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ES3033669T3 - Gem-disubstituted heterocyclic compounds and their use as idh inhibitors - Google Patents

Gem-disubstituted heterocyclic compounds and their use as idh inhibitors

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ES3033669T3
ES3033669T3 ES20804176T ES20804176T ES3033669T3 ES 3033669 T3 ES3033669 T3 ES 3033669T3 ES 20804176 T ES20804176 T ES 20804176T ES 20804176 T ES20804176 T ES 20804176T ES 3033669 T3 ES3033669 T3 ES 3033669T3
Authority
ES
Spain
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formula
phenyl
compound
amino
propan
Prior art date
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Active
Application number
ES20804176T
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Casuscelli
Teresa Disingrini
Paola Magnaghi
Stefano Nuvoloni
Paolo Orsini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nerviano Medical Sciences SRL
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nerviano Medical Sciences SRL filed Critical Nerviano Medical Sciences SRL
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Abstract

La presente invención se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos gem-disustituidos que modulan la actividad de la isocitrato deshidrogenasa (IDH). Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por la enzima IDH1 mutada y/o IDH2 mutada y/o la enzima IDH1 de tipo silvestre (wt). La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para tratar enfermedades utilizando composiciones farmacéuticas que los contienen. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos gem-disustituidos y su uso como inhibidores de IDH
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
La presente invención se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos gem-disustituidos, que modulan la actividad de la isocitrato deshidrogenasa (IDH). Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por las enzimas IDH1 mutada y/o IDH2 mutada y/o la enzima IDH1 de tipo silvestre (wt). La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos para el tratamiento de enfermedades utilizando composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Antecedentes de la invención
Las isocitrato deshidrogenasas (IDHs) representan una familia de oxidorreductasas dependientes de metales que participan en el metabolismo celular. Estas enzimas catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a alfacetoglutarato, generando dióxido de carbono y NADH o NADPH en el proceso.
Se han identificado tres miembros diferentes de esta familia: IDH1 e IDH2, que son homodímeros estructuralmente relacionados y utilizan NADP+ como aceptor de electrones, e IDH3, que es un complejo heterotrimérico que utiliza NAD+ como aceptor de electrones.
La IDH1 se localiza en el citoplasma y los peroxisomas y representa una fuente importante de producción de NADPH para las células, mientras que la<i>DH2 se localiza en las mitocondrias como parte integral del ciclo del ácido tricarboxílico (ATC).
El gen humano IDH1 codifica una proteína de 414 aminoácidos cuya secuencia de aminoácidos se puede encontrar en UniProtKB con número de acceso O75874. El gen humano IDH2 codifica una proteína de 452 aminoácidos cuya secuencia de aminoácidos se puede encontrar en UniProtKB con número de acceso P48735.
Se identificaron mutaciones heterocigóticas somáticas en la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) en aproximadamente el 80% de los gliomas de grado II-IN y en los glioblastomas secundarios (véase Balss, J. Acta Neuropathol, 2008, 116, 597-602, Watanabe, T., Am. J. Pathol, 2009, 174, 1149-1153, Yan, H. N. Engl. J. Med. 2009, 360, 765-773). También se encontraron mutaciones de IDH1 en el 50% de los condrosarcomas (véase Amary MF, J. Pathol 2011, 224, 334 43), en el 15% - 20 % de los colangiocarcinomas intrahepáticos (véase Borger DR, Oncol. 2012, 17, 72-9) y con menor frecuencia (< 5%) en otros tumores sólidos (p. ej., glioblastomas, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de vejiga, melanoma, carcinoma de próstata, adenocarcinoma de mama) (véase Cerami E, Cancer Discov. 2012, 2, 401 4).
También se observaron mutaciones de IDH1 e IDH2 en varias neoplasias hematopoyéticas, más comúnmente en el 10% -15% de los casos de leucemia mieloide aguda (LMA) (véase, p. ej., Mardis<e>R, N Engl J. Med. 2009, 361, 1058 66, Gross S, J. Exp. Med. 2010, 207, 339-44, Marcucci G, J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2348-55) y en el 20% de los casos de linfoma angio-inmunoblástico de células T (véase Cairns RA, Blood 2012, 119, 1901-3).
Curiosamente, se identificaron las mismas mutaciones en IDH1 o IDH2 en la mayoría de los encondromas y hemangiomas de células fusiformes en pacientes con la enfermedad de Ollier y el síndrome de Maffuci, trastornos esqueléticos no hereditarios (véase Amary et al., Nature Genetics, 2011, 1261-1265; y Pansuriya TC, Nat. Genet.
2011, 43, 1256-61).
Todas las mutaciones se han encontrado en heterocigosidad de forma mutuamente excluyente y en tejidos específicos. Estas mutaciones residen en el dominio catalítico de la enzima responsable de la coordinación del 2-oxoglutarato e involucran principalmente Arg 132 (R132) en IDH1 y Arg 140 (R140) o Arg 172 (R172) en IDH2, que pueden mutar a diferentes aminoácidos. También se identificaron otras mutaciones en IDH1, aunque con una frecuencia muy baja (p. ej., Arg 100, y Gly 97; Dang L, Nature, 2009, 462, 739-44). En todos los casos, estos puntos de mutación de Arg a Cys, His, Lys, Leu o Ser eliminan la unión del magnesio e impiden la conversión del isocitrato en alfa-cetoglutarato. En cambio, las enzimas mutadas adquirieron una actividad neomórfica que convierte el alfacetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato (R-2-HG) (véase P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225). En general, la producción de 2-HG es enantioespecífica, lo que resulta en la generación del enantiómero D (también conocido como enantiómero R o R-2-HG). Se ha demostrado que el R(-)-2-hidroxiglutarato actúa como un oncometabolito, principalmente mediante la inhibición de varias desmetilasas de ADN e histona. La consecuencia a nivel celular es una reprogramación epigenética que conduce a un mecanismo transcripcional diferente, que induce la desdiferenciación y la tumorigénesis.
Se ha demostrado que la sobreexpresión de IDH1 mantiene un estado menos diferenciado de las células tumorales, promueve el crecimiento, acelera la progresión tumoral y reduce la susceptibilidad a las terapias dirigidas a RTK en el glioblastoma (GBM) y otros modelos de cáncer sólido y sistémico. A nivel molecular, la disminución de la actividad de IDH1 resulta en una reducción de la producción de a-cetoglutarato (a-KG) y NADPH, el agotamiento del glutatión reducido, el aumento de los niveles de especies reactivas del oxígeno (ROS) y un incremento de la metilación de histonas y de la expresión de marcadores de diferenciación. La inhibición farmacológica de IDH1 con una molécula pequeña reduce la carga tumoral de GBM y aumenta la supervivencia de ratones PDX. Estos datos también sugieren que la sobreregulación de IDH1 asociada al cáncer representa un mecanismo de promoción del cáncer que puede ser objeto de acción farmacológica y justifica la evaluación de inhibidores de IDH1 de tipo silvestre como agentes antineoplásicos (véase Calvert et al., 2017, Cell Reports 19, 1858-1873).
Por lo tanto, la inhibición de la actividad de las enzimas IDH constituye una opción potencial de tratamiento terapéutico para tumores y otros trastornos relacionados con la IDH.
Por consiguiente, existe una gran necesidad médica de agentes terapéuticos activos contra enfermedades causadas por y/o asociadas con enzimas IDH mutadas o con sobre-funciones de la IDH wt, y se están realizando esfuerzos para desarrollar inhibidores, en particular inhibidores de moléculas pequeñas, de su actividad alfa-hidroxilo neomórfica. En el documento WO2005/047284, a nombre de Hoffmann La Roche, se divulgan ciertos derivados de pirido-piridin-7-ona con actividad biológica como inhibidores de quinasas.
Otros compuestos de pirido-pirimidin-7-ona útiles como inhibidores de quinasas se describen en los documentos WO2007044813 y WO20087021389, a nombre de Exelixis Inc., en el documento WO1998/33798, a nombre de Warner Lambert Co., y en el documento WO2008/034008, a nombre de Deciphera Pharmaceuticals Lcc.
Ciertos derivados de pirimido-oxazin-2-ona con actividad biológica como inhibidores de IDH se describen en el documento WO2016/171755A1, a nombre de Forma Therapeutics.
Otros compuestos con actividad biológica como inhibidores de IDH se describen en los documentos WO2017/019429A1, a nombre de Eli Lilly & Coy en el documento WO2017/019429A1, a nombre de Nerviano Medical Sciences Srl.
Los inventores han descubierto ahora que los compuestos de fórmula (I), descritos a continuación, son inhibidores de las enzimas IDH1 mutadas y/o IDH2 mutadas y/o IDH1 wt y, por lo tanto, son útiles para tratar enfermedades causadas por altos niveles de 2-HG o por sobrefunciones de IDH wt.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es un derivado heterocíclico gem-disustituido sustituido de fórmula (1):
en el que:
X es nitrógeno o -CH-;
U es CH, CH2, o CMe;
Y es CH, CF, u O;
' indica un enlace simple o doble;
R1a, R1b son, independientemente entre sí, hidrógeno, un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un cicloalquilo (C3-C6).
A es un cicloalquilo (C3-C6), arilo o heteroarilo;
R4 es hidrógeno, halógeno, ciano o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R5a y R5b son, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), o, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un grupo ciclilalquilo o heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S, N-R6;
en el que:
R6 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -COOR7 o -COR8;
en el que:
R7 y R8 son un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
M es un enlace, NH, NR6 u O, en el que R6 es como se definió anteriormente;
G1 es N, CH, CH2 o CO;
Z1 es CR9aR9b;
Z2 es CR10aR10b;
en el que:
R9a, R9b, R10a y R10b son independientemente entre sí hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
m1 es 1, 2 o 3;
m2 es 0, 1, 2 o 3;
E es CN, o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o un grupo de fórmula -COR11;
en el que:
R11 es un alquilo (C2-C6), un alquenilo (C2-C6) o un alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;
R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6) y heterociclil-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado;
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2, NR12aR12b, OR13, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6), arilo y heteroarilo;
en el que:
R12a, R12b se seleccionan independientemente entre sí, entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R13 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos en los que:
Y es CH, u O;
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2, NR12aR12b, OR13 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado;
en el que:
R12a, R12b se seleccionan independientemente entre sí, entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R13 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
m1 es 1 o 2;
m2 es 0, 1 o 2; y
X, U, , R1a, R1b, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z2, E y R2 son como se definieron anteriormente.
En una realización, los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que:
A es un arilo o heteroarilo;
R4 es hidrógeno, halógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2, NR12R12b o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado;
en los que:
R12a, R12b se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y
X, U, Y, , R1a, R1b, R5a, R5b, M, G1, Z1 , Z2, m1, m2, E y R2 son como se definieron anteriormente.
En otra realización, los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que:
R4 es hidrógeno o halógeno;
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2, NR12aR12b o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado;
en los que:
R12a, R12b se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y
X, U, Y, , R1a, R1b, A, R5a, R5b, M, G1, Z1 , Z2, m1, m2, E y R2 son como se definieron anteriormente.
En otra realización, los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que:
R1a, R1b son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C3) lineal o ramificado, o junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un grupo ciclopropilo;
A es un grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo;
R5a y R5b son, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un grupo ciclilalquilo o heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O o N-R6;
en el que:
R6 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o CO-R8;
en el que:
R8 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado;
R2 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6);
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, NH2, NR12aR12b o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; y
X, U, Y, , R4, M, G1, Z1, Z2, m1, m2, E, R12a y R12b son como se definieron anteriormente.
En otra realización, los compuestos más preferidos de fórmula (I) son los compuestos en los que:
R1a, R1b son, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo, o junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un grupo ciclopropilo;
A es fenilo o un grupo piridilo;
R4 es hidrógeno;
R5a y R5b son, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre metilo o etilo, o junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido seleccionado entre ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo o un grupo heterociclilo seleccionado entre piranilo, oxetilo, N-metilpiperidinilo, N-acetilpiperidinilo;
R2 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopentilo;
R3 es hidrógeno, ciano, metilo, NH2, NHMe o N(Me)2
X, U, Y, , M, G1, Z1, Z2, m1, m2 y E son como se definieron anteriormente.
Los compuestos específicos preferidos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son los compuestos enumerados a continuación:
2-{[( 1S)-1 -{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 1);
2-{[(1S)-1-{4-[2-(4-acriloilpiperazin-1-il)propan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 2);
2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-acriloilpiperazin-1-il)oxetan-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 3);
2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-acriloilpiperazin-1-il)pentan-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 4);
2-{[( 1S)-1 -(4-{4-[4-(but-2-inoil)piperazin-1 -il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 5);
2-{[(1S)-1-{4-[1-acetil-4-(4-acriloilpiperazin-1-il)piperidin-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 6);
Ácido 2-{[4-(4-(4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]metil}prop-2-enoico (comp. 7);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-propanoilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp. 8);
2-{[(IR)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 9);
2-{[(1S)-1-{4-(4-[4-(2,3-dihidroxipropanoil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 10);
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp. 11);
2-{[(1S)-1-{6-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]piridin-3-il}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 12);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-4-metil-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 13);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comparación 14);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-ciclopentil-5-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 15);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)ciclopentil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 16);
2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidrofuran-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 17);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-5-metil-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 18);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-4-amino-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 19);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)cidohexil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 20);
2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2-metilacriloil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 21);
2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(doroacetil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 22);
2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(3-doropropanoil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 23);
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-etil-1,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-ona (comp. 24);
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,4-dihidro-2H-pirido[4,3-d][1,3]oxazin-2-ona (comp. 25);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4,4-difluorocidohexil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 26);
2-{[(1S)-1-{5-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]piridin-2-il}etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 27);
2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 28);
2-{[(1-(4-{4-[(1-acriloilazetidin-3-il)oxi]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 29);
2-[(1-{4-[4-(4-acriloNpiperazin-1-N)tetrahidro-2H-piran-4-N]feml}ddopropN)amino]-8-(propan-2-N)pindo[2,3-d]pinmidin-7(8H)-ona (comp. 30);
2-({4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]bencil}amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 31);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-1-metilpiperidin-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 32);
2-{[(1S)-1-{4-[(2R)-2-(4-acriloilpiperazin-1-il)butan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 33);
2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4-acriloilpiperazin-1-il)butan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 34);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(pentan-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 35);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-4-(dimetilamino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 36);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-4-(metilamino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 37);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-carbonitrilo (comp. 38);
2-{[(1-(4-{4-[(1-acriloilpiperidin-4-il)oxi]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 39);
2-[(2-{4-[4-(4-acriloilpiperidin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}propan-2-il)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 40);
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]feml}et¡l]am¡no}-5-am¡no-1-(propan-2-¡l)-1,4-d¡h¡dro-2H-pirimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-ona (comp. 41);
2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1-(morfol¡n-4-¡l)propan-2-¡l]fen¡l}et¡l]am¡no}-8-(propan-2-¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (comp. 42);
2-{[(1S)-1-{4-[(2R)-2-(4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1-(morfol¡n-4-¡l)propan-2-¡l]fen¡l}et¡l]am¡no}-8-(propan-2-¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (comp. 43);
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]fen¡l}et¡l]am¡no}-1-et¡l-1,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3-d][1,3]oxaz¡n-2-ona (comp. 44);
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]fen¡l}et¡l]am¡no}-1-et¡l-1,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡do[4,5-d][1,3]oxaz¡n-2-ona (comp. 45);
2-{[(1S)-1-{4-[2-(4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)butan-2-¡l]fen¡l}et¡lo]am¡no}-8-(propan-2-¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (comp. 46);
7-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l]fen¡l}et¡lo]am¡no}-1-(propan-2-¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (comp. 47);
7- {[(1-{4-(4-[(1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l}fen¡l)et¡]am¡no}-1-(propan-2-¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (comp. 48);
2-[(1-{4-[1-(4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)c¡clopent¡l]fen¡l}c¡cloprop¡l)am¡no]-8-(propan-2-¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (comp. 49);
2-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no]-4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l}fen¡l)et¡lo]am¡no}-8-(propan-2-¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (comp. 50);
8- (propan-2-¡l)-2-(((1S)-1-[4-(4-(4-[(2H3)prop-2-eno¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)fen¡l]et¡lo}am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (comp. 51);
2-[(2-{4-[1-(4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l]fen¡l}propan-2-¡l)am¡no]-8-(propan-2-¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (comp. 52);
2-{[(1S)-1-(4-(1-[(1-[cloro(fluoro)acet¡l]azet¡d¡n-3-¡l}(met¡l)am¡no]-4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l}fen¡l)et¡]am¡no}-8-(propan-2-¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (comp. 53);
2-{[(1S)-1-(4-(4-[4-(2-fluoroacr¡lo)p¡peraz¡n-1-¡l]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l}fen¡l)et¡]am¡no}-8-(propan-2-¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (comp. 54);
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]fen¡l}et¡l]am¡no}-8-[(2H1)propan-2-¡l]p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (comp. 55);
N-{2-[(4,4-d¡fluoro-1-{4-[(1S)-1-([7-oxo-8-(propan-2-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no}et¡l]fen¡l} c¡clohex¡l)am¡no]-2-oxoet¡l}prop-2-enam¡da (comp. 56);
N2-acr¡lo¡l-N-(4,4-d¡fluoro-1-{4-[(1S)-1-([7-oxo-8-(propan-2-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no}et¡l] fen¡l}c¡clohex¡l)-D-alan¡nam¡da (comp. 57);
N2-acr¡lo¡l-N-(4,4-d¡fluoro-1-{4-[(1S)-1-([7-oxo-8-(propan-2-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no} et¡l]fen¡l}c¡clohex¡l)-L-alan¡nam¡da (comp. 58);
N-(2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no}et¡l]fen¡l}tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no]et¡l}prop-2-enam¡da (comp. 59);
7-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2,3-d¡h¡drox¡propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l}fen¡l)et¡lo]am¡no}-1-(propan-2-¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-2(lH)-ona (comp. 60);
7-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no]-4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l}fen¡l)et¡lo]am¡no}-1-(propan-2-¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-2(lH)-ona (comp. 61);
N-(1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)-N-(4,4-d¡fluoro-1-{4-[(1S)-1-{[2-oxo-1-(propan-2-¡l)-1,2-d¡h¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-7-¡l]am¡no}et¡l]fen¡l}c¡clohex¡)acetam¡da (comp. 62);
7-{[(1R)-1-{4-[1-(4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l]fen¡l}et¡lo]am¡no}-1-(propan-2-¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (comp. 63);
2-{[(1S)-1-(4-{4,4-difluoro-1-[4-(4-hidroxibutil)piperazin-1-il]cidohexil}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 64);
4-(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etilo]fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1 -carbonitrilo (comp. 65);
N-{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)(trifluoroacetil)amino]etil}prop-2-enamida (comp. 66) y
7-{[(1S)-1-{4-[4,4-difluoro-1-(4-propanoilpiperazin-1-il)cidohexil]fenil}etilo]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp. 67).
Si un centro estereogénico u otra forma de centro asimétrico está presente en un compuesto de la presente invención, todas las formas de dicho isómero o isómeros ópticos, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, se incluyen en la presente. Los compuestos que contienen un centro estereogénico pueden usarse como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica puede separarse mediante técnicas bien conocidas y puede usarse un enantiómero individual. En los casos en que los compuestos presentan dobles enlaces carbonocarbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como los trans (E) están dentro del alcance de esta invención.
En los casos en los que los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, tales como tautómeros de ceto-enol, cada forma tautomérica se contempla como incluida dentro de esta invención, ya exista en equilibrio o predominantemente en una forma.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, fumárico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también incluyen las sales con bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, aminas acíclicas o cíclicas.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios hidrógenos son sustituidos por uno o varios átomos de deuterio.
Cuando m2 es 0, se entiende que el grupo Z2 está ausente y que los grupos G1 y N están saturados con hidrógeno.
Con el término “alquilo (C1-C6)”, nos referimos a una cadena hidrocarbonada alifática (C1-C6), que contiene únicamente enlaces sencillos carbono-carbono, y que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos representativos incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
Con el término “cicloalquilo (C3-C6)”, nos referimos, salvo que se indique lo contrario, a un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros compuesto exclusivamente por carbono, que puede contener uno o varios dobles enlaces, pero que no presenta un sistema de electrones n completamente conjugado.
Ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-C6), sin limitación, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexanilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo. El anillo de cicloalquilo (C3-C6) puede estar opcionalmente fusionado o unido a anillos carbocíclicos o heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos.
Con el término "heterociclilo", nos referimos a un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, en el que uno o más átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos como nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo son, por ejemplo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, 1,3-dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente fusionado o unido a anillos carbocíclicos o heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos.
Con el término "alquenilo (C2-C6)", nos referimos a una cadena hidrocarbonada (C2-C6) alifática, lineal o ramificada, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-o 2-butenilo, y similares.
Con el término "alquinilo (C2-C6)", nos referimos a una cadena hidrocarbonada (C2-C6) alifática, lineal o ramificada, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-o 2-butinilo, y similares.
Con el término "alcoxi (C1-C6)", nos referimos a cualquiera de los alquilos (C1-C6) definidos anteriormente, unido al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno (-O-).
El término "arilo" se refiere a un hidrocarburo mono, bi o policarbocíclico con sistemas de 1 a 4 anillos, opcionalmente fusionados o unidos entre sí mediante enlaces simples, en el que al menos uno de los anillos carbocíclicos es "aromático", en el que el término "aromático" se refiere a un sistema de enlace de electrones completamente conjugado. Ejemplos no limitantes de tales grupos arilo son los grupos fenilo, a- o p-naftilo, a- o p-tetrahidronaftalenilo, bifenilo e indanilo.
El término "heteroarilo" se refiere a anillos heterocíclicos aromáticos, típicamente heterociclos de 5 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; el anillo heteroarílico puede estar opcionalmente fusionado o unido a anillos carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos. Ejemplos no limitantes de dichos grupos heteroarilo son, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiofenilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, cinolinilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-1,2,3-triazolilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, benzopiranilo, 2,3-dihidrobenzoxazinilo, 2,3-dihidroquinoxalinilo y similares.
Con el término "halógeno", nos referimos a flúor, cloro, bromo o yodo.
Con el término "alquilo (Ci-Ca) polifluorado" o "alcoxi (Ci-Ca) polifluorado", nos referimos a cualquiera de los grupos alquilo (Ci-Ca) o alcoxi (Ci-Ca) definidos anteriormente que estén sustituidos con más de un átomo de flúor, como, por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi y similares.
Con el término "hidroxialquilo (Ci-Ca)" nos referimos a cualquiera de los grupos alquilo (Ci-Ca) definidos anteriormente que contengan un grupo hidroxilo, como, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y similares.
De acuerdo con la presente invención y a menos que se indique lo contrario, R ia, R ib, R2, R3, R4, R5a, R5b, R9a, R9b, Ri0a, R i0b y E pueden estar opcionalmente sustituidos, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o más grupos, por ejemplo de i a a grupos, seleccionados independientemente entre: hidroxilo, hidroxialquilo (Ci-Ca), halógeno, nitro, grupo oxo (=O), ciano, alquilo (Ci-Ca), alquilo (Ci-Ca) polifluorado, alcoxi (Ci-Ca) polifluorado, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilo, arilalquilo (Ci-Ca), alquil(Ci-Ca)arilo, arilalcoxi (Ci-Ca), heteroarilo, heteroarilalquilo (C i Ca), alquil(Ci-Ca)heteroarilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo(Ci-Ca), alquilo(Ci-Ca)heterociclilo, alquil(Ci-Ca) heterociclil alquilo (Ci-Ca), tri(Ci-Ca)alquilsililo, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi(Ci-Ca), ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquil(Ci-Ca)carboniloxi, arilcarboniloxi, dialquil(C2-Ca)aminoheterociclilalquilo (Ci-Ca), cicloalquenil(C3-C7)oxi, heterociclilcarboniloxi, alquiliden(Ci-Ca)aminooxi, carboxi, alcoxi (Ci-Ca)carbonilo, cicloalquil (C3-C7)oxicarbonilo, amino, heterociclilalcoxi(Ci-Ca)carbonilamino, ureido, alquil(Ci-Ca)amino, aminoalquilo(Ci-Ca), dialquil(Ci-Ca)amino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquil(Ci-Ca)carbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquil(Ci-Ca)aminocarbonilo, dialquil(Ci-Ca)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, arilaminocarbonilalquilo(Ci-Ca), cicloalquil(C3-C7)aminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxi(Ci-Ca)carbonilamino, hidroxiaminocarbonilo, alcoxi(Ci-Ca)imino, alquil(Ci-Ca)sulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquil(Ci-Ca)carbonilo, arilcarbonilo, cicloalquil(C3-C7)carbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalquilo(Ci-Ca), alquil(Ci-Ca)sulfonilo, alquil(Ci-Ca)sulfonilo polifluorado, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquil(Ci-Ca)aminosulfonilo, dialquil(Ci-Ca)aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquil(Ci-Ca)tio; a su vez, cuando sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido además por uno o varios de los grupos mencionados anteriormente.
De todo lo anterior, resulta evidente para el experto en la materia que cualquier grupo cuyo nombre sea un nombre compuesto, como por ejemplo, "arilamino", debe interpretarse convencionalmente según las partes de las que deriva, por ejemplo, un grupo amino sustituido por arilo, en el que arilo se define como se ha definido anteriormente.
Asimismo, términos como, por ejemplo, alquil(Ci-Ca)tio, alquil(Ci-Ca)amino, dialquil(Ci-Ca)amino, alcoxi(Ci-Ca)carbonilo, alcoxi(Ci-Ca)carbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, cicloalquil(C3-C7)oxicarbonilo y similares, incluyen grupos en los que los grupos alquilo(Ci-Ca), alcoxi(Ci-Ca), arilo, cicloalquilo(C3-C7) y heterociclilo se definen como se ha definido anteriormente.
La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación del compuesto de fórmula general (I), tal como se definió anteriormente, mediante las rutas de reacción y los esquemas sintéticos descritos a continuación, empleando las técnicas disponibles en la técnica y materiales de partida fácilmente disponibles. La preparación de ciertas realizaciones de la presente invención se describe en los ejemplos siguientes, pero los expertos en la materia reconocerán que las preparaciones descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar otras realizaciones de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados según la invención puede realizarse mediante modificaciones evidentes para los expertos en la materia, por ejemplo, protegiendo adecuadamente los grupos interferentes, sustituyendo adecuadamente los reactivos por otros conocidos en la técnica o modificando rutinariamente las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá la adaptabilidad de otras reacciones mencionadas en el presente documento o conocidas en la técnica para la preparación de otros compuestos de la invención.
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Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de materias primas fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Salvo que se indique lo contrario, las materias primas son compuestos conocidos o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos según procedimientos bien conocidos. Cabe destacar que, cuando se describen condiciones de proceso típicas o preferidas (por ejemplo, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones), también pueden utilizarse condiciones de proceso diferentes, salvo que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar según los reactivos o disolventes utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización rutinarios.
El compuesto de fórmula general (I), tal como se definió anteriormente, puede prepararse según los procesos sintéticos generales descritos en el Esquema 1, a partir de un compuesto intermedio de fórmula (II):
Esquema 1
Etapa 1a)Reacción de un compuesto de fórmula (II):
en el que X es nitrógeno o -CH-; U es CH, CH2, o CMe; Y es CH, CF u O; indica un enlace simple o doble; R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6), arilo-alquilo (C1-C6) y heterociclilo-alquilo (C1 -C6 ); R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, Nh 2, NR12aR12b, OR13 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6), arilo y heteroarilo; en el que: R12a, R12b se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R13 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R1a y R1b son independientemente entre sí hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un cicloalquilo (C3-C6); A es un cicloalquilo (C3-C6), arilo o heteroarilo; R4 es hidrógeno, halógeno, ciano o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R5a y R5b son independientemente entre sí un grupo seleccionado de un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), o junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un grupo ciclilalquilo o heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S, N-R6 ; en el que: R6 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -COOR7 o -COR8 ; en el que: R7 y R8 son un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; M es un enlace, NH, NR6 , en el que R6 es como se definió anteriormente, u O; G1 es N, CH, CH2 o CO; Z1 es CR9aR9b; Z2 es CR10aR10b; en el que: R9a, R9b, R10a y R10b son independientemente entre sí hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; m1 es 1, 2 o 3 y m2 es 0, 1, 2 o 3;
con un compuesto de fórmula (III):
en el que E es CN o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un alquilo (C2-C6) lineal o ramificado, o un grupo de fórmula -COR11; R11 es un alquilo (C2-C6), un alquenilo (C2-C6) o un alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, lineal o ramificado; y Q es hidroxi, cloro o bromo para obtener un compuesto de fórmula general (I), en el que X, U, Y, ~ , R2, R3, R1a, R1b, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2 y E son como se definieron anteriormente.
El compuesto de fórmula general (II), como se definió anteriormente, puede prepararse según los procesos sintéticos generales descritos en el Esquema 2, a partir de un compuesto intermedio de fórmula (IV):
Esquema 2
Por consiguiente, un procedimiento de la presente invención comprende las siguientes etapas:
Esquema 2
Etapa 2a)Reacción de un compuesto de fórmula (IV):
en el que G es cloro, MeS(0)2-, MeS(O)- o OTrif; X, U, Y, " " , R2 y R3 son como se definieron en laEtapa 1a,con un compuesto de fórmula (V):
en el que R1a, R1b, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1 y m2 son como se definieron anteriormente en laEtapa 1ay PG es un grupo protector seleccionado entre carboxilato de terc-butilo, carboxilato de bencilo o carboxilato de fenilo;
Etapa 2b)Reacción de un compuesto de fórmula (VI):
en el que PG es como se definió anteriormente en laetapa 2a, con un agente desprotector adecuado;
para obtener un compuesto de fórmula (II), en el que X, U, Y, ~ , A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1 y m2 son como se definieron anteriormente.
El compuesto de fórmula (IV), en el que G es MeS(0)2- o MeS(O)-, X es N, R3 es hidrógeno o cloro, y U, Y, ~ y R2 son como se definen en laetapa 1a, se puede preparar siguiendo el Esquema 3:
Esquema 3
Etapa 3a)Sustitución del cloro de un compuesto intermedio de fórmula (VII):
en el que R3 es hidrógeno, cloro, o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con un compuesto intermedio de amina de fórmula (VIII):
en el que R2 es como se define anteriormente en laetapa 1a;
Etapa 3b)Reacción de un compuesto de fórmula (IX):
en el que R2 y R3 son como se definen anteriormente, con un agente reductor;
Etapa 3c)Reacción del compuesto resultante de fórmula (X):
en el que R2 y R3 son como se definieron anteriormente, con un reactivo oxidante adecuado;
Etapa 3d)Reacción del compuesto resultante de fórmula (XI):
en el que R2 y R3 son como se definieron anteriormente, con un reactivo de fórmula T-CH2COOEt (XIV), en el que T es hidrógeno o flúor:
Etapa 3e)Mezcla del compuesto intermedio resultante de fórmula (XII):
en el que U, Y y " " son como se definieron en laetapa 1ay R2 y R3 son como se definieron anteriormente, con un reactivo oxidante, para obtener un compuesto de fórmula (IV) en el que G es MeS(0)2- o MeS(O)-, X es N y R2, R3, U, Y y ~ son como se definieron anteriormente;
o
Etapa 3f)Reacción del compuesto de fórmula (X):
en el que R2 y R3 son como se definieron anteriormente en laetapa 3e,con carbonildiimidazol o trifosgeno, para obtener un compuesto de fórmula (XII) en el que U es CH2, Y es O, ~ es un enlace sencillo y R2 y R3, son como se definieron anteriormente;
o
Etapa 3g)Alquilación del compuesto intermedio de fórmula (XIII):
en el que R3, U, Y, * "• son como se definieron anteriormente en laetapa 3e,con un agente alquilante de fórmula R2-Lg (XV), en el que Lg es bromo, yodo, -Oms, -OTs o hidroxi y R2 es como se definieron anteriormente; para obtener un compuesto de fórmula (XII) en el que R2, R3, U, Y y ~ son como se definieron anteriormente.
El compuesto de fórmula (IV) en el que G es cloro y R3, X, U, Y y R2 son como se definieron anteriormente en laetapa 1a, se puede preparar siguiendo el Esquema 4:
Esquema 4
Etapa 4a)Sustitución del cloro de un compuesto intermedio de fórmula (XVI):
en el que X y R3 son como se definieron anteriormente en laetapa 1a, por un compuesto intermedio de amina de fórmula (VIII):
R2—NH2
(VIII)
en el que R2 es como se definió anteriormente en laetapa 1a;
Etapa 4b)Reacción de un compuesto de fórmula (XVII):
en el que X, R3 y R2 son como se definieron anteriormente, con un agente reductor;
Etapa 4c)Reacción del compuesto resultante de fórmula (XVIII):
en el que X, R3 y R2 son como se definieron anteriormente, con un reactivo oxidante apropiado;
después
Etapa 4d)Reacción del compuesto resultante de fórmula (XIX):
en el que X, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula T-ChhCOOEt (XIV), en el que T es hidrógeno o flúor, para obtener un compuesto de fórmula (IV) en el que G es cloro, U, Y, X, ~ , R3 y R2 son como se definieron anteriormente en la
Etapa 1a;
o
Etapa 4e)Reacción del compuesto resultante de fórmula (XVIII):
en el que X, R3 y R2 son como se definieron anteriormente, con carbonildiimidazol o trifosgeno; para obtener un compuesto de fórmula (IV) en el que G es cloro, U es CH2, Y es O, ~ es un enlace sencillo y X y R2 son como se definieron anteriormente.
Si se desea, se puede convertir un primer compuesto de fórmula (XII) en un segundo compuesto de fórmula (XII) operando según condiciones sintéticas bien conocidas.
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Ejemplos de posibles conversiones son los que se indican a continuación:
Conv. A)Conversión de un compuesto de fórmula (XII):
en el que R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XII) en el que R3 es CN, mediante la reacción con una fuente de cianuro, siguiendo la condición conocida en la técnica para la cianación de haluros de arilo catalizada por paladio;
Conv. B)Conversión de un compuesto de fórmula (XII):
en el que R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XII) en el que R3 es NHPG, mediante la reacción con una amina PG-NH2;
Conv. C)Conversión de un compuesto de fórmula (XII):
en el que R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XII) en el que R3 es NR12aR12b, mediante la reacción con una amina HNR12aR12b, en el que R12a y R12b se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno o alquilo (C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
Conv. D)Conversión de un compuesto de fórmula (XII):
en el que R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XII) en el que R3 es OR13, mediante la reacción con un alcohol R13-OH, en el que R13 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
Conv. E)Conversión de un compuesto de fórmula (XII):
en el que R3 es ciano, en un compuesto de fórmula (XII) en el que R3 es CONH2, mediante hidrólisis con un agente adecuado.
Si se desea, se puede convertir un primer compuesto de fórmula (IV) en un segundo compuesto de fórmula (IV) operando según condiciones sintéticas bien conocidas.
Un ejemplo de una posible conversión es el que se detalla a continuación:
Conv. A1)Conversión de un compuesto de fórmula (IV):
en el que G es MeS(O)2-, en un compuesto de fórmula (IV) en el que G es -OTrif (triflato), mediante una secuencia de dos etapas con reactivos adecuados.
El compuesto de fórmula (V) en el que R1a, R1b, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m i y m2 son los descritos anteriormente en laetapa 1ay PG es un grupo protector, se puede preparar siguiendo el Esquema 5 sintético que se detalla a continuación:
Esquema 5
Etapa 5a)Reacción de un compuesto de fórmula(XX):
en el que W1 es bromo, ciano, COR1a y A, R4, R5a, R5b y R1a son como se definieron anteriormente en laetapa 1a, con CICH2CN en condiciones de reacción de Ritter, seguido de la desprotección del intermedio amida con condiciones ácidas, básicas o con tiourea, para obtener el compuesto de fórmula (XXI).
Etapa 5b)Reacción del intermedio amino de fórmula (XXI):
en el que W1, A, R4, R5a y R5b son como se definieron anteriormente en laetapa 5a, con un compuesto de fórmula (XXII):
P G .
'N-ÍZ^mi
(Z ‘) 'H a l
Hal
(XX II)
en el que Z1, Z2, m i y m2 son como se describieron anteriormente en laetapa 1a, PG es un grupo protector y Hal es halógeno, para obtener un compuesto de fórmula (XXIII) en el que W1, A, R4, R5a, R5b, Z1,<z>2 y PG son como se definieron anteriormente, m1 y m2 son 1,2 o 3, G1 es N y M es un enlace;
o,
Etapa 5b')Reacción del intermedio amino de fórmula (XXI) con un haluro de heterociclilo de fórmula (XXIIa)
PGv
'N ^ J rrn
( Z f e G , . Ha|
(XXIIa)
en el que Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se indicaron anteriormente en laetapa 5by Hal es halógeno, y después la reacción del intermedio obtenido mediante aminación reductiva con formaldehído o con un derivado de alquilaldehído adecuado, o mediante acilación con un derivado de haloacilo adecuado R8CO-haI o mediante reacción con un derivado de alquilcloroformiato R7OCO-Cl, en el que R7 y R8 son como se definen en laetapa 1a; para formar un compuesto de fórmula (XXIII) en el que PG son como se definen anteriormente, W1, A, R4, R5a, R5b, Z1, Z2, m1 y m2 son como se definen en laetapa 1ay, G1 es CH y M es NR6, en el que R6 es como se define en laetapa 1a; o,
Etapa 5b”)Reacción del intermedio amino de fórmula (XXI) con un aminoalquilo protegido de fórmula (XXIIb),
PG
en el que Z1, m1 y PG son como se describió anteriormente en laetapa 5by FG es un grupo funcional seleccionado entre aldehído (-CHO) o ácido carboxílico (-COOH), para obtener un compuesto de fórmula (XXIII), en el que m2 es 0, PG es como se definió anteriormente, W1, A, R4, R5a, R5b, Z1 y m1 son como se definió anteriormente en laetapa 1a, G1 es CH2 o CO y M es NH o NR6, en el que R6 es como se definió anteriormente en laetapa 1a;
o,
Etapa 5a')Reacción de un compuesto de fórmula (XX):
en el que W1, A, R4, R5a y R5b son como se definió anteriormente en laetapa 5a, con un haluro de heterociclilo de fórmula (XXIIa),
PGx
'ijHZjíml
{ z & e , .Hal
(XXI la)
en el que Hal, Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se definió anteriormente en laetapa 5b'; para formar un compuesto de fórmula (XXIII) en el que W1, A, R4, R5a, R5b, son como se definieron anteriormente en laetapa 5a; Z1,<z>2, m1, m2 y PG son como se definieron anteriormente en laetapa 5b'; G1 es CH y M es O;
después
Etapa 5c)Reacción de un compuesto de fórmula (XXIII):
obtenido en laetapa 5bo5b'o5b”o5a', en el que W1 es ciano, y A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se indica anteriormente, con bromuro de etilmagnesio y eterato de dietilo de trifluoruro de boro, para obtener el compuesto deseado de fórmula (V) en el que A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se definieron anteriormente y R1a y R1b son iguales y se definen como en laetapa 1ao R1a junto con R1b es ciclopropilo;
o
Etapa 5c')Reacción de un compuesto de fórmula (XXIII):
obtenido en laetapa 5bo5b'o5b”o5a', en el que W1 es COR1a en el que A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2, PG y R1a son como se definieron anteriormente en laetapa 5bo5b'o5b"o5a'con terc-butanosulfinamida, para obtener un compuesto de fórmula (XXIV) en el que R1b es hidrógeno y A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2, PG y R1a son como se definieron anteriormente;
Etapa 5c")Reacción de un compuesto de fórmula (XXIII):
obtenido en laetapa 5bo5b'o5b”o5a', en el que W1 es COR1a en el que A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2, PG y R1a son como se definieron anteriormente en laetapa 5bo5b'o5b"o5a'con terc-butanosulfinamida, para obtener un compuesto de fórmula (XXV);
después
Etapa 5e)Reacción del compuesto obtenido de fórmula (XXV):
en el que R1a, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se definieron anteriormente en laetapa 5bo5b'o5b"o5a', con un reactivo de Grignard alquílico para obtener el compuesto deseado de fórmula (XXIV);
finalmente,
Etapa 5d)Reacción del compuesto de fórmula (XXIV) obtenido como se describe en laetapa 5c'o5e:
en el que R1b, R1a, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se definieron anteriormente en laetapa 5c'o5e, con un reactivo de desprotección ácido, o con yodo para obtener el compuesto de fórmula (V) deseado, en el que R1b, R1a, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1 y m2 son como se definenen la etapa 1ay PG es un grupo protector;
Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXIII) también puede obtenerse mediante la conversión de otro compuesto de fórmula (XXIII), como se describe en las conversiones a continuación:
Conv. F)Un compuesto de fórmula (XXIII), en el que W1 es ciano, se obtiene mediante la conversión del compuesto correspondiente de fórmula (XXIII), obtenido en laetapa 5bo5b'o5b”o5a', en el que W1 es bromo, con una fuente de cianuro, siguiendo la condición conocida en la técnica para la cianación de haluros de arilo catalizada por paladio;
Conv. G)Un compuesto de fórmula (XXIII), en el que W1 es COR1a, en el que R1a se define como en laetapa 1a, se obtiene mediante la conversión del compuesto de fórmula (XXIII), obtenido en laetapa 5bo5b'o5b”o5a', en el que W1 es bromo, con un derivado organometálico de éter enólico adecuado, seguida de hidrólisis.
Un compuesto de fórmula (I) preparado según el esquema 1, puede convertirse posteriormente en otro compuesto de fórmula (I) siguiendo procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Conv. 1)Conversión de un compuesto de fórmula (I):
en el que E es un grupo acrilamida, en un compuesto en el que E es un grupo dihidroxipropiónico.
Según laetapa 1, la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en el que E es -COR11 puede llevarse a cabo de diversas maneras y en diversas condiciones operativas, las cuales son ampliamente conocidas en la técnica para la preparación de amidas. Por ejemplo, cuando se utiliza un cloruro de acilo, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, como DCM, THF, 1,4-dioxano, ACN o DMF o similares, a una temperatura de entre -10 °C y reflujo, y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de unos 30 minutos a unas 96 horas. La reacción se lleva a cabo en presencia de un secuestrante de protones oportuno, como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina; o cuando está involucrado un ácido carboxílico, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento como, por ejemplo, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), 1,3-diciclohexicarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N-ciclohexicarbodiimida-N'-propilmetil poliestireno o N-ciclohexicarbodiimida-N'-metil poliestireno, en un solvente adecuado, como por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a una temperatura de entre -10°C y reflujo, y durante un tiempo de entre unos 30 minutos y unas 48 horas. Dicha reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, o en presencia de otro agente de acoplamiento, como N-hidroxibenzotriazol.
Alternativamente, cuando E es un alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, la alquilación de un intermedio de fórmula (II) puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada, como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaH, KH y similares, en un disolvente adecuado, como DMF, DMA, ACN, acetona, THF y similares, a una temperatura que oscila entre 0°C y la temperatura de reflujo.
De acuerdo con laetapa 2a, la sustitución de un grupo saliente tal como metilsulfona, metilsulfóxido o cloro o triflato del intermedio de fórmula (IV) por un grupo de fórmula (V) se lleva a cabo utilizando una base orgánica tal como DIPEA, opcionalmente con CsF como acelerador de reacción, en un disolvente adecuado tal como ACN, DMSO, 1,4-dioxano y una temperatura que varía de temperatura ambiente a 90°C bajo calentamiento convencional o irradiación de microondas, durante un tiempo que varía de 1 a 24 h;
alternativamente, y más en particular cuando G es cloro y X es -CH la reacción se puede llevar a cabo en condiciones bien conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el haluro puede ser desplazado mediante una reacción de aminación de Buchwald-Hartwig con una fuente de paladio adecuada, tal como el precatalizador PEPPSI, y una base tal como Cs2CO3, en un solvente como tolueno o<a>C<n>, a una temperatura que varía de 60 a 110°C bajo calentamiento convencional o irradiación de microondas, y durante un tiempo que varía de 1 a 24 h.
Según laetapa 2b, la desprotección de un compuesto de fórmula (VI) cuando el grupo protector es un carbamato de fenilo puede llevarse a cabo en condiciones alcalinas utilizando, por ejemplo, NaOH o KOH en un disolvente como etanol, isopropanol o 1,4-dioxano a reflujo durante un tiempo de 6 a 18 h. Alternativamente, cuando el grupo protector es un Boc, la reacción se lleva a cabo en condiciones ácidas, como por ejemplo, con TFA, HCl y similares en un disolvente como DCM o 1,4-dioxano, o con una cantidad catalítica de CuCl en un disolvente adecuado como MeOH, EtOH o una mezcla de EtOH/agua a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la de reflujo y durante un tiempo de 1 a aproximadamente 12 h. Como alternativa, cuando el grupo protector es un carbamato de bencilo, la reacción se realiza con Pd/C en presencia de una fuente de hidrógeno, como formiato de amonio, ciclohexeno o 1,3-ciclohexadieno, en un disolvente adecuado, como EtOH o isopropanol, a temperatura de reflujo durante un tiempo de entre 1 y aproximadamente 18 h.
Según laetapa 3a, la sustitución del cloro del compuesto de fórmula (VII) por una amina de fórmula R2-NH2 (VIII) puede realizarse pura o en presencia de una base adecuada, como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, TEA, DIPEA y similares, en un disolvente adecuado, como DMF, DMA, ACN, DMSO y similares, a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la de reflujo.
Según laetapa 3bdel proceso, la reducción de un éster de fórmula (IX) para obtener un compuesto de fórmula (X) puede realizarse de diferentes maneras y en condiciones experimentales bien conocidas en la técnica. Se puede utilizar un agente reductor, como hidruro de litio y aluminio o similar, en un disolvente adecuado, como THF, a una temperatura que oscila entre 0°C y la temperatura ambiente, durante un periodo de 2 a aproximadamente 24 h. Preferentemente, la reacción se realiza convenientemente con hidruro de litio y aluminio en THF a temperatura ambiente.
Según laetapa 3cdel proceso, la oxidación de un intermedio de fórmula (X) a aldehído de fórmula (XI) puede llevarse a cabo con dióxido de manganeso (II), clorocromato de piridinio, ácido o-yodoxibenzoico (IBX), perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP), N-óxido de 4-metilmorfolina o hipoclorito de sodio/TEMPO/Bu4NHSO4, en un disolvente como DCM, ACN, THF, EtOAc, acetona o cloroformo a temperatura ambiente.
Según laetapa 3d, la condensación de Claisen-Schmidt de un intermedio de fórmula (XI) con un intermedio de fórmula (XIV) se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como Na2CO3, K2CO3, LiOH, Cs2CO3, t-butóxido de potasio, LiHMDS, KHMDS y similares, en un disolvente adecuado, como THF, DMF, DMA y similares, a una temperatura de entre -50°C y reflujo durante un tiempo de entre 1 y 24 h en condiciones térmicas clásicas o en un aparato de microondas.
Según laetapa 3e, la oxidación del grupo metiltio de un intermedio de fórmula (XII) para obtener un compuesto de fórmula (IV), en el que G es MeS(O)2- o MeS(O), puede llevarse a cabo en presencia de un agente oxidante conocido por los expertos en la materia, como por ejemplo, oxona o ácido m-cloroperbenzoico y similares, en un disolvente adecuado como DCM, o a temperatura ambiente durante un periodo de entre 1 y 16 h.
Según laetapa 3f, la ciclización de un intermedio de fórmula (X) en condiciones de carbamoilación para obtener la oxazin-2-ona puede llevarse a cabo utilizando trifosgeno, carbonildiimidazol o fosgeno en presencia de una base como DIPEA o TEA, a una temperatura de aproximadamente -30°C a temperatura ambiente durante un periodo de entre 1 y 6 h.
De acuerdo con laetapa 3g, la alquilación de un intermedio de fórmula (XIII) con un intermedio de fórmula (XV), en el que Lg es bromo, yodo, -OMs o -OTs, se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada, tal como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaH, KH y similares, en un disolvente adecuado, tal como DMF, DMA, ACN, acetona, THF y similares, a una temperatura que varía de 0°C a reflujo. Cuando se utiliza un intermedio de fórmula (XV), en el que Lg es hidroxi, la reacción se lleva a cabo preferentemente en condiciones de alquilación de Mitsunobu en presencia de un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, dietilazodicarboxilato (DEAD), diisopropilazodicarboxilato (DIAD), diterbutilazodicarboxilato (DBAD), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) y un reactivo de fosfina tal como, por ejemplo, trimetilfosfina, triterbutilfosfina, trifenilfosfina y similares, en un disolvente adecuado, tal como THF, d Mf , DCM, tolueno y similares, a una temperatura que oscila entre 0°C y 65°C.
De acuerdo con laetapa 4a, la sustitución del cloro del compuesto de fórmula (XVI) por una amina de fórmula (VIII) se puede llevar a cabo como se describe en laetapa 3a.
De acuerdo con laetapa 4bdel proceso la reducción de un éster de fórmula (XVII) para obtener un compuesto de fórmula (XVIII) se puede llevar a cabo como se describe en laetapa 3b.
Según laetapa 4cdel proceso la oxidación de un intermedio de fórmula (XVIII) a aldehído de fórmula (XIX) se puede llevar a cabo como se describe en laetapa 3c.
De acuerdo con laetapa 4d, el compuesto de fórmula (XIX) se cicla bajo la condición de condensación de Claisen-Schmidt descrita en laetapa 3dpara obtener el compuesto de fórmula (IV), en el que G es cloro y X es nitrógeno o -CH-.
De acuerdo con laetapa 4e, el compuesto de fórmula (XVIII) se cicla bajo carbamoilación a la condición de oxazin-2-ona informada en laetapa 3fpara obtener el compuesto de fórmula (IV) en el que G es cloro y X es nitrógeno o -CH-, U es CH2, Y es O.
De acuerdo con laconv. Adel proceso un cloruro de heteroarilo de fórmula (XII) puede reaccionar de diferentes maneras y en diferentes condiciones experimentales conocidas en la técnica como sustitución aromática nucleófila con una fuente de cianuro como cianuro de sodio, cianuro de potasio o alternativamente usando ZnCN, CuCN o hexacianoferrato(II) de potasio como fuente de cianuro en presencia de acetato de paladio(II) como catalizador, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio como base, en un disolvente adecuado como DMF, N-metilpirrolidona o DMA, de 80°C a reflujo, durante un tiempo que varía de 4 a aproximadamente 24 horas (J. Org. Chem. 2005, 70, 1508-1510,Org. Lett.,2011,13(4),págs. 648—651, Org Lett. 2015 17(2), págs. 202—205).
De acuerdo con laconv. Bdel proceso, un cloruro de heteroarilo de fórmula (XII) puede reaccionar de diferentes maneras y en diferentes condiciones experimentales con la amina PG-NH2 en acetonitrilo a reflujo durante un tiempo de 1 a aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con laconv. Cdel proceso, un cloruro de heteroarilo de fórmula (XII) puede reaccionar de diferentes maneras y en diferentes condiciones experimentales con aminas de fórmula NR12aR12b en un disolvente adecuado, como acetonitrilo, DMF o DMA, desde temperatura ambiente hasta reflujo durante un tiempo de 2 a aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con laconv. Ddel proceso, un cloruro de heteroarilo de fórmula (XII) puede reaccionar de diferentes maneras y en diferentes condiciones experimentales con un alcohol de fórmula OR13 en un disolvente adecuado, como acetonitrilo o THF, en presencia de carbonato de potasio o carbonato de cesio, desde temperatura ambiente hasta reflujo durante un tiempo de 2 a aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con laconv. Edel proceso, un heteroaril nitrilo de fórmula (XII) puede reaccionar con acetamida en presencia de 1,4-dioxano, con adición de Pd(OAc)2, a reflujo durante un tiempo de 4 a aproximadamente 24 h.
De acuerdo con laconv. A1del proceso, la conversión del compuesto de fórmula (IV) en el correspondiente derivado triflato de fórmula (IV) puede lograrse de diferentes maneras y en condiciones experimentales conocidas en la técnica. El compuesto de fórmula (IV) reacciona inicialmente con NaOH, KOH o similar en un disolvente adecuado, como agua, acetonitrilo, dioxano o DMSO, desde temperatura ambiente hasta 90°C durante un tiempo de 1 a aproximadamente 4 h. El derivado hidroxílico obtenido se hace reaccionar con anhídrido tríflico o N-feniltriflimida en presencia de una base como DIPEA, TEA o 2,6-lutidina, en un disolvente como DCM o THF, a una temperatura de entre -10°C y la temperatura ambiente, durante un periodo de 1 a 6 h.
De acuerdo con laetapa 5adel proceso, la transformación del compuesto de fórmula (XX) en un derivado de fórmula (XXI) se puede lograr mediante la adición nucleofílica inducida por ácido de un nitrilo, seguida de hidrólisis para obtener la amida correspondiente. Esta reacción es bien conocida como reacción de Ritter y se realiza con H2SO4 y cloroacetonitrilo a una temperatura de entre 0°C y 20°C, durante un periodo de 6 a 12 h. La amida así obtenida se hace reaccionar posteriormente con tiourea en etanol y ácido acético a 60°C, durante un periodo de 6 a 12 h, para obtener el derivado de fórmula (XXI).
De acuerdo con laetapa 5b, la reacción de un compuesto de fórmula (XXI) con un dihaluro de alquilo sustituido adecuado de fórmula (XXII) para obtener el derivado correspondiente de fórmula (XXIII) se lleva a cabo utilizando un disolvente como DIPEA con adición de Nal, a reflujo durante 24 a 72 h.
De acuerdo con laetapa 5a', la reacción de un compuesto de fórmula (XX) con un haluro de heterociclilo sustituido adecuado de fórmula (XXIIa) se lleva a cabo utilizando una base adecuada como NaH, K2CO3, Cs2CO3, LiHMDS, en un disolvente adecuado como DMF, acetonitrilo, THF, DIPEA con adición de Nal, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y el reflujo y durante un tiempo que oscila entre 4 y aproximadamente 24 h, para obtener el derivado correspondiente de fórmula (XXIII).
De acuerdo con laetapa 5b', la reacción de un compuesto de fórmula (XXI) con un haluro de heterociclilo sustituido adecuado de fórmula (XXIIa) se lleva a cabo utilizando una base adecuada, como NaH, K2CO3, Cs2CO3, LiHMDS, en un disolvente adecuado, como DMF, acetonitrilo, THF o DIPEA, con adición de Nal, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, durante un tiempo de 4 a aproximadamente 24 h.
Alternativamente, la reacción de un compuesto de fórmula (XXI) con una heterociclilcetona adecuada de fórmula (XXIIa) se lleva a cabo en presencia de tetraetoxititanio o tetraisopropoxititanio como catalizador adecuado, en un disolvente adecuado, como THF, tolueno o 1,4-dioxano, a temperaturas que oscilan entre 70°C y la temperatura de reflujo, durante un tiempo de 16 a 24 h. El intermedio obtenido se trata directamente con un agente reductor tal como NaCNBH3(cianoborohidruro de sodio) a una temperatura que varía de 20°C a 70°C, durante un tiempo que varía de 1 a 4 horas para producir un compuesto intermedio, luego reacciona en condiciones de aminación reductiva con formaldehído o un aldehído alquílico, en presencia de un agente reductor tal como NaCNBH3, NaBH(OAc)3 y similares, en un disolvente tal como MeOH, EtOH, 2,2,2-trifluoroetanoI y similares, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a 40°C y durante un tiempo que varía de 1 a aproximadamente 24 h. Dicha reacción de reducción puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, como AcOH, TFA y similares, o bien reacciona con un derivado de haloacilo adecuado en un disolvente, como DCM, THF, DMF y similares, opcionalmente en presencia de una base, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 40 °C y durante un tiempo comprendido entre 1 y aproximadamente 24 h, o bien reacciona con un derivado de alquilcloroformiato en un disolvente, como DCM, THF, DMF, dioxano y similares, opcionalmente en presencia de una base, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 40 °C y durante un tiempo comprendido entre 1 y aproximadamente 24 h, para obtener el compuesto de fórmula (XXIII).
De acuerdo con laetapa 5b”, la reacción de un compuesto de fórmula (XXI) con un aminoalquilaldehído protegido de fórmula (XXIIb) se lleva a cabo utilizando un agente reductor como NaCNBH3 (cianoborohidruro de sodio), NaBH(OAc)3 (triacetoxiborohidruro de sodio), en un disolvente como DCM, THF y similares, a temperaturas de entre 20°C y 50°C, durante un tiempo de entre 1 y 4 horas. Dicha reacción reductora puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, como AcOH o TFA, para obtener un compuesto intermedio que reacciona posteriormente con anhídrido trifluoroacético en presencia de piridina y similares, a temperatura ambiente y durante un tiempo de entre 1 y aproximadamente 24 h, para obtener el compuesto de fórmula (XXIII).
Alternativamente, la reacción de un compuesto de fórmula (XXI), con un ácido carboxílico aminoalquilo protegido de fórmula (XXIIb) en el que FG es -COOH, se puede lograr de diversas maneras y condiciones operativas, que son ampliamente conocidas en la técnica para la preparación de amidas. A modo de ejemplo, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento como, por ejemplo, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazol-1[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU), T3P (anhídrido 1-propanofosfónico), en un disolvente adecuado como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o acetato de etilo a una temperatura que oscila entre -10°C y la temperatura de reflujo, y durante un tiempo de entre 30 minutos y 48 horas.
De acuerdo con laetapa 5c, un compuesto de fórmula (XXIII) se somete a la reacción de Kulinkovich-Szymoniak, que permite la preparación de ciclopropilaminas primarias mediante la reacción de reactivos de etilo de Grignard en presencia de una cantidad estequiométrica de isopropóxido de titanio(IV) y la exposición a dietileterato de trifluoruro de boro en una etapa posterior. La reacción se lleva a cabo en éter dietílico, metil terc-butil éter (MTBE), a una temperatura de -70°C a 0°C, durante un tiempo de 1 a 4 horas, para obtener el derivado correspondiente de fórmula (V).
De acuerdo con laetapa 5c', un compuesto de fórmula (XXIII) reaccionar con ferc-butanosulfinamida en presencia de tetraetoxititanio o tetraisopropoxititanio como catalizador adecuado en un disolvente adecuado, como t Hf , tolueno o 1.4- dioxano, a temperaturas de entre 50°C y reflujo durante un tiempo de entre 4 y 16 h. El intermedio obtenido se trata directamente con un agente reductor, como NaBH4 (borohidruro de sodio), L-selectrida, a una temperatura de entre -70°C y 0°C, durante un tiempo de entre 1 y 4 horas para obtener el compuesto de fórmula (XXIV).
Según laetapa 5c", un compuesto de fórmula (XXIII) reacciona con ferc-butanosulfinamida en presencia de tetraetoxititanio o tetraisopropoxititanio como catalizador adecuado en un disolvente adecuado, como THF, tolueno o 1.4- dioxano, a temperaturas que oscilan entre 50°C y la temperatura de reflujo durante un tiempo de 4 a 16 h.
Según laetapa 5e, un compuesto de fórmula (XXV) reacciona con reactivo de Grignard de metilo o etilo en éter dietílico o THF a una temperatura que oscila entre 0°C y temperatura ambiente durante 1 a 4 h, para obtener un compuesto de fórmula (XXIV).
Según laetapa 5d, un compuesto de fórmula (XXIV) reacciona con un ácido fuerte, como por ejemplo ácido clorhídrico, en 1,4-dioxano o en metanol a temperatura ambiente durante un tiempo de 1 a 24 horas para obtener un compuesto de fórmula (V).
Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXIV) reacciona con yodo en una mezcla de disolventes como THF y H2O a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y 80°C durante un tiempo de 1 a 24 horas para obtener un compuesto de fórmula (V).
A continuación, se presentan ejemplos de posibles conversiones:
Según laconv. F, un compuesto de fórmula (XXIII) reaccionar con una fuente adecuada de cianuro, como ZnCN, CuCN, K3[Fe(CN)6] o similar, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, como Pd(OAc)2, PdCh(PPh3)3, Pd(dppf)Cl2, y similar. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio y similares, en un disolvente como THF, dioxano, DMF o acetonitrilo, a temperaturas que oscilan entre 80°C y la temperatura de reflujo durante un tiempo de 4 a aproximadamente 24 horas.
Según laconv. Gun compuesto de fórmula (XXIII) se acopla de forma cruzada con un derivado organometálico de éter enólico adecuado, como 1-etoxiviniltri-n-butilestaño, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, como PdCl2(PPh3)3, Pd(dppf)Cl2, y similares. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, como TEA, DIPEA, y similares, a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, durante un tiempo de 1 a aproximadamente 24 horas. El intermedio así obtenido se hidroliza adicionalmente con HCl 6N acuoso a temperatura ambiente, durante un tiempo de 1 a aproximadamente 24 horas, para obtener el compuesto de fórmula (V).
Según laconv. 1), la acrilamida de fórmula (I) reaccionar con tetraóxido de osmio en piridina y ferc-butanol (como se describe en el documento WO211046964) a temperatura ambiente, durante un tiempo de 8 a 24 horas.
De todo lo anterior se desprende claramente para el experto en la materia que cualquier compuesto de fórmula (I) que contenga un grupo funcional que pueda derivatizarse posteriormente a otro grupo funcional, mediante métodos bien conocidos en la técnica, dando lugar así a otros compuestos de fórmula (I), queda comprendido en el alcance de la presente invención. Al preparar los compuestos de fórmula general (I) según cualquiera de las variantes del proceso mencionadas, los grupos funcionales opcionales presentes en los materiales de partida, los reactivos o sus intermedios, que podrían dar lugar a reacciones secundarias indeseadas, deben protegerse adecuadamente mediante técnicas convencionales (véase, por ejemplo, Green, Theodora W. y Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 2012). Asimismo, la conversión de estos últimos en los compuestos libres desprotegidos puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de cada fórmula general pueden transformarse posteriormente en otros compuestos de la misma fórmula general según métodos bien conocidos en la literatura, como se describe en la sección experimental.
Según cualquier variante del proceso de preparación de los compuestos de fórmula (I), los materiales de partida y cualquier otro reactivo son conocidos o se preparan fácilmente mediante métodos conocidos.
Los intermedios de fórmula (XI), en el que R3 es cloro, se preparan como se describe en el documento WO2016204429A1.
Los compuestos de fórmula (XXI) también pueden prepararse como se describe en Tetrahedron, vol. 72, 2016, 1941 1953.
Los compuestos de fórmula (XX) pueden prepararse como se describe en el documento WO2014086316.
Los compuestos de fórmula (XXII) pueden prepararse como se describe en el documento WO2009065622A1.
Los compuestos de fórmula (III, VII, VIII, XII, XIV, XV, XVI, XXIIa, XXIIb) están disponibles comercialmente o pueden prepararse con métodos conocidos.
Los compuestos finales pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo cromatografía y/o cristalización y formación de sales.
Los compuestos de fórmula general (I), como se definió anteriormente, pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula general (I), como se definió anteriormente, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden formularse posteriormente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para obtener una composición farmacéutica. La síntesis de un compuesto de fórmula general (I), según los procesos sintéticos descritos anteriormente, puede realizarse por etapas, aislando y purificando cada intermedio, si es necesario, mediante técnicas de purificación estándar, como, por ejemplo, cromatografía en columna, antes de llevar a cabo la reacción posterior. Como alternativa, se pueden llevar a cabo dos o más etapas de la secuencia sintética mediante un procedimiento denominado "one-pot", conocido en la técnica, en el que solo se aísla y purifica el compuesto resultante de las dos o más etapas.
En los casos en que un compuesto de fórmula general (I) contiene uno o más centros asimétricos, dicho compuesto puede separarse en los estereoisómeros individuales mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Dichos procedimientos comprenden técnicas cromatográficas estándar, incluyendo la cromatografía con fase estacionaria quiral o la cristalización. Los métodos generales para la separación de compuestos que contienen uno o más centros asimétricos se describen, por ejemplo, en Jacques, Jean; Collet, André; Wilen, Samuel H., Enantiómeros, Racematos y Resoluciones, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1981.
La presente invención también proporciona un método para tratar una enfermedad causada y/o asociada con un nivel elevado de 2-hidroxiglutarato, que comprende la administración a un mamífero, preferentemente un ser humano, que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para su uso en un método para tratar una enfermedad causada y/o asociada con un nivel elevado de 2-hidroxiglutarato, que comprende la administración a un mamífero, preferentemente un ser humano, que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad causada y/o asociada a un nivel elevado de 2-hidroxiglutarato. Esta composición comprende la administración a un mamífero, preferentemente un ser humano, que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada a un nivel elevado de 2-hidroxiglutarato, el cual comprende la administración a un mamífero, preferentemente un ser humano, que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente.
Adicionalmente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada a enzimas IDH mutadas o con sobrefunciones de IDH wt, el cual comprende la administración a un mamífero, preferentemente un ser humano, que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente.
Además, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con enzimas IDH mutadas o con sobrefunciones de IDH wt, el cual comprende la administración a un mamífero, preferentemente un ser humano, que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente.
Además, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con enzimas IDH mutadas o con sobrefunciones de IDH wt, el cual comprende la administración a un mamífero, preferentemente un ser humano, que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con enzimas IDH mutadas o con sobrefunciones de IDH wt, el cual comprende la administración a un mamífero, preferentemente un ser humano, que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente.
Preferentemente, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en cáncer, trastornos proliferativos celulares y trastornos inmunitarios. Más preferentemente, la enfermedad es cáncer.
Según una realización más preferida de la presente invención, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: carcinomas, como el de vejiga, mama, riñón, hígado, colon, pulmón (incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, próstata y piel (incluido el carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, oligodendroglioma, paraglioma, neuroblastoma y schwannomas; y otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cánceres de tiroides, como carcinoma papilar de tiroides y carcinoma medular de tiroides, sarcoma de Kaposi, condrosarcoma y colangiocarcinoma.
Otras enfermedades preferidas causadas por y/o asociadas con enzimas IDH mutadas o con sobrefunciones de IDH wt son los trastornos de proliferación celular, como, por ejemplo, la hiperplasia prostática benigna, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con la aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis posquirúrgicas.
Otras enfermedades preferidas causadas por y/o asociadas con enzimas IDH mutadas con niveles elevados de 2-hidroxiglutarato son, por ejemplo, la enfermedad de Ollier o el síndrome de Mafucci.
Enfermedades preferidas adicionales causadas por y/o asociadas con enzimas IDH mutadas o hiperfunciones de IDH wt son trastornos inmunitarios, entre ellos, rechazo de trasplantes, trastornos cutáneos como psoriasis, alergias, asma y enfermedades autoinmunitarias como artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn y esclerosis lateral amiotrófica. Opcionalmente, los métodos de la presente invención comprenden además el tratamiento de un mamífero que lo necesite en combinación con radioterapia o quimioterapia.
Asimismo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para su uso en un método de tratamiento de un mamífero que lo necesite en combinación con radioterapia o en combinación con un régimen de quimioterapia.
En una realización, la quimioterapia comprende al menos un agente citostático o citotóxico.
Los agentes citostáticos o citotóxicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., inhibidores de COX-2), inhibidores de la metaloproteasa de matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes antirreceptores del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogénesis (p. ej., inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la vía de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión a la tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de la aromatasa, inhibidores de quinesinas, anticuerpos monoclonales terapéuticos, inhibidores de mTOR, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la respuesta hipóxica, antagonistas de PD-1, o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que específicamente se unen a PD-1 o PD-L1.
Si se formulan como una dosis fija, estos productos combinados emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del rango de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos cuando una formulación combinada no es apropiada.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a mamíferos, por ejemplo, humanos, pueden administrarse por las vías habituales y la dosis depende de la edad, el peso y las condiciones del paciente, así como de la vía de administración.
Por ejemplo, una dosis adecuada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención pueden administrarse en diversas formas farmacéuticas, por ejemplo, por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con película o grageas, soluciones líquidas o suspensiones; por vía rectal, en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, intramuscularmente, o mediante inyección o infusión intravenosa, intratecal o intraespinal.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan habitualmente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, p. ej. lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, p. ej. sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; aglutinantes, p. ej. almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, p. ej. almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; humectantes, como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de forma conocida, por ejemplo, mediante procesos de mezcla, granulación, compresión, grageado o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, p. ej. jarabes, emulsiones y suspensiones.
Por ejemplo, los jarabes pueden contener, como vehículo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener, como ejemplos de vehículos, goma natural, agar-agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.
Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej. agua estérilo, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej. propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como vehículo, agua estéril o, preferentemente, pueden ser soluciones salinas isotónicas, acuosas y estériles, o pueden contener propilenglicol como vehículo.
Los supositorios pueden contener, junto con el principio activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej. manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietilensorbitán o lecitina.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula (I) que comprende uno o varios agentes quimioterapéuticos. Los agentes quimioterapéuticos incluyen, entre otros, agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., inhibidores de COX-2), inhibidores metaloproteasa de matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes antirreceptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogénesis (p. ej., inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la vía de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión a la tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de la aromatasa, inhibidores de quinesinas, anticuerpos monoclonales terapéuticos, inhibidores de mTOR, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la respuesta hipóxica, antagonistas de PD-1, el fragmento de unión a antígeno del mismo, el cual se une específicamente a PD-1 o PD-L1 y similares.
Además, la invención proporciona un métodoin vitropara la inhibición de la actividad de la proteína IDH mutada, que comprende poner en contacto dicha proteína con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente.
Adicionalmente, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, y uno o varios agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticancerígena.
En otro aspecto más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para su uso como medicamento.
Finalmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento con actividad anticancerígena.PARTE EXPERIMENTAL
Las formas cortas y abreviaturas utilizadas en este documento tienen el siguiente significado:
nsayo oqum co
Ensayos in vitro para inhibidores de lDH1m (R132H o R132C) e IDH2R172K
La actividad de la enzima IDH mutada, que convierte el alfa-cetoglutarato en ácido 2-hidroxiglutárico, se mide mediante un ensayo de depleción de NADPH. En este ensayo, el cofactor restante se mide al final de la reacción añadiendo un exceso catalítico de diaforasa y resazurina para generar una señal fluorescente proporcional a la cantidad de NADPH restante. La enzima IDH1 WT, así como las isoformas mutadas IDH1R132H, iDh 1R132C e IDH2R172K, son proteínas disponibles comercialmente (véase, por ejemplo, Sino Biological, Abcam, Active Motif o Creative BioMart).
La enzima homodímera IDH1R132H se diluye a 8 nM en 10 pL de tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris-HCl 50 mM pH 7,6, MgCl210 mM, Triton X-100 al 0,001 %, p-mercaptoetanoI 4 mM); se añaden 0,2 pL del compuesto de prueba, previamente diluido en serie de 1 a 3, >10 puntos experimentales a partir de 1 mM en DMS0, y la mezcla se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia añadiendo 10 pL de mezcla de sustrato (NADPH 12 pM, alfa-cetoglutarato 3,4 mM en tampón de ensayo) y la mezcla se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se finaliza añadiendo 5 pl de tampón de detección (diaforasa 100 pg/mL, resazurina 30 pM en tampón de ensayo IX) y se incuba durante 15 minutos antes de su lectura en un lector de placas ViewLux en Ex544/Em590.
Se analiza la actividad de los compuestos frente a IDH1R132C siguiendo el mismo ensayo anterior con las siguientes modificaciones: las concentraciones finales de IDH1R132C y alfa-cetoglutarato en el tampón de ensayo son de 2 nM y 0,14 mM, respectivamente.
Se analiza la actividad de los compuestos frente a IDH2R172K siguiendo el mismo ensayo que anteriormente con las siguientes modificaciones: las concentraciones finales de IDH2R172K y alfa-cetoglutarato en el tampón de ensayo son 16 nM y 0,55 mM, respectivamente.
Ensayo enzimático para IDH1 silvestre (wt)
La actividad enzimática de IDH1WT, que convierte el ácido isocítrico en alfa-cetoglutarato, se mide mediante un ensayo de formación de NADPH. En este ensayo, el cofactor formador se mide de forma continua con la adición de un exceso catalítico de diaforasa y resazurina para generar una señal fluorescente proporcional a la cantidad de NADPH que se forma.
Los compuestos se preincubaron con la enzima y, posteriormente, se inició la reacción mediante la adición de NADP+, isocitrato, diaforasa y el sustrato correspondiente, resazurina. La diaforasa reduce la resazurina a resorufina, altamente fluorescente, con la oxidación concomitante de NADPH a NADP. Específicamente, 0,2 pL del compuesto de prueba, previamente diluido en serie de 1 a 3, a 10 puntos experimentales de 1 mM en DMSO, se añadieron a 0,016 nM de enzima IDH1WT en 10 pL de tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris-HCl 50 mM pH 7,6, MgCh 10 mM, Triton X-100 0,001%, P-mercaptoetanoI 4 mM); la mezcla se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició con la adición de 10 pL de mezcla de sustrato (400 pM NADP, 40 pM isocitrato, 5 pg/mL Diaforasa y 7 pM resazurina en tampón de ensayo). La mezcla se incubó a temperatura ambiente y la reacción se leyó en un lector de placas ViewLux en Ex544/Em590 en continuo.
Actividad bioquímica
Las potencias bioquímicas de los mutantes IDH1R132H, IDH1R132C e IDH2R172K de compuestos representativos, las cuales se han determinado según los ensayos descritos anteriormente, se presentan en la Tabla 1 como valores IC50 (pM), mientras que las potencias bioquímicas de la enzima IDH1 de tipo silvestre, determinadas según los ensayos descritos anteriormente, se presentan en la Tabla 2 como valores IC50 (pM).
Tabla 1
Tabla 2
Ensayo celular para inhibidores de IDHm
Las líneas celulares HT-1080 (disponibles comercialmente) se mantienen en E-MEM FCS 10% y se incuban a 37°C en una atmósfera humidificada con 5% de CO2.
Las células se siembran en placas negras de fondo plano de 96 pocillos a una densidad de 500 células/pocillo en 100 |jL de medio completo. Después de 24 horas, el medio se reemplaza con 200 jL de medio fresco y se administran los compuestos (disueltos en DMSO) a las células utilizando un dispensador digital D300E (Tecan).
Tras 72 horas de incubación, se recogen 100 jL de cada pocillo y se utilizan para la cuantificación de 2HG (R(-)-2-hidroxiglutarato). Los niveles de 2-HG en los medios de cultivo celular se determinan mediante LC-MS/MS. Los sobrenadantes celulares (100 pL/pocillo) se tratan con ácido tricloroacético acuoso 1M que contiene 130 pM del estándar interno 2-HG-d3 (20 pL/pocillo) en una placa de 96 pocillos. Las placas se sellan, se agitan suavemente en vórtex durante 60 minutos, se centrifugan a 4000 RPM durante 15 minutos, se colocan en un muestreador automático refrigerado teniendo cuidado de no agitarlas y se inyectan alícuotas de la parte superior de las muestras directamente en el sistema cromatográfico. Los estándares de calibración se obtienen por dilución uno a diez de soluciones madre acuosas de 2-HG con medio de cultivo celular blanco y se desnaturalizan exactamente de la misma manera que se describió anteriormente para las muestras. Se determina 2-HG en las muestras y los estándares por cromatografía de fase reversa en una columna C18 eluida con ácido fórmico acuoso al 0,15% y se lavan brevemente con metanol al 90% al final de la ejecución. La 2-HG se determinó mediante ionización por electrospray de iones negativos con el método de estándar interno en un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo, monitorizando las transiciones MRM 147 > 129 (2-HG) y 150 > 132 (2-HG-d3).
La inhibición de 2-HG se calculó comparando los datos de los sujetos tratados frente a los de control usando el software Assay Explore (Symyx), y la CI50 se determinó mediante un algoritmo de ajuste sigmoideo.
La Tabla 3 presenta los valores de IC50 (pM) de compuestos representativos en la inhibición de la producción de 2HG en las líneas celulares HT-1080 (IDH1R132C), determinados según el ensayo descrito anteriormente.
Tabla 3
Los compuestos representativos de la invención, al ser probados en líneas celulares con la forma mutada de IDH1, como se indica en la Tabla 3, mostraron una inhibición dosis-dependiente de la producción celular de 2-HG con una potencia inferior a 5 pM. Como era de esperar, los compuestos no mostraron ningún efecto sobre la proliferación celular incluso con la dosis más alta (10 pM).
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE FÓRMULA (I)
Para referencia a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la sección experimental y las reivindicaciones. En referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de la presente invención se sintetizaron utilizando los métodos descritos en este documento u otros métodos bien conocidos en la técnica.
Con el fin de ilustrar mejor la presente invención, sin ponerle ninguna limitación, se presentan los siguientes ejemplos.
Tal como se utiliza en este documento, los símbolos y las convenciones empleados en los procesos, esquemas y ejemplos son coherentes con los utilizados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, elJournal o f the American Chemical Societyo elJournal of Biological Chemistry.
Los nombres de los compuestos son nombres IUPAC, generados mediante el uso de ACD Name (de Advanced Chemistry Development, Inc.). Salvo que se indique lo contrario, todos los materiales, incluido el disolvente anhidro como d Mf , THF y DCM, se obtuvieron de proveedores comerciales, fueron de la mejor calidad y se utilizaron sin purificación adicional. Todas las reacciones que involucraron compuestos sensibles al aire o a la humedad se realizaron en atmósfera de nitrógeno o argón.
Purificación general y métodos analíticos
La cromatografía flash se realizó en gel de sílice (Merck grado 9395, 60A).
El equipo de HPLC consistió en un sistema Waters Alliance™ HT 2795 equipado con un detector Waters 996 PDA y un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Waters mod. ZQ 2000, equipado con una fuente de iones de electrospray (ESI). El control del instrumento, la adquisición de datos y el procesamiento de datos fueron proporcionados por los softwares Empower 2 y MassLynx 4.1. La HPLC se llevó a cabo a 25 °C a una velocidad de flujo de 1,2 mL/min utilizando una columna YMC-Triart C18 (4,6 x 50 mm, 3 pm). La fase móvil B fue tampón acetato de amonio 5 mM pH = 5,2 con acetonitrilo (95:5), y la fase móvil C fue H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue de 10 a 90% C en 5 minutos y luego rampa a 100% C en 0,1 minutos. El volumen de inyección fue de 10 pL. El espectrómetro de masas funcionó en modo de ion positivo y negativo, el voltaje capilar se ajustó a 3,5 kV (ES+) y 2,8 kV (ES-); el voltaje del cono fue de 14 V (ES+) y 28 V (ES-); la temperatura de la fuente fue de 120°C; se configuró un rango de masa de escaneo completo de 100 a 800 amu.
El equipo de HPLC preparativo consistió en un sistema Shimadzu HPLC equipado con un controlador de sistema SCL-8A, dos bombas LC-8A, detector espectrofotométrico UV SPD-6A y un sistema de inyección manual Rheodyne. La adquisición de datos (señal analógica) y el procesamiento de datos se realizaron mediante el software Empower 2. La purificación se realizó a 25°C a un caudal de 15 mL/min utilizando una columna Waters X-Terra MS RP18 (150 x 30 mm, 10 |jm). La fase móvil A fue de TFA 0,1% en agua/acetonitrilo (95:5) o, alternativamente, la fase móvil A fue de NH30,05% en agua/acetonitrilo (95:5) y la fase móvil B fue H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue del 10 al 90% de B en 15 minutos, después rampa hasta el 100% de B en 0,1 minutos. Volumen de inyección máximo: 500 pL.
Los espectros de 1H-RMN se registraron a una temperatura constante de 28°C en un espectrómetro Varian INOVA 400, operando a 400,5 MHz y equipado con una sonda de detección indirecta PFG de eje z de 5 mm 1H{15N-31P}, y en un espectrómetro Varian INO<v>A 500, operando a 499,7 MHz y equipado con una sonda de Detección Indirecta de triple resonancia de 5 mm 1H{13C-15N}.
Los desplazamientos químicos se referenciaron con respecto a las señales de disolvente residual (DMS0-cfe: 2,50 ppm para 1H). Los datos se presentan de la siguiente manera: desplazamiento químico (8), multiplicidad (s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, s = singulete ancho, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de dobletes de dobletes, m = multiplete), constantes de acoplamiento (J, Hz) y número de protones.
Como se informó previamente (M. Colombo, F. R. Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun Mass Spectrom 2004, 18(4), 511 517), los espectros de masas de alta resolución (HRMS) ESI(+) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Q-Tof Ultima (Waters, Manchester, Reino Unido) conectado directamente a un sistema de micro-HPLC Agilent 1100 (Palo Alto, EE.UU.).
Preparación 1
2-(metilsulifaniI)-4-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carboxiato de etilo [(IX), R2 = propan-2-ilo, R3 = H], etapa 3a y etapa 4a
Se disolvió éster etílico del ácido 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxílico (12 g, 51,4 mmol), disponible comercialmente, en 300 mL de ACN. Se añadió isopropilamina (8,8 mL, 102,8 mmol) a 0 °C y se agitó a TA durante 3 horas. Las sales precipitadas se filtraron y se lavaron con EtOAc, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en Et2O, se lavó con NH4Cl y se secó sobre Na2SO4. Se filtraron las sales y se evaporó el disolvente al vacío para obtener el producto (7,0 g, 53% de rendimiento) que se usó sin más purificación.
1H RMN (500MHz, DMSO-da) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,31 -4,37 (m, 1H), 4,25 -4,30 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,27 - 1,32 (m, 3H), 1,23 (d,J =6,56 Hz, 6H).
HRMS (ESI) calculado para CnH 16ClN2O2 [M H]+ 243,0895 encontrado 243,0901.
Según el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
Éster etílico del ácido 6-cloro-4-etilamino-nicotínico [(XVII), R2 = Etilo, X = CH]
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo claro (80% de rendimiento).
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,52 (s, 1H), 8,05 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,29 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,25 -3,32 (m, 2H), 1,31 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,17 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 229 [M+H]+@ tr 6,27 min.
HRMS (ESI) calculado para C10H-mCIN2O2 [M H]+ 229,0739 encontrado 229,0745.
Éster etílico del ácido 6-cloro-4-isopropilamino-nicotínico [(XVII), R2 = propan-2-iIo, X = CH] 1
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,53 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,29 (q,J =7,1 Hz, 2H), 3,80 - 3,93 (m, 1H), 1,31 (t,J =7,1 Hz, 3H), 1,19 (d,J =6,4 Hz, 6H). LCMS: m/z 243 [M+H]+ @ tr 6,72 min.
Preparación 2
[2-(metilsulfanil)-4-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-il]metanol [(X), R2 = propan-2-ilamino, R3 = H] Etapa 3b y etapa 4b
Se añadió LÍAIH4 (29 mL,4%en THF) a una solución de 2-(metilsulifaniI)-4-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (7 g, 27,4 mmol) en THF (70 mL) a -5°C durante 15 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, tras lo cual se agitó durante 2 h. A continuación, se enfrió a 0°C y se añadió lentamente una solución saturada de NaHCO3 (31 mL) (reacción exotérmica). Después de 30 minutos, se filtró la mezcla de reacción inactivada y la torta de filtración se lavó con AcOEt (50 mL). Los lavados orgánicos combinados se secaron sobre sobre Na2SO4y se filtraron. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el producto (5,84 g, 96% de rendimiento), que se utilizó sin purificación adicional.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método de preparación:
(6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-metanol [(XVIII), R2 = Etilo, X = CH]
1H RMN (DMSO-da) 8 = 7,77 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,11 (t,J= 5,1 Hz, 1H), 5,18 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,37 (d,J= 5,3 Hz, 2H), 3,17 (qd,J= 7,1, 5,7 Hz, 2H), 1,15 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 187 [M+H]+@ tr 4,06 min.
HRMS (ESI) calculada para C8H12N2OCI [M H]+ 187,0633 encontrada 187,0638.
(6-Cloro-4-isopropilamino-piridin-3-ilo)-metanol [(XVIII), R2 = propan-2-iIo, X = CH]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 7,76 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,81 (d,J =7,8 Hz, 1H), 5,24 (t,J =5,4 Hz, 1H), 4,38 (d,J =5,2 Hz, 2H), 3,65 -3,77 (m, 1H), 1,16 (d,J =6,4 Hz, 6 H). LCMS: m/z 201 [M+H]+@ tr 2,74 min.
HRMS (ESI) calculado para C9H14CIN2O [M+H]+ 201,0789 encontrado 201,0787.
Preparación 3
2-(metilsulifaniI)-4-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carbaldehído [(XI), R2 = 2,2-dimetil-propilo, R3 = H] Etapas 3c y 4c
Se disolvió [2-(metilsulfanil)-4-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-il]metanol (5,3 g, 24,84 mmol) en DCM (120 mL) al que se añadió MnÜ2 preactivado en un horno a 50°C durante 4 h (17,27 g, 198,7 mmol). La suspensión resultante se agitó durante la noche. El sólido se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celite, que se lavó con más DCM; el disolvente se evaporó al vacío. El crudo se purificó en una columna de gel de sílice eluida con (n-Hex/EtOAc 9/1) para obtener el producto del título (4,08 g, rendimiento del 78%).
1H RMN (500MHz, DMSO-da) 8 = 9,74 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (d,J= 7,32 Hz, 1H), 4,28 -4,44 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,24 (d,J= 6,56 Hz, 6 H). LCMS: m/z 212 [M+H]+, @ tr 5,9 min. HRMS (ESI) calculado para C9H14N3OS [M H]+ 212,0852 encontrado 212,0856.
Siguiendo el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
2-cloro-4-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carbaldehído [(XIX), X = N, R2 = propan-2-ilo]
LCMS: m/z 200 [M+H]+ @ tr 4,87 min.
6-cloro-4-etilamino-piridin-3-carbaldehído [(XIX), R2 = propan-2-ilo, X = CH]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 9,86 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 8,56 (t,J= 4,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 1,17 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 185 [M+H]+ @ tr 4,89 min.
HRMS (ESI) calculado para C aH ^C l^O [M+H]+ 185,0476, encontrado 185,0481.
6-Cloro-4-isopropilamino-piridin-3-carbaldehído [(XIX), R2 = propan-2-ilo, X = CH] 1
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 9,85 (d,J= 0,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,49 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 3,90 (dt,J= 7,9, 6,5 Hz, 1H), 1,20 (d,J= 6,4 Hz, 6 H). LCMS: m/z 199 [M+H]+ @ tr 7,84 min. HRMS (ESI) calculado para CgH-^Cl^O [M+H]+ 199,0633 encontrado 199,0632.
Preparación 4
2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XII), U = Y = CH, X = N, ------, R2 = propan-2-ilo, R3 = H], etapa 3d y 4d
Se añadió LiHMDS (47 mL de solución 1 M en THF, 47 mmol) a THF (78 mL) a -78 °C y se trató con EtOAc (5,8 mL, 53,92 mmol). La solución se agitó a -78°C durante 10 min, luego se añadió el sólido 2-(metilsulfanil)-4-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carbaldehído (2,6 g, 12,30 mmol) en una sola porción y la solución se agitó a -78°C durante 10 min, y luego se retiró del baño de enfriamiento, se calentó a TA en 2 h y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 4 h más. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (60 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 1 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, obteniéndose un sólido blanquecino del compuesto del título (2 ,8 g).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8 ,86 (s, 1H), 7,88 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 5,68 (s. ancho, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,54 (d,J= 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 236 [M+H]+ @ tr 9,10 min. HRMS (ESI) calculado para C11H14N3OS [M+H]+ 236,0852 encontrado 236,0861.
Según el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
2-cloro-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-ona [(IV), U = Y = CH, X = N, = , R2 = propan-2-ilo, R3 = H, G = Cl]
LCMS: m/z 224 [M+H]+ @ tr 4.26 min.
7-cloro-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(IV), U = Y = CH, X = CH, = , R2 = etilo, R3 = H, G = Cl]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,74 (s, 1H), 8,02 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,71 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,21 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 209 [M+H]+ @ tr4,28 min.
HRMS (ESI) calculado para C10H1üCIN2O [M H]+ 209,0476 encontrado 209,0485.
7-Cloro-1-isopropil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(IV), U = Y = CH, X = CH, = , R2 = propan-2-ilo, R3 = H, G= Cl] 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,71 (s, 1H), 7,96 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,79 (s. ancho, 1H), 6,63 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 5,14 (s. ancho, 1H), 1,50 (d,J= 6,9 Hz, 6 H). LCMS: m/z 223 [M+H]+@ tr 7,11 min.
HRMS (ESI) calculado para C11H12CIN2O [M H]+ 223,0633 encontrado 223,0633.
Preparación 5
2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XII), U = Y = CH, X = N, ----- , R2 = propan-2-ilo, R3 = H] etapa 3g
Una mezcla de 2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (100 mg, 0,52 mmol), carbonato de cesio (337 mg, 1,04 mmol) y yoduro de isopropilo (77,8 ul, 0,78 mmol) en DMF anhidro (2 mL) se purgó con nitrógeno y se calentó en un tubo sellado a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El producto precipitó, se filtró y se lavó con agua. Para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (86 mg, rendimiento del 70%). 1H RMN (401 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,85 (s, 1H), 7,87 (d,J= 9,52 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 9,40 Hz, 1H), 5,69 (td,J= 6,93, 13,73 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,54 (d,J= 6,96 Hz, 6 H). LCMS: m/z 236 [M+H]+ @ tr 5,53 min. h Rm S (ESI) calculado para C11H14N3OS [M H]+ 236,0852 encontrado 236,0861.
Siguiendo el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
8-etil-2-(metilsulifanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XII), U = Y = CH, X = N, = , R2 = etilo, R3 = H
1H RMN (401 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8 ,88 (s, 1H), 7,93 (d,J= 9,40 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 9,52 Hz, 1H), 4,32 (q,J= 7,04 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 222 [M+H]+ tr 4,95 min. HRMS (ESI) calculado para C10H12N3OS [M H]+ 222,0696 encontrado 222,07;
4-metil-2-(metilsulifanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-c/]pirimidin-7(8H)-ona [(XII), U = Y = CH, X = N, ----- , R2 = propan-2-ilo, R3 = metilo]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,04 (d,J= 9,61 Hz, 1H), 6,54 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 5,73 (s. ancho, 1H), 2,61 -2,64 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,54 (d,J= 6,86 Hz, 6 H). LCMS: m/z 250 [M+H]+ tr 5,85 min.
1-etil-7-(metilsulifanil)-1,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-ona [(XII), U = CH2, Y = O, X = N, = , R2 = etilo, R3 = H]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,33 (s, 1H), 5,30 (d,J= 0,61 Hz, 2H), 3,94 (q,J= 7,02 Hz, 2H), 2,51 (s. ancho, 3H), 1,19 (t,J= 7,02 Hz, 3H).
5-metil-2-(metilsulifanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XII), U = CMe, Y = CH, X = N, = , R2 = propan-2-ilo, R3 = H]
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,90 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,67 (s. ancho, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (d,J =1,22 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 250 [M+H]+ @ tr 6.67 min. HRMS (ESI) calculado para C12H16N3OS [M H]+ 250,1009 encontrada 250,101.
Preparación 6
2-(metilsulfanil)-7-oxo-8-(2,2-dimetilpropil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-carbonitrilo [(XII), U = Y = CH, X = N, ----- , R2 = 2,2-dimetilpropilo, R3 = CN] conv. A
4-Cloro-8-(2,2-dimetilpropil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (60 mg, 0,2 mmol) se disolvió en DMSO(4,5 mL), al que se le añadieron trietilamina (300 |iL) y NaCN (18 mg, 0,2 mmol) y se agitó durante 1 hora a 50°C. Se añadieron 10 mL de agua y se extrajo con AcOEt dos veces. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se filtraron las sales y se evaporó el disolvente al vacío. El producto crudo se purificó en una columna cromatográfica de SO 2 con eluyente hexano/AcOEt 8/2, obteniéndose el producto (12 mg, rendimiento del 20%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,94 (d,J= 9,61 Hz, 1H), 6,83 (d,J= 9,61 Hz, 1H), 4,28 (s. ancho, 2H), 2,63 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). LCMS: m/z 289 [M+H]+ @ tr 7,09 min. HRMS (ESI) calculado para C14H17N4OS [M H]+ 289,1118, encontrado 289,1122.
Preparación 7
4-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XII), U = Y = CH, X = N, ----- , R2 = propan-2-ilo, R3 = NH-2,4-dimetoxibencilo] conv. B
A una solución de 4-cloro-8-isopropil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (370 mg, 1,37 mmol) en CH3CN (15 mL), se añadieron 2,4-dimetoxibencilamina (0,288 mL, 1,92 mmol) y trietilamina (0,268 mL, 1,92 mmol). La solución se calentó a 50°C durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó en gel de sílice (AcOEt/Hexano: 1/1) para obtener un sólido amarillo pálido. (325 mg)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,37 (t,J =5,57 Hz, 1H), 8,11 (d,J =9,61 Hz, 1H), 7,08 (d,J =8,24 Hz, 1H), 6,56 (d,J =2,29 Hz, 1H), 6,46 (dd,J =2,29, 8,39 Hz, 1H), 6,32 (d,J =9,46 Hz, 1H), 5,70 (s. ancho, 1H), 4,55 (d,J =5,64 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,49 (d,J =6,86 Hz, 6 H). LCMS: m/z 423 [M+Na]+ @ tr 3,43 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4NaO4S [M Na]+ 423,1440 encontrado 423,1444.
Preparación 8
4-(metilamino)-2-(metilsulfanil)-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XII), U = Y = CH, X = N, ----- , R2 = 2,2-dimetilpropilo, R3 = NHMe, R4 = R5 = H] conv. C
4-Cloro-8-(2,2-dimetil-propil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (40 mg, 0,13 mmol) se disolvió en THF (4 mL) al que se añadió metilamina 1,0 M en EtOH (100 p.L) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 10 mL de agua y se extrajo con AcOEt dos veces. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Las sales se filtraron y el disolvente se evaporóal vacío.El producto bruto se purificó en una columna cromatográfica de SiO2 DCM/MeOH 98/2 para obtener el producto (33 mg, rendimiento del 85%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,11 (q,J= 4,02 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 9,61 Hz, 1H), 6,39 (d,J= 9,61 Hz, 1H), 4,27 (s. ancho, 2H), 2,93 (d,J= 4,42 Hz, 3H), 2,52 (s, 3H), 0,89 (s, 9H). LCMS: m/z 293 [M+H]+ @ tr 6,63 min. HRMS (ESI) calculado para C14H21N4OS [M H]+ 293,1431 encontrado 293,1436.
Según el mismo método, se preparó el siguiente compuesto:
4-(dimetilamino)-2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XII), U = Y = CH, X = N, = = , R2 = propan-2-iIo, R3 = N(Me)2]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,93 (d,J =9,76 Hz, 1H), 6,25 (d,J =9,76 Hz, 1H), 5,72 (s. ancho, 1H), 3,21 (s, 6 H), 2,50 (s, 3H), 1,50 (d,J =7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 279 [M+H]+ @ tr 6,48 min. HRMS (ESI) calculado para C13H19 N4OS [M H]+ 279,1274 encontrado 279,1276.
Preparación 9
2-(metilsulfonil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(IV), U = Y = CH, X = N, = , R2 = propan-2-ilo, R3 = H, G = MeS(O)2-], etapa 3e
Se disolvió 2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3,1 mg, 13,17 mmol) en 62 mL de DCM. A la solución en agitación se le añadió m-CPBA al 55 % (10,32 g, 32,93 mmol). La reacción se mantuvo en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. El análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La muestra se diluyó con 50 mL de DCM y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado (170 mL) y luego con 50 mL x 2, seguido de salmuera (50 mL). La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación se realizó con EtOAc/Acetona 100:1 como eluyente de columna cromatográfica, obteniéndose el compuesto del título, 2-(metilsulfonil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en forma de un sólido blanquecino (2,29 mg, 65% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 9,27 (s, 1H), 8,07 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 6,88 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 5,65 (spt,J= 6,80 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,56 (d,J= 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 268 [M+H]+ @ tr 4,48 min. HRMS (ESI) calculado para C11H13N3O3S [M+H]+ 268,0751 encontrado 268,0746.
Según el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
8-etil-2-(metilsulifanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(IV), U = Y = CH,X =N, = , R2 = etilo, R3 = H, G = MeS(O)2-]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 9,30 (s, 1H), 8,12 (d,J= 9,61 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 4,35 (q,J= 7,02 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,24 (t,J= 7,09 Hz, 3H). LCMS: m/z 254 [M+H]+ @ tr 3,53 min. HRMS (ESI) calculado para C10H11N3O3S [M H]+ 254,0594 encontrado 254,0595.
4-metil-2-(metilsulifonil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(IV), U = Y = CH,X =N, = = , R2 = propan-2-ilo, R3 = metilo, G = MeS(O)2-]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,22 (d,J= 9,76 Hz, 1H), 6,84 (d,J= 9,76 Hz, 1H), 5,59 - 5,77 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,55 (d,J= 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 282 [M+H]+ tr 4,34 min.
5-metil-2-(metilsulifonil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (IV), U = CMe, Y = CH,X =N, ----- , R2 = propan-2-ilo, R3 = H, G = MeS(O)2-] 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,90 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,67 (s. ancho, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (d,J= 1,22 Hz, 3H), 1,53 (d,J= 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 282 [M+H]+ @ tr 4,73 min. HRMS (ESI) calculado para C12H16N3O3S [M H]+ 282,0907 encontrado 282,0907.
1-etil-7-(metilsulfonil)-1,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-c/][1,3]oxazin-2-ona [(IV), U = CH2 Y=O,X =N, = , R2 = etilo, R3 = H, G = MeS(O)2-]
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,68 (s, 1H), 5,48 (d,J =0,61 Hz, 2H), 3,99 (q,J =7,02 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,22 (t,J= 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 258 [M+H]+ @ tr 3,43 min. HRMS (ESI) calculado para C9H11N3O4S [M+H]+ 258,0543 encontrado 258,054.
4-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-2-(metilsulfinil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(IV), U = Y= CH, X = N, ----- , R2 = propan-2-ilo, R3 = 4-[(2,4-dimetoxibencil)amino], G = MeSO)-]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,74 (t,J =5,57 Hz, 1H), 8,22 (d,J =9,76 Hz, 1H), 7,16 (d,J =8,24 Hz, 1H), 6,56 (d,J =2,44 Hz, 1H), 6,53 (d,J =9,61 Hz, 1H), 6,45 (dd,J= 2,36, 8,31 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,48 - 4,67 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,51 (d,J= 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 258 [M+H]+ @ tr 3,43 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4NaO4S [M Na]+ 423,1440 encontrado 423,1444.
Preparación 10
7-oxo-8-(propan-2-M)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-c(]p¡r¡m¡dm-2-¡l trifluorometanosulfonato [(IV), U = Y = CH, X = N, R2 = propan-2-¡lo, R3 = H, G = O-tr¡flato] conv A1
Etapa 1:A una solución de 2-(metilsulfonil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (5 g, 18,7 mmol) en 1,4-dioxano (86 mL), se le añadió NaOH 1N (37,4 mL, 37,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (80 mL). La fase acuosa se separó y se conservó. La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5M (20 mL) y se añadió la fase acuosa a la anterior. La solución acuosa se acidificó con HCl 1N y se distribuyó en porciones con una solución de DCM/i-pr-OH (4 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener 2-hidroxi-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, un sólido blanquecino (2,65 g, R = 65 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 12,26 (s. ancho, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,58 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 6,17 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 5,59 (s. ancho, 1H), 1,44 (d,J= 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 204 [M-H]-.
Etapa 2:A una solución de 2-hidroxi-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3,90 g, 19,02 mmol) en DCM seco (78 mL), en atmósfera de nitrógeno, a 2°C (temperatura interna), se añadió 2,6-lutidina (2,65 mL, 22,8 mmol, 1,2 eq). A continuación, se añadió gota a gota anhídrido tríflico (3,83 mL, 22,8 mmol, 1,2 eq) durante 5 minutos, manteniendo la temperatura interna entre 2 y 10°C. Tras 1 h, la reacción se completó y se diluyó con DCM y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM: EA = 99/1 a 97,5/2,5) para proporcionar el compuesto del título (5,53 g, rendimiento del 86%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 9,16 (s, 1H), 8,4 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 1,52 (d,J= 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 338 [M+H]+. HRMS (ESI) calculado para C11H11F3N3O4S [M H]+ 338,0417 encontrado 338,0412.
Preparación 11
4-(4-{4-[(1S)-1-ammoetN]feml}tetrahidro-2H-piran-4-N)piperazm-1-carboxMato de fenilo [(V) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato], etapa 5a-5e
Etapa 4 Etapa 5
Etapa 1: Síntesis del ácido 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
A una solución de 4-(4-bromofen¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbox¡lato de etilo (383,2 g, 1,22 mol) en THF/MeOH/hhO (1 L/1 L/1 L) se le añadió LOH.H2O (308,5 g, 7,35 mol). La mezcla se agitó a 30°C durante 2 días. La mayor parte del disolvente se eliminó al vacío, se ajustó el pH = 2 con una solución de HCl 2N y se repartió con EtOAc (2 L). El disolvente se eliminó al vacío para obtener ácido 4-(4-bromofen¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxíl¡co (314 g, 90% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 =12,77 (s, 1H), 7,60-7,58 (d,J= 10,8 Hz, 2H), 7,40-7,37 (d,J= 10,8 Hz, 2H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,51-3,38 (m, 2 H), 1,94-1,84 (t,J= 21,0Hz, 2H), 1,27-1,09 (m, 2H).
Siguiendo el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
Ácido 1-(4-bromofenil)ciclopentanocarboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 =12,37 (s. ancho, 1H), 7,50 - 7,52 (m, 2H), 7,27 - 7,32 (m, 2H), 1,51 -1,86 (m, 6 H).
Ácido 1-(4-bromofenil)ciclohexanocarboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 =12,47 (s. ancho, 1H), 7,51 -7,57 (m, 2H), 7,28 -7,37 (m, 2H), 2,29 (d,J =12,81 Hz, 2H), 1,51 -1,73 (m, 5H), 1,34 - 1,47 (m, 2H), 1,16 -1,30 (m, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-amina [(XXI) W1 = Br, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo]
Una mezcla de ácido 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (314 g, 1,10 mol), TEA (189,2 g, 1,87 mol) y DPPA (difenilfosforil azida) (424 g, 1,54 mol) en tolueno anhidro (3 L) se purgó con nitrógeno y se agitó a 90°C durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (1 L). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 L*2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con NaHCO3 saturado, seguido de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El crudo se suspendió en 3,2 L de HCl (ac., 20%) y se calentó a reflujo durante 3 h. A la solución fría se le añadió tolueno y la mezcla azeotrópica se evaporó. Tras diluir con EtOAc y NaHCO3 saturado, la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con DCM/EtOH = 50/1 ~30/1, obteniéndose 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (215,6 g, 76% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro.1
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 = 7,49-7,47 (d,J =8,4Hz, 2H),7,37-7,34 (d,J =8,4Hz, 2H), 3,94-3,88 (m, 2H), 3,82-3,77 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,63-1,60 (d,J =12,8Hz, 2H).
Siguiendo el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
1-(4-bromofenil)ciclopentanamina [ (XXI) W1 = Br, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = ciclopentan-3-ilo]
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,44 (d,J= 2,29 Hz, 4H), 1,57 - 1,93 (m, 10H).
1-(4-bromofenil)ciclohexanamina [(XXI) W1 = Br, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = ciclohexilo]
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,42 (dd,J= 8,42, 2,29 Hz, 2H), 7,32 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 2H), 1,84 (s. ancho, 2H), 1,60-1,64 (m, 4H), 1,39-1,47 (m, 4H), 1,20-1,23 (m, 2H).
4-(5-bromopiridin-2-iI)tetrahidro-2H-piran-4-amina [ (XXI) W1 = Br, A = pirimidin-2-iI, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-iIo]
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,67 (d,J =2,29 Hz, 1H), 8,05 (dd,J =2,36,8,46 Hz, 1H), 7,66 (d,J =8,54 Hz, 1H), 3,82 (dt,J= 2,52, 10,87 Hz, 2H), 3,59 (td,J= 4,29, 11,40 Hz, 2H), 2,10 -2,20 (m, 2H), 1,54 (d,J= 13,27 Hz, 2H).
Etapa 3. Síntesis de 4-(4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = Br, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] Etapa 5b
A una suspensión de 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (215,6 g, 0,84 mol) en DIEA (4 L) se le añadió bis(2-cloroetil)carbamato de fenilo (preparado como se describe en el documento WO2009065622) (308 g, 1,18 mol). La mezcla se agitó a 130°C durante 72 h y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 L), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice con DCM/acetona de 100/0 ~ 20/1, obteniéndose 4-(4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo (149 g, rendimiento del 40%) en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 =7,53-7,51 (d,J= 8,4Hz, 2H),7,34-7,30 (t,J= 7,8Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 3H), 7,05-7,03 (d,J= 7,6Hz, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,60-3,51 (m, 6 H), 2,35 (s, 4H), 2,20-2,17 (m, 4H).
De acuerdo con el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
4-[1-acetil-4-(4-bromofenil)piperidin-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = Br, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 1-acetil-piperidin-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,58 (d,J= 8,54 Hz, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,30 (d,J= 8,69 Hz, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,01 -7,07 (m, 2H), 3,36 -3,58 (m, 7H), 2,21 -2,35 (m, 6 H), 1,98 -2,03 (m, 3H).
4-[1-(4-bromofenil)ciclopentil]piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = Br, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = ciclopentilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, p G = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,51 - 7,58 (m, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 4H), 7,16 - 7,22 (m, 1H), 7,01 - 7,07 (m, 2H), 3,51 (s. ancho, 4H), 2,30 (s. ancho, 4H), 1,98 - 2,08 (m, 4H), 1,66 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,49 (m, 2H).
4-[4-(5-bromopiridin-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (XXIII) W1 = Br, A = pirimidin-2-ilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -Ch 2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,74 (d,J= 2,29 Hz, 1H), 8,07 (dd,J= 2,52, 8,46 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,39 Hz, 1H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 7,01 - 7,07 (m, 2H), 3,76 - 3,88 (m, 2H), 3,51 (s. ancho, 2H), 3,20 - 3,31 (m, 4H), 2,23 -2,37 (m, 6 H), 1,95 -2,10 (m, 2H).
4-[3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = Br, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidrofuran-3-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,56 (d,J= 8,54 Hz, 2H), 7,32 -7,39 (m, 4H), 7,19 (dd,J= 7,47, 7,32 Hz, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 2H), 4,07 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 3,95 - 3,97 (m, 1H), 3,93 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 3,64 - 3,68 (m, 1H), 3,54 (s ancho, 2H), 3,33 - 3,35 (m, 1H), 2,24 - 2,45 (m, 7H).
4-[4-(6-cloropiridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = Cl, A = pirimidin-3-ilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 8,33 (d,J = 2,50 Hz, 1H) 7,54 (dd,J = 8,38, 2,50 Hz, 1H) 7,29 - 7,40 (m, 3 H) 7,15 - 7,22 (m, 1 H) 7,05 (d, J =8,13 Hz, 2 H) 3,92 - 4,05 (m, 2 H) 3,46 - 3,72 (m, 6 H) 2,39 (t. ancho,J= 4,50 Hz, 4 H) 2,21 - 2,33 (m, 2 H) 2,09 - 2,21 (m, 2 H).
Etapa 4. Síntesis de 4-(4-(4-acetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = metilcetona, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] conv. G
A una solución de 4-[4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carbamato (149 g, 0,34 mol) en DMF (1,2 L) se le añadió tributil(1 -etoxivinil)estaño (242 g, 0,67 mol) y Pd(PPh3)Ch (2,35 g, 3,35 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 90°C durante la noche. Tras enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de KF y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, el precipitado se filtró y se lavó con EtOAc. Tras la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 mL *5). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El crudo se suspendió en 2 L de DCM y 1 L de HCl 2N (ac.) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (2 L) y se lavó con NaHCO3 sat. Tras la separación, la fase acuosa se extrajo con DCM (500 mL *3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con una proporción de DCM/acetona de 100/0 ~ 10/1, obteniéndose 4-(4-(4-acetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo (63 g, rendimiento del 45%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 = 8,00-7,98 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,03-7,01 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 3,99-3,96 (t,J= 5,8 Hz, 2H), 3,61-3,53 (m, 6 H), 2,63 (s, 3H), 2,37 (s, 4H), 2,24-2,23 (m, 4H). LCMS 409 = 6,19 min; HRMS (ESI) calculado para C24H29N2O4 [M+H]+ 409,2122 encontrado 409,2118.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
4-[3-(4-acetilfenil)pentan-3-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (XXIII) W1 = metilcetona, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = Etilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, Pg = fenilcarboxilato]
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,93 (d,J= 8,54 Hz, 2H), 7,57 (d,J= 8,54 Hz, 2H), 7,32 - 7,39 (m, 2H), 7,16 - 7,23 (m, 1H), 7,03 -7,10 (m, 2H), 3,53 (s. ancho, 2H), 3,37 (d,J= 2,29 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,81 -2,07 (m, 4H), 0,76 (t,J= 7,32 Hz, 6 H).
4-[1-acetil-4-(4-acetilfenil)piperidin-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = metilcetona, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 1-acetilpiperidin-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -Ch 2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,97 (d,J =8,54 Hz, 2H), 7,46 - 7,52 (m, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 6,99 - 7,06 (m, 2H), 3,37 - 3,65 (m, 8 H), 2,59 (s, 3H), 2,23 - 2,46 (m, 8 H), 1,95 - 2,07 (m, 3H).
4-[1-(4-acetilfenil)ciclopentil]piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = metilcetona, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = ciclopentilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,94 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,14 - 7,22 (m, 5 1H), 6,98 -7,06 (m, 2H), 3,52 (s. ancho, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,27 -2,38 (m, 4H), 2,04 -2,13 (m, 4H), 1,71 -1,78 (m, 2H), 1,37 -1,51 (m, 2H).
4-[4-(5-acetilpiridin-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = metilcetona, A = piridin-2-ilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = - CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 9,16 (d,J= 1,68 Hz, 1H), 8,30 (dd,J= 2,36, 8,31 Hz, 1H), 7,55 -7,58 (m, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,00 - 7,05 (m, 2H), 3,80 - 3,89 (m, 2H), 3,52 (s. ancho, 2H), 3,23 - 3,32 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,28 - 2,42 (m, 6 H), 2,04 - 2,13 (m, 2H).
4-[3-(4-acetilfenil)tetrahidrofuran-3-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = metilcetona, A = piridin-2-ilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidrofuran-3-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,96 (d,J =8,39 Hz, 2H), 7,56 (d,J =8,54 Hz, 2H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 7,16 - 7,22 (m, 1H), 7,01 - 7,09 (m, 2H), 4,13 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 3,93 - 4,01 (m, 2H), 3,65 - 3,73 (m, 1H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 3,36 - 3,45 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,26 - 2,49 (m, 6 H).
4-[4-(5-acetilpiridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (XXIII) W1 = metilcetona, A = piridin-3-ilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = - CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 8,64 (d, 1H,J= 2,0 Hz), 8,09 (d, 1H,J= 8,4 Hz), 7,71 (dd, 1H,J= 2,2, 8,4 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,03 (d, 2H,J= 7,9 Hz), 3,9-4,1 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 6 H), 2,75 (s, 3H), 2,40 (t. ancho, 4H,J= 4,3 Hz), 2,2-2,4 (m, 4H).
3-{[4-(4-acetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il](metil)amino}azetidin-1-carboxilato de bencilo [(XXIII) W1 = 5 metilcetona, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = N(R6), R6 = metilo, G 1 = Ch , Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 1, PG = bencilcarboxilato]
LCMS:LCMS: m/z 423 [M+H]+ tr 2,29 min.
Etapa 5. Síntesis de 4-(4-{4-[(1S)-1-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato [(XXIV) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-iI, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] etapa 5c'
Quiral
Una mezcla de tetraetoxititanio (3 eq. 400<j>L, 1908 mmol), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2 eq. 154 mg, 1,272 mmol) y 4-[4-(4-acetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo (260 mg, 0,636 mmol) en THF (20 mL) se calentó a 80°C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió NaBH4 (5 eq 120 mg, 3,18 mmol) a -50°C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente (2 h). Se añadió MeOH (2 mL) para neutralizar el exceso de NaBH4 y, a continuación, agua. La mezcla resultante se filtró para eliminar los sólidos y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía en columna de gel de sílice con elución en gradiente (100% de DCM, después 0-20% de acetona/DCM) para obtener 4-(4-{4-[(1S)-1 -([(S)-terc-butilsulfinil]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1 -carboxilato de fenilo (225 mg, rendimiento del 69%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,41 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,31 - 7,36 (m, 2H), 7,26 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,15 - 7,21 (m, 1H), 7,00 - 7,05 (m, 2H), 5,64 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,83 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 3,52 (s. ancho, 2H), 3,36 -25 3,43 (m, 3H), 2,26 (s. ancho, 4H), 2,04 -2,21 (m, 4H), 1,42 (d,J= 6,71 Hz, 3H), 1,10 -1,13 (m, 9H).
Siguiendo el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
4-(3-{4-[(1S)-1-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}etil]fenil)pentan-3-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (XXIV) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = etilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,29 -7,40 (m, 6 H), 7,17 -7,21 (m, 1H), 7,07 (dd,J= 0,99, 8,46 Hz, 2H), 5,61 (d,J= 7,02 Hz, 1H), 4,37 (quin,J= 6,75 Hz, 1H), 3,52 (s. ancho, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,47 (s. ancho, 4H), (1,79 -1,97 (m, 4H), 1,41 (d,J= 6,86 Hz, 3H), 1,09 -1,16 (m, 9H), 0,76 (t,J= 6,94 Hz, 6 H).
4-(4-{5-[(1S)-1-{[(S)-ferc-butilsulfinil]amino)etiI]piridin-2-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (XXIV) R ia = metilo, R ib = H, A = piridin-2-ilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-¡I, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,62 (d,J= 2,14 Hz, 1H), 7,83 (dd,J= 2,29,8,24 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 8,24 Hz, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,01 - 7,05 (m, 2H), 5,79 (d,J= 7,17 Hz, 1H), 4,46 (t,J= 6,86 Hz, 1H), 3,79 -3,88 (m, 2H), 3,51 (s. ancho, 2H), 3,24 - 3,32 (m, 4H), 2,27 - 2,37 (m, 6 H), 2,02 - 2,10 (m, 2H), 1,45 (d,J= 6,86 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
4-(i-{4-[(iS)-i-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}etil]fenil}ciclopentil)piperazin-i-carboxiato de fenilo [ (XXIV) R1a = metilo, R lb = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = ciclopentilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = [fenilcarboxilato]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,36 - 7,39 (m, 2H), 7,27 - 7,35 (m, 4H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,00 - 7,06 (m, 2H), 5,61 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 4,38 (t,J= 6,71 Hz, 1H), 3,51 (s. ancho, 4H), 2,31 (s. ancho, 4H), 2,06 (d,J= 8,54 Hz, 4H), 1,73 (s. ancho, 2H), 1,43 -1,50 (m, 2H), 1,41 (d,J= 6 ,86 Hz, 3H), 1,10 -1,14 (m, 9H).
4-(4-{4-[(1R)-1-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIV) R ia = H, R ib = metilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -Ch 2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,41 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,26 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,00 - 7,05 (m, 2H), 5,64 (d,J= 6 ,86 Hz, 1H), 4,39 (t,J= 6 ,86 Hz, 1H), 3,84 (t,J= 8,08 Hz, 2H), 3,53 (s. ancho, 2H), 3,35 - 3,43 (m, 4H), 2,26 (s. ancho, 4H), 2,05 - 2,21 (m, 4H), 1,42 (d,J= 6,71 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
4-(3-{4-[(1S)-1-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}etil]fenil}tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIV) R ia = metilo, R ib = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidrofuran-3-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 4H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 5,63 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,07 - 4,11 (m, 1H), 3,94 - 3,98 (m, 2H), 3,67 (q,J= 7,52 Hz, 1H), 3,54 (s. ancho, 2H), 3,38 (s. ancho, 2H), 2,24 -2,44 (m, 6 H), 1,41 (d,J= 6,71 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
4-(4-{5-[(iS)-i-{[(R)-ferc-butilsulfinil]amino}etil]piridin-3-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-i-carboxilato de fenilo [(Xx iV) R ia = metilo, R ib = H, A = piridin-2-ilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, Gi = N, Z i, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 8,50 (d, 1H,J =1,8 Hz), 7,54 (dd, 1H,J = 2,1,8,1 Hz), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,1 7,2 (m, 1H), 7,03 (d, 2H,J= 8,0 Hz), 4,67 (quin, 1H,J= 6,7 Hz), 4,13 (q, 1H,J= 7,1 Hz), 3,9-4,0 (m, 3H), 3,5-3,7 (m, 6 H), 2,39 (s. ancho, 4H), 2,1-2,3 (m, 4H), 1,66 (d, 3H,J= 6,8 Hz), 1,23 (s, 8 H).
3-[(4-{4-[(1S)-1-([(S)-ferc-butilsulfinil]amino}etM]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)(metil)amino]azetidin-1-carboxilato de bencilo [(XXIV) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = N(R6), R6 = metilo, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 1, PG = bencilcarboxilato]
Quiral
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,27 (s, 9H), 5,03 (s, 2H), 4,56 (dd ancho, J = 2,8, 6,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,92 (m, 1H), 3,89 - 3,80 (m, 2H), 3,76 - 3,59 (m, 4H), 3,55 - 3,43 (m, 2H), 3,41 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s. ancho, 4H), 1,51 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 1,24 (s, 9H).
3-[acetil(4-{4-[(1S)-1-{[(S)-terc-butilsuIfinil]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-iI)amino]azetidin-1-carboxilato de bencilo [(XXIV) R1a= metilo, R1b = H, A= fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = N(R6), R6 = acetilo, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 1, PG = carboxilato de bencilo]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,29 - 7,39 (m, 7 H), 7,24 (d, J = 8,38 Hz, 2 H), 5,62 (d,J= 7,00 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,60 -4,71 (m, 1 H), 3,97 -4,41 (m, 6 H), 2,64 (s. ancho, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,95 -2,05 (m, 5 H), 1,65-1,89 (m, 2 H), 1,38 (d,J= 6,75 Hz, 3 H), 1,10 (s, 9 H).
Etapa 6. Síntesis de 4-(4-{4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(V) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] etapa 5e
Quiral
A una solución de 4-(4-{4-[(1S)-1-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo (220 mg, 0,432 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió HCl (2 ml, 8,0 mmol, 4M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A esta mezcla se le añadió DCM y una solución saturada de NaHCO3, la fase acuosa se extrajo con DCM dos veces, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener 4-(4-{4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo (200 mg, rendimiento del 99%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,37 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,23 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,00 - 7,06 (m, 2H), 3,98 (q,J= 6,56 Hz, 1H), 3,79 - 3,87 (m, 2H), 3,52 (s. ancho, 2H), 2,25 (s. ancho, 4H), 2,03 -2,20 (m, 5H), 1,81 -2,01 (m, 1H), 1,25 (d,J= 6,71 Hz, 3H).
Según el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
4-(4-{4-[(1R)-1-aminoetil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(V) R1a = H, R1b = metilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,39 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 7,25 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,00 - 7,06 (m, 2H), 4,04 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 3,79 - 3,88 (m, 2H), 3,52 (s. ancho, 2H), 3,35 - 3,40 (m, 6 H), 2,25 (s. ancho, 4H), 2,13 (dt,J= 13,42, 17,46 Hz, 4H), 1,29 (d, J = 6,56 Hz, 3H).
4-(1-acetil-4-{4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(V) R ia = metilo, R ib = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 1-acetilpiperidin-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -c H2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
Quiral 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,38 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,31 - 7,36 (m, 2H), 7,27 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 6,99 -7,08 (m, 2H), 4,02 (d,J= 6,41 Hz, 1H), 3,37 -3,65 (m, 8 H), 2,21 -2,40 (m, 8H), 1,99 (s, 3H), 1,94 (d,J= 2,90 Hz, 1H), 1,84 (d,J= 12,96 Hz, 1H), 1,27 (d,J= 6,71 Hz, 3H).
4-(4-{5-[(1S)-1-ammoetM]pmdm-2-M}tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)p¡perazm-1-carbox¡lato de fenilo [ (V) R1a = metilo, R1b = H, A = piridin-2-ilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,70 (d,J =2,14 Hz, 1H), 7,94 (dd,J =2,36, 8,31 Hz, 1H), 7,46 -7,50 (m, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 6,98 - 7,05 (m, 2H), 4,40 - 4,51 (m, 1H), 3,81 - 3,89 (m, 2H), 3,52 (s. ancho, 2H), 3,24 -3,32 (m, 2H), 2,27 -2,40 (m, 6 H), 2,01 -2,14 (m, 2H), 1,52 (d,J= 6,86 Hz, 3H).
4-(1-{4-[(1S)-1-ammoetil]feml}ciclopentil)piperazm-1-carboxilato de fenilo [(V) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, r 4 = H, R5a y R5b = ciclopentilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,31 - 7,36 (m, 4H), 7,27 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,18 (dd,J= 7,4 y 7,3 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 8,54 Hz, 2H), 3,96 (q,J= 6,56 Hz, 1H), 3,51 (s. ancho, 2H), 3,37 - 3,40 (m, 2H), 2,31 (s. ancho, 2H) s., 4H), 1,99 -2,12 (m, 4H), 1,87 (s. ancho, 2H), 1,67 -1,76 (m, 2H), 1,37 -1,48 (m, 2H), 1,25 (d,J= 6,56 Hz, 3H).
4-(3-{4-[(1S)-1-ammoetil]feml}tetrahidrofuran-3-il)piperazm-1-carboxilato de fenilo [(V) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = ciclopentilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -Ch 2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,28 - 7,39 (m, 6 H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,01 - 7,08 (m, 2H), 4,09 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 3,96 - 4,02 (m, 1H), 3,94 (d,J= 8,85 Hz, 2H), 3,66 (q,J= 7,78 Hz, 1H), 3,54 (s. ancho, 4H), 2,23 - 2,46 (m, 6 H), 1,25 (d,J= 6,71 Hz, 3H).
4-(4-{5-[(1S)-1-aminoetM]pmdin-3-M}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (V) R1a = metilo, R1b = H, A = piridin-2-ilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 8,50 (d,J=1,96 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J - 8,19, 2,32 Hz, 1 H) 7,33 (dd,J =16,44, 8,38 Hz, 3 H) 7,13 - 7,22 (m, 1 H) 7,04 (d,J= 7,70 Hz, 2 H) 4,19 (q,J= 6,60 Hz, 1 H) 3,91 - 4,07 (m, 2 H) 3,46 - 3,72 (m, 10-6 H) 2,39 (t ancho,J= 4,52 Hz, 4 H) 2,14 - 2,32 (m, 4 H) 1,47 (d,J= 6,72 Hz, 3 H).
4-(4-{5-[(iR)-i-ammoetil]piridm-3-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazm-i-carboxilato de fenilo [ (V) R1a = H, R1b = metilo, A = piridin-2-iIo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-iIo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = - CH2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,46 (d,J= 1,98 Hz, 1H), 7,68 (dd,J= 2,29, 8,24 Hz, 1H), 7,42 -7,53 (m, 1H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 7,00 - 7,07 (m, 2H), 3,99 (q,J= 6,71 Hz, 1H), 3,81 - 3,90 (m, 2H), 3,54 (s. ancho, 2H), 3,37 -3,42 (m, 4H), 2,01 -2,31 (m, 8 H), 1,29 (d,J= 6,56 Hz, 3H).
3-[(4-{4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)(metil)amino]azetidin-1-carboxilato de bencilo [(V) R ia = metilo, R ib = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = N(R6), R6 = metilo, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 1, PG = carboxilato de bencilo]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,23 - 7,37 (m, 9H), 4,94 (s. ancho, 2H), 4,07 - 4,15 (m, 1H), 3,97 (q,J= 6,46Hz, 1H), 3,66 -3,73 (m, 2H), 3,53 -3,65 (m, 2H), 3,36 -3,53 (m, 2H), 3,25 -3,33 (m, 2H), 2,13 -2,19 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,96 - 2,06 (m, 2H), 1,22 (d,J= 6,56 Hz, 3H).
3-[(1-{4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}-4,4-difluorociclohexiI)(metil)amino]azetidin-1-carboxilato de bencilo [ (V) R ia = metilo, R ib = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexiI, M = N(R6), R6 = metilo, G i = CH, Z i, Z2 = -CH2-, mi = m2 = i , PG = carboxilato de bencilo]
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,25 -7,36 (m, 9H), 4,95 (s. ancho, 2H), 4,19 (t,J =6,10 Hz, 1H), 3,97 (q,J =6,66 Hz, 1H), 3,59 -3,78 (m, 2H), 3,39 -3,51 (m, 2H), 2,30 -2,44 (m, 2H), 2,14 (s, 4H), 1,87 -2,02 (m, 4H), 1,73 (s. ancho, 2H), 1,22 (d,J= 6,56 Hz, 3H).
4-(i-{4-[(iS)-i-aminoetil]fenil}-4,4-difluorociclohexil)piperazin-i-carboxilato de bencilo [ (V) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = carboxilato de bencilo]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,21 -7,37 (m, 9H), 4,98 (s, 2H), 3,96 (q,J= 6,56 Hz, 2H), 2,06 -2,28 (m, 8H), 1,89 (s, 3H), 1,79 (d,J= 9,46 Hz, SH), 1,20 -1,25 (m, 3H).
4-(1-{4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}-4,4-difluorociclohexil)piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (V) R ia = metilo, R ib = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,35 - 7,39 (m, 2H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 7,27 - 7,31 (m, 2H), 7,12 - 7,20 (m, 1H), 6,96 - 7,07 (m, 2H), 3,97 (q,J= 6,56 Hz, 1H), 3,53 (d,J= 3,51 Hz, 2H), 2,53 - 2,61 (m, 2H), 2,28 (s. ancho, 4H), 2,08 -2,22 (m, 4H), 1,71 -2,03 (m,J= 6,10 Hz, 4H), 1,24 (d,J= 6,56 Hz, 3H).
4-(1-{4-[(1R)-1-aminoetil]fenil}-4,4-difluorociclohexil)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(V) R ia = metilo, R ib = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G i = N, Z i, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,37 - 7,40 (m, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,32 (m, 2H), 7,16 - 7,22 (m, 1H), 6,98 - 7,08 (m, 2H), 3,99 (q,J= 6,56 Hz, 1H), 3,55 (s. ancho, 2H), 2,54 - 2,62 (m, 2H), 2,08 - 2,36 (m, 6 H), 1,63 -1,99 (m, J =6,10 Hz, 6 H), 1,26 (d,J= 6,71 Hz, 3H).
Preparación 12
4-(4-{4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (V) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] etapas 5a-5e
Etapa a Síntesis de 4-[4-(4-{(1E)-N-[(S)-terc-butilsufinil]etanimidoil}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [(x Xv ) R1a = metilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato], etapa 5c”
Quiral
Una mezcla de tetraetoxititanio (2,5 eq., 1,57 mL, 7,5 mmol), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 eq., 545 mg, 4,5 mmol) y de 4-[4-(4-acetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo se calentó (1,22 g, 3,0 mmol) en THF (80 mL) a 80°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con gradiente de elución (DCM 100%, después 0-20% Acetona/DCM) para obtener el compuesto del título (966 mg, rendimiento del 63%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,94 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 1H), 7,00 - 7,07 (m, 2H), 3,79 - 3,89 (m, 2H), 3,53 (s. ancho, 2H), 3,36 - 3,42 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,24 - 2,34 (m, 4H), 2,12 -2,21 (m, 4H), 1,23 (s, 9H)
Etapa b Síntesis de 4-{4-[4-(2-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}propan-2-il)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxiato de fenilo [ (XXIV) R1a = R1b = metilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, z 2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] etapa 5e
Quiral
A una solución de 4-[4-(4-{(1E)-N-[(S)-terc-butilsulfinil]etanimidoil}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo (384 mg, 0,75 mmol) en 5 mL de DCM seco, se le añadieron 0,375 mL (1,125 mmol, 1,5 eq.) de solución 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en éter a -48°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con gradiente de elución (DCM 100%, después 0-4 % de etanol/DCM) para obtener el compuesto del título (182 mg, 46% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,47 - 7,53 (m, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,25 (d,J= 8,54 Hz, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 6,99 - 7,04 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 3,84 (dd,J= 7,93, 10,22 Hz, 2H), 3,53 (s. ancho, 2H), 3,36 -3,43 (m, 3H), 2,25 (s. ancho, 3H), 2,03 -2,21 (m, 4H), 1,58 (d,J= 4,27 Hz, SH), 1,09 -1,13 (m, 8 H)
Etapa c Síntesis de 4-{4-[4-(2-aminopropan-2-il)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}piperazin-1-carboxilato de fenilo [(V) R1a = R1b = metilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] etapa 5d
A una solución de 4-{4-[4-(2-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}propan-2-il)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}piperazin-1-carboxilato de fenilo (180 mg, 0,341 mmol) en MeOH (5 mL) se le añadió HCl al 37% (0,25 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla se le añadió DCM y una solución saturada de NaHCO3, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener 4-{4-[4-(2-aminopropan-2-il)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}piperazin-1-carboxilato de fenilo (143 mg, rendimiento del 99%).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,52 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,22 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 1H), 7,00 - 7,06 (m, 2H), 3,79 - 3,86 (m, 2H), 3,52 (s. ancho, 2H), 3,36 - 3,44 (m, 3H), 2,26 (s. ancho, 4H), 2,04 -2,20 (m, 4H), 1,90 (s. ancho, 2H), 1,34 - 1,40 (m, 6 H).
Siguiendo el mismo método, se preparó el siguiente compuesto:
4-{1-[4-(2-aminopropan-2-il)fenil]-4,4-difluorociclohexil}piperazin-1-carboxilato de fenilo [(V) R1a = R1b = metilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexi, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -Ch 2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato], etapa 5d
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,52 (d,J =8,39 Hz, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,29 (d,J =8,39 Hz, 2H), 7,13 - 7,22 (m, 1H), 7,03 (dd,J= 0,92, 8,54 Hz, 2H), 3,53 (s. ancho, 2H), 3,38 (s. ancho, 2H), 2,54 - 2,62 (m, 2H), 2,28 (s. ancho, 2H), 2,05 - 2,24 (m, 4H), 1,68 - 1,92 (m, 4H), 1,37 (s, 6 H).
Preparación 13
Síntesis de 3-(4-bromofenil)pentan-3-amina [(XXI) W1 = Br, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = etilo], etapa 5a
Etapa a Síntesis de W-[3-(4-bromofenil)pentan-3-il]-2-cloroacetamida
Al alcohol 3-(4-bromofenil)pentan-3-ol (2,5 g, 10 mmol) y CICH2CN (1,5 g, 20 mmol) se le añadió AcOH (25 mL) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota H2SO4 (1,6 mL, 30 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se agitó durante 4 h y se vertió en agua helada (20 mL). Se formó un precipitado rosa claro y se filtró. Para obtener A/-[3-(4-bromofenil)pentan-3-¡l]-2-cloroacetam¡da 2,7 g, rendimiento del 85% como un sólido rosa claro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,11 (s, 1H), 7,44 -7,49 (m, 2H), 7,19 -7,24 (m, 2H), 4,05 -4,11 (m, 2H), 1,75 -2,10 (m, 4H), 0,64 (t,J= 7,40 Hz, 6 H).
De acuerdo con el mismo método, se preparó el siguiente compuesto:
2-cloro-N-[4-(6-cloropiridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]acetamida [ (XXI) W1 = Cl, A = piridin-3-ilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo] etapa 5a
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 8,51 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,79 (dd,J= 8,38, 2,51 Hz, 1 H) 7,33 (d,J= 8,44 Hz, 1 H) 3,84 -4,01 (m, 4 H) 2,08 -2,17 (m, 2 H) 1,70 (d ancho,J= 13,08 Hz, 2 H).
Etapa b Síntesis de 3-(4-bromofenil)pentan-3-amina [(XXI) W1 = Br, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = etilo]
La cloroacetamida (2,7 g, 8,5 mmol) y la tiourea (800 mg, 10 mmol) se disolvieron en una mezcla de AcOH/EtOH 1:5 (22 ml) y se mantuvieron a reflujo durante 10 h. La reacción enfriada se diluyó en agua y el precipitado se filtró. El filtrado se basificó con NaOH y se extrajo con acetato de etilo. El producto se purificó en sílice (hexano/AcOH 1:1) para obtener la 3-(4-bromofenil)pentan-3-amina (1,4 g, rendimiento del 68 %).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,46 - 7,52 (m, 2H), 7,35 - 7,39 (m, 2H), 1,54 - 1,79 (m, 4H), 0,62 (t,J= 7,40 Hz, 6 H)
Según el mismo método, se preparó el siguiente compuesto:
4-(6-cloropiridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-amina [(XXI) W1 = Cl, A = piridin-3-ilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo]
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 8,54 (d, J = 2,65 Hz, 1 H) 7,79 (dd,J= 8,38, 2,65 Hz, 1 H) 7,32 (d,J= 8,38 Hz, 1 H) 3,77 -4,01 (m, 4 H) 2,08 -2,26 (m, 2 H) 1,64 (dd,J= 13,89, 2,43 Hz, 2 H).
Preparación 14
Síntesis de 4-(4-(4-acetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = metilcetona, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, z 2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] etapas 5a, 5b
Etapa 3 Etapa 4
Etapa 1: Preparación de 2-(4-bromofenil)-2-metil-1,3-dioxolanoA una mezcla de 1-(4-bromofenil)etanona (7,0 g, 35,2 mmol, 1eq)y etilenglicol (9,8 g, 158 mmol, 4,5 eq) en tolueno (35 mL) se le añadió PTSA (0,669 g, 3,52 mmol, 0,1 eq) en una porción a 25°C - 30°C bajo N2. La mezcla se agitó a reflujo durante 36 h y el agua se eliminó mediante una trampa Dean-Stark. La mezcla se enfrió a 50°C y se concentró a presión reducida a 50°C. El residuo se vertió en Na2CO3 acuoso saturado (40 mL) y se agitó durante 20 min. La fase acuosa se extrajo con disolventes mixtos (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 40 mL, 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (9,0 g de pureza 80%) como un aceite amarillo claro. El producto crudo se utilizó para el siguiente etapa sin purificación. LCMS:LCMS: m/z 244 [M+H]+ tr 8,51 min.
Etapa 2 Preparación de 4-(4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-ol [ (XX) W1 = 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo]
A una solución de n-BuLi (2,5 M, 12,6 mL, 1,2 eq) en THF (13 mL) se añadió gota a gota una solución de 2-(4-bromofenil)-2-metil-1,3-dioxolano (6,4 g, 26,33 mmol, 1 eq) en THF (10,0 mL) a -65 °C durante un periodo de 30 min bajo atmósfera de N2. Se añadió tetrahidropiran-4-ona (2,50 g, 25,01 mmol, 2,30 mL, 0,95eq) ala mezcla anterior durante 20 min a -65°C. La mezcla de reacción se agitó a -65°C durante 30 min. La cromatografía en capa fina (TLC) (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1, Rf = 0,24) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl a 0°C y se agitó a 20°C durante 30 min (durante la agitación, se formó un precipitado blanco) y se filtró para obtener un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en DCM (150 ml), la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na2CO3, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró con MTBE a 20°C durante 30 min, se filtró y se secó durante 10 h a 50°C en el horno de secado hasta obtener un polvo blanco (3,43 g, 37% de rendimiento en dos etapas). LCMS: m/z 265 [M+H]+ tr 6,35 min.
De acuerdo con el mismo método, se preparó el siguiente compuesto:
4,4-difluoro-1-[4-(2-metil-1,3-dioxoIan-2-il)fenil]ciclohexanol [ (XX) W1 = 2-metil-1,3-dioxoIan-2-ilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo]
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 12,23 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 12,17 - 12,09 (m, 2H), 9,93 (s, 1H), 8,79 - 8,68 (m, 2H), 8,50 - 8,39 (m, 2H), 7,11 - 6,86 (m, 2H), 6,70 (t ancho,J=12,0 Hz, 4H), 6,52 (d ancho,J=12,6 Hz, 2H), 6,30 (s, 3H).
Etapa 3 Preparación de 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-amina [(XXI) W1 = Br, A = Fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo] etapa 5a
A una mezcla de 4-(4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (6,00 g, 22,7 mmol, 1,0 eq) y 2-cloroacetonitrilo (28,5 g, 378 mmol, 24 mL, 16,7eq)en un matraz de 50 mL de fondo redondo se le añadió AcOH (1,36 g, 22,0 mmol, 1,30 mL, 1,0 eq) y H2SO4 (2,23 g, 22,7 mmol, 1,21 mL, 1,0 eq) gota a gota, uno tras otro, a 0°C durante 30 min bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 10 h. La mezcla se vertió en agua helada (p/p = 1/1) (50 mL) y se basificó a pH 9 con solución acuosa saturada de Na2CO3 (3,9 g). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró con MTBE (20 mL) a 20°C durante 10 min y se filtró, obteniéndose un sólido blanco (4,0 g, rendimiento del 60,0%).
A una solución de N-(4-(4-acetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-cloroacetamida (6,00 g, 20,29 mol, 1eq)en EtOH (30 mL) se le añadió tiourea (1,85 g, 24,34 mmol, 1,2 eq) a 20°C bajo atmósfera de N2. A la mezcla anterior se le añadió AcOH (3,65 g, 60,8 mmol, 3,48 mL, 3 eq) a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 10 h. La mezcla se enfrió a 60°C y se concentró a presión reducida a 55°C. La mezcla se vertió en agua helada (p/p = 1/1) (10 mL) y se basificó a pH 9 con Na2CO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL x 25 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró con MTBE (10 mL) a 25°C durante 10 min y se filtró para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (4,0 g, 90,0% de rendimiento). LCMS: m/z 220 [M+H]+ tr 4,85 min.
Según el mismo método, se preparó el siguiente compuesto:
1-[4-(1-amino-4,4-difluorociclohexiI)fenil]etanona (XXI) [ (XXI) W1 = metilcetona, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexiIo]
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,90 (d,J =8,6 Hz, 2H), 7,68 (d,J =8,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,42 - 2,23 (m, 2H), 2,03 (s. ancho, 2H), 1,99 (s, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 2H).
Etapa 4 Preparación de 4-(4-(4-acetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo, etapa 5b
A una solución de 1-(4-(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)etanona (1,50 g, 6,84 mmol, 1,0 eq) en DIPEA (5 mL) se le añadió NaI (150,0 mg) a 20°C bajo atmósfera de N2. Se añadió bis(2-cloroetilo)carbamato de fenilo (2,33 g, 8,89 mmol, 1,3 eq) a la mezcla anterior a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 10 h. La mezcla se enfrió a 40°C y se separó en un embudo de decantación de 100 mL. La parte inferior se acidificó a pH 6 con HCl (2 N) y se extrajo con diclorometano (20 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1, 0/1) para obtener un producto crudo que se trituró con MTBE (20 mL) a 25°C durante 10 min y se filtró para obtener un sólido blanco (1,28 g, rendimiento del 45,0%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,97 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,46 (d,J= 8,54 Hz, 2H), 7,30 -7,35 (m, 2H), 7,13 - 7,21 (m, 1H), 6,99 -7,06 (m, 2H), 3,80 - 3,90 (m, 2H), 3,46 - 3,60 (m, 2H), 3,33 - 3,40 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,09 - 2,32 (m, 8 H). LCMS: m/z 409 [M+H]+ @ tr 6,02 min. HRMS (ESI) calculado para C24H29N2O4 [M H]+ 409,2122 encontrado 409,2113.
Preparación 15
Síntesis de 4-{4-[4-(aminometil)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}piperazin-1-carboxilato de fenilo [(V) R1a = R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] etapas 5a-5d
°C
etapa c
etapa a
Etapa a Preparación de 4-[4-(dimetoximetil)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-oI [ (XX) W1 = dimetoximetilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo]
A una solución de n-BuLi (2,5 M, 12,6 mL, 1,2 eq) en THF (13 mL) se le añadió una solución de 1-bromo-4-(dimetoximetil)benceno (6,4 g, 26,33 mmol, 1 eq) en THF (10,0 mL) gota a gota a -65°C durante 30 min bajo N2. Se añadió tetrahidropiran-4-ona (2,50 g, 25,01 mmol, 2,30 mL, 0,95eq)a la mezcla anterior en 20 min a -65°C. La mezcla de reacción se agitó a -65°C durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado a 0°C y se agitó a 20°C durante 30 min (durante la agitación, se formó un precipitado blanco). Se filtró para obtener un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en DCM (150 ml), la fase orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso saturado, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo fue un polvo blanco (3,98 g, rendimiento del 60%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,47 -7,51 (m, 2H), 7,33 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,74 -3,81 (m, 2H), 3,67 - 3,72 (m, 2H), 3,23 (s, 6 H), 1,95 (dt,J= 5,11, 12,77 Hz, 2H), 1,52 (d,J= 12,20 Hz, 2H). LCMS: LCMS: m/z 253 [M+H]+ tr6,35 min.
Etapa b Preparación de 2-cloro-N-[4-(4-formilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]acetamida etapa 5a
A una mezcla de 4-(4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il (6,00 g, 22,7 mmol, 1,0 eq) y 2-cloroacetonitrilo (28,5 g, 378 mmol, 24 mL, 16,7eq)en un matraz de fondo redondo de 50 mL se añadió AcOH (1,36 g, 22,0 mmol, 1,30 mL, 1,0 eq) y H2SO4 (2,23 g, 22,7 mmol, 1,21 mL, 1,0 eq) gota a gota a 0°C durante un periodo de 30 min bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 10 h. Se vertió en agua helada (p/p = 1/1) (50 ml) y se basificó a pH 9 con solución acuosa saturada de Na2CO3 (3,9 g). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró con MTBE (20 ml) a 20 °C durante 10 min y se filtró para obtener un sólido blanco (4,0 g, rendimiento del 60,0%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,98 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,60 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,76 (dd,J= 2,75, 11,74 Hz, 2H), 3,60 - 3,69 (m, 2H), 2,24 (d,J= 12,96 Hz, 2H), 1,92 - 2,02 (m, 2H). LCMS: m/z 282 [M+H]+ tr 4,07 min.
Etapa c Preparación de N-(4-{4-[(E)-{[(S)-terc-butilsulfinil)imino}metil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-cloroacetamida
Una mezcla de tetraetoxititanio (2,5 eq., 4,0 mL, 19,08 mmol), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 eq., 1,38 g, 11,4 mmol) y 2-cloro-N-[4-(4-formilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]acetamida (2,15 g, 7,63 mmol) en tolueno (20 mL) se calentó a 80°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con gradiente de elución (100% DCM, después 0-20 % Acetona/DCM) para obtener el compuesto del título (1,76 mg, 60% de rendimiento). Lc Ms :LCMS: m/z 385 [M+H]+ tr 6,85 min.
Etapa d Preparación de N-{(E)-[4-(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]metiliden}-2-metilpropan-2-sulfinamida [ (XXI) W1 = (S)-terc-butilsulfinamidametilideno, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo] etapa 5a
A una solución de N-(4-{4-[(E)-{[(S)-terc-butilsulfinil]imino}metil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-cloroacetamida (1,76 g, 4,58 mmol, 1eq)en EtOH (30 mL) se añadió tiourea (0,418 g, 5,50 mmol, 1,2 eq) a 20°C bajo N2. Se añadió AcOH (0,824 mL, 13,74 mmol, 3 eq) a la mezcla anterior a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 10 h. La mezcla se enfrió a 60°C y se concentró a presión reducida. Se vertió en agua helada (p/p = 1/1) (10 mL) y se basificó a pH 9 con solución acuosa saturada de Na2CO3. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró con MTBE (10 mL) a 25°C durante 10 min y se filtró, obteniéndose el compuesto del título como un sólido blanquecino (1,27 g, 90,0% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,52 (s, 1H), 7,89 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,69 (d,J= 8,54 Hz, 2H), 3,82 - 3,91 (m, 2H), 3,60 -3,69 (m, 2H), 1,89 -2,02 (m, 3H), 1,53 (d,J= 11,74 Hz, 2H), 1,18 (s, 9H).
LCMS: LCMS: m/z 309 [M+H]+ tr 2,32 min.
Etapa e Preparación de 4-(4-{4-[(E)-{[(S)-terc-butMsulfinil]imino}metM]fenM)tetrahidro-2H-piran-4-N)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = (S)-terc-butilsulfinamidametilideno, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo] etapa 5b
A una solución de N-{(E)-[4-(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]metiliden}-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,20 g, 3,89 mmol, 1,0 eq) en DIPEA (5 mL) y se añadió Nal (130,0 mg) a 20°C bajo N2. Se añadió bis(2-cloroetil)carbamato de fenilo (1,32 g, 5,1 mmol, 1,3 eq) a la mezcla anterior a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 48 h. La mezcla se enfrió a 40°C y se separó en un embudo de decantación de 100 mL. La fase inferior se acidificó a pH 6 con HCl (2 N) y se extrajo con diclorometano (20 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1, 0/1) para obtener un producto crudo que se trituró con MTBE (20 mL) a 25°C durante 10 min y se filtró para dar un sólido blanco (0,967 g, rendimiento del 50,0%). LCMS: m/z 498 [M+H]+ @ tr 6,58 min.
Etapa f Síntesis de 4-{4-[4-(aminometil)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}piperazin-1-carboxilato de fenilo [(V) R1a = R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = - CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] etapa 5d
A una solución de 4-(4-{4-[(E)-{[(S)-terc-butilsulfinil]imino}metil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo (910 mg, 1,82 mmol) en MeOH (5 mL) se le añadió Hci al 37% (0,25 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla se le añadió DCM y una solución saturada de Na2CO3, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (715 mg, rendimiento del 99%). LCMS: m/z 396 [M+H]+ @ tr 2,35 min.
Preparación 16
4-{4-[4-(1-aminociclopropil)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}piperazin-1-carboxiato de fenilo [ (V) R1a y R1b = ciclopropilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, z 2 = - CH2-, mi = m2 = 2, Pg = fenilcarboxilato] conv. F-etapa 5c
etapa a
Etapa a Síntesis de 4-[4-(4-cianofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [(XXIII) W1 = -CN, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] conv. F
A una mezcla de 4-[4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo (2 g, 4,15 mmol, 1 eq) en H2O (4 mL) y dioxano (40 mL), se añadieron secuencialmente X-phos (1 g, 2,08 mmol, 0,5 eq), K3[Fe(CN)6] (6,8 g, 22,29 mmol, 5 eq) y K2CO3 (1,15 g, 8,32 mmol, 2 eq), Pd(OAc)2 (233,47 mg, 4,16 mmol, 0,25 eq) bajo N2. La mezcla se agitó a 100°C durante 16 h. La TLC (PE: EA = 1:1, Rf = 0,41) indicó que la reacción se había completado; se detectó una nueva mancha principal con mayor polaridad. Se realizaron 2 g*4 reacciones en paralelo para esta etapa. Las cuatro mezclas de reacción se filtraron mediante la adición de THF (200 mL), se inactivaron mediante la adición de H2O (100 mL) y se extrajeron con EtOAc (100 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo, que se suspendió en DMF (50 mL) y se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró y la torta de filtración se concentró para obtener el compuesto del título [5 g (total de 2 g*4 de derivado de bromo), rendimiento del 72,93%].
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7.37 - 7.27 (t, 4H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 7.03 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 6H), 2.36 - 2.26 (m, 4H), 2.21 - 2.06 (m, 4H), 0.95 (d ancho,J=15.8 Hz, 4H).
Etapa b Síntesis de 4-{4-[4-(1-aminociclopropil)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}piperazin-1-carboxilato de fenilo [(V) R ia y R ib = ciclopropilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato] Etapa 5c
En un balón de 3 bocas, se disolvió 4-[4-(4-cianofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo (1 g, 2,43 mmol, 1 eq) en THF (35 mL) y Et2<O (20 mL) y se obtuvo una suspensión turbia. Se añadió Ti(Oi-Pr)4 (875 mg, 3,08 mmol, 908,62 |jL, 1,27 eq) a 20°C. La reacción se enfrió a -65°C bajo N2. Se añadió EtMgBr (3 M, 2,25 mL, 2,78 eq) durante 10 min a -65°C y se agitó durante 10 min más, después se dejó aumentar la temperatura a 20°C, la mezcla amarilla se volvió negra lentamente y se agitó durante 1 hora a 20°C. A continuación, se añadió BF3Et2O (750 mg, 5,28 mmol, 652,17<j>L, 2,18 eq) a 0°C y se agitó durante 1 hora a 20°C. El análisis por LCMS mostró una mezcla con el producto deseado (tr = 0,77, m/z = 422,3, M+H). Se realizaron en paralelo 5 reacciones * 1 g para esta etapa, y se detectó entre 15 % ~ 30 % del compuesto deseado mediante LCMS en las 5 reacciones. Las mezclas de reacción se inactivaron mediante la adición de Hcl (1 M, 7,5 mL) a 0°C, se diluyeron con NaOH (10%, 25 mL) y se extrajeron junto con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa neutra (HPLC: columna: Agela DuraShell C18 250*25 mm*10 um; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 15%- 45%, 22 min. La liofilización proporcionó la amina [676 mg (total de 5 g de material de partida), rendimiento del 12,5%) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,39 - 7,26 (m, 4H), 7,24 - 7,13 (m, 3H), 7,03 (d ancho,J= 7,9 Hz, 2H), 3,92 - 3,76 (m, 2H), 3,40 - 3,29 (m, 6 H), 2,35 (d ancho,J= 15,2 Hz, 2H), 2,29 - 2,07 (m, 8 H), 1,03 - 0,84 (m, 4H).
Siguiendo el mismo método, se preparó el siguiente compuesto:
4-{1-[4-(1-ammociclopropil)feml]ciclopentil}piperazin-1-carboxilato de fenilo [(V) R1a y R1b = ciclopropilo, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = ciclopentilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = fenilcarboxilato]
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 4H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,04 (dd,J= 0,99, 8,62 Hz, 2H), 3,51 (s. ancho, 2H), 3,32 -3,34 (s. ancho, 2H), 2,30 (s. ancho, 4H), 2,04 -2,14 (m, 2H), 1,94 -2,04 (m, 2H), 1,62 -1,81 (m, 2H), 1,34 -1,50 (m, 2H), 0,92 - 0,97 (m, 2H), 0,86 - 0,92 (m, 2H).
Preparación 17
3-{[4-(4-bromofeml)tetrahidro-2H-piran-4-il](metil)amino}azetidm-1-carboxilato de bencilo [(XXIII) W1 = Br, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = N(R6), R6 = metilo, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 1, PG = carboxilato de bencilo] - etapa 5b'
Etapa 1Se añadió Ti(OEt)4 (18,70 g, 81,99 mmol, 17,00 mL, 1,5 eq) a una solución del compuesto 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (14 g, 54,66 mmol, 1 eq) y 3-oxoazetidin-1-carboxiIato de bencilo (16,82 g, 81,99 mmol, 1,5 eq) en THF anhidro (150 mL) a 25°C. La reacción se agitó a 70°C durante 16 h. A continuación, la reacción se enfrió a 30°C y se añadió NaBHaCN (10,30 g, 163,97 mmol, 3 eq). A continuación, la reacción se agitó a 70°C durante 2 h. LCMS (t = 1,818 min, Ms+H = 445,1, 447,1) mostró la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 100 mL de H2O y 50 mL de HCl 1M a 25°C, y a continuación se diluyó con 200 mL de EtOAc. A continuación, se añadieron 50 mL de Na2CO3 sat. al residuo y la mezcla se agitó a 20°C durante 3 h. El residuo se filtró a través de celite y se extrajo con 200 mL de EtOAc (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 200 mL de NaCl sat. (100 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (30 ml) (eluyente: gradiente 0 ~ 70 % de acetato de etilo/éter de petróleo, con DCM 10% @ 100 mL/min), para obtener3-{[4-(4-bromofen¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]am¡no}azet¡d¡n-1-carboxilato de bencilo(20 g, 44,91 mmol, rendimiento del 82,16%) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo d) 8 = 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 5H), 7,25 - 7,14 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 3,87 - 3,80 (m, 2H), 3,75 - 3,34 (m, 6 H), 2,12 -2,06 (m, 2H), 1,81 (d ancho,J= 13,9 Hz, 2H).
Etapa 2Se añadió NaBHaCN (11,29 g, 179,63 mmol, 5 eq) a una solución del compuesto3-{[4-(4-bromofen¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]am¡no}azet¡d¡n-1-carbox¡Iato de bencilo(16 g, 35,93 mmol, 1 eq), formaldehído (8,72 g, 290,42 mmol, 8,00 mL, 8,08 eq) y AcOH (8,40 g, 139,88 mmol, 8,00 mL, 3,89 eq) en MeOH anhidro (160 mL) a 0°C. La reacción se agitó a 20°C durante 16 h. HPLC (t = 2,757 min) mostró la finalización de la reacción. La reacción se concentró al vacío y luego se diluyó con 100 mL de EtOAc; el residuo se añadió a 100 mL de solución sat. de Na2CO3 a 0°C a pH = 8 y se extrajo con 100 mL de EtOAc (50 mL * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de salmuera (25 mL * 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: gradiente 0 ~ 100% de acetato de etilo/éter de petróleo), con un 20% de DCM @ 100 mL/min, obteniéndose el compuesto del título (15 g, 32,65 mmol, 90,89% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo d) 8 = 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 6 H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 5,06 - 4,99 (m, 2H), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,77 - 3,60 (m, 4H), 3,51 - 3,40 (m, 2H), 2,12 (t ancho,J= 5,0 Hz, 4H), 1,27 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Preparación 18
3-[acetil(1-{4-[(1S)-1-am¡noet¡l]fen¡l}-4,4-d¡fluoroc¡clohex¡)am¡no]azet¡d¡na-1-carbox¡lato de bencilo [ (V) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = N(R6), R6 = acetilo, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 1, PG = bencilcarboxilato], etapa 5e
A una solución de 3-[acet¡l(4-{4-[(7S)-1-{[(S)-terc-but¡lsulf¡n¡l]am¡no}et¡l]fen¡l}tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡I)am¡no]azet¡d¡n-1-carboxilato de bencilo (140,00 mg, 237,39 umol, 1 eq) en THF (1 mL) y H2O (0,2 mL) se le añadió I2 (6,03 mg, 23,74 umol, 4,78 uL, 0,1 eq). Después la reacción se agitó a 50°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadió lentamente Na3SO4 (1 M, 2 mL) a la reacción para inactivar el exceso de I2 a 0°C. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex Gemini-NX 80 x 40 mm* 3um; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 25 %-55 %, 8 min) para obtener el compuesto del título (60 mg, 123,57 umol, rendimiento del 52,05%, pureza del 100%) como un sólido blanco.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,26 - 7,42 (m, 7H), 7,20 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 4,93 - 5,09 (m, 2H), 4,57 - 4,73 (m, 1H), 4,02 - 4,34 (m, 4H), 3,94 (q,J= 6,76 Hz, 1H), 2,61 (s. ancho, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,93 - 2,06 (m, 4H), 1,61 - 1,87 (m, 3H), 1,21 (d,J= 6,56 Hz, 3H).
Preparación 19
{2-[(1-{4-[(1S)-1-am¡noet¡l]fen¡l}-4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)am¡no]-2-oxoet¡l}carbamato de bencilo [ (V) R ia = metilo, R ib = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NH, G1 = CO, Z1 = -CH2-, mi = 1, PG = carboxilato de bencilo] Etapa 5b”, Etapa 5c' y Etapa 5d
(Etapa 5b”) A una solución de 1-[4-(1-amino-4,4-difluorociclohexil)fenil]etanona (3,9 g, 15,40 mmol, 1 eq), DIEA (15,92 g, 123,18 mmol, 21,46 mL, 8 eq) y ácido 2-(benciloxicarbonilamino)acético (3,87 g, 18,48 mmol, 1,2 eq) en DCM (30 mL) se le añadió una solución de T3P (14,70 g, 23,10 mmol, 13,74 mL, 50% de pureza, 1,5 eq) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 3 h. La cromatografía en capa fina (TLC) (PE: eA = 3:1) mostró que la reacción se había completado y se observó el producto deseado mediante LCMS. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EA (100 mL), se lavó con H2O (35 mL), solución acuosa saturada de salmuera (40 mL), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (ISCO; 40 g de columna flash de sílice SepaFlash, eluyente de gradiente 0 ~ 60 % EA/PE a 100 mL/min). Se obtuvo (2-{[1-(4-acetilfenil)-4,4-difluorociclohexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de bencilo (4,5 g, 8,99 mmol, 58,39% de rendimiento, 88 ,8% de pureza) como un sólido amarillo. 88,8 % por LCMS (tr = 1,201 min, Ms+1 = 445,3).
(Etapa 5c') Se añadió Ti(OEt)4 (5,93 g, 25,99 mmol, 5,39 mL, 3 eq) a una solución de (2-{[1-(4-acetilfenil)-4,4-difluorociclohexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de bencilo (3,85 g, 8,66 mmol, 1 eq) y con(S)ferc-butanosulfinamida (3,67 g, 30,32 mmol, 3,5 eq) en THF anhidro (80 mL) a 20°C. La reacción se agitó a 80°C durante 16 h. La TLC (SiO2, PE: EtOAc = 1: 1) y la LCM<s>mostraron que la reacción se había completado. Luego, la reacción se enfrió a -70°C. Se añadió lentamente NaBH4 (655,37 mg, 17,32 mmol, 2 eq) a la reacción a -70°C. Luego, la reacción se calentó a 20°C y se agitó durante 2 h. La TLC (PE: EtOAc = 1: 1) y la LCMS (tr = 1,199 min, Ms+1 = 550,3) mostraron que la reacción se había completado. Se añadió lentamente MeOH (5 mL) a la reacción para inactivar el exceso de NaBH4 a 0°C, luego se añadió H2O (25 mL). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta de filtración se lavó con 100 ml de EtOAc (50 ml x 2). El residuo se extrajo con 40 mL de EtOAc (20 ml * 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Agela DuraShell C18250 x 70 mm * 10 pm; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 45% - 63 %, 20 min). Se obtuvo {2-[(1 -{4-[( 1 S)-1-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}etil]fenil}-4,4-difluorociclohexil)amino]-2-oxoetil}carbamato de bencilo (3,8 g, 6,77 mmol, 78,21% de rendimiento, 98% de pureza) como un sólido amarillo. 98 % de pureza por HPLC (tr = 3,424 min).
(Etapa 5d) A una solución de {2-[(1-{4-[(1S)-1-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}etil]fenil}-4,4-difluorociclohexil)amino]-2-oxoetil}carbamato de bencilo (3,8 g, 6,91 mmol, 1 eq) en HCl/MeOH (4 M, 307,27 mL, 177,79 eq). La reacción se agitó a 25°C durante 2 h. LCMS (tr = 0,952 min, Ms+1 = 446,3) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Agela DuraShell C18250 x 70 mm * 10 pm; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 28% - 55%, 20 min);
El compuesto{2-[(1-{4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}-4,4-difluorociclohexil)amino]-2-oxoetil}carbamato de bencilo(1,75 g, 3,93 mmol, rendimiento del 56,82%, pureza del 100 %) se obtuvo como un sólido blanco. 100 % de pureza por LCMS (tr = 0,952 min, Ms+1 = 446,3).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,00 (s, 1H), 7,40 (s, 1H),7,28 - 7,38 (m, 4H),7,27 (s, 4H), 7,17 - 7,24 (m,J= 5,95 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,93 (q,J= 6,66 Hz, 1H), 3,70 (d,J= 6,25 Hz, 2H), 2,39 -2,48 (m,J= 12,81 Hz, 2H), 1,77 -2,16 (m, 8 H), 1,21 (d,J= 6,56 Hz, 3H).
De acuerdo con el mismo método, se preparó el siguiente compuesto:
{(2R)-1-[(1-{4-[(1S)-1-aminoetiI]fenil}-4,4-difluorociclohexiI)amino]-1-oxopropan-2-il}carbamato de bencilo [(V) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexiIo, M = NH, G1 = CO, Z1 = CR9aR9b, R9a = CH3 , R9b = H, m1 = 1, PG = carboxilato de bencilo]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,03 (s, 1H), 7,15 - 7,44 (m, 10H), 4,94 - 5,08 (m, 2H), 4,03 - 4,23 (m, 1H), 3,93 (q,J= 6,41 Hz, 1H), 2,44 (s. ancho, 2H), 1,72 -2,19 (m, 6 H), 1,22 (dd,J= 6,79 Hz, 6 H).
{(2S)-1-[(1-{4-[(1S)-1-ammoetil]feml}-4,4-difluorociclohexil)ammo]-1-oxopropan-2-il}carbamato de bencilo [(V) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NH, G1 = CO, Z1 = CR9aR9b, R9a = CH, R9b = H, m1 = 1, PG = carboxilato de bencilo]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,03 (s, 1H), 7,15 -7,42 (m, 10H), 4,98 - 5,07 (m, 2H), 4,11 -4,21 (m, 1H), 3,93 (q,J= 6,56 Hz, 1H), 2,44 (s. ancho, 2H), 1,75 -2,18 (m, 6 H), 1,22 (t,J= 6,25 Hz, 6 H).
Preparación 20
{2-[(4-{4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)(trifluoroacetil)amino]etil}carbamato de bencilo [(V) R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = NR6, R6 = trifluoroacetilo, G1 = CH2, Z1 = CH2, m1 = 1, PG = carboxilato de bencilo] Etapa b”, Etapa c' y Etapa d
Etapa b”A una solución de 1-[4-(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]etanona (9 g, 41,04 mmol, 1 eq) y N-(2-oxoetil)carbamato de bencilo (8,72 g, 45,15 mmol, 1,1 eq.) en DCM (90 mL) se le añadió HOAc (3,70 g, 61,57 mmol, 3,52 mL, 1,5 eq.) y se agitó a 25°C durante 0,5 h. A la mezcla anterior se le añadió NaBH(OAc)3 (17,40 g, 82,09 mmol, 2 eq.) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La TLC (n-hexano: EtOHAc = 0:1) indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (25 mL), se filtró a través de una capa de celite y se extrajo con DCM (55 mL * 2), se lavó con salmuera (15 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (ISCO; 80 g de columna flash de sílice SepaFlash, eluyente: gradiente 60 ~ 75 % EtOAc/n-hexano, @ 145 mL/min). Se obtuvo(2-{[4-(4-acetNfeml)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}etil)carbamato de bencilo(4,5 g, 10,21 mmol, 24,89% de rendimiento, 90% de pureza) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 9,83 (s. ancho, 2 H), 8,06 (d,J= 8,38 Hz, 2 H), 7,82 (d ancho,J= 8,13 Hz, 2 H), 7,29 - 7,36 (m, 5 H), 4,94 (s, 2 H), 6,70 (s ancho, 1 H), 4,01 (d ancho,J= 12,01 Hz, 2 H), 3,25 - 3,55 (m, 4 H), 2,73 (s. ancho, 2 H), 2,54 - 2,65 (m, 7 H).
A una solución de (2-{[4-(4-acetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}etiI)carbamato de bencilo (3,5 g, 8,83 mmol, 1 eq) en DCM (20 mL). Se añadieron piridina (4,19 g, 52,97 mmol, 4,28 mL, 6 eq) y anhídrido trifluoroacético (7,42 g, 35,31 mmol, 4,91 mL, 4 eq) a la mezcla anterior a 0°C y se agitó durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción había finalizado y se observó el producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (15 mL) y, a continuación, se extrajo con DCM (100 mL*2), se lavó con K2CO3 (50 mL) y salmuera (25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener un producto crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (ISCO; 80 g de columna flash de sílice SepaFlash, eluyente: EtOAc gradiente 20 ~ 25 % EtOAc/n-hexano, gradiente @ 100 mL/min). Se obtuvo(2-{[4-(4-acetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il](trifluoroacetil)amino}etil)carbamato de bencilo(3 g, 5,79 mmol, rendimiento del 65,55%, pureza del 95%) como un aceite amarillo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,90 (d ancho,J= 8,31 Hz, 2 H), 7,64 (d ancho,J= 8,44 Hz, 3 H), 7,25 - 7,42 (m, 1 H), 7,25 -7,43 (m, 4 H), 5,06 (s, 2 H), 3,64 -3,86 (m, 4 H), 3,26 -3,34 (m, 3 H), 2,75 (d ancho,J=11,98 Hz, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,26 -2,41 (m, 2 H).
Etapa c'Se añadió Ti(OEt)4 (3,89 g, 17,06 mmol, 3,54 mL, 3 eq) a una solución de (2-{[4-(4-acetilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-il](trifluoroacetil)amino}etil)carbamato de bencilo (2,8 g, 5,69 mmol, 1 eq) y (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,41 g, 19,90 mmol, 3,5 eq) en t Hf anhidro (70 mL) a 25°C. La reacción se agitó a 80°C durante 16 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. A continuación, la reacción se enfrió a -70°C. Se añadió lentamente trisec-butilborohidruro de litio (1 M, 17,06 mL, 3 eq) a la reacción a -70°C y se agitó durante 2 h. La LCMS HPLC mostró que la reacción se había completado. A la reacción se añadió lentamente MeOH (5 mL) para inactivar el exceso de trisec-butilborohidruro a 0°C, luego se añadió H20 (15 mL). La mezcla de reacción se filtró a través de celite; la torta de filtración se lavó con 30 mL de EtOAc (15 mL*2). El residuo se extrajo con 20 mL de EtOAc (10 mL*2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Agela DuraShell C18250*80mm*10um; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 35%-65%, 20 min).
{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[(R)-terc-butNsulfmN]ammo}etM]feml}tetrahidro-2H-piran-4-M)(trifluoroacetM)ammo]etil}carbamato de bencilo(2,8 g, 4,64 mmol, 81,57% de rendimiento, 99% de pureza) como aceite incoloro. 99 % ee.
Etapa dA una solución de {2-[(4-{4-[(1S)-1-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-iI)(trifluoroacetil)amino]etil}carbamato de bencilo (2 g, 3,31 mmol, 99% de pureza, 1 eq) en THF (20 mL) y H2O (20 mL), se le añadió I2 (1,68 g, 6,63 mmol, 1,33 mL, 2 eq). La reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivó con Na2SO3 (2 mL) y H2O (10 mL), y después se extrajo con DCM (25 mL*2), se lavó con salmuera (15 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener un producto crudo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Welch Xtimate C18 250*70 mm#10um; fase móvil: [agua (NH3H2O 0,05 % NH4HCO3)-ACN]B%: 35%-65%, 25 min).
Se obtuvo{2-[(4-(4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)(trifluoroacetil)amino]etil)carbamato de bencilo(1,25 g, 2,48 mmol, 74,93% de rendimiento, 98% de pureza) como un sólido blanco.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,60 (t,J= 5,80 Hz, 1H), 7,16 -7,46 (m, 9H), 5,04 (s, 2H), 3,96 (q,J= 6,66 Hz, 1H), 3,72 -3,80 (m,J= 12,05 Hz, 2H), 3,63 (t,J= 7,63 Hz, 2H), 3,19 -3,28 (m, 3H), 2,70 (d,J= 11,74 Hz, 2H), 2,03 -2,40 (m, 3H), 1,24 (d,J= 6,56 Hz, 3H).
Preparación 21
Síntesis de 4-(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-c/]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil) tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (VI)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo] Etapa 2a
Se disolvió4-(4-{4-[(1S)-1-ammoetN]feml}tetrahidro-2H-piran-4-N)piperazm-1-carboxNato de fenilo(377,17 mg, 0,921 mmol, 1,1 eq.) en DMS0 (11 mL). A esta solución se le añadió secuencialmente 2-(metilsulfonil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (223,7 mg, 0,837 mmol), CsF (140 mg, 0,920 mmol) y DIPEA (0,175 mL, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 4 horas y después se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte lentamente sobre agua fría/salmuera. Los sólidos precipitados se filtran, se lavan con agua y se secan al vacío. El sólido obtenido, 4-(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo (349 mg, 70%), se utiliza sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,38 (d,J= 6 ,86 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,30 - 7,42 (m, 4H), 7,24 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 1H), 6,92 - 7,06 (m, 2H), 6,18 (d,J= 9,00 Hz, 1H), 5,47 (s. ancho, 1H), 5,01 (t,J= 6,56 Hz, 1H), 3,81 (dd,J= 4,96, 10,90 Hz, 2H), 3,43 - 3,57 (m, 2H), 3,36 - 3,40 (m, 4H), 1,94 - 2,32 (m, 8 H), 1,50 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,24 - 1,45 (m, 6 H). LCMS: m/z 597 [M+H]+ @ tr 8,67 min. HRMS (ESI) calculado para C34H41N6O4 [M+H]+ 597,3184 encontrado 597,3157.
Siguiendo el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
4-(3-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-c/]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}pentan-3-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(VI)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = etilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d,J= 7,02 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 6 H), 7,19 (dd,J= 7,32 Hz, 1H), 6,99 -7,09 (m, 2H), 6,16 (d,J= 9,00 Hz, 1H), 5,41 -5,86 (m, 1H), 5,00 (t,J= 6,86 Hz, 1H), 3,42 - 3,57 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,34 - 2,49 (m, 4H), 1,77 - 1,95 (m, 4H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,23 - 1,45 (m, 6 H), 0,73 (q,J= 7,17 Hz, 6 H).
4-(3-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-c/]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}oxetan-3-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(VI)X= N, U = Y = C H ,----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = oxetan-3-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
Quiral
LCMS:LCMS: m/z 569 [M+H]+ @ tr 8,95 min.
4-(2-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}propan-2-il)piperazin-1-carboxilato de etilo [(VI) X = N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = metilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = etilcarboxilato]Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,35 (d,J =7,17 Hz, 1H), 7,62 (d,J =9,30 Hz, 1H), 7,41 (d,J =8,24 Hz, 2H), 7,30 (d,J= 7,93 Hz, 2H), 6,15 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,41 - 5,67 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,95 - 4,03 (m, 2H), 3,29 (s. ancho, 4H), 2,25 -2,39 (m, 4H), 1,21 -1,53 (m, 15H), 1,10 -1,16 (m, 3H).
4-(1-acetil-4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-c/]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(VI)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 1-acetilpiperidin-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = - CH2-, m1 = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,52 - 8,60 (m, 1H), 8,36 (d, J = 6,25 Hz, 1H), 7,57 - 7,66 (m, 1H), 7,25 - 7,41 (m, 6 H), 7,14 - 7,21 (m, 1H), 6,90 - 7,05 (m, 2H), 6,17 (d, J = 5,49 Hz, 1H), 5,46 (s. ancho, 1H), 4,97 - 5,01 (m, 1H), 3,70 -3,76 (m, 2H), 3,53 - 3,62 (m, 2H), 3,15 -3,35 (m, 2H), 2,15 -2,33 (m, 8 H), 1,98 (s, 3H), 1,77 - 1,96 (m, 2H)1,30 -1,52 (m, 9H). LCMS: m/z 638 [M+H]+ @ tr 8,70 min. HRMS (ESI) calculado para C36H43N7O4 [M+H]+ 638,3450, encontrado 638,34.
4-(4-{4-[(1R)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(VI)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = H, R1b = metilo, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = - CH2-, m1 = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d,J= 6 ,86 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,30 - 7,42 (m, 4H), 7,21 -7,27 (m, 2H), 7,17 (t,J= 7,32 Hz, 1H), 6,90 -7,05 (m, 2H), 6,18 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,450 - 5,46 (m, 1H), 4,96 - 5,03 (m, 1H), 3,76 - 3,91 (m, 3H), 3,23 - 3,39 (m, 6 H), 2,02 - 2,31 (m, 7H), 1,47 (d,J= 6,86 Hz, 3H), 1,25 -1,46 (m, 6 H). LCMS: m/z 597 [M+H]+ @ tr 8,58 min. HRMS (ESI) calculado para C34H41N6O4 [M+H]+ 597,3184 encontrado 597,3185.
4-(4-{5-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-c/]pirimidin-2-il]amino}etil]piridin-2-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (VI) X = N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = pirimidin-2-ilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
1H RMN (DMSO-da) 8 = 8,55 - 8,63 (m, 2H), 8,20 -8,47 (m, 1H), 7,72 - 7,89 (m, 1H), 7,65 (d,J =9,30 Hz, 1H), 7,27 -25 7,39 (m, 2H), 7,15 -7,22 (m, 1H), 6,91 -7,07 (m, 2H), 6,20 (d,J= 8,39 Hz, 1H), 5,42 -5,79 (m, 1H), 4,97 -5,38 (m, 1H), 3,75 - 3,88 (m, 2H), 3,40 - 3,54 (m, 2H), 3,18 - 3,30 (4H), 2,18 - 2,34 (m, 6H), 1,97 - 2,07 (m, 2H), 1,53 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,22 -1,31 (m, 6H). LCMS: m/z 598 [M+H]+ @ tr 5,95 min.
4-(4-{4-[(1S)-1-{[4-metil-7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(VI)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b5 = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = metilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2, mi = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,00 - 8,37 (m, 1H), 7,81 (d,J= 9,61 Hz, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 4H), 7,23 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,14 -7,20 (m, 1H), 6,88 -7,07 (m, 2H), 6,14 -6,20 (m, 1H), 5,45 -5,60 (m ancho, 1H), 4,48 -5,05 (M ancho, 1H), 3,81 (dd,J= 4,96, 10,75 Hz, 4H), 3,48 (m ancho, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,01 - 2,33 (m, 8H), 1,48 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 0,90 -1,42 (m ancho, 6H). LCMS: LCMS: m/z 611 [M+H]+ @ tr 6,8 min.
4-[4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (VI)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = etilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilO, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 152, PG = carboxilato de fenilo]
Quiral
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,59 (s, 1H), 8,44 (d,J= 7,02 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,22 -7,40 (m, 4H), 7,18 (dd,J= 7,47,7,32 Hz, 1H), 7,02 (, dd,J= 2,90, 6,71 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 7,78 Hz, 1H), 6,22 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,04 (t,J= 6,94 Hz, 1H), 4,01 - 4,27 (m, 2H), 3,72 - 3,92 (m, 2H), 3,46 - 3,55 (m, 6H), 3,37 - 3,41 (m, 2H), 1,94 - 2,33 (m, 8H), 1,49 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 0,83 (t,J= 6,86 Hz, 3H). LCMS: m/z 583 [M+H]+ @ tr 6,26 min.
4-[4-(4-{(1S)-1-[(8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (VI) X = N, U = metilo, Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = ciclopentilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
Quiral
1H RMN (DMSO-da) 8 = 8,66 (s, 1H), 8,36 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 7,29 - 7,42 (m, 4H), 7,23 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,15 -7,20(m, 1H), 6,96 (d,J= 7,93 Hz, 2H), 6,05 (d,J=1,07 Hz, 1H), 5,55 (d,J= 8,85 Hz, 1H), 4,90 - 5,37 (m, 1H), 3,72 -3,89 (m, 2H), 3,49 (s. ancho, 2H), 3,39 (s. ancho, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,93 - 2,28 (m, 8H), 1,67 - 1,86 (m, 5H), 1,50 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,23 - 1,47 (m, 4H). LCMS: m/z 636 [M+H]+@tr 10,06 min.
4-(3-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(VI)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a=metilo, R1b=H, A=fenilo, R2=propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidrofuran-3-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,38 (s. ancho, 1H), 7,63 (d,J=9,15 Hz, 1H), 7,27 -7,43 (m, 6H), 7,13 -7,23 (m, 1H), 6,93 -7,09 (m, 2H), 6,17 (d,J= 7,78 Hz, 1H), 5,42 - 5,83 (m, 1H), 4,89 -5,35 (m, 1H), 4,01 -4,13 (m, 1H), 3,88 -3,98 (m, 2H), 3,58 - 3,68 (m, 1H), 3,43 - 3,56 (m, 2H), 3,28 - 3,32 (m, 2H), 2,14 - 2,46 (m, 6H), 1,49 ( d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,30 -1,45 (m, 6H). LCMS: m/z 583 [M+H]+@tr 10,41 min.
4-(4-{4-[(1S)-1-{[5-metil-7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(VI)X= N, U = CMe, Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
Quiral 1
1H RMN (DMSO-d6) 8 =8,64 (s, 1H), 8,35 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 7,22 -7,45 (m, 6H), 7,14 -7,21 (m, 1H), 6,90 -7,06 (m, 2H), 6,05 (s. ancho, 1H), 5,45 (s. ancho, 1H), 4,94 - 5,33 (m, 1H), 3,81 (dd,J= 5,26, 10,75 Hz, 2H), 3,43 - 3,54 (m, 2H), 3,29 - 3,33 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,02 - 2,28 (m, 8H), 1,49 (d,J= 7,02Hz, 3H), 1,23 -1,44 (m, 6H).
LCMS: m/z 611 [M+H]+ @ tr 9,02 min.
4-(1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}ciclopentil)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(VI)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = ciclopentilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
Quiral
1H RMN (DMSO-da) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,37 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,27 - 7,40 (m, 6H), 7,15 -7,21(m, 1H), 6,91 - 7,06 (m, 2H), 6,17 (d,J= 8,24 Hz, 1H), 5,47 (s. ancho, 1H), 4,99 (t,J= 6,86 Hz, 1H), 3,42 - 3,55 (m, 3H), 3,25 - 3,33 (m, 2H), 2,17 - 2,35 (m, 5H), 1,91 - 2,13 (m, 4H), 1,71 (s. ancho, 2H), 1,49 (d,J= 6,86 Hz, 3H), 1,33 - 1,44 (m, 6H). LCMS: m/z 581 [M+H]+ @ tr 9,06 min.
4-(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(pentan-3-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etilo]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (VI)X= N, U = metilo, Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = pentan-3-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
Quiral
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,58 (s, 1H), 8,30 - 8,44 (m, 1H), 7,66 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,29 - 7,43 (m, 4H), 7,24 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,13 -7,21 (m, 1H), 6,90 -7,03 (m, 2H), 6,08 -6,26 (m, 1H), 4,89 -5,36 (m, 2H), 3,81 (dd,J= 3,20, 7,17 Hz, 2H), 3,46 - 3,55 (m, 2H), 1,71 -2,25 (m, 12H), 1,48 (d,J=7,02 Hz, 3H), 0,63 - 0,81 (m, 3H), 0,31 (t,J=7,32 Hz, 2H), 0,19 (t,J=7,32 Hz, 1H).
4-(4-{4-[(1S)-1-([4-(dimetilamino)-7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1 -carboxilato de fenilo [(VI)X= N, U = metilo, Y = CH, -----, R1a = metilo, R lb = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = N(Me)2 , R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
Quiral
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 7,64 - 7,75 (m, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 4H), 7,23 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 6,93 -7,05 (m, 2H), 5,85 - 5,99 (m, 1H), 5,54 (s. ancho, 1H), 4,92 - 5,15 (m, 1H), 3,76 - 3,88 (m, 2H), 3,50 (s. ancho, 2H), 3,36 -3,40 (m, 2H), 2,97 -3,13 (m, 6H), 1,97 -2,33 (m, 8H), 1,46 (d,J= 6,87 Hz, 3H), 1,04 -1,40 (m, 6).
Preparación 22
Síntesis de 4-{4-[4-(2-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}propan-2-il)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}piperazin-1-carboxilato de fenilo [ (VI)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = R1b = metilo, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo] Etapa 2a
Se disolvió 4-{4-[4-(2-aminopropan-2-il)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}piperazin-1-carboxilato de fenilo (143 mg, 0,34 mmol, 1 eq.) en 1,4-dioxano (6 mL). A esta solución se le añadió secuencialmente 2-(metilsulfonil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (104 mg, 0,308 mmol, 0,9 eq.) y DIPEA (0,088 mL, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 48 horas y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte después lentamente sobre agua fría/salmuera. Los sólidos precipitados se filtran, se lavan con agua y se secaron al vacío. El compuesto del título se obtuvo como sólido (144 mg, 77%) y se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,21 (s. ancho, 1H), 7,61 (d,J= 8,85 Hz, 1H), 7,32 -7,39 (m, 4H), 7,16 -7,24 (m, 3H), 6,94 - 7,05 (m, 2H), 6,12 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 4,98 - 5,28 (m, 1H), 3,81 (t,J= 8,46 Hz, 2H), 3,49 (s. ancho, 2H), 3,36 - 3,43 (m, 4H), 2,12 - 2,34 (m, 6H), 1,99 (s. ancho, 2H), 1,65 - 1,77 (m, 6H), 0,91 - 1,35 (m, 6H)
LCMS: m/z 611 [M+H]+ @ tr 3,98 min.
De acuerdo con el mismo método, se preparó el siguiente compuesto:
4-{4-[4-(1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}ciclopropil)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}piperazina-1-carboxilato de fenilo[(VI)X =N, U=Y=CH, ----- , R1a y R1b=ciclopropilo, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,65 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,67 (d,J=9,30 Hz, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 3H), 7,08 - 7,14 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,23 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,37 (s ancho, 1H), 3,72 - 3,85 (m, 2H), 3,48 (s. ancho, 2H), 3,25 -3,32 (m, 4H), 1,94 -2,31 (m, 8H), 1,03 -1,54 (m, 10H).
Preparación 23
Síntesis de 4-(4-{4-[(1S)-1-{[2-oxo-1-(propan-2-il)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(VI)X =CH, U=Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b=H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo] Etapa 2a
Quiral
A una solución de 4-(4-{4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxiilato de fenilo (0,25 g, 0,61 mmol), 7-cloro-1-isopropil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (0,17 g, 0,76 mmol) y carbonato de cesio (0,50 g, 1,53 mmol) en tolueno (7 mL) bajo nitrógeno se le añade dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazoI-2-iliden](3-cloropiridil)paladio(II) (0,06 g, 0,08 mmol) y la mezcla se calienta a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra a través de un tapón de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (0 a 40%) Acetona/EtOAc
1H RMN (DMSO-da) 8 = 8,31 (s, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,45 - 7,49 (m, 1H), 7,40 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,30 -7,36 (m, 2H), 7,27 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 1H), 6,95 - 7,02 (m, 2H), 6,43 (m ancho, 1H), 6,12 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 4,85 - 5,07 (m, 2H), 3,76 - 3,88 (m, 2H), 3,36 - 3,53 (m, 6 H), 2,01 - 2,30 (m, 8 H), 1,48 (d,J= 6 ,86 Hz, 3H), 1,41 (d,J= 6,56 Hz, 3H), 1,22 - 1,28 (m ancho, 3H). LCMS: m/z 596 [M+H]+ @ tr 7,39 min. HRMS (ESI) calculado para C35H42N5O4 [M H]+ 596,3232 encontrado 596,3244.
Siguiendo el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
4-(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-{[2-oxo-1-(propan-2-il)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il]amino}etil]fenil) ciclohexil) piperazin-1-carboxilato de bencilo [(VI)X = CH, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexi, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = carboxilato de bencilo]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,29 (s, 1H), 7,61 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 6,25 Hz, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 2H), 7,23 -7,34 (m, 7H), 6,17 -6,41 (m, 1H), 6,11 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 4,86 - 5,04 (m, 3 H), 2,07 -2,28 (m, 8 H), 1,72 - 1,92 (m, 8 H), 1,09 -1,60 (m, 9 H.
4-(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-{[2-oxo-1-(propan-2-il)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il]amino}etil]fenil)ciclohexil) piperazin-1-carboxilato de bencilo [(VI) X = CH, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,30 (s, 1H), 7,62 (d,J=9,46 Hz, 1H), 7,43 -7,53 (m, 1H), 7,37 -7,43 (m, 2H), 7,28 -7,37 (m, 4H), 7,12 - 7,20 (m, 1H), 6,99 (d,J= 7,78 Hz, 2H), 6,17 - 6,54 (m, 1H), 6,12 (d,J= 8,85 Hz, 2H), 4,73 - 5,18 (m, 2H), 3,50 (d,J= 3,97 Hz, 2H), 3,25 - 3,33 m, 2H), 2,55 (d,J=11,90 Hz, 2H), 2,03 - 2,34 (m, 6 H), 1,80 (s. ancho, 4H), 1,48 (d,J= 6,86 Hz, 3H), 1,18 -1,44 (m, 6 H).
7-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-bencilazetidin-3-il)(metil)amino]-4,4-difluorociclohexil}fenil)etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona [ (VI) X = CH, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NR6, R6 = metilo, G1 = CH, Z1, Z2 = - CH2-, m1 = m2 = 1, PG = carboxilato de bencilo]
1H RMN (DMSO-da) 8 = 8,26 (s, 1H), 7,57 (d,J =9,30 Hz, 1H), 7,43 (d,J =7,17 Hz, 1H), 7,23 - 7,37 (m, 10H), 6,31 -6,47 (m, 1H), 6,09 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 4,94 (s. ancho, 3H), 4,15 (t,J= 6,86 Hz, 1H), 3,40 - 3,72 (m, 4H), 2,31 - 2,40 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,88 -2,02 (m, 4H), 1,71 (s. ancho, 2H), 1,21 -1,47 (m, 9H).
7-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-bencilazetidin-3-il)(metil)amino]-4,4-difluorociclohexil}fenil)etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona [ (VI)X= CH, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexi, M = NR6, R6 = acetilo, G1 = CH, Z1, Z2 = - CH2-, m1 = m2 = 1, PG = carboxilato de bencilo]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,26 (s, 1H), 7,59 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,44 (d,J= 7,02 Hz, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 7H), 7,23 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 6,26 - 6,57 (m, 1H), 6,10 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 4,83 - 5,13 (m,J= 5,19 Hz, 3H), 4,51 - 4,72 (m, 1H), 4,05 - 4,34 (m, 4H), 2,54 - 2,65 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,89 - 2,04 (m, 4H), 1,64 -1,86 (m, 2H), 1,21 -1,53 (m, 9H).
Preparación 24
Síntesis de 4-(4-{4-[(1S)-1-([4-metil-7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil] fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de fenilo [(VI)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = NH2 , R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, PG = carboxilato de fenilo]
A una solución de 4-(4-{4-[(1S)-1-({4-[(2,4-dimetoxibencN)amino]-7-oxo-8-(propan-2-N)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1 -carboxilato de fenilo (175 mg, 0,227 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (2 mL). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 15 mL de CH2Ch y la solución orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad para obtener 170 mg del compuesto del título. Se evaporó el disolvente y se suspendió el residuo. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó sobre gel de sílice (AcOEt/Hexano: 1/1) para obtener un sólido blanco (170 mg). 1H RMN (DMSO-d6) 8 = 7,84 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,51 -7,39 (m, 1 H), 7,38 - 7,06 (m, 7 H), 7,03 - 6,87 (m, 3 H), 5,00 (s. ancho, 1 H), 3,90 - 3,73 (m, 3 H), 3,56 - 3,43 (m, 3 H), 2,33 - 1,98 (m, 8 H).
Preparación 25
2-{[(1S)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [ (II)X =N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2 ] Etapa 2b
A una solución de 4-(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-¡l)p¡peraz¡n-i-carboxilato de fenilo (149,0 mg, 0,25 mmol) en una mezcla de i-propanol (4,0 mL) se le añade NaOH (1,0 mL, 12,5 mmol). La mezcla se agita 8 horas a 80°C y luego se concentra a sequedad, 5-10% de isopropilcarbamato todavía está presente en la mezcla. El crudo se disuelve en DCM y agua a pH 10, la fase orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca (Na2SO4) y los volátiles se eliminan al vacío para proporcionar 2-{[(1S)-1-{4-[4-(p¡peraz¡n-1-¡l)tetral^¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]fen¡l}et¡l]am¡no}-8-(propan-2-¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡^m¡d¡n-7(8H)-ona como aceite amarillo claro (109,0 mg, 92%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,13 -8,41 (m, 1H), 7,63 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,29 -7,42 (m, 2H), 7,13 - 7,24 (m, 2H), 6,16 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,49 (s. ancho, 1H), 4,91 - 5,35 (m, 1H), 3,76 (d,J= 7,47 Hz, 2H), 3,36 (m, 3H), 2,55 -2,62 (m, 4H), 1,85 -2,20 (m, 8H) 1,49 (d,J= 6,81 Hz 3H), 1,21 -1,43 (m, 6 H).
Siguiendo el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
2-{[(1R)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[ (II) X = N,U=Y=CH,=, R1a = H, R1b = metilo, A=fenilo, R2=propan-2-ilo, R3=H, R4=H, R5ayR5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 =N,Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,34 (d,J= 7,17 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,30 -7,39 (m,2H), 7,15 -7,24 (m, 2H), 6,16 (d,J=9,15 Hz, 1H), 5,42 -5,56 (m, 1H), 5,02 - 5,04 (m, 1H), 3,71 - 3,80 (m, 2H), 3,28- 3,37 (m, 2H), 2,55 -2,61 (m, 4H), 1,95 -2,15 (m, 8 H), 1,47 (d,J= 6,86 Hz, 3H), 1,03 -1,44 (m, 6 H).
8-etil-2-{[(1S)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[(II) X = N,U=Y=CH,=, R1a=metilo, R1b = H, A = fenilo, R2=etilo, R3=H, R4=H, R5ayR5b=tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 =N,Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,58 (s, 1H), 8,42 (d,J= 7,02 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 6,21 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,06 (t,J=7,09 Hz, 1H), 4,05 -4,30 (m, 2H), 3,64 - 3,87 (m, 2H), 3,26 - 3,31 (m, 2H), 2,57 - 2,69 (m, 4H), 1,88 - 2,22 (m, 8 H), 1,49 (d,J= 6,86 Hz, 3H), 0,91 (t,J= 6,71 Hz, 3H).
2-{[(1S)-1-{6-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]piridin-3-il}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [ (II) X = N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = pirimidin-2-ilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2]Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,55 - 8,63 (m, 2H), 8,20 - 8,47 (m, 1H), 7,72 - 7,89 (m, 1H), 7,65 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,27 -7,39 (m, 3H), 7,15 -7,22 (m, 1H), 6,91 - 7,07 (m, 2H), 6,20 (d,J=8,39 Hz, 1H), 5,42 -5,79 (m, 1H), 4,97 -5,38 (m,1H), 3,75 - 3,88 (m, 2H), 3,40 - 3,54 (m, 2H), 3,19 - 3,30 (m, 2H), 2,16 - 2,35 (m, 4H), 1,97 - 2,07 (m, 2H), 1,53 (d,J=7,0 Hz, 3H), 1,22 - 1,45 (m, 6H).
4-metil-2-{[(1S)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(ll)X = N, U = Y = CH, , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = metilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,29 (d,J= 7,32 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 9,61 Hz, 1H), 7,27 -7,43 (m, 2H),7,16 -7,23 (m, 2H), 6,12 (d,J= 9,76 Hz, 1H), 5,47 - 5,57 (m, 1H), 4,98 - 5,03 (m, 1H), 3,76 (d,J= 7,17 Hz, 2H), 3,25 - 3,33 (m, 2H), 2,58 (s. ancho, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,89 -2,22 (m, 8H), 1,47 (d,J=7,02 Hz, 3H), 1,12 -1,41 (m, 6H).
8-ciclopentil-5-metil-2-{[(1S)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [ (II)X =N, U = CMe, Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = ciclopentilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2]
Quiral 1
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,64 (s, 1H), 8,35 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 7,78 Hz, 2H), 7,19 (d,J= 7,93 Hz, 2H), 6,01 - 6,07 (m, 1H), 5,53 - 5,92 (m, 1H), 4,99 (t,J= 6,86 Hz, 1H), 3,67 - 3,90 (m, 2H), 3,27 - 3,31 (m, 2H), 2,58 (s. ancho, 3H), 2,29 (s, 5H), 1,92 -2,17 (m, 8H), 1,67 -1,88 (m, 4H), 1,55 (s. ancho, 2H), 1,49 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,35 -1,42 (m,2H).
2-{[(1S)-1-{4-[3-(piperazin-1-il)tetrahidrofuran-3-il]fenil)etilo]amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [ (VI) X = N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidrofuran-3-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2]
1H RMN (DMSO-da) 8 = 8,50 - 8,59 (m, 1H), 8,37 (s. ancho, 1H), 7,62 (d,J =9,30 Hz, 1H), 7,20 - 7,42 (m, 4H), 6,16 (d,J= 9,00 Hz, 1H), 5,49 (s. ancho, 1H), 5,02 (s. ancho, 1H), 3,80 - 4,05 (m, SH), 2,61 - 2,71 (m, 4H), 2,08 - 2,36 (m, 6H), 1,48 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,12 -1,42 (m, 6H).
5-metil-2-{[(1S)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [ (VI) X = N, U = C-Me, Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2]
Quiral
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,63 (s, 1H), 8,10 - 8,38 (m, 1H), 7,27 - 7,43 (m, 2H), 7,11 - 7,25 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,48 (s. ancho, 1H), 5,03 (s. ancho, 1H), 3,76 (d,J= 6,71 Hz, 2H), 3,26 - 3,33 (m, 2H), 2,58 (s ancho, 5H), 2,29 (s, 3H), 1,83 - 2,24 (m, 8H), 1,49 (d,J= 6,86 Hz, 3H), 1,27 -1,43 (m, 6H).
2-{[(1S)-1-{4-[1-(piperazin-1-il)ciclopentil]fenil)etilo]amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [ (II) X = N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = ciclopentilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2]
Quiral 1
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,14 -8,39 (m, 1H), 7,62 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,28 -7,39 (m, 2H), 7,23 -7,27 (m, 2H), 6,15 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 5,50 (s. ancho, 1H), 4,94 - 5,35 (m, 1H), 2,58 (s. ancho, 4H), 2,06 - 2,29 (m, 4H), 1,82 - 2,03 (m, 5H), 1,65 (s. ancho, 2H), 0,82 - 1,54 (m, 11H).
4-amino-2-{[(1S)-1-{4-[4-(piperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [ (II) X = N, U = Y = CH, , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = NH2, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2]Quiral
LCMS: m/z 514 [M+Na]+ @ tr 6,16 min. HRMS (ESI) calculado para C27H38N7NaO2 [M Na] 514.2907 encontrado 514.2907.
8-(pentan-3-il)-2-{[(1S)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [ (II)X= N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = pentan-3-ilo, R3 = R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2]
1H RMN (DMSO-da) 8 = 8,53 - 8,61 (m, 1H), 8,28 - 8,42 (m, 1H), 7,66 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,27 - 7,41 (m, 2H), 7,19 (d,J= 8,08 Hz, 2H), 6,08 - 6,27 (m, 1H), 4,83 - 5,39 (m, 2H), 3,71 - 3,86 (m, 3H), 3,29 - 3,33 (m, 2H), 2,56 - 2,66 (m, 4H), 1,70 -2,18 (m, 12H), 1,48 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 0,62 -0,81 (m, 3H), 0,35 (t,J=7,47 Hz, 3H).
4-(dimetilamino)-8-(pentan-3-il)-2-{[(1S)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [ (II)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = N(Me)2, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2]
LCMS: m/z 520 [M+H]+ @ tr 7,77 min. HRMS (ESI) calculado para C29H42N7O2 [M Na]“ 520.3395 encontrado 520.3393.
Preparación 26
2-{[(1S)-1-(4-{4-[azetidin-3-il(metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(II)X= N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = NR6, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 1, R6 = metilo] Etapa 2b
A una solución agitada de 3-[metil(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]azetidin-1-carboxiIato de bencilo (200,0 mg, 0,327 mmol) en THF (30,0 mL), bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió formiato de amonio (1,4 mL de solución al 25% en agua), seguido de Pd/C al 10% (120 mg). La suspensión se agitó a 60°C durante 1 hora. El catalizador se eliminó por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se evaporó a sequedad al vacío para obtener el producto del título (150 mg, 96% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,53 - 8,58 (m, 1H), 8,37 (d,J= 7,02 Hz, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,26 (d,J= 7,93 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,16 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 5,49 (s. ancho, 1H), 5,03 (m ancho, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,06 - 3,27 (m, 7H), 2,18 (s, 2H), 2,04 - 2,15 (m, 3H), 1,86 - 1,97 (m, 2H), 1,50 (d,J= 6,10 Hz, 3H), 1,35 (m, 6 H)..
LCMS: m/z 477 [M+H]+ @ tr 6,28 min. HRMS (ESI) calculado para C27H37N6O2 [M H]+ 477,2973 encontrado 477,2971.
Según el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
2-{[(1S)-1-{4-[4,4-difluoro-1-(piperazin-1-il)ciclohexil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[(II)X =N, U=Y=CH,=, R1a = metilo, R1b = H, A=fenilo, R2=propan-2-ilo, R3=H, R4=H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2]
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,37 (d,J= 6,71 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,22 - 7,42 (m, 4H), 6,16 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,41 -5,79 (m, 1H), 4,96 - 5,33 (m, 1H), 2,55 -2,64 (m, 4H), 2,00 -2,22 (m, 8 H), 1,66 -1,79 (m, 4H), 1,17 -1,50 (m, 9H). LCMS: m/z 511 [M+H]+@tr 8,63 min
HRMS (ESI) calculado para C28H37F2N6O2 [M H]+ 511,2992 encontrado 511,2987.
7-{[(1S)-1-{4-[4,4-difluoro-1-(piperazin-1-il)ciclohexil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona [(II)X= CH, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2,]
Quiral 1
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,19 - 8,38 (m, 1H), 7,61 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,26 - 7,47 (m, 5H), 6,11 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 4,79 -5,16 (m, 1H), 2,67 -2,72 (m, 4H), 2,02 -2,20 (m, 8 H), 1,66 - 1,82 (m, 4H), 1,15 -1,52 (m, 9H).
N-(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil} ciclohexil)-D-alaninamida [ (II)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = N(Me)2, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NH, G1 = CO, Z1 = CR9aR9b, R9a = CHs, R9b = H, m1 = 1]
Quiral
LCMS: m/z 513 [M+H]+ @ tr 9,60 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35F2N6O2 [M H]+ 513,2784 encontrado 513,2774.
N-(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil} ciclohexil)-L-alaninamida [ (II)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo R3 = N(Me)2, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NH, G1 = CO, Z1 = CR9aR9b, R9a = CHs, R9b = H, m1 = 1]
Quiral
LCMS: m/z 513 [M+H]+ @ tr 9,58 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35F2N6O2 [M H]+ 513,2784 encontrado 513,2772.
Ejemplo 1
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[X =N, U=Y=CH,=, R1a=metilo, R1b = H, A = fenilo, R2=propan-2-ilo, R3=H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp.
1, Etapa 1a
Quiral
A una solución de 2-{[( 1 S)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-M]fenil}etM]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (57,0 mg, 0,12 mmol) en DCM (1,0 mL) se le añade cloruro de acriloilo (0,01 mL, 0,13 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos, la reacción se inactiva con agua. La mezcla se extrae con DCM, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para obtener un aceite amarillo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (1 a 10% MeOH/DCM) para obtener el producto del título en forma de una espuma blanca (40 mg, 66 % de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,31 (d,J= 6,71 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 9,28 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 7,81 Hz, 2H), 7,21 (d,J= 8,18 Hz, 2H), 6,63 (dd,J= 10,50, 16,72 Hz, 1H), 6,15 (d,J= 9,28 Hz, 1H), 5,91 - 6,03 (m, 1H), 5,55 (d,J= 10,62 Hz, 1H), 5,42 (m. ancho 1H), 5,00 (t,J= 6,65 Hz, 1H), 3,79 (d,J= 7,08Hz, 2H), 3,34-3,54 (m, 6 H), 2,12 (s. ancho, 8 H), 1,49 (d,J= 6,96 Hz, 3H), 1,42-1,21 (m. ancho, 6 H). LCMS: m/z 531 [M+H]+@tr 6,03 min. HRMS (ESI) calculado para C30H39N6O3 [M H]+ 531,3078, encontrado 531,3067.
De acuerdo con el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
2-{[(1S)-1-{4-[2-(4-acriloilpiperazin-1 -il)propan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [X = N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = metilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 2
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,35 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 2H), 7,24 -7,36 (m, 2H), 6,73 (dd,J= 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,15 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,99 -6,10 (m, 1H), 5,63 (dd,J= 2,14, 10,52 Hz, 1H), 5,40-5,56 (s. ancho, 1H), 4,98 (q,J= 6,71 Hz, 1H), 3,46 (s. ancho, 4H), 2,22 - 2,41 (m, 4H), 1,47 (d,J= 6,71 Hz, 3H), 1,29-1,44 (m. ancho, 6 H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ tr 6,49 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M H]+ 489,2973 encontrado 489,2979.
2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-acriloilpiperazin-1 -il)oxetan-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [X = N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = oxetan-3-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 3
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,51 - 8,59 (m, 1H), 8,15 - 8,40 (m, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 7,03 -7,10 (m, 2H), 6,66 (dd,J= 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,15 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,93 -6,00 (m, 1H), 5,56 (d,J= 10,37 Hz, 1H), 5,35 - 5,42 (m ancho, 1H), 4,99 (q,J= 7,30 Hz, 1H), 4,69 -4,75 (m, 4H), 3,52 (s. ancho, 4H), 1,99 -2,22 (m, 4H), 1,48 (d,J= 7,30 Hz, 3H), 1,17 -1,32 (mancho, 6 H). LCMS: m/z 503 [M+H]+@tr 8,72 min. HRMS (ESI) calculado para C28H35N6O3 [M H]+ 503,2765 encontrado 503.2758.
2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-acriloilpiperazin-1 -il)pentan-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [X = N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = etilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 4
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,34 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,18 - 7,39 (m, 4H), 6,68 (dd,J= 10,45, 16,55 Hz, 1H), 6,15 (d,J=9,30 Hz, 1H), 6,02 (dd,J=1,91, 16,55 Hz, 1H), 5,59 (dd,J=1,91, 10,29 Hz, 1H), 5,37 -5,42 (mancho, 1H), 4,99 (t,J= 6,63 Hz, 1H), 3.37 -3,51 (m, 4H), 2,25 -2,41 (m, 4H), 1,75 -1,94 (m, 4H), 1,48 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,35 - 1,44 (m ancho, 6 H), 0,70 (q,J= 6,96 Hz, 6 H). LCMS: m/z 517 [M+H]+ @ tr 7,73 min. HRMS (ESI) calculado para C30H41N6O2 [M+H]+ 517,3286; se encontró 517,3271.
2-{[(1S)-1-{4-[1-acetil-4-(4-acriloilpiperazin-1-il)piperidin-4-il]fenil}etil]amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[X =N, U=Y=CH,=, R1a=metilo, R1b=H, A=fenilo, R2=propan-2-ilo, R3=H, R4 = H, R5a y R5b = N-acetilpiperidin-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 6
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,48 - 8,59 (m, 1H), 8,34 (d,J= 6,71 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d,J= 8,08 Hz, 2H), 6,64 (dd,J= 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,15 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,97 (d,J= 16,47 Hz, 1H), 5,56 (d,J= 10,68 Hz, 1H), 5,36 - 5,42 (m ancho, 1H), 4,99 (t,J= 6,62 Hz, 1H), 3,37 - 3,57 (m, 8 H), 2,08 -2,33 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 1,74 - 1,94 (m, 4H), 1,48 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,35 - 1,44 (m ancho, 6 H). LCMS: m/z 572 [M+H]+ @ tr 6,71 min. HRMS (ESI) calculado para C32H42N7O3 [M H]+ 572,3344 encontrado 572,3356.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-propanoilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[X =N, U=Y=CH,=, R1a=metilo, R1b=H, A = fenilo, R2=propan-2-ilo, R3=H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = propanoilo] comp. 8
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,13 - 8,38 (m, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,30 - 7,43 (m, 2H), 7,20(d,J= 8,08 Hz, 2H), 6,15 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,35 - 5,85 (m, 1H), 4,90 - 5,32 (m, 1H), 3,79 (dd,J= 5,41, 10,75 Hz, 2H), 3,26 -3,32 (m, 6 H), 1,93 -2,28 (m, 10H), 1,48 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,35 - 1,44 (m ancho, 6 H), 0,81 - 0,88 (m, 3H). LCMS: m/z 533 [M+H]+ @ tr 6,38 min. HRMS (ESI) calculado para C34H41N6O3 [M+H]+ 533,3235, encontrado 533,3232.
2-{[(1R)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[X =N, U=Y=CH,=, R1a=H, R1b = metilo, A = fenilo, R2=propan-2-ilo, R3=H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp.
9
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,34 (d,J =6,86 Hz, 1H), 7,62 (d,J =9,30 Hz, 1H), 7,29 - 7,42 (m, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 6,64 (dd,J= 10,52, 16,78 Hz, 1H), 6,15 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,96 (dd,J= 1,98, 16,78 Hz, 1H), 5,55 (dd,J= 1,98, 10,52 Hz, 1H), 5,32 -5,47 (m, 1H), 4,94 -5,12 (m, 1H), 3,79 (dd,J= 4,96, 10,60 Hz, 2H), 3,39 - 3,49 (m ancho, 6 H), 2,10 (s. ancho, 8 H), 1,48 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,23 -1,40 (m ancho, 6 H).
LCMS: m/z 531 [M+H]+ @ tr 6,36 min. HRMS (ESI) calculado para C30H39N6O3 [M H]+ 531,3078 encontrado 531,3077.
2-{[(1S)-1-{6-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]piridin-3-il}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [X = N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = Piridin-3-ilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 12
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,50 -8,64 (m, 2H), 8,41 (d,J= 6,71 Hz, 1H), 7,69 -7,85 (m, 1H), 7,63 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 8,24 Hz, 1H), 6,64 (dd,J= 10,29, 16,55 Hz, 1H), 6,17 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,97 (d,J= 16,17 Hz, 1H), 5,56 (d,J= 10,52 Hz, 1H), 5,41 (s. ancho, 1H), 5,04 (q,J= 6,71 Hz, 1H), 3,74- 3,82 (m, 2H), 3,37 -3,45 (m, 4H), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 1,96 - 2,32 (m, 8 H), 1,50 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,20-1,42 (m, 6 H).
LCMS: m/z 532 [M+H]+ @ tr 4,69 min.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-4-metil-8-(propan-2) il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [X= N, U = Y= CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A= fenilo, R2 = propan- 2-ilo, R3 = Metilo, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloílo] comp. 13
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,27 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 7,93 Hz, 2H), 7,19 (d,J= 8,08 Hz, 2H), 6,63 (dd,J= 10,37, 16,78 Hz, 1H), 6,12 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,96 (dd,J= 2,06, 16,70 Hz, 1H), 5,55 (dd,J= 2,14, 10,22 Hz, 1H), 5,44 (s. ancho, 1H), 4,98 (q,J= 6,56 Hz, 1H), 3,75-3,82 (m, 2H), 3,38-3,46 (m, 4H), 3,27-3,32 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,0-2,18 (m, 8 H), 1,47 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,18-1,42 (m, 6 H).
LCMS: m/z 545 [M+H]+@tr 4,69 min. HRMS (ESI) calculado para C31H41N7O3 [M+H]+ 545,3235, encontrado 545,3232.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [X = N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = etilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 14
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,58 (s, 1H), 8,40 (d,J= 7,17 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 8,10 Hz, 2H), 7,21 (d,J= 8,10 Hz, 2H), 6,64 (dd,J= 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,20 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,96 (dd,J= 2,13, 16,62 Hz, 1H), 5,51 - 5,64 (m, 1H), 5,03 (t,J= 6,94 Hz, 1H), 3,91 - 4.16 (m, 2H), 3,74 - 3,86 (m, 2H), 3,40 - 3,47 (m, 6 H), 1,94 -2,24 (m, 8 H), 1,47 (d,J=7,17 Hz, 3H), 0,79 (t,J= 6,86 Hz, 3H).
LCMS: m/z 517 [M+H]+ @ tr 4,93 min. HRMS (ESI) calculado para C29H37N6O3 [M H]+ 517,3078 encontrado 517,3077.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-ciclopentilo-5-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[X=N, U=CMe, Y= CH, ----- , R1a= metilo, R1b = H, A= fenilo, R2 = ciclopentilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 15
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,64 (s, 1H), 8,32 (d,J= 7,02 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,08 Hz, 2H), 7,20 (d,J= 8,08 Hz, 2H), 6,64 (dd,J= 10,37, 16,62 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,97 (dd,J= 1,83, 16,62 Hz, 1H), 5,54 - 5,64 (m, 1H), 5,51 (q,J= 9,01 Hz, 1H), 4,96 (q,J= 6,94 Hz, 1H), 3,70 - 3,86 (m, 2H), 3.41 - 3,51 (m, 4H), 3,29 - 3,32 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,97 -2,22 (m, 8 H), 1,64 - 1,92 (m, 4H), 1,47 (d,J= 7,17 Hz, 3H), 1,23 - 1,45 (m, 4H).
LCMS: m/z 571 [M+H]+ @ tr 8,0 min.
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona[X =CH, U=Y=CH,=, R1a=metilo, R1b = H, A = fenilo, R2=propan-2-ilo, R3=H, R4=H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 11
Quiral 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,29 (s, 1H), 7,61 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 6,71 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,23 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 6,66 (dd,J= 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,30 (s. ancho, 1H), 6,10 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,98 (dd,J= 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,55 - 5,60 (m, 1H), 4,94 (s. ancho, 2H), 3,74 - 3,86 (m, 2H), 3,46 (s. ancho, 6 H), 2,00 - 2,21 (m, 8 H), 1,46 (d,J= 6,71 Hz, 3H), 1,23 - 1,40 (m, 6 H). LCMS: m/z 530 [M+H]+ @ tr 4,72 min. HRMS (ESI) calculado para C31H40N5O3 [M H]+ 530,3126 encontrado 530,3128.
2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidrofuran-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[X =N, U=Y=CH,=, R1a=metilo, R1b=H, A=fenilo, R2=propan-2-ilo, R3=H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidrofuran-3-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 17
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,51 - 8,60 (m, 1H), 8,12 - 8,38 (m, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 4H), 6,60 -6,72 (m, 1H), 6,15 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,91 -6,09 (m, 1H), 5,55 -5,61 (m, 1H), 5,43 (s. ancho, 1H), 4,93 -5,05 (m, 1H), 3,99 - 4,10 (m, 1H), 3,85 - 3,98 (m, 2H), 3,56 - 3,65 (m, 1H), 3,39 - 3,53 (m, 4H), 2,09 - 2,42 (m, 6H), 1,47 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,23 - 1,39 (m, 6H).
LCMS: m/z 517 [M+H]+ @ tr 7,77 min.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1 -il)ciclopentil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U=Y=CH,=, R1a=metilo, R1b = H, A = fenilo, R2=propan-2-ilo, R3=H, R4=H, R5a y R5b = ciclopentilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 16
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,33 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,20 - 7,37 (m, 4H), 6,64 (dd,J= 10,37, 16,62 Hz, 1H), 6,15 (d,J=9,30 Hz, 1H), 5,97 (dd, = 1,91, 16,70 Hz, 1H), 5,52 -5,61 (m, 1H), 5,42 (s ancho, 1H), 4,98 (t,J= 7,02 Hz, 1H), 3,39 - 3,52 (m, 4H), 2.09 - 2,29 (m, 4H), 1,91 - 2,08 (m, 4H), 1,68 (s. ancho, 2H), 1,31 -1,51 (m, 9H). LCMS: m/z 515 [M+H]+@tr 7,01 min.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-5-metil-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = C-Me, Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 18
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,62 (s, 1H), 8,31 (d,J= 6,71 Hz, 1H), 7,27 -7,42 (m, 2H), 7,13 -7,26 (m, 2H), 6,63 (dd,J= 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,85 - 5,99 (m, 1H), 5,51 - 5,60 (m, 1H), 5,39 (s ancho, 1H), 4,99 (t,J= 6,86 Hz, 1H), 3,79 (dd,J= 5,57, 11,06 Hz, 2H), 3,40 -3,49 (metro, 2H), 3,28 - 3,33 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (d,J= 9,91 Hz, 8H), 1,47 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 1,23 - 1,39 (m, 6H). LCMS: m/z 545 [M+H]+ @ tr 6,81 min.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-4-amino-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = NH2, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 19
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,83 (d,J =9,61 Hz, 1H), 7,35 - 7,47 (m, 1H), 7,16 - 7,33 (m, 4H), 6,97 (s. ancho, 2H), 6,64 (dd,J= 10,60, 16,40 Hz, 1H), 5,83 -6,06 (m, 2H), 5,56 (d,J= 10,07 Hz, 1H), 4,90 -5,32 (m, 2H), 3,71 -3,90 (m, 2H), 3,40 - 3,51 (m, 4H), 3,28 - 3,32 (m, 2H), 1,92 - 2,27 (m, 8 H), 1,43 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,21 -1,35 (m, 6 H). LCMS: m/z 546 [M H]+@ tr 5,88 min.
2-{[(1S)-1-(4-(4-[4-(2-metilacriloxi)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)etilo]amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = 2-metilacriloilo] comp. 21
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,36 (d,J= 7,02 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 7,93 Hz, 2H), 7,20 (d,J= 8,08 Hz, 2H), 6,15 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 5,37 - 5,87 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,99 (d,J= 6,71 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,71 - 3,84 (m, 2H), 3,28 - 3,33 (m, 6 H), 1,94 - 2.33 (m, 8 H), 1,62 - 1,78 (m, 3H), 1,48 (d,J= 6,76 Hz, 3H), 1,23 -1,41 (m, 6 H). LCMS: m/z 545 [M+H]+ @ tr 6,93 min. HRMS (ESI) calculado para C31H41N6O3 [M H]+ 545,3078 encontrado 545,306.
2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(cloroacetil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U=Y=CH,=, R1a=metilo, R1b=H, A = fenilo, R2=propan-2-ilo, R3=H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = cloroacetilo] comp. 22
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,35 (d,J= 7,17 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,31 - 7,43 (m, 2H), 7,21 (d,J= 8,08 Hz, 2H), 6,15 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,38 - 5,76 (m, 1H), 4,88 -5,33 (m, 1H), 4,11 -4,33 (m, 2H), 3,71 - 3,86 (m, 2H), 3,28 - 3,33 (m, 6 H), 1,94 - 2,29 (m, 8 H), 1,48 (d,J= 6,86 Hz, 3H), 1,23 -1,41 (m, 6 H). LCMS: m/z 554 [M+H]+@tr 6,64 min.
2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(3-cloropropanoil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = 3-cloropropanoilo] comp. 23
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,57 (s ancho, 1H), 8,43 (s ancho, 1H), 7,62 (d,J =9,15 Hz, 1H), 7,45 - 7,57 (m, 2H), 7,21 - 7,33 (m, 2H), 6,17 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 5,42 (s ancho, 1H), 5,05 (s ancho, 1H), 4,33 - 4,43 (m, 2H), 3,73 -3,99 (m, 2H), 3,55 -3,70 (m, 4H), 3,28 -3,32 (m, 2H), 2,65 -2,96 (m, 2H), 1,99 -2,29 (m, 8H), 1,50 (s ancho, 3H), 1,21 -1,41 (m, 6H). LCMS: m/z 567 [M+H]+ @ tr 6,93 min. HRMS (ESI) calculado para C3üH40CIN6O3 [M H]+ 567,2845 encontrado 567,2852.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1 -il)ciclohexil]fenil}etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = ciclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 20
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,33 (d,J= 7,17 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,18 - 7,32 (m, 4H), 6,63 (dd,J= 10,45, 16,55 Hz, 1H), 6,15 (d,J=9,30 Hz, 1H), 5,96 (dd, = 1,83, 16,78 Hz, 1H), 5,51 -5,58 (m, 1H), 5,25 - 5,40 (m, 1H), 4,95 -5,01 (m, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 2H), 1,85 -2,25 (m, 10H), 1,58 -168 (m, 2H), 1,47 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,20 -1,44 (m, 10H).
LCMS: m/z 529 [M+H]+@tr7,28 min. HRMS (ESI) calculado para C31H41N6O3 [M+H]+ 529,3286, encontrado 529,3282.
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-etil-1,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-ona [(I)X =N, U=CH2, Y=0,-------, R1a=metilo, R1b=H, A=fenilo, R2=etilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 241
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,99 (s. ancho, 1H), 7,86 (s. ancho, 1H), 7,32 (d,J= 6,86 Hz, 2H), 7,19 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 6,66 (dd,J= 10,45, 16,70 Hz, 1H), 5,99 (dd,J= 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,58 (dd,J= 2,29, 10,37 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,92 (s. ancho, 1H), 3,80 (d,J= 7,63 Hz, 3H), 3,36 - 3,48 (m, 6H), 1,99 - 2,22 (m, 8H), 1,43 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 0,77 - 0,88 (m, 3H).
LCMS: m/z 521 [M+H]+ @ tr 4,06 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O4 [M H]+ 521,2871 encontrado 521,2867.
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,4-dihidro-2H-pirido[4,3-d][1,3]oxazin-2-ona [(I)X =CH, U = CH2, Y = 0,-------, R1a=metilo, R1b=H, A=fenilo, R2=propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 25
Quiral
LCMS: m/z 534 [M+H]+ @ tr 6,65 min.
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-etil-1,4-dihidro-2H-pirido[4,3-d][1,3]oxazin-2-ona [(I)X =CH, U = CH2, Y = O, ------- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = etilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, E = acriloilo] comp.
44
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,72 (s, 1H), 7,34 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,21 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,05 (d,J= 7,47 Hz, 1H), 6,67 (dd,J= 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,03 -6,07 (m, 1H), 6,00 (dd,J= 2,44, 16,62 Hz, 1H), 5,57 -5,60 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,98 (s. ancho, 1H), 3,76 -3,85 (m, 2H), 3,56 -3.73 (m, 2H), 3,41 -3,50 (m, 6 H), 2,00 -2,22 (m, 8 H), 1,41 (d,J= 6,86 Hz, 3H), 1,23 (s. ancho, 3H).
LCMS: m/z 520 [M+H]+ @ tr 2,49 min. HRMS (ESI) calculado para C29H38N5O4 [M H]+ 520,2919 encontrado 520,2924.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4,4-difluorociclohexil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, r 4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp.
26
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,50 - 8,58 (m, 1H), 8,34 (d, J = 6,86 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,23 -7,40 (m, 4H), 6,64 (dd,J= 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,15 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 5,96 (dd,J= 1,83, 16,47 Hz, 1H), 5,52 - 5,61 (m, 1H), 5,40 (s ancho, 1H), 4,98 (t,J= 6,63 Hz, 1H), 3,39 -3,50 (m, 4H), 2,14 (s ancho, 8H), 1,78 (s ancho, 4H), 1,47 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 0,9 -1,42 (m, 6 H).
LCMS: m/z 565 [M+H]+ @ tr 8,60 min. HRMS (ESI) calculado para C31H37F2N6O2 [M+H]+ 565,3097 encontrado 565,3086.
7-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1 -il)-4,4-difluorociclohexil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona [(I)X= CH, U = Y = CH, = , R1a= metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4= H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 47
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,28 (s, 1H), 7,60 (d,J =9,30 Hz, 1H), 7,43 (d,J =6,71 Hz, 1H), 7,37 (d,J = 8,39 Hz,2H), 7,37 (d,J=8,39 Hz, 2H), 6,66 (dd,J= 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,15 -6,52 (s ancho, 1H), 6,10 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,98 (dd,J= 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,60 (dd,J= 2,3, 10,50 Hz, HI), 4,57 - 5,44 (m, 2H), 3,40 - 3,49 (m, 2H), 3,29 -3,32 (m, 2H), 2,52 - 2,59 (m, 4H), 2,16 (s. ancho, 4H), 1,78 (s. ancho, 4H), 1,48 (d,J= 6,71 Hz, 3H), 1,34 -1,41 (m, 3H), 1,03 (d,J= 6,10 Hz, 3H). LCMS: m/z 564 [M+H]+ @ tr 6,62 min. HRMS (ESI) calculado para C32H40F2N5O2 [M H]+ 564,3145 encontrado 564,3157.
7-{[(1R)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4,4-difluorociclohexil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona [(I)X= CH,U = Y = CH, = ,R 1a=H R 1b = metilo, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp.63
LCMS: m/z 564 [M+H]+ @ tr 6,62 min. HRMS (ESI) calculado para C32H40F2N5O2 [M H]+ 564,3145 encontrado 564,3150.
7-{[(1S)-1-{4-[4,4-difluoro-1-(4-propanoilpiperazin-1-il)ciclohexil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftirid in-2(1H)-ona [(I)X= CH, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, E = propanoilo] comp. 67
LCMS: m/z 566 [M+H]+ @ tr 6,67 min. HRMS (ESI) calculado para C32H42F2N5O2 [M H]+ 566,6970 encontrado 566,6968.
2-{[(1S)-1-{5-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]piridin-2-il}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R~ = H, A = piridin-2-ilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-yI, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 27
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,57 - 8,61 (m, 1H), 8,43 - 8,50 (m, 1H), 8,31 - 8,37 (m, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 6,61 - 6,69 (m, 1H), 6,10 - 6,22 (m, 1H), 5,94 - 6,02 (m, 1H), 5,54 - 5,60 (m, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 4,97 - 5,07 (m, 1H), 3,74 - 3,87 (m, 2H), 3,39 - 3,53 (m, 4H), 3,26 - 3,32 (m, 2H), 1,99 - 2,26 (m, 8 H), 1,46 -1,56 (m, 3H), 1,01 -1,05 (m, 6 H).
LCMS: m/z 532 [M+H]+ @ tr 5,54 min. HRMS (ESI) calculado para C29H38N7O2 [M+H]+ 532,3031 encontrado 532,3035.
2-{[(1S)-1-{4-(4-[(1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = NR6, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 1, R6 = metilo, E = acriloilo] comp. 28
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,57 (d,J= 3,66 Hz, 1H), 8,13 -8,44 (m, 1H), 7,64 (dd,J= 3,97, 9,30 Hz, 1H), 7,25 - 7,43 (m, 4H), 6,16 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 5,91 - 6,02 (m, 2H), 5,43 - 5,58 (m, 1H), 5,00 - 5,09 (m, 1H), 4,02 - 4,12 (m, 2H), 3,76 - 3,82 (m, 1H), 3,64 -3,75 (m, 4H), 3,38 -3,63 (m, 2H), 3,19 -3,31 (m, 2H), 1,95 -2,21 (m, 6 H), 1,50 (d,J= 6,67 Hz, 3H), 1,15 -1,44 (m, 3H), 0,91 (d,J= 7,51 Hz, 3H).
LCMS: m/z 531 [M+H]+ @ tr 7,25 min. HRMS (ESI) calculado para C30H39N6O3 [M+H]+ 531,3078, encontrado 531,3077.
7-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona [(I)X =CH, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = NR6, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 1, R6 = metilo, E = acriloilo] comp. 481
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,29 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,67, 9,23 Hz, 1H), 7,25 - 7,52 (m, SH), 5,86 - 6,13 (m, 3H), 5,44 -5,60 (m, 1H), 5,00 (sancho, 1H), 4,05 -4,15 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 7,93 y 8,39 Hz, 1H), 3,65 -3,76 (m, 4H), 3,51 - 3,57 (m, 1H), 3,39 - 3,44 (m, 2H), 3,24 - 3,32 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,99 - 2,05 (m, 4H), 1,48 (d, J = 6,86 Hz, 3H), 1,22 - 1,41 (m, 6 H). LCMS: m/z 530 [M+H]+ @ tr 5,62 min. HRMS (ESI) calculado para C31H40N5O3 [M+H]+ 530,3126 encontrado 530,3127.
2-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino]-4,4-difluorociclohexil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NR6, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 1, R6 = metilo, E = acriloilo] comp. 50
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,57 (d,J= 3,36 Hz, 1H), 8,33 - 8,44 (m, 1H), 8,20 (s. ancho, 1H), 7,63 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,27 - 7,43 (m, 4H), 6,16 (d,J=9,30 Hz, 1H), 6,01 -6,10 (m, 1H), 5,97 (d,J=19,37 Hz, 1H), 5,41 -5,59 (m, 2H), 5,04 (s. ancho, 1H), 4,16 (s. ancho, 1H), 3,49 - 3,96 (m, 3H), 3,37 - 3,49 (m, 1H), 2,07 - 2,42 (m, 4H), 1,95 (d, J = 8,69 Hz, 4H), 1,70 (s. ancho, 2H), 1,49 (d,J= 6,71 Hz, 3H), 1,07 -1,43 (m, 3H), 1,03 (d,J= 6,10 Hz, 3H).
LCMS: m/z 565 [M+H]+ @ tr 9,57 min. HRMS (ESI) calculado para C31H39F2N6O2 [M+H]+ 565,3097 encontrado 565,3077.
7-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino]-4,4-difluorociclohexil}fenil)etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona [(I)X= CH, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NR6, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 1, R6 = metilo, E = acriloilo] comp. 61
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,29 (s, 1H), 7,61 (dd,J= 1,98, 9,30 Hz, 1H), 7,41 -7,51 (m, 1H), 7,28 -7,41 (m,4H), 6,18 - 6,53 (m, 1H), 6,04 - 6,16 (m, 2H), 5,89 - 6,03 (m, 2H), 5,45 - 5,64 (m, 1H), 4,75 - 5,20 (m, 1H), 4,09 - 4,25 (m, 1H), 3,87 -3,93 (m, 1H), 3,76 -3,84 (m, 1H), 3,57 -3,52 (m, 2H), 2,29 -2,43 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,84 -2,05 (m, 4H), 1,73 (s ancho, 2H), 1,13 -1,57 (m, 9H).
LCMS: m/z 564 [M+H]+ @ tr 8,12 min. HRMS (ESI) calculado para C32H40F2N6O2 [M+H]+ 564,3145 encontrado 564,3140.
N-(1-acriloilazetidin-3-il)-N-(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-{[2-oxo-1-(propan-2-il)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il]amino}etil]fenil}ciclohexil)acetamida [(I)X =CH, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NR6, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 1, R6 = acetilo, E = acriloilo] comp. 621
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,26 (s, 1H), 7,60 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 1H), 7,36 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 7,24 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 6,33 -6,53 (m, 1H), 6,20 -6,31 (m, 1H), 5,94 -6,14 (m, 2H), 5,60 -5,68 (m, 1H), 4,86 -5,21 (m, 1H), 4,57 -4,73 (m,J= 5,26, 9,38 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,18 Hz, 1H), 4,31 -4,44 (m, 1H), 4,20 (t,J= 7,55 Hz, 1H), 3,97 -4,15 (m, 1H), 2,56 -2,68 (m, 2H), 1,93 -2,11 (m, 7H), 1,65 - 1,86 (m, 2H), 1,09 - 1,59 (m, 9H).
LCMS: m/z 592 [M+H]+ @ tr 8,79 min. HRMS (ESI) calculado para C33H40F2N6O3 [M+H]+ 592,3094, encontrado 592,3092.
2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-acriloilazetidin-3-il)oxi]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = piridin-2-ilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = O, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 1, E = acriloilo] comp. 29
Quiral
LCMS:LCMS: m/z 518 [M+H]+ @ tr 6,28 min.
2-[(1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, = , R1a y R1b = -CH2-CH2-, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 30
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,65 (d,J=9,30 Hz, 1H), 7,03 -7,18 (m, 4H), 6,64 (dd,J= 10,37, 16,62 Hz, 1H), 6,20 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,99 (dd,J= 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,53 -5,59 (m, 1H), 5,27 (s. ancho, 1H), 3,77 (dd,J= 3,43, 7,40 Hz, 2H), 3,43 (d,J= 3,05 Hz, 4H), 3.19 - 3,31 (m, 2H), 1,96 - 2,23 (m, 8 H), 1,01 - 1,52 (m, 10H). LCMS: m/z 543 [M+H]+ @ tr 6,31 min. HRMS (ESI) calculado para C31H39N6O3 [M+H]+ 543,3078, encontrado 543,3087.
2-({4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]bencil}amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, = , R1a = R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 311
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,38 (t,J= 5,95 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,18 -7,33 (m, 4H), 6,65 (dd,J= 10,45, 16,85 Hz, 1H), 6,18 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 5,98 (d,J= 16,62 Hz, 1H), 5,57 (d,J= 10,68 Hz, 1H), 5,39 - 5,53 (s ancho 1H), 4,56 - 4,60 (m, 1H), 4,53 (d,J= 5,64 Hz, 1H), 3,76 - 3,83 (m, 2H), 3,40 - 3,48 (m, 4H), 3,28 -3,32 (m, 2H), 2,03 -2,18 (m, 8 H), 1,20 - 1,28 (m, 3H), 1,03 (d,J= 6,10 Hz, 3H). LCMS: m/z 517 [M+H]+@ tr 5,54 min. HRMS (ESI) calculado para C29H37N6O3 [M+H]+ 517,2922, encontrado 517,2921.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)-1-metilpiperidin-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H,R4 = H, R5a y R5b = 1-metilpiperidin-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, E = acriloilo] comp.
32
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,34 (d,J= 7,02 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 7,93 Hz, 2H), 7,19 (d,J= 7,93 Hz, 2H), 6,63 (dd,J= 10,45, 16,85 Hz, 1H), 6,15 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,96 (d,J=16,62 Hz, 1H), 5,55 (d,J=10,68 Hz, 1H), 5,24 -5,45 (m, 1H), 4,99 (q,J= 7,47 Hz, 1H), 3,38 -3,48 (m, 4H), 3,26 -3,32 (m, 4H), 1,96 -2,22 (m, 11H), 1,48 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,23 - 1,44 (m, 3H), 1,03 (d,J= 6,10 Hz, 3H). LCMS: m/z 544 [M+H]+ @ tr 6,18 min. HRMS (ESI) calculado para C31H41N7O2 [M+H]+ 544,3395, encontrado 544,3405.
2-{[(1S)-1-{4-[(2R)-2-(4-acriloilpiperazin-1-il)butan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a = metilo, R5b = etilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 33
Quiral
LCMS: LCMS: m/z 503 [M+H]+ @ tr 7,02 min.
2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4-acriloilpiperazin-1-il)butan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a = etilo, R5b = metilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 34
LCMS:LCMS: m/z 503 [M+H]+ @ tr 7,02 min.
2-{[(1S)-1-{4-[2-(4-acriloilpiperazin-1 -il)butan-2-il]fenil}etil]amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a = etilo, R5b = metilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 46
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,35 (t,J =7,47 Hz, 1H), 7,62 (d,J =9,30 Hz, 2H), 7,36 (d,J =7,02 Hz, 2H), 7,30 (d,J= 8,02 Hz, 1H), 6,73 (ddd, J = 3,81, 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,16 (d,J= 9,00 Hz, 1H), 6,07 (dd,J= 2,06, 16,70 Hz, 1H), 5,63 (d,J= 10,52 Hz, 1H), 5,25 - 5,55 (s ancho, 1H), 5,00 (d,J= 6,56 Hz, 1H), 3,49 (d,J= 7,47 Hz, 2H), 3,30 - 3,33 (m, 2H), 2,17 - 2,47 (m, 4H), 1,64 - 1,75 (m, 1H), 1,53 - 1,58 (m, 1H), 1,48 (d,J= 6 ,86 Hz, 3H), 1,15 - 1,40 (m, 6 H), 1,10 (s, 3H), 0,45 - 0,52 (m, 3H). LCMS: m/z 503 [M+H]+ @ tr 7,02 min. HRMS (ESI) calculado para C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129, encontrado 503,3109.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(pentan-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U=Y=CH,=, R1a=metilo, R1b = H, A = fenilo, R2=pentan-3-ilo, R3=R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp.
35
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,6 (s, 1H), 8,25 -8,45 (m, 1H), 7,65 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,26 -7,40 (m, 2H), 7,20(d,J= 8,24 Hz, 2H), 6,55 -6,70 (m, 1H), 6,08 -6,23 (m, 1H), 5,96 (d,J= 16,47 Hz, 1H), 5,56 (d,J= 10,52 Hz, 1H), 4,87 - 5,31 (m, 2H), 3,72 - 3,85 (m, 2H), 3,45 (s. ancho, 4H), 3.29 - 3,32 (m, 2H), 1,69 - 2,25 (m, 12H), 1,46 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 0,63 - 0,78 (m, 3H), 0,12 (t,J= 7,32 Hz, 3H).
LCMS: m/z 559 [M+H]+ @ tr 7,02 min. HRMS (ESI) calculado para C3H43N603 [M+H]+ 559,3391, encontrado 559,3392.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino)-4-(dimetilamino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U = Y = CH , ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo R3 = N(Me)2, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = - CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 361
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,67 -7,74 (m, 1H), 7,64 (d,J= 7,17 Hz, 1H), 7,28 -7,37 (m, 2H), 7,19 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 6,59 - 6,74 (m, 1H), 5,84 - 6,04 (m, 2H), 5,53 - 5,61 (m, 1H), 5,47 (s ancho, 1H), 4,93 - 5,11 (m, 1H), 3,72 -3,85 (m, 2H), 3,44 (dd,J= 5,11,6,94 Hz, 4H), 3,29 -3,32 (m, 2H), 2,94 -3,11 (m, 6 H), 2,00 -2,24 (m, 8 H), 1,20 -1,50 (m, 9H). LCMS: m/z 574 [M+H]+ @ tr 7,57 min. HRMS (ESI) calculado para C32H44N7O3 [M+H]+ 574,35, encontrado 574,3489.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-4-(metilamino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = NHMe, R4 = H, R5a = etilo, R5b = metilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 37
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,70 - 7,80 (m, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 2H), 7,27 - 7,42 (m, 2H), 7,19 (d,J =7,78 Hz, 2H), 6,64 (dd,J= 10,52, 16,62 Hz, 1H), 5,86 -6,04 (m, 2H), 5,52 -5,65 (m, 2H), 4,94 -5,20 (m, 1H), 3,79 (d,J= 5,64 Hz, 2H), 3,40 -3,47 (m, 4H), 3,28 - 3,32 (m, 4H), 2,89 (d,J= 3,97 Hz, 3H), 2,11 (s. ancho, 6 H), 1,21 -1,63 (m, 9H). LCMS: m/z 560 [M+H]+ @ tr 6,98 min. HRMS (ESI) calculado para C31H42N7O3 [M+H]+ 560,3344 encontrado 560,3359.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-carbonitrilo [(I)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = CN, R4 = H R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 38
Quiral
LCMS: m/z 556 [M+H]+ @ tr 7,25 min.
2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-acriloilpiperidin-4-il)oxi]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = 0, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 39ura
LCMS: m/z 546 [M+H]+ @ tr 7,82 min.
2-[(2-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}propan-2-il)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, = , R1a = R1b = Me, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp.
40
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,17 (s. ancho, 1H), 7,59 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 7,18 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 10,37, 16,62 Hz, 1H), 6,10 (d,J=7,78 Hz, 1H), 5,92 -6,05 (m, 1H), 5,54 - 5,62 (m, 1H), 5,04 (s. ancho, 1H), 3,79 (t, J = 8,46 Hz, 2H), 3,36 - 3,48 (m, 6 H), 2,15 (s. ancho, 6 H), 1,95 (s. ancho, 2H), 1,68 (s, 6 H), 1,05 (s. ancho, 6 H). LCMS: m/z 545 [M+H]+ @ tr 6,59 min. HRMS (ESI) calculado para C31H41N6O3 [M+H]+ 545,3235 encontrado 545,3246.
2-[(2-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4,4-difluorociclohexil]fenil}propan-2-il)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, = , R1a = R1b = Me, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 52
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,18 (s ancho, 1H), 7,59 (d,J= 9,00 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8,39Hz, 2H), 7,25 (d,J= 8,39 Hz, 2H), 6,65 (dd,J= 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,09 (d,J= 9,00 Hz, 1H), 5,99 (dd,J= 1,98, 16,62 Hz, 1H), 5,58 (dd,J=1,91, 10,45 Hz, 1H), 4,99 (s. ancho, 1H), 3,39 - 3,53 (m, 4H), 3,29 - 3,31 (m, 2H), 2,52 - 2,61 (m, 2H), 2,01 -2,33 (m, 6 H), 1,70 - 1,88 (m, 2H), 1,67 (s, 6 H), 1,44 - 1,56 (m, 3H), 1,03 (d,J= 6,10 Hz, 3H).
LCMS: m/z 579 [M+H]+ @ tr 9,96 min. HRMS (ESI) calculado para C32H41F2N6O2 [M+H]+ 579,3254 encontrado 579,3255.
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-5-amino-1-(propan-2-il)-1,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-ona [(I)X= N, U = CH2, Y = O, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = NH2, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 41
Quiral
LCMS: m/z 550 [M+H]+ @ tr 5,78 min.
2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4-acriloilpiperazin-1-il)-1-(morfolin-4-il)propan-2-il]fenil}etil]amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = R4 = H R5a = metilo, R5b = morfolin-4-il-metanilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 42
Quiral
LCMS: m/z 574 [M+H]+ @ tr 6,98 min.
2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4-acriloilpiperazin-1-il)-1-(morfolin-4-il)propan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = R4 = H R5a = morfolin-4-il-metanilo, R5b = metilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 43
Quiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,47 -8,57 (m, 1H), 8,36 (d,J= 7,47 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 8,08 Hz, 2H), 7,30 (d,J= 8,08 Hz, 2H), 6,72 (dd,J= 10,45, 16,55 Hz, 1H), 6,14 (d,J= 8,69 Hz, 1H), 6,06 (dd,J= 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,63 (dd,J= 2,14, 10,52 Hz, 1H), 5,53 (s. ancho, 1H), 4,98 (s. ancho, 1H), 3,42 - 3,55 (m, 4H), 2,96 -3,21 (m, 4H), 2,59 (d,J= 13,27 Hz, 1H), 2,38 -2,47 (m, 1H), 2,23 -2,33 (m, 3H), 2,07 (s. ancho, 2H), 1,62 -1,78 (m, 2H), 1,32 -1,53 (m, 9H), 1,27 (s, 3H).
LCMS: m/z 574 [M+H]+ @ tr 7,14 min. HRMS (ESI) calculado para C32H44N7O3 [M+H]+ 574,35 encontrado 574,3479.
2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)ciclopentil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U=Y=CH,=, R1a y R1b=-CH2-CH2-, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3=H, R4=H, R5a y R5b = ciclopentilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 49
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,62 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,66 (d,J=9,30 Hz, 1H), 7,20 (d,J = 8,39 Hz,2H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 6,65 (dd,J= 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,21 (d,J=9,15 Hz, 1H), 6,00 (dd,J= 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,58 (dd,J= 2,36, 10,45 Hz, 1H), 5,29 (s. ancho, 1H), 3,39 - 3,52 (m, 4H), 3.27 - 3,32 (m, 2H), 2,07 - 2,22 (m, 4H), 1,87 -1,93 (m, 2H), 1,63 -1,73 (m, 2H), 1,50 -1,57 (m, 2H), 1,25 -1,41 (m, 4H), 0,93 -1,1 (m, 6 H).
LCMS: m/z 527 [M+H]+ @ tr 7,63 min. HRMS (ESI) calculado para C31H39N6O2 [M+H]+ 527,3129 encontrado 527,3132.
8-(propan-2-il)-2-({(1S)-1-[4-(4-(4-[(2H3)prop-2-enoil]piperazin-1 -il}tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = -[(2H3)acriloilo] comp. 51
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,09 - 8,41 (m, 1H),7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H),7,26 - 7,44 (m, 2H),7,20 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 6,16 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 5,33 -5,84 (m, 1H), 4,99 (q,J= 6,71 Hz, 1H), 3,70 -3,87 (m, 2H), 3,38 -3,51 (m, 4H), 3,28 -3,32 (m, 2H), 2,10 (s. ancho, 8 H), 1,48 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,10 -1,43 (m, 3H), 1,03 (d,J= 6,10 Hz, 3H).
LCMS: m/z 534 [M+H]+ @ tr 7,60 min. HRMS (ESI) calculado para C30H39N6O3 [M+H]+ 534,3267, encontrado 534,3265.
2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-[(2H7)propan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = - (2H7)propan-2-ilo, R3 = R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = acriloilo] comp. 551
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,31 (d,J= 6,59 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 9,52 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 7,93 Hz, 2H), 7,20 (d,J= 8,30 Hz, 2H), 6,63 (dd,J= 10,62, 16,60 Hz, 1H), 6,15 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 5,96 (d,J=15,50 Hz, 1H), 5,55 (d,J=10,99 Hz, 1H), 5,00 (s. ancho, 1H), 3,79 (d,J=7,20 Hz, 2H), 3,44 (s. ancho, 4H), 3,23 -3,28 (m, 2H), 2,11 (s. ancho, 8 H), 1,48 (d,J= 7,20 Hz, 3H). LCMS: m/z 538 [M+H]+ @ tr 6,74 min. HRMS (ESI) calculado para C30H39N6O3 [M+H]+ 538,7073, encontrado 538,7072.
Ejemplo 2
N-{2-[(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-M]am¡no}etM]fen¡l}c¡clohexM)am¡no]-2-oxoetil}prop-2-enamida[X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NH, G1 = CO, Z1 = CR9aR9b, R9a = R9b = H, mi = 1, E = acriloilo] comp. 56, Etapa 1a
A una solución de N-(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-N)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pinmidin-2-il]amino}etil]fenil}ciclohexM)gMcinamida (150 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (100 pL, 0,6 mmol) en DCM (10,0 mL) se le añade cloruro de acriloilo (27 pL, 0,3 mmol) a -10 °C. Después de 30 minutos, la reacción se inactiva con agua. La mezcla se extrae con DCM, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para obtener un aceite amarillo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (1 a 10 % MeOH/DCM) para obtener el producto del título en forma de una espuma blanca (99 mg, 60% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 8,26 (t,J= 5,80 Hz, 1H), 8,05 - 8,12 (m, 1H), 7,61 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 4H), 6,27 (dd,J= 10,22, 17,08 Hz, 1H), 6,15 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 6,08 (dd,J= 2,14, 17,08 Hz, 1H), 5,58 (dd,J= 2,14, 10,22 Hz, 1H), 5,52 (s ancho, 1H), 4,99 (s ancho, 1H), 3,87 (d,J= 5,64 Hz, 2H), 2,37 -2,46 (m, 2H), 1,78 -2,14 (m, 6 H), 1,22 -1,52 (m, 9H). LCMS: m/z 553 [M+H]+ @ tr 11,08 min. HRMS (ESI) calculado para C29H35F2N6O3 [M H]+ 553,2733, encontrado 553,2726.
De acuerdo con el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos:
N2-acriloil-N-(4,4-difluoro-1-£4-[(1S)-1-£[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}ciclohexil)-D-alaninamida[X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NH, G1 = CO, Z1 = CR9aR9b, R9a = CH, R9b = H, m1 = 1, E = acriloilo] comp. 57
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,54 (s, 1H), 8,34 (d,J=7,02 Hz, 1H), 8,21 (d,J= 6,86 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 4H), 6,29 (dd,J= 10,29, 17,16 Hz, 1H), 6,15 (d,J= 9,46 Hz, 1H), 6,09 (dd,J= 1,98, 17,23 Hz, 1H), 5,58 (dd,J= 2,14, 10,22 Hz, 1H), 5,53 (s ancho, 1H), 4,99 (m ancho, 1H), 4,45 (dq,J= 8,13 y 6,86 Hz, 1H), 2,37 - 2,46 (m, 2H), 1,77 - 2,11 (m, 6 H), 1,22 -1,52 (m, 12H). LCMS: m/z 567 [M+H]+ @ tr 11,27 min. HRMS (ESI) calculado para C30H37F2N6O3 [M H]+ 567,2890 encontrado 567,2887.
N2-acriloil-N-(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}ciclohexil)-L-alaninamida [X = N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NH, G1 = CO, Z± = CR9aR9b, R9a = H, R9b = CH3 , m1 = 1, E = acriloilo] comp. 58
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,54 (s, 1H), 8,14 -8,40 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,61 (d,J =9,30 Hz, 1H), 7,16 -7,39 (m, 4H), 6,29 (dd,J= 10,29, 17,16 Hz, 1H), 6,14 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 6,09 (dd,J= 2,14, 17,08 Hz, 1H), 5,37 - 5,74 (m, 2H), 4,99 (s. ancho, 1H), 4,45 (t, J = 7,02 Hz, 1H), 2,36 - 2,47 (m, 2H), 1,69 - 2,16 (m, 6H), 1,03 -1,58 (m, 12H). LCMS: m/z 567 [M+H]+@tr 11,30 min.
N-{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-¡l)(tr¡fluoroacet¡l)amino]et¡l}prop-2-enamida[X= N, U = Y = CH, ----- ,R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = NR6, R6 = Trifluoroacetilo, G1 = -CH2 , Z i = -CH2 , mi = 1, E = acriloilo] comp. 66
LCMS: m/z 601 [M+H]+ @ tr 4,59 min.
N-{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etil}prop-2-enamida[X =N, U = Y = CH, , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = NH, G1 = CH2, Z1 = -CH2, m1 = 1, E = acriloilo] comp. 59
LCMS: m/z 505 [M+H]+ @ tr 8,25 min.
Ejemplo 3
2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(but-2-inoil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[X= N, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, mi = m2 = 2, E = but-2-inoilo] comp. 5
Quiral
A una solución de 2-{[( 1 S)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (166,0 mg, 0,349 mmol), DIPeA (140 j L, 0,803 mmol) y ácido 2-butinoico (36 mg, 0,4l9 mmol), en DMF (4,0 mL), se le añadió HATU (163 mg, 0,419 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOH/DCM del 1 al 5%) para obtener el producto del título en forma de un sólido blanco (84,6 mg, rendimiento del 44%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,35 (d,J= 7,17 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,29 - 7,41 (m, 2H), 7,20 (d,J= 8,08 Hz, 2H), 6,16 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 5,43 (s ancho, 1H), 5,00 (t,J= 6,79 Hz, 1H), 3,79 (dd,J= 4,96, 10,75 Hz, 2H), 3,50 -3,60 (m, 2H), 3,36 -3,40 (m ancho, 4H), 1,99 -2,27 (m, 8 H), 1,93 (s, 3H), 1,49 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,17 -1,45 (m ancho, 6 H). LCMS: m/z 543 [M+H]+ @ tr 6,92 min. HRMS (ESI) calculado para C31H39N6O3 [M H]+ 543,3078 encontrado 543,306.
Ejemplo 4
Ácido 2-{[4-(4-{4-[(1S)-1-([7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]metil}prop-2-enoico[X =N, U=Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b=H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = ácido metilprop-2-enoico] comp. 7
Quiral
A una solución de 2-{[(1S)-1-{4-[4-(piperazin-1-N)tetrahidro-2H-piran-4-N]fenN}etN]amino}-8-(propan-2-N)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (60,0 mg, 0,126 mmol) en acetonitrilo (6,0 mL) en presencia de K2CO3 (35,5 mg, 0,257 mmol) se le añade ácido 2-bromometilacrílico (28 pL, 0,166 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se filtra y se lava con acetonitrilo. La parte orgánica se evapora al vacío para obtener un aceite amarillo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (1 a 7% de MeOH/DCM con 1% de agua) para obtener el producto del título como una espuma blanca (44 mg, 58% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d,J= 7,47 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 2H), 7,22 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 6,16 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,52 (s ancho, 1H), 5,27 - 5,50 (m ancho, 1H), 5,04 (t, 25J= 6,71 Hz, 1H), 3,75 (d,J= 9,30 Hz, 2H), 3,26 (m ancho, 6 H), 3,12 (s, 2H), 2,41 (m ancho, 4H), 1,90 -2,13 (m, 4H), 1,50 (d,J= 6,86 Hz, 3H), 1,24 -1,45 (m ancho, 6 H). LCMS: m/z 561[M+H]+ @ tr 7,44 min. HRMS (ESI) calculado para C31H41N6O4 [M+H]+ 561,3184 encontrado 561,3181.
De acuerdo con el mismo método, se preparó el siguiente compuesto:
7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-etilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-etil-1,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-ona [(I) X = N, U = CH2, Y = O, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = etilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = etilo] comp.45
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 7,99 (s, 1H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,34 (d,J =7,78 Hz, 2H), 7,19 (d,J =8,24 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,94 (s ancho, 1H), 3,54 - 4,03 (m, 6 H), 1,91 - 2,32 (m, 10H), 1,44 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,23 (s ancho, 3H), 0,88 (t,J= 7,17 Hz, 3H). CLEM: m/z 495 [M+H]+ @ tr 4,57 min. HRMS (ESI) calculado para C27H39N6O3 [M+H]+ 495,3078 encontrado 495,3079.
2-{[(1S)-1-(4-{4,4-difluoro-1-[4-(4-hidroxibutil)piperazin-1-il]ciclohexil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[X =N, U = Y = CH, ----- , R1a=metilo, R1b=H, A=fenilo, R2=propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluoro-ciclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = 4-hidroxibutilo] comp. 64
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,13 -8,42 (m, 1H), 7,62 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 7,30 -7,43 (m, 2H), 7,18 - 7,31 (m, 2H), 6,15 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 5,47 (s ancho, 1H), 4,88 - 5,35 (m, 1H), 4,39 (s ancho, 1H), 3,30 (s ancho, 2H), 1,90 -2,48 (m, 14H), 1,74 (s ancho, 4H), 0,92 -1,55 (m, 13H).
LCMS: m/z 583 [M+H]+ @ tr 9,36 min. HRMS (ESI) calculado para C32H45F2N6O2 [M+H]+ 583,3567 encontrado 583,3566.
Ejemplo 5
4-(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carbonitrilo[X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = carbonitrilo] comp. 65
A una solución de 2-{[( 1 S)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (54,0 mg, 0,113 mmol) en DCM (10,0 mL) en presencia de DIPEA (19 pL, 0,113 mmol) se le añade bromuro de cianógeno (12 pL, 0,113 mmol) a 0°C. Después de 1 h, se deja que la reacción alcance la temperatura ambiente durante 2 h y luego se diluye con agua y DCM. La parte orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora al vacío para obtener un aceite amarillo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (EtOH/DCM del 1 al 7% 2/98 hasta 10/90) para obtener el producto del título en forma de espuma blanca (30 mg, rendimiento del 52%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,37 (d,J = 7,02 Hz,1H), 7,63 (d,J =9,15 Hz, 1H), 7,36 (d,J =7,78 Hz, 1H), 7,22 (d,J= 8,24 Hz, 1H), 6,16 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 5,25 -5,52 (m, 1H), 5,03 (t,J= 6,79 Hz, 1H), 3,68 -3,82 (m, 2H), 3,27 -3,32 (m, 2H), 3,07 -3,13 (m, 4H), 1,99 -2,27 (m, 8 H), 1,50 (d,J= 7,02 Hz, 3H),
LCMS: m/z 502 [M+H]+ @ tr 6,94 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N7O2 [M+H]“ 502,2925 encontrado 502,2917
Ejemplo 6
2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2,3-dihidroxipropanoil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona[X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = 2,3-dihidroxipropanoilo] comp. 10
Quiral
Una mezcla de 2-{[(1S)-1 -{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (52 mg, 0,099 mmol), OsO4 (2,5% en peso en t-BuOH, 1,52 mL, 0,122 mmol) y piridina (9 |<j>L) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se trató con una solución acuosa saturada de NaHSO3 (1,5 mL) y se agitó durante una hora más. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL, 15 mL y 5 mL). Los extractantes orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacío. El crudo se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 5% de MeOH en CH2Cl2 a 10% de MeOH en CH2Ch) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (34 mg, rendimiento del 65%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,13 - 8,36 (m, 1H), 7,62 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,30 - 7,44 (m, 2H), 7,22(d,J=8,24 Hz, 2H), 6,16 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,37 -5,79 (m, 1H), 4,94 -5,32 (m, 1H), 4,71 -4,84 (m, 1H), 4,57(q,J= 6,00 Hz, 1H), 4,17 (s. ancho, 1H), 3,79 (d,J= 5,64 Hz, 2H), 3.36 - 3,50 (m, 4H), 3,24 - 3,32 (m, 4H), 1,96 - 2,33 (m, 8 H), 1,48 (d,J= 7,02 Hz, 3H), 1,26 -1,43 (m ancho, 6 H). LCMS: m/z 565 [M+H]+ @ tr 5,84 mín. HRMS (ESI) calculado para C30H41N6O4 [M H]+ 565,3133 encontrado 565,3141.
De acuerdo con el mismo método, se preparó el siguiente compuesto:
7-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2,3-dihidroxipropanoil)piperazin-1-il]-4,4-difluorociclohexil}fenil)etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona[X =CH, U = Y = CH, = , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = 2,3-dihidroxipropanoilo] comp. 60
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,28 (s, 1H), 7,60 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 6,10 Hz, 1H), 7,33 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 6,36 (s ancho, 1H), 6,10 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 4,99 (d,J= 5,19 Hz, 1H), 4,79 (dd,J= 2,90, 7,17 Hz, 1H), 4,53 - 4,63 (m, 1H), 4,13 - 4,23 (m, 1H), 3,45 - 3,56 (m, 2H), 3,39 - 3,45 (m, 2H), 3,25 - 3,32 (m, 4H), 2,54 (s. ancho, 1H), 2,28 (s. ancho, 2H), 1,96 -2,20 (m, 4H), 1,69 - 1,86 (m, 4H), 1,11 - 1,51 (m, 6 H), 0,99 - 1,07 (m, 3H).
LCMS: m/z 598 [M+H]+ @ tr 5,83 min. HRMS (ESI) calculado para C32H42F2N6O4 [M H]+ 598,32 encontrado 598,3192.
Ejemplo 7
2-{[(1S)-1-(4-{1-[{1-[cloro(fluoro)acetil]azetidin-3-il}(metil)amino]-4,4-difluorociclohexil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X= N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = H, R4 = H, R5a y R5b = 4,4-difluorociclohexilo, M = NR6, G1 = CH, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 1, R6 = metilo, E = acriloilo] comp. 53
A una solución agitada de 2-{[(1S)-1-(4-{1-[azetidin-3-il(metil)amino]-4,4-difluorociclohexil}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (150 mg, 0,294 mmol) y clorofluoroacetato de sodio (80 mg, 0,588 mmol) en CH2CI2 seco (5,0 mL), se le añadió DIPEA (50,0 pL, 0,294 mmol) y T3P (50% en peso en AcOEt, 262,0 pL, 0,44l mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y NaHCO3 sat. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo tres veces con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (CH2Ch/EtOH = 98:2 a 9:1) para obtener el compuesto del título (79,2 mg, rendimiento del 45%) en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,12 -8,42 (m, 1H), 7,61 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,36 (s, 4H), 6,58 -6,79 (m, 1H), 6,16 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 5,34 - 5,84 (m, 1H), 4,88 - 5,32 (m, 1H). 4,21 - 4,36 (m, 2H), 3,44 - 4,00 (m, 4H), 2,07 -2,42 (m, 4H), 1,95 (d,J= 8,69 Hz, 4H), 1,71 (s. ancho, 2H), 1,48 (d,J= 6,70 Hz, 3H), 1,16 -1,43 (m, 3H), 1,03 (d,J= 6,10 Hz, 3H). LCMS: m/z 605 [M+H]+ @ tr 10,97 min. HRMS (ESI) calculado para C30H37C F 3N6O2 [M+H]+ 605,2613, encontrado 605,2617.
De acuerdo con el mismo método, pero empleando 2-{[(1S)-1-{4-[4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona y el ácido 2-fluoroacrílico, se preparó el siguiente compuesto:
2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2-fluoroacriloil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I)X =N, U = Y = CH, ----- , R1a = metilo, R1b = H, A = fenilo, R2 = propan-2-ilo, R3 = R4 = H, R5a y R5b = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, M = enlace, G1 = N, Z1, Z2 = -CH2-, m1 = m2 = 2, E = 2-fluoroacriloilo] comp. 541
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,58 (s, 1H), 8,36 (d,J= 6,71 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 9,30 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 7,93 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 7,93 Hz, 2H), 6,17 (d,J= 9,15 Hz, 1H), 5,24 - 5,56 (m, 1H), 5,18 (dd,J= 3,97, 18,15 Hz, 1H), 4,89 - 5,08 (m, 2H), 3,71 - 3,85 (m, 2H), 3,51 - 3,65 (m, 4H), 3,26 - 3,32 (m, 2H), 1,95 - 2,31 (m, 8 H), 1,26 -1,61 (m, 9H). LCMS: m/z 549 [M+H]+ @ tr 7,19 min. HRMS (ESI) calculado para C30H38FN6O3 [M+H]+ 549,2984 encontrado 549,2984.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I): de fórmula (1):
    en el que: X es nitrógeno o -CH-; U es CH, CH2, o CMe; Y es CH, CF, u O; indica un enlace simple o doble; R1a, R1b son, independientemente entre sí, hidrógeno, un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un cicloalquilo (C3-C6). A es un cicloalquilo (C3-C6), arilo o heteroarilo; R4 es hidrógeno, halógeno, ciano o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R5a y R5b son, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), o, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un grupo ciclilalquilo o heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S, N-R6; en el que: R6 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -COOR7 o -COR8; en el que: R7 y R8 son un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; M es un enlace, NH, NR6 u O, en el que R6 es como se definió anteriormente; G1 es N, CH, CH2 o CO; Z1 es CR9aR9b; Z2 es CR10aR10b; en el que: R9a, R9b, R10a y R10b son independientemente entre sí hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; m1 es 1, 2 o 3; m2 es 0, 1, 2 o 3; E es CN, o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6);R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6) y heterociclil-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2, NR12aR12b, OR13, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6), arilo y heteroarilo; en el que: R12a, R12b se seleccionan independientemente entre sí, entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R13 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Y es CH uO; R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2, NR12aR12b, OR13 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; en el que: R12a y R12b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R13 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; m1 es 1 o 2; m2 es 0, 1 o 2; y X, U , ------, R1a, R1 b, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z-i, Z2, E y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
  3. 3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A es un arilo o heteroarilo; R4 es hidrógeno, halógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2, NR12aR12b o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; en el que: R12a y R12b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y X, U, Y , ------, R1a, R1b, R5a, R5b, M, G1, Z-i, Z2, m1, m2, E y R2 son como se define en la reivindicación 2.
  4. 4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R4 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2, NR12aR12b o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; en el que: R12a y R12b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y X, U, Y , ------, R1a, R1 b, A, R5a, R5b, M, G1, Z-i, Z2, m1, m2, E y R2 son como se define en la reivindicación 3.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1a y R1b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C3) lineal o ramificado, o junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un grupo ciclopropilo; A es un grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo; R5a y R5b son cada uno independientemente un grupo seleccionado entre un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un grupo ciclilalquilo o heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O o N-R6; en el que: R6 es un alquilo lineal o ramificado (C1-C6) o COR8; en el que: R8 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; R2 es un alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; R3 es hidrógeno, cloro, ciano, NH2, NR12aR12b o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; y X, U, Y , ------, R4, M, G1, Z1, Z2, m1, m2, E, R12a y R12b son como se define en la reivindicación 4.
  6. 6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1a y R1b son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo o, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un grupo ciclopropilo; A es fenilo o un grupo piridilo; R4 es hidrógeno; R5a y R5b son, independientemente, un grupo seleccionado entre metilo o etilo, o, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido seleccionado entre ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo o un grupo heterociclilo seleccionado entre piranilo, oxetilo, N-metilpiperidinilo o N-acetilpiperidinilo; R2 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopentilo; R3 es hidrógeno, ciano, metilo, NH2, NHMe o N(Me)2; E es un grupo de fórmula -COR11; en el que: R11 es un alquilo (C2-C6) lineal o ramificado, o un alquenilo (C2-C6) o un alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido; X, U, Y , ------, M, G1, Z1, Z2, m1 y m2 son como se define en la reivindicación 5.
  7. 7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionada del grupo que consiste en: 2-{[(1S)-1 -{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-M]fenil}etM]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 1); 2-{[(1S)-1-{4-[2-(4-acriloilpiperazin-1-il)propan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 2); 2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-acriloilpiperazin-1-il)oxetan-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 3); 2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-acriloilpiperazin-1-il)pentan-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 4); 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(but-2-inoil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 5); 2-{[(1S)-1-{4-[1-acetil-4-(4-acriloilpiperazin-1-il)piperidin-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 6); Ácido 2-{[4-(4-(4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]metil}prop-2-enoico (comp. 7); 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-propanoilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp. 8); 2-{[(IR)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 9); 2-{[(1S)-1-{4-(4-[4-(2,3-dihidroxipropanoil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 10); 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp. 11); 2-{[(1S)-1-{6-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]piridin-3-il}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 12); 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-4-metil-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 13); 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comparación 14); 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-ciclopentil-5-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 15); 2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)ciclopentil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 16); 2-{[(1S)-1-{4-[3-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidrofuran-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 17); 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-5-metil-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 18); 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-4-amino-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 19); 2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)ciclohexil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 20); 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(2-metilacriloil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 21); 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(cloroacetil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 22); 2-{[(1S)-1-(4-{4-[4-(3-cloropropanoil)piperazin-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 23); 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-etil-1,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-ona (comp. 24); 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,4-dihidro-2H-pirido[4,3-d][1,3]oxazin-2-ona (comp. 25); 2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4,4-difluorociclohexil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 26); 2-{[(1S)-1-{5-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]piridin-2-il}etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 27); 2-{[(1S)-1-(4-{4-[(1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 28); 2-{[(1-(4-{4-[(1-acriloilazetidin-3-il)oxi]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 29); 2-[(1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}cidopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 30); 2-({4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]bencil}amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 31); 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-1-metilpiperidin-4-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 32); 2-{[(1S)-1-{4-[(2R)-2-(4-acriloilpiperazin-1-il)butan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 33); 2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4-acriloilpiperazin-1-il)butan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 34); 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-(pentan-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 35); 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-4-(dimetilamino)-8-(propan-2-N)pindo[2,3-djpirimidin-7(8H)-ona (comp. 36); 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-4-(metilamino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 37); 2-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-carbonitrilo (comp. 38); 2-{[(1-(4-{4-[(1-acriloilpiperidin-4-il)oxi]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 39); 2-[(2-{4-[4-(4-acriloilpiperidin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}propan-2-il)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 40); 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-5-amino-1-(propan-2-il)-1,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-ona (comp. 41); 2-{[(1S)-1-{4-[(2S)-2-(4-acriloilpiperazin-1-il)-1-(morfolin-4-il)propan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 42); 2-{[(1S)-1-{4-[(2R)-2-(4-acriloilpiperazin-1-il)-1-(morfolin-4-il)propan-2-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 43); 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-etil-1,4-dihidro-2H-pirido[4,3-d][1,3]oxazin-2-ona (comp. 44); 7-{[(1S)-1-{4-[4-(4-etilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-1-etil-1,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-ona (comp. 45); 2-{[(1S)-1-{4-[2-(4-acriloilpiperazin-1-il)butan-2-il]fenil}etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 46); 7-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4,4-difluorocidohexil]fenil}etilo]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp. 47); 7-{[(1-{4-(4-[(1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino]tetrahidro-2H-piran-4-il}fenil)eti]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp. 48); 2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)cidopentil]fenil}cidopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 49); 2-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino]-4,4-difluorocidohexil}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 50); 8-(propan-2-il)-2-(((1S)-1-[4-(4-(4-[(2H3)prop-2-enoil]piperazin-1-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]etilo}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 51); 2-[(2-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4,4-difluorociclohexil]fenil}propan-2-il)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 52); 2-{[(1S)-1-(4-(1-[(1-[doro(fluoro)acetil]azetidin-3-il}(metil)amino]-4,4-difluorocidohexil}fenil)eti]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 53); 2-{[(1S)-1-(4-(4-[4-(2-fluoroacrNo)piperazin-1-N]tetrahidro-2H-piran-4-N}fenN)eti]amino}-8-(propan-2-N)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 54); 2-{[( 1S)-1 -{4-[4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}etil]amino}-8-[(2H1)propan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 55); N-{2-[(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-([7-oxo-8-(propan-2-N)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}cidohexil)amino]-2-oxoetil}prop-2-enamida (comp. 56); N2-acriloil-N-(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-([7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}cidohexil)-D-alaninamida (comp. 57); N2-acriloil-N-(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-([7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}cidohexil)-L-alaninamida (comp. 58); N-(2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etil}prop-2-enamida (comp. 59); 7-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2,3-dihidroxipropanoil)piperazin-1-il]-4,4-difluorocidohexil}fenil)etilo]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(lH)-ona (comp. 60); 7-{[(1S)-1-(4-{1-[(1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino]-4,4-difluorocidohexil}fenil)etilo]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(lH)-ona (comp. 61); N-(1-acriloilazetidin-3-il)-N-(4,4-difluoro-1-{4-[(1S)-1-{[2-oxo-1-(propan-2-il)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il]amino}etil]fenil}cidohexi)acetamida (comp. 62); 7-{[(1 R)-1-{4-[1 -(4-acriloilpiperazin-1 -il)-4,4-difluorociclohexil]fenil}etilo]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp. 63); 2-{[(1S)-1 -(4-{4,4-difluoro-1 -[4-(4-hidroxibutil)piperazin-1 -il]ciclohexil}fenil)etilo]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp. 64); 4-(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etilo]fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carbonitrilo (comp. 65); N-{2-[(4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-il)(trifluoroacetil)amino]etil}prop-2-enamida (comp. 66) y 7-{[(1S)-1 -{4-[4,4-difluoro-1 -(4-propanoilpiperazin-1 -il)ciclohexil]fenil}etilo]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp. 67).
  8. 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: Etapa 1a)Reacción de un compuesto de fórmula (II):
    en el queX, U, Y, ------, R2, R3, R1a, R1b, A, R4, R5a, R5b, M, Gl, Z1 y Z2 son como se definen en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula (III):
    en el que E es como se define en la reivindicación 1 y Q es hidroxi, cloro o bromo, para obtener un compuesto de fórmula (I), en el que X, U, Y, ------, R2, R3, R1a, R1b, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2 y E son como se definen anteriormente; el compuesto de fórmula (II) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IV) según un proceso que comprende las siguientes etapas: Etapa 2a)Reacción de un compuesto de fórmula (IV):
    en el que G es cloro, MeS(0)2-, MeS(O)- o OTrif; X, U, Y, " " , R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V):
    en el que R1a, R1b, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1 y m2 son como se definieron en la reivindicación 1 y PG es un grupo protector seleccionado entre carboxilato de terc-butilo, carboxilato de bencilo y carboxilato de fenilo; Etapa 2b)Reacción de un compuesto de fórmula (VI):
    en el que PG es como se definió anteriormente en laetapa 2a, con un agente desprotector adecuado; para obtener un compuesto de fórmula (II), en el que X, U, Y, ~ , A, R1a, R1 b, R2, R3, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1 y m2 son como se definieron anteriormente en la etapa 2a; el compuesto de fórmula (IV):
    en el que G es MeS(0)2- o MeS(O)-, X es N, R3 es hidrógeno o cloro, y U, Y, y R2 son como se define en la reivindicación 1, puede prepararse de acuerdo con un proceso que comprende las siguientes etapas: Etapa 3a)Sustitución del cloro de un compuesto intermedio de fórmula (VII):
    en el que R3 es hidrógeno, cloro, o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con un compuesto intermedio de amina de fórmula (VIII):
    en el que R2 es como se define en la reivindicación 1; Etapa 3b)Reacción de un compuesto de fórmula (IX):
    en el que R2 y R3 son como se definen anteriormente en laetapa 3a, con un agente reductor; Etapa 3c)Reacción del compuesto resultante de fórmula (X):
    en el que R2 y R3 son como se definieron anteriormente en la etapa 3a, con un reactivo oxidante adecuado; Etapa 3d) Reacción del compuesto resultante de fórmula (XI):
    en el que R2 y R3 son como se definieron anteriormente en laetapa 3a, con un reactivo de fórmula T-CH2COOEt (XIV), en el que T es hidrógeno o flúor: Etapa 3e)Mezcla del compuesto intermedio resultante de fórmula (XII):
    en el que U, Y y " " son como se definieron en la reivindicación 1 y R2 y R3 son como se definieron anteriormente en laetapa 3a,con un reactivo oxidante, para obtener un compuesto de fórmula (IV) en el que G es MeS(0)2- o MeS(O)-, X es N y R2, R3, U, Y y ~ son como se definieron anteriormente; o Etapa 3f)Reacción del compuesto de fórmula (X):
    en el que R2 y R3 son como se definieron anteriormente en laetapa 3e,con carbonildiimidazol o trifosgeno, para obtener un compuesto de fórmula (XII) en el que U es CH2, Y es O, ~ es un enlace sencillo y R2 y R3, son como se definieron anteriormente; o Etapa 3g)Alquilación del compuesto intermedio de fórmula (XIII):
    en el que R3, U, Y, son como se definieron anteriormente en laetapa 3e,con un agente alquilante de fórmula R2-Lg (XV), en el que Lg es bromo, yodo, -OMs, -OTs o hidroxi y R2 es como se definieron anteriormente en laetapa 3e;para obtener un compuesto de fórmula (XII) en el que R2, R3, U, Y y ~ son como se definieron anteriormente. el compuesto de fórmula (IV) en el que G es cloro y R3, X, U, Y y R2 son como se definieron en la reivindicación 1, se puede preparar de acuerdo con un proceso que comprende las siguientes etapas: Etapa 4a) Sustitución del cloro de un compuesto intermedio de fórmula (XVI):
    en el que X y R3 son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto intermedio de amina de fórmula (VIII):
    en el que R2 es como se definió en la reivindicación 1; Etapa 4b)Reacción de un compuesto de fórmula (XVII):
    en el que X, R3 y R2 son como se definieron anteriormente en laetapa 4a, con un agente reductor; Etapa 4c)Reacción del compuesto resultante de fórmula (XVIII):
    en el que X, R3 y R2 son como se definieron anteriormente en laetapa 4b, con un reactivo oxidante apropiado; después Etapa 4d)Reacción del compuesto resultante de fórmula (XIX):
    en el que X, R2 y R3 son como se definieron anteriormente en laetapa 4c,con un compuesto de fórmula T-ChhCOOEt (XIV), en el que T es hidrógeno o flúor, para obtener un compuesto de fórmula (IV) en el que G es cloro, U, Y, X, ~ , R3 y R2 son como se definieron en la reivindicación 1; o Etapa 4e) Reacción del compuesto resultante de fórmula (XVIII):
    en el que X, R3 y R2 son como se definieron anteriormente en la etapa 4c, con carbonildiimidazol o trifosgeno; para obtener un compuesto de fórmula (IV) en el que G es cloro, U es CH2, Y es O, ~ es un enlace sencillo y X y R2 son como se definieron anteriormente; si se desea, se puede convertir un primer compuesto de fórmula (XII) en un segundo compuesto de fórmula (XII) según un proceso que comprende las siguientes conversiones: conv. A)Conversión de un compuesto de fórmula (XII):
    en el que R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XII) en el que R3 es CN, mediante la reacción con una fuente de cianuro; conv. B)Conversión de un compuesto de fórmula (XII):
    en el que R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XII) en el que R3 es NHPG, mediante la reacción con una amina PG-NH2; conv. C)Conversión de un compuesto de fórmula (XII):
    en el que R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XII) en el que R3 es NR12aR12b, mediante la reacción con una amina HNR12aR12b, en el que R12a y R12b se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno o alquilo (C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; conv. D) Conversión de un compuesto de fórmula (XII):
    en el que R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XII) en el que R3 es OR13, mediante la reacción con un alcohol R13-OH, en el que R13 es un alquilo (C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; conv. E)Conversión de un compuesto de fórmula (XII):
    en el que R3 es ciano, en un compuesto de fórmula (XII) en el que R3 es CONH2, mediante hidrólisis con un agente adecuado; si se desea, se puede convertir un primer compuesto de fórmula (IV) en un segundo compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con un proceso que comprende la conversión siguiente: conv. A1)Conversión de un compuesto de fórmula (IV):
    en el que G es MeS(O)2-, en un compuesto de fórmula (IV) en el que G es —OTrif (triflato), mediante una secuencia de dos etapas con reactivos adecuados; el compuesto de fórmula (V) en el que R1a, R1b, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m i y m2 son los descritos en la reivindicación 1 y PG es un grupo protector, se puede preparar de acuerdo con un proceso que comprende las siguientes etapas: Etapa 5a)Reacción de un compuesto de fórmula (XX):
    en el que W1 es bromo, ciano, CORIa y A, R4, R5a, R5b y R ia son como se definieron anteriormente en la reivindicación 1, con CICH2CN en condiciones de reacción de Ritter, seguido de la desprotección del intermedio amida con condiciones ácidas, básicas o con tiourea, para obtener el compuesto de fórmula (XXI); Etapa 5b) Reacción del intermedio amino de fórmula (XXI):
    en el que W1, A, R4, R5a y R5b son como se definieron anteriormente en laetapa 5a, con un compuesto de fórmula (XXII):
    en el que Z1, Z2, m1 y m2 son como se describieron en la reivindicación 1, PG es un grupo protector y Hal es halógeno, para obtener un compuesto de fórmula (XXIII) en el que W1, A, R4, R5a, R5b, Z1, Z2 y PG son como se definieron anteriormente, m1 y m2 son 1, 2 o 3, G1 es N y M es un enlace; o, Etapa 5b')Reacción del intermedio amino de fórmula (XXI) con un haluro de heterociclilo de fórmula (XXIIa) P G v 'N^Jrrn < Z f e G , . Ha| (XXIIa) en el que Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se indicaron anteriormente en laetapa 5by Hal es halógeno, y después la reacción del intermedio obtenido mediante aminación reductiva con formaldehído o con un derivado de alquilaldehído adecuado, o mediante acilación con un derivado de haloacilo adecuado R8CO-haI o mediante reacción con un derivado de alquilcloroformiato R7OCO-Cl, en el que R7 y R8 son como se definen en la reivindicación1; para formar un compuesto de fórmula (XXIII) en el que PG son como se definen anteriormente, W1, A, R4, R5a, R5b, Z1, Z2, m1 y m2 son como se definen en la reivindicación 1; G1 es CH y M es NR6, en el que R6 es como se define en la reivindicación 1; o, Etapa 5b”)Reacción del intermedio amino de fórmula (XXI) con un aminoalquilo protegido de fórmula (XXIIb) PG
    en el que Z1, m1 y PG son como se describió anteriormente en laetapa 5by FG es un grupo funcional seleccionado entre aldehído (-CHO) o ácido carboxílico (-COOH), para obtener un compuesto de fórmula (XXIII), en el que m2 es 0, G1 es CH2 o CO, M es NH o NR6. PG es como se definió anteriormente en laetapa 5b, y W1, A, R4, R5a, R5b, Z1, m1 y R6 son como se definió en la reivindicación 1; o, Etapa 5a') Reacción de un compuesto de fórmula (XX):
    en el que W1, A, R4, R5a y R5b son como se definió anteriormente en laetapa 5a, con un haluro de heterociclilo de fórmula (XXIIa), PGx 'ijHZjíml {z&e,.Hal (XXIIa) en el que Hal, Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se definió anteriormente en laetapa 5b'; para formar un compuesto de fórmula (XXIII) en el que W1, A, R4, R5a, R5b, son como se definieron en laetapa 5a; Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se definieron anteriormente en laetapa 5b'; G1 es CH y M es O; después Etapa 5c)Reacción de un compuesto de fórmula (XXIII):
    obtenido en laetapa 5bo5b'o5b”o5a', en el que W1 es ciano, y A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se indica en laetapa 5bo5b'o5b”o5a', con bromuro de etilmagnesio y eterato de dietilo de trifluoruro de boro, para obtener el compuesto deseado de fórmula (V) en el que A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se definieron anteriormente en laetapa 5bo5b'o5b”o5a'y R1a y R1b son iguales y se definen como en la reivindicación 1; o R1a junto con R1b es ciclopropilo; o Etapa 5c')Reacción de un compuesto de fórmula (XXIII):
    obtenido en laetapa 5bo5b'o5b”o5a', en el que W1 es COR1a en el que A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2, PG y R1a son como se definieron anteriormente en laetapa 5bo5b'o5b"o5a'con terc-butanosulfinamida, para obtener un compuesto de fórmula (XXIV) en el que R1b es hidrógeno y A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2, PG y R1a son como se definieron anteriormente; Etapa 5c") Reacción de un compuesto de fórmula (XXIII):
    obtenido en laetapa 5bo5b'o5b”o5a', en el que W1 es COR1a en el que A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2, PG y R1a son como se definieron anteriormente en laetapa 5bo5b'o5b"o5a'con terc-butanosulfinamida, para obtener un compuesto de fórmula (XXV); después Etapa 5e)Reacción del compuesto obtenido de fórmula (XXV):
    en el que R1a, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se definieron anteriormente en laetapa 5bo5b'o5b"o5a', con un reactivo de Grignard alquílico para obtener el compuesto deseado de fórmula (XXIV); finalmente, Etapa 5d)Reacción del compuesto de fórmula (XXIV) obtenido como se describe en laetapa 5c'o5e:
    en el que R1b, R1a, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1, m2 y PG son como se definieron anteriormente en laetapa 5c'o5e, con un reactivo de desprotección ácido, o con yodo para obtener el compuesto de fórmula (V) deseado, en el que R1b, R1a, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1 y m2 son como se definen en la reivindicación 1 y PG es un grupo protector; alternativamente, un compuesto de fórmula (XXIII) también puede obtenerse mediante la conversión de otro compuesto de fórmula (XXIII), como se describe en las conversiones a continuación: conv. F)un compuesto de fórmula (XXIII), en el que W1 es ciano, se obtiene mediante la conversión del compuesto correspondiente de fórmula (XXIII), obtenido en laetapa 5bo5b'o5b”o5a', en el que W1 es bromo, con una fuente de cianuro, siguiendo la condición conocida en la técnica para la cianación de haluros de arilo catalizada por paladio;
    conv. G)un compuesto de fórmula (XXIII), en el que W1 es COR1a, en el que R1a se define como en la reivindicación 1, se obtiene mediante la conversión del compuesto de fórmula (XXIII), obtenido en laetapa 5bo5b'o5b”o5a', en el que W1 es bromo, con un derivado organometálico de éter enólico adecuado, seguida de hidrólisis.
    un compuesto de fórmula (I) preparado según laetapa 1a, puede convertirse posteriormente en otro compuesto de fórmula (I) siguiendo un proceso que comprende la siguiente conversión: Conv. 1)Conversión de un compuesto de fórmula (I):
    en el que E es un grupo acrilamida, en un compuesto en el que E es un grupo dihidroxipropiónico y X, U, Y, R2,<r>3, R1a, R1b, A, R4, R5a, R5b, M, G1, Z1, Z2, m1 y m2 se definen como se define en la reivindicación 1.
  9. 9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 1, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con un nivel elevado de 2-hidroxiglutarato, que comprende administrar a un mamífero, preferiblemente un ser humano, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, en el que la enfermedad es cáncer, trastorno proliferativo celular o trastorno inmunitario.
  10. 10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 1, para su uso en un método para el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con enzimas IDH mutadas, que comprende administrar a un mamífero, preferiblemente un ser humano, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, en el que la enfermedad es cáncer, trastorno proliferativo celular o trastorno inmunitario.
  11. 11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 1, para su uso en un método de tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con hiperfunciones de IDH wt, que comprende la administración a un mamífero, preferiblemente un ser humano, que lo necesite, de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1, en el que la enfermedad es cáncer, trastorno proliferativo celular o trastorno inmunitario.
  12. 12. Un compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que la enfermedad es cáncer.
  13. 13. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: carcinomas, como el de vejiga, mama, riñón, hígado, colon, pulmón, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, próstata y piel, incluido el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linterna de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, oligodendroglioma, paraglioma, neuroblastoma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cánceres de tiroides, como carcinoma papilar de tiroides y carcinoma medular de tiroides, sarcoma de Kaposi, condrosarcoma y colangiocarcinoma.
  14. 14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 1, para su uso como medicamento.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 1, en asociación con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, que comprende además uno o varios agentes quimioterapéuticos.
  17. 17. Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 1, y uno o varios agentes quimioterapéuticos, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticancerígena.
  18. 18. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12, que comprende además someter al mamífero que lo necesita a un régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.
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