RU2506950C2 - Комбинация карбостирила и карнитина - Google Patents
Комбинация карбостирила и карнитина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2506950C2 RU2506950C2 RU2010141982/15A RU2010141982A RU2506950C2 RU 2506950 C2 RU2506950 C2 RU 2506950C2 RU 2010141982/15 A RU2010141982/15 A RU 2010141982/15A RU 2010141982 A RU2010141982 A RU 2010141982A RU 2506950 C2 RU2506950 C2 RU 2506950C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carnitine
- disease
- combination
- cerebrovascular accident
- acute
- Prior art date
Links
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 31
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 title description 30
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 title 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 43
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 20
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 17
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims description 16
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 claims description 14
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 claims description 10
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 7
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 5
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 2
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 33
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 5
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 5
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 4
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 description 3
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010025005 lumbar spinal stenosis Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000007277 glial cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000003694 methylmalonic acidemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 201000004012 propionic acidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения. Заявленное лекарственное средство включает комбинацию 6-[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила или его соли и L-карнитина или его соли или левокарнитина хлорида. Изобретение также относится к способу лечения окклюзионного заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества указанной комбинации. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 пр.
Description
Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения окклюзионного и/или ишемического поражения сосудов, особенно окклюзионного заболевания периферических артерий и/или острого расстройства мозгового кровообращения (инсульта). Точнее, изобретение относится к лекарственному средству для лечения окклюзионного заболевания периферических артерий и/или острого расстройства мозгового кровообращения, которое включает производное карбостирила формулы (1):
где А означает низшую алкиленовую группу, R означает циклоалкильную группу, связь между 3- и 4-положениями скелета карбостирила является простой связью или двойной связью, или его соль; и карнитин или его соль.
Уровень техники в данной области
Производные карбостирила формулы (1) или их соли и способы их получения описаны в японских патентах JP-63-20235-B и JP-55-35019-A. Известно, что производные карбостирила (1) проявляют способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, ингибировать активность фосфодиэстеразы (PDE), обладают противоязвенной активностью, гипотензивным действием и противовоспалительным действием и являются пригодными в качестве антитромботического средства, лекарственного средства для улучшения мозгового кровообращения, противовоспалительного средства, противоязвенного лекарственного средства, антигипертензивного средства, противоастматического средства, ингибитора фосфодиэстеразы и т.д. Производное карбостирила описанной выше формулы (1), особенно 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил (цилостазол), имеется в продаже, который проявляет эффективность в лечении различных ишемических заболеваний, таких как язва, боль и охлаждение, которые являются симптомами, основанными на хронической окклюзии артерии.
Карнитины также называют витамином ВТ, которые образуются в процессе биосинтеза из незаменимых аминокислот: лизина и метионина в печени/почке. Карнитины могут проникать через клеточные мембраны со сравнительной легкостью, и поэтому они разносятся к любому органу и также выводятся с мочой. Хорошо известными карнитинами являются L-карнитин, хлорид карнитина, хлорид левокарнитина, ацетилкарнитин и т.д. В частности, хлорид левокарнитина имеется в продаже (коммерческое название: L-картин, таблетки), препарат с эффективностью восполняет дефицит левокарнитина при пропионовой ацидемии или метилмалоновой ацидемии, и также показано, что хлорид левокарнитина может быть пригоден для корректировки недостаточности кровообращения в нижних конечностях. Кроме того, L-карнитин также используется в качестве питательного вещества.
Окклюзионное заболевание периферических артерий включает острое окклюзионное заболевание артерий, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий атеросклероз, спинальный стеноз поясничного отдела, перемежающуюся хромоту и тому подобное.
Острое окклюзионное заболевание артерий представляет собой заболевание, при котором артерия быстро закупоривается по каким-либо причинам, и симптом заболевания включает внезапную боль, холод, бледность, онемение и т.д.
Облитерирующий тромбангиит представляет собой васкулит в периферической артерии конечности, который часто возникает в ногах, и он известен как болезнь Бюргера, которая является хронической окклюзией артерии. Кроме того, облитерирующий тромбангиит охарактеризован министерством здравоохранения и социального обеспечения Японии как специфическое редкое заболевание.
Облитерирующий атеросклероз является заболеванием, при котором артерия конечности подвергается склерозу с образованием стеноза/окклюзии и, наконец, возникает недостаточность кровообращения.
Спинальный стеноз поясничного отдела является заболеванием, при котором спинномозговой канал поясничного отдела позвоночника сужается по некоторым причинам, и нервная ткань при этом сдавливается.
Перемежающаяся хромота является самым общим симптомом заболевания периферической артерии, которое вызывается постепенным сужением артерии ног. Симптом заболевания включает боль, судорогу и мышечную слабость, которая возникает в регулярные интервалы во время движения. Боль прекращается при остановке и, следовательно, после паузы появляется возможность продолжить ходьбу вновь, однако боль возникает опять при ходьбе на такое же расстояние, как до паузы. Перемежающаяся хромота может часто возникать в результате острого окклюзионного заболевания артерии, облитерирующего тромбангиита, облитерирующего атеросклероза и спинального стеноза поясничного отдела позвоночника.
Причина острого расстройства мозгового кровообращения заключается в том, что какое-либо повреждение, которое случается с кровеносным сосудом головного мозга (кровоток), может привести к последующему кровоизлиянию, вызывающему воспаление/выключение сосудистого русла, или последующей ишемии, вызывающей поражение ткани мозга. Расстройство мозгового кровообращения включает острый церебральный инфаркт, хронический церебральный инфаркт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральную гематому, цереброкортикальное расстройство, отмирание черепно-мозговых нервных клеток и т.д. Кроме того, церебральный инфаркт означает, что ткань мозга омертвела или почти омертвела в результате окклюзии/стеноза в артерии и последующей ишемии.
Описание изобретения
Как описано выше, хотя производное карбостирила представленной выше формулы (1) (например, цилостазол как типичное соединение) широко используется в качестве лекарственного средства для лечения окклюзионного заболевания периферических артерий и лекарственного средства, предотвращающего от рецидива церебрального инфаркта, тем не менее авторы настоящего изобретения до сих пор проводят исследования с целью разработать более эффективное лекарственное средство.
Авторы настоящего изобретения тщательно изучали новое лекарственное средство и обнаружили, что комбинация или лекарственная комбинация производного карбостирила представленной выше формулы (1), особенно 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила (цилостазол) или его соли, и карнитина или его соли намного усиливает действие, направленное на лечение окклюзионного заболевания периферических артерий, и на основании полученных результатов настоящее изобретение было выполнено. В частности, заявителями было обнаружено, что комбинация согласно настоящему изобретению может проявлять усиленное действие, благодаря синергическому эффекту, по сравнению с цитостазолом, как единственно вводимым препаратом. Кроме того, было обнаружено, что комбинация или комбинация лекарственных средств является быстродействующей и обладает меньшей токсичностью и, следовательно, может быть введена в течение длительного периода времени. Поэтому, настоящее изобретение относится к пригодному с точки зрения безопасности лекарственному средству для лечения заболевания периферических артерий.
Кроме того, заявители обнаружили, что комбинация или лекарственная комбинация производного карбостирила представленной выше формулы (1), особенно 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила (цилостазол) или его соли, и карнитина и его соли намного усиливает действие, направленное на лечение острого расстройства мозгового кровообращения, и на основании полученных результатов настоящее изобретение было завершено. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что комбинация согласно настоящему изобретению может проявлять усиленное действие, благодаря синергическому эффекту, по сравнению с цитостазолом, как единственно вводимым препаратом. В частности, было найдено, что комбинация или комбинация лекарственных средств может усилить церебропротективную активность путем снижения окислительного стресса, увеличения числа олигодендроцитов и повышения уровня апоптоза, и, следовательно, она может эффективно действовать на проведение лечения острого расстройства мозгового кровообращения. Кроме того, было найдено, что комбинация или комбинация лекарственных средств является быстродействующей, обладает меньшей токсичностью и, следовательно, может быть введена в течение длительного периода времени. Поэтому настоящее изобретение относится к пригодному с точки зрения безопасности лекарственному средству для лечения острого расстройства мозгового кровообращения.
Кроме того, о введении комбинации или комбинации лекарственных средств 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила (цилостазол) или его соли и карнитина или его соли ранее не было известно.
Настоящее изобретение представляет комбинацию, включающую в качестве активных ингредиентов производное карбостирила общей формулы:
где А означает низшую алкиленовую группу, R означает циклоалкильную группу, связь между 3- и 4-положениями скелета карбостирила является простой связью или двойной связью, или его соль; и карнитин или его соль.
Настоящее изобретение также представляет комбинацию, включающую 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил или его соль и карнитин или его соль.
Настоящее изобретение также представляет лекарственное средство для лечения окклюзионного заболевания периферических артерий и/или острого расстройства мозгового кровообращения, включающее производное карбостирила общей формулы:
где А означает низшую алкиленовую группу, R означает циклоалкильную группу, связь между 3- и 4-положениями скелета карбостирила является простой связью или двойной связью, или его соль; и карнитин или его соль в качестве активных ингредиентов.
Настоящее изобретение также представляет лекарственное средство для лечения окклюзионного заболевания периферических артерий и/или острого расстройства мозгового кровообращения, включающее 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил или его соль и карнитин или его соль в качестве активных ингредиентов.
Настоящее изобретение представляет способ лечения окклюзионного заболевания периферических артерий и/или острого расстройства мозгового кровообращения, включающий введение больному по необходимости терапевтически эффективного количества описанной выше комбинации.
Настоящее изобретение относится к использованию описанной выше комбинации для производства лекарственного средства, описанного выше.
Кроме того, настоящее изобретение также представляет описанное выше лекарственное средство или способ, где окклюзионным заболеванием периферических артерий является острое окклюзионное заболевание артерий, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий атеросклероз, спинальный стеноз поясничного отдела или перемежающаяся хромота и тому подобное. Кроме того, настоящее изобретение также представляет описанное выше лекарственное средство, где окклюзионным заболеванием периферических артерий является перемежающаяся хромота.
Кроме того, настоящее изобретение также представляет описанное выше лекарственное средство или способ, где острое нарушение мозгового кровообращения включает острый церебральный инфаркт, хронический церебральный инфаркт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральную гематому, цереброкортикальное расстройство или отмирание черепно-мозговых нервных клеток.
Настоящее изобретение представляет композицию для лечения заболевания периферических артерий и/или острого расстройства мозгового кровообращения, содержащую комбинацию.
Согласно настоящему изобретению комбинация производного карбостирила (1), особенно 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила, или его соли и карнитина или его соли проявляет эффективное терапевтическое и профилактическое действия в отношении заболевания периферических артерий и эффективное терапевтическое, профилактическое и вторичное профилактическое действия в отношении острого расстройства мозгового кровообращения и, следовательно, имеет широкий спектр церебропротективного действия.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлены результаты измерения того расстояния, которое крыса пробегает до начала многократного введения лекарственного средства (день 0), и расстояния на день 7, 14, 21 и 28 после начала многократного введения, при этом крысы пробегают по бегущей “дорожке” до появления какого-либо нарушения походки, на которое воздействовали введением цилостазола, L-карнитина и их комбинации. Значок ** означает существенное различие при множественном сравнении методом Бонферрони (<0,01).
На фиг.2 представлены результаты зависимого от времени изменения числа GST-pi-положительных клеток (GST-pi окрашивание: 0,25 см2) в каждой группе.
На фиг.3 представлены результаты зависимого от времени изменения числа 8-OHdG-положительных клеток (8-OHdG окрашивание) в каждой группе.
На фиг.4 представлены результаты зависимого от времени изменения числа HNE-положительных клеток (HNE окрашивание) в каждой группе.
На фиг.5 представлены результаты зависимого от времени изменения числа ss-DNA-положительных клеток (ss-DNA окрашивание) в каждой группе.
Лучший способ осуществления изобретения
Производным карбостирила, которое включено в комбинацию лекарственных средств или используется в качестве комбинации с карнитином или его солью, является производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:
где А означает низшую алкиленовую группу, R означает циклоалкильную группу, связь между 3- и 4-положениями скелета карбостирила является простой связью или двойной связью, или его соль.
В описанной выше формуле (1), циклоалкильная группа включает С3-С8 циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительной циклоалкильной группой является циклогексил. Низшая алкиленовая группа включает С1-С6 алкиленовые группы, такие как метилен, этилен, пропилен, тетраметилен, бутилен и пентилен, среди которых предпочтительной группой является тетраметилен.
Предпочтительным производным карбостирила является 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, который был выпущен в продажу под торговым названием цилостазол в качестве антитромбоцитарного средства.
Производное карбостирила (1) может быть легко превращено в его соль путем обработки его фармацевтически приемлемой кислотой. Кислота включает, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и бромистоводородная кислота; и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота и бензойная кислота.
Указанные производные карбостирила (1) и их соли и способы их получения описаны в патенте Японии JP-55-35019-A (имеющем отношение к патенту США 4277479).
Карнитин, являющийся другим активным ингредиентом, включает L-карнитин, хлорид карнитина, хлорид левокарнитина, ацетилкарнитин и тому подобное, особенно L-карнитин и хлорид левокарнитина являются предпочтительными. Карнитин согласно настоящему изобретению может быть легко превращен в солевую форму путем обработки фармацевтически приемлемой кислотой. Кислота включает, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и бромистоводородная кислота; и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота и бензойная кислота.
Активные ингредиенты, указанные выше: производное карбостирила (1) или его соль и карнитин или его соль, могут быть введены вместе или раздельно, в одно и то же время или в разное время. Данные ингредиенты, большей частью, могут быть использованы в стандартной фармацевтической композиции. В таком случае указанные ингредиенты могут быть приготовлены в одной стандартной лекарственной форме или в раздельных дозированных формах.
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению, содержащее производное карбостирила представленной выше формулы (1) или его соль и карнитин или его соль, проявляет пригодный терапевтический эффект в отношении окклюзионного заболевания периферических артерий, например острого окклюзионного заболевания артерий, облитерирующего тромбангиита, облитерирующего атеросклероза, спинального стеноза поясничного отдела или перемежающейся хромоты и тому подобное, и особенно проявляет эффективное действие в лечении перемежающейся хромоты.
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению, содержащее производное карбостирила представленной выше формулы (1) или его соль и карнитин или его соль, также проявляет пригодный терапевтический эффект в отношении острого расстройства мозгового кровообращения, например острого церебрального инфаркта, хронического церебрального инфаркта, преходящего ишемического нарушения мозгового кровообращения, внутримозгового кровоизлияния, субарахноидального кровоизлияния, субдуральной гематомы, цереброкортикального расстройства или отмирания черепно-мозговых нервных клеток, и, следовательно, указанное лекарственное средство имеет широкий спектр церебропротективного действия.
Острое расстройство мозгового кровообращения (инсульт) включает острый церебральный инфаркт, хронический церебральный инфаркт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральную гематому, цереброкортикальное расстройство или отмирание черепно-мозговых нервных клеток и тому подобное. Церебральный инфаркт означает некроз или состояние омертвения ткани мозга по причине окклюзии/стеноза артерии с последующей ишемией. В острой фазе церебрального инфаркта возникает наиболее серьезный симптом и имеется сообщение о том, что предотвращение образования свободного радикала может влиять на улучшение прогноза заболевания. Кроме того, вероятность возврата болезни у персоны, страдавшей от церебрального инфаркта прежде, является высокой. Преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения представляет собой приступ, который является временно развивающимся локальным проявлением расстройства мозга вследствие сердечно-сосудистой патологии мозга, и поэтому симптом часто может возвращаться в течение несколько минут до нескольких часов. Внутримозговое кровоизлияние означает состояние кровотечения в мозге, вызванное разрывом сосуда по некоторым причинам. Субарахноидальное кровоизлияние вызывается геморрагией в спинномозговую жидкость, и данное заболевание отличается очень высокой смертностью. Субдуральная гематома означает гематому, вызванную скоплением крови в щели между веществом головного мозга и мембраной наружной твердой оболочки мозга, которая прилегает изнутри к костям черепа. Цереброкортикальное расстройство вызывает дисфункцию коры головного мозга, и впоследствии может развиться деменция или когнитивное нарушение. Причиной отмирания черепно-мозговых нервных клеток является амиотрофический боковой склероз (ALS), болезнь Паркинсона, возрастное нарушение функции мозга, такое как болезнь Альцгеймера, и связанное с возрастом ухудшение памяти, а также отмирание черепно-мозговых нервных клеток, возникающее в процессе ишемического церебрального поражения, такого как церебральный инфаркт.
Доза указанных выше активных ингредиентов не ограничивается конкретным диапазоном. Производные карбостирила (1) или их соли могут быть использованы в количестве от 50 до 200 мг/день для взрослого (50 кг массы тела), которое вводится один раз в день или от двух до нескольких раз в день. Карнитин может быть использован в количестве от 500 до 1000 мг/день для взрослого (50 кг массы тела), которое обычно вводят от одного до трех раз в день. В случае приготовления указанных ингредиентов в одной дозированной лекарственной форме, они включены в отношении от 0,1 до 100 частей масс., предпочтительно от 1 до 20 частей масс. карнитина на 1 часть масс. производного карбостирила (1) или его соли. Кроме того, комбинация лекарственных средств может включать сумму ингредиентов в диапазоне 0,1-70% (масс./масс.) на препарат, но не ограничивается указанным диапазоном.
Любая дозированная форма, используемая для комбинации лекарственных средств или комбинации в настоящем изобретении, включает, например, дозированные формы, приведенные в патенте Японии JP-10-175864-A, и, большей частью, включает пероральную твердую дозированную форму, такую как таблетки и капсулы, пероральную жидкую дозированную форму, такую как сиропы и эликсиры, парентеральную дозированную форму, такую как инъекции, и лекарственную форму для ингаляции.
Препараты согласно изобретению, такие как таблетки, капсулы, жидкость для перорального введения, могут быть приготовлены обычными способами. Таблетки могут быть приготовлены смешиванием активного ингредиента(ов) со стандартными фармацевтическими носителями, такими как желатин, крахмалы, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь и тому подобное. Капсулы могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента(ов) с инертными фармацевтическими наполнителями или разбавителями и наполнения твердых желатиновых капсул или мягких капсул смесью. Пероральные жидкие препараты, такие как сиропы или эликсиры, приготовляют смешиванием активного ингредиента(ов) с подсластителями (например, сахарозой), консервантами (например, метилпарабеном, пропилпарабеном), красителями, ароматизаторами и тому подобное. Препараты для парентерального введения также могут быть приготовлены обычным способом, например путем растворения активного ингредиента(ов) согласно настоящему изобретению в стерилизованном водном носителе, предпочтительно воде или физиологическом растворе. Предпочтительный жидкий препарат, подходящий для парентерального введения, приготовляют путем растворения суточной дозы активных ингредиентов, как описано выше, в воде и органическом растворителе и, кроме того, в полиэтиленгликоле молекулярной массы от 300 до 5000, в который предпочтительно смазывающее вещество, такое как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, поливинлпирролидон и поливиниловый спирт, включено. Предпочтительно, когда описанные выше жидкие препараты также могут содержать дезинфицирующее средство (например, бензиловый спирт, фенол, тимеросал), фунгицид и необязательно изотоничное средство (например, сахароза, хлорид натрия), местный анестетик, стабилизирующее средство, буфер и тому подобное. В связи с поддержанием устойчивости препарат для парентерального введения может быть помещен в капсулы с последующим удалением водной среды путем обычной лиофилизации. Препарат может быть превращен в жидкий препарат путем растворения его в водной среде при использовании. Лекарственные формы для ингаляции могут быть приготовлены обычным способом. То есть лекарственные формы для ингаляции могут быть приготовлены путем доведения активного соединения до порошкообразного или жидкого состояния, смешивания его с пропеллантами и/или носителями для ингаляционного средства и заправки соответствующего аэрозольного аппарата смесью. Большей частью, механический порошковый аэрозольный аппарат может быть использован, когда активное соединение представлено в виде порошка, и аэрозольный аппарат, такой как небулайзер, может быть использован, когда соединение находится в жидком состоянии. Кроме того, лекарственная форма для ингаляции необязательно может включать поверхностно-активное вещество, масло, ароматизатор, циклодекстрин или его производное, которые используются по необходимости.
Примеры описанных выше вспомогательных веществ, способов или других деталей включают, но не ограничиваются ими, такие, которые описаны в патенте Японии JP-10-175964-A.
ПРИМЕР
Положительное влияние комбинации цилостазола и L-карнитина на недостаточность кровообращения в конечностях, изученное на модели крыс с перемежающейся хромотой
Положительное влияние на недостаточность кровообращения в конечностях комбинации цилостазола и L-карнитина изучали, достигая усиления положительного влияния комбинации на перемежающуюся хромоту на модели крыс в качестве показательного примера, по сравнению с введением любого одного из обоих лекарственных средств.
Способ
(1) Приготовление раствора лекарственного средства
Цилостазол, представленный Otsuka Pharmaceutical, суспендировали в 5% аравийской камеди так, что концентрация его должна была составлять 6 мг/мл, и затем суспензию цилостазола вводили крысам в количестве 5 мл/кг. L-Карнитин HCl (Sigma) растворяли в очищенной воде так, что концентрация его должна была составлять 300 мг/мл, и затем раствор L-карнитина вводили крысам в количестве 1 мл/кг.
(2) Тестирование на бегущей дорожке
Эксперимент осуществляли согласно методу Orito et al. (J. Pharmacol. Toxicol. Methods 49, 25-29, 2004). То есть крыс самцов SD (возраст 9 недель, SLC) приучали в течение 4 дней постоянно бегать по движущейся дорожке. На 6-й день брюшную полость вскрывали под эфирным наркозом и левую подвздошную артерию перевязывали у дистального сегмента. Через три дня после перевязывания артерии крыс заставляли бегать на движущейся дорожке в течение 4 дней и затем расстояние, которое крысы пробегали до появления какого-либо нарушения походки, измеряли. На основании данных, полученных на последний день (4-й день), когда крыс заставляли бегать по бегущей дорожке, крыс разделяли на следующие четыре группы случайным образом. Крысам в каждой группе было сделано любое определенное многократное введение. Число экспериментальных крыс составляло девять на группу.
1-я группа: пероральное введение (дважды/день) 5% аравийской камеди, 5 мл/кг (контроль).
2-я группа: пероральное введение (дважды/день) цилостазола, 30 мг/кг.
3-я группа: пероральное введение (дважды/день) L-карнитина, 300 мг/кг.
4-я группа: пероральное введение (дважды/день) цилостазола, 30 мг/кг + L-карнитина, 300 мг/кг.
Через три дня после начала введения тестирование на бегущей дорожке постоянно осуществляли в течение 5 дней, и далее только введение было сделано в течение 2 дней. Кроме того, после этого введение и тестирование на бегущей дорожке (непрерывно 5 дней) + только введение (непрерывно 2 дня) повторяли. В итоге опыт был проведен в течение 4 недель полностью. Тестирование на бегущей дорожке было проведено приблизительно через один час после введения, и расстояние, которое крысы пробегали на бегущей дорожке до появления какого-либо нарушения походки, измеряли.
Статистика
В эксперименте использовали крыс до начала многократного введения (день 0) и крыс на дни 7, 14, 21 и 28 после начала многократного введения, расстояние, которое крысы пробегали до появления какого-либо нарушения походки, измеряли, и результаты анализировали относительно разницы между каждой группой согласно множественному сравнению методом Бонферрони. Было установлено по показателю Р<0,05, что результаты показали значимое различие.
Результат и обсуждение
Что касается крыс на дни 0, 7 и 14, значительной разницы между каждой группой не наблюдали. Однако на день 21, расстояние, которое крысы в группе, получавшей комбинацию цилостазол+L-карнитин, пробегали до появления какого-либо нарушения походки, существенно увеличивалось по сравнению с контрольной группой (фиг.1). Кроме того, на день 21 после начала многократного введения расстояние, которое пробегали крысы в группе, получавшей комбинацию лекарственных средств, существенно увеличивалось по сравнению не только с контрольной группой, но также с группой, получавшей только цилостазол, и группой, получавшей только L-карнитин (фиг.1).
Описанные выше результаты свидетельствуют о том, что комбинация цилостазола и L-карнитина может интенсифицировать положительное воздействие на ишемию на/после 21 дня, по меньшей мере, по сравнению с введением только цилостазола.
Полагают, что перемежающаяся хромота вызывается сочетанием метаболического нарушения в мышце конечности и ишемии. Из экспериментальных результатов следует, что карнитин оказывает воздействие на первое, т.е. метаболическое нарушение в мышце конечности, в то время как цилостазол оказывает воздействие на последнее, т.е. на ишемию. Отсюда, полагают, что комбинация указанных двух лекарственных средств оказывает синергическое действие на перемежающуюся хромоту. Особенно следует отметить, что воздействие является синергическим положительным эффектом, который достигается после длительного введения, и, кроме того, эффект оказывается очень сильным и намного большим, чем ожидаемый эффект.
Изучение церебропротективного действия цилостазола на модель животных с хронической ишемией
Церебропротективное действие цилостазола на воспалительную реакцию в результате окислительного стресса и активации глиальной клетки изучали на модели крыс с хронической ишемией мозга в качестве модели животных с деменцией.
Модель крыс с хронической церебральной ишемией получали методом Wakita et al. (Acta Neuropathol. (Berl). 87, 484-492, 1993), используя крыс Wistar (самцы, возраст 7-8 недель, массы тела 150-200 г), т.е. путем двойного перевязывания обеих внутренних сонных артерий крыс. В качестве физиологической оценки температуру тела и жидкость тела крыс до/после получения модели ишемии измеряли и мозговой кровоток оценивали посредством аппарата Доплера. Крысам каждой группы, которым вводили носитель, L-карнитин, цилостазол и комбинацию L-карнитин/цилостазол, любое определенное введение делали каждый день путем естественного проглатывания со дня, когда модель ишемии была готова к исследованию, до последнего дня эксперимента. На дни 7, 14, 21 и 30 после начала ишемии крыс каждой группы, которым вводили указанные выше средства, подвергали перфузии-фиксации 4% PFA и проводили гистологическое (иммуногистологическое) исследование. После того как паренхиму головного мозга крыс разрезали на кусочки размером 20 мкм, осуществляли их окрашивание НЕ и КВ и производили несколько иммуноокрашиваний. Дозировка для каждого испытания составляла 600 мг/кг/день L-карнитина и 50 мг/кг/день цилостазола.
Что касается глиальной клетки, астроцит оценивали посредством антитела к GFAP, и микроглию оценивали посредством антитела к Iba-1, олигодендроцит оценивали посредством антитела к глутатион-S-трансферазе р+ (GST-pi). Кроме того, окислительный стресс оценивали посредством антитела против анти 4-гидрокси-2-ноненаля (HNE).
Каждую группу оценивали методом Morris (227. R.G.M. Morris, Spatial localization does not require the presence of local cues. Learn. Motiv. 12 pp. 239-260, (1981)), который представляет собой количественную оценку пространственной памяти и пространственного обучения.
Результат
Как показано на фиг.2, число GST-pi-положительных олигодендроцитов в мозолистом теле имело тенденцию увеличиваться от дня 7 до дня 14 после перевязывания обеих общих сонных артерий (LBCCA) и количество данных клеток уменьшалось после дня 14. Число олигодендроцитов в группах, получавших карнитин и цилостазол, увеличивалось в большей степени по сравнению с группой, получавшей носитель, особенно группа, получавшая комбинацию карнитин/цилостазол, показала значительную разницу в количестве клеток по сравнению с группой, получавшей носитель, на дни 7 и 21 (Р<0,05).
Как показано на фиг.3, 8-гидроксидезоксигуанозин (8-OHdG)-положительные клетки, которые являются признаком клеточной дисфункции в результате пероксидирования, имели тенденцию к зависимому от времени увеличению числа клеток в группе, получавшей носитель, от дня 7 до дня 28 после LBCCA, в то время как число положительных клеток в каждой из групп, получавших карнитин, цилостазол и комбинацию карнитин/цилостазол, существенно уменьшалось (Р<0,01).
Как показано на фиг.4, при HNE-окрашивании, которое указывает на выход продукции перекисного окисления, число положительных клеток в группах, получавших карнитин, цилостазол и комбинацию карнитин/цилостазол, имело тенденцию существенно уменьшаться по сравнению с группой, получавшей носитель (Р<0,01). На дни 14 и 21, в группе, получавшей комбинацию карнитин/цилостазол, число клеток было ниже, чем в группе, получавшей карнитин Р<0,05).
На фиг.5 представлены результаты ss-DNA-окрашивания как маркера апоптоза. Относительно окрашивания клеток в группе, получавшей карнитин, на день 14, окрашивания клеток в группе, получавшей цилостазол на дни 14, 21 и 28, и окрашивания клеток в группе, получавшей комбинацию карнитин/цилостазол, на дни 7, 14, 21 и 28, число положительных клеток существенно уменьшалось по сравнению с группой, получавшей носитель (Р<0,01). Кроме того, относительно сравнения между группами, число клеток в группе, получавшей комбинацию карнитин/цилостазол, уменьшалось на дни 14 и 21 по сравнению с группой, получавшей карнитин, и дополнительно уменьшалось на дни 21 и 28 по сравнению с группой, получавшей цилостазол (Р<0,05).
Claims (10)
1. Лекарственное средство для лечения окклюзионного заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения, включающее комбинацию 6-[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила или его соли и L-карнитина или его соли или левокарнитина хлорида.
2. Лекарственное средство по п.1, где окклюзионным заболеванием периферических артерий является острое окклюзионное заболевание артерий, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий атеросклероз, спинальный стеноз поясничного отдела или перемежающаяся хромота.
3. Лекарственное средство по п.2, где окклюзионным заболеванием периферических артерий является перемежающаяся хромота.
4. Лекарственное средство по п.1, где расстройством мозгового кровообращения является острый церебральный инфаркт, хронический церебральный инфаркт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, цереброкортикальное расстройство или отмирание черепно-мозговых нервных клеток.
5. Применение комбинации по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения окклюзионного заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения.
6. Применение по п.5, где окклюзионное заболевание периферических артерий представляет собой острое окклюзионное заболевание артерий, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий атеросклероз, спинальный стеноз поясничного отдела или перемежающуюся хромоту.
7. Применение по п.5, где расстройством мозгового кровообращения является острый церебральный инфаркт, хронический церебральный инфаркт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, цереброкортикальное расстройство или отмирание черепно-мозговых нервных клеток.
8. Способ лечения окклюзионного заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации по п.1.
9. Способ по п.8, где окклюзионным заболеванием периферических артерий является острое окклюзионное заболевание артерий, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий атеросклероз, спинальный стеноз поясничного отдела или перемежающаяся хромота.
10. Способ по п.8, где расстройством мозгового кровообращения является острый церебральный инфаркт, хронический церебральный инфаркт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, цереброкортикальное расстройство или отмирание черепно-мозговых нервных клеток.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008-065448 | 2008-03-14 | ||
| JP2008065448 | 2008-03-14 | ||
| JP2008-118289 | 2008-04-30 | ||
| JP2008118289 | 2008-04-30 | ||
| PCT/JP2009/055554 WO2009113741A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-03-13 | A combination drug for treating vascular disorder |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010141982A RU2010141982A (ru) | 2012-04-20 |
| RU2506950C2 true RU2506950C2 (ru) | 2014-02-20 |
Family
ID=41065644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010141982/15A RU2506950C2 (ru) | 2008-03-14 | 2009-03-13 | Комбинация карбостирила и карнитина |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8980919B2 (ru) |
| EP (1) | EP2254578A2 (ru) |
| JP (2) | JP5574989B2 (ru) |
| KR (1) | KR101632448B1 (ru) |
| CN (2) | CN104906097A (ru) |
| AR (1) | AR070816A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009224214B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0909291A8 (ru) |
| CA (1) | CA2717351A1 (ru) |
| CL (1) | CL2009000589A1 (ru) |
| PE (1) | PE20091675A1 (ru) |
| RU (1) | RU2506950C2 (ru) |
| TW (1) | TW200944204A (ru) |
| WO (1) | WO2009113741A2 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8779146B2 (en) | 2010-04-28 | 2014-07-15 | Nuformix Limited | Cilostazol cocrystals and compositions |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968719A (en) * | 1989-04-03 | 1990-11-06 | Sigma Tau, Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Method for treating vascular disease |
| WO2001026666A2 (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Composition for the prevention and/or treatment of circulatory disorders, comprising derivatives of l-carnitine and extracts of ginkgo biloba |
| US20060160896A1 (en) * | 2002-02-04 | 2006-07-20 | Jallal Messadek | Therapeutic treatment |
| WO2007032557A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination drug containing probucol and a tetrazolylalkoxy-dihydrocarbostyril derivative with superoxide supressant effects |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000030637A1 (en) * | 1998-11-26 | 2000-06-02 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Use of fumarate salt of l-carnitine or its alkanoyl derivatives in ischaemia |
| US6871689B2 (en) * | 2001-02-07 | 2005-03-29 | Disa Industries A/S | Sand moulding machine with improved sand blow |
| TWI323660B (en) * | 2003-02-25 | 2010-04-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Pten inhibitor or maxi-k channels opener |
-
2009
- 2009-03-06 AR ARP090100806A patent/AR070816A1/es unknown
- 2009-03-09 TW TW098107509A patent/TW200944204A/zh unknown
- 2009-03-12 CL CL2009000589A patent/CL2009000589A1/es unknown
- 2009-03-13 RU RU2010141982/15A patent/RU2506950C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-03-13 AU AU2009224214A patent/AU2009224214B2/en not_active Ceased
- 2009-03-13 US US12/922,414 patent/US8980919B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-13 KR KR1020107022826A patent/KR101632448B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-13 EP EP09719733A patent/EP2254578A2/en not_active Withdrawn
- 2009-03-13 CA CA2717351A patent/CA2717351A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-13 CN CN201510300300.6A patent/CN104906097A/zh active Pending
- 2009-03-13 BR BRPI0909291A patent/BRPI0909291A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-03-13 PE PE2009000377A patent/PE20091675A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-03-13 CN CN200980117788.1A patent/CN102026638B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-13 JP JP2010550400A patent/JP5574989B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-13 WO PCT/JP2009/055554 patent/WO2009113741A2/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-04-23 JP JP2014089474A patent/JP5837128B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-02-06 US US14/616,569 patent/US20150150865A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968719A (en) * | 1989-04-03 | 1990-11-06 | Sigma Tau, Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Method for treating vascular disease |
| WO2001026666A2 (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Composition for the prevention and/or treatment of circulatory disorders, comprising derivatives of l-carnitine and extracts of ginkgo biloba |
| US20060160896A1 (en) * | 2002-02-04 | 2006-07-20 | Jallal Messadek | Therapeutic treatment |
| WO2007032557A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination drug containing probucol and a tetrazolylalkoxy-dihydrocarbostyril derivative with superoxide supressant effects |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| A.J. LIEDTKE: "Effects of carnitine isomers on fatty acid metabolism in ischemic swine hearts." / CIRCULATION RESEARCH, 1981, VOL. 48, No. 6, Р.Р.859-866. * |
| АЛЯУТДИН Р.Н. Фармакология, 2-е изд-е. - М., 2004. * |
| АЛЯУТДИН Р.Н. Фармакология, 2-е изд-е. - М., 2004. A.J. LIEDTKE: "Effects of carnitine isomers on fatty acid metabolism in ischemic swine hearts." / CIRCULATION RESEARCH, 1981, VOL. 48, No. 6, Р.Р.859-866. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CL2009000589A1 (es) | 2010-03-26 |
| TW200944204A (en) | 2009-11-01 |
| EP2254578A2 (en) | 2010-12-01 |
| KR20100123909A (ko) | 2010-11-25 |
| US20150150865A1 (en) | 2015-06-04 |
| CA2717351A1 (en) | 2009-09-17 |
| AU2009224214A1 (en) | 2009-09-17 |
| AU2009224214B2 (en) | 2013-12-12 |
| CN102026638A (zh) | 2011-04-20 |
| JP5574989B2 (ja) | 2014-08-20 |
| PE20091675A1 (es) | 2009-11-16 |
| JP2014159458A (ja) | 2014-09-04 |
| RU2010141982A (ru) | 2012-04-20 |
| WO2009113741A3 (en) | 2010-04-29 |
| US8980919B2 (en) | 2015-03-17 |
| US20110015224A1 (en) | 2011-01-20 |
| JP2011513480A (ja) | 2011-04-28 |
| JP5837128B2 (ja) | 2015-12-24 |
| CN104906097A (zh) | 2015-09-16 |
| AR070816A1 (es) | 2010-05-05 |
| BRPI0909291A8 (pt) | 2016-07-12 |
| KR101632448B1 (ko) | 2016-06-21 |
| BRPI0909291A2 (pt) | 2015-08-11 |
| CN102026638B (zh) | 2015-06-24 |
| WO2009113741A2 (en) | 2009-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102548571B (zh) | 用于预防和治疗脑部疾病和疾病状态的组合物和方法 | |
| JP5605659B2 (ja) | 細胞保護剤 | |
| US10016409B2 (en) | Method for improving interstitial flow | |
| CN114786660A (zh) | 使用mtorc1调节剂的治疗方法 | |
| JP2018508479A (ja) | 虚血性脳卒中を予防・治療するための薬物の調製におけるビフェノールの使用 | |
| JP2018503637A (ja) | ビフェニル誘導体及びその使用 | |
| JP2024099786A (ja) | 脳出血を治療又は予防するための薬剤及び該薬剤を用いて脳出血を治療又は予防する方法 | |
| CN106176778A (zh) | 异类叶升麻苷或其药学上可接受的盐的用途 | |
| JPH115738A (ja) | 脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤 | |
| JP2019516791A (ja) | 中枢神経系及び脈管系障害の治療用のフェノール化合物及び、１，４−ジヒドロピリジンに融着したベンゾジアゼピンとのそれらの組合せ | |
| RU2506950C2 (ru) | Комбинация карбостирила и карнитина | |
| KR102076137B1 (ko) | 수축력 저하 수반성 배뇨근 과활동 개선제 | |
| WO2023000247A1 (zh) | α-细辛脑在制备预防或治疗出血性脑卒中药物中的应用 | |
| AU2022244890A1 (en) | Dc009 for treating acute ischemic stroke | |
| CN105748460A (zh) | 一种治疗老年痴呆的药物 | |
| CA2213507A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating transient ischemic attack | |
| HK1261881B (zh) | 用於治疗中枢神经系统和血管系统的病变的酚类化合物及其与稠合於1，4-二氢吡啶的苯并二氮杂卓的组合 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170314 |