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TW202132295A - Gem二取代之雜環化合物及其作為idh抑制劑之用途 - Google Patents

Gem二取代之雜環化合物及其作為idh抑制劑之用途 Download PDF

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TW202132295A
TW202132295A TW109138785A TW109138785A TW202132295A TW 202132295 A TW202132295 A TW 202132295A TW 109138785 A TW109138785 A TW 109138785A TW 109138785 A TW109138785 A TW 109138785A TW 202132295 A TW202132295 A TW 202132295A
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phenyl
amino
ethyl
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法蘭西斯科 卡瑟斯切利
泰瑞莎 迪辛格里尼
寶拉 瑪娜吉
斯提法諾 努沃洛尼
帕洛 歐西尼
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義大利商那維諾醫療科學Ｓ Ｒ Ｌ 公司
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Abstract

本發明係關於某些gem二取代之雜環化合物，其調節異檸檬酸去氫酶(IDH)之活性。本發明之該等化合物因此適用於治療由突變IDH1及/或突變IDH2酶及/或IDH1野生型(wt)酶所引起之疾病。本發明亦提供用於製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物，以及利用包含此等化合物之醫藥組合物治療疾病的方法。

Description

GEM二取代之雜環化合物及其作為IDH抑制劑之用途
本發明係關於某些gem二取代之雜環化合物，其調節異檸檬酸去氫酶(IDH)之活性。本發明之化合物因此適用於治療由突變IDH1及/或突變IDH2酶及/或IDH1野生型(wt)酶所引起之疾病。本發明亦提供用於製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物，以及利用包含此等化合物之醫藥組合物治療疾病的方法。
異檸檬酸去氫酶(IDH)表示參與細胞代謝之金屬依賴性氧化還原酶家族。此等酶催化異檸檬酸氧化脫羧為α-酮戊二酸，從而在該過程中產生二氧化碳及NADH或NADPH。
已鑑別此家族之三個不同成員：IDH1及IDH2，其為結構上相關之均二聚體且使用NADP+ 作為電子受體；以及IDH3，其為異三聚體複合物且替代地使用NAD+ 作為電子受體。
IDH1定位於細胞質及過氧化體中，且表示細胞之NADPH產生的主要來源，而IDH2係作為三羧酸循環(TCA)之整體部分而定位於粒線體中。
人類IDH1基因編碼具有414個胺基酸之蛋白質，其胺基酸序列可作為UniProtKB寄存編號O75874找到。人類IDH2基因編碼具有452個胺基酸之蛋白質，其胺基酸序列可作為UniProtKB寄存編號P48735找到。
在大約80%之II至III級神經膠質瘤中且在繼發性神經膠母細胞瘤中鑑別到異檸檬酸去氫酶1 (IDH1)之體細胞異型接合突變(參見Balss, J. Acta Neuropathol, 2008, 116, 597-602, Watanabe, T., Am. J. Pathol, 2009, 174, 1149-1153, Yan, H. N. Engl. J. Med. 2009, 360, 765-773)。IDH1突變亦發現於50%之軟骨肉瘤中(參見Amary MF, J. Pathol 2011, 224, 334-43)、15%至20%之肝內膽管癌中(參見Borger DR, Oncol. 2012, 17, 72-9)，且以較低頻率(＜5%)發現於其他實體腫瘤(例如，神經膠母細胞瘤、結直腸癌、食道癌、膀胱癌、黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌)中(參見Cerami E, Cancer Discov. 2012, 2, 401-4)。
亦在許多造血腫瘤中，最常在10%至15%急性骨髓白血病(AML) (參見例如Mardis ER, N Engl J. Med. 2009, 361, 1058-66, Gross S, J. Exp. Med. 2010, 207, 339-44, Marcucci G, J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2348-55)及20%之血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(參見Cairns RA, Blood 2012, 119, 1901-3)中觀測到IDH1及IDH2突變。
引人關注地，在患有奧利埃病(Ollier disease)及馬弗西症候群(Maffuci syndrome)、非遺傳性骨骼病症之患者中之大部分內生軟骨瘤及梭狀細胞血管瘤中鑑別到IDH1或IDH2之相同突變(參見Amary等人, Nature Genetics, 2011, 1261-1265；及Pansuriya TC, Nat. Genet. 2011, 43, 1256-61)。
所有突變均以異型接合性方式發現於相互排他性路徑中及特定組織中。此等突變駐留在負責2-側氧基戊二酸酯配位之酶的催化域中，且主要涉及可突變為不同胺基酸的IDH1中之Arg 132 (R132)及IDH2中之Arg 140 (R140)或Arg 172 (R172)。亦在IDH1中(但在極低頻率下)鑑別到其他突變(例如Arg 100及Gly 97；Dang L, Nature, 2009, 462, 739-44)。在所有情況下，Arg至Cys、His、Lys、Leu或Ser之此等突變點消除鎂結合，且防止異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸。替代地，突變酶獲得使α-酮戊二酸轉化為R(-)-2-羥戊二酸(R-2-HG)之新生形活性(參見P.S. Ward等人, Cancer Cell, 2010, 17, 225)。一般而言，2-HG之產生為對映異構特異性的，從而使得產生D-對映異構體(亦稱為R對映異構體或R-2-HG)。R(-)-2-羥戊二酸展示為主要經由對若干DNA及組織蛋白去甲基酶之抑制而充當腫瘤代謝產物。在細胞水準下之後果為表觀遺傳重新程式化，從而導致不同轉錄資產，此誘導去分化及腫瘤發生。
IDH1過度表現展示為維持低分化之腫瘤細胞狀態，以促進生長，加速腫瘤進展且降低對成膠質母細胞瘤(GBM)以及其他實體及全身性癌症模型中之RTK靶向療法的敏感性。在分子水準下，降低之IDH1活性使得α-酮戊二酸(α-KG)及NADPH產生減少、經還原之麩胱甘肽耗盡、反應性含氧物種(reactive oxygen specie；ROS)之含量增加以及組織蛋白甲基化及分化標記物表現增強。用小分子對IDH1之藥理學抑制降低GBM腫瘤負荷且增加PDX小鼠之存活率。此等資料亦表明，癌症相關之IDH1上調表示可行(「可藥化(druggable)」)癌症促進機制，且向野生型IDH1抑制劑作為抗腫瘤劑之評估提供理論基礎(參見Calvert等人, 2017, Cell Reports 19, 1858-1873)。
因此，對IDH酶之活性的抑制為針對腫瘤及其他IDH相關病症之潛在治療性治療選項。
因此，存在對積極對抗由突變IDH酶及/或IDH wt過度作用(over-functions)所引起及/或相關之疾病的治療劑之較強醫療需求，且正在進行若干工作以研發其α羥基新生形活性的抑制劑，特定言之小分子抑制劑。
具有作為激酶抑制劑之生物活性的某些吡啶并-吡啶-7-酮衍生物揭示於以Hoffmann La Roche之名義的WO2005/047284中。
適用作激酶抑制劑之其他吡啶并-嘧啶-7-酮化合物揭示於以Exelixis Inc.之名義的WO2007044813及WO20087021389中、以Warner Lambert Co之名義的WO1998/33798中及以Deciphera Pharmaceuticals Lcc之名義的WO2008/034008中。
具有作為IDH抑制劑之生物活性的某些嘧啶并-㗁𠯤-2-酮衍生物揭示於以Forma Therapeutics之名義的WO2016/171755A1中。
本發明人現已發現，下文所描述之式(I)化合物為突變IDH1及/或突變IDH2及/或IDH1 wt酶的抑制劑，且因此適用於治療由高含量之2-HG所引起或由IDH wt過度作用所引起的疾病。
因此，本發明之第一目標為式(I)之經取代的gem二取代之雜環衍生物：
Figure 02_image003
其中： X為氮或-CH-； U為CH、CH2或CMe； Y為CH、CF或O；
Figure 02_image005
指示單鍵或雙鍵； R1a、R1b各自獨立地為氫、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或可與其所結合之原子一起形成(C3-C6)環烷基； A為(C3-C6)環烷基、芳基或雜芳基； R4為氫、鹵素、氰基或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； R5a及R5b各自獨立地為選自視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基的基團，或可與其所結合之原子一起形成3員至7員環烷基或含有一個選自O、S、N-R6之雜原子的雜環基； 其中： R6為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-COOR7或-COR8； 其中： R7及R8為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； M為鍵、NH、NR6或O，其中R6如上文所定義； G1為N、CH、CH2或CO； Z1為CR9aR9b； Z2為CR10aR10b； 其中： R9a、R9b、R10a及R10b獨立地為氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； m1為1、2或3； m2為0、1、2或3； E為CN，或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或式-COR11之基團； 其中： R11為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烷基或(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基； R2為選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基及雜環基-(C1-C6)烷基； R3為氫、氯基、氰基、CONH2、NH2、NR12aR12b、OR13，或選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基及雜芳基； 其中： R12a、R12b各自獨立地選自氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； R13為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
較佳之式(I)化合物為化合物，其中： Y為CH或O； R3為氫、氯基、氰基、CONH2、NH2、NR12aR12b、OR13，或選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基； 其中： R12a、R12b各自獨立地選自氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； R13為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； m1為1或2； m2為0、1或2；且 X、U、
Figure 02_image007
、R1a、R1b、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1 、Z2 、E及R2如上文所定義。
在一個實施例中，更佳之式(I)化合物為化合物，其中： A為芳基或雜芳基； R4為氫、鹵素或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； R3為氫、氯基、氰基、CONH2、NH2、NR12aR12b或選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基； 其中： R12a、R12b各自獨立地選自氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；且 X、U、Y、
Figure 02_image009
、R1a、R1b、R5a、R5b、M、G1、Z1 、Z2 、m1、m2、E及R2如上文所定義。
在另一實施例中，更佳之式(I)化合物為化合物，其中： R4為氫或鹵素； R3為氫、氯基、氰基、CONH2、NH2、NR12aR12b或選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； 其中： R12a、R12b各自獨立地選自氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；且 X、U、Y、
Figure 02_image011
、R1a、R1b、A、R5a、R5b、M、G1、Z1 、Z2 、m1、m2、E及R2如上文所定義。
在另一實施例中，更佳之式(I)化合物為化合物，其中： R1a、R1b各自獨立地為氫、直鏈或分支鏈(C1-C3)烷基，或可與其所結合之原子一起形成環丙基； A為苯基、吡啶基或嘧啶基； R5a及R5b各自獨立地為選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團，或可與其所結合之原子一起形成3員至7員環烷基或含有一個選自O或N-R6之雜原子的雜環基； 其中： R6為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或COR8； 其中： R8為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； R2為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基； R3為氫、氯基、氰基、NH2、NR12aR12b或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；且 X、U、Y、
Figure 02_image013
、R4、M、G1、Z1、Z2、m1、m2、E、R12a及R12b如上文所定義。
在另一實施例中，更佳之式(I)化合物為化合物，其中： R1a、R1b各自獨立地為氫、甲基、乙基，或可與其所結合之原子一起形成環丙基； A為苯基或吡啶基； R4為氫； R5a及R5b各自獨立地為選自甲基或乙基之基團，或可與其所結合之原子一起形成選自以下的視情況經取代之(C3-C6)環烷基：環戊基、環己基、4,4-二氟環己基；或選自以下之雜環基：哌喃基、氧雜環丁基(oxetyl)、N-甲基哌啶基、N-乙醯基哌啶基； R2為甲基、乙基、異丙基或環戊基； R3為氫、氰基、甲基、NH2、NHMe或N(Me)2 X、U、Y、
Figure 02_image015
、M、G1、Z1、Z2、m1、m2及E如上文所定義。
較佳之特定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為下文所列之化合物： 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物1)； 2-{[(1S)-1-{4-[2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)丙-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物2)； 2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)氧呾(oxetan)-3-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物3)； 2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)戊-3-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物4)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(丁-2-炔醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物5)； 2-{[(1S)-1-{4-[1-乙醯基-4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)哌啶-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物6)； 2-{[4-(4-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基(oxo)-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基]甲基}丙-2-烯酸(化合物7)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物8)； 2-{[(1R)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物9)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2,3-二羥基丙醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物10)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物11)； 2-{[(1S)-1-{6-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]吡啶-3-基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物12)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-4-甲基-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物13)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物14)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-環戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物15)； 2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)環戊基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物16)； 2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫呋喃-3-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物17)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-5-甲基-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物18)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-4-胺基-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物19)； 2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)環己基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物20)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2-甲基丙烯醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物21)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(氯乙醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物22)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(3-氯丙醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物23)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-1-乙基-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮(化合物24)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮(化合物25)； 2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-4,4-二氟環己基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物26)； 2-{[(1S)-1-{5-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]吡啶-2-基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物27)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-丙烯醯基吖呾(azetidin)-3-基)(甲基)胺基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物28)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-丙烯醯基吖呾-3-基)氧基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物29)； 2-[(1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}環丙基)胺基]-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物30)； 2-({4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯甲基}胺基)-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物31)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-1-甲基哌啶-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物32)； 2-{[(1S)-1-{4-[(2R)-2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)丁-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物33)； 2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)丁-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物34)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(戊-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物35)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-4-(二甲胺基)-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物36)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-4-(甲胺基)-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物37)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈(化合物38)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-丙烯醯基哌啶-4-基)氧基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物39)； 2-[(2-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}丙-2-基)胺基]-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物40)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-5-胺基-1-(丙-2-基)-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮(化合物41)； 2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-1-(𠰌啉-4-基)丙-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物42)； 2-{[(1S)-1-{4-[(2R)-2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-1-(𠰌啉-4-基)丙-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物43)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-1-乙基-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮(化合物44)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-乙基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-1-乙基-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮(化合物45)； 2-{[(1S)-1-{4-[2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)丁-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物46)； 7-{[(1S)-1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-4,4-二氟環己基]苯基}乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物47)； 7-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-丙烯醯基吖呾-3-基)(甲基)胺基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物48)； 2-[(1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)環戊基]苯基}環丙基)胺基]-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物49)； 2-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-丙烯醯基吖呾-3-基)(甲基)胺基]-4,4-二氟環己基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物50)； 8-(丙-2-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-{4-[(2 H3)丙-2-烯醯基]哌𠯤-1-基}四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物51)； 2-[(2-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-4,4-二氟環己基]苯基}丙-2-基)胺基]-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物52)； 2-{[(1S)-1-(4-{1-[{1-[氯(氟)乙醯基]吖呾-3-基}(甲基)胺基]-4,4-二氟環己基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物53)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2-氟丙烯醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物54)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-[(2 H7)丙-2-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物55)； N-{2-[(4,4-二氟-1-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}環己基)胺基]-2-側氧基乙基}丙-2-烯醯胺(化合物56)； N2-丙烯醯基-N-(4,4-二氟-1-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}環己基)-D-丙胺醯胺(化合物57)； N2-丙烯醯基-N-(4,4-二氟-1-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}環己基)-L-丙胺醯胺(化合物58)； N-{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)胺基]乙基}丙-2-烯醯胺(化合物59)； 7-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2,3-二羥基丙醯基)哌𠯤-1-基]-4,4-二氟環己基}苯基)乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物60)； 7-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-丙烯醯基吖呾-3-基)(甲基)胺基]-4,4-二氟環己基}苯基)乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物61)； N-(1-丙烯醯基吖呾-3-基)-N-(4,4-二氟-1-{4-[(1S)-1-{[2-側氧基-1-(丙-2-基)-1,2-二氫-1,6-㖠啶-7-基]胺基}乙基]苯基}環己基)乙醯胺(化合物62)； 7-{[(1R)-1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-4,4-二氟環己基]苯基}乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物63)； 2-{[(1S)-1-(4-{4,4-二氟-1-[4-(4-羥丁基)哌𠯤-1-基]環己基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物64)； 4-(4-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲腈(化合物65)； N-{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)(三氟乙醯基)胺基]乙基}丙-2-烯醯胺(化合物66)；及 7-{[(1S)-1-{4-[4,4-二氟-1-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)環己基]苯基}乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物67)。
若立體對稱中心或非對稱中心之另一形式存在於本發明之化合物中，則包括對映異構體及非對映異構體的此種或此類光學異構體之所有形式意欲涵蓋於本文中。含有立體對稱中心之化合物可用作外消旋混合物、對映異構性增濃混合物，或可使用熟知技術分離外消旋混合物，且可使用個別對映異構體。在化合物具有不飽和碳-碳雙鍵之情況下，順式(Z)異構體及反式(E)異構體兩者均在本發明之範疇內。
在化合物可以互變異構形式存在(諸如酮-烯醇互變異構體)之情況下，各互變異構形式考慮為包括於本發明內，而不論其以平衡形式存在抑或主要以一種形式存在。
式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽包括與無機酸或有機酸的鹽，該等無機酸或有機酸例如硝酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、過氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、反丁烯二酸、丙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙基磺酸及水楊酸。
式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦包括與無機鹼或有機鹼的鹽，該等無機鹼或有機鹼例如鹼金屬或鹼土金屬，尤其係鈉、鉀、鈣、銨或鎂氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、非環胺或環胺。
本發明之另一目標為式(I)化合物，其中一或多個氫經一或多個氘原子置換。
當m2為0時，吾等意欲基團Z2不存在，且基團G1及N經氫飽和。
關於術語「(C1-C6)烷基」，吾等意欲僅含有碳-碳單鍵之脂族(C1-C6)烴鏈，其可為直鏈或分支鏈的。代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、正己基及其類似者。
關於術語「(C3 -C6 )環烷基」，除非另外提供，否則吾等意欲可含有一或多個雙鍵但不具有完全共軛之π電子系統的3員至6員全碳單環。
在無限制之情況下，(C3 -C6 )環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己烷基、環己烯基及環己二烯基。(C3 -C6 )環烷基環可視情況進一步稠合或連接至芳族及非芳族碳環或雜環。
關於術語「雜環基」，吾等意欲3員至7員飽和或部分不飽和碳環，其中一或多個碳原子經諸如氮、氧及硫之雜原子置換。舉例而言，雜環基之非限制性實例為哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、噻唑啉基、噻唑啶基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、1,3-二氧雜環戊烷基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基及其類似者。雜環基環可視情況進一步稠合或連接至芳族及非芳族碳環或雜環。
關於術語「(C2 -C6 )烯基」，吾等意欲含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烴鏈。代表性實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基及其類似者。
關於術語「(C2 -C6 )炔基」，吾等意欲含有至少一個碳-碳參鍵之脂族直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烴鏈。代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基及其類似者。
關於術語「(C1 -C6 )烷氧基」，吾等意欲經由氧原子(-O-)連接至分子之其餘部分的上文所定義之(C1 -C6 )烷基中之任一者。
術語「芳基」係指視情況進一步藉由單鍵彼此稠合或連接的具有1至4個環系統之單碳、雙碳或多碳環烴，其中碳環中之至少一者為「芳族」，其中術語「芳族」係指完全共軛之π電子鍵結系統。此等芳基之非限制性實例為苯基、α-萘基或β-萘基、α-四氫萘基或β-四氫萘基、聯苯基及二氫茚基。
術語「雜芳基」係指芳族雜環，通常為具有選自N、O或S之1至3個雜原子的5員至7員雜環；雜芳環可視情況進一步稠合或連接至芳族及非芳族碳環及雜環。舉例而言，此等雜芳基之非限制性實例為吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、噠𠯤基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、吡唑基、噻吩基、噻二唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基、吲唑基、㖕啉基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、苯并[1,4]二氧雜環己烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氫吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、苯并哌喃基、2,3-二氫苯并㗁𠯤基、2,3-二氫喹喏啉基及其類似者。
關於術語「鹵素」，吾等意欲氟、氯、溴或碘。
關於術語「多氟化(C1 -C6 )烷基」或「多氟化(C1 -C6 )烷氧基」，吾等意欲經超過一個氟原子取代的上文所定義之(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷氧基中之任一者，諸如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基及其類似者。
關於術語「羥基(C1 -C6 )烷基」，吾等意欲攜帶羥基的上文所定義之(C1 -C6 )烷基中之任一者，諸如羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基及其類似者。
根據本發明且除非另外提供，否則R1a、R1b、R2、R3、R4、R5a、R5b、R9a、R9b、R10a、R10b及E可視情況在其空閒位置中之任一者中經一或多個基團(例如1至6個基團)取代，該一或多個基團獨立地選自：羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、鹵素、硝基、側氧基(=O)、氰基、(C1 -C6 )烷基、多氟化(C1 -C6 )烷基、多氟化(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基雜芳基、雜環基、雜環基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基雜環基、(C1 -C6 )烷基雜環基(C1 -C6 )烷基、參(C1 -C6 )烷基矽基、(C3 -C7 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、亞甲二氧基、(C1 -C6 )烷基羰氧基、芳基羰氧基、二(C1 -C6 )烷胺基雜環基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烯基氧基、雜環基羰氧基、(C1 -C6 )伸烷基胺基氧基、羧基、(C1 -C6 )烷氧基羰基、芳基氧基羰基、(C3 -C7 )環烷基氧基羰基、胺基、雜環基(C1 -C6 )烷氧基羰基胺基、脲基、(C1 -C6 )烷胺基、胺基(C1 -C6 )烷基、二(C1 -C6 )烷胺基、芳胺基、二芳胺基、雜環基胺基、甲醯胺基、(C1 -C6 )烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺基、胺基羰基、(C1 -C6 )烷胺基羰基、二(C1 -C6 )烷胺基羰基、芳基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、芳基胺基羰基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基胺基羰基、雜環基胺基羰基、(C1 -C6 )烷氧基羰基胺基、羥胺基羰基、(C1 -C6 )烷氧基亞胺基、(C1 -C6 )烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、雜環基磺醯基胺基、甲醯基、(C1 -C6 )烷基羰基、芳基羰基、(C3 -C7 )環烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、多氟化(C1 -C6 )烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、(C1 -C6 )烷胺基磺醯基、二(C1 -C6 )烷胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、雜環基胺基磺醯基、芳基硫基、(C1 -C6 )烷硫基；其後，只要適當，則上述取代基中之每一者可進一步經前述基團中之一或多者取代。
根據所有上文，熟習此項技術者應清楚，名稱為複合名稱之任何基團(諸如「芳胺基」)必須意欲為以習知方式藉由其導出之部分(例如，藉由經芳基取代之胺基，其中芳基如上文所定義)進行解釋。
同樣地，諸如(C1 -C6 )烷硫基、(C1 -C6 )烷胺基、二(C1 -C6 )烷胺基、(C1 -C6 )烷氧基羰基、(C1 -C6 )烷氧基羰基胺基、雜環基羰基、雜環基羰基胺基、(C3 -C7 )環烷基氧基羰基及其類似者之術語中之任一者包括其中(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、芳基、(C3 -C7 )環烷基及雜環部分如上文所定義之基團。
本發明亦提供用於藉由使用下文所描述之反應途徑及合成流程，採用此項技術中可用的技術及可易於獲得之起始物質來製備如上文所定義之通式(I)化合物的方法。本發明之某些實施例的製備描述於以下實例中，但一般熟習此項技術者將認識到，所描述之製備可易於調適以製備本發明之其他實施例。舉例而言，可藉由熟習此項技術者顯而易見的修改，例如藉由適當保護干擾基團，藉由適當地將試劑用此項技術中已知之其他試劑置換，或藉由作出對反應條件之常規修改來執行根據本發明之非例示性化合物的合成。替代地，本文中所提及或此項技術中已知之其他反應將公認為具有用於製備本發明之其他化合物的可調適性。
可藉由可易於獲得之起始物質，使用以下通用方法及程序來製備本發明之化合物。除非另外指示，否則起始物質為已知化合物或可藉由已知化合物，根據熟知程序來製備。應瞭解，在描述典型或較佳處理條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力)時，除非另外陳述，否則亦可使用不同處理條件。最佳反應條件可隨所使用之反應物或溶劑而有所變化，但此等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
可根據流程1中所描述之通用合成方法，自式(II)之中間化合物開始製備通式(I)化合物(如上文所定義)：流程 1
Figure 02_image017
步驟 1a) 使式(II)化合物：
Figure 02_image019
其中X為氮或-CH-；U為CH、CH2或CMe；Y為CH、CF或O；
Figure 02_image021
指示單鍵或雙鍵；R2為選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基及雜環基-(C1-C6)烷基；R3為氫、氯基、氰基、CONH2、NH2、NR12aR12b、OR13，或選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基及雜芳基；其中：R12a、R12b各自獨立地選自氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；R13為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；R1a及R1b各自獨立地為氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或可與其所結合之原子一起形成(C3-C6)環烷基；A為(C3-C6)環烷基、芳基或雜芳基；R4為氫、鹵素、氰基或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；R5a及R5b各自獨立地為選自視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基的基團，或可與其所結合之原子一起形成3員至7員環烷基或含有一個選自O、S、N-R6之雜原子的雜環基；其中：R6為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-COOR7或-COR8；其中：R7及R8為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；M為鍵、NH、NR6，其中R6如上文所定義或為O；G1為N、CH、CH2或CO；Z1為CR9aR9b；Z2為CR10aR10b；其中：R9a、R9b、R10a及R10b獨立地為氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；m1為1、2或3，且m2為0、1、2或3； 與式(III)化合物反應：
Figure 02_image023
其中E為CN，或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或式-COR11的基團；R11為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烷基或(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；且Q為羥基，或氯基，或溴基，得到通式(I)化合物，其中X、U、Y、
Figure 02_image025
、R2、R3、R1a、R1b、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2及E如上文所定義。
可根據流程2中所描述之通用合成方法，自式(IV)之中間化合物開始製備通式(II)化合物(如上文所定義)： 流程2
Figure 02_image027
因此，本發明之方法包含以下步驟流程2：步驟 2a) 使式(IV)化合物：
Figure 02_image029
其中G為氯基、MeS(O)2 -、MeS(O)-或OTrif；X、U、Y、
Figure 02_image031
、R2及R3如步驟 1a 下所定義，與式(V)化合物反應：
Figure 02_image033
其中R1a、R1b、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1及m2如上文步驟 1a 下所定義，且PG為選自以下之保護基：羧酸第三丁酯、羧酸苯甲酯、羧酸苯酯；步驟 2b) 使式(VI)化合物與適合之去保護劑反應：
Figure 02_image035
其中PG如上文步驟 2a 中所定義； 得到式(II)化合物，其中X、U、Y、
Figure 02_image037
、A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1及m2如上文所定義。
可遵循流程3來製備式(IV)化合物，其中G為MeS(O)2 -或MeS(O)-，X為N，R3為氫或氯基，且U、Y、
Figure 02_image039
及 R2如步驟 1a 中所定義：流程 3
Figure 02_image041
步驟 3a ) 將式(VII)之中間化合物的氯：
Figure 02_image043
其中R3為氫、氯基或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，用式(VIII)之胺中間化合物取代：
Figure 02_image045
其中R2如上文步驟 1a 中所定義；步驟 3b) 使式(IX)化合物與還原劑反應：
Figure 02_image047
其中R2及R3如上文所定義；步驟 3c) 使所得式(X)化合物與適當氧化試劑反應：
Figure 02_image049
其中R2及R3如上文所定義；步驟 3d) 使所得式(XI)化合物：
Figure 02_image051
其中R2及R3如上文所定義，與式T-CH2 COOEt (XIV)之試劑反應，其中T為氫或氟基；步驟 3e) 將所得式(XII)之中間化合物與氧化試劑混合：
Figure 02_image053
其中U、Y及
Figure 02_image055
如步驟 1a 中所定義且R2及R3如上文所定義，得到式(IV)化合物，其中G為MeS(O)2 -或MeS(O)-，X為N，且R2、R3、U、Y及
Figure 02_image057
如上文所定義；或 步驟 3f) 使式(X)化合物與羰基二咪唑或三光氣反應：
Figure 02_image059
其中R2及R3如上文步驟 3e 中所定義，得到式(XII)化合物，其中U為CH2，Y為O，
Figure 02_image061
為單鍵，且R2及R3如上文所定義； 或步驟 3g) 將式(XIII)之中間化合物：
Figure 02_image063
其中R3、U、Y、
Figure 02_image065
如上文步驟 3e 中所定義，用式R2-Lg (XV)之烷化劑烷化，其中Lg為溴、碘、-OMs、-OTs或羥基，且R2如上文所定義；得到式(XII)化合物，其中R2、R3、U、Y及
Figure 02_image067
如上文所定義。
可遵循流程4來製備式(IV)中G為氯基，且R3、X、U、Y及R2如上文步驟 1a 中所定義之化合物：流程 4
Figure 02_image069
步驟 4a )將式(XVI)之中間化合物的氯：
Figure 02_image071
其中X及R3如上文步驟 1a 中所定義，用式(VIII)之胺中間化合物取代：
Figure 02_image073
其中R2如上文步驟 1a 中所定義；步驟 4b) 使式(XVII)化合物與還原劑反應：
Figure 02_image075
其中X、R3及R2如上文所定義；步驟 4c) 使所得式(XVIII)化合物與適當氧化試劑反應：
Figure 02_image077
其中X、R3及R2如上文所定義； 然後 步驟4d) 使所得式(XIX)化合物：
Figure 02_image079
其中X、R2及R3如上文所定義，與式T-CH2 COOEt (XIV)化合物反應，其中T為氫或氟基；得到式(IV)化合物，其中G為氯基，U、Y、X、
Figure 02_image081
、R3及R2如上文步驟 1a 中所定義； 或步驟 4e) 使所得式(XVIII)化合物與羰基二咪唑或三光氣反應：
Figure 02_image083
其中X、R3及R2如上文所定義；得到式(IV)化合物，其中G為氯基，U為CH2 ，Y為O，
Figure 02_image085
為單鍵，且X及R2如上文所定義。
視需要，藉由根據熟知合成條件操作而將式(XII)之第一化合物轉化為式(XII)之第二化合物。
可能的轉化之實例為如下報導之彼等實例：轉化 A) 式(XII)化合物：
Figure 02_image087
其中R3為氯基，遵循此項技術中已知用於芳基鹵化物之鈀催化氰化的條件，藉由與氰化物源反應轉化為式(XII)中R3為CN之化合物；轉化 B) 式(XII)化合物：
Figure 02_image089
其中R3為氯基，藉由與胺PG-NH2反應轉化為式(XII)中R3為NHPG之化合物；轉化 C) 式(XII)化合物：
Figure 02_image091
其中R3為氯基，藉由與胺HNR12aR12b反應，其中R12a及R12b各自獨立地選自氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，而轉化為式(XII)中R3為NR12aR12b之化合物；轉化 D) 式(XII)化合物：
Figure 02_image093
其中R3為氯基，藉由與醇R13-OH反應，其中R13為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，而轉化為式(XII)中R3為OR13之化合物；轉化 E) 式(XII)化合物：
Figure 02_image095
其中R3為氰基，藉由用適合試劑水解而轉化為式(XII)中R3為CONH2 之化合物。
視需要，藉由根據熟知合成條件操作而將式(IV)之第一化合物轉化為式(IV)之第二化合物。
可能的轉化之實例為如下報導之實例：轉化 A1) 式(IV)化合物：
Figure 02_image097
其中G為MeS(O)2 -，藉由兩步驟順序使用適合試劑轉化為式(IV)中G為-OTrif (三氟甲磺酸酯)之化合物。
可遵循如下報導之合成流程5來製備式(V)化合物，其中R1a、R1b、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1及m2如上文步驟 1a 中所述，且PG為保護基：流程 5
Figure 02_image099
步驟 5a) 使式(XX)化合物：
Figure 02_image101
其中W1為溴基、氰基、COR1a，且A、R4、R5a、R5b及R1a如上文步驟 1a 中所定義，在里特反應(Ritter reaction)條件下與ClCH2 CN反應，隨後以酸性條件、鹼性條件或用硫脲使醯胺中間物去保護，獲得式(XXI)化合物。步驟 5b) 使式(XXI)之胺基中間物：
Figure 02_image103
其中W1、A、R4、R5a及R5b如上文步驟 5a 中所定義，與式(XXII)化合物反應：
Figure 02_image105
其中Z1、Z2、m1及m2如上文步驟 1a 中所述，PG為保護基，且Hal為鹵素；得到式(XXIII)化合物，其中W1、A、R4、R5a、R5b、Z1、Z2及PG如上文所定義，m1及m2為1、2或3，G1為N，且M為鍵； 或步驟 5b') 使該式(XXI)之胺基中間物與式(XXIIa)之雜環基鹵化物反應
Figure 02_image107
其中Z1、Z2、m1、m2及PG如上文步驟 5b 中所述，且Hal為鹵素；然後使所獲得中間物反應藉由與甲醛或與適合的烷基醛衍生物還原胺化，或藉由與適合的鹵醯基衍生物R8CO-hal醯化，或藉由與烷基氯甲酸酯衍生物R7OCO-Cl反應，其中R7及R8如步驟 1a 中所定義；形成式(XXIII)化合物，其中PG如上文所定義，W1、A、R4、R5a、R5b、Z1、Z2、m1及m2如步驟 1a 中所定義，且G1為CH，且M為NR6，其中R6如步驟 1a 中所定義； 或步驟 5b") 使該式(XXI)之胺基中間物與式(XXIIb)之經保護胺基烷基反應
Figure 02_image109
其中Z1、m1及PG如上文步驟 5b 中所述，且FG為選自醛(-CHO)或羧酸(-COOH)之官能基；得到式(XXIII)化合物，其中m2為0，PG如上文所定義，W1、A、R4、R5a、R5b、Z1及m1如步驟 1a 中所定義，G1為CH2或CO，且M為NH或NR6，其中R6如步驟 1a 中所定義； 或步驟 5a') 使式(XX)化合物：
Figure 02_image111
其中W1、A、R4、R5a及R5b如上文步驟 5a 中所定義，與式(XXIIa)之雜環基鹵化物反應
Figure 02_image113
其中Hal、Z1、Z2、m1、m2及PG如上文步驟 5b' 中所定義；形成式(XXIII)化合物，其中W1、A、R4、R5a、R5b如上文步驟 5a 中所定義；Z1、Z2、m1、m2及PG如上文步驟 5b' 中所定義；G1為CH且M為O； 然後步驟 5c) 使自步驟 5b 或5b' 或5b" 或5a' 獲得之式(XXIII)化合物與溴化乙基鎂及三氟化硼二乙醚反應：
Figure 02_image115
其中W1為氰基，且A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2及PG如上文所述；得到所需式(V)化合物，其中A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2及PG如上文所定義，且R1a與R1b相同並且如步驟 1a 中所定義，或R1a與R1b一起為環丙基； 或步驟 5c') 使自步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 獲得之式(XXIII)化合物與第三丁烷亞磺醯胺反應：
Figure 02_image117
其中W1為COR1a，其中R1a及A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2、PG及R1a如上文步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 中所定義；得到式(XXIV)化合物，其中R1b為氫，且R1a、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2、PG及R1a如上文所定義； 或步驟 5c'') 使自步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 獲得之式(XXIII)化合物與第三丁烷亞磺醯胺反應：
Figure 02_image119
其中W1為COR1a，且A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2、PG及R1a如上文步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 中所定義；得到式(XXV)化合物； 然後步驟 5e) 使所獲得之式(XXV)化合物與烷基格林納試劑(Grignar reagent)反應：
Figure 02_image121
其中R1a、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2及PG如上文步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 中所定義；得到所需式(XXIV)化合物； 最後步驟 5d) 使如步驟 5c' 或5e 中所描述而獲得之式(XXIV)化合物與酸性去保護試劑或與碘反應：
Figure 02_image123
其中R1b、R1a、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2及PG如上文步驟 5c' 或5e 中所定義；得到所需式(V)化合物，其中R1b、R1a、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1及m2如步驟 1a 中所定義，且PG為保護基。
替代地，式(XXIII)化合物亦可藉由如下文之轉化中所描述來轉化式(XXIII)之另一化合物而獲得：轉化 F) 藉由自步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 獲得之對應式(XXIII)之化合物，其中W1為溴基，遵循此項技術中已知用於芳基鹵化物之鈀催化氰化的條件，用氰化物源轉化而獲得式(XXIII)中W1為氰基之化合物；
Figure 02_image125
轉化 G) 藉由自步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 獲得之式(XXIII)化合物(其中W1為溴基)，用適合的烯醇醚有機金屬衍生物轉化，隨後水解而獲得式(XXIII)中W1為COR1a，其中R1a如步驟 1a 中所定義之化合物；
Figure 02_image127
根據流程1製備之式(I)化合物可遵循熟習此項技術者所熟知的程序而進一步轉化為式(I)之另一化合物。轉化 1) 將式(I)化合物：
Figure 02_image129
其中E為丙烯醯胺基，轉化為其中E為二羥基丙酸基之化合物。
根據步驟 1 ，式(II)化合物與其中E為-COR11之式(III)化合物的反應可以此項技術中廣泛已知用於製備醯胺之多種方式及操作條件來完成。作為一實例，當使用醯氯時，在適合溶劑(諸如DCM、THF、1,4-二㗁烷、ACN或DMF或其類似者)中，在約-10℃至回流之範圍內的溫度，且經適合的時間(例如，約30分鐘至約96小時)執行反應。在適當質子清除劑(諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶)之存在下進行反應；或當羧酸參與時，在偶合劑(諸如，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1,3-二環己基碳二亞胺、1,3-二異丙基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、N-環己基碳化二亞胺-N'-丙基甲基聚苯乙烯或N-環己基碳化二亞胺-N'-甲基聚苯乙烯)之存在下，在適合溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺)中，在約-10℃至回流之範圍內的溫度，且經約30分鐘至約48小時之時間進行反應。視情況在適合催化劑(例如4-二甲胺基吡啶)之存在下，或在另一偶合劑(諸如N-羥基苯并三唑)之存在下進行該反應。
替代地，當E為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基時，可在適合鹼(諸如Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 、NaH、KH及其類似者)之存在下，在適合溶劑(諸如DMF、DMA、ACN、丙酮、THF及其類似者)中，在0℃至回流之範圍內的溫度，對式(II)之中間物進行烷化。
根據步驟 2a ，在適合溶劑(諸如ACN、DMSO、1,4-二㗁烷)中且在室溫至90℃之範圍內的溫度，在習知加熱或微波輻射下，使用諸如DIPEA之有機鹼，視情況利用CsF作為反應加速劑來用式(V)之基團對來自式(IV)之中間物的離去基(諸如甲基碸、甲基亞碸或氯基或三氟甲磺酸根)進行置換，經1至24 h之範圍內的時間； 替代地且更特定言之，當G為氯基且X為-CH時，可在熟習此項技術者所熟知之條件下完成反應。舉例而言，可藉由布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應(Buchwald-Hartwig amination reaction)以適合鈀源(諸如PEPPSI預催化劑)及鹼(諸如Cs2 CO3 )，在溶劑(諸如甲苯或ACN)中，在60℃至110℃之範圍內的溫度，在習知加熱或微波輻射下，且經1至24 h之範圍內的時間替換鹵基。
根據步驟 2b ，當保護基為胺基甲酸苯酯時，可在鹼性條件下，藉由在溶劑(諸如乙醇、異丙醇、1,4-二㗁烷)中，在回流下使用例如NaOH、KOH對式(VI)化合物進行去保護，經6至18 h之範圍內的時間。替代地，當保護基為Boc時，在酸性條件(諸如TFA、HCl及其類似者)下，在溶劑(諸如DCM、1,4-二㗁烷)中，或在具有催化量的CuCl之情況下在適合溶劑(諸如MeOH、EtOH或混合物EtOH/水)中，在室溫至回流之範圍內的溫度，且經1至約12 h之範圍內的時間執行反應。替代地，當保護基為胺基甲酸苯甲酯時，在氫源(諸如甲酸銨、環己烯、1,3環己二烯)之存在下，在適合溶劑(諸如EtOH或異丙醇)中，在回流溫度下用Pd/C執行反應，經1至約18 h之範圍內的時間。
根據步驟 3a ，可在無溶劑(neat)下或在適合鹼(諸如Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 、TEA、DIPEA及其類似者)之存在下，在適合溶劑(諸如DMF、DMA、ACN、DMSO及其類似者)中，在室溫至回流之範圍內的溫度，用式R2 -NH2 (VIII)之胺對式(VII)化合物之氯進行取代。
根據方法之步驟 3b ，可以不同方式及此項技術中熟知之實驗條件來執行式(IX)之酯的還原，獲得式(X)化合物。可在適合溶劑(諸如THF)中，在0℃至室溫之範圍內的溫度，自2至約24 h使用還原劑，諸如氫化鋰鋁或其類似者。較佳地，適宜在室溫下用含氫化鋰鋁之THF執行反應。
根據方法之步驟 3c ，將式(X)之中間物氧化為式(XI)之醛可在室溫下，在溶劑(諸如DCM、ACN、THF、EtOAc、丙酮或氯仿)中，利用二氧化錳(II)、氯鉻酸吡啶、鄰碘氧基苯甲酸(IBX)、高釕酸四丙銨(TPAP)、4-甲基𠰌啉N-氧化物或次氯酸鈉/TEMPO/Bu4 NHSO4 進行。
根據步驟 3d ，可在經典熱條件下或在微波裝置中，在適合鹼(諸如Na2 CO3 、K2 CO3 、LiOH、Cs2 CO3 、第三丁醇鉀、LiHMDS、KHMDS及其類似者)之存在下，在適合溶劑(諸如THF、DMF、DMA及其類似者)中，在-50℃至回流之範圍內的溫度，用式(XIV)之中間物對式(XI)中間物進行克萊森-斯密特縮合(Claisen-Schmidt condensation)，經1至24 h之範圍內的時間。
根據步驟 3e ，可在熟習此項技術者所熟知之氧化劑(諸如過硫酸氫鉀或間氯過苯甲酸及其類似者)的存在下，在適合溶劑(諸如DCM)中或在室溫下對式(XII)之中間物的甲硫基進行氧化，經1至16 h之範圍內的時間以得到式(IV)化合物，其中G為MeS(O)2 -或MeS(O)。
根據步驟 3f ，可在鹼(諸如DIPEA或TEA)之存在下，在約-30℃至室溫之溫度，藉由使用三光氣、羰基二咪唑或光氣來完成在胺甲醯化條件下將式(X)之中間物環化為㗁 𠯤-2-酮，經1至6 h之範圍內的時間。
根據步驟 3g ，可在適合鹼(諸如Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 、NaH、KH及其類似者)之存在下，在適合溶劑(諸如DMF、DMA、ACN、丙酮、THF及其類似者)中，在0℃至回流之範圍內的溫度，用式(XV)之中間物(其中Lg為溴、碘、-OMs或-OTs)對式(XIII)之中間物進行烷化。當使用其中Lg為羥基的式(XV)之中間物時，較佳地在光延(Mitsunobu)烷化條件下，在適合試劑(諸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二第三丁酯(DBAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP))及膦試劑(諸如三甲基膦、三第三丁基膦、三苯膦及其類似者)的存在下，在適合溶劑(諸如THF、DMF、DCM、甲苯及其類似者)中，在0℃至65℃之範圍內的溫度進行反應。
根據步驟 4a ，可如上文步驟 3a 中所描述用式(VIII)之胺對式(XVI)化合物之氯進行取代。
根據方法之步驟 4b ，可如上文步驟 3b 中所描述來執行式(XVII)之酯的還原，獲得式(XVIII)化合物。
根據方法之步驟 4c ，可如上文步驟 3c 中所描述將式(XVIII)之中間物氧化為式(XIX)之醛。
根據步驟 4d ，在報導於步驟 3d 中之克萊森-斯密特縮合條件下環化式(XIX)化合物，因此獲得式(IV)化合物，其中G為氯基且X為氮或-CH-。
根據步驟 4e ，在報導於步驟 3f 中之胺甲醯化條件下，將式(XVIII)化合物環化為㗁𠯤-2-酮，因此獲得式(IV)化合物，其中G為氯基且X為氮或-CH-，U為CH2，Y為O。
根據方法之轉化 A ，可以不同方式及此項技術中已知為親核性芳族取代的實驗條件，或替代地在作為催化劑之乙酸鈀(II)、作為鹼之碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫的存在下，在適合溶劑(諸如DMF、N-甲基吡咯啶酮或DMA)中，在80℃至回流下，藉由使用ZnCN、CuCN或六氰亞鐵(II)酸鉀作為氰化物源而使式(XII)之雜芳基氯化物與氰化物源(諸如氰化鈉、氰化鉀)反應，經4至約24小時之範圍內的時間(J. Org. Chem. 2005, 70, 1508-1510,Org. Lett. , 2011,13 (4)，第648-651頁, Org Lett. 2015 17(2)，第202-205頁)。
根據方法之轉化 B ，可以不同方式及實驗條件，在回流下使式(XII)之雜芳基氯化物與胺PG-NH2in乙腈反應，經1至約24小時之範圍內的時間。
根據方法之轉化 C ，可以不同方式及實驗條件，在適合溶劑(諸如乙腈、DMF、DMA)中，在rt至回流下使式(XII)之雜芳基氯化物與式NR12aR12b之胺反應，經2至約24小時之範圍內的時間。
根據方法之轉化 D ，可以不同方式及實驗條件，在適合溶劑(諸如乙腈、THF)中，在碳酸鉀、碳酸銫之存在下，在rt至回流下使式(XII)之雜芳基氯化物與式OR13之醇反應，經2至約24小時之範圍內的時間。
根據方法之轉化 E ，可在1,4-二㗁烷(其中添加有Pd(OAc)2 )之存在下，在回流下使式(XII)之雜芳腈與乙醯胺反應，經4至約24小時之範圍內的時間。
根據方法之轉化 A1 ，可以不同方式及此項技術中已知的實驗條件來完成將式(IV)化合物轉化為式(IV)之對應三氟甲磺酸酯衍生物。首先在室溫至90℃下，在適合溶劑(諸如水、乙腈、二㗁烷、DMSO)中使式(IV)化合物與NaOH、KOH或其類似者反應，經1至約4 h之範圍內的時間。接著，在鹼(諸如DIPEA、TEA、2,6-二甲基吡啶)之存在下，在溶劑(諸如DCM、THF)中，在約-10至室溫的溫度，使所獲得之羥基衍生物與三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺醯亞胺反應，經1至6 h之範圍內的時間。
根據方法之步驟 5a ，可在腈之酸誘導之親核加成下，隨後水解為對應醯胺而完成將式(XX)化合物轉變為式(XXI)之衍生物。該反應熟知為里特反應，且係在0℃至20℃之範圍內的溫度利用H2 SO4 及氯乙腈執行，持續6至12 h。在60℃下，使由此獲得之醯胺進一步與硫脲在乙醇及乙酸中反應持續6至12 h，得到式(XXI)之衍生物。
根據步驟 5b ，使用溶劑(諸如DIPEA)添加NaI，在回流下經24至72 h完成式(XXI)化合物與式(XXII)之適當取代之烷基二鹵化物的反應，得到對應式(XXIII)之衍生物。
根據步驟 5a' ，式(XX)化合物與式(XXIIa)之適當取代之雜環鹵化物的反應係藉由使用適合鹼(諸如NaH、K2 CO3 、Cs2 CO3 、LiHMDS)在適合溶劑(諸如DMF、乙腈、THF、DIPEA)中添加NaI，在rt至回流之範圍內的溫度，且經4至約24 h之範圍內的時間完成，得到對應式(XXIII)之衍生物。
根據步驟 5b' ，式(XXI)化合物與式(XXIIa)之適當取代之雜環鹵化物的反應係藉由使用適合鹼(諸如NaH、K2 CO3 、Cs2 CO3 、LiHMDS)在適合溶劑(諸如DMF、乙腈、THF、DIPEA)中添加有NaI，在rt至回流之範圍內的溫度，且經4至約24 h之範圍內的時間完成。
替代地，式(XXI)化合物與式(XXIIa)之適合雜環基酮的反應係在作為適合催化劑之四乙氧基鈦或四異丙氧基鈦的存在下，在適合溶劑(諸如THF、甲苯、1,4-二㗁烷)中，在70℃至回流之範圍內的溫度，經16至24 h之範圍內的時間完成。在20℃至70℃之範圍內的溫度，將所獲得之中間物直接用諸如NaCNBH3 (氰基硼氫化鈉)之還原劑處理1至4小時之範圍內的時間，得到中間化合物，接著在還原性試劑(諸如NaCNBH3 、NaBH(OAc)3 及其類似者)之存在下，在溶劑(諸如MeOH、EtOH、2,2,2-三氟乙醇及其類似者)中，在rt至40℃之範圍內的溫度，且經1至約24 h之範圍內的時間在還原胺化條件下與甲醛或烷基醛反應。該還原反應可視情況在適合催化劑(諸如AcOH、TFA及其類似者)之存在下進行，或係在溶劑(諸如DCM、THF、DMF及其類似者)中，視情況在鹼的存在下，在rt至40℃之範圍內的溫度，且經1至約24 h之範圍內的時間與適合的鹵醯基衍生物反應，或係在溶劑(諸如DCM、THF、DMF、二㗁烷及其類似者)中，視情況在鹼的存在下，在rt至40℃之範圍內的溫度，且經1至約24 h之範圍內的時間與烷基氯甲酸酯衍生物反應，得到式(XXIII)化合物。
根據步驟 5b" ，式(XXI)化合物與式(XXIIb)之經保護胺基烷基醛的反應係藉由使用還原劑(諸如NaCNBH3 (氰基硼氫化鈉)、NaBH(OAc)3 (三乙醯氧基硼氫化鈉))在溶劑(諸如DCM、THF及其類似者)中，在20℃至50℃之範圍內的溫度，經1至4小時之範圍內的時間完成。該還原反應可視情況在適合催化劑(諸如AcOH、TFA)之存在下進行以得到中間化合物，在吡啶及其類似者之存在下，在室溫下，且經1至約24 h之範圍內的時間使該中間化合物與三氟乙酸酐進一步反應，得到式(XXIII)化合物。
替代地，可以此項技術中廣泛已知用於製備醯胺的多種方式及操作條件來完成式(XXI)化合物與式(XXIIb)之經保護胺基烷基羧酸(其中FG為-COOH)的反應。作為一實例，在偶合劑(諸如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、T3P (1-丙烷膦酸酐))之存在下，在適合溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯)中，在約-10℃至回流之範圍內的溫度，且經約30分鐘至約48小時之時間進行反應。
根據步驟 5c ，將式(XXIII)化合物遞送至庫林科維奇(Kulinkovich-Szymoniak)反應，該反應允許在化學計算量的異丙醇鈦(IV)之存在下，藉由乙基格林納試劑(Ethyl Grignard reagent)之反應且在後續步驟中暴露於三氟化硼二乙基醚合物來製備主要環丙胺。在-70℃至0℃之範圍內的溫度，在二乙醚、甲基第三丁基醚(MTBE)中執行反應，經1至4小時之範圍內的時間，得到對應式(V)之衍生物。
根據步驟 5c' ，在作為適合催化劑之四乙氧基鈦或四異丙氧基鈦的存在下，在適合溶劑(諸如THF、甲苯、1,4-二㗁烷)中，在50℃至回流之範圍內的溫度，使式(XXIII)化合物與第三丁烷亞磺醯胺反應經4至16 h之範圍內的時間。在-70℃至0℃之範圍內的溫度，將所獲得之中間物直接用還原劑(諸如NaBH4 (硼氫化鈉)、三第二丁基硼氫化鋰)處理1至4小時之範圍內的時間，得到式(XXIV)化合物。
根據步驟 5c'' ，在作為適合催化劑之四乙氧基鈦或四異丙氧基鈦的存在下，在適合溶劑(諸如THF、甲苯、1,4-二㗁烷)中，在50℃至回流之範圍內的溫度，使式(XXIII)化合物與第三丁烷亞磺醯胺反應經4至16 h之範圍內的時間。
根據步驟 5e ，使式(XXV)化合物與甲基或乙基格氏試劑在乙醚或THF中在0℃至室溫之範圍內的溫度反應1至4 h，得到式(XXIV)化合物。
根據步驟 5d ，使式(XXIV)化合物與強酸(諸如氫氯酸)在1,4-二㗁烷或甲醇中在室溫下反應經1至24小時之範圍內的時間，得到式(V)化合物。
替代地，使式(XXIV)化合物與碘在諸如THF與H2 O之溶劑的混合物中在室溫至80℃之範圍內的溫度反應經1至24小時之範圍內的時間，得到式(V)化合物。
可能的轉化之實例報導如下： 根據轉化 F ，在適合鈀催化劑(諸如Pd(OAc)2 、PdCl2 (PPh3 )3 、Pd(dppf)Cl2 及其類似者)之存在下，使式(XXIII)化合物與適合的氰化物源(諸如ZnCN、CuCN、K3 [Fe(CN)6 ]或其類似者)反應。在適合鹼(諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫及其類似者)之存在下，在溶劑(諸如THF、二㗁烷、DMF、乙腈)中，在80℃至回流之範圍內的溫度進行反應，經4至約24小時之範圍內的時間。 根據轉化 G ，在適合鈀催化劑(諸如PdCl2 (PPh3 )3 、Pd(dppf)Cl2 及其類似者)之存在下，使式(XXIII)化合物與適合的烯醇醚有機金屬衍生物(諸如三丁基(1-乙氧基乙烯)錫)交叉偶合。在適合鹼(諸如TEA、DIPEA及其類似者)之存在下，在室溫至回流之範圍內的溫度進行反應，經1至約24小時之範圍內的時間。在室溫下，將由此獲得之中間物進一步用HCl 6N水溶液水解，經1至約24小時之範圍內的時間以得到式(V)化合物。 根據轉化 1 )，使式(I)之丙烯醯胺與四氧化鋨在吡啶及第三丁醇中在室溫下反應(如WO211046964中所報導)，經8至24小時之範圍內的時間。
根據所有上文，熟習此項技術者應清楚，攜帶可藉由根據此項技術中熟知的方法進行操作而進一步衍生為另一官能基，藉此產生其他式(I)化合物之官能基的任何式(I)化合物均意欲包含於本發明之範疇內。
當根據方法之上述變體中的任一者來製備通式(I)化合物時，起始物質、試劑或其中間物內(且可能引起非所要副反應)的視情況選用之官能基需要根據習知技術予以恰當地保護(參見例如Green, Theodora W.及Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 2012)。同樣地，使此等官能基轉化為自由去保護化合物可根據已知程序來進行。
每一通式之化合物可根據文獻中熟知之方法而進一步轉變為相同通式之其他化合物，如實驗章節中所報導。
根據用於製備式(I)化合物之方法的任何變體，起始物質及任何其他反應物為已知的，或易於根據已知方法製備。
如WO2016204429A1中所報導來製備式(XI)之中間物，其中R3為氯基。
亦可如Tetrahedron, 第72卷, 2016, 1941-1953中所描述來製備式(XXI)化合物。
可如WO2014086316中所描述來製備式(XX)化合物。
可如WO2009065622A1中所描述來製備式(XXII)化合物。
式(III、VII、VIII、XII、XIV、XV、XVI、XXIIa、XXIIb)之化合物為可商購的或可藉由已知方法製備。
可使用習知程序，例如層析及/或結晶以及鹽形成來分離及純化最終化合物。
可將如上文所定義之通式(I)化合物轉化為醫藥學上可接受之鹽。如上文所定義之通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽隨後可與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑一起調配，以提供醫藥組合物。
根據上文所描述之合成方法合成通式(I)化合物可以逐步方式執行，藉此在進行後續反應之前，視需要利用如管柱層析之標準純化技術來分離及純化各中間物。替代地，可在如此項技術中已知之所謂的「一鍋式(one-pot)」程序中進行合成順序之兩個或更多個步驟，藉此僅分離及純化來自兩個或更多個步驟之化合物所得物。
在通式(I)化合物含有一或多個不對稱中心之情況下，可藉由熟習此項技術者已知之程序將該化合物分離為單一立體異構體。此等程序包含標準層析技術，包括使用對掌性固定相之層析或結晶。用於分離含有一或多個不對稱中心之化合物的通用方法報導於例如Jacques, Jean；Collet, André；Wilen, Samuel H., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1981中。
本發明亦提供一種治療由增加之2-羥戊二酸含量所引起及/或相關之疾病的方法，該方法包含向有需要之哺乳動物(較佳地人類)投與有效量的如上文所定義之式(I)化合物。
此外，本發明提供一種如上文所定義的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療由增加之2-羥戊二酸含量所引起及/或相關之疾病的方法中，該方法包含向有需要之哺乳動物(較佳地人類)投與有效量的如上文所定義之式(I)化合物。
此外，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療由增加之2-羥戊二酸含量所引起及/或相關之疾病，該治療包含向有需要之哺乳動物(較佳地人類)投與有效量的如上文所定義之式(I)化合物。
在又一態樣中，本發明提供一種如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療由增加之2-羥戊二酸含量所引起及/或相關之疾病的藥劑，該治療包含向有需要之哺乳動物(較佳地人類)投與有效量的如上文所定義之式(I)化合物。
另外，本發明提供一種治療由突變IDH酶或IDH wt過度作用所引起及/或相關之疾病的方法，該方法包含向有需要之哺乳動物(較佳地人類)投與有效量的如上文所定義之式(I)化合物。
此外，本發明提供一種如上文所定義的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療由突變IDH酶或IDH wt過度作用所引起及/或相關之疾病的方法中，該方法包含向有需要之哺乳動物(較佳地人類)投與有效量的如上文所定義之式(I)化合物。
此外，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療由突變IDH酶或IDH wt過度作用所引起及/或相關之疾病，該治療包含向有需要之哺乳動物(較佳地人類)投與有效量的如上文所定義之式(I)化合物。
在又一態樣中，本發明提供一種如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療由突變IDH酶或IDH wt過度作用所引起及/或相關之疾病的藥劑，該治療包含向有需要之哺乳動物(較佳地人類)投與有效量的如上文所定義之式(I)化合物。
較佳地，疾病選自由以下組成之群：癌症、細胞增殖性病症、免疫相關病症。更佳地，疾病為癌症。
根據本發明之一最佳實施例，癌症選自由以下組成之群：癌，諸如膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、結腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、前列腺癌，及皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤，及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)；骨髓系造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群，及前髓細胞性白血病；間葉來源之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及周邊神經系統之腫瘤，包括神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、副神經膠質瘤(paraglioma)、神經母細胞瘤及神經鞘瘤；及其他腫瘤，包括黑素瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化黃瘤、甲狀腺癌(諸如乳頭狀甲狀腺癌及甲狀腺髓質癌)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、軟骨肉瘤，及膽管癌。
由突變IDH酶或IDH wt過度作用所引起及/或相關之其他較佳疾病為細胞增殖病症，諸如良性前列腺增生、家族性腺瘤、多發性息肉、神經纖維瘤、牛皮癬、與動脈粥樣硬化相關之血管平滑肌細胞增殖、肺纖維化、關節炎、腎絲球腎炎及術後狹窄以及再狹窄。
由突變IDH酶及增加之2-羥戊二酸含量所引起及/或相關之其他較佳疾病為例如奧利埃病或馬弗西症候群。
由突變IDH酶或IDH wt過度作用所引起及/或相關之額外較佳疾病為免疫相關病症，包括(但不限於)：移植排斥、皮膚病症(如牛皮癬)、過敏、哮喘及自體免疫介導之疾病，諸如類風濕性關節炎(RA)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、克羅恩氏病(Crohn's disease)及肌肉萎縮性側索硬化。視情況，本發明之方法進一步包含與放射療法或化學療法方案組合來治療有需要之哺乳動物。
此外，本發明提供一種如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於與放射療法組合或與化學療法方案組合來治療有需要之哺乳動物的方法中。
在一個實施例中，化學療法方案包含至少一種細胞抑制劑或細胞毒性劑。
細胞抑制劑或細胞毒素劑包括(但不限於)抗生素型劑、烷化劑、抗代謝產物劑、激素劑、免疫劑、干擾素型劑、環加氧酶抑制劑(例如，COX-2抑制劑)、基質金屬蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗HER劑、抗EGFR劑、抗血管生成劑(例如，血管生成抑制劑)、法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)、ras-raf信號轉導路徑抑制劑、細胞週期抑制劑、其他cdks抑制劑、微管蛋白結合劑、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、芳香酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、治療性單株抗體、mTOR抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、缺氧反應抑制劑、PD-1拮抗劑或其抗原結合片段(其特異性結合至PD-1或PD-L1)。
若調配為固定劑量，則此類組合產品採用下文所描述之劑量範圍內的本發明之化合物及經批准之劑量範圍內之另一醫藥活性劑。
當組合調配物不適當時，式(I)化合物可與已知抗癌劑一起依序使用。
適用於向哺乳動物(例如人類)投與的本發明之式(I)化合物可藉由常見途徑進行投與，且劑量水準視患者之年齡、體重及病狀以及投藥途徑而定。
舉例而言，針對經口投與式(I)化合物所採用之適合劑量可在每劑量約10 mg至約1000 mg，每日1至5次之範圍內。本發明之化合物可以多種劑型進行投與，例如以錠劑、膠囊、糖或膜包衣錠劑、液體溶液或懸浮液之形式經口投與；以栓劑的形式經直腸投與；非經腸投與，例如肌內或經由靜脈內及/或鞘內及/或脊椎內注射或輸注投與。
含有本發明之化合物的醫藥組合物通常遵循習知方法進行製備，且以適合的醫藥形式進行投與。
舉例而言，固體經口形式可與活性化合物一起含有稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖(saccharose/sucrose)、纖維素、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣及/或聚乙二醇；結合劑，例如澱粉、阿拉伯膠、明膠甲基纖維素、羧基甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮；崩解劑，例如澱粉、褐藻酸、海藻酸鹽或羥基乙酸澱粉鈉；發泡混合物；染料；甜味劑；潤濕劑，諸如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸鹽；及一般用於醫藥調配物中之無毒且藥理學上無效的物質。可以已知方式，例如藉助於混合、成粒、壓片、糖包覆或膜包覆製程來製造此等醫藥製劑。
用於經口投與之液體分散劑可為例如糖漿、乳液及懸浮液。
作為一實例，糖漿作為載劑可含有蔗糖，或蔗糖與甘油及/或甘露醇及山梨糖醇。
作為載劑之實例，懸浮液及乳液可含有天然膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素或聚乙烯醇。
用於肌肉內注射之懸浮液或溶液可與活性化合物一起含有醫藥學上可接受之載劑，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)及(視需要)適合量的鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)。
用於靜脈內注射或輸注之溶液作為載劑可含有無菌水，或較佳地，其可呈無菌溶液、水溶液、等張溶液、鹽水溶液形式，或其可含有丙二醇作為載劑。
栓劑可與活性化合物一起含有醫藥學上可接受之載劑，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯界面活性劑或卵磷脂。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
本發明進一步提供一種具有式(I)化合物之醫藥組合物，其進一步包含一或多種化學治療劑。化學治療劑包括(但不限於)細胞抑制劑或細胞毒素劑、抗生素型劑、烷化劑、抗代謝產物劑、激素劑、免疫劑、干擾素型劑、環加氧酶抑制劑(例如，COX-2抑制劑)、基質金屬蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗HER劑、抗EGFR劑、抗血管生成劑(例如，血管生成抑制劑)、法呢基轉移酶抑制劑、ras-raf信號轉導路徑抑制劑、細胞週期抑制劑、其他cdks抑制劑、微管蛋白結合劑、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、芳香酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、治療性單株抗體、mTOR抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、缺氧反應抑制劑、PD-1拮抗劑或其抗原結合片段(其特異性結合至PD-1或PD-L1)及其類似者。
此外，本發明提供一種用於抑制突變IDH蛋白質活性之活體外方法，其包含使該蛋白質與有效量的如上文所定義之式(I)化合物接觸。
另外，本發明提供一種產品，其包含如上文所定義的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種化學治療劑，以組合製劑同時、分別或依序用於抗癌療法中。
在又一態樣中，本發明提供一種如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
最後，本發明提供一種如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造具有抗癌活性之藥劑。
實驗部分 本文中所使用之簡潔形式及縮寫具有以下含義：
2-HG 2-羥基戊二酸 mg 毫克
ACN 乙腈 MgCl2 氯化鎂
AcOH 乙酸 MHz 百萬赫茲
Bn 苯甲基 min 分鐘
BSA 牛血清白蛋白 mL 毫升
Cs2 CO3 碳酸銫 μL 微升
DCM 二氯甲烷 mM 毫莫耳濃度
DIPEA N,N-二異丙基-N-乙胺 µM 微莫耳濃度
DMA N,N-二甲基乙醯胺 µm 微米
DMF N,N-二甲基甲醯胺 mm 毫米
DMSO 二甲亞碸 mmol 毫莫耳
DTT 二硫蘇糖醇 MS 質譜
ESI 電噴霧電離 Na2 CO3 碳酸鈉
EtOAc 乙酸乙酯 Na2 SO4 硫酸鈉
EtOH 乙醇 NADPH 菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
g 公克 NaH 氫化鈉
h 小時 NaOH 氫氧化鈉
hex 己烷 NMR 核磁共掁
Hz 赫茲 -OMs 甲磺酸酯
K2 CO3 碳酸鉀 -OTrif 三氟甲磺酸酯
K3 PO4 磷酸鉀 -OTs 甲苯磺酸酯
KH 氫化鉀 RP-HPLC 反相高效液相層析
KOH 氫氧化鉀 rt 室溫
LC 液相層析 Rt 滯留時間
LiHMS 雙(三甲基矽基)胺基鋰 TBTU N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓-四氟硼酸鹽
LiOH 氫氧化鋰 TEA 三乙胺
M 莫耳濃度 TFA 三氟乙酸
m/z 質荷比 THF 四氫呋喃
MeOH 甲醇 T3P 丙基膦酸酐
生物化學分析
IDH1m (R132H 或 R132C) 及 IDH2R172K 抑制劑之活體 外 分析 使用NADPH耗盡分析來量測將α-酮戊二酸轉化為2-羥基戊二酸之IDH突變酶活性。在分析中，在反應結束時藉由添加催化過量之黃遞酶(diaphorase)及刃天青(resazurin)來量測剩餘輔因子，以產生與NADPH剩餘的量成比例之螢光信號。IDH1 WT酶以及突變異構體IDH1R132H 、IDH1R132C 及IDH2R172K 酶為可商購之蛋白質(參見例如Sino Biological, Abcam, Active Motif或Creative BioMart)。
在10 μL之分析緩衝液(150 mM NaCl、50 mM Tris-HCl 7.6、10 mM MgCl2 、0.001% Triton X-100，4 mM β-巰基乙醇)中，將IDH1R132H 同二聚體酶稀釋至8 nM；添加在DMSO中自1 mM預先連續稀釋1至3次(＞10個實驗點)的0.2 μL測試化合物，且在室溫下將混合物培育15分鐘。藉由添加10 μL之受質混合物(含12 μM NADPH、3.4 mM α-酮戊二酸之分析緩衝液)來啟動反應，且在室溫下將混合物培育60分鐘。藉由添加5 μl之偵測緩衝液(含100 μg/mL黃遞酶、30 µM刃天青之IX分析緩衝液)來終止反應，且在作為讀盤儀之ViewLux上以Ex544/Em590進行讀取之前將反應物培育15分鐘。
針對化合物對IDH1R132C 之活性，遵循與上文相同之分析來分析化合物，其中具有以下修改：分析緩衝液中之IDH1R132C 及α-酮戊二酸最終濃度分別為2 nM及0.14 mM。
針對化合物對IDH2R172K 之活性，遵循與上文相同之分析來分析化合物，其中具有以下修改：分析緩衝液中之IDH2R172K 及α-酮戊二酸最終濃度分別為16 nM及0.55 mM。
針對 IDH1 野生型 (wt) 之酶分析 使用NADPH形成分析來量測將異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸之IDH1WT酶促活性。在分析中，藉由添加催化過量之黃遞酶及刃天青連續地量測形成輔因子，以產生與NADPH形成的量成比例之螢光信號。
用酶預培育化合物，接著藉由添加NADP+ 、異檸檬酸、黃遞酶及對應受質、刃天青來啟動反應。黃遞酶將刃天青還原為高度螢光性試鹵靈(resorufin)，同時將NADPH氧化為NADP。特定言之，將在DMSO中自1 mM預先連續稀釋1至3次(10個實驗點)的0.2 μL測試化合物添加至含0.016 nM IDH1WT酶之10 μL分析緩衝液(150 mM NaCl、50 mM Tris-HCl pH 7.6、10 mM MgCl2、0.001% Triton X-100、4 mM β-巰基乙醇)中；在室溫下將混合物培育15分鐘。藉由添加10 μL之受質混合物(含400 µM NADP+ 、40 µM異檸檬酸鹽、5 ugr/mL黃遞酶及7 µM刃天青之分析緩衝液)來啟動反應，在室溫下培育混合物，且在作為讀盤儀之ViewLux上以Ex544/Em590連續地讀取反應物。
生物化學活性 關於根據上述分析所測定的代表性化合物之突變體IDH1R132H 、IDH1R132C 及IDH2R172K 之生物化學效力係以IC50 值(µM)報導於表1中，而關於根據上述分析所測定的IDH1野生型酶之生物化學效力係以IC50 值(µM)報導於表2中。表 1
化合物_ 編號 IDH1R132H IC50(µM) IDH1R132C IC50(µM) IDH2R172K IC50(µM)
1 0.0035 0.0033 0.11105
2    0.0120   
3    0.0272   
4 0.0038 0.0017 0.0228
5    1.4677   
6    0.0059   
7    0.0402   
8    1.3243   
9    0.1249   
11 0.0064 0.0048 0.2914
12    0.1174   
13    0.0538   
14    0.0044   
15    0.0247   
16    0.0013   
17    0.0257   
18    0.024   
19    0.0031   
21    0.9040   
22    0.0080   
23    1.4630   
35    0.0040   
36    0.9880   
20    0.001   
24    0.003   
26 0.003 0.002 0.126
27    0.098   
28    0.026   
30    0.048   
31    0.332   
32    0.064   
37    0.991   
40    0.018   
43    0.015   
44    0.009   
45    1.057   
46    0.013   
47 0.002 0.001 0.097
48    0.047   
49    0.017   
50 0.020 0.005 0.516
51    0.007   
52 0.014 0.009 0.322
53    0.028   
54    0.928   
55    0.011   
56    0.321   
57    0.533   
58    0.352   
59    0.151   
60    0.071   
61    0.006   
62    0.002   
63    0.055   
65    0.305   
66    0.075   
67    0.032   
表 2
化合物_ 編號 IDH1wt IC50 (µM)
1 0.1328
4 0.3133
11 0.3639
26 0.1259
47 0.0974
50 0.5155
52 0.3215
針對 IDHm 抑制劑之細胞分析 將細胞株HT-1080 (可商購的)維持於E-MEM 10% FCS中，且在37℃下在含濕氣之5% CO2 氛圍中培育。
將細胞在100 µL完全培養基中以500個細胞/孔之密度接種至96孔黑色平底盤中。在24 hr之後，將培養基用200 µL之新鮮培養基置換，且使用D300E數位分配器(Tecan)向細胞投與化合物(溶解於DMSO中)。
在72 hr培育之後，收集來自各孔之100 µL，且將其用於2HG (R(-)-2-羥戊二酸)定量。
藉由LC-MS/MS測定細胞培養基中之2-HG含量。在96孔盤中，用含有130 µM之內標物2-HG-d3 (20微升/孔)的1 M水性三氯乙酸處理細胞上清液(100微升/孔)。將盤密封，輕度渦動60分鐘，在4,000 RPM下離心15分鐘，置於冷凍自動取樣器中，小心勿使其振盪，且將樣本之上部部分的等分試樣直接注入層析系統中。藉由用空白細胞培養基將2-HG儲備水溶液稀釋十倍而獲得校準標準物，且以與上文針對樣本所描述相同的方式將該等校準標準物精確改性。藉由C18管柱上之逆相層析，用水性0.15%甲酸溶離來針對2-HG分析樣本及標準物，且在操作結束時用90%甲醇簡單洗滌該等樣本及標準物。在監測MRM躍遷147 ＞ 129 (2-HG)及150 ＞ 132 (2-HG-d3)之三重四極子質譜儀上，藉由負離子電噴霧電離使用內標物方法測定2-HG。
藉由使用Assay Explore (Symyx)軟體比較經處理資料與對照資料來計算2-HG抑制，其中使用S形擬合演算法測定IC50。
表3報導根據上述分析所測定的代表性化合物對細胞株HT-1080 (IDH1R132C )中之2HG產生之抑制的IC50 值(µM)。表 3
化合物_ 編號 HT1080 2-HG IC50 (µM)
1 0.0024
2 0.0049
3 0.0130
4 0.0006
6 0.0052
7 0.562
8 1.93
9 0.067
11 0.0026
12 0.034
14 0.0048
15 0.009
16 0.0003
17 0.0049
19 0.003
22 0.121
23 0.122
20 0.001
24 0.0021
26 0.0005
28 0.047
30 0.0075
40 0.0148
43 0.003
44 0.0040
47 0.0006
48 0.065
49 0.003
50 0.010
51 0.0024
52 0.004
53 0.040
如表3中所報導，當在具有突變形式的IDH1之細胞株中測試時，本發明之代表性化合物顯示對2-HG之細胞產生之劑量依賴性抑制效力低於5 µM。如所預期，即使在最高劑量(10 µM)，化合物顯示對細胞增殖之任何效果。
式 (I) 化合物之製備 關於視情況呈醫藥學上可接受之鹽形式的本發明之任何特定式(I)化合物，請參見實驗章節及申請專利範圍。參考以下實例，使用本文中所描述之方法或此項技術中熟知之其他方法來合成本發明之化合物。
在旨在較佳地說明本發明而不對其造成任何限制之情況下，給出以下實例。
如本文中所使用，方法、流程及實例中所使用之符號及定則與當代科學文獻，例如美國化學學會期刊(Journal of the American Chemical Society )或生物化學期刊(Journal of Biological Chemistry )中所使用者一致。
化合物名稱為藉由使用ACD名稱(由Advanced Chemistry Development, Inc.)產生之IUPAC名稱。
除非另外指出，否則所有材料(包括無水溶劑，諸如DMF、THF、DCM)均自市售供應商獲得，具有最佳等級且不經進一步純化即使用。在氮氣或氬氣氛圍下執行所有涉及空氣敏感性或濕度敏感性化合物之反應。
通用純化及分析方法 在矽膠(Merck等級9395, 60A)上執行急驟層析。
HPLC設備由以下組成：配備有Waters 996 PDA偵測器之Waters AllianceTM HT 2795系統，及配備有電噴霧(ESI)離子源之Waters mod. ZQ 2000單四極子質譜儀。由Empower 2及MassLynx 4.1軟體提供儀器控制、資料獲取及資料處理。
使用YMC-Triart C18 (4.6×50 mm, 3 µm)管柱在25℃以1.2 mL/min之流動速率進行HPLC。移動相B為乙酸銨5 mM pH=5.2緩衝液與乙腈(95:5)，且移動相C為H2 O/乙腈(5:95)；梯度為在5分鐘內自10%至90% C，接著在0.1分鐘內上升至100% C。注射體積為10 µL。質譜儀在正離子及負離子模式下操作，毛細管電壓設置為3.5 kV (ES+ )及2.8 kV (ES- )；錐電壓為14 V (ES+ )及28 V (ES- )；源溫度為120℃；設置質量範圍介於100 amu至800 amu之全掃描。
製備型HPLC設備由以下組成：配備有SCL-8A系統控制器之Shimadzu HPLC系統、兩個LC-8A泵、SPD-6A UV分光光度偵測器及手動Rheodyne噴射系統。藉由Empower 2軟體提供資料獲取(類比信號)及資料處理。使用Waters X-Terra MS RP18 (150×30 mm，10 µm)管柱在25℃以15 mL/min之流動速率進行純化。移動相A為含0.1% TFA之水/乙腈(95:5)，或替代地，移動相A為含0.05% NH3 之水/乙腈(95:5)，且移動相B為H2 O/乙腈(5:95)；梯度為在15分鐘內自10%至90% B，接著在0.1分鐘內上升至100% B。注射體積最大為500 µL。
在28℃之恆定溫度，在400.5 MHz下操作並配備有5 mm1 H{15 N-31 P} z軸PFG間接偵測探頭之Varian INOVA 400光譜儀上，且在499.7 MHz下操作並配備有5 mm1 H{13 C-15 N}三重共振間接偵測探頭的Varian INOVA 500光譜儀上記錄1 H-NMR光譜。化學位移參考相對於殘餘溶劑信號(DMSO-d6 ：對於1 H為2.50 ppm)。資料報導如下：化學位移(δ)、多重性(s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，br.s=寬單峰，dd=雙二重峰，ddd=雙雙二重峰(doublet of doublets of doublets)，m=多重峰)、偶合常數(J ，Hz)及質子數。
如先前所報導(M. Colombo, F. R. Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun Mass Spectrom 2004, 18(4), 511-517)，在與Agilent 1100微HPLC系統(Palo Alto, US)直接連接之Q-Tof Ultima (Waters,Manchester, UK)質譜儀上獲得ESI(+)高解析度質譜(high-resolution mass spectra；HRMS)。
製備 1 2-( 甲基硫基 )-4-( 丙 -2- 基胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯 [(IX) ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H] 步驟 3a 及步驟 4a
Figure 02_image131
將可商購之4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(12 g，51.4 mmol)溶解於ACN 300 ml中，且在0℃下添加異丙胺(8.8 mL，102.8 mmol)，並且在rt下攪拌3小時。將所沈澱鹽過濾且用EtOAc洗滌，在減壓下蒸發溶劑。將所得油狀物溶解於Et2 O中，用NH4 Cl洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。過濾鹽，且在真空下蒸發溶劑以得到產物(7.0 g，53%產率)，其不經進一步純化即使用。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.55 (s, 1H), 8.09 (d,J = 7.32 Hz, 1H), 4.31 - 4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.30 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.27 - 1.32 (m, 3H), 1.23 (d,J = 6.56 Hz, 6H)。
C11 H16 ClN2 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為243.0895，實驗值為243.0901。
根據相同方法，製備以下化合物：6- 氯 -4- 乙胺基 - 菸鹼酸乙酯 [(XVII) ， R2= 乙基 ， X=CH]
Figure 02_image133
獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(80%產率)。1 H NMR (DMSO-d6) δ = 8.52 (s, 1H), 8.05 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.29 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.32 (m, 2H), 1.31 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下6.27 min之m/z 229 [M+H]+ 。 C10 H14 ClN2 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為229.0739，實驗值為229.0745。6- 氯 -4- 異丙胺基 - 菸鹼酸乙酯 [(XVII) ， R2= 丙 -2- 基 ， X=CH]
Figure 02_image135
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.53 (s, 1H), 7.98 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.29 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.93 (m, 1H), 1.31 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下6.72 min之m/z 243 [M+H]+ 。
製備 2 [2-( 甲基硫基 )-4-( 丙 -2- 基胺基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 甲醇 [(X) ， R2= 丙 -2- 基胺基 ， R3=H] 步驟 3b 及步驟 4b
Figure 02_image137
在-5℃下，在15分鐘內將LiAlH4 (29 mL，4%於THF中)添加至2-(甲基硫基)-4-(丙-2-基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(7 g，27.4 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中。移除冷卻浴液，且使其達至室溫，接著攪拌2 h。接著使其冷卻至0℃，且緩慢添加NaHCO3 飽和溶液(31 mL) (放熱反應)。在30分鐘之後，過濾經淬滅之反應混合物，且用AcOEt (50 ml)洗濾餅。合併之有機物洗滌液經Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空下蒸發溶劑以得到產物(5.84 g，96%產率)，其不經進一步純化即使用。
基本上藉由相同製備方法製備以下化合物：(6- 氯 -4- 乙胺基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇 [(XVIII) ， R2= 乙基 ， X=CH]
Figure 02_image139
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 7.77 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.11 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 5.18 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.17 (qd,J = 7.1, 5.7 Hz, 2H), 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下4.06 min之m/z 187 [M+H]+ 。 C8 H12 N2 OCl [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為187.0633，實驗值為187.0638。(6- 氯 -4- 異丙胺基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇 [(XVIII) ， R2= 丙 -2- 基 ， X=CH]
Figure 02_image141
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 7.76 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.81 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.77 (m, 1H), 1.16 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下2.74 min之m/z 201 [M+H]+ 。 C9 H14 ClN2 O [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為201.0789，實驗值為201.0787。
製備 3 2-( 甲基硫基 )-4-( 丙 -2- 基胺基 ) 嘧啶 -5- 甲醛 [(XI) ， R2=2,2- 二甲基 - 丙基 ， R3=H] 步驟 3c 及 4c
Figure 02_image143
將[2-(甲基硫基)-4-(丙-2-基胺基)嘧啶-5-基]甲醇(5.3 g，24.84 mmol)溶解於DCM (120 mL)中，向其中添加在50℃下在烘箱中預活化4 h之MnO2 (17.27 g，198.7 mmol)。將所得懸浮液攪拌隔夜。藉由經由矽藻土墊過濾來移除固體，用另一DCM洗滌該固體，在真空中蒸發溶劑。將粗物質在用(正己烷/EtOAc 9/1)溶離之矽膠管柱上純化以獲得標題產物(4.08 g，78%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 9.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.32 Hz, 1H), 4.28 - 4.44 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.24 (d,J = 6.56 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下5.9 min之m/z 212 [M+H]+ 。C9 H14 N3 OS [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為212.0852，實驗值為212.0856。
根據相同方法，製備以下化合物：2- 氯 -4-( 丙 -2- 基胺基 ) 嘧啶 -5- 甲醛 [(XIX) ， X=N ， R2= 丙 -2- 基 ]
Figure 02_image145
LCMS：在室溫下4.87 min之m/z 200 [M+H]+ 。6- 氯 -4- 乙胺基 - 吡啶 -3- 甲醛 [(XIX) ， R2= 丙 -2- 基 ， X=CH]
Figure 02_image147
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 9.86 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 8.56 (t,J = 4.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.17 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下4.89 min之m/z 185 [M+H]+ 。 C8 H10 ClN2 O [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為185.0476，實驗值為185.0481。6- 氯 -4- 異丙胺基 - 吡啶 -3- 甲醛 [(XIX) ， R2= 丙 -2- 基 ， X=CH]
Figure 02_image149
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 9.85 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 8.40 - 8.49 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (dt,J = 7.9, 6.5 Hz, 1H), 1.20 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下7.84 min之m/z 199 [M+H]+ 。C9 H12 ClN2 O [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為199.0633，實驗值為199.0632。
製備 4 2-( 甲基硫基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d ] 嘧啶 -7(8H )- 酮 [(XII) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image151
， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H] 步驟 3d 及 4d
Figure 02_image153
在-78℃下，將LiHMDS (47 mL之1 M於THF溶液中，47 mmol)添加至THF (78 mL)中，且用EtOAc (5.8 mL，53.92 mmol)處理。在-78℃下將溶液攪拌10 min，接著一次性添加固體2-(甲基硫基)-4-(丙-2-基胺基)嘧啶-5-甲醛(2.6 g，12.30 mmol)，且在-78℃下將溶液攪拌10 min，接著自冷卻浴移除，在2 h內升溫至RT，並且在室溫下將其攪拌額外4 h。將反應物在冰浴中冷卻且用NH4 Cl飽和溶液(60 ml)淬滅，並且用EtOAc (2×，1 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到灰白色固體之標題化合物(2.8 g)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.86 (s, 1H), 7.88 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 5.68 (br. s., 1H), 2.60 (s, 3H), 1.54 (d,J = 7.02 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下9.10 min之m/z 236 [M+H]+ 。C11 H14 N3 OS [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為236.0852，實驗值為236.0861。
根據相同方法，製備以下化合物：2- 氯 -8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(IV) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image155
， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， G=Cl]
Figure 02_image157
LCMS：在室溫下4.26 min之m/z 224 [M+H]+ 。7- 氯 -1- 乙基 -1H-[1,6] 㖠啶 -2- 酮 [(IV) ， U=Y=CH ， X=CH ，
Figure 02_image159
， R2= 乙基 ， R3=H ， G=Cl]
Figure 02_image161
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.74 (s, 1H), 8.02 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.71 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.21 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下4.28 min之m/z 209 [M+H]+ 。 C10 H10 ClN2 O [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為209.0476，實驗值為209.0485。7- 氯 -1- 異丙基 -1H-[1,6] 㖠啶 -2- 酮 [(IV) ， U=Y=CH ， X=CH ，
Figure 02_image163
， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， G=Cl]
Figure 02_image165
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.71 (s, 1H), 7.96 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 6.63 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 1.50 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下7.11 min之m/z 223 [M+H]+ 。 C11 H12 ClN2 O [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為223.0633，實驗值為223.0633。
製備 5 2-( 甲基硫基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(XII) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image167
， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H] 步驟 3g
Figure 02_image169
將2-(甲基硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100 mg，0.52 mmol)、碳酸銫(337 mg，1.04 mmol)及異丙基碘(77.8 μl，0.78 mmol)於無水DMF (2 mL)中之混合物用氮氣吹掃，且在70℃下在密封管中加熱2 h。使反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋。使產物沈澱，過濾且用水洗。得到呈淡黃色固體之標題化合物(86 mg，70%產率)。1 H NMR (401 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.85 (s, 1H), 7.87 (d,J = 9.52 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 9.40 Hz, 1H), 5.69 (td,J = 6.93, 13.73 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.54 (d,J = 6.96 Hz, 6H)。LCMS：室溫5.53 min之m/z 236  [M+H]+ 。C11 H14 N3 OS [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為236.0852，實驗值為236.0861。
根據相同方法，製備以下化合物：8- 乙基 -2-( 甲基硫基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(XII) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image171
， R2= 乙基 ， R3=H]
Figure 02_image173
1 H NMR (401 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.88 (s, 1H), 7.93 (d,J = 9.40 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 9.52 Hz, 1H), 4.32 (q,J = 7.04 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.22 (t,J = 7.02 Hz, 3H)。LCMS：室溫4.95 min之m/z 222  [M+H]+ 。C10 H12 N3 OS [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為222.0696，實驗值為222.07；4- 甲基 -2-( 甲基硫基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d ] 嘧啶 -7(8H )- 酮 [(XII) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image175
， R2= 丙 -2- 基 ， R3= 甲基 ]
Figure 02_image177
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.04 (d,J = 9.61 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 5.73 (br.s, 1H), 2.61 - 2.64 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.54 (d,J = 6.86 Hz, 6H)。LCMS：室溫5.85 min之m/z 250  [M+H]+ 。1- 乙基 -7-( 甲基硫基 )-1,4- 二氫 -2H- 嘧啶并 [4,5-d][1,3] 㗁 𠯤 -2- 酮 [(XII) ， U=CH2 ， Y=sO ， X=N ，
Figure 02_image179
， R2= 乙基 ， R3=H]
Figure 02_image181
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.33 (s, 1H), 5.30 (d,J = 0.61 Hz, 2H), 3.94 (q,J = 7.02 Hz, 2H), 2.51 (br. s., 3H), 1.19 (t,J = 7.02 Hz, 3H)。5- 甲基 -2-( 甲基硫基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(XII) ， U=CMe ， Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image183
， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H]
Figure 02_image185
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.90 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (d,J = 1.22 Hz, 3H), 1.53 (d,J = 7.02 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下6.67 min之m/z 250 [M+H]+ 。C12 H16 N3 OS [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為250.1009，實驗值為250.101。
製備 6 2-( 甲基硫基 )-7- 側氧基 -8-(2,2 二甲基丙基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 甲腈 [(XII) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image187
， R2=2,2- 二甲基丙基 ， R3=CN] 轉化 A
Figure 02_image189
將4-氯-8-(2,2-二甲基-丙基)-2-甲基硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(60 mg，0.2 mmol)溶解於DMSO (4.5 mL)中，向其中添加三乙胺(300 μL)及NaCN (18 mg，0.2 mmol)，且在50℃下攪拌1小時。接著添加10 mL水，且用AcOEt萃取兩次。用鹽水洗有機相，且接著經Na2 SO4 乾燥。過濾鹽，且在真空中蒸發溶劑。在SiO2 層析管柱以溶離劑Hexane/AcOEt 8/2純化粗產物以得到產物(12 mg，20%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.94 (d,J = 9.61 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 9.61 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 2.63 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。LCMS：在室溫下7.09 min之m/z 289 [M+H]+ 。C14 H17 N4 OS [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為289.1118，實驗值為289.1122。
製備 7 4-[(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 ]-2-( 甲基硫基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(XII) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image191
， R2= 丙 -2- 基 ， R3=NH-2,4- 二甲氧基苯甲基 ] 轉化 B
Figure 02_image193
向4-氯-8-異丙基-2-甲基硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(370 mg，1.37 mmol)於CH3CN (15 mL)中之溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.288 mL，1.92 mmol)及三乙胺(0.268 mL，1.92 mmol)。在50℃下將溶液加熱3 h。將反應混合物蒸發至乾燥，且在矽膠(AcOEt/己烷：1/1)上純化殘餘物，得到淺黃色固體(325 mg)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.37 (t,J = 5.57 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 9.61 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.24 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 2.29 Hz, 1H), 6.46 (dd,J = 2.29, 8.39 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 4.55 (d,J = 5.64 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.49 (d,J = 6.86 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下3.43 min之m/z 423 [M+Na]+ 。C20 H25 N4 NaO4 S [M+Na]+ 之HRMS (ESI)計算值為423.1440，實驗值為423.1444。
製備 8 4-( 甲胺基 )-2-( 甲基硫基 )-8-(2,2- 二甲基丙基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(XII) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image195
， R2=2,2- 二甲基丙基 ， R3=NHMe ， R4=R5=H] 轉化 C
Figure 02_image197
將4-氯-8-(2,2-二甲基-丙基)-2-甲基硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(40 mg，0.13 mmol)溶解於THF (4 mL)中，向其中添加含甲胺1.0 M之EtOH (100 μL)，且在室溫下攪拌12小時。接著添加10 mL水，且用AcOEt萃取兩次。用鹽水洗有機相，且接著經Na2 SO4 乾燥。過濾鹽，且在真空中蒸發溶劑。在SiO2 層析管柱DCM/MeOH 98/2上純化粗產物以得到產物(33 mg，85%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.11 (q,J = 4.02 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.61 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 9.61 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 2H), 2.93 (d,J = 4.42 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 0.89 (s, 9H)。LCMS：在室溫下6.63 min之m/z 293 [M+H]+ 。C14 H21 N4 OS [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為293.1431，實驗值為293.1436。
根據相同方法，製備以下化合物：4-( 二甲胺基 )-2-( 甲基硫基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(XII) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image199
， R2= 丙 -2- 基 ， R3=N(Me)2 ]
Figure 02_image201
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.93 (d,J = 9.76 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 9.76 Hz, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 3.21 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 1.50 (d,J = 7.02 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下6.48 min之m/z 279 [M+H]+ 。C13 H19 N4 OS [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為279.1274，實驗值為279.1276。
製備 9 2-( 甲磺醯基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(IV) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image203
， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， G=MeS(O)2 -] 步驟 3e
Figure 02_image205
將2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3.1 mg，13.17 mmol)溶解於62 mL DCM中。向攪拌溶液中添加m-CPBA 55% (10.32 g，32.93 mmol)。使反應物在室溫下攪拌2 h。LCMS指示反應已完成。樣本用50 mL之DCM稀釋，且用飽和NaHCO3 (170 ml)洗滌兩次，且接著進行50 ml×2，隨後用鹽水(50 ml)洗滌。分離有機相，且經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。用層析管柱溶離劑EtOAc/丙酮100:1純化，得到呈灰白色固體之標題化合物2-(甲磺醯基)-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.29 mg，65%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 9.27 (s, 1H), 8.07 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 5.65 (spt,J = 6.80 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.56 (d,J = 7.02 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下4.48 min之m/z 268 [M+H]+ 。C11 H13 N3 O3 S [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為268.0751，實驗值為268.0746。
根據相同方法，製備以下化合物：8- 乙基 - 2-( 甲基硫基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(IV) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image207
， R2= 乙基 ， R3=H ， G=MeS(O)2 -]
Figure 02_image209
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  9.30 (s, 1H), 8.12 (d,J = 9.61 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 4.35 (q,J = 7.02 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.24 (t,J = 7.09 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下3.53 min之m/z 254 [M+H]+ 。C10 H11 N3 O3 S [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為254.0594，實驗值為254.0595。4- 甲基 -2-( 甲磺醯基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(IV) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image211
， R2= 丙 -2- 基 ， R3= 甲基 ， G=MeS(O)2 -]
Figure 02_image213
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.22 (d,J = 9.76 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 9.76 Hz, 1H), 5.59 - 5.77 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.55 (d,J = 7.02 Hz, 6H)。LCMS：室溫4.34 min之m/z 282  [M+H]+ 。5- 甲基 -2-( 甲磺醯基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(IV) ， U=CMe ， Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image215
， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， G=MeS(O)2 -]
Figure 02_image217
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.90 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (d,J = 1.22 Hz, 3H), 1.53 (d,J = 7.02 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下4.73 min之m/z 282 [M+H]+ 。C12 H16 N3 O3 S [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為282.0907，實驗值為282.0907。1- 乙基 -7-( 甲磺醯基 )-1,4- 二氫 -2H - 嘧啶并 [4,5-d ][1,3] 㗁 𠯤 -2- 酮 [(IV) ， U=CH2 ， Y=O ， X=N ，
Figure 02_image219
， R2= 乙基 ， R3=H ， G=MeS(O)2 -]
Figure 02_image221
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.68 (s, 1H), 5.48 (d,J = 0.61 Hz, 2H), 3.99 (q,J = 7.02 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.22 (t,J = 7.02 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下3.43 min之m/z 258 [M+H]+ 。C9 H11 N3 O4 S [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為258.0543，實驗值為258.054。4-[(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 ]-2-( 甲基亞磺醯基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(IV) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image223
， R2= 丙 -2- 基 ， R3=4-[(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 ] ， G=MeS(O)-]
Figure 02_image225
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.74 (t,J = 5.57 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 9.76 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.24 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 2.44 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 9.61 Hz, 1H), 6.45 (dd,J = 2.36, 8.31 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.48 - 4.67 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.51 (d,J = 7.02 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下3.43 min之m/z 258 [M+H]+ 。C20 H25 N4 NaO4 S [M+Na]+ 之HRMS (ESI)計算值為423.1440，實驗值為423.1444。
製備 10 三氟甲磺酸 7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d ] 嘧啶 -2- 酯 [(IV) ， U=Y=CH ， X=N ，
Figure 02_image227
， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， G=O- 三氟甲磺酸酯 ] 轉化 A1
Figure 02_image229
步驟 1 在rt下，向2-(甲磺醯基)-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(5 g，18.7 mmol)於1,4-二㗁烷(86 mL)中之溶液中添加NaOH 1N (37.4 ml，37.4 mmol)。在40℃下將混合物攪拌1 h。將混合物冷卻至rt，且用DCM (80 ml)稀釋。分離且保留水相。用NaOH 0.5M (20 mL)洗有機相，且將水相添加至前述水相中。水溶液用HCl 1N酸化且用DCM/i-pr-OH之溶液(4×50 mL)分配。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到呈灰白色固體之2-羥基-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.65 g，Y=65%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 12.26 (br. s., 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 6.17 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 1.44 (d,J = 7.02 Hz, 6H)。LCMS: m/z 204 [M-H]- 。
步驟 2 在2℃ (內部溫度)下，在氮氣氛圍下向2-羥基-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3.90 g，19.02 mmol)於無水DCM (78 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(2.65 mL，22.8 mmol，1.2當量)。接著在5分鐘內滴入三氟甲磺酸酐(3.83 mL，22.8 mmol，1.2當量)，從而使內部溫度保持在2℃與10℃之間。在1 h之後，反應完成，且用DCM及水進行稀釋。分離有機相，且用鹽水洗滌，並且經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(DCM:EA=99/1至97.5/2.5)純化粗物質，獲得呈灰白色固體之標題化合物(5.53 g，86%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.16 (s, 1H), 8.4 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 1.52 (d,J = 7.02 Hz, 6H)。LCMS: m/z 338 [M+H]+ 。C11 H11 F3 N3 O4 S [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為338.0417，實驗值為338.0412。
製備 11 4-(4-{4-[(1S )-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5a 至 5e
Figure 02_image231
步驟 1 合成 4-(4- 溴苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲酸
Figure 02_image233
向4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸乙酯(383.2 g，1.22 mol)於THF/MeOH/H2 O (1 L/1 L/1 L)中之溶液中添加LiOH.H2 O (308.5 g，7.35 mol)。在30℃下將混合物攪拌2天。將大部分溶劑在真空中移除，用2N HCl溶液調整為pH=2，且用EtOAc (2 L)分配。在真空中移除溶劑以得到呈白色固體之4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸(314 g，90%產率)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.77 (s, 1H), 7.60-7.58 (d,J = 10.8Hz, 2H), 7.40-7.37 (d,J = 10.8Hz, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 1.94-1.84 (t,J = 21.0Hz, 2H), 1.27-1.09 (m, 2H)。
根據相同方法，製備以下化合物：1-(4- 溴苯基 ) 環戊烷甲酸
Figure 02_image235
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.37 (br. s., 1H), 7.50 - 7.52 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 1.51 - 1.86 (m, 6H)。1-(4- 溴苯基 ) 環己烷甲酸
Figure 02_image237
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.47 (br. s., 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 2.29 (d,J = 12.81 Hz, 2H), 1.51 - 1.73 (m, 5H), 1.34 - 1.47 (m, 2H), 1.16 - 1.30 (m, 1H)。
步驟 2. 合成 4-(4- 溴苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 胺 [(XXI) W1=Br ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ]
Figure 02_image239
將4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸(314 g，1.10 mol)、TEA (189.2 g，1.87 mol)及DPPA (疊氮磷酸二苯酯) (424 g，1.54 mol)於無水甲苯(3 L)中之混合物用氮氣吹掃，且在90℃下攪拌3 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，且用水(1 L)稀釋。用EtOAc (1 L*2)萃取水相，且將合併之有機相用飽和NaHCO3 洗滌兩次，隨後用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。將粗物質懸浮於3.2 L之HCl (水溶液，20%)中，且回流3 h。向冰冷溶液中添加甲苯，且蒸發共沸混合物。用EtOAc及飽和NaHCO3 稀釋，分離有機相，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由其中DCM/EtOH = 50/1至30/1之矽膠急驟管柱層析純化粗物質，獲得呈淡黃色固體之4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺(215.6 g，76%產率)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.49-7.47 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.37-7.34 (d,J = 8.4Hz, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.63-1.60 (d,J = 12.8Hz, 2H)。
根據相同方法，製備以下化合物：1-(4- 溴苯基 ) 環戊胺 [(XXI) W1=Br ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環戊 -3- 基 ]
Figure 02_image241
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.44 (d,J = 2.29 Hz, 4H), 1.57 - 1.93 (m, 10H)。1-(4- 溴苯基 ) 環己胺 [(XXI) W1=Br ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環己基 ]
Figure 02_image243
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.42 (dd,J = 8.42, 2.29 Hz, 2H), 7.32 (dd,J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 1.84 (br.s, 2H), 1.60 - 1.64 (m, 4H), 1.39 - 1.47 (m, 4H), 1.20 - 1.23 (m, 2H)。4-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 胺 [(XXI) W1=Br ， A= 嘧啶 -2- 基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ]
Figure 02_image245
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.67 (d,J = 2.29 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 2.36, 8.46 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.54 Hz, 1H), 3.82 (dt,J = 2.52, 10.87 Hz, 2H), 3.59 (td,J = 4.29, 11.40 Hz, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.54 (d,J = 13.27 Hz, 2H)。
步驟 3. 合成 4-(4-(4- 溴苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1=Br ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5b
Figure 02_image247
向4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺(215.6 g，0.84 mol)於DIEA (4 L)中之懸浮液中添加雙(2-氯乙基)胺基甲酸苯酯(如WO2009065622中所報導進行製備) (308 g，1.18 mol)。在130℃下將混合物攪拌72 h，且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM (2 L)中，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮。藉由其中DCM/丙酮=100/0至20/1之二氧化矽層析急驟管柱層析純化粗物質，獲得呈灰白色固體之4-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯酯(149 g，40%產率)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.53-7.51 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.34-7.30 (t,J = 7.8Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.05-7.03 (d,J = 7.6Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 6H), 2.35 (s, 4H), 2.20-2.17 (m, 4H)。
根據相同方法，製備以下化合物：4-[1- 乙醯基 -4-(4- 溴苯基 ) 哌啶 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1=Br ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=1- 乙醯基哌啶 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image249
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.58 (d,J = 8.54 Hz, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (d,J = 8.69 Hz, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 3.36 - 3.58 (m, 7H),  2.21 - 2.35 (m, 6H), 1.98 - 2.03 (m, 3H)。4-[1-(4- 溴苯基 ) 環戊基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1=Br ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環戊基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image251
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 4H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 3.51 (br. s., 4H), 2.30 (br. s., 4H), 1.98 - 2.08 (m, 4H), 1.66 - 1.80 (m, 2H), 1.35 - 1.49 (m, 2H)。4-[4-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1=Br ， A= 嘧啶 -2- 基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image253
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.74 (d,J = 2.29 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 2.52, 8.46 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.39 Hz, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 3.76 - 3.88 (m, 2H), 3.51 (br. s., 2H), 3.20 - 3.31 (m, 4H), 2.23 - 2.37 (m, 6H), 1.95 - 2.10 (m, 2H)。4-[3-(4- 溴苯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1=Br ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫呋喃 -3- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image255
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  7.56 (d,J = 8.54 Hz, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 4H), 7.19 (dd,J = 7.47, 7.32 Hz,1H), 7.04 - 7.08 (m, 2H), 4.07 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 3.95 - 3.97 (m, 1H), 3.93 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.54 (br. s, 2H), 3.33 - 3.35 ( m, 1H), 2.24 - 2.45 (m, 7H)。4-[4-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1=Cl ， A= 嘧啶 -3- 基， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image257
1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ =  8.33 (d,J =2.50 Hz, 1 H) 7.54 (dd,J =8.38, 2.50 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.05 (d,J =8.13 Hz, 2 H) 3.92 - 4.05 (m, 2 H) 3.46 - 3.72 (m, 6 H) 2.39 (br t,J =4.50 Hz, 4 H) 2.21 - 2.33 (m, 2 H) 2.09 - 2.21 (m, 2 H)。
步驟 4. 合成 4-(4-(4- 乙醯基苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1= 甲基酮 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 轉化 G
Figure 02_image259
在N2 下，向4-[4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]哌𠯤-1-胺基甲酸酯(149 g，0.34 mol)於DMF (1.2 L)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(242 g，0.67 mol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (2.35 g，3.35 mmol)。在90℃下將混合物攪拌隔夜。在冷卻之後，將反應混合物用KF之水溶液稀釋，且在室溫下攪拌1 h，且接著過濾沈澱物並且用EtOAc洗滌。在分離之後，用EtOAc (500 mL *5)萃取水相。將合併之有機物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗物質懸浮於2 L之DCM及1 L之2N HCl (水溶液)中，且在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用DCM (2 L)稀釋，且用飽和NaHCO3 洗滌。在分離之後，水相用DCM (500 mL*3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮。藉由其中DCM/丙酮=100/0至10/1之矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體之4-(4-(4-乙醯基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯酯(63 g，45%產率)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 8.00-7.98 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.03-7.01 (d,J = 7.6Hz, 2H), 3.99-3.96 (t,J = 5.8Hz, 2H), 3.61-3.53 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 2.24-2.23 (m, 4H)。LCMS 409 Rt = 6.19 min；C24 H29 N2 O4 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為409.2122，實驗值為409.2118。
根據相同方法，製備以下化合物：4-[3-(4- 乙醯基苯基 ) 戊 -3- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1= 甲基酮， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 乙基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image261
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  7.93 (d,J = 8.54 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.54 Hz, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 3.37 (d,J = 2.29 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.81 - 2.07 (m, 4H), 0.76 (t,J = 7.32 Hz, 6H)。4-[1- 乙醯基 -4-(4- 乙醯基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1= 甲基酮 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=1- 乙醯基哌啶 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image263
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.97 (d,J = 8.54 Hz, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 3.37 - 3.65 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 2.23 - 2.46 (m, 8H), 1.95 - 2.07 (m, 3H)。4-[1-(4- 乙醯基苯基 ) 環戊基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1= 甲基酮 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環戊基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image265
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ =7.94 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 1H), 6.98 - 7.06 (m, 2H), 3.52 (br. s., 4H), 2.58 (s, 3H), 2.27 - 2.38 (m, 4H), 2.04 - 2.13 (m, 4H), 1.71 - 1.78 (m, 2H), 1.37 - 1.51 (m, 2H)。4-[4-(5- 乙醯基吡啶 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1= 甲基酮 ， A= 吡啶 -2- 基， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image267
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.16 (d,J = 1.68 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 2.36, 8.31 Hz, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 2H), 3.80 - 3.89 (m, 2H), 3.52 (br. s., 2H), 3.23 - 3.32 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.28 - 2.42 (m, 6H), 2.04 - 2.13 (m, 2H)。4-[3-(4- 乙醯基苯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1= 甲基酮 ， A= 吡啶 -2- 基， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫呋喃 -3- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image269
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.96 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.54 Hz, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 2H), 4.13 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 2H), 3.65 - 3.73 (m, 1H), 3.50 - 3.60 (m, 2H), 3.36 - 3.45 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.26 - 2.49 (m, 6H)。4-[4-(5- 乙醯基吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1= 甲基酮 ， A= 吡啶 -3- 基， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image271
1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 8.64 (d, 1H,J =2.0 Hz), 8.09 (d, 1H,J =8.4 Hz), 7.71 (dd, 1H,J =2.2, 8.4 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.03 (d, 2H,J =7.9 Hz), 3.9-4.1 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.40 (br t, 4H,J =4.3 Hz), 2.2-2.4 (m, 4H)。3-{[4-(4- 乙醯基苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ]( 甲基 ) 胺基 } 吖呾 -1- 甲酸 苯甲 酯 [(XXIII) W1= 甲基酮 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M=N(R6) ， R6= 甲基 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]
Figure 02_image273
LCMS：室溫2.29 min之m/z 423 [M+H]+ 。
步驟 5. 合成 4-(4-{4-[(1S)-1-{[(S)- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIV) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5c'
Figure 02_image275
將四乙氧基鈦(3當量，400 μL，1.908 mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2當量，154 mg，1.272 mmol)及4-[4-(4-乙醯基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]哌𠯤-1-甲酸苯酯(260 mg，0.636 mmol)於THF (20 mL)中之混合物加熱至80℃隔夜，且接著冷卻至室溫。在-50℃下，向此混合物中添加NaBH4 (5當量，120 mg，3.18 mmol)。接著使混合物緩慢升溫至室溫(2 h)。添加MeOH (2 mL)以淬滅過量NaBH4 ，且隨後添加水。過濾所得混合物以移除固體，且將水相用EtOAc萃取兩次，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。在與梯度溶離(100% DCM，接著0%至20%丙酮/DCM)一起使用之矽膠管柱層析系統上純化殘餘物，獲得4-(4-{4-[(1S)-1-{[(S)-第三丁基亞磺醯基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯酯(225 mg，69%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.41 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.26 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 2H), 5.64 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.83 (d,J = 7.78 Hz, 2H), 3.52 (br. s., 2H), 3.36 - 3.43 (m, 3H), 2.26 (br. s., 4H), 2.04 - 2.21 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.71 Hz, 3H), 1.10 - 1.13 (m, 9H)。
根據相同方法，製備以下化合物：4-(3-{4-[(1S)-1-{[(S)- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 戊烷 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIV) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 乙基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image277
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.29 - 7.40 (m, 6H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 0.99, 8.46 Hz, 2H), 5.61 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 4.37 (quin,J = 6.75 Hz, 1H), 3.52 (br. s., 2H), 3.33 (m, 2H), 2.47 (br. s., 4H), (1.79 - 1.97 (m, 4H), 1.41 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 1.09 - 1.16 (m, 9H), 0.76 (t,J = 6.94 Hz, 6H)。4-(4-{5-[(1S )-1-{[(S )- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 } 乙基 ] 吡啶 -2- 基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIV) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 吡啶 -2- 基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image279
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.62 (d,J = 2.14 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 2.29, 8.24 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.24 Hz, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 2H), 5.79 (d,J = 7.17 Hz, 1H), 4.46 (t,J = 6.86 Hz, 1H), 3.79 - 3.88 (m, 2H), 3.51 (br. s., 2H), 3.24 - 3.32 (m, 4H), 2.27 - 2.37 (m, 6H), 2.02 - 2.10 (m, 2H), 1.45 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H)。4-(1-{4-[(1S)-1-{[(S)- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 環戊基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(XXIV) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環戊基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image281
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.36 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.35 (m, 4H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 2H), 5.61 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 4.38 (t,J = 6.71 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 4H), 2.31 (br. s., 4H), 2.06 (d,J = 8.54 Hz, 4H), 1.73 (br. s., 2H), 1.43 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 1.10 - 1.14 (m, 9H)。4-(4-{4-[(1R)-1-{[(R)- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIV) R1a=H ， R1b= 甲基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image283
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.41 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.26 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 2H), 5.64 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 4.39 (t,J = 6.86 Hz, 1H), 3.84 (t,J = 8.08 Hz, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 3.35 - 3.43 (m, 4H), 2.26 (br. s., 4H), 2.05 - 2.21 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.71 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H)。4-(3-{4-[(1S)-1-{[(S)- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫呋喃 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIV) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫呋喃 -3- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image285
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 4H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 5.63 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.07 - 4.11 (m, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 2H), 3.67 (q,J = 7.52 Hz, 1H), 3.54 (br. s., 2H), 3.38 (br. s., 2H), 2.24 - 2.44 (m, 6H), 1.41 (d,J = 6.71 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H)。4-(4-{5-[(1S )-1-{[(R )- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 } 乙基 ] 吡啶 -3-- 基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIV) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 吡啶 -2- 基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image287
1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 8.50 (d, 1H,J =1.8 Hz), 7.54 (dd, 1H,J =2.1, 8.1 Hz), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.03 (d, 2H,J =8.0 Hz), 4.67 (quin, 1H,J =6.7 Hz), 4.13 (q, 1H,J =7.1 Hz), 3.9-4.0 (m, 3H), 3.5-3.7 (m, 6H), 2.39 (br s, 4H), 2.1-2.3 (m, 4H), 1.66 (d, 3H,J =6.8 Hz), 1.23 (s, 8H)。3-[(4-{4-[(1S )-1-{[(S )- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基 ] 吖呾 -1- 甲酸苯甲酯 [(XXIV) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M=N(R6) ， R6= 甲基 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]
Figure 02_image289
1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 7.27 (s, 9H), 5.03 (s, 2H), 4.56 (br dd,J =2.8, 6.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.59 (m, 4H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.41 (d,J =2.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (br s, 4H), 1.51 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H)。3-[ 乙醯基 (4-{4-[(1S)-1-{[(S)- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 ] 吖呾 -1- 甲酸 苯甲 酯 [(XXIV) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M=N(R6) ， R6= 乙醯基 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]
Figure 02_image291
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.29 - 7.39 (m, 7 H), 7.24 (d,J = 8.38 Hz, 2 H),  5.62 (d,J = 7.00 Hz, 1 H),  5.02 (s, 2 H),  4.60 - 4.71 (m, 1 H),  3.97 - 4.41 (m, 6 H),  2.64 (br s, 2 H),  2.09 (s, 3 H),  1.95 - 2.05 (m, 5 H),  1.65 - 1.89 (m, 2 H), 1.38 (d,J = 6.75 Hz, 3 H), 1.10 (s, 9 H)。
步驟 6. 合成 4-(4-{4-[(1S )-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5e
Figure 02_image293
向4-(4-{4-[(1S)-1-{[(S)-第三丁基亞磺醯基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯酯(220 mg，0.432 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl (2 mL，8.0 mmol，4 M於1,4-二㗁烷中)。在室溫下將混合物攪拌2 h。向此混合物中添加DCM及NaHCO3 飽和溶液，將水相用DCM萃取兩次，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得4-(4-{4-[(1S )-1-胺基乙基]苯基}四氫-2H -哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯酯(200 mg，99%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.37 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 2H), 3.98 (q,J = 6.56 Hz, 1H), 3.79 - 3.87 (m, 2H), 3.52 (br. s., 2H), 2.25 (br. s., 4H), 2.03 - 2.20 (m, 5H), 1.81 - 2.01 (m, 1H), 1.25 (d,J = 6.71 Hz, 3H)。
根據相同方法，製備以下化合物：4-(4-{4-[(1R)-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(V) R1a=H ， R1b= 甲基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image295
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.39 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 2H), 4.04 (d,J = 6.56 Hz, 1H), 3.79 - 3.88 (m, 2H), 3.52 (br. s., 2H), 3.35 - 3.40 (m, 6H), 2.25 (br. s., 4H), 2.13 (dt,J = 13.42, 17.46 Hz, 4H), 1.29 (d,J = 6.56 Hz, 3H)。4-(1- 乙醯基 -4-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 哌啶 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=1- 乙醯基哌啶 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image297
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.38 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.27 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 4.02 (d,J = 6.41 Hz, 1H), 3.37 - 3.65 (m, 8H), 2.21 - 2.40 (m, 8H), 1.99 (s, 3H), 1.94 (d,J = 2.90 Hz, 1H), 1.84 (d,J = 12.96 Hz, 1H), 1.27 (d,J = 6.71 Hz, 3H)。4-(4-{5-[(1S )-1- 胺基乙基 ] 吡啶 -2- 基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 吡啶 -2- 基， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image299
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.70 (d,J = 2.14 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 2.36, 8.31 Hz, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 2H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 3.81 - 3.89 (m, 2H), 3.52 (br. s., 2H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 2.27 - 2.40 (m, 6H), 2.01 - 2.14 (m, 2H), 1.52 (d,J = 6.86 Hz, 3H)。4-(1-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 環戊基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環戊基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image301
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.31 - 7.36 (m, 4H), 7.27 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.18 (dd,J = 7.4 and 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.54 Hz, 2H), 3.96 (q,J = 6.56 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 2H), 3.37 - 3.40 (m, 2H), 2.31 (br. s., 4H), 1.99 - 2.12 (m, 4H), 1.87 (br. s., 2H), 1.67 - 1.76 (m, 2H), 1.37 - 1.48 (m, 2H), 1.25 (d,J = 6.56 Hz, 3H)。4-(3-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 四氫呋喃 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環戊基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image303
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.28 - 7.39 (m, 6H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 2H), 4.09 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 3.96 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (d,J = 8.85 Hz, 2H), 3.66 (q,J = 7.78 Hz, 1H), 3.54 (br. s., 4H), 2.23 - 2.46 (m, 6H), 1.25 (d,J = 6.71 Hz, 3H)。4-(4-{5-[(1S )-1- 胺基乙基 ] 吡啶 -3- 基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 吡啶 -2- 基， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image305
1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 8.50 (d,J =1.96 Hz, 1 H) 7.53 (dd,J =8.19, 2.32 Hz, 1 H) 7.33 (dd,J =16.44, 8.38 Hz, 3 H) 7.13 - 7.22 (m, 1 H) 7.04 (d,J =7.70 Hz, 2 H) 4.19 (q,J =6.60 Hz, 1 H) 3.91 - 4.07 (m, 2 H) 3.46 - 3.72 (m, 6 H) 2.39 (br t,J =4.52 Hz, 4 H) 2.14 - 2.32 (m, 4 H) 1.47 (d,J =6.72 Hz, 3 H)。4-(4-{5-[(1R )-1- 胺基乙基 ] 吡啶 -3- 基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(V) R1a=H ， R1b= 甲基 ， A= 吡啶 -2- 基， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image307
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  8.46 (d,J = 1.98 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 2.29, 8.24 Hz, 1H), 7.42 - 7.53 (m, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 2H), 3.99 (q,J = 6.71 Hz, 1H), 3.81 - 3.90 (m, 2H), 3.54 (br. s., 2H), 3.37 - 3.42 (m, 4H), 2.01 - 2.31 (m, 8H), 1.29 (d,J = 6.56 Hz, 3H)。3-[(4-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基 ] 吖呾 -1- 甲酸苯甲酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M=N(R6) ， R6= 甲基 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]
Figure 02_image309
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.23 - 7.37 (m, 9H), 4.94 (br. s., 2H), 4.07 - 4.15 (m, 1H), 3.97 (q,J = 6.46 Hz, 1H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 3.36 - 3.53 (m, 2H), 3.25 - 3.33 (m, 2H), 2.13 - 2.19 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.96 - 2.06 (m, 2H), 1.22 (d,J = 6.56 Hz, 3H)。3-[(1-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 }-4,4- 二氟環己基 )( 甲基 ) 胺基 ] 吖呾 -1- 甲酸 苯甲酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=N(R6) ， R6= 甲基 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]
Figure 02_image311
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  7.25 - 7.36 (m, 9H), 4.95 (br. s., 2H), 4.19 (t,J = 6.10 Hz, 1H), 3.97 (q,J = 6.66 Hz, 1H), 3.59 - 3.78 (m, 2H), 3.39 - 3.51 (m, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 2H), 2.14 (s, 4H), 1.87 - 2.02 (m, 4H), 1.73 (br. s., 2H), 1.22 (d,J = 6.56 Hz, 3H)。4-(1-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 }-4,4- 二氟環己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯甲酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]
Figure 02_image313
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  7.21 - 7.37 (m, 9H), 4.98 (s, 2H), 3.96 (q,J = 6.56 Hz, 2H), 2.06 - 2.28 (m, 8H), 1.89 (s, 3H), 1.79 (d,J = 9.46 Hz, 5H), 1.20 - 1.25 (m, 3H)。4-(1-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 }-4,4- 二氟環己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image315
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  7.35 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.31 (m, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 6.96 - 7.07 (m, 2H), 3.97 (q,J = 6.56 Hz, 1H), 3.53 (d,J = 3.51 Hz, 2H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.28 (br. s., 4H), 2.08 - 2.22 (m, 4H), 1.71 - 2.03 (m,J = 6.10 Hz, 4H), 1.24 (d,J = 6.56 Hz, 3H)。4-(1-{4-[(1R)-1- 胺基乙基 ] 苯基 }-4,4- 二氟環己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image317
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  7.37 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 3.99 (q,J = 6.56 Hz, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.08 - 2.36 (m, 6H), 1.63 - 1.99 (m,J = 6.10 Hz, 6H), 1.26 (d,J = 6.71 Hz, 3H)。
製備 12 4-(4-{4-[(1S )-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5a 至 5e
Figure 02_image319
步驟 a 合成 4-[4-(4-{(1E)-N-[(S)- 第三丁基亞磺醯基 ] 乙醯亞胺基 } 苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXV) R1a= 甲基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5c"
Figure 02_image321
將四乙氧基鈦(2.5當量，1.57 mL，7.5 mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.5當量，545 mg，4.5 mmol)及4-[4-(4-乙醯基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]哌𠯤-1-甲酸苯酯(1.22 g，3.0 mmol)於THF (80 mL)中之混合物加熱至80℃隔夜，且接著冷卻至室溫並且濃縮。在具有梯度溶離(100% DCM，接著0%至20%丙酮/DCM)之矽膠管柱層析系統上純化殘餘物，獲得標題化合物(966 mg，63%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.94 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 2H), 3.79 - 3.89 (m, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 3.36 - 3.42 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.24 - 2.34 (m, 4H), 2.12 - 2.21 (m, 4H), 1.23 (s, 9H)
步驟 b 合成 4-{4-[4-(2-{[(S)- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 } 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(XXIV) R1a=R1b= 甲基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5e
Figure 02_image323
在-48℃下，向4-[4-(4-{(1E)-N-[(S)-第三丁基亞磺醯基]乙醯亞胺基}苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]哌𠯤-1-甲酸苯酯(384 mg，0.75 mmol)於5 mL無水DCM中之溶液中添加0.375 mL (1.125 mmol，1.5當量)之3.0 M甲基溴化鎂醚溶液。使混合物升溫至室溫，且攪拌6小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，且用DCM萃取水層。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。在具有梯度溶離(100% DCM，接著0%至4%乙醇/DCM)之矽膠管柱層析系統上純化殘餘物，獲得標題化合物(182 mg，46%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (d,J = 8.54 Hz, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 6.99 - 7.04 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.84 (dd,J = 7.93, 10.22 Hz, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 3.36 - 3.43 (m, 3H), 2.25 (br. s., 3H), 2.03 - 2.21 (m, 4H), 1.58 (d,J = 4.27 Hz, 5H), 1.09 - 1.13 (m, 8H)
步驟 c 合成 4-{4-[4-(2- 胺基丙 -2- 基 ) 苯基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4 基 } 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(V) R1a=R1b= 甲基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5d
Figure 02_image325
在0℃下，向4-{4-[4-(2-{[(S)-第三丁基亞磺醯基]胺基}丙-2-基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}哌𠯤-1-甲酸苯酯(180 mg，0.341 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl 37% (0.25 mL)。在室溫下將混合物攪拌1 h。向此混合物中添加DCM及NaHCO3 飽和溶液，將水相用DCM萃取兩次，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得4-{4-[4-(2-胺基丙-2-基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}哌𠯤-1-甲酸苯酯(143 mg，99%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.52 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 2H), 3.79 - 3.86 (m, 2H), 3.52 (br. s., 2H), 3.36 - 3.44 (m, 3H), 2.26 (br. s., 4H), 2.04 - 2.20 (m, 4H), 1.90 (br. s., 2H), 1.34 - 1.40 (m, 6H)。
根據相同方法，製備以下化合物：4-{1-[4-(2- 胺基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-4,4- 二氟環己基 } 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(V) R1a=R1b= 甲基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5d
Figure 02_image327
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.52 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.29 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (dd,J = 0.92, 8.54 Hz, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 3.38 (br. s., 2H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.28 (br. s., 2H), 2.05 - 2.24 (m, 4H), 1.68 - 1.92 (m, 4H), 1.37 (s, 6H)。
製備 13 合成 3-(4- 溴苯基 ) 戊 -3- 胺 [(XXI) W1=Br ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 乙基 ] 步驟 5a
Figure 02_image329
步驟 a 合成 N -[3-(4- 溴苯基 ) 戊 -3- 基 ]-2- 氯乙醯胺 向3-(4-溴苯基)戊-3-醇(2.5 g，10 mmol)及ClCH2 CN (1.5 g，20 mmol)之醇中添加AcOH (25 mL)，且將混合物冷卻至0℃。逐滴添加H2 SO4 (1.6 mL，30 mmol)，從而使溫度保持低於10℃。使反應混合物達至室溫，攪拌4 h且倒入冰水(20 mL)中。形成淡粉色沈澱且過濾，獲得呈淡粉色固體之N -[3-(4-溴苯基)戊-3-基]-2-氯乙醯胺(2.7g，85%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.11 (s, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 4.05 - 4.11 (m, 2H), 1.75 - 2.10 (m, 4H), 0.64 (t,J = 7.40 Hz, 6H)。
根據相同方法，製備以下化合物：2- 氯 -N-[4-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 乙醯胺 [(XXI) W1=Cl ， A= 吡啶 -3- 基， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 步驟 5a
Figure 02_image331
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.51 (d,J = 2.45 Hz, 1 H) 7.79 (dd,J = 8.38, 2.51 Hz, 1 H) 7.33 (d,J = 8.44 Hz, 1 H) 3.84 - 4.01 (m, 4 H) 2.08 - 2.17 (m, 2 H) 1.70 (br d,J =13.08 Hz, 2 H)。
步驟 b 合成 3-(4- 溴苯基 ) 戊 -3- 胺 [(XXI) W1=Br ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 乙基 ]
Figure 02_image333
將氯乙醯胺(2.7 g，8.5 mmol)及硫脲(800 mg，10 mmol)溶解於1:5 AcOH/EtOH (22 mL)之混合物中且回流10 h。將冷卻反應物稀釋於水中，且濾出沈澱。將濾液用NaOH鹼化且用乙酸乙酯萃取。在矽膠己烷/AcOEt 1:1上純化產物以得到3-(4-溴苯基)戊-3-胺(1.4 g，68%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.35 - 7.39 (m, 2H), 1.54 - 1.79 (m, 4H), 0.62 (t,J = 7.40 Hz, 6H)
根據相同方法，製備以下化合物：4-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 胺 [(XXI) W1=Cl ， A= 吡啶 -3- 基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ]
Figure 02_image335
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.54 (d,J =2.65 Hz, 1 H) 7.79 (dd,J =8.38, 2.65 Hz, 1 H) 7.32 (d,J =8.38 Hz, 1 H) 3.77 - 4.01 (m, 4 H) 2.08 - 2.26 (m, 2 H) 1.64 (dd,J =13.89, 2.43 Hz, 2 H)。
製備 14 合成 4-(4-(4- 乙醯基苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1= 甲基酮 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5a 、 5b
Figure 02_image337
步驟 1 製備 2-(4- 溴苯基 )-2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 在25℃至30℃下，在N2 下向1-(4-溴苯基)乙酮(7.0 g，35.2 mmol，1當量)及乙二醇(9.8 g，158 mmol，4.5當量)於甲苯(35 mL)中之混合物中一次性添加PTSA (0.669 g，3.52 mmol，0.1當量)。在回流下將混合物攪拌36小時，且藉由迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)移除水。將混合物冷卻至50℃，且在50℃下在減壓下濃縮。將殘餘物倒入Na2 CO3 飽和水溶液(40 mL)中且攪拌20 min。用混合溶劑(石油醚/乙酸乙酯=5/1 40 ml，30 ml)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈淡黃色油狀之標題化合物(9.0 g，純度80%)。粗產物不經純化即用於下一步驟。LCMS：室溫8.51 min之m /z 244 [M+H]+ 。
步驟 2 製備 4-(4-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 [(XX) W1= 2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 在-65℃下，在N2 下，在30 min之時段內向n-BuLi (2.5 M，12.6 mL，1.2當量)於THF (13 mL)中之溶液中逐滴添加2-(4-溴苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(6.4 g，26.33 mmol，1當量)於THF (10.0 mL)中之溶液。在-65℃下，在20 min內將四氫哌喃-4-酮(2.50 g，25.01 mmol，2.30 mL，0.95當量)添加至上述混合物中。在-65℃下將反應混合物攪拌30 min。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1，Rf=0.24)顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物在0℃下用NH4 Cl飽和水溶液淬滅，且在20℃下攪拌30 min (在攪拌期間，形成白色沈澱。)並且過濾以得到白色固體。將白色固體溶解於DCM (150 mL)中，將有機相用Na2 CO3 飽和水溶液洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗產物在20℃下用MTBE濕磨30 min，過濾且在乾燥烘箱中在50℃乾燥10 h，獲得白色粉末(3.43 g，兩步驟37%產率)。LCMS：室溫6.35 min之m/z 265 [M+H]+ 。
根據相同方法，製備以下化合物：4,4- 二氟 -1-[4-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ] 環己醇 [(XX) W1= 2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ]
Figure 02_image339
1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 12.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 12.17 - 12.09 (m, 2H), 9.93 (s, 1H), 8.79 - 8.68 (m, 2H), 8.50 - 8.39 (m, 2H), 7.11 - 6.86 (m, 2H), 6.70 (br t,J =12.0 Hz, 4H), 6.52 (br d,J =12.6 Hz, 2H), 6.30 (s, 3H)。
步驟 3 製備 4-(4- 溴苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 胺 [(XXI) W1=Br ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 步驟 5a 在0℃下在N2 下，在30 min之時段內向4-(4-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(6.00 g，22.7 mmol，1.0當量)及2-氯乙腈(28.5 g，378 mmol，24 mL，16.7當量)於50 mL圓底燒瓶中之混合物中依次逐滴添加AcOH (1.36 g，22.0 mmol，1.30 mL，1.0當量)及H2 SO4 (2.23 g，22.7 mmol，1.21 mL，1.0當量)。在20℃下將混合物攪拌10 h。將混合物倒入冰水(w/w=1/1) (50 mL)中，且用Na2 CO3 飽和水溶液(3.9 g)鹼化至PH 9。用二氯甲烷(15 mL×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗產物在20℃下用MTBE (20 mL)濕磨10 min，且過濾以得到白色固體(4.0 g，60.0%產率)。
在20℃下在N2 下，向N-(4-(4-乙醯基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氯乙醯胺(6.00 g，20.29 mol，1當量)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加硫脲(1.85 g，24.34 mmol，1.2當量)。在20℃下，將AcOH (3.65 g，60.8 mmol，3.48 mL，3當量)添加至上述混合物中。在100℃下將反應混合物攪拌10 h。將混合物冷卻至60℃，且在55℃下在減壓下濃縮。將混合物倒入冰水(w/w=1/1) (10 mL)中，且用Na2 CO3 飽和水溶液鹼化至PH 9。用二氯甲烷(20 mL×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗產物在25℃下用MTBE (10 mL)濕磨10 min且過濾，得到呈淡黃色固體之標題化合物(4.0 g，90.0%產率)。LCMS：室溫4.85 min之m/z 220 [M+H]+ 。
根據相同方法，製備以下化合物：1-[4-(1- 胺基 -4,4- 二氟環己基 ) 苯基 ] 乙酮 [(XXI) W1= 甲基酮， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ]
Figure 02_image341
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.90 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.68 (d,J =8.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 2.03 (br s, 2H), 1.99 (s, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H)。
步驟 4 製備 4-(4-(4- 乙醯基苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯步驟 5b 在20℃下在N2 下，向1-(4-(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙酮(1.50 g，6.84 mmol，1.0當量)於DIPEA (5 mL)中之溶液中添加NaI (150.0 mg)。在20℃下將雙(2-氯乙基)胺基甲酸苯酯(2.33 g，8.89 mmol，1.3當量)添加至上述混合物中。在140℃下將反應混合物攪拌10 h。將混合物冷卻至40℃，且在100 mL分液漏斗中進行分離。將下層用HCl (2N)酸化至PH 6，且用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1，0/1)純化殘餘物以獲得粗產物，其在25℃下用MTBE (20 mL)濕磨10 min且過濾以得到白色固體(1.28 g，45.0%產率)。1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.97 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 8.54 Hz, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.60 (m, 2H), 3.33 - 3.40 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.09 - 2.32 (m, 8H)。LCMS：在室溫下6.02 min之m/z 409 [M+H]+ 。C24 H29 N2 O4 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為409.2122，實驗值為409.2113。
製備 15 合成 4-{4-[4-( 胺甲基 ) 苯基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(V) R1a=R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5a 至 5d
Figure 02_image343
步驟 a 製備 4-[4-( 二甲氧基甲基 ) 苯基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 [(XX) W1= 二甲氧基甲基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 在-65℃下在N2 下，在30 min之時段內向n-BuLi (2.5 M，12.6 mL，1.2當量)於THF (13 mL)中之溶液中逐滴添加1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯(6.4 g，26.33 mmol，1當量)於THF (10.0 mL)中之溶液。在-65℃下，在20 min內將四氫哌喃-4-酮(2.50 g，25.01 mmol，2.30 mL，0.95當量)添加至上述混合物中。在-65℃下將反應混合物攪拌30 min。將反應混合物在0℃下用NH4 Cl飽和水溶液淬滅，且在20℃下攪拌30 min (在攪拌期間，形成白色沈澱)並且過濾以得到白色固體。將白色固體溶解於DCM (150 mL)中，將有機相用Na2 CO3 飽和水溶液洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物為白色粉末(3.98 g，60%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.74 - 3.81 (m, 2H), 3.67 - 3.72 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.95 (dt,J = 5.11, 12.77 Hz, 2H), 1.52 (d,J = 12.20 Hz, 2H)。LCMS：室溫6.35 min之m/z 253 [M+H]+ 。
步驟 b 製備 2- 氯 -N-[4-(4- 甲醯基苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 乙醯胺步驟 5a 在0℃下在N2 下，在30 min之時段內向4-(4-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(6.00 g，22.7 mmol，1.0當量)及2-氯乙腈(28.5 g，378 mmol，24 mL，16.7當量)於50 mL圓底燒瓶中之混合物中依次逐滴添加AcOH (1.36 g，22.0 mmol，1.30 mL，1.0當量)及H2 SO4 (2.23 g，22.7 mmol，1.21 mL，1.0當量)。在20℃下將混合物攪拌10 h。將混合物倒入冰水(w/w=1/1) (50 mL)中，且用Na2 CO3 飽和水溶液(3.9 g)鹼化至PH 9。用二氯甲烷(15 mL×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗產物在20℃下用MTBE (20 mL)濕磨10 min，且過濾以得到白色固體(4.0 g，60.0%產率)。1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 9.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.76 (dd,J = 2.75, 11.74 Hz, 2H), 3.60 - 3.69 (m, 2H), 2.24 (d,J = 12.96 Hz, 2H), 1.92 - 2.02 (m, 2H)。LCMS：室溫4.07 min之m/z 282 [M+H]+ 。
步驟 c 製備 N-(4-{4-[(E)-{[(S)- 第三丁基亞磺醯基 ] 亞胺基 } 甲基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 氯乙醯胺 將四乙氧基鈦(2.5當量，4.0 mL，19.08 mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.5當量，1.38 g，11.4 mmol)及2-氯-N-[4-(4-甲醯基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙醯胺(2.15 g，7.63 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物加熱至80℃隔夜，且接著冷卻至室溫並且濃縮。在具有梯度溶離(100% DCM，接著0%至20%丙酮/DCM)之矽膠管柱層析系統上純化殘餘物，獲得標題化合物(1.76 mg，60%產率)。LCMS：室溫6.85 min之m/z 385 [M+H]+ 。
步驟 d 製備 N-{(E)-[4-(4- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ] 亞甲基 }-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 [(XXI) W1=(S)- 第三丁基亞磺醯胺亞甲基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 步驟 5a 在20℃下在N2 下，向N-(4-{4-[(E)-{[(S)-第三丁基亞磺醯基]亞胺基}甲基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氯乙醯胺(1.76 g，4.58 mmol，1當量)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加硫脲(0.418 g，5.50 mmol，1.2當量)。在20℃下，將AcOH (0.824 mL，13.74 mmol，3當量)添加至上述混合物中。在100℃下將反應混合物攪拌10 h。將混合物冷卻至60℃，且在減壓下濃縮。將混合物倒入冰水(w/w=1/1) (10 mL)中，且用Na2 CO3 飽和水溶液鹼化至PH 9。用二氯甲烷(20 mL×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗產物在25℃下用MTBE (10 mL)濕磨10 min，且過濾以得到呈灰白色固體之標題化合物(1.27 g，90.0%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.52 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 8.54 Hz, 2H), 3.82 - 3.91 (m, 2H), 3.60 - 3.69 (m, 2H), 1.89 - 2.02 (m, 3H), 1.53 (d,J = 11.74 Hz, 2H), 1.18 (s, 9H)。
LCMS：室溫2.32 min之m/z 309 [M+H]+ 。
步驟 e 製備 4-(4-{4-[(E)-{[(S)- 第三丁基亞磺醯基 ] 亞胺基 } 甲基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1=(S)- 第三丁基亞磺醯胺亞甲基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 步驟 5b 在20℃下在N2 下，向N-{(E)-[4-(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]亞甲基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.20 g，3.89 mmol，1.0當量)於DIPEA (5 mL)中之溶液中添加NaI (130.0 mg)。在20℃下，將雙(2-氯乙基)胺基甲酸苯酯(1.32 g，5.1 mmol，1.3當量)添加至上述混合物中。在140℃下將反應混合物攪拌48 h。將混合物冷卻至40℃，且在100 mL分液漏斗中進行分離。將下層用HCl (2N)酸化至PH 6，且用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1，0/1)純化殘餘物以獲得粗產物，其在25℃下用MTBE (20 mL)濕磨10 min且過濾以得到白色固體(0.967 g，50.0%產率)。LCMS：在室溫下6.58 min之m/z 498 [M+H]+ 。
步驟 f 合成 4-{4-[4-( 胺甲基 ) 苯基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(V) R1a=R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5d
Figure 02_image345
在0℃下，向4-(4-{4-[(E)-{[(S)-第三丁基亞磺醯基]亞胺基}甲基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯酯(910 mg，1.82 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl 37% (0.25 mL)。在室溫下將混合物攪拌1 h。向此混合物中添加DCM及Na2 CO3 飽和溶液，將水相用DCM萃取兩次，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得呈灰白色固體之標題化合物(715 mg，99%產率)。LCMS：在室溫下2.35 min之m/z 396 [M+H]+ 。
製備 16 4-{4-[4-(1- 胺基環丙基 ) 苯基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(V) R1a 及 R1b= 環丙基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 轉化 F- 步驟 5c
Figure 02_image347
步驟 a 合成 4-[4-(4- 氰基苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(XXIII) W1=-CN ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 轉化 F
Figure 02_image349
在N2 下，向4-[4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]哌𠯤-1-甲酸苯酯(2 g，4.15 mmol，1當量)於H2 O (4 mL)及二㗁烷(40 mL)中之混合物中依序添加X-Phos (1 g，2.08 mmol，0.5當量)、K3 [Fe(CN)6 ] (6.8 g，22.29 mmol，5當量)及K2 CO3 (1.15 g，8.32 mmol，2當量)、Pd(OAc)2 (233.47 mg，4.16 mmol，0.25當量)。在100℃下將混合物攪拌16 h。TLC (PE:EA=1:1，Rf=0.41)指示反應完成，偵測到具有較大極性之一個主要新樣點。對此步驟並行執行2 g*4反應。四種反應混合物藉由添加之THF (200 mL)過濾，藉由添加H2 O (100 mL)進行淬滅，且用EtOAc (100 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水30 mL洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，將該殘餘物懸浮於DMF (50 mL)中且攪拌2 h。過濾混合物，且濃縮濾餅以得到標題化合物[5 g (完全來自2 g*4之溴基衍生物)，72.93%產率]。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.37 - 7.27 (t, 4H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 7.03 (d,J =7.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 6H), 2.36 - 2.26 (m, 4H), 2.21 - 2.06 (m, 4H), 0.95 (br d,J =15.8 Hz, 4H)。
步驟 b 合成 4-{4-[4-(1- 胺基環丙基 ) 苯基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(V) R1a 及 R1b= 環丙基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 5c
Figure 02_image351
在3頸瓶中，將4-[4-(4-氰基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]哌𠯤-1-甲酸苯酯(1 g，2.43 mmol，1當量)溶解於THF (35 mL)及Et2 O (20 mL)中，且獲得渾濁懸浮液。在20℃下，添加Ti(Oi-Pr)4 (875 mg，3.08 mmol，908.62 μL，1.27當量)。在N2 下將反應物冷卻至-65℃。在-65℃下，在10 min內添加EtMgBr (3 M，2.25 mL，2.78當量)，且攪拌另外10 min，接著使其升高20℃，黃色混合物緩慢變為黑色且在20℃下攪拌1小時。接著在0℃下添加BF3 .Et2 O (750 mg，5.28 mmol，652.17 μL，2.18當量)，且在20℃下攪拌1小時。LCMS展示具有所需產物之混合物(RT=0.77，m/z=422.3，M+H)。對此步驟並行執行1 g*5反應，且針對5個反應藉由LCMS偵測到15%至30%之所需化合物。藉由在0℃下添加HCl (1 M，7.5 mL)來淬滅反應混合物，且接著用NaOH (10%，25 mL)稀釋，且同時用EtOAc (100 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水30 mL洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由中性製備型HPLC (HPLC:管柱：Agela DuraShell C18 250*25mm*10μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：15%至45%，22 min)純化粗殘餘物。凍乾得到呈白色固體之胺[676 mg (完全來自5 g之起始物質)，12.5%產率]。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 7.03 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 6H), 2.35 (br d,J =15.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.07 (m, 8H), 1.03 - 0.84 (m, 4H)。
根據相同方法，製備以下化合物：4-{1-[4-(1- 胺基環丙基 ) 苯基 ] 環戊基 } 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(V) R1a 及 R1b= 環丙基 ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環戊基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image353
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (s, 4H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (dd,J = 0.99, 8.62 Hz, 2H), 3.51 (br. s., 2H), 3.32 - 3.34 (br. s., 2H), 2.30 (br. s., 4H), 2.04 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 2.04 (m, 2H), 1.62 - 1.81 (m, 2H), 1.34 - 1.50 (m, 2H), 0.92 - 0.97 (m, 2H), 0.86 - 0.92 (m, 2H)。
製備 17 3-{[4-(4- 溴苯基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ]( 甲基 ) 胺基 } 吖呾 -1- 甲酸 苯甲酯 [(XXIII) W1=Br ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基， M=N(R6) ， R6= 甲基 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]- 步驟 5b'
Figure 02_image355
步驟 1 在25℃下，將Ti(OEt)4 (18.70 g，81.99 mmol，17.00 mL，1.5當量)添加至化合物4-(4-溴苯基)四氫-2H -哌喃-4-胺(14 g，54.66 mmol，1當量)及3-側氧基吖呾-1-甲酸苯甲酯(16.82 g，81.99 mmol，1.5當量)於無水THF (150 mL)中之溶液中。在70℃下將反應物攪拌16 h。接著使反應物冷卻至30℃，且添加NaBH3 CN (10.30 g，163.97 mmol，3當量)。接著在70℃下將反應物攪拌2 h。LCMS (t=1.818 min，Ms+H = 445.1，447.1)顯示反應完成。藉由在25℃下添加H2 O 100 mL及1M HCl 50 mL來淬滅反應混合物，且接著用EtOAc 200 mL進行稀釋。接著向殘餘物中添加飽和Na2 CO3 50 mL，且在20℃下將混合物攪拌3 h。殘餘物經由矽藻土過濾，且用EtOAc 200 mL (100 mL*2)進行萃取。將合併之有機層用飽和NaCl 200 mL (100 mL*2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由具有0%至70%乙酸乙酯/石油醚梯度(在100 mL/min下含有10% DCM)之急驟矽膠層析溶離劑純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之3-{[4-(4- 溴苯基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ] 胺基 } 吖呾 -1- 甲酸 苯甲酯 (20 g，44.91 mmol，82.16%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿d ) δ = 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 5H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.75 - 3.34 (m, 6H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.81 (br d,J =13.9 Hz, 2H)。
步驟 2 在0℃下，將NaBH3 CN (11.29 g，179.63 mmol，5當量)添加至化合物3-{[4-(4- 溴苯基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ] 胺基 } 吖呾 -1- 甲酸 苯甲酯 (16 g，35.93 mmol，1當量)、甲醛(8.72 g，290.42 mmol，8.00 mL，8.08當量)及AcOH (8.40 g，139.88 mmol，8.00 mL，3.89當量)於無水MeOH (160 mL)中之溶液中。在20℃下將反應物攪拌16 h。HPLC (t=2.757 min)顯示反應完成。將反應物在真空中濃縮，且接著用EtOAc 100 mL稀釋，在0℃下殘餘物添加飽和Na2 CO3 100 mL至pH=8，且用EtOAc 100 mL (50 mL*2)萃取。將合併之有機層用鹽水50 mL (25 mL*2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由具有0%至100%乙酸乙酯/石油醚梯度(在100 mL/min下含有20% DCM)之急驟矽膠層析溶離劑純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(15 g，32.65 mmol，90.89%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿d ) δ = 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 6H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 4H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 2.12 (br t,J =5.0 Hz, 4H), 1.27 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
製備 18 3-[ 乙醯基 (1-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 }-4,4- 二氟環己基 ) 胺基 ] 吖呾 -1- 甲酸 苯甲酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=N(R6) ， R6= 乙醯基 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ] 步驟 5e
Figure 02_image357
向3-[乙醯基(4-{4-[(1S )-1-{[(S )-第三丁基亞磺醯基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)胺基]吖呾-1-甲酸苯甲酯(140.00 mg，237.39 μmol，1當量)於THF (1 mL)及H2 O (0.2 mL)中之溶液中添加I2 (6.03 mg, 23.74 μmol, 4.78 μL, 0.1當量)。接著在50℃下將反應物攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。在0℃，向反應物中緩慢添加Na2 SO3 (1 M，2 mL)以淬滅過量I2 。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%至55%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(60 mg，123.57 μmol，52.05%產率，100%純度)。
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.26 - 7.42 (m, 7H), 7.20 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 4.93 - 5.09 (m, 2H), 4.57 - 4.73 (m, 1H), 4.02 - 4.34 (m, 4H), 3.94 (q,J = 6.76 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 2H), 2.07 (s, 3H), 1.93 - 2.06 (m, 4H), 1.61 - 1.87 (m, 3H), 1.21 (d,J = 6.56 Hz, 3H)。
製備 19 {2-[(1-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 }-4,4- 二氟環己基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 } 胺基甲酸苯甲酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NH ， G1=CO ， Z1=-CH2- ， m1=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ] 步驟 5b" 、 步驟 5c' 及步驟 5d
Figure 02_image359
(步驟 5b" ) 在0℃下，向1-[4-(1-胺基-4,4-二氟環己基)苯基]乙酮(3.9 g，15.40 mmol，1當量)、DIEA (15.92 g，123.18 mmol，21.46 mL，8當量)及2-(苯甲氧基羰基胺基)乙酸(3.87 g，18.48 mmol，1.2當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加T3P (14.70 g，23.10 mmol，13.74 mL，50%純度，1.5當量)之溶液。在25℃下將所得混合物攪拌3小時。TLC (PE:EA=3:1)顯示反應完成。LCMS顯示反應完成，且觀測到所需產物。將反應混合物濃縮且用EA (100 mL)稀釋，用H2 O (35 mL)、鹽水之飽和水溶液(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到粗物質。藉由急驟矽膠層析(ISCO；40 g SepaFlash二氧化矽急驟管柱，在100 mL/min下0%至60% EA/PE梯度之溶離劑)純化粗物質。獲得呈黃色固體之(2-{[1-(4-乙醯基苯基)-4,4-二氟環己基]胺基}-2-側氧基乙基)胺基甲酸苯甲酯(4.5 g，8.99 mmol，58.39%產率，88.8%純度)。88.8%，藉由LCMS (Rt=1.201 min，Ms+1=445.3)進行。
(步驟 5c' ) 在20℃下，將Ti(OEt)4 (5.93 g，25.99 mmol，5.39 mL，3當量)添加至(2-{[1-(4-乙醯基苯基)-4,4-二氟環己基]胺基}-2-側氧基乙基)胺基甲酸苯甲酯(3.85 g，8.66 mmol，1當量)及(S )第三丁烷亞磺醯胺(3.67 g，30.32 mmol，3.5當量)於無水THF(80 mL)中之溶液。在80℃下將反應物攪拌16 h。TLC (SiO2 ，PE:EtOAc=1:1)，且LCMS顯示反應完成。接著使反應物冷卻至-70℃。在-70℃下，將NaBH4 (655.37 mg，17.32 mmol，2當量)緩慢添加至反應物中。接著將反應物升溫至20℃且攪拌2 h。TLC (PE:EtOAc=1:1)，且LCMS (Rt=1.199 min，Ms+1=550.3)顯示反應完成。在0℃下，向反應物中緩慢添加MeOH (5 mL)以淬滅過量NaBH4 ，接著添加H2 O (25 mL)。經由矽藻土過濾反應混合物，藉由EtOAc 100 mL (50 mL*2)洗濾餅。用EtOAc 40 mL (20 mL*2)萃取殘餘物。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 250*70mm*10μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：45%至63%，20 min)純化粗物質；獲得呈黃色固體之{2-[(1-{4-[(1S )-1-{[(S )-第三丁基亞磺醯基]胺基}乙基]苯基}-4,4-二氟環己基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸苯甲酯(3.8 g，6.77 mmol，78.21%產率，98%純度)。98%純度，藉由HPLC (Rt=3.424 min)進行。
(步驟 5d ) 將{2-[(1-{4-[(1S )-1-{[(S )-第三丁基亞磺醯基]胺基}乙基]苯基}-4,4-二氟環己基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸苯甲酯(3.8 g，6.91 mmol，1當量)溶解於HCl/MeOH (4 M，307.27 mL，177.79當量)中，並在25℃下將反應物攪拌2 h。LCMS (Rt=0.952 min，Ms+1=446.3)顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 250*70mm*10μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：28%至55%，20 min)純化所得殘餘物；獲得呈白色固體之化合物{2-[(1-{4-[(1S )-1- 胺基乙基 ] 苯基 }-4,4- 二氟環己基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 } 胺基甲酸苯甲酯 (1.75 g，3.93 mmol，56.82%產率，100%純度)。100%純度，藉由LCMS (Rt=0.952 min，Ms+1=446.3)進行。
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ =  8.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 4H), 7.27 (s, 4H), 7.17 - 7.24 (m,J = 5.95 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (q,J = 6.66 Hz, 1H), 3.70 (d,J = 6.25 Hz, 2H), 2.39 - 2.48 (m,J = 12.81 Hz, 2H), 1.77 - 2.16 (m, 8H), 1.21 (d,J = 6.56 Hz, 3H)。
根據相同方法，製備以下化合物：{(2R)-1-[(1-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 }-4,4- 二氟環己基 ) 胺基 ]-1- 側氧基丙 -2- 基 } 胺基甲酸苯甲酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NH ， G1=CO ， Z1=CR9aR9b ， R9a=CH3 ， R9b=H ， m1=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]
Figure 02_image361
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.03 (s, 1H), 7.15 - 7.44 (m, 10H), 4.94 - 5.08 (m, 2H), 4.03 - 4.23 (m, 1H), 3.93 (q,J = 6.41 Hz, 1H), 2.44 (br. s., 2H), 1.72 - 2.19 (m, 6H), 1.22 (dd,J = 6.79 Hz, 6H)。{(2S)-1-[(1-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 }-4,4- 二氟環己基 ) 胺基 ]-1- 側氧基丙 -2- 基 } 胺基甲酸苯甲酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NH ， G1=CO ， Z1=CR9aR9b ， R9a=CH3 ， R9b=H ， m1=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]
Figure 02_image363
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.03 (s, 1H), 7.15 - 7.42 (m, 10H), 4.98 - 5.07 (m, 2H), 4.11 - 4.21 (m, 1H), 3.93 (q,J = 6.56 Hz, 1H), 2.44 (br. s., 2H), 1.75 - 2.18 (m, 6H), 1.22 (t,J = 6.25 Hz, 6H)。
製備 20 {2-[(4-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 乙基 } 胺基甲酸苯甲酯 [(V) R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M=NR6 ， R6= 三氟乙醯基 ， G1=CH2 ， Z1=CH2 ， m1=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ] 步驟 b" 、 步驟 c' 及步驟 d
Figure 02_image365
步驟 b" 向1-[4-(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]乙酮(9 g，41.04 mmol，1當量)及N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸苯甲酯(8.72 g，45.15 mmol，1.1當量)於DCM (90 mL)中之溶液中添加HOAc (3.70 g，61.57 mmol，3.52 mL，1.5當量)，且在25℃下攪拌0.5 h。在25℃下，將NaBH(OAc)3 (17.40 g，82.09 mmol，2當量)添加至上述混合物中。在25℃下將反應混合物攪拌2 h。TLC (正己烷:EtOAc=0:1)指示反應完成。將反應混合物用H2 O (25 mL)淬滅，經由矽藻土墊過濾，且接著用DCM (55 mL*2)萃取，用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO；80 g SepaFlash二氧化矽急驟管柱，在145 mL/min下60%至75% EtOAc/正己烷梯度之溶離劑)純化粗物質。獲得呈黃色固體之(2-{[4-(4- 乙醯基苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 胺基 } 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (4.5 g，10.21 mmol，24.89%產率，90%純度)。
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.83 (br s, 2 H), 8.06 (d,J =8.38 Hz, 2 H),  7.82 (br d,J =8.13 Hz, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 5 H),  4.94 (s, 2 H) 6.70 (br s, 1 H),  4.01 (br d,J =12.01 Hz, 2 H),  3.25 - 3.55 (m, 4 H), 2.73 (br s, 2 H) 2.54 - 2.65 (m, 7 H)。
向(2-{[4-(4-乙醯基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}乙基)胺基甲酸苯甲酯(3.5 g，8.83 mmol，1當量)溶解在DCM (20 mL)中之溶液，在0℃下添加吡啶(4.19 g，52.97 mmol，4.28 mL，6當量)及三氟乙酸酐(7.42 g，35.31 mmol，4.91 mL，4當量)且攪拌1 h。接著在25℃下將反應混合物攪拌5 h。LCMS顯示反應完成，且觀測到所需產物。將反應混合物用H2 O (15 mL)稀釋，且接著用DCM (100 mL*2)萃取，用K2 CO3 (50 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。藉由急驟矽膠層析(ISCO；80 g SepaFlash二氧化矽急驟管柱，在100 mL/min下20至25% EtOAc/正己烷梯度之溶離劑)純化粗物質。獲得呈黃色油狀之(2-{[4-(4- 乙醯基苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ]( 三氟乙醯基 ) 胺基 } 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (3 g，5.79 mmol，65.55%產率，95%純度)。
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.90 (br d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.64 (br d, J=8.44 Hz, 3 H), 7.25 - 7.42 (m, 1 H), 7.25 - 7.43 (m, 4 H), 5.06 (s, 2 H), 3.64 - 3.86 (m, 4 H), 3.26 - 3.34 (m, 3 H), 2.75 (br d, J=11.98 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H),  2.26 - 2.41 (m, 2 H)。
步驟 c' 在25℃，將Ti(OEt)4 (3.89 g，17.06 mmol，3.54 mL，3當量)添加至(2-{[4-(4-乙醯基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基](三氟乙醯基)胺基}乙基)胺基甲酸苯甲酯(2.8 g，5.69 mmol，1當量)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.41 g，19.90 mmol，3.5當量)於無水THF(70 mL)中之溶液中。在80℃將反應物攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。接著使反應物冷卻至-70℃。在-70℃，將三第二丁基硼氫化鋰(1 M，17.06 mL，3當量)緩慢添加至反應物中，且攪拌2 h。LCMS顯示反應完成。在0℃，向反應物中緩慢添加MeOH (5 mL)以淬滅過量三第二丁基硼氫化物，接著添加H2 O (15 mL)。經由矽藻土過濾反應混合物；藉由EtOAc 30 mL (15 mL*2)洗濾餅。用EtOAc 20 mL (10 mL*2)萃取殘餘物。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 250*80mm*10μm；移動相：[水(10 mM NH4 H CO3 )-ACN]；B%：35%至65%，20 min)純化殘餘物。呈無色油狀之{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[(R)- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) ( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 乙基 } 胺基甲酸 苯甲酯 (2.8 g，4.64 mmol，81.57%產率，99%純度)。99% ee。
步驟 d 接著向{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)(三氟乙醯基)胺基]乙基}胺基甲酸苯甲酯(2 g，3.31 mmol，99%純度，1當量)於THF (20 mL)及H2 O (20 mL)中之溶液中添加I2 (1.68 g，6.63 mmol，1.33 mL，2當量)。在25℃將反應物攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。將反應混合物用Na2 SO3 (2 mL)及H2 O (10 mL)淬滅，且接著用DCM (25 mL*2)萃取，用鹽水(15 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮得到粗產物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250*70mm#10μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%至65%，25 min)純化殘餘物。
獲得呈白色固體之{2-[(4-{4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 乙基 } 胺基甲酸苯甲 酯(1.25 g，2.48 mmol，74.93%產率，98%純度)。
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.60 (t,J = 5.80 Hz, 1H), 7.16 - 7.46 (m, 9H), 5.04 (s, 2H), 3.96 (q,J = 6.66 Hz, 1H), 3.72 - 3.80 (m,J = 12.05 Hz, 2H), 3.63 (t,J = 7.63 Hz, 2H), 3.19 - 3.28 (m, 3H), 2.70 (d,J = 11.74 Hz, 2H), 2.03 - 2.40 (m, 3H), 1.24 (d,J = 6.56 Hz, 3H)。
製備 21 合成 4-(4-{4-[(1S )-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image367
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 2a
Figure 02_image369
將4-(4-{4-[(1S )-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 (377.17 mg，0.921 mmol，1.1當量)溶解於DMSO (11 ml)中。接著向此溶液中依序添加2-(甲磺醯基)-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(223.7 mg，0.837 mmol)、CsF (140 mg，0.920 mmol)及DIPEA (0.175 ml，0.1 mmol)。接著將反應混合物在75℃加熱4小時，且接著在室溫靜置。將反應混合物緩慢倒入於冷水/鹽水上。將所沈澱固體過濾，用水洗，且在真空下乾燥。所得之經乾燥固體4-(4-{4-[(1S )-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H -哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯酯(349 mg，70%)不經進一步純化即使用。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.57 (s, 1H), 8.38 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 4H), 7.24 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 6.92 - 7.06 (m, 2H), 6.18 (d,J = 9.00 Hz, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.01 (t,J = 6.56 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 4.96, 10.90 Hz, 2H), 3.43 - 3.57 (m, 2H), 3.36 - 3.40 (m, 4H), 1.94 - 2.32 (m, 8H), 1.50 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.24 - 1.45 (m, 6H)。LCMS：在室溫下8.67 min之m/z 597 [M+H]+ 。C34 H41 N6 O4 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為597.3184，實驗值為597.3157。
根據相同方法，製備以下化合物：4-(3-{4-[(1S )-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 戊 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image371
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 乙基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image373
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.57 (s, 1H), 8.36 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 6H), 7.19 (dd,J = 7.32 Hz, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 6.16 (d,J = 9.00 Hz, 1H), 5.41 - 5.86 (m, 1H), 5.00 (t,J = 6.86 Hz, 1H), 3.42 - 3.57 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.34 - 2.49 (m, 4H), 1.77 - 1.95 (m, 4H), 1.49 (d, J= 7.02 Hz, 3H), 1.23 - 1.45 (m, 6H), 0.73 (q,J = 7.17 Hz, 6H)。4-(3-{4-[(1S )-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 氧 呾 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [( VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image375
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 氧呾 -3- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image377
LCMS：在室溫下8.95 min之m/z 569 [M+H]+ 。4-(2-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸乙酯 [(VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image379
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 甲基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸乙酯 ]
Figure 02_image381
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.55 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.41 - 5.67 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.95 - 4.03 (m, 2H), 3.29 (br.,s, 4H), 2.25 - 2.39 (m, 4H), 1.21 - 1.53 (m, 15H), 1.10 - 1.16 (m, 3H)。4-(1- 乙醯基 -4-{4-[(1S )-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 哌啶 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [( VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image383
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=1- 乙醯基哌啶 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image385
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.52 - 8.60 (m, 1H), 8.36 (d,J = 6.25 Hz, 1H), 7.57 - 7.66 (m, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 6H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 6.90 - 7.05 (m, 2H), 6.17 (d,J = 5.49 Hz, 1H), 5.46 (br.s, 1H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 3.70 - 3.76 (m, 2H), 3.53 - 3.62 (m, 2H), 3.15 - 3.35 (m, 2H), 2.15 - 2.33 (m, 8H), 1.98 (s, 3H), 1.77 - 1.96 (m, 2H)1.30 -1.52 (m, 9H)。LCMS：在室溫下8.70 min之m/z 638 [M+H]+ 。C36 H43 N7 O4 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為638.3450，實驗值為638.34。4-(4-{4-[(1R)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image387
， R1a= H ， R1b= 甲基 ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image389
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.57 (s, 1H), 8.36 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 4H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (t,J = 7.32 Hz, 1H), 6.90 - 7.05 (m, 2H), 6.18 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.450 - 5.46 (m, 1H), 4.96 - 5.03 (m, 1H), 3.76 - 3.91 (m, 3H), 3.23 - 3.39 (m, 6H), 2.02 - 2.31 (m, 7H), 1.47 (d,J = 6.86 hz, 3H), 1.25 - 1.46 (m, 6H)。LCMS：在室溫下8.58 min之m/z 597 [M+H]+ 。C34 H41 N6 O4 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為597.3184，實驗值為597.3185。4-(4-{5-[(1S )-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 吡啶 -2- 基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [( VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image391
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 嘧啶 -2- 基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image393
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ= 8.55 - 8.63 (m, 2H), 8.20 - 8.47 (m, 1H), 7.72 - 7.89 (m, 1H), 7.65 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 6.91 - 7.07 (m, 2H), 6.20 (d,J = 8.39 Hz, 1H), 5.42 - 5.79 (m, 1H), 4.97 - 5.38 (m, 1H), 3.75 - 3.88 (m, 2H), 3.40 - 3.54 (m, 2H), 3.18 - 3.30 (4H), 2.18 - 2.34 (m, 6H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 1.53 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.22 - 1.31 (m, 6H)。LCMS：在室溫下5.95 min之m/z 598 [M+H]+ 。4-(4-{4-[(1S)-1-{[4- 甲基 -7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image395
， R1a= 甲基 ， R1b= H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3= 甲基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image397
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ= 8.00 - 8.37 (m, 1H), 7.81 (d,J = 9.61 Hz, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 4H), 7.23 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 6.88 - 7.07 (m, 2H), 6.14 - 6.20 (m, 1H), 5.45 - 5.60 (br. m, 1H), 4.48 - 5.05 (br. M, 1H), 3.81 (dd,J = 4.96, 10.75 Hz, 4H), 3.48 (br. m, 4H), 2.54 ( s, 3H), 2.01 - 2.33 (m, 8H), 1.48 ( d,J = 7.02 Hz, 3H), 0.90 - 1.42 (br m, 6H)。LCMS：在室溫下6.8 min之m/z 611 [M+H]+ 。4-[4-(4-{(1S)-1-[(8- 乙基 -7- 側氧基 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ] 乙基 } 苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [( VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image399
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 乙基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image401
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ=  8.59 (s, 1H), 8.44 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 4H), 7.18 (dd,J = 7.47, 7.32 Hz, 1H),  7.02 (, dd,J = 2.90, 6.71 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 7.78 Hz, 1H),  6.22 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.04 (t,J = 6.94 Hz, 1H), 4.01 - 4.27 (m, 2H),  3.72 - 3.92 (m, 2H), 3.46 - 3.55 (m, 6H), 3.37 - 3.41 (m, 2H), 1.94 - 2.33 (m, 8H), 1.49 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 0.83 ( t,J = 6.86 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下6.26 min之m/z 583 [M+H]+ 。4-[4-(4-{(1S)-1-[(8- 環戊基 -5- 甲基 -7- 側氧基 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ] 乙基 } 苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [( VI) X=N ， U= 甲基 ， Y=CH ，
Figure 02_image403
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 環戊基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image405
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ= 8.66 (s, 1H), 8.36 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.29 - 7.42 (m, 4H), 7.23 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 6.96 (d,J = 7.93 Hz, 2H), 6.05 (d,J = 1.07 Hz, 1H), 5.55 (d,J = 8.85 Hz, 1H), 4.90 - 5.37 (m, 1H), 3.72 - 3.89 (m, 2H), 3.49 (br. s., 2H),  3.39 (br. s., 2H), 2.30 (s, 3H), 1.93 - 2.28 (m, 8H), 1.67 - 1.86 (m, 5H), 1.50 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.23 - 1.47 (m, 4H)。LCMS：在室溫下10.06 min之m/z 636 [M+H]+ 。4-(3-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫呋喃 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [( VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image407
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫呋喃 -3- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image409
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.57 (s, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.63 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 6H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 6.93 - 7.09 (m, 2H), 6.17 (d,J = 7.78 Hz, 1H), 5.42 - 5.83 (m, 1H), 4.89 - 5.35 (m, 1H), 4.01 - 4.13 (m, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 2H), 3.58 - 3.68 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 2H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 2.14 - 2.46 (m, 6H), 1.49 ( d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.30 - 1.45 (m, 6H)。LCMS：在室溫下10.41 min之m/z 583 [M+H]+ 。4-(4-{4-[(1S)-1-{[5- 甲基 -7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(VI) X=N ， U= CMe ， Y= CH ，
Figure 02_image411
， R1a= 甲基 ， R1b= H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3= H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image413
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.64 (s, 1H), 8.35 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.22 - 7.45 (m, 6H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 6.90 - 7.06 (m, 2H), 6.05 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.94 - 5.33 (m, 1H), 3.81 (dd,J = 5.26, 10.75 Hz, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 2H), 3.29 - 3.33 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.02 - 2.28 (m, 8H), 1.49 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.23 - 1.44 (m, 6H)。 LCMS：在室溫下9.02 min之m/z 611 [M+H]+ 。4-(1-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 環戊基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [( VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image415
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環戊基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image417
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.57 (s, 1H), 8.37 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 6H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 6.91 - 7.06 (m, 2H), 6.17 (d,J = 8.24 Hz, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 4.99 (t,J = 6.86 Hz, 1H), 3.42 - 3.55 (m, 3H), 3.25 - 3.33 (m, 2H), 2.17 - 2.35 (m, 5H), 1.91 - 2.13 (m, 4H), 1.71 (br. s., 2H), 1.49 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 1.33 - 1.44 (m, 6H)。LCMS：在室溫下9.06 min之m/z 581 [M+H]+ 。4-(4-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 戊 -3- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [( VI) X=N ， U= 甲基 ， Y=CH ，
Figure 02_image419
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 戊 -3- 基， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image421
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.58 (s, 1H), 8.30 - 8.44 (m, 1H), 7.66 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 4H), 7.24 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 6.90 - 7.03 (m, 2H), 6.08 - 6.26 (m, 1H), 4.89 - 5.36 (m, 2H), 3.81 (dd,J = 3.20, 7.17 Hz, 2H), 3.46 - 3.55 (m, 2H), 1.71 - 2.25 (m, 12H), 1.48 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 0.63 - 0.81 (m, 3H), 0.31 (t,J = 7.32 Hz, 2H), 0.19 (t,J = 7.32 Hz, 1H)。4-(4-{4-[(1S)-1-{[4-( 二甲胺基 )-7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [( VI) X=N ， U= 甲基 ， Y=CH ，
Figure 02_image423
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=N(Me)2 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image425
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 7.64 - 7.75 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 4H), 7.23 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 6.93 - 7.05 (m, 2H), 5.85 - 5.99 (m, 1H), 5.54 (br. s., 1H), 4.92 - 5.15 (m, 1H), 3.76 - 3.88 (m, 2H), 3.50 (br. s., 2H), 3.36 - 3.40 (m, 2H), 2.97 - 3.13 (m, 6H), 1.97 - 2.33 (m, 8H), 1.46 (d,J = 6.87 Hz, 3H), 1.04 - 1.40 (m, 6)。
製備 22 合成 4-{4-[4-(2-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image427
， R1a=R1b= 甲基 ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 2a
Figure 02_image429
將4-{4-[4-(2-胺基丙-2-基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}哌𠯤-1-甲酸苯酯(143 mg，0.34 mmol，1當量)溶解於1,4-二㗁烷(6 ml)中。接著向此溶液中依序添加2-(甲磺醯基)-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(104 mg，0.308 mmol，0.9當量)及DIPEA (0.088 ml，1.5當量)。接著將反應混合物在60℃加熱48小時，且接著使其升溫至室溫。將反應混合物緩慢倒入於冷水/鹽水上。將所沈澱固體過濾，用水洗，且在真空下乾燥。獲得呈固體之標題化合物(144 mg，77%)，且其不經進一步純化即使用。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.57 (s, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.61 (d,J = 8.85 Hz, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 4H), 7.16 - 7.24 (m, 3H), 6.94 - 7.05 (m, 2H), 6.12 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 4.98 - 5.28 (m, 1H), 3.81 (t,J = 8.46 Hz, 2H), 3.49 (br. s., 2H), 3.36 - 3.43 (m, 4H), 2.12 - 2.34 (m, 6H), 1.99 (br. s., 2H), 1.65 - 1.77 (m, 6H), 0.91 - 1.35 (m, 6H)
LCMS：在室溫下3.98 min之m/z 611 [M+H]+ 。
根據相同方法，製備以下化合物：4-{4-[4-(1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 環丙基 ) 苯基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯 酯 [(VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image431
， R1a 及 R1b= 環丙基 ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image433
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.65 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 3H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (d,J = 7.78 Hz, 2H), 6.23 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.37 (br. s, 1H), 3.72 - 3.85 (m, 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.25 - 3.32 (m, 4H),  1.94 - 2.31 (m, 8H), 1.03 - 1.54 (m, 10H)。
製備 23 合成 4-(4-{4-[(1S )-1-{[2- 側氧基 -1-( 丙 -2- 基 )-1,2- 二氫 -1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(VI) X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image435
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ] 步驟 2a
Figure 02_image437
在氮氣下，向4-(4-{4-[(1S)-1-胺基乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯酯(0.25 g，0.61 mmol)、7-氯-1-異丙基-1H-[1,6]㖠啶-2-酮(0.17 g，0.76 mmol)及碳酸銫(0.50 g，1.53 mmol)於甲苯(7 mL)中之溶液中添加二氯[l,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (0.06 g，0.08 mmol)，且在100℃下將混合物加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，混合物經由矽膠塞過濾且用乙酸乙酯溶離。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠層析(0%至40%)丙酮/EtOAc純化殘餘物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ= 8.31 (s, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.40 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.27 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 6.95 - 7.02 (m, 2H), 6.43 (br. m, 1H), 6.12 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 4.85 - 5.07 (m, 2H), 3.76 - 3.88 (m, 2H), 3.36 - 3.53 (m, 6H), 2.01 - 2.30 (m, 8H), 1.48 (d, J = 6.86 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.56 Hz, 3H), 1.22 - 1.28 (br. m, 3H)。LCMS：在室溫下7.39 min之m/z 596 [M+H]+ 。C35 H42 N5 O4 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為596.3232，實驗值為596.3244。
根據相同方法，製備以下化合物：4-(4,4- 二氟 -1-{4-[(1S)-1-{[2- 側氧基 -1-( 丙 -2- 基 ) -1,2- 二氫 -1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 環己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯甲酯 [( VI) X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image439
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]
Figure 02_image441
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ= 8.29 (s, 1H), 7.61 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 6.25 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.34 (m, 7H), 6.17 - 6.41 (m, 1H), 6.11 (d,J = 9.15Hz, 1H), 4.86 - 5.04 (m, 3H), 2.07 - 2.28 (m, 8H), 1.72 - 1.92 (m, 8H), 1.09 - 1.60 (m, 9H)。4-(4,4- 二氟 -1-{4-[(1S)-1-{[2- 側氧基 -1-( 丙 -2- 基 ) -1,2- 二氫 -1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 環己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 苯甲酯 [( VI) X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image443
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image445
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ= 8.30 (s, 1H), 7.62 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 4H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 6.99 (d,J = 7.78 Hz, 2H), 6.17 - 6.54 (m, 1H), 6.12 (d,J = 8.85 Hz, 2H), 4.73 - 5.18 (m, 2H), 3.50 (d,J = 3.97 Hz, 2H), 3.25 - 3.33 m, 2H), 2.55 (d,J = 11.90 Hz, 2H), 2.03 - 2.34 (m, 6H), 1.80 (br. s., 4H), 1.48 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 1.18 - 1.44 (m, 6H)。7-{[(1S)-1-(4-{1-[(1- 苯甲基吖呾 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-4,4- 二氟環己基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 } -1-( 丙 -2- 基 ) -1,6- 㖠啶 -2(1H)- 酮 [( VI) X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image447
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NR6 ， R6= 甲基 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]
Figure 02_image449
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ =  8.26 (s, 1H), 7.57 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.17 Hz, 1H), 7.23 - 7.37 (m, 10H), 6.31 - 6.47 (m, 1H), 6.09 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 3H), 4.15 (t,J = 6.86 Hz, 1H), 3.40 - 3.72 (m, 4H), 2.31 - 2.40 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88 - 2.02 (m, 4H), 1.71 (br. s., 2H), 1.21 - 1.47 (m, 9H)。7-{[(1S)-1-(4-{1-[(1- 苯甲基吖呾 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-4,4- 二氟環己基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 } -1-( 丙 -2- 基 ) -1,6- 㖠啶 -2(1H)- 酮 [( VI) X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image451
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NR6 ， R6= 乙醯基 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， PG= 甲酸苯甲酯 ]
Figure 02_image453
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ =  8.26 (s, 1H), 7.59 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 7H), 7.23 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 6.26 - 6.57 (m, 1H), 6.10 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 4.83 - 5.13 (m,J = 5.19 Hz, 3H), 4.51 - 4.72 (m, 1H), 4.05 - 4.34 (m, 4H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.89 - 2.04 (m, 4H), 1.64 - 1.86 (m, 2H), 1.21 - 1.53 (m, 9H)。
製備 24 合成 4-(4-{4-[(1S)-1-{[4- 甲基 -7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸苯酯 [(VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image455
， R1a= 甲基 ， R1b= H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3= NH2 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， PG= 甲酸苯酯 ]
Figure 02_image457
向4-(4-{4-[(1S)-1-({4-[(2,4-二甲氧基苯甲基)胺基]-7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基)乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯酯(175 mg，0.227 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下將黃色溶液攪拌隔夜。添加15 mL CH2 Cl2 ，且將有機溶液用NaHCO3 飽和溶液洗滌，在Na2 SO4 上乾燥並且蒸發至乾燥以得到170 mg之標題化合物。蒸發溶劑且保留殘餘物。將反應混合物蒸發至乾燥，且將殘餘物在矽膠(AcOEt/己烷：1/1)上純化以得到白色固體(170 mg)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 7.84 (d,J = 9.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.39 (m, 1 H), 7.38 - 7.06 (m, 7 H), 7.03 - 6.87 (m, 3 H), 5.00 (br. s., 1 H), 3.90 - 3.73 (m, 3 H), 3.56 - 3.43 (m, 3 H), 2.33 - 1.98 (m, 8 H)。
製備 25 2-{[(1S )-1-{4-[4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d ] 嘧啶 -7(8H )- 酮 [(II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image459
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2] 步驟 2b
Figure 02_image461
向4-(4-{4-[(1S )-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H -哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯酯(149.0 mg，0.25 mmol)於異丙醇(4.0 mL)之混合物中的溶液中添加NaOH (1.0 mL，12.5 mmol)。在80℃下將混合物攪拌8小時，且接著濃縮至乾燥，混合物中仍存在5%至10%之胺基甲酸異丙酯。將粗物質溶解於DCM及水PH 10中，將有機相分離且用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中移除揮發物以得到呈淡黃色油狀之2-{[(1S )-1-{4-[4-(哌𠯤-1-基)四氫-2H -哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(109.0 mg，92%)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.56 (s, 1H), 8.13 - 8.41 (m, 1H), 7.63 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.29 - 7.42 (m, 2H), 7.13 - 7.24 (m, 2H), 6.16 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.49 (br. s., 1H), 4.91 - 5.35 (m, 1H), 3.76 (d,J = 7.47 Hz, 2H), 3.36 (m, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 4H), 1.85 - 2.20 (m, 8H) 1.49 (d, J = 6.81 Hz 3H), 1.21 - 1.43 (m, 6H)。
根據相同方法，製備以下化合物：2-{[( 1R) -1-{4-[4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 } -8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [( II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image463
， R1a=H ， R1b= 甲基 ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image465
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.56 (s, 1H), 8.34 (d,J = 7.17 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 6.16 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.42 - 5.56 (m, 1H), 5.02 - 5.04 (m, 1H), 3.71 - 3.80 (m, 2H), 3.28 - 3.37 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 4H), 1.95 - 2.15 (m, 8H), 1.47 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 1.03 - 1.44 (m, 6H)。8- 乙基 - 2-{[(1S)-1-{4-[4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 } 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [( II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image467
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 乙基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image469
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.58 (s, 1H), 8.42 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 6.21 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.06 (t,J = 7.09 Hz, 1H), 4.05 - 4. 30 (m, 2H),  3.64 - 3.87 (m, 2H), 3.26 - 3.31 (m, 2H), 2.57 - 2.69 (m, 4H), 1.88 - 2.22 (m, 8H), 1.49 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 0.91 (t,J = 6.71 Hz, 3H)。2-{[(1S)-1-{6-[4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 吡啶 -3- 基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image471
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 嘧啶 -2- 基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image473
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ= 8.55 - 8.63 (m, 2H), 8.20 - 8.47 (m, 1H), 7.72 - 7.89 (m, 1H), 7.65 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 3H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 6.91 - 7.07 (m, 2H), 6.20 (d,J = 8.39 Hz, 1H), 5.42 - 5.79 (m, 1H), 4.97 - 5.38 (m, 1H), 3.75 - 3.88 (m, 2H), 3.40 - 3.54 (m, 2H), 3.19 - 3.30 (m, 2H), 2.16 - 2.35 (m, 4H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 1.53 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 - 1.45 (m, 6H)。4- 甲基 -2-{[(1S)-1-{4-[4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [( II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image475
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3= 甲基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image477
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.29 (d,J = 7.32 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 9.61 Hz, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 6.12 (d,J = 9.76 Hz, 1H), 5.47 - 5.57 (m, 1H), 4.98 - 5.03 (m, 1H), 3.76 (d,J = 7.17 Hz, 2H), 3.25 - 3.33 (m, 2H), 2.58 (br. s., 4H), 2.48 (s, 3H), 1.89 - 2.22 (m, 8H), 1.47 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.12 - 1.41 (m, 6H)。8- 環戊基 -5- 甲基 -2- {[(1S)-1-{4-[4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 } 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [( II) X=N ， U=CMe ， Y=CH ，
Figure 02_image479
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 環戊基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image481
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ= 8.64 (s, 1H), 8.35 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.78 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 7.93 Hz, 2H), 6.01 - 6.07 (m, 1H), 5.53 - 5.92 (m, 1H), 4.99 (t,J = 6.86 Hz, 1H), 3.67 - 3.90 (m, 2H), 3.27 - 3.31 (m, 2H), 2.58 (br. s., 3H), 2.29 (s, 5H), 1.92 - 2.17 (m, 8H), 1.67 - 1.88 (m, 4H), 1.55 (br. s., 2H), 1.49 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.35 - 1.42 (m, 2H)。2-{[(1S)-1-{4-[3-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [( VI) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image483
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫呋喃 -3- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 ， Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image485
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ= 8.50 - 8.59 (m, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.20 - 7.42 (m, 4H), 6.16 (d,J = 9.00 Hz, 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.02 (br. s., 1H), 3.80 - 4.05 (m, 5H), 2.61 - 2.71 (m, 4H), 2.08 - 2.36 (m, 6H), 1.48 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.12 - 1.42 (m, 6H)。5- 甲基 -2-{[(1S)-1-{4-[4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [( VI) X=N ， U=C-Me ， Y=CH ，
Figure 02_image487
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image489
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.63 (s, 1H), 8.10 - 8.38 (m, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 2H), 7.11 - 7.25 (m, 2H), 6.03 (s, 1H),  5.48 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 3.76 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.26 - 3.33 (m, 2H), 2.58 (br. s., 5H), 2.29 (s, 3H), 1.83 - 2.24 (m, 8H), 1.49 (d, J = 6.86 Hz, 3H), 1.27 - 1.43 (m, 6H)。2-{[(1S)-1-{4-[1-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 環戊基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image491
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環戊基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image493
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.56 (s, 1H), 8.14 - 8.39 (m, 1H), 7.62 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 2H), 6.15 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.50 (br. s., 1H), 4.94 - 5.35 (m, 1H), 2.58 (br. s., 4H), 2.06 - 2.29 (m, 4H), 1.82 - 2.03 (m, 5H), 1.65 (br. s., 2H), 0.82 - 1.54 (m, 11H)。4- 胺基 -2-{[(1S)-1-{4-[4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [( II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image495
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=NH2 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image497
LCMS：在室溫下6.16 min之m/z 514 [M+Na]+ 。C27 H38 N7 NaO2 [M+Na]+ 之HRMS (ESI)計算值為514.2907，實驗值為514.2907。8-( 戊 -3- 基 )-2-{[(1S)-1-{4-[4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 } 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [( II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image499
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 戊 -3- 基 ， R3=R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image501
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.53 - 8.61 (m, 1H), 8.28 - 8.42 (m, 1H), 7.66 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (d,J = 8.08 Hz, 2H), 6.08 - 6.27 (m, 1H), 4.83 - 5.39 (m, 2H), 3.71 - 3.86 (m, 3H), 3.29 - 3.33 (m, 2H),  2.56 - 2.66 (m, 4H), 1.70 - 2.18 (m, 12H), 1.48 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.62 - 0.81 (m, 3H), 0.35 (t,J = 7.47 Hz, 3H)。4-( 二甲胺基 )-8-( 戊 -3- 基 )-2-{[(1S)-1-{4-[4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 } 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [( II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image503
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=N(Me)2 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image505
LCMS：在室溫下7.77 min之m/z 520 [M+H]+ 。C29 H42 N7 O2 [M+Na]+ 之HRMS (ESI)計算值為520.3395，實驗值為520.3393。
製備 26 2-{[(1S)-1-(4-{4-[ 吖呾 -3- 基 ( 甲基 ) 胺基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image507
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M=NR6 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， R6= 甲基 ] 步驟 2b
Figure 02_image509
在氮氣氛圍下，向3-[甲基(4-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)胺基]吖呾-1-甲酸苯甲酯(200.0 mg，0.327 mmol)於THF (30.0 mL)中之攪拌溶液中添加甲酸銨(1.4 ml之25%於水中的溶液)，隨後添加10% Pd/C (120 mg)。在60℃下將懸浮液攪拌1小時。藉由經由矽藻土墊過濾來移除催化劑，且在真空下將濾液蒸發至乾燥以得到標題產物(150 mg，96%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.53 - 8.58 (m, 1H), 8.37 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (d,J = 7.93 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.16 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 5.49 (br. s, 1H), 5.03 (br. m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.06 - 3.27 (m, 7H), 2.18 (s, 2H), 2.04 - 2.15 (m, 3H), 1.86 - 1.97 (m, 2H), 1.50 (d,J = 6.10 Hz, 3H), 1.35 (m, 6H)。LCMS：在室溫下6.28 min之m/z 477 [M+H]+ 。C27 H37 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為477.2973，實驗值為477.2971。
根據相同方法，製備以下化合物：2-{[(1S)-1-{4-[4,4- 二氟 -1-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 環己基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image511
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image513
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.56 (s, 1H), 8.37 (d,J = 6.71 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.22 - 7.42 (m, 4H), 6.16 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.41 - 5.79 (m, 1H), 4.96 - 5.33 (m, 1H), 2.55 - 2.64 (m, 4H), 2.00 - 2.22 (m, 8H), 1.66 -1.79 (m, 4H), 1.17 - 1.50 (m, 9H)。LCMS：在室溫下8.63 min之m/z 511 [M+H]+ 。 C28 H37 F2 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為511.2992，實驗值為511.2987。7-{[(1S)-1-{4-[4,4- 二氟 -1-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 環己基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1,6- 㖠啶 -2(1H)- 酮 [(II) X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image515
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2]
Figure 02_image517
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.19 - 8.38 (m, 1H), 7.61 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.26 - 7.47 (m, 5H), 6.11 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 4.79 - 5.16 (m, 1H), 2.67 - 2.72 (m, 4H), 2.02 - 2.20 (m, 8H), 1.66 - 1.82 (m, 4H), 1.15 - 1.52 (m, 9H)。N-(4,4- 二氟 -1-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 ) -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 環己基 )-D- 丙胺醯胺 [(II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image519
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=N( Me )2 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NH ， G1=CO ， Z1=CR9aR9b ， R9a=CH3 ， R9b=H ， m1=1]
Figure 02_image521
LCMS：在室溫下9.60 min之m/z 513 [M+H]+ 。C27 H35 F2 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為513.2784，實驗值為513.2774。N-(4,4- 二氟 -1-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 環己基 )-L- 丙胺醯胺 [(II) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image523
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=N(Me)2 ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NH ， G1=CO ， Z1=CR9aR9b ， R9a=CH3 ， R9b=H ， m1=1]
Figure 02_image525
LCMS：在室溫下9.58 min之m/z 513 [M+H]+ 。C27 H35 F2 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為513.2784，實驗值為513.2772。
實例 1 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image527
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 1 ， 步驟 1a
Figure 02_image529
在0℃下，向2-{[(1S )-1-{4-[4-(哌𠯤-1-基)四氫-2H -哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(57.0 mg，0.12 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.01 mL，0.13 mmol)。在30分鐘之後，用水淬滅反應物。將混合物用DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(1%至10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈白色發泡體狀之標題產物(40 mg，66%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.55 (s, 1H), 8.31 (d,J = 6.71 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 9.28 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.81 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.18 Hz, 2H), 6.63 (dd,J = 10.50, 16.72 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.28 Hz, 1H), 5.91 - 6.03 (m, 1H), 5.55 (d,J = 10.62 Hz, 1H), 5.42 (br. m. 1H), 5.00 (t,J = 6.65 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 7.08 Hz, 2H), 3.34 - 3.54 (m, 6H), 2.12 (br. s., 8H), 1.49 (d,J = 6.96 Hz, 3H), 1.42-1.21 (br. m. 6H)。LCMS：在室溫下6.03 min之m/z 531 [M+H]+ 。C30 H39 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為531.3078，實驗值為531.3067。
根據相同方法，製備以下化合物：2-{[(1S)-1-{4-[2-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image531
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 甲基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 2
Figure 02_image533
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.56 (s, 1H), 8.35 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.24 - 7.36 (m, 2H), 6.73 (dd,J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.99 - 6.10 (m, 1H), 5.63 (dd,J = 2.14, 10.52 Hz, 1H), 5.40-5.56 (br. s., 1H), 4.98 (q,J = 6.71 Hz, 1H), 3.46 (br. s., 4H), 2.22 - 2.41 (m, 4H), 1.47 (d,J = 6.71 Hz, 3H), 1.29-1.44 (br. m, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。LCMS：室溫6.49 min之m/z 489 [M+H]+ 。C28 H37 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為489.2973，實驗值為489.2979。2-{[(1S)-1-{4-[3-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 氧呾 -3- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image535
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 氧呾 -3- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 3
Figure 02_image537
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.51 - 8.59 (m, 1H), 8.15 - 8.40 (m, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 6.66 (dd,J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.93 - 6.00 (m, 1H), 5.56 (d,J = 10.37 Hz, 1H), 5.35 - 5.42 (br., m, 1H), 4.99 (q, J = 7.30 Hz, 1H), 4.69 - 4.75 (m, 4H), 3.52 (br. s., 4H), 1.99 - 2.22 (m, 4H), 1.48 (d,J = 7.30 Hz, 3H), 1.17 - 1.32 (br., m, 6H)。LCMS：在室溫下8.72 min之m/z 503 [M+H]+ 。C28 H35 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為503.2765，實驗值為503.2758。2-{[(1S)-1-{4-[3-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 戊 -3- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image539
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 乙基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 4
Figure 02_image541
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.56 (s, 1H), 8.34 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.18 - 7.39 (m, 4H), 6.68 (dd,J = 10.45, 16.55 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 6.02 (dd,J = 1.91, 16.55 Hz, 1H),  5.59 (dd,J = 1.91, 10.29 Hz, 1H), 5.37 - 5.42 (br., m, 1H), 4.99 (t,J = 6.63 Hz, 1H), 3.37 - 3.51 (m, 4H), 2.25 - 2.41 (m, 4H), 1.75 - 1.94 (m, 4H), 1.48 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.35 - 1.44 (br., m, 6H), 0.70 (q,J = 6.96 Hz, 6H)。LCMS：在室溫下7.73 min之m/z 517 [M+H]+ 。C30 H41 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為517.3286，實驗值為517.3271。2-{[(1S)-1-{4-[1- 乙醯基 -4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image543
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=N- 乙醯基哌啶 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 6
Figure 02_image545
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =   8.48 - 8.59 (m, 1H), 8.34 (d,J = 6.71 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.08 Hz, 2H),  7.23 (d,J = 8.08 Hz, 2H), 6.64 (dd,J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.97 (d,J = 16.47 Hz, 1H), 5.56 (d,J = 10.68 Hz, 1H), 5.36 - 5.42 (br., m, 1H), 4.99 (t,J = 6.62 Hz, 1H),  3.37 - 3.57 (m, 8H), 2.08 - 2.33 (m, 4H), 1.97 (s, 3H),   1.74 - 1.94 (m, 4H), 1.48 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.35 - 1.44 (br., m, 6H)。LCMS：在室溫下6.71 min之m/z 572 [M+H]+ 。C32 H42 N7 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為572.3344，實驗值為572.3356。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image547
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙醯基 ] 化合物 8
Figure 02_image549
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =   8.56 (s, 1H), 8.13 - 8.38 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.30 - 7.43 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.35 - 5.85 (m, 1H), 4.90 - 5.32 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 5.41, 10.75 Hz, 2H), 3.26 -3.32 (m, 6H), 1.93 - 2.28 (m, 10H), 1.48 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 1.35 - 1.44 (br., m, 6H), 0.81 - 0.88 (m, 3H)。LCMS：在室溫下6.38 min之m/z 533 [M+H]+ 。C30 H41 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為533.3235，實驗值為533.3232。2-{[(1R)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image551
， R1a= H ， R1b= 甲基 ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 9
Figure 02_image553
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.56 (s, 1H), 8.34 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.29 - 7.42 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 6.64 (dd,J = 10.52, 16.78 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.96 (dd,J = 1.98, 16.78 Hz, 1H), 5.55 (dd,J = 1.98, 10.52 Hz, 1H),  5.32 - 5.47 (m, 1H), 4.94 - 5.12 (m, 1H), 3.79 (dd,J = 4.96, 10.60 Hz, 2H), 3.39 - 3.49 (br., m, 6H), 2.10 (br. s., 8H), 1.48 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.23 - 1.40 (br., m, 6H)。 LCMS：在室溫下6.36 min之m/z 531 [M+H]+ 。C30 H39 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為531.3078，實驗值為531.3077。2-{[(1S)-1-{6-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 吡啶 -3- 基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image555
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 吡啶 -3- 基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 12
Figure 02_image557
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.50 - 8.64 (m, 2H), 8.41 (d,J = 6.71 Hz, 1H), 7.69 - 7.85 (m, 1H), 7.63 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.24 Hz, 1H), 6.64 (dd,J = 10.29, 16.55 Hz, 1H), 6.17 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.97 (d,J = 16.17 Hz, 1H), 5.56 (d,J = 10.52 Hz, 1H), 5.41 (br. s, 1H), 5.04 (q,J = 6.71 Hz, 1H), 3.74- 3.82 (m, 2H), 3.37 - 3.45 (m, 4H), 3.15 - 3.28 (m, 2H),  1.96 - 2.32 (m, 8H), 1.50 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.20 - 1.42 (m, 6H)。 LCMS：在室溫下4.69 min之m/z 532 [M+H]+ 。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-4- 甲基 -8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image559
， R1a= 甲基 ， R1b= H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3= 甲基 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 13
Figure 02_image561
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.27 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.93 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.08 Hz, 2H), 6.63 (dd,J = 10.37, 16.78 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.96 (dd,J = 2.06, 16.70 Hz, 1H), 5.55 (dd,J = 2.14, 10.22 Hz, 1H),  5.44 (br. s, 1H), 4.98 (q,J = 6.56 Hz, 1H), 3.75- 3.82 (m, 2H), 3.38 - 3.46 (m, 4H), 3.27 - 3.32 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.0 - 2.18 (m, 8H), 1.47 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.18 - 1.42 (m, 6H)。 LCMS：在室溫下4.69 min之m/z 545 [M+H]+ 。C31 H41 N7 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為545.3235，實驗值為545.3232。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8- 乙基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image563
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 乙基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 14
Figure 02_image565
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.58 (s, 1H), 8.40 (d,J = 7.17 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.10 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.10 Hz, 2H), 6.64 (dd,J = 10.52, 16.62 Hz, 1H), 6.20 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.96 (dd,J = 2.13, 16.62 Hz, 1H), 5.51 - 5.64 (m, 1H), 5.03 (t,J = 6.94 Hz, 1H), 3.91 - 4.16 (m, 2H), 3.74 - 3.86 (m, 2H), 3.40 - 3.47 (m, 6H), 1.94 - 2.24 (m, 8H), 1.47 (d,J = 7.17 Hz, 3H), 0.79 (t,J = 6.86 Hz, 3H)。 LCMS：在室溫下4.93 min之m/z 517 [M+H]+ 。C29 H37 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為517.3078，實驗值為517.3077。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8- 環戊基 -5- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=CMe ， Y=CH ，
Figure 02_image567
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 環戊基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 15
Figure 02_image569
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.64 (s, 1H), 8.32 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.08 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.08 Hz, 2H), 6.64 (dd,J = 10.37, 16.62 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.97 (dd,J = 1.83, 16.62 Hz, 1H), 5.54 - 5.64 (m, 1H), 5.51 (q,J = 9.01 Hz, 1H), 4.96 (q,J = 6.94 Hz, 1H), 3.70 - 3.86 (m, 2H), 3.41 - 3.51 (m, 4H), 3.29 - 3.32 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97 - 2.22 (m, 8H), 1.64 - 1.92 (m, 4H), 1.47 (d,J = 7.17 Hz, 3H), 1.23 - 1.45 (m, 4H)。 LCMS：在室溫下8.0 min之m/z 571 [M+H]+ 。7-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1,6- 㖠啶 -2(1H)- 酮 [X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image571
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 11
Figure 02_image573
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =   8.29 (s, 1H), 7.61 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 6.71 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 6.66 (dd,J = 10.52, 16.62 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 6.10 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.98 (dd,J = 2.29, 16.62 Hz, 1H), 5.55 - 5.60 (m, 1H), 4.94 (br. s., 2H), 3.74 - 3.86 (m, 2H), 3.46 (br. s., 6H), 2.00 - 2.21 (m, 8H), 1.46 (d,J = 6.71 Hz, 3H), 1.23 - 1.40 (m, 6H)。LCMS：在室溫下4.72 min之m/z 530 [M+H]+ 。C31 H40 N5 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為530.3126，實驗值為530.3128。2-{[(1S)-1-{4-[3-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image575
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫呋喃 -3- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 17
Figure 02_image577
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.51 - 8.60 (m, 1H), 8.12 - 8.38 (m, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.20 - 7.35 (m, 4H), 6.60 - 6.72 (m, 1H), 6.15 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.91 - 6.09 (m, 1H), 5.55 - 5.61 (m, 1H), 5.43 (br.s, 1H), 4.93 - 5.05 (m, 1H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 3.85 - 3.98 (m, 2H), 3.56 - 3.65 (m, 1H), 3.39 - 3.53 (m, 4H), 2.09 - 2.42 (m, 6H), 1.47 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.23 - 1.39 (m, 6H)。 LCMS：在室溫下7.77 min之m/z 517 [M+H]+ 。2-{[(1S)-1-{4-[1-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 環戊基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image579
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環戊基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 16
Figure 02_image581
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.55 (s, 1H), 8.33 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.20 - 7.37 (m, 4H), 6.64 (dd,J = 10.37, 16.62 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.97 (dd,J = 1.91, 16.70 Hz, 1H), 5.52 - 5.61 (m, 1H), 5.42 (br. s, 1H), 4.98 (t,J = 7.02 Hz, 1H), 3.39 - 3.52 (m, 4H), 2.09 - 2.29 (m, 4H), 1.91 - 2.08 (m, 4H), 1.68 (br. s., 2H), 1.31 - 1.51 (m, 9H)。LCMS：在室溫下7.01 min之m/z 515 [M+H]+ 。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-5- 甲基 -8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=C-Me ， Y=CH ，
Figure 02_image583
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 18
Figure 02_image585
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.62 (s, 1H), 8.31 (d,J = 6.71 Hz, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 2H), 6.63 (dd,J = 10.52, 16.62 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.85 - 5.99 (m, 1H), 5.51 - 5.60 (m, 1H), 5.39 (br.s, 1H), 4.99 (t,J = 6.86 Hz, 1H), 3.79 (dd,J = 5.57, 11.06 Hz, 2H), 3.40 - 3.49 (m, 2H), 3.28 - 3.33 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (d,J = 9.91 Hz, 8H), 1.47 (dJ = 7.0 Hz, 3H), 1.23 - 1.39 (m, 6H)。LCMS：在室溫下6.81 min之m/z 545 [M+H]+ 。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-4- 胺基 -8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image587
， R1a= 甲基 ， R1b= H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3= NH2 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 19
Figure 02_image589
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  7.83 (d,J = 9.61 Hz, 1H), 7.35 - 7.47 (m, 1H), 7.16 - 7.33 (m, 4H), 6.97 (br. s., 2H), 6.64 (dd,J = 10.60, 16.40 Hz, 1H), 5.83 - 6.06 (m, 2H), 5.56 (d,J = 10.07 Hz, 1H), 4.90 - 5.32 (m, 2H), 3.71 - 3.90 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 4H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 1.92 - 2.27 (m, 8H), 1.43 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.21 - 1.35 (m, 6H)。LCMS：在室溫下5.88 min之m/z 546 [M+H]+ 。2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2- 甲基丙烯醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image591
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E=2- 甲基丙烯醯基 ] 化合物 21
Figure 02_image593
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.56 (s, 1H), 8.36 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.93 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.08 Hz, 2H), 6.15 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.37 - 5.87 (m, 1H), 5.05 (s, 1H),4.99 (d,J = 6.71 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.71 - 3.84 (m, 2H), 3.28 - 3.33 (m, 6H), 1.94 - 2.33 (m, 8H), 1.62 - 1.78 (m, 3H), 1.48 (d,J = 6.76 Hz, 3H), 1.23 - 1.41 (m, 6H)。LCMS：在室溫下6.93 min之m/z 545 [M+H]+ 。C31 H41 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為545.3078，實驗值為545.306。2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-( 氯乙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image563
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 氯乙醯基 ] 化合物 22
Figure 02_image596
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.56 (s, 1H), 8.35 (d,J = 7.17 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.31 - 7.43 (m, 2H), 7.21 (d,J = 8.08 Hz, 2H), 6.15 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.38 - 5.76 (m, 1H), 4.88 - 5.33 (m, 1H), 4.11 - 4.33 (m, 2H), 3.71 - 3.86 (m, 2H), 3.28 - 3.33 (m, 6H), 1.94 - 2.29 (m, 8H), 1.48 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 1.23 - 1.41 (m, 6H)。LCMS：在室溫下6.64 min之m/z 554 [M+H]+ 。2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(3- 氯丙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image598
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E=3- 氯丙醯基 ] 化合物 23
Figure 02_image600
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.57 (br. s, 1H), 8.43 (br. s, 1H), 7.62 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.21 - 7.33 (m, 2H), 6.17 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.42 (br. s, 1H), 5.05 (br. s, 1H), 4.33 - 4.43 (m, 2H), 3.73 - 3.99 (m, 2H), 3.55 - 3.70 (m, 4H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 2.65 - 2.96 (m, 2H), 1.99 - 2.29 (m, 8H), 1.50 (br. s, 3H), 1.21 - 1.41 (m, 6H)。LCMS：在室溫下6.93 min之m/z 567 [M+H]+ 。C30 H40 ClN6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為567.2845，實驗值為567.2852。2-{[(1S)-1-{4-[1-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 環己基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image602
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 20
Figure 02_image604
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.56 (s, 1H), 8.33 (d,J = 7.17 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.18 - 7.32 (m, 4H), 6.63 (dd,J = 10.45, 16.55 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.96 (dd,J = 1.83, 16.78 Hz, 1H), 5.51 - 5.58 (m, 1H), 5.25 - 5.40 (m, 1H), 4.95 - 5.01 (m, 1H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 1.85 - 2.25 (m, 10H), 1.58 - 168 (m, 2H), 1.47 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.20 - 1.44 (m, 10H)。 LCMS：在室溫下7.28 min之m/z 529 [M+H]+ 。C31 H41 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為529.3286，實驗值為529.3282。7-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-1- 乙基 -1,4- 二氫 -2H- 嘧啶并 [4,5-d][1,3] 㗁 𠯤 -2- 酮 [(I) X=N ， U=CH2 ， Y=O ，
Figure 02_image606
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 乙基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 24
Figure 02_image608
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.99 (br. s., 1H), 7.86  (br. s., 1H),  7.32 (d,J = 6.86 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 6.66 (dd,J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 5.99 (dd,J = 2.29, 16.62 Hz, 1H), 5.58 (dd,J = 2.29, 10.37 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.92 (br.s, 1H), 3.80 (d,J = 7.63 Hz, 3H), 3.36 - 3.48 (m, 6H), 1.99 - 2.22 (m, 8H), 1.43 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 0.77 - 0.88 (m, 3H)。 LCMS：在室溫下4.06 min之m/z 521 [M+H]+ 。C28 H37 N6 O4 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為521.2871，實驗值為521.2867。7-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1,4- 二氫 -2H- 吡啶并 [4,3-d][1,3] 㗁 𠯤 -2- 酮 [(I) X=CH ， U=CH2 ， Y=O ，
Figure 02_image610
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 25
Figure 02_image612
LCMS：在室溫下6.65 min之m/z 534 [M+H]+ 。7-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-1- 乙基 -1,4- 二氫 -2H- 吡啶并 [4,3-d][1,3] 㗁 𠯤 -2- 酮 [(I) X=CH ， U=CH2 ， Y=O ，
Figure 02_image614
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 乙基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 44
Figure 02_image616
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.72 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 7.47 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.03 - 6.07 (m, 1H), 6.00 (dd,J = 2.44, 16.62 Hz, 1H), 5.57 - 5.60 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.98 (br. s., 1H), 3.76 - 3.85 (m, 2H), 3.56 - 3.73 (m, 2H), 3.41 - 3.50 (m, 6H), 2.00 - 2.22 (m, 8H), 1.41 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 1.23 (br.s, 3H)。 LCMS：在室溫下2.49 min之m/z 520 [M+H]+ 。C29 H38 N5 O4 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為520.2919，實驗值為520.2924。2-{[(1S)-1-{4-[1-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 )-4,4- 二氟環己基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image618
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 26
Figure 02_image620
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.50 - 8.58 (m, 1H), 8.34 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.23 - 7.40 (m, 4H), 6.64 (dd,J = 10.52, 16.62 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.96 (dd,J = 1.83, 16.47 Hz, 1H), 5.52 - 5.61 (m, 1H), 5.40 (br. s, 1H), 4.98 (t,J = 6.63 Hz, 1H), 3.39 - 3.50 (m, 4H), 2.14 (br. s, 8H), 1.78 (br. s, 4H), 1.47 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 0.9 -1.42 (m, 6H)。 LCMS：在室溫下8.60 min之m/z 565 [M+H]+ 。C31 H37 F2 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為565.3097，實驗值為565.3086。7-{[(1S)-1-{4-[1-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 )-4,4- 二氟環己基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1,6- 㖠啶 -2(1H)- 酮 [(I) X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image622
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 47
Figure 02_image624
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.28 (s, 1H), 7.60 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 6.71 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 6.66 (dd,J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.15 - 6.52 (br. s, 1H), 6.10 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.98 (dd,J = 2.36, 16.70 Hz, 1H), 5.60 (dd,J = 2.3, 10.50 Hz, 1H), 4.57 - 5.44 (m, 2H), 3.40 - 3.49 (m, 2H), 3.29 - 3.32 (m, 2H), 2.52 - 2.59 (m, 4H), 2.16 (br. s., 4H), 1.78 (br. s., 4H), 1.48 (d,J = 6.71 Hz, 3H), 1.34 - 1.41 (m, 3H), 1.03 (d,J = 6.10Hz, 3H)。LCMS：在室溫下6.62 min之m/z 564 [M+H]+ 。C32 H40 F2 N5 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為564.3145，實驗值為564.3157。7-{[(1R)-1-{4-[1-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 )-4,4- 二氟環己基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1,6- 㖠啶 -2(1H)- 酮 [(I) X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image626
， R1a=HR1b= 甲基 ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 63
Figure 02_image628
LCMS：在室溫下6.62 min之m/z 564 [M+H]+ 。C32 H40 F2 N5 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為564.3145，實驗值為564.3150。7-{[(1S)-1-{4-[4,4- 二氟 -1-(4- 丙醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 環己基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1,6- 㖠啶 -2(1H)- 酮 [(I) X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image630
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙醯基 ] 化合物 67
Figure 02_image632
LCMS：在室溫下6.67 min之m/z 566 [M+H]+ 。C32 H42 F2 N5 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為566.6970，實驗值為566.6968。2-{[(1S)-1-{5-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image634
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 吡啶 -2- 基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 27
Figure 02_image636
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.57 - 8.61 (m, 1H), 8.43 - 8.50 (m, 1H), 8.31 - 8.37 (m, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 6.61 - 6.69 (m, 1H), 6.10 - 6.22 (m, 1H), 5.94 - 6.02 (m, 1H), 5.54 - 5.60 (m, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.97 - 5.07 (m, 1H), 3.74 - 3.87 (m, 2H), 3.39 - 3.53 (m, 4H), 3.26 - 3.32 (m, 2H), 1.99 - 2.26 (m, 8H), 1.46 - 1.56 (m, 3H), 1.01 - 1.05 (m, 6H)。 LCMS：在室溫下5.54 min之m/z 532 [M+H]+ 。C29 H38 N7 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為532.3031，實驗值為532.3035。2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1- 丙烯醯基吖呾 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image638
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M=NR6 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， R6= 甲基 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 28
Figure 02_image640
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.57 (d,J = 3.66 Hz, 1H), 8.13 - 8.44 (m, 1H), 7.64 (dd,J = 3.97, 9.30 Hz, 1H), 7.25 - 7.43 (m, 4H), 6.16 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 5.91 - 6.02 (m, 2H), 5.43 - 5.58 (m, 1H),  5.00 - 5.09 (m, 1H),  4.02 - 4.12 (m, 2H), 3.76 - 3.82 (m, 1H), 3.64 - 3.75 (m, 4H), 3.38 - 3.63 (m, 2H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 1.95 - 2.21 (m, 6H), 1.50 (d,J = 6.67 Hz, 3H),   1.15 - 1.44 (m, 3H), 0.91 (d,J = 7.51 Hz, 3H)。 LCMS：在室溫下7.25 min之m/z 531 [M+H]+ 。C30 H39 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為531.3078，實驗值為531.3077。7-{[(1S)-1-(4-{4-[(1- 丙烯醯基吖呾 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1,6- 㖠啶 -2(1H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image642
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M=NR6 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， R6= 甲基 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 48
Figure 02_image644
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.29 (s, 1H), 7.61 (dd,J = 2.67, 9.23 Hz, 1H), 7.25 - 7.52 (m, 5H), 5.86 - 6.13 (m, 3H), 5.44 - 5.60 (m, 1H), 5.00 (br. s, 1H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 3.84 (dd,J = 7.93 and  8.39 Hz, 1H), 3.65 - 3.76 (m, 4H), 3.51 - 3.57 (m, 1H), 3.39 - 3.44 (m, 2H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.99 - 2.05 ( m, 4H), 1.48 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 1.22 - 1.41 (m, 6H)。LCMS：在室溫下5.62 min之m/z 530 [M+H]+ 。C31 H40 N5 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為530.3126，實驗值為530.3127。2-{[(1S)-1-(4-{1-[(1- 丙烯醯基吖呾 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-4,4- 二氟環己基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image646
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NR6 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， R6= 甲基 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 50
Figure 02_image648
1 H NMR (500MHz , DMSO-d6 ) δ =   8.57 (d,J = 3.36 Hz, 1H), 8.33 - 8.44 (m, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.63 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 4H), 6.16 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 6.01 - 6.10 (m, 1H), 5.97 (d,J = 19.37 Hz, 1H), 5.41 - 5.59 (m, 2H), 5.04 (br. s., 1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.49 - 3.96 (m, 3H), 3.37 - 3.49 (m, 1H), 2.07 - 2.42 (m, 4H), 1.95 (d,J = 8.69 Hz, 4H), 1.70 (br. s., 2H), 1.49 (d,J = 6.71 Hz, 3H), 1.07 - 1.43 (m, 3H), 1.03 (d,J = 6.10 Hz, 3H)。 LCMS：在室溫下9.57 min之m/z 565 [M+H]+ 。C31 H39 F2 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為565.3097，實驗值為565.3077。7-{[(1S)-1-(4-{1-[(1- 丙烯醯基吖呾 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-4,4- 二氟環己基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1,6- 㖠啶 -2(1H)- 酮 [(I) X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image646
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NR6 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， R6= 甲基 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 61
Figure 02_image651
1H NMR (500MHz , DMSO-d6) δ =  8.29 (s, 1H), 7.61 (dd,J = 1.98, 9.30 Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 4H), 6.18 - 6.53 (m, 1H), 6.04 - 6.16 (m, 2H), 5.89 - 6.03 (m, 2H), 5.45 - 5.64 (m, 1H), 4.75 - 5.20 (m, 1H), 4.09 - 4.25 (m, 1H), 3.87 - 3.93 (m, 1H), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 2.29 - 2.43 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.84 - 2.05 (m, 4H), 1.73 (br. s., 2H), 1.13 - 1.57 (m, 9H)。 LCMS：在室溫下8.12 min之m/z 564 [M+H]+ 。C32 H40 F2 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為564.3145，實驗值為564.3140。N-(1- 丙烯醯基吖呾 -3- 基 )-N-(4,4- 二氟 -1-{4-[(1S)-1-{[2- 側氧基 -1-( 丙 -2- 基 )-1,2- 二氫 -1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 環己基 ) 乙醯胺 [(I) X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image653
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NR6 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， R6= 乙醯基 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 62
Figure 02_image655
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.26 (s, 1H), 7.60 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 6.33 - 6.53 (m, 1H), 6.20 - 6.31 (m, 1H), 5.94 - 6.14 (m, 2H), 5.60 - 5.68 (m, 1H), 4.86 - 5.21 (m, 1H), 4.57 - 4.73 (m,J = 5.26, 9.38 Hz, 1H), 4.50 (t,J = 6.18 Hz, 1H), 4.31 - 4.44 (m, 1H), 4.20 (t,J = 7.55 Hz, 1H), 3.97 - 4.15 (m, 1H), 2.56 - 2.68 (m, 2H), 1.93 - 2.11 (m, 7H), 1.65 - 1.86 (m, 2H), 1.09 - 1.59 (m, 9H)。 LCMS：在室溫下8.79 min之m/z 592 [M+H]+。C33 H40 F2 N6 O3 [M+H]+之HRMS (ESI)計算值為592.3094，實驗值為592.3092。2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1- 丙烯醯基吖呾 -3- 基 ) 氧基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image657
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 吡啶 -2- 基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M=O ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 29
Figure 02_image659
LCMS：在室溫下6.28 min之m/z 518 [M+H]+ 。2-[(1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 環丙基 ) 胺基 ]-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image661
， R1a 及 R1b=-CH2 -CH2 - ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 30
Figure 02_image663
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =   8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.65 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.03 - 7.18 (m, 4H), 6.64 (dd,J = 10.37, 16.62 Hz, 1H), 6.20 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.99 (dd,J = 2.29, 16.62 Hz, 1H), 5.53 - 5.59 (m, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 3.77 (dd,J = 3.43, 7.40 Hz, 2H), 3.43 (d,J = 3.05 Hz, 4H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 1.96 - 2.23 (m, 8H), 1.01 - 1.52 (m, 10H)。LCMS：在室溫下6.31 min之m/z 543 [M+H]+ 。C31 H39 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為543.3078，實驗值為543.3087。2-({4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯甲基 } 胺基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image665
， R1a=R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 31
Figure 02_image667
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =   8.57 (s, 1H), 8.38 (t,J = 5.95 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.18 - 7.33 (m, 4H), 6.65 (dd,J = 10.45, 16.85 Hz, 1H), 6.18 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.98 (d,J = 16.62 Hz, 1H), 5.57 (d,J = 10.68 Hz, 1H), 5.39 - 5.53 (br. s 1H), 4.56 - 4.60 (m, 1H), 4.53 (d,J = 5.64 Hz, 1H), 3.76 - 3.83 (m, 2H), 3.40 - 3.48 (m, 4H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 2.03 - 2.18 (m, 8H), 1.20 - 1.28 (m, 3H), 1.03 (d,J = 6.10 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下5.54 min之m/z 517 [M+H]+ 。C29 H37 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為517.2922，實驗值為517.2921。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 )-1- 甲基哌啶 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image669
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=1- 甲基哌啶 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 32
Figure 02_image671
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.56 (s, 1H), 8.34 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 7.93 Hz, 2H),  7.19 (d,J = 7.93 Hz, 2H), 6.63 (dd,J = 10.45, 16.85 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.96 (d,J = 16.62 Hz, 1H), 5.55 (d,J = 10.68 Hz, 1H), 5.24 - 5.45 (m, 1H), 4.99 (q,J = 7.47 Hz, 1H), 3.38 - 3.48 (m, 4H), 3.26 - 3.32 (m, 4H), 1.96 - 2.22 (m, 11H), 1.48(d,J = 7.02 Hz, 3H),   1.23 - 1.44 (m, 3H), 1.03 (d,J = 6.10 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下6.18 min之m/z 544 [M+H]+ 。C31 H41 N7 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為544.3395，實驗值為544.3405。2-{[(1S)-1-{4-[(2R)-2-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 丁 -2- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image673
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a= 甲基 ， R5b= 乙基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 33
Figure 02_image675
LCMS：在室溫下7.02 min之m/z 503 [M+H]+。2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 丁 -2- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image677
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a= 乙基 ， R5b= 甲基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 34
Figure 02_image679
LCMS：在室溫下7.02 min之m/z 503 [M+H]+ 。2-{[(1S)-1-{4-[2-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 丁 -2- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image681
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a= 乙基 ， R5b= 甲基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 46
Figure 02_image683
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.56 (s, 1H), 8.35 (t,J = 7.47 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 7.02 Hz, 2H),  7.30 (d,J = 8.02 Hz, 1H), 6.73 (ddd,J = 3.81, 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 9.00 Hz, 1H), 6.07 (dd,J = 2.06, 16.70 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 10.52 Hz, 1H), 5.25 - 5.55 (br. s, 1H), 5.00 (d,J = 6.56 Hz, 1H), 3.49 (d,J = 7.47 Hz, 2H), 3.30 - 3.33 (m, 2H),  2.17 - 2.47 (m, 4H),  1.64 - 1.75 (m, 1H), 1.53 - 1.58 (m, 1H), 1.48 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 1.15 - 1.40 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 0.45 - 0.52 (m, 3H)。LCMS：在室溫下7.02 min之m/z 503 [M+H]+ 。C29 H39 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為503.3129，實驗值為503.3109。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 戊 -3- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image685
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 戊 -3- 基， R3=R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 35
Figure 02_image687
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.6 (s, 1H), 8.25 - 8.45 (m, 1H), 7.65 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 6.55 - 6.70 (m, 1H), 6.08 - 6.23 (m, 1H), 5.96 (d,J = 16.47 Hz, 1H), 5.56 (d,J = 10.52 Hz, 1H), 4.87 - 5.31 (m, 2H), 3.72 - 3.85 (m, 2H), 3.45 (br. s., 4H), 3.29 - 3.32 (m, 2H), 1.69 - 2.25 (m, 12H), 1.46 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 0.63 - 0.78 (m, 3H), 0.12 (t,J = 7.32 Hz, 3H)。 LCMS：在室溫下7.02 min之m/z 559 [M+H]+ 。C32 H43 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為559.3391，實驗值為559.3392。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-4-( 二甲胺基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image689
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=N(Me)2 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 36
Figure 02_image691
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.67 - 7.74 (m, 1H), 7.64 (d,J = 7.17 Hz, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 6.59 - 6.74 (m, 1H), 5.84 - 6.04 (m, 2H), 5.53 - 5.61 (m, 1H), 5.47 (br.s, 1H), 4.93 - 5.11 (m, 1H), 3.72 - 3.85 (m, 2H), 3.44 (dd,J = 5.11, 6.94 Hz, 4H), 3.29- 3.32 (m, 2H), 2.94 - 3.11 (m, 6H), 2.00 - 2.24 (m, 8H), 1.20 - 1.50 (m, 9H)。LCMS：在室溫下7.57 min之m/z 574 [M+H]+ 。C32 H44 N7 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為574.35，實驗值為574.3489。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-4-( 甲胺基 )-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image693
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=NHMe ， R4=H ， R5a= 乙基 ， R5b= 甲基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 37
Figure 02_image695
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 7.70 - 7.80 (m, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 7.27 - 7.42 (m, 2H), 7.19 (d,J = 7.78 Hz, 2H), 6.64 (dd,J = 10.52, 16.62 Hz, 1H), 5.86 - 6.04 (m, 2H), 5.52 - 5.65 (m, 2H), 4.94 - 5.20 (m, 1H), 3.79 (d,J = 5.64 Hz, 2H), 3.40 -3.47 (m, 4H), 3.28 - 3.32 (m, 4H), 2.89 (d,J = 3.97 Hz, 3H), 2.11 (br. s., 6H), 1.21 - 1.63 (m, 9H)。 LCMS：在室溫下6.98 min之m/z 560 [M+H]+ 。C31 H42 N7 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為560.3344，實驗值為560.3359。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 甲腈 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image697
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=CN ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 38
Figure 02_image699
LCMS：在室溫下7.25 min之m/z 556 [M+H]+。2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1- 丙烯醯基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image701
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M=O ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 39
Figure 02_image703
LCMS：在室溫下7.82 min之m/z 546 [M+H]+。2-[(2-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 丙 -2- 基 ) 胺基 ]-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image705
， R1a=R1b=Me ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 40
Figure 02_image707
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.55 (s, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.59 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 6.65 (dd,J = 10.37, 16.62 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 7.78 Hz, 1H), 5.92 - 6.05 (m, 1H), 5.54 - 5.62 (m, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 3.79 (t,J = 8.46 Hz, 2H), 3.36 - 3.48 (m, 6H), 2.15 (br. s., 6H), 1.95 (br. s., 2H), 1.68 (s, 6H), 1.05 (br. s., 6H)。LCMS：在室溫下6.59 min之m/z 545 [M+H]+ 。C31 H41 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為545.3235，實驗值為545.3246。2-[(2-{4-[1-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 )-4,4- 二氟環己基 ] 苯基 } 丙 -2- 基 ) 胺基 ]-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image709
， R1a=R1b=Me ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 52
Figure 02_image711
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.55 (s, 1H), 8.18 (br.s, 1H), 7.59 (d,J = 9.00 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.39Hz, 2H), 7.25 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 6.65 (dd,J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 9.00 Hz, 1H), 5.99 (dd,J = 1.98, 16.62 Hz, 1H), 5.58 (dd,J = 1.91, 10.45 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 3.39 - 3.53 (m, 4H), 3.29 - 3.31 (m, 2H),  2.52 - 2.61 (m, 2H), 2.01 - 2.33 (m, 6H), 1.70- 1.88 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.44 - 1.56 (m, 3H), 1.03 (d,J = 6.10 Hz, 3H)。 LCMS：在室溫下9.96 min之m/z 579 [M+H]+ 。C32 H41 F2 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為579.3254，實驗值為579.3255。7-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-5- 胺基 -1-( 丙 -2- 基 )-1,4- 二氫 -2H- 嘧啶并 [4,5-d][1,3] 㗁 𠯤 -2- 酮 [(I) X=N ， U=CH2 ， Y=O ，
Figure 02_image713
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=NH2 ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 41
Figure 02_image715
LCMS：在室溫下5.78 min之m/z 550 [M+H]+。2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 )-1-( 𠰌 啉 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image717
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=R4=H ， R5a= 甲基 ， R5b= 𠰌 啉 -4- 基 - 甲烷基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 42
Figure 02_image719
LCMS：在室溫下6.98 min之m/z 574 [M+H]+。2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 )-1-( 𠰌 啉 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image721
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=R4=H ， R5a= 𠰌 啉 -4- 基 - 甲烷基 ， R5b= 甲基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 43
Figure 02_image723
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.47 - 8.57 (m, 1H), 8.36 (d,J = 7.47 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.43  (d,J = 8.08 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.08 Hz, 2H), 6.72 (dd,J = 10.45, 16.55 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 8.69 Hz, 1H), 6.06 (dd,J = 2.29, 16.62 Hz, 1H), 5.63 (dd,J = 2.14, 10.52 Hz, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 3.42 - 3.55 (m, 4H), 2.96 - 3.21 (m, 4H), 2.59 (d,J = 13.27 Hz, 1H), 2.38 - 2.47 (m, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 3H), 2.07 (br. s., 2H), 1.62 - 1.78 (m, 2H), 1.32 - 1.53 (m, 9H), 1.27 (s, 3H)。 LCMS：在室溫下7.14 min之m/z 574 [M+H]+ 。C32 H44 N7 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為574.35，實驗值為574.3479。2-[(1-{4-[1-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 環戊基 ] 苯基 } 環丙基 ) 胺基 ]-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image725
， R1a 及 R1b=-CH2 -CH2 - ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 環戊基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 49
Figure 02_image727
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =   8.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.66 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.39 Hz, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 6.65 (dd,J = 10.52, 16.62 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 6.00 (dd,J = 2.36, 16.70 Hz, 1H), 5.58 (dd,J = 2.36, 10.45 Hz, 1H), 5.29 (br. s., 1H), 3.39 - 3.52 (m, 4H), 3.27 - 3.32 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 4H), 1.87 - 1.93 (m, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 1.50 - 1.57 (m, 2H), 1.25 - 1.41 (m, 4H), 0.93 - 1.1 (m, 6H)。 LCMS：在室溫下7.63 min之m/z 527 [M+H]+ 。C31 H39 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為527.3129，實驗值為527.3132。8-( 丙 -2- 基 )-2-({(1S)-1-[4-(4-{4-[(2 H3) 丙 -2- 烯醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image729
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E=-[(2 H3) 丙烯醯基 ] 化合物 51
Figure 02_image731
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.56 (s, 1H), 8.09 - 8.41 (m, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.26 - 7.44 (m, 2H), 7.20 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 6.16 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.33 - 5.84 (m, 1H), 4.99 (q,J = 6.71 Hz, 1H), 3.70 - 3.87 (m, 2H), 3.38 - 3.51 (m, 4H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 2.10 (br. s., 8H), 1.48 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.10 - 1.43 (m, 3H), 1.03 (d,J = 6.10 Hz, 3H)。 LCMS：在室溫下7.60 min之m/z 534 [M+H]+ 。C30 H39 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為534.3267，實驗值為534.3265。2-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 丙烯醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-8-[(2 H7) 丙 -2- 基 ] 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image733
， R1a= 甲基 ， R1b= H ， A= 苯基 ， R2= -(2 H7) 丙 -2- 基 ， R3= R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 55
Figure 02_image735
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.55 (s, 1H), 8.31 (d,J = 6.59 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 9.52 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.93 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.30 Hz, 2H), 6.63 (dd,J = 10.62, 16.60 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.96 (d,J = 15.50 Hz, 1H), 5.55 (d,J = 10.99 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 1H), 3.79 (d,J = 7.20 Hz, 2H), 3.44 (br. s., 4H), 3.23 - 3.28 (m, 2H), 2.11 (br. s., 8H), 1.48 (d,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下6.74 min之m/z 538 [M+H]+ 。C30 H39 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為538.7073，實驗值為538.7072。
實例 2 N-{2-[(4,4- 二氟 -1-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 環己基 ) 胺基 ]-2- 側氧基乙基 } 丙 -2- 烯醯胺 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image737
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NH ， G1=CO ， Z1=CR9aR9b ， R9a=R9b=H ， m1=1 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 56 ， 步驟 1a
Figure 02_image739
在-10℃下，向N-(4,4-二氟-1-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}環己基)甘胺醯胺(150 mg，0.30 mmol)及DIPEA (100 μL，0.6 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(27 μL，0.3 mmol)。在30分鐘之後，用水淬滅反應物。將混合物用DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(1%至10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈白色發泡體狀之標題產物(99 mg，60%產率)。1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.54 (s, 1H), 8.35 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 8.26 (t,J = 5.80 Hz, 1H), 8.05 - 8.12 (m, 1H), 7.61 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.22 - 7.39 (m, 4H), 6.27 (dd,J = 10.22, 17.08 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 6.08 (dd,J = 2.14, 17.08 Hz, 1H), 5.58 (dd,J = 2.14, 10.22 Hz, 1H), 5.52 (br. s, 1H), 4.99 (br. m, 1H), 3.87 (d,J = 5.64 Hz, 2H), 2.37 - 2.46 (m, 2H), 1.78 - 2.14 (m, 6H), 1.22 - 1.52 (m, 9H)。LCMS：在室溫下11.08 min之m/z 553 [M+H]+ 。C29 H35 F2 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為553.2733，實驗值為553.2726。
根據相同方法，製備以下化合物：N2- 丙烯醯基 -N-(4,4- 二氟 -1-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 ) -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 環己基 )-D- 丙胺醯胺 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image741
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NH ， G1=CO ， Z1=CR9aR9b ， R9a=CH3 ， R9b=H ， m1=1 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 57
Figure 02_image743
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.54 (s, 1H), 8.34 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 6.86 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 4H), 6.29 (dd,J = 10.29, 17.16 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 9.46 Hz, 1H), 6.09 (dd,J = 1.98, 17.23 Hz, 1H), 5.58 (dd,J = 2.14, 10.22 Hz, 1H), 5.53 (br. s, 1H), 4.99 (br. m, 1H), 4.45 (dq,J = 8.13 and 6.86 Hz, 1H), 2.37 - 2.46 (m, 2H), 1.77 - 2.11 (m, 6H), 1.22 - 1.52 (m, 12H)。LCMS：在室溫下11.27 min之m/z 567 [M+H]+ 。C30 H37 F2 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為567.2890，實驗值為567.2887。N2- 丙烯醯基 -N-(4,4- 二氟 -1-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 環己基 )-L- 丙胺醯胺 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image745
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NH ， G1=CO ， Z1=CR9aR9b ， R9a=H ， R9b=CH3 ， m1=1 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 58
Figure 02_image747
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.54 (s, 1H), 8.14 - 8.40 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.16 - 7.39 (m, 4H), 6.29 (dd,J = 10.29, 17.16 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 6.09 (dd,J = 2.14, 17.08 Hz, 1H), 5.37 - 5.74 (m, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 4.45 (t,J = 7.02 Hz, 1H), 2.36 - 2.47 (m, 2H), 1.69 - 2.16 (m, 6H), 1.03 - 1.58 (m, 12H)。 LCMS：在室溫下11.30 min之m/z 567 [M+H]+ 。N-{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 乙基 } 丙 -2- 烯醯胺 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image749
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M=NR6 ， R6= 三氟乙醯基 ， G1=-CH2 ， Z1=-CH2 ， m1=1 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 66
Figure 02_image751
LCMS：在室溫下4.59 min之m/z 601 [M+H]+ 。N-{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 ) -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 ] 乙基 } 丙 -2- 烯醯胺 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image753
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M=NH ， G1=CH2 ， Z1=-CH2 ， m1=1 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 59
Figure 02_image755
LCMS：在室溫下8.25 min之m/z 505 [M+H]+ 。
實例 3 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-( 丁 -2- 炔醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image757
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 丁 -2- 炔醯基 ] 化合物 5
Figure 02_image759
向2-{[(1S )-1-{4-[4-(哌𠯤-1-基)四氫-2H -哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(166.0 mg，0.349 mmol)、DIPEA ((140 μL，0.803 mmol)及2-丁炔酸(36 mg，0.419 mmol)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加HATU (163 mg，0.419 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2 h。將混合物用水洗，經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(1%至5% EtOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題產物(84.6 mg，44%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.57 (s, 1H), 8.35 (d,J = 7.17 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 2H), 7.20 (d,J = 8.08 Hz, 2H), 6.16 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 5.00 (t,J = 6.79 Hz, 1H), 3.79 (dd,J = 4.96, 10.75 Hz, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 2H), 3.36 -3.40 (br., m, 4H), 1.99 - 2.27 (m, 8H), 1.93 (s, 3H), 1.49 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.17 - 1.45 (br., m, 6H)。LCMS：在室溫下6.92 min之m/z 543 [M+H]+ 。C31 H39 N6 O3 [M+H]+之HRMS (ESI)計算值為543.3078，實驗值為543.306。
實例 4 2-{[4-(4-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 烯酸 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image761
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 甲基丙 -2- 烯酸 ] 化合物 7
Figure 02_image763
在rt下，在K2CO3 (35.5 mg，0.257 mmol)之存在下向2-{[(1S )-1-{4-[4-(哌𠯤-1-基)四氫-2H -哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(60.0 mg，0.126 mmol)於乙腈(6.0 mL)中之溶液中添加2-溴甲基丙烯酸(28 μL，0.166 mmol)。在2 h之後，將反應物過濾且用乙腈洗滌。在真空中蒸發有機部分以得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(具有1%水之1%至7% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈白色發泡體狀之標題產物(44 mg，58%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.57 (s, 1H), 8.36 (d,J = 7.47 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.22 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 6.16 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.27 - 5.50 (br., m, 1H), 5.04 (t,J = 6.71 Hz, 1H), 3.75 (d,J = 9.30 Hz, 2H), 3.26 (br., m, 6H), 3.12 (s, 2H), 2.41 (br., m, 4H), 1.90 - 2.13 (m, 4H), 1.50 (d,J = 6.86 Hz, 3H), 1.24 - 1.45 (br., m, 6H)。LCMS：在室溫下7.44 min之m/z 561 [M+H]+ 。C31 H41 N6 O4 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為561.3184，實驗值為561.3181。
根據相同方法，製備以下化合物：7-{[(1S)-1-{4-[4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 }-1- 乙基 -1,4- 二氫 -2H- 嘧啶并 [4,5-d][1,3] 㗁 𠯤 -2- 酮 [(I) X=N ， U=CH2 ， Y=O ，
Figure 02_image765
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 乙基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 乙基 ] 化合物 45
Figure 02_image767
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  7.99 (s, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.34 (d,J = 7.78 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.94 (br. s., 1H), 3.54 - 4.03 (m, 6H), 1.91 - 2.32 (m, 10H), 1.44 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.23 (br.s, 3H), 0.88 (t,J = 7.17 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下4.57 min之m/z 495 [M+H]+ 。C27 H39 N6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為495.3078，實驗值為495.3079。2-{[(1S)-1-(4-{4,4- 二氟 -1-[4-(4- 羥丁基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 環己基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image769
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟 - 環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E=4- 羥丁基 ] 化合物 64
Figure 02_image771
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.56 (s, 1H), 8.13 - 8.42 (m, 1H), 7.62 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.30 - 7.43 (m, 2H), 7.18 - 7.31 (m, 2H), 6.15 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 4.88 - 5.35 (m, 1H), 4.39 (br. s., 1H), 3.30 (br. s., 2H), 1.90 - 2.48 (m, 14H), 1.74 (br. s., 4H), 0.92 - 1.55 (m, 13H)。 LCMS：在室溫下9.36 min之m/z 583 [M+H]+ 。C32 H45 F2 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為583.3567，實驗值為583.3566。
實例 5 4-(4-{4-[(1S)-1-{[7- 側氧基 -8-( 丙 -2- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲腈 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image773
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E= 甲腈 ] 化合物 65
Figure 02_image775
在0℃下，在DIPEA (19 μL，0.113 mmol)之存在下向2-{[(1S )-1-{4-[4-(哌𠯤-1-基)四氫-2H -哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(54.0 mg，0.113 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加溴化氰(12 μL，0.113 mmol)。在1 h之後，使反應物達至室溫持續2 h，接著用水及DCM稀釋。有機部分經Na2 SO4 乾燥，且在真空中蒸發以得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(1%至7% EtOH/DCM 2/98直至10/90)純化粗產物，得到呈白色發泡體狀之標題產物(30 mg，52%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =  8.57 (s, 1H), 8.37 (d,J = 7.02 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.78 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.24 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.25 - 5.52 (m, 1H), 5.03 (t,J = 6.79 Hz, 1H), 3.68 - 3.82 (m, 2H), 3.27 - 3.32 (m, 2H), 3.07 - 3.13 (m, 4H), 1.99 - 2.27 (m, 8H), 1.50 (d,J = 7.02 Hz, 3H)。
LCMS：在室溫下6.94 min之m/z 502 [M+H]+ 。C28 H36 N7 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為502.2925，實驗值為502.2917
實例 6 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2,3- 二羥基丙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image777
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E=2,3- 二羥基丙醯基 ] 化合物 10
Figure 02_image779
在室溫下，將2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(52 mg，0.099 mmol)、OsO4 (2.5 wt%於t-BuOH中，1.52 mL，0.122 mmol)及吡啶(9 μL)之混合物攪拌18小時。將混合物用NaHSO3 飽和水溶液(1.5 mL)處理，且攪拌另一小時。用EtOAc (30 mL，15 mL及5 mL)萃取水性混合物。將合併之有機物萃取劑乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中蒸發。將粗物質溶解於少量之二氯甲烷中，且藉由急驟層析(二氧化矽，5% MeOH/CH2 Cl2 至10% MeOH/CH2 Cl2 )純化以獲得呈白色固體之標題化合物(34 mg，產率65%)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ =   8.56 (s, 1H), 8.13 - 8.36 (m, 1H), 7.62 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.30 - 7.44 (m, 2H), 7.22 (d,J = 8.24 Hz, 2H), 6.16 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.37 - 5.79 (m, 1H), 4.94 - 5.32 (m, 1H), 4.71 - 4.84 (m, 1H), 4.57 (q,J = 6.00 Hz, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 3.79 (d,J = 5.64 Hz, 2H), 3.36 - 3.50 (m, 4H), 3.24 - 3.32 (m, 4H),  1.96 - 2.33 (m, 8H), 1.48 (d,J = 7.02 Hz, 3H), 1.26 - 1.43 (br., m, 6H)。LCMS：在室溫下5.84 min之m/z 565 [M+H]+ 。C30 H41 N6 O4 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為565.3133，實驗值為565.3141。
根據相同方法，製備以下化合物：7-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2,3- 二羥基丙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-4,4- 二氟環己基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1,6- 㖠啶 -2(1H)- 酮 [X=CH ， U=Y=CH ，
Figure 02_image781
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E=2,3- 二羥基丙醯基 ] 化合物 60
Figure 02_image783
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.28 (s, 1H), 7.60 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 6.10 Hz, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 6.36 (br. s., 1H), 6.10 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 4.99 (d,J = 5.19 Hz, 1H), 4.79 (dd,J = 2.90, 7.17 Hz, 1H), 4.53 - 4.63 (m, 1H), 4.13 - 4.23 (m, 1H), 3.45 - 3.56 (m, 2H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 3.25 - 3.32 (m, 4H), 2.54 (br. s., 1H), 2.28 (br. s., 2H), 1.96 - 2.20 (m, 4H), 1.69 - 1.86 (m, 4H), 1.11 - 1.51 (m, 6H), 0.99 - 1.07 (m, 3H)。 LCMS：在室溫下5.83 min之m/z 598 [M+H]+。C32 H42 F2 N6 O4 [M+H]+之HRMS (ESI)計算值為598.32，實驗值為598.3192。
實例 7 2-{[(1S)-1-(4-{1-[{1-[ 氯 ( 氟 ) 乙醯基 ] 吖呾 -3- 基 }( 甲基 ) 胺基 ]-4,4- 二氟環己基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image785
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=H ， R4=H ， R5a 及 R5b=4,4- 二氟環己基 ， M=NR6 ， G1=CH ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=1 ， R6= 甲基 ， E= 丙烯醯基 ] 化合物 53
Figure 02_image787
在環境溫度下，向2-{[(1S)-1-(4-{1-[吖呾-3-基(甲基)胺基]-4,4-二氟環己基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(150 mg，0.294 mmol)及氯氟乙酸鈉(80 mg，0.588 mmol)於無水CH2 Cl2 (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (50.0 μL，0.294 mmol)及T3P (50 wt%於AcOEt中，262.0 μL，0.441 mmol)。在攪拌3 h之後，用AcOEt及飽和NaHCO3 稀釋反應混合物。分離有機層，且水相用AcOEt萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(CH2 Cl2 /EtOH=98:2至9:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(79.2 mg，45%產率)。
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.56 (s, 1H), 8.12 - 8.42 (m, 1H), 7.61 (d,J = 9.30Hz, 1H), 7.36 (s, 4H), 6.58 - 6.79 (m, 1H), 6.16 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 5.34 - 5.84 (m, 1H), 4.88 - 5.32 (m, 1H), 4.21 - 4.36 (m, 2H), 3.44 - 4.00 (m, 4H), 2.07 - 2.42 (m, 4H), 1.95 (d,J = 8.69 Hz, 4H), 1.71 (br. s., 2H), 1.48 (d,J = 6.70 Hz, 3H), 1.16 - 1.43 (m, 3H), 1.03 (d,J = 6.10 Hz, 3H)。LCMS：在室溫下10.97 min之m/z 605 [M+H]+ 。C30 H37 ClF3 N6 O2 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為605.2613，實驗值為605.2617。
根據相同方法，但採用2-{[(1S )-1-{4-[4-(哌𠯤-1-基)四氫-2H -哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮及2-氟丙烯酸來製備以下化合物：2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-8-( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 [(I) X=N ， U=Y=CH ，
Figure 02_image789
， R1a= 甲基 ， R1b=H ， A= 苯基 ， R2= 丙 -2- 基 ， R3=R4=H ， R5a 及 R5b= 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基， M= 鍵 ， G1=N ， Z1 、 Z2=-CH2- ， m1=m2=2 ， E=2- 氟丙烯醯基 ] 化合物 54
Figure 02_image791
1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6 ) δ = 8.58 (s, 1H), 8.36 (d,J = 6.71 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 9.30 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.93 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 7.93 Hz, 2H), 6.17 (d,J = 9.15 Hz, 1H), 5.24 - 5.56 (m, 1H), 5.18 (dd,J = 3.97, 18.15 Hz, 1H), 4.89 - 5.08 (m, 2H), 3.71 - 3.85 (m, 2H), 3.51 - 3.65 (m, 4H), 3.26 - 3.32 (m, 2H), 1.95 - 2.31 (m, 8H), 1.26 - 1.61 (m, 9H)。LCMS：在室溫下7.19 min之m/z 549 [M+H]+ 。C30 H38 FN6 O3 [M+H]+ 之HRMS (ESI)計算值為549.2984，實驗值為549.2984。
Figure 109138785-A0101-11-0002-1

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image001
    其中： X為氮或-CH-； U為CH、CH2或CMe； Y為CH、CF或O；
    Figure 03_image794
    指示單鍵或雙鍵； R1a、R1b各自獨立地為氫、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或可與其所結合之原子一起形成(C3-C6)環烷基； A為(C3-C6)環烷基、芳基或雜芳基； R4為氫、鹵素、氰基或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； R5a及R5b各自獨立地為選自視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基的基團，或可與其所結合之原子一起形成3員至7員環烷基或含有選自O、S、N-R6之雜原子的雜環基； 其中： R6為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-COOR7或-COR8； 其中： R7及R8為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； M為鍵、NH、NR6或O，其中R6如上文所定義； G1為N、CH、CH2或CO； Z1為CR9aR9b； Z2為CR10aR10b； 其中： R9a、R9b、R10a及R10b獨立地為氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； m1為1、2或3； m2為0、1、2或3； E為CN，或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或式-COR11之基團； 其中： R11為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烷基或(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基； R2為選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基，及雜環基-(C1-C6)烷基； R3為氫、氯基、氰基、CONH2、NH2、NR12aR12b、OR13，或選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基及雜芳基； 其中： R12a、R12b各自獨立地選自氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； R13為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為CH或O； R3為氫、氯基、氰基、CONH2、NH2、NR12aR12b、OR13，或選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基； 其中： R12a、R12b各自獨立地選自氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； R13為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； m1為1或2； m2為0、1或2；及 X、U、
    Figure 03_image796
    、R1a、R1b、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1 、Z2 、E及R2如請求項1中所定義。
  3. 如請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為芳基或雜芳基； R4為氫、鹵素或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； R3為氫、氯基、氰基、CONH2、NH2、NR12aR12b或選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基； 其中： R12a、R12b各自獨立地選自氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；及 X、U、Y、
    Figure 03_image798
    、R1a、R1b、R5a、R5b、M、G1、Z1 、Z2 、m1、m2、E及R2如請求項2中所定義。
  4. 如請求項3之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R4為氫或鹵素； R3為氫、氯基、氰基、CONH2、NH2、NR12aR12b，或選自以下之視情況經取代的基團：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； 其中： R12a、R12b各自獨立地選自氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；及 X、U、Y、
    Figure 03_image800
    、R1a、R1b、A、R5a、R5b、M、G1、Z1 、Z2 、m1、m2、E及R2如請求項3中所定義。
  5. 如請求項4之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1a、R1b各自獨立地為氫、直鏈或分支鏈(C1-C3)烷基，或可與其所結合之原子一起形成環丙基； A為苯基、吡啶基或嘧啶基； R5a及R5b各自獨立地為選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團，或可與其所結合之原子一起形成3員至7員環烷基或含有一個選自O或N-R6之雜原子的雜環基； 其中： R6為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或COR8； 其中： R8為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基； R2為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基； R3為氫、氯基、氰基、NH2、NR12aR12b或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；及 X、U、Y、
    Figure 03_image802
    、R4、M、G1、Z1、Z2、m1、m2、E、R12a及R12b如請求項4中所定義。
  6. 如請求項5之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1a、R1b各自獨立地為氫、甲基、乙基，或可與其所結合之原子一起形成環丙基； A為苯基或吡啶基； R4為氫； R5a及R5b各自獨立地為選自甲基或乙基之基團，或可與其所結合之原子一起形成選自以下的視情況經取代之(C3-C6)環烷基：環戊基、環己基、4,4-二氟環己基；或選自以下之雜環基：哌喃基、氧雜環丁基(oxetyl)、N-甲基哌啶基、N-乙醯基哌啶基； R2為甲基、乙基、異丙基或環戊基； R3為氫、氰基、甲基、NH2、NHMe或N(Me)2 X、U、Y、
    Figure 03_image804
    、M、G1、Z1、Z2、m1、m2及E如請求項5中所定義。
  7. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物1)； 2-{[(1S)-1-{4-[2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)丙-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物2)； 2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)氧呾(oxetan)-3-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物3)； 2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)戊-3-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物4)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(丁-2-炔醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物5)； 2-{[(1S)-1-{4-[1-乙醯基-4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)哌啶-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物6)； 2-{[4-(4-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基(oxo)-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基]甲基}丙-2-烯酸(化合物7)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物8)； 2-{[(1R)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物9)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2,3-二羥基丙醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物10)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物11)； 2-{[(1S)-1-{6-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]吡啶-3-基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物12)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-4-甲基-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物13)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物14)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-環戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物15)； 2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)環戊基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物16)； 2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫呋喃-3-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物17)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-5-甲基-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物18)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-4-胺基-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物19)； 2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)環己基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物20)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2-甲基丙烯醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物21)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(氯乙醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物22)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(3-氯丙醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物23)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-1-乙基-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮(化合物24)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮(化合物25)； 2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-4,4-二氟環己基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物26)； 2-{[(1S)-1-{5-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]吡啶-2-基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物27)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-丙烯醯基吖呾(azetidin)-3-基)(甲基)胺基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物28)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-丙烯醯基吖呾-3-基)氧基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物29)； 2-[(1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}環丙基)胺基]-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物30)； 2-({4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯甲基}胺基)-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物31)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-1-甲基哌啶-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物32)； 2-{[(1S)-1-{4-[(2R)-2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)丁-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物33)； 2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)丁-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物34)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-(戊-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物35)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-4-(二甲胺基)-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物36)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-4-(甲胺基)-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物37)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈(化合物38)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-丙烯醯基哌啶-4-基)氧基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物39)； 2-[(2-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}丙-2-基)胺基]-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物40)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-5-胺基-1-(丙-2-基)-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮(化合物41)； 2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-1-(𠰌啉-4-基)丙-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物42)； 2-{[(1S)-1-{4-[(2R)-2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-1-(𠰌啉-4-基)丙-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物43)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-1-乙基-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮(化合物44)； 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-乙基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-1-乙基-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮(化合物45)； 2-{[(1S)-1-{4-[2-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)丁-2-基]苯基}乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物46)； 7-{[(1S)-1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-4,4-二氟環己基]苯基}乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物47)； 7-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-丙烯醯基吖呾-3-基)(甲基)胺基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物48)； 2-[(1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)環戊基]苯基}環丙基)胺基]-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物49)； 2-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-丙烯醯基吖呾-3-基)(甲基)胺基]-4,4-二氟環己基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物50)； 8-(丙-2-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-{4-[(2 H3)丙-2-烯醯基]哌𠯤-1-基}四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物51)； 2-[(2-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-4,4-二氟環己基]苯基}丙-2-基)胺基]-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物52)； 2-{[(1S)-1-(4-{1-[{1-[氯(氟)乙醯基]吖呾-3-基}(甲基)胺基]-4,4-二氟環己基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物53)； 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2-氟丙烯醯基)哌𠯤-1-基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物54)； 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基]苯基}乙基]胺基}-8-[(2 H7)丙-2-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物55)； N-{2-[(4,4-二氟-1-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}環己基)胺基]-2-側氧基乙基}丙-2-烯醯胺(化合物56)； N2-丙烯醯基-N-(4,4-二氟-1-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}環己基)-D-丙胺醯胺(化合物57)； N2-丙烯醯基-N-(4,4-二氟-1-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}環己基)-L-丙胺醯胺(化合物58)； N-{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)胺基]乙基}丙-2-烯醯胺(化合物59)； 7-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2,3-二羥基丙醯基)哌𠯤-1-基]-4,4-二氟環己基}苯基)乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物60)； 7-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-丙烯醯基吖呾-3-基)(甲基)胺基]-4,4-二氟環己基}苯基)乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物61)； N-(1-丙烯醯基吖呾-3-基)-N-(4,4-二氟-1-{4-[(1S)-1-{[2-側氧基-1-(丙-2-基)-1,2-二氫-1,6-㖠啶-7-基]胺基}乙基]苯基}環己基)乙醯胺(化合物62)； 7-{[(1R)-1-{4-[1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-4,4-二氟環己基]苯基}乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物63)； 2-{[(1S)-1-(4-{4,4-二氟-1-[4-(4-羥丁基)哌𠯤-1-基]環己基}苯基)乙基]胺基}-8-(丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物64)； 4-(4-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-甲腈(化合物65)； N-{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7-側氧基-8-(丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基}乙基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基)(三氟乙醯基)胺基]乙基}丙-2-烯醯胺(化合物66)；及 7-{[(1S)-1-{4-[4,4-二氟-1-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)環己基]苯基}乙基]胺基}-1-(丙-2-基)-1,6-㖠啶-2(1H)-酮(化合物67)。
  8. 一種用於製備如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包含以下步驟：步驟 1a) 使式(II)化合物：
    Figure 03_image806
    其中X、U、Y、
    Figure 03_image808
    、R2、R3、R1a、R1b、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1及Z2如請求項1中所定義 與式(III)化合物反應：
    Figure 03_image810
    其中E如請求項1中所定義，且Q為羥基，或氯基，或溴基，得到式(I)化合物，其中X、U、Y、
    Figure 03_image812
    、R2、R3、R1a、R1b、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2及E如上文所定義； 可根據包含以下步驟之方法由式(IV)化合物製備該式(II)化合物：步驟 2a) 使式(IV)化合物：
    Figure 03_image814
    其中G為氯基、MeS(O)2 -、MeS(O)-或OTrif，且X、U、Y、
    Figure 03_image816
    、R2及R3如請求項1中所定義，與式(V)化合物反應：
    Figure 03_image818
    其中R1a、R1b、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1及m2如請求項1中所定義，且PG為選自以下之保護基：羧酸第三丁酯、羧酸苯甲酯、羧酸苯酯；步驟 2b) 使式(VI)化合物與適合之去保護劑反應：
    Figure 03_image820
    其中PG如上文步驟 2a 中所定義； 得到式(II)化合物，其中X、U、Y、
    Figure 03_image822
    、A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1及m2如上文步驟 2a 中所定義； 該式(IV)化合物：
    Figure 03_image824
    其中G為MeS(O)2 -或MeS(O)-，X為N，R3為氫或氯基，且U、Y、
    Figure 03_image826
    及R2如請求項1中所定義，可根據包含以下步驟之方法製備：步驟 3a) 將式(VII)之中間化合物的氯：
    Figure 03_image828
    其中R3為氫、氯基或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，用式(VIII)之胺中間化合物取代：
    Figure 03_image830
    其中R2如請求項1中所定義；步驟 3b) 使式(IX)化合物與還原劑反應：
    Figure 03_image832
    其中R2及R3如上文步驟 3a 中所定義；步驟 3c) 使所得式(X)化合物與適當氧化試劑反應：
    Figure 03_image834
    其中R2及R3如上文步驟 3a 中所定義；步驟 3d) 使所得式(XI)化合物：
    Figure 03_image836
    其中R2及R3如上文步驟 3a 中所定義，與式T-CH2 COOEt (XIV)之試劑反應，其中T為氫或氟基；步驟 3e) 將所得式(XII)之中間化合物與氧化試劑混合：
    Figure 03_image838
    其中U、Y及
    Figure 03_image840
    如請求項1中所定義且R2及R3如上文步驟 3a 中所定義，得到式(IV)化合物，其中G為MeS(O)2 -或MeS(O)-，X為N，且R2、R3、U、Y及
    Figure 03_image842
    如上文所定義； 或步驟 3f) 使式(X)化合物與羰基二咪唑或三光氣反應：
    Figure 03_image844
    其中R2及R3如上文步驟 3e 中所定義，得到式(XII)化合物，其中U為CH2，Y為O，
    Figure 03_image846
    為單鍵，且R2及R3如上文所定義； 或步驟 3g) 將式(XIII)之中間化合物：
    Figure 03_image848
    其中R3、U、Y、
    Figure 03_image850
    如上文步驟 3e 中所定義，用式R2-Lg (XV)之烷化劑烷化，其中Lg為溴、碘、-OMs、-OTs或羥基，且R2如上文步驟 3e 中所定義；得到式(XII)化合物，其中R2、R3、U、Y及
    Figure 03_image852
    如上文所定義； 式(IV)中G為氯基，R3、X、U、Y及R2如請求項1中所定義之化合物可根據包含以下步驟之方法製備：步驟 4a) 將式(XVI)之中間化合物的氯：
    Figure 03_image854
    其中X及R3如請求項1中所定義，用式(VIII)之胺中間化合物取代：
    Figure 03_image856
    其中R2如請求項1中所定義；步驟 4b) 使式(XVII)化合物與還原劑反應：
    Figure 03_image858
    其中X、R3及R2如上文步驟 4a 中所定義；步驟 4c) 使所得式(XVIII)化合物與適當氧化試劑反應：
    Figure 03_image860
    其中X、R3及R2如上文步驟 4b 中 所定義； 然後步驟 4d) 使所得式(XIX)化合物：
    Figure 03_image862
    其中X、R2及R3如上文步驟 4c 中所定義，與式T-CH2 COOEt (XIV)化合物反應，其中T為氫或氟基；得到式(IV)化合物，其中G為氯基，U、Y、X、
    Figure 03_image864
    、R3及R2如請求項1中所定義； 或步驟 4e) 使所得式(XVIII)化合物與羰基二咪唑或三光氣反應：
    Figure 03_image866
    其中X、R3及R2如上文步驟 4c 中所定義；得到式(IV)化合物，其中G為氯基，U為CH2 ，Y為O，
    Figure 03_image868
    為單鍵且X及R2如上文所定義； 視需要，根據包含以下轉化之方法將式(XII)之第一化合物轉化為式(XII)之第二化合物：轉化 A) 式(XII)化合物：
    Figure 03_image870
    其中R3為氯基，藉由與氰化物源反應轉化為式(XII)中R3為CN之化合物；轉化 B) 式(XII)化合物：
    Figure 03_image872
    其中R3為氯基，藉由與胺PG-NH2反應轉化為式(XII)中R3為NHPG之化合物；轉化 C) 式(XII)化合物：
    Figure 03_image874
    其中R3為氯基，藉由與胺HNR12aR12b反應，其中R12a及R12b各自獨立地選自氫或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，而轉化為式(XII)中R3為NR12aR12b之化合物；轉化 D) 式(XII)化合物：
    Figure 03_image876
    其中R3為氯基，藉由與醇R13-OH反應，其中R13為視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，而轉化為式(XII)中R3為OR13之化合物；轉化 E) 式(XII)化合物：
    Figure 03_image878
    其中R3為氰基，藉由用適合劑水解而轉化為式(XII)中R3為CONH2 之化合物； 視需要，根據包含以下轉化之方法將式(IV)之第一化合物轉化為式(IV)之第二化合物：轉化 A1) 式(IV)化合物：
    Figure 03_image880
    其中G為MeS(O)2 -，藉由兩步驟序列使用適合試劑轉化為式(IV)中G為-OTrif (三氟甲磺酸酯)之化合物； 式(V)中R1a、R1b、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1及m2如請求項1中所述且PG為保護基之化合物可根據包含以下步驟之方法製備：步驟 5a) 使式(XX)化合物：
    Figure 03_image882
    其中W1為溴基、氰基、COR1a，且A、R4、R5a、R5b及R1a如請求項1中所定義，與ClCH2 CN反應，隨後以酸性條件、鹼性條件或用硫脲使醯胺中間物去保護，獲得式(XXI)化合物；步驟 5b) 使式(XXI)之胺基中間物：
    Figure 03_image884
    其中W1、A、R4、R5a及R5b如上文步驟 5a 中所定義，與式(XXII)化合物反應：
    Figure 03_image886
    其中Z1、Z2、m1及m2如請求項1中所述，PG為保護基，且Hal為鹵素；得到式(XXIII)化合物，其中W1、A、R4、R5a、R5b、Z1、Z2及PG如上文所定義，m1及m2為1、2或3，G1為N，且M為鍵； 或步驟 5b') 使該式(XXI)之胺基中間物與式(XXIIa)之雜環基鹵化物反應
    Figure 03_image888
    其中Z1、Z2、m1、m2及PG如上文步驟 5b 中所述，且Hal為鹵素；然後使所獲得中間物藉由與甲醛或與適合的烷基醛衍生物還原胺化，或藉由與適合的鹵醯基衍生物R8CO-hal醯化，或藉由與烷基氯甲酸酯衍生物R7OCO-Cl反應，其中R7及R8如請求項1中所定義；形成式(XXIII)化合物，其中PG如上文所定義，W1、A、R4、R5a、R5b、Z1、Z2、m1及m2如請求項1中所定義；G1為CH且M為NR6，其中R6如請求項1中所定義； 或步驟 5b") 使該式(XXI)之胺基中間物與式(XXIIb)之經保護胺基烷基反應
    Figure 03_image890
    其中Z1、m1及PG如上文步驟 5b 中所述，且FG為選自醛(-CHO)或羧酸(-COOH)之官能基；得到式(XXIII)化合物，其中m2為0，G1為CH2或CO，M為NH或NR6，PG如上文步驟 5b 中所定義，且W1、A、R4、R5a、R5b、Z1、m1及R6如請求項1中所定義； 或步驟 5a') 使式(XX)化合物：
    Figure 03_image892
    其中W1、A、R4、R5a及R5b如上文步驟 5a 中所定義，與式(XXIIa)之雜環基鹵化物反應
    Figure 03_image894
    其中Hal、Z1、Z2、m1、m2及PG如步驟 5b' 中所定義；形成式(XXIII)化合物，其中W1、A、R4、R5a、R5b如步驟 5a 中所定義；Z1、Z2、m1、m2及PG如上文步驟 5b' 中所定義；G1為CH且M為O； 然後步驟 5c) 使自步驟 5b 或5b' 或5b" 或5a' 獲得之式(XXIII)化合物與溴化乙基鎂及三氟化硼二乙醚反應：
    Figure 03_image896
    其中W1為氰基，且A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、m1、m2及PG如步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 中所述；得到所需式(V)化合物，其中A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2及PG如上文步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 中所定義，且R1a與R1b相同並且如請求項1中所定義；或R1a與R1b一起為環丙基； 或步驟 5c') 使自步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 獲得之式(XXIII)化合物與第三丁烷亞磺醯胺反應：
    Figure 03_image898
    其中W1為COR1a，其中R1a、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2、PG及R1a如上文步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 中所定義；得到式(XXIV)化合物，其中R1b為氫，且R1a、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2、PG及R1a如上文所定義； 或步驟 5c'') 使自步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 獲得之式(XXIII)化合物與第三丁烷亞磺醯胺反應：
    Figure 03_image900
    其中W1為COR1a，且A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2、PG及R1a如上文步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 中所定義；得到式(XXV)化合物； 然後步驟 5e) 使所獲得之式(XXV)化合物與烷基格林納試劑(Grignar reagent)反應：
    Figure 03_image902
    其中R1a、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2及PG如上文步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 中所定義；得到所需式(XXIV)化合物； 最後步驟 5d) 使如步驟 5c' 或5e 中所描述而獲得之式(XXIV)化合物與酸性去保護試劑或與碘反應：
    Figure 03_image904
    其中R1b、R1a、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1、m2及PG如上文步驟 5c' 或5e 中所定義；得到所需式(V)化合物，其中R1b、R1a、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1及m2如請求項1中所定義，且PG為保護基； 替代地，式(XXIII)化合物亦可藉由根據如下轉化來轉化式(XXIII)之另一化合物而獲得：轉化 F) 藉由自步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 獲得之對應式(XXIII)之化合物，其中W1為溴基，遵循此項技術中已知用於芳基鹵化物之鈀催化氰化的條件，用氰化物源轉化而獲得式(XXIII)中W1為氰基之化合物；
    Figure 03_image906
    轉化 G) 藉由自步驟 5b 或5b' 或5b'' 或5a' 獲得之式(XXIII)化合物，其中W1為溴基，用適合的烯醇醚有機金屬衍生物轉化，隨後水解而獲得式(XXIII)中W1為COR1a，其中R1a如請求項1中所定義之化合物；
    Figure 03_image908
    根據步驟 1a 製備之式(I)化合物可根據包含以下轉化之方法而進一步轉化為式(I)之另一化合物：轉化 1) 將式(I)化合物：
    Figure 03_image910
    其中E為丙烯醯胺基，轉化為其中E為二羥基丙酸基且X、U、Y、
    Figure 03_image912
    、R2、R3、R1a、R1b、A、R4、R5a、R5b、M、G1、Z1、Z2、m1及m2如請求項1中所定義之化合物。
  9. 一種如請求項1中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  10. 一種如請求項1中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療由增加之2-羥戊二酸含量所引起及/或相關之疾病的藥劑。
  11. 一種如請求項1中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療由突變IDH酶或IDH wt過度作用(over-functions)所引起及/或相關之疾病的藥劑。
  12. 如請求項10至11中任一項之化合物的用途，其中該疾病選自由以下組成之群：癌症、細胞增殖性病症及免疫相關病症。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病為癌症。
  14. 如請求項13之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：癌，諸如膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、結腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、前列腺癌，及皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤，及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)；骨髓系造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群，及前髓細胞性白血病；間葉來源之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及周邊神經系統之腫瘤，包括神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、副神經膠質瘤(paraglioma)、神經母細胞瘤及神經鞘瘤；及其他腫瘤，包括黑素瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化黃瘤、甲狀腺癌(諸如乳頭狀甲狀腺癌及甲狀腺髓質癌)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、軟骨肉瘤，及膽管癌。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑結合。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其進一步包含一或多種化學治療劑。
  17. 一種產品或套組，其包含如請求項1中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種化學治療劑，以組合製劑同時、分別或依序用於抗癌療法中。
  18. 一種如請求項1中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造具有抗癌活性之藥劑。
  19. 如請求項10、11或18中任一項之用途，其中該治療係與放射療法或與化學療法方案組合。
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