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TW202120484A - 口服補體因子d抑制劑之給藥方案 - Google Patents

口服補體因子d抑制劑之給藥方案 Download PDF

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TW202120484A
TW202120484A TW109125794A TW109125794A TW202120484A TW 202120484 A TW202120484 A TW 202120484A TW 109125794 A TW109125794 A TW 109125794A TW 109125794 A TW109125794 A TW 109125794A TW 202120484 A TW202120484 A TW 202120484A
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TW
Taiwan
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compound
pharmaceutically acceptable
prodrug
acceptable salt
disease
Prior art date
Application number
TW109125794A
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English (en)
Inventor
亞拉格達 S 巴布
威廉 Ｐ 雪瑞丹
Original Assignee
美商百歐克斯製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 美商百歐克斯製藥公司 filed Critical 美商百歐克斯製藥公司
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本發明揭示一種化合物及其醫藥上可接受之鹽及前藥，其等為補體系統之抑制劑。本發明亦提供包含此化合物、鹽或前藥之口服劑型。本發明亦揭示使用該等化合物、其鹽及前藥及口服劑型於治療或預防特徵在於異常補體系統活性之疾病或病症(例如，陣發性夜間血紅素尿症)之方法。

Description

口服補體因子D抑制劑之給藥方案
補體系統係生物體免疫系統之分支，其增強抗體及吞噬細胞自生物體破壞及移除外來顆粒(例如，病原體)之能力。該補體系統包含一組血漿蛋白，其等共同作用以攻擊病原體之細胞外形式並誘導一系列發炎反應，以幫助抵抗感染。補體活化可通過數種途徑發生。例如，補體活化可應某些病原體自發地或藉由抗體結合至病原體發生。當補體蛋白係經活化時，觸發級聯反應，藉此一種補體蛋白誘導序列中下一蛋白之活化。途徑開始時少量補體蛋白之活化係藉由各連續之酶促反應極大地擴大，導致迅速產生不成比例之大補體反應。(Marrides, S. Pharmacological Reviews 1998，第50卷，第59至88頁)。在健康生物體中，存在調節機制以防止失控之補體活化。
當經活化時，補體蛋白可結合至病原體，調理其等用於由攜載補體之受體之吞噬細胞吞噬。然後，一些補體蛋白之小片段作為趨化劑發揮作用以將更多吞噬細胞募集至補體活化之位點，及亦活化此等吞噬細胞。接著，該等補體蛋白在入侵生物體中產生洞或孔，導致其等破壞。儘管補體在保護身體免受外來生物體侵害中發揮重要作用，但其亦可破壞健康細胞及組織。補體之不適當活化涉及影響免疫、腎、心血管及神經系統之一長串疾病病理學(Morgan, B. Eur J Clin Invest 1994，第24卷，第219至228頁)。因此，存在研發在治療多種疾患中具有治療潛力之其他補體抑制劑之需求。
在某些態樣中，本發明提供口服劑型，其包含選自以下之化合物：
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，或其醫藥上可接受之鹽或前藥；及醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中，該口服劑型為膠囊。
在其他態樣中，本發明提供治療或預防特徵在於異常補體系統活性之疾病或病症之方法，其包括向有此需要之病患口服投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為免疫性失調症。在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為中樞神經系統之疾病。在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為神經退化性疾病或神經系統疾病。在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為腎疾病。在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為心血管疾病。在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症係選自由以下組成之群：陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒症候群、器官移植排斥、重症肌無力、視神經脊髓炎、膜性增生性腎絲球腎炎、密度沈積病、冷凝集素病及災難性抗磷脂症候群。在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為PNH。
本申請案主張對2019年7月31日申請之美國臨時專利申請案第62/881,225號；2019年10月25日申請之美國臨時專利申請案第62/926,175號；及2020年5月5日申請之美國臨時專利申請案第63/020,239號之優先權之權益。
補體系統之抑制劑係可用於適用於治療免疫、腎臟、心血管及神經系統之疾患之治療方法及組合物中。本文揭示之化合物為人類因子D之新穎、有效、選擇性及口服生物可利用之小分子抑制劑。在臨床前活體外研究中，在低納莫耳藥物濃度下，本發明之化合物抑制來自PNH病患之紅血球之由AP介導之溶血並阻斷於PNH紅血球上之由AP介導之C3片段沈積。在猴中，在補體活性之臨床前活體內研究中，本發明之化合物之口服給藥達成由AP介導之溶血之＞95%抑制。因此，由本發明之化合物靶向近端補體抑制具有預防血管內溶血及避免與PNH病患中由C5抑制特別引起之C3片段沈積相關聯之血管外溶血之潛力。
定義 本文使用冠詞「一」及「一個」係指該冠詞之語法標的中之一者或多於一者(即，係指至少一者)。以實例說明之，「一個元件」意謂一個元件或多於一個元件。
除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之習此相關技藝者通常瞭解之含義相同的含義。一般而言，本文描述之與化學、細胞及組織培養、分子生物學、細胞及癌症生物學、神經生物學、神經化學、病毒學、免疫學、微生物學、藥理學、遺傳學及蛋白質及核酸化學有關之術語及技術係彼等此項技術中熟知且常用的。
除非本文另有指示，否則本發明之方法及技術係一般根據此項技術中熟知及如整個本說明書中引用並討論之各種一般及更具體之參考文獻中描述之習知方法進行。例如，參見「Principles of Neural Science」, McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000)；Motulsky, 「Intuitive Biostatistics」, Oxford University Press, Inc. (1995)；Lodish等人，「Molecular Cell Biology，第4版」，W. H. Freeman & Co., New York (2000)；Griffiths等人，「Introduction to Genetic Analysis，第7版」，W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999)；及Gilbert等人，「Developmental Biology，第6版」，Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)。儘管與彼等本文描述者類似或等同之方法及材料可用於本發明之實務或測試中，但下文描述合適之方法及材料。
除非本文另有定義，否則本文使用之化學術語係根據此項技術中之習知用法使用，如由「The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms」, Parker S.編，McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)例示。
如本文使用之術語「醫藥上可接受之鹽」包括衍生自無機或有機酸之鹽，包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸及其他酸。醫藥上可接受之鹽形式可包括其中包含該鹽之分子之比率不為1:1之形式。例如，該鹽每分子鹼可包含多於一個無機或有機酸分子，諸如每分子之本發明之化合物兩個鹽酸分子。作為另一實例，該鹽可包含每分子鹼少於一個無機或有機酸分子，諸如每分子本發明之化合物兩個酒石酸分子。
如本文使用之術語「載劑」及「醫藥上可接受之載劑」係指與化合物一起投與或調配用於投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒介物。此等醫藥上可接受之載劑之非限制性實例包括液體，諸如水、鹽水及油；及固體，諸如阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、尿素及類似物。另外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑、調味劑及著色劑。合適之醫藥載劑之其他實例係描述於E.W. Martin之Remington’s Pharmaceutical Sciences中，其係以全文引用之方式併入本文中。
上文之所有及任何其他公開案、專利、經公開之專利申請案或本申請案中提及之其他參考文獻均以全文引用之方式明確併入本文中。在矛盾之情況下，將以本說明書(包括其具體定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的而無意限制。
「病患」、「受試者」或「個體」可互換使用且係指人類或非人類動物。此等術語包括哺乳動物(例如人類)、靈長類動物、家畜動物(包括牛、豬等)、伴侶動物(例如，犬、貓等)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠)。
如本文使用，「預防」疾病、疾患或病症或「降低發展疾病、疾患或病症之風險」之治療劑係指在統計樣本中，相對於未經治療之對照樣本，在經治療之樣本中減少疾病、疾患或病症之發生，或相對於未經治療之對照樣本，延遲疾患或病症之一或多種症狀之發作或降低疾患或病症之一或多種症狀之嚴重性之化合物。
在某些實施例中，本發明之化合物可單獨使用或與另一治療劑共同投與。片語「共同投與」及「共同地投與」係指兩種或更多種不同治療化合物之投與之任何形式，使得投與第二化合物時先前投與之治療化合物在體內仍有效(例如，該等兩種化合物係在病患中同時有效，其可包括該等兩種化合物之協同作用)。例如，不同治療化合物可以相同調配物或不同調配物同時或依序投與。在某些實施例中，不同治療化合物可於彼此之1小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或1週內投與。因此，接受此治療之個體可獲益自不同治療化合物之組合效應。
在某些實施例中，相對於本發明之化合物或一或多種額外治療劑之各個別投與，本發明之化合物與一或多種額外治療劑之共同投與提供經改善之效用。在某些此等實施例中，該共同投與提供累加效應，其中該累加效應係指本發明之化合物及一或多種額外治療劑之個別投與之效應中之各者之總和。
術語「治療」包括預防性及/或治療性治療。術語「預防性或治療性」治療為公認的及包括向受試者投與一或多種本文揭示之組合物。若在臨床表現非所需病症(例如，受試者之疾病或其他非所需病症)之前投與，則該治療為預防性的(即，其保護該受試者免於發展非所需病症)，而若在表現非所需病症之後投與，則該治療為治療性的(即，其意欲減輕、改善或穩定現有非所需病症或其副作用)。
術語「前藥」意欲包含在生理條件下轉化為治療活性劑之化合物。用於製造前藥之常用方法係欲包括一或多個選擇部分，該等部分在生理條件下水解以顯示所需分子。在其他實施例中，該前藥係由宿主動物之酶促活性轉化。例如，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸之酯或碳酸酯)及磷酸及膦酸之酯或醯胺為本發明之較佳前藥。
向受試者「投與(administering/administration of)」物質、化合物或藥劑係可使用彼等熟習此項技術者已知的各種方法中之一者進行。例如，化合物或藥劑可經靜脈內、動脈內、皮內、肌內、腹腔內、皮下、眼內、舌下、口服(藉由攝入)、鼻內(藉由吸入)、脊椎內、腦內及透皮(藉由吸收，例如，通過皮膚管道)投與。化合物或藥劑亦可由可再補充或可生物降解之聚合物裝置或其他裝置(例如，貼劑及泵或調配物)適當地引入，該等裝置提供該化合物或藥劑之延長、緩慢或控制釋放。亦可例如進行一次投藥、複數次投藥及/或在一或多個長時間期內投藥。
向受試者投與物質、化合物或藥劑之適當方法亦將取決於(例如)該受試者之年齡及/或身體狀況及該化合物或藥劑之化學及生物性質(例如，可溶性、可消化性、生物可利用性、穩定性及毒性)。在一些實施例中，化合物或藥劑係經口服投與，例如藉由攝入向受試者口服投與。在一些實施例中，經口服投與之化合物或藥劑係含於延長釋放或緩釋調配物中，或使用用於此緩釋或延長釋放之裝置投與。
「有效量」為足以產生有益或所需結果之量。例如，治療量為達成所需治療效應之量。此量可與預防有效量相同或不同，預防有效量為預防疾病或疾病症狀之發作所必需之量。有效量可依一或多種投藥法、施用法或劑量投與。組合物之治療有效量取決於選擇之組合物。該等組合物可以每天投與一或多次至每週投與一或多次，包括每隔一天一次。習此相關技藝者將了解某些因素可影響有效治療受試者所需之劑量及時程，其等包括(但不限於)疾病或失調症之嚴重性、先前之治療、受試者之一般健康及/或年齡及現存之其他疾病。此外，以治療有效量之本文描述之組合物治療受試者可包括單次治療或一系列治療。
本發明之口服劑型 本發明之一項態樣提供抑制人類因子D之小分子之口服劑型。
在一些實施例中，該口服劑型包含選自以下之化合物：
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，或其醫藥上可接受之鹽或前藥；及醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中，該口服劑型為膠囊。
上文列舉之化合物之合成方法、表徵資料及分析資料係揭示於2018年4月6日申請之美國臨時專利申請案第62/654,108號；2019年4月5日申請之國際專利申請案第PCT/US19/26054號；及2019年7月15日申請之美國專利申請案第16/511,642號中；其等中之各者係以全文引用之方式併入本文中。
醫藥組合物 本發明提供醫藥組合物，其等各包含一或多種如本文描述之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，及醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中，該醫藥組合物包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，及醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中，該醫藥組合物包含複數種本發明之化合物，其等可包括其醫藥上可接受之鹽及/或前藥，及醫藥上可接受之載劑。
在某些實施例中，除本發明之化合物外，本發明之醫藥組合物進一步包含至少一種額外之醫藥活性劑。該至少一種額外之醫藥活性劑可為適用於治療特徵在於異常補體系統活性之疾病或病症之藥劑。
本發明之醫藥組合物可藉由組合一或多種本發明之化合物及醫藥上可接受之載劑及視需要一或多種額外之醫藥活性劑製備。
使用方法 本發明提供適用於治療或預防特徵在於異常補體系統活性之疾病或病症之化合物及其醫藥上可接受之鹽及前藥。
在某些態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其用作藥劑。
在某些態樣中，本發明提供治療或預防特徵在於異常補體系統活性之疾病或病症之方法。該方法包括向有此需要之受試者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，藉此治療或預防特徵在於異常補體系統活性之疾病或病症之步驟。藉由降低該受試者中之補體系統活性，治療特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症。在某些實施例中，投與為口服。
或者，在某些態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其用於治療特徵在於異常補體系統活性之疾病或病症。
或者，在某些態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥用於製造用於治療特徵在於異常補體系統活性之疾病或病症之藥劑之用途。
如本文使用，「特徵在於異常補體系統活性之疾病或病症」係指其中需降低補體系統活性之任何疾病或病症。例如，可希望在該補體系統之不適當之活化或超活化之情況下降低補體系統活性。
在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為免疫性失調症。
在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為中樞神經系統之疾病。
在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為腎疾病。
在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為心血管疾病。
在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為神經退化性疾病或神經系統疾病。
在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症係選自由以下組成之群：陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒症候群、器官移植排斥、重症肌無力、視神經脊髓炎、膜性增生性腎絲球腎炎、密度沈積病、冷凝集素病及災難性抗磷脂症候群。
在某些實施例中，該疾病或病症為陣發性夜間血紅素尿症(PNH)。在一些此等實施例中，該PNH係以溶血性貧血、血栓形成及骨髓功能受損中之一或多者為特徵。在某些實施例中，其中該疾病或病症為PNH，口服投與抑制紅血球之溶血或阻斷紅血球上C3片段沈積或兩者。在一些此等實施例中，該抑制係大於或等於約50%，諸如約80%、約90%或約95%。在一些此等實施例中，該PNH係以下列症狀中之一或多者為特徵：疲勞、勃起功能障礙、頭痛及腹痛。在某些實施例中，其中該疾病或病症為PNH，該口服投與預防或減少此等症狀中之一或多者或所有之發生。在一些此等實施例中，該減少係大於或等於約50%，諸如約80%、約90%或約95%。
在某些實施例中，該疾病或病症為非典型溶血性尿毒症候群。
在某些實施例中，該疾病或病症為器官移植排斥。
在某些實施例中，該疾病或病症為重症肌無力。
在某些實施例中，該疾病或病症為視神經脊髓炎。
在某些實施例中，該疾病或病症為膜性增生性腎絲球腎炎。
在某些實施例中，該疾病或病症為密度沈積病。
在某些實施例中，該疾病或病症為冷凝集素病。
在某些實施例中，該疾病或病症為災難性抗磷脂症候群。
在其他實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為成人類呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、肺部發炎、超急性排斥(移植排斥)、敗血症、體外循環、燒傷、哮喘、再狹窄、多器官功能障礙症候群、格林-巴厘症候群(Guillain-Barré syndrome)、出血性休克、陣發性夜間血紅素尿症、腎絲球腎炎、系統性狼瘡紅斑、類風濕性關節炎、不孕症、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、器官排斥(移植)、重症肌無力、多發性硬化症、血小板儲存或血液透析。
在其他實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症係選自由以下組成之群：抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關血管炎(AAV)、溫型自體免疫性溶血性貧血、IgA腎病、C3腎絲球腎炎及局灶節段性腎小球硬化。
在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為血液疾病。
在其他實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為眼睛疾病或眼疾患。
在某些實施例中，特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為黃斑變性、年齡相關性黃斑變性(AMD)、黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、脈絡膜新血管形成(CNV)、葡萄膜炎、貝塞特氏葡萄膜炎(Behcet’s uveitis)、增生性糖尿病視網膜病、非增生性糖尿病視網膜病、青光眼、高血壓性視網膜病、角膜新生血管疾病、角膜移植後排斥反應、角膜營養不良性疾病、自體免疫性乾眼病、史蒂文斯-約翰遜症候群(Stevens-Johnson syndrome)、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、環境性乾眼病、福克斯內皮營養不良(Fuchs’ endothelial dystrophy)、視網膜靜脈阻塞或術後發炎。
在某些實施例中，該治療有效量係約1 mg至約6000 mg化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，諸如約1 mg至約3000 mg，諸如約1 mg至約1500 mg，諸如約1 mg至約1200 mg、約1 mg至約1000 mg、約1 mg至約800 mg、約1 mg至約600 mg、約1 mg至約400 mg、約1 mg至約300 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約100 mg、約10 mg、約30 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約600 mg、約800 mg、約1000 mg或約1200 mg化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，該治療有效量係每天遞送。
在某些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係每天一次投與。在其他實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係每天兩次投與。在又其他實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係每天三次投與。
調配物、投與途徑及給藥 如本文描述之本發明之化合物及其醫藥上可接受之鹽或前藥可調配成醫藥組合物並向哺乳動物宿主(諸如人類病患)以適用於所選投與途徑(例如，口服或非經腸投與，藉由靜脈內、腹腔內、肌內、局部或皮下途徑)之各種形式投與。本發明亦預期額外之投與途徑。在某些實施例中，本發明之化合物係口服投與。
因此，本發明之化合物可全身投與，例如，口服，與醫藥上可接受之媒介物(諸如惰性稀釋劑或可同化食用載劑)組合。可將其等密封於硬質或軟質殼明膠膠囊中，可壓製成錠劑，或可與病患之飲食之食物直接合併。就口服治療投與而言，活性化合物可與一或多種賦形劑組合並以可攝入錠劑、口含錠、糖錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片及類似物之形式使用。此等組合物及製劑應含有至少0.1%活性化合物。當然，該等組合物及製劑之百分率可變化且可便利地在給定單位劑型之重量之約2%至約60%之間。此等治療有用之組合物中活性化合物之量係使得將獲得有效之劑量水平。
錠劑、糖錠、丸劑、膠囊及類似物亦可含有下列稀釋劑及載劑：黏合劑，諸如黃芪膠、阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、土豆澱粉、海藻酸及類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜或調味劑，諸如薄荷油、冬青油或可添加櫻桃香精。當該單位劑型為膠囊時，除上文類型之材料外，其可含有液體載劑，諸如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可作為包衣存在或以其他方式修飾固體單位劑型之物理形式。例如，錠劑、丸劑或膠囊可以明膠、蠟、蟲膠或糖及類似物包覆。糖漿或酏劑可含有活性化合物，蔗糖或果糖作為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料及調味劑，諸如櫻桃或柳丁口味。當然，用於製備任何單位劑型之任何材料在採用之量上應為醫藥上可接受及大體上無毒。另外，該活性化合物可併入緩釋製劑及裝置內。
活性化合物亦可經靜脈內或腹腔內藉由输注或注射投與。該活性化合物或其鹽之溶液可於水或生理上可接受之水溶液中製備，視需要與無毒之表面活性劑混合。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇、三醋精及其混合物中及於油中製備。在儲存及使用之一般條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物之生長。
適用於注射或输注之醫藥劑型可包括無菌水溶液或分散液或包含適用於無菌可注射或可输注溶液或分散液之臨時製劑之活性成分之無菌粉末，視需要囊封於脂質體中。在所有情況下，最終劑型在製造及儲存之條件下應為無菌、流動且穩定。液體載劑或媒介物可為溶劑或液體分散介質，其包含(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及類似物)、植物油、無毒之甘油酯及其合適之混合物。適當之流動性可(例如)藉由形成脂質體、在分散液之情況下藉由維持所需粒度或藉由使用表面活性劑維持。微生物之作用之預防可藉由各種抗菌及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及類似物)產生。在許多情況下，其將較佳包括等滲劑，例如，糖、緩衝劑或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在該等組合物中使用延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)產生。
無菌可注射溶液係藉由以所需量將活性化合物併入具有上文枚舉之各種其他成分之適當之溶劑內，視需要，接著過濾滅菌製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，製備方法可包括真空乾燥及冷凍乾燥技術，其等產生先前經無菌過濾之溶液中存在之活性成分加任何額外之所需成分之粉末。
就局部投與而言，本發明之化合物可以純形式投與，即，當其等為液體時。然而，將一般需與可為固體或液體之皮膚病學上可接受之載劑組合，作為組合物或調配物，向皮膚投與本發明之化合物。
有用之固體載劑包括細碎之固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及類似物。有用之液體載劑包括水、醇或二醇或水-醇/二醇摻混物，其中本發明之化合物可以有效濃度溶解或分散，視需要在無毒之表面活性劑之幫助下。可添加佐劑(諸如香精及額外之抗菌劑)以針對給定用途最佳化性質。所得液體組合物可自吸收墊投與，用於浸透繃帶及其他敷料，或使用泵型或噴霧器噴塗於患處上。
增稠劑(諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、經修飾之纖維素或經修飾之礦物材料)亦可與液體載劑一起採用以形成可塗抹之糊劑、凝膠、軟膏、肥皂及類似物，用於直接投與至使用者之皮膚。
可用於向皮膚遞送本發明之化合物之有用之皮膚病學組合物之實例係為此項技術中已知的；例如，參見Jacquet等人，(美國專利第4,608,392號；以引用之方式併入本文中)、Geria (美國專利第4,992,478號；以引用之方式併入本文中)、Smith等人，(美國專利第4,559,157號；以引用之方式併入本文中)及Wortzman (美國專利第4,820,508號；以引用之方式併入本文中)。
本發明之化合物之有用劑量可至少最初藉由在動物模型中比較其等活體外活性及活體內活性決定。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法係為此項技術中已知的；例如，參見美國專利第4,938,949號(以引用之方式併入本文中)。
需用於治療中之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥之量將不僅隨所選之特定化合物、鹽或前藥變化但亦隨投與途徑、治療中之病症之性質及病患之年齡及情況變化且最終將在主治醫師或臨床醫師之自有裁量權下。
然而，一般而言，合適之劑量將在每天約0.5至約100 mg/kg接受者體重，例如，每天約3至約90 mg/kg體重、每天約6至約75 mg每公斤體重、每天約10至約60 mg/kg體重或每天約15至約50 mg/kg體重之範圍內。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥可便利地以單位劑型調配；例如，每單位劑型含有5至1000 mg、10至750 mg或50至500 mg活性成分。在一項實施例中，本發明提供包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥調配成此單位劑型之組合物。
在某些態樣中，本發明提供口服劑型，其包含化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥及醫藥上可接受之載劑。在某些此等實施例中，該口服劑型包含約1 mg至約1500 mg化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，諸如約1 mg至約1200 mg、約1 mg至約1000 mg、約1 mg至約800 mg、約1 mg至約600 mg、約1 mg至約400 mg、約1 mg至約300 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約100 mg、約10 mg、約30 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約600 mg、約800 mg、約1000 mg或約1200 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
在某些實施例中，口服劑型為膠囊。在其他實施例中，該口服劑型為錠劑。在一些此等實施例中，該錠劑為包衣錠。
所需劑量可能宜呈單一劑量投與，或呈分次劑量供在適當之時間間隔下投與，例如，每天投與二次、三次、四次或更多次子劑量。該子劑量本身可進一步分割成(例如)許多次分散間隔投藥。在某些實施例中，所需劑量係呈每天單一劑量投與。在某些實施例中，該所需劑量係呈分次劑量投與，諸如每天兩個子劑量或每天三個子劑量。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥可向病患投與供治療任何時間期。合適之治療持續時間可基於數種因素，諸如治療中之疾病或病症或該病患可能患有之其他病症且可由彼等習此相關技藝者決定。在某些實施例中，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥可投與長達48週，諸如24週、12週、6週、3週、2週或1週。在某些實施例中，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥可向病患長期投與。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥可以投與在禁食或進食狀態(例如，與高脂餐一起或在高脂餐之後)下之病患。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥亦可與其他治療劑(例如，適用於治療或預防特徵在於異常補體系統活性之疾病或病症或本文揭示之疾病或病症之其他藥劑)組合投與。在某些實施例中，本發明之化合物及其醫藥上可接受之鹽或前藥亦可與適用於治療或預防眼睛疾病或眼疾患之一或多種其他治療劑組合投與。在某些實施例中，該額外治療劑為因子B抑制劑、C3轉化酶抑制劑、C3a抑制劑、C5轉化酶抑制劑、血漿激肽釋放酶抑制劑及血管生成抑制劑中之至少一者。在某些實施例中，該額外治療劑為TT-30、AMY-101、ADL-2、ACH-4471、LNP-023、依庫麗單抗(eculizumab)、雷武珠單抗(ravulizumab)、ALXN1210、SKY-59、ABP-959、REGN-959、RA-101495、轉化素(conversin)、ALNCC5、VEGF拮抗劑、BCX4161、BCX7353、KDV001、KDV818、KDV824、KDV900、依卡蘭肽(ecallantide)、DX-2930、拉那德魯馬單抗(lanadelumab)、PCT/US2001/032582中描述之化合物、PCT/US2015/019535中描述之化合物、PCT/US2016/054619中描述之化合物及PCT/US2017/058685中描述之化合物中之至少一者。
其他遞送系統可包括定時釋放、延遲釋放或持續釋放遞送系統，諸如為此項技術中熟知的。此等系統可避免活性化合物之重複投與、增加受試者及醫師之便利。許多類型之釋放遞送系統係可獲得及為彼等習此相關技藝者已知的。可需使用長期持續釋放植入物。如本文使用，長期釋放意謂該遞送系統或植入物係經構築及佈置以遞送治療程度之活性成分至少30天及較佳60天。
在某些實施例中，本發明之化合物係經調配用於眼內投與，例如直接注射或嵌入於眼內醫療裝置內或與眼內醫療裝置結合。在某些實施例中，將本發明之化合物調配成滴眼液。在某些實施例中，本發明之化合物可經由眼部遞送投與，例如，藉由局部眼部投與，包括局部、玻璃體內、眼周、跨鞏膜、球後、近鞏膜、脈絡膜上或眼球筋膜囊下投與。本發明之化合物可經由眼部遞送單獨或與一或多種額外治療劑組合投與。
本發明之化合物可經調配用於沈積至醫療裝置內，該醫療裝置可包括各種習知移植物、支架(包括支架移植物)、導管、球囊、籃子中之任何一者，或可部署或永久植入於體腔內之其他裝置。作為一特定實例，希望具有具有可向已藉由介入技術治療之身體區域遞送本發明之化合物之裝置及方法。
在例示性實施例中，本發明之化合物可沈積於醫療裝置(諸如支架)內，並遞送至治療位點用於治療身體之一部分。
支架已用作治療劑(即，藥物)之遞送媒介物。血管內支架係一般永久植入於冠狀或周邊血管中。支架設計包括彼等美國專利第4,733,655號(Palmaz)、美國專利第4,800,882號(Gianturco)或美國專利第4,886,062號(Wiktor)者。此等設計包括金屬及聚合支架兩者，及自膨脹及球囊可膨脹支架。支架亦可用於將藥物遞送至於與脈管系統接觸之位點，例如，如美國專利第5,102,417號(Palmaz)、美國專利第5,419,760號(Narciso, Jr.)、美國專利第5,429,634號(Narciso, Jr.)及國際專利申請案第WO 91/12779號(Medtronic, Inc.)及WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center)中揭示。
術語「沈積」意謂化合物係藉由此項技術中已知的方法塗佈、吸附、放置或以其他方式併入裝置內。例如，該化合物可包埋於塗佈或跨越該醫療裝置之聚合物材料內及於塗佈或跨越該醫療裝置之聚合物材料內自其釋放(「基質型」)或由塗佈或跨越該醫療裝置之聚合物材料圍繞及通過塗佈或跨越該醫療裝置之聚合物材料釋放(「貯庫型」)。在後一實例中，該化合物可使用用於產生此項技術中已知的此等材料之一或多種技術包埋於該等聚合物材料內或偶合至該等聚合物材料。在其他調配物中，該化合物可連接至該醫療裝置之表面而無需塗佈，例如藉助於可分開之結合，及隨時間釋放或可藉由活性機械或化學方法移除。在其他調配物中，該化合物可以永久固定化形式於植入位點呈現該化合物。
在某些實施例中，在針對醫療裝置(諸如支架)形成生物可相容塗層期間，化合物可與聚合物組合物合併。自此等組分產生之塗層係通常均質及適用於塗佈針對植入設計之許多裝置。
取決於所需之釋放速率或所需之聚合物穩定性程度，聚合物可為生物穩定或生物可吸收之聚合物，但通常生物可吸收聚合物係較佳用於此實施例，因為不同於生物穩定聚合物，其將不在植入後長期存在以引起任何不良、慢性局部反應。可使用之生物可吸收聚合物包括(但不限於)聚(L-乳酸)、聚己內酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLLA/PGA)、聚(羥基丁酸酯)、聚(羥基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D、L-乳酸)、聚(D、L-丙交酯) (PLA)、聚(L-丙交酯) (PLLA)、聚(乙醇酸-共-碳酸三亞甲基酯) (PGA/PTMC)、聚環氧乙烷(PEO)、聚二噁烷酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯胺基甲酸酯、聚(胺基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亞甲基酯)、聚(亞胺基碳酸酯)、共聚(醚-酯) (例如，PEO/PLA)、聚亞烷基草酸酯、聚磷腈及生物分子，諸如纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、澱粉、膠原及透明質酸、聚己內酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物，及此項技術中已知的其他合適之生物可吸收聚合物。同樣，可使用具有相對低之慢性組織反應之生物穩定聚合物，諸如聚胺酯、聚矽氧及聚酯，及其他聚合物若可在醫療裝置上溶解及固化或聚合則亦可使用，諸如聚烯烴、聚異丁烯及乙烯-α烯烴共聚物；丙烯酸聚合物及共聚物、鹵乙烯聚合物及共聚物，諸如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醚，諸如聚乙烯基甲醚；聚偏二乙烯鹵化物，諸如聚偏二氟乙烯及聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯基芳烴，諸如聚苯乙烯、聚乙烯基酯，諸如聚乙酸乙烯酯；乙烯基單體彼此及烯烴之共聚物，諸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；哌喃共聚物；多羥基-丙基-甲基丙烯醯胺-苯酚；多羥基乙基-天門冬醯胺-苯酚；經棕櫚醯基殘基取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸；聚醯胺，諸如尼龍66及聚己內醯胺；醇酸樹脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚醯亞胺；聚醚；環氧樹脂、聚胺酯；人造絲；人造絲-三乙酸酯；纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；玻璃紙；硝酸纖維素；丙酸纖維素；纖維素醚；及羧甲基纖維素。
聚合物及半滲透聚合物基材可形成為成形製品，諸如瓣膜、支架、導管、假體及類似物。
在本發明之某些實施例中，本發明之化合物係偶合至形成為支架或支架-移植裝置之聚合物或半滲透聚合物基材。
通常，聚合物係藉由旋塗、浸塗或噴塗施加至可植入裝置之表面。出於此目的亦可利用此項技術中已知的額外方法。噴塗之方法包括傳統方法及使用噴墨式分配器之微沈積技術。另外，聚合物可沈積於可植入裝置上，使用光圖案化將該聚合物放置於該裝置之僅特定部分上。該裝置之此塗層在裝置周圍提供均勻層，其容許各種分析物通過該裝置塗層之經改善之擴散。
在本發明之某些實施例中，化合物係經調配以自聚合物塗層釋放至其中放置醫療裝置之環境內。較佳地，該化合物係使用涉及聚合物載劑或層以控制溶析之幾種熟知技術中之至少一者以可控方式釋放延長之時間範圍(例如，數月)。此等技術中之一些係描述於美國專利申請案2004/0243225A1中，該案之全部揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
此外，如例如美國專利第6,770,729號(其係以全文引用之方式併入本文中)中描述，聚合物組合物之試劑及反應條件可經操控使得可控制自聚合物塗層釋放化合物。例如，一或多個聚合物塗層之擴散係數可經調節以控制自該聚合物塗層釋放該化合物。在對此主題之變更中，該等一或多個聚合物塗層之擴散係數可經控制以調節存在於其中放置醫療裝置之環境中之分析物(例如，促進該聚合物之一些部分之分解或水解之分析物)以評估該聚合物組合物內之一或多種組分之能力(及例如，藉此調節自該聚合物塗層釋放該化合物)。本發明之又另一實施例包括具有複數個聚合物塗層之裝置，該等聚合物塗層各具有複數個擴散係數。在本發明之此等實施例中，自該聚合物塗層釋放該化合物可由複數個聚合物塗層調節。
在本發明之又另一實施例中，自聚合物塗層釋放化合物係藉由調節聚合物組合物之性質中之一或多者，諸如一或多種內源性或外源性化合物之存在或者該聚合物組合物之pH控制。例如，某些聚合物組合物可經設計以應該聚合物組合物之pH之降低來釋放化合物。
實例 介紹： 陣發性夜間血紅素尿症(PNH)係以溶血性貧血、血栓形成及骨髓功能受損為特徵之罕見、威脅生命之疾病。補體之替代途徑(AP)之失控活性在PNH病患中導致由膜攻擊複合物(C5b-9)形成觸發之血管內溶血。藉由IV投與依庫麗單抗或雷武珠單抗引起之末端補體抑制可減少血管內溶血及係PNH之護理標準。然而，由於持續之AP活化及由C3介導之血管外溶血，經依庫麗單抗治療之病患中多達三分之一繼續依賴輸血(Kelly RJ等人，Blood 2011;117(25):6786-6792)。本發明之化合物為人類補體因子D之新穎、有效、選擇性及口服生物可利用之小分子抑制劑。在臨床前活體外研究中，在低奈莫耳藥物濃度下，本發明之化合物抑制來自PNH病患之紅血球之由AP介導之溶血並阻斷於PNH紅血球上之由AP介導之C3片段沈積。在猴中，在補體活性之臨床前活體內研究中，化合物之口服給藥達成由AP介導之溶血之持續之＞95%抑制。因此，由本發明之化合物靶向近端補體抑制將潛在預防血管內溶血及避免與PNH病患中由C3之PNH紅血球之調理相關聯之血管外溶血。健康受試者中本發明之化合物之人類第一階段1研究係正在進行中。
方法： 正在進行之隨機、安慰劑對照之階段1研究正研究單一(第1部分)及多個(第2部分)遞增口服劑量之本文揭示之化合物(「化合物」)在健康受試者中，及多個遞增口服劑量之該化合物(第3部分)在PNH受試者中之安全性、耐受性、藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)。第1部分及第2部分中所有受試者之平均年齡為34.3歲及50.9%之受試者為男性。該研究之第1部分及第2部分係經參與者及研究者掩蔽的(雙盲)；該研究之第3部分未掩蔽。
第 1 部分及第 2 部分： 在兩個部分中，募集健康男性及女性受試者並將其等隨機分組。
第 1 部分：單一遞增劑量評估 組1，方案A：口服10 mg化合物或安慰劑，× 1個劑量 組2，方案B：口服30 mg化合物或安慰劑，× 1個劑量 組3，方案C：口服100 mg化合物或安慰劑，× 1個劑量 組4，方案D，週期1：口服300 mg化合物或安慰劑，× 1個劑量(禁食) 組4，方案D，週期2：口服300 mg化合物或安慰劑，× 1個劑量(高脂餐後投與)；週期2中之給藥係與週期1中之給藥相隔7天 組5，方案E：口服600 mg化合物或安慰劑，× 1個劑量 組6，方案F：口服1200 mg化合物或安慰劑，× 1個劑量 第1部分中之受試者每劑量組係經單一口服劑量之研究藥物(化合物或安慰劑)治療。僅在對臨床安全性及藥物動力學資料進行令人類滿意之回顧後，第1部分中遞增至下一更高之劑量水平。第1部分組4中之受試者最初在禁食條件下接受單一劑量；在足夠之沖洗週期後，第1部分組4中之所有受試者均在高脂餐後給定第二劑量。在兩個給藥週期中，受試者均接受相同之研究藥物及劑量(化合物或安慰劑)。
第 2 部分：多個遞增劑量評估 組1，方案G：口服100 mg化合物或安慰劑/天，7天(13個劑量) 組2，方案H：口服200 mg化合物或安慰劑/天，7天(13個劑量) 組3，方案I：口服100 mg化合物或安慰劑/天，14天(27個劑量) 組4，方案J：口服400 mg化合物或安慰劑/天，3天(5個劑量) 組5，藥物K：口服800 mg化合物或安慰劑/天，3天(5個劑量) 第2部分中之受試者係經口服投與研究藥物(化合物或安慰劑)之3天、7天或14天療程治療。就所有組而言，將每日劑量分為2個相等之劑量，間隔12小時投與(即BID；Q12hr)。在給藥之最後一天，受試者接受研究藥物(化合物或安慰劑)之最終早上劑量。僅在對臨床安全性及藥物動力學資料進行令人類滿意之回顧後，第2部分中遞增至下一更高之劑量。當投與化合物時，第2部分中之受試者係經投與預防性抗生素或針對腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitide)之接種疫苗(組3)。
經由臨床及實驗室監測評估第1部分及第2部分中之安全性及耐受性。第1部分及第2部分中之化合物之血漿濃度係使用經驗證之LC/MS/MS分析在連續給藥後樣本中量測。第1部分及第2部分中之化合物之PD效應係使用多種分析評估，諸如(但不限於)藉由AP特異性Wieslab分析量測血清補體AP活性之抑制、由人類血清之兔紅血球之裂解(AP溶血分析)，及血漿AP途徑生物標誌物Bb (藉由因子D之酶促作用之補體因子B之裂解產物)中之變化。
基於實驗室及檢查結果，第1部分及第2部分之主要端點為化合物之安全性及耐受性。次要端點包括上文段落中之藥物動力學參數[諸如(但不限於)觀測到的最大(峰值)血漿藥物濃度(Cmax )、藥物投與後達成最大(峰值)血漿藥物濃度之中值時間(Tmax )、時間0至24小時下之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-24 )、外推至無限時間之AUC (AUCinf )、末端消除半衰期(t1/2 )且與劑量成比例]及藥效動力學參數。
結果：第 1 部分：單一遞增劑量評估 在第1部分中，在6個單一遞增劑量組(10 mg、30 mg、100 mg、300 mg、600 mg及1200 mg)中，完成48個健康受試者之給藥。就第1部分之所有組而言，每組登記8個受試者(每組6個經化合物及2個經安慰劑治療之受試者)。組1至3中之受試者係以作為分別含有10 mg、30 mg或100 mg化合物之單一膠囊投與之單一劑量經口服投與化合物。組4中之受試者係以作為兩個150 mg膠囊投與之單一劑量經口服投與300 mg化合物。組5中之受試者係以作為三個200 mg膠囊投與之單一劑量經口服投與600 mg化合物。組6中之受試者係以作為六個200 mg膠囊投與之單一劑量經口服投與1200 mg化合物。各組之安慰劑係以匹配之形式提供。
就組4，週期1而言，受試者最初在禁食條件下(禁食)接受如上文描述之第一單一劑量之研究藥物(化合物或安慰劑)。就組4，週期2而言，在7天之沖洗週期後，所有受試者在高脂飲食(進食)後係經給定第二單一劑量之如上文描述之研究藥物(化合物或安慰劑)。在第1週期及第2週期中，受試者接受相同之研究藥物及劑量(化合物或安慰劑)。
表1提供在口服投與遞增劑量之如上文針對第1部分描述之化合物後，化合物在健康受試者中之關鍵藥物動力學參數之總結。 表1：在口服投與膠囊中遞增劑量之化合物後，化合物在健康受試者中之幾何平均(CV%)關鍵藥物動力學參數。
方案a Tmax b (h) Cmax (ng/mL) AUC(0-24) (ng*h/mL) AUC(0-inf) (ng*h/mL) t1/2 c (h)
組1 (10 mg化合物) 1 (0.5-2) 79.8 (42.2%) 336 (14.6%) 357 (53.7%) 6.47 (23.7%)
組2 (30 mg化合物) 2 (1-2) 232 (43.4%) 968 (41.5%) 999 (41.3%) 4.51 (10.2%)
組3 (100 mg化合物) 1 (0.5-2) 869 (42.9%) 3700 (30.4%) 3990 (29.3%) 10.5d (19.4%)
組4，週期1 (300 mg化合物,禁食) 1.5 (0.5-3) 1990 (49.7%) 9540 (31.5%) 9780 (31.2%) 4.3 (15.4%)
組4，週期2 (300 mg化合物，進食) 3.5 (2-5) 2360 (26.8%) 12700 (22.2%) 13000 (22.2%) 4.2 (12.8%)
組5 (600 mg化合物) 1.5 (0.5-5) 5600 (22.1%) 23400 (15.4%) 24300 (15.3%) 6.8 (24.3%)
組6 (1200 mg化合物) 2.5 (2-5) 10350 (43.9%) 50150 (35.6%) 52010 (35.3%) 5.7 (31.2%)
a.除非本文另有規定，否則所有劑量均在禁食狀態下投與。 b.中值及範圍。 c.基於0至24小時之PK樣本計算。 d.基於針對組3中之大部分0至72小時及針對離群受試者24小時之PK樣本計算。
作為10 mg至1200 mg之遞增口服劑量投與之化合物係安全的及在所有組中在所有受試者中一般耐受性良好。無研究中斷、無嚴重之不良事件及無臨床上顯著之變化為安全性實驗室參數。頭痛係最常報導之治療緊急不良事件；頭痛之發生率無劑量反應關係。所有頭痛嚴重性均為輕度的且自發消退。
就第1部分中之所有組而言，遞增口服劑量之化合物之PK參數在24小時採樣期間(圖1；表1)經良好表徵及近似線性且與劑量成比例(圖2及3)。就單一遞增劑量≥ 300 mg而言，給藥後12小時之平均化合物濃度係於因子D EC50 8至10倍之預期臨限值之內或之上。
在第1部分中觀測到AP補體功能活性之劑量依賴性抑制。偵測到AP Wieslab活性之劑量依賴性抑制，在組3 (90.4% ± 13.8%抑制)及組4 (97.8% ± 4.0%抑制；來自週期1之資料)中，在給藥後，AP Wieslab活性之大於90%抑制持續12小時(圖4)。在組5 (89.7% ± 12.9%抑制)及組6 (98.5% ± 2.7%抑制)中，在給藥後，AP Wieslab活性之約90%抑制持續超過24小時，及在組6中，在給藥後24小時觀測到幾乎完全抑制(圖4)。亦偵測到AP溶血之劑量依賴性抑制，在組3 (95.0% ± 3.2%抑制)及組4 (97.3% ± 2.5%抑制；來自週期1之資料)中，在給藥後，AP溶血之大於90%抑制持續12小時(圖5)。在組5 (94.5% ± 4.2%抑制)及組6 (95.2% ± 5.3%抑制)中，在給藥後，AP溶血之約95%抑制持續超過24小時(圖5)。圖4及5顯示投與後，針對單一遞增劑量≥ 300 mg觀測到AP活性之≥ 95%抑制12小時，抑制之持續時間隨劑量增加。在所有組中，口服投與化合物抑制因子Bb形成超過50% (未顯示資料)。將上文顯示之抑制值與給藥前值比較且為在各組中自所有受試者推導之平均值(平均值之± SD)。
在比較進食後投與之化合物之曝露與禁食投與之化合物之曝露中，中值Tmax 係稍微延遲，及Cmax 及AUC略高，在投與高脂餐後產生曝露之適度增加(表1)。鑑於在比較進食及禁食資料時觀測到對PK之最小影響，針對第1部分中之第5及第6組之給藥係在禁食狀態下繼續，及第2部分及第3部分在禁食狀態下繼續進行。
總而言之，就第1部分而言，作為10 mg至1200 mg之單一口服劑量投與之化合物係安全的及在所有受試者中一般係良好耐受的而無需注意與化合物相關之安全性問題。此外，作為100 mg至1200 mg之單一口服劑量投與之化合物證實AP功能活性之劑量依賴性抑制。
第 2 部分：多個遞增劑量評估 第2部分當前正在進行。可登記第2部分中之額外組以在健康受試者中測試更高之超劑量給藥及/或每天1次(即QD)投與。在第2部分中，在5個多個遞增劑量組(每天100 mg及200 mg，7天，每天400 mg及800 mg，3天，或每天100 mg，14天，均為空腹狀態)中，55個健康受試者完成給藥。就所有組而言，將每日劑量分成2個相等之劑量，相隔12小時投與(即，BID；Q12hr)及化合物及安慰劑係以膠囊劑型投與。就組1而言，受試者接受化合物(N=10)或匹配之安慰劑(N=2)之口服投與，50 mg BID 6天，及在第7天早上50 mg之最終劑量。就組2而言，受試者接受化合物(N=10)或匹配之安慰劑(N=2)之口服投與，100 mg BID 6天，及在第7天早上100 mg之最終劑量。就組3而言，受試者接受化合物(N=10)或匹配之安慰劑(N=2)之口服投與，50 mg BID 13天，在第14天早上50 mg之最終劑量。就組4而言，受試者接受化合物(N=10)或匹配之安慰劑(N=2)之口服投與，200 mg BID 2天，在第3天早上200 mg之最終劑量。就組5而言，受試者接受化合物(N=10)或匹配之安慰劑(N=2)之口服投與，400 mg BID 2天，在第3天早上400 mg之最終劑量。除組3外，所有受試者均完成其等個別給藥方案，其中12個受試者中7個完成該給藥方案。提早中斷並隨機化以接受化合物之彼等受試者係自第14天PK分析排除。
在第1天給藥後至少48小時內收集各組中之所有登記之受試者之PK樣本及在給藥之最後一天給藥後至少24小時內收集完成其等給藥方案之所有登記受試者之PK樣本。在第1天給藥後，在所有組中在所有受試者中於12小時內及在投與最終劑量後可定量化合物之血漿濃度，及在所有組中在所有受試者中於至少24小時內可定量化合物之血漿濃度。在所有組中在所有受試者中，在投與最終劑量前可定量化合物之血漿濃度。就第1天PK資料而言，報告僅12小時內之資料，因為在12小時下第二劑量後之所有資料均反映積聚。
表2提供如上文針對第2部分描述，每12小時口服投與化合物後，化合物在健康受試者中之關鍵藥物動力學參數之總結。
在第2部分中，作為多個遞增口服劑量投與化合物3，7或14天係安全的及在所有組(除組3外)中在所有受試者中一般耐受性良好，無嚴重之不良事件，無臨床上顯著之變化為安全性實驗室參數及未觀測到劑量依賴性安全信號。存在5個研究中斷(全部在組3中)。許多受試者中觀測到良性皮疹且為自限性的，且在發作之中值5天內消退。皮疹之發生率無劑量反應關係。
在採樣週期內，此等多個遞增劑量之化合物曝露係經良好表徵(圖6；表2)及近似線性且與劑量成比例(圖7A至B)。就多個遞增劑量＞ 200 mg/天而言，給藥後12小時之平均化合物濃度係於因子D EC50 8至10倍之預期臨限值之內或之上。儘管各組中投與相同劑量，但在第1天及在穩態下，相較於組1，組3中之化合物曝露係約50%更高。在研究後，未識別偏差或過程誤差及曝露之增加歸因於由於固有之藥物動力學變異性及小樣本尺寸。在所有組中，對化合物曝露之增加係輕度的(參見表2中第7天/第1天之積聚比率)。基於此等五組之資料，Tmax 似乎不受多重給藥之影響。應注意，組4及5中之積聚比率係與第1至第3組之彼等高度一致，此表明每12小時5個劑量之化合物後達成穩態(表2)。 表2：每12小時口服投與膠囊中之化合物後，健康受試者中之化合物之關鍵藥物動力學參數之積聚幾何平均值(CV%)。
   組1，第1個劑量 組2，第1個劑量 組3，第1個劑量 組4，第1個劑量 組5，第1個劑量
方案 50 mg BID 100 mg BID 50 mg BID 200 mg BID 400 mg BID
Tmax a 2 (0.5-3) 2 (0.5-3) 1 (0.5-2) 2 (1-6) 1.5 (0.4-4)
Cmax (ng/mL) 405 (44.9) 901 (32.1) 602 (30.7) 1243 (45.9) 3137 (41.5)
C12 b (ng/mL) 39.4 (44.2) 67.8 (31.1) 49.0 (36.9) 125.8 (47.2) 223.2 (36.4)
AUC0-12 (ng*h/mL) 1662 (42.3) 3154 (19.8) 2180 (30.9) 5873 (38.1) 11479 (23.6)
AUC0-24 (ng*h/mL) 3141 (33.4) 6151 (18.5) 4095 (30.4) 11952 (32.8) 25193 (31.2)
                 
   組1，第7天 組2，第7天 組3，第14天 組4，第3天 組5，第3天
方案 50 mg BID 100 mg BID 50 mg BID 200 mg BID 400 mg BID
Tmax a 1.5 (0.5-3) 2.5 (1-3) 1 (0.5-3) 2 (0.5-5) 1 (0.5-5)
Cmax (ng/mL) 539 (52.0) 918 (41.9) 883 (19.6) 1817 (65.4) 3958 (42.0)
C12 b (ng/mL) 73.2 (34.4) 136.4 (30.8) 84.3 (28.1) 222.1 (31.4) 431.1 (44.0)
T1/2 c 6.5 (29.8) 5.8 (22.3) 5.8 (9.6) 6.2 (14.1) 6.9 (23.7)
AUCtau (ng*h/mL) 2485 (24.8) 4460 (23.9) 3818 (11.1) 8809 (39.2) 15918 (37.1)
AUC0-inf (ng*h/mL) 3449 (27.4) 5968 (29.8) 4863 (13.2) 11320 (35.9) 20394 (40.9)
積聚比率d 1.50 (34.2) 1.41 (20.5) 1.48 (21.6) 1.50 (18.8) 1.39 (18.6)
a.中值及範圍。 b.算術平均值及CV。 c.針對組1及2使用所有可用PK時間點之最佳擬合斜率及針對組3至5使用經由化合物濃度相對於8至24小時之時間曲線之斜率估算之排除速率常數計算。 d.作為穩態AUCtau 與第1天AUC0-12 之比率計算。
圖8A至D顯示第2部分之分別組1、2、4及5之AP Wieslab活性之抑制之個別受試者值並證實劑量依賴性抑制。在組1 (93.2% ± 6.8%抑制)及組2(97.9% ± 3.0%抑制)中，在第7天在投與最終劑量後，AP Wieslab活性之大於90%抑制持續12小時(圖8A至B)。在組4 (95.0% ± 8.2%抑制)及組5 (93.3% ± 15.3% 抑制)中，在第3天在投與最終劑量後，AP Wieslab活性之大於90%抑制持續超過24小時(圖8C至D)。圖8E顯示第2部分之組1、2、4及5中之所有受試者在化合物之穩定狀態下之AP Wieslab活性作為基線之百分率之算術平均值(± SEM)。圖9A至D顯示第2部分之分別組1、2、4及5之AP溶血之抑制之個別受試者值並證實劑量依賴性抑制。在組1 (93.8% ± 5.3%抑制)及組2 (94.1% ± 2.6%抑制)中，在第7天在投與最終劑量後，AP溶血之大於90%抑制持續12小時(圖9A至B)。在組4 (91.1% ± 20.5%抑制)及組5 (96.4% ± 3.8%抑制)中，在第3天在投與最終劑量後，AP溶血之大於90%抑制持續超過24小時(圖9C至D)。圖9E顯示第2部分之組1、2、4及5中之所有受試者在化合物之穩態下之AP溶血活性作為基線之百分率之算術平均值(± SEM)。圖8E及9E顯示投與後，針對第2部分之組1、2、4及5之多個遞增劑量觀測到AP活性之≥ 90%抑制持續12小時，且抑制之持續時間及量級隨劑量增加。將圖8A至D及9A至D顯示之抑制值與給藥前值比較及報導為自各組中所有受試者推導之平均值(平均值之± SD)。
圖10顯示組1、2、4及5中之化合物在第1天(24小時)及穩態PK谷之PD概況(AP溶血及AP Wieslab活性)。組1、2、4及5中觀測到AP溶血及AP Wieslab活性之顯著抑制，及組1、2、4及5顯示在第1天及穩態PK谷導之AP誘導之溶血之大於90%抑制及組2、4及5顯示在第1天及穩態PK之AP Wieslab活性之大於95%抑制谷。在組4及5中，在穩態下在整個給藥間隔內，在AP溶血及AP Wieslab分析中，AP活性係經阻斷大於98%。重要地，更高之劑量提供更一致之PD效應，其在PNH治療中係重要的。
AP溶血及AP Wieslab資料之PK/PD建模證實明確之濃度-反應關係，及估計EC50 值在21.7至40.7 nM之間。此等估計值係與針對C3bB之水解活性之抑制之活體外IC50 一致，均為28.1 nM。
總而言之，就第2部分而言，就作為多個遞增口服劑量100至800 mg/天投與3至14天之化合物係安全的及在所有受試者中一般耐受性良好且無需注意與化合物相關之安全性問題。此外，作為多個遞增口服劑量100至800 mg/天投與3至14天之化合物證實AP活性之臨床有益及劑量依賴性抑制。
第 3 部分： PNH 受試者中化合物之多個遞增口服劑量 第3部分當前正在進行。募集PNH病患分為兩組：第3A部分，其包括未接受C5抑制劑(例如依庫麗單抗或雷武珠單抗)治療之PNH受試者，及第3B部分，其包括當前正經C5抑制劑(例如依庫麗單抗或雷武珠單抗)治療及對將化合物添加至現存PNH治療之C5抑制劑療法為較差反應者之PNH受試者。受試者可同時登記至第3A及3B部分內。針對第3A及3B部分可登記多達四個連續組，各使用強制滴定設計28天。4個受試者已登記至第3A部分之組1中；第3A部分之組2當前正登記受試者。組3及組4之週期1及2之給藥方案可為相同的。
Figure 02_image283
第3A及3B部分中之額外組可經登記以測試更高之劑量水平，每天1次(即QD)投與及/或在給藥週期之28天內投與單一劑量(QD或BID投與)。
第3A部分中之受試者係經以膠囊劑型口服投與之研究藥物(化合物或安慰劑)之28天療程治療。就第3A部分之組1及2而言，將每日劑量分為2個相等之劑量，間隔12小時(即BID或Q12hr)投與。在50 mg BID下給藥14天後，將第3A部分組1中之受試者遞增至100 mg BID之劑量，給藥額外之14天。組1中收集之資料之獨立性資料回顧後，開始第3A部分組2中之給藥。除化合物之劑量將遞增至200 mg BID (第1至14天)及400 mg BID (第15至28天)外，第3A部分組2中之給藥將如針對組1描述。第3B部分組1中之給藥可在200 mg BID下開始14天並遞增至400 mg BID給藥額外之14天；第3B部分組2中之給藥可經進一步遞增。在總計給藥28天後，取決於對治療之反應性，對治療有積極反應之受試者可繼續接受長達總計48週之治療。如本文描述，將監測繼續接受化合物之受試者(即，對治療有積極反應之受試者)在48週延長內之安全性及PD概況。該48週延長包括選擇個別劑量滴定用於不完全之臨床益處。如針對本文第1部分及第2部分描述評估該化合物之安全性及耐受性，並如本文第1部分及第2部分中描述測定該化合物之血漿濃度及PD效應。
基於實驗室及檢查結果，第3部分之主要端點為安全性及耐受性。第3部分之次要端點包括在PNH病患中識別治療有效之劑量方案，在PNH病患中測定藥物動力學參數(包括(但不限於) Cmax 、Tmax 、T1/2 及AUCtau )，及藥效動力學概況(包括(但不限於)血漿因子Bb、PNH純系尺寸、輸血次數、乳酸脫氫酶活性、血紅素濃度、膽紅素濃度、絕對網狀紅血球計數及肝球蛋白濃度)。
已獲得來自組1，第3A部分中之四個受試者之初始結果。就第3A部分中之組1之四個受試者而言，作為50 mg BID之遞增口服劑量投與14天，接著100 mg BID投與額外14天之化合物係安全的及一般耐受性良好。無研究中斷、無嚴重之不良事件及無臨床上顯著之變化為安全性實驗室參數。在投與化合物後1至3天，所有四個受試者均報導輕度頭痛。所有頭痛嚴重性均為輕度的且自發消退。在第3A部分組1中，針對四個受試者未觀測到疹。
下表3顯示第3A部分組1中四個受試者之基線特徵。如表3中可見，所有四個受試者均患有PNH重症。受試者1自PNH患有先前腦靜脈血栓形成，受試者2在篩選前一年需多次紅血球(RBC)輸血及受試者3經診斷患有再生障礙性貧血-PNH。
與其他PNH研究一致，受試者1至4顯示可變之溶血及貧血治療前程度。在第3A部分，組1之4個受試者中，乳酸脫氫酶(LDH)濃度，溶血之敏感標誌物，在800至2400 IU/L之範圍上變化，或正常上限(ULN)之3.7至11倍。貧血之程度係嚴重的，及血紅蛋白為6.0至10.7 g/dL。所有四個受試者之網狀紅血球計數均升高(130至285 x 103 個細胞/µL)，反映骨髓更努力工作以增加血紅素濃度。 表3：第3A部分組1中登記之受試者之基線性質
治療前特徵* 受試者1 受試者2 受試者3 受試者4
PNH持續時間，年 8 4 3 5
再生障礙性貧血之歷史 否 否 是 否
血栓形成之歷史 是 否 否 否
LDH，IU/L 2205 2497 835 1719
LDH X ULN 9.8 11.0 3.7 6.9
血紅蛋白，g/dL 8.2 7.0 6.0 10.7
網狀紅血球，103 個細胞/µL 220 285 130 200
總膽紅素，mg/dL 3.33 1.47 1.12 0.61
PNH III型紅血球純系尺寸，% 89 41 49 49
在篩選前52週內，輸血之RBC之單位 0 13 0 2
在篩選前12週內，輸血之RBC之單位 0 2 0 0
*LDH、網狀紅血球計數、總膽紅素及PNH III型紅血球純系尺寸投與前(Rx前)之實驗室值為所有可獲得之篩選及基線結果之平均值。就血紅蛋白而言，預Rx前值為在第1天前最後可獲得之數據。
圖11A至11E顯示如上文針對部分3A之組1描述，在投與化合物之整個28天內，來自3個受試者之化合物之個別受試者PD概況。所有四個受試者在所有溶血生物標誌物上均顯示臨床意義及劑量依賴性降低。在給藥28天後，觀測到LDH(4/4個受試者)及網狀紅血球(3/4個受試者)及膽紅素(具有高治療前值之2/2個受試者)降低(圖11A至11B)。總膽紅素(PNH中溶血之另一標誌物)在處於基線之2個受試者中升高，及在給藥28天後正常化(圖11C)。補體抑制劑之先前研究已顯示以最佳化劑量觀測血紅素濃度之穩定化需耗費約8週。給藥28天後，血紅素濃度在最低劑量之化合物(3/4受治療者)下已增加(圖11D)。給藥28天後，在所有四個受試者中，PNH III型紅血球純系大小亦增加或維持(圖11E)。如表3中顯示，受試者2係依賴於RBC輸血，及投與前血紅素濃度為7.0 g/dL。在第15天輸血2個單位RBC後，受試者2已6週未輸血及血紅素濃度已自輸血後第15天之8.9 g/dL上升至第8週之11.1 g/dL(同時在100 mg BID之劑量下繼續接受化合物)。
受試者4顯示對使用化合物之治療之初始反應，接著暫時與上呼吸道感染有關之溶血指標惡化(URTI；在第13天發作)。隨劑量增加至100 mg BID及URTI之消退，LDH濃度及網狀紅血球計數下降及血紅素濃度上升。
在登記前，四分之三的受試者報導PNH相關症狀，包括疲勞、勃起功能障礙、頭痛及腹痛。在所有情況下，症狀在化合物投與之第21天前消退。
圖11A至E中之結果顯示PNH中溶血之關鍵生物標誌物之改善及證實當如上文描述投與時，該化合物在治療或預防PNH中之臨床效用。
所有四個受試者繼續進入延長內。在延長中當前登記之受試者2至4中，化合物之劑量已增加至200 mg BID，該劑量方案在健康受試者中證實≥ 98% AP抑制，且受試者間可變性大體上低於以較低劑量觀測到之個體間可變性。來自此等三個受試者之初始資料顯示，在200 mg BID之14天後，受試者3及4中之LDH值為1.47 x ULN (受試者2中為4.4 x ULN)，及分別在受試者2及3中，血紅素濃度為1 mg/dL及1.6 mg/dL，高於100 mg BID之14天後(及資料不適用於受試者4)。
總而言之，就第3A部分之組1而言，作為50 mg BID之遞增口服劑量投與14天，接著100 mg BID投與額外14天之化合物係安全的及在所有受試者中一般耐受性良好，且無需注意與化合物相關之安全性問題。此外，作為50 mg BID之遞增口服劑量投與14天，接著100 mg BID投與額外14天之化合物證實對PNH中溶血之關鍵生物標誌物具有臨床有益效應。
結論： 以本發明之化合物(人類補體因子D之有效抑制劑)口服給藥係安全的及在已完成治療之第1至3部分之所有受試者中一般耐受性良好，無需注意與化合物相關之安全性問題。以本發明之化合物口服給藥證實線性及劑量成比例之曝露，及PD參數與觀測到的PK密切相關且在第1部分及第2部分中顯示對AP補體活性之快速、持續及劑量依賴性抑制。在第3部分中以本發明之化合物口服給藥顯示對受PNH影響之生理學參數之臨床有益效應。本發明證實當如本文描述投與時，該化合物在治療或預防PNH中之臨床效用。
參考文獻併入 本文提及之所有公開案及專利均以全文引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同將各個別公開案或專利均明確地及個別地以引用之方式併入本文中。在矛盾之情況下，將以本申請案(包括本文之任何定義)為準。
等同物 儘管已討論本發明之特定實施例，但上文說明書為說明性而非限制性的。一經回顧本說明書及下文申請專利範圍，本發明之許多變化對彼等熟習此項技術者而言即將變得顯而易見。本發明之完整範圍應藉由參考申請專利範圍，連同其等等同物之完整範圍一起，及說明書連同此等變化一起決定。
圖1顯示在健康受試者(subject)中在第1部分中口服投與10 mg至1200 mg之單一遞增劑量後，本發明之化合物在血漿濃度-時間曲線中顯示劑量比例性(算術平均值±SD)。
圖2顯示在第1部分之單一遞增口服劑量組中，本發明之化合物之曝露(Cmax )係近似線性的且與劑量成比例。
圖3顯示在第1部分之單一遞增口服劑量組中，本發明之化合物之曝露[AUC( 0-24 ) ]係近似線性的且與劑量成比例。
圖4顯示在第1部分中在健康受試者中口服投與10 mg至1200 mg單一遞增劑量之本發明之化合物後，偵測到AP Wieslab活性之劑量依賴性抑制。針對單一100 mg或更高口服劑量之本發明之化合物觀測到在給藥後AP活性之＞90%抑制持續至少12小時。
圖5顯示在第1部分中在健康受試者中口服投與10 mg至1200 mg之單一遞增劑量之本發明之化合物後，偵測到AP溶血之劑量依賴性抑制。針對單一100 mg或更高口服劑量之本發明之化合物觀測到在給藥後AP活性之＞90%抑制持續至少12小時。
圖6顯示在第2部分中在健康受試者中口服投與100 mg/天至800 mg/天之多個遞增劑量之本發明之化合物後，在第3天(組4及5)或第7天(組1及2)給藥後12小時之穩態PK及PD概況(AP Wieslab)。觀測到AP Wieslab活性之劑量依賴性曝露及劑量依賴性抑制。針對所有多個遞增劑量觀測到在投與最終劑量後AP活性之＞ 90%抑制持續至少12小時。
圖7A顯示在第2部分之多個遞增口服劑量組(組1、2、4及5)中，本發明之化合物之曝露(Cmax )係近似線性的且與劑量成比例。
圖7B顯示在第2部分之多個遞增口服劑量組(組1、2、4及5)中，本發明之化合物之曝露(AUCtau )係近似線性的且與劑量成比例。
圖8A顯示針對第2部分之組1，在第7天給藥後24小時內，本發明之化合物在健康受試者中之個別(n＝10) PD概況(AP Wieslab活性)。
圖8B顯示針對第2部分之組2，在第7天給藥後24小時內，本發明之化合物在健康受試者中之個別(n＝10) PD概況(AP Wieslab活性)。
圖8C顯示針對第2部分之組4，在第3天給藥後24小時內，本發明之化合物在健康受試者中之個別(n＝10) PD概況(AP Wieslab活性)。
圖8D顯示針對第2部分之組5，在第3天給藥後24小時內，本發明之化合物在健康受試者中之個別(n＝10) PD概況(AP Wieslab活性)。
圖8E顯示在第2部分中在健康受試者中口服投與100 mg/天至800 mg/天之多個遞增劑量之本發明之化合物後，在第3天(組4及5)或第7天(組1及2)給藥後24小時之穩態PD概況(AP Wieslab)。針對所有多個遞增劑量觀測到在投與最終劑量後AP活性之＞ 90%抑制持續至少12小時。
圖9A顯示針對第2部分之組1，在第7天給藥後24小時內，本發明之化合物在健康受試者中之個別(n＝10) PD概況(AP溶血)。
圖9B顯示針對第2部分之組2，在第7天給藥後24小時內，本發明之化合物在健康受試者中之個別(n＝10) PD概況(AP溶血)。
圖9C顯示針對第2部分之組4，在第3天給藥後24小時內，本發明之化合物在健康受試者中之個別(n＝10) PD概況(AP溶血)。
圖9D顯示針對第2部分之組5，在第3天給藥後24小時內，本發明之化合物在健康受試者中之個別(n＝10) PD概況(AP溶血)。
圖9E顯示在第2部分中在健康受試者中口服投與100 mg/天至800 mg/天之多個遞增劑量之本發明之化合物後，在第3天(組4及5)或第7天(組1及2)給藥後24小時之穩態PD概況(AP溶血)。針對所有多個遞增劑量觀測到在投與最終劑量後AP活性之＞ 90%抑制持續至少12小時。
圖10顯示針對第2部分之組1、2、4及5，本發明之化合物在健康受試者中在24小時(第1天) PK谷及第3天(組4及5)或第7天(組1及2) PK谷之PD概況(AP溶血及AP Wieslab分析)。
圖11A顯示本發明之化合物在未接受C5抑制劑治療之PNH病患(第3A部分之組1)中在給藥28天後之PD概況(乳酸脫氫酶；正常上限，ULN)。
圖11B顯示本發明之化合物在未接受C5抑制劑治療之PNH病患(第3A部分之組1)中在給藥28天後之PD概況(絕對網狀紅血球計數；103 /µL)。
圖11C顯示本發明之化合物在未接受C5抑制劑治療之PNH病患(第3A部分之組1)中在給藥28天後之PD概況(總膽紅素；正常上限，ULN)。
圖11D顯示本發明之化合物在未接受C5抑制劑治療之PNH病患(第3A部分之組1)中在給藥28天後之PD概況(血紅素濃度以g/dL計)。
圖11E顯示本發明之化合物在未接受C5抑制劑治療之PNH病患(第3A部分之組1)中在給藥28天後之PD概況(PNH純系大小；變化百分率)。

Claims (64)

  1. 一種口服劑型，其包含選自以下之化合物：
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    ，或其醫藥上可接受之鹽或前藥；及 醫藥上可接受之載劑。
  2. 如請求項1之口服劑型，其包含約1 mg至約1500 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  3. 如請求項1之口服劑型，其包含約1 mg至約1200 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  4. 如請求項1之口服劑型，其包含約1 mg至約1000 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  5. 如請求項1之口服劑型，其包含約1 mg至約800 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  6. 如請求項1之口服劑型，其包含約1 mg至約600 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  7. 如請求項1之口服劑型，其包含約1 mg至約400 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  8. 如請求項1之口服劑型，其包含約1 mg至約300 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  9. 如請求項1之口服劑型，其包含約1 mg至約200 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  10. 如請求項1之口服劑型，其包含約1 mg至約100 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  11. 如請求項1之口服劑型，其包含約10 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  12. 如請求項1之口服劑型，其包含約30 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  13. 如請求項1之口服劑型，其包含約100 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  14. 如請求項1之口服劑型，其包含約200 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  15. 如請求項1之口服劑型，其包含約300 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  16. 如請求項1之口服劑型，其包含約400 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  17. 如請求項1之口服劑型，其包含約600 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  18. 如請求項1之口服劑型，其包含約800 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  19. 如請求項1之口服劑型，其包含約1000 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  20. 如請求項1之口服劑型，其包含約1200 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  21. 如請求項1至20中任一項之口服劑型，其中該口服劑型為膠囊。
  22. 如請求項1至20中任一項之口服劑型，其中該口服劑型為錠劑。
  23. 如請求項22之口服劑型，其中該錠劑為包衣錠。
  24. 一種治療或預防特徵在於異常補體系統活性之疾病或病症之方法，其包括向有此需要之病患口服投與治療有效量之選自以下之化合物：
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    ，或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  25. 如請求項24之方法，其中特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為免疫性失調症。
  26. 如請求項24之方法，其中特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為中樞神經系統之疾病。
  27. 如請求項24之方法，其中特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為神經退化性疾病或神經疾病。
  28. 如請求項24之方法，其中特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為腎疾病。
  29. 如請求項24之方法，其中特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為心血管疾病。
  30. 如請求項24之方法，其中特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症係選自由以下組成之群：抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關血管炎(AAV)、溫型自體免疫性溶血性貧血、IgA腎病、C3腎絲球腎炎及局灶節段性腎小球硬化。
  31. 如請求項24之方法，其中特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為血液疾病。
  32. 如請求項24之方法，其中特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為眼睛疾病或眼疾患。
  33. 如請求項24之方法，其中特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症為黃斑變性、年齡相關性黃斑變性(AMD)、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、脈絡膜新血管形成(CNV)、葡萄膜炎、貝塞特氏葡萄膜炎(Behcet’s uveitis)、增生性糖尿病視網膜病、非增生性糖尿病視網膜病、青光眼、高血壓性視網膜病、角膜新生血管疾病、角膜移植後排斥反應、角膜營養不良性疾病、自體免疫性乾眼病、史蒂文斯-約翰遜症候群(Stevens-Johnson syndrome)、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、環境性乾眼病、福克斯內皮營養不良(Fuchs’ endothelial dystrophy)、視網膜靜脈阻塞或術後發炎。
  34. 如請求項24之方法，其中特徵在於異常補體系統活性之該疾病或病症係選自由以下組成之群：陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒症候群、器官移植排斥、重症肌無力、視神經脊髓炎、膜性增生性腎絲球腎炎、密度沈積病、冷凝集素病及災難性抗磷脂症候群。
  35. 如請求項34之方法，其中該疾病為PNH。
  36. 如請求項35之方法，其中該PNH之特徵在於溶血性貧血、血栓形成及骨髓功能受損中之一或多者。
  37. 如請求項34至36中任一項之方法，其中該口服投與抑制紅血球之溶血或阻斷紅血球上C3片段沈積或兩者。
  38. 如請求項37之方法，其中該抑制係大於或等於約50%。
  39. 如請求項37之方法，其中該抑制係大於或等於約80%。
  40. 如請求項37之方法，其中該抑制係大於或等於約90%。
  41. 如請求項37之方法，其中該抑制係大於或等於約95%。
  42. 如請求項24至41中任一項之方法，其中該治療有效量係約1 mg至約1500 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  43. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約1 mg至約1200 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  44. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約1至約1000 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  45. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約1至約800 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  46. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約1至約600 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  47. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約1至約400 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  48. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約1至約300 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  49. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約1至約200 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  50. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約1至約100 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  51. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約10 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  52. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約30 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  53. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約100 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  54. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約200 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  55. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約300 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  56. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約400 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  57. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約600 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  58. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約800 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  59. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約1000 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  60. 如請求項42之方法，其中該治療有效量係約1200 mg該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  61. 如請求項24至60中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係每天投與一次。
  62. 如請求項24至60中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係每天投與兩次。
  63. 如請求項24至60中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係每天投與三次。
  64. 如請求項24至63中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係呈如請求項1至23中任一項之口服劑型投與。
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