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TW202134216A - HIF-2α抑制劑 - Google Patents

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TW202134216A
TW202134216A TW109142543A TW109142543A TW202134216A TW 202134216 A TW202134216 A TW 202134216A TW 109142543 A TW109142543 A TW 109142543A TW 109142543 A TW109142543 A TW 109142543A TW 202134216 A TW202134216 A TW 202134216A
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cancer
alkyl
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喬伊爾 華里 比提
山謬 勞瑞 卓爾
傑瑞米 湯瑪士 安德烈 佛尼爾
泰茲肯 岡尼
史蒂芬 唐納德 雅各
肯尼斯 維克特 勞森
曼摩漢 瑞迪 賴勒提
艾瑞克 艾倫 林德西
廸巴西斯 曼多
吉勞米 瑪塔
傑 派翠克 包爾斯
布蘭登 里德 羅森
蘇永利
安 圖 特蘭
雪蕾 閆
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美商阿克思生物科學有限公司
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Abstract

本文描述抑制HIF-2α之化合物及含有該(等)化合物之組合物以及用於合成該等化合物之方法。亦描述此類化合物及組合物之用途，其用於治療包括至少部分由HIF-2α介導之癌症相關及免疫相關病症的一系列不同疾病、病症及病況。

Description

HIF-2α抑制劑
低氧誘導因子(HIF)轉錄因子在對低氧可利用性之細胞反應中起不可或缺的作用。[Immunity. 2014年10月16日; 41(4): 518-528]。HIF為由稱為芳香烴受體核轉位蛋白(ARNT或HIF-β)之常見組成性次單元及三種HIF-α次單元中之一者組成的異二聚體轉錄因子。[J. Med. Chem. 2015, 58, 5930-5941]。在正常條件下，α-次單元在保守脯胺酸殘基處藉由脯胺醯基-4-羥化酶(PHD)羥基化，且隨後藉由希佩爾-林道(von Hippel-Lindau；pVHL)泛素E3連接酶複合物靶向降解。[Cancer Res 2006; 66(12): 6264-70]。然而，在低氧條件下，HIF-α積聚且進入細胞核以活化調控代謝、血管生成、細胞增殖及存活、免疫逃避及發炎反應之基因表現。[J. Med. Chem. 2018, 61, 9691-9721]。
在三種不同的α-次單元同功異型物中，HIF-1α、HIF-2α及特徵性較弱的HIF-3α、HIF-1α及HIF-2α過度表現已與患有各種癌症之患者的不良臨床結果相關。特定言之，已發現HIF-2α為神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部鱗癌及非小細胞肺癌之不良預後的標記物。低氧亦普遍存在於許多急性及慢性發炎性病症(諸如發炎性腸病及類風濕性關節炎)中。[J. Clin Invest. 2016;126(10):3661-3671。]
鑒於HIF-2α在癌症、發炎及其他病症中之重要作用，此項技術中需要HIF-2α抑制劑。本發明解決此需要且亦提供相關優勢。
本發明係關於抑制轉錄因子之低氧誘導因子(HIF)家族，尤其HIF-2α之活性的化合物。化合物由式(I)表示：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中X1 、X2 、X3 、Y、Y1 、Y2 、Y3 、R4 及虛線鍵具有下文所定義的含義。
在一相關態樣中，本文提供用於治療個體(例如，人類)中之由HIF-2α介導之疾病或病症的方法，其包含向個體投與治療有效量的本文所描述之至少一種HIF-2α抑制劑。如下文所描述，由HIF-2α介導之疾病及病症包括癌症、發炎、自體免疫病症及代謝病症。可完全或部分藉由調節HIF-2α活性來治療或預防之其他疾病、病症及病況為本文所提供之HIF-2α抑制劑化合物的候選適應症。
本文亦提供所描述之HIF-2α抑制劑與如下文所描述之一或多種額外藥劑組合的用途。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張根據35 U.S.C. §119(e)在2019年12月4日申請之美國臨時申請案第62/943,632號的優先權，其出於所有目的特此以全文引用之方式併入。
在進一步描述本發明之前，應理解本發明不限於本文所闡述之特定實施例，且亦應理解本文所使用的術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲為限制性的。
在提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指出，否則在彼範圍之上限與下限之間的各中間值至下限之單位之十分之一及在彼所陳述範圍內之任何其他所陳述值或中間值均涵蓋於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內，且亦涵蓋於本發明內，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。在所陳述範圍包括限制中之一者或兩者時，排除彼等所包括之限制中之任一者或兩者的範圍亦包括於本發明中。除非另外限定，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。
除非上下文另外明確規定，否則如本文所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之要素。因此，此陳述意欲與對所主張要素之引述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之此類排他性術語或使用「負性(negative)」限制之前提基礎。
本文所論述之公開案僅僅提供其在本申請案之申請日之前的揭示內容。此外，所提供之公開案的日期可能與可能需要獨立確認之實際公開案日期不同。定義
除非另外指示，否則以下術語意欲具有下文所闡述之含義。其他術語在整個說明書中在其他處加以定義。
除非另外陳述，否則術語「烷基」自身或作為另一取代基之部分意謂具有所指定之碳原子數的直鏈或分支鏈烴基(亦即，C1-8 意謂一至八個碳)。烷基可包括任何數目個碳，諸如C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C1-7 、C1-8 、C1-9 、C1-10 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及類似者。
術語「伸烷基」係指具有所指定之碳原子數且連接至少兩個其他基團之直鏈或分支鏈飽和脂族基，亦即二價烴基。連接至伸烷基之兩個部分可連接至伸烷基之同一原子或不同原子。舉例而言，直鏈伸烷基可為-(CH2 )n -之二價基團，其中n為1、2、3、4、5或6。代表性伸烷基包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸戊基及伸己基。在一些實施例中，伸烷基可經取代或未經取代。當包含伸烷基之基團視情況經取代時，應理解，視情況選用之取代可在該部分之伸烷基部分上。
術語「環烷基」係指具有指定數目之環原子(例如，C3-6 環烷基)且完全飽和或在環頂點之間具有不超過一個雙鍵的烴環。「環烷基」亦意指雙環及多環烴環，諸如(例如)雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。在一些實施例中，本發明之環烷基化合物為單環C3-6 環烷基部分。
術語「雜環烷基」係指具有指定數目之環頂點(或成員)且具有替代一至五個碳頂點之一至五個選自N、O及S之雜原子的環烷基環，且其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜環烷基可為單環、雙環或多環環系統，且可具有一或兩個連接環頂點之雙鍵。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、1,4-二㗁烷、𠰌啉、硫代𠰌啉、硫代𠰌啉-S-氧化物、硫代𠰌啉-S,S-氧化物、哌𠯤、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、哌喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、
Figure 109142543-A0304-12-01
啶及類似者。雜環烷基可經由環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。
如本文所使用，本文所描繪之任何化學結構中與單鍵、雙鍵或參鍵相交之波浪線「
Figure 02_image005
」表示單鍵、雙鍵或參鍵與分子之其餘部分的連接點。另外，延伸至環(例如，苯環)之中心之鍵意謂指示在可用環頂點中之任一者處的連接。熟習此項技術者應理解展示為連接至環之多個取代基將佔據提供穩定化合物且另外空間相容之環頂點。對於二價組分，表述意謂包括任一定向(正向或反向)。舉例而言，基團「-C(O)NH-」意謂包括在任一定向上之鍵：-C(O)NH-或-NHC(O)-，且類似地，「-O-CH2 CH2 -」意謂包括-O-CH2 CH2 -及-CH2 CH2 -O-兩者。
除非另外陳述，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之部分意謂氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」之術語意謂包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-4 鹵烷基」意謂包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及類似者。
除非另外陳述，否則術語「芳基」意謂多元不飽和，通常為芳族之烴基，其可為單環或稠合在一起或共價連接之多個環(至多三個環)。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯基。該術語亦意謂包括稠合之環烷基苯基及雜環烷基苯基環系統，諸如(例如)茚烷、四氫萘、𠳭烷及異𠳭烷環。作為取代基，稠環系統與分子之其餘部分的連接點可經由芳族部分上之碳原子、環烷基部分上之碳原子或雜環烷基部分上之原子。
術語「雜芳基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子之芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、喹啉基(quinolinyl)、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、呔𠯤基、苯并三𠯤基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異㗁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲
Figure 109142543-A0304-12-02
基、苯并三𠯤基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及類似者。雜芳基環之取代基可選自下文所描述之可接受取代基之群。
在一些實施例中，上文術語(例如，「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將視情況經取代。下文提供各類型基團之所選取代基。
烷基(包括通常稱為伸烷基、烯基及炔基之彼等基團)的視情況選用之取代基可為選自以下之各種基團：鹵素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)2 R'、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R"、-NR'S(O)2 R"、氰基(-CN)、-NO2 、芳基、芳氧基、側氧基、環烷基及雜環烷基，其數目介於零至(2 m'+1)之範圍內，其中m'為此類基團中之碳原子之總數。R'、R"及R'''各自獨立地指氫、未經取代之C1-8 烷基、未經取代之芳基、經1至3個鹵素取代之芳基、C1-8 烷氧基或C1-8 硫代烷氧基或未經取代之芳基-C1-4 烷基。當R'及R"連接至同一氮原子時，其可與氮原子組合以形成3員、4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R"意謂包括1-吡咯啶基及4-𠰌啉基。
環烷基及雜環烷基的視情況選用之取代基可為選自以下之各種基團：視情況經C(O)OR'取代之烷基、鹵素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)2 R'、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R"、-NR'S(O)2 R"、氰基(-CN)、-NO2 、芳基、芳氧基及側氧基。R'、R"及R'''各自獨立地指氫、未經取代之C1-8 烷基、未經取代之芳基、經1至3個鹵素取代之芳基、C1-8 烷氧基或C1-8 硫代烷氧基或未經取代之芳基-C1-4 烷基。
類似地，芳基及雜芳基的視情況選用之取代基不同且通常選自以下各者：-鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2 、-CO2 R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2 R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R"、-NR'S(O)2 R"、-N3 、全氟(C1-4 )烷氧基及全氟(C1-4 )烷基，其數目介於零至芳族環系統上之開放價數之總數範圍內；且其中R'、R"及R'''係獨立地選自氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、C2-8 烯基及C2-8 炔基。其他適合之取代基包括藉由1至6個碳原子之伸烷基繫鏈連接至環原子的上述芳基取代基中之每一者。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況經式-T-C(O)-(CH2 )q -U-之取代基置換，其中T及U獨立地為-NH-、-O-、-CH2 -或單鍵，且q為0至2之整數。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況經式-A-(CRf Rg )r -B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CH2 -、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR'-或單鍵，r為1至3之整數，且Rf 及Rg 各自獨立地為H或鹵素。由此形成之新環的單鍵中之一者可視情況經雙鍵置換。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況經式-(CH2 )s -X-(CH2 )t -之取代基置換，其中s及t獨立地為0至3之整數，且X為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)2 NR'-。-NR'-及-S(O)2 NR'-中之取代基R'係選自氫或未經取代之C1-6 烷基。
如本文所使用，術語「雜原子」意謂包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括視本文所描述之化合物上所發現的特定取代基而定，利用相對無毒性酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使中性形式之此類化合物與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合的惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及類似者，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基𠰌啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、𠰌啉、哌𠯤、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及類似者。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使中性形式之此類化合物與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合的惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之彼等酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似者；以及衍生自相對無毒性有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及類似者。亦包括諸如精胺酸及類似者之胺基酸之鹽及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及類似者之有機酸之鹽(參見例如Berge, S.M.等人,「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science,1977 ,66 , 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生中性形式之化合物。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，鹽等效於化合物之母體形式。
除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所描述之化合物的前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明之化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化為本發明之化合物。舉例而言，前藥可在與適合之酶或化學試劑一起置放於經皮貼片儲集層中時緩慢地轉化為本發明之化合物。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於非溶劑化形式，且意欲涵蓋於本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等同地用於本發明所涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。
本發明之某些化合物在特定條件下可以多晶型物形式存在。多晶型現象係指固體物質以超過一種晶體結構形式或晶相存在之能力，其中晶格中之分子具有不同排列或構形。若該等類型之差異係由於堆積而存在，則其稱為「堆積多晶型現象(packing polymorphism)」，且若該等類型之差異係由於構形差異而存在，則其稱為「構形多晶型現象(conformational polymorphism)」。同一化合物之不同多晶型物通常呈現不同物理特性，包括堆積特性、光譜學特性、熱力學特性、溶解性及熔點；動力學特性，諸如溶解速率及穩定性；及機械特性，諸如硬度及拉伸強度。
多晶型物可相對於不同的溫度及壓力範圍根據其穩定性分類為兩種類型中之一者。在單變性系統中，僅一種多晶型物(亦即單變性物(monotrope))為穩定的，且其在低於熔點之所有溫度及壓力下展現較低自由能含量及溶解度。在雙變性系統中，一種多晶型物在某一溫度及壓力下穩定，而另一多晶型物在各個溫度及壓力下穩定。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如，個別對映異構體)皆意欲涵蓋於本發明之範疇內。
本發明之化合物亦可在構成此類化合物的原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。非天然比例之同位素可定義為介於自然界中所發現之量至由100%所討論的原子組成之量的範圍內。舉例而言，化合物可併入放射性同位素，諸如氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C)；或非放射性同位素，諸如氘(2 H)或碳-13 (13 C)。此類同位素變體可為在本申請案內其他處描述之彼等者提供額外效用。舉例而言，本發明之化合物之同位素變體可發現額外效用，包括(但不限於)作為診斷及/或成像試劑，或作為細胞毒性/放射性毒性治療劑。另外，本發明之化合物的同位素變體可具有改變的藥動學及藥效學特徵，其可有助於在治療期間增強安全性、耐受性或功效。本發明之化合物的所有同位素變體(無論是否具放射性)均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
術語「患者」或「個體」可互換地使用以指人類或非人類動物(例如，哺乳動物)。
術語「投藥(administration)」、「投與(administer)」及類似者在其應用於例如個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指使例如HIF-2α抑制劑、包含其之醫藥組合物或診斷劑與個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。在細胞之情況下，投藥包括使試劑與細胞接觸(例如，活體外或離體)，以及使試劑與流體接觸，其中流體與細胞接觸。
術語「治療(treat/treating/treatment)」及類似者係指在已診斷、觀測疾病、病症或病況或其症狀及類似者之後引發的作用過程(諸如投與HIF-2α抑制劑或包含其之醫藥組合物)，從而暫時或永久地消除、減少、抑止、減輕或改善折磨個體之疾病、病症或病況的根本病因中之至少一者或與折磨個體之疾病、病症、病況相關的症狀中之至少一者。因此，治療包括抑制(例如，遏制疾病、病症或病況或與其相關之臨床症狀之發展或進一步發展)活動性疾病(active disease)。
如本文所使用之術語「需要治療」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於治療之判斷。基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素作出此判斷。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」及類似者係指通常在個體易患有特定疾病、病症或病況之情況下，以一定方式(例如，在疾病、病症、病況或其症狀發作之前)引發的作用過程(諸如投與HIF-2α抑制劑或包含其之醫藥組合物)，從而暫時或永久地預防、抑止、抑制或降低個體罹患疾病、病症、病況或類似者之風險(如由例如臨床症狀之缺失所判定)或延遲其發作之風險。在某些情況下，術語亦係指減緩疾病、病症或病況之進展或抑制其進展成有害或其他非所需狀態。
如本文所使用之術語「需要預防」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於預防性照護之判斷。基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素作出此判斷。
片語「治療有效量」係指向個體投與單獨或作為醫藥組合物之一部分且呈單一劑量或作為一系列劑量之部分的藥劑，該藥劑呈在向個體投與時能夠對疾病、病症或病況之任何症狀、態樣或特徵具有任何可偵測、積極效果的量。治療有效量可藉由量測相關生理效果來確定，且其可結合個體病況之給藥方案及診斷分析及類似者來進行調整。藉助於實例，投藥後的特定時間處之HIF-2α抑制劑(或例如，其代謝物)之血清水準之量測可指示是否已使用治療有效量。
片語「呈實現改變之足夠量」意謂在投與特定療法之前(例如，基線水準)及之後在所量測之指示物水準之間存在可偵測差異。指示物包括任何客觀參數(例如，血清濃度)或主觀參數(例如，個體之健康感覺)。
術語「小分子」係指具有小於約10 kDa、小於約2 kDa或小於約1 kDa之分子量的化合物。小分子包括(但不限於)無機分子、有機分子、含有無機組分之有機分子、包含放射性原子之分子及合成分子。治療學上，與大分子相比，小分子可更易滲透過細胞，對降解不太敏感，且不大可能引發免疫反應。
術語「抑制劑」及「拮抗劑」或「活化劑」及「促效劑」分別係指例如用於活化例如配位體、受體、輔因子、基因、細胞、組織或器官之抑制或活化分子。抑制劑為減少、阻斷、預防、延遲活化、不活化、脫敏或下調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。活化劑為增加、活化、促進、增強活化、敏化或上調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。抑制劑亦可定義為降低、阻斷或不活化組成性活性之分子。「促效劑」為與目標相互作用以引起或促進目標活化增加之分子。「拮抗劑」為對抗促效劑之作用的分子。拮抗劑防止、降低、抑制或抵消促效劑之活性，且拮抗劑亦可防止、抑制或降低目標(例如，目標受體)之組成性活性，甚至當不存在經鑑別促效劑時亦如此。
術語「調節(modulate/modulation)」及類似者係指分子(例如，活化劑或抑制劑)直接地或間接地提高或降低HIF-2α之功能或活性的能力。調節劑可單獨起作用，或其可使用輔因子，例如蛋白質、金屬離子或小分子。調節劑之實例包括小分子化合物及其他生物有機分子。小分子化合物之諸多庫(例如，組合庫)為可商購的且可充當鑑別調節劑之起點。熟習此項技術者能夠研發一或多種分析(例如，生物化學或基於細胞之分析)，其中此類化合物庫可經篩選以便鑑別一或多種具有所需特性之化合物；之後，熟練的醫藥藥劑師能夠藉由例如合成且評估其類似物及衍生物來最佳化此類一或多種化合物。合成及/或分子建模研究亦可用於鑑別活化劑。
分子之「活性」可描述或指分子與配位體或受體之結合；催化活性；刺激基因表現或細胞信號傳導、分化或成熟之能力；抗原活性；其他分子活性之調節；及類似者。術語「增殖活性」涵蓋促進例如以下各者、為以下各者所必需或與以下各者特定相關之活性：正常細胞分裂，以及癌症、腫瘤、發育不良、細胞轉化、癌轉移及血管生成。
如本文所使用，「相當的」、「相當的活性」、「與…相當的活性」、「相當的效果」、「與…相當的效果」及類似者為可定量及/或定性方面而言之相對術語。術語之含義通常視其使用之情形而定。藉助於實例，活化受體之兩種藥劑可根據定性觀點視為具有相當的效果，但若如在技術接受之分析(例如，劑量反應分析)或技術接受之動物模型中所測定，一種藥劑僅能夠達至另一種藥劑活性之20%，則兩種藥劑可根據定量觀點視為缺乏相當的效果。在將一種結果與另一種結果(例如，一種結果與參考標準)進行比較時，「相當的」通常(儘管未必總是)意謂一種結果與參考標準偏離小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於7%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2%或小於1%。在特定實施例中，若一種結果與參考標準偏差小於15%、小於10%或小於5%，則其與參考標準相當。藉助於實例(而非限制)，活性或效果可指功效、穩定性、溶解性或免疫原性。
「實質上純」指示組分佔組合物之總含量之大於約50%，且通常佔總多肽含量之大於約60%。更通常，「實質上純」係指其中總組合物之至少75%、至少85%、至少90%或更多為所關注組分之組合物。在一些情況下，多肽將佔組合物之總含量之大於約90%或大於約95%。
選擇性的化合物可尤其適用於治療某些病症或可提供減小非所需副作用的可能性。在一個實施例中，本發明之化合物相比於其他HIF同功異型物為選擇性的。在再一實施例中，本發明之化合物相比於HIF信號傳導路徑中之其他激酶及目標為選擇性的。特定實例包括HIF-1α及細胞色素P450酶。舉例而言，可藉由比較如本文所描述之化合物對HIF-2α之抑制與如本文所描述之化合物對另一蛋白質或同功異型物之抑制來判定選擇性。在一個實施例中，HIF-2α之選擇性抑制比另一蛋白質或同功異型物之抑制大至少1000倍、500倍、或100倍、或20倍。
舉例而言，細胞、組織、器官或生物體之術語「反應」涵蓋生物化學或生理行為(例如濃度、密度、黏著性或生物代謝區內之遷移、基因表現速率或分化狀態)之變化，其中變化與活化、刺激或治療相關或與諸如基因程式設計的內部機制相關。在某些情況下，術語「活化」、「刺激」及類似者係指如藉由內部機制以及藉由外部或環境因素調節之細胞活化；而術語「抑制」、「下調」及類似者係指相反效果。本發明之化合物
在一個特定態樣中，本文提供具有式(I)之化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中， 虛線鍵係與Y1 、Y2 及Y3 所提供之基團一致的單鍵或雙鍵； X1 為CR1 或N； X2 為CR2 或N； X3 為CR3 或N； Y係選自由以下組成之群：-O-、-C(Ra )(Rb )-、-N(Ra )-、-C(Ra )(Rb )-N(Ra )-、-S-及-S(O)2 -； Y1 、Y2 及Y3 各自獨立地選自由以下組成之群：CR5 、NR6 及N，其中Y1 、Y2 及Y3 中之一者為N，且Y1 、Y2 及Y3 中之一者為NR6 ； R1 及R2 各自為獨立地選自由以下組成之群的成員：H、鹵素、CN、-NO2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R3 為選自由以下組成之群的成員：H、鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之5至10員雜芳基； 當R1 、R2 及R3 各自存在時，至少一者不為H； R4 為選自由以下組成之群的成員：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之6員雜芳基； 各R5 為選自由以下組成之群的成員：H、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)(NH)Ra 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Rb 、CN、鹵素、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷氧基甲基、C1-8 鹵烷基、C1-8 羥烷基、-NRa Rb 、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之5至10員雜芳基； 各R6 為選自由以下組成之群的成員：H、C1-8 烷基、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之5至10員雜芳基； 其中各Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C1-8 鹵烷氧基及C1-8 羥烷基，其限制條件為當與Ra 及Rb 所連接之基團結合時，不形成N-氧化物及過氧化物鍵； 且對於各R4 、R5 及R6 而言，各C3-8 環烷基、C6-10 芳基及雜芳基未經取代或經一至五個Rc 取代； 其中各Rc 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-NO2 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、-S(O)2 Rd 、-C(O)NRd Re 及-P(O)Rd Re ； 且Rd 及Re 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 鹵烷氧基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為一種化合物，其中Y為-O-。
在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為一種化合物，其中Y為-O-；且Y1 為CR5 。
在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為一種化合物，其中Y為-O-；Y1 為CR5 ；且Y2 為N。
在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為一種化合物，其中Y為-O-；Y1 為CR5 ；Y2 為N；且Y3 為NH。
在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為一種化合物，其中Y為-O-；Y1 為NH；Y2 為N；且Y3 為CR5 。
在一些所選實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為一種化合物，其中Y1 為CR5 ；Y2 為N；Y3 為NH；R3 不為H；且各R5 為選自由以下組成之群的成員：-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)(NH)Ra 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Rb 、CN、鹵素、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷氧基甲基、C1-8 鹵烷基、C1-8 羥烷基、-NRa Rb 、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之5至10員雜芳基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-ai)表示：
Figure 02_image009
其中，虛線鍵係與Y1 、Y2 及Y3 所提供之基團一致的單鍵或雙鍵； X1 為CR1 或N； X2 為CR2 或N； X3 為CR3 或N； Y係選自由以下組成之群：-O-、-C(Ra )(Rb )-、-N(Ra )-及-C(Ra )(Rb )-N(Ra )-； Y1 、Y2 及Y3 各自獨立地選自由以下組成之群：CR5 、NR6 及N，其中Y1 、Y2 及Y3 中之一者為N，且Y1 、Y2 及Y3 中之一者為NR6 ； R1 及R2 各自為獨立地選自由以下組成之群的成員：H、鹵素及CN； R3 為選自由以下組成之群的成員：H、鹵素、CN、-S(O)2 Ra 及C1 鹵烷氧基； 當R1 、R2 及R3 各自存在時，至少一者不為H； R4 為選自由以下組成之群的成員：C3-5 環烷基、C6 芳基及具有1至3個選自O及N之雜原子的6員雜芳基，其中C3-5 環烷基、C6 芳基及6員雜芳基中之每一者經1至3個Rc 取代或未經取代； 各R5 為選自由以下組成之群的成員：H、CN、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷氧基甲基、C1-3 鹵烷基， 各R6 為選自由H及C1-3 烷基組成之群的成員； 其中各Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 羥烷基；其中各Rc 係獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、CN、及CH3 。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-b)表示：
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 Y係選自由以下組成之群：鍵、-O-、-C(Ra )(Rb )-、-N(Ra )-、-C(Ra )(Rb )-N(Ra )-、-S-及-S(O)2 -； X1 為CR1 或N； X2 為CR2 或N； R1 及R2 各自為獨立地選自由以下組成之群的成員：H、鹵素、CN、-NO2 及C1-4 鹵烷基； R3 為選自由以下組成之群的成員：H、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、CN、鹵素、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C6-10 芳基及5至10員雜芳基； 當R1 、R2 及R3 各自存在時，至少一者不為H； R4 為選自由以下組成之群的成員：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之6員雜芳基； 各R5 為選自由以下組成之群的成員：-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)(NH)Ra 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Rb 、CN、鹵素、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷氧基甲基、C1-8 鹵烷基、C1-8 羥烷基、-NRa Rb 、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之5至10員雜芳基； 其中各Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C1-8 鹵烷氧基及C1-8 羥烷基； 且各C3-8 環烷基、C6-10 芳基及雜芳基未經取代或經一至五個Rc 取代； 其中各Rc 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-NO2 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、-S(O)2 Rd 、-C(O)NRd Re 及-P(O)Rd Re ； 且Rd 及Re 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 鹵烷氧基。
在一些實施例中，式(I-b)化合物為化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中R4 係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、1,2,4-三𠯤基及1,3,5-三𠯤基，其中之每一者未經取代或經1至3個獨立選擇之Rc 基團取代。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-c)表示：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 A1 為N或CRc3 ； Y為-O-或-NH-； R3 為選自由以下組成之群的成員：鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基，其中Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Rc1 、Rc2 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-4 烷基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-d)表示：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 A1 為N或CRc3 ； Y為-O-或-NH-； R3 為選自由以下組成之群的成員：鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基，其中Ra 係選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-4 烷基；及 其餘基團具有為式(I)所提供之含義。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-e)表示：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 Y為-O-或-NH-； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Ra1 係選自由以下組成之群：CH3 、CHF2 及CF3 ；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-f)表示：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Ra1 係選自由以下組成之群：CH3 、CHF2 及CF3 ；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-g)表示：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-h)表示：
Figure 02_image023
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-i)表示：
Figure 02_image025
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 A1 為N或CRc3 ； Y為-O-或-NH-； R3 為選自由以下組成之群的成員：鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基，其中Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Rc1 、Rc2 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-4 烷基；及 其餘基團具有為式(I)所提供之含義。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-j)表示：
Figure 02_image027
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 A1 為N或CRc3 ； Y為-O-或-NH-； R3 為選自由以下組成之群的成員：鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基，其中Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-4 烷基；及 其餘基團具有為式(I)所提供之含義。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-k)表示：
Figure 02_image029
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 Y為-O-或-NH-； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Ra1 係選自由以下組成之群：CH3 、CHF2 及CF3 ；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-l)表示：
Figure 02_image031
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Ra1 係選自由以下組成之群：CH3 、CHF2 及CF3 ；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-m)表示：
Figure 02_image033
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
在一些所選實施例中，式(I)化合物由式(I-n)表示：
Figure 02_image035
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
在一些所選實施例中，提供表1之任一種化合物。鑑別具有所需特徵之 HIF-2α 抑制劑
本發明部分涉及用至少一種具有治療相關性之特性或特徵來鑑別HIF-2α抑制劑。候選抑制劑可藉由使用例如技術接受之分析或模型來鑑別，其實例描述於本文中。
在鑑別之後，可藉由使用提供關於抑制劑特徵之資料(例如，藥動學參數、測定溶解性或穩定性之方式)的技術來進一步評估候選抑制劑。候選抑制劑與參考標準(其可為目前抑制劑之「最佳等級」)之比較為此類候選物之潛在活力的指示。合成方法 製備申請專利範圍之化合物的通用方法
對於本發明之任何特定化合物的最有效製備，熟習此項技術者將認識到，連接片段及修飾片段中之任一者中所存在之官能基之時序及次序可在製備任何給定化合物時改變。各種方法已用於製備本發明之化合物，其中一些例示於實例中。藥物遞送及 / 或半衰期延長之前藥及其他手段
在本發明之一些態樣中，本文所描述之化合物以前藥形式投與。
為了實現治療活性之延長，藥物分子可經工程改造以利用載劑進行遞送。此類載劑以非共價方式使用，其中藥物部分以物理化學方式調配成溶劑-載劑混合物，或以載劑試劑與藥物部分之官能基中之一者永久共價連接之方式使用(通常參見WO 2015/0202317)。
若干種非共價方法為有利的。藉助於實例(而非限制)，在某些實施例中，採用包含囊封至聚合載劑中之非共價藥物的長效調配物(depot formulation)。在此類調配物中，將藥物分子與載劑材料合併且處理，使得藥物分子分佈在主體載劑內部。實例包括微粒聚合物-藥物聚集體(例如，Degradex® Microspheres (Phosphorex, Inc.))，其以可注射懸浮液形式投與；調配成凝膠形式之聚合物-藥物分子聚集體(例如，Lupron Depot® (AbbVie Inc.))，其以單一推注注射之形式投與；及脂質調配物(例如，DepoCyt® (Pacira Pharmaceuticals))，其中載劑可為能夠使藥物溶解之聚合或非聚合實體。在此等調配物中，藥物分子之釋放可在載劑溶脹或以物理方式解體時發生。在其他情況下，化學降解允許藥物擴散至生物學環境中；此類化學降解過程可為自水解的或酶催化的。除了其他限制，非共價藥物囊封需要防止藥物之不受控釋放，且生物降解後藥物釋放機制之依賴性可造成患者間可變性。
在特定實施例中，藥物分子(包括小分子及大分子兩者)經由永久共價鍵與載劑結合。在水性液體中展現低溶解性之某些小分子治療劑可藉由與親水性聚合物結合而溶解，該等親水性聚合物之實例描述於本文其他處。關於大分子蛋白質，可藉由例如用軟脂醯基部分進行永久共價修飾及藉由用自身具有經延長的半衰期之另一種蛋白質(例如Albuferon®)進行永久共價修飾來實現半衰期延長。一般而言，藥物分子在載劑與藥物共價結合時展現降低之生物活性。
在某些情況下，可藉由針對藥物與聚合物載劑之化學結合而使用前藥方法來成功解決與包含非共價聚合物混合物之藥物分子或永久共價連接相關的限制。在此上下文中，與藥物部分自身相比無活性或活性較小之治療劑可預見地轉化成活性分子實體。若需要藥物之緩慢釋放或控制釋放，則前藥相比於所釋放藥物之生物活性降低為有利的。在此類情況下，藥物之釋放隨時間推移而發生，藉此減少反覆及頻繁投與藥物之必要性。當藥物部分自身在胃腸道中未經吸收或達不到最佳吸收時，前藥方法亦可為有利的；在此等情況下，前藥促進藥物部分之吸收且接著在某一稍後時間(例如，經由首過代謝)斷裂。生物活性藥物分子通常藉由載劑部分與藥物分子之羥基、胺基或羧基之間形成的臨時鍵來連接至聚合載劑部分。
上文所描述之方法與若干限制相關。前藥活化可藉由載劑與藥物分子之間的臨時鍵之酶促或非酶促斷裂或兩者之順序組合(例如，酶促步驟之後進行非酶促修飾)來發生。在不含酶之活體外環境(例如，緩衝水溶液)中，諸如酯或醯胺之臨時鍵可經歷水解，但對應水解速率可能使得其超出治療有用範圍。相比之下，在活體內環境中，通常存在酯酶或醯胺酶，且酯酶及醯胺酶可造成水解動力學之顯著催化加速兩倍至高達若干數量級(參見例如，Greenwald等人, (1999) J Med Chem 42(18):3857-67)。
如本文所描述，前藥可分類為i)生物前驅體及ii)載劑連接之前藥。生物前驅體不含有載劑基團，且藉由官能基之代謝產生而活化。相比之下，在載劑連接之前藥中，活性物質經由生物活性實體之官能基處之臨時鍵與載劑部分結合。較佳官能基為羥基或胺基。連接化學方法及水解條件均視所採用之官能基的類型而定。載劑可為生物性惰性的(例如，PEG)或可具有靶向特性(例如，抗體)。載劑連接之前藥的載劑部分之斷裂產生所關注的生物活性實體，且生物活性實體之經去保護官能基之性質通常促進其生物活性。
專利及科學文獻描述其中臨時鍵為不穩定酯鍵之許多大分子前藥。在此等情況下，生物活性實體之官能基為羥基或羧酸(參見例如，Cheng等人(2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17)。另外，對於生物大分子及某些小分子藥物通常有利的係將載劑連接至生物活性實體之胺基(例如，蛋白質之N端胺基或離胺酸胺基)。在製備前藥期間，由於胺基相比於羥基或酚基之親核性更高，因此可更化學選擇性地定位胺基。此對於含有多種不同反應性官能基之蛋白質及肽而言尤其相關，其中非選擇性結合反應使得需要大量地特徵化或純化之非所需產物混合物，由此降低反應產率及活性部分之治療功效。
一般而言，相比於酯鍵，醯胺鍵對水解更穩定，且醯胺鍵之斷裂速率對於載劑連接之前藥的療效而言可能太慢。因此，可能有利的係添加結構性化學組分以便實現對前藥醯胺鍵之可斷裂性之控制。既非由載劑實體亦非由藥物提供的此等額外控制斷裂之化學組分通常稱為「連接子」。前藥連接子可對臨時鍵之水解速率具有主要影響，且連接子之化學性質變化通常產生特定特性。用於靶向釋放之特異性酶對含胺生物活性部分之前藥活化需要連接子之結構呈現經對應內源性酶識別為受質之結構性模體。在此等情況下，臨時鍵之斷裂在藉由酶催化之單步法(one-step process)中發生。舉例而言，阿糖胞苷之酶促釋放由在各種腫瘤塊中濃度相對較高的蛋白酶纖維蛋白溶酶實現。
患者間可變性為主導型酶促斷裂之主要缺點。個體之間的酶水準可顯著不同，從而產生藉由酶促斷裂進行之前藥活化的生物學差異。酶水準亦可視投藥位點而變化(例如，對於皮下注射，身體之某些區域相比於其他區域得到較可預測的治療效果)。另外，難以確定酶依賴性載劑連接之前藥的藥動學特性之活體內-活體外相關性。
採用與藥物部分中之胺基之臨時鍵的其他載劑前藥係基於級聯機制。利用由掩蔽基團(masking group)與活化基團之結構性組合構成的連接子化合物來實現級聯斷裂。掩蔽基團藉助於第一臨時鍵(諸如酯或胺基甲酸酯)連接至活化基團。活化基團經由第二臨時鍵(例如，胺基甲酸酯)連接至藥物分子之胺基。第二臨時鍵之水解穩定性或敏感性視掩蔽基團之存在或不存在而定。在掩蔽基團存在下，第二臨時鍵高度穩定且不大可能釋放具有治療有效動力學之藥物分子，而在無掩蔽基團存在下，此鍵變得高度不穩定，從而快速斷裂且釋放藥物部分。
第一臨時鍵之斷裂為級聯機制中之速率限制步驟。第一步驟可誘導活化基團之分子重排(例如，如Greenwald等人(1999) J Med Chem 42:3657-67中所描述之1,6-消除)，且重排使得第二臨時鍵更加不穩定，從而誘導其斷裂。理想地，第一臨時鍵之斷裂速率與給定治療情境中藥物分子之所需釋放速率一致。另外，需要第二臨時鍵之斷裂在其不穩定性由第一臨時鍵之斷裂誘導之後實質上為瞬時的。
另一實施例包含基於三甲基鎖內酯化之含聚合胺基前藥(參見例如，Greenwald等人(2000) J Med Chem 43(3):457-87)。在此前藥系統中，經取代之鄰羥苯基-二甲基丙酸藉由作為第一臨時鍵之酯基、碳酸酯基或胺基甲酸酯基連接至PEG，且藉助於作為第二臨時鍵之醯胺鍵連接至藥物分子之胺基。藥物釋放中之速率確定步驟為第一鍵之酶促斷裂，隨後為藉由內酯化進行之快速醯胺斷裂，從而釋放芳族內酯副產物。由Greenwald等人所描述之前藥系統之主要缺點為在臨時鍵斷裂之後釋放高度反應性且潛在有毒的芳族小分子副產物，如醌甲基化物或芳族內酯。潛在有毒的實體與藥物以1:1化學計量釋放，且可假定具有高活體內濃度較。
在基於1,6-消除之包含芳族活化基團之級聯前藥的某些實施例中，掩蔽基團在結構上與載劑分離。此可藉由採用聚合物載劑與活化基團之間的穩定鍵而實現，其中穩定鍵不參與級聯斷裂機制。若載劑不充當掩蔽基團且活化基團藉助於穩定鍵偶合至載劑，則避免潛在有毒副產物(諸如活化基團)之釋放。活化基團與聚合物之穩定連接亦抑止具有不確定藥理學之藥物-連接子中間物之釋放。
前述段落中所描述之方法的第一實例包含基於杏仁酸活化基團之聚合前藥系統(參見例如，Shabat等人(2004) Chem Eur J 10:2626-34)。在此方法中，掩蔽基團藉由胺基甲酸酯鍵連接至活化基團。活化基團經由醯胺鍵永久結合至聚丙烯醯胺聚合物。在藉由催化抗體酶促活化掩蔽基團之後，掩蔽基團藉由環化斷裂且釋放藥物；活化基團在藥物釋放之後仍連接至聚丙烯醯胺聚合物。類似前藥系統係基於杏仁酸活化基團及酶促可斷裂的酯連接之掩蔽基團(參見例如，Lee等人(2004) Angew Chem 116:1707-10)。
在使用前述連接子時，1,6-消除步驟仍產生高度反應性芳族中間物。即使芳族部分保持永久連接至聚合載劑，但仍可產生潛在有毒副產物之副反應或免疫原性效果。因此，有利的係使用非酶依賴性且在斷裂期間不會產生反應性芳族中間物之脂族前藥連接子來產生用於形成含胺活性劑之聚合前藥的連接子技術。一個此類實例使用PEG5000-順丁烯二酸酐以供可逆的修飾組織型纖維蛋白溶酶原活化劑及尿激酶中之胺基(參見例如，(1987) Garman等人FEBS Lett 223(2):361-65)。功能性酶在pH 7.4緩衝液下培育之後藉由順丁烯醯胺酸鍵斷裂而自PEG-uPA結合物之再生遵循半衰期大致為6小時的一級動力學。順丁烯醯胺酸鍵之缺點為結合物在較低pH值下缺乏穩定性。
另一方法包含基於N,N-雙-(2-羥乙基)甘胺醯胺(二羥乙甘胺酸)連接子之PEG級聯前藥系統(參見例如，(2004) J Med Chem 47:726-34)。在此系統中，兩個PEG載劑分子經由臨時鍵連接至偶合於藥物分子之胺基的二羥乙甘胺酸分子。前藥活化中之第一步驟涉及連接兩個PEG載劑分子與二羥乙甘胺酸活化基團之羥基的第一臨時鍵之酶促斷裂。PEG與二羥乙甘胺酸之間的不同鍵產生不同的前藥活化動力學。前藥活化中之第二步驟涉及將二羥乙甘胺酸活化基團連接至藥物分子之胺基的第二臨時鍵之斷裂。此系統之缺點為此第二臨時二羥乙甘胺酸醯胺鍵之水解速率較慢，從而導致釋放經二羥乙甘胺酸改性之前藥中間物，其相比於天然母體藥物分子可展示不同的藥動學、免疫原性、毒性及藥力學特性。
在特定實施例中，將二肽用於靶向或經靶向轉運之前藥研發，因為其為酶或生物轉運系統之受質。未充分限定用於二肽前藥形成之非酶促途徑，亦即，經歷分子內環化以形成對應的二酮哌𠯤(diketopiperazine；DKP)且釋放活性藥物之能力。
在一些實施例中，二肽經由酯鍵連接至藥物部分，如針對藥物乙醯胺酚(paracetamol)之二肽酯所描述(Gomes等人(2005) Bio & Med Chem Lett)。在此情況下，環化反應由酯碳原子上肽之N端胺的親核攻擊組成，從而形成四面體中間物，隨後一個質子自胺轉移至離去基氧陰離子，同時形成肽鍵，以得到環狀DKP產物及游離藥物。此方法在活體外適用於含羥基藥物，但已發現其在活體內與酯鍵之酶促水解競爭，此係因為對應二肽酯以比在緩衝液中更快的速率釋放乙醯胺酚(Gomes等人Molecules 12 (2007) 2484-2506)。可藉由將至少一種非天然胺基酸併入二肽模體中來解決基於二肽之前藥對肽酶之敏感性。然而，能夠斷裂酯鍵之內源性酶不限於肽酶，且此類前藥斷裂之酶依賴性仍產生不可預測的活體內效能。
在一些實施例中，將酶依賴性有意地工程改造至DKP前藥中，諸如其中二肽酯前藥在二肽之胺基端處甲醯化，且使用酶促去甲醯基化來起始二酮哌𠯤形成及酯-二肽鍵之後續斷裂，隨後釋放藥物分子(參見例如，USP 7,163,923)。藉助於其他實例，八肽藉由酯鍵連接至長春鹼(vinblastine)之4-羥基且在特異性酶促移除N端六肽之後藉由DKP形成而經歷酯鍵斷裂(參見Brady等人(2002) J Med Chem 45:4706-15)。
DKP形成反應之範疇亦已擴展至醯胺前藥。藉助於實例，USP 5,952,294描述針對阿糖胞苷之二肽基醯胺前藥，使用二酮哌𠯤形成進行前藥活化。在此情況下，臨時鍵形成於二肽之羰基與阿糖胞苷之芳族胺基之間。然而，由於不存在載劑或其他半衰期延長部分或官能基，因此此類結合物不大可能達成緩慢釋放效果。
亦已描述能夠經由二肽擴展之二酮哌𠯤形成而釋放肽的包含生物活性肽(諸如GLP-1)之二肽前藥(參見例如，WO 2009/099763)。生物活性肽部分可包括其胺基酸側鏈殘基中之一者上的額外PEG鏈，以達成生物活性肽之擴展循環。然而，此方法與若干顯著缺點相關。首先，PEG鏈必須連接至肽而不損害其生物活性，其對於許多基於肽之生物活性劑而言可難以達成。其次，由於聚乙二醇化肽自身具有生物活性，因此二肽前部分對肽之生物活性具有影響且可不利地影響其受體結合特性。
可與本發明之化合物一起使用之特定例示性技術包括由ProLynx (San Francisco, CA)及Ascendis Pharma (Palo Alto, CA)研發之彼等技術。ProLynx技術平台利用新穎連接子之集合，該等連接子經預程式化以不同速率斷裂，以允許小分子及肽自循環的半固體大分子結合物之受控、可預測及持續釋放。技術允許在數週至數月內維持治療劑之所需穩態血清水準。
Ascendis技術平台合併前藥及持續釋放技術之益處以增強小分子及肽之特性。當在循環中時，專用前藥以由生理pH及溫度條件調節之預定速率釋放未經修飾之活性母體治療劑。由於治療劑係以其未經修飾形式釋放，因此其保留其原始作用機制。增強抑制劑特徵之修飾
經常有利且有時必不可少的為改良本文所揭示之治療模態之一或多個物理特性及/或其投與之方式。物理特性之改良包括例如增加水溶性、生物可用性、血清半衰期及/或治療半衰期；及/或調節生物活性之方法。
此項技術中已知之修飾包括聚乙二醇化、Fc融合及白蛋白融合。儘管通常與大分子藥劑(例如，多肽)相關，此類修飾最近用特定小分子評估。藉助於實例，Chiang, M.等人(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73)描述結合至免疫球蛋白Fc域之腺苷2a受體的小分子促效劑。小分子-Fc結合物保留有效Fc受體及腺苷2a受體相互作用且與未結合之小分子相比展示優良特性。亦已描述PEG分子與小分子治療劑之共價連接(Li, W.等人, Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44)。
其他已知修飾包括氘化以改良藥動學、藥效學及毒性概況。由於氘之原子質量較大，因此碳-氘鍵之斷裂需要比碳-氫鍵更多的能量。由於此等較強鍵更難以斷裂，因此藥物代謝之速率相比於非氘化形式更慢，從而允許給藥頻率降低且可進一步降低毒性。(Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6): 493-494；Harbeson, S.及Tung, R., Medchem News, 2014(2): 8-22)。治療性及預防性用途
本發明涵蓋本文所描述之HIF-2α抑制劑之用途，其用於治療或預防廣泛範圍之疾病、病症及/或病況及/或其症狀。儘管下文詳細描述特定用途，但應理解本發明不限於此。此外，儘管下文闡述通用類別之特定疾病、病症及病況，但疾病、病症及病況中之一些可為超過一個類別的成員，且其他可不為所揭示類別中之任一者之成員。
在一些實施例中，以有效逆轉、停止或減緩HIF-2α介導之調節異常之進展的量投與本文所描述之HIF-2α抑制劑。
腫瘤學相關病症 。本文所描述之HIF-2α抑制劑可用於治療或預防增生性病況或病症，包括癌症，例如子宮癌、子宮頸癌、乳癌、前列腺癌(諸如轉移性去勢抵抗性前列腺癌)、睪丸癌、胃腸道癌(例如，食道癌、口咽癌、胃癌、小腸癌或大腸癌、結腸癌或直腸癌)、腎癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、皮膚癌、頭頸癌、肝癌、膽囊癌、心臟癌、肺癌、胰臟癌、唾液腺癌、腎上腺癌、甲狀腺癌、腦癌(例如，神經膠質瘤)、神經節癌、中樞神經系統(CNS)癌及周邊神經系統(PNS)癌，以及造血系統癌及免疫系統癌(例如，脾臟癌或胸腺癌)。本發明亦提供治療或預防其他癌症相關疾病、病症或病況之方法，該等疾病、病症或病況包括例如免疫原性腫瘤、非免疫原性腫瘤、休眠腫瘤、病毒誘導之癌症(例如，上皮細胞癌、內皮細胞癌、鱗狀細胞癌及乳頭狀瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌瘤、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化學誘導之癌症、癌轉移及血管生成。在特定實施例中，腫瘤或癌症為結腸癌、卵巢癌、乳癌、黑素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤或白血病。術語癌症相關疾病、病症及病況之使用意謂廣泛指與癌症直接或間接相關之病況，且包括例如血管生成及癌變前病況，諸如發育不良。
在某些實施例中，癌症可為轉移性的或處於變成轉移性之風險下，或可出現在瀰漫性組織中，包括血液或骨髓之癌症(例如，白血病)。
在一些實施例中，本發明提供用HIF-2α抑制劑及至少一種額外治療劑或診斷劑來治療增生性病況、癌症、腫瘤或癌變前病況之方法，其實例在本文其他處闡述。
本文所描述之治療癌症的方法可適用作一線療法、二線療法或三線療法。
在一些實施例中，疾病或病症為VHL相關的，例如VHL相關之腎細胞癌。
在一個實施例中，本文所描述之化合物可適用於治療鐵過載(iron overload)病症。鐵過載病症可為原發性或繼發性的。在一個實施例中，鐵過載病症可為血色素沈著症(hemochromatosis)。在其他實施例中，本文所描述之化合物可適用於治療紅血球增多症，諸如(例如)真性紅血球增多症。在另一實施例中，本文所描述之化合物可適用於治療帕克莊氏症候群(Pacak-Zhuang Syndrome)。在再一實施例中，本文所描述之化合物可適用於治療紅血球增多症。
免疫及發炎相關病症 。 可用本發明之化合物及組合物治療或預防的免疫及發炎相關疾病、病症及病況之非限制性清單包括關節炎(例如，類風濕性關節炎)、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、結腸炎、胰臟炎、過敏、纖維化、手術併發症(例如，其中發炎細胞介素防止癒合)、貧血及肌肉纖維疼痛。可與慢性發炎相關之其他疾病及病症包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、感染、發炎性腸病(例如，克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、動脈粥樣硬化、過敏性接觸性皮炎及其他濕疹、全身性硬化症、移植及多發性硬化症。
在本發明之特定實施例中，HIF-2α抑制劑用於藉由提供佐劑活性來增加或增強對抗原之免疫反應。在一特定實施例中，向個體投與至少一種抗原或疫苗以及至少一種本發明之HIF-2α抑制劑以延長對抗原或疫苗之免疫反應。亦提供治療性組合物，其包括至少一種抗原藥劑或疫苗組分以及至少一種本發明之HIF-2α抑制劑，該至少一種抗原藥劑或疫苗組分包括(但不限於)病毒、細菌及真菌或其部分、蛋白質、肽、腫瘤特異性抗原及核酸疫苗。
在一些實施例中，如本文所描述之HIF-2α抑制劑可與免疫抑制劑組合以減少免疫效應細胞之數目。
其他病症 。本發明之實施例涵蓋向個體投與本文所描述之HIF-2α抑制劑以用於治療或預防可得益於至少某種程度之HIF-2α抑制的任何其他病症。此類疾病、病症及病況包括例如心臟血管病症(例如，心臟缺血)及代謝病症(例如，糖尿病、胰島素抗性、肥胖)。醫藥組合物
本發明之HIF-2α抑制劑可呈適用於向個體投與之組合物形式。一般而言，此類組合物為包含HIF-2α抑制劑及一或多種醫藥學上可接受或生理學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑的「醫藥組合物」。在某些實施例中，HIF-2α抑制劑以治療學上可接受之量存在。醫藥組合物可用於本發明之方法中；因此，例如，可離體或活體內向個體投與醫藥組合物以便實踐本文所描述之治療性及預防性方法及用途。
本發明之醫藥組合物可經調配以與既定方法或投藥途徑相容；在本文中闡述例示性投藥途徑。此外，醫藥組合物可與其他治療活性劑或如本文所描述之化合物組合使用以便治療或預防如由本發明涵蓋之疾病、病症及病況。
含有活性成分(例如，HIF-2α功能之抑制劑)之醫藥組合物可呈適用於經口使用的形式，例如呈錠劑、膠囊、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿、溶液、微珠或酏劑形式。意欲用於經口使用之醫藥組合物可根據此項技術已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此類組合物可含有一或多種諸如(例如)甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之試劑，以便提供醫藥學上精緻且適口的製劑。錠劑、膠囊及類似者含有與適用於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑混雜的活性成分。此等賦形劑可為例如稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
適用於經口投與之錠劑、膠囊及類似者可未經包覆或藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由此項技術中已知之技術包覆以形成用於控制釋放之滲透治療錠劑。額外藥劑包括可生物降解或生物相容粒子或聚合物質，諸如聚酯、多元胺酸、水凝膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、魚精蛋白硫酸鹽或丙交酯/乙交酯共聚物、聚乳酸交酯/乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物，以便控制所投與組合物之遞送。舉例而言，經口藥劑可截留在藉由凝聚技術或藉由界面聚合，藉由分別使用羥甲基纖維素或明膠微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊所製備之微膠囊中或在膠體藥物遞送系統中。膠體分散系統包括大分子複合物、奈米膠囊、微球、微珠及包括水包油乳液、微胞、混合微胞及脂質體的基於脂質之系統。製備上文所提及之調配物之方法將為熟習此項技術者顯而易見。
用於經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土(kaolin)或微晶纖維素)混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中將活性成分與水或油狀介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液含有與適用於製造其之賦形劑混雜的活性材料。此類賦形劑可為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠(gum tragacanth)及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，例如天然存在之磷脂(例如，卵磷脂)、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧-乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七伸乙基氧基十六醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑。
可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上文所闡述之彼等甜味劑)及調味劑，以提供適口的經口製劑。
適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之分散性粉劑及顆粒提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混雜的活性成分。適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑例示於本文中。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟；或此等之混合物。適合之乳化劑可為天然存在之膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸之酯或偏酯；己糖醇酸酐，例如去水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。
醫藥組合物通常包含治療有效量的由本發明所涵蓋之HIF-2α抑制劑及一或多種醫藥學上及生理學上可接受之調配藥劑。適合之醫藥學上可接受或生理學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如，抗壞血酸及硫酸氫鈉)、防腐劑(例如，苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、乳化劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、填充劑、膨化劑、清潔劑、緩衝液、媒劑、稀釋劑及/或佐劑。舉例而言，適合之媒劑可為生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝鹽水，其可能補充有用於非經腸投與之醫藥組合物中常見的其他物質。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合之鹽水為其他例示性媒劑。熟習此項技術者將容易識別可用於本文所涵蓋之醫藥組合物及劑型中之各種緩衝液。典型緩衝液包括(但不限於)醫藥學上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。作為一實例，緩衝液組分可為水溶性物質，諸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽。可接受之緩衝劑包括例如Tris緩衝液、N-(2-羥乙基)哌𠯤-N'-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-(N-𠰌啉基))乙磺酸(MES)、2-(N-(N-𠰌啉基))乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-(N-𠰌啉基))丙磺酸(MOPS)及N-參[羥甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)。
在已調配醫藥組合物之後，可將其以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或脫水或凍乾粉末形式儲存於無菌小瓶中。此等調配物可以即用形式、需要在使用之前復水之凍乾形式、需要在使用之前稀釋之液體形式或其他可接受之形式儲存。在一些實施例中，在一次性容器(例如，一次性小瓶、安瓿、針筒或自動注射器(類似於例如EpiPen®))中提供醫藥組合物，然而在其他實施例中提供多次使用之容器(例如，多次使用之小瓶)。
調配物亦可包括保護組合物免於快速降解或自身體排出(諸如控制釋放調配物)之載劑，包括脂質體、水凝膠、前藥及微囊封遞送系統。舉例而言，可採用單獨或與蠟組合之時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。任何藥物遞送設備可用於遞送HIF-2α抑制劑，包括植入物(例如，可植入泵)及導管系統、緩慢注射泵及裝置，其皆為熟習此項技術者所熟知。
通常皮下或肌肉內投與之儲槽式注射劑亦可用於在限定時間段內釋放本文所揭示之HIF-2α抑制劑。儲槽式注射劑通常係基於固體或油且通常包含本文所闡述之調配物組分中之至少一者。一般熟習此項技術者熟悉儲槽式注射劑之可能的調配物及用途。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用本文所提及之彼等適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用的可接受之稀釋劑、溶劑及分散介質包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合之混合物。另外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)可用於製備可注射劑。可藉由包括延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁或明膠)來實現特定可注射調配物之延長吸收。
本發明涵蓋投與呈用於直腸投藥之栓劑形式的HIF-2α抑制劑。可藉由將藥物與適合之無刺激性賦形劑混合來製備栓劑，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇。
本發明所涵蓋之HIF-2α抑制劑可呈目前已知或將來所研發的任何其他適合之醫藥組合物之形式(例如，用於經鼻或吸入用途之噴霧劑)。投藥途徑
本發明涵蓋以任何適當方式投與HIF-2α抑制劑及其組合物。適合之投藥途徑包括經口、非經腸(例如，肌肉內、靜脈內、皮下(例如，注射或植入)、腹膜內、腦池內、關節內、腦內(腦實質內)及腦室內)、經鼻、經陰道、舌下、眼內、經直腸、局部(例如，經皮)、頰內及吸入。通常皮下或肌肉內投與之儲槽式注射劑亦可用於在限定時間段內釋放本文所揭示之HIF-2α抑制劑。
本發明之特定實施例涵蓋經口投藥。組合療法
本發明涵蓋僅HIF-2α抑制劑或與一或多種活性治療劑組合之用途。額外活性治療劑可為小化學分子；大分子，諸如蛋白質、抗體、肽體、肽、DNA、RNA或此類大分子之片段；或細胞或基因療法。組合療法可靶向不同但互補的作用機制且藉此對潛在疾病、病症或病況具有協同的治療性或預防性作用。另外或替代地，組合療法可允許藥劑中之一或多者的劑量減少，藉此改善、減少或消除與藥劑中之一或多者相關的副作用。
此類組合療法中之活性治療劑可調配為單一組合物或單獨組合物。若分別投與，則可在相同或大約相同的時間或在不同時間給予組合中之各治療劑。此外，「組合」投與治療劑，即使其具有不同的投藥形式(例如，經口膠囊及靜脈內)，其以不同的給藥間隔給予，一種治療劑以恆定給藥方案給予，而滴定增加、滴定減小或中止另一治療劑，或組合中之各治療劑在患者之治療過程期間獨立地滴定增加、滴定減小、劑量增加或減小，或中止且/或恢復。若組合調配為單獨組合物，則在一些實施例中，單獨組合物一起提供於套組中。
在一些實施例中，額外治療劑為免疫調節劑。可用於本發明中之適合之免疫調節劑包括CD40L、B7及B7RP1；用以刺激受體之活化單株抗體(mAb)，諸如抗CD40、抗CD38、抗ICOS及4-IBB配位體；樹突狀細胞抗原負載(活體外或活體內)；抗癌疫苗，諸如樹突狀細胞癌症疫苗；細胞介素/趨化介素，諸如IL1、IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及抗IL-10；細菌脂多醣(LPS)；吲哚胺2,3-二加氧酶1 (IDO1)抑制劑及免疫刺激寡核苷酸。
在某些實施例中，本發明提供針對腫瘤生長之腫瘤抑制的方法，其包含投與本文所描述之HIF-2α抑制劑以及信號轉導抑制劑(STI)以實現腫瘤生長之累加或協同抑止。如本文所使用，術語「信號轉導抑制劑」係指選擇性地抑制信號傳導路徑中之一或多個步驟的藥劑。本發明之信號轉導抑制劑(STI)包括：(i) bcr/abl激酶抑制劑(例如，GLEEVEC®)；(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，包括激酶抑制劑及抗體；(iii) her-2/neu受體抑制劑(例如，HERCEPTIN®)；(iv) Akt家族激酶或Akt路徑之抑制劑(例如，Trop2抑制劑或雷帕黴素(rapamycin))；(v)細胞循環激酶抑制劑(例如，夫拉平度(flavopiridol))；及(vi)磷脂醯基肌醇激酶抑制劑。參與免疫調節之藥劑亦可與本文所描述之HIF-2α抑制劑組合使用以供抑止癌症患者中之腫瘤生長。
在一些實施例中，額外治療劑為化學治療劑。化學治療劑之實例包括(但不限於)烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosurea)，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊馬度胺(pomalidomide)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；具有或不具有甲醯四氫葉酸之抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(Ara-C)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoids)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)及多西他賽(doxetaxel)；氯芥苯丁酸；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑及鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)；長春鹼；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT11；拓樸異構酶抑制劑；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；蒽環黴素(anthracyclines)；精胺酸酶抑制劑(參見PCT/US2019/020507)；及以上各者中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
化學治療劑亦包括用以調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)；及抗雄激素，諸如阿比特龍(abiraterone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；及以上各者中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在某些實施例中，組合療法包含化學療法方案，該化學療法方案包括一或多種化學治療劑。在某些實施例中，組合療法包含投與激素或相關激素劑。
可與HIF-2α抑制劑組合使用之額外治療模態包括放射療法、針對腫瘤抗原之單株抗體、單株抗體與毒素之複合物、T細胞佐劑、骨髓移植物或抗原呈遞細胞(例如，樹突狀細胞療法)，包括用於刺激此類抗原呈遞細胞之TLR促效劑。
在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與授受細胞療法(一種向癌症患者投與具有抗腫瘤活性之免疫細胞之新穎且有前景的個性化免疫療法形式)組合之用途。正使用經工程改造以表現例如嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)之腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)及T細胞來探索授受細胞療法。授受細胞療法通常涉及自個體採集T細胞，對其進行基因修飾以靶向特異性抗原或增強其抗腫瘤效果，從而使其擴增至足夠數目，以及將經基因修飾之T細胞輸注至癌症患者中。T細胞可採集自隨後將向其重新輸注經擴增細胞之患者(例如，自體)或可採集自供體患者(例如，同種異體)。
在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與基於RNA干擾之療法組合以使基因表現沈默的用途。RNAi開始於將較長雙股RNA斷裂成小干擾RNA (siRNA)。將siRNA中之一條股併入至稱為RNA誘導沈默複合物(RISC)之核糖核蛋白複合物中，其接著用於鑑別與所併入siRNA股至少部分互補的mRNA分子。RISC可結合至mRNA或斷裂mRNA，其兩者均抑制轉譯。
在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與調節腺苷水準之藥劑組合的用途。此類治療劑可對催化ATP轉化為腺苷之胞外核苷酸起作用，包括將ATP水解為ADP且將ADP水解為AMP之胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (ENTPD1，亦稱為CD39或分化簇(Cluster of Differentiation) 39)及將AMP轉化為腺苷之胞外5'-核苷酸酶(NT5E或5NT，亦稱為CD73或分化簇73)。CD39及CD73之酶促活性在校準遞送至各種細胞(例如，免疫細胞)之嘌呤型信號的持續時間、量值及化學性質方面發揮關鍵作用。此等酶促活性之更改可改變若干病理生理學事件(包括癌症、自體免疫疾病、感染、動脈粥樣硬化及缺血-再灌注損傷)之過程或指示其結果，從而表明此等胞外酶表示用於管理各種病症之新穎治療目標。在一個實施例中，CD73抑制劑為描述於WO2017/120508、WO2018/067424、WO2018/094148及WO2020/046813中之彼等抑制劑。
替代地，此類治療劑可為腺苷2受體(A2 R)拮抗劑。腺苷可結合至四種不同G蛋白偶合之受體且活化該等G蛋白偶合之受體：A1 R、A2a R、A2b R及A3 R。將腺苷結合至在T細胞、自然殺手細胞及骨髓細胞(諸如樹突狀細胞)上表現之A2a R受體導致胞內環狀AMP水準增加且削弱此類細胞之成熟及/或活化。此過程顯著削弱免疫系統抵抗癌細胞之活化。另外，A2A R已涉及選擇性地增強抗發炎細胞介素，從而促進PD-1及CTLA-4之上調，促進LAG-3及Foxp3+調節性T細胞之產生且介導對調節性T細胞之抑制。本文中進一步論述PD-1、CTLA-4及其他免疫檢查點。鑒於其不同的作用機制，將本文所描述之組合中之A2 R拮抗劑組合可提供至少一種附加效果。在一個實施例中，本發明涵蓋與描述於WO2018/136700、WO2018/204661、WO2018/213377或WO2020/ 023846中之腺苷受體拮抗劑組合。
在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，特定言之PI3Kγ同功異型物組合的用途。PI3Kγ抑制劑可經由調節骨髓細胞，諸如藉由抑制抑止性骨髓細胞，抑制免疫抑止性腫瘤浸潤性巨噬細胞或藉由刺激巨噬細胞及樹突狀細胞來刺激抗癌免疫反應，以產生有助於有效T細胞反應之細胞介素，從而減少癌症發展及擴散。PI3Kγ抑制劑包括描述於PCT/US2020/035920中之彼等抑制劑。
在某些實施例中，本發明涵蓋本文所描述之化合物與精胺酸酶抑制劑組合的用途，已展示該等抑制劑造成或參與發炎觸發之免疫功能異常、腫瘤免疫逃逸、免疫抑制及傳染病之免疫病理學。例示性精胺酸酶化合物可發現於例如PCT/US2019/020507及WO/2020/102646中。
免疫檢查點抑制劑 。本發明涵蓋本文所描述之HIF-2α功能抑制劑與免疫檢查點抑制劑組合的用途。
作為所有癌症之特徵之極大數目的基因及表觀基因變異提供免疫系統可用於區分腫瘤細胞與其正常對應物之不同組的抗原。在T細胞之情況下，經由T細胞受體(TCR)之抗原識別引發的反應之最終幅度(例如，細胞介素產生或增殖之水準)及品質(例如，所產生之免疫反應之類型，諸如細胞介素產生之模式)係藉由共刺激信號與抑制信號(免疫檢查點)之間的平衡來調節。在正常生理條件下，免疫檢查點對於自體免疫之預防(亦即，維持自身耐受性)及亦對於在免疫系統對病原性感染作出反應時使組織免受損傷而言為至關重要的。免疫檢查點蛋白之表現可藉由腫瘤失調為重要免疫耐受機制。
T細胞由於以下而為治療學上操控內源性抗腫瘤免疫性之主要工作焦點：i)其選擇性識別所有細胞區室中衍生自蛋白質之肽的能力；ii)其直接識別且殺死抗原表現細胞(藉由CD8+效應T細胞；亦稱為細胞毒性T淋巴細胞(CTL))之能力；及iii)其藉由整合適應性及先天性效應機制的CD4+輔助T細胞來協調不同免疫反應之能力。
在臨床配置中，引起抗原特異性T細胞反應之擴增的免疫檢查點之阻斷展示為人類癌症療法中之有前景的方法。
T細胞介導之免疫性包括多個依序步驟，其中之每一者藉由均衡刺激及抑制信號來調節以便使反應最佳化。雖然免疫反應中幾乎所有抑制信號最終調節細胞內信號傳導路徑，但許多經由膜受體引發，其配位體為膜結合或可溶的(細胞介素)。儘管調節T細胞活化之共刺激及抑制受體及配位體相對於正常組織經常不在癌症中過度表現，但在組織中調節T細胞效應功能之抑制配位體及受體通常在腫瘤細胞上或在與腫瘤微環境相關之未經轉型細胞上過度表現。可溶及膜結合受體—配位體免疫檢查點之功能可使用促效劑抗體(對於共刺激路徑)或拮抗劑抗體(對於抑制路徑)來調節。因此，與目前批准用於癌症療法之大多數抗體相反，阻斷免疫檢查點之抗體不直接靶向腫瘤細胞，而靶向淋巴細胞受體或其配位體以便增強內源抗腫瘤活性。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。
作為用於阻斷之候選物的免疫檢查點(配位體及受體)之實例(其中之一些在各種類型之腫瘤細胞中選擇性上調)包括PD-1 (計劃性細胞死亡蛋白1)；PD-L1 (PD-1配位體)；BTLA (B及T淋巴細胞衰減子)；CTLA4 (細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)；TIM-3 (T細胞膜蛋白3)；LAG3 (淋巴細胞活化基因3)；TIGIT (具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體)；及殺手抑制受體，其可基於其結構特徵劃分為兩種類別：i)殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)，及ii) C型凝集素受體(II型跨膜受體家族之成員)。其他定義較不明確之免疫檢查點已描述於文獻中，包括受體(例如，2B4 (亦稱為CD244)受體)及配位體(例如，某些B7家族抑制配位體，諸如B7-H3 (亦稱為CD276)及B7-H4 (亦稱為B7-S1、B7x及VCTN1))兩者。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。
本發明涵蓋本文所描述之HIF-2α功能抑制劑與前述免疫檢查點受體及配位體之抑制劑以及仍將描述之免疫檢查點受體及配位體組合的用途。免疫檢查點之某些調節劑目前經批准，且許多其他調節劑處於研發中。當完全人類化CTLA4單株抗體伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY®；Bristol-Myers Squibb)在2011年經批准用於治療黑素瘤時，其成為接受美國管理批准之第一種免疫檢查點抑制劑。包含CTLA4及抗體(CTLA4-Ig；阿巴西普(abatcept) (ORENCIA®；Bristol-Myers Squibb))之融合蛋白已用於治療類風濕性關節炎，且其他融合蛋白已展示出在對埃-巴二氏病毒(Epstein Barr Virus)敏感之腎移植患者中有效。接受管理批准之另一類免疫檢查點抑制劑係針對PD-1及其配位體PD-L1及PD-L2。經批准之抗PD-1抗體包括用於各種癌症之納武單抗(nivolumab) (OPDIVO®；Bristol-Myers Squibb)及派姆單抗(pembrolizumab) (KEYTRUDA®；Merck)，該等癌症包括鱗狀細胞癌、典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma)及尿道上皮癌。經批准之抗PD-L1抗體包括用於某些癌症(包括尿道上皮癌)之阿維魯單抗(avelumab) (BAVENCIO，EMD Serono & Pfizer)、阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ；Roche/Genentech)及德瓦魯單抗(durvalumab) (IMFINZI；AstraZeneca)。雖然不存在靶向TIGIT或其配位體CD155及CD112之經批准治療劑，但處於研發中之彼等治療劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)、MTIG7192A/RG6058 (Roche/Genentech)及OMP-31M32 (OncoMed)。
在本發明之一個態樣中，所主張之HIF-2α抑制劑與免疫腫瘤學藥劑合併，該藥劑為T細胞上(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii)抑制(包括共抑制)信號之拮抗劑，其均導致抗原特異性T細胞反應放大。刺激及抑制分子中之某些為免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)、B7-H6及B7-H7 (HHLA2)。結合至共刺激或共抑制受體之另一膜結合配位體家族為結合至同源TNF受體家族成員之分子的TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD3OL、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LT13R、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素a/TNF13、TNFR2、TNFa、LT13R、淋巴毒素a 1132、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如，IL-6、IL-10、TGF-B、VEGF及其他免疫抑制細胞介素)或刺激T細胞活化以供刺激免疫反應之細胞介素。
在一個態樣中，T細胞反應可藉由所揭示之HIF-2α抑制劑與以下中之一或多者的組合刺激：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如，免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4，及/或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質的促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD2。可與本發明之HIF-2α抑制劑組合用於治療癌症的其他藥劑包括NK細胞上之抑制受體之拮抗劑或NK細胞上之活化受體之促效劑。舉例而言，本文中之化合物可與KIR之拮抗劑(諸如利瑞路單抗(lirilumab))組合。作為另一實例，本文所描述之化合物可與樂伐替尼(lenvatinib)或卡博替尼(cabozantinib)組合。
用於組合療法之又其他藥劑包括抑制或耗乏巨噬細胞或單核細胞之藥劑，包括(但不限於) CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249；WO13/169264；WO14/036357)。
在另一態樣中，所揭示之HIF-2α抑制劑可與以下中之一或多者一起使用：接合陽性共刺激受體之促效劑；減弱經由抑制受體之信號傳導的阻斷劑；拮抗劑；及全身性增加抗腫瘤T細胞之出現率的一或多種藥劑；克服腫瘤微環境內不同免疫抑止路徑(例如，阻斷抑制受體接合(例如，PD-Ll/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Tregs (例如，使用抗CD25單株抗體(例如，達利珠單抗(daclizumab))或藉由離體抗CD25珠耗盡)或逆轉/防止T細胞失能或耗竭)之藥劑；及觸發腫瘤位點處之先天性免疫活化及/或發炎的藥劑。
在一個態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑，諸如拮抗CTLA-4抗體。適合之CTLA-4抗體包括例如YERVOY® (伊匹單抗)或曲美木單抗(tremelimumab)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑，諸如拮抗PD-1抗體。適合之PD-1抗體包括例如OPDIVO® (納武單抗)、KEYTRUDA® (派姆單抗)或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。免疫-腫瘤學藥劑亦可包括皮立珠單抗(pidilizumab) (CT-011)，儘管已經質疑其對於PD-1結合之特異性。靶向PD-1受體之另一方法為由PD-L2 (B7-DC)之胞外域與IgGl之Fc部分融合而構成之重組蛋白質，其稱為AMP-224。在另一實施例中，藥劑為賽帕利單抗(zimberelimab)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為PD-Ll拮抗劑，諸如拮抗PD-Ll抗體。適合之PD-Ll抗體包括例如TECENTRIQ® (阿特珠單抗；MPDL3280A；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑，諸如拮抗LAG-3抗體。適合之LAG3抗體包括例如BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO09/44273)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑，諸如促效CD137抗體。適合之CD137抗體包括例如優瑞路單抗(urelumab)及PF-05082566 (WO12/32433)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑，諸如促效GITR抗體。適合之GITR抗體包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO06/105021、WO09/009116)及MK-4166 (WO11/028683)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑，諸如促效OX40抗體。適合之OX40抗體包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑，諸如拮抗OX40抗體。適合之OX40L拮抗劑包括例如RG-7888 (WO06/029879)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑，諸如促效CD40抗體。在又另一實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑，諸如拮抗CD40抗體。適合之CD40抗體包括例如魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑，諸如促效CD27抗體。適合之CD27抗體包括例如瓦里木單抗(varlilumab)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
本發明涵蓋以上中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
適用於治療心臟血管及/或代謝相關疾病、病症及病況之組合療法之治療劑的實例包括斯他汀(statins) (例如，CRESTOR®、LESCOL®、LIPITOR®、MEVACOR®、PRAVACOL®及ZOCOR®)，其抑制膽固醇之酶促合成；膽汁酸樹脂(例如，COLESTID®、LO-CHOLEST®、PREVALITE®、QUESTRAN®及WELCHOL®)，其螯合膽固醇且防止其吸收；依澤替米貝(ezetimibe) (ZETIA®)，其阻斷膽固醇吸收；纖維酸(例如，TRICOR®)，其減少三甘油酯且可適當地增加HDL；菸酸(例如，NIACOR®)，其適當地降低LDL膽固醇及三甘油酯；及/或前述之組合(例如，VYTORIN® (依澤替米貝與辛伐他汀(simvastatin))。可為用於與本文所描述之HIF-2α抑制劑組合使用之候選物的替代膽固醇治療劑包括各種補充劑及草本植物(例如，大蒜、甘蔗原素(policosanol)及印度香膠樹(guggul))。
本發明涵蓋以上中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
適用於免疫及發炎相關疾病、病症或病況之組合療法之治療劑的實例包括(但不限於)以下：非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)及其他丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫惡洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、弗洛芬克(fuirofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、噁平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicam) (伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯基水楊酸、柳氮磺胺吡啶)及二氫吡唑酮(阿帕宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮)。其他組合包括環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑。
用於組合之其他活性劑包括類固醇，諸如潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)或氫皮質酮(hydrocortisone)。此種組合可尤其有利，此係因為可藉由使所需要之類固醇劑量逐漸減少來減少或甚至消除類固醇之一或多種副作用。
可以組合形式用於治療例如類風濕性關節炎之活性劑的額外實例包括細胞介素抑制消炎藥(CSAID)；針對其他人類細胞介素或生長因子之抗體或其他人類細胞介素或生長因子之拮抗劑，該等人類細胞介素或生長因子例如TNF、LT、IL-10、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF。
活性劑之特定組合可在自體免疫及後續發炎級聯反應中之不同點處干擾，且包括TNF拮抗劑，諸如嵌合、人類化或人類TNF抗體、REMICADE®、HUMERA®、抗TNF抗體片段(例如，CDP870)及可溶p55或p75 TNF受體、其衍生物、p75TNFRIgG (ENBREL®)或p55TNFR1gG (LENERCEPT®)、可溶IL-13受體(sIL-13)以及TNFa轉化酶(TACE)抑制劑；類似地，IL-1抑制劑(例如，介白素-1轉化酶抑制劑)可為有效的。其他組合包括介白素11、抗P7s及p-選擇素醣蛋白配位體(PSGL)。適用於與本文所描述之HIF-2α抑制劑組合之藥劑的其他實例包括干擾素-131a (AVONEX®)；干擾素-13lb (BETASERON®)；克帕松(copaxone)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱(clabribine)；及針對其他人類細胞介素或生長因子之抗體或其他人類細胞介素或生長因子之拮抗劑(例如，針對CD40配位體及CD80之抗體)。給藥
本發明之HIF-2α抑制劑可以取決於以下因素之量向個體投與：例如投藥目標(例如，所需消退程度)；向其投與調配物之個體的年齡、體重、性別以及健康及身體狀況；投藥途徑；及疾病、病症、病況或其症狀之性質。給藥方案亦可考慮與所投與之藥劑相關的任何副作用之存在、性質及程度。有效劑量及給藥方案可容易地由例如安全性及劑量遞增試驗、活體內研究(例如，動物模型)及熟習此項技術者已知之其他方法來確定。
一般而言，給藥參數規定劑量小於可對個體不可逆地有毒的量(最大耐受劑量(MTD))且不小於產生對個體之可量測效果所需的量。考慮到投藥途徑及其他因素，此類量由例如與ADME相關之藥動學及藥效學參數來確定。
有效劑量(ED)為在服用藥劑之一部分個體中產生治療反應或所需效果之藥劑的劑量或量。藥劑之「中值有效劑量」或ED50為在投與藥劑之50%群體中產生治療反應或所需效果的藥劑之劑量或量。儘管ED50常用作藥劑效果之合理預期之量度，但其並非必需為臨床醫師可考慮所有相關因素而認為合適的劑量。因此，在一些情況下有效量大於所計算的ED50，在其他情況下有效量小於所計算的ED50，且在又其他情況下有效量與所計算的ED50相同。
另外，本發明之HIF-2α抑制劑的有效劑量可為在以一或多次劑量向個體投與時相對於健康個體產生所需結果的量。舉例而言，針對經歷特定病症之個體，有效劑量可為將彼病症之診斷參數、量測值、標記物及其似者改良至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或大於90%的劑量，其中100%定義為由正常個體所展現之診斷參數、量測值、標記物及類似者。
在某些實施例中，本發明所涵蓋之HIF-2α抑制劑可以每天約0.01 mg/kg至約50 mg/kg或約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重之劑量水準一天投與(例如，經口)一或多次，以獲得所需治療效果。
針對經口藥劑之投與，組合物可以含有1.0至1000毫克活性成分，尤其1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0毫克活性成分的錠劑、膠囊及類似者之形式提供。
在某些實施例中，所需HIF-2α抑制劑之劑量含於「單位劑型」中。片語「單位劑型」係指物理離散單位，各單位含有足以產生所需效果之單獨或與一或多種額外藥劑組合之預定量的HIF-2α抑制劑。應瞭解，單位劑型之參數將視特定藥劑及待實現之效果而定。套組
本發明亦涵蓋包含本文所描述之化合物及其醫藥組合物之套組。套組通常呈如下文所描述之容納各種組分之實體結構形式，且可用於例如實踐上文所描述的方法。
套組可包括本文所揭示之化合物中之一或多者(提供於例如無菌容器中)，該等化合物可呈適用於向個體投與之醫藥組合物形式。本文所描述之化合物可以隨時可用之形式(例如，錠劑或膠囊)或以例如需要在投與之前復水或稀釋之形式(例如，散劑)提供。當本文所描述之化合物呈需要由使用者復水或稀釋之形式時，套組亦可包括與本文所描述之化合物一起或單獨封裝之稀釋劑(例如，無菌水)、緩衝液、醫藥學上可接受之賦形劑及類似者。在涵蓋組合療法時，套組可單獨地含有若干藥劑或其可已在套組中組合。套組之各組分可密封於個別容器內，且所有各種容器可在單一封裝內。本發明之套組可經設計用於必需適當地維持其中所容納之組分的條件(例如，製冷或凍結)。
套組可含有標籤或封裝插頁，包括其中組分之鑑別資訊及其使用之說明書(例如，給藥參數；活性成分之臨床藥理學，包括作用機制、藥動學及藥效學、副作用、禁忌等)。標籤或插頁可包括製造商資訊，諸如批次編號及有效期。標籤或封裝插頁可例如整合至容納組分之實體結構中，單獨地含於實體結構內，或黏附至套組之組件(例如，安瓿、導管或小瓶)上。
標籤或插頁可另外包括電腦可讀媒體，諸如磁碟(例如，硬碟、卡、記憶體磁碟)；光碟，諸如CD-ROM/RAM或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁帶；或電儲存媒體，諸如RAM及ROM，或此等之混合，諸如磁/光學儲存媒體、FLASH媒體或記憶型卡；或併入至其中。在一些實施例中，實際說明書不存在於套組中，但提供例如經由網際網路自遠端源獲得說明書之方式。實驗
提出以下實例以便向一般熟習此項技術者提供如何進行及使用本發明之完整揭示內容及描述，且不意欲限制本發明人視為其發明之內容的範疇，其亦不意欲表示進行以下實驗或其為所有可進行之實驗。應理解，不一定執行以現在時書寫之例示性描述，而可執行描述以產生其中所描述之性質的資料及類似者。已作出努力以確保關於所使用之數字(例如，量、溫度等)的準確性，但應考慮一些實驗誤差及偏差。
除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為重均分子量，溫度以攝氏度(℃)為單位，且壓力為大氣壓或近大氣壓。使用包括以下之標準縮寫：wt =野生型；bp =鹼基對；kb =千鹼基；nt =核苷酸；aa =胺基酸；s或sec =秒；min =分鐘；h或hr =小時；ng =奈克；µg =微克；mg =毫克；g =公克；kg =公斤；dl或dL =分升；µl或µL =微升；ml或mL =毫升；1或L =公升；µM =微莫耳；mM =毫莫耳；M =莫耳；kDa =千道爾頓；i.m. =肌肉內；i.p. =腹膜內；SC或SQ =皮下；QD =每天一次；BID =每天兩次；QW =每週一次；QM =每月一次；HPLC =高效液相層析；BW =體重；U =單位；ns =統計學上不顯著；PBS =磷酸鹽緩衝鹽水；IHC =免疫組織化學；DMEM =達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbeco's Modification of Eagle's Medium)；EDTA =乙二胺四乙酸。材料及方法
以下通用材料及方法在指示時使用或可用於以下實例中：
分子生物學中之標準方法描述於科學文獻中(參見例如，Sambrook及Russell (2001) Molecular Cloning, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；及Ausubel等人(2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第1至4卷, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.，其描述細菌細胞及DNA突變誘發中之選殖(第1卷)、哺乳動物細胞及酵母菌中之選殖(第2卷)、糖結合物及蛋白質表現(第3卷)及生物資訊(第4卷))。
科學文獻描述用於蛋白質純化之方法，包括免疫沈澱、層析、電泳、離心及結晶，以及化學分析、化學修飾、轉譯後修飾、融合蛋白之產生及蛋白質之糖基化(參見例如，Coligan等人(2000) Current Protocols in Protein Science, 第1至2卷, John Wiley and Sons, Inc., NY)。
當文獻含有分析或實驗程序時，此類分析或程序可充當用於評估本文所描述之化合物的替代基礎。
所有反應均在指示溫度下使用塗佈鐵氟龍(Teflon)之磁攪拌棒進行，且在規定之惰性氛圍下進行。藉由TLC (帶有螢光F254之矽膠60，用短波/長波UV燈觀測)及/或LCMS (Agilent 1100系列LCMS，使用二元溶劑系統[0.1% TFA/MeCN/0.1% TFA/H2 O]使用以下管柱中之任一者在254 nm下進行UV偵測：Agilent Eclipse Plus C18 [3.5 µm，4.6 mm內徑× 100 mm])來監測反應。使用自動化系統(由Teledyne ISCO製造之combiflash RF+)在矽膠上進行急驟層析，其中偵測波長為254及280 nm。在Agilent 1260 Infinity系列HPLC上進行逆相製備型HPLC。使用具有梯度溶離之二元溶劑系統(0.1% TFA/MeCN/0.1% TFA/H2 O)在Gemini C18 110 Å管柱(21.2 mm內徑× 250 mm)上在254 nm下進行偵測來溶離樣品。濃縮經由製備型HPLC獲得之最終化合物。除非另外陳述，否則報導產率為所分離之產率。將所有所分析化合物純化至≥ 95%純度，如由LCMS (Agilent 1100系列LCMS，使用二元溶劑系統[0.1% TFA/MeCN/0.1% TFA/H2 O]使用以下管柱在254 nm下進行UV偵測：Agilent Eclipse Plus C18管柱[3.5 µm，4.6 mm內徑× 100 mm])所測定。 在配備有Oxford AS400磁體之Varian 400 MHz NMR光譜儀上記錄1 H NMR光譜。相對於作為內部參考物之殘留非氘化溶劑，化學位移(δ)係以百萬分率(ppm)形式報導。實例 實例 1 ： 3- 氟 -5-[(7- 甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 胺基 ] 苯甲腈
Figure 02_image037
步驟 a. 向含有4-溴-7-氟-1H -吲唑(5.00 g，23.3 mmol，1.0當量)之燒瓶中添加3,4-二氫-2H -哌喃(5.92 mL，69.9 mmol，3.0當量)及DCM (50 mL)。添加p TsOH•H2 O (0.443 g，2.33 mmol，10 mol%)且將反應混合物攪拌16 h。將反應物分配於飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。分離水層且用額外EtOAc反萃取。將有機層合併且經MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷→ 20% EtOAc)進行純化得到呈黃色油狀物之受THP保護的吲唑(4.02 g，13.3 mmol，57%)。
步驟 b. 向含有來自步驟a之產物(2.05 g，6.88 mmol，1.0當量)的燒瓶中添加CH3 CN (34 mL)。將反應混合物冷卻至0℃且添加NaSMe (0.964 g，13.8 mmol，2.0當量)。在加熱至60℃且攪拌4 h之後，將反應混合物用H2 O淬滅且用EtOAc稀釋。分離水層且用額外EtOAc反萃取。將有機層合併，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗硫醚未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 c. 將來自步驟b之粗硫醚溶解於DCM (34 mL)中且冷卻至0℃。添加75%m CPBA (4.73 g，20.6 mmol，3.0當量)。將反應混合物升溫至室溫且添加EtOAc (15 mL)以使得混合物均勻。在1 h之後，將反應混合物冷卻至0℃且用飽和Na2 S2 O3 水溶液及飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用DCM稀釋。分離水層且用額外DCM反萃取。將有機層合併且經MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷/50% EtOAc)進行純化得到呈白色固體狀之吲唑碸(1.55 g，4.32 mmol，歷經2個步驟，63%，C13 H15 BrN2 O3 S之ESI MS [M+Na]+ ，計算值381.0，實驗值381.0)。
步驟 d. 向含有來自步驟c之產物(500 mg，1.39 mmol，1.0當量)的小瓶中添加甲苯(7 mL)，隨後添加3-胺基-5-氟-苯甲腈(284 mg，2.10 mmol，1.5當量)、Pd BrettPhos III (63 mg，0.070 mmol，5 mol%)、BrettPhos (37 mg，0.070 mmol，5 mol%)及Cs2 CO3 (0.903 g，2.78 mmol，2.0當量)。將反應混合物用氮氣吹掃，加蓋，加熱至100℃且攪拌15 h。在減壓下濃縮且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷→ 50% EtOAc)進行純化得到吲唑產物(548 mg，1.32 mmol，95%，C20 H19 FN4 O3 S之ESI MS [M+Na]+ ，計算值437.1，實驗值437.0)。
步驟 e .將來自步驟d之產物(300 mg，0.725 mmol)溶解於DCM (4 mL)中。添加TFA (2 mL)且將反應混合物升溫至40℃且攪拌40 min。將反應物分配於飽和NaHCO3 水溶液與DCM之間。分離水層且用額外DCM反萃取。將有機層合併且經MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮且藉由急驟層析(SiO2 ，DCM/60% EtOAc)進行純化得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.04 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。C15 H11 FN4 O2 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值331.1，實驗值331.0。實例 2 ： 3- 氟 -5-[(3- 氟 -7- 甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 胺基 ] 苯甲腈
Figure 02_image039
步驟 a. 向中間物4-溴-7-甲磺醯基-1-(㗁烷-2-基)吲唑(1.0 g，2.79 mmol，1.0當量)於乙腈(7.8 mL)及乙酸(0.31 mL)中之溶液中添加選擇性氟試劑(1.97 g，5.58 mmol，2.0當量)且將反應物加熱至90℃持續5小時。隨後將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋且萃取至EtOAc (3 × 20 mL)中。使層分離，將有機層用鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至20% EtOAc/己烷)純化以得到4-溴-3-氟-7-(甲磺醯基)-1H -吲唑(308 mg，產率38%)。C8 H6 BrFN2 O2 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值292.9，實驗值293.0。
步驟 b. 向0℃下之來自步驟a之4-溴-3-氟-7-(甲磺醯基)-1H -吲唑(308 mg，1.05 mmol，1.0當量)於DMF (3.2 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液於油中，47 mg，1.16 mmol，1.1當量)且將反應混合物在0℃下攪拌30 min。接著逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.24 mL，1.37 mmol，1.3當量)且將反應物升溫至室溫隔夜。接著將反應混合物冷卻至0℃，添加H2 O (5 mL)及EtOAc (20 mL)。使層分離且將有機層用H2 O (2 × 5 ml)、鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至20% EtOAc/己烷)純化以得到所需產物(200 mg，產率45%)。
步驟 c. 向來自步驟b之產物(200 mg，0.47 mmol，1.0當量)、3-胺基-5-氟苯甲腈(78 mg，0.56 mmol，1.2當量)及碳酸銫(309 mg，0.95 mmol，2.0當量)於氮氣下之經脫氣甲苯(2.4 mL)中之溶液中添加BrettPhos Pd G3 (40 mg，0.047 mmol，0.10當量)及BrettPhos (23 mg，0.047 mmol，0.10當量)。抽空反應容器且用氮氣再填充。將此過程重複兩次且將反應物加熱至100℃持續16小時。在此時，經由Celite®過濾反應物且用EtOAc洗滌濾餅。隨後在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至30% EtOAc/己烷)純化以得到所需產物(100 mg，產率44%)。
步驟 d. 向來自步驟c之產物(100 mg，0.20 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由逆相HPLC (MeCN/H2 O)純化以提供3-氟-5-[(3-氟-7-甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)胺基]苯甲腈(10 mg，產率14%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.82 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (ddd,J = 1.9, 1.3, 0.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 1H), 6.99 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ -131.9, -110.8。C15 H10 F2 N4 O2 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值349.0，實驗值349.1。實例 3 ： 3- 氟 -5-[(7- 甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image041
步驟 a. 向中間物4-溴-7-甲磺醯基-1-(㗁烷-2-基)吲唑(0.99 g，2.76 mmol，1.0當量)於經脫氣二㗁烷(9.7 mL)中之混合物中添加3-羥基-5-氟苯甲腈(454 mg，3.31 mmol，1.2當量)、N ,N -二甲基甘胺酸(85 mg，0.83 mmol，0.3當量)、Cs2 CO3 (1.80 g，5.52 mmol，2.0當量)及CuI (52 mg，0.27 mmol，0.1當量)。將反應物加熱至120℃持續16小時。在此時，經由Celite®過濾反應物且用EtOAc洗滌濾餅。隨後在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至40% EtOAc/己烷)純化以得到3-氟-5-[7-甲磺醯基-1-(㗁烷-2-基)吲唑-4-基]氧基苯甲腈(435 mg，產率38%)。C20 H18 FN3 O4 S之ESI MS [M+Na]+ ，計算值438.1，實驗值438.0。
步驟 b. 向來自步驟a之產物(40 mg，0.096 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由逆相HPLC (MeCN/H2 O)純化以提供3-氟-5-[(7-甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]苯甲腈(20 mg，產率63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 3H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 6.75 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -107.2。C15 H10 FN3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值332.0，實驗值332.1。實例 4 ： 4-(2,4- 二氟苯氧基 )-7- 甲磺醯基 -1H - 吲唑
Figure 02_image043
以類似於實例 3 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 7.79 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 6.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -125.5, -112.2。C14 H10 F2 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值325.0，實驗值325.1。實例 5 ： 4-(3- 氯苯氧基 )-7- 甲磺醯基 -1H - 吲唑
Figure 02_image045
以類似於實例 3 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (ddd,J = 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。C14 H11 ClN2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值323.0，實驗值323.1。實例 6 ： 4-(3,4- 二氯苯氧基 )-7- 甲磺醯基 -1H - 吲唑
Figure 02_image047
以類似於實例 3 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H)。C14 H10 Cl2 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值357.0，實驗值357.0。實例 7 ： 4-(3- 氯 - 5- 氟苯氧基 )-7- 甲磺醯基 -1H - 吲唑
Figure 02_image049
以類似於實例 3 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.73 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H)。C14 H10 ClFN2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值341.0，實驗值341.0。實例 8 ： 3-[(3- 氯 -7- 甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ]-5- 氟苯甲腈
Figure 02_image051
向3-氟-5-[(7-甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]苯甲腈(實例 3 ) (14.6 mg，0.032 mmol，1.0當量)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (4.6 mg，0.032 mmol，1.0當量)及N-氯丁二醯亞胺(9.0 mg，0.065 mmol，2.0當量)。將反應物在室溫下攪拌16小時。在此時，在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由逆相HPLC (MeCN/H2 O)純化以提供3-[(3-氯-7-甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]-5-氟苯甲腈(5.0 mg，產率41%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.95 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 6.79 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.23 (3H, s)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ -108.8。C15 H9 ClFN3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值366.0，實驗值366.1。實例 9 ： 3- 氯 -4-(3- 氯 - 5- 氟苯氧基 )-7- 甲磺醯基 -1H - 吲唑
Figure 02_image053
以類似於實例 8 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.77 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。C14 H9 Cl2 FN2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值375.0，實驗值375.0。實例 10 ： 4-(3- 氰基 -5- 氟苯氧基 )-7- 甲磺醯基 -1H - 吲唑 -3- 甲腈
Figure 02_image055
向3-[(3-氯-7-甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]-5-氟苯甲腈(實例8，19 mg，0.052 mmol，1.0當量)於經脫氣二㗁烷(0.10 mL)中之溶液中添加Zn(CN)2 (4.1 mg，0.035 mmol，0.66當量)，隨後添加t BuXPhos Pd G3 (4.2 mg，0.0052 mmol，0.1當量)及t BuXPhos (2.3 mg，0.0052 mmol，0.1當量)以及含經脫氣KOAc溶液之H2 O (0.0625 N，0.1 mL，0.12當量)。將反應物加熱至100℃持續2小時。在此時，在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由逆相HPLC (MeCN/H2 O)純化以提供4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-7-甲磺醯基-1H -吲唑-3-甲腈(10 mg，產率53%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 6.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -107.1。C16 H9 FN4 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值357.0，實驗值357.1。實例 11 ： 3- 氟 -5-{[3-( 羥甲基 )-7- 甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ] 氧基 } 苯甲腈
Figure 02_image057
步驟 a. 向3-氟-5-[(7-甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]苯甲腈(實例8) (435 mg，1.04 mmol，1.0當量)於DMF (4 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (287 mg，2.08 mmol，2.0當量)及I2 (529 mg，2.08 mmol，2.0當量)。將反應物加熱至50℃持續3小時。在此時，將反應物用EtOAc (30 mL)稀釋，用飽和Na2 S2 O3 水溶液及鹽水洗滌。使層分離，將有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至30% EtOAc/己烷)純化以得到3-[(3-碘-7-三氟甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]-5-氟苯甲腈(330 mg，產率70%)。C15 H9 IFN3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值457.9，實驗值458.0。
步驟 b. 向來自步驟a之3-[(3-碘-7-三氟甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]-5-氟苯甲腈(40 mg，0.087 mmol，1.0當量)於經脫氣DMF (0.44 mL)中之溶液中添加(三丁基錫烷基)甲醇(42 mg，0.13 mmol，1.5當量)及PdCl2 dppf (9.5 mg，0.013 mmol，0.15當量)。將反應物加熱至105℃持續4小時。在此時，在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由逆相HPLC (MeCN/H2 O)純化以提供3-氟-5-{[3-(羥甲基)-7-甲磺醯基-1H -吲唑-4-基]氧基}苯甲腈。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.77 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.27 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -107.1。C16 H12 FN3 O4 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值361.0，實驗值361.0。實例 12 ： 5-[7-( 二氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基氧基 ]-3- 氟苯甲腈
Figure 02_image059
步驟 a. 在-78℃下，將3-氟-5-[7-甲磺醯基-1-(㗁烷-2-基)吲唑-4-基]氧基苯甲腈(實例3、步驟a之產物) (300 mg，0.72 mmol)於THF (1 mL)中之溶液逐滴添加至LiHMDS (1 M/THF，0.87 mL)於經脫氣THF (3.6 mL)中之溶液中。在45分鐘之後，逐滴添加三氟乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.21 g，1.08 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌15分鐘，接著用1 M硫酸淬滅且在室溫下攪拌1小時。粗產物未經進一步純化即使用。
步驟 b. 將含來自步驟a之產物(0.72 mmol)之MeCN (1.9 mL)在室溫下用選擇性氟試劑(561 mg，1.6 mmol)處理。將混合物攪拌48小時，接著用EtOAc稀釋且經由Celite®過濾。管柱層析(SiO2 ，0→30% EtOAc/Hex)得到所需產物(34 mg，產率10%，兩步)。C17 H7 F6 N3 O4 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值464.0，實驗值464.0。
步驟 c. 將來自步驟b之產物(34 mg，0.07 mmol)溶解於THF (1 mL)中。添加一滴水，隨後添加Et3 N (0.03 mL，0.21 mmol)。在觀測到完全水解之後，將反應物濃縮至矽藻土上且藉由管柱層析(SiO2 ，0→40% EtOAc/Hex)純化以得到呈白色固體狀之所需產物(15 mg，產率58%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 11.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (dt,J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (t,J = 53.5 Hz, 1H)。C15 H8 F3 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值368.0，實驗值368.0。實例 13 ： 5-[7-( 二氟甲磺醯基 )-3- 碘 -1H - 吲唑 -4- 基氧基 ]-3- 氟苯甲腈
Figure 02_image061
將5-[7-(二氟甲磺醯基)-1H -吲唑-4-基氧基]-3-氟苯甲腈(實例12) (61 mg，0.17 mmol)於MeCN (1.6 mL)中之溶液中用K2 CO3 (46 mg，0.34 mmol)處理，隨後在室溫下用I2 (85 mg，0.34 mmol)處理。在3小時之後，將反應物過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，0→50% EtOAc/Hex)進行純化得到呈白色固體狀之所需產物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 11.18 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (dt,J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (t,J = 53.5 Hz, 1H)。C15 H7 F3 IN3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值393.9，實驗值494.0。實例 14 ： 3- 氟 -5-[7-( 三氟甲基 )-1H - 吲唑 -4- 基胺基 ] 苯甲腈
Figure 02_image063
步驟 a ： 向0℃下之4-溴-7-(三氟甲基)-1H -吲唑(102 mg，0.38 mmol)於DMF (3.8 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60 wt%分散液於油中，18 mg，0.46 mmol)。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，接著添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.081 mL，0.46 mmol)且將反應物攪拌30分鐘，接著用H2 O淬滅。將反應物用EtOAc及H2 O稀釋。將有機物用水(2×)及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即使用。
步驟 b ： 將來自步驟a之產物(0.38 mmol)、3-胺基-5-氟苯甲腈(78 mg，0.57 mmol)、Pd-BrettPhos-G3 (36 mg，0.04 mmol)、BrettPhos (21 mg，0.04 mmol)及Cs2 CO3 (248 mg，0.76 mmol)在燒瓶中合併且抽空且用N2 回填數次。添加第三丁醇(3.8 mL)且將混合物密封且加熱至85℃隔夜。在冷卻至室溫之後，將反應物用EtOAc及H2 O稀釋。將有機物用水(2×)及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物在90% v/v TFA/H2 O中復水且在室溫下攪拌30分鐘。將反應物用甲苯稀釋且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (C18，MeCN/H2 O，0.1% TFA梯度)進行純化提供所需產物(21 mg，17%，兩步)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.54 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 6.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。C15 H8 F4 N4 之ESI MS [M+H]+ ，計算值321.1，實驗值321.1。實例 15 ： 3- 氟 -5-[(7- 三氟甲磺醯基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image065
步驟 a .將3-溴-6-氯-2-氟苯甲醛(25 g，105 mmol)及單水合肼(50 mL)於1,2-二甲氧基乙烷(125 mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋且用H2 O洗滌。將有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發以得到淺黃白色固體。將粗產物用己烷洗滌且直接用於下一步驟中(22.9 g，94%)。
步驟 b .將來自步驟a之產物(22.9 g，99.1 mmol)溶解於DMF (220 mL)中且冷卻至0℃ (冰浴)，分批緩慢添加NaH (60%於礦物油中) (5.15 g，128.8 mmol，1.3當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min，接著在0℃下逐滴添加氯甲基甲醚(10.4 g，128.8 mmol，1.3當量)於DMF (30 mL)中之溶液。使其升溫至室溫且攪拌3 h。將反應混合物用H2 O (1.5 L)小心地淬滅。收集固體且用H2 O洗滌。未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 c .將來自步驟b之產物(99.1 mmol)與含N2 下之Xantphos (5.73 g，9.9 mmol，0.1 當量)、Pd2 (dba)3 (4.54 g，4.96 mmol，0.05當量)、DIPEA (34.5 mL，198.2 mmol，2.0當量)及苯甲基硫醇(12.2 mL，104 mmol，1.05當量)之經脫氣甲苯(250 mL)合併。將反應混合物在100℃下攪拌8 h。在冷卻後，藉由經由Celite®過濾來移除固體。用EtOAc洗滌Celite®。濃縮溶液。粗材料藉由管柱層析(SiO2 ，0至25% EtOAc/己烷)純化以得到所需產物(25.8 g；歷經兩個步驟，82%)。
步驟 d .將來自步驟c之產物(25.8 g，80.8 mmol，)與含四丁基氯化銨(56.1 g，202 mmol，2.5當量)及H2 O (3.64 g，202 mmol，2.5當量)之MeCN (270 mL)合併。分批添加N-氯丁二醯亞胺(28.1 g，210 mmol，2.6當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，接著將更多的N-氯丁二醯亞胺(5.4 g，40.4 mmol，0.5當量)添加至反應混合物中。使其攪拌15 min，隨後攪拌另一N-氯丁二醯亞胺(5.4 g，40.4 mmol，0.5當量)。使其攪拌15 min。濃縮反應混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋且用H2 O洗滌。將有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗材料藉由管柱層析(SiO2 ，0至25% EtOAc/己烷)純化以得到所需產物(14.5g；61%)。
步驟 e .將來自步驟d之產物(14.5 g，49 mmol，)與含18-冠-6 (0.65 g，2.4 mmol，0.05當量)及KF (11.4 g，197 mmol，4.0當量)之MeCN (75 mL)合併。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。將有機層分離，用H2 O洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗材料藉由管柱層析(SiO2 ，0至25% EtOAc/己烷)純化以得到所需產物(8.0 g；56%)。
步驟 f .在N2 下，將來自步驟e之產物(4.2 g，14.4 mmol，)與含KHF2 (0.34 g，4.32 mmol，0.3當量)之DMSO (30 mL)合併。將混合物音波處理2 min。將TMSCF3 (4.08 g，28.8 mmol，2.0當量)逐滴添加至混合物中。在室溫下攪拌20 min之後，將反應混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。將有機層分離，用H2 O × 4洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗材料藉由管柱層析(SiO2 ，0至25% EtOAc/己烷)純化以得到所需產物(4.2 g；88%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.35 (s, 1H), 8.19 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)。
步驟 g. 向來自步驟f之產物(400 mg，1.21 mmol，1.0當量)於DMF (7.1 mL)中之混合物中添加3-羥基-5-氟苯甲腈(315 mg，2.42 mmol，2.0當量)及碳酸鉀(334 mg，2.42 mmol，2.0當量)。將反應物加熱至90℃持續5 h。在完成後，將反應物用H2 O稀釋且萃取至EtOAc (2 × 30 mL)中。使層分離，將有機層用鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至40% EtOAc/己烷)純化以得到3-氟-5-{[1-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲磺醯基)-1H -吲唑-4-基]氧基}苯甲腈(350 mg，產率74%)。C15 H11 F4 N3 O4 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值430.0，實驗值430.1。
步驟 h. 向來自步驟g之中間物(350 mg，0.80 mmol)之溶液中添加含4 N HCl之二㗁烷(5 mL)且將反應物在室溫下攪拌1小時。隨後在真空中移除溶劑且粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至50% EtOAc/己烷)純化以提供3-氟-5-[(7-三氟甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]苯甲腈(265 mg，產率86%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.21 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -104.8, -79.0。C15 H7 F4 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值386.0，實驗值386.0。實例 16 ： 4- 苯氧基 -7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image067
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.12 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.58 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。C14 H9 F3 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ；計算值343.0，實驗值343.0。實例 17 ： 4-( 對氯苯氧基 )-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image069
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.17 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.57 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。C14 H8 ClF3 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ；計算值376.9，實驗值377.0。實例 18 ： 4-( 對氟苯氧基 )-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image071
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.16 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 6.2 Hz, 4H), 6.53 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。C14 H8 F4 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ；計算值361.0，實驗值361.0。實例 19 ： 對 [7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image073
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.18 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。C15 H8 F3 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ；計算值368.0，實驗值368.0。實例 20 ： 4-( 對甲氧基苯氧基 )-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image075
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.11 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.55 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。C15 H11 F3 N2 O4 S之ESI MS [M+H]+ ；計算值373.0，實驗值373.1。實例 21 ： 4-[(6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 氧基 ]-7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑
Figure 02_image077
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.53 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ -81.1。C13 H9 F3 N4 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值359.0，實驗值359.1。實例 22 ： 5-[(7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ] 苯 -1,3- 二甲腈
Figure 02_image079
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.20 - 8.19 (m, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 2H), 8.07 (d,J = 8.4 Hz,1H), 6.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ -80.9。C16 H7 F3 N4 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值393.0，實驗值393.0。實例 23 ： 4-[(5- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧基 ]-7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑
Figure 02_image081
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (dd,J = 2.1, 0.5 Hz, 1H), 8.56 (dd,J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ -81.1。C13 H7 ClF3 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值377.9，實驗值378.0。實例 24 ： 5-[(7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ] 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image083
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.92 (dd,J = 1.7, 0.5 Hz, 1H), 8.88 (dd,J = 2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (dd,J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ -77.7。C14 H7 F3 N4 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值369.0，實驗值369.0。實例 25 ： 4-(3,5- 二氟苯氧基 )-7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑
Figure 02_image085
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.05 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.78 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ -108.9, -81.2。C14 H7 F5 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值379.0，實驗值379.0。實例 26 ： 4-(3,5- 二氟苯氧基 )-7-( 三氟甲基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image087
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.87 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.71 (d,J = 8.1 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -107.8, -107.7, -59.6。C14 H7 F5 N2 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值315.0，實驗值315.1。實例 27 ： 3- 氯 -5-[[7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基 ] 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image089
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 (dt,J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (dd,J = 2.3, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。C15 H7 ClF3 N3 O3S 之ESI MS [M+H]+ ，計算值402.7，實驗值402.0。實例 28 ： 3- 甲基 -5-[[7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基 ] 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image091
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (dd,J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.57 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 3H)。C16 H10 F3 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值382.3，實驗值382.1。實例 29 ： 4-[3- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ]-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image093
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.23 (s, 1H), 7.93 (dd,J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (dd,J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。C15 H7 ClF6 N2 O4 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值461.7，實驗值461.1。實例 30 ： 7-( 三氟甲磺醯基 )-4-(3,4,5- 三氟苯氧基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image095
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.23 (s, 1H), 7.91 (dt,J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。C14 H6 F6 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值397.3，實驗值397.1。實例 31 ： 4-(3- 氟苯氧基 )-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image097
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.18 (s, 1H), 7.88 (dt,J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。C14 H8 F4 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值361.3，實驗值361.1。實例 32 ： 4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image099
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (dq,J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 6.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。C15 H8 F6 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值411.3，實驗值411.0。實例 33 ： 4-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 )-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image101
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.22 (s, 1H), 7.90 (dt,J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.52 (ddd,J = 8.6, 8.2, 0.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.01 - 6.97  (m, 1H), 6.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。C14 H7 ClF4 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值395.7，實驗值395.0。實例 34 ： 2- 氟 -4-[[7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基 ] 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image103
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.21 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。C15 H7 F4 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值386.3，實驗值386.1。實例 35 ： 2- 氯 -5-[[7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基 ] 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image105
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.24 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dt,J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 6.59 (d,J = 8.3 Hz, 1H)。C15 H7 ClF3 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值402.7，實驗值402.0。實例 36 ： 2- 氟 -5-[[7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基 ] 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image107
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.24 (s, 1H), 7.91 (dd,J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 6.54 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。C15 H7 F4 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值386.3，實驗值386.1。實例 37 ： 4-(3,4- 二氟苯氧基 )-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image109
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 9.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.58 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。C14 H7 F5N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值379.3，實驗值379.0。實例 38 ： 4-(3- 氯 -4- 氟苯氧基 )-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image111
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.22 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.56 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。C14 H7 ClF4 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值395.7，實驗值395.1。實例 39 ： 3-( 三氟甲基 )-5-[[7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基 ] 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image113
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.23 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。C16 H7 F6 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值436.0，實驗值436.1。實例 40 ： 4-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image115
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.97 (s, 1H), 8.41 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.27 (m, 3H), 6.71 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。C14 H7 ClF4 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值395.0，實驗值395.1。實例 41 ： 4-(3- 氯苯氧基 )-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image117
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (ddd,J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (ddd,J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。C14 H8 ClF3 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值377.0，實驗值377.0。實例 42 ： 3-[[7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基 ] 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image119
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.96 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd,J = 6.0, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 6.62 (d,J = 8.5 Hz, 2H)。C15 H8 F3 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值368.0，實驗值368.1。實例 43 ： 4- 氯 -3-[(7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image121
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 1.8, 0.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 6.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。C15 H7 ClF3 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值402.0，實驗值402.0。實例 44 ： 4- 氟 -3-[(7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image123
以類似於實例 15 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.30 (dd,J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (ddd,J = 8.6, 4.4, 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。C15 H7 F4 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值386.0，實驗值386.0。實例 45 ： 3- 氟 -5-[(7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 胺基 ] 苯甲腈
Figure 02_image125
步驟 a. 向4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(三氟甲磺醯基)吲唑(48 mg，0.12 mmol，1.0當量)於甲苯(0.78 mL)中之經攪拌溶液中添加3-胺基-5-氟苯甲腈(20 mg，0.14 mmol，1.2當量)、BrettPhos Pd G3 (10.6 mg，0.012 mmol，0.1當量)、BrettPhos (6.3 mg，0.012 mmol，0.1當量)，隨後添加Cs2 CO3 (77 mg，0.23 mmol，2.0當量)。將混合物脫氣5 min同時進行音波處理，且接著在劇烈攪拌下加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，將反應物分配於H2 O與EtOAc之間。將有機物用H2 O (3×)及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，接著在真空中濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ，己烷/EtOAc)純化以得到所需芳基胺產物(47 mg，產率80%)。
步驟 b. 在室溫下，向3-胺基-5-氟苯甲腈(47 mg，0.09 mmol，1.0當量)之經攪拌溶液中添加純TFA (1 mL)且接著加熱2 h。接著在減壓下蒸發TFA且使用逆相HPLC純化所得粗產物以得到芳基胺吲唑(15 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD-d 4 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.34 (dd,J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.6 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD-d 4 ) δ - 81.4 (s, 3F), - 110.2 (s, 1F)。C15 H8 F4 N4 O2 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值385.3，實驗值385.1。實例 46 ： (3,5- 二氟苯基 )[7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基 ] 胺
Figure 02_image127
以類似於實例 45 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.13 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 3H), 6.72 (tt,J = 2.3, 8.8 Hz, 1H)。C14 H8 F5 N3 O2 S之ESI MS [M+H]+ ；計算值378.0，實驗值378.1。實例 47 ： (3- 氯 -5- 氟苯基 )[7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基 ] 胺
Figure 02_image129
以類似於實例 45 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.10 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.91 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (br., 1H)。C14 H8 ClF4 N3 O2 S之ESI MS [M+H]+ ；計算值394.0，實驗值394.0。實例 48 ： 2- 氟 -5-[7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基胺基 ] 苯甲腈
Figure 02_image131
以類似於實例 45 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.07 (s, 1H), 7.81 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7. 63 - 7.57 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.81 (br., 1H), 6.68 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。C15 H8 F4 N4 O2 S之ESI MS [M+H]+ ；計算值385.0，實驗值385.1。實例 49 ： 6,8- 二氟 -1-(7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉
Figure 02_image133
以類似於實例 45 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ -116.5, -81.4。C17 H12 F5 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值418.1，實驗值418.0。實例 50 ： N-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 胺
Figure 02_image135
將4-氯-1-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲磺醯基)吲唑(33 mg，0.1 mmol，1當量)、2-氟苯甲基胺(3滴)及i Pr2 Net (4滴)於乙醇(0.25 mL)中之溶液加熱至回流直至消耗起始吲唑，如由LCMS分析所測定。在平緩N2 流下移除溶劑。將殘留物立即溶解於含3 M HCl之甲醇(約0.5 mL)中且在室溫下攪拌直至完成，如由LCMS分析所測定。在平緩N2 流下移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (5-95% MeCN/H2 O + 0.1% TFA)純化，且將含有產物之級份凍乾以得到呈白色固體狀之產物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (bs, 1 H), 8.69 (t,J = 5.9 Hz, 1 H), 8.49 (bs, 1 H), 7.68 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 7.47 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.13 (m, 2 H), 6.44 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.67 (d,J = 5.8 Hz, 2 H)。C15 H11 F4 N3 O2 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值374.1，實驗值374.0。實例 51 ： N - 苯甲基 -7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 胺
Figure 02_image137
以類似於實例 50 之方式合成標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (bs, 1 H), 8.79 (t,J = 6.1 Hz, 1 H), 8.48 (bs, 1 H), 7.65 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 7.44 - 7.33 (m, 4 H), 7.30 - 7.23 (m, 1 H), 6.42 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.64 (d,J = 5.9 Hz, 2 H)。C15 H12 F3 N3 O2 S之ESI MS[M+H]+ ，計算值356.1，實驗值356.1。實例 52 ： N -[( 4- 氟苯基 ) 甲基 ]-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 胺
Figure 02_image139
以類似於實例 50 之方式合成標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.28 (bs, 1 H), 8.76 (t,J = 6.1 Hz, 1 H), 8.47 (bs, 1 H), 7.65 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 7.50 - 7.35 (m, 2 H), 7.29 - 7.10 (m, 2 H), 6.42 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.62 (d,J = 6.0 Hz, 2H)。C15 H11 F4 N3 O2 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值374.1，實驗值374.1。實例 53 ： N -[( 2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 胺
Figure 02_image141
以類似於實例 50 之方式合成標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (s, 1 H), 8.61 (t,J = 5.8 Hz, 1 H), 8.45 (bs, 1 H), 7.66 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 7.44 (td,J = 8.7, 6.6 Hz, 1 H), 7.28 (ddd,J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (tdd,J = 8.5, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.42 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.60 (d,J = 5.7 Hz, 2 H)。C15 H10 F5 N3 O2 S之ESI MS[M+H]+ ，計算值392.1，實驗值392.1。實例 54 ： N -[( 2- 氯 -4- 氟苯基 ) 甲基 ]-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 胺
Figure 02_image143
以類似於實例 50 之方式合成標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (bs, 1 H), 8.67 (t,J = 5.7 Hz, 1 H), 8.48 (bs, 1 H), 7.69 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.46 (dd,J = 8.7, 6.2 Hz, 1 H), 7.23 (td,J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.37 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 4.65 (d,J = 5.6 Hz, 2 H)。C15 H10 ClF4 N3 O2 S之ESI MS[M+H]+ ，計算值408.0，實驗值408.0。實例 55 ： N -[[ 4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 胺
Figure 02_image145
以類似於實例 50 之方式合成標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (bs, 1 H), 8.73 (t,J = 5.7 Hz, 1 H), 8.49 (bs, 1 H), 7.78 - 7.66 (m, 2 H), 7.66 - 7.49 (m, 2 H), 6.29 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 4.74 (d,J = 5.6 Hz, 2 H)。C16 H10 F7 N3 O2 S之ESI MS[M+H]+ ，計算值442.1，實驗值442.0。實例 56 ： N -[( 3,5- 二氯苯基 ) 甲基 ]-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 胺
Figure 02_image147
以類似於實例 50 之方式合成標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.33 (bs, 1 H), 8.73 (t,J = 6.2 Hz, 1 H), 8.46 (bs, 1 H), 7.69 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (t,J = 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d,J = 1.9 Hz, 2 H), 6.42 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 4.66 (d,J = 6.1 Hz, 2 H)。C15 H10 Cl2 F3 N3 O2 S之ESI MS[M+H]+ ，計算值424.0，實驗值424.0。實例 57 ： N -( 3,3- 二氟環丁基 )-7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 胺
Figure 02_image149
以類似於實例 50 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD-d 4 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.78 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 2H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD-d 4 ) δ -81.71 (s, 3F), - 85.1 (d,J = 280 Hz, 1F), -98.0 (d,J = 235 Hz, 1F)。C12 H10 F5 N4 O2 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值356.0，實驗值356.1。實例 58 ： 3- 氟 -5-[(3- 甲基 -7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image151
步驟 a. 向0℃下之3-氟-5-[(7-三氟甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]苯甲腈(實例15) (266 mg，0.69 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中逐滴添加溴(0.106 mL，2.06 mmol，3.0當量)。將反應物在室溫下攪拌3.5小時。在此時，將反應物用EtOAc (30 mL)稀釋，用飽和Na2 S2 O3 水溶液及鹽水洗滌。使層分離，將有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至30% EtOAc/己烷)純化以得到3-[(3-溴-7-三氟甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]-5-氟苯甲腈(210 mg，產率66%)。C15 H6 BrF4 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值463.9，實驗值463.9。
步驟 b. 向0℃下之來自步驟a之產物(210 mg，0.45 mmol，1.0當量)於DMF (2.3 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液於油中，22 mg，0.54 mmol，1.2當量)且將反應混合物在0℃下攪拌30 min。接著逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.10 mL，0.58 mmol，1.3當量)且將反應物升溫至室溫隔夜。接著將反應混合物冷卻至0℃，添加H2 O (5 mL)及EtOAc (20 mL)。使層分離且將有機層用H2 O (2 × 5 ml)、鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至20% EtOAc/己烷)純化以得到所需產物(280 mg，定量產率)。
步驟 c. 向來自步驟b之產物(130 mg，0.22 mmol，1.0當量)於氮氣下之經脫氣二㗁烷(1.0 mL)及H2 O (0.2 mL)中之溶液中添加三甲基硼氧雜環己烷(0.040 mL，0.28 mmol，1.3當量)、K2 CO3 (90 mg，0.65 mmol，3.0當量)及PdCl2 dppf (16 mg，0.022 mmol，0.1當量)。抽空反應容器且用氮氣再填充。將此過程重複兩次，且將反應物加熱至120℃持續16小時。在此時，經由Celite®過濾反應物且用EtOAc洗滌濾餅。隨後在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至20% EtOAc/己烷)純化以得到所需產物(20 mg，產率17%)。
步驟 d. 向來自步驟c之產物(20 mg，0.037 mmol)之溶液中添加含4 N HCl之二㗁烷(2 mL)且將反應物在室溫下攪拌1小時。隨後在真空中移除溶劑且粗殘餘物藉由逆相HPLC (MeCN/H2 O)純化以提供3-氟-5-[(3-甲基-7-三氟甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]苯甲腈(5.0 mg，產率34%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 6.64 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -108.2, -81.2。C16 H9 F4 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值400.0，實驗值400.0。實例 59 ： 4-[(3- 氯苯基 ) 甲基 ]-7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑
Figure 02_image153
步驟 a. 向氮氣下之4-氯-1-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲磺醯基)吲唑(200 mg，0.609 mmol，1.0當量)及Pd(Amphos)Cl2 (43.1 mg，0.0609 mmol，0.10當量)之混合物中添加3-氯苯基氯化鋅(0.5 M於THF中，1.46 mL，1.2當量)。將反應物在室溫下攪拌1小時。在此時，將反應物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且萃取至EtOAc (2 × 20 mL)中。使層分離，將有機層用鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至20% EtOAc/己烷)純化以得到4-[(3-氯苯基)甲基]-1-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲磺醯基)-1H -吲唑(200 mg，產率78%)。C17 H14 ClF3 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值419.0，實驗值419.0。
步驟 b. 向來自步驟a之4-[(3-氯苯基)甲基]-1-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲磺醯基)-1H -吲唑(40 mg，0.096 mmol)之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(3 mL)且將反應物在室溫下攪拌1小時。隨後在真空中移除溶劑且粗殘餘物藉由逆相HPLC (MeCN/H2 O)純化以提供4-[(3-氯苯基)甲基]-7-三氟甲磺醯基-1H -吲唑(27 mg，產率76%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.97 (dd,J = 7.7, 0.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.17 (m, 1H), 4.40 (s, 2H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -79.0。C15 H10 ClF3 N2 O2 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值375.0，實驗值375.0。實例 60 ： 4-(3- 氰基 -5- 氟苯氧基 )-7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑 -3- 甲腈
Figure 02_image155
以類似於實例 10 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.18 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 3H), 6.91 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ -108.0, -80.9。C16 H6 F4 N4 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值411.0，實驗值411.0。實例 61 ： 3-[(3- 氯 -7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ]-5- 氟苯甲腈
Figure 02_image157
向3-氟-5-[(7-三氟甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]苯甲腈(實例15) (80 mg，0.20 mmol，1.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (55.3 mg，0.40 mmol，2.0當量)及N -氯丁二醯亞胺(53.4 mg，0.40 mmol，2.0當量)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。隨後在真空中移除溶劑以得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0%至20% EtOAc/己烷)純化以得到3-[(3-氯-7-三氟甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]-5-氟苯甲腈(27 mg，產率32%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.87 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -104.7, -78.9。C15 H6 ClF4 N3 O3 S之ESI MS [M-H]- ，計算值417.9，實驗值418.0。實例 62 ： 間 [3- 氯 -7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -4- 基氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image159
以類似於實例 61 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.89 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.50 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。C15 H7 ClF3 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ；計算值401.9，實驗值402.0。實例 63 ： 3- 氯 -4-( 間氯苯氧基 )-7-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image161
以類似於實例 61 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.86 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.52 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。C14 H7 Cl2 F3 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ；計算值410.9，實驗值412.0。實例 64 ： 3- 氟 -5-[(5- 氟 -7- 三氟甲磺醯基 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image163
向3-氟-5-[(7-三氟甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]苯甲腈(實例15) (50 mg，0.129 mmol)於乙腈(0.4 mL)及乙酸(0.016 mL)中之溶液中添加選擇性氟試劑(109 mg，0.301 mmol)且將反應混合物加熱至90℃持續16小時。在真空中濃縮反應混合物且粗殘餘物藉由逆相HPLC (MeCN/H2 O)純化以提供3-氟-5-[(5-氟-7-三氟甲磺醯基-1H -吲唑-4-基)氧基]苯甲腈(5 mg，產率10%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.20 - 8.15 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ -140.3, -108.7, -80.8。C15 H6 F5 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值404.0，實驗值404.0。實例 65 ： 3-[(6- 氯 -1H - 吲唑 -4- 基 ) 胺基 ] -5- 氟苯甲腈
Figure 02_image165
步驟 a. 向含有4-溴-6-氯-1H -吲唑(2.00 g，8.69 mmol，1.0當量)之燒瓶中添加3,4-二氫-2H -哌喃(2.18 g，26.1 mmol，3.0當量)及THF (30 mL)。添加p TsOH.H2 O (0.330 g，1.73 mmol，20 mol%)且將反應混合物升溫至50℃且攪拌4 h。將反應物分配於飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。分離水層且用額外EtOAc反萃取。將有機層合併且經MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷→ 50% EtOAc)進行純化得到呈橙色油狀物之受THP保護的吲唑(1.14 g，3.6 mmol，42%)。
步驟 b. 向含有來自步驟a之產物(100 mg，0.317 mmol，1.0當量)的小瓶中添加甲苯(2 mL)，隨後添加3-胺基-5-氟-苯甲腈(40 mg，0.317 mmol，1.0當量)、Pd BrettPhos III (29 mg，0.032 mmol，10 mol%)、BrettPhos (17 mg，0.032 mmol，10 mol%)及Cs2 CO3 (0.210 g，0.634 mmol，2.0當量)。將反應混合物用氮氣吹掃，加蓋，加熱至95℃且攪拌15 h。在減壓下濃縮且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷→ 40% EtOAc)進行純化得到吲唑產物(81 mg，0.218 mmol，69%，C19 H16 ClFN4 O之ESI MS [M+Na]+ ，計算值393.10，實驗值393.0)。
步驟 c. 將來自步驟b之產物(81 mg，0.218 mmol)溶解於DCM (1 mL)中。添加TFA (0.5 mL)且將反應物在室溫下攪拌1.5 h。將反應物分配於飽和NaHCO3 水溶液與DCM之間。分離水層且用額外DCM反萃取。將有機層合併且經MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷→ 80% EtOAc)，隨後藉由製備型逆相HPLC (20至80%梯度之乙腈及水與0.1% TFA)來進行純化得到呈白色粉末狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (dd,J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 1.5 Hz, 1H)。C14 H8 ClFN4 之ESI MS [M+H]+ ，計算值287.0，實驗值287.0。實例 66 ： 3- 氟 -5-({1H- 吡唑并 [ 3,4-c] 吡啶 -4- 基 } 胺基 ) 苯甲腈
Figure 02_image167
步驟 a. 向含有4-溴-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶(1.00 g，5.05 mmol，1.0當量)之燒瓶中添加3,4-二氫-2H -哌喃(0.90 mL，10.1 mmol，2.0當量)及THF (25 mL)。添加p TsOH.H2 O (0.140 g，0.758 mmol，15 mol%)且將反應混合物升溫至50℃且攪拌16 h。將反應物分配於飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。分離水層且用額外EtOAc反萃取。將有機層合併且經MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷→ 50% EtOAc)進行純化得到呈黃色油狀物之受THP保護的吲唑(0.98 g，3.6 mmol，69%，C11 H12 BrN3 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值282.0，實驗值282.0)。
步驟 b. 向含有來自步驟a之產物(600 mg，2.13 mmol，1.0當量)的小瓶中添加甲苯(10 mL)，隨後添加3-胺基-5-氟-苯甲腈(434 mg，3.20 mmol，1.5當量)、Pd BrettPhos III (154 mg，0.170 mmol，8 mol%)、BrettPhos (91 mg，0.170 mmol，8 mol%)及Cs2 CO3 (1.40 g，4.26 mmol，2.0當量)。將反應混合物用氮氣吹掃，加蓋，加熱至100℃且攪拌15 h。在減壓下濃縮且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷→ 80% EtOAc)進行純化得到吲唑產物(266 mg，0.789 mmol，37%，C18 H16 FN5 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值338.1，實驗值338.2)。
步驟 c. 將來自步驟b之產物(50 mg，0.148 mmol)溶解於DCM (1 mL)中。添加TFA (1 mL)且將反應物在室溫下攪拌1.5 h。將反應物分配於飽和NaHCO3 水溶液與DCM之間。分離水層且用額外DCM反萃取。將有機層合併且經MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷→ 80% EtOAc)，隨後藉由製備型逆相HPLC (20至80%梯度之乙腈及水與0.1% TFA)來進行純化得到呈黃色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H)。C13 H8 FN5 之ESI MS [M+H]+ ，計算值254.1，實驗值254.1。實例 67 ： 3- 氟 -5-({1H - 吡唑并 [ 3,4-d] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 苯甲腈
Figure 02_image169
將含有4-氯-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶(80 mg，0.519 mmol，1.0當量)、3-胺基-5-氟-苯甲腈(140 mg，1.04 mmol，2.0當量)及n BuOH (2 mL)之小瓶加熱至105℃。在減壓下濃縮且藉由逆相HPLC (20至80%梯度之乙腈及水與0.1% TFA)進行純化得到呈白色粉末狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H)。C12 H7 FN6 之ESI MS [M+H]+ ，計算值255.1，實驗值255.1。實例 68 ： 3- 氟 -5-{[7-( 三氟甲基 )-1H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4- 基 ] 氧基 } 苯甲腈。
Figure 02_image171
步驟 a .向4-溴-7-氯-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶(1.20 g，5.16 mmol，1.0當量)於DMF (25 mL)中之溶液中逐份添加NaH (0.25 g，6.19 mmol，1.2當量，60%)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且接著在10分鐘內逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(1.10 mL，6.19 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應物用NH4 Cl水溶液淬滅且分配於EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。所得殘餘物藉由矽膠層析(0至25%梯度EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色油狀物之產物(1.83 g，98%)。C12 H17 BrClN3 OSi之ESI MS [M+H]+ ，計算值362.0，實驗值362.0。
步驟 b .將來自步驟a之產物(1.83 g，5.05 mmol，1.0當量)溶解於丙腈(34 ml)中且依次添加三甲基碘矽烷(0.72 ml，5.05 mmol，1.0當量)及碘化鈉(2.26 g，15.14 mmol，3.0當量)。將混合物在室溫下攪拌1 h且蒸發溶劑。將所得固體溶解於H2 O中且用2 M NaOH將pH調節至鹼性。接著添加二氯甲烷，將有機相分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到未經進一步純化即直接用於下一步驟中的呈橙色固體狀之所需產物(2.0 g，87%)。C12 H17 BrIN3 OSi之ESI MS [M+H]+ ，計算值454.0，實驗值454.0。
步驟 c. 在氮氣氛圍下，在圓底燒瓶中，將步驟b之產物(2.0 g，4.40 mmol，1.0當量)溶解於無水DMF (12 mL)中。接著依次添加CuI (1.23 g，6.16 mmol，1.4當量)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(2.8 ml，22.0 mmol，5.0當量)及HMPA (3.8 ml，22.0 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。在完成後，蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中且用1 N NH4 Cl洗滌三次。將有機層分離，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得殘餘物藉由矽膠層析(0至12%梯度EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體狀之產物(450 mg，25%)。C13 H17 BrF3 N3 OSi之ESI MS [M+H]+ ，計算值396.0，實驗值396.0。
步驟 d. 將來自步驟c之產物(120 mg，0.30 mmol，1.0當量)溶解於DMF (3.0 mL)中且添加3-羥基-5-氟-苯甲腈(83 mg，0.604 mmol，2.0當量)，隨後添加K2 CO3 (84 mg，0.604 mmol，2.0當量)。將反應物在120℃下攪拌5 h。將反應混合物用EtOAc稀釋且接著用飽和NaCl溶液洗滌。將有機層分離，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得殘餘物藉由矽膠層析(0至15%梯度EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體狀之產物(28 mg，20%)。C20 H20 F4 N4 O2 Si之ESI MS [M+H]+ ，計算值453.0，實驗值453.0。
步驟 e. 將步驟d之產物(28 mg，0.062 mmol)溶解於三氟乙酸及DCM之混合物(1:1，3.0 mL)中且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。接著在真空中濃縮混合物，將殘餘物溶解於DMSO (2 ml)中，且產物藉由逆相HPLC (20至80%梯度之乙腈及水與0.1% TFA)純化以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.27 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (ddd,J = 8.4, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dt,J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H)。C14 H6 F4 N4 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值323.0，實驗值323.0。實例 69 ： 4-(3- 氯 - 5- 氟苯氧基 )-7-( 三氟甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3,4-c] 吡啶。
Figure 02_image173
以類似於實例 68 之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.25 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.39 (ddd,J = 8.7, 2.3, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (dt,J = 9.8, 2.2 Hz, 1H)。C13 H6 ClF4 N3 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值332.0，實驗值332.0。實例 70 ： 3- 氟 -5-[4-( 三氟甲磺醯基 )-1H - 吲唑 -7- 基氧基 ] 苯甲腈
Figure 02_image175
步驟 a. 向0℃下之4-溴-7-氟-1H -吲唑(5 g，23 mmol，1.0當量)於DMF (60 mL)中之溶液中添加氫化鈉(29 mmol，1.25當量)。在0℃下攪拌30 min之後，逐滴添加氯甲基甲醚(2.0 mL，26 mmol，1.1當量)。在添加之後，移除冰浴，且將反應物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(0至30% EtOAc/己烷)純化以得到所需產物(4.3 g，產率70%)。C9 H8 BrFN2 O之ESI MS [M+H]+ ，計算值259.0，實驗值259.0。
步驟 b. 將來自步驟a之產物(4.2 g，16.3 mmol，1.0當量)溶解於無水二㗁烷(54 mL)中且將經攪拌溶液抽空且用氮氣再填充三次。向此溶液中添加苯甲基硫醇(2.3 mL，19.6 mmol，1.2當量)、Et3 N (6.8 mL，49 mmol，3.0當量)、Xanthos (940 mg，1.63 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (750 mg，0.82 mmol，0.05當量)，隨後將所得混合物抽空且用氮氣再填充三次。在100℃下攪拌90 min之後，用水淬滅反應混合物且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(0至20% EtOAc/己烷)純化以得到所需產物(5.3 g，產率93%)。C16 H15 FN2 OS之ESI MS [M+H]+ ，計算值303.1，實驗值303.0。
步驟 c. 將來自步驟b之產物(4.5 g，15 mmol，1.0當量)溶解於AcOH/H2 O (9:1，50 mL)中。在5 min內向此溶液中以約1 g份添加NCS (7.9 g，60 mmol，4.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min且藉由LC-MS監測。在反應完成之後，將混合物倒入水中且用NaHCO3 處理。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(0至30% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色固體狀之所需產物(3.6 g，產率87%)。C9 H8 ClFN2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值279.0，實驗值279.0。
步驟 d. 將來自步驟c之產物(3.6 g，13 mmol，1.0當量)溶解於MeCN (13 mL)中。向此溶液中添加18-冠-6 (0.18 g，0.7 mmol，0.05當量)及氟化鉀(0.32 g，52 mmol，4.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時且藉由LC-MS監測。用水淬滅反應混合物且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(0至20% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色固體狀之所需產物(2.7 g，產率80%)。C9 H8 F2 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值263.0，實驗值263.0。
步驟 e. 將來自步驟d之產物(2.7 g，10.3 mmol，1.0當量)溶解於無水DMSO (20 mL)中且將經攪拌溶液抽空且用氮氣再填充三次。向此溶液中依次添加二氫氟化鉀(0.24 g，3.1 mmol，0.3當量)及三氟甲基三甲基矽烷(3.0 mL，20.6 mmol，2.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌15 min且藉由LC-MS監測。用水淬滅反應混合物且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(0至20% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色固體狀之所需產物(2.0 g，產率63%)。C10 H8 F4 N2 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值313.0，實驗值313.0。
步驟 f. 將來自步驟e之產物(0.18 g，0.6 mmol，1.0當量)溶解於無水DMF (1.2 mL)中。向此溶液中添加3-氟-5-羥基苯甲腈(0.16 g，1.2 mmol，2.0當量)及K2 CO3 (0.16 g，1.2 mmol，2.0當量)且將所得混合物加熱至80℃。在30 min之後，用水處理混合物且用EtOAc萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(0至30% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色固體狀之所需產物(0.24 g，產率96%)。C17 H11 F4 N3 O4 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值430.0，實驗值430.0。
步驟 g. 向來自步驟f之產物(0.24 g，0.56 mmol)中添加含4 N HCl之二㗁烷(6 mL)且將混合物在室溫下攪拌。在15小時之後，藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(0至50% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色固體狀之所需產物(0.12 g，產率54%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.55 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H)。C15 H7 F4 N3 O3 S之ESI MS [M+H]+ ，計算值386.02，實驗值386.0。分析方法 ：
LC：Agilent 1100系列；質譜儀：Agilent G6120BA，單四極桿
LC-MS方法：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，4.6 × 100 mm，3.5 μM，35℃，流速1.5 mL/min，2.5 min梯度，0%至100% B以及在100% B下洗滌0.5 min；A = 0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水；B = 0.1%甲酸/5%水/94.9%乙腈
急驟管柱：ISCO Rf+
逆相HPLC：ISCO-EZ或Agilent 1260；管柱：Kinetex 5 μm EVO C18 100 A；250 × 21.2 mm (Phenomenex)生物實例 產生HIF-2α螢光素酶786-0細胞株：
藉由根據製造商之指南用Cignal Lenti HIF Luc報導子慢病毒(CLS-007L，Qiagen)轉導786-O細胞(ATCC，CRL-1932)來產生穩定的細胞株。簡言之，用慢病毒以25之感染倍率(MOI)轉導0.3×106個786-0細胞持續24小時。在轉導之後，細胞補充新製RPMI 1640培養基(目錄號11875085，Thermo Fisher)，該培養基補充有10% FBS (目錄號A3160502，Gibco)、2mM GlutaMax (目錄號35050-061，Invitrogen)及100個單位之青黴素及100 μg/mL之鏈黴素(目錄號15070063，Thermo Fisher)再持續24小時。在含有4 μg/mL嘌呤黴素之細胞培養基中進行抗生素選擇。在7天的抗生素選擇之後，將穩定的存活細胞池擴增且用於螢光素酶報導子分析中。HIF-2α 螢光素酶報導子分析 ：
在第一天，將OptiMem (目錄號31985088，Thermo Fisher)中之20 μL HIF-Luc-786-0細胞接種至384孔白色不透明培養盤(Corning 3570)之各孔中且在37℃及5% CO2 下培育。在培育4小時之後，將OptiMem中之二十微升2X測試化合物添加至細胞中。最終分析條件包含在1% DMSO中每孔20,000個細胞以及濃度範圍介於50 μM至0 μM之測試化合物。在37℃及5% CO2 下培育20小時之後，遵循製造商之推薦程序使用ONE-Glo螢光素酶分析試劑(E6110，Promega)測定螢光素酶活性。簡言之，將40 μL ONE-Glo螢光素酶試劑添加至各孔中且使用Envision 2102多標記讀取器來量測螢光素酶信號。基於DMSO (最大活性)及無細胞對照孔(基線活性)計算各測試孔中之最大活性百分比。由使用標準四參數擬合方程所擬合之化合物劑量反應曲線測定測試化合物之IC50值。HIF-2α 閃爍近接分析 (SPA) ：
經氚標記之化合物N-(3-氯苯基)-4-硝基-2,1,3-苯并㗁二唑-5-胺係獲自American Radiolabeled Chemicals Inc.且銅螯合物PVT SPA珠粒係來自PerkinElmer (目錄號RPNQ0095)。室內製備且純化含有PAS-B域(240-350)的經組胺酸標記之HIF-2α蛋白。
使用HP D300分配器將溶解於DMSO中之化合物分配至白色384孔聚苯乙烯非結合性平坦透明底板(Greiner Bio-One，目錄號781903)中。將含十微升經HIS標記之HIF-2α蛋白之緩衝液(25mM Tris-HCl，pH 7.4，150 mM NaCl，0.15% BSA及0.001% Tween 20)添加至化合物孔中且使其在室溫下培育1小時。將十微升SPA珠粒混合物添加至該等孔中且再培育45分鐘，隨後添加10 μl3 H示蹤劑溶液。最終分析條件包含每孔50 nM HIF-2α蛋白、25 nM放射性標記示蹤劑及3 μg珠粒以及含化合物之2% DMSO。使用MicroBeta微量培養盤計數器(PerkinElmer)讀取培養盤以供螢光偵測。由使用標準四參數擬合方程所擬合之化合物劑量反應曲線測定測試化合物之IC50 值且報導於表1中。表 1 選擇化合物之效價 小於1 µM (+++)、1 µM至10 µM (++)、大於10 µM (+)
實例編號 HIF-2α 螢光素酶分析 HIF-2α 閃爍鄰接分析 實例編號 HIF-2α 螢光素酶分析 HIF-2α 閃爍鄰接分析
1 ++ n.d.    36 + ++
2 ++ +    37 ++ ++
3 + n.d.    38 ++ ++
4 + +    39 ++ ++
5 ++ n.d.    40 ++ +++
6 ++ n.d.    41 ++ +++
7 + +    42 ++ +++
8 ++ +    43 ++ n.d.
9 ++ +    44 + -
10 ++ +    45 ++ ++
11 ++ +    46 + ++
12 ++ ++    47 + ++
13 ++ +    48 + +
14 ++ ++    49 + n.d.
15 +++ +++    50 + +
16 ++ +    51 + +
17 ++ +    52 + +
18 ++ +    53 + +
19 ++ +    54 + +
20 + +    55 + +
21 + +    56 + +
22 - ++    57 + ++
23 ++ ++    58 ++ ++
24 ++ ++    59 ++ +
25 +++ +++    60 ++ +
26 ++ ++    61 + +++
27 ++ +++    62 + +++
28 ++ ++    63 + ++
29 + +    64 + ++
30 + ++    65 ++ n.d.
31 ++ ++    66 ++ n.d.
32 + +    67 ++ n.d.
33 + +    68 ++ ++
34 + +    69 ++ ++
35 + ++    70 ++ ++
n.d.未測定
本文描述本發明之特定實施例，包括本發明人已知之進行本發明的最佳模式。在閱讀前文後，所揭示之實施例的描述、變化形式對於在此項技術中工作之個體而言可變得顯而易見，且吾人預期彼等熟習此項技術者可按需要採用此類變化形式。因此，意欲本發明不同於如本文所特定描述來實踐，且本發明包括如由適用法律准許之在隨附申請專利範圍中敍述之主題的所有修改及等效物。此外，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能變化形式中之任何組合。
本說明書中所引用之所有公開案、專利申請案、寄存編號及其他參考文獻皆以引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示為以引用之方式併入一般。
Figure 109142543-A0101-11-0002-1

Claims (44)

  1. 一種由式(I)表示之化合物
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中， 虛線鍵為與Y1 、Y2 及Y3 所提供之基團一致的單鍵或雙鍵； X1 為CR1 或N； X2 為CR2 或N； X3 為CR3 或N； Y係選自由以下組成之群：-O-、-C(Ra )(Rb )-、-N(Ra )-、-C(Ra )(Rb )-N(Ra )-、-S-及-S(O)2 -； Y1 、Y2 及Y3 各自獨立地選自由以下組成之群：CR5 、NR6 及N，其中Y1 、Y2 及Y3 中之一者為N，且Y1 、Y2 及Y3 中之一者為NR6 ； R1 及R2 各自為獨立地選自由以下組成之群的成員：H、鹵素、CN、-NO2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R3 為選自由以下組成之群的成員：H、鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之5至10員雜芳基； 當R1 、R2 及R3 各自存在時，至少一者不為H； R4 為選自由以下組成之群的成員：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之6員雜芳基； 各R5 為選自由以下組成之群的成員：H、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)(NH)Ra 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Rb 、CN、鹵素、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷氧基甲基、C1-8 鹵烷基、C1-8 羥烷基、-NRa Rb 、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之5至10員雜芳基； 各R6 為選自由以下組成之群的成員：H、C1-8 烷基、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之5至10員雜芳基； 其中各Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C1-8 鹵烷氧基及C1-8 羥烷基； 且對於各R4 、R5 及R6 而言，各C3-8 環烷基、C6-10 芳基及雜芳基未經取代或經一至五個Rc 取代； 其中各Rc 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-NO2 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、-S(O)2 Rd 、-C(O)NRd Re 及-P(O)Rd Re ； 且Rd 及Re 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 鹵烷氧基。
  2. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-。
  3. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-；且Y1 為CR5 。
  4. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-；且Y1 為CR5 ；且Y2 為N。
  5. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-；Y1 為CR5 ；Y2 為N；且Y3 為NH。
  6. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-；Y1 為NH；Y2 為N；且Y3 為CR5 。
  7. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y1 為CR5 ；Y2 為N；Y3 為NH；R3 不為H；且各R5 為選自由以下組成之群的成員：-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)(NH)Ra 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Rb 、CN、鹵素、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷氧基甲基、C1-8 鹵烷基、C1-8 羥烷基、-NRa Rb 、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之5至10員雜芳基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-ai)
    Figure 03_image178
    其中，虛線鍵係與Y1 、Y2 及Y3 所提供之基團一致的單鍵或雙鍵； X1 為CR1 或N； X2 為CR2 或N； X3 為CR3 或N； Y係選自由以下組成之群：-O-、-C(Ra )(Rb )-、-N(Ra )-及-C(Ra )(Rb )-N(Ra )-； Y1 、Y2 及Y3 各自獨立地選自由以下組成之群：CR5 、NR6 及N，其中Y1 、Y2 及Y3 中之一者為N，且Y1 、Y2 及Y3 中之一者為NR6 ； R1 及R2 各自為獨立地選自由以下組成之群的成員：H、鹵素及CN； R3 為選自由以下組成之群的成員：H、鹵素、CN、-S(O)2 Ra 及C1 鹵烷氧基； 當R1 、R2 及R3 各自存在時，至少一者不為H； R4 為選自由以下組成之群的成員：C3-5 環烷基、C6 芳基及具有1至3個選自O及N之雜原子的6員雜芳基，其中C3-5 環烷基、C6 芳基及6員雜芳基中之每一者經1至3個Rc 取代或未經取代； 各R5 為選自由以下組成之群的成員：H、CN、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷氧基甲基、C1-3 鹵烷基， 各R6 為選自由H及C1-3 烷基組成之群的成員； 其中各Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 羥烷基；其中各Rc 係獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、CN、CH3 。
  9. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-b)：
    Figure 03_image180
    其中 Y係選自由以下組成之群：-O-、-C(Ra )(Rb )-、-N(Ra )-、-C(Ra )(Rb )-N(Ra )-、-S-及-S(O)2 -； X1 為CR1 或N； X2 為CR2 或N； R1 及R2 各自為獨立地選自由以下組成之群的成員：H、鹵素、CN、-NO2 及C1-4 鹵烷基； R3 為選自由以下組成之群的成員：H、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、CN、鹵素、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C6-10 芳基及5至10員雜芳基； 當R1 、R2 及R3 各自存在時，至少一者不為H； R4 為選自由以下組成之群的成員：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之6員雜芳基； 各R5 為選自由以下組成之群的成員：-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)(NH)Ra 、-C(O)Ra 、-C(O)NRa Rb 、CN、鹵素、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷氧基甲基、C1-8 鹵烷基、C1-8 羥烷基、-NRa Rb 、C6-10 芳基及具有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子環頂點之5至10員雜芳基； 其中各Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C1-8 鹵烷氧基及C1-8 羥烷基； 且各C3-8 環烷基、C6-10 芳基及雜芳基未經取代或經一至五個Rc 取代； 其中各Rc 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-NO2 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基、-S(O)2 Rd 、-C(O)NRd Re 及-P(O)Rd Re ； 且Rd 及Re 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 鹵烷氧基。
  10. 如請求項9 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、1,2,4-三𠯤基及1,3,5-三𠯤基，其中之每一者未經取代或經一至四個Rc 取代。
  11. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-c)：
    Figure 03_image182
    其中 A1 為N或CRc3 ； Y為-O-或-NH-； R3 為選自由以下組成之群的成員：鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基，其中Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Rc1 、Rc2 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-4 烷基。
  12. 如請求項11 之化合物，其中R3 為選自由以下組成之群的成員：鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基，其中Ra 及Rb 各自獨立地選自由以下組成之群：-CH3 、-CH2 CH3 、CF3 及CHF2 。
  13. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-d)：
    Figure 03_image184
    其中 A1 為N或CRc3 ； Y為-O-或-NH-； R3 為選自由以下組成之群的成員：鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基，其中Ra 係選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-4 烷基。
  14. 如請求項13 之化合物，其中R3 為選自由以下組成之群的成員：鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基，其中Ra 及Rb 各自獨立地選自由以下組成之群：-CH3 、-CH2 CH3 、CF3 及CHF2 。
  15. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-e)：
    Figure 03_image186
    其中 Y為-O-或-NH-； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Ra1 係選自由以下組成之群：CH3 、CHF2 及CF3 ；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
  16. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-f)：
    Figure 03_image188
    其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Ra1 係選自由以下組成之群：CH3 、CHF2 及CF3 ；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
  17. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-g)：
    Figure 03_image190
    其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
  18. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-h)：
    Figure 03_image192
    其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
  19. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-i)：
    Figure 03_image194
    其中 A1 為N或CRc3 ； Y為-O-或-NH-； R3 為選自由以下組成之群的成員：鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基，其中Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH；及 Rc1 、Rc2 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-4 烷基。
  20. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-j)：
    Figure 03_image196
    其中 A1 為N或CRc3 ； Y為-O-或-NH-； R3 為選自由以下組成之群的成員：鹵素、CN、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-C(O)NRa Rb 、-P(O)Ra Rb 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基，其中Ra 及Rb 係獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-4 烷基。
  21. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-k)：
    Figure 03_image198
    其中 Y為-O-或-NH-； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Ra1 係選自由以下組成之群：CH3 、CHF2 及CF3 ；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
  22. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-l)：
    Figure 03_image200
    其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Ra1 係選自由以下組成之群：CH3 、CHF2 及CF3 ；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
  23. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-m)：
    Figure 03_image202
    其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH； Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
  24. 如請求項1 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-n)：
    Figure 03_image204
    其中 R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、I、CF3 及CH2 OH；及 Rc1 及Rc3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CF3 、OCF3 及C1-6 烷基。
  25. 一種化合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image206
    Figure 03_image208
    Figure 03_image210
    Figure 03_image212
    。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1 至25 中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  27. 一種治療至少部分由HIF-2α介導之疾病、病症或病況的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的如請求項1 至25 中任一項之化合物。
  28. 如請求項27 之方法，其中以有效逆轉、減緩或停止HIF-2α介導之調節異常之進展的量投與該化合物。
  29. 如請求項27 至28 中任一項之方法，其中該疾病、病症或病況為癌症。
  30. 如請求項29 之方法，其中該癌症為前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、子宮癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑素瘤及基底癌)、間皮內膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；或為神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、絨膜癌、皮膚基底細胞癌或睪丸精原細胞瘤。
  31. 如請求項29 之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑素瘤、結腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡波西氏肉瘤、腎細胞癌、頭頸癌、食道癌及尿路上皮癌。
  32. 如請求項27 至28 中任一項之方法，其中該疾病、病症或病況為免疫相關疾病、病症或病況。
  33. 如請求項32 之方法，其中該免疫相關疾病、病症或病況係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、結腸炎、胰臟炎、過敏、纖維化、貧血、肌肉纖維疼痛、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、感染、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎及其他濕疹、全身性硬化症及多發性硬化症。
  34. 如請求項27 之方法，其進一步包含至少一種額外治療劑。
  35. 如請求項34 之方法，其中該至少一種額外治療劑為免疫檢查點抑制劑。
  36. 如請求項35 之方法，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD-1、PD-L1、BTLA、LAG3、B7家族成員、TIM-3、TIGIT或CTLA4中之至少一者之活性。
  37. 如請求項36 之方法，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD-1或PD-L1之活性。
  38. 如請求項37 之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為賽帕利單抗(zimberelimab)。
  39. 如請求項36 之方法，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷TIGIT之活性。
  40. 如請求項36 至39 中任一項之方法，其進一步包含化學治療劑。
  41. 如請求項36 至40 中任一項之方法，其進一步包含A2R拮抗劑。
  42. 如請求項36 至41 中任一項之方法，其進一步包含CD73抑制劑。
  43. 如請求項36 至42 中任一項之方法，其進一步包含放射。
  44. 一種組合，其包含如請求項1 至25 中任一項之化合物及至少一種額外治療劑。
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