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TW202330546A - 具有irak4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用 - Google Patents

具有irak4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用 Download PDF

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TW202330546A
TW202330546A TW111150669A TW111150669A TW202330546A TW 202330546 A TW202330546 A TW 202330546A TW 111150669 A TW111150669 A TW 111150669A TW 111150669 A TW111150669 A TW 111150669A TW 202330546 A TW202330546 A TW 202330546A
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mmol
membered
cycloalkyl
alkyl
compound
Prior art date
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TW111150669A
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小虎 張
何蘇丹
馬海闊
Original Assignee
香港商愛科諾生物醫藥(香港)有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明屬於藥物化學領域，具體涉及具有IRAK4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用。本發明提供了一種具有式（I）結構的化合物，作為IRAK4的有效抑制劑，能夠用於預防和/或治療應答於IRAK4的疾病和/或病症。

Description

具有IRAK4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種具有MyD88/IRAK4通路抑制活性的醯胺類化合物、包含其的組合物以及該醯胺類化合物在醫學中的用途，特別是用於預防和/或治療應答於IRAK4受體抑制的病症（包括腫瘤、發炎性疾病、自體免疫性疾病、神經退行性疾病、代謝性疾病以及遺傳性疾病在內的多種疾病）的用途。
白細胞介素-1受體相關激酶4（IRAK4）是一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其在白細胞介素受體家族（IL-1，IL-18，IL-33）和Toll樣受體家族（除了TLR3）介導的發炎訊號通路中扮演重要角色（Clin. Immunol. 2010, 135, 210-222）。動物實驗已經表明，剔除IRAK4蛋白的小鼠可以阻止由IL-1R或TLR介導的訊號通路傳遞和相關細胞因子的釋放（Nature 2002, 416, 750-756）。越來越多的證據表明，IRAK4在發炎性疾病（類風濕性關節炎，發炎性腸炎，系統性紅斑狼瘡等）中成為極具吸引力的標的。
作為Toll樣訊號通路中關鍵的銜接子，IRAK4可以通過其死亡結構域（DD）與髓樣分化因子（MyD88）以及下游的IRAK1/2形成蛋白複合體Myddosome（Nature 2010, 465, 885-890）。在複合體中，IRAK4首先反式自我磷酸化激活，進而激活IRAK1/2和下游的NF-κB和MAPK訊號通路（Mol. Cell 2014, 55, 891-903）。因此，IRAK4的激酶活性和支架功能對於發炎訊號的傳遞均發揮重要作用。越來越多的實驗證明，通過基因編輯或者小分子化合物抑制IRAK4的激酶活性可以在體外和體內減少發炎性因子的表達，緩解相關發炎表型的症狀（J. Med. Chem. 2015, 58, 96-110）。此外，越來越多的文獻報導（Am. J. Clin. Pathol. 2013, 140, 387-394.），在部分惡性血液癌中（29%的活化B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（ABC-DLBCL），華氏巨球蛋白血症（WM）等），MyD88發生獲得性功能突變，這表明通過對IRAK4的調節可能對一些血液癌症也能起到治療效果。
目前，市場上還沒有以IRAK4為標的的上市藥物，但已經有不少製藥公司對此標的進行佈局。其中，輝瑞公司開發的PF-06650833是第一個進入臨床的IRAK4抑制劑（J. Med. Chem. 2017, 60, 5521-5542），目前已經進入臨床二期，用於類風濕性關節炎、化膿性汗腺炎的治療。此外，近年來，拜耳公司先後推出兩個IRAK4抑制劑（BAY-1830839和BAY-1834845），目前正在臨床一期。Rigel公司的R-835也進入了臨床一期。拜耳和Rigel公司的IRAK4抑制劑的適應症主要在自體免疫性疾病、發炎、ABC-DLBCL等領域。值得一提的是，Curis公司開發的IRAK4小分子抑制劑CA4948由於其在6名復發AML/MDS患者上的積極效果，引起了廣泛的關注（ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 2374-2381）。綜上所述，針對IRAK4小分子抑制劑的開發是極具臨床價值的研究方向。
發明要解決的問題本發明的目的是提供一種具有IRAK4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用。
用於解決問題的方案本發明的目的通過以下技術方案得以實現：
＜第一方面＞
本發明提供了一種具有式（I）結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體： 其中， A環選自以下結構之一： 、 、 和 ； 每一個n各自獨立地選自0、1、2和3； X 1選自O和S； X 2選自N和CH； 如果存在，R 1選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、OC 1-6烷基、3至8元雜環基、6至10元橋雜雙環基、5至12元螺雜雙環基、6至12元并雜雙環基、C 6-10芳基和5至10元雜芳基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R a取代；如果存在，所述雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基、并雜雙環基和雜芳基中雜原子或雜原子團各自獨立地選自O、S、NH、N、P(=O)、S(=O)和S(=O) 2； R 2選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、羥基、OC 1-6烷基、O-3至8元雜環基、OC 3-6環烷基、3至8元雜環基、6至10元橋雜雙環基、5至12元螺雜雙環基、6至12元并雜雙環基、C 6-10芳基和5至10元雜芳基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R b取代；如果存在，所述雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基、并雜雙環基和雜芳基中雜原子或雜原子團各自獨立地選自O、S、NH、N、P(=O)、S(=O)和S(=O) 2；優選地，R 2選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、OC 1-6烷基、3至8元雜環基、6至10元橋雜雙環基、5至12元螺雜雙環基、6至12元并雜雙環基、C 6-10芳基和5至10元雜芳基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R b取代；如果存在，所述雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基、并雜雙環基和雜芳基中雜原子或雜原子團各自獨立地選自O、S、NH、N、P(=O)、S(=O)和S(=O) 2； 如果存在，R 5和R 6各自獨立地選自氫、氘、C 1-6烷基、C 3-6環烷基和C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基，所述烷基各自任選地被1、2或3個R c取代；或者，R 5和R 6與其所連接的碳原子共同形成飽和的五元或六元螺雜環，所述五元或六元螺雜環中雜原子各自獨立地選自氧、氮和硫，所述五元或六元螺雜環各自任選地被1、2或3個R c取代； 如果存在，R 7選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基和五元或六元雜環基，所述烷基、環烷基和雜環基各自任選地被1、2或3個R c取代；如果存在，所述五元或六元雜環基中雜原子各自獨立地選自氧、氮和硫； 如果存在，R 8選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基和五元或六元雜環基，R 9、R 10、R 11和R 12各自獨立地選自氫、氘、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基和五元或六元雜環基，所述烷基、環烷基和雜環基各自任選地被1、2或3個R c取代；如果存在，所述五元或六元雜環基中雜原子各自獨立地選自氧、氮和硫；或者，R 9和R 10與其所連接的碳原子共同形成羰基； Z 1環選自以下基團之一： 1） 具有1至3個各自獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元雜芳基； 2） 苯基； 3） 具有1至2個各自獨立地選自氧和氮的雜原子的部分或完全飽和的五元或六元雜環基； 4） 具有1至3個各自獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7至10元稠合雜雙環基； 5） 部分或完全飽和的C 3-6環烷基； Z 2環缺失，當缺失時，R d代替Z 2環連接Z 1環；或者，Z 2環選自以下基團之一： 1） 具有1至4個各自獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元雜芳基； 2） 苯基； 3） 具有1至2個各自獨立地選自氧和氮的雜原子的部分或完全飽和的五元或六元雜環基； 4） 部分或完全飽和的C 3-6環烷基； 如果存在，每一個R a各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、乙基、環丙基、第三丁氧羰基、甲胺甲醯基、C 1-2亞烷基-羥基、C 1-2亞烷基-甲氧基和C 1-2亞烷基-氘代甲氧基； 如果存在，每一個R b各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C 1-3烷基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、C 1-2亞烷基-羥基、C 1-2亞烷基-甲氧基和C 1-2亞烷基-氘代甲氧基；或者，來自任意不相鄰的不同碳原子上的兩個R b可以通過1至2個碳原子形成橋環；或者，相同碳原子上的兩個R b與其所連接的碳原子共同形成羰基； 如果存在，每一個R c各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、甲基、氘代甲基、甲氧基和氘代甲氧基； 如果存在，每一個R d各自獨立地選自氫、氘、甲基、氘代甲基、乙基、環丙基、C 1-2亞烷基-羥基、C 1-2亞烷基-甲氧基、C 1-2亞烷基-氘代甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基和二氟甲氧基； 如果存在，每一個R 3和R 4各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、硝基、氰基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、乙基、環丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和二甲基氧膦基。
優選地，在所述化合物中， A環選自 和 ； 每一個n各自獨立地選自0和1； X 1為O； X 2為N； 如果存在，R 1為3至8元雜環基，所述雜環基任選地被1、2或3個R a取代；如果存在，所述雜環基中雜原子或雜原子團各自獨立地選自O、NH和N； R 2選自NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、羥基、OC 1-6烷基、OC 3-6環烷基、O-3至8元雜環基、3至8元雜環基、6至10元橋雜雙環基、5至12元螺雜雙環基和6至12元并雜雙環基，所述烷基、環烷基、雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R b取代；如果存在，所述雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基和并雜雙環基中雜原子或雜原子團各自獨立地選自O、NH和N； 如果存在，R 5和R 6各自獨立地為C 1-6烷基； Z 1環選自以下基團之一： 1） 具有1至3個各自獨立地選自氮和氧的雜原子的五元或六元雜芳基； 2） 苯基； 3） 具有1至3個各自獨立地選自氮和氧的雜原子的7至10元稠合雜雙環基； Z 2環缺失，當缺失時，R d代替Z 2環連接Z 1環；或者，Z 2環選自以下基團之一： 1） 具有1至4個各自獨立地選自氮和氧的雜原子的五元或六元雜芳基； 2） C 3-6環烷基； 如果存在，每一個R a各自獨立地選自氫、羥基、甲基、乙基和C 1-2亞烷基-羥基； 如果存在，每一個R b各自獨立地選自氫、氟、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、C 1-3烷基、甲氧基、環丙基、C 1-2亞烷基-羥基和C 1-2亞烷基-甲氧基； 如果存在，每一個R d各自獨立地選自氫、甲基、乙基、三氟甲基和二氟甲基； 如果存在，每一個R 3和R 4各自獨立地選自氫、氟、氰基、甲基、乙基、甲氧基和二甲基氧膦基。
更優選地，在所述化合物中， A環選自 和 ； 每一個n各自獨立地選自0和1； X 1為O； X 2為N； 如果存在，R 1為6元雜環基，所述雜環基任選地被1個R a取代；如果存在，所述雜環基中雜原子或雜原子團各自獨立地選自O、NH和N； R 2選自NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、羥基、OC 1-6烷基、OC 3-6環烷基、O-3至8元雜環基、3至8元雜環基、6至10元橋雜雙環基、5至12元螺雜雙環基和6至12元并雜雙環基，所述烷基、環烷基、雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R b取代；如果存在，所述雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基和并雜雙環基中雜原子或雜原子團各自獨立地選自O、NH和N； 如果存在，R 5和R 6各自獨立地為C 1-4烷基； Z 1環為具有1至2個各自獨立地選自氮和氧的雜原子的六元雜芳基，優選吡啶基； Z 2環選自以下基團之一： 1） 具有1至2個各自獨立地選自氮和氧的雜原子的五元雜芳基，優選吡唑基； 2） C 3-6環烷基，優選環丙基； 如果存在，每一個R a各自獨立地選自氫、羥基、甲基、乙基、羥基甲基、1-羥基乙基和2-羥基乙基； 如果存在，每一個R b各自獨立地選自氫、氟、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲基、乙基、甲氧基、環丙基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-甲氧基乙基和2-甲氧基乙基； 如果存在，每一個R d各自獨立地選自氫、甲基、乙基、三氟甲基和二氟甲基； 如果存在，每一個R 3和R 4各自獨立地選自氫、氟、氰基、甲基、乙基、甲氧基和二甲基氧膦基。
優選地，所述化合物具有式（I-A）結構： 其中，n、X 1、Z 1、Z 2、R 1、R 2、R 3和R 4如上所定義； 優選具有式（I-A1）結構： 其中，n、Z 1、Z 2、R 1、R 2、R 3和R 4如上所定義； 更優選具有式（I-A2）結構： 其中，R 1和R 2如上所定義。
或者，優選地，所述化合物具有式（I-B）結構： 其中，n、Z 1、Z 2、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6如上所定義； 優選具有式（I-B1）結構： 其中，n、Z 1、Z 2、R 2、R 3和R 4如上所定義； 更優選具有式（I-B2）結構： 其中，R 2如上所定義。
更優選地，在具有式（I）、式（I-A）、式（I-A1）、式（I-B）或式（I-B1）結構的化合物中，Z 1選自具有1至3個各自獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元雜芳基、苯基和具有1至3個各自獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7至10元稠合雜雙環基。
進一步更優選地，當Z 2環存在時， 選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： ， 或者， 優選下列片段之一： ， 更優選 ； 當Z 2環缺失時， 選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： ， 更優選下列片段之一： 。
更優選地，在具有式（I）、式（I-A）、式（I-A1）、式（I-B）或式（I-B1）結構的化合物中， 當Z 2環存在時， 選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： ， 或者， 優選下列片段之一： ， 更優選 ； 當Z 2環缺失時，R d代替Z 2環連接Z 1環，R d如上所定義。
更優選地，在具有式（I）、式（I-A）、式（I-A1）、式（I-A2）、式（I-B）、式（I-B1）或式（I-B2）結構的化合物中，R 1選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： ， 更優選下列片段之一： ， 進一步優選下列片段之一： 。
更優選地，在具有式（I）、式（I-A）、式（I-A1）、式（I-A2）、式（I-B）、式（I-B1）或式（I-B2）結構的化合物中，R 2選自NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、羥基、OC 1-6烷基、OC 3-6環烷基、O-3至8元雜環基、3至8元雜環基、5至12元螺雜雙環基和6至12元并雜雙環基，所述烷基、環烷基、雜環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R b取代，R b如上所定義；優選地，R 2選自NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、OC 1-6烷基、3至8元雜環基、5至12元螺雜雙環基和6至12元并雜雙環基，所述烷基、環烷基、雜環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R b取代，R b如上所定義。
進一步更優選地，R 2選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： ， 或者， 優選下列片段之一： ， 更優選下列片段之一： ， 進一步優選下列片段之一： 。
優選地，所述化合物具有式（II）結構： 其中， 表示單鍵或雙鍵； Y 1選自O、S和CH 2； Y 2選自CR 1和C(R 5)R 6； Y 3選自N和O； R 1、R 2、R 5和R 6如上所定義。
更優選地，在具有式（II）結構的化合物中， 選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： 。
更優選地，在具有式（II）結構的化合物中，R 1選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： 。
更優選地，在具有式（II）結構的化合物中，R 2選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： 。
更優選地，在具有式（II）結構的化合物中，R 5和R 6各自獨立地為C 1-6烷基，優選甲基。
＜第二方面＞
本發明提供了下列化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體： 。
＜第三方面＞
本發明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含如＜第一方面＞或＜第二方面＞所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體。
進一步地，所述藥物組合物還包含至少一種藥學上可接受的載體。
＜第四方面＞
本發明提供了一種藥物製劑，該藥物製劑包含如＜第一方面＞或＜第二方面＞所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體或者如＜第三方面＞所述的藥物組合物，所述藥物製劑為片劑、膠囊劑、注射劑、顆粒劑、粉劑、栓劑、丸劑、凝膠劑、散劑、口服溶液、吸入劑、混懸劑或乾懸劑中的任一種。
＜第五方面＞
本發明提供一種藥物聯合形式，其包含如＜第一方面＞或＜第二方面＞所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，或者如＜第三方面＞所述的藥物組合物，或者如＜第四方面＞所述的藥物製劑。
＜第六方面＞
本發明提供了如＜第一方面＞或＜第二方面＞所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，或者如＜第三方面＞所述的藥物組合物，或者如＜第四方面＞所述的藥物製劑，或者如＜第五方面＞所述的藥物聯合形式在製備用於預防和/或治療至少部分應答於IRAK4的疾病和/或病症的藥物中的應用。
＜第七方面＞
本發明提供了如＜第一方面＞或＜第二方面＞所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，或者如＜第三方面＞所述的藥物組合物，或者如＜第四方面＞所述的藥物製劑，或者如＜第五方面＞所述的藥物聯合形式，其用於預防和/或治療至少部分應答於IRAK4的疾病和/或病症。
＜第八方面＞
本發明提供一種用於預防和/或治療至少部分應答於IRAK4的疾病和/或病症的方法，其包括下列步驟：將預防和/或治療有效量的如＜第一方面＞或＜第二方面＞所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，或者如＜第三方面＞所述的藥物組合物，或者如＜第四方面＞所述的藥物製劑，或者如＜第五方面＞所述的藥物聯合形式，施用於對其有需求的患者。
優選地，所述疾病和/或病症包括葡萄膜炎、皮炎、急性肺損傷、II型糖尿病、關節炎、潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎、早發性發炎性腸病、腸外發炎性腸病、預防實體器官移植中的缺血再灌注損傷、非酒精性脂肪肝、自體免疫性肝炎、哮喘、子宮內膜異位症、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、結節病、韋格納肉芽腫、肺纖維化、腎臟纖維化、肝纖維化、心肌梗塞、過敏性肺炎、間質性肺病、強直性脊椎炎、多發性硬化症、全身性硬化症、多發性肌炎、類風濕性關節炎、重症肌無力、幼年發病糖尿病、腎小球腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、移植物排斥反應、克隆氏症、布勞症候群、硬皮病、牛皮癬、口腔炎、視網膜色素變性、增殖性玻璃體視網膜病變、貝斯特氏卵黃狀黃斑變性、濕疹、蕁麻疹、脈管炎、嗜酸性筋膜炎、濕性和乾性年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、糖尿病性黃斑紅腫、視網膜靜脈閉塞、囊樣黃斑水腫、青光眼、帕金森氏症、阿茲海默氏症、亨廷頓病、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、頭頸鱗狀上皮癌、甲狀腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纖維瘤、黑色素瘤、前列腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性和非進行性貧血、自發性或原發性血小板增多症、白血病、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、骨髓性白血病、骨髓增生異常症候群、骨髓增殖性病症、腦瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、許旺細胞瘤、原發性神經外胚瘤或者垂體瘤中的一種或幾種，優選淋巴瘤、子宮內膜異位症、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症或類風濕性關節炎；其中，所述的淋巴瘤優選帶有MYD88 L265P突變的原發性中樞神經系統淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤。
本發明的效果本發明的具有IRAK4激酶抑制活性的化合物可用作IRAK4的有效抑制劑，能夠用於預防和/或治療至少部分應答於IRAK4的疾病和/或病症。
為了對本發明的技術特徵、目的和有益效果有更加清楚的理解，現對本發明的技術方案進行以下詳細說明，但不能理解為對本發明的可實施範圍的限定。
為了更為清晰地描述本發明的內容，現將所涉及的術語定義如下：
術語“鹵素”單獨或者以組合方式表示氟、氯、溴或碘，特別的是氟、氯或溴。
術語“C 1-6烷基”單獨或者以組合方式表示包含1至6個（特別是1至3個）碳原子的飽和直鏈或支鏈的烷基，包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3,-二甲基-2-丁基等。優選地，“C 1- 6烷基”是甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基中的任一種。類似地，術語“C 1-3烷基”單獨或者以組合方式表示包含1至3個碳原子的飽和直鏈或支鏈的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基等。
術語“C 1-2亞烷基”單獨或者以組合方式表示包含1至2個碳原子的飽和直鏈或支鏈的亞烷基，包括（但不限於）亞甲基、1,1-亞乙基、1,2-亞乙基。
術語“OC 1-6烷基”單獨或者以組合方式表示“C 1-6烷基-O-”基團，其中“C 1-6烷基”如以上所定義，包括（但不限於）甲氧基（-OCH 3）、乙氧基（-OCH 2CH 3）、正丙氧基（-OCH 2CH 2CH 3）、異丙氧基（-OCH(CH 3) 2）、正丁氧基（-OCH 2CH 2CH 2CH 3）、第二丁氧基（-OCH(CH 3)CH 2CH 3）、異丁氧基（-OCH 2CH(CH 3) 2）、第三丁氧基（-OC(CH 3) 3）、正戊氧基（-OCH 2CH 2CH 2CH 2CH 3）和新戊氧基（-OCH 2C(CH 3) 3）等。
術語“C 3-6環烷基”單獨或者以組合方式表示包含3至6個（特別是3至5個）碳原子的飽和或部分不飽和單環或多環環烷基，包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語“3至8元雜環基”單獨或者以組合方式表示包含3至8個（特別是3至6個，更特別是5或6個）用於成環的碳原子和雜原子或雜原子基團的飽和或部分不飽和單環雜環基，該雜原子或雜原子基團選自O、S、NH、N、P(=O)、S(=O)和S(=O) 2。“3至8元雜環基”包括（但不限於）氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、己內醯胺基、丁內酯基、戊內酯基或己內酯基等。
術語“6至10元橋雜雙環基”單獨或者以組合方式表示包含6至10個（特別是6至8個）用於成環的碳原子和雜原子或雜原子基團的飽和或部分不飽和橋雜雙環基，該雜原子或雜原子基團選自O、S、NH、N、P(=O)、S(=O)和S(=O) 2。“6至10元橋雜雙環基”包括（但不限於）3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基等。
術語“5至12元螺雜雙環基”單獨或者以組合方式表示包含5至12個（特別是6至9個）用於成環的碳原子和雜原子或雜原子基團的飽和或部分不飽和雙環基團，該雙環通過一個碳原子互相連接，該雜原子或雜原子基團選自O、S、NH、N、P(=O)、S(=O)和S(=O) 2。“5至12元螺雜雙環基”包括（但不限於）4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基等。
術語“6至12元并雜雙環基”單獨或者以組合方式表示包含6至12個（特別是7至10個）用於成環的碳原子和雜原子或雜原子基團的飽和或部分不飽和雙環基團，該雙環共用一根碳碳鍵、碳雜鍵或雜雜鍵，該雜原子或雜原子基團選自O、S、NH、N、P(=O)、S(=O)和S(=O) 2。“6至12元并雜雙環基”包括（但不限於）3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛-3-基、3,6-二氮雜雙環[3.3.0]辛-3-基、2,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛-2-基等。
術語“C 6-10芳基”單獨或者以組合方式表示任何穩定的6至10元單環或雙環芳香族基團，包括（但不限於）苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基或聯苯基等。
術語“5至10元雜芳基”單獨或者以組合方式表示任何穩定的5至10元單環或雙環芳香族基團，環上的碳原子被至少一個選自O、S、NH、N、P(=O)、S(=O)和S(=O) 2的雜原子或雜原子基團置換形成，包括（但不限於）噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶-2(1 H)-酮基、吡啶-4(1 H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基等。
術語“7至10元稠合雜雙環基”單獨或者以組合方式表示由一個芳基和一個雜芳基或兩個雜芳基并和而成的稠合雙環基團，包括（但不限於）苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶并咪唑基、噠嗪并咪唑基、吡唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基等。
術語“胺基”單獨或者以組合方式表示第一胺基（-NH 2）、第二胺基（-NH-）或第三胺基（ ）。
術語“NH(C 1-6烷基)”、“N(C 1-6烷基) 2”、“NH(C 3-6環烷基)”、“N(C 3-6環烷基) 2”單獨或者以組合方式表示如上所定義的胺基，該胺基中的氫原子分別被一個或兩個C 1-6烷基或C 3-6環烷基所取代，其中“C 1-6烷基”和“C 3-6環烷基”如以上所定義。
術語“藥學上可接受的鹽”表示本發明的化合物以它們的藥用鹽的形式存在，包括酸加成鹽和鹼加成鹽。藥學上可接受的鹽在S.M.Berge在J. Pharmaceutical Sciences（66卷：1-19頁，1977年）中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本發明中，藥學上可接受的無毒的酸加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機酸形成的鹽，有機或無機酸包括（但不限於）鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸和蘋果酸等。藥學上可接受的無毒的鹼加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機鹼所形成的鹽，包括（但不限於）鹼金屬鹽，例如鋰、鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；有機鹼鹽，例如通過與含N基團的有機鹼形成的銨鹽或N +（C 1-6烷基） 4鹽，優選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、氨水、三乙胺或四丁基氫氧化銨等。“藥學上可接受的鹽”可通過一般的化學方法合成。
術語“酯”用於表示有機酯，包括單酯、二酯、三酯和更通常地多酯。
術語“溶劑化物”表示一個或多個溶劑分子與本發明中的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、 N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等。
術語“前藥”表示作為本發明的化合物的化學衍生物，該衍生物在體內通過發生化學反應轉換成通式I所表示的化合物。
術語“同位素標記物”表示同位素包括（但不只限於） 2H， 3H， 11C， 13C， 14C， 15N， 17O， 18O， 18F， 32P， 35S和 36Cl等。
術語“異構體”包含所有的同分異構形式包括對映異構體、非對映異構體、互變異構體和幾何異構體（包括順反異構體）。因此，本發明中所設計的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或幾何異構體（或順反異構體）的混合物都屬於本發明的範圍。
術語“各自獨立地”是指結構中存在的取值範圍相同或相近的至少兩個基團（或環系）可以在特定情形下具有相同或不同的含義。例如，取代基X和取代基Y各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基或芳基，則當取代基X為氫時，取代基Y既可以為氫，也可以為鹵素、羥基、氰基、烷基或芳基；同理，當取代基Y為氫時，取代基X既可以為氫，也可以為鹵素、羥基、氰基、烷基或芳基。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。
術語“預防”是指例如當患者或受試者易患病狀或者處於疾病或病狀的風險中時，完全或幾乎完全阻止疾病或病狀（例如，感染、缺血或再灌注損傷）發生；預防還可以包括抑制，即阻止病狀的發展。
術語“治療”是指：1）抑制該疾病；例如，抑制正在經歷或顯示疾病、病狀或病症的病理學或症狀學的個體的該疾病、病狀或病症（即，阻止病理學和/或症狀學的進一步發展）；或2）改善該疾病；例如，改善正在經歷或顯示疾病、病狀或病症的病理學或症狀學的個體的該疾病、病狀或病症（即，逆轉病理學和/或症狀學）。
術語“有效量”是指研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生尋找的在組織、系統、動物、個人或人中引發生物學或醫學反應的活性化合物或藥劑的量。
下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業途徑獲得。
在下述的實施例中，所用溶劑和藥品均為分析純或化學純；溶劑在使用前均經過重新蒸餾；無水溶劑均按照標準方法或文獻方法進行處理。
柱層析矽膠（100-200目）和薄層層析矽膠（GF254）為青島海洋化工廠和煙臺化工廠產品；如未特別說明，均採用石油醚（60-90℃）/乙酸乙酯（v/v）作為洗脫劑。
顯色劑用碘或磷鉬酸的乙醇溶液。
所有萃取溶劑未經說明均用無水Na 2SO 4乾燥。
1H-NMR用varian-400型核磁共振儀記錄，TMS為內標。
LC-MS用美國Agilent公司1100型高效液相色譜-離子阱質譜聯用儀（LC-MSD Trap）記錄，二極體陣列檢測器（DAD），檢測波長214nm和254nm，離子阱質譜（ESI源）。
HPLC柱為Agela Durashell C18（4.6×50mm，3.5μm）；流動相為0.1%NH 4HCO 3水溶液：乙腈（5分鐘內從5:95到95:5）；流速為1.8mL/min。
本發明可以使用以下縮寫：NBS（ N-溴代丁二醯亞胺）；T 3P（1-丙基磷酸環酐）；DMF（ N,N-二甲基甲醯胺）；LDA（二異丙基胺基鋰）；DCE（1,2-二氯乙烷）；DCM（二氯甲烷）；TEA（三乙胺）；EA（乙酸乙酯）；THF（四氫呋喃）；TFA（三氟乙酸）；TKB（第三丁醇鉀）；DAST（二乙胺基三氟化硫）；DMEDA（ N,N-二甲基乙二胺）；EG（乙二醇）；Xantphos（4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽）；HATU（ N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲）；DIPEA（二異丙基乙胺）；Pd(dppf)Cl 2（[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀）；Pd(OAc) 2（醋酸鈀）；DPPA（疊氮磷酸二苯酯）。
[ 中間體 10 的合成 ]
中間體1的合成：
將2-氯-5-羥基吡啶（12 g, 96 mmol）溶於濃硫酸（150 mL）中，於0℃分批加入硝酸鉀（12 g, 116 mmol），2小時加入完成後緩慢升溫至室溫攪拌3小時。反應完成，將反應液緩慢滴入冰水中，析出黃色固體，過濾，得黃色中間體1（15.4 g, 91%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.94 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
中間體2的合成：
將中間體1（14 g, 83 mmol）溶於四氫呋喃（300 mL）/水（100 mL）的混合溶劑中，於50℃分批加入鋅粉（44 g, 669 mmol），氯化銨（89 g, 1673 mmol），攪拌1小時後冷卻至室溫，加入乙酸乙酯稀釋（200 mL），加入水（150 mL），攪拌後分液，過濾，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2/1，v/v），得黃色中間體2（11 g, 94%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 9.72 (s, 1H), 6.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H). LC-MS: m/z 145.1 [M+H] +.
中間體3的合成：
將中間體2（23 g, 162 mmol），乙基黃原酸鉀（39 g, 243 mmol）溶於吡啶中，於120℃回流4小時，冷卻至室溫，旋蒸除去吡啶，殘餘物加冰水（100 mL），3 N稀鹽酸調pH至1，有灰白色固體析出，攪拌1小時，過濾，得灰白色中間體3（29 g, 96%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H). LC-MS: m/z 187.1 [M+H] +.
中間體4的合成：
將中間體3（29 g, 155 mmol）溶於乙酸乙酯（300 mL）中，加入碳酸鉀（43 g, 313 mmol），於室溫加入碘甲烷（20 mL, 311 mmol），攪拌2小時後加入水（200 mL），分液，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸除去溶劑，得灰色固體中間體4（28 g, 91%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H).
中間體5的合成：
將中間體4（28.0 g, 140.2 mmol）溶於四氫呋喃（250 mL）中，加入嗎啉（46 mL），於90℃回流過夜，反應完成後冷卻至室溫，旋蒸除去四氫呋喃，殘餘物加水（100 mL）打漿，過濾，得灰色固體中間體5（32 g, 93%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.78-3.72 (m, 4H). LC-MS: m/z 240.0 [M+H] +.
中間體6的合成：
將中間體5（32 g, 133 mmol）溶於乙腈（330 mL），在常溫下分批加入NBS（29 g, 165 mmol），加入乙酸乙酯（1000 mL）稀釋，1 N氫氧化鈉水溶液（250 mL×3）水洗，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸除去溶劑，得灰色中間體6（28 g, 66%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 8.25 (s, 1H), 3.80-3.69 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 318.0 [M+H] +.
中間體7的合成：
將中間體6（11 g, 36 mmol），三(鄰甲基苯基)膦（3.3 g, 11 mmol），醋酸鈀（0.70 g, 3.6 mmol），三乙胺（11 g, 107 mmol）依次混懸於乾燥 N,N-二甲基甲醯胺中（350 mL），最後加入丙烯酸乙酯（18.7 mL），氮氣保護，在140℃油浴下加熱過夜，反應完成後旋蒸除去溶劑，矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1，v/v），得白色固體中間體7（9.1 g, 76%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 8.39 (s, 1H), 7.88 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 4H), 1.26 (t, J= 6.9 Hz, 3H). LC-MS: m/z 338.1 [M+H] +.
中間體8的合成：
將中間體7（4.8 g, 18 mmol）溶於二氯甲烷（300 mL）與甲醇（100 mL）的混合溶劑中，於-70℃通入乾燥後的臭氧，攪拌3小時後加入二甲硫醚（2 mL）淬滅反應，旋蒸除去溶劑，得粗品中間體8（4.0 g, 83%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 8H).
中間體9的合成：
將中間體8（5.0 g, 18.7 mmol）溶於第三丁醇（250 mL）中，依次加入2-甲基-2-丁烯（13.2 g, 187 mmol），亞氯酸鈉（6.9 g, 187 mmol），二水磷酸二氫鈉（17.6 g, 187 mmol）的水溶液（200 mL），攪拌2小時，加入1 N稀鹽酸調pH至2-3，二氯甲烷萃取（300 mL×3），收集有機相，減壓濃縮至乾燥，乙醚（50 mL）打漿，過濾，得白色固體中間體9（4.2 g, 79%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 8.14 (s, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 4H). LC-MS: m/z 284.0 [M+H] +.
中間體10的合成：
將中間體9（1.0 g, 3.5 mmol），2-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶（615 mg, 3.5 mmol），三乙胺（1.8 g, 17.7 mmol）溶於50% T 3P的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（2 mL）中，於110℃微波反應2小時，反應完成後將反應液緩慢滴入水（250 mL）中，析出固體，攪拌過夜，過濾，得灰白色固體中間體10（510 mg, 33%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.94 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.86-7.75 (m, 1H), 7.41 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.72-3.67 (m, 4H). LC-MS: m/z 440.0 [M+H] +.
實施例 1
化合物A1是由如下方法合成的：
將中間體10（60 mg, 0.14 mmol），(R)-3-羥基吡咯烷（18 mg, 0.21 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，加入碳酸鉀（22 mg, 0.16 mmol），於100℃攪拌24小時。冷至室溫後，過濾，濾液濃縮，殘留物通過矽膠製備板純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體A1（15 mg, 38%）。
實施例 2
化合物A2是由如下方法合成的：
將中間體10（32 mg, 0.1 mmol），嗎啉（15 mg, 0.2 mmol），碳酸鉀（50 mg, 0.4 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A2（8 mg, 22%）。
實施例 3
化合物A3是由如下方法合成的：
將中間體10（30 mg, 0.1 mmol），1-甲基哌嗪（68 mg, 0.7 mmol），碳酸鉀（30 mg, 0.2 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A3（10 mg, 29%）。
實施例 4
化合物A4是由如下方法合成的：
將中間體10（30 mg, 0.1 mmol），哌啶-4-醇（49 mg, 0.5 mmol），碳酸鉀（20 mg, 0.2 mmol）混懸於1,4-二氧六環（4 mL）中，100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A4（9 mg, 26%）。
實施例 5
化合物A5是由如下方法合成的：
將中間體10（32 mg, 0.1 mmol），2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷（15 mg, 0.2 mmol），碳酸鉀（50 mg, 0.4 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A5（8 mg, 22%）。
實施例 6
化合物A6是由如下方法合成的：
將中間體10（30 mg, 0.1 mmol），(S)-3-羥基吡咯烷（42 mg, 0.3 mmol），碳酸鉀（20 mg, 0.2 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A6（10 mg, 30%）。
實施例 7
化合物A7是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.11 mmol），碳酸鉀（30 mg, 0.22 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL）中，加入20%甲胺甲醇溶液，於110℃微波反應2小時。將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），乙醚打漿，過濾，烘乾，得淡黃色固體A7（5 mg, 10%）。
實施例 8
化合物A8是由如下方法合成的：
中間體A8-1的合成：
將 N-Boc-脯胺酸（21.5 g, 100 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（150 mL）中，於0℃分批加入碳酸鉀（27.6 g, 200 mmol）後再逐滴加入碘甲烷（28.4 g, 200 mmol）。反應液常溫攪拌過夜後，傾入飽和食鹽冰水（200 mL）中。加入乙酸乙酯（500 mL），飽和食鹽水洗（150 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得棕色油狀產物A8-1（23 g, 粗品）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.37-4.15 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61-3.28 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 1H), 2.06-1.76 (m, 3H), 1.53-1.33 (m, 9H).
中間體A8-2的合成：
將LDA（75 mL, 150 mmol）在-78℃、氮氣環境中加入到無水四氫呋喃（400 mL）中。再將A8-1（23 g, 100 mmol）的四氫呋喃溶液（50 mL）逐滴加入反應體系。-78℃下攪拌2小時後，將氯碘甲烷（21 g, 120 mmol）的四氫呋喃溶液（50 mL）逐滴加入反應體系。緩慢升至室溫後，反應液攪拌過夜。於-20℃緩慢加入飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅反應。再加入飽和食鹽水（200 mL），乙酸乙酯（200 mL）稀釋混合物，水相用乙酸乙酯萃取（150 mL×3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1，v/v），得淡綠色油狀產物A8-2（15 g, 54%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 4.56-4.40 (m, 0.4H), 4.27-4.13 (m, 0.6H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.84-3.56 (m, 4H), 3.55-3.36 (m, 1H), 2.50-2.26 (m, 1H), 2.22-1.81 (m, 3H), 1.51-1.33 (m, 9H).
中間體A8-3的合成：
將A8-2（1.8 g, 6.6 mmol）溶於無水乙醇（50 mL）中，緩慢加入氯化鈣（1.1 g, 9.9 mmol）後常溫攪拌30分鐘。在冰水浴中，分批加入硼氫化鈉（1.0 g, 27 mmol），常溫攪拌過夜。加入飽和氯化銨水溶液（40 mL）淬滅反應，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗（20 mL）。水相用二氯甲烷萃取（40 mL×3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得黃色油狀中間體。將此中間體溶於二氯甲烷（50 mL）中，在冰水浴中，分批加入戴斯-馬丁試劑（2.8 g, 6.6 mmol），常溫攪拌3小時，加入飽和亞硫酸鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL），水相用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1，v/v），得無色油狀產物A8-3（1.1 g, 69%）。
中間體A8-4的合成：
將中間體A8-3（9.7 g, 39 mmol）溶於甲苯/甲醇（80 mL/20 mL），加入苄胺（4.8 g, 45 mmol）後，將反應液於40℃、氮氣環境下攪拌過夜。冷至室溫後，濃縮溶劑，殘留物溶於無水甲醇（100 mL）中，分批加入硼氫化鈉（5.9 g, 156 mmol）後常溫攪拌過夜。加入飽和氯化銨水溶液（50 mL）淬滅反應，再加入飽和食鹽水稀釋（100 mL），二氯甲烷萃取（150 mL×3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得黃色油狀產物A8-4，直接進行下一步。
中間體A8-5的合成：
將中間體A8-4的粗品溶於 N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）中，加入三乙胺（7.9 g, 78 mmol），在100℃、氮氣環境下攪拌過夜。冷至室溫後，加入乙酸乙酯稀釋（200 mL），飽和食鹽水洗（100 mL×4），分離有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1，v/v），得無色油狀產物A8-5（10 g, 85%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.30-7.15 (m, 5H), 4.23-3.61 (m, 4H), 3.51-3.01 (m, 4H), 2.41-2.13 (m, 2H), 1.86-1.50 (m, 11H).
中間體A8-6的合成：
將A8-5（500 mg, 1.6 mmol）溶於無水甲醇中，加入氫氧化鈀（34 mg, 0.25 mmol），並用氫氣置換空氣，於常溫攪拌24小時。將反應液過濾，濾液濃縮，得淡黃色油狀A8-6（300 mg, 86%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 4.69-4.46 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.42-3.14 (m, 4H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
中間體A8-7的合成：
將中間體10（50 mg, 0.11 mmol），A8-6（70 mg, 0.33 mmol），碳酸鉀（30 mg, 0.22 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（4 mL）中，於100℃攪拌24小時，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得淡黃色固體A8-7（50 mg, 74%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03-7.89 (m, 2H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 6H), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 2H), 1.77-1.57 (m, 2H), 1.14 (s, 9H).
終產物A8的合成：
將A8-7（50 mg, 0.08 mmol）溶於乾燥的二氯甲烷（5 mL）中，加入三氟乙酸（0.5 mL），常溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮至乾燥，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）調pH為8-9，二氯甲烷（10 mL×3）萃取，濃縮，得淡黃色固體A8（5 mg, 12%）。
實施例 9
化合物A9是由如下方法合成的：
中間體A9-1的合成：
將A8-5（2 g, 6.6 mmol）溶於1.8 N鹽酸乙酸乙酯（15 mL）溶液中，於常溫攪拌過夜，過濾，得白色固體粗品。將粗品溶於1,2-二氯乙烷（30 mL），加入三乙胺（3.3 g, 33 mmol），固體甲醛（596 mg, 20 mmol）後常溫攪拌3小時，加入醋酸硼氫化鈉（7.0 g, 33 mmol），氮氣保護，常溫攪拌過夜。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（30 mL），二氯甲烷（3×10 mL）萃取，無水硫酸鈉乾燥，乾法上樣，矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1，v/v），得白色油狀液體A9-1（680 mg, 48.5%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 3.64 (s, 2H), 3.29 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.11 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H).
終產物A9的合成：
將A9-1（680 mg, 3.2 mmol）溶於甲醇（20 mL），加入氫氧化鈀（68 mg, 0.48 mmol），加入催化量的鹽酸，常溫攪拌過夜。將反應液過濾，濾液濃縮，得粗品（300 mg）。將粗品（50 mg, 0.30 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL）中，加入中間體10（25 mg, 0.050 mmol），碳酸鉀（16 mg, 0.11 mmol）後於100℃攪拌24小時，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得淡黃色固體A9（10 mg, 38%）。
實施例 10
化合物A10是由如下方法合成的：
將中間體10（30 mg, 0.10 mmol），3-環丙基-1-氮雜環丁-3-醇（42 mg, 0.4 mmol），碳酸鉀（20 mg, 0.2 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A10（9 mg, 26%）。
實施例 11
化合物A11是由如下方法合成的：
將中間體10（30 mg, 0.10 mmol），4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（50 mg, 0.30 mmol），碳酸鉀（30 mg, 0.30 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A11（11 mg, 23%）。
實施例 12
化合物A12是由如下方法合成的：
將中間體10（30 mg, 0.10 mmol），3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽（50 mg, 0.30 mmol），碳酸鉀（30 mg, 0.30 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A12（5 mg, 11%）。
實施例 13
化合物A13是由如下方法合成的：
將中間體10（40 mg, 0.10 mmol），哌嗪（50 mg, 0.30 mmol），碳酸鉀（30 mg, 0.30 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A13（10 mg, 23%）。
實施例 14
化合物A14是由如下方法合成的：
將中間體10（30 mg, 0.10 mmol），3-甲基-1-氮雜環丁-3-醇（42 mg, 0.40 mmol），碳酸鉀（20 mg, 0.20 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A14（6 mg, 18%）。
實施例 15
化合物A15是由如下方法合成的：
將中間體10（30 mg, 0.10 mmol），6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷（45 mg, 0.30 mmol），碳酸鉀（20 mg, 0.20 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A15（10 mg, 27%）。
實施例 16
化合物A16是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.10 mmol），哌啶-3-醇（45 mg, 0.30 mmol），碳酸鉀（40 mg, 0.40 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A16（10 mg, 17%）。
實施例 17
化合物A17是由如下方法合成的：
中間體A17-1的合成：
將六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯（150 mg, 0.70 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（30 mL），加入固體甲醛（106 mg, 3.5 mmol），常溫攪拌3小時，加入醋酸硼氫化鈉（748 mg, 3.5 mmol），氮氣保護，常溫攪拌過夜。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（30 mL），二氯甲烷（3×10 mL）萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得淡黃色油狀液體A17-1（150 mg, 94%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 3.64-3.42 (m, 2H), 3.30-3.09 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.44-2.23 (m, 5H), 1.45 (s, 9H). LC-MS: m/z 227.1 [M+H] +.
終產物A17的合成：
將A17-1（150 mg, 0.66 mmol）溶於2.8 N鹽酸乙酸乙酯溶液（10 mL）中，常溫攪拌過夜，將反應液減壓濃縮至乾燥，再溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL）中，加入中間體10（50 mg, 0.11 mmol），碳酸鉀（76 mg, 0.55 mmol），於110℃攪拌24小時，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得淡黃色固體A17（7 mg, 38%）。
實施例 18
化合物A18是由如下方法合成的：
中間體A18-1的合成：
將四氫呋喃-3-甲酸（500 mg, 4.3 mmol）溶於乾燥的二氯甲烷（10 mL）中，滴加催化量的 N,N-二甲基甲醯胺，緩慢滴加草醯氯（1.65 g, 13 mmol），常溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮至乾燥，得淡黃色油狀醯氯粗品，待用。將1,3,5-三苄基六氫-1,3,5-三嗪（500 mg, 1.4 mmol）溶於乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，緩慢滴加三氟化硼乙醚溶液（610 mg, 4.3 mmol），常溫攪拌1小時。將醯氯粗品溶於乾燥的二氯甲烷中，於-78℃、氮氣保護下，將乾燥的三乙胺（1.3 g, 13 mmol）滴加入反應體系，將上述反應液緩慢滴加入反應體系中，攪拌10分鐘後，移入冰水浴，攪拌過夜。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷（3×50 mL）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，乾法上樣，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1，v/v），得淡黃色油狀液體A18-1（558 mg, 60%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3):δ 7.33 (dd, J= 14.8, 6.4 Hz, 3H), 7.23 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.40 (q, J= 14.8 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.88 (dd, J= 14.0, 7.2 Hz, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.11 (dt, J= 12.4, 6.4 Hz, 1H). LC-MS: m/z 217.9 [M+H] +.
中間體A18-2的合成：
將三氯化鋁（366 mg, 2.8mmol）溶於乾燥的20 mL四氫呋喃中，在0℃緩慢分批加入四氫鋁鋰（322 mg, 8.48mmol），攪拌片刻後，將A18-1（460 mg, 2.1 mmol）的乾燥四氫呋喃溶液滴加入反應液中，氮氣保護，0℃下攪拌反應2.5小時。在反應液中滴加水（0.32 mL），然後滴加10%氫氧化鈉水溶液（0.64 mL），最後加入水（0.96 mL），冰水浴中攪拌10分鐘，過濾，濾渣用四氫呋喃沖洗，濾液加水（10mL）稀釋後，用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得淡黃色油狀液體A18-2（350 mg, 81%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.39-7.27 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.09 (t, J= 6.8 Hz, 2H). LC-MS: m/z 204.0 [M+H] +.
終產物A18的合成：
將A18-2（200 mg, 0.10 mmol）溶於乾燥的乙醇（10 mL）中，加入10%鈀碳（50 mg），並用氫氣置換空氣，常溫攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮。將粗品溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL）中，加入中間體10（50 mg, 0.11 mmol），碳酸鉀（45 mg, 0.33 mmol），於100℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得淡黃色固體A18（27 mg, 48%）。
實施例 19
化合物A19是由如下方法合成的：
中間體A19-1的合成：
將中間體10（70 mg, 0.16 mmol），六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯（170 mg, 0.80 mmol），碳酸鉀（109 mg, 0.8 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（4 mL）中，於110℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得淡黃色固體A19-1（50 mg, 74%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 10.68 (s, 1H), 8.22-8.05 (m, 2H), 7.94-7.81 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90-3.75 (m, 8H), 3.75-3.49 (m, 4H), 3.45-3.26 (m, 3H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
終產物A19的合成：
將A19-1（50 mg, 0.080 mmol）溶於乾燥的二氯甲烷（5 mL）中，加入三氟乙酸（0.5 mL），常溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮至乾燥，飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）調pH為8-9，二氯甲烷（10 mL×3）萃取，濃縮，得淡黃色固體A19（27 mg, 65%）。
實施例 20
化合物A20是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.10 mmol），六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸第三丁酯（200 mg, 0.90 mmol），碳酸鉀（140 mg, 1.4 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過製備板純化後溶於二氯甲烷（5 mL），加入三氟乙酸（1 mL），攪拌1小時，旋蒸除去三氟乙酸，溶於二氯甲烷（25 mL），飽和碳酸氫鈉洗（25 mL×1），無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，乙醚打漿（2 mL），過濾，得終產物A20（11 mg, 19%）。
實施例 21
化合物A21是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.10 mmol），(R)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪（200 mg, 0.9 mmol），碳酸鉀（140 mg, 1.4 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），乙醚（2 mL）打漿，得終產物A21（10 mg, 17%）。
實施例 22
化合物A22是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.10 mmol），2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇（200 mg, 1.2 mmol），碳酸鉀（140 mg, 1.4 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），乙醚（2 mL）打漿，得終產物A22（10 mg, 17%）。
實施例 23
化合物A23是由如下方法合成的：
將中間體10（60 mg, 0.16 mmol），4-二甲胺基哌啶（87 mg, 0.80 mmol），碳酸鉀（109 mg, 0.80 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（4 mL）中，於110℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得淡黃色固體A23（27 mg, 37%）。
實施例 24
化合物A24是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.11 mmol），4-甲氧基哌啶（126 mg, 1.1 mmol），碳酸鉀（76 mg, 0.55 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（4 mL）中，於110℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體A24（16 mg, 28%）。
實施例 25
化合物A25是由如下方法合成的：
中間體A25-1的合成：
將 N-苄基哌啶-4-酮（1.0 g, 5.3 mmol）溶於乾燥的四氫呋喃（20 mL）中，氮氣保護，於-20℃攪拌，緩慢滴加3 N甲基氯化鎂四氫呋喃（3.3 mL, 10 mmol）溶液，攪拌反應2小時。將反應液用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得黃色液體粗品。將粗品溶於乾燥甲醇（20 mL）中，加入10%鈀碳（100 mg），並用氫氣置換空氣，常溫下攪拌過夜。反應液過濾，濃縮，得A25-1（500 mg, 83%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 3.51-3.40 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.76-1.59 (m, 4H), 1.24 (s, 3H).
終產物A25的合成：
將中間體10（50 mg, 0.11 mmol），A25-1（164 mg, 1.4 mmol），碳酸鉀（76 mg, 0.55 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（4 mL）中，於110℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體A25（10 mg, 17%）。
實施例 26
化合物A26是由如下方法合成的：
中間體A26-1的合成：
將三甲基碘化亞碸（2.0 g, 10 mmol）混懸於第三丁醇（70 mL）中，加入第三丁醇鉀（2.8 g, 25 mmol）後於50℃攪拌1.5小時，加入 N-第三丁氧羰基哌啶-4-酮（5.5 g, 25 mmol）後於50℃攪拌48小時。冷至室溫後，加入乙酸乙酯稀釋（150 mL），飽和食鹽水洗（50 mL×3），有機相分離，乾燥，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1，v/v），得無色油狀液體產物A26-1（1.5 g, 66%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 4.68-4.39 (m, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.54-2.26 (m, 2H), 1.98-1.67 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
終產物A26的合成：
將中間體A26-1（227 mg, 1.0 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入三氟乙酸（0.5 mL）後常溫攪拌1小時。濃縮溶劑，殘留物分散於甲醇中，加入甲醇鈉（108 mg, 2.0 mmol）調節化合物為游離態，加入乙醚（10 mL）後攪拌10分鐘。過濾，濾液濃縮，得黃色油狀液體。將中間體10（62 mg, 0.14 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，加入新製備的黃色油狀液體，再加入碳酸鉀（193 mg, 1.4 mmol），於110℃攪拌24小時。冷至室溫，濃縮溶劑，殘留物加入飽和食鹽水（20 mL），乙酸乙酯萃取（15 mL×3），分離有機相，乾燥，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得黃色固體，再經乙酸乙酯/乙醚（5 mL/5 mL）打漿，得淡黃色固體產物A26（20 mg, 27%）。
實施例 27
化合物A27是由如下方法合成的：
將中間體10（30 mg, 0.070 mmol），(S)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪（85 mg, 0.68 mmol），碳酸鉀（47 mg, 0.34 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（3 mL）中，於110℃攪拌24小時，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體A27（14 mg, 38%）。
實施例 28
化合物A28是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.1 mmol），托品醇（80 mg, 0.6 mmol），碳酸鉀（150 mg, 1.1 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v）乙醚（2 mL）打漿，得終產物A28（18 mg, 30%）。
實施例 29
化合物A29是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.10 mmol），(哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯（113 mg, 0.6 mmol），碳酸鉀（152 mg, 1.1 mmol）溶於1,4-二氧六環（8 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過製備板純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體，然後加入鹽酸乙酸乙酯溶液（5 mL），攪拌半小時後，減壓濃縮至乾燥溶劑，加入乙醚（5 mL）後減壓濃縮至乾燥，得黃色固體A29的鹽酸鹽（8 mg, 13%）。
實施例 30
化合物A30是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.11 mmol），1,2-二甲基哌嗪（63 mg, 0.55 mmol），碳酸鉀（76 mg, 0.55 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL）中，於105℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得黃色固體產物。將產物溶於2.8 N鹽酸乙酸乙酯溶液（5 mL）中，常溫攪拌過夜，過濾，烘乾，得淡黃色固體A30的鹽酸鹽（15 mg, 27%）。
實施例 31
化合物A31是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.11 mmol），(S)-1,2-二甲基哌嗪（63 mg, 0.55 mmol），碳酸鉀（76 mg, 0.55 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL）中，於105℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得黃色固體產物。將產物溶於2.8 N鹽酸乙酸乙酯溶液（5 mL）中，常溫攪拌過夜，過濾，烘乾，得淡黃色固體A31的鹽酸鹽（19 mg, 32%）。
實施例 32 和 33
化合物A32是由如下方法合成的：
終產物A32的合成：
將中間體10（50 mg, 0.11 mmol），2,6-二甲基哌嗪（63 mg, 0.55 mmol），碳酸鉀（76 mg, 0.55 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL）中，於100℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得白色固體產物A32（30 mg, 53%）。
終產物A33的合成：
將A32（120 mg, 0.23 mmol），多聚甲醛（70 mg, 2.3 mmol）加入到1,2-二氯乙烷（10 mL）中，氮氣保護，常溫攪拌3小時，加入醋酸硼氫化鈉（487 mg, 2.3 mmol），常溫攪拌過夜。將反應液用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，二氯甲烷萃取（20 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得黃色固體A32（65 mg, 53%）。
實施例 34
化合物A34是由如下方法合成的：
將中間體10（100 mg, 0.2 mmol），1-(2-甲氧基乙基)哌嗪（532 mg, 4.6 mmol），碳酸鉀（639 mg, 4.6 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化，然後加入3 N鹽酸乙酸乙酯溶液（4 mL），攪拌過夜，旋蒸除去鹽酸乙酸乙酯，然後加入乙醚（2 mL）打漿，過濾，得終產物A34的鹽酸鹽（10 mg, 8%）。
實施例 35
化合物A35是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.11 mmol）， N-環丙基哌嗪（142 mg, 1.1 mmol），碳酸鉀（78 mg, 0.56 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL）中，於110℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得黃色固體產物。將產物溶於2.8 N鹽酸乙酸乙酯溶液（5 mL）中，常溫攪拌過夜，過濾，烘乾，得淡黃色固體A35的鹽酸鹽（30 mg, 48%）。
實施例 36
化合物A36是由如下方法合成的：
將中間體10（100 mg, 0.2 mmol），1-(2-羥基乙基)哌嗪（520 mg, 4.5 mmol），碳酸鉀（639 mg, 4.6 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），然後加入3 N鹽酸乙酸乙酯溶液（4 mL），攪拌過夜，旋蒸除去鹽酸乙酸乙酯，然後加入乙醚（2 mL）打漿，過濾，得終產物A36的鹽酸鹽（8 mg, 7%）。
實施例 37
化合物A37是由如下方法合成的：
將中間體10（100 mg, 0.2 mmol），(1-甲基哌嗪-2-基)甲醇（580 mg, 4.7 mmol），碳酸鉀（600 mg, 4.4 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），然後加入3 N鹽酸乙酸乙酯溶液（4 mL），攪拌過夜後，旋蒸除去鹽酸乙酸乙酯，然後加入乙醚（2 mL）打漿，過濾，得終產物A37的鹽酸鹽（10 mg, 7%）。
實施例 38
化合物A38是由如下方法合成的：
中間體A38-1的合成：
將6-溴吡啶-2-甲醛（3.7 g, 20 mmol）溶於二氯甲烷（30 mL）中，在常溫下逐滴加入DAST（3.9 g, 24 mmol），攪拌過夜。在冰水浴環境中，加入碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅反應。有機相用飽和食鹽水洗（20 mL×3），乾燥，濃縮，得棕色油狀粗品A38-1，直接進行下一步。
中間體A38-2的合成：
將A38-1（828 mg, 4.0 mmol），Cu 2O（29 mg, 0.2 mmol），碳酸鉀（110 mg, 0.80 mmol）， N ,N-二甲基乙二胺（35 mg, 0.40 mmol）混懸於氨水/乙二醇（10 mL/8 mL）中，常溫攪拌過夜。向反應液中加入二氯甲烷稀釋（20 mL），過濾，向濾液中加入飽和食鹽水（20 mL），二氯甲烷萃取（20 mL×3），合併有機相，乾燥，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化，得A38-2（300 mg, 52%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.58-7.48 (m, 1H), 6.94 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.42 (t, J= 55.8 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H). LC-MS: m/z 145.1 [M+H] +.
中間體A38-3的合成：
將A38-2（144 mg, 1.0 mmol），中間體9（283 mg, 1.0 mmol），三乙胺（500 mg, 5.0 mmol）依次溶於50% T 3P的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（3 mL）中，於120℃微波反應1小時。冷至室溫後，將反應液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL），再加入乙酸乙酯（40 mL），有機相用飽和食鹽水洗（20 mL×4），合併有機相，乾燥，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1，v/v），得黃色固體產物A38-3（25 mg, 6.1%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 9.18 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.04-7.81 (m, 2H), 7.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.52 (t, J= 55.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 8H).
終產物A38的合成：
將A38-3（30 mg, 0.07 mmol），(R)-3-羥基吡咯烷（18 mg, 0.21 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，加入碳酸鉀（22 mg, 0.16 mmol），於100℃攪拌24小時。冷至室溫後，過濾，濾液濃縮，殘留物通過矽膠製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體產物A38（20 mg, 63%）。
實施例 39
化合物A39是由如下方法合成的：
中間體A39-1的合成：
將中間體9（528 mg, 1.2 mmol），3-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶（245 mg, 1.4 mmol），三乙胺（360 mg, 3.6 mmol）溶於50% T 3P的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（2 mL）中，於110℃微波反應2小時，反應完成後，將反應液緩慢滴入水（250 mL）中。析出固體，攪拌過夜，過濾，得灰白色固體中間體A39-1（510 mg, 33%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.81 (s, 1H), 9.05 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 6.9, 4.2 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.71-3.64 (m, 4H).
終產物A39的合成：
將A39-1（90 mg, 0.20 mmol），(R)-3-羥基吡咯烷（200 mg, 2.3 mmol），碳酸鉀（100 mg, 1.0 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A39（53 mg, 53%）。
實施例 40
化合物A40是由如下方法合成的：
中間體A40-1的合成：
將中間體9（500 mg, 1.8 mmol），1-甲基-1H-吡唑-4-胺（257 mg, 1.8 mmol），三乙胺（880 mg, 8.8 mmol）溶於50% T 3P的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（2 mL）中，於110℃微波反應2小時，反應完成後，將反應液緩慢滴入水（25 mL）中。析出固體，攪拌過夜，過濾，得灰白色固體中間體A40-1（240 mg, 35%）。
終產物A40的合成：
將A40-1（90 mg, 0.25 mmol），(R)-3-羥基吡咯烷（200 mg, 2.3 mmol），碳酸鉀（140 mg, 1.4 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），並用乙醚（2 mL）打漿，得終產物A40（50 mg, 51%）。
實施例 41
化合物A41是由如下方法合成的：
中間體A41-1的合成：
依次將中間體9（100 mg, 0.38 mmol），6-甲基吡啶-2-胺（62 mg, 0.56 mmol），三乙胺（192 mg, 1.9 mmol）溶於50% T 3P的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（1 mL），於100℃條件下微波反應2.5小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮除去 N,N-二甲基甲醯胺，飽和食鹽水洗（10 mL×3），合併有機相，濃縮，經製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），得灰色固體A41-1（40 mg, 28%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.98 (s, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.79-7.66 (m, 1H), 7.04 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 4H), 3.72-3.62 (m, 4H), 2.48-2.31 (m, 3H). LC-MS: m/z 374.1 [M+H] +.
終產物A41的合成：
依次將A41-1（40 mg, 0.11 mmol），哌啶-4-醇（168 mg, 1.6 mmol），碳酸鉀（46 mg, 0.33 mmol）溶於1,4-二氧六環（2 mL），於100℃反應24小時。反應結束後，加入二氯甲烷（3 mL）稀釋，過濾，濾液濃縮，經製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），得白色粗品，乙醚打漿，得白色固體A41（29 mg, 60%）。
實施例 42
化合物A42是由如下方法合成的：
中間體A42-1的合成：
依次將中間體9（50 mg, 0.19 mmol），6-氰基吡啶-2-胺（33 mg, 0.28 mmol），三乙胺（96 mg, 0.95 mmol），50% T 3P的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（0.5 mL）溶於 N,N-二甲基甲醯胺溶液（0.5 mL），於100℃微波反應2.5小時。反應結束後，向反應液中加入水（3 mL），過濾，得褐色粗品，乙醚打漿，得褐色固體A42-1（46 mg, 63%）。
終產物A42的合成：
依次將A42-1（46 mg, 0.12 mmol），哌啶-4-醇（121 mg, 1.2 mmol），碳酸鉀（50 mg, 0.36 mmol）溶於1,4-二氧六環（2 mL），於100℃反應24小時。反應結束後，加入二氯甲烷（3 mL）稀釋，過濾，濾液濃縮，經製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得白色粗品，乙醚打漿，得白色固體A42（11 mg, 60%）。
實施例 43
化合物A43是由如下方法合成的：
中間體A43-1的合成：
依次將中間體9（200 mg, 0.76 mmol），6-甲氧基吡啶-2-胺（141 mg, 1.1 mmol），三乙胺（384 mg, 3.8 mmol）溶於50% T 3P的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（2 mL），於100℃條件下微波反應2.5小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮除去 N,N-二甲基甲醯胺，飽和食鹽水洗（10 mL×3），合併有機相，濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得黃色固體A43-1（94 mg, 32%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85-7.68 (m, 2H), 6.65-6.53 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 4H). LC-MS: m/z 390.1 [M+H] +.
終產物A43的合成：
依次將A43-1（50 mg, 0.13 mmol），哌啶-4-醇（130 mg, 1.3 mmol），碳酸鉀（53 mg, 0.38 mmol）溶於1,4-二氧六環（2 mL），於100℃反應24小時。反應結束後，加入二氯甲烷（3 mL）稀釋，過濾，濾液濃縮，經製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得白色粗品，乙醚打漿，得白色固體A43（28 mg, 48%）。
實施例 44
化合物A44是由如下方法合成的：
中間體A44-1的合成：
將間溴苯胺（200 mg, 1.2 mmol），二甲基氧化膦（136 mg, 1.7 mmol），醋酸鈀（25 mg, 0.11 mmol），Xantphos（63 mg, 0.11 mmol），磷酸鉀（371 mg, 1.7 mmol）混懸於乾燥的1,4-二氧六環（10 mL）中，於120℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得白色固體產物A44-1（80 mg, 41%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 1H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.69 (d, J= 12.6 Hz, 6H) ). LC-MS: m/z 170.1 [M+H] +.
中間體A44-2的合成：
將A44-1（179 mg, 1.1 mmol）溶於乾燥的 N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入三乙胺（490 mg, 3.5 mmol），中間體9（200 mg, 0.71 mmol），攪拌下加入50% T 3P（1.1 g, 3.5 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺溶液，於115℃微波攪拌2小時。將反應液倒入冰水中（10 mL），產物析出，攪拌30分鐘後過濾，水洗，烘乾，得灰色固體A44-2（120 mg, 26%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 10.16-10.11 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.93-3.69 (m, 8H), 1.61 (d, J= 12.8 Hz, 6H). LC-MS: m/z 435.0 [M+H] +.
終產物A44的合成：
將A44-2（60 mg, 0.14 mmol），對甲氧基哌啶（158 mg, 1.4 mmol），碳酸鉀（97 mg, 0.75 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL）中，於110℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得白色固體A44（40 mg, 57%）。
實施例 45
化合物A45是由如下方法合成的：
中間體A45-1的合成：
將中間體9（100 mg, 0.35 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，之後加入HATU（201 mg, 0.53 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（91 mg, 0.71 mmol），在常溫下攪拌30分鐘。之後加入2-甲氧基吡啶-3-胺（66 mg, 0.53 mmol），在80℃下攪拌過夜。將反應體系減壓濃縮至乾燥，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），得黃色油狀物中間體A45-1（30 mg, 22%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 9.22 (s, 1H), 8.73 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 8H). LC-MS: m/z 390.1 [M+H] +.
終產物A45的合成：
將中間體A45-1（25 mg, 0.060 mmol）溶於1,4-二氧六環（3 mL）中，之後加入碳酸鉀（26 mg, 0.19 mmol），哌啶-4-醇（65 mg, 0.64 mmol），在100℃下攪拌12小時。之後將反應體系減壓濃縮至乾燥，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），得白色固體A45（17 mg, 58%）。
實施例 46
化合物A46是由如下方法合成的：
依次將A43-1（44 mg, 0.11 mmol），4-甲氧基哌啶（130 mg, 1.1 mmol），碳酸鉀（47 mg, 0.34 mmol），混懸於1,4-二氧六環（2 mL），於100℃反應24小時，反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮，經製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得白色粗品，乙醚打漿，得白色固體A46（25 mg, 48%）。
實施例 47
化合物A47是由如下方法合成的：
中間體A47-1的合成：
將3-溴-2-甲氧基苯胺（500 mg, 2.4 mmol），1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯（603 mg, 2.9 mmol），碳酸鉀（684 mg, 4.9 mmol），Pd(dppf)Cl 2（183 mg, 0.25 mmol）混懸於1,4-二氧六環和水的混合溶劑（20 mL/2 mL）中，氮氣保護，於100℃反應過夜。反應結束後，反應液減壓濃縮除去1,4-二氧六環，殘留物經矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3:1，v/v），得淡黃色油狀物A47-1（380 mg, 70%）。
中間體A47-2的合成：
將中間體9（50 mg, 0.17 mmol）溶於乾燥的 N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入三乙胺（121 mg, 0.88 mmol），A47-1（76 mg, 0.35 mmol），攪拌下加入50% T 3P（280 mg, 0.88 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺溶液，於100℃微波攪拌2小時。將反應液倒入冰水中（10 mL），乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），乙醚打漿，過濾，烘乾，得白色固體A47-2（60 mg, 73%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90-3.80 (m, 8H), 3.67 (s, 3H).
終產物A47的合成：
將A47-2（60 mg, 0.13 mmol），4-甲氧基哌嗪（150 mg, 1.3 mmol），碳酸鉀（88 mg, 0.64 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL）中，於110℃攪拌過夜，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得白色固體產物A47（13 mg, 18%）。
實施例 48
化合物A48是由如下方法合成的：
中間體A48-1的合成：
將間硝基苯腈（1.0 g, 6.8 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（15 mL）中，加入疊氮化鈉（2.6 g, 39.9 mmol），氯化銨（2.2 g, 39.9 mmol），於120℃油浴反應過夜。反應完成後加入水（25 mL），二氯甲烷（25 mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸除去溶劑，得白色固體中間體A48-1（620 mg, 50%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.12 (s, 1H), 7.79-7.66 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H).
中間體A48-2的合成：
將A48-1（620 mg, 3.2 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，加入10%的鈀碳（300 mg），氫氣環境下反應過夜，反應完成後過濾，旋蒸除去溶劑，得綠色固體中間體A48-2（430 mg, 82%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.95 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H).
中間體A48-3的合成：
將中間體9（100mg, 0.4 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（10 mL），加入HATU（66 mg, 0.5 mmol），DIPEA（90 mg, 0.7 mmol），於室溫攪拌1小時後加入A48-2（85 mg, 0.5 mmol），於80℃攪拌過夜。反應完成後加入水（25 mL），二氯甲烷萃取（25 mL×3），合併有機相，飽和食鹽水洗（15 mL×5），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾燥，得棕色固體中間體A48-3（51mg, 19%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 8H).
終產物A48的合成：
將A48-3（51 mg, 0.1 mmol），4-甲氧基哌啶（80 mg, 0.6 mmol），碳酸鉀（150 mg, 1.1 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），乙醚（2 mL）打漿，過濾，得終產物A48（7 mg, 12%）。
實施例 49
化合物A49是由如下方法合成的：
中間體A49-1的合成：
將4-溴-2-甲基吡啶（7.5 g, 44 mmol），噁唑-4-甲酸乙酯（6.2 g, 44 mmol），三(鄰甲基苯基)膦（2.6 g, 8.7 mmol）混懸於 N,N-二甲基甲醯胺（200 mL）中，之後加入醋酸鈀（500 mg, 4.4 mmol），碳酸銫（15.6 g, 48 mmol），氮氣保護，於70℃反應過夜。之後將反應體系冷卻，過濾，濃縮，得黃色固體粗產物A49-1，直接投下一步反應。
中間體A49-2的合成：
將粗產物中間體A49-1溶於四氫呋喃（50 mL）中，之後將氫氧化鋰（2.1 g, 87 mmol）溶於水（10 mL）中，將氫氧化鋰的水溶液滴入四氫呋喃中，於室溫攪拌過夜。之後將反應體系過濾，濾餅用水（20 mL）溶解，調節pH至4，析出固體，過濾，烘乾，得黃色固體產物A49-2（2.3 g, 25%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.93 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). LC-MS: m/z 205.1 [M+H] +.
中間體A49-3的合成：
將A49-2（510 mg, 2.5 mmol）溶於第三丁醇（20 mL）中，加入三乙胺（505 mg, 5.0 mmol），氮氣環境中加入DPPA（756 mg, 2.8 mmol），於100℃攪拌過夜。反應液冷至室溫，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1，v/v），得白色固體產物A49-3（230 mg, 33%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.60 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LC-MS: m/z 276.0 [M+H] +.
中間體A49-4的合成：
將中間體10（223 mg, 0.79 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，加入草醯氯（2 mL）後加入催化量的 N,N-二甲基甲醯胺（5 mg），於50℃攪拌1小時，濃縮，得黃色固體醯氯粗品。另將60%氫化鈉（142 mg, 3.6 mmol）混懸於乾燥的四氫呋喃（25 mL）中，冰水浴、氮氣保護條件下，將A49-3（195 mg, 0.71 mmol）的四氫呋喃溶液（2 mL）逐滴加入，攪拌10分鐘，將新製備的醯氯粗品的四氫呋喃（2 mL）溶液逐滴加入。常溫攪拌1小時後，置於-10℃環境中，用冰醋酸淬滅（1 mL），反應液濃縮後通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1，v/v），得白色固體產物A49-4（150 mg, 39%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.68-8.55 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 3.79-3.65 (m, 8H), 2.58 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).
中間體A49-5的合成：
將A49-4（150 mg, 0.28 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入三氟乙酸（0.5 mL）後常溫攪拌5小時。反應液濃縮，殘留物通過飽和碳酸氫鈉調節pH至8，有白色固體析出，過濾，濾餅烘乾，得白色固體產物A49-5（90 mg, 73%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.57 (s, 1H), 8.67 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.80-3.65 (m, 8H), 2.61 (s, 3H).
終產物A49的合成：
將A49-5（35 mg, 0.08 mmol），(R)-3-羥基吡咯烷（28 mg, 0.32 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，加入碳酸鉀（22 mg, 0.16 mmol），於100℃攪拌24小時。冷至室溫後，過濾，濾液濃縮，殘留物通過矽膠製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體產物A49（15 mg, 38%）。
實施例 50
化合物A50是由如下方法合成的：
將A45-1（90 mg, 0.2 mmol），4-甲氧基哌啶（532 mg, 4.6 mmol），碳酸鉀（639 mg, 4.6 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，於100℃加熱攪拌24小時，過濾，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），乙醚（2 mL）打漿，得終產物A50（23 mg, 21%）。
實施例 51
化合物A51是由如下方法合成的：
中間體A51-1的合成：
將中間體4（2.0 g, 10 mmol），哌嗪-1-甲酸第三丁酯（5.0 g, 50 mmol）溶於四氫呋喃（70 mL）中，於80℃攪拌過夜，反應液濃縮，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1，v/v），得白色固體產物A51-1（3.0 g, 72%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.64-3.51 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
中間體A51-2的合成：
將A51-1（3.0 g, 8.8 mmol）溶於乾燥的乙腈（100 mL）中，冰水浴下緩慢分批加入NBS（2.2 g, 12.3 mmol），常溫下攪拌5小時，加入乙酸乙酯（200 mL）稀釋，1 N氫氧化鈉（50 mL×4）水溶液水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得棕色固體A51-2（3.0 g, 83%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.68 (s, 1H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
中間體A51-3的合成：
將A51-2（1 g, 2.4 mmol），丙烯酸乙酯（4.2 g, 48 mmol），醋酸鈀（54 mg, 0.24 mmol），三(鄰甲基苯基)膦（220 mg, 0.72 mmol），三乙胺（726 mg, 7.2 mmol）混懸於乾燥的 N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，氮氣保護，於140℃微波反應2小時。將反應液加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1，v/v），得黃色固體產物A51-3（460 mg, 46%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.07 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.30 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.64-3.52 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (t, J= 5.7 Hz, 3H). LC-MS: m/z 437.1 [M+H] +.
中間體A51-4的合成：
將A51-3（450 mg, 1.0 mmol）溶於二氯甲烷/甲醇混合溶劑（30 mL/3 mL）中，於-78℃通入臭氧5分鐘，然後加入二甲硫醚（0.5 mL）淬滅，移入室溫，濃縮，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/1，v/v），得淡黃色固體產物A51-4（250 mg, 68%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 10.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.88-3.73 (m, 4H), 3.66-3.52 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). LC-MS: m/z 367.1 [M+H] +.
中間體A51-5的合成：
將A51-4（50 mg, 0.13 mmol）溶於第三丁醇/水（5 mL/5 mL）中，常溫下加入2-甲基-2-丁烯（91 mg, 1.3 mmol），然後緩慢加入二水合磷酸二氫鈉（202 mg, 1.3 mmol），亞氯酸鈉（59 mg, 0.65 mmol）的水溶液（5 mL），常溫攪拌1小時，加水（30 mL）稀釋，用1 N稀鹽酸調pH為3-4，二氯甲烷萃取（20 mL×3），合併有機相，飽和食鹽水洗滌（20 mL×3），濃縮，得白色固體A51-5（40 mg, 77%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.14 (s, 1H), 3.78-3.63 (m, 4H), 3.60-3.46 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). LC-MS: m/z 383.1 [M+H] +.
中間體A51-6的合成：
將A51-5（40 mg, 0.1 mmol）溶於乾燥的 N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入三乙胺（69 mg, 0.5 mmol），2-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶（34 mg, 0.2 mmol），攪拌下加入50% T 3P（159 mg, 0.5 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺溶液，於100℃微波攪拌2小時。將反應液倒入冰水中（10 mL），產物析出，攪拌30分鐘後過濾，水洗，烘乾，得淡黃色固體A51-6（10 mg, 18%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.63 (m, 4H), 3.57-3.48 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
中間體A51-7的合成：
將A51-6（80 mg, 0.15 mmol），對甲氧基哌啶（172 mg, 1.5 mmol），碳酸鉀（103 mg, 0.75 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（5 mL）中，於110℃攪拌24小時，將反應液過濾，濾液濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體A51-7（45 mg, 49%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.46-13.31 (m, 1H), 8.35-8.20 (m, 2H), 8.10-7.99 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76-3.63 (m, 9H), 3.25-3.13 (m, 5H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). LC-MS: m/z 618.3 [M+H] +.
終產物A51的合成：
將A51-7（30 mg, 0.05 mmol）溶於2.8 N鹽酸乙酸乙酯溶液（5 mL）中，常溫下攪拌過夜，將反應液濃縮，乙酸乙酯/乙醚（2 mL/2 mL）打漿，過濾，烘乾，得淡黃色固體A51的二鹽酸鹽（25 mg, 86%）。
實施例 52
化合物A52是由如下方法合成的：
將A51（30 mg, 0.058 mmol），固體甲醛（18 mg, 0.58 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（2 mL）中，在常溫下反應4小時，加入醋酸硼氫化鈉（124 mg, 0.58 mmol），反應過夜。加入飽和氯化銨水溶液（5 mL）淬滅反應，二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相，濃縮，經製備板層析，得白色粗品，乙醚打漿，得白色固體A52（6 mg, 20 %）。
實施例 53
化合物A53是由如下方法合成的：
將中間體10（50 mg, 0.11 mmol）溶於無水的 N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，常溫加入碳酸鉀（121 mg, 0.88 mmol），於125℃微波反應器中攪拌1小時。冷至室溫後，反應液用乙酸乙酯稀釋（50 mL），飽和食鹽水洗（20 mL×3），分離有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物通過鹼性氧化鋁柱純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體產物，乙酸乙酯/乙醚（5 mL/5 mL）打漿，過濾，得白色固體產物A53（20 mg, 37%）。
實施例 54
化合物A54是由如下方法合成的：
中間體A54-1的合成：
將5-羥基-2-甲氧基吡啶（4.8 g, 38 mmol）溶於濃硫酸中（20 mL），於-10℃緩慢分批加入硝酸鉀（4.6 g, 46 mmol），維持低溫攪拌2小時。將反應液倒入冰水中，過濾，烘乾，得黃色固體A54-1（5.0 g, 77%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 10.18 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
中間體A54-2的合成：
將A54-1（4.0 g, 24 mmol），氯化銨（24 g, 470 mmol）溶於四氫呋喃/水（80 mL /30 mL）混合溶劑中，於50℃緩慢加入鋅粉（12 g, 188 mmol），攪拌5小時。將反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（20 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1，v/v），得黑色固體A54-2（2.7 g, 82%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.69 (s, 1H), 6.95-6.70 (m, 1H), 5.87-5.66 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
中間體A54-3的合成：
將A54-2（1.0 g, 7.1 mmol）溶於吡啶（20 mL）中，加入乙基黃原酸鉀（1.7 g, 11 mmol），於120℃攪拌回流過夜。將反應液倒入冰水中，用3 N稀鹽酸調節pH至4，過濾，水洗，得黃色固體A54-3（1.0 g, 77%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). LC-MS: m/z 183.1 [M+H] +.
中間體A54-4的合成：
將A54-3（1.1 g, 6.0 mmol）溶於乙酸乙酯（20 mL）中，加入碳酸鉀（1.6 g, 12 mmol），碘甲烷（1.7 g, 12 mmol），常溫下攪拌3小時。反應液減壓濃縮至乾燥，加水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（20 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得黃色固體A54-4（1.8 g, 81%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
中間體A54-5的合成：
將A54-4（1.0 g, 5.1 mmol），嗎啉（2.5 g, 28 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，於90℃攪拌過夜，濃縮，加水（20 mL）打漿，過濾，烘乾，得棕色固體A54-5（700 mg, 58%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 4H).
中間體A54-6的合成：
將A54-5（100 mg, 0.42 mmol）溶於乾燥的乙腈（15 mL）中，在常溫下緩慢分批加入NBS（91m g, 0.51 mmol），常溫攪拌2小時，加入乙酸乙酯（20 mL）稀釋，1 N氫氧化鈉（20 mL×3）水溶液水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得白色固體A54-6（90 mg, 68%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.65 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.76-3.69 (m, 4H). LC-MS: m/z 313.9 [M+H] +.
中間體A54-7的合成：
將A54-6（500 mg, 1.6 mmol），丙烯酸乙酯（3.2 g, 32 mmol），醋酸鈀（72 mg, 0.32 mmol），三(鄰甲基苯基)膦（146 mg, 0.48 mmol），三乙胺（485 mg, 4.8mmol）混懸於乾燥的 N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，氮氣保護，於140℃反應過夜。將反應液加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/1，v/v），得淡黃色油狀產物A54-7（400 mg, 75%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.91 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.42 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 4.26 (q, 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.86-3.70 (m, 8H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
中間體A54-8的合成：
將A54-7（150 mg, 0.45 mmol）溶於二氯甲烷/甲醇混合溶劑（30 mL/3 mL）中，於-78℃通入臭氧5分鐘，然後加入二甲硫醚（0.5 mL）淬滅，恢復至室溫，濃縮，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3/1，v/v），得淡黃色固體產物A54-8（100 mg, 84%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 10.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 8H).
中間體A54-9的合成：
將A54-8（90 mg, 0.34 mmol）溶於第三丁醇/水（10 mL/10 mL）中，常溫下加入2-甲基-2-丁烯（238 mg, 3.4 mmol），然後緩慢加入二水合磷酸二氫鈉（530 mg, 3.4 mmol），亞氯酸鈉（192 mg, 0.34 mmol）的水溶液（10 mL），常溫攪拌2小時，加水（30 mL）稀釋，用1 N稀鹽酸調pH至3-4，二氯甲烷萃取（20 mL×3），飽和食鹽水洗滌，濃縮，得白色固體A54-9（70 mg, 74%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.05 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 4H).
終產物A54的合成：
將A54-9（40 mg, 0.14 mmol）溶於乾燥的 N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入三乙胺（97 mg, 0.70 mmol），2-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶（49 mg, 0.28 mmol），攪拌下加入T 3P（222 mg, 0.7 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺溶液，於100℃微波攪拌2小時。將反應液倒入冰水中（10 mL），乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），乙醚打漿（3 mL），過濾，烘乾，得白色固體A54（16 mg, 26%）。
實施例 55
化合物A55是由如下方法合成的：
中間體A55-1的合成：
將A26-1（500 mg, 2.2 mmol）溶於二氯甲烷（15 mL）中，滴入三氟乙酸（2 mL），在常溫下反應3小時。反應結束後，將反應液濃縮，殘餘物用甲醇（3 mL）溶解，加入飽和碳酸氫鈉溶液（8 mL），攪拌0.5小時，將反應液減壓濃縮至乾燥，加入無水硫酸鈉（500 mg）和二氯甲烷和甲醇混合溶劑（15:1, 30 mL），過濾，濾液濃縮，得綠色油狀物A55-1（110 mg, 43%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 5.55 (s, 1H), 3.69 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.97 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.24 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H).
中間體A55-2的合成：
依次將A51-6（100 mg, 0.18 mmol），A55-1（200 mg, 1.5 mmol），碳酸鉀（125 mg, 0.9 mmol）混懸於1,4-二氧六環（3 mL）中，於105℃反應36小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得黃色固體中間體A55-2（40 mg, 54%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.61 (m, 6H), 3.58-3.44 (m, 6H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).LC-MS: m/z 629.9 [M+H] +.
終產物A55的合成：
將A55-2（90 mg, 0.14 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），加入三氟乙酸（0.5 mL），於室溫反應3小時。反應結束後，將反應液濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液（5 mL）調節pH至7-8，加入二氯甲烷（6 mL×3）萃取，合併有機相，濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=5/1，v/v），得白色粗品，乙醚打漿，得白色固體A55（50 mg, 65%）。
實施例 56
化合物A56是由如下方法合成的：
中間體A56-1的合成：
依次將A51-6（150 mg, 0.28 mmol），A25-1（320 mg, 2.8 mmol），碳酸鉀（192 mg, 1.4 mmol）混懸於1,4-二氧六環（3 mL），於105℃反應36小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體中間體A56-1（96 mg, 55%）。
終產物A56的合成：
將A56-1（94 mg, 0.15 mmol）溶於乙酸乙酯（2 mL）中，加入3.6 N鹽酸乙酸乙酯溶液（3 mL），於室溫反應3小時。反應結束後，將反應液濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液（5 mL）調節pH至7-8，加入二氯甲烷（6 mL×3）萃取，合併有機相，濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=5/1，v/v），得白色粗品，乙醚打漿，得白色固體A56（38 mg, 49%）。
實施例 57
化合物A57是由如下方法合成的：
終產物A57的合成：
將A51（30 mg, 0.058 mmol），2-溴乙醇（10.8 mg, 0.087 mmol），碳酸鉀（16 mg, 0.12 mmol）溶於乾燥的DMF（2 ml）中，於100℃攪拌過夜。加水（5 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=50/1，v/v），乙醚打漿，過濾，烘乾，得白色固體A57（5 mg, 15%）。
實施例 58
化合物A58是由如下方法合成的：
依次將A55（15 mg, 0.028 mmol），多聚甲醛（10 mg, 0.028 mmol），乙酸鈉（4 mg, 0.042 mmol），氰基硼氫化鈉（6 mg, 0.042 mmol）混懸於甲醇（3 mL）中，在常溫下攪拌過夜。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮，經製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=10/1，v/v），得白色固體A58（12 mg, 80%）。
實施例 59
化合物A59是由如下方法合成的：
依次將A56（15 mg, 0.028 mmol），多聚甲醛（10 mg, 0.028 mmol），乙酸鈉（4 mg, 0.042 mmol），氰基硼氫化鈉（6 mg, 0.042 mmol）混懸於甲醇（3 mL）中，在常溫下攪拌過夜。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮，經製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=10/1，v/v），得白色固體A59（6 mg, 40%）。
實施例 60
化合物B1是由如下方法合成的：
中間體B1-1的合成
將2,6-二氟-3-溴吡啶（200 mg, 1.0 mmol）溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，氮氣保護，於-78℃緩慢加入正丁基鋰（0.44 mL, 1.1 mmol），攪拌30分鐘，緩慢加入2,2-二甲基環氧乙烷（86 mg, 1,2 mmol），三氟化硼乙醚溶液（0.15 mL, 1.2 mmol），於-78℃反應2小時。將反應液用水（10 mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（20 mL×3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1，v/v），得黃色油狀中間體B1-1（50 mg, 27%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.82 (dd, J= 16.5, 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
中間體B1-2的合成
將中間體B1-1（40 mg, 0.21 mmol）溶於乾燥的四氫呋喃中（10 mL），常溫下分批緩慢加入第三丁醇鉀（47 mg, 0.42 mmol），於50℃攪拌回流過夜。反應液用乙酸乙酯稀釋（10 mL），用水洗三次（10 mL×3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1，v/v），得無色油狀中間體B1-2（10 mg, 28%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.52-7.38 (m, 1H), 6.35 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 1.51 (s, 6H).
中間體B1-3的合成
將B1-2（1.0 g, 6.0 mmol）溶於乾燥的乙腈中（100 mL），緩慢加入NBS（1.6 g, 9.0 mmol），氮氣保護，常溫下反應24小時。將反應液加水稀釋（50 mL），二氯甲烷萃取（50 mL×3），合併有機相，乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1，v/v），得黃色固體B1-3（300 mg, 21%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H), 1.51 (s, 6H).
中間體B1-4的合成
將B1-3（100 mg, 0.41 mmol），三(鄰甲基苯基)膦（36 mg, 0.12 mmol），醋酸鈀（9.0 mg, 0.04 mmol），三乙胺（121 mg, 1.2 mmol）依次溶於乾燥DMF（2 mL）中，最後加入丙烯酸乙酯（810 mg, 8.1 mmol），氮氣保護，在140℃下微波反應2小時，反應完成後，旋蒸除去溶劑，經矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1，v/v），得淡黃色中間體B1-4（50 mg, 46%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.68 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.33 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 4.24 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
中間體B1-5的合成
將B1-4（50 mg, 0.18 mmol）溶於二氯甲烷/甲醇混合溶劑（30 mL/3 mL）中，於-78℃通入臭氧10分鐘，然後加入二甲硫醚（0.5 mL）淬滅，恢復至室溫，濃縮，得淡黃色固體產物B1-5（40 mg）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 10.14 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.57 (s, 6H).
中間體B1-6的合成
將B1-5（50 mg, 0.25 mmol）溶於第三丁醇/水（5 mL/5 mL）中，常溫下加入2-甲基-2-丁烯（175 mg, 2.5 mmol），然後緩慢加入二水合磷酸二氫鈉（390 mg, 2.5 mmol），亞氯酸鈉（112 mg, 1.2 mmol）的水溶液，常溫攪拌2小時，加水（10 mL）稀釋，用1 N稀鹽酸調pH為3-4，二氯甲烷萃取（20 mL×3），合併有機相，飽和食鹽水洗滌，濃縮，得白色固體B1-6（40 mg, 77%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.13 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.48 (s, 6H).
中間體B1-7的合成
將B1-6（40 mg, 0.19 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，之後加入HATU（106 mg, 0.28 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（49 mg, 0.38 mmol），在常溫下攪拌5分鐘，加入2-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶（49 mg, 0.28 mmol），在80℃下攪拌過夜。將反應體系加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（20 mL×3），合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1，v/v），得黃色油狀物中間體B1-7（10 mg, 14%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 9.01 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.57 (s, 6H).
終產物B1的合成
將中間體B1-7（55 mg, 0.15 mmol）溶於DMF（3 mL）中，之後加入碳酸鉀（207 mg, 1.5 mmol），4-甲氧基哌啶鹽酸鹽（226 mg, 1.5 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應體系加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（20 mL×3），合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1，v/v），得白色固體產物B1（14 mg, 20%）。
實施例 61
化合物B2是由如下方法合成的：
將中間體B1-7（30 mg, 0.08 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，之後加入 N-甲基哌嗪（41 mg, 0.41 mmol），碳酸鉀（56mg, 0.41mmol），在100℃下加熱約5小時。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（30 mL），飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），得白色固體B2（22 mg, 61%）。
實施例 62
化合物B3是由如下方法合成的：
將中間體B1-7（30 mg, 0.08 mmol），1-(2-羥乙基)哌嗪（53 mg, 0.41 mmol），碳酸鉀（57 mg, 0.41 mmol）溶於乾燥的DMF（3 ml）中，於100℃攪拌5小時。加水（5 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），乙醚打漿，過濾，烘乾，得白色固體B3（21 mg, 54%）。
實施例 63
化合物B4是由如下方法合成的：
將中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol）溶於DMF（5 mL）中，之後加入碳酸鉀（94 mg, 0.68 mmol）， N-環丙基哌嗪（86 mg, 0.68 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應體系加水（10 mL）稀釋，打漿，過濾，烘乾，得白色固體B4（24 mg, 37%）。
實施例 64
化合物B5是由如下方法合成的：
將中間體B1-7（30 mg, 0.08 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，之後加入哌啶-4-醇（41 mg, 0.41 mmol），碳酸鉀（56 mg, 0.41mmol），在100℃下加熱約5小時。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（30 mL），飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），得白色固體B5（22 mg, 61%）。
實施例 65
化合物B6是由如下方法合成的：
依次將中間體B1-7（35 mg, 0.096 mmol），1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷（60 mg, 0.48 mmol），碳酸鉀（68 mg, 0.48 mmol）混懸於DMF（2 mL）中，於100℃反應過夜。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮，經製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體粗品，乙醚打漿，得白色固體B6（17 mg, 38%）。
實施例 66
化合物B7是由如下方法合成的：
依次將中間體B1-7（35 mg, 0.096 mmol），4-甲基哌啶-4-醇（55 mg, 0.48 mmol），碳酸鉀（65 mg, 0.48 mmol）混懸於DMF（2 mL）中，於100℃反應過夜。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮，經製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體粗品，乙醚打漿，得白色固體B7（23 mg, 52%）。
實施例 67
化合物B8是由如下方法合成的：
將中間體B1-7（35 mg, 0.09 mmol），4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷（51 mg, 0.45 mmol）溶於1,4-二氧六環（8 mL）中，加入碳酸鉀（62 mg, 0.45 mmol），於110℃反應過夜。反應完成後，旋蒸除去溶劑，通過厚製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），乙醚/乙酸乙酯（4 ml /2 ml）打漿，過濾，得白色固體B8（29 mg, 69%）。
實施例 68
化合物B9是由如下方法合成的：
中間體B9-1的合成：
依次將(1R,2R)-2-氟環丙烷-1-羧酸（2.8 g, 27 mmol），DPPA（8.1 g, 30 mmol）、三乙胺（8.1 g, 81 mmol）溶於第三丁醇（120 mL）中，氮氣保護，於90℃反應72小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL），再加入乙酸乙酯（60 mL×2）萃取，合併有機相，濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1，v/v），得綠色油狀物B9-1（3.4 g, 72%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 4.83 (s, 1H), 4.58 (d, J= 63.6 Hz, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.10-0.82 (m, 2H).
中間體B9-2的合成：
將B9-1（2.1 g, 12 mmol）溶於乙酸乙酯（10 mL）中，加入3 N鹽酸乙酸乙酯溶液（24 mL），反應過夜。將反應液濃縮，乙醚打漿，得白色固體B9-2（1.3 g, 98%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.69 (s, 2H), 4.88 (d, J= 63.9 Hz, 1H), 2.69-2.54 (m, 1H), 1.27-1.01 (m, 2H).
中間體B9-3的合成：
依次將B9-2（777 mg, 7.0 mmol），( E)-2-(3-甲氧基亞烯丙基)丙二酸二甲酯（2.1 g, 10 mmol），三乙胺（2.1 g, 21 mmol）溶於乾燥的甲醇（12 mL）中，於氮氣保護條件下，常溫反應3小時。將反應液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1，v/v），得黃色固體B9-3（1.1 g, 65%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.64 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 1H), 6.39 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.72 (d, J= 64.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 1.27-1.16 (m, 1H), 1.07-0.91 (m, 1H).
中間體B9-4的合成：
將B9-3（960 mg, 4 mmol），氫氧化鉀（360 mg, 6.4 mmol）溶於乾燥的乙醇（15 mL）中，常溫反應1小時後，轉入90℃條件下反應3小時。將反應液濃縮，殘餘物用水（10 mL）稀釋後，加入2 N稀鹽酸調節pH至1-2，有大量黃色固體析出，加入乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合併有機相，濃縮，得黃色固體B9-4（760 mg, 96%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 14.07 (s, 1H), 8.53 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 60.0 Hz, 1H), 3.47-3.32 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 2H).
中間體B9-5的合成：
依次將B9-4（760 mg, 3.9 mmol），DPPA（1.3 g, 4.6 mmol），三乙胺（600 mg, 5.9 mmol）溶於第三丁醇（25 mL）中，於氮氣保護、90℃條件下，反應4小時。加入飽和食鹽水（15 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機相，濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1，v/v），得黃色固體B9-5（480 mg, 48%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.01-7.92 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.96 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 6.21 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J= 64.5 Hz, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
中間體B9-6的合成：
將B9-5（450 mg, 1.6 mmol）溶於乙酸乙酯（2 mL）中，加入3 N鹽酸乙酸乙酯溶液（12 mL）反應3小時。將反應液濃縮，殘餘物加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7-8，加入乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機相，濃縮，得黃色油狀物（255 mg, 95%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 6.77 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.06 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 60.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.34-3.21 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 2H).
中間體B9-7的合成：
將B1-6（104 mg, 0.49 mmol）溶於乾燥的二氯甲烷（10 mL）中，加入草醯氯（1.2 g, 9.8 mmol）後，加入催化量的DMF（0.05 mL），常溫反應5小時。將反應減壓濃縮至乾燥，得醯氯粗品。將B9-6溶於乾燥的二氯甲烷（10 mL）中，加入DIPEA（126 mg, 0.98 mmol），緩慢加入醯氯粗品的二氯甲烷溶液，常溫反應5小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL）淬滅反應，加入二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相，濃縮，得淡黃色固體B9-7（100 mg, 56 %）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 9.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37-8.13 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 1H), 6.37-6.19 (m, 1H), 4.91 (d, J= 60.3 Hz, 1H), 3.40-3.21 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
終產物B9的合成：
將中間體B9-7（100 mg, 0.27 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（10 mL）中，加入碳酸鉀（190 mg, 1.4 mmol），哌啶-4-醇（139 mg, 1.4 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應液過濾，濾液濃縮，通過矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得黃色固體B9（69 mg, 58%）。
實施例 69
化合物B10是由如下方法合成的：
中間體B10-1的合成：
將2-羥基-3-胺基吡啶（1.2 g, 11 mmol）溶於水（150 mL）中，之後加入碳酸鈉（2.6 g, 24 mmol）和碳酸氫鈉（1.0 g, 12 mmol），調節溶液的pH至7-8，之後加入丙酮（20 mL），在冰浴條件下攪拌，使反應液冷卻至0℃。之後緩慢滴加氯甲酸苄酯（2.1 g, 12 mmol），緩慢升溫至室溫。攪拌4小時後，加入乙酸乙酯（100 mL）稀釋反應液，過濾，濾液用水（100 mL）洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得白色固體粗產物。之後加入乙酸乙酯（20 mL）打漿3小時，過濾，得白色固體中間體B10-1（2 g, 74%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.47-7.25 (m, 5H), 7.07 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.23 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H). LC-MS: m/z 244.9 [M+H] +.
中間體B10-2的合成：
將中間體B10-1（1.4 g, 5.7 mmol），環丙基三氟硼酸鉀（1.7 g, 11.5 mmol），醋酸銅（1.2 g, 6.0 mmol），2,2′-聯吡啶（0.94 g, 6.0 mmol）和碳酸鈉（1.3 g, 13 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（35 mL）中，在空氣中於70℃加熱15小時，用乙酸乙酯（40 mL）稀釋，過濾，濾液進一步用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，用水（80 mL），0.5 N稀鹽酸（80 mL），水（80 mL），飽和食鹽水（80 mL）依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1，v/v），得黑色油狀物中間體B10-2（327 mg, 20%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.97 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 4H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.02-6.87 (m, 1H), 6.26-6.08 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.50-3.14 (m, 1H), 1.16-1.08 (m, 2H), 0.97-0.79 (m, 2H). LC-MS: m/z 284.9 [M+H] +.
中間體B10-3的合成：
將中間體B10-2（320 mg, 1.1 mmol）和5%鈀碳（90 mg, 0.040 mmol）溶於甲醇/四氫呋喃混合溶劑（45 mL/15 mL）中，在氫氣環境中攪拌過夜，矽藻土過濾，濾液濃縮，得灰色油狀物中間體B10-3（150 mg, 88%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 6.73 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.02 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.73-2.52 (m, 1H), 1.21-1.02 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H). LC-MS: m/z 151.0 [M+H] +.
中間體B10-4的合成：
將中間體B1-6（100 mg, 0.47 mmol）溶於乾燥的二氯甲烷（5 mL）中，加入草醯氯（895 mg, 7.0 mmol），之後再滴加一滴DMF催化反應。約6小時後，反應結束，將混合物減壓濃縮至乾燥，得到醯氯備用。將中間體B10-3（66 mg, 0.44 mmol）溶於乾燥的二氯甲烷（5 mL）中，將醯氯溶於乾燥的二氯甲烷（5 mL）中，冰水浴下緩慢滴加入反應體系。之後加入 N,N-二異丙基乙胺（68 mg, 0.53 mmol），反應溫度升高至室溫，繼續攪拌過夜，濃縮，殘留物用矽膠柱層析出（二氯甲烷/甲醇=50/1，v/v），得灰色油狀物中間體B10-4（60 mg, 39%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 9.77 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 6.39-6.12 (m, 1H), 3.53-3.24 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.21-1.01 (m, 2H), 0.97-0.83 (m, 2H). LC-MS: m/z 344.1 [M+H] +.
終產物B10的合成：
將中間體B10-4（60 mg, 0.17 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，之後加入哌啶-4-醇（88 mg, 0.87 mmol），碳酸鉀（121 mg, 0.96 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮至乾燥，殘留物經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），得白色固體粗產物，加入乙醚（10 mL）打漿3小時，過濾，得白色固體B10（16 mg, 19%）。
實施例 70
化合物B11是由如下方法合成的：
將無水甲醇（87 mg, 2.7 mmol）溶於乾燥的DMF（5 mL），加入60%氫化鈉（108 mg, 2.7 mmol），常溫下攪拌1小時，加入B1-7（50 mg, 0.14 mmol），於100℃攪拌過夜，將反應體系加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=50/1，v/v），得白色固體B11（20 mg, 39%）。
實施例 71
化合物B12是由如下方法合成的：
將乙醇（150 mg, 3.3 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，加入60%氫化鈉（131 mg, 3.3 mmol），常溫下攪拌1小時。加入中間體B1-7（60 mg, 0.16 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（20 mL），飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，之後用乙醚（10 mL）打漿3小時，過濾，得白色固體B12（26 mg, 48%）。
實施例 72
化合物B13是由如下方法合成的：
將異丙醇（163 mg, 2.7 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，加入60%氫化鈉（108 mg, 2.7 mmol），常溫下攪拌1小時。之後加入中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯（20 mL），飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，之後用乙醚（10 mL）打漿3小時，過濾，得白色固體B13（26 mg, 47%）。
實施例 73
化合物B14是由如下方法合成的：
將環丁醇（19 mg, 0.27 mmol）溶於乾燥的THF（5 mL）中，加入60%氫化鈉（16 mg, 0.39 mmol），常溫下攪拌1小時，加入B1-7（50 mg, 0.13 mmol），在常溫下攪拌過夜，將反應體系加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，乙醇/乙醚（10/1，v/v）打漿，過濾，烘乾，得白色固體B14（28 mg, 52%）。
實施例 74
化合物B15是由如下方法合成的：
將環戊醇（232 mg, 2.7 mmol）溶於乾燥DMF（5 mL）中，加入60%氫化鈉（108 mg, 2.7 mmol），在常溫下攪拌1小時。隨後加入中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應體系加水（8 mL）稀釋，過濾，打漿，烘乾，得白色固體B15（16 mg, 27%）。
實施例 75
化合物B16是由如下方法合成的：
將氧雜環丁-3-醇（201 mg, 2.7 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，加入60%氫化鈉（108 mg, 2.7 mmol），常溫下攪拌1小時。之後加入中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（20 mL），飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，之後用乙醚（10 mL）打漿3小時，過濾，得白色固體B16（20 mg, 35%）。
實施例 76
化合物B17是由如下方法合成的：
將(S)-四氫呋喃-3-醇（238 mg, 2.7 mmol）溶於乾燥DMF（5 mL）中，加入60%氫化鈉（108 mg, 2.7 mmol），在常溫下攪拌1小時。隨後加入中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應體系加水（8 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相，飽和氯化鈉溶液（45 mL）洗滌三次（15 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾燥，用製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得白色固體B17（12 mg, 20%）。
實施例 77
化合物B18是由如下方法合成的：
將乙二醇（169 mg, 2.7 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，加入60%氫化鈉（108 mg, 2.7 mmol），常溫下攪拌1小時。之後加入中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（20 mL），飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），得白色固體B18（8 mg, 14%）。
實施例 78
化合物B19是由如下方法合成的：
將2-甲氧基乙醇（207 mg, 2.7 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，加入60%氫化鈉（108 mg, 2.7 mmol），常溫下攪拌1小時。之後加入中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（20 mL），飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），得白色固體B19（23 mg, 40%）。
實施例 79
化合物B34和化合物B20是由如下方法合成的：
終產物B34的合成：
將中間體B1-7（350 mg, 0.95 mmol）溶於1,4-二氧六環/水混合溶劑（45 mL/45 mL）中，之後加入碳酸鉀（1.3 g, 9.4 mmol），於72℃攪拌4小時。之後將混合物減壓濃縮至乾燥，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=50/1，v/v），得黃色固體B34（170 mg, 49%）。
終產物B20的合成：
將B34（60 mg, 0.16 mmol）溶於 N-甲基吡咯烷酮（9 mL）中，之後加入二氟氯乙酸鈉（63 mg, 0.41 mmol）和碳酸鉀（57 mg, 0.41 mmol），在70℃下攪拌15小時。之後加入水（15 mL）淬滅反應，加入乙酸乙酯（20 mL）萃取，飽和食鹽水（20 mL×5）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得白色固體粗產物，乙醇/乙醇（0.5 mL/3 mL）打漿3小時，過濾，得白色固體B20（10 mg, 15%）。
實施例 80
化合物B21是由如下方法合成的：
將1-甲基吡咯烷-3-醇（131 mg, 1.3 mmol）溶於乾燥的DMF（5 mL）中，加入60%氫化鈉（52 mg, 1.3 mmol），常溫下攪拌1小時，加入B1-7（50 mg, 0.14 mmol），於100℃下攪拌過夜，將反應體系加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體B21（17 mg, 29%）。
實施例 81
化合物B22是由如下方法合成的：
中間體B22-1的合成：
將3-羥基吡咯烷-1-甲酸第三丁酯（252 mg, 1.3 mmol）溶於乾燥的DMF（10 mL）中，加入60%氫化鈉（54 mg, 1.3 mmol），常溫下攪拌1小時，加入B1-7（100 mg, 0.27 mmol），於100℃下攪拌過夜，將反應體系加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色固體B22-1（140 mg, 97%）。
終產物B22的合成：
將B22-1（140 mg, 0.27 mmol）溶於乙酸乙酯（2 mL）中，加入3 N鹽酸乙酸乙酯溶液（0.4 mL），於室溫反應過夜。反應結束後，將反應液濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液（5 mL）調節pH至7-8，加入乙酸乙酯（6 mL×3）萃取，合併有機相，濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得白色粗品，乙醚打漿，得白色固體B22（37 mg, 32%）。
實施例 82
化合物B23是由如下方法合成的：
將四氫吡喃-4-醇（138 mg, 1.4 mmol）溶於乾燥的DMF（5 mL）中，加入60%氫化鈉（55 mg, 1.4 mmol），常溫下攪拌1小時，加入B1-7（50 mg, 0.14 mmol），於100℃下攪拌過夜，將反應體系加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=50/1，v/v），得白色固體B23（24 mg, 39%）。
實施例 83
化合物B24是由如下方法合成的：
將環丙基甲醇（196 mg, 2.7 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，加入60%氫化鈉（108 mg, 2.7 mmol），常溫下攪拌1小時。之後加入中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（20 mL），飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），得白色固體B24（30 mg, 52%）。
實施例 84
化合物B25是由如下方法合成的：
中間體B25-1的合成：
將2-( N-Boc- N-甲基胺基)乙醇（73 mg, 0.41 mmol）溶於乾燥DMF（5 mL）中，在常溫下加入無水碳酸鈉（44 mg, 0.41 mmol），在常溫下攪拌1小時。隨後加入中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應體系加水（8 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌（15 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾燥，用製備板層析純化（二氯甲烷/甲醇=50/1，v/v），得粗品B25-1（35 mg, 49%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.77 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.17 (s, 9H). LC-MS: m/z 522.9 [M+H] +.
終產物B25的合成：
將B25-1（35 mg, 0.07 mmol）溶於乾燥DCM（25 mL）中，在0℃下加入三氟乙酸（1 mL）後升溫至室溫，攪拌2小時。將反應體系加水（10 mL）稀釋，二氯甲烷萃取（10 mL×3），合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌（15 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾燥，用厚制矽膠板層析純化（二氯甲烷/甲醇=25/1，v/v），得純品B25（2 mg, 7%）。
實施例 85
化合物B26是由如下方法合成的：
將1-環丙基乙醇（234 mg, 2.7 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，加入60%氫化鈉（108 mg, 2.7 mmol），常溫下攪拌1小時。之後加入中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（20 mL），飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=40/1，v/v），得白色固體B26（7 mg, 12%）。
實施例 86
化合物B27是由如下方法合成的：
中間體B27-1的合成：
將3-(苄氧基)-1-環丁酮（500 mg, 2.8 mmol）溶於乙醇（10 mL）中，在0℃下分批緩慢加入硼氫化鈉（173 mg, 4.6 mmol），在0℃下反應1小時。加入飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅反應，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌（15 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾燥，得B27-1（450 mg, 89%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 7.37-7.24 (m, 5H), 5.02 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.39-3.38 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H). LC-MS: m/z 201.0 [M+Na] +.
中間體B27-2的合成：
將中間體B27-1（100 mg, 0.54 mmol）溶於乾燥THF（5 mL）中，在0℃下分批加入60%氫化鈉（33 mg, 0.82 mmol），在常溫下攪拌0.5小時。隨後加入中間體B1-7（100 mg, 0.27 mmol），在室溫下攪拌過夜。將反應體系加水（5 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌（15 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾燥，經柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得無色油狀粗品B27-2（180 mg）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.52 (s, 1H), 8.29-8.16 (m, 2H), 8.06-7.93 (m, 2H), 7.80 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.46-7.21 (m, 6H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS: m/z 525.8 [M+H] +.
終產物B27的合成：
將中間體B27-2（180 mg, 0.34 mmol）溶於甲醇（25 mL）中，加入5%鈀碳（30 mg）後，用氫氣置換空氣三次，隨後在室溫下攪拌過夜。過濾掉鈀碳後，減壓濃縮至乾燥，經柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），打漿，烘乾，得白色固體B27（30 mg, 25%）。
實施例 87
化合物B28是由如下方法合成的：
將3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（467 mg, 2.7 mmol）溶於乾燥的DMF（5 mL）中，加入60%氫化鈉（108 mg, 2.7mmol），常溫下攪拌1小時，加入B1-7（100 mg, 0.27 mmol），於100℃攪拌過夜，將反應體系加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得白色油狀中間體。將中間體溶於3 N鹽酸乙酸乙酯溶液中，得B28（20 mg, 16%）。
實施例 88
化合物B29是由如下方法合成的：
將環丙醇（16 mg, 0.27 mmol）溶於乾燥的THF（5 mL）中，加入60%氫化鈉（16 mg, 0.39 mmol），常溫攪拌1小時，加入B1-7（50 mg, 0.13 mmol），常溫攪拌3小時，將反應體系加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，乙醚打漿，過濾，烘乾，得白色固體B29（27 mg, 39%）。
實施例 89
化合物B30是由如下方法合成的：
中間體B30-1的合成：
將氮雜環丁烷-3-醇（1.0 g, 9.2 mmol）溶於四氫呋喃/水（20 mL / 10 mL）中，加入碳酸鉀攪拌30分鐘，冰水浴下緩慢滴加Cbz-Cl（1.7 g, 10 mmol），升至室溫攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1，v/v），得無色液體B30-1（560 mg, 31%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.37-7.31 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 2H), 2.78 (d, J= 4.5 Hz, 1H).
中間體B30-2的合成：
將B30-1（112 mg, 0.54 mmol）溶於乾燥的THF（5 mL）中，加入60%氫化鈉（32 mg, 0.81 mmol），常溫下攪拌1小時，加入B1-7（100 mg, 0.27 mmol），在常溫下攪拌過夜，加入飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得白色固體B30-2（140 mg, 39%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 10.31 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.69 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.65-5.45 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.65-4.51 (m, 2H), 4.42-4.17 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 1.55 (s, 6H).
終產物B30的合成：
將B30-2（140 mg, 0.25 mmol）溶於甲醇（20 mL）中，加入5%鈀碳（20 mg），氫氣置換空氣，於常溫攪拌過夜。將反應液過濾，濾液濃縮，乙醚打漿，得灰色固體B30（75 mg, 71%）。
實施例 90
化合物B31是由如下方法合成的：
將B30（55 mg, 0.13 mmol），固體甲醛（8.0 mg, 0.26 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（10 mL）中，加入醋酸硼氫化鈉（41 mg, 0.20 mmol），反應過夜。加入飽和氯化銨水溶液（5 mL）淬滅反應，二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相，濃縮，經製備板層析純化，得白色粗品，乙醚打漿，得淡黃色固體B31（8 mg, 14%）。
實施例 91
化合物B32是由如下方法合成的：
將2-二甲胺基乙醇（242 mg, 2.7 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，加入60%氫化鈉（131 mg, 3.3 mmol），常溫下攪拌1小時。之後加入中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol），在100℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯（20 mL），飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，之後用乙醚（10 mL）打漿3小時，過濾，得白色固體B32（16 mg, 27%）。
實施例 92
化合物B33是由如下方法合成的：
將(R)-四氫呋喃-3-醇（24 mg, 0.27 mmol）溶於乾燥THF（5 mL）中，在0℃下分批加入60%氫化鈉（16 mg, 0.41 mmol），在常溫下攪拌0.5小時。隨後加入中間體B1-7（50 mg, 0.14 mmol），在室溫下攪拌過夜。將反應體系加水（5 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌（15 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾燥，用厚制矽膠板層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），打漿，烘乾，得白色固體B33（29 mg, 49%）。
實施例 93
化合物B35是由如下方法合成的：
中間體B35-1的合成：
將3-(苄氧基)-1-環丁酮（500 mg, 2.8 mmol）溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，在-78℃、氮氣保護條件下，加入3 N甲基氯化鎂試劑（2.8 mL, 8.5 mmol），隨後在室溫下反應2小時。在0℃下加入甲醇（5 mL）淬滅反應，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=20/1，v/v），得黃色油狀中間體B35-1（400 mg, 73%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 7.31-7.20 (m, 5H), 5.00 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.14 (s, 3H). LC-MS: m/z 214.9 [M+Na] +.
中間體B35-2的合成：
將中間體B35-1（400 mg, 2.1 mmol）溶於甲醇（20 mL）中，加入5% Pd/C（40 mg）後，採用氫氣置換空氣三次，隨後在室溫下攪拌過夜。過濾掉鈀碳後，將反應液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=15/1，v/v），得無色油狀中間體B35-2（110 mg, 52%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 4.89 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.12 (s, 3H).
終產物B35的合成：
將中間體B35-2（83 mg, 0.82 mmol）溶於乾燥四氫呋喃（20 mL）中，在0℃下分批加入60%氫化鈉（49 mg, 1.23 mmol），攪拌0.5小時。隨後加入中間體B1-7（150 mg, 0.41 mmol），在0℃下攪拌過夜。將反應體系加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取三次（15 mL×3），合併有機相，飽和NaCl溶液洗滌三次（15 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），打漿，烘乾，得白色固體B35（84 mg, 46%）。
實施例 94
化合物B36是由如下方法合成的：
中間體B36-1的合成：
將B27-1（100 mg, 0.56 mmol），4-硝基苯甲酸（187 mg, 1.12 mmol），三苯基膦（440 mg, 1.68 mmol）溶於乾燥的四氫呋喃（10 mL）中，在冰水浴、氮氣保護條件下，加入DIAD（339 mg, 1.68 mmol），常溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1，v/v），得黃色固體B36-1（168 mg, 91%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.29 (m, 5H), 5.57-5.35 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40-4.29 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 2H).
中間體B36-2的合成：
將B36-1（168 mg, 0.51 mmol）溶於1,4-二氧六環中（5 mL），加入0.4 N氫氧化鈉水溶液（40 mg, 1.0 mmol），常溫攪拌1小時，加入醋酸（0.3 mL）酸化，濃縮，乙酸乙酯（20 mL）稀釋，飽和NaHCO 3水溶液水洗（15 mL×3），有機相乾燥，濃縮，得黃色油狀B36-2（80 mg, 89%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35-4.23 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.75 (s, 1H).
中間體B36-3的合成：
將中間體B36-2（153 mg, 0.86 mmol）溶於乾燥THF（5 mL）中，在0℃下分批加入60%氫化鈉（52 mg, 1.29 mmol），在常溫下攪拌0.5小時。隨後加入中間體B1-7（160 mg, 0.43 mmol），在室溫下攪拌過夜。將反應體系加水（5 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌（15 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾燥，經柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），得無色油狀粗品B36-3（100 mg, 44%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 10.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 7.21 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.70-5.57 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.82-2.61 (m, 4H), 1.59 (s, 6H).
終產物B36的合成：
將中間體B36-3（100 mg, 0.19 mmol）溶於甲醇（25 mL）中，加入5%鈀碳（30 mg）後，採用氫氣置換空氣三次，隨後在室溫下攪拌過夜。過濾掉鈀碳後，減壓濃縮至乾燥，用柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1，v/v），打漿，烘乾，得白色固體B36（40 mg, 48%）。
表1. 化合物 A1- A59和 B1-B36的結構式和波譜資料
編號 結構式 1H-NMR & LC-MS
A1 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.67 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.68 (m, 4H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.04-1.70 (m, 3H). LC-MS: m/z 491.2 [M+H] +.
A2 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.83 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.18-3.08 (m, 4H). LC-MS: m/z 491.2 [M+H] +.
A3 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.77-2.70 (m, 4H), 2.33-2.27 (m, 3H). LC-MS: m/z 504.2 [M+H] +.
A4 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 13.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.25-3.14 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 4H). LC-MS: m/z 505.2 [M+H] +.
A5 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 4H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 503.2 [M+H] +.
A6 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.67 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02-7.90 (m, 2H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.36 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 2H), 1.93-1.75 (m, 2H). LC-MS: m/z 491.1 [M+H] +.
A7 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.14 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 4H), 2.92 (d, J= 4.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 435.1 [M+H] +.
A8 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99-7.85 (m, 3H), 7.83-7.71 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 4.27-4.12 (m, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.67-3.57 (m, 4H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H). LC-MS: m/z 516.2 [M+H] +.
A9 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.69 (m, 6H), 3.69-3.57 (m, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.13-1.93 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H). LC-MS: m/z 530.2 [M+H] +.
A10 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 8H), 3.68-3.59 (m, 4H), 1.27-1.15 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 4H). LC-MS: m/z 517.2 [M+H] +.
A11 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 4H), 2.47-2.37 (m, 4H). LC-MS: m/z 525.2 [M+H] +.
A12 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 3H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 2H). LC-MS: m/z 511.1 [M+H] +.
A13 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 4H). LC-MS: m/z 490.2 [M+H] +.
A14 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.50 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.68-3.62 (m, 4H), 1.42 (s, 3H). LC-MS: m/z 491.1 [M+H] +.
A15 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 4H), 2.91-2.80 (m, 4H). LC-MS: m/z 537.2 [M+H] +.
A16 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.98 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 3H), 1.43-1.33 (m, 1H). LC-MS: m/z 505.2 [M+H] +.
A17 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.26-3.11 (m,4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.81-2.57 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). LC-MS: m/z 530.2 [M+H] +.
A18 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 10.20 (s, 1H), 8.23-8.10 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.02-3.93 (m, 5H), 3.89-3.76 (m, 11H), 2.22 (t, J= 7.1 Hz, 2H). LC-MS: m/z 517.2 [M+H] +.
A19 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.88 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.84-7.73 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.56-3.44 (m, 4H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 4H). LC-MS: m/z 516.2 [M+H] +.
A20 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.38 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 4H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H). LC-MS: m/z 516.3 [M+H] +.
A21 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.63 (s, 1H), 8.28-8.19 (m, 2H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.23-3.10 (m, 4H), 3.04-2.75 (m, 4H), 1.88-1.71 (m, 3H), 1.61-1.37 (m, 2H). LC-MS: m/z 530.3 [M+H] +.
A22 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H). LC-MS: m/z 517.2 [M+H] +.
A23 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.61-12.38 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.70 (m, 8H), 3.38-3.29 (m, 3H), 3.14-2.94 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H). LC-MS: m/z 532.2 [M+H] +.
A24 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.50-13.36 (m, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76-3.65 (m, 8H), 3.38 (s, 3H), 3.26-3.15 (m, 3H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H). LC-MS: m/z 519.3 [M+H] +.
A25 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.20-13.12 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 8H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.26 (s, 3H). LC-MS: m/z 519.2 [M+H] +.
A26 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09-7.98 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84-7.70 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 5.67-5.52 (m, 1H), 4.59-4.41 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.63 (m, 8H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H).
A27 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.76 (s, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 8H), 3.19-3.03 (m, 4H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.83-2.61 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.46-1.31 (m, 1H). LC-MS: m/z 530.3 [M+H] +.
A28 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.36 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 4H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H). LC-MS: m/z 531.2 [M+H] +.
A29 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.57 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.41 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.67 (m, 8H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H).
A30 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.81 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 2H), 7.87 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 8H), 3.60-3.46 (m, 4H), 3.43-3.26 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.38 (d, J= 5.4 Hz, 3H).
A31 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.80 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.87 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 8H), 3.60-3.47 (m, 4H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.38 (d, J= 5.4 Hz, 3H).
A32 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.62 (m, 8H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.06 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.0 Hz, 6H).
A33 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.68 (m, 8H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.08-2.89 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
A34 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.74 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11-7.98 (m, 2H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.44 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.26-4.09 (m, 11H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 4H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.38-3.27 (m, 2H).
A35 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.68 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11-7.97 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.66 (m, 8H), 3.64-3.38 (m, 8H), 2.77-2.65 (m, 1H), 1.32-1.15 (m, 2H), 0.85-0.70 (m, 2H).
A36 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.77 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 1H), 7.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 8H), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 4H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.25-3.13 (m, 2H).
A37 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.83 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15-7.98 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.52-7.39 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72-3.63 (m, 16H), 3.47-3.36 (m, 3H), 2.91-2.83 (m, 2H).
A38 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.07 (s, 1H), 8.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.07-7.93 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 4H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.00-1.68 (m, 3H). LC-MS: m/z 461.4 [M+H] +.
A39 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.48 (s, 1H), 9.04 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 2H), 1.99-1.72 (m, 2H). LC-MS: m/z 451.1 [M+H] +.
A40 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H). LC-MS: m/z 414.2 [M+H] +.
A41 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.82 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.75-3.68 (m, 9H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 3H), 2.02-1.73 (m, 4H). LC-MS: m/z 439.2 [M+H] +.
A42 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 13.14 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 1H), 7.76 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.82-3.62 (m, 10H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.05-2.83 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 2H). LC-MS: m/z 450.1 [M+H] +.
A43 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 13.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 6.55 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 8H), 3.25-3.13 (m, 3H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.06-1.79 (m, 4H). LC-MS: m/z 455.2 [M+H] +.
A44 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.52 (s, 1H), 8.17 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 6H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.65 (d, J= 13.2 Hz, 6H), 1.60-1.53 (m, 2H). LC-MS: m/z 514.2 [M+H] +.
A45 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.09 (s, 1H), 8.83 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.12-6.95 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.81-3.63 (m, 8H), 3.25-3.10 (m, 3H), 3.06-2.86 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H).LC-MS: m/z 455.1 [M+H] +.
A46 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 9H), 3.28 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 2.02-1.85 (m, 2H). LC-MS: m/z 469.2 [M+H] +.
A47 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.11 (s, 1H), 8.30 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.64 (m, 8H), 3.57 (s, 3H), 3.45-3.40 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 2H).
A48 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81-7.61 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 8H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 4H), 3.04-2.92 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.62 (s, 2H).
A49 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.21 (s, 1H), 8.62 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00-1.67 (m, 3H). LC-MS: m/z 490.4 [M-H] -.
A50 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.09 (s, 1H), 8.84 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.09-6.97 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H).
A51 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.37 (s, 1H), 9.69-9.44 (m, 2H), 8.46-8.21 (m, 2H), 8.11-7.93 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.31-3.17 (m, 7H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.23-1.96 (m, 4H).
A52 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.42 (s, 1H), 8.41-8.18 (m, 2H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.86-7.72 (m, 1H), 7.40 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.66 (m, 7H), 3.23-3.18 (m, 4H), 3.06-2.94 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 4H).
A53 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11-7.86 (m, 2H), 7.86-7.61 (m, 2H), 7.49-7.23 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.40 (m, 8H), 3.17-2.94 (m, 1H), 2.17-1.70 (m, 3H). LC-MS: m/z 491.2 [M+H] +.
A54 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.38 (s, 1H), 8.32-8.17 (m, 2H), 8.10-7.92 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.64 (m, 8H). LC-MS: m/z 436.1 [M+H] +.
A55 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.66-5.56 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72-3.62 (m, 6H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 3H), 2.93-2.84 (m, 4H), δ 2.43-2.35 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H). LC-MS: m/z 529.8 [M+H] +.
A56 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 13.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 2H), 3.05-2.93 (m, 7H), 1.96-1.82 (m, 4H), 1.26 (s, 3H). LC-MS: m/z 517.8 [M+H] +.
A57 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 13.42 (s, 1H), 8.29-8.16 (m, 2H), 8.08-7.96 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 5H), 3.45 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.25-2.01 (m, 4H). LC-MS: m/z 561.8 [M+H] +.
A58 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09-7.98 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83-7.71 (m, 1H), 7.37 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.67-5.54 (m, 1H), 4.58-4.44 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81-3.63 (m, 6H), 3.60-3.47 (m, 4H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 2H).LC-MS: m/z 543.8 [M+H] +.
A59 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 13.18 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84-7.73 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77-3.58 (m, 4H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.11-2.91 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.96-1.79 (m, 4H), 1.25 (s, 3H). LC-MS: m/z 531.8 [M+H] +.
B1 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.71 (s, 1H), 8.23 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 8.07-7.97 (m, 2H), 7.78 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.27 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.47 (s, 6H).
B2 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.96 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.70-7.95 (m, 2H), 7.82-7.75 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). LC-MS: m/z 447.8 [M+H] +.
B3 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.01 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), δ 8.10-7.99 (m, 2H), 7.85-7.74 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61-3.45 (m, 4H), 3.21-2.99 (m, 6H), 2.87-2.70 (m, 4H), 1.57-1.38 (m, 6H). LC-MS: m/z 477.8 [M+H] +.
B4 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08-7.98 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.46-7.28 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.11-2.95 (m, 6H), 2.93-2.80 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 0.54-0.42 (m, 2H), 0.38-0.28 (m, 2H). LC-MS: m/z 473.9 [M+H] +.
B5 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.47 (s, 6H). LC-MS: m/z 448.8 [M+H] +.
B6 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.46 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 6H).LC-MS: m/z 474.9 [M+H] +.
B7 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 6H), 1.22 (s, 3H). LC-MS: m/z 462.9 [M+H] +.
B8 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.37 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.21-3.07 (m, 6H), 3.01 (s, 2H), 1.57-1.39 (m, 6H), 0.67-0.48 (m, 4H). LC-MS: m/z 459.8 [M+H] +.
B9 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.49 (s, 1H), 8.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.37 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.33-6.26 (m, 1H), 5.01 (d, J= 64.8 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.28-1.14 (m, 2H). LC-MS: m/z 442.8 [M+H] +.
B10 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.44 (s, 1H), 8.41 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.39-6.15 (m, 1H), 4.70-4.55(m, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.28-3.14 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.01-1.79 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.11-0.93 (m, 2H), 0.96-0.83 (m, 2H). LC-MS: m/z 424.9 [M+H] +.
B11 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.20 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.79 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS: m/z 379.9 [M+H] +.
B12 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.51 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 1.55 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H). LC-MS: m/z 393.8 [M+H] +.
B13 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.46-5.29 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 1.66-1.34 (m, 12H). LC-MS: m/z 407.9 [M+H] +.
B14 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.51 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.47 (s, 6H). LC-MS: m/z 419.9 [M+H] +.
B15 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.67-5.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.09-1.88 (m, 6H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS: m/z 433.9 [M+H] +.
B16 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.77-5.61 (m, 1H), 5.10-4.91 (m, 2H), 4.82-4.69 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS: m/z 421.8 [M+H] +.
B17 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.78-5.70 (m, 1H), 4.17-3.92 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.39-2.19 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS: m/z 435.8 [M+H] +.
B18 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.12-3.74 (m, 5H), 3.06 (s, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS: m/z 409.8 [M+H] +.
B19 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.63-4.54 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS: m/z 423.9 [M+H] +.
B20 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 71.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.49 (s, 6H). LC-MS: m/z 415.8 [M+H] +.
B21 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 9.93 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.93-5.85 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.56 (s, 6H). LC-MS: m/z 448.9 [M+H] +.
B22 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.20 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H), 8.02 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88-7.75 (m, 1H), 7.40 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.68-5.52 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 5H), 3.07 (s, 2H), 2.43-2.36 (m, 2H), 1.49 (s, 6H). LC-MS: m/z 434.9 [M+H] +.
B23 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87-7.72 (m, 1H), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.63-5.46 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS: m/z 449.8 [M+H] +.
B24 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.45-1.37 (m, 1H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.59-0.47 (m, 2H). LC-MS: m/z 419.8 [M+H] +.
B25 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06-7.93 (m, 2H), 7.79 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.63 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). LC-MS: m/z 422.9 [M+H] +.
B26 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.00-4.79 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 1.51-1.47 (m, 9H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.75-0.32 (m, 4H). LC-MS: m/z 433.8 [M+H] +.
B27 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-7.91 (m, 2H), 7.81 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.45-5.35 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS: m/z 435.8 [M+H] +.
B28 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.10 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.00-4.84 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.45 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.56 (s, 6H).
B29 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.14 (s, 1H), 8.29-8.17 (m, 2H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85-7.73 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.03-0.86 (m, 4H). LC-MS: m/z 405.8 [M+H] +.
B30 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.72 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.38-5.23 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 1.47 (s, 6H). LC-MS: m/z 420.9 [M+H] +.
B31 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.41 (s, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.01 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). LC-MS: m/z 434.9 [M+H] +.
B32 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 10.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 1.58 (s, 6H).
B33 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.78-5.69 (m, 1H), 4.22-3.91 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.33-2.17 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS: m/z 435.8 [M+H] +.
B34 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 1.51 (s, 6H).
B35 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.50 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.80 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.33 (s, 3H). LC-MS: m/z 449.8 [M+H] +.
B36 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.50 (s, 1H), 8.26-8.16 (m, 2H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 5.51-5.42 (m, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.68-2.55 (m, 4H), 1.47 (s, 6H).
實施例 95 ：激酶活性測試
將上述實施例中製備得到的化合物分別和IRAK4激酶進行激酶功能抑制實驗，得出抑制能力IC 50。
1. 實驗步驟：
1.1 配製1倍激酶基底溶液和終止溶液： 1倍激酶基底溶液：50 mM HEPES (pH 7.5)；0.0015% Brij-35； 終止溶液：100 mM HEPES (pH 7.5)；0.015% Brij-35；0.2% Coating Reagent #3；50 mM EDTA。
1.2 待測化合物準備： 1）用100% DMSO將待測化合物稀釋至反應中最終所需最高抑制劑濃度的50倍； 2）將100 µL待測化合物稀釋液轉移到96孔盤的孔中； 3）將化合物以3倍比例連續稀釋，共10個點； 4）將100 μL 100% DMSO添加到同一96孔盤中的兩個空孔中，用於無化合物對照和無酶對照，此盤即為源盤； 5）將 10 μL化合物從源盤轉移到新的96孔盤，作為中間盤向中間盤的每個孔中加入 90 μL 1倍激酶基底溶液，將中間盤中的化合物在振盪器上混合10分鐘。
1.3 將 5 μL的每孔從96孔中間盤轉移到384孔盤中，一式兩份。
1.4 激酶反應： 1）將IRAK4激酶加入到1倍激酶基底溶液中形成2.5倍酶溶液； 2）將FAM-標記的多肽底物和ATP（ATP最終濃度為10 μM）加入到1倍激酶基底溶液中形成2.5倍底物溶液； 3）分別取10 µL 2.5倍酶溶液（酶最終濃度為6 nM）加入到384孔盤各個測試孔中，並在室溫下培育10分鐘；再分別取10 µL 2.5倍底物溶液（底物最終濃度為3 μM）加入到384孔盤各個測試孔中，於28℃培育一段時間後加入30 µL終止溶液終止反應。
1.5 在Caliper上收集資料並繪製曲線，得出IC 50。
2. 實驗結果：
表2. 化合物對IRAK4激酶的抑制活性測試結果
編號 IC 50(nM) (10 μM ATP) 編號 IC 50(nM) (10 μM ATP) 編號 IC 50(nM) (10 μM ATP) 編號 IC 50(nM) (10 μM ATP)
A1 405 A2 45 A3 43 A4 11
A6 194 A10 122 A11 22 A12 33
A13 304 A14 164 A15 244 A16 31
A18 221 A21 26 A22 188 A23 425
A24 4.1 A25 8.6 A26 4.2 A27 81
A28 80 A30 125 A34 40 A35 8.9
A36 17 A37 462 A42 87 A43 137
A45 131 A46 179 A49 ＞6000 A50 98
A51 7.0 A52 5.1 A54 21 A55 5.9
A56 7.8 A57 5.1 A58 4.9 A59 6.6
B1 4.5 B2 54 B3 31 B4 7.5
B5 7.6 B6 5.9 B7 11 B8 224
B9 69 B10 479 B11 50 B12 9.2
B13 6.2 B14 6.1 B15 5.6 B16 11
B17 6.5 B18 22 B19 18 B20 27
B21 75 B22 354 B23 11 B24 11
B26 13 B27 7.3 B28 248 B29 6.2
B30 170 B31 176 B32 236 B33 8.9
B34 243 B35 6.8 B36 4.5 CA4948 115
CA4948
酶活實驗結果表明，本發明的化合物均表現出對IRAK4激酶的抑制作用，並且出乎意料的是，化合物 A24、 A26、 B1 、 B36的活性均比陽性對照化合物CA4948（ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 2374-2381）高25倍以上，化合物 A4、 A25、 A35、 A51- A52、 A55- A59、 B4- B7、 B12- B17、 B23- B24、 B26- B27、 B29、 B33、 B35的活性均比CA4948高10倍以上，而化合物 A11、 A36、 A54、 B18-B19的活性也比CA4948高5倍以上。
實施例 96 ：結合能力測試
將實施例1、4和64中製備得到的化合物 A1、 A4 、 B5分別和IRAK4激酶進行結合能力測試。
在試驗中，激酶標記的T7噬菌體菌株是在來自BL21菌株的大腸桿菌宿主中製備的。將大腸桿菌培養至對數期，用T7噬菌體感染，32℃振盪培養至裂解。裂解液離心並過濾以去除細胞碎片，其餘激酶在HEK-293細胞中產生，隨後用DNA標記進行qPCR檢測。鏈黴親和素包被的磁珠用生物素化的小分子配體在室溫下處理30分鐘，以生成親和力樹脂用於激酶分析。用過量的生物素阻斷配體珠，用阻斷緩衝液（SeaBlock (Pierce)，1% BSA，0.05% Tween 20和1 mM DTT）清洗，去除未結合的配體，減少非專一性結合。通過結合激酶、配體親和珠，並在1x 結合緩衝液(Binding buffer)(20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6 mM DTT)中測試化合物來組裝結合反應。試驗化合物以111×原液準備在100% DMSO中。使用11濃度點3倍化合物稀釋系列和3個DMSO控制點確定Kds。所有用於Kd測量的化合物均通過聲學轉移（非接觸式分佈）分佈在100％ DMSO中。然後將化合物直接稀釋到測定物中，最終濃度為0.9%。所有反應均在384聚丙烯孔盤上進行，體積均為0.02 mL。實驗盤在室溫下振盪培育1小時，用洗滌液(1x PBS, 0.05% Tween 20)清洗親和珠。隨後親和珠重新懸浮在洗脫緩衝液中（1x PBS, 0.05%漸變20日, 0.5 µM non-biotinylated親和配體(即非生物化的小分子配體)）和在室溫下搖動培育30分鐘。用qPCR法測定洗脫液中的激酶濃度。
結合常數(Kds)用希爾方程計算標準劑量-反應曲線，化合物 A1、 A4 、 B5對IRAK4的結合能力測試結果如表3所示。
表3. 化合物對IRAK4的結合能力測試結果
編號 Kd (nM)
A1 29
A4 0.59
B5 0.69
結合實驗結果表明，化合物 A1 、 A4 、 B5均與IRAK4有很高的結合活性，其中A4、B5與IRAK4的Kd已經小於1 nM。
實施例 97 ：肝微粒體代謝穩定性測試
1. 實驗步驟：
1.1. 製備緩衝液： 緩衝液A：1.0 L含1.0 mM EDTA的0.1 M一元磷酸鉀緩衝液。 緩衝液B：1.0 L含1.0 mM EDTA的0.1 M磷酸氫二鉀緩衝液。 緩衝液C：通過用緩衝液A滴定700 mL緩衝液B，同時用pH計進行監測，從而獲得0.1 M磷酸鉀緩衝液，1.0 mM EDTA，pH 7.4。
1.2. 製備測試化合物及參比化合物儲存液： 選擇Testosterone，Diclofenac，Propafenone三種化合物為參比化合物，此三種化合物及待測化合物分別製成10 mM DMSO儲存液。
1.3. 配製參考化合物和待測化合物的加標溶液： 100 µM加標溶液：將5 µL的10 mM DMSO儲備溶液添加到495 µL的乙腈中。
1.4. 配製NADPH儲存液： 將NADPH溶解在10 mM氯化鎂溶液中（工作濃度10 mM，反應系統最終濃度1 mM）。
1.5. 配製淬滅溶液： 將含有200 ng/mL甲苯磺丁醯胺和200 ng/mL拉貝洛爾作為內標（IS）的冷（4°C）乙腈（ACN）用作淬滅溶液。
1.6. 操作步驟： （1）將空的“培育”盤T60和NCF60預熱10分鐘。 （2）在100 mM磷酸鹽緩衝液(也就是緩衝液C)中將肝微粒體稀釋至0.56 mg/mL。 （3）將445 µL微粒體工作溶液（0.56 mg/mL）轉移至預熱的“培育”盤T60和NCF60中，然後在37°C下持續搖動將“培育”盤T60和NCF60預培育10分鐘。將54 µL肝微粒體轉移至空白盤上，然後將6 µL NAPDH輔因子添加至空白盤上，然後將180 µL淬滅溶液添加至空白盤上。 （4）將5 µL化合物工作溶液（100 μM）加入含有微粒體的“培育”盤（T60和NCF60）中，並充分混合3次。 （5）對於NCF60盤，添加50 µL緩衝液C並充分混合3次。開始計時，將盤在搖動的同時在37°C下培育60分鐘。 （6）在“淬滅”盤T0中，添加180 µL淬滅溶液和6 µL NAPDH輔因子。確保將盤冷卻以防止蒸發。 （7）對於T60盤，徹底混合3次，並在0分鐘的時間內立即將54 µL混合物移至“淬滅”盤。然後將44 µL NAPDH輔助因子添加到培養盤（T60）中。開始計時，將盤在搖動的同時在37°C下培育60分鐘。 （8）在5、15、30、45和60分鐘時，將180 µL淬滅溶液添加到“淬滅”盤中，混合一次，然後在每個時間點將T60盤中的60 µL樣品依次轉移到“淬滅”盤中。 （9）對於NCF60：混合一次，並在60分鐘的時間點將60 µL的樣品從NCF60培育物中轉移至含有淬滅溶液的“淬滅”盤中。 （10）將所有採樣盤搖動10分鐘，然後在4°C下以4000 rpm離心20分鐘。 （11）將80 µL上清液轉移至240 µL HPLC水中，並用平盤振盪器混合10分鐘。 （12）將每個生物分析盤密封並振搖10分鐘，然後再進行LC-MS/MS分析。
2. 實驗結果：
表4. 測試化合物在各個種屬的肝微粒體中的代謝半衰期
編號 人肝微粒體（ t 1/2） 大鼠肝微粒體 （ t 1/2） 小鼠肝微粒體 （ t 1/2） 犬肝微粒體 （ t 1/2）
A1 ＞145 min ＞145 min ＞145 min ＞145 min
A4 ＞145 min 92 min ＞145 min 102 min
A24 117 min 76 min 89 min 68 min
B5 ＞145 min ＞145 min 71 min ＞145 min
代謝穩定性實驗結果表明，化合物 A1和 A4在人、大鼠、小鼠和犬的肝微粒體中均具有良好的代謝穩定性，化合物 A24在人和小鼠的肝微粒體中具有良好的代謝穩定性，在大鼠和犬的肝微粒體中具有中等程度的代謝穩定性；化合物B5在人、大鼠和犬的肝微粒體中均具有良好的代謝穩定性，在小鼠中具有中等的代謝穩定性。
實施例 98 ： ICR 小鼠體內藥代動力學測試
以標準方案測試化合物靜脈注射和口服給藥後的齧齒類動物藥代特徵，實驗中候選化合物配成澄清溶液，給予小鼠單次靜脈注射和懸浮液用於口服給藥。靜脈和口服溶媒均為10% DMSO + 10% Solutol + 80% (20% Hp-β-CD)。該項目使用6隻雄性ICR小鼠，3隻小鼠進行靜脈注射給藥，給藥劑量為2 mg/kg，收集0 h（給藥前）和給藥後0.083 h、0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h和24 h的血漿樣品。3隻小鼠口服灌胃給藥，給藥劑量為10 mg/ kg，收集0 h（給藥前）和給藥後0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h和24 h的血漿樣品。然後對收集的樣品進行LC/MS/MS分析並採集資料。AUC代表從零時間點到24小時時血漿濃度-時間曲線下面積。Cmax代表峰濃度；Tmax代表達峰時間；T 1/2代表半衰期；Cl代表清除率；Vd代表表觀分佈容積； F代表生物利用度；p.o.代表口服；i.v.代表靜脈注射。
表5. 化合物在小鼠體內的藥代動力學測試結果
化合物編號 A4 B5
i.v.: 2 mg/kg Cl (mL/kg/min) 8.1 13.6
Vd (L/kg) 0.98 3.6
AUC(ng·h/mL) 4051 2452
T 1/2(h) 1.4 3.1
p.o.: 10 mg/kg Cmax (ng/mL) 8584 1457
Tmax (h) 1.17 2.0
AUC (ng·h/mL) 26417 9992
F(%) 130 91
體內藥代實驗結果表明，小鼠靜脈給藥化合物 A4、 B5，表現出較低的清除率和良好的半衰期，說明化合物 A4、 B5在小鼠體內代謝良好；口服給藥後表現出極高的口服暴露和生物利用度，說明化合物 A4、 B5在小鼠體內口服吸收很好。
本發明的其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中： 圖1是實施例4和64中合成的化合物 A4和 B5對IRAK4的激酶活性的抑制曲線圖；及 圖2是實施例4和64中合成的化合物 A4和 B5對IRAK4的結合能力曲線圖。

Claims (14)

  1. 一種具有式（I）結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體： 其中， A環選自以下結構之一： 、 、 和 ； 每一個n各自獨立地選自0、1、2和3； X 1選自O和S； X 2選自N和CH； 如果存在，R 1選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、OC 1-6烷基、3至8元雜環基、6至10元橋雜雙環基、5至12元螺雜雙環基、6至12元并雜雙環基、C 6-10芳基和5至10元雜芳基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R a取代；如果存在，所述雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基、并雜雙環基和雜芳基中雜原子或雜原子團各自獨立地選自O、S、NH、N、P(=O)、S(=O)和S(=O) 2； R 2選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、羥基、OC 1-6烷基、OC 3-6環烷基、O-3至8元雜環基、3至8元雜環基、6至10元橋雜雙環基、5至12元螺雜雙環基、6至12元并雜雙環基、C 6-10芳基和5至10元雜芳基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R b取代；如果存在，所述雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基、并雜雙環基和雜芳基中雜原子或雜原子團各自獨立地選自O、S、NH、N、P(=O)、S(=O)和S(=O) 2；優選地，R 2選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、OC 1-6烷基、3至8元雜環基、6至10元橋雜雙環基、5至12元螺雜雙環基、6至12元并雜雙環基、C 6-10芳基和5至10元雜芳基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R b取代；如果存在，所述雜環基、橋雜雙環基、螺雜雙環基、并雜雙環基和雜芳基中雜原子或雜原子團各自獨立地選自O、S、NH、N、P(=O)、S(=O)和S(=O) 2； 如果存在，R 5和R 6各自獨立地選自氫、氘、C 1-6烷基、C 3-6環烷基和C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基，所述烷基各自任選地被1、2或3個R c取代；或者，R 5和R 6與其所連接的碳原子共同形成飽和的五元或六元螺雜環，所述五元或六元螺雜環中雜原子各自獨立地選自氧、氮和硫，所述五元或六元螺雜環各自任選地被1、2或3個R c取代； 如果存在，R 7選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基和五元或六元雜環基，所述烷基、環烷基和雜環基各自任選地被1、2或3個R c取代；如果存在，所述五元或六元雜環基中雜原子各自獨立地選自氧、氮和硫； 如果存在，R 8選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基和五元或六元雜環基，R 9、R 10、R 11和R 12各自獨立地選自氫、氘、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基和五元或六元雜環基，所述烷基、環烷基和雜環基各自任選地被1、2或3個R c取代；如果存在，所述五元或六元雜環基中雜原子各自獨立地選自氧、氮和硫；或者，R 9和R 10與其所連接的碳原子共同形成羰基； Z 1環選自以下基團之一： 1） 具有1至3個各自獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元雜芳基； 2） 苯基； 3） 具有1至2個各自獨立地選自氧和氮的雜原子的部分或完全飽和的五元或六元雜環基； 4） 具有1至3個各自獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7至10元稠合雜雙環基； 5） 部分或完全飽和的C 3-6環烷基； Z 2環缺失，當缺失時，R d代替Z 2環連接Z 1環；或者，Z 2環選自以下基團之一： 1） 具有1至4個各自獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元雜芳基； 2） 苯基； 3） 具有1至2個各自獨立地選自氧和氮的雜原子的部分或完全飽和的五元或六元雜環基； 4） 部分或完全飽和的C 3-6環烷基； 如果存在，每一個R a各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、乙基、環丙基、第三丁氧羰基、甲胺甲醯基、C 1-2亞烷基-羥基、C 1-2亞烷基-甲氧基和C 1-2亞烷基-氘代甲氧基； 如果存在，每一個R b各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C 1-3烷基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、C 1-2亞烷基-羥基、C 1-2亞烷基-甲氧基和C 1-2亞烷基-氘代甲氧基；或者，來自任意不相鄰的不同碳原子上的兩個R b可以通過1至2個碳原子形成橋環；或者，相同碳原子上的兩個R b與其所連接的碳原子共同形成羰基； 如果存在，每一個R c各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、甲基、氘代甲基、甲氧基和氘代甲氧基； 如果存在，每一個R d各自獨立地選自氫、氘、甲基、氘代甲基、乙基、環丙基、C 1-2亞烷基-羥基、C 1-2亞烷基-甲氧基、C 1-2亞烷基-氘代甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基和二氟甲氧基； 如果存在，每一個R 3和R 4各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、硝基、氰基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、乙基、環丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和二甲基氧膦基。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，所述的化合物具有式（I-A）結構： 其中，n、X1、Z1、Z2、R1、R2、R3和R4如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，所述的化合物具有式（I-B）結構： 其中，n、Z 1、Z 2、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其中： Z 1選自具有1至3個各自獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元雜芳基、苯基和具有1至3個各自獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7至10元稠合雜雙環基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其中： 當Z 2環存在時， 選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： ， 或者， 優選下列片段之一： ； 當Z 2環缺失時， 選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： 。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其中： R1選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： 。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其中： 當Z 2環存在時， 選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： ， 或者， 優選下列片段之一： ； 當Z 2環缺失時，R d代替Z 2環連接Z 1環，R d如請求項1中所定義。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其中： R 2選自NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、羥基、OC 1-6烷基、OC 3-6環烷基、O-3至8元雜環基、3至8元雜環基、5至12元螺雜雙環基和6至12元并雜雙環基，所述烷基、環烷基、雜環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R b取代，R b如請求項1中所定義；優選地，R 2選自NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、NH(C 3-6環烷基)、N(C 3-6環烷基) 2、OC 1-6烷基、3至8元雜環基、5至12元螺雜雙環基和6至12元并雜雙環基，所述烷基、環烷基、雜環基、螺雜雙環基和并雜雙環基各自任選地被1、2或3個R b取代，R b如請求項1中所定義。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其中： R 2選自下列片段之一： ， 優選下列片段之一： ， 或者， 優選下列片段之一： 。
  10. 一種具有式（II）結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體： 其中， 選自下列片段之一： ； R 1選自下列片段之一： ； R 2選自下列片段之一： ； R 5和R 6各自獨立地為C 1-6烷基； 優選地， 選自下列片段之一： ； R 1選自下列片段之一： ； R 2選自下列片段之一： ； R 5和R 6各自獨立地為甲基。
  11. 一種如下列化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體： 。
  12. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體。
  13. 一種藥物聯合形式，其包含如請求項1至11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體或者如請求項12所述的藥物組合物。
  14. 一種如請求項1至11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體或者如請求項12所述的藥物組合物或者如請求項13所述的藥物聯合形式在製備用於預防和/或治療至少部分應答於IRAK4的疾病和/或病症的藥物中的應用； 優選地，所述疾病和/或病症包括葡萄膜炎、皮炎、急性肺損傷、II型糖尿病、關節炎、潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎、早發性發炎性腸病、腸外發炎性腸病、預防實體器官移植中的缺血再灌注損傷、非酒精性脂肪肝、自體免疫性肝炎、哮喘、子宮內膜異位症、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、結節病、韋格納肉芽腫、肺纖維化、腎臟纖維化、肝纖維化、心肌梗塞、過敏性肺炎、間質性肺病、強直性脊椎炎、多發性硬化症、全身性硬化症、多發性肌炎、類風濕性關節炎、重症肌無力、幼年發病糖尿病、腎小球腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、移植物排斥反應、克隆氏症、布勞症候群、硬皮病、牛皮癬、口腔炎、視網膜色素變性、增殖性玻璃體視網膜病變、貝斯特氏卵黃狀黃斑變性、濕疹、蕁麻疹、脈管炎、嗜酸性筋膜炎、濕性和乾性年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、糖尿病性黃斑紅腫、視網膜靜脈閉塞、囊樣黃斑水腫、青光眼、帕金森氏症、阿茲海默氏症、亨廷頓病、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、頭頸鱗狀上皮癌、甲狀腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纖維瘤、黑色素瘤、前列腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性和非進行性貧血、自發性或原發性血小板增多症、白血病、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、骨髓性白血病、骨髓增生異常症候群、骨髓增殖性病症、腦瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、許旺細胞瘤、原發性神經外胚瘤或者垂體瘤中的一種或幾種，優選淋巴瘤、子宮內膜異位症、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症或類風濕性關節炎；其中，所述的淋巴瘤優選帶有MYD88 L265P突變的原發性中樞神經系統淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤。
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