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TW202116735A - ２ｈ—吲唑衍生物及其在疾病治療中之用途 - Google Patents

２ｈ—吲唑衍生物及其在疾病治療中之用途 Download PDF

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TW202116735A
TW202116735A TW109121728A TW109121728A TW202116735A TW 202116735 A TW202116735 A TW 202116735A TW 109121728 A TW109121728 A TW 109121728A TW 109121728 A TW109121728 A TW 109121728A TW 202116735 A TW202116735 A TW 202116735A
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TW
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alkyl
independently selected
substituted
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nitrogen
Prior art date
Application number
TW109121728A
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English (en)
Inventor
艾蜜莉 安妮 彼得森
雷恩 埃文斯
高放
飛利浦 波爾多克
馬格努斯 法芬巴克
芷莉 忻
Original Assignee
美商百健Ｍａ公司
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Publication date
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Abstract

本發明係關於式(I')之2H-吲唑衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，

Description

2H-吲唑衍生物及其在疾病治療中之用途
本發明係關於2H-吲唑衍生物及其醫藥學上可接受之鹽、單獨或與至少一種額外治療劑組合之該等化合物之組合物、其製備方法、其在治療疾病中之用途、其單獨或與至少一種額外治療劑組合及視情況地與醫藥學上可接受之載劑組合用於製造醫藥製劑之用途、該等醫藥製劑用於治療疾病之用途，及治療該等疾病之方法，該方法包括向溫血動物、尤其是人類投與該等2H-吲唑衍生物。
近年來，藉由更好地了解與疾病相關之酶及其他生物分子之結構，極大地幫助了尋找新治療劑。已為廣泛研究之標的物之一類重要的酶係蛋白激酶家族。
激酶催化蛋白質、脂質、糖、核苷及其他細胞代謝產物之磷酸化，且在真核細胞生理學之所有態樣中皆起關鍵作用。尤其地，蛋白激酶及脂質激酶參與因應細胞外介體或刺激物(諸如生長因子、細胞介素或趨化介素)而控制細胞之活化、生長、分化及存活之信號傳導事件。通常，蛋白激酶分為兩組：優先磷酸化酪胺酸殘基之彼等蛋白激酶及優先磷酸化絲胺酸及/或蘇胺酸殘基之彼等蛋白激酶。
激酶係抗發炎藥物開發之重要治療靶標(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8)，例如參與適應性及先天性免疫反應之編配之激酶。特別感興趣之激酶靶標係IRAK家族之成員。
介白素-1受體相關激酶(IRAK)至關重要地參與控制發炎之細胞內信號傳導網路之調控(Ringwood及Li, 2008. Cytokine 42, 1-7)。IRAK在許多細胞類型中表現，且可介導來自各種細胞受體(包括類鐸受體(toll-like receptor，TLR))之信號。認為IRAK4係介白素-1(IL-1)受體及除TLR3以外之所有類鐸受體(TLR)下游活化之初始蛋白激酶，且經由IRAK1之較快活化及IRAK2之較慢活化在先天免疫系統中起始信號傳導。首先經由生物化學純化與IL-1 1型受體共免疫沈澱之IL-1依賴性激酶活性來鑑定IRAK1(Cao等人, 1996. Science 271(5252): 1128-31)。藉由在人類表現之序列標籤(EST)資料庫中搜索與IRAK1同源之序列來鑑定IRAK2 (Muzio等人，1997. Science 278(5343): 1612-5)。使用編碼與IRAK1顯著同源之多肽之鼠類EST序列鑑定IRAK3(亦稱為IRAKM)，以篩選人類植物性血球凝集素活化之外周血白血球(PBL)cDNA文庫(Wesche等人，1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10)。藉由在資料庫中搜索IRAK樣序列及通用cDNA文庫之PCR鑑定IRAK4 (Li等人，2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572)。許多疾病與由激酶介導之事件觸發之異常細胞反應相關。
許多疾病及/或病症與由激酶介導之事件觸發之異常細胞反應相關。該等疾病及/或病症包括(但不限於)癌症、過敏疾病、自體免疫疾病、與發炎及疼痛相關之發炎疾病及/或病症及/或疾患、增殖疾病、造血功能障礙、血液惡性病、骨病症、纖維化疾病及/或病症、代謝障礙、肌肉疾病及/或病症、呼吸性疾病、肺病症、遺傳發育疾病、神經及神經退化疾病及/或病症、慢性發炎性脫髓鞘性神經病變、心血管、血管或心臟病、癲癇、缺血性中風、眼部疾病、眼病、氣喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病及激素相關疾病。
鑑於上述，IRAK4抑制劑被認為在廣泛範圍之未滿足需求中在多種治療適應症之治療及/或預防中具有價值。
在第一態樣中，本發明係關於式(I’)之化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C3-6 環烷基、-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的完全飽和4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；-C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、完全飽和5至8員橋接碳環；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的完全飽和5至8員橋接雜環系統；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員稠合雜雙環系統及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員螺雜雙環系統，其中R1 可視情況地經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、腈、側氧基、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的C4-7 雜環、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的完全飽和5至8員橋接雜環系統、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R2 係氫、C1-4 烷基或鹵素； R3 係選自由以下組成之群： i.     具有1至3個(例如 1至2個)獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該雜芳基視情況地經1至3個R4 取代； ii.    視情況地經1至3個R4 取代之苯基， iii.   具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子的5-6員部分或完全飽和雜環，該雜環可視情況地經1至3個R4 取代； iv.   部分或完全飽和C3-6 環烷基，其可視情況地經1至3個R4 取代； v.    具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代；及 vi.   視情況地具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子的7至10員稠合雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代； X1 及X2 獨立地選自N、CH及CR5 ，其中X1 或X2 中僅一者可為N； R5 係選自鹵素、C1-4 烷基、腈及-OR6 ，其中該C1-4 烷基視情況地經C1-4 烷氧基取代； R6 為氫、C1-5 烷基、C3-6 環烷基、含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和雜環、5至10員螺碳環及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員螺雜雙環系統，其中由R6 表示之該C1-5 烷基視情況地經1至3個獨立地選自以下之取代基R6a 取代：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的完全飽和5至8員橋接雜環系統；由R6 表示之該C3-6 環烷基視情況地經1至3個獨立地選自以下之取代基R6b 取代：鹵基、C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基；由R6 表示之該4至7員部分或完全飽和雜環、該5至10員螺碳環及該5至10員螺雜雙環系統視情況地經1至3個獨立地選自以下之取代基R6c 取代：C1-4 烷基及側氧基，且其中由R6a 表示之該C3-6 環烷基、該苯基、該4至7員部分或完全飽和雜環視情況地經1至3個R7 取代； 每一R7 獨立地選自側氧基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R4 每次出現時獨立地選自CN、羥基、C1-4 烷基、CN取代之C1-4 烷基、側氧基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基、羥基取代之C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、C(O)NR10 R11 、C4-7 雜環及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該C3-6 環烷基及該雜芳基可視情況地經1至2個獨立地選自由C1-4 烷基、羥基及鹵素組成之群之取代基取代；或同一原子上之兩個R4 基團可形成C3-6 環烷基，或毗鄰環原子上之兩個R4 基團可形成苯基、C4-6 碳環、C4-6 雜環，或視情況地具有1個選自氮及氧之雜原子的7員橋接環系統，其中該苯基、該C3-6 環烷基C4-6 碳環及該C4-6 雜環可視情況地經1至2個C1-4 烷基、鹵基或鹵基取代之C1-4 烷基取代； R8 及R9 各自獨立地選自氫、-C(O)C1-4 烷基及C1-4 烷基；或R8 及R9 可組合形成4至6員飽和環，其視情況地含有一個選自氮或氧之額外雜原子，其中該額外氮可視情況地經C1-4 烷基取代；且 R10 及R11 各自獨立地選自氫及C1-4 烷基。
在一些實施例中，本發明係關於上述式(I’)之化合物，其中： R5 係選自鹵素、C1-4 烷基、腈及-OR6 ； R6 係氫、C1-5 烷基、C3-6 環烷基或含有1或2個選自氮及氧之雜原子的完全飽和4至7員雜環，其中由R6 表示之該C1-5 烷基視情況地經1至3個獨立地選自以下之取代基R6a 取代：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環，由R6 表示之該C3-6 環烷基視情況地經1-3個獨立地選自以下之取代基R6b 取代：鹵素、C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基；其中由R6a 表示之該C3-6 環烷基及該苯基可視情況地經1至3個R7 取代； R4 每次出現時獨立地選自CN、羥基、C1-4 烷基、CN-取代之C1-4 烷基、側氧基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基、羥基取代之C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C(O)NR10 R11 及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該C3-6 環烷基及該雜芳基可視情況地經1至2個獨立地選自由C1-4 烷基、羥基及鹵素組成之群之取代基取代；或同一原子上之兩個R4 基團可形成C3-6 環烷基，或毗鄰環原子上之兩個R4 基團可形成苯基、C4-6 碳環、C4-6 雜環或視情況地具有1個選自氮及氧之雜原子的7員橋接環系統，其中該苯基、該C3-6 環烷基C4-6 碳環及該C4-6 雜環可視情況地經1至2個C1-4 烷基、鹵基或鹵基取代之C1-4 烷基取代；且其餘變數係如上文在第一態樣中所述。
亦在第一態樣中，本發明係關於式(I)之化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C3-6 環烷基、-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的完全飽和4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；-C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、完全飽和5至8員橋接碳環、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的完全飽和5至8員橋接雜環系統、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員稠合雜雙環系統及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員螺雜雙環系統，其中R1 可視情況地經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、腈、側氧基、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的C4-7 雜環、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R2 係氫、C1-4 烷基或鹵素； R3 係選自由以下組成之群 i.     具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該雜芳基視情況地經1至3個R4 取代； ii.    視情況地經1至3個R4 取代之苯基， iii.   具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子的5-6員部分或完全飽和雜環，該雜環可視情況地經1至3個R4 取代； iv.   部分或完全飽和C3-6 環烷基，其可視情況地經1至3個R4 取代； v.    具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子的7至10員稠合雜雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代；及 vi.   視情況地具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子的7至10員稠合雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代； X1 及X2 獨立地選自N、CH及CR5 ，其中X1 或X2 中僅一者可為N； R5 係選自鹵素、C1-4 烷基、腈及-OR6 ； R6 為氫或具有1至3個獨立地選自以下之取代基的視情況地經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環，其中該C3-6 環烷基及該苯基可視情況地經1至3個R7 取代； 每一R7 獨立地選自側氧基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R4 每次出現時獨立地選自CN、羥基、C1-4 烷基、CN-取代之C1-4 烷基、側氧基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基、羥基取代之C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C(O)NR10 R11 及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該C3-6 環烷基及該雜芳基可視情況地經1至2個獨立地選自由C1-4 烷基、羥基及鹵素組成之群之取代基取代；或同一原子上之兩個R4 基團可形成C3-6 環烷基，或毗鄰環原子上之兩個R4 基團可形成苯基、C4-6 碳環、C4-6 雜環或視情況地具有1個選自氮及氧之雜原子的7員橋接環系統，其中該苯基、該C3-6 環烷基C4-6 碳環及該C4-6 雜環可視情況地經1至2個C1-4 烷基、鹵基或鹵基取代之C1-4 烷基取代； R8 及R9 各自獨立地選自氫、-C(O)C1-4 烷基及C1-4 烷基；或R8 及R9 可組合形成4至6員飽和環，其視情況地含有一個選自氮或氧之額外雜原子，其中該額外氮可視情況地經C1-4 烷基取代；且 R10 及R11 各自獨立地選自氫及C1-4 烷基。
本發明之另一態樣係關於包含(I’)或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥載劑的醫藥組合物。該等組合物可根據本發明之方法、通常作為用於治療或預防與介白素-1受體相關之激酶活性有關之疾患及病症之治療方案的一部分來投與。在特定態樣中，醫藥組合物可另外包含適合與本發明化合物組合使用之另外一或多種治療活性成分。在更特定態樣中，另一治療活性成分為用於治療自體免疫疾病、發炎疾病、骨疾病、代謝疾病、神經及神經退化疾病、癌症、心血管疾病、過敏、氣喘、阿茲海默氏病及激素相關疾病之劑。
本發明之另一個態樣係關於包含本發明化合物及其他治療劑之醫藥組合，其用作治療患有與介白素-1受體相關之激酶活性有關之病症的患者之藥劑。該等組合可根據本發明之方法、通常作為用於治療或預防自體免疫疾病、發炎疾病、骨疾病、代謝疾病、神經及神經退化疾病、癌症、心血管疾病、過敏、氣喘、阿茲海默氏病及激素相關疾病之治療方案的一部分來投與。因此，仍然需要發現可用作治療劑之蛋白激酶抑制劑。
本發明提供化合物及其醫藥調配物，其可用於治療或預防經由IRAK4功能介導之疾患及/或病症，諸如神經及神經退化疾病、阿茲海默氏病、缺血性中風、腦缺血、低氧、TBI (創傷性腦損傷)、CTE (慢性創傷性腦病)、癲癇、帕金森氏病(PD)、多發性硬化(MS)及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
在第一實施例中，本發明提供式(I’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I’)中之變數係如上文第一態樣中所定義。
在第二實施例中，本發明提供式(I)之化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C3-6 環烷基、-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的完全飽和4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；-C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、完全飽和5至8員橋接碳環、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的完全飽和5至8員橋接雜環系統、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員稠合雜雙環系統及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員螺雜雙環系統，其中R1 可視情況地經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、腈、側氧基、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的C4-7 雜環、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R2 係氫、C1-4 烷基或鹵素； R3 係選自由以下組成之群： i.     具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該雜芳基視情況地經1至3個R4 取代； ii.    視情況地經1至3個R4 取代之苯基， iii.   具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子的5-6員部分或完全飽和雜環，該雜環可視情況地經1至3個R4 取代； iv.   部分或完全飽和C3-6 環烷基，其可視情況地經1至3個R4 取代； v.    具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代；及 vi.   視情況地具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子的7至10員稠合雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代； X1 及X2 獨立地選自N、CH及CR5 ，其中X1 或X2 中僅一者可為N； R5 係選自鹵素、C1-4 烷基、腈及-OR6 ； R6 為氫或具有1至3個獨立地選自以下之取代基的視情況地經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環，其中該C3-6 環烷基及該苯基可視情況地經1至3個R7 取代； 每一R7 獨立地選自側氧基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R4 每次出現時獨立地選自CN、羥基、C1-4 烷基、CN-取代之C1-4 烷基、側氧基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基、羥基取代之C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C(O)NR10 R11 及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該C3-6 環烷基及該雜芳基可視情況地經1至2個獨立地選自由C1-4 烷基、羥基及鹵素組成之群之取代基取代；或同一原子上之兩個R4 基團可形成C3-6 環烷基，或毗鄰環原子上之兩個R4 基團可形成苯基、C4-6 碳環、C4-6 雜環或視情況地具有1個選自氮及氧之雜原子的7員橋接環系統，其中該苯基、該C3-6 環烷基C4-6 碳環及該C4-6 雜環可視情況地經1至2個C1-4 烷基、鹵基或鹵基取代之C1-4 烷基取代； R8 及R9 各自獨立地選自氫、-C(O)C1-4 烷基及C1-4 烷基；或R8 及R9 可組合形成4至6員飽和環，其視情況地含有一個選自氮或氧之額外雜原子，其中該額外氮可視情況地經C1-4 烷基取代；且 R10 及R11 各自獨立地選自氫及C1-4 烷基。
在第三實施例中，本發明提供式(I)之第一或第二實施例之化合物：
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 為H；且 X1 為N或CH；且X2 為CR5 ；且其餘變數係如第一或第二實施例中所定義。
在第四實施例中，本發明提供式(I)之第一或第二實施例之化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 為H；且 X1 為CR5 且X2 為N或CH；且其餘變數係如第一或第二實施例中所定義。
在第五實施例中，本發明提供式(Ia)之第一或第二實施例之化合物：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽；其中變數係如第一或第二實施例中所定義。
在第六實施例中，本發明提供式(Ib)之第一或第二實施例之化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽；其中變數如第一或第二實施例中所定義。
在第七實施例中，本發明提供式(Ic)之第一或第二實施例之化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽；其中變數如第一或第二實施例中所定義。
在第八實施例中，本發明提供式(Id)之第一或第二實施例之化合物：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如第一或第二實施例中所定義。
本發明之第九實施例提供根據前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 係選自由以下組成之群 i.     具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該雜芳基視情況地經1至3個R4 取代； ii.    視情況地經1至3個R4 取代之苯基， iii.   具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子的5-6員部分或完全飽和雜環，該雜環可視情況地經1至3個R4 取代； iv.   部分或完全飽和C3-6 環烷基，其可視情況地經1至3個R4 取代； v.    具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代；及 vi.   視情況地具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子的7至10員稠合雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代；且 其餘變數係如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十實施例中，本發明提供第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為苯基、具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子的5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子的9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、該吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況地經1至3個(例如 1或2個) R4 取代；且其餘變數係如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十一實施例中，本發明提供第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為苯基、具有1至2個氮原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3個氮原子之9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、該吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況地經1至3個(例如 1至2個) R4 取代；且其餘變數係如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十二實施例中，本發明提供第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 係選自環丙基、環丁基、環己基、雙環[3.1.0]己烷、雙環[4.1.0]庚烷、四氫呋喃、4-氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1'-環丁烷]、氧雜螺雙環[3.2.0]庚烷、螺[2.5]辛烷、苯基、2H-1,2,3-三唑、異噁唑、異噻唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡啶基-2(1H)-酮、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、異噻唑并[4,3-b]吡啶、嘧啶、嘧啶-4(3H)-酮、吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]嗒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、2,3-二氫苯并呋喃、二氫茚、2,3-二氫-1H-茚、1,6-萘啶、1,5-萘啶、5,6,7,8-四氫萘、2H-吲唑、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪、噻吩、𠳭唍及異𠳭唍，其中該R3 視情況地經1至3個(例如 ，1或2個) R4 取代；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在一些實施例中，對於第十二實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R3 係選自苯基、吡唑、吡啶、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶及2,3-二氫苯并呋喃，其中R3 視情況地經1至3個(例如 ，1或2個) R4 取代；且其餘變數係如第十二實施例中所定義。
在第十三實施例中，本發明提供第一至第十二實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基及C1-4 烷基；且其餘變數係如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一實施例中所定義。在一些實施例中，對於第十三實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R4 每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基。
在第十四實施例中，本發明提供第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 係選自吡啶基、噁唑基、吡嗪基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基，該R3 視情況地經1至2個獨立地選自由鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代；且其餘變數係如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十五實施例中，本發明提供第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為吡啶基-2(1H)-酮，其視情況地經1至2個獨立地選自由鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代；且其餘變數係如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十六實施例中，本發明提供第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為苯基，該苯基視情況地經1至2個獨立地選自由鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代；且其餘變數係如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十七實施例中，本發明提供第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 係選自由以下組成之群：1,3-二氫異苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、4-氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1'-環丁烷]、氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1'-環丁烷]、雙環[3.1.0]己烷、環己基、螺[2.5]辛烷、(1S,5R)-1-甲基雙環[3.1.0]己烷、2,3-二氫-1H-茚、螺[2.5]辛烷、1,2,3,4-四氫萘、四氫呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、2,3-二氫-1H-茚、4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫-1,4-環氧萘、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶、1,2,3,4-四氫萘、吲哚啉-2-酮、2,3-二氫苯并呋喃、吡唑并[1,5-a]嘧啶、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、𠳭唍及異𠳭唍，其中該R3 視情況地經1至2個獨立地選自由鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代；且其餘變數係如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在一些實施例中，對於第一至第八實施例中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 係選自由以下組成之群：2-氟-3-甲基苯基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-(二氟甲基)吡啶-2-基、2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基、5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基、1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基、4-(二氟甲基)嘧啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基及2,3-二氫苯并呋喃-7-基；且其餘變數係如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十八實施例中，本發明提供式(II)之實施例一、二、三或四中之任一者之化合物：
Figure 02_image023
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為視情況地經取代之C1-5 烷基，其具有1至3個獨立地選自以下之取代基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環，其中該C3-6 環烷基及該苯基可視情況地經1至3個R7 取代；且其餘變數係如第一、第二、第三或第四實施例中所定義。
在第十九實施例中，本發明提供式(III)之實施例一、二、三或四中之任一者之化合物：
Figure 02_image025
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為視情況地經取代之C1-5 烷基，其具有1至3個獨立地選自以下之取代基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環，其中該C3-6 環烷基及該苯基可視情況地經1至3個R7 取代；且其餘變數係如第一、第二、第三或第四實施例中所定義。
在第二十實施例中，本發明提供式(IV)之實施例一、二、三或四中之任一者之化合物：
Figure 02_image027
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為視情況地經取代之C1-5 烷基，其具有1至3個獨立地選自以下之取代基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環，其中該C3-6 環烷基及該苯基可視情況地經1至3個R7 取代；且其餘變數係如第一、第二、第三或第四實施例中所定義。
在第二十一實施例中，本發明提供前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為完全飽和C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，該C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統可視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；或R1 為C1-5 烷基，其視情況地經1或3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基，其中該C3-6 環烷基視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且其餘變數係如上述第一至第二十實施例中任一項中所定義。
在第二十二實施例中，本發明提供前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為完全飽和C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，該C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統可視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且其餘變數係如上述第一至第二十一實施例中任一項中所定義。
在第二十三實施例中，本發明提供實施例一至二十一中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1 為C1-5 烷基，其視情況地經1或3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基，其中該C3-6 環烷基視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且其餘變數係如上述第一至第二十一實施例中任一項中所定義。
在第二十四實施例中，本發明提供實施例一至二十中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為C4-7 雜環、-C1-2 烷基-C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，其中該C4-7 雜環完全飽和且含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子且該等雜原子中之至少一者為氧且其中該C4-7 雜環或該5至8員橋接雜環系統視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；或R1 為C1-5 烷基，其視情況地經1或3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基，其中該C3-6 環烷基視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且其餘變數係如上述第一至第二十實施例中任一項中所定義。
在第二十五實施例中，本發明提供實施例一至二十中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為C4-7 雜環、-C1-2 烷基-C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，其中該C4-7 雜環完全飽和且含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子且雜原子中之至少一者為氧且其中該C4-7 雜環或該5至8員橋接雜環系統可視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且其餘變數係如上述第一至第二十實施例中任一項中所定義。
在第二十六實施例中，本發明提供實施例一至二十中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為C1-5 烷基，其經1或3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C4-6 環烷基，其中該C3-6 環烷基視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且其餘變數係如上述第一至第二十實施例中任一項中所定義。
在第二十七實施例中，本發明提供實施例一至二十中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，其中該5至8員橋接雜環系統視情況地經1或2個獨立地選自以下之取代基R1a 取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且其餘變數係如上述第一至第二十實施例中任一項中所定義。在一個實施例中，R1 為含有一個氧原子之5至8員橋接雜環系統且其中該5至8員橋接雜環視情況地經1或2個獨立地選自以下之取代基R1a 取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且其餘變數係如第二十七實施例中所定義。在一個實施例中，R1 為5至8員橋接雜環系統，其選自由以下組成之群：3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷，其中該5至8員橋接雜環視情況地經1或2個獨立地選自以下之取代基R1a 取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且其餘變數係如第二十七實施例中所定義。
在第二十八實施例中，本發明提供實施例一至二十中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為由下式表示之5至8員橋接雜環系統：
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
或
Figure 02_image033
， 其中R1a 為C1-4 烷基或鹵基取代之C1-4 烷基；且n為0或1；且其餘變數係如上述第一至第二十實施例中任一項中所定義。在一個實施例中，R1a 為CH3 或CH2 F。
在第二十九實施例中，本發明提供實施例一至二十中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自甲基、(四氫呋喃-3-基)甲基、(R)-(四氫呋喃-3-基)甲基、(S)-(四氫呋喃-3-基)甲基、(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁-2-基、3-甲氧基-3-甲基丁基、3-羥基-3-甲基丁基、3-甲氧基環丁基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、(R)-四氫呋喃-3-基、(S)-四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-3-基、(R)-四氫-2H-吡喃-3-基、(S)-四氫-2H-吡喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基、(R)-2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基、(S)-2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基、1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基、(1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、(1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基及1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基；且其餘變數係如上述第一至第二十實施例中任一項中所定義。
在第三十實施例中，本發明提供實施例一至八中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為C1-5 烷基，其視情況地經1或3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基，其中該C3-6 環烷基視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且 R3 為吡啶基，其視情況地經1或2個獨立地選自C1-4 烷基及鹵基取代之C1-4 烷基之取代基取代；且其餘變數係如上述第一至第八實施例中任一項中所定義。
在第三十一實施例中，本發明提供實施例一至八中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為完全飽和C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，該C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統可視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且 R3 為吡啶基，其視情況地經1或2個獨立地選自C1-4 烷基及鹵基取代之C1-4 烷基之取代基取代；且其餘變數係如上述第一至第八實施例中任一項中所定義。
在第三十二實施例中，本發明提供第一至第三十一實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為視情況地經取代之C1-5 烷基或視情況地經取代之C3 6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵素、羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代；且其餘變數係如第一至第三十一實施例中任一項中所定義。
在第三十三實施例中，本發明提供第一至第三十一實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 係選自甲基、(3,3-二氟環丁基)甲基、乙基、異丙基、環丁基、3-(二氟甲基)環丁基、(1R,3R)-3-(二氟甲基)環丁基、3-甲氧基環丁基、(1R,3R)-3-甲氧基環丁基、環戊基及四氫呋喃-3-基；且其餘變數係如第一至第三十一實施例中任一項中所定義。
在第三十四實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物，其中該化合物由式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)表示，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為-C1-2 烷基-C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，其中該C4-7 雜環完全飽和且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子且其中該C4-7 雜環及該5至8員橋接雜環系統視情況地經1或2個取代基R1a 取代； R1a 每次出現時獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R3 為苯基、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子的8至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、該吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況地經1或2個R4 取代； R4 每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基； R5 為OR6 ；且 R6 為視情況地經取代之C1-5 烷基或視情況地經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵素、羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代。
在一個實施例中，第三十四實施例之化合物由式(Ic)或(Id)表示，或其醫藥學上可接受之鹽。
在第三十五實施例中，本發明提供第三十四實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為含有一個氧原子之-C1-2 烷基-C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其中該C4-7 雜環含有一個氧原子且其中該C4-7 雜環及該5至8員橋接雜環系統視情況地經一個取代基R1a 取代； R1a 為C1-4 烷基或鹵基取代之C1-4 烷基； R3 為苯基、具有1至2個氮原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3個氮原子之8至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、該吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況地經1或2個R4 取代； R4 每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R5 為OR6 ；且 R6 為視情況地經取代之C1-5 烷基或視情況地經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況地經1至3個獨立地選自C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷基及鹵素之取代基取代。
在第三十六實施例中，本發明提供第三十五實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為
Figure 02_image035
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
或
Figure 02_image033
； R1a 為C1-4 烷基或鹵基取代之C1-4 烷基； n為0或1； R3 為
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
或
Figure 02_image047
； R4 為鹵基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基或鹵基取代之C1-4 烷基； m為0或1； R5 為OR6 ；且 R6 為C1-4 烷基或C4-6 環烷基。
在第三十七實施例中，本發明提供第三十六實施例之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1a 為CH3 ；R4 為CH3 、F、OMe或CHF2 ；且R6 為-CH(CH3 )2 、環丁基、或環戊基；且其餘變數係如第三十六實施例中所定義。
在第三十八實施例中，本發明提供(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為完全飽和C4-7 雜環、-C1-2 烷基-C4-7 雜環或完全飽和5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，該C4-7 雜環或該5至8員橋接雜環系統視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R3 為苯基、具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子的5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮或具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子的9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、該吡啶基-2(1H)-酮、該嘧啶-4(3H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況地經1或2個R4 取代； R4 每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基及C1-4 烷基； R5 為OR6 ；且 R6 為視情況地經取代之C1-5 烷基或視情況地經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵素、羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代。
在第三十九實施例中，本發明提供第三十八實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為飽和C4-7 雜環、-C1-2 烷基-C4-7 雜環或完全飽和5至8員橋接雜環系統，其中該C4-7 雜環係選自由四氫呋喃、四氫吡喃及1,4-二噁烷組成之群，且該完全飽和5至8員橋接雜環系統係選自由以下組成之群：3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷，其中該C4-7 雜環或該5至8員橋接雜環系統視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R3 為苯基；5或6員單環雜芳基，其係選自由吡啶、嘧啶、2H-1,2,3-三唑、異噁唑、異噻唑、噻唑、吡唑及噻吩、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮組成之群；或9至10員雙環雜芳基，其係選自吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、異噻唑并[4,3-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]嗒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、1,6-萘啶、1,5-萘啶及2H-吲唑，其中該單環雜芳基、該吡啶基-2(1H)-酮、該嘧啶-4(3H)-酮及該雙環雜芳基各自視情況經1或2個R4 取代；且其餘變數係如上文第三十八實施例中所定義。
在第四十實施例中，本發明提供本文所述之化合物(例如 ，實例1-140中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在第四十一實施例中，本發明提供根據實施例一之化合物，其係選自由以下組成之群： 6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺； 2-(3-羥基-3-甲基丁基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； (R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； (S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； (R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； (S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； (S)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺；及 (R)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之第四十二實施例提供醫藥組合物，其包含根據前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之第四十三實施例提供根據第四十二實施例之醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明之第四十四實施例提供根據第四十三實施例之醫藥組合物，進一步包含一或多種額外醫藥劑。
本發明之一個實施例包括降低IRAK4之表現或活性或以其他方式影響IRAK4多肽或多核苷酸之性質及/或行為的方法，該方法包括向該哺乳動物投與有效量之至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之第四十五實施例係治療個體之IRAK4介導之疾病之方法，該方法包括向該個體投與實施例一至四十一中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實施例四十二至四十四中任一項之其醫藥組合物。
第四十六實施例，本發明提供根據實施例一至四十一中任一項之化合物的用途，其用於治療個體中由IRAK4介導之病症或疾病。
第四十七實施例，本發明提供根據實施例一至四十一中任一項之化合物的用途，其用於製造用於治療個體中由IRAK4介導之病症或疾病的藥劑。
本發明之第四十八實施例包含根據實施例四十五之治療方法，其中IRAK4介導之疾病係選自自體免疫疾病、發炎疾病、骨疾病、代謝疾病、神經及神經退化疾病及/或病症、癌症、心血管疾病、過敏、氣喘、阿茲海默氏病、激素相關疾病、缺血性中風、腦缺血、低氧、TBI (創傷性腦損傷)、CTE (慢性創傷性腦病)、癲癇、帕金森氏病(PD)、多發性硬化(MS)及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
本發明之第四十九實施例包含根據實施例四十五之治療方法，其中IRAK4介導之疾病係選自與發炎及疼痛相關之病症及/或疾患、增殖疾病、造血功能障礙、血液惡性病、骨病症、纖維化疾病及/或病症、代謝障礙、肌肉疾病及/或病症、呼吸性疾病、肺病症、遺傳發育疾病、慢性發炎性脫髓鞘性神經病變、血管或心臟病、眼部疾病及眼病。
本發明之第五十實施例包含根據實施例四十七之化合物的用途，其中IRAK4介導之疾病係選自自體免疫疾病、發炎疾病、骨疾病、代謝疾病、神經及神經退化疾病及/或病症、癌症、心血管疾病、過敏、氣喘、阿茲海默氏病、激素相關疾病、缺血性中風、腦缺血、低氧、TBI (創傷性腦損傷)、CTE (慢性創傷性腦病)、癲癇、帕金森氏病(PD)、多發性硬化(MS)及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
本發明之第五十一實施例包含根據實施例四十七之化合物的用途，其中IRAK4介導之疾病係選自與發炎及疼痛相關之病症及/或疾患、增殖疾病、造血功能障礙、血液惡性病、骨病症、纖維化疾病及/或病症、代謝障礙、肌肉疾病及/或病症、呼吸性疾病、肺病症、遺傳發育疾病、慢性發炎性脫髓鞘性神經病變、血管或心臟病、眼部疾病及眼病。
本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於降低IRAK4之表現或活性，或以其他方式影響IRAK4多肽或多核苷酸之性質及/或行為，例如，穩定性、磷酸化、激酶活性、與其他蛋白質之相互作用等。
本發明之一個實施例包括降低IRAK1之表現或活性或以其他方式影響IRAK1多肽或多核苷酸之性質及/或行為的方法，該方法包括向該哺乳動物投與有效量之至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，R1 係選自由以下組成之群
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Figure 02_image052
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Figure 02_image056
在一個實施例中，R1 係選自由以下組成之群
Figure 02_image058
在一個實施例中，R3 係選自由以下組成之群
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image062
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在一個實施例中，R3 係選自由以下組成之群
Figure 02_image065
在一個實施例中，R5 係選自由以下組成之群
Figure 02_image066
在一個實施例中，R5 係選自由以下組成之群
Figure 02_image067
本發明之一個實施例包括降低IRAK4之表現或活性或以其他方式影響IRAK4多肽或多核苷酸之性質及/或行為的方法，該方法包括向該個體投與有效量之至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例包括治療個體之發炎疾病的方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，藉此治療個體之發炎疾病。
在一個實施例中，發炎疾病係肺病或氣道疾病。
在一個實施例中，肺病及氣道疾病係選自成人呼吸性疾病症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、間質性肺病、氣喘、慢性咳嗽及過敏性鼻炎。
在一個實施例中，發炎疾病係選自移植排斥、CD14介導之敗血症、非CD14介導之敗血症、發炎性腸病、貝切特氏症候群(Behcet's syndrome)、關節黏連性脊椎炎、結節病及痛風。
本發明之一個實施例包括治療個體之自體免疫疾病、癌症、心血管疾病、中樞神經系統疾病、皮膚疾病、眼部疾病及疾患及骨疾病的方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，藉此治療個體之自體免疫疾病、癌症、心血管疾病、中樞神經系統疾病、皮膚疾病、眼部疾病及疾患及骨疾病。
在一個實施例中，自體免疫疾病係選自類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、糖尿病、全身性硬化及休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)。
在一個實施例中，自體免疫疾病係1型糖尿病。
在一個實施例中，癌症係選自瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrim's macroglobulinemia)、實體腫瘤、皮膚癌及淋巴瘤。
在一個實施例中，心血管疾病係選自中風及動脈粥樣硬化。
在一個實施例中，中樞神經系統疾病係神經退化疾病。
在一個實施例中，皮膚疾病係選自皮疹、接觸性皮炎、牛皮癬及異位性皮炎。
在一個實施例中，骨疾病係選自骨質疏鬆症及骨關節炎。
在一個實施例中，發炎性腸病係選自克隆氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎。
本發明之一個實施例包括治療缺血性纖維化疾病的方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，藉此治療個體之缺血性纖維化疾病。在一個實施例中，缺血性纖維化疾病係選自中風、急性肺損傷、急性腎損傷、缺血性心臟損傷、急性肝損傷及缺血性骨骼肌損傷。
本發明之一個實施例包括治療器官移植後纖維化之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，藉此治療個體之器官移植後纖維化。
本發明之一個實施例包括治療高血壓或糖尿病末端器官疾病之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，藉此治療個體之高血壓或糖尿病末端器官疾病。
本發明之一個實施例包括治療高血壓腎病之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，藉此治療個體之高血壓腎病。
本發明之一個實施例包括治療特發性肺纖維化(IPF)之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，藉此治療個體之IPF。
本發明之一個實施例包括治療硬皮症或全身性硬化之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，藉此治療個體之硬皮症或全身性硬化。
本發明之一個實施例包括治療肝硬化之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，藉此治療個體之肝硬化。
本發明之一個實施例包括治療其中存在組織損傷及/或發炎之纖維化疾病的方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，藉此治療個體之其中存在組織損傷及/或發炎之纖維化疾病。纖維化疾病包括(例如)胰臟炎、腹膜炎、燒傷、腎小球腎炎、藥物毒性併發症以及感染後之瘢痕形成。
內部器官之瘢痕形成係一個重大的全球性健康問題，其係一段時間內器官亞臨床損傷之結果，或者係急性嚴重損傷或發炎之後遺症。所有器官皆可受到瘢痕形成之影響，且目前存在極少特異性靶向瘢痕形成之演變的療法。愈來愈多之證據指示，疤痕形成本身會引起器官功能之進一步下降、發炎及組織缺血。此可能直接由於損害諸如心臟及脈管系統之收縮及鬆弛等功能之纖維化基質沈積，，或肺之充氣及放氣受損引起，或藉由增加微血管與器官經剝奪營養素之活細胞之間之空間及扭曲正常組織結構而引起。然而，最近研究顯示，肌纖維母細胞本身係發炎細胞，產生促進損傷之細胞介素、趨化介素及自由基；且肌纖維母細胞似乎係由於正常調養且維持微脈管系統之細胞(稱為外被細胞)之轉變造成的。此表型轉變之結果係不穩定之微脈管系統，其導致異常之血管生成或疏鬆。
本揭示案係關於用於治療、預防及/或減少器官疤痕形成之方法及組合物。更特定而言，本揭示案係關於用於治療、預防及/或減少腎中之瘢痕形成的方法及組合物。
預期本文所述之本揭示案、方法及組合物可用作抗纖維化藥，或用於治療、預防及/或減少纖維化之嚴重程度及損害。
另外預期本文所述之本揭示案、方法及組合物可用於治療、預防及/或減少纖維化之嚴重程度及損害。
進一步預期本文所述之本揭示案、方法及組合物可用作抗發炎藥，用於治療發炎。
器官之一些非限制性實例包括：腎、心臟、肺、胃、肝、胰臟、下丘腦、胃、子宮、膀胱、橫膈膜、胰臟、腸、結腸等。
在某些實施例中，本發明係關於上文提及之方法，其中該化合物係非經腸投與。
在某些實施例中，本發明係關於上文提及之方法，其中該化合物係經肌內、靜脈內、皮下、經口、肺、直腸、鞘內、局部或鼻內投與。
在某些實施例中，本發明係關於上文提及之方法，其中該化合物係全身投與。
在某些實施例中，本發明係關於上文提及之方法，其中該個體係哺乳動物。
在某些實施例中，本發明係關於上文提及之方法，其中該個體係靈長類動物。
在某些實施例中，本發明係關於上文提及之方法，其中該個體係人類。
本文所述之化合物及中間體可經分離且以化合物本身形式使用。另選地，當存在能夠形成鹽之部分時，化合物或中間體可經分離且以其相應鹽形式使用。如本文所用，術語「鹽(salt或salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物學效力及性質且通常在生物學上或其他方面並非不合意的鹽。在許多情形下，由於存在胺基及/或羧基或與其類似之基團，本發明化合物能夠形成酸及/或鹼式鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基柳酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基柳酸及諸如此類。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表第I至XII欄之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別適宜之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺，鹼性離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙胺、芐星青黴素、膽鹼酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡嗪及胺丁三醇。
鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之化合物合成。通常，該等可藉由使游離酸形式之該等化合物與化學計量量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)反應，或藉由使游離鹼形式之該等化合物與化學計量量之適當酸反應來製備。該等反應通常在水或有機溶劑或兩者之混合物中實施。通常，在可行之情況下，期望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。額外適宜鹽之清單可參見例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；以及Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
同位素標記之式(I)之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術或藉由與所附實例及製備中所述之彼等製程類似之製程、使用適當同位素標記之試劑代替先前使用之未標記之試劑來製備。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D2 O、d6- 丙酮、d6 -DMSO。
熟習此項技術者將認識到，本發明化合物可含有對掌性中心，且因此可以不同立體異構形式存在。如本文所用，術語「光學異構物」或「立體異構物」係指對於本發明之給定化合物可存在之各種立體異構物構型中之任一者。應理解，取代基可連接在碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋物。
「鏡像異構物」係為彼此互不重疊之鏡像之一對立體異構物。一對鏡像異構物之1:1混合物係「外消旋」混合物。在適當之情況下，該術語用於命名外消旋混合物。當命名本發明化合物之立體化學時，使用習用RS系統(例如(1S,2S))命名具有兩個對掌性中心之已知相對及絕對構型的單一立體異構物；具有已知相對構型但絕對構型未知之單一立體異構物用星號命名(例如，(1R*,2R*))；用兩個字母(例如，(1RS,2RS)將外消旋物命名為(1R,2R)及(1S,2S)之外消旋混合物；(1RS,2SR)為(1R,2S)及(1S,2R)之外消旋混合物)。「非鏡像異構物」係具有至少兩個不對稱原子、但彼此不為鏡像之立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定。當化合物係純鏡像異構物時，每一對掌性碳之立體化學可由R或S指定。絕對構型未知之拆分化合物根據於其旋轉鈉D線波長下之平面偏振光之方向(右旋或左旋)可命名為(+)或(-)。另選地，可經由對掌性HPLC藉由相應鏡像異構物/非鏡像異構物之各別保留時間來定義拆分之化合物。
本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他可按照絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之立體異構物形式。
除非另有說明，否則本發明化合物意欲包括所有該等可能的立體異構物，包括外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。旋光性(R)-及(S)-立體異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習用技術拆分(例如，在對掌性SFC或HPLC層析管柱(諸如可自DAICEL Corp.獲得之CHIRALPAKRTM 及CHIRALCELRTM )上使用適當溶劑或溶劑混合物分離以達到良好分離)。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構型。亦意欲包括所有互變異構形式。藥理學及效用
已發現本發明化合物調節IRAK4活性，且對於治療神經疾病、神經退化疾病及其他額外疾病可為有益的。
本發明之另一態樣提供用於治療個體中與IRAK4之調節相關之疾病、病症或疾患或減輕該疾病、病症或疾患之嚴重程度的方法，該方法包括向個體投與式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供治療涉及IRAK4活性缺乏之疾患、疾病或病症的方法，該方法包括向需要其治療之個體、較佳哺乳動物投與包含式(I')或(I)之化合物的組合物。
根據本發明，化合物或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」係有效治療上述一或多種疾病、病症或疾患或減輕上述一或多種疾病、病症或病狀之嚴重程度的量。
根據本發明之方法，化合物及組合物可使用有效治療上述一或多種疾病、病症或疾患或減輕該等疾病、病症或疾患之嚴重程度的任何量及任何投與途徑來投與。
本發明化合物通常以醫藥組合物(例如，本發明化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑)形式使用。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者所知之通常被認為安全(GRAS)之溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、緩沖劑(例如，馬來酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉及諸如此類)及諸如此從及其組合(參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版， Mack Printing Company, 1990, 第1289-1329頁)。除非任何習用載劑與活性成分不相容，否則考慮其在治療或醫藥組合物中之使用。出於本發明之目的，認為溶劑合物及水合物係包含本發明化合物及溶劑(亦即溶劑合物)或水(亦即水合物)之醫藥組合物。
可使用習用溶解及混合程序來製備調配物。舉例而言，在一或多種上述賦形劑存在下，將散裝原料藥(亦即，本發明化合物或該化合物之穩定形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知錯合劑之複合物))溶解於適宜溶劑中。通常將本發明化合物調配成醫藥劑型，以提供易於控制之藥物劑量且給予患者美觀且易於處理之產品。
根據用於投與藥物之方法，可以各種方式包裝用於施加之醫藥組合物(或調配物)。通常，用於分發之製品包括其中沈積有適當形式之醫藥調配物之容器。適宜容器為熟習此項技術者熟知，且包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、小藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及諸如此類之材料。容器亦可包括防篡改裝配，以防止不慎接觸包裝之內容物。另外，容器在其上放置有闡述容器之內容物之標籤。標籤亦可包括適當之警告。
通常調配包含本發明化合物之醫藥組合物，以用作非經腸或經口投與或另選地為栓劑。
舉例而言，本發明之經口醫藥組合物可製成固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉劑或栓劑)，或製成液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)。醫藥組合物可經受習用醫藥操作，諸如滅菌，及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩沖劑等。
通常，醫藥組合物係錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及 a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦包含 c) 黏合劑，例如，矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若期望，則包含 d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；及/或 e) 吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。
錠劑可根據業內已知之方法進行膜包衣或腸溶包衣。
用於經口投與之適宜組合物包括呈錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散之粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式之本發明化合物。根據業內已知之用於製造醫藥組合物之任何方法製備意欲經口使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群之劑，以提供醫藥學上美觀且可口之製劑。錠劑可含有與適合於製造錠劑之無毒之醫藥學上可接受之賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑未經包衣或藉由已知技術經包衣，以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此在更長之時段內提供持續之作用。舉例而言，可採用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用之調配物可以硬明膠膠囊形式提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式提供，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
非經腸組合物(例如，靜脈內(IV)調配物)係等滲水溶液或懸浮液。非經腸組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他具有治療價值之物質。組合物通常分別根據習用之混合、製粒或包衣方法製備，且含有約0.1-75%或含有約1-50%之活性成分。
用於個體(例如人類)之本發明化合物或其醫藥組合物通常以小於或等於約100 mg/kg、75 mg/kg、50 mg/kg、25 mg/kg、10 mg/kg、7.5 mg/kg、5.0 mg/kg、3.0 mg/kg、1.0 mg/kg、0.5 mg/kg、0.05 mg/kg或0.01 mg/kg、但较佳不小於约0.0001 mg/kg之治療劑量經口或非經腸投與。當經由輸注靜脈內投與時，劑量可取決於投與IV調配物之輸注速率。通常，化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重程度。普通熟練醫師、藥劑師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需之每一活性成分的有效量。
上述劑量性質在有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴或分離之器官、組織及其製劑)的活體外及活體內測試中可展現。本發明化合物可以溶液(例如水溶液)之形式在活體外施加，且可在活體內經腸、非經腸、有利地靜脈內、例如以懸浮液或水溶液之形式施加。活體外劑量可在介於約10-3 莫耳與10-9 莫耳濃度之間的範圍內。組合療法
本發明化合物可單獨或與其他治療劑組合用於治療各種疾患或疾病 狀態。本發明化合物及其他治療劑可同時(以同一劑型或分開劑型)或依序投與。
兩種或更多種化合物可同時、並行或依序投與。另外，同時投與可藉由在投與之前混合化合物或藉由在相同時間點但在不同解剖部位或使用不同投與途徑投與化合物來實施。
片語「並行投與」、「共投與」、「同時投與(simultaneous administration)」及「同時投與(administered simultaneously)」意指組合投與化合物。
本發明包括如式(I)之化合物中提供之IRAK抑制劑化合物與一或多種額外醫藥活性劑之組合的用途。若投與活性劑之組合，則其可以分開劑型依序或同時投與，或組合於單一劑型中。因此，本發明亦包括醫藥組合物，其包含一定量之：(a)包含式(I)之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽的第一劑；(b)第二醫藥活性劑；(c)醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種額外治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意指將本發明化合物及一或多種額外治療劑並行投與給所治療之哺乳動物。當組合投與時，每一組分可在相同時間投與或在不同時間點以任何順序依序投與。因此，每一組分可分開但在時間上足夠接近地投與，以提供期望治療效應。因此，本文所述之預防及治療方法包括使用組合劑。
將組合劑以治療有效量投與給哺乳動物，包括人類。「治療有效量」意指當本發明化合物單獨或與額外治療劑組合投與給哺乳動物時有效治療期望疾病/疾患(例如，發炎疾患，諸如全身性紅斑狼瘡)的量。關於可用於治療狼瘡之治療劑，亦參見T. Koutsokeras及T. Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174。
具體而言，預期本發明化合物可與以下治療劑一起投與：本發明之組合之劑之實例亦可與以下組合，包括但不限於：用於阿茲海默氏病之治療，諸如Aricept® 及Excelon® ；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)及金剛烷胺(amantadine)；用於治療多發性硬化(MS)之劑，諸如Tecfidera® 及β干擾素(例如，Avonex® 及Rebif® )、Copaxone® 及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於氣喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair® ；用於治療精神分裂症之劑，諸如再普樂(zyprexa)、維思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟派醇(haloperidol)；抗發炎劑，諸如皮質類固醇、T F阻斷劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及磺胺塞拉金(sulfasalazine)；免疫調節劑及免疫阻抑劑，諸如環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及磺胺塞拉金；神經營養因子，諸如乙醯基膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥藥、離子通道阻斷劑、利蘆噻唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及司他汀(statin)；用於治療肝病之劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血管病症之劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改良藥物動力學之劑，諸如細胞色素P450抑制劑(亦即，代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如，酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)，及用於治療免疫缺失病症之劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等額外劑可作為多劑量方案之一部分與提供之組合療法分開投與。另選地，彼等劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合在單一組合物中。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或與另一劑在一段時間內、與另一劑通常五小時內提交。定義
如本文所用，「患者」、「個體(subject)」或「個體(individual)」可互換使用，且係指人類或非人類動物。該術語包括哺乳動物，諸如人類。通常，動物係哺乳動物。個體亦係指例如靈長類動物(例如，人類，雄性或雌性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，個體係靈長類動物。較佳地，個體係人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指降低或阻抑給定疾患、症狀或病症或疾病，或生物學活性或過程之基線活性顯著降低。
如本文所用，術語任何疾病或病症之「治療(treat、treating或treatment)」係指出於對抗疾病、疾患或病症之目的管理及護理患者，且包括投與本發明化合物以預防症狀或併發症發作，減輕症狀或併發症，或消除疾病、疾患或病症。
如本文所用，術語「中風」具有業內通常接受之含義。該術語可廣泛地指與血流受損相關之神經缺陷之發展，無論原因如何。潛在原因包括(但不限於)血栓形成、出血及栓塞。術語「缺血性中風」更具體地係指程度有限且由於血流阻塞而導致之中風類型。
如本文所用，若個體將自治療而在生物學、醫學或生活品質上受益，則該個體「需要」該治療。
如本文所用，術語「共投與」係指個體之血液中存在兩種活性劑。共投與之活性劑可並行或依序遞送。
術語「組合療法」或「與……組合」或「醫藥組合」係指投與兩種或更多種治療劑以治療本揭示案中闡述之治療性疾患或病症。該投與涵蓋以實質上同時之方式、例如在具有固定比率之活性成分之單一膠囊中共投與該等治療劑。另選地，該投與涵蓋對於每一活性成分在多個或在分開之容器(例如，膠囊、粉劑及液體)中共投與。粉劑及/或液體可在投與之前重構或稀釋至期望劑量。另外，該投與亦涵蓋在無特定時間限制之情況下，在彼此之前、並行或依序投與之每種類型之治療劑之使用。在每一情形下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述之疾患或病症中之有益效應。
如本文所用，片語「視情況地經取代之」與片語「經取代或未經取代之」可互換使用。通常，術語「視情況地經取代之」係指用指定取代基置換給定結構中之氫基團。特定取代基在定義及化合物及其實例之說明中闡述。除非另有指示，否則視情況地經取代之基團可在該基團之每一可取代位置上具有取代基，且當任何給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定組之取代基取代時，該取代基在每個位置可相同或不同。
如本文所用，術語「C1-5 烷基」係指具有1至5個碳原子之完全飽和具支鏈或無支鏈烴部分。相應地解釋術語「C1-4 烷基」、「C1-3 烷基」及「C1-2 烷基」。「C1-5 烷基」之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基及新戊基。類似地，烷氧基之烷基部分(亦即，烷基部分)具有與上述相同之定義。當指示為「視情況地經取代之」時，烷烴基或烷基部分可未取代或經一或多個取代基(通常為1至3個取代基，但鹵素取代基(諸如全氯或全氟烷基)之情形除外)取代。「鹵素取代之烷基」係指具有至少一個鹵素取代之烷基。
如本文所用，術語「C1-4 烷氧基」係指經由氧橋連接之完全飽和具支鏈或無支鏈烷基部分(亦即，--O--C1-4 烷基，其中C1-4 烷基如本文所定義)。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基及諸如此類。較佳地，烷氧基具有約1-4個碳，更佳約1-2個碳。相應地解釋術語「C1-2 烷氧基」。
如本文所用，術語「C1-4 烷氧基-C1-4 烷基」係指如本文所定義之C1-4 烷基，其中至少一個氫原子由C1-4 烷氧基置換。C1-4 烷氧基-C1-4 烷基經由烷基經由本文所述之分子之其餘部分連接。
「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘(作為取代基之較佳鹵素係氟及氯)。
如本文所用，術語「鹵基取代之C1-4 烷氧」或「鹵基-C1-4 烷基」係指如本文所定義之C1-4 烷基，其中至少一個氫原子由鹵原子置換。鹵基-C1-4 烷基可為單鹵基-C1-4 烷基、二鹵基-C1-4 烷基或多鹵基-C1-4 烷基，包括全鹵基-C1-4 烷基。單鹵基-C1-4 烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵基-C1-4 烷基及多鹵基-C1-4 烷基可在烷基內具有兩個或多個相同鹵原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵基-C1-4 烷基含有至多9個或8個或7個或6個或5個或4個或3個或2個鹵基。鹵基-C1-4 烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵基-C1-4 烷基係指全部氫原子皆經鹵原子置換之C1-4 烷基。
如本文所用，術語「鹵基取代之C1-4 烷氧基」或「鹵基-C1-4 烷氧基」係指其中至少一個氫原子由鹵原子置換之如本文上文所定義之C1-4 烷氧基。鹵基取代之C1-4 烷氧基之非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基及二氯丙氧基及諸如此類。
如本文所用，「羥基(Hydroxyl或Hydroxy)」係指基團-OH。
如本文所用，術語「羥基取代之C1-4 烷基」係指其中至少一個氫原子由羥基置換之如本文所定義之C1-4 烷基。羥基取代之C1-4 烷基可為單羥基-C1-4 烷基、二羥基-C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基，包括全羥基-C1-4 烷基。單羥基-C1-4 烷基可在烷基內具有一個羥基。二羥基-C1-4 烷基及多羥基-C1-4 烷基可在烷基內具有兩個或更多個相同羥基或不同羥基之組合。通常，多羥基-C1-4烷基含有至多9個或8個或7個或6個或5個或4個或3個或2個羥基。羥基取代之C1-4 烷基之非限制性實例包括羥基-甲基、二羥基-甲基、五羥基-乙基、二羥基-乙基及二羥基丙基。全羥基-C1-4 烷基係指全部氫原子皆經羥基置換之C1-4 烷基。
術語「側氧基」(=O)係指藉由雙鍵連接至碳或硫原子之氧原子。實例包括羰基、亞磺醯基或磺醯基(--C(O)--、--S(O)--或--S(O)2 --)，諸如酮、醛，或酸、酯、醯胺、內酯或內醯胺基團之部分及諸如此類。
術語「芳基或C6-10 芳基」係指具有單環(例如苯基)或稠環系統(例如萘)之6至10員芳香族碳環部分。典型芳基係苯基。
術語「完全或部分飽和碳環」係指部分或完全飽和之非芳香族烴環，其可以單環、雙環(包括稠合、螺接或橋接碳環)或螺環之形式存在。除非另有說明，否則碳環通常含有4至7個環成員。
術語「C3-6 環烷基」係指完全飽和之碳環(例如，環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。
術語「4至7員雜環」或「C4-7 雜環」係指完全飽和之單環，其具有4至7個環原子，含有1至2個獨立地選自硫、氧及/或氮之雜原子。典型「C4-7 雜環」基團包括氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、1,3-二氧戊環基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫吡喃基、氧硫雜環戊烷基、二硫戊環基、1,3-二噁烷基、1,3-二噻烷基、氧硫雜環己烷基、硫嗎啉基、硫嗎啉基1,1二氧化物、四氫噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮雜環庚烷基。在一些實施例中，「C4-7 雜環」基團含有至少一個氧環原子。在一些實施例中，「C4-7 雜環」基團係選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、1,4-二噁烷基及四氫吡喃基。
術語「完全或部分飽和雜環」或「完全或部分飽和4至7員雜環」係指部分或完全飽和之非芳香族環，且可以單環、雙環(包括稠合雜環)或螺環之形式存在。除非另有說明，否則雜環通常係含有1至3個獨立地選自硫、氧及/或氮之雜原子(較佳1個、2個或3個雜原子)的4至7員環。部分飽和雜環亦包括其中雜環稠合至芳基或雜芳基環之基團(例如，2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基 (或2,3-二氫吲哚基)、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫苯并噻唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基)。
如本文所用，術語「螺」或「螺5至10員雜雙環系統」意指其中兩個環共享一個共同原子之雙環系統。螺環之實例包括氧雜螺[2.4]庚烷基、5-氧雜螺[2.4]庚烷基、4-氧雜螺[2.4]庚烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷基、6-氧雜螺[2.5]辛烷基、氧雜螺[2.5]辛烷基、氧雜螺[3.4]辛烷基、氧雜螺[雙環[2.1.1]己烷-2,3'-氧雜環丁]-1-基、氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1'-環丁]-7-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、8-氮雜螺[4.5]癸烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、5-氮雜螺[2.5]辛烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基及諸如此類。
如本文所用術語「螺3-8員環烷基」意指雙環系統，其中兩個環共用一個共同碳原子。螺3-8員環烷基環之實例包括螺[2.5]辛烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷及諸如此類。
部分飽和或完全飽和雜環包括諸如環氧基、氮丙啶基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、1H-二氫咪唑基、六氫嘧啶基、六氢吡啶基、六氫吡嗪基、吡唑啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、噁嗪基、嗎啉劑、硫嗎啉基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、噁唑啶基、噻唑啶基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷及諸如此類等基團。
術語「稠合雜環」或「7至10員稠合雜雙環系統」或「5至10員稠合雜雙環系統」係指兩個環系統共用兩個毗鄰環原子且至少一個環系統含有為選自O、N及S之雜原子的環原子。稠合雜環之實例包括完全或部分飽和基團，諸如1,3-二氫異苯并呋喃、4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶、2-氧雜雙環[2.1.0]戊烷、吲哚啉-2-酮、2,3-二氫苯并呋喃、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、𠳭唍、異𠳭唍、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪、3,8二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、1H-吡唑、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷或3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。部分飽和雜環亦包括其中雜環稠合至芳基或雜芳基環之基團(例如，2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氫吲哚基)、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫苯并噻唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪及諸如此類)。在一些實施例中，「7至10員稠合雜雙環系統」係9至10員雙環雜芳基，諸如吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、異噻唑并[4,3-b]吡啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]嗒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、1,6-萘啶及1,5-萘啶。
如本文所用，術語「7至10員稠合雙環系統」係指在碳環之兩個非毗鄰環原子處連接之7至10員碳環部分(例如，1,2,3,4-四氫萘、(1S,5R)-1-甲基雙環[3.1.0]己烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[4.1.0]庚烷及2,3-二氫-1H-茚)。
如本文所用，術語「橋接碳環」係指在碳環之兩個非毗鄰環原子處連接之5至10員環部分(例如，雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.1]庚烷及雙環[3.2.1]辛烷)。
如本文所用術語「橋接雜環」係指在5至10員環系統內含有至少一個雜原子(例如，氧、硫、氮或其組合)之雜環之兩個非毗鄰環原子處連接的5至10員雜雙環部分。「橋接雜環」之實例包括(但不限於)：2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷。
術語「雜芳基」係指在5至6員芳香族環系統(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基及諸如此類)內、在9至10員芳香族環系統(例如，吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹喏啉基及諸如此類)內含有至少一個雜原子(例如，氧、硫、氮或其組合)之芳香族部分。
術語「5至6員雜芳基」或「C5-6 雜芳基」係指在5至6員單環芳香族環系統內含有至少一個雜原子(例如，氧、硫、氮或其組合)之芳香族部分。在一些實施例中，5至6員雜芳基係選自吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基及噻唑基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係選自吡啶基、嘧啶基、2H-1,2,3-三唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡唑基及噻吩基。
術語「9至10員雜芳基」或「C9-10 雜芳基」係指在9至10員稠合芳香族環系統內含有至少一個雜原子(例如，氧、硫、氮或其組合)之芳香族部分。在一些實施例中，「9至10員雜芳基」係選自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹喏啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基及1,5-萘啶基。在一些實施例中，「9至10員雜芳基」係選自吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基及2H-吲唑基。
片語「醫藥學上可接受之」指示該物質、組合物或劑型必須在化學上及/或在毒理學上與包含其他成分之調配物及/或經其治療之哺乳動物相容。
除非另有說明，否則術語「本發明化合物」係指式(I')或(I)之化合物，以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物及鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物、同位素標記之化合物(包括氘取代))及固有形成之部分(例如，多形體、溶劑合物及/或水合物)。當存在能夠形成鹽之部分時，則亦包括鹽，特別是醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，除非本文另有指示或與上下文明顯矛盾，否則在本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)使用之術語「一(a、an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及復數兩者。本文提供之任何及所有實例或示例性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲更好地闡釋本發明，且不對以其他方式主張之本發明之範圍構成限制。
在一個實施例中，提供呈分離之立體異構物形式之實例之化合物，其中該化合物具有一個立體中心且該立體異構物呈R構型。
在一個實施例中，提供呈分離之立體異構物形式之實例之化合物，其中該化合物具有一個立體中心且該立體異構物呈S構型。
在一個實施例中，提供呈分離之立體異構物形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構物呈R R構型。
在一個實施例中，提供呈分離之立體異構物形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構物呈R S構型。
在一個實施例中，提供呈分離之立體異構物形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構物呈S R構型。
在一個實施例中，提供呈分離之立體異構物形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構物呈S S構型。
在一個實施例中，提供呈外消旋混合物形式之實例之化合物，其中該化合物具有一個或兩個立體中心。
本發明之中間體及化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有該等形式皆涵蓋在本發明之範圍內。術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指經由低能量障壁可相互轉化之不同能量之結構異構物。舉例而言，質子互變異構物(亦稱為質子異變互變異構物)包括經由質子遷移之相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構物之具體實例係咪唑部分，其中質子可在兩個環氮之間遷移。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重組而進行之相互轉化。
在一個實施例中，本發明係關於呈游離形式之本文所定義之式(I')或(I)之化合物。在另一實施例中，本發明係關於呈鹽形式之本文所定義之式(I')或(I)之化合物。在另一實施例中，本發明係關於呈酸加成鹽形式之本文所定義之式(I')或(I)之化合物。在又一實施例中，本發明係關於呈醫藥學上可接受之鹽形式之本文所定義之式(I')或(I)之化合物。在再一實施例中，本發明係關於呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之本文所定義之式(I')或(I)之化合物。在再一實施例中，本發明係關於呈游離形式之實例之化合物中的任一者。在再一實施例中，本發明係關於呈鹽形式之實例之化合物中的任一者。在再一實施例中，本發明係關於呈酸加成鹽形式之實例之化合物中的任一者。在再一實施例中，本發明係關於呈醫藥學上可接受之鹽形式之實例之化合物中的任一者。在又一實施例中，本發明係關於呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之實例之化合物中的任一者。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可固有地或藉由設計與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子之分子復合物。該等溶劑分子係醫藥學領域中通常使用且已知對接受者無害之彼等溶劑分子，例如水、乙醇及諸如此類。術語「水合物」係指其中溶劑分子係水之複合物。
含有能夠用作氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明化合物(亦即式(I')或(I)之化合物)可能夠與適宜共晶體形成劑形成共晶體。該等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式(I')或(I)之化合物製備。該等程序包括在結晶條件下使式(I′)或(I)之化合物與共晶體形成劑在溶液中研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸及分離由此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包括WO 2004/078163中所述之彼等共晶體形成劑。因此，本發明進一步提供包含式(I')或(I)之化合物之共晶體。
本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或藉由設計形成多形體。
本發明化合物可藉由合成途徑、特別是鑒於本文所包含之說明來合成，該等合成途徑包括類似於化學領域中熟知之彼等製程的製程。起始材料通常可自商業來源(諸如Sigma-Aldrich)獲得或易於使用熟習此項技術者熟知之方法製備(例如，藉由以下中通常所述之方法製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第1-19卷, Wiley, New York (1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.編輯 Springer-Verlag, Berlin，包括增刊(亦可經由Beilstein在線資料庫獲得))。
式(I)之化合物之進一步視情況選用之還原、氧化或其他官能化可根據熟習此項技術者熟知之方法實施。在本文之範圍內，除非上下文另外指示，否則僅不為本發明化合物之特定期望最終產物之成分的易於去除之基團被命名為「保護基團」。由該等保護基團之官能基之保護、保護基團本身及其裂解反應闡述於例如以下標準參考著作中，諸如J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, London and New York 1973，於以下中：T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第三版, Wiley, New York 1999，於以下中：「The Peptides」；第3卷(編輯：E. Gross及J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981，於以下中：「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974，及於以下中：H.-D. Jakubke及H. Jeschkeit, 「Aminosauren, Peptide, Proteine」 (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach及Basel 1982。保護基團之特徵在於其可容易地去除(亦即不發生不期望之次級反應)，例如藉由溶劑分解、還原、光解或另選地在生理條件下(例如藉由酶促裂解)去除。
具有至少一個成鹽基團之本發明化合物之鹽可以熟習此項技術者已知之方式製備。舉例而言，以習用方式、例如藉由用酸或適宜陰離子交換試劑處理化合物獲得本發明化合物之酸加成鹽。鹽可根據熟習此項技術者已知之方法轉化為游離化合物。酸加成鹽可例如藉由用適宜鹼性劑處理而轉化。
任何所得之異構物混合物可基於成分之物理化學差異、例如藉由層析及/或分級結晶分離為純的或實質上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
對於含有不對稱碳原子之彼等化合物，該等化合物以個別旋光異構物形式或以其混合物形式、例如以外消旋或非鏡像異構物混合物形式存在。非鏡像異構物混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知之方法、諸如藉由層析及/或分級結晶，分離為其個別非鏡像異構物。鏡像異構物可藉由以下方式分離：藉由與適當旋光化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或Mosher氏醯氯)反應將鏡像異構物混合物轉化為非鏡像異構物混合物、分離非鏡像異構物及將個別非鏡像異構物轉化(例如水解)為相應純鏡像異構物。鏡像異構物亦可藉由使用可商購之對掌性HPLC管柱分離。
本發明進一步包括本發明方法之任何變異體，其中反應組分以其鹽或光學純材料之形式使用。本發明化合物及中間體亦可根據熟習此項技術者通常已知之方法彼此轉化。
出於闡釋目的，下文繪示之反應方案提供合成本發明化合物以及關鍵中間體之潛在途徑。關於個別反應步驟之更詳細說明，參見下文實例部分。儘管具體起始材料及試劑在方案中繪示且下文進行論述，但其他起始材料及試劑亦可容易地取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，鑒於本揭示案，可使用熟習此項技術者熟知之習用化學方法進一步對藉由下文所述方法製備之許多化合物進行改質。一般方法
除非另有闡述，否則根據下文提及之純化方法之一分析或純化實例之化合物。
當使用製備型TLC或矽膠層析時，熟習此項技術者可選擇溶劑之任何組合以純化期望化合物。使用20-40 μM(粒徑)、250-400目或400-632目矽膠、使用Teledyne ISCO Combiflash RF或Grace Reveleris X2與ELSD純化系統或使用加壓氮(約10-15 psi)驅動溶劑穿過管柱(「快速層析」)，來實施矽膠管柱層析。
其中使用SCX管柱，溶析條件為MeOH，之後為甲醇氨。
除非另有說明，否則反應在氮氣氛下運行。若指示，在真空下藉由旋轉蒸發濃縮溶液及反應混合物。分析方法
使用Waters 系統(Acquity HPLC及Micromass ZQ質譜儀)記錄ESI-MS數據(本文中亦簡單地報告為MS)；除非另外記錄，否則報告之所有質量皆係質子化母離子之m/z。 LC/MS：
將樣品溶解於適宜溶劑(諸如MeCN、二甲亞砜(DMSO)或MeOH)中，且使用自動樣品處置器直接注入管柱中。分析使用以下方法之一：(1)酸性方法(1.5、2、3.5、4或7分鐘運行，關於額外詳情，參見酸性LCMS部分，參見下文 ：在配備有C18管柱(2.1 mm × 30 mm、3.0 mm或2.1mm × 50 mm，C18，1.7 μm)之Shimadzu 2010系列、Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH. (MS電離：ESI)儀器上執行，用1.5 mL/4 L於水中(溶劑A)中之三氟乙酸(TFA)及0.75 mL/4 L於MeCN(溶劑B)中之TFA溶析，或(2)鹼性方法(3、3.5、7分鐘運行，關於額外詳情，參見鹼性LCMS部分，參見下文 ：在配備有XBridge Shield RP18, 5um管柱(2.1 mm × 30 mm, 3.0 mm i.d.)或2.1 mm × 50 mm, C18, 1.7 μm管柱之Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH (MS電離：ESI)儀器上執行，用2 mL/4 L於水(溶劑A)及MeCN(溶劑B)中NH3· H2 O溶析。
本發明進一步包括本發明方法之任何變異體，其中反應組分以其鹽或光學純材料之形式使用。本發明化合物及中間體亦可根據
熟習此項技術者通常已知之方法彼此轉化。 分析型HPLC
酸性HPLC：在具有ultimate C18 3.0 x 50 mm, 3 µm管柱之Shimadza 20A儀器上執行，用2.75mL/4L於水(溶劑A)中之TFA及2.5mL/4L於乙腈(溶劑B)中之TFA藉由以下方法溶析： 方法A：使用以下溶析梯度在6分鐘內0% -60% (溶劑B)，且以1.2 ml/分鐘之流速於60%下保持2分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度在6分鐘內10% -80% (溶劑B)，且以1.2 ml/分鐘之流速於60%下保持2分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度在6分鐘內30% -90% (溶劑B)，且以1.2 ml/分鐘之流速於60%下保持2分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。
鹼性HPLC：在具有Xbrige Shield RP-18, 5um, 2.1 x 50mm管柱之Shimadza 20A儀器上執行，用2mL/4L於水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)中之NH3H2O藉由以下方法溶析： 方法D：使用以下溶析梯度在4.0分鐘內0%-60% (溶劑B)，且以1.2 ml/分鐘之流速於60%下保持2分鐘。 方法E：使用以下溶析梯度在4.0分鐘內10%-80% (溶劑B)，且以1.2 ml/分鐘之流速於60%下保持2分鐘。 方法F：使用以下溶析梯度在4.0分鐘內30%-90% (溶劑B)，且以1.2 ml/分鐘之流速於60%下保持2分鐘。 分析型LCMS
酸性LCMS：在配備有C18管柱(2.1 mm x 30 mm, 3.0 mm或2.1 mm x 50 mm, C18, 1.7 µm)之Shimadza 2010系列、Shimadza 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH (MS電離：ESI)儀器上執行，用1.5 mL/4 L於水(溶劑A)中之TFA及0.75 mL/4 L於乙腈(溶劑B)中之TFA使用以下方法溶析： 1.5分鐘方法： 一般方法：使用以下溶析梯度在0.7分鐘內5%-95% (溶劑B)，且以1.5 ml/分鐘之流速於95%下保持0.4分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 2分鐘方法： 方法A：使用以下溶析梯度在0.9分鐘內0%-60% (溶劑B)，且以1.2 ml/分鐘之流速於60%下保持0.6分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度在0.9分鐘內10%-80% (溶劑B)，且以1.2 ml/分鐘之流速於60%下保持0.6分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度在0.9分鐘內30%-90% (溶劑B)，且以1.2 ml/分鐘之流速於60%下保持0.6分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 3.5分鐘方法： 初始條件，溶劑A-95%: 溶劑B-5%；初始保持0.0-0.1 min；線性漸變至溶劑A-5%: 溶劑B-95%，達0.1-3.25 min；於溶劑A-5%:溶劑B-95%下保持3.25-3.5 min。二極體陣列/MS偵測。 4分鐘方法： 方法A：使用以下溶析梯度在3分鐘內0%-60% (溶劑B)，且以0.8 ml/分鐘之流速於60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度在3分鐘內10%-80% (溶劑B)，且以0.8 ml/分鐘之流速於60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度在3分鐘內30%-90% (溶劑B)，且以0.8 ml/分鐘之流速於60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 7分鐘方法： 方法A：使用以下溶析梯度在6分鐘內0%-60% (溶劑B)，且以0.8 ml/分鐘之流速於60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度在6分鐘內10%-80% (溶劑B)，且以0.8 ml/分鐘之流速於60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度在6分鐘內30%-900% (溶劑B)，且以0.8 ml/分鐘之流速於60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。
鹼性LCMS：在配備有XBridge Shield RP18, 5um管柱(2.1 mm x30 mm, 3.0 mm i.d.)或2.1 mm x 50 mm, C18, 1.7 µm管柱之Shimadza 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH (MS電離：ESI)儀器上執行，用2mL/4L於水中(溶劑A)及乙腈(溶劑B)中之NH3 • H2O使用以下方法溶析： 3分鐘方法： 方法A：使用以下溶析梯度在2分鐘內0%-60% (溶劑B)，且以1 ml/分鐘之流速於60%下保持0.48分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度在2分鐘內10%-80% (溶劑B)，且以1 ml/分鐘之流速於60%下保持0.48分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度在2分鐘內30% -90% (溶劑B)，且以1 ml/分鐘之流速於60%下保持0.48分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 3.5分鐘方法： 初始條件，溶劑A-95%: 溶劑B-5%；初始保持0.0-0.1 min；線性漸變至溶劑A-5%: 溶劑B-95%，達0.1-3.25 min；於溶劑A-5%:溶劑B-95%下保持3.25-3.5 min。二極體陣列/MS偵測。 7分鐘方法： 方法A：使用以下溶析梯度在6分鐘內0%-60% (溶劑B)，且以0.8 ml/分鐘之流速於60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度在6分鐘內10%-80% (溶劑B)，且以0.8 ml/分鐘之流速於60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度在6分鐘內30%-90% (溶劑B)，且以0.8 ml/分鐘之流速於60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 SFC分析分離
儀器：Waters UPC2分析型SFC(SFC-H)。管柱：ChiralCel OJ, 150×4.6mm I.D., 3µm。移動相：A代表CO2，B代表乙醇(0.05%DEA)。梯度：B 40%。流速：2.5 mL/min。背壓：100巴。管柱溫度：35℃。波長：220nm 製備型HPLC純化
一般方法：製備型HPLC在Gilson UV/VIS-156上實施，在220/254 nm下UV偵測，Gilson 281自動收集。
酸性條件：使用兩種酸分級系統：鹽酸及甲酸。 方法A：鹽酸：YMC-Actus Triart C18 150 x 30mm x 5um，梯度使用0-100%乙腈與水及相應酸(0.05%HCl)。 方法B：甲酸：Phenomenex Synergi C18 150 x 30mm x 4um，梯度使用具有水及相應酸(0.225%甲酸)之0-100%乙腈，梯度形狀針對個別分離最佳化。
中性條件：Xtimate C18 150 x 25mm x 5um，梯度使用0-100% (水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN)，梯度形狀針對個別分離最佳化。
鹼性條件：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 10um，梯度使用0-100%水(0.04%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-乙腈，梯度形狀針對個別分離最佳化。 製備型HPLC條件 管柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm；4 µm 移動相A：MeCN 移動相B：H2 O 改質劑：0.225% HCO2 H 梯度(有機%)：針對每一實例最佳化為0-100% 管柱：Sunfire C18 100 x 19 mm，5 µm 移動相A：MeCN 移動相B：H2 O 改質劑：0.1% TFA 梯度(有機%)：針對每一實例最佳化為5-95%。 管柱：Sunfire C18 100 x 19 mm，5 µm 移動相A：MeCN 移動相B：H2 O 梯度(有機%)：針對每一實例最佳化為5-95%。 管柱：XBridge C18 100 x 19 mm；5 µm 移動相A：MeCN 移動相B：H2 O 改質劑：0.1% NH4 OH 梯度 (有機%)：針對每一實例最佳化為0-100%。 管柱：XSelect C18 50 x 30 mm；5 µm 移動相A：MeCN 移動相B：H2 O 改質劑：0.1% NH4 OH 梯度 (有機%)：針對每一實例最佳化為0-100%。 偵測器：Gilson UV/VIS-156，在220/254 nm下UV偵測，Gilson 281自動收集，利用酸性、鹼性及中性方法。對於質量導向之峰收集，採用ACQUITY QDa質量偵測器(Waters Corporation)。 製備型SFC純化 儀器：MG III製備型SFC(SFC-1)。管柱：ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 5µm。移動相：A代表CO2，且B代表乙醇(0.1%NH3H2O)。梯度：B 50%。流速：40 mL/min。 背壓：100巴。管柱溫度：38℃。波長：220nm。循環時間：約8min。 管柱：Chiralpak AD-H；250 mm x 30 mm, 5 µm；40% (EtOH + 0.1% DEA)/CO2 管柱：Chiralpak IA；250 mm x 30 mm, 5 µm；40% (MeOH + 0.1% DEA)/CO2 管柱： Chiralpak IB；250 mm x 30 mm, 5 µm；40% (EtOH + 0.1% DEA)/CO2 管柱： Chiralpak AD-H；250 mm x 30 mm, 5 µm；40% (EtOH + 0.1% NH4 OH)/CO2 管柱： Chiralpak OJ-H；250 mm x 30 mm, 5 µm；30% (EtOH + 0.1% NH4 OH)/CO2 管柱： Chiralpak OD；250 mm x 30 mm, 5 µm；35% (EtOH + 0.1% NH4 OH)/CO2 1H-NMR
在所有情形下，1 H核磁共振(NMR)光譜皆與所提出之結構一致。在Bruker Avance III HD 500 MHz、Bruker Avance III 500 MHz、Bruker Avance III 400 MHz、Varian-400 VNMRS或Varian-400 MR上記錄1H NMR光譜。四甲基矽烷低場處之特徵化學位移(δ)係以百萬分率(用於1 H-NMR)使用習用縮寫命名主要峰來給出：例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙峰之雙峰；dt，三重峰之雙峰；m，多重峰；br，寬峰。以下縮寫用於常見溶劑：CDCl3 ，氘代氯仿；DMSO-d6 ，六氘代二甲亞砜；及MeOH-d4 ，氘代甲醇。若適當，互變異構物可記錄在NMR資料中；且一些可交換之質子可能不可見。
通常，式(I)之化合物可根據下文提供之方案製備。以下實例用於闡釋本發明而不限制其範圍。下文中闡述製備該等化合物之方法 縮寫：
所用縮寫係業內習用之縮寫或以下縮寫：
AcOH   意指乙酸； Min(s)：分鐘
Aq.意指水性； m/z：質荷比
Ar意指氬； Bn意指芐基；
BINAP意指(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-雙萘； Boc意指第三 丁氧基羰基；
LC及LCMS：液相層析及液相層析-質譜 MeOH：甲醇
br意指寬峰； Br2 意指溴；
nBuOH意指正丁醇；   
tBuOH意指第三丁醇； n-BuLi意指正丁基鋰；
HRMS：高解析度質譜 Pd2 (dba)3 意指參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)
   CaCl2 意指氯化鈣；
℃意指攝氏度； CHCl3 意指氯仿；
CDCl3    意指氘代氯仿； CDI意指1,1'-羰基二咪唑；
ESI：電噴霧電離   
CO意指一氧化碳； (COCl)2 意指草醯氯；
Cs2 CO3 意指碳酸銫； δ意指化學位移；
d意指雙峰； dd意指雙峰之雙峰；
DABAL-Me3 意指雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷加合物； DMSO-d6 意指六氘代二甲亞砜；
DCM：二氯甲烷 DMF：二甲基甲醯胺
DBU意指1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯； DMAP意指4-(二甲基胺基)吡啶；
DMSO意指二甲亞砜 DPPA意指二苯基磷醯基疊氮化物；
Et意指乙基；   
Et2 O意指醚； EtOAc意指乙酸乙酯；
EtOH：乙醇 FA意指甲酸；
Eq.意指當量； g意指克；
HATU意指1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽； HBr意指溴化氫；   
Na2 SO4 ：硫酸鈉 Pd(OAc)2 ：乙酸鈀(II)
HCl意指鹽酸； HCO2 H意指甲酸；
1 HNMR意指質子核磁共振； HOAt意指1-羥基-7-氮雜苯并三唑；
H2 O意指水；   
DIPEA：二異丙基乙胺 SCX：強陽離子交換吸附劑，固相純化試劑
T3P意指2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物溶液 N2或N2 意指氮
HPLC意指高壓液相層析； h意指小時；
K2 CO3 意指碳酸鉀； mL意指毫升；
KHSO4 意指硫酸氫鉀； mins意指分鐘；
KI意指碘化鉀； mmol意指毫莫耳；
KOH意指氫氧化鉀； Mukaiyama氏試劑意指2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物；
L意指公升； MTBE意指第三丁基甲基醚；
LCMS意指液相層析質譜； M/V意指質量體積比；
LiBr意指溴化鋰； IPA意指異丙醇；
LiOH意指氫氧化鋰； Na意指鈉； NaBH3 CN意指氰基硼氫化鈉；
m意指多重峰 MsCl意指甲磺醯氯；
NaBH4 意指硼氫化鈉； NCS意指N-氯琥珀醯亞胺；
M意指莫耳； Na2 CO3 意指碳酸鈉；
Me意指甲基； NaH意指氫化鈉；
MeCN意指乙腈； NaHCO3 意指碳酸氫鈉；
MeOH意指甲醇； NaI意指碘化鈉；
MeOH-d4 意指氘代甲醇； NaOH意指氫氧化鈉；
mg意指毫克； Na2 SO4 意指硫酸鈉；
MgSO4 意指硫酸鎂； NH3 意指氨；
MS m/z意指質譜峰； NH4 HCO3 意指碳酸氫銨； NH4 Cl意指氯化銨； NH4 OH係氫氧化銨；
OM意指甲磺酸鹽； PE意指石油醚；
P(n-Bu)3 意指三-正丁基膦； Psi意指磅/平方英吋；
Pd(OAc)2 意指乙酸鈀； Pd(dppf)Cl2 意指[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；
Pd(PPh3 )4 意指四(三苯基膦)鈀(0)； PrCN意指丁腈；
q意指四重峰； rt意指室溫；
s意指單峰； sat.意指飽和；
SFC意指超臨界流體層析； soln.意指溶液；   
SOCl2 意指亞硫醯氯；   
STAB意指三乙醯氧基硼氫化鈉； t意指三重峰；
TFA意指三氟乙酸； t-BuONa意指第三 丁醇鈉；
TEA意指三乙胺； TBDMS意指第三丁基二甲基矽基；
TBAF意指四丁基氟化銨； T3P® 意指丙基膦酸酐溶液；
TLC意指薄層層析； THF意指四氫呋喃；
TMSCHN2 意指(三甲基矽基)重氮甲烷； TMS意指三甲基矽基；
µmol意指微莫耳； µL意指微升；
Xantphos意指4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃； XPhos意指2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯；
BOP：(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽 HATU：1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
Zn(CN)2 意指氰化鋅； D2 O意指氘化水；
   NBS：N-溴琥珀醯亞胺
   ABPR：自動背壓調節器
MBPR：人工背壓調節器 DEA：二乙胺
   MHz意指兆赫茲；
NIS：N-碘琥珀醯亞胺   
NaHMDS：雙(三甲基矽基)醯胺鈉 t-BuOK：第三丁醇鉀
出於闡釋目的，下文繪示之反應方案提供合成本發明化合物以及關鍵中間體之潛在途徑。關於個別反應步驟之更詳細說明，參見下文實例部分。儘管具體起始材料及試劑在方案中繪示且下文進行論述，但其他起始材料及試劑亦可容易地取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，鑒於本揭示案，可使用熟習此項技術者熟知之習用化學方法進一步對藉由下文所述方法製備之許多化合物進行改質。方案： 方案1、2、3、4、5及6提供製備式(I)之化合物之潛在途徑。方案 1 ：
根據第一製程，式(I)之化合物可自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物如方案1中所闡釋來製備。
Figure 02_image068
方案1 LG係脫離基，通常為甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、碘或溴 PG為羧酸保護基團，通常為C1 -C4 烷基或苯基，且較佳為Me、Et或苯基。
式(IV)之化合物可自式(II)之化合物及式(III)之化合物藉由在適宜無機鹼及適宜極性非質子溶劑存在下在0℃與高溫之間進行烷基化反應來製備。較佳條件包含於0℃與110℃之間在DMF中在K2 CO3 或Cs2 CO3 存在下，式(II)之化合物與式(III)之化合物反應。
另選地，式(IV)之化合物可藉由於室溫與50℃之間在非親核鹼(諸如DBU)存在下在適宜溶劑(諸如MeCN)中使式(II)之化合物與R1’ CH=CH2 (其中R1’ CH2 -CH2 為可使用標準化學轉變而轉變為R1 之實體)進行加成反應來製備，之後進行標準化學轉變(諸如酯之還原)，以提供式(IV)之化合物。
式(V)之化合物可於高溫下在CO之氣氛下在適宜鈀觸媒、有機鹼及適宜醇存在下藉由鈀催化之羰基化反應自式(II)之溴化物來製備。當PG為甲基或乙基時，較佳條件包含於80℃與100℃之間在CO之氣氛下在適宜鈀觸媒(諸如Pd(dppf)Cl2 )、有機鹼(諸如TEA)存在下在溶劑(諸如MeOH或EtOH)中使式(II)之溴化物反應。
另選地，當PG為苯基時，式(V)之化合物可自式(II)之溴化物藉由在80℃與100℃之間在具有基於膦之配位體(諸如BINAP或XantPhos)之適宜鈀觸媒(諸如Pd(OAc)2 )、有機鹼(諸如N,N-二乙基乙胺)存在下、在溶劑(諸如MeCN)中與甲酸苯基酯發生鈀催化之反應來製備。
式(VI)之化合物可自式(V)之化合物及式(III)之化合物藉由如上所述用於製備式(IV)之化合物之烷基化反應來製備。
另選地，式(VI)之化合物可自式(IV)之溴化物經由如上文先前所述用於製備式(V)之化合物之鈀催化之羰基化反應來製備。
式(VIII)之化合物可藉由在適宜酸性或鹼性條件下在適宜水性溶劑中水解式(VI)之酯來製備。較佳條件包含於室溫與反應之回流溫度之間在水性MeOH及/或THF中用鹼金屬鹼(諸如LiOH、NaOH或K2 CO3 )處理式(VI)之酯。
式(I)之化合物可藉由在適宜偶合劑及有機鹼存在下、視情況地在適宜極性非質子溶劑中式(VIII)之酸及式(VII)之胺的醯胺鍵形成來製備。較佳條件包含於室溫與反應之回流溫度之間在偶合劑(較佳T3P®、CDI、HATU或HOAt)存在下、在適宜有機鹼(諸如TEA、DIPEA或吡啶)存在下、視情況地在適宜溶劑(諸如DMF、DMSO、EtOAc、二噁烷或MeCN)中式(VIII)之酸與式(VII)之胺的反應。
另選地，式(I)之化合物可直接自式(VI)之化合物藉由根據Novak等人(Tet. Lett. 2006, 47, 5767)所述之方法在DABAL-Me3 存在下與式(VII)之胺反應來製備。較佳條件包含於室溫下在DABAL-Me3 存在下、在適宜溶劑(諸如THF)中式(VI)之酯與式(VII)之胺反應。
根據第二製程，式(I)之化合物可自式(III)、(VII)、(IX)及(X)之化合物如方案2所闡釋來製備。
Figure 02_image070
方案2 LG係如方案1中所定義
式(X)之化合物可藉由如先前方案1中所述在適宜偶合劑及有機鹼存在下、在適宜極性非質子溶劑中式(IX)之酸及式(VII)之胺的醯胺鍵形成來製備。
式(I)之化合物可自式(X)之化合物及式(III)之化合物藉由如先前方案1中所述在適宜無機鹼及適宜極性非質子溶劑存在下進行烷基化反應來製備。
根據第三製程，式(I)之化合物可自式(VII)、(VIII)及(XI)之化合物如方案3所闡釋來製備。
Figure 02_image072
方案3
式(XI)之化合物可藉由於室溫下通常使用亞硫醯氯及DMF在DCM中形成式(VIII)之酸之醯氯及隨後藉由於室溫下在適宜溶劑(諸如THF)中與NH4 OH反應形成醯胺來製備。
式(I)之化合物可自式(XI)之化合物及式(VII)之芳基鹵化物(諸如芳基溴或芳基碘)經由適宜鈀催化之交叉偶合反應來製備。典型條件包含於約110℃下在具有基於膦之配位體(諸如XantPhos)之適宜鈀觸媒(諸如Pd2 (dba)3 )、無機鹼(諸如Cs2 CO3 )存在下、在溶劑(諸如甲苯)中反應。
根據第四製程，式(II)(A)之化合物(其中X2 為C-OR6 )可自式(XII)、(XIII)及(XIV)之化合物如方案4所闡釋來製備。
Figure 02_image074
方案4 Hal為鹵素，較佳氟。 LG係如方案1中所定義。
式(XIV)之化合物可自式(XII)之化合物及式(XIII)之化合物藉由於室溫與高溫之間在適宜無機鹼及適宜極性非質子溶劑存在下進行烷基化反應來製備。較佳條件包含於50℃與100℃之間在K2 CO3 存在下在DMF中式(XII)之化合物與式(XIII)之化合物之反應。
式(II)(A)之化合物可藉由於高溫(諸如100℃)下在適宜無機鹼(諸如K2 CO3 )及適宜極性非質子溶劑(諸如DMSO)存在下式(XIV)之化合物與水合肼之縮合來製備。
根據第五製程，式(IV)之化合物可自(III)、(XV)及(XVI)之化合物如方案5所闡釋來製備。
Figure 02_image076
方案5
式(XVI)之化合物可自式(XV)之化合物及式(III)之化合物藉由如先前方案1中所述之烷基化反應來製備。
式(IV)之化合物可自式(XVI)之化合物藉由於大約室溫下在酸性條件下、通常在AcOH中使用Br2 進行溴化反應來製備。
根據第六製程，式(IV)之化合物可自式(XVII)及(XVIII)之化合物如方案6中所闡釋來製備。
Figure 02_image078
方案6
式(IV)之化合物可自式(XVII)之化合物及式(XVIII)之胺藉由在Cadogan樣條件下進行環化反應來製備。典型條件包含於高溫下在適宜有機鹼(諸如TEA)存在下在適宜醇溶劑(諸如異丙醇)中式(XVII)之醛與式(XVIII)之胺反應，之後用適宜膦配位體(諸如P(n-Bu)3 或PPh3 )處理。
式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(X)、(XI)、(XVI)之化合物可藉由使用熟習此項技術者熟知之方法之標準化學轉變(諸如，雜原子(諸如N或O)之烷基化、鹵化或酯之還原)轉化成式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(X)、(XI)、(XVI)之替代化合物。
式(II)、(III)、(V)、(VII)、(IX)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVII)及(XVIII)之化合物可商購獲得，可藉由類似於文獻中已知之方法或下文實驗部分中所述之方法來製備。
熟習此項技術者應瞭解，可能需要利用適宜保護基團策略用於製備式(I)之化合物。典型保護基團可包含用於保護胺之胺基甲酸酯及較佳Boc；用於保護一級或二級醇之TBDMS、PMB或苄基；用於保護羧酸之C1 -C4 烷基、苯基或苄基；或用於保護吲唑或吡唑并[1,5-a]吡啶環之THP基團。
熟習此項技術者應瞭解，以下方案中所闡述之實驗條件闡釋實現所示轉變之適宜條件，且可能需要或期望改變用於製備式(I)之化合物之精確條件。應進一步瞭解，可能需要或期望以不同於方案中所述之次序的次序實施轉變，或修飾轉變中之一或多者，以提供本發明之期望化合物。中間體之製備 製備1：5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑
Figure 02_image080
將5-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(10.0 g, 42.9 mmol)於水合肼(52.1 mL, 1.07 mol)中之溶液於100℃下加熱8小時。將冷卻之反應混合物倒入冰水中，過濾出所得沈澱，用水洗滌且風乾，從而得到5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑，6.10 g，62.6%產率。LCMS m/z = 227, 229 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 3.89 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 12.96 (s, 1H)。 製備2：5-溴-2-氟-4-異丙氧基苯甲醛
Figure 02_image082
向5-溴-2-氟-4-羥基苯甲醛(8.00 g, 36.5 mmol)及2-碘丙烷(9.31 g, 54.8 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (10.1 g, 73.1 mmol)且將反應物於75℃下攪拌16小時。將冷卻之混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空中 濃縮濾液，從而得到黃色油狀5-溴-2-氟-4-異丙氧基苯甲醛(8.70 g, 91.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.44 (d, 6H), 4.60-4.70 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 10.10 (s, 1H)。 製備3：5-溴-6-異丙氧基-1H-吲唑
Figure 02_image084
向5-溴-2-氟-4-異丙氧基苯甲醛(製備2, 8.70 g, 33.3 mmol)於DMSO (150 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (4.61 g, 33.3 mmol)及水合肼(25.0 g, 500 mmol)且將反應物於100℃下攪拌16小時。將冷卻之混合物用HCl水溶液(15 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中 濃縮。藉由矽膠管柱層析使用用PE/EtOAc (75/25)溶析之Combiflash®系統來純化粗製物，從而得到黃色油狀5-溴-6-異丙氧基-1H-吲唑(1.50 g, 17.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.44-1.46 (d, 6H), 4.59-4.61 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 9.93 (br s, 1H)。 製備4：5-溴-7-甲氧基-1H-吲唑
Figure 02_image086
向4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(8.00 g, 37.0 mmol)於AcOH (80 mL)及水(16 mL)中之溶液中添加亞硝酸鈉(3.83 g, 55.5 mmol)且將反應物於15℃下攪拌14小時。在真空中 濃縮混合物，將殘餘物使用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL x 3)中和且用EtOAc (250 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中 濃縮。藉由矽膠上管柱層析使用用PE/EtOAc (75/25)溶析之Combiflash®系統來純化殘餘物，從而得到褐色固體狀5-溴-7-甲氧基-1H-吲唑(1.70 g, 17%產率)。1 HNMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ: 3.97 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 13.50 (s, 1H)。 製備5：6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image088
將5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑(製備1, 5.50 g, 24.2 mmol)、TEA (4.03 mL, 29.1 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (531 mg, 0.727 mmol)溶解於無水MeOH (100 mL)中且將反應物於100℃下在40 atm. CO壓力下加熱16小時。在減壓下蒸發冷卻之混合物且用水(50 mL)稀釋殘餘物。將混合物用EtOAc (2×50 mL)萃取，將合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥，從而得到黃色固體狀6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，4.10 g，79.6%產率。LCMS m/z = 207.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 3.78 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 13.13 (s, 1H)。 製備6：5-溴-6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
Figure 02_image090
向5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(2.00 g, 8.81 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H-吡喃(1.11 g, 13.2 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(335 mg, 1.76 mmol)且將反應物於15℃下攪拌16小時。在真空中 濃縮反應物且藉由矽膠上管柱層析使用用PE/EA (75/25)溶析之Combiflash®系統純化殘餘物，從而得到白色固體狀5-溴-6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.30 g, 82.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.69-1.80 (m, 3H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 4H), 5.68 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)。 製備7：5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑
Figure 02_image092
向5-溴-6-異丙氧基-1H-吲唑(製備3, 2.50 g, 9.80 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H-吡喃(1.24 g, 14.70 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(372 mg, 1.96 mmol)且將反應物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物過濾且在真空中 濃縮。藉由矽膠管柱層析使用用PE/EtOAc (75/25)溶析之Combiflash®系統純化殘餘物，從而得到黃色油狀5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(2.00 g, 60%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.41-1.43 (d, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.60-5.70 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.77 -7.87 (m, 2H)。 製備8：5-溴-7-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑
Figure 02_image094
向5-溴-7-甲氧基-2H-吲唑(1.70 g, 7.49 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(285 mg, 1.50 mmol)及3,4-二氫-2H-吡喃(1.26 g, 15.0 mmol)且將反應物於40℃下攪拌14小時。將反應物使用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL x 2)中和，用DCM (40 mL x 3)萃取，將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中 濃縮。藉由矽膠上管柱層析使用用PE/EtOAc (75/25)溶析之Combiflash®系統純化殘餘物，從而得到黃色油狀5-溴-7-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(1.50 g, 60%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.55-1.58 (m, 1H), 1.74-1.77 (m, 2H), 2.05-2.07 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.07-4.10 (m, 1H), 6.18 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.94 (s, 1H)。 製備9：6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image096
向5-溴-6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(製備6, 2.30 g, 7.39 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (3.74 g, 37.0 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (1.08 g, 1.48 mmol)且將反應物於80℃下在CO (50 psi)下攪拌16小時。過濾冷卻之反應混合物且在真空中 濃縮。藉由矽膠管柱層析使用用PE/EtOAc (75/25)溶析之Combiflash®系統純化殘餘物，從而得到白色固體狀6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(1.80 g, 82.3%產率)。LCMS m/z = 290.9 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.69-1.78 (m, 3H), 2.10-2.12 (m, 1H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.02-4.04 (m, 1H), 5.69 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。 製備10：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image098
自5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(製備7)遵循與製備9中所述之程序類似之程序獲得橙色油狀6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯，1.00 g, 53%產率。LCMS m/z = 319.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.41 (d, 6H), 1.50-1.75 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.62 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)。 製備11：7-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image100
自5-溴-7-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(製備8)遵循製備9中所述之程序獲得黃色固體狀7-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯，1.20 g, 85.7%產率。LCMS m/z = 291.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.60-1.62 (m, 1H), 1.75-1.80 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.09-4.12 (m, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.11 (s, 1H)。 製備12：6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image102
向6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備9, 1.80 g, 6.20 mmol)於THF (8 mL)、MeOH (8 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加LiOH (742 mg, 31.0 mmol)且將反應物於20℃下攪拌16小時。在真空中 濃縮反應混合物，將殘餘物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL)萃取。使用1 M HCl (5 mL)將水相之pH調整至1且用EtOAc (30 mL x 3)萃取溶液。將該等合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，從而得到白色固體狀6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸(1.70 g, 98.23%產率)。LCMS m/z = 279.9 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.72-1.78 (m, 3H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 5.73 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H)。 製備13：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image104
向6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備10, 1.00 g, 3.14 mmol)於MeOH (5 mL)及H2 O (5 mL)中之溶液中添加NaOH (377 mg, 9.42 mmol)且將反應物於室溫下攪拌16小時。將反應物用水(10 mL)稀釋且使用1M HCl中和。將混合物用EtOAc (20 mL x 3)萃取，將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，從而得到白色固體狀6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(900 mg, 94%產率)。LCMS m/z = 305.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.53 (d, 6H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.60-5.70 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.25 (br s, 1H)。 製備14：7-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image106
向7-甲氧基-2-四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備11, 200 mg, 0.689 mmol)於MeOH (1 mL)、THF (1 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加NaOH (55.1 mg, 1.38 mmol)且將反應物於15℃下攪拌14小時。在真空中 濃縮混合物，且接著使用KHSO4 水溶液中和。蒸發混合物，從而得到白色固體狀7-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(1.60 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.50-1.52 (m, 2H), 1.53-1.56 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 1H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.90-3.92 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.13 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。 製備15：6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image108
向6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(600 mg, 3.12 mmol)、6-甲氧基吡啶-2-胺(388 mg, 3.12 mmol)及DIPEA (2.73 mL, 15.6 mmol)於EtOAc (12 mL)中之混合物中添加T3P® (50 wt. %，於EtOAc中，5.58 mL, 9.37 mmol)且將反應物於22℃下攪拌18小時。將混合物分配在EtOAc與水之間，且分離各層。將有機相用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中 蒸發濾液。藉由矽膠上管柱層析使用用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)溶析之ISCO®自動純化系統來純化粗產物，從而得到白色固體狀6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺(92.0 mg, 9.89%)。 LCMS m/z = 299.1 [M+H]+ 製備16：6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image110
自6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸及2-胺基吡啶遵循與製備15中所述之程序類似之程序獲得黃色固體狀6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺，115 mg, 13.7%產率。LCMS m/z = 269.1 [M+H]+ 製備17：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image112
向6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備13, 1.20 g, 3.94 mmol)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(681 mg, 4.73 mmol)於吡啶(20 mL)中之溶液中添加T3P® (50 wt. %，於EtOAc中，1.25 g, 3.94 mmol)且將反應物於15℃下攪拌16小時。在真空中 濃縮反應混合物，將殘餘物用水(20 mL)及NaHCO3 水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中 濃縮。藉由矽膠上管柱層析使用用PE/EtOAc (75:25)溶析之Combiflash® 系統純化殘餘物，從而得到白色固體狀N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(1.30 g, 77%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ: 1.50-1.60 (m, 6H), 1.60-1.80 (m, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.68 (d, 1H), 6.30-6.60 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.50-8.60 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.93 (s, 1H)。 製備18：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image114
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺(450 mg, 73.3%)係自6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸(製備12)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺遵循製備17中所述之程序獲得。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.72-1.80 (m, 3H), 2.11-2.19 (m, 2H), 2.57-2.60 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 5.73 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H)。 製備19：7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image116
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺係自7-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備14)及6-甲氧基吡啶-2-胺遵循製備17中所述之程序獲得。LCMS m/z = 383.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.58-1.64 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.62-2.64 (m, 1H), 3.74-3.77 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.10-4.16 (m, 3H), 6.28 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H)。 製備20：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image118
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備17, 1.30 g, 3.02 mmol)於EtOAc (12 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M, 12 mL)且將反應物於15℃下攪拌16小時。在真空中 濃縮反應物，將殘餘物用水(10 mL)稀釋且使用NaHCO3 水溶液(20 mL)中和混合物。將混合物用EtOAc (20 mL x 3)萃取，將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，從而得到白色固體狀N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(1.00 g, 96%)。LCMS m/z = 346.9 [M+H]+ 製備21：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image120
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺係自 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺(製備18)遵循製備20中所述之程序以白色固體形式獲得(350 mg, 93.3%)。LCMS /z = 318.9 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 4.15 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。 製備22：7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image122
向7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備19, 230 mg, 0.602 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)且將反應物於15℃下攪拌2小時。將反應物使用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)中和，用DCM (40 mL x 3)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中 濃縮濾液。藉由用DCM/MeOH (20/1)溶析之製備型TLC純化殘餘物，從而得到白色固體狀7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(25 mg, 10%)。LCMS m/z = 298.9 [M+H]+ 製備23：(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image124
向6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100 mg, 0.44 mmol)於t-BuOH (5 mL)中之溶液中添加DPPA (146 mg, 0.53 mmol)及TEA (89.4 mg, 0.88 mmol)且將反應物於100℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空中 濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用Combiflash®且用(PE/EtOAc = 91/9至50/50)溶析來純化殘餘物，從而得到黃色固體狀(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(30 mg, 26.9%產率)。LCMS m/z = 252.9 [M+H]+ 製備24：6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺鹽酸鹽
Figure 02_image126
向(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(製備23, 30 mg, 0.12 mmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M, 2 mL)且將溶液於15℃下攪拌1小時。在減壓下蒸發混合物，從而得到黃色固體狀6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺鹽酸鹽(22.0 mg)。LCMS m/z = 152.9 [M+H]+ 製備25：4-甲基苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁基酯
Figure 02_image128
向3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇(1.00 g, 8.46 mmol)及4-甲基苯磺醯氯(2.42 g, 12.69 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (2.57 g, 25.38 mmol)及DMAP (103.4 mg, 0.85 mmol)且將反應物於20℃下攪拌16小時。在真空中 濃縮反應混合物且藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 90/10)純化殘餘物，從而得到黃色油狀4-甲基苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁基酯(2.20 g, 95.5%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.01-1.08 (m, 6H), 1.77 (t, 2H), 2.35-2.37 (m, 3H), 3.00-3.05 (m, 3H), 4.03 (t, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.70 (d, 2H) 製備26：4-甲基苯磺酸(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基酯
Figure 02_image130
4-甲基苯磺酸(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基酯係自(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲醇及4-甲基苯磺醯氯遵循與製備25中所述之程序類似之程序以黃色油形式獲得，600 mg, 90.8%產率。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.40-1.41 (m, 3H), 1.53-1.59 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.60-3.61 (m, 2H), 4.25-4.26 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.76-7.79 (m, 2H) 製備27：4-甲基苯磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯
Figure 02_image132
向四氫-2H-吡喃-4-醇(5.0 g, 49.0 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加吡啶(7.75 g, 97.92 mmol)、4-甲基苯磺醯氯(9.33 g, 49.0 mmol)及DMAP (598.1 mg, 4.90 mmol)且將反應物於50℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(150 mL)稀釋，分離各層且用水(150 mL x 2)洗滌有機相。在真空中 濃縮有機層且藉由矽膠層析利用溶析劑(PE-EtOAc 94/6)純化殘餘物，從而得到澄清油狀4-甲基苯磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯(6.17 g, 44.2 %產率)。LCMS m/z = 257.0 [M+H]+ 製備28：甲磺酸3-(二氟甲基)環丁基酯
Figure 02_image134
向3-(二氟甲基)環丁-1-醇(100 mg, 0.78 mmol)及甲磺酰氯(130 mg, 1.13 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (157 mg, 1.56 mmol)且將反應物於0℃下攪拌1小時。將反應物用水(10 mL)淬滅且用DCM (20 mL x 3)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液，從而得到無色油狀甲磺酸3-(二氟甲基)環丁基酯(180 mg, 70%純度)。1 HNMR (500MHz, CDCl3 ) δ: 2.30-2.40 (m, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.70-5.90 (m, 1H) 製備29：甲磺酸3-甲氧基環丁基酯
Figure 02_image136
甲磺酸3-甲氧基環丁基酯係自3-甲氧基環丁-1-醇及甲磺酰氯遵循製備28中所述之程序製備為黃色油狀物，400 mg, 79.3%產率。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 2.20-2.30 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H) 製備30：5-溴-4-乙氧基-2-氟苯甲醛
Figure 02_image138
向5-溴-2-氟-4-羥基苯甲醛(5.0 g, 22.83 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (6.31 g, 45.66 mmol)且將溶液於25℃下攪拌2小時。添加碘乙烷(5.34 g, 34.24 mmol)且將反應物於50℃下攪拌16小時。在真空中 濃縮反應混合物且藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀5-溴-4-乙氧基-2-氟苯甲醛(4.50 g, 79.8 %產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.49 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.62-6.66 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.15 (s, 1H) 製備31：5-溴-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛
Figure 02_image140
5-溴-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛係自5-溴-2-氟-4-羥基-苯甲醛及1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯遵循製備30中所述之程序以白色固體形式獲得，9.0 g, 27.1%產率。 製備32：5-溴-2-氟-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲醛
Figure 02_image142
向甲磺酸四氫呋喃-3-基酯(3.80 g, 22.84 mmol)及5-溴-2-氟-4-羥基苯甲醛(2.50 g, 11.42 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (4.74 g, 34.26 mmol)且將反應物於100℃下攪拌16小時。過濾冷卻之混合物且在真空中 濃縮。藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 91/9至75/25)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀5-溴-2-氟-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲醛(520 mg, 14.5%產率)。LCMS m/z = 290.9 [M+H]+ 製備33：5-溴-6-乙氧基-2H-吲唑
Figure 02_image144
向5-溴-4-乙氧基-2-氟苯甲醛(製備30, 4.50 g, 18.21 mmol)於DMSO (60 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.52 g, 18.21 mmol)及水合肼(13.67 g, 273.2 mmol)且將反應物於100℃下加熱16小時。將冷卻之反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中 濃縮。藉由Combiflash® (PE/EtOAc= 75/25)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀5-溴-6-乙氧基-2H-吲唑(2.20 g, 50.1 %產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.49 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 10.30 (s, 1H) 製備34：5-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2H-吲唑
Figure 02_image146
5-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2H-吲唑係自5-溴-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(製備31)及水合肼遵循與製備33中所述之程序類似之程序獲得，940 mg, 43.0 %產率。LCMS m/z = 334.2 [M+H]+ 製備35：5-溴-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑
Figure 02_image148
5-溴-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑係自5-溴-2-氟-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲醛(製備32)及水合肼遵循製備33中所述之程序以褐色油形式獲得，220 mg, 23.7%產率。LCMS m/z = 283.0 [M+H]+ 製備36：5-溴-6-乙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑
Figure 02_image150
5-溴-6-乙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑係自5-溴-6-乙氧基-2H-吲唑(製備33)及3,4-二氫-2H-吡喃遵循與製備7中所述之程序類似之程序以白色油形式獲得，2.5 g, 97.6%產率。LCMS m/z = 327.0 [M+H]+ 製備37：5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑
Figure 02_image152
向5-溴-6-異丙氧基-1H-吲唑 (製備3, 300 mg, 1.18 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯(製備27, 302.5 mg, 1.18 mmol)及K2 CO3 (326.2 mg, 2.36 mmol)且將反應物於110℃下在N2 下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，過濾出固體且在真空中 濃縮濾液。藉由用(PE/EtOAc, 82/18)溶析之矽膠層析純化殘餘物，從而得到澄清油狀5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑，50 mg, 12.5%產率。LCMS m/z = 341.0 [M+H]+ 製備38：5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑
Figure 02_image154
向5-溴-6-異丙氧基-1H-吲唑(製備3, 1.30 g, 5.10 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加甲磺酸四氫-2H-吡喃-3-基酯(2.76 g, 15.30 mmol)及Cs2 CO3 (4.99 g, 15.30 mmol)且將反應物於110℃下攪拌16小時。將冷卻之混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空中 濃縮濾液且藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，從而得到黃色油狀5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑(240 mg, 12.5 %產率)。LCMS m/z = 339.1 [M+H]+ 。 製備39：5-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑
Figure 02_image156
5-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑係自4-甲基苯磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯(製備27)及5-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2H-吲唑(製備34)遵循與製備38中所述之程序類似之程序獲得，787 mg, 24.3 %產率。LCMS m/z = 419.0 [M+H]+ 製備40：5-溴-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑
Figure 02_image158
5-溴-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑係自5-溴-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑(製備35)及4-甲基苯磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯(製備27)遵循與製備38中所述之程序類似之程序以褐色油形式獲得，105 mg。LCMS m/z = 366.9 [M+H]+ 製備41：2-((1r,3r)-3-(苄基氧基)環丁基)-5-溴-6-異丙氧基-2H-吲唑
Figure 02_image160
向5-溴-6-異丙氧基-1H-吲唑(製備3, 2.0 g, 7.84 mmol)及(1s,3s)-4-甲基苯磺酸3-(苄基氧基)環丁基酯(3.21 g, 9.64 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.17 g, 15.68 mmol)且將反應物於100℃下攪拌16小時。將反應物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空中 濃縮濾液且藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 95/5至75/25)純化殘餘物，從而得到無色油狀2-((1r,3r)-3-(苄基氧基)環丁基)-5-溴-6-異丙氧基-2H-吲唑(700 mg, 22 %產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ: 1.44 (d, 6H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.89 (s, 2H)。 製備42：3-(5-溴-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁酸甲酯
Figure 02_image162
向5-溴-6-異丙氧基-1H-吲唑(製備3, 500 mg, 1.96 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加(E)-丁-2-烯酸甲酯(294 mg, 2.94 mmol)及DBU (149 mg, 0.98 mmol)且將反應物於50℃下攪拌16小時。在真空中 濃縮混合物且藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 85/15至50/50)純化殘餘物，從而得到黃色油狀3-(5-溴-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁酸甲酯(400 mg, 57 %產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ: 1.35-1.45 (m, 6H), 1.60-1.70 (m, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H) 製備43：3-(5-溴-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁-1-醇
Figure 02_image164
向3-(5-溴-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁酸甲酯(製備42, 400 mg, 1.13 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加NaBH4 (128 mg, 3.39 mmol)及CaCl2 (124 mg, 1.13 mmol)且將反應物於20℃下攪拌1小時。將反應物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL x 5)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液，從而得到無色油狀3-(5-溴-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁-1-醇(300 mg, 81%產率)。LCMS m/z = 328.8 [M+H]+ 製備44：5-溴-6-異丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑
Figure 02_image166
於0℃下向3-(5-溴-6-異丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁-1-醇(製備43, 300 mg, 0.92 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (55 mg, 1.38 mmol, 60%純度)且將溶液攪拌30分鐘。添加碘甲烷(1.64 g, 11.5 mmol)且將反應物於25℃下攪拌1小時。將反應物用飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)及NH4 OH (28% w/w, 5 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空中 濃縮濾液且藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 85/15至50/50)純化殘餘物，從而得到黃色油狀5-溴-6-異丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑(150 mg, 48%產率)。LCMS m/z = 342.5 [M+H]+ 製備45：5-溴-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑
Figure 02_image168
向5-溴-4-異丙氧基-2-硝基-苯甲醛(200 mg, 0.69 mmol) 於 異丙醇(4 mL)中之溶液中一次性添加1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺鹽酸鹽(123 mg, 0.69 mmol)，之後添加TEA (70.3 mg, 0.69 mmol)，密封小瓶且將所得黃色溶液在攪拌下加熱至80℃隔夜。將混合物冷卻至室溫且一次性添加P(n-Bu)3 (421.4 mg, 2.08 mmol)。密封容器且將反應物於80℃下再攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (10 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl溶液(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌且經無水MgSO4 乾燥。過濾溶液，且在真空中 濃縮濾液。藉由矽膠層析(庚烷中之EtOAc 0/100至50/50)純化殘餘物，從而得到橙色固體狀5-溴-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑(121.6 mg, 46.2%產率)。LCMS m/z = 380.3 [M+H]+ 製備46：5-溴-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑
Figure 02_image170
向5-溴-4-異丙氧基-2-硝基-苯甲醛(510.5 mg, 1.77 mmol)於異丙醇(6 mL)中之溶液中一次性添加1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-胺鹽酸鹽(290 mg, 1.77 mmol)，之後添加TEA (179.3 mg, 1.77 mmol) ，密封小瓶且將所得黃色溶液在攪拌下加熱至80℃隔夜。將混合物冷卻至室溫且一次性添加P(n-Bu)3 (1.08 g, 5.32 mmol)。密封容器且將反應物於80℃下再攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (15 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl溶液(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌且經無水MgSO4 乾燥。過濾溶液，且在真空中 濃縮濾液。藉由矽膠層析(庚烷中之EtOAc 0/100至50/50)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀5-溴-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑 ( 308.2 mg, 47.7%產率)。 製備47：5-溴-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑
Figure 02_image172
向5-溴-4-異丙氧基-2-硝基-苯甲醛(2.0 g, 6.94 mmol)於異丙醇(15 mL)中之溶液中一次性添加1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽(1.04 g, 6.94 mmol)，之後添加TEA (702.5 mg, 6.94 mmol)，密封小瓶且將所得黃色溶液在攪拌下加熱至80℃隔夜。將混合物冷卻至室溫且一次性添加P(n-Bu)3 (4.21 g, 20.82 mmol)。密封容器且將反應物於80℃下再攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (30 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl溶液(15 mL)、鹽水(15 mL)洗滌且經無水MgSO4 乾燥。過濾溶液，且在真空中 濃縮濾液。藉由矽膠層析(庚烷中之EtOAc 0/100至50/50)純化殘餘物，從而得到橙黃色固體狀5-溴-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(901 mg, 37.0%產率)。 製備48：5-溴-6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑
Figure 02_image174
向5-溴-4-(環丁氧基)-2-硝基-苯甲醛(200 mg, 0.67 mmol) 於 異丙醇(4 mL)中之溶液中一次性添加1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽(99.7 mg, 0.67 mmol)，之後添加TEA (67.4 mg, 0.67 mmol)，密封小瓶且將所得黃色溶液在攪拌下加熱至80℃隔夜。將混合物冷卻至室溫且一次性添加P(n-Bu)3 (404.5 mg, 2.0 mmol)。密封容器且將反應物於80℃下再攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (10 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl溶液(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌且經無水MgSO4 乾燥。過濾溶液，且在真空中 濃縮濾液。藉由矽膠層析(庚烷中之EtOAc 0/100至50/50)純化殘餘物，從而得到橙褐色固體狀5-溴-6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(216 mg, 89.4 %產率)。 製備49：5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑
Figure 02_image176
部分A：向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(552 mg, 2.23 mmol)於 MeOH (6 mL)中之冰冷卻溶液中添加甲醇鈉(180.4 mg, 3.34 mmol)且將溶液於室溫下攪拌8小時。將反應物用冰水淬滅，將懸浮液用EtOAc (20 mL x 3)萃取且將合併之有機層經無水MgSO4 乾燥。過濾混合物且在減壓下蒸發濾液，從而產生黃色固體狀5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(564 mg, 97.3%產率)。
部分B：向 5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(564 mg, 2.17 mmol)於異丙醇(6 mL)中之溶液中一次性添加1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽(324.7 mg, 2.17 mmol)，之後添加TEA (219.6 mg, 2.17 mmol)，密封小瓶且將所得黃色溶液在攪拌下加熱至80℃隔夜。將混合物冷卻至室溫且一次性添加P(n-Bu)3 (1.32 g, 6.51 mmol)。密封容器且將橙色溶液於80℃下再攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，且用EtOAc (20 mL)稀釋。將有機物用飽和NH4 Cl溶液(15 mL)、鹽水(15 mL)洗滌且經無水MgSO4 乾燥。過濾溶液，且在真空中 濃縮濾液。藉由矽膠層析(庚烷中之EtOAc 0/100至50/50)純化殘餘物，從而得到橙色固體狀5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(154.4 mg, 22.0%產率)。 製備50：5-溴-6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑
Figure 02_image178
部分A：向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(300 mg, 1.21 mmol)於EtOH (6 mL)中之冰冷卻溶液中添加乙醇鈉(123.5 mg, 1.81 mmol) 且將溶液於室溫下攪拌8小時。將反應物用冰水淬滅，將懸浮液用EtOAc (20 mL x 3)萃取且將合併之有機層經無水MgSO4 乾燥。過濾混合物且在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠管柱(0-30% 3:1 EtOAc:EtOH，於庚烷中)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀5-溴-4-乙氧基-2-硝基-苯甲醛(135.6 mg, 40.9%產率)。
部分B：5-溴-6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑係自5-溴-4-乙氧基-2-硝基-苯甲醛及1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽遵循與製備49之部分B中所述之程序類似之程序以橙色固體形式獲得，144.3 mg,30.4%產率。 製備51：6-氯-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image180
.HCl
向6-氯-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.0 g, 13.02 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (8.49 g, 26.04 mmol)及甲磺酸(四氫呋喃-3-基)甲基酯(3.05 g, 16.93 mmol)且將反應混合物於100℃下攪拌14小時。過濾反應，且在真空中 濃縮濾液。藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 x 30 µm, 4 mm；MeCN/H2 O + 0.05% HCl；24-34%)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀6-氯-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(240 mg, 7.8%產率)。 製備52：6-氯-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶三氟乙酸鹽
Figure 02_image182
.TFA
6-氯-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶係自6-氯-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶及3-甲氧基丙基溴化物遵循與製備51中所述之程序類似之程序以褐色固體形式獲得，1.70 g, 11.4%產率，只是粗產物係藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 250 x 50 mm, 10 µm, MeCN/H2 O + 0.1% TFA；20-60%)純化。 製備53：6-氯-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 02_image184
6-氯-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶係自6-氯-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶及4-甲基苯磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯(製備27)遵循與製備51中所述之程序類似之程序以黃色固體形式獲得，900 mg, 89.2%產率，只是粗產物係藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150 x 40 mm x 10 µm, MeCN/H2 O + 0.1% TFA；24-44%)純化。LCMS m/z = 238.0 [M+H]+ 製備54：6-氯-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 02_image186
6-氯-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶係自6-氯-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶及3,4-二氫-2H-吡喃遵循製備7中所述之程序以黃色油形式獲得，1.40 g, 90.1%產率。LCMS m/z = 237.9 [M+H]+ 製備55：6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 02_image188
向6-氯-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-[3,4-b]吡啶(製備51, 252.4 mg, 1.05 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (168 mg, 4.20 mmol, 60%純度)且將混合物於0℃下攪拌30分鐘。添加異丙醇(250 mg, 1.05 mmol)且將反應物於60℃下攪拌3小時。將反應物用水(一滴)淬滅，接著在真空中 濃縮。藉由Combiflash® (PE/EtOAc 50/50)純化殘餘物，從而得到黃色油狀6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(130 mg, 47.4%產率)。LCMS m/z = 262.0 [M+H]+ 。 製備56至60
以下化合物係自適當6-氯吡唑并[3,4-b]吡啶及醇遵循與製備55中所述之程序類似之程序來製備。
製備編號 結構、名稱、起始材料(SM)、產率、數據
56
Figure 02_image190
6-環丁氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 SM：6-氯-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備51)及環丁醇 黃色油狀物, 1.50 g, 65.2 %產率。LCMS m/z = 274.4 [M+H]+
57
Figure 02_image192
6-環戊基氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 SM：6-氯-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備51)及環戊醇 黃色油狀物, 1.30 g, 80.6%產率。LCMS m/z = 288.7 [M+H]+
58
Figure 02_image194
6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 SM：6-氯-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備54)及異丙醇 黃色油狀物, 1.1 g, 68.9%產率。LCMS m/z = 262.0 [M+H]+
59
Figure 02_image196
6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 SM：6-氯-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備53)及異丙醇 黃色固體, 700 mg, 65.6%產率。LCMS m/z = 262.0 [M+H]+
60
Figure 02_image198
6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 SM：6-氯-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備52)及異丙醇 黃色固體, 1.5 g, 77.7%產率。LCMS m/z = 250.1 [M+H]+
製備61：5-溴-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 02_image200
向6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備55, 1.96 g, 7.5 mmol)於AcOH (40 mL)中之溶液中添加Br2 (1.2 g, 7.5 mmol)且將反應物於20℃下攪拌5小時。在真空中 濃縮反應物，將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液(40 mL)淬滅且用EtOAc (80 mL x 2)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。 藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 34/66)純化殘餘物，從而得到黃色油狀5-溴-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.3 g, 46%產率)。LCMS m/z = 339.9 [M+H]+ 製備62至66
以下化合物係自適當吡唑并[3,4-b]吡啶遵循與製備61中所述之程序類似之程序來製備。
製備編號 結構、名稱、起始材料(SM)、產率、數據
62
Figure 02_image202
5-溴-6-環丁氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 SM：6-環丁氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備56) 黃色固體, 1.40 g, 65.2%產率。LCMS m/z = 353.9 [M+H]+
63
Figure 02_image204
5-溴-6-環戊基氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 SM：6-環戊基氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備57) 黃色固體, 1.15 g, 62.6%產率。LCMS m/z = 366.5 [M+H]+
64
Figure 02_image206
5-溴-6-異丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 SM：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 (製備58)白色固體, 280 mg, 25.9 %產率。LCMS m/z = 257.9 [M+H]+
65
Figure 02_image208
5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 SM：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備59)黃色固體。LCMS m/z = 340.0 [M+H]+
66
Figure 02_image210
5-溴-6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 SM：6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備60) 黃色油, 700 mg, 33.96%產率。 LCMS m/z = 329.9 [M+H]+
製備67：5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 02_image212
5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶係自5-溴-6-異丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備64)及3,4-二氫-2H-吡喃遵循與製備7中所述之程序類似之程序以無色油形式獲得，350 mg, 91.5%產率。LCMS m/z = 339.9 [M+H]+ 製備68：5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 02_image214
向5-溴-6-異丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 (製備64, 1.20 g, 4.69 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.30 g, 9.38 mmol)及甲磺酸四氫-2H-吡喃-3-基酯(3.38 g, 18.76 mmol)且將反應物於100℃下攪拌14小時。在真空中 濃縮冷卻之混合物，將殘餘物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由Combiflash® (PE/EtOAc 75:25至0:100)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(150 mg, 8.5%產率)。LCMS m/z = 340.2 [M+H]+ 製備69：6-乙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image216
向5-溴-6-乙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(製備36, 2.20 g, 6.77 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (495.4 mg, 0.68 mmol)及TEA (6.85 g, 67.7 mmol)，接著將裝有CO之反應物於80℃下在CO (50 psi)下攪拌16小時。經由Celite®過濾冷卻之混合物，在真空中 濃縮濾液且藉由Combiflash® (PE/EA = 85/15)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀6-乙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(1.90 g, 92.2%產率)。LCMS m/z = 305.1 [M+H]+ 製備70至80
下表中之化合物係自適當溴化物遵循與製備69中所述之程序類似之程序來製備。
製備編號 結構/名稱/起始溴化物(SM)/產率/數據
70
Figure 02_image218
6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯 SM：5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑(製備37) 130 mg, 41.6 %產率, 白色固體狀。LCMS m/z = 319.0 [M+H]+
71
Figure 02_image220
6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯 SM：5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑(製備38) 300 mg, 65.2 %產率。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ: 1.41 (d, 6H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.91-3.97 (m, 2H), 4.20 (dd, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)
72
Figure 02_image222
6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯 SM：5-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑(製備39) 540 mg, 61.3 %產率，黃色油狀。LCMS m/z = 397.1 [M+H]+
73
Figure 02_image224
2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯 SM：5-溴-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑(製備40)，褐色油狀物, 85 mg, 75.5 %產率。LCMS m/z = 347.0 [M+H]+
74
Figure 02_image226
2-((1r,3r)-3-(苄基氧基)環丁基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯 SM：2-((1r,3r)-3-(苄基氧基)環丁基)-5-溴-6-異丙氧基-2H-吲唑(製備41)，無色油狀物，600 mg, 90.0%產率。LCMS m/z = 395.1 [M+H]+
75
Figure 02_image228
6-異丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯 SM：5-溴-6-異丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑(製備44) 170 mg, 86.0%產率, 黃色油狀物。LCMS m/z = 321.0 [M+H]+
76
Figure 02_image230
6-環丁氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯 SM：5-溴-6-環丁氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備62) 橙色固體, 1.10 g, 75.3%產率。LCMS m/z = 332.4 [M+H]+
77
Figure 02_image232
6-環戊基氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯 SM：5-溴-6-環戊基氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備63) 橙色固體, 400 mg, 29.5%產率。LCMS m/z = 346.6 [M+H]+
78
Figure 02_image234
6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯 SM：5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備65) 黃色油狀物, 80 mg, 98.7%產率。LCMS m/z = 320.0 [M+H]+
79
Figure 02_image236
6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯 SM：5-溴-6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備66) 黃色油狀物, 600 mg, 91.1 %產率。LCMS m/z = 308.0 [M+H]+
80
Figure 02_image238
6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯 SM：5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備67) 280 mg, 90.4%產率，白色固體狀。LCMS m/z = 320.0 [M+H]+
製備81：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯
Figure 02_image240
向5-溴-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備68, 150 mg, 0.44 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (446.2 mg, 4.41 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (32.3 mg, 0.044 mmol)且將反應物於80℃下在CO (50 psi)下攪拌14小時。在真空中 濃縮冷卻之反應物且藉由Combiflash® (PE/EtOAc 75/25至0/100)純化殘餘物，從而產生白色固體狀6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(70 mg, 44.7%產率)。LCMS m/z = 320.3 [M+H]+ 製備82：6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯
Figure 02_image242
在N2 下向5-溴-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶 (製備61, 90 mg, 0.26 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (267.7 mg, 2.65 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (38.7 mg, 0.053 mmol)且將反應混合物於80℃下在CO (50 psi)下攪拌14小時。在真空中 濃縮冷卻之反應物且藉由製備型TLC (PE/EtOAc =34/66)純化殘餘物，從而得到褐色油狀6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(80 mg, 93.1%產率)。LCMS m/z = 320.0 [M+H]+ 製備83：6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯
Figure 02_image244
於室溫下向5-溴-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑(製備45, 121.6 mg, 0.321 mmol)、Pd(OAc)2 (7.2 mg, 0.032 mmol)、Xantphos (37.1 mg, 0.064 mmol)及甲酸苯酯(97.9 mg, 0.80 mmol)於MeCN (3 mL)中之混合物中添加N,N-二乙基乙胺(81.1 mg, 0.80 mmol)。將混合物密封且於90℃下加熱隔夜。經由Celite®過濾冷卻之反應物且在真空中 濃縮濾液。藉由Isco® 自動純化系統(庚烷中之EtOAc 0/100至80/20)純化殘餘物，從而得到橙黃色固體狀6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(98.8 mg, 73.3 %產率)。LCMS m/z = 421.2 [M+H]+ 製備84：6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯
Figure 02_image246
於室溫下向5-溴-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑(製備46, 308.2 mg, 0.844 mmol)、Pd(OAc)2 (18.9 mg, 0.084 mmol)、Xantphos (97.6 mg, 0.169 mmol)及甲酸苯酯(257.6 mg, 2.11 mmol)於MeCN (6 mL)中之混合物中添加N,N-二乙基乙胺(213.5 mg, 2.11 mmol)。將混合物密封且於90℃下加熱隔夜。經由Celite®過濾冷卻之反應物且在真空中 濃縮濾液。藉由Isco®自動純化系統(3:1 EtOAc:EtOH，於庚烷中，0/100至50/50)純化殘餘物，從而得到黃色膠狀6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(258.3 mg, 75.3%產率)。LCMS m/z = 407.3 [M+H]+ 製備85：6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯
Figure 02_image248
於室溫下向5-溴-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(製備47, 901 mg, 2.57 mmol)、Pd(OAc)2 (57.7 mg, 0.257 mmol)、Xantphos (297.4 mg, 0.514 mmol)及甲酸苯酯(784.6 mg, 6.42 mmol)於MeCN (9 mL)中之混合物中添加N,N-二乙基乙胺(650.2 mg, 6.42 mmol)。將混合物密封且於90℃下加熱隔夜。經由Celite®過濾冷卻之反應物且在真空中 濃縮濾液。藉由Isco®自動純化系統(3:1 EtOAc:EtOH，於庚烷中，0/100至50/50)純化殘餘物，從而得到橙色固體狀6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(631 mg, 62.6%產率)。LCMS m/z = 393.3 [M+H]+ 製備86：6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯
Figure 02_image250
於室溫下向5-溴-6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑 (製備48, 216.3 mg, 0.595 mmol)、Pd(OAc)2 (13.3 mg, 0.06 mmol)、Xantphos (68.9 mg, 0.119 mmol)及甲酸苯酯(181.8 mg, 1.49 mmol)於MeCN (4 mL)中之混合物中添加N,N-二乙基乙胺(150.6 mg, 1.49 mmol)。將混合物密封且於90℃下加熱隔夜。經由Celite®過濾冷卻之反應物且在真空中 濃縮濾液。藉由Isco®自動純化系統(3:1 EtOAc:EtOH，於庚烷中，0/100至50/50)純化殘餘物，從而得到橙黃色固體狀6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(208 mg, 86.4%產率)。LCMS m/z = 405.2 [M+H]+ 製備87：6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯
Figure 02_image252
6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯係自5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(製備49)遵循製備86中所述之程序獲得。 製備88：6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯
Figure 02_image254
6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯係自5-溴-6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(製備50)遵循製備86中所述之程序來製備。 製備89：6-乙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image256
向6-乙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備69, 1.90 g, 6.24 mmol)於H2 O (8 mL)、MeOH (8 mL)及THF (8 mL)中之溶液中添加NaOH (748.8 mg, 18.72 mmol)且將反應物於20℃下攪拌16小時。在真空中 濃縮反應混合物，將殘餘物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL)萃取。使用1M HCl (5 mL)將水相酸化至pH 3且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，從而得到白色固體狀6-乙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(1.70 g, 93.8 %產率)。LCMS m/z = 290.9 [M+H]+ 製備90：6-異丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image258
向6-異丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備75, 170 mg, 0.53 mmol)於MeOH (3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加NaOH (64 mg, 1.59 mmol)且將反應物於20-25℃下攪拌12小時。在真空中 濃縮混合物，使用HCl (1M)將水相酸化至pH 3且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液，從而得到黃色油狀標題化合物(150 mg, 92.0%產率)。LCMS m/z = 307.2 [M+H]+ 製備91：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image260
6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸係自6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備70)遵循與製備90中所述之程序類似之程序以白色固體形式製備，290 mg，粗製。LCMS m/z = 305.0 [M+H]+ 製備92：2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image262
2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑-5-甲酸係自2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備73)遵循製備90中所述之程序以白色固體形式獲得，70 mg，粗製。 LCMS m/z = 355.0 [M+H]+ 製備93：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image264
向6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備71, 300 mg, 0.94 mmol)於MeOH (2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (118.6 mg, 2.83 mmol)且將反應物於25℃下攪拌3小時。使用1M HCl水溶液中和反應混合物，在真空中 濃縮且凍乾殘餘物，從而得到白色固體狀6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酸(280 mg, 粗製)。LCMS m/z = 304.9 [M+H]+ 製備94：6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image266
向6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備72, 558.2 mg, 1.36 mmol)於MeOH (5 mL)及H2 O (5 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (32.6 mg, 1.36 mmol)且將反應物於20℃下攪拌16小時。使用1M HCl將混合物酸化至pH 3，接著在真空中 濃縮。將水層用EtOAc (20 mL x 3)萃取，將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液，從而產生白色固體狀6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(790 mg, 粗製)。LCMS m/z = 383.1 [M+H]+ 製備95：6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image268
向6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(製備83, 98.8 mg, 0.24 mmol)於H2 O (0.5 mL)及THF (1.50 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (49.3 mg, 1.17 mmol)且將反應物於室溫下攪拌16小時。使用1M HCl中和混合物，接著用EtOAc (8 mL x 3)萃取。將合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液，從而得到6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(102 mg, 粗製)，其不經進一步純化即使用。LCMS m/z = 345.2 [M+H]+ 製備96：6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image270
向6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(製備84, 258.3 mg, 0.64 mmol)於H2 O (1 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (53.3 mg, 1.27 mmol)且將反應物於室溫下攪拌16小時。使用1M HCl中和混合物，接著用EtOAc (10 mL x 3)萃取。將合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液，從而得到黃色膠狀6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(233 mg, 粗製)，其不經進一步純化即使用。LCMS m/z = 331.1 [M+H]+ 製備97：6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image272
向6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(製備85, 631 mg, 1.61 mmol)於H2 O (2 mL)及THF (6 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (135.1 mg, 3.22 mmol)且將反應物於室溫下攪拌16小時。使用1M HCl中和混合物，接著用EtOAc (20 mL x 3)萃取。將合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液，從而得到褐色固體狀6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(766 mg, 粗製)，其不經進一步純化即使用。LCMS m/z = 317.1 [M+H]+ 製備98：6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image274
向6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(製備86, 208 mg, 0.514 mmol)於H2 O (1 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (43.2 mg, 1.03 mmol)且將反應物於室溫下攪拌16小時。使用1M HCl中和混合物，接著用EtOAc (10 mL x 3)萃取。將合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液，從而得到6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(190 mg, 粗製)，其不經進一步純化即使用。LCMS m/z = 329.1 [M+H]+ 製備99：6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image276
6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸係自6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(製備87)遵循與製備98中所述之程序類似之程序獲得。 製備100：6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image278
6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸係自6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(製備88)遵循與製備98中所述之程序類似之程序來製備。 製備101：2-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image280
向2-((1r,3r)-3-(苄基氧基)環丁基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備74, 600 mg, 1.52 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg, 10%純度，濕的)且將反應物於50℃下在H2 (50 psi)下攪拌16小時。經由Celite®過濾混合物，且在減壓下蒸發濾液，從而得到無色油狀2-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸(350 mg, 76 %產率)。LCMS m/z = 304.9 [M+H]+ 製備102：6-異丙氧基-2-((1r,3r)-3-甲氧基環丁基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image282
於0℃下向2-((1r,3r)-3-(羥基)環丁基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備101, 350 mg, 1.15 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (92 mg, 2.30 mmol, 60%純度)且將混合物攪拌30 min。添加碘甲烷(1.17 g, 8.24 mmol)且將反應物於25℃下攪拌 2小時。將反應物用水(30 mL)及NH4 OH (28% w/w, 5 mL)淬滅，接著用EtOAc (30 mL)萃取。使用1M HCl將水層酸化至pH 3，接著用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液，從而得到黃色油狀6-異丙氧基-2-((1r,3r)-3-甲氧基環丁基)-2H-吲唑-5-甲酸(300 mg, 73%產率)。LCMS m/z = 304.9 [M+H]+ 製備103：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
Figure 02_image284
向6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(製備81, 70 mg, 0.22 mmol)於MeOH (2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加NaOH (17.5 mg, 0.44 mmol)且將反應物於20℃下攪拌14小時。在真空中 濃縮反應物且將殘餘物用KHSO4 水溶液酸化至pH ＜ 7且在減壓下蒸發，從而得到白色固體狀6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(65 mg, 粗製)。LCMS m/z = 306.3 [M+H]+ 製備104：6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
Figure 02_image286
於20℃下向6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(製備82, 80 mg, 0.25 mmol)於MeOH (1 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加NaOH (20 mg, 0.50 mmol)且將反應物於20℃下攪拌5小時。在真空中 濃縮混合物以去除MeOH，將溶液使用KHSO4 水溶液中和，接著在減壓下蒸發，從而得到白色固體狀6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(50 mg, 98.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.33 (d, 6H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 5.35-5.42 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H) 製備105：6-環丁氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
Figure 02_image288
向6-環丁氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(製備76, 600 mg, 1.81 mmol)於MeOH (5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加NaOH (144.8 mg, 3.62 mmol)且將反應物於20℃下攪拌14小時。在真空中 濃縮混合物且將殘餘物水溶液用KHSO4 溶液酸化至pH ＜ 7，接著在減壓下蒸發，從而得到白色固體狀6-環丁氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(550 mg, 粗製)。LCMS m/z = 318.4 [M+H]+ 製備106：6-(環戊基氧基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
Figure 02_image290
6-(環戊基氧基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸係自6-(環戊基氧基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(製備77)遵循製備105中所述之程序以白色固體形式獲得，350 mg, 82.0%產率。LCMS m/z = 332.3 [M+H]+ 製備107：6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
Figure 02_image292
6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸係自6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(製備79)遵循製備105中所述之程序以白色固體形式獲得。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.33 (d, 6H), 2.08-2.15 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.28-3.30 (m, 2H), 4.38 (t, 2H), 5.34-5.41 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。 製備108：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
Figure 02_image294
6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸係自6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(製備78)遵循製備105中所述之程序以白色固體形式獲得，190 mg, 99.4 %產率。1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.43 (d, 6H), 2.13-2.16 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.63-4.70 (m, 1H), 5.51-5.56 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.64 (s, 1H) 製備109：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
Figure 02_image296
6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸係自6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(製備80)遵循製備105中所述之程序以白色固體形式製備，290 mg，粗製。LCMS m/z = 306.0 [M+H]+ 製備110：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酯
Figure 02_image298
向6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備109, 1.70 g, 5.57 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(1.49 g, 11.14 mmol)及T3P® (10 mL)且將反應物於20℃下攪拌 3小時。在真空中 濃縮反應物，將殘餘物用NaHCO3 水溶液(100 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL x 3)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液。藉由Combiflash® (PE:EtOAc = 75/25至0/100)純化粗產物，從而得到白色固體狀6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酯(1.80 g, 68.9%產率)。LCMS m/z = 422.3 [M+H]+ 製備111至115
以下化合物係自適當羧酸及胺遵循與製備110中所述之程序類似之程序來製備。
製備編號 結構、名稱、起始材料(SM)、產率、數據
111
Figure 02_image300
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-乙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺 SM：6-乙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備89)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 白色固體, 300 mg, 59.8%產率。LCMS m/z = 417.0 [M+H]+
112
Figure 02_image302
N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺 SM：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備13)及1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺 褐色固體, 320 mg, 79.0%產率。LCMS m/z = 411.0 [M+H]+
113
Figure 02_image304
6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺 SM：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備13)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 白色固體, 300 mg, 86.9 %產率。LCMS m/z = 421.1 [M+H]+
114
Figure 02_image306
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺 SM：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺及6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備109) 白色固體, 330 mg, 80.5%產率。LCMS m/z = 432.1 [M+H]+
115
Figure 02_image308
6-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺 SM：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備109)及2-甲氧基吡啶-3-胺 白色固體, 227 mg, 66.0%產率。LCMS m/z = 412.0 [M+H]+
製備116：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-乙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image310
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-乙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備111, 400 mg, 0.96 mmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加4M HCl/EtOAc (5 mL)且將反應混合物於20℃下攪拌16小時。在真空中 濃縮混合物且使用NaHCO3 (10 mL)中和殘餘物且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，從而得到白色固體狀N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-乙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(300 mg, 94.0%產率)。LCMS m/z = 332.9 [M+H]+ 製備117：6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image312
6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺係自6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備113)遵循製備116中所述之程序以褐色固體形式獲得，170 mg，70.8%產率。LCMS m/z = 337.0 [M+H]+ 製備118：N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image314
N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺係自N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備112)遵循製備116中所述之程序以褐色固體形式獲得，210 mg，粗製。 製備119：6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image316
向6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酯(製備110, 1.70 g, 4.03 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加TFA (4 mL)且將反應物於20℃下攪拌14小時。將反應物使用飽和NaHCO3 水溶液(120 mL)中和且用DCM (60 mL x 3)萃取。將合併之有機層用水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液。藉由Combiflash® (PE:EtOAc = 75/25至100/0)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(1.10 g, 72.7%產率)。LCMS m/z = 338.2 [M+H]+ 製備120：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image318
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺係自N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(製備114)遵循與製備119中所述之程序類似之程序以白色固體形式獲得，130 mg，59.8%產率，只是該化合物係藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 2/1)純化。LCMS m/z = 348.0 [M+H]+ 製備121：6-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image320
6-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺係自6-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(製備115)遵循製備119中所述之程序以白色固體形式獲得，98 mg, 66.8%產率。LCMS m/z = 327.9 [M+H]+ 製備122：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image322
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺係自6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備94)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺遵循與製備110中所述之程序類似之程序獲得，250 mg，43.0%產率。 製備123：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image324
將N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備122, 590 mg, 1.16 mmol)於TFA (20 mL)中之溶液於20℃下攪拌16小時。在真空中 濃縮混合物且將殘餘物使用NaHCO3 水溶液(10 mL)中和。將水溶液用EtOAc (20 mL x 3)萃取，將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，從而得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(387 mg, 77.3%產率)。LCMS m/z = 389.1 [M+H]+ 製備124：6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image326
於0℃下在N2 下向6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備104, 1.0 g, 0.56 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加SOCl2 (79.5 mg, 0.67 mmol)及一滴DMF且將反應物於20℃下攪拌16小時。在真空中 濃縮混合物且將殘餘物用THF (5 mL)稀釋且添加NH4 OH (697.0 mg, 5.57 mmol, 28%純度)。將所得混合物於20℃下攪拌1小時，接著用水(30 mL)稀釋且用 EtOAc (40 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液，從而得到白色固體狀6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(150 mg, 85.9%產率)。LCMS m/z = 305.0 [M+H]+ 製備125：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image328
6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺係自6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備91)遵循製備124中所述之程序以白色固體形式獲得，100 mg，粗製。LCMS m/z = 304.1 [M+H]+ 製備126：6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 02_image330
於0℃下在N2 下向環丁醇(14.56 g, 201.9 mmol, 15.83 mL, 6.0 eq.)於THF (200.00 mL)中之溶液中添加氫化鈉(5.39 g, 134 mmol, 60%純度, 4.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌30 min，接著向反應混合物中添加6-氯-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(製備 54；8.00 g, 33.6 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於60℃下攪拌14小時。用水(20 mL)淬滅反應物。在真空下蒸發THF，從而產生殘餘物。將殘餘物用水(80 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。藉由Combi-Flash (PE: EA 6:1至1:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(8.70 g, 85.1%產率)。LCMS: m/z = 274.3 [M+H]+ 。1 H NMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.68-1.62 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 5.94 (dd,J1 = 10.4 Hz,J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H)。 製備127：6-環丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 02_image332
於20℃下向6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(8.70 g, 31.8 mmol, 1.0 eq.)於二噁烷(80.00 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M, 80.0 mL)。將反應物於20℃下攪拌4小時。TLC (PE: EA = 3:1, Rf~0.4)顯示觀察到一個新的主要斑點。將反應物緩慢倒入飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)中且用EtOAc (200 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發，從而產生白色固體狀6-環丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6.00 g, 89.6%產率)。LCMS: m/z = 190.3 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.78-1.71 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 5.38-5.32 (m, 1H), 6.61 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H)。 製備128：5-溴-6-環丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 02_image334
於20℃下向-環丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6.00 g, 31.7 mmol, 1.0 eq.)於AcOH (80.00 mL)中之溶液中添加Br2 (5.07 g, 31.7 mmol, 1.63 mL, 1.0 eq.)。將混合物於20℃下攪拌4小時。LCMS顯示獲得56.7%期望產物，且剩餘24.9%起始材料。將混合物緩慢倒入NaHCO3 水溶液(800 mL)中，用EtOAc (200 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾；在真空下蒸發。藉由Combi-Flash (DCM: EtOAc 1:0至5:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀5-溴-6-環丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5.40 g, 57.2%產率)。LCMS: m/z = 268.2 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.78-1.73 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 5.34-5.28 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.18 (s, 1H)。 製備129： 5-溴-6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 02_image336
於20℃下向5-溴-6-環丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(4.60 g, 17.2 mmol, 1.0 eq.)於DMF (200.00 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (14.23 g, 102.9 mmol, 6.0 eq.)及外消旋-(R)-甲磺酸四氫-2H-吡喃-3-基酯(18.55 g, 102.9 mmol, 6.0 eq.)。將反應物於100℃下攪拌14小時。LCMS顯示獲得12.7%期望產物，且剩餘13.8%起始材料。過濾反應物且在真空下蒸發濾液。將殘餘物用水(80 mL)稀釋，用EtOAc (60 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥；過濾且在真空下蒸發。藉由Combi-Flash (PE: EA 3:1至1:1)純化殘餘物，從而產生粗產物(1.3 g)。藉由製備型TLC (PE: EA = 1:1)純化粗產物，從而產生黃色油狀5-溴-6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(700 mg, 9.68%產率)。LCMS: m/z = 354.2 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.73-1.66 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 5.46-5.39 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。 製備130：6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯
Figure 02_image338
於20℃下在氬下向5-溴-6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(700 mg, 1.99 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加TEA (2.01 g, 19.9 mmol, 2.77 mL, 10.0 eq.)及Pd(dppf)Cl2 (145.4 mg, 198.7 µmol, 0.1 eq.)。將混合物於80℃下在一氧化碳(50 psi)下攪拌14小時。LCMS顯示獲得37.0%期望產物，且剩餘41.7%起始材料。在真空下蒸發反應物，從而產生殘餘物。藉由Combi-Flash (PE : EtOAc 3:1至1:1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(130 mg, 17.8%產率)。LCMS m/z = 331.9 [M+H]+ 製備131：6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
Figure 02_image340
於20℃下向6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(130.0 mg, 392.3 µmol, 1.0 eq.)於MeOH (2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加NaOH (31.4 mg, 784.6 µmol, 2.0 eq.)。將反應物於20℃下攪拌14小時。在真空下蒸發MeOH。將混合物用KHSO4 水溶液酸化至pH ＜ 7且在真空下蒸發，從而產生白色固體狀6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(110 mg, 79.5%產率)。LCMS: m/z = 318.3 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.70-1.61 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.72 (dd,J1 = 10.5 Hz,J2 = 9.0 Hz, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 4.03 (dd,J1 = 11.0 Hz,J2 = 4.0 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)。 製備132：5-溴-6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑
Figure 02_image342
向配備有攪拌棒之30 mL小瓶中添加1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-胺(203 mg, 1.60 mmol)及iPrOH (8.00 mL)。一次性添加5-溴-4-(環丁氧基)-2-硝基-苯甲醛(400 mg, 1.33 mmol)，之後添加TEA (134.6 mg, 1.330 mmol, 185.4 µL)。將小瓶用襯有特氟隆(Teflon)之蓋密封，且將所得黃色溶液在攪拌下加熱至80℃隔夜。將混合物冷卻至室溫且經由注射器一次性添加三丁基磷烷(807 mg, 3.99 mmol, 996 µL)。再次密封容器，且將橙色溶液於80℃下再攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (10 mL)稀釋。將有機物用飽和氯化銨溶液(10 mL)、鹽水(10 ml)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾溶液，且在真空中 濃縮濾液。藉由矽膠(PE: EA=10:1至3:1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀5-溴-6-(環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)吲唑(240 mg, 40.7%產率)。LCMS: m/z = 379.1 [M+H]+ 。 製備133：6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image344
向5-溴-6-(環丁氧基)-2-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]吲唑(165.0 mg, 437.3 µmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (32.0 mg, 43.7 µmol)及TEA (442 mg, 4.37 mmol, 609 µL)。將混合物用CO脫氣3次且將其於80℃下在CO (50 psi)下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由Combi Flash (PE/EtOAc = 1/1)對其進行純化，從而產生褐色固體狀6-(環丁氧基)-2-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]吲唑-5-甲酸甲酯(137 mg, 83.5%產率)。LCMS: m/z = 357.5 [M+H]+ 。 製備134：6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image346
於15℃下向6-(環丁氧基)-2-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]吲唑-5-甲酸甲酯(137 mg, 384 µmol)於 MeOH (2 mL)及水(2 mL)中之混合物中一次性添加氫氧化鋰(64.6 mg, 1.54 mmol)。將混合物於15℃下攪拌16小時。將混合物用飽和HCl水溶液稀釋直至pH =7。在真空中濃縮混合物，從而產生殘餘物，將其自水重結晶，藉由凍乾乾燥，從而得到褐色固體狀6-(環丁氧基)-2-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]吲唑-5-甲酸(130 mg, 353 µmol, 91.9%產率)。LCMS: m/z = 343.3 [M+H]+ 。 製備135：5-溴-6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑
Figure 02_image348
向配備有攪拌棒之100 mL小瓶中添加5-溴-4-(環丁氧基)-2-硝基-苯甲醛(3.00 g, 10.0 mmol)及異丙醇(50 mL)。一次性添加1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺(1.77 g, 10.0 mmol, 鹽酸鹽)，之後添加TEA (1.01 g, 10.0 mmol, 1.39 mL)。將小瓶用襯有特氟隆之蓋密封，且將所得黃色溶液在攪拌下加熱至80℃隔夜。將混合物冷卻至室溫且經由注射器一次性添加三丁基膦(6.27 g, 31.0 mmol, 7.74 mL)。再次密封容器，且將橙色溶液於80℃下再攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (100 mL)稀釋。將有機物用飽和氯化銨溶液(50 mL)、鹽水(50 ml)洗滌且經無水Na2 SO4乾燥。過濾溶液，且在真空中濃縮濾液，從而產生白色固體狀5-溴-6-(環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)吲唑(2.20 g, 5.62 mmol, 56.2%產率)。LCMS: m/z = 393.0 [M+H]+ 。 製備136：6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image350
將5-溴-6-(環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)吲唑(2.35 g, 6.01 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (219.7 mg, 300.3 µmol)及TEA (729 mg, 7.21 mmol, 999 µL)溶解於無水MeOH (100.0 mL)中。將反應混合物於150℃下在40 atm.一氧化碳下之壓力容器中加熱18小時。蒸發溶劑且將混合物倒入50 mL水中。將混合物用EtOAc (2*50 mL)萃取且將有機物經Na2 SO4乾燥且蒸發至乾燥，產生黃色固體狀6-(環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)吲唑-5-甲酸甲酯(2.15 g, 96.6%產率)。LCMS: m/z = 371.2 [M+H]+ 。 製備137：6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
Figure 02_image352
向配備有磁力攪拌器之250-ml圓底燒瓶中裝入THF (90.00 mL)及水(10.00 mL)中之6-(環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)吲唑-5-甲酸甲酯(2.15 g, 5.80 mmol)、氫氧化鋰單水合物(243.4 mg, 5.80 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌48小時。接著，在真空中蒸發THF，添加H2 O (50 mL)及活性炭(1g)，且立即過濾混合物。接著將濾液用濃HCl酸化至pH 3-4且過濾沈澱，用水洗滌且風乾，從而產生白色固體狀化合物6-(環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)吲唑-5-甲酸(2.00 g, 5.50 mmol, 94.8%產率)。LCMS: m/z = 357.4 [M+H]+ 。實例 實例1：6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image354
於0℃下在N2 下向6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺(製備15, 100 mg, 0.335 mmol)及K2 CO3 (92.7 mg, 0.670 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加3-(碘甲基)四氫呋喃(71.1 mg, 0.335 mmol)。將混合物於100℃下加熱隔夜。冷卻反應物，經由Celite® 墊過濾且在真空中 蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC (SunFire C18管柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度(有機%)：10-70)純化殘餘物，從而得到白色固體狀6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(36 mg, 28%)。LCMS m/z = 383 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.76 (td, 1H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.93-3.06 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.87 (br d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.51 (s, 1H) 實例2-6
標題化合物係以類似於針對實例1所述之方式的方式使用如下表中所示之適當吲唑及烷基鹵化物(SunFire C18管柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度(有機%)：10-70)來製備：
實例 名稱/結構/RHal/ QC數據
2 6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image356
RHal：3-(碘甲基)四氫呋喃 吲唑：6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺(製備16)		 白色固體(27 mg, 25%)。 LCMS m/z = 353 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.72- 1.83 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 3H), 4.47 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.53 (td, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.31 (ddd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.52-8.58 (m, 1H)。
3 6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image358
RHal：4-(溴甲基)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷 吲唑：6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺(製備15)		 白色固體(19 mg, 30%)。 LCMS m/z = 409 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.29-1.43 (m, 3H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.66 (d, 2H), 4.01 (d, 3H), 4.07-4.19 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70-7.84 (m, 1H), 7.87-7.97 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.58 (d, 1H)。
4 6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image360
RHal：3-碘四氫呋喃 吲唑：6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺(製備15)		 白色固體(10 mg, 18%)。 LCMS m/z = 369 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.40-2.52 (m, 1H), 2.56-2.70 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (td, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.13-4.26 (m, 3H), 5.32 (td, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.87 (br d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
5 6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image362
RHal：4-碘四氫吡喃 吲唑：6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺(製備15)		 白色固體(3 mg, 3.6%)。 LCMS m/z = 383 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.17-2.31 (m, 4H), 3.66 (td, 2H), 3.90-3.93 (m, 3H), 4.09-4.18 (m, 6H), 4.69 -4.77 (m, 1H), 6.54-6.60 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.88 (br d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)。
6 6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image364
RHal：4-碘四氫吡喃 吲唑：6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺(製備16)		 白色固體(1.4 mg, 2.3%)。 LCMS m/z = 353 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.17-2.33 (m, 4H), 3.63-3.70 (m, 2H), 4.15 (s, 5H), 4.69-4.77 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.39 (br d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)。
實例7：N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image366
部分A.
在Ar下向1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸甲酯(500 mg, 2.82 mmol)及K2 CO3 (780 mg, 5.64 mmol)於DMF (7 mL)中之混合物中添加3-(碘甲基)四氫呋喃(1.20 g, 5.64 mmol)且將反應混合物於100℃下加熱18小時。將冷卻之反應物用鹽水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機物洗滌(鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中 蒸發至乾燥，從而得到區域異構物之混合物(400 mg, 54%)，其不經任何進一步純化即用於部分B中。 部分B.
向部分A (200 mg, 0.765 mmol)及6-甲氧基吡啶-2-胺(143 mg, 1.15 mmol)於THF (8 mL)中之混合物中添加DABAL-Me3 (334 mg, 1.30 mmol)且將混合物於室溫下攪拌隔夜。將反應物用MeOH淬滅，之後添加EtOAc及Na2 SO4 。過濾所得混合物且在真空中 蒸發至乾燥且使用製備型HPLC (SunFire C18管柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度(有機%)：5-95)純化殘餘物，從而得到N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(17.3 mg, 4.9%)。LCMS m/z = 354 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.71-1.85 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.74-3.85 (m, 2H), 3.94 (s, 4H), 4.62 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.64-8.69 (m, 2H), 9.24 (s, 1H)。 實例8：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image368
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(21 mg, 5.9%)係使用與針對實例7所述之方法類似之方法在部分B中使用6-(二氟甲基)吡啶-2-胺來製備。藉由製備型HPLC (SunFire C18管柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度(有機%)：10-70)純化。1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.78 (td, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.97-3.09 (m, 1H), 3.67 (dd, 2H), 3.73-3.87 (m, 3H), 3.93 (br d, 1H), 4.62 (d, 2H), 6.49-6.83 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.66 (s, 2H), 9.23 (s, 1H)。 實例9：N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image370
部分A.
在Ar下向7-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(200 mg, 1.05 mmol)及K2 CO3 (290 mg, 2.10 mmol)於DMF (7 mL)中之混合物中添加3-(碘甲基)四氫呋喃(223 mg, 1.05 mmol)且將反應混合物於100℃下加熱18小時。將冷卻之反應物用鹽水稀釋且用EtOAc (4x10 mL)萃取。將合併之有機物洗滌(鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中 蒸發至乾燥，從而得到區域異構物之混合物，其不經任何進一步純化即用於部分B中。 部分B.
向部分A及6-甲氧基吡啶-2-胺(95 mg, 0.77 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加DABAL-Me3 (222 mg, 0.87 mmol)且將混合物於室溫下攪拌隔夜。將反應物用H2 O淬滅，之後添加NaHCO3 以鹼化混合物且用EtOAc (2x)萃取。將合併之萃取物乾燥(Na2 SO4 )且在真空中 蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC (SunFire C18管柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度 (有機%)：5-95)純化殘餘物，從而得到N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(1.2 mg, 0.64%)。1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.73-1.84 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 1 H)3.93 (s, 3H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)。 實例10：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲醯胺。
Figure 02_image372
部分1. 於0℃下在Ar下向6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備5, 500 mg, 2.42 mmol)及K2 CO3 (501.70 mg, 3.63 mmol)於DMF (5.00 mL)中之溶液中添加1-碘-2-甲氧基-乙烷(675 mg, 3.63 mmol)。將所得混合物於100℃下加熱24小時。將冷卻之混合物用H2 O (25 mL)稀釋且用EtOAc (4 x 10 mL)萃取。將合併之有機物用H2 O (25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中 蒸發至乾燥，從而得到黃色油狀6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯及6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯之混合物，其不經進一步純化即使用。LCMS m/z = 265 [M+H]+ 。
部分2. 將6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯及6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(部分1；600 mg, 2.46 mmol)及K2 CO3 (622 mg, 4.50 mmol)於H2 O (5 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物於室溫下攪拌24小時。在真空中 蒸發反應混合物，用H2 O稀釋，且用活性炭處理。藉由過濾去除固體，且藉由添加c. HCl將濾液酸化至pH 4-5。藉由過濾去除沈澱，用H2 O洗滌且風乾，從而產生白色固體狀6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-甲酸及6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酸(550 mg, 89%)之混合物，其不經進一步純化即用於部分3。LCMS m/z = 251 [M+H]+ 。
部分3. 向6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-甲酸及6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酸(2.40 mmol)於二噁烷(10 mL)中之異構物混合物中添加CDI (428 mg, 2.64 mmol)且於室溫下攪拌1小時。向混合物中添加6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(346 mg, 2.40 mmol)且將反應物於80℃下攪拌隔夜。將反應混合物倒入水中，且用EtOAc萃取。將合併之有機物用H2 O、NaHCO3 洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中 蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC (XBridge C18 100*19mm 5 µm；0.1% NH4 OH-MeOH；有機%：40-65)純化殘餘物，從而得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(18.0 mg, 1.97%)。LCMSm/z = 377 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 3.35 (s, 3H), 3.87-3.90 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.54-4.57 (m,2H), 6.56 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.53-8.59 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)。 實例11：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image374
部分1. 於0℃下在Ar下向6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備5, 500 mg, 2.42 mmol)及K2 CO3 (502 mg, 3.63 mmol)於DMF (5.00 mL)中之溶液中添加3-溴甲基四氫呋喃(600 mg, 3.63 mmol)。將所得混合物於100℃下加熱24小時。將冷卻之混合物用
H2 O (25 mL)稀釋且用EtOAc (4 x 10 mL)萃取。將合併之有機物用H2 O (25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中 蒸發至乾燥，從而得到黃色油狀6-甲氧基-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-5-甲酸酯及6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯之混合物(620 mg)，其不經進一步純化即使用。LCMS m/z = 291 [M+H]+ 。
部分2. 將6-甲氧基-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯及6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(部分1；620 mg, 2.46 mmol)及K2 CO3 (774 mg, 5.6 mmol)於H2 O (5 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物於室溫下攪拌24小時。將反應混合物在真空中 蒸發至乾燥，用H2 O稀釋且用活性炭處理。藉由過濾去除固體，且藉由添加c. HCl將濾液酸化至pH 4-5。藉由過濾去除所得沈澱，洗滌(H2 O)且風乾，從而產生白色固體狀6-甲氧基-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-5-甲酸及6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酸之混合物(580 mg)，其不經進一步純化即用於部分3。LCMS m/z = 277 [M+H]+ 。
部分3. 向6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-甲酸及6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酸(580 mg, 2.17 mmol)於DMF (10 mL)中之異構物混合中添加HATU (993 mg, 2.60 mmol)及DIPEA，之後添加6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(313 mg, 2.17 mmol)，將反應物於30℃下攪拌14小時。將反應混合物倒入H2 O (20 mL)中且用EtOAc (4 x 25 mL)萃取。將合併之有機物用H2 O (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中 蒸發至乾燥。藉由HPLC (Sunfire C18 100*19mm 5 µm；H2 O-MeOH；有機%：40-60)純化殘餘物，從而得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(13.5 mg, 1.6%)。LCMSm/z = 403 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.61-1.74 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 1H), 2.96-3.08 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.69-3.81 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.30-4.41 (m, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)。 實例12：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image376
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-甲醯胺係以類似於實例11之方式使用6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(製備5)、1-溴-3-甲氧基-3-甲基丁烷及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺來製備。製備型HPLC： XBridge C18 100*19mm 5 µm；0.1% NH4 OH-MeOH；有機%：50-75) LCMSm/z = 419 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.25 (s, 6H), 2.22-2.25 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.47-4.50 (m, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)。 實例13：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image378
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備20, 100 mg, 0.289 mmol)及4-溴-2-甲基丁-2-醇(57.9 mg, 0.346 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (79.8 mg, 0.577 mmol)且將混合物於110℃下加熱16小時。過濾反應混合物，且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 µm；移動相：40-70% H2 O (10 mM, NH4 HCO3 )-MeCN)純化濾液，從而得到白色固體狀N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(23.5 mg, 18.7%)。LCMS m/z = 433 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.28 (s, 6H), 1.57 (d , 6H), 2.10-2.20 (m, 2H), 4.50-4.63 (m, 2H), 4.96 (dt, 1H), 6.45-6.72 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.61 (s, 1H)。 實例14-17.
標題化合物係以類似於針對實例13所述之方式之方式使用適當吲唑及適當烷基化劑來製備且藉由製備型HPLC [管柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 µm；MeCN/H2 O (0.05% HCl)]使用下表中所示之梯度來純化：
實例 結構/名稱/反應物/HPLC 條件 產率/數據
14 2-(3-羥基-3-甲基丁基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image380
.HCl 吲唑：7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備22) RX：4-溴-2-甲基丁-2-醇 梯度(有機%)：34-64		 黃色固體(7.8 mg, 19.6%) LCMS m/z = 385 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.28 (s, 6H), 2.19 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.63 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)。   
15 7-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image382
.HCl 吲唑：7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備22) RX：4-甲基苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁基酯 梯度(有機%)：45-75		 白色固體(6.4 mg, 15.7%) LCMS m/z = 399 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.26 (s, 6H), 2.23 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.59 (t, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)。
16 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image384
.HCl 吲唑：7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備22) RX：4-甲基苯磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯 梯度(有機%)：34-64		 白色固體(14.4 mg, 22%) LCMS m/z = 383 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.17-2.21 (m,2H), 2.24-2.33 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.74-4.82 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)。
17 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image386
.HCl 吲唑：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備21) RX：1-溴-3-甲氧基丙烷 梯度(有機%)：49-69		 白色固體(21.8 mg, 51%) LCMS m/z = 391 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.25 (q, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.58 (t, 2H), 6.53-6.77 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)。
實例18及19：(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image388
及
Figure 02_image390
[絕對立體化學任意地分配]
(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺係藉由SFC分離N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(實例11)(管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm x 30 mm, 5 µm)；移動相：45% 0.1% NH4 OH/IPA)來獲得。
峰1：白色固體；LCMS m/z = 403 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.71-1.80 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.44 (d, 2H), 6.51-6.80 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.57 (s, 1H)。
峰2：白色固體；LCMS m/z = 403 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.71-1.80 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 6.51-6.80 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.54 (s, 1H)。 實例20及21：(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image392
及
Figure 02_image394
[絕對立體化學任意地分配]
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備20, 200 mg, 0.577 mmol)及甲磺酸(四氫呋喃-3-基)甲基酯(J Med Chem, 2018, 145, 770-789, 135.3 mg, 0.751mol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (160 mg, 1.15 mmol)且將混合物加熱至95℃並保持16小時。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 µm；49%-69%水(0.05% HCl)-MeCN)純化濾液，從而產生實例20及21之鏡像異構物混合物，藉由SFC (管柱：Phenomenex-Cellulose-2 250 mm x 30 mm x 5 µm；移動相：45%之0.1% NH4OH/IPA)對其進行分離，從而得到白色固體狀(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺。
峰1：(23 mg, 9.3%, RT = 6.328 min)；LCMS m/z = 431 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.63 (s, 1H), 8.40-8.50 (m, 2H), 7.99 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.40-6.70 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.50-1.60 ( m, 6H)。
峰2：(25 mg, 10%, RT = 6.741 min)；LCMS m/z = 431 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) 8.63 (s, 1H), 8.40-8.50 (m, 2H), 7.99 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.40-6.70 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.50-1.60 ( m, 6H)。 實例22及23：(S)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及(R)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image396
及
Figure 02_image398
[絕對立體化學任意地分配]
(S)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及(R)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺係藉由SFC分離(管柱：Chiralpak AD-H 250 mm x 30 mm, 5 µm；移動相：於CO2 中之40% EtOH+0.1% DEA) 6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(實例1)來獲得。
峰1：LCMS m/z = 383 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.63-1.67 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.39 (s, 1H)。
峰2：LCMS m/z = 383 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.63-1.67 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.39 (s, 1H)。 實例24：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image400
.HCl
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備21, 80 mg, 0.251 mmol)及4-甲基苯磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯(77.3 mg, 0.302 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (69.5 mg, 0.503 mmol)且將混合物於95℃下加熱16小時。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm；4 µm；50-70% MeCN/H2 O (0.05% HCl))純化濾液，從而產生白色固體狀N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽(9.9 mg, 19%)。LCMS m/z = 403.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.05-2.12 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 4.67-4.76 (m, 1H), 6.74-7.03 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)。 實例25-41.
標題化合物係自適當吲唑(吲唑-1至7)及適當烷基化劑(R-X)使用類似於針對實例24所述之方法之方法來製備。該表含有所用吲唑之以下代碼： 吲唑-1：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備20)；吲唑-2：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-乙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備116)；吲唑-3：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(製備120)；吲唑-4：N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備118)；吲唑-5：6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備117)；吲唑-6：6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(製備119)；吲唑-7：6-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(製備121)。
實例編號 名稱/結構/吲唑/R-X)/數據
25 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image402
.HCl 吲唑-1；R-X：4-甲基苯磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯 梯度：49-69%；產率：10 mg, 11.4%；LCMS m/z = 431.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.59 (d, 6H), 2.22-2.32 (m, 4H), 3.67 (d, 2H), 4.14-4.17 (m, 2H), 4.84-4.90 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 6.52-6.75 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.66 (s, 2H)。
26 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image404
.HCl 吲唑-1；R-X：1-溴-3-甲氧基丙烷 梯度：49-69%；產率：13 mg, 15.4%；LCMS m/z = 419.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.56 (d, 6H), 2.22-2.32 (m, 2H), 3.67 (d, 3H), 3.39 (t, 2H), 4.57-4.62 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 1H), 6.52-6.74 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.46-8.52 (m, 2H), 8.62 (s, 1H)。
27 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image406
.HCl 吲唑-1；R-X：4-甲基苯磺酸(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基酯(製備26) 梯度：57-77%；產率：47 mg，18%；LCMS m/z = 457.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.37 (s, 3H), 1.55-1.60 (m, 8H), 1.66 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.47-6.75 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.63 (s, 1H)。
28 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image408
.HCl 吲唑-1；R-X：1-溴-2-甲氧基乙烷 梯度：49-69%；產率： 57 mg，49%；LCMS m/z = 405.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.59 (d, 6H), 3.22-3.42 (m, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.90-5.00 (m, 1H), 6.52-6.75 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.46-8.52 (m, 2H), 8.64 (s, 1H)。
29 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image410
.HCl 吲唑-1；R-X：4-甲基苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯(製備25) 梯度：49-69%；產率： 35 mg, 27%；LCMS m/z = 447.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.23 (s, 6H), 1.59 (d, 6H), 2.22 (t, 2H), 3.12-3.22 (m, 3H), 4.50 (t, 2H), 4.90-5.00 (m, 1H), 6.42-6.75 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.64 (s, 1H)。
30 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(氧雜環丁-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image412
吲唑-1；R-X：4-甲基苯磺酸氧雜環丁-3-基酯 梯度：57-77%；產率： 15 mg, 8%；LCMS m/z = 403.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.58 (d, 6H), 4.88 (d, 1H), 5.16-5.19 (m, 4H), 5.83-5.87 (m, 1H), 6.50-6.72 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.98 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)。
31 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-乙氧基-2-(3-羥基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image414
吲唑-2；R-X：4-溴-2-甲基丁-2-醇 製備型HPLC-Xtimate；45-75%。 梯度：45-75%；產率： 20 mg, 10%；LCMS m/z = 419.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.27 (s, 6H), 1.63 (t, 3H), 2.14-2.18 (m, 2H), 4.31 (q, 2H), 4.51-4.55 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.54 (s, 1H)。
32 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-異丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image416
吲唑-3；R-X：4-溴-2-甲基丁-2-醇 製備型HPLC-Xtimate；45-75%。 梯度：45-75%；產率： 62.2 mg, 49.6%；LCMS m/z = 434.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.28 (s, 6H), 1.58 (d, 6H), 2.14-2.19 (m, 2H), 4.51-4.54 (m, 2H), 5.64-5.71 (m, 1H), 6.49-6.72 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.93 (s, 1H)。
33 N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image418
吲唑-4；R-X：4-溴-2-甲基丁-2-醇 製備型HPLC-Xtimate；33-63%。 梯度：33-63%；產率： 37.9 mg, 14.7%；LCMS m/z = 422.3 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.27 (s, 6H), 1.53 (d, 6H), 2.14-2.18 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 2H), 4.89-4.95 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.27-7.51 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H)。
34 2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image420
吲唑-5；R-X：4-溴-2-甲基丁-2-醇 製備型HPLC-Xtimate；29-49%。 產率：22 mg, 10%；LCMS m/z = 423.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.31 (m, 6H), 1.29 (d, 6H), 2.18-2.22 (m, 2H), 4.57-4.60 (m, 2H), 5.02-5.07 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.52-8.54 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.84-8.82 (m, 1H)。
35 6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image422
吲唑-5；R-X：1-溴-3-甲氧基丙烷 製備型HPLC-Xtimate；31-61%。 產率：10.1 mg, 10.4%；LCMS m/z = 409.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.64 (d, 6H), 2.21-2.28 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.95-5.05 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.83 (d, 1H)。
36 6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image424
吲唑-6；R-X：甲磺酸四氫-2H-吡喃-3-基酯 製備型HPLC-Xtimate；35-65% 產率：16.6 mg, 13%；LCMS m/z = 422.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.66 (d, 6H), 1.81-1.86 (m, 2H), 2.33-2.35 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 3.65-3.66 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 4.55-4.57 (m, 1H), 5.87-5.94 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)。
37 6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image426
吲唑-6；R-X：甲磺酸四氫呋喃-3-基酯 製備型HPLC-Xtimate；30-60% 產率：29.4 mg, 24%；LCMS m/z = 430.1 [M+Na]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.66 (d, 6H), 2.55-2.63 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 5.21-5.23 (m, 1H), 5.89-5.92 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)。
38 6-異丙氧基-2-(氧雜環丁-3-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image428
吲唑-5；R-X：甲磺酸氧雜環丁-3-基酯 製備型HPLC-Xtimate；30-60%。 產率：29.4 mg, 24%；LCMS m/z = 393.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.64 (d, 6H), 5.03-5.07 (m, 1H), 5.14-5.20 (m, 4H), 5.82-5.88 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.49-8.51 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.81-8.85 (m, 2H)。
39 6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image430
吲唑-5；R-X：甲磺酸(四氫呋喃-3-基)甲基酯 製備型HPLC-Xtimate；30-60%。 產率：22.7 mg, 22.5%；LCMS m/z = 421.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.63 (d, 6H), 1.70-1.79 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.75-3.81 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.98-5.04 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.81-8.84 (m, 2H)。
40 2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image432
吲唑-7；R-X：4-溴-2-甲基丁-2-醇 製備型HPLC-Xtimate；45-75%。 產率：10.1 mg, 11.8%；LCMS m/z = 414.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.28 (s, 6H), 1.59 (d, 6H), 2.15-2.19 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.50-4.60 (m, 2H), 5.81-5.87 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H)。
41 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image434
吲唑-1；R-X：甲磺酸甲酯 製備型HPLC-YMC；55-85%。 梯度：55-85%；產率：28.4 mg, 22.8%；LCMS m/z = 361.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.54 (d, 6H), 4.18 (s, 3H), 4.90-4.97 (m, 1H), 6.44-6.73 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.59 (s, 1H)。
實例42及43：(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image436
及
Figure 02_image438
*立體化學任意地分配
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備20, 500 mg, 1.44 mmol)及4-甲基苯磺酸四氫-2H-吡喃-3-基酯(442 mg, 1.73 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (398 mg, 2.88 mmol)且將混合物於100℃下加熱16小時。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 x 30mm, 4 µm；58-78% MeCN/H2 O (0.05%HCl))純化濾液，從而得到白色固體狀N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(50 mg, 8%)。藉由製備型SFC (Daicel Chiralcel OD-H；250 x 30 mm, 5 µm；30% IPA + 0.1% NH4 OH，於CO2 中)進一步純化，得到(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺。
*峰1，實例42；產率：22 mg, 44%；LCMS m/z = 431.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.57 (d, 6H), 1.80-1.82 (m, 2H), 2.31-2.33 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.90-3.92 (m, 2H), 4.15 (d, 1H), 4.58-4.60 (m, 1H), 4.93-4.95 (m, 1H), 6.58-6.72 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 8.44-8.50 (m, 2H), 8.61 (s, 1H)。
*峰2，實例43；產率：18 mg, 36%；LCMS m/z = 431.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.57 (d, 6H), 1.80-1.82 (m, 2H), 2.31-2.33 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.90-3.92 (m, 2H), 4.15 (d, 1H), 4.58-4.60 (m, 1H), 4.93-4.95 (m, 1H), 6.58-6.72 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 8.44-8.50 (m, 2H), 8.61 (s, 1H)。 實例44及45：(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image440
及
Figure 02_image442
*立體化學任意地分配
標題化合物係自N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備20)及4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯使用類似於針對實例42及43所述之方法之方法來製備。製備型SFC (Daicel Chiralcel OD-H；250 x 30 mm, 5 µm；於CO2 中之45% IPA + 0.1% NH4 OH)得到(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺。
*峰1，實例44；產率： 27 mg, 38.6%；LCMS m/z = 417.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.46 (d, 6H), 2.35-2.37 (m, 1H), 2.51-2.53 (m, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 4.82-4.84 (m, 1H), 5.22-5.34 (m, 1H), 6.50-6.61 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 8.51 (s, 1H)。
*峰1，實例45；產率： 25 mg, 35.7%；LCMS m/z = 417.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.46 (d, 6H), 2.35-2.37 (m, 1H), 2.51-2.53 (m, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 4.82-4.84 (m, 1H), 5.22-5.34 (m, 1H), 6.50-6.61 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 8.51 (s, 1H)。 實例46及47：(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺及(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image444
及
Figure 02_image446
*立體化學任意地分配
標題化合物係自N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備20)及甲磺酸2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基酯使用類似於針對實例42及43所述之方法之方法來製備。製備型SFC (Daicel Chiralcel OD-H；250 x 30 mm, 10 µm；於CO2 中之55% EtOH + 0.1% NH4 OH)得到(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺及(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-異丙氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺。
*峰1，實例46；產率：16 mg, 34.9%；LCMS m/z = 459.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.59 (d, 6H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.17-2.21 (m, 3H), 3.94-3.96 (m, 2H), 4.98-5.01 (m, 2H), 6.52-6.74 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.19-8.47 (m, 2H), 8.65 (s, 1H)。
*峰2，實例47；產率：15 mg, 37.5%；LCMS m/z = 459.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.59 (d, 6H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.17-2.21 (m, 3H), 3.94-3.96 (m, 2H), 4.98-5.01 (m, 2H), 6.52-6.74 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.19-8.47 (m, 2H), 8.65 (s, 1H)。 實例48：6-((1R,3R)-3-(二氟甲基)環丁氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image448
.HCl
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備123, 50 mg, 0.129 mmol)及甲磺酸3-(二氟甲基)環丁酯(製備28, 55 mg, 70%純度) 於DMF (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (53 mg, 0.39 mmol)且將混合物於100℃下攪拌14小時。經由Celite®墊過濾混合器且藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm 4 µm；20-40% MeCN/H2 O (0.05 % HCl))純化濾液，從而產生黃色固體狀 6-((1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽(8.2 mg, 12.9%)。LCMS m/z = 493.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.10-2.20 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.00-6.25 (m, 1H), 6.50-6.80 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.40-8.50 (m, 2H), 8.58 (s, 1H)。 實例49：6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image450
.HCl
6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽係自N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備123)及甲磺酸(3,3-二氟環丁基)甲酯使用類似於針對實例48所述之方法之方法來製備。LCMS m/z = 493.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.17-2.30 (m, 4H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.85-2.94 (m, 3H), 3.64-3.69 (m, 2H), 4.13-4.17 (m, 2H), 4.34-4.36 (m, 2H), 4.77-4.80 (m, 1H), 6.52-6.75 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.56 (d, 1H)。 實例50：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-((1R,3R)-3-甲氧基環丁氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image452
.HCl
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽係自N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備123)及甲磺酸3-甲氧基環丁酯(製備29)使用類似於針對實例48所述之方法之方法來製備。LCMS m/z = 473.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.20-2.30 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.50-6.75 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.45-8.46 (m, 2H), 8.59 (s, 1H)。 實例51：6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image454
向7-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(30 mg, 0.123 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(製備125, 44.8 mg, 0.148 mmol)、Pd2 (dba)3 (11.3 mg, 12.3 μmol)、Xantphos (14.2 mg, 24.6 μmol)及Cs2 CO3 (80.1 mg, 0.246 mmol)且將混合物於110℃下在N2 下攪拌16小時。過濾反應混合物且將濾液在真空中 蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC (YMC-Actus Triart C18 150 x 30 mm x 5 μm；58-85 % MeCN/H2 O (0.225% FA))純化殘餘物，從而得到白色固體狀6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(21.8 mg, 42.3%)。LCMS m/z = 420.3 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.68 (d, 6H), 2.16-2.36 (m, 4H), 3.55-3.69 (m, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.94-5.01 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.94-8.12 (m, 3H), 8.80 (s, 1H), 11.99 (s, 1H)。 實例52及53：(S)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及(R)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image456
及
Figure 02_image458
*立體化學任意地分配
向6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(製備124, 123 mg, 0.406 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(40 mg, 0.203 mmol)、Cs2 CO3 (132 mg, 0.406 mmol)、Xantphos (23.5 mg, 0.041 mmol)及Pd2 (dba)3 (18.6 mg, 0.020 mmol)且將混合物於20℃下在N2 下攪拌。在真空中 蒸發反應物且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18 150 x 30 mm x 5 µm, 60-90% MeCN/H2 O (0.04% NH4 OH + 10 mM NH4 HCO3 )純化殘餘物，從而得到白色固體狀6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(50 mg, 58%)。藉由製備型SFC (Daicel Chiralcel OJ-H；250 x 30 mm, 5 µm；於CO2 中之25-30% EtOH + 0.1% NH4 OH)進一步純化，得到(S)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及(R)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺。
*峰1，實例52 (12.5 mg, 24.4%)；LCMS m/z = 421.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.69 (d, 6H), 1.72-1.80 (m,1H), 2.03-2.12 (m,1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 5.92-5.98 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)。
*峰2，實例53 (11.1 mg, 21.9%)；LCMS m/z = 421.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.70 (d, 6H), 1.73-1.80 (m,1H), 2.04-2.12 (m,1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.92-3.97 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 5.92-5.98 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)。 實例54：6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image460
在N2 下向6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備104, 80 mg, 0.262 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(70.3 mg, 0.524 mmol)及T3P® (50 wt. %，於EtOAc中，2 mL)且將混合物於室溫下攪拌14小時。將反應物在真空中蒸發至乾燥且將殘餘物用NaHCO3 水溶液(40 mL)稀釋且用EtOAc (2x 30 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且蒸發至乾燥。藉由Combi-Flash (PE/EtOAc；3/1-0/1)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(70 mg, 60%)。LCMS m/z = 422.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.65 (d, 6H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 5.74-5.81 (m, 1H), 6.99-7.03(m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.01 (s, 1H)。 實例55：6-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image462
.TFA
在N2 下向6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備97, 38.3 mg, 0.121 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 (29.2 mg, 0.182 mmol)及T3P (50 wt. %，於EtOAc中，0.36 mL)且將混合物於室溫下攪拌16小時。將反應物在真空中 蒸發至乾燥且將殘餘物用NaHCO3 水溶液(40 mL)稀釋且用EtOAc (2x 30 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC-Sunfire (梯度, 5-55%)純化殘餘物，從而得到白色固體狀6-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(37.1 mg, 57%)。LCMS m/z = 423.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.41-1.57 (m, 9H), 2.18 (dd, 2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 5.00 (spt, 1H), 6.31 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)。 實例56：6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image464
.TFA
向6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備98, 40 mg, 0.122 mmol)及6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺鹽酸鹽(33.7 mg, 0.183 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加T3P® (50 wt. %，於EtOAc中，388 mg，0.609 mmol)且將混合物於室溫下攪拌18小時。將混合物用EtOAc及H2 O稀釋且將水相進一步用EtOAc (3x 5 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )且在真空中 蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於DMSO (3 mL)中且藉由製備型HPLC-Sunfire (梯度, 5-65%)純化，從而得到黃色固體狀6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(13.8 mg, 24.7%)。LCMS m/z = 459.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.72-1.85 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.18 (dd, 2H), 2.34 (d, 3H) 2.39-2.43 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.06 (quin, 1H), 7.05 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.93 (d, 1H), 10.65 (s, 1H)。 實例57：6-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image466
向6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備96, 38.7 mg, 0.117 mmol)及3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 (28.2 mg, 0.176 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加T3P® (50 wt. %，於EtOAc中，373 mg，0.586 mmol)且將混合物於室溫下攪拌18小時。將混合物用EtOAc及H2 O稀釋且將水相進一步用EtOAc (3x 5 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )且在真空中 蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於DMSO (3 mL)中且藉由製備型HPLC-XSelect (梯度, 5-65%)純化，從而得到黃色固體狀6-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(22.3 mg, 34.6%)。LCMS m/z = 437.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.36-1.47 (m, 3H), 1.51 (d, 6H), 1.78 - 1.89 (m, 1H), 1.97 (td, 1H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 3H), 4.01 (dd, 1H), 4.08 (d, 1H), 5.00 (spt, 1H), 6.31 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.90 (s, 1H)。 實例58：6-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image468
.TFA
向6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備95, 40 mg, 0.116 mmol)及3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(28.0 mg, 0.174 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加T3P® (50 wt. %，於EtOAc中，370 mg，0.581 mmol)且將混合物於室溫下攪拌18小時。將混合物用EtOAc及H2 O稀釋且將水相進一步用EtOAc (3x 5 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )且在真空中 蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於DMSO (3 mL)中且藉由製備型HPLC-Sunfire (梯度, 5-60%)純化，從而得到黃色固體狀6-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(34.4 mg, 65.7%)。LCMS m/z = 451.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.13 (s, 3H), 1.51 (d, 6H), 1.81-2.01 (m, 4H), 2.25 (td, 2H), 2.38 (td, 2H), 3.45-3.63 (m, 3H), 4.02-4.22 (m, 2H), 5.00 (spt, 1H), 6.30 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.90 (s, 1H)。 實例59-103.
標題化合物係自適當羧酸(酸-1至酸-13，下文)及適當胺(R-NH2)使用類似於針對實例58所述之方法之方法來製備。如表中所概述純化。
酸-1：6-異丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備90)；酸-2：6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備107)；酸-3： 6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備108)；酸-4： 6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備91)；酸-5：6-異丙氧基-2-((1r,3r)-3-甲氧基環丁基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備102)；酸-6：2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備92)；酸-7：6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備104)；酸-8：6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備98)；酸-9：6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備100)；酸-10：6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備99)；酸-11：6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備97)；酸-12：6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備96)；酸-13： 6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備95)；酸-17： 6-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(製備137)。
下表中之HPLC條件係指以下各列。製備型HPLC-Synergi = Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm, 4 mm；MeCN/H2 O + 0.05% HCl；製備型HPLC-YMC = YMC-Actus Triart C18 150 x 30 mm, 5 μm；MeCN/H2 O (0.225% HCO2 H)；製備型HPLC-DuraShell = Agela DuraShell C18 150 x 25 mm, 5 μm；MeCN/H2 O (0.04% NH4 OH + 10 mM NH4 HCO3 ))；製備型HPLC-Xtimate = Welch Xtimate C18 150 x 25 mm, 5μm；MeCN/H2 O (10mM NH4 HCO3 )；製備型HPLC-Gemini = Phenomenex Gemini NX-C1 75 x 30 mm, 3 µm；MeCN/H2O (0.04% NH4 OH + 10 mM NH4 HCO3 )；製備型HPLC-Sunfire = Waters Sunfire C18 100 x 19 mm, 5 µm；MeOH/H2 O +0.1% TFA；製備型HPLC-XSelect = Waters XSelect CSH Prep C18 100 x 19 mm, 5 µm；MeOH/H2 O +0.1% NH4 OH
實例編號 名稱/結構/HPLC/反應物/數據
59 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image470
.HCl 製備型HPLC-Synergi；49-69% 反應物：酸-1；RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 51 mg, 22%。LCMS m/z = 433.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.57 (d, 6H), 1.66 (d, 3H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 1H), 6.50-6.75 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 1H), 8.40-8.50 (m, 2H), 8.63 (s, 1H)。
60 6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image472
.HCl 66-86%製備型HPLC-Synergi 反應物：酸-2；RNH2 ：6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 10.5 mg, 8.7%。LCMS m/z = 438.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.58 (d, 6H), 2.21-2.27 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.03-8.07 (m,1H), 8.38 (s, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H), 8.97 (s, 1H)。
61 6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image474
.HCl 58-78%製備型HPLC-Synergi 反應物：酸-2；RNH2 ：6-甲氧基吡啶-2-胺 67 mg, 61%。LCMS m/z = 400.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.60 (d, 6H), 2.21-2.27 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.50 (t, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.66-7.70 (m,1H), 7.83 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H)。
62 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image476
.HCl 56-66%製備型HPLC-Synergi 反應物：酸-2；RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 45.7 mg, 39.8%。LCMS m/z = 420.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ:1.58 (d, 6H), 2.21-2.27 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 6.50-6.73 (m,1H), 7.43 (d, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.96 (s, 1H)。
63 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image478
55-75%製備型HPLC-Synergi 反應物：酸-3；RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 14.7 mg, 13.5%。LCMS m/z = 432.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.59 (d, 6H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.68-4.76 (m, 1H), 5.67-5.74 (m, 1H), 6.48-6.76 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.45-8.48 (m, 2H), 8.97 (s, 1H)。
64 6-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺甲酸鹽
Figure 02_image480
HCO2 H 製備型HPLC-YMC；44-68% 反應物：酸-4；RNH2 ：吡啶-2-胺 45 mg, 34.5%。LCMS m/z = 381.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45-1.47 (d, 6H), 2.07-2.13 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.99-4.03 (m, 2H), 4.76-4.77 (m, 1H), 4.96-4.97 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.83-7.85 (d, 1H), 8.28-8.30 (d, 1H), 8.36-8.37 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)。
65 N-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image482
.HCl 41-61%製備型HPLC-Synergi 反應物： 酸-4；RNH2 ： 4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺 33 mg, 46%。LCMS m/z = 432.3 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.61 (d, 6H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 4.18-4.22 (m, 2H), 4.98-5.01 (m, 1H), 5.30 (brs, 1H), 6.41-6.64 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.88-8.91 (m, 2H), 10.88 (s, 1H)。
66 6-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image484
製備型HPLC-DuraShell；45-75%。 反應物：酸-4；RNH2 ：6-甲氧基吡啶-2-胺 31.5 mg, 46.7%。LCMS m/z = 411.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.61 (d, 6H), 2.18-2.33 (m, 4H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.84-4.93 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.63(t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.08(s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.85 (s, 1H)。
67 6-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image486
製備型HPLC-DuraShell；26-56%。 反應物：酸-4；RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺 35.2 mg, 55.9%。LCMS m/z = 384.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.57 (d, 6H), 2.19-2.32 (m, 4H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.15-4.20 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.78-4.88 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)。
68 N-(2-氟-3-甲基苯基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image488
製備型HPLC-YMC；65-90%。 反應物：酸-4；RNH2 ：2-氟-3-甲基苯胺 45.7 mg, 67.9%。LCMS m/z = 412.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (d, 6H), 2.22-2.30 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.58-3.85 (m, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.85-4.93 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)。
69 6-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image490
製備型HPLC-Xtimate；39-69%。 反應物：酸-4；RNH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 45.9 mg, 67.9%。LCMS m/z = 411.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (d, 6H), 2.20-2.32 (m, 4H), 3.56-3.65 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.86-4.93 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.91 (dd, 1H), 10.49 (s, 1H)。
70 N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image492
.HCl 52-72%製備型HPLC-Synergi 反應物：酸-4；RNH2 ：2-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺 50 mg, 40%。LCMS m/z = 447.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.58 (d, 6H), 2.20-2.28 (m, 4H), 3.62-3.67 (m, 2H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.77-4.79 (m, 1H), 4.99-5.04 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.60-7.90 (m, 1H), 7.94 (q, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.90-8.92 (m, 1H)。
71 6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image494
.HCl 41-61%製備型HPLC-Synergi 反應物：酸-4；RNH2 ：吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺 60 mg, 87%。LCMS m/z = 420.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.62 (d, 6H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.41-2.44 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.19-4.23 (m, 2H), 5.01-5.05 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)。
72 6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image496
製備型HPLC-YMC；40-65%。 反應物：酸-4；RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 55.7 mg, 57.5%。LCMS m/z = 421.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.64 (d, 6H), 2.16-2.29 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 2H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.73-4.76 (m,1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.47-8.51(m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.82-8.86 (m, 2H)。
73 N-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image498
.HCl 56-76%製備型HPLC-Synergi 反應物：酸-4；RNH2 ：2,3-二氫苯并呋喃-7-胺 56 mg, 80%。LCMS m/z = 422.1 [M+H]+ ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (d, 6H), 2.24-2.32 (m, 4H), 3.31 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.17-4.21 (m, 2H), 4.64-4.67 (m, 2H), 4.68 (brs, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)。
74 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((1R,3R)-3-甲氧基環丁基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image500
反應物：酸-5；RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 CombiFlash： EtOAc/PE；0.1-1:1 175 mg, 49%。LCMS m/z = 431.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.57 (d, 6H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.20-5.30 (m, 1H), 6.50-6.75 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 1H), 8.40-8.50 (m, 2H), 8.61 (s, 1H)。
75 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image502
反應物：酸-6；RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 製備型HPLC-Xtimate；38-65%。 35 mg, 36%。LCMS m/z = 459.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 2.23-2.33 (m, 4H), 2.38-2.54 (m, 2H), 3.62 (td, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 5H), 4.58-4.66 (m, 1H), 5.22-5.26 (m, 1H), 6.38-6.62 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)。
76 N-(2-氟-3-甲基苯基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image504
反應物：酸-7；RNH2 ：2-氟-3-甲基苯胺 60-80%製備型HPLC-Synergi 15.1 mg, 18.6%。LCMS m/z = 413.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.57 (d, 6H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 5.76-5.83 (m, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)。
77 6-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image506
反應物：酸-7；RNH2 ：吡啶-2-胺 36-56%製備型HPLC-Synergi 32.7 mg, 41.5%。LCMS m/z = 382.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.58 (d, 6H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 5.68-5.75 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H)。
78 6-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image508
反應物：酸-7；RNH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 51-71%製備型HPLC-Synergi 30.6 mg, 44.4%。LCMS m/z = 412.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.59 (d, 6H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.06-3.03 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.26 (d, 2H), 5.80-5.87 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.79-8.82 (m, 1H), 9.02 (s, 1H)。
79 6-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image510
反應物：酸-7；RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺 32-52%製備型HPLC-Synergi 26.2 mg, 40.8%。LCMS m/z = 385.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.56 (d, 6H), 1.70-1.79 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 5.67-5.74 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)。
80 N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image512
反應物：酸-7；RNH2 ：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺 製備型HPLC-Gemini；33-63%。 28.6 mg, 48.6%。LCMS m/z = 443.0 [M+Na]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.55 (d, 6H), 1.71-1.78 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 5.66-5.72 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.28-7.53 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)。
81 N-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image514
反應物：酸-7；RNH2 ：3-胺基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 製備型HPLC-Xtimate；32-62%。 47.8 mg, 68%。LCMS m/z = 452.0 [M+Na]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.63(d, 6H), 1.67-1.80 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 3.06-3.17 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 4H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 5.85-5.98 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.60-8.70 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.11 (s, 1H)。
82 6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image516
反應物：酸-3；RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-Xtimate；28-58%。 10.7 mg, 19.2%。LCMS m/z = 444.1 [M+Na]+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.66 (d, 6H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 5.88-5.94 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H), 8.60-8.63 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.81(s, 1H)。
83 6-環丁氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image518
.TFA 製備型HPLC-Sunfire；5-60% 反應物：酸-8；RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 34 mg, 36.7%。LCMS m/z = 435.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.37-1.57 (m, 3H), 1.66-1.85 (m, 1H), 1.91 (qt, 1H), 2.17 (dd, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 4H), 3.51-3.62 (m, 3H), 4.05-4.18 (m, 2H), 5.00 (quin, 1H), 6.27-6.37 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.91 (s, 1H)。
84 6-環丁氧基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image520
.TFA 製備型HPLC-Sunfire；10-70% 反應物：酸-8；RNH2 ：3-胺基-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮 9.1 mg, 15.9%。LCMS m/z = 471.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.46-1.54 (m, 3H), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.18 (dd, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.02 (quin, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.49-7.63 (m, 1H), 7.87-8.16 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)。
85 6-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image522
.TFA 製備型HPLC-Sunfire；5-65% 反應物： 酸-9；RNH2 ： 2-甲氧基吡啶-3-胺 34.1 mg, 60.8%。LCMS m/z = 409.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.59 (t, 3H), 2.18 (dd, 2H), 2.37-2.42 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 10.48 (s, 1H)。
86 6-乙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image524
.TFA 製備型HPLC-Sunfire；5-50% 反應物： 酸-9；RNH2 ： 3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 33.7 mg, 60.1%。LCMS m/z = 409.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.62 (t, 3H), 2.18 (dd, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 6.27-6.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)。
87 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image526
.TFA 製備型HPLC-Sunfire；5-60% 反應物： 酸-10；RNH2 ： 6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 21.7 mg, 38.7%。LCMS m/z = 415.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.50 (s, 3H), 2.18 (dd, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.78-7.04 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.06 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.75 (s, 1H)。
88 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image528
.TFA 製備型HPLC-Sunfire；10-90% 反應物：酸-11；RNH2 ： 6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 57.7 mg, 64.3%。LCMS m/z = 443.1 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.62 (d, 6H), 1.67 (s, 3H), 2.39-2.54 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.97 (spt, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.92 (br s, 1H)。
89 6-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image530
.TFA 製備型HPLC-Sunfire；10-70% 反應物：酸-11；RNH2 ：6-甲氧基吡啶-2-胺 32.4 mg, 63.3%。LCMS m/z = 423.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42-1.62 (m, 9H), 2.18 (dd, 2H), 2.34-2.44 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 5.00 (dt, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.70-7.81 (m, 1H), 7.85 (br d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)。
90 6-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image532
.TFA 製備型HPLC-Sunfire；5-65% 反應物：酸-11；RNH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 40.9 mg, 63%。LCMS m/z = 423.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44-1.57 (m, 9H), 2.18 (dd, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 3.95-4.06 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 5.04 (spt, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 10.46 (s, 1H)。
91 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image534
.TFA 製備型HPLC-Sunfire；5-70% 反應物：酸-11；RNH2 ：3-胺基-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮 36.9 mg, 66.5%。LCMS m/z = 459.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45-1.56 (m, 9H), 2.18 (dd, 2H), 2.36-2.43 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.95-5.10 (m, 1H), 6.54 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.88-8.20 (m, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)。
92 6-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image536
製備型HPLC-XSelect；5-55% 反應物：酸-11；RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺 30.2 mg, 63.1%。LCMS m/z = 396.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43 (d, 6H), 1.50 (s, 3H), 2.17 (dd, 2H), 2.33-2.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.90 (spt, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.61-8.70 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)。
93 6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image538
製備型HPLC-XSelect；5-55% 反應物：酸-11；RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 33.1 mg, 63.2%。LCMS m/z = 433.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 5.04 (quin, 1H), 6.98-7.12 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.03-9.15 (m, 1H), 10.74 (s, 1H)。
94 6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image540
製備型HPLC-XSelect；5-65% 反應物：酸-11；RNH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 9.8 mg, 18.1%。LCMS m/z = 447.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.54 (d, 6H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 3H), 2.40 (dd, 2H), 4.11 (s, 2H), 5.03 (spt, 1H), 7.26-7.41 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.66-8.75 (m, 2H), 8.92 (d, 1H), 10.71 (s, 1H)。
95 N-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image542
製備型HPLC-XSelect；5-70% 反應物：酸-11；RNH2 ：6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 4.8 mg, 8.5%。LCMS m/z = 467.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.53 (d, 6H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 5.02 (spt, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.76-8.85 (m, 1H), 9.47-9.58 (m, 1H), 10.74 (s, 1H)。
96 N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image544
.TFA 製備型HPLC-Sunfire；5-70% 反應物：酸-11；RNH2 ：6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 6.7 mg, 6.7%。LCMS m/z = 451.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.63 (s, 3H), 1.67 (d, 7H), 2.33-2.49 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.96 (quin, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.91 (s, 1H)。
97 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image546
製備型HPLC-Sunfire；20-75% 反應物：酸-12；RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 22.3 mg, 34.6%；LCMS m/z = 457.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.90-2.11 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.44-2.55 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.90-5.04 (m, 1H), 6.44-6.79 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.43-8.51 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 11.05 (s, 1H)。
98 6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image548
製備型HPLC-XSelect；5-60% 反應物：酸-12；RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 26.7 mg, 19.9%；LCMS m/z = 447.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.97 (dt, 1H), 2.20-2.40 (m, 4H), 4.02 (dd, 1H), 4.09 (d, 1H), 5.05 (spt, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.05-9.10 (m, 1H), 10.75 (s, 1H)。
99 6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image550
.TFA 製備型HPLC-Sunfire；5-65% 反應物：酸-12；RNH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 12.9 mg, 19.9%；LCMS m/z = 461.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.84 (ddt, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 5H), 4.02 (dd, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.99-5.10 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.86-8.99 (m, 1H), 10.73 (s, 1H)。
100 N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image552
製備型HPLC-XSelect；5-65% 反應物：酸-12；RNH2 ：6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 0.5 mg, 0.8%；LCMS m/z = 465.2 [M+H]+ 。
101 6-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image554
製備型HPLC-XSelect；5-55% 反應物：酸-12；RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺 28.8 mg, 49.9%；LCMS m/z = 410.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.33-1.49 (m, 9H), 1.77-1.90 (m, 1H), 1.96 (td, 1H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 3.65-3.81 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.90 (spt, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.53 (s, 1H)。
102 6-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image556
製備型HPLC-Sunfire；5-70% 反應物：酸-13；RNH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 1.3 mg, 3%。LCMS m/z = 475.3 [M+H]+
103 6-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image558
製備型HPLC-Sunfire；5-70% 反應物：酸-13；RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺 21.9 mg, 57.5%。LCMS m/z = 424.3 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.13 (s, 3H), 1.42 (d, 6H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.25 (td, 2H), 2.31-2.43 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07-4.20 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)。
139 6-環丁氧基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image560
反應物：酸-17；RNH2 ：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺 7.7 mg, 11%產率。LCMS m/z = 472.2 [M+H]+
140 6-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image562
反應物：酸-17；R-NH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺 8.5 mg, 14%產率。LCMS m/z = 436.2 [M+H]+ 1 H NMR: (500 MHz, DMSO-d6 )δ: 1.10 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 3H), 2.24-2.13 (m, 4H), 2.32-2.29 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.93-4.89 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。
實例104及105：(R)-6-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及(S)-6-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image564
及
Figure 02_image566
*立體化學任意地分配
向6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備104, 130 mg, 0.426 mmol)及6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(126 mg, 0.852 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加T3P® (50 wt. %，於EtOAc中，135 mg，0.426 mmol)且將混合物於20℃下攪拌16小時。將反應混合物在真空中 蒸發至乾燥且將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液(pH 7)稀釋且用EtOAc (3x 50 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且蒸發至乾燥且藉由Combi-Flash (3:1 PE/EtOAc)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀6-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺 (185 mg, 97.8%)。LCMS m/z = 436.0 [M+H]+ 。藉由製備型SFC (Chiralpak AY-3；100 x 4.6 mm, 3 µm；於CO2 中之40% EtOH + 0.05 % DEA)進一步純化，得到(R)-6-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及(S)-6-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺。
*峰1，實例104；60 mg, 31.1%；LCMS m/z = 436.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.65 (d, 6H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.93-3.06 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.78-3.95 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 5.77 (m, 1H), 8.42-8.46 (m, 2H), 8.62-8.67 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H)。
*峰2，實例105；80 mg, 43.2%；LCMS m/z = 436.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.65 (d, 6H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.94-3.05 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 5.78 (m, 1H), 8.42-8.46 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H)。 實例106-117.
以下鏡像異構物對(*立體異構物任意地分配)係自適當羧酸(酸-7、14、15或16)及胺(RNH2 )使用類似於針對實例104及105所述之方法之方法來獲得。以下代碼闡述下表中所用之製備型SFC條件：SFC-A: CHIRALPAK IC；250 x 30 mm, 5 µm；於CO2 中之45% MeOH + 0.1% NH4 OH；SFC-B： CHIRALPAK AD-3；150 x 4.6 mm, 3 µm；於CO2 中之40% EtOH + 0.05% DEA；SFC-C: REGIS (S,S) WHELK-O1；250 x 30mm, 5 µm)；於CO2 中之50% MeOH + 0.1% NH4 OH；SFC-D： CHIRALPAK AY-H；250 x 30 mm, 5 μm；於CO2 中之40% EtOH + 0.1% NH4 OH；SFC-E：Phenomenex Cellulose 2 100 x 4.6 mm, 3 um；於CO2 中之20%於MeOH中之MeCN + 0.05% DEA；SFC-F： Phenomenex Cellulose-2 250 x 30mm, 10 µm；於CO2 中之50% EtOH + 0.1% NH4 OH。
酸-7：6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備104)；酸-14：6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備103)；酸-15：6-環丁氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備105)；酸-16：6-(環戊基氧基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備106)。
實例 *峰1 *峰2
106及107 (R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image568
酸-7；RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺；SFC-A 14.1 mg, 27.3%；LCMS m/z = 432.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.59 (d, 6H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 5.69-5.74 (m, 1H), 6.48-6.76 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.97 (s, 1H)。		 (S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image570
酸-7；RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺；SFC-A 10.9 mg, 21.6%；LCMS m/z = 432.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.58 (d, 6H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 5.66-5.73 (m, 1H), 6.47-6.76 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.96 (s, 1H)。
108及109 (S)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image572
酸-14；6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備103)；RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺；SFC-B 72.4 mg, 36.2%；LCMS m/z = 421.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.64 (d, 6H), 1.81-1.86 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.62-4.64 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.81-8.85 (m, 2H)。		 (R)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image574
酸-14；RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺；SFC-B 70.9 mg, 35.5%；LCMS m/z = 421.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.64 (d, 6H), 1.81-1.86 (m, 2H), 2.31-2.36 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.82-8.85 (m, 2H)。
110及111 (R)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image576
酸-7；RNH2 ：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺；SFC-C 37.4 mg, 41.6%；LCMS m/z = 421.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.55 (d, 6H), 1.72-1.79 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 5.66-5.72 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.28-7.52 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)。		 (S)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-異丙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image578
酸-7；RNH2 ：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺；SFC-C 29.9 mg, 33.2%；LCMS m/z = 421.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.55 (d, 6H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.90-3.94 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 5.66-5.72 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.28-7.52 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)。
112及113 (R)-6-環丁氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image580
RCO2 H-15；RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；SFC-D 21.3 mg, 26.6%；LCMS m/z = 424.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.59-1.67 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 5.45-5.53 (m, 1H), 6.32 (t, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 8.49-8.52 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.93 (s, 1H)。		 (S)-6-環丁氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image582
RCO2 H-15；RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；SFC-D 23 mg, 28.2%；LCMS m/z = 424.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.60-1.78 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.54-2.57 (m, 2H), 2.83-2.90 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.61-3.71 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 5.45-5.53 (m, 1H), 6.32 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.93 (s, 1H)。
114及115 (R)-6-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image584
RCO2 H-16；RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；SFC-E 12.3 mg, 13.2%；LCMS m/z = 438.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.68-1.77 (m, 3H), 1.94-1.95 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.22 (d, 4H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 5.86-5.93 (m, 1H), 6.22-6.27 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.61-8.64 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.82 (s, 1H)。		 (S)-6-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image586
RCO2 H-16；RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；SFC-E 17.6 mg, 18.9%；LCMS m/z = 438.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.66-1.72 (m, 3H), 1.94-1.95 (m, 2H), 2.10 (br s, 1H), 2.22 (br s, 4H), 3.13 (br s, 1H), 3.62-3.65 (m, 4H), 3.77–3.82 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.34 (br s, 2H), 5.90 (br s, 1H), 6.23-6.27 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.74 (s, 1H)。
116及117 (R)-6-(環戊基氧基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image588
RCO2 H-16；RNH2 ：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺；SFC-F 31.6 mg, 31%；LCMS m/z = 447.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.68-1.74 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 5.93-5.98 (m, 1H), 6.94-7.25 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H)。		 (S)-6-(環戊基氧基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image590
RCO2 H-16；RNH2 ：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺；SFC-F 34.9 mg, 34.9%；LCMS m/z = 447.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.68-1.74 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 5.94-5.97 (m, 1H), 6.94-7.25 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H)。
實例118及119：(R)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及(S)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image592
及
Figure 02_image594
*立體化學任意地分配
藉由製備型SFC ((DAICEL CHIRALPAK AY-H；250 x 30 mm, 5 µm)；於CO2 中之50% IPA + 0.1% NH4 OH)純化6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(實例54)，從而得到(R)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及(S)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺。
*峰1，實例118. 26.1 mg, 37.3%；LCMS m/z = 444.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.66 (d, 6H)。 1.69-1.78 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 5.86-5.93 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (brs, 1H)。
*峰2，實例119. 30.5 mg, 43.6%；LCMS m/z = 444.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.66 (d, 6H), 1.69-1.78 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 5.86-5.93 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (brs, 1H)。 實例120及121：(R)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及(S)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image596
及
Figure 02_image598
*立體化學任意地分配
向6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備103, 55 mg, 0.180 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(48.3 mg, 0.360 mmol)及T3P® (50 wt. %，於EtOAc中，3 mL)且將反應混合物於20℃下攪拌14小時。將反應物在真空中 蒸發至乾燥且將殘餘物用NaHCO3 水溶液(30 mL)稀釋且用EtOAc (3x 30 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且在真空中 蒸發至乾燥且藉由Combi-Flash (PE/EA；1:1至0:1)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(80 mg, 94.8%)。LCMS m/z = 422.3 [M+H]+ 。
藉由製備型SFC ((DAICEL CHIRALPAK AY-H；250 x 30 mm, 5 µm)；於CO2 中之50% IPA + 0.1% NH4 OH)純化6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺，從而產生(R)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及(S)-6-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺。
*峰1，實例120；23 mg, 28%；LCMS m/z = 422.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.66 (d, 6H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 5.87-5.94 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (brs, 1H)。
*峰2，實例121；23.9 mg, 29%；LCMS m/z = 444.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.66 (d, 6H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 5.54-5.87 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (brs, 1H)。 實例122及123：(R)-6-環丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及(S)-6-環丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image600
及
Figure 02_image602
*立體化學任意地分配。
向6-環丁氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備105, 100 mg, 0.315 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(93.4 mg, 0.630 mmol)及T3P® (50 wt. %，於EtOAc中，4 mL)且將反應物於20℃下攪拌14小時。將反應物在真空中 蒸發至乾燥且將殘餘物用NaHCO3 水溶液(30 mL)稀釋且用EtOAc (3x 30 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且在真空中 蒸發至乾燥且藉由Combi-Flash (PE/EA；1:1至0:1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀6-環丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺 (100 mg, 64%) ，藉由製備型SFC純化(DAICEL CHIRALPAK AD；250 x 30 mm, 10 µm)；於CO2 中之40% EtOH + 0.1% NH4 OH)對其進行純化，從而得到(R)-6-環丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及(S)-6-環丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺。
*峰1，實例122；47.8 mg, 47.8%；LCMS m/z = 448.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.69-1.76 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 5.66-5.73 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.75 (s, 1H)。
*峰2，實例123；45.7 mg, 45.7%；LCMS m/z = 448.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.69-1.77 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 5.66-5.73 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.75 (brs, 1H)。 實例124：7-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image604
.TFA
將N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺(實例25, 20 mg, 46.46 µmol)及NCS (6.2 mg, 46.46 µmol)於MeCN (3 mL)中之溶液於50℃下加熱隔夜。藉由製備型HPLC (5-70% MeCN/H2 O + TFA)純化反應混合物，從而得到7-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(9.1 mg, 33.9%)。LCMS m/z = 465.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.38 (d, 6H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.61 (d, 1H)。 實例125及126：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image606
及
Figure 02_image608
*立體化學任意地分配
藉由製備型SFC (CHIRALPAK AD-H；250 x 30 mm, 5 µm；於CO2 中之40% EtOH + 0.1% DEA)純化實例97，從而得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙氧基-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺。
*峰1，實例125, LCMS m/z = 457.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.59 (d, 6H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.30-2.55 (m, 4H), 4.13 (dd, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.97 (spt, 1H), 6.62 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)。
*峰2，實例126, LCMS m/z = 457.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.59 (d, 6H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.30-2.55 (m, 4H), 4.13 (dd, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.97 (spt, 1H), 6.62 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)。 實例127及128： 6-異丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及6-異丙氧基-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image610
及
Figure 02_image612
*立體化學任意地分配
藉由製備型SFC (CHIRALPAK AD-H；250 x 30 mm, 5 µm；於CO2 中之40% IPA + 0.1% DEA)純化實例98，從而得到6-異丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及6-異丙氧基-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺。
*峰1，實例127, LCMS m/z = 447.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.65 (d, 6H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.30-2.55 (m, 4H), 4.13 (dd, 1H), 4.22 (d, 1H), 5.02 (spt, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.45-8.55 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.80-8.90 (m, 2H)。
*峰2，實例128, LCMS m/z = 447.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.65 (d, 6H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.30-2.55 (m, 4H), 4.13 (dd, 1H), 4.22 (d, 1H), 5.02 (spt, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.45-8.55 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.80-8.90 (m, 2H)。 實例129及130：rel-(S)-6-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及rel-(R)-6-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image614
*立體化學任意地分配
於20℃下向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(48.9 mg, 504 µmol, 2.0 eq.)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備131, 80.0 mg, 252 µmol, 1.0 eq.)及T3P (3 mL)。將反應物於20℃下攪拌14小時。在真空下蒸發反應物。將殘餘物用NaHCO3 水溶液(30 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥；過濾且在真空下蒸發。藉由Combi-Flash (PE: EA 1:1至0:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀外消旋標題化合物(95.0 mg, 85.5%產率)，藉由製備型SFC (管柱： DAICEL CHIRALPAK AD (250mm x 30mm, 10um)；移動相：35%至35%之 0.1% NH3 H2 O ETOH；流速 (ml/min)：80；管柱溫度：35℃)對其進行純化，從而產生黃色固體狀兩種鏡像異構物。
*峰1，實例129；40.8 mg, 42.9%產率；LCMS: m/z = 397.0 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.78-1.73 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.95-3.91 (m, 1H), 4.01 (dd,J1 = 11.5 Hz,J2 = 8.5 Hz, 1H), 4.20 (dd,J1 = 11.5 Hz,J2 = 3.5 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.40 (brs, 1H)。
*峰2，實例130；42.8 mg, 45.0%產率；LCMS: m/z = 397.0 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 )δ: 1.77-1.73 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.95-3.90 (m, 1H), 4.01 (dd,J1 = 11.5 Hz,J2 = 8.5 Hz, 1H), 4.20 (dd,J1 = 11.5 Hz,J2 = 3.0 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 6.83 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.40 (brs, 1H)。 實例131及132：rel-(S)-6-環丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及rel-(R)-6-環丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image616
*立體化學任意地分配
於20℃下向6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(74.7 mg, 504 µmol, 2.0 eq.)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備 131, 80.0 mg, 252 µmol, 1.0 eq.)及T3P (3 mL)。將反應物於20℃下攪拌14小時。在真空下蒸發溶劑。將殘餘物用NaHCO3 水溶液(30 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥；過濾且在真空下蒸發。藉由Combi-Flash (PE: EA 1:1至0:1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀外消旋標題化合物(100 mg, 79.8%產率)，藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm x 30mm, 10um)；移動相：50%至50%之0.1% NH3 H2 O ETOH；流速 (ml/min)：80；管柱溫度：40℃)對其進行純化，從而產生黃色固體狀兩種鏡像異構物。
*峰1，實例131；21.4 mg, 21.4%產率；LCMS: m/z = 448.2 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.81-1.75 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 4.02 (dd,J1 = 11.5 Hz,J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.76 (brs, 1H)。
*峰2，實例132；29.8 mg, 29.8%產率；LCMS: m/z = 448.1 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 )δ: 1.81-1.75 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 4.02 (dd,J1 = 11.0 Hz,J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.76 (brs, 1H)。 實例133及134：rel-(S)-6-環丁氧基-N-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺及rel-(R)-6-環丁氧基-N-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
Figure 02_image618
於20℃下向5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(56.0 mg, 378 µmol, 2.0 eq.)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加6-環丁氧基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(製備 131, 60.0 mg, 189 µmol, 1.0 eq.)及T3P (2 mL)。將反應物於20℃下攪拌14小時。在真空下蒸發反應物。將殘餘物用NaHCO3 水溶液(30 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥；過濾且在真空下蒸發。藉由Combi-Flash (PE: EA 1:1至0:1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀外消旋標題化合物(80.0 mg, 85.1%產率)，藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250mm x 30mm,5um)；移動相：50%至50%之MeOH-ACN；流速 (ml/min)：25；梯度時間(min)：60；管柱溫度25℃)對其進行純化，從而產生黃色固體狀兩種鏡像異構物。
*峰1，實例133；33.1 mg, 33.1%產率；LCMS: m/z = 448.0 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.81-1.76 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 4.02 (dd,J1 = 11.5 Hz,J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 5.77-5.70 (m, 1H), 6.67 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (brs, 1H)。
*峰2，實例134；35.6 mg, 35.6%產率；LCMS: m/z = 448.1 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 )δ: 1.81-1.77 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 4.02 (dd,J1 = 11.5 Hz,J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 6.67 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (brs, 1H)。 實例135及136：rel-6-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及rel-6-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image620
向外消旋-6-異丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(56.0 mg, 169 µmol, 1.0 eq.)及6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(41.7 mg, 254 µmol, 1.5 eq.)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加T3 P (2 mL)。將混合物於20℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物以產生殘餘物，將其用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，直至pH = 7。且將此混合物用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾。在真空中濃縮濾液以產生殘餘物，藉由Combi-Flash (PE/EtOAc = 0/1)對其進行純化，從而產生黃色固體狀外消旋標題化合物 (73.0 mg, 84.9%產率)，藉由SFC (管柱： Chiralcel OJ-3 100 x4.6mm x 3um；移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：在4 min內5%至40%之B且保持40%達2.5 min，接著5%之B達1.5 min；流速：2.8 mL/min；管柱溫度：35℃)對其進行純化，從而產生黃色固體狀兩種鏡像異構物。
*峰1，實例135；15.6 mg, 19.8%產率；LCMS: m/z = 447.1 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.53 (s, 3H), 1.65 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 2.09-1.97 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.24 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.07 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.83 (s, 1H)。
*峰2，實例136；25.4 mg, 34.2%產率；LCMS: m/z = 447.1 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.53 (s, 3H), 1.65 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 2.09-1.97 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.24 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.14 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.83 (s, 1H)。 實例137及138：rel-6-環丁氧基-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺及rel-6-環丁氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
Figure 02_image622
向6-(環丁氧基)-2-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基]吲唑-5-甲酸 (70.0 mg, 204 µmol, 1.0 eq.)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(41.1 mg, 306 µmol, 1.5 eq.)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加T3 P (2 mL)。將混合物於20℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物以產生殘餘物，將其用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，直至pH = 7。且將此混合物用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾。在真空中濃縮濾液以產生殘餘物，藉由Combi-Flash (PE/EtOAc = 0/1)對其進行純化，從而產生黃色固體狀外消旋標題化合物(60.0 mg, 62.1%產率)，藉由SFC(管柱： Chiralpak AD-3 50¡Á4.6mm I.D., 3um；移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)；等度：40% B；流速：4mL/min；管柱溫度：35℃；ABPR：1500 psi)對其進行純化，從而產生黃色固體狀兩種鏡像異構物。
*峰1，實例137；25.4 mg, 25.2%產率；LCMS: m/z = 459.0 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.53 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 3H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.24 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 6.81-6.78 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 8.08 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.83 (s, 1H)。
*峰2，實例138；35.4 mg, 35.0%產率；LCMS: m/z = 459.0 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.53 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 3H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.23 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 6.81-6.78 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 8.08 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.83 (s, 1H)。分析
評價本發明化合物抑制IRAK4活性之能力。本文所述之本發明化合物之抑制性質可藉由在以下分析中之任一者中進行測試來證明。 生物化學分析
2小時10 µM ATP生物化學分析採用中尺度偵測(MSD)格式。激酶反應係基於生物素標記之肽(IRAK1活化環序列360-389)之IRAK4磷酸化。
30 µl之激酶反應在384孔聚丙烯分析板之孔中於室溫下實施2小時，該384孔聚丙烯分析板具有0.1 nM IRAK4、1.6 μM生物素化肽受質及10 µM ATP，於50 mM Hepes (pH7.5)、60 mM NaCl、5 mM MgCl2 、0.25 mM MnCl2 、2 mM DTT、0.01% BSA、0.01% BSA及1% DMSO (來自化合物DMSO儲液)中。用11 μl 70 mM EDTA (pH8)淬滅活性。
為了偵測磷酸化生物素化肽受質，將30 µl之淬滅之反應混合物添加至384孔鏈黴抗生物素蛋白塗覆之中尺度板(Meso Scale Discovery #L21SA-1)之等效孔中。將板於室溫下在輕柔混合下培育1小時後，用 50 mM Tris (pH 7.5)、150 mM NaCl、0.02% Tween-20 將板孔洗滌3次。
接著向每一個孔中添加25 μl體積之於50 mM Tris (pH7.5)、150mM NaCl、0.02% Tween-20加2% BSA中之1:500抗-P-蘇胺酸兔多株抗體加1:500山羊抗-兔Sulfo Tag抗體(Meso Scale Discovery R32AB-1)。將板於室溫下在輕柔混合下培育1小時後，用 50 mM Tris (pH 7.5)、150 mM NaCl、0.02% Tween-20 將板孔洗滌3次。將40 µl體積之2X MSD讀取緩衝液(Meso Scale Discovery R92TC-1)添加至每一個孔中，且立即在MSD讀板儀(Meso Scale Discovery)中讀取板。
如上所述實施2小時之1mM ATP IRAK4生物化學分析，但使用100 pM IRAK4及1 mM ATP。 MDR1-MDCK分析程序 ● 該分析利用人類MDR1轉染之MDCK細胞(獲Absorption Systems授權之NIH細胞株) ● 以在轉運緩衝液(具有HEPES之漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution))中製備之1 µM濃度測試化合物 ● 將MDR1-MDCK細胞在96孔transwell插入板(Corning)中培養7天。在分析之前，洗滌插入板，且量測TEER (跨上皮電阻)。 ● 該等板在各別供體室中裝有85 µL之供A-B轉運之測試化合物及260 µL之供B-A轉運之測試化合物。各別接收室中接收緩衝液(補充有1% BSA之轉運緩衝液)之體積為250 µL及75 µL。 ● 自供體室中取出10 µL樣品 (T=0時間點) ● 將分析板培育120分鐘。 ● 在120分鐘(T=120時間點)時，自各別供體室(10uL)及接收室(50 µL)取樣。 ● 在向供體樣品中添加40 µL具有BSA之轉運緩衝液後，將速溶溶液(具有內標準品之乙腈，110 µL)添加至所有樣品中。 ● 離心後，將50 µL上清液轉移至單獨板中，且與50 µL水混合。 ● 使用LC-MS/MS結合高通量注入系統分析樣品。 ● 基於以下等式，分析物/內標面積比率用於表觀滲透率(Papp )、流出比率及質量回收率估計。 Papp = (d Cr /d t) x Vr / (A x CE ) 質量平衡 = 100 x ((Vr x Cr 最終 ) + (Vd x Cd 最終 )) / (Vd x CE ) 其中：d Cr /d t係接收室中之累積濃度對時間，單位為µM s-1 Vr 係接收室之體積，單位為cm3 Vd 係供體室之體積，單位為cm3 A係插入物之面積(對於96孔插入物為0.143 cm2 ) CE 係投用溶液之估計之實驗濃度(時間 = 0) Cr 最終 係在培育期結束時受體之濃度 Cd 最終 係在培育期結束時供體之濃度。 效能數據表：
實例編號 IRAK4 MSD生物化學分析(1mM ATP，2 h) IC50 (nM) IRAK4 MSD生物化學分析 (10 µM ATP，2小時) IC50 (nM) MDR1-MDCK流出比率； (B-A/A-B)
1 32.7 1.1
2 373.0 1.7
3 10000.0 0.9
4 3380.2 0.4
5 21.0 0.6
6 186.5 1.1
7 1388.3 0.6
8 275.4 0.6
9 2739.3 0.5
10 26 0.9
11 6.8 2 1.1
12 5.5 2 1.4
13 0.4 1.7
14 246.8 24.4
15 123.5 2.5
16 210.9 3.0
17 11.3 0.4
18 7.1 0.9
19 5.4 1.0
20 0.5 0.7
21 0.5 0.7
22 9.2 0.6
23 51.3 0.8
24 6.3 0.7
25 0.3 0.6
26 0.9 0.7
27 5.4 1.3
28 4.4 0.4
29 0.6 0.8
30 6.2 0.6
31 0.7 1.9
32 0.4 3.4
33 4.3 8.6
34 1.0 14.2
35 5.0 1.1
36 0.5 2.2
37 6.4 2.2
38 11.2 2.3
39 1.8 3.1
40 0.7 5.7
41 3.2 0.3
42 0.4 0.9
43 0.2 0.6
44 2.2 0.8
45 2.1 1.0
46 0.3 1.2
47 0.2 1.5
48 0.5 1.3
49 2.0 1.4
50 0.2 1.4
51 1.3 0.9
52 1.0 1.0
53 1.5 1.0
54 1.3 3.6
55 1.2 1.2
56 0.5 2.0
57 0.8 1.1
58 0.4 0.9
59 1.0 0.4
60 2.2 1.5
61 3.7 1.1
62 0.6 1.7
63 0.3 1.0
64 9.9 1.6
65 15.4 5.4
66 1.4 0.9
67 9.5 4.6
68 2.0 1.4
69 1.0 1.0
70 8.7 1.1
71 6.6 1.6
72 0.8 2.1
73 1.8 0.7
74 0.4 0.5
75 1.1 2.9
76 1.3 1.0
77 13.6 1.9
78 1.2 1.4
79 10.6 9.4
80 6.4 3.1
81 9.9 5.9
82 1.2 2.6
83 1.4 1.2
84 0.5 0.9
85 0.9 0.8
86 3.7 1.8
87 2.4 0.7
88 0.1 0.5
89 1.0 0.6
90 0.6 0.7
91 0.3 0.8
92 4.8 1.6
93 0.4 1.4
94 1.3 1.4
95 0.3 0.9
96 1.4 1.6
97 0.2 1.1
98 0.5 1.0
99 0.3 1.2
100 1.2
101 4.1 1.5
103 1.9 0.9
104 0.9 4.8
105 1.5 4.8
106 0.4 0.8
107 0.3 1.0
108 0.6 1.8
109 1.0 1.6
110 2.8 2.2
111 2.7 2.1
112 3.4 8.3
113 2.1 5.3
114 1.8 1.5
115 1.0 2.3
116 3.8 2.5
117 2.0 2.6
118 0.8 3.1
119 1.0 3.0
120 0.5 0.9
121 0.7 1.1
122 0.4 4.2
123 0.5 5.9
124 20.0 1.1
125 0.4 0.5
126 0.2 0.5
127 0.4 1.0
128 0.5 1.4
129 5.7 3.4
130 1.7
131 0.2 2.6
132 0.1 2.0
133 1.7 2.6
134 1.0 2.1
135 0.6 2.3
136 1.4 2.3
137 0.2 2.1
138 0.2 1.7
139 0.9 0.8
140 0.9 0.9
Figure 109121728-A0101-11-0002-3

Claims (41)

  1. 一種式(I')之化合物，
    Figure 03_image005
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C3-6 環烷基、-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的完全飽和4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；-C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、完全飽和5至8員橋接碳環；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的完全飽和5至8員橋接雜環系統；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員稠合雜雙環系統及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員螺雜雙環系統，其中R1 可視情況地經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、腈、側氧基、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的C4-7 雜環、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的完全飽和5至8員橋接雜環系統、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R2 係氫、C1-4 烷基或鹵素； R3 係選自由以下組成之群： i. 具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該雜芳基視情況地經1至3個R4 取代； ii.      視情況地經1至3個R4 取代之苯基， iii.     具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子的5-6員部分或完全飽和雜環，該雜環可視情況地經1至3個R4 取代； iv.     部分或完全飽和C3-6 環烷基，其可視情況地經1至3個R4 取代； v.      具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代；及 vi.     視情況地具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子的7至10員稠合雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代； X1 及X2 獨立地選自N、CH及CR5 ，其中X1 或X2 中僅一者可為N； R5 係選自鹵素、C1-4 烷基、腈及-OR6 ； R6 係氫、C1-5 烷基、C3-6 環烷基或含有1或2個選自氮及氧之雜原子的完全飽和4至7員雜環，其中由R6 表示之該C1-5 烷基視情況地經1至3個獨立地選自以下之取代基R6a 取代：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環，由R6 表示之該C3-6 環烷基視情況地經1-3個獨立地選自以下之取代基R6b 取代：鹵素、C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基；其中由R6a 表示之該C3-6 環烷基及該苯基可視情況地經1至3個R7 取代； 每一R7 獨立地選自側氧基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R4 每次出現時獨立地選自CN、羥基、C1-4 烷基、CN-取代之C1-4 烷基、側氧基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基、羥基取代之C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C(O)NR10 R11 及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該C3-6 環烷基及該雜芳基可視情況地經1至2個獨立地選自由C1-4 烷基、羥基及鹵素組成之群之取代基取代；或同一原子上之兩個R4 基團可形成C3-6 環烷基，或毗鄰環原子上之兩個R4 基團可形成苯基、C4-6 碳環、C4-6 雜環或視情況地具有1個選自氮及氧之雜原子的7員橋接環系統，其中該苯基、該C3-6 環烷基C4-6 碳環及該C4-6 雜環可視情況地經1至2個C1-4 烷基、鹵基或鹵基取代之C1-4 烷基取代； R8 及R9 各自獨立地選自氫、-C(O)C1-4 烷基及C1-4 烷基；或R8 及R9 可組合形成4至6員飽和環，其視情況地含有一個選自氮或氧之額外雜原子，其中該額外氮可視情況地經C1-4 烷基取代；且 R10 及R11 各自獨立地選自氫及C1-4 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I)：
    Figure 03_image625
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C3-6 環烷基、-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的完全飽和4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；-C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、完全飽和5至8員橋接碳環、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的完全飽和5至8員橋接雜環系統、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員稠合雜雙環系統及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員螺雜雙環系統，其中R1 可視情況地經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、腈、側氧基、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的C4-7 雜環、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R2 係氫、C1-4 烷基或鹵素； R3 係選自由以下組成之群： i. 具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該雜芳基視情況地經1至3個R4 取代； ii.      視情況地經1至3個R4 取代之苯基， iii.     具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子的5-6員部分或完全飽和雜環，該雜環可視情況地經1至3個R4 取代； iv.     部分或完全飽和C3-6 環烷基，其可視情況地經1至3個R4 取代； v.      具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代；及 vi.     視情況地具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子的7至10員稠合雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代； X1 及X2 獨立地選自N、CH及CR5 ，其中X1 或X2 中僅一者可為N； R5 係選自鹵素、C1-4 烷基、腈及-OR6 ； R6 為氫或具有1至3個獨立地選自以下之取代基的視情況地經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環，其中該C3-6 環烷基及該苯基可視情況地經1至3個R7 取代； 每一R7 獨立地選自側氧基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R4 每次出現時獨立地選自CN、羥基、C1-4 烷基、CN-取代之C1-4 烷基、側氧基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基、羥基取代之C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C(O)NR10 R11 及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該C3-6 環烷基及該雜芳基可視情況地經1至2個獨立地選自由C1-4 烷基、羥基及鹵素組成之群之取代基取代；或同一原子上之兩個R4 基團可形成C3-6 環烷基，或毗鄰環原子上之兩個R4 基團可形成苯基、C4-6 碳環、C4-6 雜環或視情況地具有1個選自氮及氧之雜原子的7員橋接環系統，其中該苯基、該C3-6 環烷基C4-6 碳環及該C4-6 雜環可視情況地經1至2個C1-4 烷基、鹵基或鹵基取代之C1-4 烷基取代； R8 及R9 各自獨立地選自氫、-C(O)C1-4 烷基及C1-4 烷基；或R8 及R9 可組合形成4至6員飽和環，其視情況地含有一個選自氮或氧之額外雜原子，其中該額外氮可視情況地經C1-4 烷基取代；且 R10 及R11 各自獨立地選自氫及C1-4 烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其具有式(I)：
    Figure 03_image627
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 為H；且 X1 為N或CH；且X2 為CR5 。
  4. 如請求項1或2之化合物，其具有式(I)：
    Figure 03_image629
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 為H；且 X1 為CR5 且X2 為N或CH。
  5. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ia)：
    Figure 03_image631
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ib)：
    Figure 03_image633
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ic)：
    Figure 03_image635
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Id)：
    Figure 03_image637
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 係選自由以下組成之群： i. 具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，該雜芳基視情況地經1至3個R4 取代； ii.      視情況地經1至3個R4 取代之苯基， iii.     具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子的5-6員部分或完全飽和雜環，該雜環可視情況地經1至3個R4 取代； iv.     部分或完全飽和C3-6 環烷基，其可視情況地經1至3個R4 取代； v.      具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代；及 vi.     視情況地具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子的7至10員稠合雙環系統，該環系統視情況地經1至3個R4 取代； 。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為苯基、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子的9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、該吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況地經1或2個R4 取代。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為苯基、具有1至2個氮原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3個氮原子之9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、該吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況地經1或2個R4 取代。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 係選自吡啶基、噁唑基、吡嗪基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基，該R3 視情況地經1至2個獨立地選自由鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代。
  14. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為吡啶基-2(1H)-酮，其視情況地經1至2個獨立地選自由鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代。
  15. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為苯基，該苯基視情況地經1至2個獨立地選自由鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代。
  16. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 係選自由以下組成之群：1,3-二氫異苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、4-氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1'-環丁烷]、氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1'-環丁烷]、雙環[3.1.0]己烷、環己基、螺[2.5]辛烷、1S,5R)-1-甲基雙環[3.1.0]己烷、2,3-二氫-1H-茚、螺[2.5]辛烷、1,2,3,4-四氫萘、四氫呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、2,3-二氫-1H-茚、4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫-1,4-環氧萘、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶、1,2,3,4-四氫萘、吲哚啉-2-酮、2,3-二氫苯并呋喃、吡唑并[1,5-a]嘧啶、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、𠳭唍及異𠳭唍，其中該R3 視情況地經1至2個獨立地選自由鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代。
  17. 如請求項1至4中任一項之化合物，其具有式(II)：
    Figure 03_image639
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為具有1至3個獨立地選自以下之取代基的視情況地經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環，其中該C3-6 環烷基及該苯基可視情況地經1至3個R7 取代。
  18. 如請求項1至4中任一項之化合物，其具有式(III)：
    Figure 03_image641
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為具有1至3個獨立地選自以下之取代基的視情況地經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環，其中該C3-6 環烷基及該苯基可視情況地經1至3個R7 取代。
  19. 如請求項1至4中任一項之化合物，其具有式(IV)：
    Figure 03_image643
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為具有1至3個獨立地選自以下之取代基的視情況地經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子的4至7員部分或完全飽和雜環，其中該C3-6 環烷基及該苯基可視情況地經1至3個R7 取代。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為完全飽和C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，該C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統可視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；或R1 為C1-5 烷基，其視情況地經1或3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基，其中該C3-6 環烷基視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為完全飽和C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，該C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統可視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為C1-5 烷基，其視情況地經1或3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基，其中該C3-6 環烷基視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基。
  23. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C4-7 雜環、-C1-2 烷基-C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，其中該C4-7 雜環完全飽和且含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子且該等雜原子中之至少一者為氧且其中該C4-7 雜環或該5至8員橋接雜環系統視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；或R1 為C1-5 烷基，其視情況地經1或3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基，其中該C3-6 環烷基視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基。
  24. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C4-7 雜環、-C1-2 烷基-C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，其中該C4-7 雜環完全飽和且含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子且雜原子中之至少一者為氧且其中該C4-7 雜環或該5至8員橋接雜環系統可視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基。
  25. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C1-5 烷基，其經1或3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C4-6 環烷基，其中該C3-6 環烷基視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基。
  26. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，其中該5至8員橋接雜環系統視情況地經1或2個獨立地選自以下之取代基R1a 取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基。
  27. 如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為含有一個氧原子之5至8員橋接雜環系統且其中該5至8員橋接雜環視情況地經1或2個獨立地選自以下之取代基R1a 取代：C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為由下式表示之5至8員橋接雜環系統：
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    或
    Figure 03_image033
    ， 其中R1a 為C1-4 烷基或鹵基取代之C1-4 烷基；且n為0或1。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a 為CH3 或CH2 F。
  30. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為完全飽和C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，該C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統可視情況地經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、 鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且R3 為吡啶基，其經 1或2個獨立地選自C1-4 烷基及鹵基取代之C1-4 烷基之取代基取代。
  31. 如請求項1至16及20至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為視情況地經取代之C1-5 烷基或視情況地經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵素、羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代。
  32. 如請求項1之化合物，其中該化合物由下式表示：
    Figure 03_image635
    或
    Figure 03_image637
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為-C1-2 烷基-C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子，其中該C4-7 雜環完全飽和且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子且其中該C4-7 雜環及該5至8員橋接雜環系統視情況地經1或2個取代基R1a 取代； R1a 每次出現時獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R3 為苯基、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子的8至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、該吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況地經1或2個R4 取代； R4 每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基； R5 為OR6 ；且 R6 為視情況地經取代之C1-5 烷基或視情況地經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵素、羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代。
  33. 如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為含有一個氧原子之-C1-2 烷基-C4-7 雜環或5至8員橋接雜環系統，其中該C4-7 雜環含有一個氧原子且其中該C4-7 雜環及該5至8員橋接雜環系統視情況地經一個取代基R1a 取代； R1a 為C1-4 烷基或鹵基取代之C1-4 烷基； R3 為苯基、具有1至2個氮原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3個氮原子之8至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、該吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況地經1或2個R4 取代； R4 每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R5 為OR6 ；且 R6 為視情況地經取代之C1-5 烷基或視情況地經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況地經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況地經1至3個獨立地選自C1-4 烷基、鹵基取代之C1-4 烷基及鹵素之取代基取代。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    或
    Figure 03_image033
    ； R1a 為C1-4 烷基或鹵基取代之C1-4 烷基； n為0或1； R3 為
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    或
    Figure 03_image047
    ； R4 為鹵基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基或鹵基取代之C1-4 烷基； m為0或1； R5 為OR6 ；且 R6 為C1-4 烷基或C4-6 環烷基。
  35. 如請求項34之化合物，其中R1a 為CH3 ；且R4 為CH3 、F、OMe或CHF2 ；且R6 為-CH(CH3 )2 、環丁基或環戊基。
  36. 如請求項1之化合物，其係選自實例1-140之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外醫藥劑。
  39. 一種治療個體之IRAK4介導之疾病的方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項37至38中任一項之醫藥組合物。
  40. 如請求項39之方法，其中該IRAK4介導之疾病係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、關節黏連性脊椎炎、骨質疏鬆症、全身性硬化、多發性硬化、牛皮癬、I型糖尿病、II型糖尿病、發炎性腸病、克隆氏病(Cronh's Disease)、潰瘍性結腸炎、高免疫球蛋白血症D、週期性發熱症候群、隱熱蛋白相關週期性症候群、施尼茨勒氏症候群(Schnitzler's syndrome)、全身性幼年特發性關節炎、成人發作型史迪爾氏病(Adult's onset Still's disease)、痛風、假性痛風、SAPHO症候群、卡斯特曼病(Castleman's disease)、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、IL-1受體拮抗劑缺乏症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、多發性硬化及癌症。
  41. 如請求項39之方法，其中該IRAK4介導之疾病係選自由以下組成之群：自體免疫疾病、發炎疾病、骨疾病、代謝疾病、神經及神經退化疾病及/或病症、心血管疾病、過敏、氣喘、激素相關疾病、缺血性中風、腦缺血、低氧、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、癲癇、帕金森氏病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
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