CN116829168A - 环孢菌素类似物作为抗血栓形成剂的用途 - Google Patents

Abstract

本文公开的内容包括适合用于预防/治疗血栓栓塞性紊乱、防止/减少血栓的形成和减少/抑制促凝血血小板形成的方法、组合物和试剂盒。所述方法包括向有相应需要的受试者施用包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)的组合物。所述组合物和试剂盒包含环孢菌素类似物。

Description

环孢菌素类似物作为抗血栓形成剂的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年11月29日提交的美国临时申请第63/118,947号的优先权的权益，该美国临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。

背景

领域

本公开内容总体上涉及分子生物学领域和医学领域。一个方面涉及用亲环蛋白抑制剂(cyclophilin inhibitor)减少血凝块(血栓)的形成。

相关技术的描述

血栓形成响应于损伤或其他导致血小板募集到损伤部位的信号而发生。血小板粘附至损伤部位以形成栓塞并且是凝块的主要成分。此外，凝血因子被释放，其进一步激活血小板并且产生蛋白质纤维蛋白，这是凝块的另一种主要组分。在凝血途径中，非固有途径被外部损伤激活，而固有途径被血管系统内的创伤激活。这两者都汇聚在促进凝结的共同途径上。

现在三类药物用于血栓形成治疗。两种主要的药物是抗凝血剂和抗血小板剂。第三类，溶栓剂(thrombolytics)，靶向纤维蛋白并且用于溶解凝块。溶栓剂通常用于紧急情况(例如，中风)，并且即使如此，也很少使用，因为它们可以诱导严重出血并且甚至诱导脑出血。抗凝疗法抑制诱导纤维蛋白产生和促进血小板激活的蛋白水解信号传导途径。这些抗凝疗法包括靶向凝血响应的固有途径的药物诸如华法林。抗血小板疗法可以阻断血小板激活和聚集。抗血小板疗法包括阿司匹林，其抑制对血小板激活至关重要的酶。这些药物中的许多药物可能与危险的出血相关。

对于找到有效防止凝结和血栓但不像当前疗法那样可能导致出血的抗血栓形成剂存在需求。

概述

本文公开的内容包括减少或防止血凝块(血栓)的形成的方法、治疗血栓栓塞性紊乱的方法、血栓栓塞性紊乱的一级预防或二级预防的方法以及减少或抑制促凝血血小板形成的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有相应需要的受试者施用组合物，所述组合物包含式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，从而减少受试者中血凝块的形成：

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.H；

ii.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

iii.N-取代的或未被取代的酰基保护的胺；

iv.N-取代的或未被取代的胺；

v.羧酸；

vi.腈；

vii.酯；

viii.酮；

ix.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；以及

x.被取代的或未被取代的芳基；

xi.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链，该饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链任选地包含选自由以下组成的组的取代基：氢、酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环、卤素和氧代；

xii.芳香族基团，该芳香族基团包含选自由以下组成的组的取代基：卤素、酯和硝基；和

xiii.(xi)的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链和(xii)的芳香族基团的组合；以及

d.R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，式L的环孢菌素类似物是CRV431：

在一些实施方案中，组合物包含治疗或预防有效量的环孢菌素类似物(例如，CRV431)。血栓栓塞性紊乱可以是例如动脉心血管血栓栓塞性紊乱、静脉心血管血栓栓塞性紊乱或心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性紊乱。在一些实施方案中，血栓栓塞性紊乱是不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞或由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、医疗装置或医疗程序导致的血栓形成。在一些实施方案中，血栓栓塞性紊乱是中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或支架放置后的突然闭合、由外周血管手术或外周血管疾病诱导的血栓形成、或由心房颤动或炎症导致的血栓性紊乱。

在一些实施方案中，方法包括将受试者中的血栓形成减少至少5％、10％、20％、50％、70％、90％或更多。在一些实施方案中，方法包括延迟或降低受试者中血栓形成的可能性。例如，方法可以将受试者中血栓形成的可能性延迟或至少延迟1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或更长时间，或在这些值中的任何值之间的范围。在一些实施方案中，方法将受试者中血栓形成的可能性降低5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多，或在这些值中的任何两个之间的范围，或至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多，或在这些值中的任何两个之间的范围。在一些实施方案中，方法包括防止或延迟受试者中血栓形成的开始。例如，方法可以将受试者中血栓形成的开始延迟1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或更长时间，或在这些值中的任何值之间的范围，或至少1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或更长时间，或在这些值中的任何值之间的范围。在一些实施方案中，方法包括将受试者的出血风险降低至少5％、10％、20％、50％、70％、90％或更多。在一些实施方案中，受试者中的血小板聚集未被抑制。在一些实施方案中，与未治疗的受试者相比，受试者中的血小板聚集被减少不超过80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％。在一些实施方案中，环孢菌素类似物选择性地抑制促凝血血小板的形成。在一些实施方案中，方法包括选择性地抑制促凝血血小板的形成。在一些实施方案中，方法在不抑制血小板聚集的情况下减少血栓形成。在一些实施方案中，方法不抑制血小板聚集。

在一些实施方案中，有相应需要的受试者是患有血栓前状况(prothromboticcondition)或血栓状况或处于发展血栓前状况或血栓状况的风险的受试者。血栓前状况和血栓状况的非限制性实例包括感染、脓毒症、全身炎症反应综合征、多器官衰竭、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、血管化(vascularization)、肾衰竭、缺血性再灌注损伤(ischemic reperfusion injury)、实体器官移植排斥、心血管疾病、中风、静脉血栓栓塞、自身免疫性紊乱、镰状细胞疾病、炎性肠病、急性肺损伤、恶性肿瘤、心肌梗死(原发性和继发性)、栓塞性中风、缺血性中风、血栓性中风、深静脉血栓形成(DVT)、血栓栓塞、门静脉血栓形成、肾静脉血栓形成、颈静脉血栓形成、巴德-吉亚利综合征(Budd-Chiarisyndrome)、Paget-Schroetter病、脑静脉窦血栓形成、动脉血栓形成和动脉栓塞。

在一些实施方案中，组合物包含治疗或预防有效量的环孢菌素类似物(例如，CRV431)。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人类。例如，人类可以是老年人(例如，至少60岁的人类)或未成年人(例如，不超过18岁的人类)。在一些实施方案中，组合物包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物包含一种或更多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，方法还包括向有相应需要的受试者施用一种或更多种另外的治疗剂。所述一种或更多种另外的治疗剂可以包括例如抗凝血剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂(fibrinolytic agent)或其组合。另外的治疗剂的非限制性实例包括肝素、低分子量肝素、比伐卢定(bivalirudin)、磺达肝癸钠(Fondaparinux)、华法林、醋硝香豆素(Acenocoumarol)、苯丙香豆素(Phenprocoumon)、苯茚二酮(Phenindione)、阿巴激酶(Abbokinase)(尿激酶)、链激酶(streptokinase)、阿替普酶(alteplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase)、普拉格雷(prasugrel)、阿司匹林、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替罗非班(tirofiba)或其组合。在一些实施方案中，一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种与组合物被共同施用至受试者。在一些实施方案中，一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种在施用组合物之前、在施用组合物之后或两者被施用至受试者。在一些实施方案中，组合物通过静脉内施用、口服施用或肠胃外施用，例如通过口服施用或静脉内施用被施用至受试者。在一些实施方案中，组合物呈粉末、丸剂、片剂、微片剂、小丸、微丸、胶囊、包含微片剂的胶囊、液体、气溶胶或纳米颗粒的形式。在一些实施方案中，组合物以从10mg至250mg的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的有效日剂量被施用至受试者。

本文公开的内容还包括试剂盒，所述试剂盒包含式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或组合物，以及指示试剂盒的使用的标签。在一些实施方案中，标签指示试剂盒用于预防或治疗血栓栓塞性紊乱。在一些实施方案中，标签指示试剂盒用于预防或减少血栓形成。在一些实施方案中，标签指示试剂盒用于减少或抑制促凝血血小板形成。在一些实施方案中，试剂盒包含指示试剂盒用于预防或治疗血栓栓塞性紊乱的标签。在一些实施方案中，试剂盒包含指示试剂盒用于减少或抑制促凝血血小板形成的标签。

在一些实施方案中，血栓栓塞性紊乱是动脉心血管血栓栓塞性紊乱、静脉心血管血栓栓塞性紊乱或心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性紊乱。血栓栓塞性紊乱可以是不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞或由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、医疗装置或医疗程序导致的血栓形成。血栓栓塞性紊乱可以是中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或支架放置后的突然闭合、由外周血管手术或外周血管疾病诱导的血栓形成、或由心房颤动或炎症导致的血栓性紊乱。

在一些实施方案中，受试者患有血栓前状况或血栓状况或处于发展血栓前状况或血栓状况的风险。血栓前状况或血栓状况可以选自由以下组成的组：感染、脓毒症、全身炎症反应综合征、多器官衰竭、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、血管化、肾衰竭、缺血性再灌注损伤、实体器官移植排斥、心血管疾病、中风、静脉血栓栓塞、自身免疫性紊乱、镰状细胞疾病、炎性肠病、急性肺损伤、恶性肿瘤、心肌梗死(原发性和继发性)、栓塞性中风、缺血性中风、血栓性中风、深静脉血栓形成(DVT)、血栓栓塞、门静脉血栓形成、肾静脉血栓形成、颈静脉血栓形成、巴德-吉亚利综合征、Paget-Schroetter病、脑静脉窦血栓形成、动脉血栓形成和动脉栓塞。

在一些实施方案中，环孢菌素类似物是CRV431。在一些实施方案中，标签包括施用治疗或预防有效量的环孢菌素类似物的使用说明。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，诸如人类。在一些实施方案中，环孢菌素的组合物包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，标签包括将环孢菌素类似物与一种或更多种另外的治疗剂一起施用的使用说明。试剂盒还可以包含一种或更多种另外的治疗剂中的一种或更多种。一种或更多种另外的治疗剂可以包括抗凝血剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂或其组合。一种或更多种另外的治疗剂可以包括肝素、低分子量肝素、比伐卢定、磺达肝癸钠、华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、阿巴激酶(尿激酶)、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班或其组合。在一些实施方案中，使用说明包括将一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种与环孢菌素类似物共同施用至受试者的使用说明。在一些实施方案中，使用说明包括在向受试者施用环孢菌素类似物之前、在向受试者施用环孢菌素类似物之后或两者向受试者施用一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种的使用说明。

在一些实施方案中，使用说明包括通过静脉内施用、口服施用或肠胃外施用向受试者施用环孢菌素类似物的使用说明。使用说明可以包括通过口服施用或静脉内施用向受试者施用环孢菌素类似物的使用说明。在一些实施方案中，使用说明包括以从10mg至250mg的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的有效日剂量向受试者施用环孢菌素类似物的使用说明。在一些实施方案中，环孢菌素类似物呈粉末、丸剂、片剂、微片剂、小丸、微丸、胶囊、包含微片剂的胶囊、液体、稳定的自微乳化药物递送系统(SMEDD)、气溶胶或纳米颗粒的形式。

本文公开的内容包括药物组合物，所述药物组合物包含式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，用于治疗血栓栓塞性紊乱；药物组合物，所述药物组合物包含式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，用于预防或减少血栓的形成；和药物组合物，所述药物组合物包含式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，用于减少或抑制促凝血血小板形成。药物组合物可以用于施用至受试者，例如哺乳动物诸如人类。

在一些实施方案中，环孢菌素类似物是CRV431。

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.H；

ii.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

iii.N-取代的或未被取代的酰基保护的胺；

iv.N-取代的或未被取代的胺；

v.羧酸；

vi.腈；

vii.酯；

viii.酮；

ix.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；以及

x.被取代的或未被取代的芳基；

xi.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链，该饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链任选地包含选自由以下组成的组的取代基：氢、酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环、卤素和氧代；

xii.芳香族基团，该芳香族基团包含选自由以下组成的组的取代基：卤素、酯和硝基；和

xiii.(xi)的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链和(xii)的芳香族基团的组合；以及

d.R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，血栓栓塞性紊乱是动脉心血管血栓栓塞性紊乱、静脉心血管血栓栓塞性紊乱或心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性紊乱。在一些实施方案中，血栓栓塞性紊乱是不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞或由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、医疗装置或医疗程序导致的血栓形成。在一些实施方案中，血栓栓塞性紊乱是中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或支架放置后的突然闭合、由外周血管手术或外周血管疾病诱导的血栓形成、或由心房颤动或炎症导致的血栓性紊乱。

在一些实施方案中，受试者患有血栓前状况或血栓状况或处于发展血栓前状况或血栓状况的风险。血栓前状况或血栓状况可以选自由以下组成的组：感染、脓毒症、全身炎症反应综合征、多器官衰竭、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、血管化、肾衰竭、缺血性再灌注损伤、实体器官移植排斥、心血管疾病、中风、静脉血栓栓塞、自身免疫性紊乱、镰状细胞疾病、炎性肠病、急性肺损伤、恶性肿瘤、心肌梗死(原发性和继发性)、栓塞性中风、缺血性中风、血栓性中风、深静脉血栓形成(DVT)、血栓栓塞、门静脉血栓形成、肾静脉血栓形成、颈静脉血栓形成、巴德-吉亚利综合征、Paget-Schroetter病、脑静脉窦血栓形成、动脉血栓形成和动脉栓塞。

在一些实施方案中，药物组合物包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物用于与一种或更多种另外的治疗剂一起施用。药物组合物还可以包含一种或更多种另外的治疗剂中的一种或更多种。一种或更多种另外的治疗剂可以包括抗凝血剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂或其组合。一种或更多种另外的治疗剂可以包括肝素、低分子量肝素、比伐卢定、磺达肝癸钠、华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、阿巴激酶(尿激酶)、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班或其组合。

在一些实施方案中，一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种用于与环孢菌素类似物共同施用至受试者。在一些实施方案中，一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种用于在将药物组合物施用至受试者之前、在将药物组合物施用至受试者之后或两者施用至受试者。

在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用、口服施用或肠胃外施用。药物组合物可以被配制用于口服施用或静脉内施用。在一些实施方案中，药物组合物用于以从10mg至250mg的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的有效日剂量施用至受试者。在一些实施方案中，药物组合物呈粉末、丸剂、片剂、微片剂、小丸、微丸、胶囊、包含微片剂的胶囊、液体、稳定的自微乳化药物递送系统(SMEDD)、气溶胶或纳米颗粒的形式。

本文公开的内容包括包含式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物用于制造用于治疗血栓栓塞性紊乱、或用于预防或减少血栓形成、或用于减少或抑制受试者中促凝血血小板形成的药物的用途的实施方案，

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.H；

ii.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

iii.N-取代的或未被取代的酰基保护的胺；

iv.N-取代的或未被取代的胺；

v.羧酸；

vi.腈；

vii.酯；

viii.酮；

ix.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；以及

x.被取代的或未被取代的芳基；

xi.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链，该饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链任选地包含选自由以下组成的组的取代基：氢、酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环、卤素和氧代；

xii.芳香族基团，该芳香族基团包含选自由以下组成的组的取代基：卤素、酯和硝基；和

xiii.(xi)的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链和(xii)的芳香族基团的组合；以及

d.R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链。

附图简述

图1A示出了代表性血小板聚集痕迹和对增加的浓度的CRV431的响应。聚集由胶原蛋白(1μg/ml)诱导。图1B示出了来自N＝10个独立实验的总结性血小板聚集测定数据。P>0.05。

图2A示出了代表性血小板聚集痕迹和对增加的浓度的CRV431的响应。聚集由凝血酶(0.1U/ml)诱导。图2B示出了来自N＝9个独立实验的总结性血小板聚集测定数据。P>0.05。

图3A-图3B示出了单个献血者的血小板聚集痕迹，证明尽管测试的最高浓度的CRV431不抑制血小板聚集(图3A)，但血小板聚集被乙酰水杨酸(ASA)抑制(图3B)。

图4A示出了代表性流式细胞术直方图，证明增加的浓度的CRV431降低了由胶原蛋白(10μg/ml)和凝血酶(0.1U/ml)诱导的磷脂酰丝氨酸(PS)阳性血小板的百分比。图4B示出了来自N＝8个独立实验的总结性流式细胞术数据。**，相对于媒介物对照P<0.01；***，相对于媒介物对照P<0.001。

图5A-图5B示出了在胶原蛋白1μg/ml和凝血酶0.1U/ml(图5A)以及胶原蛋白10μg/ml和凝血酶0.1U/ml(图5B)的存在下血小板PS暴露的数据。

在整个附图中，可以重复使用附图标记来指示所引用的要素之间的对应关系。提供附图以图示出本文描述的示例性实施方案并且不意图限制本公开内容的范围。

详细描述

在以下详细描述中，参考了构成其一部分的附图。在附图中，相似的符号通常识别相似的组分，除非上下文另外规定。详细描述、附图和权利要求中描述的说明性实施方案不意味着是限制性的。可以利用其他实施方案，并且可以做出其他改变，而不偏离本文呈现的主题的精神或范围。将容易地理解的是，如本文一般描述的和附图中图示的，本公开内容的方面可以以多种不同的配置被布置、替代、组合、分离和设计，其全部在本文中被明确地考虑并且构成本文的公开内容的一部分。

关于相关技术，所有专利、公布的专利申请、其他出版物以及来自GenBank和本文提及的其他数据库的序列通过引用以其整体并入。

定义

除非另外定义，否则本文使用的技术术语和科学术语具有与由本公开内容所属的领域的普通技术人员通常理解的相同含义。参见，例如Singleton等人，Dictionary ofMicrobiology and Molecular Biology，第2版，J.Wiley&Sons(New York，NY 1994)；Sambrook等人，Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press(Cold Spring Harbor，NY 1989)。为了本公开内容的目的，在下文定义了以下术语。

如本文使用的，“受试者”指的是作为治疗、观察或实验的对象的动物。“动物”包括冷血和温血的脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼类、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠；大鼠；兔子；豚鼠；犬；猫；绵羊；山羊；奶牛；马；灵长类动物，诸如猴、黑猩猩和猿以及特别是人类。

如本文使用的，“患者”指的是正在由医学专业人员诸如医生(即，对抗疗法医学医生或骨科医学医生)或兽医医生治疗以尝试治愈特定疾病或紊乱、或者至少缓解特定疾病或紊乱的影响或者防止疾病或紊乱首次发生的受试者。

如本文使用的，“施用(administration)”或“施用(administering)”指的是向脊椎动物给予一定剂量的药学活性成分的方法。

如本文使用的，“剂量”指的是活性成分(例如，环孢菌素类似物，包括CRV431)的组合的量。

如本文使用的，“单位剂量”指的是以单剂量施用至患者的治疗剂的量。

如本文使用的，“日剂量”指的是在一天内施用至患者的治疗剂的总量。

如本文使用的，“治疗有效量”或“药学有效量”意指具有治疗效果的治疗剂的量。当单独施用或与一种或更多种另外的治疗剂组合施用时在治疗中有用的药学活性成分的剂量是治疗有效量。因此，如本文使用的，治疗有效量意指如通过临床试验结果和/或模型动物研究判断产生期望的治疗效果的治疗剂的量。

如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指的是为了预防目的和/或治疗目的向受试者施用治疗剂或药物组合物。术语“预防性治疗”指的是治疗尚未表现出疾病或状况的症状，但易患特定疾病或状况或以其他方式处于特定疾病或状况的风险的受试者，由此该治疗降低了患者将发展疾病或状况的可能性。术语“治疗性治疗”指的是向已经患有疾病或状况的受试者施用治疗。如本文使用的，“治疗效果”在一定程度上缓解疾病或紊乱的症状中的一种或更多种。例如，可以通过由受试者传达的主观不适的减少(例如，在自填患者问卷中注意到的减少的不适)来观察治疗效果。

如本文使用的，术语“预防(prophylaxis)”或“预防(prevention)”指的是对受试者例如哺乳动物(包括人类)的亚临床疾病状态的预防性治疗，以用于降低临床疾病状态的发生的概率。基于已知与一般人群相比增加患临床疾病状态的风险的因素，选择受试者进行预防性疗法。“预防”疗法可以被分为(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为对尚未呈现出临床疾病状态的受试者的治疗，而二级预防被定义为防止相同或相似的临床疾病状态的第二次发生。

如本文使用的，术语“血栓形成”指的是血栓(thrombus)或血栓(thrombi)的形成或存在；血管内的凝结，其可能引起由血管供应的组织的缺血或梗死。术语“栓塞”指的是由血流带入其滞留部位的凝块或异物对动脉的突然阻塞。术语“血栓栓塞”指的是血管被来自栓塞另一血管的起源部位的血流携带的血栓形成材料堵塞。术语“血栓栓塞性紊乱”涵盖“血栓性”紊乱和“栓塞性”紊乱两者。

如本文使用的，术语“血栓栓塞性紊乱”和“血栓性紊乱”可互换地使用，其包括但不限于动脉心血管血栓栓塞性紊乱、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性紊乱以及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性紊乱。术语“血栓栓塞性紊乱”和“血栓性紊乱”还包括选自但不限于以下的具体紊乱：不稳定型心绞痛或其他急性冠状动脉综合征、心房颤动、首次或复发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、医疗装置或医疗程序导致的血栓形成。医疗植入物或装置包括但不限于：假体瓣膜、人工瓣膜、留置导管、支架、血液氧合器、分流器、血管接入端口、心室辅助装置和人工心脏或心脏腔室，以及血管移植物。程序包括但不限于：心肺转流术、经皮冠状动脉介入和血液透析。在一些实施方案中，术语“血栓栓塞性紊乱”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成和肺栓塞。

如本文使用的，术语“中风”指的是由颈总动脉、颈动脉内膜或脑内动脉中的闭塞性血栓形成引起的栓塞性中风或动脉硬化血栓性中风。

血栓形成

止血是对血管损伤的生理响应，以控制失血。血管损伤在初期止血的过程中引发血小板的快速激活和聚集，导致不稳定的血小板栓塞。第二期止血涉及血浆携带的凝血因子的激活，并且需要形成纤维蛋白网来稳定血小板栓塞。当这一过程过度发生或在错误的部位发生时，发生血栓形成。血栓形成可以在动脉系统或静脉系统中发生，导致包括心肌梗死、中风、深静脉血栓形成的临床结果。在血栓形成中，血凝块或血栓可能形成并且局部堵塞循环，引起缺血和器官损伤。可选择地，在被称为栓塞的过程中，凝块可能移位并且随后变得滞留在远端血管中，在远端血管中凝块再次引起缺血和器官损伤。由病理性血栓形成引起的疾病被统称为血栓栓塞性紊乱(或血栓性紊乱)，其包括但不限于急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗死、心脏腔内的血栓形成、缺血性中风、深静脉血栓形成、外周闭塞性动脉疾病、短暂性脑缺血发作和肺栓塞。血栓形成也可能发生在与血液接触的人工表面，包括导管、支架、人工心脏瓣膜和血液透析膜。导致发展血栓形成的风险的示例性状况包括血管壁的改变、血液流动的变化和血管隔室的组成的改变。

激活的血小板在止血和血栓形成中具有双重作用。它们聚集以形成血小板栓塞，并且还为凝血因子的聚集(assembly)提供表面。激活的血小板的子集，被称为“促凝血血小板”，具有独特的性质，包括支持凝血酶生成的能力。大动脉中风后促凝血血小板水平较高的患者被发现具有较高的中风复发的风险。在患有脓毒症的患者中，血小板线粒体膜去极化与疾病严重程度和疾病结果相关，血小板线粒体膜去极化是血小板的促凝血子集的形成的先决条件。在一些实施方案中，本文公开的抗血栓形成剂可以防止促凝血血小板的形成，但不抑制血小板聚集。在一些实施方案中，抗血栓形成剂被施用至需要治疗动脉或静脉血栓形成的受试者，包括与冠状动脉疾病、中风、静脉血栓栓塞、自身免疫性血管炎和脓毒症相关的那些血栓形成。

多种测定目前用于确定抗血栓形成剂的效力，包括但不限于，体外酶促测定，体外凝结和凝血测定，以及体内血栓模型。用于确定抗凝疗法的有效性的测定包括凝血信号传导途径的组分(例如，因子XIIa和凝血酶)的活性测定和凝结测定。用于确定抗血小板疗法的有效性的测定包括若干种血小板激活和粘附测定。流式细胞术也经常用于评估血小板激活。由于共同的目标是预防和/或治疗血栓形成，所以体内测定对于测试所有药物类别可以是通用的。以下还包括了针对这些的若干种模型。这些风险因素被统称为Virchow三特征。

本文公开的抗血栓形成剂的抗血栓形成作用可以使用用于确定和/或测量抗血栓形成活性的任何已知的方法(包括体外、离体和体内的方法/测定)来确定和测量。例如，抗血栓形成剂作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的作用可以使用本领域中已知的方法来确定，所述方法例如分别使用相关的纯化的丝氨酸蛋白酶和合适的合成底物的体外方法。可以在不存在和存在抗血栓形成剂的情况下测量通过相关的丝氨酸蛋白酶对显色或荧光底物的水解速率。在一些实施方案中，底物的水解导致pNA(对硝基苯胺)的释放，其通过测量在405nm处的吸光度的增加用分光光度法来监测；或导致AMC(氨基甲基香豆素)的释放，其通过测量在460nm处发射和在380nm处激发的增加用荧光分光光度法来监测。在抑制剂的存在下吸光度或荧光变化的速率的降低指示酶抑制。该测定的结果被表示为抑制常数Ki。本文公开的抗血栓形成剂可以是一种或更多种凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶和凝血酶的抑制剂。在一些实施方案中，抗血栓形成剂是所有凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶和凝血酶的抑制剂。在一些实施方案中，抗血栓形成剂不是凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶和凝血酶中的至少一种的抑制剂。在一些实施方案中，抗血栓形成剂不是凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶和凝血酶中的至少两种或更多种的抑制剂。

在一些实施方案中，作为凝血的抑制剂的本文公开的抗血栓形成剂的作用使用标准或修改的凝结测定来确定。例如，在抑制剂的存在下血浆凝结时间的增加指示抗凝作用。相对凝结时间是在存在抑制剂的情况下的凝结时间除以在不存在抑制剂的情况下的凝结时间。该测定的结果可以被表示为IC1.5×或IC2×，即相对于在不存在抑制剂的情况下的凝结时间，分别使凝结时间增加1.5倍或2倍所需要的抑制剂浓度。IC1.5×或IC2×通过使用跨越IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度从相对凝结时间相对于抑制剂浓度图的线性插值得到。使用柠檬酸化的正常人类血浆以及从动物诸如大鼠或兔子获得的血浆来确定凝结时间。血浆凝结测定可以在自动化凝血分析仪(Sysmex,Dade-Behring,Ill.)中进行。类似地，凝结时间可以从给药有抗血栓形成剂的动物或人类中确定。

可以在体外、离体和体内测试本文公开的抗血栓形成剂的抑制血小板聚集的能力，所述血小板聚集包括由γ-凝血酶诱导的血小板聚集。例如，血小板聚集可以以96孔微孔板聚集测定形式或使用标准血小板聚集仪来监测。在一些实施方案中，使用α-凝血酶诱导的血小板聚集测定或组织因子诱导的血小板聚集测定来测试抗血栓形成剂。在一些实施方案中，抗血栓形成剂抑制血小板聚集。在一些实施方案中，抗血栓形成剂不抑制血小板聚集。在一些实施方案中，抗血栓形成剂减少血小板聚集。

本文公开的抗血栓形成剂的抗血栓形成作用可以使用相关的体内血栓形成模型来确定，所述体内血栓形成模型包括但不限于体内电诱导的颈动脉血栓形成模型、FeCl₃-诱导的颈动脉血栓形成模型、动静脉分流血栓形成模型。例如，可以使用由Wong等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.,295:212-218(2000))描述的兔ECAT模型和由Wong等人(Wong,P.C.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.292:351-357(2000))描述的兔AV分流模型。

预防和治疗的方法

本文公开的内容包括治疗血栓栓塞性紊乱的方法和预防(包括一级预防和二级预防)血栓栓塞性紊乱的方法。在一些实施方案中，本公开内容的方法可以用于减少或防止血栓形成。所述方法可以用于减少或抑制促凝血血小板形成。

在一些实施方案中，方法包括：向有相应需要的受试者施用包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的组合物(例如，SMEDD)，其中所述有相应需要的受试者是处于患有血栓栓塞性紊乱的风险的受试者，或患有血栓栓塞性紊乱的受试者。在一些实施方案中，防止血栓形成发生。在一些实施方案中，血栓形成被减少。例如，血栓形成被减少至少5％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多，或至少约5％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。在一些实施方案中，血栓形成的可能性被延迟或降低。例如，血栓形成的可能性被降低或延迟至少5％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多，或至少约5％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。在一些实施方案中，血栓形成的开始被延迟。例如，延迟可以是数秒、数分钟、数小时、数天、数周或数月。在一些实施方案中，血栓形成的开始被延迟至少1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟或更多分钟，或至少约1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟或更多分钟。在一些实施方案中，血栓形成的开始被延迟至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时或更多小时，或至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时或更多小时。

本文公开的抗血栓形成剂可以用于血栓栓塞性紊乱的一级预防和二级预防(即，预防或风险降低)，以及已经存在的血栓形成过程的治疗。例如，由于存在来自Virchow三特征的一种或更多种易感风险因素，抗血栓形成剂可以被施用至处于发展血栓栓塞性疾病的风险的患者，以防止闭塞性血栓的形成(一级预防)。例如，在整形外科手术环境(例如，髋关节和膝关节置换)中，可以在手术程序之前施用抗血栓形成剂。抗血栓形成剂可以抵消由血管血流改变(停滞)、潜在的手术血管壁损伤以及由于与手术相关的急性期响应引起的血液的组成的变化所施加的血栓前刺激。抗血栓形成剂还可以用于处于发展血栓性心血管疾病的风险的患者。

本文公开的抗血栓形成剂也可以用于初始血栓性发作后的二级预防。例如，具有因子V(还被称为因子V Leiden)的突变和另外的风险因素(例如，妊娠)的患者可以被施用抗血栓形成剂以防止静脉血栓形成的复发。在一些实施方案中，抗血栓形成剂用于患有急性心肌梗死或急性冠状动脉综合征病史的患者的心血管事件的二级预防。

在一些实施方案中，本文公开的抗血栓形成剂被施用至在疾病状态已经开始之后需要治疗该疾病状态(即，通过阻止其发展)的受试者。例如，用抗血栓形成剂治疗呈现有深静脉血栓形成的患者，以防止静脉闭塞的进一步增长。在一些实施方案中，随着时间的推移，抗血栓形成剂可以引起疾病状态的消退，因为血栓前因子和抗凝血剂/前纤维蛋白溶解途径(profibrinolytic pathway)之间的平衡发生了变化，有利于后者。针对动脉血管床的实例包括用阿司匹林和氯吡格雷治疗患有急性心肌梗死或急性冠状动脉综合征的患者，以防止血管闭塞的进一步增长，并且最终导致血栓性闭塞的消退。

在一些实施方案中，本文公开的抗血栓形成剂被施用至有需要的受试者，以防止或减少当血液暴露于人工表面(例如，在血液透析、“泵上”心血管手术、血管移植、细菌脓毒症期间)、细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA和细胞外基质时发生的凝血的“接触激活”。

血栓形成可以包括但不限于血管闭塞(例如，在旁路之后)和再闭塞(例如，在经皮腔内冠状动脉血管成形术期间或之后)。血栓栓塞性紊乱可以由例如动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期制动、动脉颤动、先天性易栓症、癌症、糖尿病、药物或激素的作用以及妊娠并发症的状况导致。在一些实施方案中，血栓栓塞性紊乱与患有动脉粥样硬化的患者相关。在一些实施方案中，动脉颤动和随后的血栓栓塞性紊乱包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣疾病、高血压性心血管疾病、慢性肺病、心脏异常和甲状腺毒症。在一些实施方案中，血栓栓塞性紊乱与糖尿病相关。在一些实施方案中，血栓栓塞性紊乱与先天性易栓症相关，先天性易栓症可以由凝血因子的功能突变的获得或抗凝血途径或纤维蛋白溶解途径的功能突变的丧失引起或与其相关。

血栓形成可以与一种或更多种肿瘤类型相关，例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性肿瘤和霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，血栓形成与前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌或其组合相关。在一些实施方案中，血栓栓塞性紊乱是癌症患者的静脉血栓栓塞(VTE)。癌症患者发生血栓形成的风险可能因为以下中的一种或更多种而不同：(i)癌症的阶段(即，转移的存在)，(ii)中心静脉导管的存在，(iii)手术和抗癌疗法，包括化学疗法，以及(iv)激素和抗血管生成药物。在一些实施方案中，公开的抗血栓形成剂中的一种或更多种被施用至患有晚期肿瘤的患者，以预防血栓栓塞性紊乱。在一些实施方案中，抗血栓形成剂被施用至长期卧床的癌症患者、正在接受化学疗法或放射的非卧床患者、具有留置中心静脉导管的癌症患者或正在经历手术的癌症患者。

如本文描述的，环孢菌素类似物(例如CRV431)可以用于治疗血栓栓塞性紊乱或预防(例如，作为一级预防或二级预防)血栓栓塞性紊乱。在一些实施方案中，环孢菌素类似物可以在有相应需要的受试者中预防血栓栓塞性紊乱(或减少或防止血栓形成，或减少或抑制促凝血血小板形成)，而不引起出血风险或不增加出血风险。环孢菌素类似物还可以用于减少或防止血栓形成。环孢菌素类似物还可以用于减少或抑制促凝血血小板形成。在一些实施方案中，环孢菌素类似物可以预防或治疗血栓栓塞性紊乱，而不抑制血小板聚集。在一些实施方案中，环孢菌素类似物可以预防或治疗血栓栓塞性紊乱而不完全抑制血小板聚集(例如，与未治疗的受试者相比，受试者中血小板聚集被减少约85％、80％、70％、60％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或更少，或至多约85％、80％、70％、60％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或更少)。在一些实施方案中，环孢菌素类似物可以降低出血风险(例如，与未治疗的受试者相比，降低5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多，或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多)。在一些实施方案中，环孢菌素类似物可以减少血栓形成、延迟或降低血栓形成的可能性、防止或延迟血栓形成的开始和/或降低出血风险，而不抑制促凝血血小板形成(或选择性抑制促凝血血小板形成)和/或不抑制血小板聚集(或减少血小板聚集的抑制或部分抑制血小板聚集，诸如与未治疗的受试者相比，在受试者中将血小板聚集减少85％、80％、70％、60％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或更少，或至多85％、80％、70％、60％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或更少)。

紊乱

在一些实施方案中，环孢菌素类似物用于治疗或预防受试者的血栓栓塞性紊乱。例如，血栓栓塞性紊乱可以是动脉心血管血栓栓塞性紊乱、静脉心血管血栓栓塞性紊乱或心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性紊乱。血栓栓塞性紊乱可以是例如不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞或由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、医疗装置或医疗程序导致的血栓形成。作为另一个实例，血栓栓塞性紊乱是中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或支架放置后的突然闭合、由外周血管手术或外周血管疾病诱导的血栓形成、或由心房颤动或炎症导致的血栓性紊乱。

在一些实施方案中，环孢菌素类似物用于减少或抑制受试者中促凝血血小板形成。受试者患有血栓前状况或血栓状况或处于发展血栓前状况或血栓状况的风险。血栓前状况或血栓状况可以选自由以下组成的组：感染、脓毒症、全身炎症反应综合征、多器官衰竭、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、血管化、肾衰竭、缺血性再灌注损伤、实体器官移植排斥、心血管疾病、中风、静脉血栓栓塞、自身免疫性紊乱、镰状细胞疾病、炎性肠病、急性肺损伤、恶性肿瘤、心肌梗死(原发性和继发性)、栓塞性中风、缺血性中风、血栓性中风、深静脉血栓形成(DVT)、血栓栓塞、门静脉血栓形成、肾静脉血栓形成、颈静脉血栓形成、巴德-吉亚利综合征、Paget-Schroetter病、脑静脉窦血栓形成、动脉血栓形成和动脉栓塞。

治疗剂

环孢菌素还被称为环孢菌素A(CsA)。在一些实施方案中，环孢菌素类似物是式L的化合物：

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.H；

ii.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

iii.N-取代的或未被取代的酰基保护的胺；

iv.N-取代的或未被取代的胺；

v.羧酸；

vi.腈；

vii.酯；

viii.酮；

ix.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；以及

x.被取代的或未被取代的芳基；

xi.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链，该饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链任选地包含选自由以下组成的组的取代基：氢、酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环、卤素和氧代；

xii.芳香族基团，该芳香族基团包含选自由以下组成的组的取代基：卤素、酯和硝基；和

xiii.(xi)的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链和(xii)的芳香族基团的组合；以及

d.R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，R1-R2选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，R1-R2包括2个和5个之间的碳的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链，其任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：氢、酮、羟基、腈、卤素、氧代、羧酸、酯和1,3-二氧戊环。

在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组： R5是长度为1个和10个之间的碳的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；并且R6是长度为1个和10个之间的碳的单羟基化、二羟基化、三羟基化或多羟基化的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，R23选自由以下组成的组：-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CHCH₂、-CH₂CH₂CH₂I、-(CH₂)₃CH₂I、-(CH₂)₃N⁺(CH₃)₃、-CH₂CCH、-CH₂CO₂(t-Bu)、-CH₂Ph、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH(OH)(t-Bu)、-CH(OH)Ph、-COOH、-SCH₃和-S(p-Tol)。在一些实施方案中，R23包括任选地被取代的烷基，包括任选地被取代的C1-C3烷基。所述烷基可以被氨基取代并且可以包括C1-C3-Ala，其中化合物包括氨基酸3的D-差向异构体，该氨基酸3是R23被附接至的氨基酸。在一些实施方案中，R23可以是MeAla。在一些实施方案中，R23是长度为1个至6个、1个至5个、1个至4个、1个至3个或2个碳的直链或支链的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，式L中的选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，环孢菌素类似物是式L的化合物：

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

ii.羧酸；

iii.腈；

iv.酯；

v.酮；

vi.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；

vii.被取代的或未被取代的芳基；

viii.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链，该饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链被选自由以下组成的组的取代基取代：酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环和氧代；

ix.芳香族基团，该芳香族基团被选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、酯和硝基；和

x.(viii)的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链和(ix)的芳香族基团的组合；以及

d.R23是未被取代的C₁-C₃烷基。

在一些实施方案中，R’是H。

在一些实施方案中，R1是长度为从5个至8个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：

R5是长度为1个和10个之间的碳的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；并且R6是长度为1个和10个之间的碳的单羟基化、二羟基化、三羟基化或多羟基化的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，R1-R2选自由以下组成的组： 在一些实施方案中，R1-R2被选自由以下组成的组的取代基取代：酮、羟基、腈、氧代、羧酸、酯和1,3-二氧戊环。在一些实施方案中，R1-R2的长度为至少6个碳原子。

在一些实施方案中，式L中的选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，R23选自由以下组成的组：-CH₃和-CH₂CH₃。在一些实施方案中，R23是甲基。在一些实施方案中，化合物包括氨基酸3的D-差向异构体，该氨基酸3是R23被附接至的氨基酸。

在一些实施方案中，环孢菌素类似物是选自由以下组成的组的化合物：

其中：R是

R’是H或乙酰基；和

异构体是氨基酸3的异构体形式，该氨基酸3是R23被附接至的氨基酸。

在一些实施方案中，环孢菌素类似物是式L的化合物：

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

ii.羧酸；

iii.腈；

iv.酯；

v.酮；

vi.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；

vii.被取代的或未被取代的芳基；

viii.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链，该饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链被选自由以下组成的组的取代基取代：酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环和氧代；

ix.芳香族基团，该芳香族基团被选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、酯和硝基；和

x.(viii)的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链和(ix)的芳香族基团的组合；以及

d.R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链，

其中R1-R2的长度为至少6个碳原子。

在一些实施方案中，R’是H。

在一些实施方案中，R1是长度为从5个至8个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，R1-R2选自由以下组成的组： 在一些实施方案中，R1-R2被选自由以下组成的组的取代基取代：酮、羟基、腈、氧代、羧酸、酯和1,3-二氧戊环。

在一些实施方案中，R23选自由以下组成的组：-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CHCH₂、-CH₂CH₂CH₂I、-(CH₂)₃CH₂I、-(CH₂)₃N⁺(CH₃)₃、-CH₂CCH、-CH₂CO₂(t-Bu)、-CH₂Ph、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH(OH)(t-Bu)、-CH(OH)Ph、-COOH、-SCH₃和-S(p-Tol)。在一些实施方案中，R23包括任选地被取代的C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R23被氨基取代。在一些实施方案中，R23是C₁-C₃烷基，并且化合物包括氨基酸3的D-差向异构体，该氨基酸3是R23被附接至的氨基酸。在一些实施方案中，R23是甲基。在一些实施方案中，R23是长度为1个至6个碳的直链或支链的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，式L中的选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，R1-R2是R23是甲基，并且化合物是氨基酸3的D-差向异构体，该氨基酸3是R23被附接至的氨基酸。

在一些实施方案中，环孢菌素类似物是式L的化合物：

其中：

R’是H或乙酰基；

R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

R2是N-取代的或未被取代的酰基保护的胺；以及

R23是甲基或乙基。

在一些实施方案中，R’是H。

在一些实施方案中，R1是长度为从5个至8个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，R2是其中R5是长度为1个和10个之间的碳的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，R1-R2选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，R23是甲基。

在一些实施方案中，式L中的是

在一些实施方案中，R’、R1-R2和R23以及所述化合物的异构体选自以下：

其中异构体是氨基酸3的异构体形式，该氨基酸3是R23被附接至的氨基酸。

在一些实施方案中，环孢菌素类似物是式L的化合物：

其中：

R’是H或乙酰基；

R1-R2选自由以下组成的组： 并且

R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，R’是H。

在一些实施方案中，R1-R2是

在一些实施方案中，式L中的是

在一些实施方案中，R23选自由以下组成的组：-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CHCH₂、-CH₂CH₂CH₂I、-(CH₂)₃CH₂I、-(CH₂)₃N⁺(CH₃)₃、-CH₂CCH、-CH₂CO₂(t-Bu)、-CH₂Ph、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH(OH)(t-Bu)、-CH(OH)Ph、-COOH、-SCH₃和-S(p-Tol)。在一些实施方案中，R23是-CH₃或-CH₂CH₃。在一些实施方案中，R23是-CH₃。在一些实施方案中，R23(a)包括任选地被取代的C1-C3烷基；(b)被氨基取代；(c)是C1-C3-Ala，并且所述化合物包括D-差向异构体；(d)是MeAla；和/或(e)是长度为1个至6个、1个至5个、1个至4个、1个至3个或2个碳的直链或支链的脂肪族碳链。

在一些实施方案中，R’、R1-R2和R23以及所述化合物的异构体选自以下：

在一些实施方案中，环孢菌素类似物是小分子亲环蛋白抑制剂CRV431(下文示出)，其是环孢菌素的衍生物或类似物，一种由11个氨基酸组成的中性环肽，其中氨基酸1和氨基酸3已经被化学修饰。

另外的治疗剂

在一些实施方案中，方法可以包括向有相应需要的受试者施用一种或更多种另外的治疗剂。例如，组合物可以包含一种或更多种另外的治疗剂。一种或更多种另外的治疗剂的非限制性实例包括抗凝血剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂或其组合。在一些实施方案中，一种或更多种另外的治疗剂包括肝素、低分子量肝素、比伐卢定、磺达肝癸钠、华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、阿巴激酶(尿激酶)、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班或其组合。

在一些实施方案中，一种或更多种另外的治疗剂(或所有另外的治疗剂)中的每一种与包含环孢菌素类似物的组合物被共同施用至受试者。在一些实施方案中，在施用包含环孢菌素类似物的组合物之前，在施用包含环孢菌素类似物的组合物之后或两者，将一种或更多种另外的治疗剂(或所有另外的治疗剂)中的每一种施用至受试者。另外的治疗剂的剂量和/或给药方案可以与本文描述的环孢菌素类似物组合物的剂量和/或给药方案相同或不同。另外的治疗剂的施用途径可以与本文描述的环孢菌素类似物组合物的施用途径相同或不同。另外的治疗剂可以通过例如静脉内施用、口服施用或肠胃外施用被施用。

一种或更多种另外的治疗剂(或所有另外的治疗剂)中的每一种的施用的量可以是0.1mg-1mg(例如，0.1mg、0.5mg或1mg)、1mg-5mg(例如，1mg、2mg、3mg、4mg或5mg)、5mg-10mg(例如，5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg)、10mg-20mg(例如，10mg、15mg或20mg)、20mg-30mg(例如，20mg、25mg或30mg)、30mg-40mg(例如，30mg、35mg或40mg)、40mg-50mg(例如，40mg、45mg或50mg)、50mg-100mg(例如，50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg)、100mg-150mg(例如，100mg、125mg或150mg)、或150mg-200mg(例如，150mg、175mg或200mg)，或约0.1mg-1mg(例如，0.1mg、0.5mg或1mg)、1mg-5mg(例如，1mg、2mg、3mg、4mg或5mg)、5mg-10mg(例如，5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg)、10mg-20mg(例如，10mg、15mg或20mg)、20mg-30mg(例如，20mg、25mg或30mg)、30mg-40mg(例如，30mg、35mg或40mg)、40mg-50mg(例如，40mg、45mg或50mg)、50mg-100mg(例如，50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg)、100mg-150mg(例如，100mg、125mg或150mg)、或150mg-200mg(例如，150mg、175mg或200mg)。一种或更多种另外的治疗剂(或所有另外的治疗剂)中的每一种的施用的量可以是1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg，或在这些值中的任何两个之间的数值或范围，或约1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg，或在这些值中的任何两个之间的数值或范围。

组合物、试剂盒和施用

在一些实施方案中提供的内容包括试剂盒，所述试剂盒包含：环孢菌素类似物(例如，CRV431)，诸如环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或组合物的SMEDD；以及指示试剂盒的使用的标签。在一些实施方案中，标签指示试剂盒用于预防血栓栓塞性紊乱。在一些实施方案中，标签指示试剂盒用于治疗血栓栓塞性紊乱。在一些实施方案中，标签指示试剂盒用于减少或抑制促凝血血小板形成。

在一些实施方案中，标签可以包括以剂量、以给药方案和/或使用本文描述的施用途径施用环孢菌素类似物(或其组合物)的使用说明。例如，标签包括通过静脉内施用、口服施用或肠胃外施用向受试者施用环孢菌素类似物(或其组合物)的使用说明。标签可以包括通过口服施用或静脉内施用向受试者施用环孢菌素类似物(或其组合物)的使用说明。例如，标签可以包括以从10mg至250mg的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的有效日剂量向受试者施用环孢菌素类似物(或其组合物)的使用说明。

在一些实施方案中，标签包括将环孢菌素类似物与本文描述的一种或更多种另外的治疗剂(例如，抗凝血剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂或其组合)一起施用的使用说明。在一些实施方案中，试剂盒包含一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种。标签可以包括将一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种与环孢菌素类似物共同施用至受试者的使用说明。标签可以包括在向受试者施用环孢菌素类似物之前、在向受试者施用环孢菌素类似物之后或两者，向受试者施用一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种的使用说明。标签可以包括以本文描述的剂量、给药方案和/或施用途径施用一种或更多种另外的治疗剂的使用说明。

在一些实施方案中，本文还提供了包含以下的组合物：环孢菌素类似物(例如，CRV431)，诸如环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的SMEDD，用于治疗或预防血栓栓塞性紊乱，用于减少或防止血栓形成，和/或用于减少或抑制促凝血血小板形成。组合物可以包含：环孢菌素类似物(例如，CRV431)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，用于防止或减少血栓的形成。组合物可以包含：环孢菌素类似物(例如，CRV431)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，用于减少或抑制促凝血血小板形成。组合物可以与本文公开的一种或更多种另外的治疗剂组合使用。组合物可以以本文描述的剂量、给药方案和/或使用本文描述的施用途径被施用。组合物可以与本文公开的一种或更多种另外的治疗剂一起以本文公开的剂量、给药方案或使用本文公开的施用途径被施用。组合物可以包括一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种。本文公开的内容还包括包含环孢菌素类似物的药物组合物用于制造用于在受试者中治疗血栓栓塞性紊乱、用于防止或减少血栓形成和/或用于减少或抑制促凝血血小板形成的药物的用途。

在一些实施方案中，环孢菌素类似物在包含环孢菌素的衍生物或类似物诸如CRV431的稳定的自微乳化药物递送系统(“SMEDD”)制剂中，或者组合物是包含环孢菌素的衍生物或类似物诸如CRV431的稳定的自微乳化药物递送系统(“SMEDD”)制剂。组合物可以例如，能够使环孢菌素的衍生物或类似物(例如，CRV431)具有良好的溶解度，并且能够在人类中实现显著的血液暴露。在一些实施方案中，组合物还包含聚氧乙烯蓖麻油(polyoxylcastor oil)(也被称为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(macrogolglycerol hydroxystearate)和PEG-40氢化蓖麻油诸如RH40和RH40)。在一些实施方案中，组合物还包含乙醇。在一些实施方案中，组合物还包含二乙二醇单乙醚(还被称为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，诸如)。在一些实施方案中，组合物还包含丙二醇(PG)。在一些实施方案中，组合物还包含单亚油酸甘油酯，诸如CC。在一些实施方案中，组合物还包含维生素E。环孢菌素类似物(例如，CRV431)的多种SMEDD制剂已经在作为WO2020/112562公布的PCT申请中描述，该PCT申请的内容通过引用以其整体并入本文。

在一些实施方案中，系统包含维生素E、CC、丙二醇、乙醇和RH40。在不同的实施方案中，系统中的非环孢菌素类似物组分的重量比可以是不同的。在一些实施方案中，系统中的非环孢菌素类似物组分(例如，维生素E、CC、丙二醇、乙醇或RH40)相对于另一种非环孢菌素类似物组分(例如，维生素E、CC、丙二醇、乙醇或RH40)的重量比率可以在约0.1和约10之间。在一些实施方案中，系统中的非环孢菌素类似物组分相对于另一种非环孢菌素类似物组分(或相对于所有其他非环孢菌素类似物组分)的重量比率可以在约0.1和约10之间。在一些实施方案中，系统中的非环孢菌素类似物组分相对于另一种非环孢菌素类似物组分(或相对于所有其他非环孢菌素类似物组分)的重量比率可以是以下重量比率、可以是约以下重量比率、可以是至少以下重量比率、可以是至少约以下重量比率、可以是至多以下重量比率、或可以是至多约以下重量比率：0.01:1、0.015:1、0.02:1、0.025:1、0.03:1、0.035:1、0.04:1、0.045:1、0.05:1、0.055:1、0.06:1、0.065:1、0.07:1、0.075:1、0.08:1、0.085:1、0.09:1、0.095:1、0.1:1、0.15:1、0.2:1、0.25:1、0.3:1、0.35:1、0.4:1、0.45:1、0.5:1、0.55:1、0.6:1、0.65:1、0.7:1、0.75:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1、1:1、1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1、1.25:1、1.3:1、1.35:1、1.4:1、1.45:1、1.5:1、1.55:1、1.6:1、1.65:1、1.7:1、1.75:1、1.8:1、1.85:1、1.9:1、1.95:1、2:1、2.05:1、2.1:1、2.15:1、2.2:1、2.25:1、2.3:1、2.35:1、2.4:1、2.45:1、2.5:1、2.55:1、2.6:1、2.65:1、2.7:1、2.75:1、2.8:1、2.85:1、2.9:1、2.95:1、3:1、3.05:1、3.1:1、3.15:1、3.2:1、3.25:1、3.3:1、3.35:1、3.4:1、3.45:1、3.5:1、3.55:1、3.6:1、3.65:1、3.7:1、3.75:1、3.8:1、3.85:1、3.9:1、3.95:1、4:1、4.05:1、4.1:1、4.15:1、4.2:1、4.25:1、4.3:1、4.35:1、4.4:1、4.45:1、4.5:1、4.55:1、4.6:1、4.65:1、4.7:1、4.75:1、4.8:1、4.85:1、4.9:1、4.95:1、5:1、5.05:1、5.1:1、5.15:1、5.2:1、5.25:1、5.3:1、5.35:1、5.4:1、5.45:1、5.5:1、5.55:1、5.6:1、5.65:1、5.7:1、5.75:1、5.8:1、5.85:1、5.9:1、5.95:1、6:1、6.05:1、6.1:1、6.15:1、6.2:1、6.25:1、6.3:1、6.35:1、6.4:1、6.45:1、6.5:1、6.55:1、6.6:1、6.65:1、6.7:1、6.75:1、6.8:1、6.85:1、6.9:1、6.95:1、7:1、7.05:1、7.1:1、7.15:1、7.2:1、7.25:1、7.3:1、7.35:1、7.4:1、7.45:1、7.5:1、7.55:1、7.6:1、7.65:1、7.7:1、7.75:1、7.8:1、7.85:1、7.9:1、7.95:1、8:1、8.05:1、8.1:1、8.15:1、8.2:1、8.25:1、8.3:1、8.35:1、8.4:1、8.45:1、8.5:1、8.55:1、8.6:1、8.65:1、8.7:1、8.75:1、8.8:1、8.85:1、8.9:1、8.95:1、9:1、9.05:1、9.1:1、9.15:1、9.2:1、9.25:1、9.3:1、9.35:1、9.4:1、9.45:1、9.5:1、9.55:1、9.6:1、9.65:1、9.7:1、9.75:1、9.8:1、9.85:1、9.9:1、9.95:1、10:1、10.5:1、11:1、11.5:1、12:1、12.5:1、13:1、13.5:1、14:1、14.5:1、15:1、15.5:1、16:1、16.5:1、17:1、17.5:1、18:1、18.5:1、19:1、19.5:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1，或在这些值中的任何两个之间的数值或范围。在一些实施方案中，系统包含以1/1/5/5/2.4/4至1/1.5/2.5/5/2.4/5的重量比率的维生素E、CC、丙二醇、乙醇和RH40。在一些实施方案中，系统包含以(0.75-1.5)/(0.5-2)/(2-5)/(2-5)/(2-2.4)/(4-8)的重量比率的维生素E、CC、丙二醇、乙醇和RH40。

在一些实施方案中，SMEDD包含以从约10mg/mL至约90mg/mL，诸如10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL，在这些值中的任何两个之间的范围或在10mg/mL至90mg/mL内的任何值的浓度的环孢菌素类似物(例如，CRV431)。在一些实施方案中，系统包含以约90mg/mL的浓度的环孢菌素类似物(例如，CRV431)。在一些实施方案中，系统包含以70mg/mL或约70mg/mL的浓度的环孢菌素类似物(例如，CRV431)。

组合物是包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，组合物通过静脉内施用、鼻施用、肺施用、口服施用或肠胃外施用被施用至受试者。在一些实施方案中，组合物呈粉末、丸剂、片剂、微片剂、小丸、微丸、胶囊、包含微片剂的胶囊、稳定的自微乳化药物递送系统(“SMEDD”)、液体、气溶胶、悬浮液或纳米颗粒的形式。在一些实施方案中，组合物每天一次、每天两次或每天三次被施用至受试者。在一些实施方案中，组合物在紧急情况下(例如，在正在进行的手术中)被施用至受试者一次或两次。在一些实施方案中，组合物在至少一天、至少两天、至少三天、至少一周或更长时间的进程中被施用至受试者。在一些实施方案中，组合物以从10mg至250mg的环孢菌素类似物(例如，CRV431)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的有效日剂量被施用至受试者。环孢菌素类似物(例如，CRV431)的治疗有效量和施用频率以及使用环孢菌素类似物(例如，CRV431)的治疗长度可以取决于多种因素，包括血栓栓塞性紊乱的性质和严重程度，环孢菌素类似物(例如，CRV431)的效力，施用模式，受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食以及受试者对治疗的响应，并且可以由治疗医师确定。在一些实施方案中，如本文描述的，用于治疗或预防血栓栓塞性紊乱、用于减少或防止血栓形成和/或用于减少或抑制促凝血血小板形成的环孢菌素类似物(例如，CRV431)的治疗有效量为0.1mg-200mg、0.1mg-150mg、0.1mg-100mg、0.1mg-50mg、0.1mg-30mg、0.5mg-20mg、0.5mg-10mg或1mg-10mg(例如，每天或每剂)，或约0.1mg-200mg、0.1mg-150mg、0.1mg-100mg、0.1mg-50mg、0.1mg-30mg、0.5mg-20mg、0.5mg-10mg或1mg-10mg(例如，每天或每剂)，或如由治疗医师认为合适的量，其可以以单剂量或以分开的剂量施用。在某些实施方案中，如本文描述的，用于治疗或预防血栓栓塞性紊乱、用于减少或防止血栓形成和/或用于减少或抑制促凝血血小板形成的环孢菌素类似物(例如，CRV431)的治疗或预防有效剂量(例如，每天或每剂)为0.1mg-1mg(例如，0.1mg、0.5mg或1mg)、1mg-5mg(例如，1mg、2mg、3mg、4mg或5mg)、5mg-10mg(例如，5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg)、10mg-20mg(例如，10mg、15mg或20mg)、20mg-30mg(例如，20mg、25mg或30mg)、30mg-40mg(例如，30mg、35mg或40mg)、40mg-50mg(例如，40mg、45mg或50mg)、50mg-100mg(例如，50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg)、100mg-150mg(例如，100mg、125mg或150mg)、或150mg-200mg(例如，150mg、175mg或200mg)，或约0.1mg-1mg(例如，0.1mg、0.5mg或1mg)、1mg-5mg(例如，1mg、2mg、3mg、4mg或5mg)、5mg-10mg(例如，5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg)、10mg-20mg(例如，10mg、15mg或20mg)、20mg-30mg(例如，20mg、25mg或30mg)、30mg-40mg(例如，30mg、35mg或40mg)、40mg-50mg(例如，40mg、45mg或50mg)、50mg-100mg(例如，50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg)、100mg-150mg(例如，100mg、125mg或150mg)、或150mg-200mg(例如，150mg、175mg或200mg)。在一些实施方案中，如本文描述的，用于治疗或预防血栓栓塞性紊乱、用于减少或防止血栓形成和/或用于减少或抑制促凝血血小板形成的环孢菌素类似物(例如，CRV431)的治疗或预防有效剂量(例如，每天或每剂)为1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg，或在这些值中的任何两个之间的数值或范围，或约1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg，或在这些值中的任何两个之间的数值或范围。在一些实施方案中，治疗或预防有效剂量的环孢菌素类似物(例如，CRV431)每天一次或更多次(例如，两次、三次或更多次)、或每两天或每三天一次、或每周一次、每周两次或每周三次被施用，或如在治疗医师认为合适的情况下被施用。在一些实施方案中，组合物包含治疗或预防有效量的环孢菌素类似物(例如，CRV431)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。

环孢菌素类似物(例如，CRV431)也可以以不规则的方式给药。例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431)可以在30分钟、一小时、两小时或更长时间的时间段内以不规则的方式被施用一次、两次或三次。此外，环孢菌素类似物(例如，CRV431)可以按比例(根据需要)服用。例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431)可以被施用1次、2次、3次、4次、5次或更多次，无论是以规则的方式还是不规则的方式，直到血栓栓塞性紊乱/状况改善。在实现从血栓栓塞性紊乱/状况中缓解后，环孢菌素类似物(例如，CRV431)的给药可以任选地被停止。如果血栓栓塞性紊乱/状况复发，则可以恢复环孢菌素类似物(例如，CRV431)的施用，无论是以规则的方式还是不规则的方式。环孢菌素类似物(例如，CRV431)的适当的剂量、给药频率以及使用环孢菌素类似物(例如，CRV431)的治疗长度可以由治疗医师确定。

环孢菌素类似物(例如，CRV431)还可以预防性地用于治疗或预防血栓栓塞性紊乱，或防止或减少血栓的形成，或减少或抑制促凝血血小板形成。环孢菌素类似物(例如，CRV431)的预防有效量可以是本文描述的环孢菌素类似物(例如，CRV431)的任何治疗有效量。

环孢菌素类似物(例如，CRV431)可以经由任何合适的途径施用。环孢菌素类似物(例如，CRV431)的潜在施用途径包括但不限于口服的、肠胃外的(包括肌内的、皮下的、皮内的、血管内的、静脉内的、动脉内的、髓内的和鞘内的)、腔内的、腹膜内的和局部的(包括真皮的/表皮的、透皮的、粘膜的、经粘膜的、鼻内的[例如，通过鼻喷雾剂或鼻滴剂]、眼内的[例如，通过滴眼剂]、肺部的[例如，通过口服吸入或鼻吸入]、含服的、舌下的、直肠的和阴道的)。在某些实施方案中，环孢菌素类似物(例如，CRV431)被口服施用(例如，作为胶囊或片剂，任选地具有肠溶包衣)。在其他实施方案中，环孢菌素类似物(例如，CRV431)被肠胃外地(例如，静脉内地、皮下地或皮内地)施用。在另外的实施方案中，环孢菌素类似物(例如，CRV431)被局部地(例如，真皮地/表皮地、透皮地、粘膜地、经粘膜地、含服地或舌下地)施用。

在另外的实施方案中，环孢菌素类似物(例如，CRV431)在没有食物的情况下被施用。在一些实施方案中，环孢菌素类似物(例如，CRV431)在餐前或在餐后至少约1小时或2小时被施用。在某些实施方案中，环孢菌素类似物(例如，CRV431)在晚餐之后至少约2小时被施用。环孢菌素类似物(例如，CRV431)也可以大体上与食物同时服用(例如，在餐前或在餐后约0.5小时、1小时或2小时内服用，或者与餐一起服用)。

在其中期望环孢菌素类似物(例如，CRV431)的治疗水平更快速建立的一些实施方案中，环孢菌素类似物(例如，CRV431)按给药时间表施用，其中负载剂量被施用，随后是(i)一个或更多个另外的负载剂量以及然后一个或更多个治疗有效维持剂量，或(ii)一个或更多个治疗有效维持剂量，而没有另外的负载剂量，如治疗医师认为合适的。药物的负载剂量通常比随后的维持剂量大(例如，是随后的维持剂量的约1.5倍、2倍、3倍、4倍或5倍大)，并且被设计成更快速地建立药物的治疗水平。一个或更多个治疗有效维持剂量可以是本文描述的任何治疗有效剂量。在某些实施方案中，负载剂量是维持剂量的约三倍大。在一些实施方案中，负载剂量的环孢菌素类似物(例如，CRV431)被施用，随后是在适当的时间之后(例如，在约12小时或24小时之后)施用维持剂量的环孢菌素类似物(例如，CRV431)，并且此后持续治疗持续时间—例如，负载剂量的环孢菌素类似物(例如，CRV431)在第1天被施用并且维持剂量在第2天被施用，并且此后持续治疗持续时间。在一些实施方案中，环孢菌素类似物(例如，CRV431)在第1天以约1.5mg、3mg、15mg或30mg(例如，3×约0.5mg、1mg、5mg或10mg)的负载剂量被口服地(例如，作为片剂)施用，随后每天一次口服地(例如，作为片剂)施用约0.5mg、1mg、5mg或10mg的维持剂量，任选地在就寝时间施用，持续至少约2周、1个月(4周)、6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长时间(例如，至少约6周、2个月、3个月或6个月)。在某些实施方案中，环孢菌素类似物(例如，CRV431)在第1天以约15mg(例如，3×约5mg)的负载剂量被口服地(例如，作为片剂)施用，随后每天一次口服地(例如，作为片剂)施用约5mg的维持剂量，任选地在就寝时间施用，持续至少约2周、1个月、6周、2个月、3个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长时间(例如，至少约6周、2个月、3个月或6个月)。

在一些实施方案中，第一负载剂量的环孢菌素类似物(例如，CRV431)在第1天被施用，第二负载剂量在第2天被施用并且维持剂量在第3天被施用，并且此后持续治疗持续时间。在某些实施方案中，第一负载剂量是维持剂量的约三倍大，并且第二负载剂量是维持剂量的约两倍大。

如本文公开的，治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))可以被配制用于以药物组合物施用，所述药物组合物包含生理学上可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、平滑剂(smoothing agent)、悬浮剂、成膜物质、包衣助剂或其组合。在一些实施方案中，治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))被配制用于与药学上可接受的载体或稀释剂一起施用。治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))可以按照制药领域中常规的标准与药学上可接受的载体和/或赋形剂一起被配制为药物。制剂的确切性质将取决于若干种因素，包括期望的施用途径。在一些实施方案中，环孢菌素类似物(例如，CRV431)被配制用于口服施用、静脉内施用、胃内施用、血管内施用或腹膜内施用。可以使用标准的药物配制技术，诸如在通过引用以其整体并入本文的Remington’s The Science and Practiceof Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中公开的技术。

术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的这样的介质和剂的使用是本领域熟知的。除非任何常规的介质或剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中使用。此外，可以包括诸如本领域中常用的多种辅料。对在药物组合物中包含多种组分的考虑例如在Gilman等人(编辑)(1990)；Goodman and Gilman’s:ThePharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press中描述，其通过引用以其整体并入本文。

可以用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，诸如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，诸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油(theobroma oil)；多元醇，诸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，诸如TWEEN；润湿剂，诸如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；制片剂(tableting agent)、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲剂溶液。

与主题治疗剂结合使用的药学上可接受的载体的选择基本上由组合物被施用的方式决定。

本文描述的组合物优选地以单位剂型提供。如本文使用的，“单位剂型”是包含一定量的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))的组合物，其根据良好的医学实践，适合于以单剂量施用至动物，优选地哺乳动物受试者。然而，单一剂型或单位剂型的制备并不意味着该剂型每天一次或每个疗程一次被施用。这样的剂型被考虑每天一次、两次、三次或更多次被施用，并且可以在一段时间内(例如，从约30分钟至约2小时-6小时)以输注施用，或以连续输注施用，并且可以在疗程期间被给予多于一次，尽管不特别排除单次施用。技术人员将认识到，制剂并不特定地考虑整个疗程，并且这样的决定留给治疗领域的技术人员而不是制剂领域的技术人员。

如上文描述的有用的组合物可以呈用于多种施用途径，例如用于口服的、鼻的、直肠的、局部的(包括透皮的)、眼部的、脑内的、颅内的、鞘内的、动脉内的、静脉内的、肌内的或其他肠胃外施用途径的多种合适形式中的任一种。技术人员将理解，口服组合物和鼻组合物包括通过吸入施用并使用可用的方法制备的组合物。取决于期望的特定施用途径，可以使用本领域中熟知的多种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括例如固体或液体填充剂、稀释剂、水溶物、表面活性剂和包封物质。可以包括任选的药学活性材料，其大体上不干扰治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))的抑制活性。与治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))结合使用的载体的量足以为每单位剂量的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))提供切实可行的量的施用材料。用于制备在本文描述的方法中有用的剂型的技术和组合物在以下参考文献中描述，所有参考文献通过引用并入本文：Modern Pharmaceutics，第4版，第9章和第10章(Banker&Rhodes编辑，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)，以及Ansel，Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第8版(2004)。

可以使用多种口服剂型，包括诸如片剂、胶囊和颗粒剂的固体形式。片剂可以是压缩的、片剂研磨的、肠溶包衣的、糖包衣的、膜包衣的或多重压缩的，包含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂(flow-inducing agent)和熔化剂(melting agent)。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒剂重构的溶液和/或悬浮液以及由泡腾颗粒剂重构的泡腾制品，包含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。

适合于制备用于经口施用的单位剂型的药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。片剂通常包含作为惰性稀释剂的常规的药学上相容的辅料，诸如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，诸如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，诸如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂诸如二氧化硅可以用于改善粉末混合物的流动特性。着色剂诸如FD&C染料可以被添加用于外观。甜味剂和调味剂诸如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是用于咀嚼片的有用辅料。胶囊通常包含一种或更多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要考虑如味道、成本和储存稳定性，该次要考虑不是关键的，并且可以由本领域技术人员容易地进行。

经口组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液及类似物。适合于制备这样的组合物的药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；并且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物还可以包含一种或更多种组分诸如上文公开的甜味剂、调味剂和着色剂。

可用于实现主题治疗剂的全身递送的其他组合物包括舌下剂型、含服剂型和鼻剂型。这样的组合物通常包含以下中的一种或更多种：可溶性填充剂物质诸如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合剂诸如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括上文公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。

对于局部使用，采用包含本文公开的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。局部制剂通常可以包含药物载体、助溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂体系和润肤剂。

对于静脉内施用，本文描述的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))和组合物可以溶解或分散在药学上可接受的稀释剂诸如盐水或右旋糖溶液中。可以包括合适的赋形剂以达到期望的pH，包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在多种实施方案中，最终组合物的pH在从2至8，或优选地从4至7的范围内。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中存在的合适的赋形剂的其他非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物诸如右旋糖、甘露糖醇和右旋糖酐。另外的可接受的赋形剂在Powell等人，Compendiumof Excipients for Parenteral Formulations，PDA J Pharm Sci and Tech 1998，52238-31 1和Nema等人，Excipients and Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and Future Directions，PDA J Pharm Sci and Tech2011，65 287-332中描述，这两篇文献通过引用以其整体并入本文。还可以包括抗微生物剂以实现抑细菌溶液或抑真菌溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。

用于静脉内施用的组合物可以以一种或更多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在施用之前不久用合适的稀释剂诸如无菌水、盐水或在水中的右旋糖重构。在其他实施方案中，组合物以准备进行肠胃外地施用的溶液提供。在还其他实施方案中，组合物以溶液提供，该溶液在施用之前被进一步稀释。在包括施用本文描述的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))和另一种剂的组合的实施方案中，该组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在施用之前混合这两种剂，或者这两种剂可以被分开地施用。

在非人类动物研究中，潜在产品的应用以较高的剂量水平开始，随着剂量的减少，直到不再实现期望的效果或不良副作用消失。取决于期望的效果和治疗适应症，剂量范围可能很广。通常，剂量可以在约0.1mg/kg体重和4000mg/kg体重之间，优选地在约80mg/kg体重和1600mg/kg体重之间。可选择地，如本领域技术人员所理解的，剂量可以基于患者的表面积并根据患者的表面积计算。

取决于待被治疗的状况的严重程度和反应性，给药也可以是缓慢释放组合物的单次施用，其中疗程持续从数天至数周或直到治愈被实现或疾病状态的减轻被实现。当然，待被施用的组合物的量将取决于许多因素，包括所治疗的受试者、痛苦的严重程度、施用的方式、处方医师的判断。本文公开的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))或治疗剂的组合可以以每天从0.1mg/kg患者体重至4000mg/kg患者体重的剂量口服地或经由注射施用。对于成人的剂量范围通常是从1g/天至100g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈递形式可以方便地包含一定量的本文公开的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))或治疗剂的组合，其在这样的剂量或作为多个这样的剂量是有效的，例如包含1g至60g(例如，从约5g至20g、从约10g至50g、从约20g至40g或从约25g至35g)的单位。施用至患者的治疗剂的精确量将由巡诊医师(attendant physician)负责。然而，采用的剂量将取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、被治疗的确切紊乱以及其严重程度。另外，施用途径可能取决于状况及其严重程度而变化。治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))的典型剂量可以是每kg体重从0.02g至1.25g，例如每kg体重从0.1g至0.5g，这取决于这样的参数。在一些实施方案中，治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))的剂量可以是从1g至100g，例如从10g至80g、从15g至60g、从20g至40g或从25g至35g。医师将能够确定治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))针对任何特定受试者的所需剂量。

本文公开的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))或治疗剂的组合的药物组合物的确切的制剂、施用途径和剂量可以由个体医师考虑患者的状况来选择。通常，施用至患者的组合物的剂量范围可以是从约0.1mg/kg患者体重至约4000mg/kg患者体重。根据患者的需要，剂量可以是在一天或更多天的进程中给予的单个剂量或两个或更多个剂量的系列。在其中已经针对至少一些状况确定治疗剂的人体剂量的情况下，本公开内容将使用那些相同的剂量，或者确定的人体剂量的在约0.1％和约5000％之间、更优选地在约25％和约1000％之间的剂量。在没有确定人体剂量的情况下，正如新发现的药物化合物的情况，可以从ED₅₀值或ID₅₀值或者从体外或体内研究得出的其他适当值(如通过在动物中的毒性研究和效力研究所证实的)推断出合适的人体剂量。

应当注意的是，主治医师将知道如何以及何时由于毒性或器官功能障碍而终止、中断或调节施用。相反地，如果临床响应不充分(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调节至较高水平。在管理关注的紊乱时所施用的剂量的大小将随着待被治疗的状况的严重程度和施用途径而变化。状况的严重程度可以例如部分地通过标准的预后评价方法来评价。此外，剂量和可能的给药频率也将根据个体患者的年龄、体重和响应而变化。与上文讨论的程序相当的程序可以用于兽医学。

尽管确切的剂量将基于不同的药物来确定，但是在大多数情况下，可以进行关于剂量的一些一般化。在施用药学上可接受的盐的情况下，剂量可以作为游离碱计算。在一些实施方案中，组合物每天1次至4次被施用。可选择地，本文公开的组合物可以通过连续静脉内输注施用，例如，以每天多达100g的每种活性成分的剂量施用。如本领域技术人员将理解的，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远远超过上文陈述的优选的剂量范围的量施用本文公开的组合物，以便有效且积极地治疗特别有侵袭性的疾病或感染。在一些实施方案中，本文公开的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))或治疗剂的组合将被施用持续连续治疗的时间段，例如持续一周或更长时间，或持续数月或数年。

在一些实施方案中，本文公开的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))或治疗剂的组合的给药方案被施用持续一段时间，该时间段可以是例如从至少约1周到至少约4周、从至少约4周到至少约8周、从至少约4周到至少约12周、从至少约4周到至少约16周或更长时间。本文公开的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))或治疗剂的组合的给药方案可以每天三次、每天两次、每天、每隔一天、每周三次、每隔一周、每月三次、每月一次、大体上连续地或连续地被施用。

环孢菌素类似物(例如，CRV431)可以单独施用或以组合物(例如，药物组合物)的形式施用。在一些实施方案中，药物组合物包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、笼形包合物、多晶型物、前药或代谢物，以及一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。组合物可以任选地包含如本文描述的一种或更多种另外的治疗剂。药物组合物包含治疗有效量的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))以及一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂，并且被配制用于施用至受试者以用于治疗用途。出于药物组合物的含量的目的，术语“治疗剂”、“活性成分”、“活性剂”和“药物”涵盖前药。

药物组合物包含呈大体上纯的形式的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))。在一些实施方案中，治疗剂的纯度是至少约95％、96％、97％、98％或99％。在某些实施方案中，治疗剂的纯度是至少约98％或99％。此外，药物组合物大体上不含污染物或杂质。在一些实施方案中，药物组合物中除了残余溶剂以外的污染物或杂质的水平相对于预期的活性成分和非活性成分的组合重量不大于约5％、4％、3％、2％或1％。在某些实施方案中，药物组合物中除了残余溶剂以外的污染物或杂质的水平相对于预期的活性成分和非活性成分的组合重量不大于约2％或1％。药物组合物通常根据当前的优良生产规范(GMP)制备，如通过例如联邦食品、药物和化妆品法案§501(a)(2)(B)和国际协调协合会Q7指南所推荐或要求的。

药学上可接受的载体和赋形剂包括药学上可接受的材料、媒介物和物质。赋形剂的非限制性实例包括液体和固体填充剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、增溶剂、表面活性剂、分散剂、崩解剂、乳化剂、润湿剂、悬浮剂、增稠剂、溶剂、等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、吸收延迟剂、甜味剂、调味剂、着色剂、辅料、包封材料和包衣材料。这样的赋形剂在药物制剂中的用途是本领域已知的。例如，常规的媒介物和载体包括但不限于油(例如，植物油，诸如芝麻油)、含水溶剂(例如，盐水、磷酸盐缓冲盐水[PBS]和等渗溶液[例如，林格氏溶液])以及溶剂(例如，二甲基亚砜[DMSO]和醇[例如，乙醇、甘油和丙二醇])。除非任何常规的载体或赋形剂与活性成分不相容，否则本公开内容涵盖常规的载体和赋形剂在包含治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))的制剂中的用途。参见，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(Philadelphia，Pennsylvania[2005])；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，Rowe等人编辑，The PharmaceuticalPress and the American Pharmaceutical Association(2005)；Handbook ofPharmaceutical Additives，第3版，Ash和Ash编辑，Gower Publishing Co.(2007)；以及Pharmaceutical Preformulation and Formulation，Gibson编辑，CRC Press(BocaRaton，Florida，2004)。

适当的制剂可以取决于多种因素，诸如选择的施用模式。包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)的药物组合物的潜在施用模式包括但不限于口服的、肠胃外的(包括肌内的、皮下的、皮内的、血管内的、静脉内的、动脉内的、腹膜内的、髓内的、鞘内的和局部的)、腔内的和局部的(包括真皮的/表皮的、透皮的、粘膜的、经粘膜的、鼻内的[例如，通过鼻喷雾剂或滴鼻剂]、肺部的[例如，通过口服吸入或鼻吸入]、含服的、舌下的、直肠的[例如，通过栓剂]和阴道的[例如，通过栓剂])。

作为实例，适合于口服施用的环孢菌素类似物(例如，CRV431)的制剂可以作为例如快速推注剂(bolus)；片剂、胶囊、丸剂、扁囊剂或锭剂；作为粉末或颗粒剂；作为半固体、舐剂(electuary)、糊剂或凝胶；作为在含水液体或/和非含水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液呈现。

片剂可以包含与例如填充剂或惰性稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙、乳糖、甘露糖醇或微晶纤维素)、粘合剂(例如，淀粉、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸或其盐或微晶纤维素)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)和崩解剂(例如，交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或胶体二氧化硅)以及任选的表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)混合的环孢菌素类似物(例如，CRV431)。片剂可以是无包衣的，或者可以用例如保护活性成分免受胃的酸性环境影响的肠溶包衣，或用延迟活性成分在胃肠道中的崩解和吸收并由此在较长的时间段内提供持续的作用的材料来包衣。在某些实施方案中，片剂包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)、甘露糖醇、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和月桂基硫酸钠以及任选的乳糖一水合物，并且片剂任选地被膜包衣(例如，用包衣)。

推入配合式胶囊(Push-fit capsule)或两件式硬明胶胶囊可以包含与例如填充剂或惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙、高岭土或乳糖)、粘合剂(例如，淀粉)、助流剂或润滑剂(例如，滑石粉或硬脂酸镁)和崩解剂(例如，交联聚维酮)以及任选的稳定剂或/和防腐剂混合的环孢菌素类似物(例如，CRV431)。对于软胶囊或单件式明胶胶囊，环孢菌素类似物(例如，CRV431)可以溶解或悬浮在合适的液体(例如，液体聚乙二醇或油介质，诸如脂肪油、花生油、橄榄油或液体石蜡)中，并且液体填充的胶囊可以包含一种或更多种其他液体赋形剂或/和半固体赋形剂，诸如稳定剂或/和两亲性剂(例如，甘油、丙二醇或山梨糖醇的脂肪酸酯)。

用于口服施用的组合物也可以被配制为在含水液体或/和非含水液体中的溶液或悬浮液，或者被配制为水包油液体乳液或油包水液体乳液。环孢菌素类似物(例如，CRV431)的可分散的粉末或颗粒剂可以与含水液体、有机溶剂或/和油以及任何合适的赋形剂(例如，分散剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂或/和防腐剂的任何组合)的任何合适的组合混合，以形成溶液、悬浮液或乳液。

环孢菌素类似物(例如，CRV431)也可以被配制用于通过注射或输注的肠胃外施用，以规避胃肠吸收和首过代谢。代表性的肠胃外途径是静脉内的。

静脉内施用的另外的优点包括将治疗剂直接施用到体循环中以实现快速的全身效果，以及如果需要，连续地或/和以大体积施用剂的能力。用于注射或输注的制剂可以呈例如在油性媒介物或含水媒介物中的溶液、悬浮液或乳液的形式，并且可以包含赋形剂，诸如悬浮剂、分散剂或/和稳定剂。例如，含水或非含水(例如，油性)无菌注射溶液可以包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)连同赋形剂诸如抗氧化剂、缓冲剂、抑细菌剂以及致使制剂与受试者的血液等渗的溶质。含水或非含水无菌悬浮液可以包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)连同赋形剂诸如悬浮剂和增稠剂以及任选的稳定剂和增加环孢菌素类似物(例如，CRV431)的溶解度的剂，以允许制备更浓的溶液或悬浮液。作为另一个实例，用于注射或输注(例如，皮下地或静脉内地)的无菌水溶液可以包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)、NaCl、缓冲剂(例如，柠檬酸钠)、防腐剂(例如，间甲酚)以及任选的碱(例如，NaOH)或/和酸(例如，HCl)以调节pH。

对于局部施用，环孢菌素类似物(例如，CRV431)可以被配制为例如含服或舌下片剂或丸剂。含服或舌下片剂或丸剂的优点包括避免首过代谢和规避胃肠吸收。含服或舌下片剂或丸剂还可以被设计以提供环孢菌素类似物(例如，CRV431)的更快释放，以用于将其更快速摄取到体循环中。除了治疗有效量的环孢菌素类似物(例如，CRV431)之外，含服或舌下片剂或丸剂可以包含合适的赋形剂，包括但不限于填充剂和稀释剂(例如，甘露糖醇和山梨糖醇)、粘合剂(例如，碳酸钠)、润湿剂(例如，碳酸钠)、崩解剂(例如，交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠)、润滑剂(例如，二氧化硅[包括胶体二氧化硅]和硬脂基富马酸钠)、稳定剂(例如，碳酸氢钠)、调味剂(例如，绿薄荷香料(spearmint flavor))、甜味剂(例如，三氯蔗糖)和着色剂(例如，黄色氧化铁)的任何组合。

对于局部施用，环孢菌素类似物(例如，CRV431)也可以被配制用于鼻内施用。鼻粘膜提供大的表面积、多孔的内皮、血管丰富的上皮下层和高吸收率，并且因此允许高生物利用度。此外，鼻内施用避免了首过代谢，并且可以将相当大浓度的环孢菌素类似物(例如，CRV431)引入到中枢神经系统，允许环孢菌素类似物(例如，CRV431)经由在延髓中的咳嗽中枢中的孤束核(其中迷走神经传入神经终止)阻断中枢咳嗽反射。鼻内溶液或悬浮液制剂可以包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)连同赋形剂诸如溶解度增强剂(例如，丙二醇)、保湿剂(例如，甘露糖醇或山梨糖醇)、缓冲剂和水以及任选的防腐剂(例如，苯扎氯铵)、粘膜粘附剂(mucoadhesive agent)(例如，羟乙基纤维素)或/和渗透增强剂。在某些实施方案中，鼻喷雾制剂包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖和水以及任选的酸(例如，HCl)以调节pH。鼻内溶液或悬浮液制剂可以通过任何合适的手段被施用至鼻腔，所述手段包括但不限于滴管、移液管或使用例如计量雾化喷雾泵的喷雾。

另外的局部施用模式是肺部的，包括通过口服吸入和鼻吸入，这在下文详细地描述。

其他合适的局部制剂和剂型包括但不限于软膏、乳膏、凝胶、洗剂、糊剂等，如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(Philadelphia，Pennsylvania，2005)中描述的。

软膏是通常基于凡士林或石油衍生物的半固体制品。乳膏是水包油或油包水的粘性液体或半固体乳液。乳膏基质是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和含水相。油相，还被称为“内部”相，通常包含凡士林和脂肪醇(例如，鲸蜡醇或硬脂醇)。尽管不是必需的，但含水相在体积上通常超过油相，并且通常包含保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或两性型表面活性剂。凝胶是半固体的悬浮型体系。单相凝胶包含大体上均匀地分布在整个载体液体中的有机大分子(聚合物)，载体液体通常是含水的，但也可以包含醇(例如，乙醇或异丙醇)和任选的油。洗剂是无摩擦地应用至皮肤表面的制品，并且通常是液体制品或半液体制品，其中固体颗粒(包括活性剂)存在于水或醇基质中。洗剂通常是精细分开的固体的悬浮液，并且通常包含产生更好的分散体的悬浮剂以及可用于定位和保持活性剂与皮肤接触的化合物。糊剂是半固体剂型，其中活性剂悬浮在合适的基质中。取决于基质的性质，糊剂被分为脂肪糊剂或由单相含水凝胶制成的那些糊剂。

多种赋形剂可以被包含在局部制剂中。例如，包含合适的量的醇的溶剂可以用于增溶活性剂。其他任选的赋形剂包括但不限于胶凝剂、增稠剂、乳化剂、表面活性剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、冷却剂(例如，薄荷醇)、乳浊剂(opacifier)、香料和着色剂。对于具有通过皮肤或粘膜组织的低渗透率的活性剂，局部制剂可以包含渗透增强剂以增加活性剂通过皮肤或粘膜组织的渗透。局部制剂还可以包含减轻刺激的赋形剂，所述减轻刺激的赋形剂减少由活性剂、渗透增强剂或制剂的任何其他组分引起的对皮肤或粘膜的任何刺激。

在一些实施方案中，环孢菌素类似物(例如，CRV431)由持续释放组合物递送。如本文使用的，术语“持续释放组合物”涵盖持续释放的、延长释放的、延时释放的、缓慢释放的和控制释放的组合物、系统和装置。持续释放组合物的使用可以具有益处，诸如在一段时间内递送至靶位点的药物或其活性代谢物的量的改善的概况，包括在延长的时间段内递送治疗有效量的药物或其活性代谢物。在某些实施方案中，持续释放组合物在至少约1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月或更长时间的时间段内递送环孢菌素类似物(例如，CRV431)。在一些实施方案中，持续释放组合物是药物包封系统，诸如纳米颗粒、微粒或由例如可生物降解的聚合物或/和水凝胶制成的胶囊。在某些实施方案中，持续释放组合物包含水凝胶。水凝胶可以包含的聚合物的非限制性实例包括聚乙烯醇、丙烯酸酯聚合物(例如，聚丙烯酸钠)和具有相对大量的亲水性基团(例如，羟基基团或/和羧酸酯基团)的其他均聚物和共聚物。在其他实施方案中，持续释放药物包封系统包含膜封闭的储器，其中储器包含药物，并且膜对药物是可渗透的。这样的药物递送系统可以呈例如透皮贴剂的形式。

在一些实施方案中，持续释放组合物是口服剂型，诸如片剂或胶囊。例如，药物可以被嵌入不溶性多孔基质中，使得溶解药物必须在药物可以通过胃肠道吸收之前使其离开基质。可选择地，药物可以被嵌入基质中，该基质溶胀以形成凝胶，由此药物离开。持续释放也可以通过单层或多层渗透控制释放口服递送系统(OROS)的方式来实现。OROS是一种具有半渗透外部膜和在其中的一个或更多个小的激光钻孔的片剂。随着片剂通过身体，水经由渗透通过半渗透膜被吸收，并且所得到的渗透压将药物通过片剂中的孔推出并进入胃肠道，在胃肠道中，药物可以被吸收。

在另外的实施方案中，持续释放组合物被配制为聚合物纳米颗粒或微粒，其中聚合物颗粒可以例如通过吸入或注射或从植入物递送。在一些实施方案中，聚合物植入物或聚合物纳米颗粒或微粒包含可生物降解的聚合物。在某些实施方案中，可生物降解的聚合物包含乳酸或/和乙醇酸[例如，基于L-乳酸的共聚物，诸如聚(L-丙交酯-共-乙交酯)或聚(L-乳酸-共-D,L-2-羟基辛酸)]。例如，包含聚乳酸或/和聚乙醇酸的可生物降解的聚合物微球可以用作持续释放肺部药物递送系统。聚合物植入物或聚合物纳米颗粒或微粒的可生物降解的聚合物可以被选择为使得聚合物在预期治疗期结束的时间附近大体上完全降解，并且使得聚合物降解的副产物如聚合物是生物相容的。

对于环孢菌素类似物(例如，CRV431)的延迟释放或持续释放，组合物也可以被配制为可以被植入或注射(例如，肌内地或皮下地)到受试者中的储库。储库制剂可以被设计以在较长的时间段内，例如在至少约1周、2周、3周、1个月、6周、2个月、3个月或更长时间的时间段内递送环孢菌素类似物(例如，CRV431)。例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431)可以与聚合物材料(例如，聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸(PGA)或其共聚物(例如，PLGA))、疏水性材料(例如，作为油中的乳液)和/或离子交换树脂一起配制，或者作为微溶性衍生物(例如，微溶性盐)配制。作为说明性实例，环孢菌素类似物(例如，CRV431)可以被并入或嵌入包含PLGA的持续释放微粒中，并且作为每月储库配制。

环孢菌素类似物(例如，CRV431)也可以被包含或分散在基质材料中。基质材料可以包含聚合物(例如，乙烯-乙酸乙烯酯)，并且通过控制化合物从例如储器中的溶解或/和扩散来控制化合物的释放，并且可以增强化合物在被包含在储器中时的稳定性。这样的释放系统可以被设计为持续释放系统，可以被配置为例如透皮贴剂或经粘膜贴剂，并且可以包含可以加速化合物的释放的赋形剂，诸如有助于将化合物排出储器的水可溶胀的材料(例如，水凝胶)。

释放系统当需要血浆水平的时间变化时可以提供时间调制的释放概况(例如，脉冲式释放)，或者当需要恒定的血浆水平时可以提供更连续或一致的释放概况。脉冲式释放可以从单独的储器中或从多于一个储器中实现。例如，在每个储器提供单个脉冲的情况下，多个脉冲(“脉冲式”释放)通过在时间上错开来自多个储器中的每一个的单个脉冲释放来实现。

可选择地，通过将若干层的释放系统和其他材料并入到单个储器中，可以从单个储器实现多个脉冲。连续释放可以通过并入释放系统来实现，所述释放系统降解化合物、溶解化合物或允许化合物在延长的时间段内通过其扩散。此外，连续释放可以通过快速连续地释放化合物的若干个脉冲来近似(“数字”释放)。主动释放系统可以单独使用或与被动释放系统结合使用，如在美国专利第5,797,898号中描述的。

此外，包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)的药物组合物可以被配制为例如脂质体、胶束(例如，包含可生物降解的天然聚合物或/和合成聚合物诸如乳糖体(lactosome)的胶束)、微球、微粒或纳米颗粒，无论是否设计用于持续释放。

药物组合物可以以本领域已知的任何合适的方式制造，例如借助于常规的混合、溶解、悬浮、制粒、糖衣丸制造(dragee-making)、磨细(levigating)、乳化、包封、包埋或压缩工艺制造。

药物组合物可以以作为单一剂量的单位剂型呈现，其中所有活性成分和非活性成分在合适的系统中组合，并且组分不需要被混合以形成待被施用的组合物。单位剂型可以包含有效剂量的或有效剂量的适当分数的治疗剂(例如，环孢菌素类似物(例如，CRV431))。单位剂型的代表性实例包括用于口服施用的片剂、胶囊或丸剂，以及用于口服吸入或鼻吸入的小瓶或安瓿中的粉末。

可选择地，药物组合物可以作为试剂盒呈现，其中活性成分、赋形剂和载体(例如，溶剂)被提供在两个或更多个单独的容器(例如，安瓿、小瓶、管、瓶子或注射器)中，并且需要被组合以形成待被施用的组合物。试剂盒可以包含用于储存、制备和施用组合物(例如，待被静脉内地注射的溶液)的使用说明。

试剂盒可以包含呈单位剂型的所有活性成分和非活性成分或者在两个或更多个单独的容器中的活性成分和非活性成分，并且可以包含用于使用药物组合物的使用说明。

在一些实施方案中，试剂盒包含环孢菌素类似物(例如，CRV431)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、笼形包合物、多晶型物、前药或代谢物，以及用于施用化合物的使用说明。

实施例

上文讨论的实施方案的一些方面在以下实施例中被更详细地公开，这些实施例不以任何方式意图限制本公开内容的范围。

实施例1

CRV431对血小板聚集和促凝血血小板形成的影响

在本实施例中，评价广谱亲环蛋白抑制剂CRV431以确定它是否可以抑制人类血小板聚集和/或促凝血血小板形成。

方法

血小板分离。血液(40ml)获自健康志愿者，所述健康志愿者在研究前2周内没有服用任何已知影响血小板功能的药物。前列环素洗涤的血小板悬浮液(2.5×10⁸/ml)在Tyrode缓冲液中制备。

血小板聚集测定法。将洗涤的血小板(500μl/测试)在lumi聚集仪(lumi-aggregometer)(Chronolog，Havertown，PA，USA)中与媒介物(0.1％DMSO)或CRV431(0.01μM-3μM)预孵育(在37℃，2分钟)。然后用胶原蛋白(1μg/mL)或凝血酶(0.1U/mL)(Chronolog)启动血小板聚集，并且通过Aggro-Link软件监测持续另外的6分钟。血小板聚集的程度被测量为在第2分钟和第6分钟之间的％透光率并且通过Aggro-Link软件确定。

促凝血血小板形成研究。将洗涤的血小板(100μl/测试)与CRV431(0.01μM-3μM)预孵育(在37℃，2分钟)，并且然后用组合的胶原蛋白(10μg/mL)和凝血酶(0.1U/ml)激活，并且孵育持续另外的10分钟。如先前描述的，通过经由流式细胞术测量与暴露的磷脂酰丝氨酸(PS)结合的膜联蛋白-V-FITC来评估促凝血血小板形成。利用配备有蓝色(488nm)激光器和530/30带通滤波器的BD Fortessa X20流式细胞仪进行流式细胞术，以检测FITC。使用FlowJo软件在采集后确定PS阳性血小板的百分比。

统计学。使用GraphPad Prism 7.0软件进行统计学分析。所有平均值都用SEM报告。对于聚集研究进行单向方差分析和Dunnet多重比较检验，并且对于促凝血血小板形成研究进行重复测量单向方差分析和Dunnet多重比较检验。每个N代表来自独立献血者的实验。小于0.05的P值被认为是显著的。

结果

在任何测试的浓度(CRV431 0.01μM-3μM，CRV431不抑制由胶原蛋白或凝血酶诱导的血小板聚集(图1A-图1B和图2A-图2B)。作为阳性对照，金标准抗血小板药物乙酰水杨酸有效地抑制聚集(图3A-图3B)。然而，当由胶原蛋白和凝血酶激活时，1μM和3μM的CRV431显著地抑制血小板PS暴露，这是促凝血血小板形成的标志物(图4A-图4B)。在图5A和图5B中分别示出了在Coll 1μg/ml-Thr 0.1U/ml和Coll 10μg/ml-Thr0.1U/ml的存在下血小板PS暴露的数据。

讨论

已经证明促凝血血小板在血栓性疾病中升高。本实施例中示出的结果指示，CRV431是一种新颖的抗血栓形成药物，其经由亲环蛋白抑制来阻断血小板介导的凝血，但不抑制血小板聚集。

在先前描述的实施方案中的至少一些中，在一种实施方案中使用的一个或更多个要素可以可互换地在另一种实施方案中使用，除非这样的替换在技术上是不可行的。本领域技术人员将理解，可以对上文描述的方法和结构进行多种其他省略、添加和修改，而不脱离所要求保护的主题的范围。所有这样的修改和改变意图落在如由所附权利要求定义的主题的范围内。

关于本文的大体上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文和/或应用适当地将复数翻译为单数和/或将单数翻译为复数。多种单数/复数排列可以为了清楚而在本文中明确地阐述。如本说明书和所附权利要求中使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。除非另外陈述，否则在本文中对“或”的任何提及意图涵盖“和/或”。

本领域技术人员将理解，一般地，本文使用的术语，并且尤其是在所附权利要求(例如，所附权利要求的主体)中使用的术语通常意指“开放式的”术语(例如，术语“包括(including)”应被解释为“包括但不限于”，术语“具有”应被解释为“至少具有”，术语“包括(includes)”应被解释为“包括但不限于”等)。本领域技术人员还将理解，如果意图是特定数目的引入的权利要求叙述，则这样的意图将明确地在权利要求中叙述，并且在不存在这样的叙述的情况下，这样的意图不存在。例如，作为对理解的帮助，以下所附权利要求可以包含引导性短语“至少一个”和“一个或更多个”的使用，以引入权利要求叙述。然而，这样的短语的使用不应被解释为意味着权利要求叙述通过不定冠词“一(a)”或“一(an)”的引入将包含这样引入的权利要求叙述的任何特定的权利要求限制为包含仅仅一个这样的叙述的实施方案，即使当同一个权利要求包括引导性短语“一个或更多个”或“至少一个”和诸如“一(a)”或“一(an)”的不定冠词(例如，“一(a)”和/或“一(an)”应被解释为意指“至少一个”或“一个或更多个”)时；这也适用于用于引入权利要求叙述的定冠词的使用。此外，即使引入的权利要求叙述的具体数目被明确地叙述，本领域技术人员将认识到，这样的叙述应被解释为意指至少所叙述的数目(例如，“两个叙述”的没有其他修饰语的纯叙述，意指至少两个叙述，或者两个或更多个叙述)。此外，在使用与“A、B和C等中的至少一个”相似的惯例的那些情况下，一般地，这样的结构在意义上意图是本领域技术人员在惯例中所理解的意思(例如，“具有A、B和C中的至少一个的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起、和/或A、B和C一起等的系统)。在其中使用类似于“A、B或C等中的至少一个”的惯例的那些情况下，一般地，这样的结构在意义上意图是本领域技术人员在惯例中所理解的意思(例如，“具有A、B或C中的至少一个的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起，和/或A、B和C一起等的系统)。本领域技术人员还将理解，实际上表示两个或更多个可选择的术语的任何转折性词语和/或短语，无论是在说明书、权利要求还是附图中，都应被理解为考虑了包括一个术语、术语中的任一个、或两个术语的可能性。

此外，当本公开内容的特征或方面根据马库什组来描述时，本领域技术人员将认识到，本公开内容从而还根据马库什组的任何单独的成员或成员的子组来描述。

如将被本领域技术人员所理解的，出于任何和所有的目的，诸如在提供书面描述的方面，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围和其子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地被识别为充分地描述并且能够使得相同的范围被分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可以容易地被分解成下三分之一、中间的三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的，所有语言，诸如“多达”、“至少”、“大于”、“小于”和类似语言，都包括所列举的数字，并且指的是可以随后被分解成如上文讨论的子范围的范围。最后，如将被本领域技术人员所理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1个-3个项的组指的是具有1个、2个或3个项的组。类似地，具有1个-5个项的组指的是具有1个、2个、3个、4个或5个项的组等等。

虽然多个方面和实施方案已经在本文中公开，但是其他的方面和实施方案对于本领域技术人员来说将是明显的。本文公开的多个方面和实施方案是为了说明的目的并且不意图是限制性的，其中真正的范围和精神通过所附权利要求指示。

Claims (71)

1.一种用于治疗血栓栓塞性紊乱或用于血栓栓塞性紊乱的一级预防或二级预防的方法，包括向有相应需要的受试者施用包含式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的组合物，

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.H；

ii.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

iii.N-取代的或未被取代的酰基保护的胺；

iv.N-取代的或未被取代的胺；

v.羧酸；

vi.腈；

vii.酯；

viii.酮；

ix.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；以及

x.被取代的或未被取代的芳基；

xi.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链，所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链任选地包含选自由以下组成的组的取代基：氢、酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环、

卤素和氧代；

xii.芳香族基团，所述芳香族基团包含选自由以下组成的组的取代基：卤素、酯和硝基；和

xiii.(xi)的所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链和(xii)的所述芳香族基团的组合；以及

d.R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述血栓栓塞性紊乱是动脉心血管血栓栓塞性紊乱、静脉心血管血栓栓塞性紊乱或心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性紊乱。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述血栓栓塞性紊乱是不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞或由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、医疗装置或医疗程序导致的血栓形成。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述血栓栓塞性紊乱是中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或支架放置后的突然闭合、由外周血管手术或外周血管疾病诱导的血栓形成、或由心房颤动或炎症导致的血栓性紊乱。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，包括将所述受试者中的血栓形成减少至少5％、10％、20％、50％、70％、90％或更多。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，包括延迟或降低所述受试者中血栓形成的可能性。

7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，包括防止或延迟所述受试者中血栓形成的开始。

8.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，包括将所述受试者的出血风险降低至少5％、10％、20％、50％、70％、90％或更多。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在所述受试者中血小板聚集不被抑制。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中与未治疗的受试者相比，所述受试者中的血小板聚集减少不超过50％、40％、30％、20％、10％或5％。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述环孢菌素类似物选择性地抑制促凝血血小板的形成。

12.一种减少或防止血栓形成的方法，包括向有相应需要的受试者施用包含式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的组合物，

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.H；

ii.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

iii.N-取代的或未被取代的酰基保护的胺；

iv.N-取代的或未被取代的胺；

v.羧酸；

vi.腈；

vii.酯；

viii.酮；

ix.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；以及

x.被取代的或未被取代的芳基；

xi.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链，所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链任选地包含选自由以下组成的组的取代基：氢、酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环、

卤素和氧代；

xii.芳香族基团，所述芳香族基团包含选自由以下组成的组的取代基：卤素、酯和硝基；和

xiii.(xi)的所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链和(xii)的所述芳香族基团的组合；以及

d.R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链。

13.一种减少或抑制促凝血血小板形成的方法，包括向有相应需要的受试者施用包含式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的组合物，

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.H；

ii.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

iii.N-取代的或未被取代的酰基保护的胺；

iv.N-取代的或未被取代的胺；

v.羧酸；

vi.腈；

vii.酯；

viii.酮；

ix.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；以及

x.被取代的或未被取代的芳基；

xi.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链，所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链任选地包含选自由以下组成的组的取代基：氢、酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环、卤素和氧代；

xii.芳香族基团，所述芳香族基团包含选自由以下组成的组的取代基：卤素、酯和硝基；和

xiii.(xi)的所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链和(xii)的所述芳香族基团的组合；以及

d.R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链。

14.根据权利要求13所述的方法，包括选择性地抑制促凝血血小板的形成。

15.根据权利要求13所述的方法，其中血小板聚集未被减少。

16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述有相应需要的受试者是患有血栓前状况或血栓状况或处于发展血栓前状况或血栓状况的风险的受试者。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述血栓前状况或血栓状况选自由以下组成的组：感染、脓毒症、全身炎症反应综合征、多器官衰竭、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、血管化、肾衰竭、缺血性再灌注损伤、实体器官移植排斥、心血管疾病、中风、静脉血栓栓塞、自身免疫性紊乱、镰状细胞疾病、炎性肠病、急性肺损伤、恶性肿瘤、心肌梗死(原发性和继发性)、栓塞性中风、缺血性中风、血栓性中风、深静脉血栓形成(DVT)、血栓栓塞、门静脉血栓形成、肾静脉血栓形成、颈静脉血栓形成、巴德-吉亚利综合征、Paget-Schroetter病、脑静脉窦血栓形成、动脉血栓形成和动脉栓塞。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述环孢菌素类似物是CRV431。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述组合物包含治疗或预防有效量的所述环孢菌素类似物。

20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

21.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述组合物包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述组合物包含一种或更多种另外的治疗剂。

24.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，还包括向所述有相应需要的受试者施用一种或更多种另外的治疗剂。

25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述一种或更多种另外的治疗剂包括抗凝血剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂或其组合。

26.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述一种或更多种另外的治疗剂包括肝素、低分子量肝素、比伐卢定、磺达肝癸钠、华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、阿巴激酶(尿激酶)、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班或其组合。

27.根据权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种与所述组合物被共同施用至所述受试者。

28.根据权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种在施用所述组合物之前、在施用所述组合物之后或两者被施用至所述受试者。

29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述组合物通过静脉内施用、口服施用或肠胃外施用被施用至所述受试者。

30.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述组合物通过口服施用或静脉内施用被施用至所述受试者。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述组合物呈粉末、丸剂、片剂、微片剂、小丸、微丸、胶囊、包含微片剂的胶囊、液体、稳定的自微乳化药物递送系统(SMEDD)、气溶胶或纳米颗粒的形式。

32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述组合物以从10mg至250mg的所述环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的有效日剂量被施用至所述受试者。

33.一种试剂盒，包含：

式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或组合物，

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.H；

ii.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

iii.N-取代的或未被取代的酰基保护的胺；

iv.N-取代的或未被取代的胺；

v.羧酸；

vi.腈；

vii.酯；

viii.酮；

ix.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；以及

x.被取代的或未被取代的芳基；

xi.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链，所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链任选地包含选自由以下组成的组的取代基：氢、酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环、

卤素和氧代；

xii.芳香族基团，所述芳香族基团包含选自由以下组成的组的取代基：卤素、酯和硝基；和

xiii.(xi)的所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链和(xii)的所述芳香族基团的组合；以及

d.R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链；以及

标签，所述标签指示所述试剂盒用于以下中的一种或更多种：

在有相应需要的受试者中(i)预防或治疗血栓栓塞性紊乱，(ii)减少或防止血栓形成，和(iii)减少或抑制促凝血血小板形成。

34.根据权利要求33所述的试剂盒，其中所述血栓栓塞性紊乱是动脉心血管血栓栓塞性紊乱、静脉心血管血栓栓塞性紊乱或心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性紊乱。

35.根据权利要求33所述的试剂盒，其中所述血栓栓塞性紊乱是不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞或由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、医疗装置或医疗程序导致的血栓形成。

36.根据权利要求33所述的试剂盒，其中所述血栓栓塞性紊乱是中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或支架放置后的突然闭合、由外周血管手术或外周血管疾病诱导的血栓形成、或由心房颤动或炎症导致的血栓性紊乱。

37.根据权利要求33所述的试剂盒，其中所述受试者患有血栓前状况或血栓状况或处于发展血栓前状况或血栓状况的风险。

38.根据权利要求37所述的试剂盒，其中所述血栓前状况或血栓状况选自由以下组成的组：感染、脓毒症、全身炎症反应综合征、多器官衰竭、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、血管化、肾衰竭、缺血性再灌注损伤、实体器官移植排斥、心血管疾病、中风、静脉血栓栓塞、自身免疫性紊乱、镰状细胞疾病、炎性肠病、急性肺损伤、恶性肿瘤、心肌梗死(原发性和继发性)、栓塞性中风、缺血性中风、血栓性中风、深静脉血栓形成(DVT)、血栓栓塞、门静脉血栓形成、肾静脉血栓形成、颈静脉血栓形成、巴德-吉亚利综合征、Paget-Schroetter病、脑静脉窦血栓形成、动脉血栓形成和动脉栓塞。

39.根据权利要求33-38中任一项所述的试剂盒，其中所述环孢菌素类似物是CRV431。

40.根据权利要求33-39中任一项所述的试剂盒，其中所述标签包括施用治疗或预防有效量的所述环孢菌素类似物的使用说明。

41.根据权利要求33-40中任一项所述的试剂盒，其中所述受试者是哺乳动物。

42.根据权利要求33-40中任一项所述的试剂盒，其中所述受试者是人类。

43.根据权利要求33-42中任一项所述的试剂盒，其中所述环孢菌素的组合物包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

44.根据权利要求33-43中任一项所述的试剂盒，其中所述标签包括与一种或更多种另外的治疗剂一起施用所述环孢菌素类似物的使用说明，任选地，其中所述试剂盒还包含所述一种或更多种另外的治疗剂中的一种或更多种。

45.根据权利要求44所述的试剂盒，其中所述一种或更多种另外的治疗剂包括抗凝血剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂或其组合。

46.根据权利要求44所述的试剂盒，其中所述一种或更多种另外的治疗剂包括肝素、低分子量肝素、比伐卢定、磺达肝癸钠、华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、阿巴激酶(尿激酶)、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班或其组合。

47.根据权利要求44-46中任一项所述的试剂盒，其中所述使用说明包括将所述一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种与所述环孢菌素类似物共同施用至所述受试者的使用说明。

48.根据权利要求44-46中任一项所述的试剂盒，其中所述使用说明包括在向所述受试者施用所述环孢菌素类似物之前、在向所述受试者施用所述环孢菌素类似物之后或两者向所述受试者施用所述一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种的使用说明。

49.根据权利要求33-48中任一项所述的试剂盒，其中所述使用说明包括通过静脉内施用、口服施用或肠胃外施用向所述受试者施用所述环孢菌素类似物的使用说明。

50.根据权利要求33-48中任一项所述的试剂盒，其中所述使用说明包括通过口服施用或静脉内施用向所述受试者施用所述环孢菌素类似物的使用说明。

51.根据权利要求33-50中任一项所述的试剂盒，其中所述环孢菌素类似物呈粉末、丸剂、片剂、微片剂、小丸、微丸、胶囊、包含微片剂的胶囊、液体、稳定的自微乳化药物递送系统(SMEDD)、气溶胶或纳米颗粒的形式。

52.根据权利要求44-51中任一项所述的试剂盒，其中所述使用说明包括以从10mg至250mg的所述环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的有效日剂量向所述受试者施用所述环孢菌素类似物的使用说明。

53.一种药物组合物，包含式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，用于在受试者中治疗血栓栓塞性紊乱，或用于防止或减少血栓形成，或用于减少或抑制促凝血血小板形成，

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.H；

ii.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

iii.N-取代的或未被取代的酰基保护的胺；

iv.N-取代的或未被取代的胺；

v.羧酸；

vi.腈；

vii.酯；

viii.酮；

ix.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；以及

x.被取代的或未被取代的芳基；

xi.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链，所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链任选地包含选自由以下组成的组的取代基：氢、酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环、

卤素和氧代；

xii.芳香族基团，所述芳香族基团包含选自由以下组成的组的取代基：卤素、酯和硝基；和

xiii.(xi)的所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链和(xii)的所述芳香族基团的组合；以及

d.R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链。

54.根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述血栓栓塞性紊乱是动脉心血管血栓栓塞性紊乱、静脉心血管血栓栓塞性紊乱或心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性紊乱。

55.根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述血栓栓塞性紊乱是不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞或由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、医疗装置或医疗程序导致的血栓形成。

56.根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述血栓栓塞性紊乱是中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或支架放置后的突然闭合、由外周血管手术或外周血管疾病诱导的血栓形成、或由心房颤动或炎症导致的血栓性紊乱。

57.根据权利要求53-56中任一项所述的药物组合物，其中所述受试者患有血栓前状况或血栓状况或处于发展血栓前状况或血栓状况的风险。

58.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述血栓前状况或血栓状况选自由以下组成的组：感染、脓毒症、全身炎症反应综合征、多器官衰竭、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、血管化、肾衰竭、缺血性再灌注损伤、实体器官移植排斥、心血管疾病、中风、静脉血栓栓塞、自身免疫性紊乱、镰状细胞疾病、炎性肠病、急性肺损伤、恶性肿瘤、心肌梗死(原发性和继发性)、栓塞性中风、缺血性中风、血栓性中风、深静脉血栓形成(DVT)、血栓栓塞、门静脉血栓形成、肾静脉血栓形成、颈静脉血栓形成、巴德-吉亚利综合征、Paget-Schroetter病、脑静脉窦血栓形成、动脉血栓形成和动脉栓塞。

59.根据权利要求53-56中任一项所述的药物组合物，其中所述环孢菌素类似物是CRV431。

60.根据权利要求53-59中任一项所述的药物组合物，其中所述受试者是哺乳动物，任选地是人类。

61.根据权利要求53-60中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

62.根据权利要求53-61中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于与一种或更多种另外的治疗剂一起施用，任选地，所述药物组合物还包含所述一种或更多种另外的治疗剂中的一种或更多种。

63.根据权利要求62所述的药物组合物，其中所述一种或更多种另外的治疗剂包括抗凝血剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂或其组合。

64.根据权利要求62所述的药物组合物，其中所述一种或更多种另外的治疗剂包括肝素、低分子量肝素、比伐卢定、磺达肝癸钠、华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、阿巴激酶(尿激酶)、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班或其组合。

65.根据权利要求62-64中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种用于与所述环孢菌素类似物共同施用至所述受试者。

66.根据权利要求62-64中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或更多种另外的治疗剂中的至少一种用于在将所述药物组合物施用至所述受试者之前、在将所述药物组合物施用至所述受试者之后或两者共同施用至所述受试者。

67.根据权利要求53-66中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于静脉内施用、口服施用或肠胃外施用。

68.根据权利要求33-66中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用或静脉内施用。

69.根据权利要求33-68中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈粉末、丸剂、片剂、微片剂、小丸、微丸、胶囊、包含微片剂的胶囊、液体、稳定的自微乳化药物递送系统(SMEDD)、气溶胶或纳米颗粒的形式。

70.根据权利要求33-69中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于以从10mg至250mg的所述环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的有效日剂量施用至所述受试者。

71.包含式L的环孢菌素类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物用于制造用于在受试者中治疗血栓栓塞性紊乱、或用于防止或减少血栓形成、或用于减少或抑制促凝血血小板形成的药物的用途，

其中：

a.R’是H或乙酰基；

b.R1是长度为从2个至15个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族碳链；

c.R2选自由以下组成的组：

i.H；

ii.未被取代的、N-取代的或N,N-二取代的酰胺；

iii.N-取代的或未被取代的酰基保护的胺；

iv.N-取代的或未被取代的胺；

v.羧酸；

vi.腈；

vii.酯；

viii.酮；

ix.羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基或多羟基烷基；以及

x.被取代的或未被取代的芳基；

xi.饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链，所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链任选地包含选自由以下组成的组的取代基：氢、酮、羟基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧戊环、卤素和氧代；

xii.芳香族基团，所述芳香族基团包含选自由以下组成的组的取代基：卤素、酯和硝基；和

xiii.(xi)的所述饱和或不饱和的直链或支链的脂肪族链和(xii)的所述芳香族基团的组合；以及

d.R23是饱和或不饱和的直链或支链的任选地被取代的脂肪族碳链。