)的含量為1.5w/w%以下，且溴化索非羅銨的純度為95w/w%以上。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑係調液之後於室溫保存24個月後、調液之後於室溫保存36個月後或調液之後於40℃保存3個月後，相對於溴化索非羅銨的含量，化合物(II)的含量為1.5w/w%以下，且溴化索非羅銨的純度為98w/w%以上。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑係調液之後於室溫保存24個月後、調液之後於室溫保存36個月後或調液之後於40℃保存3個月後，相對於溴化索非羅銨的含量，化合物(II)的含量為0.4w/w%以下，且溴化索非羅銨的純度為99.6w/w%以上。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑係調液之後於室溫保存24個月後、調液之後於室溫保存36個月後或調液之後於40℃保存3個月後，相對於溴化索非羅銨的含量，化合物(II)的含量為1.5w/w%以下，相對於溴化索非羅銨的含量，化合物(II)以外之雜質的總含量為1.0w/w%以下，且溴化索非羅銨的純度為98w/w%以上。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑係調液之後於室溫保存24個月後、調液之後於室溫保存36個月後或調液之後於40℃保存3個月後，相對於溴化索非羅銨的含量，化合物(II)的含量為1.5w/w%以下，相對於溴化索非羅銨的含量，化合物(II)以外之雜質的總含量為0.5w/w%以下，且溴化索非羅銨的純度為98w/w%以上。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑係調液之後於室溫保存24個月後、調液之後於室溫保存36個月後或調液之後於40℃保存3個月後，相對於溴化索非羅銨的含量，化合物(II)的含量為0.4w/w%以下，相對於溴化索非羅銨的含量，化合物(II)以外之雜質的總含量為0.4w/w%以下，且溴化索非羅銨的純度為99.6w/w%以上。

接著，說明本發明之製劑的用途及典型的使用例。

本發明之製劑可用於處置、治療或預防藉由屬於有效成分之溴化索非羅銨的抗膽鹼作用而可期待藥效之疾病，特定是原發性多汗症、膀胱過動症、慢性阻塞性肺疾病、心臟疾病、流涎症、眼疾病或支氣管哮喘等。

本發明之製劑較佳係可用於治療或預防多汗症，更佳係可用於治療或預防局部多汗症。

在本發明之一實施態樣中，本發明之製劑可用於處置、治療或預防原發性腋窩多汗症。

在本發明之另一實施態樣中，本發明之製劑可用於處置、治療或預防原發性手掌多汗症。

在本發明之一實施態樣中，本發明之外用塗佈製劑特定是為了用於處置、治療或預防原發性腋窩多汗症，將包含1w/w%至15w/w%的溴化索非羅銨，較佳為5w/w%的溴化索非羅銨之藥學上可容許的製劑在至少6週的治療期間，1日1次局部投予至腋窩，較佳為兩腋窩。

[實施例]

以下，依照各試驗例，將本發明之製劑作為實施例更詳細地進行說明。惟並不意圖將本發明限定於本實施例。

[試驗例1]

溴化索非羅銨在各式各樣的非水製劑中之加速試驗(1)

<調液方法>

以成為表中之構成成分及濃度之方式，將摻合成分攪拌/溶解於無水乙醇中獲得製劑。將以本法所製造之各製劑的內容物示於下表。

[表1]

<黏度測定方法>

將黏度計設定成25℃，每分鐘5rpm，將預熱時間設定成30秒，測定使約1mL本品以錐形轉子：R-H1°34’×R24旋轉200秒後之值(日本藥典黏度測定法第2法)。

[表2]

<pH值測定方法>

為了抑制pH值的偏差，相對於來自pH電極之內部液，受測製劑的量必須為一定範圍。在本試驗例之pH值測定中，受測製劑的量為10.0g。

在pH電極的校正中，使用草酸鹽pH標準液、酞酸鹽pH標準液或磷酸鹽pH標準液。用於校正之pH標準液與受測製劑之溫度差為±2℃，pH值的測定時之製劑的溫度為20至30℃的範圍。

於Maruemu(註冊商標)No.4瓶中秤量受測製劑10.0g，將使用pH標準液校正之低導電率水/非水溶劑用pH電極浸漬於該製劑中並測定5分鐘後之值。

[表3]

<穩定性試驗方法：40℃±2℃/75%RH±5%RH，遮光，3個月的保存>

計算相對於調液時之黏度，在調液之後於40℃保存3個月後之黏度的增減率(%)，將±30%以內之情況判定為「A」，將超過±30%之情況判定為「B」。將結果示於下表。

另外，下表之pH值表示在保存期間(亦即，調液之後第3個月為止)之最高值。

[表4]

[表5]

令人驚訝地，溴化索非羅銨組成物的pH值係經時性地變動，在其最高值為5.4以上時，由水溶性高分子賦予之黏度經時性地降低(比較例1至3)。

另一方面，如實施例1至實施例7所示，得知在溴化索非羅銨製劑的pH值維持於5.2以下時，黏度的降低受到抑制。

[試驗例2]

溴化索非羅銨在各式各樣非水製劑中之加速試驗(2)

<調液方法>

以與試驗例1同樣的方法，將參考例1至5(不含溴化索非羅銨之製劑)、比較例4、實施例8至12的組成物進行調液。將此等製劑用於黏度穩定性試驗。

另外，參考例1至5、比較例4、實施例8至12為含有溴化索非羅銨、無水檸檬酸、及無水乙醇、IPM(2.5w/w%)、HG(10w/w%)、HPC(1.25w/w%)之製劑。溴化索非羅銨及無水檸檬酸的含量係示於表6。以全量成為100%之方式，殘餘份由無水乙醇構成。

<試驗方法>

pH值測定方法係與試驗例1相同。

<黏度測定方法>

針對BBI-4000含量為0%及5%之製劑，將黏度計設定成25℃，每分鐘10rpm，將預熱時間設定成30秒，測定使約1mL以錐形轉子：R-H1°34’×R24旋轉200秒後之值(黏度測定法第2法)。針對BBI-4000含量為15%之製劑，將黏度計設定成25℃，每分鐘7rpm，將預熱時間設定成30秒，測定使約1mL以錐形轉子：R-H1°34’×R24旋轉200秒後之值(日本藥典黏度測定法第2法)。

[表6]

<穩定性試驗方法：40℃±2℃/75%RH±5%RH，遮光，保存3個月>

下表中，pH值的定義、測定方法及判定基準係與試驗例1同義。

[表8]

在不含有溴化索非羅銨時，即便pH值大幅地成為較高的值(參考例1等)，黏度的增減率亦屬輕微，在pH值與黏度的增減率上看不出關係性(參考例1至5)。由此結果可知，在溴化索非羅銨的非水製劑中之經時性的黏度降低係因溴化索非羅銨包含在製劑中才開始顯現之極為特殊的現象。

在調液之後第3個月為止之pH值的最高值為5.5時，經時性的黏度降低明顯(比較例4)。另一方面，在調液之後3個月後為止之期間，在pH值維持於5.2以下時，經時性的黏度降低屬輕微或未觀察到(實施例8至12)。再者，此傾向在溴化索非羅銨的濃度為15w/w%之情況亦相同(實施例12)。將實施例10的製劑於40℃保存6個月時為322mPa．s。與調液時相比較之黏度的增減率為-13%，即便在6個月後亦維持穩定性。

<純度試驗>

將實施例10的製劑(BBI-4000凝膠劑5%(檸檬酸濃度：0.050%))在40℃±2℃/75%RH±5%RH，遮光，3個月的穩定性試驗中之純度試驗(類似物質)之結果示於下表。

[表9]

化合物(II)為溴化索非羅銨的乙基酯水解後之化合物，係以下述式表示。

在上述純度試驗中，被檢測到超過0.1%之類似物質僅為化合物(II)及環戊基苦杏仁酸乙酯。因此，顯示出本發明之溴化索非羅銨的非水製劑在保存期間中幾乎不會產生類似物質(包含雜質等)，屬極為穩定的組成物。

[試驗例3]

溴化索非羅銨在各式各樣低含水製劑中之加速試驗

<調液方法>

以與試驗例1同樣的方法，將實施例13至實施例15的組成物進行調液。以成為表中之構成成分及濃度之方式，將摻合成分攪拌/溶解於無水乙醇中，獲得製劑。將以本法所製造之各製劑的內容物示於下表。

[表10]

<試驗方法>

pH值測定方法係與試驗例1相同，黏度測定方法係與試驗例2相同。

<穩定性試驗方法：40℃±2℃/75%RH±5%RH，遮光，保存3個月>

下表中，pH值的定義及判定基準係與試驗例1同義。

[表11]

[表12]

如上表所示，含水率為5w/w%以下之實施例13至15係黏度的增減率輕微。亦即，得知與溴化索非羅銨的非水製劑同樣地，即便在含水率為至少5w/w%以下之低含水製劑中，藉由將pH值維持於5.2以下，經時性的黏度降低亦屬輕微。

<純度試驗>

將實施例13至實施例15的製劑(BBI-4000 5%凝膠劑(檸檬酸濃度：0.050%))在40℃±2℃/75%RH±5%RH，遮光，3個月的穩定性試驗中之純度試驗(類似物質)之結果示於下表。

[表13]

由上表，確認到隨著水的添加量增加，經由水解所生成之化合物(II)的生成量略微增加，但幾乎不會產生其他類似物質。

如以上，顯示出在本發明之溴化索非羅銨的低含水製劑在含水率至少5w/w%以下時，類似物質的生成係極微量，屬穩定的製劑。

由以上結果可知，含水率為5w/w%以下之溴化索非羅銨的低含水製劑係與非水製劑同樣地，幾乎沒有經時性的黏度降低，且類似物質的生成亦有限，作為醫藥品的製劑顯示出優良的態勢(Profile)。

[試驗例4]

溴化索非羅銨在各式各樣非水製劑中之加速試驗(3)

<調液方法>

以與試驗例1同樣的方法，將實施例16至實施例19進行調液。以成為表中之構成成分及濃度之方式，將摻合成分攪拌/溶解於無水乙醇中，獲得製劑。將以本法所製造之各製劑的內容物示於下表。

[表14]

<試驗方法>

pH值測定方法及黏度測定方法係與試驗例1相同。

<穩定性試驗方法：40℃±2℃/75%RH±5%RH，遮光，保存3個月>下表中，pH值的定義及判定基準係與試驗例1同義。

[表15]

[表16]

得知即便在未添加不揮發性油及多元醇之非水條件下，如實施例16至實施例19所示，在溴化索非羅銨製劑的pH值維持於5.2以下時，黏度的降低受到抑制。

[試驗例5]

溴化索非羅銨在各式各樣非水製劑中之加速試驗(4)

<調液方法>

以與試驗例1同樣的方法，將實施例20至實施例23進行調液。以成為表中之構成成分及濃度之方式，將摻合成分攪拌/溶解於無水乙醇中，獲得製劑。將以本法所製造之各製劑的內容物示於下表。

[表17]

<試驗方法>

pH值測定方法及黏度測定方法係與試驗例1相同。

[表18]

[表19]

得知不拘於所使用之不揮發性油或水溶性高分子的種類，如實施例20至實施例23所示，在溴化索非羅銨製劑的pH值維持於5.2以下時，黏度的降低受到抑制。

[試驗例6]

溴化索非羅銨製劑的長期保存試驗

<調液方法>

以與試驗例1同樣的方法，將下表之實施例24、實施例25、比較例5及比較例6進行調液，使用於各種試驗。以成為表中之構成成分及濃度之方式，將摻合成分攪拌/溶解於無水乙醇中，獲得製劑。將以本法所製造之各製劑的內容物示於下表。

[表20]

<試驗方法>

pH值測定方法及黏度測定方法係與試驗例1相同。

<穩定性試驗方法1：25℃±2℃/60%RH±5%RH，遮光，保存24個月>

實施例24及實施例25的製劑係用於穩定性試驗1。下表之pH值表示在保存期間(亦即，調液之後第24個月為止)之最高值。表中之判定基準係與試驗例1同義。比較例5係同樣地保存6個月。

<穩定性試驗方法2：30℃±2℃/60%RH±5%RH，遮光，保存12個月>

比較例6的製劑係用於穩定性試驗2。下表之pH值表示在保存期間(亦即，調液之後第12個月為止)之最高值。表中之判定基準係與試驗例1同義。

[表21]

[表22]

無水檸檬酸濃度為0.001w/w%之比較例5及比較例6的製劑係調液時之pH值為6.1至5.9，在室溫下保存時，係與試驗例1之比較例1至4同樣地，pH值係經時性地變動。

無水檸檬酸濃度為0.001w/w%之比較例6的製劑於室溫下保存12個月時，黏度顯著地降低(-76%)。另一方面，無水檸檬酸濃度為0.05w/w%之實施例24、25的製劑係調液後之pH值維持於5.2以下，黏度的經時性變動微少。

因此，調液之後pH值維持於5.2以下之溴化索非羅銨製劑係可抑制經時性的黏度的降低。

特別是，藉由本試驗得知在室溫保存製劑時，較佳是調液之後第6個月為止之任意時間點之pH值為2.5至5.2的製劑。例如，於室溫保存製劑時，較佳是調液之後第1個月、第3個月或第6個月之pH值為2.5至5.2的範圍內之製劑。

<純度試驗>

在實施例24及實施例25的製劑的長期保存試驗(25℃±2℃/60%RH±5%RH，遮光)中，調液之後第24個月為止實施純度試驗(類似物質)。在實施例24中，在第24個月極微少地觀察到環戊基苦杏仁酸乙酯的HPLC峰。在實施例25中，在調液之後保存期間中並未看出類似物質的增加及新的類似物質的出現。由此等結果顯示出，實施例24及實施例25的製劑在長期保存試驗中係穩定。

如以上，得知不拘於保存溫度等試驗條件，如實施例24及實施例25所示，pH值維持於5.2以下之溴化索非羅銨製劑係長期未見到雜質增加，且黏度的降低受到抑制。

[試驗例7]

以原發性腋窩多汗症患者作為對象之BBI-4000的驗證試驗

藉由以原發性腋窩多汗症患者作為對象之隨機雙重盲檢並行組間比較，驗證將含有溴化索非羅銨之外用醫藥製劑(溴化索非羅銨5w/w%，羥基丙基纖維素1.25w/w%，肉豆蔻酸異丙酯2.5w/w%，無水檸檬酸0.05w/w%，己二醇10w/w%，殘餘份係由無水乙醇所構成)1日1次在就寢前塗佈於腋窩6週時之有效性，相對於安慰劑製劑(溴化索非羅銨0w/w%)之優越性。主要評估項目係設為治療結束時之HDSS得分為1或2，治療結束時之兩腋窩合計出汗重量與基線(在治療前所測得之出汗重量)之比為0.5以下之受測者的比例。

本試驗中，所謂「治療前」係指比施行經由溴化索非羅銨的醫藥製劑的投予之治療更先前之時間點。

本試驗中，所謂「治療結束時」係指成為治療結束的基準之來院時期。治療結束時係由預定的投予期後之3個來院日所組成，治療結束時之HDSS得分及出汗重量只要沒有特別註記，係指其中央值。

本試驗中，所謂「治療期間中」係指治療開始時與治療結束時之間之期間。

本試驗中之所謂「基線」係指與投予前之成為基準之症狀程度相關之各測定值。基線係在投予前經指定之一定期間內測定。

本試驗例中之基線的HDSS得分及出汗重量係指被定義為基線1、基線2及基線3之在9日以內3次來院日之各測定值之中央值。

溴化索非羅銨的醫藥製劑的投予日數為以基線3作為第1日之日數，「投予期」或「投予週數」等表現亦按照此基準。基線3為開始進行溴化索非羅銨的醫藥製劑的投予之日。

將本試驗之時程示於圖1。

<關於有效性之解析>

(1)有效性的主要解析

治療結束時之HDSS得分為1或2，治療結束時之兩腋窩合計出汗重量與基線之比為0.5以下之受測者的比例的解析係藉由卡方檢定(chi-square test)施行。

(2)有效性的次要解析

1)出汗重量

以基線1至3的兩腋窩合計的出汗重量之中央值作為基線的出汗重量，以投予第6週1至3的兩腋窩合計的出汗重量之中央值作為治療結束時之兩腋窩合計的出汗重量。

針對兩腋窩合計的出汗重量，依投予組別算出每個實施時期之基本統計量，在投予組間進行比較。再者，算出下列，關於投予組間之差顯示出信賴區間，施行統計學檢定。

‧治療結束時之兩腋窩的合計出汗重量與基線之比為0.5以下之受測者的比例

‧治療結束時之兩腋窩的合計出汗重量從基線起之變化量

2)HDSS

以基線1至3的HDSS得分之中央值作為基線的HDSS得分，以投予第6週1至3的HDSS得分之中央值作為治療結束時之HDSS得分。依投予組別，每個實施時期加以總計。再者，算出治療結束時之HDSS得分為1或2之受測者的比例，關於投予組間之差顯示出信賴區間，施行統計學檢定。

<有效性的調查項目>

調查下列項目，並紀錄其結果。

(1)出汗重量測定

1)測定條件

‧溫度：20℃至28℃，濕度：20%RH至80%RH

2)測定方法

將已預先測定重量之濾紙安裝於受測者的兩腋窩5分鐘。

然後，測定包含汗水之濾紙的重量並算出出汗重量。

再者，每個受測者在上午8時至下午7時的範圍中，在實施時期間之差不超過4小時之時刻實施。

(2)HDSS

HDSS得分的判定基準係如下。

<對象患者及主要納入基準>

同意取得時之年齡為12歲以上，滿足下列診斷基準及條件之原發性腋窩多汗症的患者

1.在篩選中之問診下，符合下列6個項目中之2個項目以上之經診斷為原發性腋窩多汗症之患者

(1)最初出現症狀為25歲以下

(2)可見到左右對稱性地出汗

(3)睡眠中出汗停止

(4)1週有1次以上多汗的事件

(5)觀察到家族史

(6)因過量的出汗而對日常生活造成妨礙

2.滿足下列所有條件之患者

(1)在基線1至3的各時間點之HDSS得分為3或4

(2)在基線1至3的3個時間點中之任2個時間點，各腋窩的出汗重量同為50mg以上

<主要排除基準>

1.續發性多汗症患者

2.多汗症狀係因停經而開始或惡化之患者

3.適用胸部交感神經阻斷術之患者

<臨床試驗對象患者>

對原發性腋窩多汗症患者281名隨機地分配試驗藥(0%組140名，5%組141名)，以此等患者群組作為對象施行數據解析。

<有效性的主要評估項目之結果>

將治療結束時之HDSS得分為1或2，治療結束時之兩腋窩合計出汗重量與基線之比為0.5以下之受測者的比例示於下表。

[表24]

顯示出有效性之受測者的比例在0%組中為36.4%(51/140名)，在5%組中為53.9%(76/141名)，相較於0%組，5%組高出17.5%(95%信賴區間：6.02至28.93)，在投予組間可見到統計學上的顯著差異(卡方檢定：p=0.003)。

<有效性的次要評估項目之結果>

(1)HDSS

治療結束時之HDSS得分為1或2之受測者的比例在0%組中為47.9%(67/140名)，在5%組中為60.3%(85/141名)。相較於0%組，5%組高出12.4%(95%信賴區間：0.86至23.99)，在組間可見到統計學上的顯著差異(卡方檢定：p=0.036)。

(2)出汗重量

治療結束時之兩腋窩合計出汗重量與基線之比為0.5以下之受測者的比例在0%組中為66.4%(93/140名)，在5%組中為77.3%(109/141名)。相較於0%組，5%組高出10.9%(95%信賴區間：0.44至21.32)，在組間可見到統計學上的顯著差異(卡方檢定：p=0.042)。

<在兩腋窩合計出汗重量為400mg以上之患者中之有效性之結果>

為了檢討在基線的兩腋窩合計出汗重量出汗的程度屬重症之患者中之有效性，檢討在以基線的兩腋窩合計出汗重量為400mg以上之患者作為對象之部分集團中之有效性。

將解析結果示於下表。

[表25]

屬於主要評估項目之「治療結束時之HDSS得分為1或2，治療結束時之兩腋窩合計出汗重量與基線之比為0.5以下之受測者的比例」，係在所有類別中皆為5%組高於0%組。再者，組間差在100mg以上且未達400mg的類別中為15.5%，在400mg以上的類別中為46.2%。亦即，組間差在400mg以上的類別中更大。

「治療結束時之HDSS得分為1或2之受測者的比例」及「治療結束時之兩腋窩合計出汗重量與基線之比為0.5以下之受測者的比例」係在所有類別中皆為5%組高於0%組。兩腋窩合計出汗重量之平均值在所有類別及投予後之各評估時間點中皆為5%組小於0%組。治療結束時之兩腋窩合計出汗重量之平均值在所有類別中皆為5%組小於0%組。

以上，就基線的兩腋窩合計出汗重量為400mg以上之受測者而言，在所有評估項目中，相較於0%組，在5%組皆可觀察到改善。

<在5%BBI-4000組中之治療前後之HDSS得分的變化量>

藉由以原發性腋窩多汗症患者作為對象之隨機雙重盲檢並行組間比較，將5%的BBI-4000 1日1次塗佈於腋窩6週時，從各受試者的治療前之HDSS得分減去治療結束時之HDSS得分，算出其差(△HDSS)。將已獲得治療前及治療結束時之兩個HDSS得分之140例作為解析對象，算出△HDSS的平均變化量及標準偏差。

其結果，5%BBI-4000組的平均△HDSS為1.14±0.87。

[產業上之可利用性]

根據本發明，可提供在溴化索非羅銨的非水製劑及低含水製劑中，長期保存下之黏度的經時性降低受到抑制之穩定組成物。

再者，本發明之製劑可用於處置、治療或預防原發性腋窩多汗症。

Claims

一種醫藥製劑，係用於外用塗佈於人類的身體表面，且含有下列(a)至(c)，

(a)溴化索非羅銨(sofpironium bromide)、

(b)1或複數種水溶性高分子、及

(c)乙醇，

該醫藥製劑之pH值為5.2以下，且為經均勻地分散之非水製劑或含水率為5w/w%以下之低含水製劑，其中，前述pH值係在調液之後6個月內所選擇之1或複數個任意的時間點測定，前述pH值係藉由測定於室溫保存之前述製劑的pH值而決定，且前述pH值為將非水溶劑用pH電極浸漬於前述製劑中5分鐘後之值。
如請求項1所述之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，溴化索非羅銨的含量為1w/w%至20w/w%。
如請求項1或2所述之醫藥製劑，其pH值為2.5至5.2的範圍內。
如請求項1或2所述之醫藥製劑，係經均勻地溶解之製劑。
如請求項1至4中任一項所述之醫藥製劑，其中，水溶性高分子為水溶性乙烯基聚合物系高分子或水溶性纖維素系高分子。
如請求項1至4中任一項所述之醫藥製劑，其中，水溶性高分子係選自由羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基系共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮及聚乙烯吡咯烷酮所組成之群組。
如請求項1至4中任一項所述之醫藥製劑，其中，水溶性高分子為羥基丙基纖維素或羧基乙烯基聚合物。
如請求項1至7中任一項所述之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，水溶性高分子的含量為0.01w/w%至5.0w/w%。
如請求項1至8中任一項所述之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，乙醇的含量為50w/w%以上且未達99w/w%。
如請求項1至9中任一項所述之醫藥製劑，係更含有pH調整劑。
如請求項10所述之醫藥製劑，其中，pH調整劑為選自由酒石酸、乙酸及檸檬酸所組成之群組之酸或其鹽。
如請求項10或11所述之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，pH調整劑的含量為0.015w/w%至5w/w%。
如請求項1至12中任一項所述之醫藥製劑，係更含有不揮發性油，惟排除包含聚二甲基矽氧烷醇摻混物20(dimethiconol blend 20)之醫藥製劑。
如請求項13所述之醫藥製劑，其中，不揮發性油係選自由不揮發性酯、不揮發性醚、不揮發性聚矽氧及不揮發性醇所組成之群組。
如請求項13所述之醫藥製劑，其中，不揮發性油為選自由單酯、二酯及三酯所組成之群組之不揮發性酯，前述不揮發性酯係由R₁COOR₂所表示，R₁及R₂中之一者為可經取代之C₄-C₄₀直鏈烷基或可經取代之C₄-C₄₀分枝鏈烷基，且

R₁及R₂中之另一者為可經取代之C₁-C₄₀烷基。
如請求項13所述之醫藥製劑，其中，不揮發性油為選自由肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸2-辛基十二酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、硬脂酸2-辛基十二酯、月桂酸己酯、月桂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-乙基己酯、棕櫚酸2-辛基癸酯、辛酸鯨蠟硬脂酯、異壬酸異壬酯、新戊酸辛基十二酯、芥酸2-辛基十二酯、安息香酸2-辛基十二酯、癸酸酯、蓖麻油酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、棕櫚酸異丙酯、乙基己酸烷基(C14-C18)酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸乙酯、油酸油酯、棕櫚酸乙基己酯、棕櫚酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-己基癸酯、肉豆蔻酸PPG-3苄基醚、異壬酸異十三酯、偏苯三甲酸三乙基己酯、安息香酸烷基(C12-C15)酯、琥珀酸二乙氧基乙酯、二癸酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、三乙基己酸甘油酯(triethylhexanoin)、三異硬脂酸甘油酯(triisostearin)、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異硬脂酯、三異硬脂酸聚甘油酯-2、琥珀酸二乙基己酯、丙酸PPG-2肉豆蔻酯、四異硬脂酸新戊四醇酯、癸二酸二乙酯、乙基己酸PPG-3苄基醚、三山萮酸甘油酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、蘋果酸二異硬脂酯、硬脂酸2-乙基己酯、檸檬酸三乙基己酯及乳酸乙酯等乳酸烷酯所組成之群組之不揮發性脂肪酸酯。
如請求項13所述之醫藥製劑，其中，不揮發性油為選自由肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯及中鏈脂肪酸三甘油酯所組成之群組之不揮發性脂肪酸酯。
如請求項13所述之醫藥製劑，其中，不揮發性油為選自由醫療等級的聚矽氧油、甲基苯基聚矽氧、甲基氫聚矽氧、十甲基五環矽氧烷、八甲基四環矽氧烷、環聚二甲基矽氧烷5-NF(cyclomethicone 5-NF)、PEG-12聚二甲基矽氧烷(PEG-12 dimethicone)、聚二甲基矽氧烷20cSt、聚二甲基矽氧烷100cSt、聚二甲基矽氧烷350cSt、聚二甲基矽氧烷500cSt、聚二甲基矽氧烷1000cSt及聚二甲基矽氧烷12500cSt所組成之群組之不揮發性聚矽氧。
如請求項13所述之醫藥製劑，其中，不揮發性油為選自由環聚二甲基矽氧烷5-NF、PEG-12聚二甲基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷20cSt及聚二甲基矽氧烷350cSt所組成之群組之不揮發性聚矽氧。
如請求項13至19中任一項所述之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，不揮發性油的含量為0.5w/w%至10w/w%。
如請求項1至20中任一項所述之醫藥製劑，係更含有多元醇。
如請求項21所述之醫藥製劑，其中，多元醇係選自由己二醇、丙二醇、乙二醇、甘油及丁二醇所組成之群組。
如請求項21或22所述之醫藥製劑，其中，相對於全製劑量，多元醇的含量為1.0w/w%至30w/w%。
如請求項1至23中任一項所述之醫藥製劑，其中，於25℃之黏度為10mPa．s至2000mPa．s。
如請求項1至24中任一項所述之醫藥製劑，其中，調液之後於室溫保存36個月後、或調液之後於40℃保存3個月後，於25℃之黏度為10mPa．s至1000mPa．s。
如請求項1至25中任一項所述之醫藥製劑，係用於處置、治療或預防選自由多汗症、膀胱過動症、慢性阻塞性肺疾病、心臟疾病、流涎症、眼疾病及支氣管哮喘所組成之群組之疾病。
如請求項1至26中任一項所述之醫藥製劑，其中，調液之後於室溫保存36個月後或調液之後於40℃保存3個月後，相對於溴化索非羅銨的含量，下述式(II)所示之化合物(II)的含量為1.5w/w%以下，溴化索非羅銨的純度為90w/w%以上，