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TW202106677A - 用於治療c型肝炎病毒感染之ns5a的二胺甲酸酯抑制劑 - Google Patents

用於治療c型肝炎病毒感染之ns5a的二胺甲酸酯抑制劑 Download PDF

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TW202106677A
TW202106677A TW109113914A TW109113914A TW202106677A TW 202106677 A TW202106677 A TW 202106677A TW 109113914 A TW109113914 A TW 109113914A TW 109113914 A TW109113914 A TW 109113914A TW 202106677 A TW202106677 A TW 202106677A
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alkyl
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TW109113914A
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邁克爾 Ｊ 科斯坦佐
邁克爾 Ａ 格林
繼榮 彭
東 張
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美商貝達醫藥公司
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Abstract

本發明揭示一種作為NS5A之抑制劑之二胺甲酸酯化合物，及其治療用途及製備方法。此等化合物及其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物及前藥及醫藥組合物可用於治療人類之由C型肝炎病毒引起之疾病及病症，包括肝硬化及肝癌。

Description

用於治療C型肝炎病毒感染之NS5A的二胺甲酸酯抑制劑
本發明係關於用於治療或預防人類之由C型肝炎病毒引起之疾病、病症或醫學病狀(包括肝硬化及肝癌)之新穎二胺甲酸酯化合物、組合物及方法。
C型肝炎為由C型肝炎病毒(HCV)引起之肝臟疾病。HCV可引起急性及慢性肝炎，其嚴重程度自僅持續幾週之輕度感染至嚴重之終身疾病不等。據WHO估計，2018年全球有7100萬人患有慢性C型肝炎。此等慢性感染個體中之很大一部分最終將發展為肝硬化及/或肝癌，每年在全世界造成約399,000例死亡。
C型肝炎病毒(HCV)為包膜正股RNA病毒之黃病毒科(Flaviviridae )成員，目前尚無臨床證明之疫苗。幾十年來，慢性C型肝炎之抗病毒治療係基於干擾素(IFN)-α與利巴韋林(ribavirin)之組合使用，且與次優反應率及/或高副作用發生率相關(Bassetti，M.等人，W World J. Gastroenterol . 2015 , 21(38), 10760-10775)。病毒生命週期之高度複雜及不完全瞭解之性質使得新穎HCV療法之發現複雜化。HCV基因組由約9600個核苷酸之單股RNA組成，該RNA編碼約3000個胺基酸之多肽前體。藉由細胞及病毒酶對此前體進行之共轉譯及轉譯後蛋白水解裂解會產生非結構性(NS)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B，其為膜相關RNA複製所需(Kim, C.W.、Chang, K.-M.，Clin. Mol. Hepatol. 2013 , 19, 17-25)。
非結構蛋白NS5A已被確定為抗病毒治療干預之有希望之藥物靶標，因為其在調節HCV複製、組裝及逃生中發揮功能性必不可少之作用(Pawlotsky, J.-M.,J. Hepatol. 2013 , 59, 375–382)。其為具有三個域之447個殘基之富含脯胺酸之親水性磷蛋白。雖然沒有明確之酶功能分配給NS5A，但其似乎藉由與其他HCV蛋白及宿主細胞因子之相互作用而起作用。在基於細胞培養之模型中，皮莫耳濃度之NS5A之抑制作用與HCV RNA含量之顯著降低相關聯。在臨床上，NS5A之小分子抑制劑已顯示在組合療法中投與時有效(Schinazi, R. F.,Infect.Drug Resist. 2014 , 7, 41-56)。
達卡他韋(Daclatasvir) (WO2008021927A2)及雷迪帕韋(ledipasvir) (WO2010132601A1)係基於二胺甲酸酯之NS5A抑制劑之代表性實例，目前已在臨床上用作批准之藥物。其他臨床上成功之實例包括艾爾巴韋(elbasvir) (WO2012040923A1)、奧達拉沙韋(odalasvir) (WO2012166716A2)、維帕達韋(vepadasvir) (WO2013075029A1)及魯扎沙韋(ruzasvir) (WO2016004899A1)。
Figure 02_image003
然而，儘管NS5A抑制劑在臨床上取得成功，但仍具有一定局限性。儘管許多市售之NS5A抑制劑均對HCV基因型1a及1b表現出強效活性，但其對HCV基因型2-6之相對抗病毒效果可自一個結構基序至另一個結構基序差異很大(Gao, M.,Curr. Opin. Virol. 2013 ,3 , 514-520)。此外，以耐藥相關變異體(RAV)形式之抗病毒耐藥性之出現仍為一個問題且可使現有之臨床NS5A抑制劑失效(Chayama, K.,Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018 ,500 , 152-157)。顯然仍需要開發具有泛基因型活性及/或對RAV強效之新穎小分子NS5A抑制劑。
本發明係關於以下通式I之二胺甲酸酯化合物，其中短劃「-」表示共價鍵。
在一個態樣中，本發明提供式I 化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中： M係選自式II、III及IV，其中R1 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基：
Figure 02_image007
P1 及P2 係相同或不同且獨立地不存在(直接鍵)或選自下式：
Figure 02_image009
其中X為CH或N，L1 為與Q1 或Q2 之直接鍵，L2 為與M之直接鍵； Q1 及Q2 獨立地不存在(直接鍵)、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
，其中L1 係與A1 或A2 之直接鍵，及L2 係與P1 或P2 之直接鍵；然而，條件為P1 及Q1 並非同時不存在，及P2 及Q2 並非同時不存在；當M為II時，P1 及P2 不為
Figure 02_image015
； A1 及A2 係相同或不同且獨立地選自下式：
Figure 02_image017
其中L3 在每次出現時獨立地係與B1 或B2 之直接鍵；L4 在每次出現時獨立地係與Q1 或Q2 之直接鍵；R2 及R3 在每次出現時相同或不同，且獨立地選自H及視需要經取代之C1 -C6 烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視需要經取代之C3 -C6 環烷基； B1 及B2 係相同或不同且獨立地選自下式：
Figure 02_image019
， 其中R4 係C1 -C6 烷基或芳基-(C1 -C3 )烷基，各視需要經取代；及R5 係C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、經取代之C1 -C6 烷基、芳基-(C1 -C3 )烷基、經取代之芳基-(C1 -C3 )烷基、雜芳基-(C1 -C3 )烷基、經取代之雜芳基-(C1 -C3 )烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基；及L5 係與A1 或A2 之直接鍵。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑例如佐劑、稀釋劑及/或載劑。
本發明之另一態樣係關於一種抑制HCV NS5A蛋白功能之方法，其包括使含有HCV NS5A蛋白之生物樣品與式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物、前藥接觸。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防患者之由HCV引起之疾病、病症或醫學病狀之方法，其包括向該患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥。
在一個實施例中，由HCV引起之疾病、病症或醫學病狀可包括肝硬化、肝癌或C型肝炎感染。
在另一態樣中，本發明提供根據本文所述之任何實施例之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物、前藥或組合物之用途，其用於製備用於治療由HCV引起之相關疾病或病症之藥物。
根據本發明之化合物可一般藉由根據本文所述之合成方法之一系列步驟，結合熟習合成有機化學之人員已知之知識來製備。
鑑於以下詳細描述及申請專利範圍，結合此項技術中中一般已知之知識及技能，熟習此項技術者將知曉本發明之其他態樣或優點。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張於2019年4月25日提交之美國臨時申請案序號62/838,925之優先權，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供新穎二胺甲酸酯化合物，其可用作NS5A之抑制劑以治療C型肝炎病毒(HCV)感染及與HCV感染相關聯之疾病或病症。
在一個態樣中，本發明提供式I 化合物：
Figure 02_image021
或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中： M係選自式II、III及IV，其中R1 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基：
Figure 02_image023
P1 及P2 係相同或不同且獨立地不存在(直接鍵)或選自下式：
Figure 02_image009
其中X為CH或N，L1 為與Q1 或Q2 之直接鍵，L2 為與M之直接鍵； Q1 及Q2 獨立地不存在(直接鍵)、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
，其中L1 係與A1 或A2 之直接鍵，及L2 係與P1 或P2 之直接鍵；然而，條件為P1 及Q1 並非同時不存在，及P2 及Q2 並非同時不存在；當M為II時，P1 及P2 不為
Figure 02_image015
； A1 及A2 係相同或不同且獨立地選自下式：
Figure 02_image017
其中L3 在每次出現時獨立地係與B1 或B2 之直接鍵；L4 在每次出現時獨立地係與Q1 或Q2 之直接鍵；R2 及R3 在每次出現時相同或不同，且獨立地選自H及視需要經取代之C1 -C6 烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視需要經取代之C3 -C6 環烷基； B1 及B2 係相同或不同且獨立地選自下式：
Figure 02_image019
， 其中R4 係C1 -C6 烷基或芳基-(C1 -C3 )烷基，各視需要經取代；及R5 係C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、經取代之C1 -C6 烷基、芳基-(C1 -C3 )烷基、經取代之芳基-(C1 -C3 )烷基、雜芳基-(C1 -C3 )烷基、經取代之雜芳基-(C1 -C3 )烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基；及L5 係與A1 或A2 之直接鍵。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，M係II；P1 及P2 各為
Figure 02_image029
；Q1 及Q2 不存在；A1 及A2 各為
Figure 02_image031
；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；及R5 為視需要經取代之C1 -C6 烷基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，各X為CH；且R2 及R3 獨立地為氫、甲基、乙基，或與其所連接之碳原子一起形成視需要經取代之C3 -C6 環烷基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，R2 及R3 獨立地為氫或甲基；R4 為甲基或乙基；R5 為異丙基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，M係III；P1 及P2 各為
Figure 02_image029
；Q1 及Q2 不存在；A1 及A2 各為
Figure 02_image031
；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；R5 為視需要經取代之C1 -C6 烷基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，M係III；P1 及P2 均不存在；Q1 及Q2 各為
Figure 02_image035
；A1 及A2 各為
Figure 02_image037
；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；R5 為視需要經取代之C1 -C6 烷基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，M係III；P1 不存在；Q1 為
Figure 02_image039
；P2 為
Figure 02_image041
；Q2 不存在；A1 為
Figure 02_image043
；A2 為
Figure 02_image045
；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；R5 為視需要經取代之C1 -C6 烷基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，其中各X為CH；R2 及R3 獨立地為氫、甲基、乙基，或與其所連接之碳原子一起形成視需要經取代之C3 -C6 環烷基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，R2 及R3 獨立地為氫或甲基；R4 為甲基或乙基，各視需要經取代；且R5 為視需要經取代之異丙基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，M係IV；P1 及P2 各為
Figure 02_image047
，其中X為CH；Q1 及Q2 不存在；A1 及A2 各為
Figure 02_image049
；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；R5 為C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基，各視需要經取代。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，M係IV；P1 及P2 各為
Figure 02_image047
，其中X為N；Q1 及Q2 不存在；A1 及A2 各為
Figure 02_image049
；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為C1 -C6 烷基或芳基，各視需要經取代。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，R5 為異丙基或苯基，各視需要經取代。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，M係IV；P1 及P2 各為
Figure 02_image047
，其中X為CH或N；Q1 及Q2 不存在；A1 及A2 各為
Figure 02_image049
；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為C6 -C10 芳基，各視需要經取代。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，M係IV；P1 及P2 各為
Figure 02_image055
；Q1 及Q2 各為
Figure 02_image057
；A1 及A2 各為
Figure 02_image059
；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為視需要經取代之C6 -C10 芳基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，M係IV；P1 及P2 各為
Figure 02_image061
；Q1 及Q2 各為
Figure 02_image057
；A1 及A2 各為
Figure 02_image059
；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為視需要經取代之C6 -C10 芳基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，R5 為視需要經取代之苯基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，R2 及R3 獨立地為氫、甲基、乙基，或與其所連接之碳原子一起形成視需要經取代之C3 -C6 環烷基；且R4 為視需要經取代之C1 -C4 烷基。
在此態樣之一個實施例中，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥中，R2 及R3 獨立地為氫或甲基；R4 係甲基或乙基。
在其他實施例中，本發明涵蓋本文揭示之實施例之任何及所有可能組合。
在此態樣之一個實施例中，本發明提供一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image085
4,12-雙-[N -(甲氧基羰基)-L -纈胺醯基-L -脯胺醯基-N -(3-胺基苯基)]-[2.2]對環芳烴；
Figure 02_image087
((S )-1-((S )-2-(5-(9,9-二氟-7-(3-((S )-1-((甲氧羰基)-L -纈胺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)-9H -茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲酸甲酯；
Figure 02_image089
((2S ,2'S )-((2S ,2'S )-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(氮二基))雙(羰基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-1,2-二基))二胺甲酸二甲酯；
Figure 02_image091
((1R ,1'R )-((2S ,2'S )-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基)雙(氮二基))雙(羰基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯；
Figure 02_image093
((1R ,1'R )-((2S ,2'S )-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(吡啶-5,3-二基))雙(氮二基))雙(羰基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯；
Figure 02_image095
((1R ,1'R )-((2S ,2'S )-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯；及
Figure 02_image097
((1R ,1'R )-((2S ,2'S )-(((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本文揭示之任何實施例之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑例如佐劑、稀釋劑及/或載劑。
在此態樣之一個實施例中，醫藥組合物另外包含具有抗HCV活性之第二藥劑。
在此態樣之一個實施例中，在醫藥組合物中，具有抗HCV活性之第二藥劑係選自由以下組成之群：重組人類干擾素α、核苷類似物、直接作用抗病毒劑、NS3/4A蛋白酶抑制劑、核苷酸NS5B聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、非核苷NS5B聚合酶抑制劑及其組合。
在此態樣之一個實施例中，在醫藥組合物中，第二藥劑係選自由以下組成之群：聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、達卡他韋、波西普韋(boceprevir)、特拉普拉韋(telapravir)、西美普韋(simeprevir)、索非布韋(sofosbuvir)、達沙布韋(dasabuvir)、奧比他韋(ombitasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、雷迪帕韋、帕利他普韋(paritaprevir)、利托那韋(ritonavir)、艾爾巴韋、格拉佐普韋(grazoprevir)、阿舒那韋(asunaprevir)、貝克拉布韋(beclabuvir)及其組合。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制HCV NS5A蛋白功能之方法，其包括使含有HCV NS5A蛋白之生物樣品與根據本文揭示之任何實施例之化合物或其鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥接觸。
在另一態樣中，本發明提供根據本文所述之任何實施例之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物、前藥或組合物之用途，其用於製備用於治療由HCV引起之相關疾病或病症之藥物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防個體之與HCV活性相關聯之疾病、病症或醫學病狀之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據本文揭示之任何實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥。
在此態樣之一個實施例中，該方法另外結合投與具有抗HCV活性之第二藥劑給該個體。
在此態樣之一個實施例中，第二藥劑係選自由以下組成之群：重組人類干擾素α、核苷類似物、直接作用抗病毒劑、NS3/4A蛋白酶抑制劑、核苷酸NS5B聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、非核苷NS5B聚合酶抑制劑，包括但不限於聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、達卡他韋、波西普韋、特拉普拉韋、西美普韋、索非布韋、達沙布韋、奧比他韋、維帕他韋、雷迪帕韋、帕利他普韋、利托那韋、艾爾巴韋、格拉佐普韋、阿舒那韋、貝克拉布韋及其組合 。
在另一實施例中，用於治療或預防個體之與HCV活性相關聯之疾病、病症或醫學病狀之方法包括向該個體投與治療有效量之根據本文揭示之任何實施例之醫藥組合物。
與HCV活性相關聯之疾病、病症或醫學病狀包括但不限於C型肝炎感染、慢性肝炎、肝硬化、肝細胞癌(HCC)、肝癌、混合型冷凝球蛋白血症、緩發性皮膚病變紫質症、白血球破碎性血管炎、扁平苔蘚(LP)、乾燥症候群、蕁麻疹、瘙癢、血小板減少性紫癜及牛皮癬。
在一個實施例中，由HCV引起之疾病、病症或醫學病狀可包括肝硬化、肝癌及C型肝炎感染。
在一個實施例中，該疾病係肝硬化。
在一個實施例中，該疾病係肝癌。
在一個實施例中，該疾病係C型肝炎感染。
除非另有說明，否則本文所用之術語「烷基」意欲包括含有1至8個碳，較佳1至6個，更佳1至4個碳之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。該術語包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基或類似物。
除非另有說明，否則本文所用之術語「伸烷基」係指藉由移除兩個氫原子自烷烴衍生之二價飽和脂族基團。實例包括但不限於亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)或類似物。
除非另有說明，否則本文單獨或作為另一基團之一部分使用之術語「環烷基」包括形成環之具有3至8個碳之飽和環狀烴基。實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
除非另有說明，否則本文中單獨或作為另一基團之一部分使用之術語「芳基」係指在環部分包含6至10個碳之單環或雙環芳族基團(例如苯基及萘基，包括1-萘基及2-萘基)。
如本文所用，術語「雜芳基」係指芳族環中包含一個或多個(較佳1至4個，有時較佳1至3個)獨立地選自氮(N)、氧(O)及硫(S)之雜原子之5至14員單環、雙環或三環，有時較佳5至10員單環或雙環之芳族基團。如熟習此項技術者所熟知，雜芳基環比其全碳對應物具有更少之芳族特性。因此，出於本發明之目的，雜芳基僅需要具有一定程度之芳族特性。
如本文所用，「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
當任何基團，例如烷基、烯基、「環烷基」、「芳基」、「雜環基」或「雜芳基」被認為係「視需要經取代」時，除非明確定義，否則意指該基團係經或不經1至5個(有時較佳1至3個)獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、羥基、側氧基、C1 -C6 醯基、氰基、硝基及NRa Rb (Ra 及Rb 各獨立為H或C1 -C4 烷基)或類似物之取代基取代，條件為此種取代不違反熟習此項技術者已知之習知鍵合原理。當在基團清單之前使用片語「視需要經取代」時，意指所列出之各基團可視需要經取代。
如熟習此項技術者應理解，當芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或類似物在兩個或更多個基團之間時，應將其解釋為具有適當名稱「伸芳基」、「伸雜芳基」、「伸環烷基」、「伸雜環基」或類似物之二價基團。然而有時沒有進行此種區分，例如，「芳基」應解釋為「伸芳基」，如熟習此項技術者應理解。
術語「視需要經取代」意指取代可發生或可不發生，且包括發生該取代之情況及不發生該取代之情況。一般技術者應理解，關於描述為包含一個或多個取代基之任何分子，僅意在包括空間上可實施及/或合成上可行之化合物。除非在本說明書中另有說明，否則當稱變數視需要經取代基取代或經取代基取代時，此應理解為該取代係藉由用一個此等取代基置換與該變數共價結合之氫而發生。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指在合理之醫學判斷範圍內適合與人類及低等動物之組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應等且與合理之效益/風險比相稱之彼等鹽。醫藥上可接受之鹽係此項技術中熟知。參見，例如，S. M. Berge等人，J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19，其以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括自合適之無機酸及有機酸衍生之彼等鹽。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係胺基與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中使用之其他方法例如離子交換形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。
本文所用之立體化學定義及慣例一般遵循McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms，S. P. Parker編輯，McGraw-Hill Book Company，New York (1984)及Stereochemistry of Organic Compounds，Eliel, E.及Wilen, S., John Wiley & Sons, Inc., New York (1994)。許多有機化合物以光學活性形式存在，即其具有旋轉平面偏振光之平面之能力。在描述光學活性化合物時，前綴D 及L 或R 及S 用於表示分子圍繞其對掌性中心之絕對構型。前綴d 及1 或(+)及(-)用於表示該化合物之平面偏振光之旋轉符號，其中(-)或1 意指該化合物係左旋，且(+)或d 意指該化合物係右旋。對於給定之化學結構，此等化合物(稱為立體異構體)係相同，不同之處為其為彼此之鏡像。鏡像對之特定立體異構體亦可稱為對映體，此種異構體之混合物通常稱為對映體混合物。關於使用(R )或(S )之情況，在整個化合物中之情境下而不是在單獨取代基之情境下指定取代基之絕對構型。
術語「互變異構體」係指質子可在同一分子中自一個原子偏移至另一個原子之分子，例如在醯胺及胺甲酸酯鍵或雜環諸如咪唑中。本文提出之化合物可以互變異構體之形式存在。在可能發生互變異構之情況下，將存在互變異構體之化學平衡，且互變異構體之確切比率可取決於幾個因素，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH等。出於說明目的，互變異構體平衡之一些實例(並非窮舉)可包括：
Figure 02_image099
化合物9 之互變異構
Figure 02_image101
化合物17 之互變異構
術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種對映體物質之等莫耳混合物，沒有光學活性。
術語「對映體純」或「對映體上純」意指未被其對映體污染之純立體異構體。「對映體上富集」意指在給定樣品中發現之兩種(或更多種)對映體之一者比另一對映體濃度更高之化合物。
如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有允許之取代基。在廣義上，允許之取代基包括有機化合物之無環及環狀、分支鏈及無分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。示例性取代基包括例如彼等本文所述者。對於合適之有機化合物，允許之取代基可為一個或多個且相同或不同。出於本發明之目的，雜原子例如氮可具有氫取代基及/或本文描述之有機化合物之滿足雜原子之化合價之任何允許之取代基。本發明無意以任何方式受限於有機化合物之允許之取代基。
如本文所用，術語「溶劑化物」意指本發明化合物與化學計量或非化學計量量之溶劑分子之物理締合。例如，該化合物之一個分子與一個或多個(較佳1-3個)溶劑分子締合。該化合物之多個(例如1.5或2)分子共用一個溶劑分子亦為可能。此物理締合可包括氫鍵合。在某些情況下，溶劑化物將能夠分離為結晶固體。溶劑化物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。示例性溶劑化物包括但不限於水合物、乙醇化物、甲醇化物及異丙醇化物。溶劑化方法係此項技術中熟知。
如本文所用，術語「前藥」意指本發明化合物之衍生物，其具有化學上或代謝上可裂解之基團，且藉由溶劑分解或在生理條件下變為在活體內具有藥物活性之本發明化合物。化合物之前藥可以習知方式與化合物之官能團(當存在時)例如與胺基、羥基或羧基一起形成。前藥衍生物形式通常具有在哺乳動物生物體中之溶解度、組織相容性或延遲釋放之優點(參見Bundgard, H., Design of Prodrugs，第7至9頁，第21至24頁，Elsevier，Amsterdam 1985)。前藥包括熟習此項技術者熟知之酸衍生物，諸如例如藉由母體酸化合物與合適之醇反應製備之酯，或藉由母體酸化合物與合適之胺反應製備之醯胺。
當可用於療法時，治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物可以化學原料投與時，可將活性成分作為醫藥組合物呈遞。因此，本發明另外提供醫藥組合物，其包括本發明之任何化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，及一或多種，較佳1至3種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或其他賦形劑。該(等)載劑、稀釋劑或其他賦形劑在與調配物之其他成分相容且對治療之個體無害之意義上必須係可接受。
本發明之組合物可使用一或多種醫藥上可接受之載劑以習知方式調配。可用於此等醫藥組合物中之醫藥上可接受之載劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鹽鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸穀蛋白胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
如本文所用，術語「醫藥上可接受」係指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型之性質，其等在合理之醫學判斷範圍內適用於與患者之組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且具有合理之效益/風險比，且可有效用於其預期用途。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入之儲集器投與。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病變內及顱內注射或輸注技術。
適用於經口投與之藥物調配物可以離散單位之形式存在，例如膠囊或錠劑；粉劑或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用之泡沫劑或起泡劑；或水包油型液體乳液或油包水型乳液。
例如，對於以錠劑或膠囊形式之經口投與，可將活性藥物成分與經口無毒醫藥上可接受之惰性載劑例如乙醇、甘油、水等混合。粉劑係藉由將化合物粉碎至合適之細小尺寸並與類似粉碎之醫藥載劑例如可食用之碳水化合物例如澱粉或甘露醇混合來製備。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。
此外，當需要或必要時，亦可將合適之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。合適之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇等。此等劑型中使用之潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。錠劑係例如藉由製備粉末混合物，製粒或乾壓，添加潤滑劑及崩解劑並壓製成錠劑來調配。粉末混合物係藉由將適當粉碎之化合物與上述稀釋劑或鹼，及視需要與黏合劑例如羧甲基纖維素、藻蛋白酸鹽、膠凝劑或聚乙烯基吡咯啶酮、溶液阻滯劑例如石蠟、再吸收促進劑例如季鹽及/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣來製備。粉末混合物可藉由用黏合劑例如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠漿或纖維素或聚合物材料之溶液潤濕並迫使通過篩子來製粒。作為製粒之替代，粉末混合物可運行通過錠劑機，且結果係形成之不完善之塊會破碎成顆粒。顆粒可藉助添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來潤滑，以防止黏附至錠劑成型模具上。然後將潤滑之混合物壓製成錠劑。本揭示之化合物亦可與自由流動之惰性載劑組合並直接壓製成錠劑，而無需經歷製粒或乾壓步驟。可以提供由蟲膠之密封塗層、糖或聚合物材料之塗層及蠟之拋光塗層組成之透明或不透明之保護塗層。可將染料添加至此等塗料中以區分不同單位劑量。
經口流體例如溶液、糖漿及酏劑可以劑量單位形式製備，以使給定量包含預定量之化合物。糖漿可藉由將化合物溶解在適當調味之水溶液中來製備，而酏劑係藉由使用無毒載劑製備。亦可添加增溶劑及乳化劑例如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐劑、風味添加劑例如薄荷油或天然甜味劑，或糖精或其他人造甜味劑等。
適當時，可將用於經口投與之劑量單位調配物微囊化。調配物亦可製備成延長或持續釋放，例如藉由將顆粒材料塗覆或包埋在聚合物、蠟或類似物中。
應當理解，除上述特別提及之成分外，考慮到所討論之調配物之類型，調配物可包括此項技術中習知之其他試劑，例如適合於經口投與之調配物可包括調味劑。
術語「個體」或「患者」包括人類及其他哺乳動物，包括但不限於馬、貓、狗、猴子及牛，且較佳人類。
術語「治療」包括部分或全部抑制人類之由C型肝炎病毒引起之疾病、病症或醫學病狀，包括肝硬化及肝癌。術語「預防」包括總而言之預防C型肝炎感染之發作或預防有風險之個體之C型肝炎感染之發作。
鑑於以下詳細描述及申請專利範圍，結合此項技術中一般已知之知識及技能，熟習此項技術者將知曉本發明之其他態樣或優點。
除非另有定義，否則本文中使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術人員通常所理解之相同含義。
在此應注意，如在本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數引用，除非上下文另外明確指出。除非另外指出，否則術語「包括」、「包含」、「含有」或「具有」及其變型意欲涵蓋其後列出之項及其等效物以及其他標的物。
化學合成 本文所述之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及溶劑化物可藉由熟習此項技術者熟知之方法由市售起始材料合成。以下一般合成反應圖說明大多數化合物製備方法。在此等反應圖之各者中，G1 及G2 為離去基團，其為相同或不同且示例為但不限於鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。另外，試劑、溶劑、溫度、觸媒及配位體不限於為說明目的而描述之內容。為清楚起見，下文列出反應圖中使用之熟習此項技術者熟知之某些縮寫及頭字語。
縮寫及頭字語 以下縮寫及頭字語可用於本申請案中： anhyd.=無水 aq.=水性； br =寬 鹽水=飽和NaCl水溶液； B2 pin2 =雙(頻哪醇根基)二硼； n-Bu3 P =三正丁基膦； CAS＃=化學文摘服務社登記號； Compd =化合物； Concd. =濃縮 d =天； DCM =二氯甲烷； DIEA = DIPEA =N , N -二異丙基乙胺； DMF =N , N -二甲基甲醯胺； DMSO =二甲基亞碸； DMA =N , N -二甲基乙醯胺； dppf = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵； EtOAc =乙酸乙酯； Ex =實例； FCC =使用矽膠之快速管柱層析法； h =小時； HATU ＝六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物； IBCF ＝氯甲酸異丁酯； KOAc =乙酸鉀； LDA =二異丙基醯胺鋰； LiHMDS ＝雙(三甲基矽基)醯胺鋰[LiN(SiMe3 )2 ]； MeOH =甲醇； min.=分鐘； NMM =N -甲基嗎啉； Pd2 (dba)3 =參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)； Pd(PPh3 )2 Cl2 =雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)； Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)； Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 = [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物 r.t. =室溫； satd.=飽和； T3P ＝ 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物； TEA =三乙胺； TFA =三氟乙酸； THF =四氫呋喃； wt.=重量； wt.%=重量百分比； w/v =重量體積比； Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸； XtalFluor–E =四氟硼酸(二乙基胺基)二氟鋶。
一般合成反應圖 反應圖1顯示當化合物具有式5 之對稱結構時本發明式I化合物之一般合成，其中過渡金屬介導之交叉偶合反應用於構築P1 -M及M-P2 鍵。為說明目的，使用鈀觸媒例如Pd(dppf)2 Cl2 ，使用鈴木(Suzuki)反應使中間體G1 -M-G2 1 (其中G1 及G2 相同或不同)與
Figure 109113914-A0304-12-01
酸或酯2 偶合。或者，
Figure 109113914-A0304-12-01
酸或酯3 可在相似條件下與4 偶合以提供式I化合物5 。能夠形成P1 -M及M-P2 鍵但採用替代之偶合搭配物及試劑之其他過渡金屬介導之交叉偶合反應包括但不限於根岸(Negishi)、熊田(Kumada)、薗頭(Sonagasira)及施蒂勒(Stille)反應。反應圖 1 ：具有對稱結構之式I化合物之代表性合成
Figure 02_image103
反應圖2顯示含有羧醯胺鍵之本發明式I化合物之合成。使用肽偶合試劑(例如HATU)使羧酸6 與胺7 偶合，得到式I羧醯胺8 。或者，胺7 與6 之相應之羧酸鹵化物、活化之酯或混合酸酐衍生物之反應亦可提供式I羧醯胺8 反應圖 2
Figure 02_image105
合成式I化合物之其他一般反應圖包括但不限於以下反應圖3至8。反應圖 3
Figure 02_image107
反應圖 4
Figure 02_image109
反應圖 5
Figure 02_image111
反應圖 6
Figure 02_image113
反應圖 7
Figure 02_image115
反應圖 8
Figure 02_image117
此等一般反應圖係出於說明目的提供。在提供之任何合成反應圖中，X、X1 、X2 、X3 、Y、Y1 、Y2 、Y3 、G、G1 、G2 及G3 中之任何一者可根據需要選自各種偶合、離去或保護基團，較佳具有良好之選擇性。若需要，可實施某些官能團例如羥基(-OH)、胺基(-NH2 )及羧基(-CO2 H)之保護及脫去保護基。
由此獲得之化合物可在其週邊位置另外經修飾以提供所需化合物。合成化學轉化描述於例如R. Larock，Comprehensive Organic Transformations ，VCH Publishers (1989)；T.W. Greene及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis ，第三版，John Wiley and Sons (1999)；L. Fieser及M. Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ，John Wiley and Sons (1994)；及L.Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis ，John Wiley and Sons (1995)及其後續版本。本文所述之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及溶劑化物可藉由管柱層析法、高效液相層析法、結晶或其他合適之方法純化。
實例 下列非限制性實例另外說明本發明之某些態樣。此等化合物根據上述一般合成反應圖製備。
實例 1 (±)-4,12-雙-[N-(甲氧羰基)-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基-N-(3-胺基苯基)]-[2.2]對環芳烴(9 )
Figure 02_image119
化合物9 係根據反應圖9製備。反應圖 9
Figure 02_image121
( ± )-4,12- 雙 -(3- 胺基苯基 )-[2.2] 對環芳烴 (12). 將(±)-4,12-二溴[2.2]-對環芳烴(10) (100 mg，0.2732 mmol；CAS＃23927-40-4)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(11 ) (239 mg，1.09 mmol；CAS＃210907-84-9)及K3 PO4 (476 mg，2.24 mmol)與10.6 mL之1,4-二噁烷及水(v/v)之10:1混合物組合在微波反應管中。將所得白色漿液經由N2 鼓泡脫氣30分鐘，用Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (22 mg，0.0273 mmol)處理，並在微波反應器上在80℃加熱伴劇烈攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並分配在水與CH2 Cl2 /MeOH (19:1)之間。水層用CH2 Cl2 /MeOH (19:1)再萃取兩次，並將合併之有機萃取物用鹽水洗兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並真空濃縮。殘餘物經由層析法於矽膠上用5-30% EtOAc之己烷溶液梯度溶離純化，得到22 mg (21%)呈白色發泡體之(±)-4,12-雙-(3-胺基苯基)-[2.2]對環芳烴(12 )：MS (m/z ) MH+ 391。
( ± )-4,12- 雙 -[N-( 第三丁氧羰基 )-L- 脯胺醯基 -N-(3- 胺基苯基 )]-[2.2] 對環芳烴 (14). 將N-(第三丁氧羰基)-L-脯胺酸(13 ) (27 mg，0.126 mmol)及DIEA (30 µL，0.1713 mmol)溶解在DMF (1.0 mL)中，並用HATU (65 mg，0.1713 mmol)處理。將反應混合物置於氮氣氛圍下，在室溫攪拌30分鐘，及然後用(±)-4,12-雙-(3-胺基苯基)-[2.2]對環芳烴(12 ) (22 mg，0.0571 mmol)含於DMF (1.5 mL)中之溶液處理。18小時後，反應混合物藉由添加水(5 mL)中止，用鹽水(5 mL)稀釋，並用5mL EtOAc萃取3次。合併之EtOAc層用5 mL之飽和NaHCO3 水溶液及鹽水(v/v)之1:1混合物洗兩次，然後用5 mL 10%檸檬酸水溶液洗兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由層析法於矽膠上用10-50% EtOAc之己烷溶液梯度溶離純化，得到37 mg (83%)呈米色固體之(±)-4,12-雙-[N-(第三丁氧基羰基)-L-脯胺醯基-N-(3-胺基苯基)]-[2.2]對環芳烴(14 )：MS (m/z) MH+ 785(弱)。
(±)-4,12- 雙 -[L- 脯胺醯基 -N-(3- 胺基苯基 )]-[2.2] 對環芳烴 (15). 將(±)-4,12-雙-[N-(第三丁氧基羰基)-L-脯胺醯基-N-(3-胺基苯基)]-[2.2]對環芳烴(14 ) (37 mg，0.0471 mmol)溶解於CH2 Cl2 (1.0 mL)中並在室溫及氮氣氛圍下用三氟乙酸(1.0 mL)處理，同時攪拌。25小時後，將反應混合物真空濃縮，並將殘餘物分配在1N NaOH水溶液(10 mL)與CH2 Cl2 (5 mL)之間。鹼性水溶液層用CH2 Cl2 (5 mL)再萃取兩次，並將合併之有機萃取物用鹽水洗兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並真空濃縮。殘餘物經由層析法於矽膠上用5-30% MeOH/NH4 OH (49:1)之CH2 Cl2 溶液梯度溶離純化，得到11.4 mg(41%)呈白色固體之(±)-4,12-雙-[L-脯胺醯基-N-(3-胺基苯基)]-[2.2]對環芳烴(15 )：MS (m/z ) MH+ 585。
( ± )-4,12- 雙 -[N-( 甲氧羰基 )-L- 纈胺醯基 -L- 脯胺醯基 -N-(3- 胺基苯基 )]-[2.2] 對環芳烴 (9). 將N-(甲氧羰基)-L-纈胺酸(16 ) (8.5 mg (0.0487 mmol))及DIEA (10 μL，0.0585 mmol)溶解在DMF (2.0 mL)中，並在室溫及氮氣氛圍下用HATU (18.5 mg，0.0487 mmol)處理，同時攪拌。30分鐘後，添加(±)-4,12-雙-[L-脯胺醯基-N-(3-胺基苯基)]-[2.2]對環芳烴(15 ) (11.4 mg，0.0195 mmol)，及將所得漿液在室溫攪拌16小時。藉由添加水(5 mL)中止反應，用鹽水(5 mL)稀釋，並用CH2 Cl2 (5 mL)萃取3次。合併之有幾層用10%檸檬酸水溶液(5 mL)萃取兩次，用鹽水(5 mL)萃取兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並真空濃縮，殘餘物藉由層析法於矽膠上用0-5%MeOH之CH2 Cl2 溶液梯度溶離純化，得到13.8 mg(78%)之呈白色固體之(±)-4,12-雙-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基-N-(3-胺基苯基)]-[2.2]對環芳烴(9 )：MS (m/z) MH+ 899；1 H NMR (300 MHz，CD3OD)：δ 7.98 (br s，0.2H)，7.95 (br s， 0.8H)，7.90 (br s，0.2H)，7.88 (br s，0.8H)，7.60-7.49 (m，2H)，7.40 (dd，J = 7.8，7.9 Hz，2H)，7.27-7.17 (m，2H)，6.81-6.57 (m，6H)，4.66-4.56 (m，2H)，4.28-4.18 (m，2H)，4.06-3.92 (m，2H)，3.98-3.71 (m，2H)，3.65 (s，6H)，3.60-3.39 (m，2H)，3.11-2.91 (m，2H)，2.91-2.76 (m，2H)，2.76-2.61 (m，1.6H)，2.61-2.47 (m，0.4 H)，2.43-2.26 (m，2H)，2.26-1.91 (m，8H)，1.12-0.81 (m，12H)。
實例 2 ((S)-1-((S)-2-(5-(9,9-二氟-7-(3-((S)-1-((甲氧羰基)-L-纈胺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲酸甲酯(17 )
Figure 02_image123
化合物17 係根據反應圖10製備。反應圖 10
Figure 02_image125
(S)-2-(5-(7-(3- 胺基苯基 )-9,9- 二氟 -9H- 茀 -2- 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (20) . 將(S)-2-(5-(7-溴-9,9-二氟-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(18 ) (100 mg，0.1936 mmol；CAS＃1256388-03-0；J. Med. Chem. 2014，57(5)，2033-2046)、3-胺基苯基
Figure 109113914-A0304-12-01
酸頻哪醇酯(19 ) (85 mg，0.3873 mmol)、K3 PO4 (123 mg，0.5808 mmol)、水(0.25 mL)及1,4-二噁烷(2.5 mL)在微波反應管中組合。將所得混合物經由N2 鼓泡且同時攪拌下用脫氣，然後添加Pd(dppf)Cl2 (14.2 mg，0.0194 mmol)。將所得混合物在CEM Discover SP微波反應器中在PowerMax模式下在80℃劇烈攪拌下加熱2小時。將反應冷卻至室溫，用EtOAc (15 mL)稀釋，用15 mL之飽和NaHCO3 水溶液及鹽水(v/v)之1:1混合物萃取兩次，用15 mL鹽水洗兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由層析法於矽膠上用10-40%EtOAc之CH2 Cl2 溶液梯度溶離純化，得到100 mg (98%)呈淺橙色固體之(S)-2-(5-(7-(3-胺基苯基)-9,9-二氟-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20 )：MS (m/z) MH+ 529。
(S)-2-(5-(9,9- 二氟 -7-(3-((S)-1-(( 甲氧羰基 )-L- 纈胺醯基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺基 ) 苯基 )-9H- 茀 -2- 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (22) . 將(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基-L-脯胺酸(21 ) (66 mg，0.2435 mmol；CAS＃181827-47-4)及DIEA (98 µL，0.5619 mmol)在DMF (2.0 mL)中之溶液在室溫及氮氣氛圍下用HATU (93 mg，0.2435 mmol)處理，同時攪拌。30分鐘後，添加(S)-2-(5-(7-(3-胺基苯基)-9,9-二氟-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20) (99 mg，0.1873 mmol)在DMF (1.0 mL)中之溶液。15小時後，反應用EtOAc (15 mL)稀釋，用15 mL之飽和NaHCO3 水溶液及鹽水(v/v)之1:1混合物萃取兩次，用15 mL鹽水洗兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由層析法於矽膠上用10-60% EtOAc之CH2 Cl2 溶液梯度溶離純化，得到97 mg (66%)呈淺橙色固體之(S)-2-(5-(9,9-二氟-7-(3-((S)-1-((甲氧羰基)-L-纈胺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(22)：MS (m/z) MH+ 783。
((S)-1-((S)-2-((3-(9,9- 二氟 -7-(2-((S)- 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-9H- 茀 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁烷 -2- 基 ) 胺甲酸甲酯三氟乙酸鹽 (1:2) (23) . (S)-2-(5-(9,9-二氟-7-(3-((S)-1-((甲氧羰基)-L-纈胺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(22 ) (94 mg，0.1196 mmol)在CH2 Cl2 (3.0 mL)中之溶液用三氟乙酸(1.0 mL)在室溫及氮氣氛圍下處理，同時攪拌。2小時後，將反應混合物真空濃縮，用Et2 O濕磨兩次，並將所得固體真空乾燥，得到101 mg (92%)呈米色固體之((S)-1-((S)-2-((3-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)苯基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲酸甲酯三氟乙酸鹽(1:2) (23 )：MS (m/z) MH+ 683。
((S)-1-((S)-2-(5-(9,9- 二氟 -7-(3-((S)-1-(( 甲氧羰基 )-L- 纈胺醯基 )- 吡咯啶 -2- 甲醯胺基 ) 苯基 )-9H- 茀 -2- 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁烷 -2- 基 ) 胺甲酸甲酯 (17) . 將N-(甲氧羰基)-L-纈胺酸(16 ) (29 mg，0.1630 mmol)及DIEA (76 µL，0.4348 mmol)之溶液溶解於DMF (2.0 mL)中並用HATU (62 mg，0.1630 mmol)在室溫及氮氣氛圍下處理，同時攪拌。30分鐘後，添加(S)-2-(5-(7-(3-胺基苯基)-9,9-二氟-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20 ) (99 mg，0.1873 mmol)在DMF (1.0 mL)中之溶液。18小時後，將反應混合物用EtOAc (15 mL)稀釋，用15 mL之飽和NaHCO3 水溶液及鹽水(v/v)之1:1混合物萃取兩次，用鹽水(15 mL)洗兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由層析法於矽膠上用0-5% MeOH之CH2 Cl2 溶液梯度溶離純化，得到67 mg (73%)呈米色固體之-((S)-1-((S)-2-(5-(9,9-二氟-7-(3-((S)-1-((甲氧羰基)-L-纈胺醯基)-吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲酸甲酯(17 )：MS (m/z) MH+ 840；1 H NMR (300 MHz，CD3 OD)：8.11-7.23 (m，11H)，5.19-5.17 (m，1H)，4.65-4.51 (m，1H)，4.27-4.16 (m，2H)，4.14-3.71 (m，4H)，3.65 (s，3H)，3.64 (s，3H)，2.44-2.07 (m，10H)，1.11-0.88 (m，12H)。
實例 3 ((2S,2'S)-((2S,2'S)-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(氮二基)雙(羰基)雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-1,2-二基))二胺甲酸二甲酯(24 )。
Figure 02_image127
化合物24 係根據反應圖11製備。反應圖 11
Figure 02_image129
4,4'-(2,5- 二溴 -1,4- 伸苯基 ) 雙 (2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 醇 ) (27) . 將三乙胺(125 mL)添加至1,4-二溴-2,5-二碘苯(25) (12.2 g，25.0 mmol)、碘化亞銅(I) (49.6 mg，0.260 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (354 mg，0.504 mmol)之混合物中。將所得懸浮液置於N2 氛圍下，並藉由5個抽空/N2 包覆循環脫氣，並添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(26 ) (6.1 mL，62.9 mmol)。將反應混合物再脫氣，及然後在N2 下攪拌加熱至回流17小時。將冷卻之反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯濕磨幾次，並過濾。濾液用鹽水洗，乾燥(CaSO4 )，過濾並真空濃縮。將殘餘物自沸騰之庚烷重結晶，得到9.3 g呈灰白色粉末之4,4'-(2,5-二溴-1,4-伸苯基)雙(2-甲基丁-3-炔-2-醇) (27 )：MS(m/z) (M-H2 O)H+ = 382；1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )：δ 1.49 (s，12H)，5.60 (s，2H)，7.79 (s，2H)；13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6 ) δ 31.7，64.3，78.3，104.0，123.9，126.2，136.3。
4,4'-(3,3''- 二硝基 -[1,1':4',1''- 聯三苯 ]-2',5'- 二基 ) 雙 (2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 醇 ) (29) . 將4,4'-(2,5-二溴-1,4-伸苯基)雙(2-甲基丁-3-炔-2-醇) (27) (1.14 g，2.85 mmol)、3-硝基苯基
Figure 109113914-A0304-12-01
酸(28 ) (1.43 g，8.57 mmol)、碳酸鈉(7.55 g，71.3 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (250 mg，0.31 mmol)及水合四丁基氯化銨(84.1 mg，0.30 mmol)在室溫下於THF及H2 O之1:1混合物(v/v) (58 mL)中合併。經由5個抽空/N2 包覆循環將所得懸浮液脫氣並在室溫及N2 下攪拌。2.5小時後，反應混合物用鹽水洗及有機層真空濃縮並藉由層析法於矽膠上用0-10% MeOH之CH2 Cl2 溶液的梯度溶離純化，得到1.61 g淺棕色固體。將該物質自沸騰之乙酸乙酯重結晶，得到1.09 g呈白色粉末之4,4'-(3,3''-二硝基-[1,1':4',1''-聯三苯]-2',5'-二基)雙(2-甲基丁-3-炔-2-醇) (29 )：MS(m/z) (M-H2 O)H+ = 467；1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )：δ 1.34 (s，12H)，5.40 (s，2H)，7.69 (s，2H)，7.80 (dd，J = 8.0，8.0 Hz，2H)，8.13 (d ，J = 8.3 Hz，2H)，8.32 (m，2H)，8.49 (t，J = 1.9 Hz，2H) ppm；13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6 ) δ 31.5，64.1，79.1，102.1，121.7，123.4，124.1，130.4，134.1，136.2，140.0，140.6，147.9。
4,4'-(3,3''- 二胺基 -[1,1':4',1''- 聯三苯 ]-2',5'- 二基 ) 雙 (2- 甲基丁 -2- 醇 ) (30). 在室溫及氮氣氛圍下，將10重量%碳載Pd (311 mg乾基；50重量% H2 O；Degussa E101型)添加至4,4'-(3,3''-二硝基-[1,1':4',1''-聯三苯]-2',5'-二基)雙(2-甲基丁-3-炔-2-醇) (29 ) (1.09 g，2.25 mmol)在EtOAc (200 mL)中之經快速攪拌懸浮液。隨後將懸浮液用氫氣鼓泡5分鐘，及然後在氫氣氛下攪拌7小時。將反應排空，用N2 沖刷，濾過矽藻土，並將濾液真空濃縮。將固體殘餘物自沸騰之EtOAc/庚烷重結晶，得到885 mg呈白色粉末之4,4'-(3,3''-二胺基-[1,1':4',1''-聯三苯]-2',5'-二基)雙(2-甲基丁-2-醇) (30 )：MS(m/z) (M-H2 O)H+ = 415，MH+ = 433(弱)，MNa+ = 455(弱)：1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )：δ 0.98 (s，12H)，1.54 (m，2H)，2.56 (m，2H)，4.09 (s，2H)，5.10 (s，4H)，6.46 (d ，J = 7.5 Hz，2H)，6.54 (m，4H)，6.99 (s，2H)，7.05(m，2H)；13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6 )　27.6，29.5，46.4，69.2，112.8，115.1，117.1，128.9，130.7，137.3，141.2，142.3，148.9。
3,3'-(1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4,8- 二基 ) 二苯胺 (31). 將4,4'-(3,3''-二胺基-[1,1':4',1''-聯三苯]-2',5'-二基)雙(2-甲基丁-2-醇) (30 ) (187 mg，0.43 mmol)作為固體分批添加至三氟乙酸(4.3 mL，56.2 mmol)，同時在室溫及N2 下攪拌。將反應混合物加熱至回流4天，冷卻至室溫，用飽和NaHCO3 水溶液小心鹼化並用EtOAc萃取。有機萃取物用飽和NaCl水溶液洗，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由層析法於矽膠上用10-25%EtOAc之己烷溶液梯度溶離純化，得到181 mg白色固體。該固體自EtOAc/庚烷重結晶，得到131 mg呈白色細粉末之3,3'-(1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)二苯胺(31 )：MS (m/z) MH+ = 397；1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )：δ 0.95 (d，J = 0.9 Hz，6H)，0.99 (d，J = 1.4 Hz，6H)，1.66 (t，J = 7.0 Hz，4H)，2.36 ( t，J = 7.0，4H)，5.03 (s，4H)，6.35 (dd，J = 7.4，1.0 Hz，2H)，6.41 (d，J = 1.7 Hz，2H)，6.53 (dd，J = 8.0， 1.4 Hz，2H)，7.03 (t，J = 7.7 Hz，2H)；13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6 ) δ 28.8，28.9，43.4，45.5，112.7，115.4，117.4,128.6，135.2，140.7，140.9，145.6，148.5。
2,2'-((((1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4,8- 二基 ) 雙 (3 , 1- 伸苯基 )) 雙 ( 氮二基 )) 雙 ( 羰基 ))(2S,2'S)- 雙 ( 吡咯啶 -1- 甲酸 ) 二第三丁酯 (32) . 3,3'-(1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)二苯胺(31) (121 mg ，0.31 mmol)、(第三丁氧羰基)-L-脯胺酸(13 ) (139 mg，0.64 mmol)、HATU (248 mg，0.65 mmol)在THF (20 mL)中之混合物用DIEA (0.3 mL，1.72 mmol)在室溫及氮氣下處理，同時攪拌。17小時後，然後將所得懸浮液分配在飽和NaCl水溶液與EtOAc之間。有機萃取物顯示為懸浮液，將其真空濃縮，得到536 mg呈白色固體之2,2'-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(氮二基)-雙(羰基)) (2S,2'S)-雙(吡咯啶-1-甲酸二第三丁酯) (32 )，無需進一步純化即可使用：MS (m/z) MH+ = 791。
(2S,2'S)-N,N'-((1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4,8- 二基 ) 雙 (3 , 1- 伸苯基 )) 雙 ( 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ) 二鹽酸鹽 (33) . 經由注射器在0℃下，將乙醯氯(2.2 mL，30.9 mmol)緩慢添加至甲醇(200 mL)中，同時攪拌。10分鐘後，添加2,2'-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基)雙(氮二基))雙(羰基))(2S,2'S)-雙(吡咯啶-1-甲酸)二第三丁酯 (32 ) (536 mg，0.68 mmol)在甲醇(50 mL)中之懸浮液，並將所得懸浮液在回流下加熱2小時。趁熱過濾稍渾濁之反應混合物，並減少濾液之體積，並用EtOAc稀釋。藉由過濾分離所得沉澱產物，得到410 mg呈白色粉末之(2S,2'S)-N,N'-((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基雙(3,1-伸苯基))雙(吡咯啶-2-甲醯胺)二鹽酸鹽(33 )：MS (m/z) MH+ = 591。
((2S,2'S)-((2S,2'S)-((((1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4,8- 二基 ) 雙 (3,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氮二基 ) 雙 ( 羰基 ) 雙 ( 吡咯啶 -2,1- 二基 )) 雙 (3- 甲基 -1- 側氧基丁烷 -1,2- 二基 )) 二胺甲酸二甲酯 (24) . 將DIEA (0.6 mL，3.44 mmol)添加至(2S,2'S)-N,N'-((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(吡咯啶-2-甲醯胺)二鹽酸鹽(33 ) (203 mg，0.31 mmol)及(甲氧基羰基)-L-纈胺酸(118 mg，0.67 mmol)在THF (6.2 mL)中之懸浮液，於室溫攪拌1小時，及然後用T3P在EtOAc中之50重量%溶液(0.6 mL，1.01 mmol)處理。在室溫下17小時後，將反應混合物分配在5% NaHCO3 水溶液(w/v)與EtOAc之間。有機萃取物用鹽水洗，乾燥(CaSO4 )並真空濃縮，及殘餘物藉由層析法於矽膠上用50-100%EtOAc之己烷溶液梯度溶離純化。將所得物質自EtOAc/庚烷重結晶，得到66.4 mg呈白色粉末之((2S,2'S)-((2S,2'S)-((((1,1,5,5-5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(氮二基))雙(羰基)雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-1,2-二基)二胺甲酸二甲酯(24 )：MS (m/z) MH+ =905；1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )：δ 0.81-1.05 (m，24 H)，1.68 (t，J = 6.5 Hz，4H)，1.82-2.06 (m，8H)，2.09-2.23 (m，2H) )，2.24-2.50 (m，4H)，3.52(s，6H)，3.57-3.69 (m，2H)，3.75-3.88 (m，2H)，4.04 (t，J = 8.2 Hz，2H)，4.41- 4.51 (m，2H)，6.92 (t，J = 5.5 Hz，2H)，7.32-7.68 (m，8H)，10.05(s，2H)；13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6 )：δ 18.9，19.1，19.3，25.1，28.8，29.9，30.3，43.4，45.4，47.6，51.9，58.4，60.7，117.7，120.1，124.6，128.7，134.6，139.2， 140.7，141.1，146.0，157.3，170。
實例 4 ((1R,1'R)-((2S,2'S)-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基)雙(氮二基))雙(羰基)雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯(34 )。
Figure 02_image131
化合物34 係根據反應圖12製備。反應圖 12
Figure 02_image133
((1R,1'R)-((2S,2'S)-((((1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4,8- 二基 ) 雙 (3,1- 伸苯基 ) 雙 ( 氮二基 )) 雙 ( 羰基 ) 雙 ( 吡咯啶 -2,1- 二基 )) 雙 (2- 側氧基 -1- 苯基乙烷 -2,1- 二基 )) 二胺甲酸二甲酯 (34) 。 在室溫下將DIEA (0.6mL，3.44mmol)添加至(2S,2'S)-N,N'-((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(吡咯啶-2-甲醯胺)二鹽酸鹽(33 ) (207 mg，0.31 mmol)及(R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯基乙酸(35 ) (229 mg，1.09 mmol；CAS＃50890-96-5)在THF (6.2 mL)中之經攪拌懸浮液，在室溫下攪拌1小時，及然後用T3P在EtOAc中之50重量%溶液(0.6 mL，1.01 mmol)處理。在室溫下17小時後，將反應混合物分配在5% NaHCO3 水溶液(w/v)與EtOAc之間。有機萃取物用鹽水洗，乾燥(CaSO4 )並真空濃縮，及殘餘物藉由層析法於矽膠上用50-100% EtOAc之己烷溶液梯度溶離純化。將所得材料自EtOAc/庚烷重結晶，得到74 mg呈白色細粉末之((1R,1'R)-((2S,2'S)-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(氮二基))雙-(羰基))雙-(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯(34 )：MS (m/z) MH+ = 973；1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )：δ 0.94 (d，J = 3.0 Hz，6H)，1.00 (d，J = 5.6 Hz，6H)，1.70 (t，J = 6.9 Hz，4H)，1.75- 1.83 (m，2H)，1.88-2.10 (m，6H)，2.26-2.44 (m，4H)，3.18(br s，2H)，3.49-3.55 (m，6H)，3.82(br s，2H)， 4.41 (d，J = 6.7 Hz，2H)，5.34-5.51 (m，2H)，6.94(d，J = 7.5 Hz，2H)，7.04-7.11 (m，2H)，7.24-7.52 (m，12H) ，7.59-7.80 (m，4H)，9.99 (s，2H)；13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6 )：δ 22.6，24.7，28.9，29.7，43.3，45.5，47.4，52.0，57.2，61.2，118.0，118.2，120.6，124.8，128.2，128.5，128.7，129.1，134.6， 137.5，139.0，140.7，141.0，145.9，156.6，168.9，170.7。
實例 5 ((1R,1'R)-((2S,2'S)-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(吡啶-5,3-二基)雙(氮二基)雙(羰基)雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯(36 )。
Figure 02_image135
化合物36係根據反應圖13製備。反應圖 13
Figure 02_image137
Figure 02_image139
4,4'-(1,4- 伸苯基 ) 雙 (2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 醇 ) (38) . 將三乙胺(172 mL)與1,4-二碘苯(37 ) (11.4 g，34.4 mmol)、碘化亞銅(I) (329 mg，1.7 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.2 g，1.7 mmol)組合。通過5個抽空/N2 包覆循環將所得懸浮液脫氣，同時攪拌。添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(6.1 mL，62.9 mmol)，並將反應混合物再如上所述脫氣，然後加熱至回流，同時在N2 下攪拌。3小時後，將反應混合物冷卻至室溫及真空濃縮並用熱EtOAc濕磨。將合併之濕磨物濾過矽藻土，並將濾液用0.1N HCl水溶液、鹽水洗，乾燥(CaSO4 )，加熱至沸騰，及然後用庚烷稀釋以沉澱粗產物。沉澱物藉由過濾分離並自沸騰之庚烷重結晶，得到7.3 g呈棕褐色粉末之4,4'-(1,4-伸苯基)雙(2-甲基丁-3-炔-2-醇) (38 )：MS(m/z) (M-H2 O)H+ ＝ 225；1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )：δ 7.36 (s，4H)，5.51 (s，2H)，1.47(s，12H)。
4,4'-(1,4- 伸苯基 ) 雙 (2- 甲基丁 -2- 醇 ) (39) 。 在室溫及氮氣氛圍下，將10重量%碳載Pd (619 g乾基；50重量%H2 O；Degussa E101型)添加至4,4'-(1,4-伸苯基)雙(2-甲基丁-3-炔-2-醇) (38 ) (4.1 g，17.0 mmol)在MeOH (200 mL)中之經快速攪拌懸浮液。隨後將懸浮液用氫氣鼓泡5分鐘及然後在氫氣氛圍下攪拌約1週。使反應混合物濾過矽藻土，並將濾液真空濃縮。殘餘物藉由層析法於矽膠上用10-40% EtOAc之己烷溶液梯度溶離純化，及然後自EtOAc/己烷重結晶，得到805 mg呈白色粉末之4,4'-(1,4-伸苯基)雙(2-甲基丁-2-醇) (39 )：1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )：δ 7.07 (s，4H)，4.23 (s，2H)，2.59-2.50 (m，4H)，1.63-1.57 (m，4H)，1.13 (s，12H)；13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6 )：δ 140.4，128.5，69.1，46.3，30.3，29.7。
1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 (40). 在室溫下將甲磺酸(10.4 mL，160 mmol)快速添加至4,4'-(1,4-伸苯基)雙(2-甲基丁-2-醇) (39 ) (804 mg，3.2 mmol)在CH2 Cl2 (160 mL)中之經攪拌溶液及該溶液立即變成紅-棕色。17小時後，將反應混合物依次用水、5%(w/v) NaHCO3 水溶液萃取，乾燥(CaSO4 )，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由層析法於矽膠上用100%己烷溶離純化，得到370 mg呈白色固體之1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(40 )：1 H NMR (300 MHz，CDCl3 )：δ 6.95 (s，2H)，2.84 (t，J = 7.1 Hz，4H)，1.91 (t，J = 7.1 Hz，4H)，1.24 (s，12H )；13 C NMR (75 MHz，CDCl3 )：δ 150.7，141.0，117.9，43.4，41.9，29.9，28.8。
4,8- 二溴 -1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 (41). 在室溫下，將純溴(32 □L，0.6 mmol)添加至1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(40 ) (51 mg，0.2 mmol)及碘(12.3 mg，0.1 mmol)在無水CH2 Cl2 (2.4 mL)中之經攪拌溶液並在黑暗中攪拌1小時。反應用另外CH2 Cl2 稀釋，用5M NaOH水溶液洗，及將所得無色CH2 Cl2 萃取物真空濃縮。將殘餘物溶於EtOAc，濾過矽藻土，並將濾液蒸發，得到65 mg呈白色固體之4,8-二溴-1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(41 )：1 H NMR (300 MHz，CDCl3 )：δ 2.87 (t，J = 7.5 Hz，4H)，1.94 (t，J = 7.5 Hz，4H)，1.41 (s，12H)；13 C NMR (75 MHz，CDCl3 )：δ 148.3，145.2，116.2，48.2，41.8，31.8，26.9。
(S)-2-((5- 溴吡啶基 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (42) . 在氮氣及0℃下，將氯甲酸異丁酯(4.5 mL，34.7 mmol)緩慢添加至(第三丁氧羰基)-L-脯胺酸(13 ) (6.8 g，31.6 mmol)及NMM (7.7 mL，70 mmol)在EtOAc (160 mL)中之溶液，同時攪拌。1小時後，所得懸浮液在0℃下用5-溴吡啶-3-胺(5.5 g，31.6 mmol)在EtOAc (20 mL)中之溶液緩慢處理，然後緩慢升溫至室溫過夜。反應混合物先後用水及5% NaHCO3 水溶液萃取，此導致產物在EtOAc相中沉澱。將含有沉澱產物之EtOAc相真空濃縮，並將固體殘餘物與沸騰之EtOAc濕磨，並藉由過濾分離，提供7.6 g呈白色粉末之(S)-2-((5-溴吡啶-3-基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(42 )：MS (m/z) MH+ = 370。
(S)-(5-(1-( 第三丁氧羰基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺基 ) 吡啶 -3- 基 )
Figure 109113914-A0304-12-01
酸 (43) . 將(S)-2-((5-溴吡啶基-3-基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(42 ) (2.0 g，5.4 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.5 g，6.0 mmol)、乙酸鉀(1.6 g，16.3 mmol)及Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (224 mg，0.3 mmol)組合在無水DMSO (54 mL)中及然後脫氣。將反應混合物在80℃及N2 下加熱17小時，同時攪拌，冷卻至室溫並分配在H2 O水與EtOAc之間。水層用EtOAc萃取幾次並將合併之有機萃取物乾燥(CaSO4 )，過濾並真空濃縮，得到3.5 g呈黑色焦油之(S)-(5-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)
Figure 109113914-A0304-12-01
酸(43 )：MS (m/z) MH+ = 336。
2,2'-((((1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4,8- 二基 ) 雙 ( 吡啶 -5,3- 二基 ) 雙 ( 氮二基 ) 雙 ( 羰基 ))(2S,2'S)- 雙 ( 吡咯啶 -1- 甲酸二第三丁酯 ) (44) . 4,8-二溴-1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(41 ) (221 mg，0.6 mmol)、(S)-(5-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)
Figure 109113914-A0304-12-01
酸(43 ) (892 mg，2.7 mmol)、Na2 CO3 (1.6 g，14.7 mmol) 、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (49mg，0.1mmol)及水合四丁基氯化銨(20 mg，0.1 mmol)組合在20 mL之THF及H2 O (v/v)之1:1混合物中。所得懸浮液經由5個抽空/N2 包覆循環脫氣，及然後在回流下加熱3小時，同時在N2 下攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，用另外之THF稀釋並用鹽水萃取。將有機層真空濃縮及殘餘物藉由層析法於矽膠上用30-100% EtOAc之己烷溶液梯度溶離純化，得到144 mg呈灰白色固體之2,2'-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(吡啶-5,3-二基))雙(氮二基))雙(羰基))(2S,2'S)-雙(吡咯啶-1-甲酸二第三丁酯) (44 )：MS (m/z) MH+ = 794。
(2S,2'S)-N,N'-((1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4,8- 二基 ) 雙 ( 吡啶 -5 , 3- 二基 ) 雙 ( 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ) 四鹽酸鹽 (1 : 4) (45) . 在回流下加熱2,2'-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二(基)雙(吡啶-5,3-二基)雙(氮二基))雙(羰基))(2S,2'S)-雙(吡咯啶-1-甲酸二第三丁酯) (44 ) (144 mg，0.2 mmol)及濃HCl水溶液(2.0 mL)在甲醇(90 mL)中之經攪拌溶液。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮，得到160 mg呈淺棕色固體之(2S,2'S)-N,N'-(((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(吡啶-5,3-二基)雙(吡咯啶-2-甲醯胺)四鹽酸鹽(1:4) (45 )：MS (m/z) MH+ = 593。
((1R,1'R)-((2S,2'S)-((((1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4,8- 二基 ) 雙 ( 吡啶 -5,3- 二基 ) 雙 ( 氮二基 ) 雙 ( 羰基 ) 雙 ( 吡咯啶 -2,1- 二基 )) 雙 (2- 側氧基 -1- 苯基乙烷 -2,1- 二基 )) 二胺甲酸二甲酯 (36) . 在室溫下，將DIEA (0.5mL，2.9mmol)添加至(2S,2'S)-N,N'-((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(吡啶-5,3-二吡啶))雙(吡咯啶-2-甲醯胺)四鹽酸鹽(1:4) (45 ) (160 mg，0.2 mmol) (207 mg，0.31 mmol)及(R)-2-((甲氧基羰基)胺基)-2-苯基乙酸(35 ) (202 mg，1.0 mmol)在EtOAc (85 mL)中之經攪拌溶液，在室溫攪拌1小時，及然後用T3P在EtOAc中之50重量%溶液(0.6 mL，1.01 mmol)。在室溫下17小時後，將反應混合物分配在5% NaHCO3 水溶液 (w/v)與EtOAc之間。有機萃取物用鹽水洗，乾燥(CaSO4 )並真空濃縮，及殘餘物藉由層析法於矽膠上用0-10% MeOH之CH2 Cl2 溶液梯度溶離純化。所得物質自EtOAc/庚烷重結晶，得到94 mg呈白色固體之((1R,1'R)-((2S,2'S)-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(吡啶-5,3-二基))雙(氮二基))雙(羰基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯(36 )：MS (m/z) MH+ = 976；1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.18 (s，2H)，8.83-8.82 (m，2H)，7.93-7.92 (m，2H)，7.75 (t，J = 7.8 Hz，2H)，7.43-7.32 (m，12H)，3.87-3.80 (m，2H)，3.52-3.51 (m，6H)，3.25-3.15 (m，2H)，2.41-2.32 (m，4H)，2.09-1.96 (m，8H)，1.81-1.73 (m，8H)，1.01-0.99 (m，6H)，0.96-0.93 (m，6H)。
實例 6 ((1R,1'R)-((2S,2'S)-(((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯(46 )。
Figure 02_image141
化合物46 係根據反應圖14製備。反應圖 14
Figure 02_image143
((R)-2-((( 甲氧羰基羰基 ) 胺基 )-2- 苯基乙醯基 )-L- 脯胺酸苄酯 (48). 在室溫及N2 下，(R)-2-((甲氧基羰基)胺基)-2-苯基乙酸(35) (2.5 g，12.1 mmol)及L-脯胺酸苄酯鹽酸鹽(47 ) (2.9 g，12.1 mmol)在EtOAc(120 mL)中之懸浮液用T3P在EtOAc (7.2 mL，12.2 mmol)中之50重量%溶液處理，然後用DIEA (6.3 mL，36.2 mmol)處理。1小時後，將反應混合物分配在水與EtOAc之間，並用另外之EtOAc萃取。合併之有機萃取物用5% NaHCO3 水溶液(w/v)鹽水洗，乾燥(CaSO4 )，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由層析法於矽膠上用10-50% EtOAc梯度溶離純化，得到2.2 g呈淺黃色固體之((R)-2-((甲氧基羰基)胺基)-2-苯基乙醯基)-L-脯胺酸苄酯(48 )：MS (m/z) MH+ = 397。
((R)-2-(( 甲氧羰基 ) 胺基 )-2- 苯基乙醯基 )-L- 脯胺酸 (49) . 在N2 及室溫下，將10重量%碳載Pd (890 mg乾基；50重量% H2 O；Degussa E101型)添加至((R)-2-((甲氧基羰基)胺基)-2-苯基乙醯基)-L-脯胺酸酯(48 ) (2.2 g，5.5 mmol)在EtOAc(175 mL)中之經快速攪拌懸浮液。隨後將懸浮液用氫氣鼓泡5分鐘及然後在氫氣氛下攪拌2.5小時。使反應混合物濾過矽藻土，並將濾液真空濃縮，得到2.4 g呈無色油之((R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯基乙醯基)-L-脯胺酸(49 )：MS (m/z) MH+ =307。
((R)-2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-2- 苯基乙醯基 )-L- 脯胺酸酸 2-(3- 溴苯基 )-2- 側氧基乙酯 (51) . 在室溫下，2-溴-1-(3-溴苯基)乙-1-酮(50 ) (2.2 g，7.7 mmol)及((R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯基乙醯基)-L-脯胺酸(49 ) (2.4 g，7.7 mmol)在乙腈(80 mL)中之溶液用TEA (2.2 mL，15.8 mmol)逐滴處理。1小時後，將反應混合物分配在鹽水與EtOAc之間。有機萃取物經乾燥(CaSO4 )，過濾並真空濃縮，得到3.4 g呈白色發泡體之((R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯基乙醯基)-L-脯胺酸2-(3-溴苯基)-2-側氧基乙酯(51 )：MS (m/z) MH+ = 503。
((R)-2-((S)-2-(5-(3- 溴苯基 )-1H- 咪唑 -2- 羰基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 側氧基 -1- 苯乙基 ) 胺甲酸甲酯 (52) . 將((R)-2-((甲氧羰基羰基)胺基)-2-苯基乙醯基)-L-脯胺酸2-(3-溴苯基)-2-側氧基乙酯(51 ) (3.3 g，6.5 mmol)及乙酸銨(2.5 g，32.6 mmol)之混合物在甲苯(110 mL)中在回流下加熱，同時在N2 下攪拌。17小時後，將反應混合物冷卻至室溫，分配在水與EtOAc之間，及有機萃取物經乾燥(CaSO4 )，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由層析法於矽膠上用10-80% EtOAc之己烷溶液梯度溶離純化，得到2.0 g呈淺黃色發泡體之((R)-2-((S)-2-(5-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-羰基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯乙基)胺甲酸甲酯(52 )：MS (m/z) MH+ = 483。
((R)-2- 側氧基 -1- 苯基 -2-((S)-2-(5-(3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 醯基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 羰基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸甲酯 (53) . 使((R)-2-((S)-2-(5-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-羰基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯乙基)胺甲酸甲酯(52 ) (2.0 g，4.1 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.3 g，5.0 mmol)、KOAc (970 mg，9.9 mmol)及Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (338 mg，0.4 mmol)在無水DMSO (21 mL)中之經攪拌混合物脫氣，及然後在N2 下於80℃加熱1小時。將冷卻之反應混合物分配在鹽水與EtOAc之間。水層再用EtOAc萃取，並將合併之萃取物乾燥(CaSO4 )，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由層析法於矽膠上用0-10%甲醇之CH2 Cl2 溶液梯度溶離純化，及然後自EtOAc/己烷重結晶，得到970 mg呈棕褐色發泡體之((R)-2-側氧基-1-苯基-2-((S)-2-(5-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-羰基)-吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酸甲酯(53 )：MS (m/z) MH+ = 531。
((1R,1'R)-((2S,2'S)-(((1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4 , 8- 二基 ) 雙 (3,1- 伸苯基 )) 雙 (1H- 咪唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 吡咯啶 -2,1- 二基 )) 雙 (2- 側氧基 -1- 苯基乙烷 -2,1- 二基 )) 二胺甲酸二甲酯 (46) . 將4,8-二溴-1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(41 ) (196 mg，0.5 mmol)、((R)-2-側氧基-1-苯基-2-((S)-2-(5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-羰基)吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酸甲酯(53 ) (823 mg，1.6 mmol)、NaCO3 (1.4 g，13.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (87 mg，0.1 mmol)及水合四丁基氯化銨(32.4 mg，0.1 mmol)組合在20 mL之THF/H2 O (v/v)之1:1混合物中。所得懸浮液經由5個抽空/N2 包覆循環脫氣，及然後在回流下加熱3小時，同時在N2 下攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，用另外之THF稀釋並用鹽水洗。真空濃縮有機層，及殘餘物藉由層析法於矽膠上用0-10% MeOH之CH2 Cl2 溶液溶離純化，及然後自EtOAc/己烷重結晶，得到189 mg呈白色粉末之((1R,1'R)-((2S,2'S)-(((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯(46 )：MS (m/z) MH+ ＝ 1020；1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )：δ 11.94-11.74 (m，2H)，7.98-6.89 (m，22H)，5.50-5.06 (m，4H)，3.88-3.11 (m，10H)，4.08 (br s，4H)，2.00 (br s，4H)，1.73-1.71 (m，4H)，1.00-0.96 (m，12H)。
實例 7 ((1R,1'R)-((2S,2'S)-(((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯(54 )。
Figure 02_image145
化合物54 係根據反應圖15製備。反應圖 15
Figure 02_image147
(S)- 吡咯啶 -1,2- 二甲酸 2-(2-(4- 溴苯基 )-2- 側氧基乙酯 )1-( 第三丁酯 ) (56) . 在室溫下，將Et3 N (6.0 mL，43 mmol)緩慢添加至2-溴-1-(4-溴苯基)乙-1-酮(55 ) (5.7 g，21 mmol)及(第三丁氧羰基)-L-脯胺酸(13) (5.2 g，24.2 mmol)在乙腈(69 mL)中之經攪拌略渾濁溶液中。2小時後，將反應混合物分配在鹽水與EtOAc之間。水層再用EtOAc萃取，並將合併之有機萃取物乾燥(CaSO4 )，過濾並真空濃縮，得到7.8 g呈澄清黃色油之(S)-吡咯啶-1,2-二甲酸2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙酯)1-(第三丁酯) (56 )：MS (m/z) MNa+ 434，(M-Boc)H+ = 312。
(S)-2-(5-(4- 溴苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (57) . 在回流下，加熱乙酸銨(7.3 g，94.2 mmol)及(S)-吡咯啶-1,2-二甲酸2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙酯)1-(第三丁酯) (56 ) (7.8 g，18.9 mmol)在甲苯(125 mL)中之混合物。17小時後，將反應混合物冷卻至室溫並分配在鹽水與EtOAc之間。有機萃取物經乾燥(CaSO4 )，過濾，並真空濃縮。所得淺黃色發泡體自乙酸乙酯/己烷結晶，得到3.9 g呈白色粉末之(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(57 )：MS (m/z) MH+ = 392。
(S)-2-(5-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (58) . 將(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(57 ) (3.8 g，9.7 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.0 g，11.7 mmol)、乙酸鉀(2.4 g，24.3 mmol)及Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (795 mg，1.0 mmol)在無水DMSO (49 mL)中之混合物脫氣並在80℃加熱17小時，同時在氮氣氛圍下攪拌。將冷卻之反應混合物用鹽水稀釋，並用EtOAc萃取幾次。合併之有機萃取物經乾燥(CaSO4 )，過濾並真空濃縮。將深褐色固體殘餘物自沸騰之EtOAc/庚烷重結晶，得到1.3 g呈白色粉末之(S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(58 )：MS (m/z) MH+ = 440。
2,2'-(((1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4,8- 二基 ) 雙 (4 , 1- 伸苯基 )) 雙 (1H- 咪唑 -5,2- 二基 ))(2S,2'S)- 雙 ( 吡咯啶 -1- 甲酸 ) 二第三丁酯 (59) . 標題化合物(59 )係以與針對實例6 (46 )所述類似之方式，自4,8-二溴-1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯(41 ) (437 mg，1.2 mmol)、(S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(58 ) (2.2 g，5.1 mmol)、碳酸鈉(3.1 g，29 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (192 mg，0.2 mmol)及水合四丁基氯化銨(66 mg，0.2 mmol)在THF及水之1:1混合物(v/v) (47 mL)製備。產物藉由層析法於矽膠上用0-10% MeOH之CH2 Cl2 溶液梯度溶離純化，然後自EtOAc/己烷重結晶，得到167 mg 2,2'-(((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))(2S,2'S)-雙(吡咯啶-1-甲酸)二第三丁酯 (59 )：MS(m/z) MH+ = 838。
5,5'-((1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4,8- 二基 ) 雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 (2-((S)- 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 咪唑 ) 二鹽酸鹽 (60) . 在回流下加熱2,2'-(((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))(2S,2'S)-雙(吡咯啶-1-甲酸二第三丁酯) (59 ) (117 mg，0.2 mmol)及濃HCl (1.0 mL)在甲醇(4.0 mL)中之經攪拌0.5小時，冷卻，並藉由過濾分離沉澱產物，提供138 mg呈白色固體之5,5'-((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑)二鹽酸鹽(60 )：MS (m/z) MH+ = 637。
((1R,1'R)-((2S,2'S)-(((1,1,5,5- 四甲基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4,8- 二基 ) 雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 (1H- 咪唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 吡咯啶 -2,1- 二基 )) 雙 (2- 側氧基 -1- 苯基乙烷 -2,1- 二基 )) 二胺甲酸二甲酯 (54) 。 將DIEA (0.2 mL，1.0 mmol)添加至5,5'-((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-((S)-吡咯啶基-2-基)-1H-咪唑)二鹽酸鹽(60 ) (138 mg，0.2 mmol)及(R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯基乙酸(35 )在THF (19 mL)之懸浮液中，同時在室溫及N2 下攪拌。0.5小時後，反應混合物用T3P在EtOAc (0.5 mL，0.8 mmol)中之50重量%溶液處理，攪拌10分鐘，及然後用鹽水稀釋。分離各層，及水層用另外之THF萃取。合併之THF萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗，過濾，乾燥(CaSO4 )，並真空濃縮。殘餘物藉由層析法於矽膠上用0-10% MeOH之CH2 Cl2 溶液梯度溶離純化，然後自EtOAc/庚烷重結晶，得到102 mg呈白色固體之((1R,1'R)-((2S,2'S)-(((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(4,1-伸苯基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯(54 )：MS (m/z) MH+ = 1020；1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )：δ 11.97-11.75 (m，2H)，8.03-7.00 (m，22H)，5.51-5.08 (m，4H)，3.90 (br s，1H)，3.62-3.54 (m，6H)，3.16(br s，1H)，2.41-2.37 (m，4H)，2.03 (br s，4H)，1.99-1.84 (m，2H)，1.71 (br s，4H)，0.97 ( br s，12H)。
生物學分析 將化合物與標準(STD)對照化合物達卡他韋及索非布韋針對選定之HCV基因型並排測定。兩種對照化合物均為FDA批准之用於治療慢性HCV感染之抗C型肝炎病毒(HCV)之直接作用抗病毒劑，並已公開HCV基因型選擇性及效力值，自其可以推斷該分析之可靠性並將其與測試化合物分析之概況進行比較。
GT1b-Luc(Con-1) 複製子分析 . HCV GT1b (Con-1)複製子分析(螢光素酶終點)係由Southern Research, Frederick, Maryland, USA在Huh Luc/Neo細胞中進行。HCV GT1b (Con-1)複製子分析一式三份地評估六種連續稀釋之化合物之抗病毒活性。每次運行均包括索非布韋作為參考標準。將Huh Luc/Neo複製子細胞以5,000個細胞/孔平板接種至單獨之96孔板中，以分析細胞存活率或抗病毒活性。在第二天，將稀釋之測試樣品添加至適當之孔中。72小時後當細胞仍處在亞匯合時，將細胞進行加工。HCV複製子含量藉由複製子衍生之螢光素酶活性定量。使用曲線擬合軟體生成EC50 值(抑制HCV複製子達50%之濃度)。
GT1a WT 複製子， GT1b/3a NS5a 及 GT1b/6a NS5a 嵌合複製子及細胞毒性 (CC50 ) 分析 . 此等分析係由WuXi Apptec Co. Ltd. (Shanghai, China)在Huh7細胞中進行且使用達卡他韋作為參考標準。嵌合複製子GT1b/3a及GT1b/6a係使用GT1b複製子作為主鏈構築。
複製子 菌株/ 臨床
1a-wt H77
1b/3a-NS5A嵌合體 S52菌株(GU814263)
1b/6a-NS5A嵌合體 1b/6a NS5A DQ480516-臨床
根據以下程序測試化合物： 1)將化合物以連續3倍稀釋之9種濃度添加至Echo 96孔板中，一式兩份。細胞培養基中DMSO之終濃度為0.5%。 2)使用複製子質粒DNA活體外轉錄複製子RNA。 3)藉由電穿孔用複製子RNA暫態轉染Huh7細胞，並以10,000個細胞/孔之密度接種在96孔板中。培養細胞並在37℃及5% CO2 下用化合物處理3天。 4)根據供應商提供之方案，用CellTiter-Fluor套組測定GT1a複製子分析之細胞中之細胞存活率。 5)自孔中移除上清液。根據供應商提供之方案，藉由使用Bright-Glo監測複製子報導基因螢火蟲螢光素酶來確定抗病毒活性。原始資料(RLU)用於計算化合物之抗病毒活性(抑制%)。 抑制%=(CPD-ZPE)/(HPE-ZPE)*100% *CPD：來自包含測試化合物之孔之信號。 ZPE：來自DMSO對照孔之信號平均值。 HPE：來自培養基對照孔之信號平均值。
使用GraphPad Prism軟體計算50%有效濃度(EC50 )及50%細胞毒性濃度(CC50 )值。實例1至7之結果示於表1。
努力設計本申請中主張之結構以開發優於當前批准之藥劑之選擇性及效力特性改進。所主張之結構之基因型選擇性、效力及細胞毒性與達卡他韋及多福布韋(dofosbuvir)之基因型選擇性、效力及細胞毒性之有利比較為進一步開發此等化合物提供依據。
熟習此項技術者應理解，在不脫離本發明之精神之情況下，可對本發明之化合物、組合物及/或方法進行多種修改。因此，本文描述之本發明之各種實例及實施例僅為說明性且無意以任何方式限制本發明之範圍。本文引用之所有參考文獻以全文引用之方式併入本文。表 1. 實例 1 至 7 之抗 HCV 活性
實例 結構 抗 HCV 活性 EC50 (pM) Huh7 細胞 Gt1a-WT 中之細胞毒性 CC50 (pM)
結構 GT1b-Luc (Con-1) Gt1a-WT Gt1b/3a NS5a Gt1b/6a NS5a
STD 索非布韋
Figure 02_image149
 70,000 (102,000)* NT NT NT NT
STD 達卡他韋
Figure 02_image151
 NT    (4.0)* 39    (20)* 105    (150)* 47    (54)* ＞500
1 9
Figure 02_image153
 80 471 ＞500 ＞500 ＞500
2 17
Figure 02_image155
 ＜50 44 ＞500 275 ＞500
3 24
Figure 02_image157
 ＜50 ＞500 ＞500 ＞500 ＞500
4 34
Figure 02_image159
 ＜50 ＞500 28 92 ＞500
5 36
Figure 02_image161
 NT ＞500 56 ＞500 ＞500
6 46
Figure 02_image163
 NT ＞500 53 ＞500 ＞500
7 54
Figure 02_image165
 NT ＞500 128 ＞500 ＞500
STD=參考標準；WT=野生型；GT1b-Luc (Con 1)分析係在Huh Luc/Neo細胞中進行；Gt1a-wt，Gt1b/3a NS5a及Gt1b/6a NS5a係暫態轉染之複製子分析且在Huh7細胞中進行；NT=未測試；* = Solvaldi包裝插頁(修訂版03/2015)及Gao, M.，Curr . Opin. in Virology 2013 , 3, 514-520中之文獻值。
Figure 109113914-A0101-11-0002-1

Claims (33)

  1. 一種式I 化合物：
    Figure 03_image005
    或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中： M係選自式II、III及IV，其中R1 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基：
    Figure 03_image007
    P1 及P2 係相同或不同且獨立地不存在(直接鍵)或選自下式：
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    及
    Figure 03_image179
    ，其中X為CH或N，L1 為與Q1 或Q2 之直接鍵，且L2 為與M之直接鍵； Q1 及Q2 獨立地不存在(直接鍵)、
    Figure 03_image011
    或
    Figure 03_image013
    ，其中L1 係與A1 或A2 之直接鍵，且L2 係與P1 或P2 之直接鍵；然而，條件為P1 及Q1 並非同時不存在，且P2 及Q2 並非同時不存在；及當M為II時，P1 及P2 不為
    Figure 03_image015
    ； A1 及A2 係相同或不同且獨立地選自下式：
    Figure 03_image017
    其中L3 在每次出現時獨立地係與B1 或B2 之直接鍵；L4 在每次出現時獨立地係與Q1 或Q2 之直接鍵；且R2 及R3 在每次出現時為相同或不同，且獨立地選自H及視需要經取代之C1 -C6 烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視需要經取代之C3 -C6 環烷基； B1 及B2 係相同或不同且獨立地選自下式：
    Figure 03_image019
    ， 其中R4 係C1 -C6 烷基或芳基-(C1 -C3 )烷基，各視需要經取代；且R5 係C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、經取代之C1 -C6 烷基、芳基-(C1 -C3 )烷基、經取代之芳基-(C1 -C3 )烷基、雜芳基-(C1 -C3 )烷基、經取代之雜芳基-(C1 -C3 )烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基；且L5 係與A1 或A2 之直接鍵。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中M係II；P1 及P2 各為
    Figure 03_image029
    ；Q1 及Q2 不存在；A1 及A2 各為
    Figure 03_image031
    ；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為視需要經取代之C1 -C6 烷基。
  3. 如請求項2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中各X為CH；R2 及R3 獨立地為氫、甲基、乙基，或與其所連接之碳原子一起形成視需要經取代之C3 -C6 環烷基。
  4. 如請求項2或3之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中R2 及R3 獨立地為氫或甲基；R4 為甲基或乙基；且R5 為異丙基。
  5. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中M係III；P1 及P2 各為
    Figure 03_image029
    ；Q1 及Q2 不存在；A1 及A2 各為
    Figure 03_image031
    ；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為視需要經取代之C1 -C6 烷基。
  6. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中M係III；P1 及P2 均不存在；Q1 及Q2 各為
    Figure 03_image035
    ；A1 及A2 各為
    Figure 03_image037
    ；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為視需要經取代之C1 -C6 烷基。
  7. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中M係III；P1 不存在；Q1 為
    Figure 03_image039
    ；P2 為
    Figure 03_image041
    ；Q2 不存在；A1 為
    Figure 03_image043
    ；A2 為
    Figure 03_image045
    ；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為視需要經取代之C1 -C6 烷基。
  8. 如請求項5至7中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中各X為CH；R2 及R3 獨立地為氫、甲基、乙基，或與其所連接之碳原子一起形成視需要經取代之C3 -C6 環烷基。
  9. 如請求項5至8中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中R2 及R3 獨立地為氫或甲基；R4 為甲基或乙基，各視需要經取代；且R5 為視需要經取代之異丙基。
  10. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中M係IV；P1 及P2 各為
    Figure 03_image047
    ，其中X為CH；Q1 及Q2 不存在；A1 及A2 各為
    Figure 03_image049
    ；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基，各視需要經取代。
  11. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中M係IV；P1 及P2 各為
    Figure 03_image047
    ，其中X為N；Q1 及Q2 不存在；A1 及A2 各為
    Figure 03_image049
    ；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為C1 -C6 烷基或芳基，各視需要經取代。
  12. 如請求項10或11之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中R5 為異丙基或苯基，各視需要經取代。
  13. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中M係IV；P1 及P2 各為
    Figure 03_image047
    ，其中X為CH或N；Q1 及Q2 不存在；A1 及A2 各為
    Figure 03_image049
    ；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為C6 -C10 芳基，各視需要經取代。
  14. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中M係IV；P1 及P2 各為
    Figure 03_image055
    ；Q1 及Q2 各為
    Figure 03_image057
    ；A1 及A2 各為
    Figure 03_image059
    ；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為視需要經取代之C6 -C10 芳基。
  15. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中M係IV；P1 及P2 各為
    Figure 03_image061
    ；Q1 及Q2 各為
    Figure 03_image057
    ；A1 及A2 各為
    Figure 03_image059
    ；R4 為視需要經取代之C1 -C6 烷基；且R5 為視需要經取代之C6 -C10 芳基。
  16. 如請求項13至15中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中R5 為視需要經取代之苯基。
  17. 如請求項10至16中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中R2 及R3 獨立地為氫、甲基、乙基，或與其所連接之碳原子一起形成視需要經取代之C3 -C6 環烷基；且R4 為視需要經取代之C1 -C4 烷基。
  18. 如請求項10至16中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其中R2 及R3 獨立地為氫或甲基；R4 係甲基或乙基。
  19. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image065
    Figure 03_image067
    Figure 03_image069
    Figure 03_image071
    Figure 03_image073
    Figure 03_image075
    Figure 03_image077
    Figure 03_image079
    Figure 03_image081
    Figure 03_image083
  20. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，其選自由以下組成之群： 4,12-雙-[N -(甲氧基羰基)-L -纈胺醯基-L -脯胺醯基-N -(3-胺基苯基)]-[2.2]對環芳烴； ((S )-1-((S )-2-(5-(9,9-二氟-7-(3-((S )-1-((甲氧羰基)-L-纈胺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)苯基)-9H-茀-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲酸甲酯； ((2S ,2'S )-((2S ,2'S )-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(氮二基))雙(羰基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-1,2-二基))二胺甲酸二甲酯； ((1R ,1'R )-((2S ,2'S )-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基)雙(氮二基))雙(羰基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯； ((1R ,1'R )-((2S ,2'S )-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(吡啶-5,3-二基))雙(氮二基))雙(羰基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯； ((1R ,1'R )-((2S ,2'S )-((((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(3,1-伸苯基))雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯；及 ((1R ,1'R )-((2S ,2'S )-(((1,1,5,5-四甲基-1,2,3,5,6,7-六氫-s -二環戊二烯并苯-4,8-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基))二胺甲酸二甲酯。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，諸如佐劑、稀釋劑及/或載劑。
  22. 如請求項21之組合物，其另外包含具有抗HCV活性之第二藥劑。
  23. 如請求項22之組合物，其中該具有抗HCV活性之第二藥劑係選自由以下組成之群：重組人類干擾素α、核苷類似物、直接作用抗病毒劑、NS3/4A蛋白酶抑制劑、核苷酸NS5B聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、非核苷NS5B聚合酶抑制劑及其組合。
  24. 如請求項22之組合物，其中該第二藥劑係選自由以下組成之群：聚乙二醇化干擾素、利巴韋林(ribavirin)、達卡他韋(daclatasvir)、波西普韋(boceprevir)、特拉普拉韋(telapravir)、西美普韋(simeprevir)、索非布韋(sofosbuvir)、達沙布韋(dasabuvir)、奧比他韋(ombitasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、帕利他普韋(paritaprevir)、利托那韋(ritonavir)、艾爾巴韋(elbasvir)、格拉佐普韋(grazoprevir)、阿舒那韋(asunaprevir)、貝克拉布韋(beclabuvir)及其組合。
  25. 一種抑制HCV NS5A蛋白功能之方法，其包括使含有該HCV NS5A蛋白之生物樣品與如請求項1至20中任一項之化合物或其鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥接觸。
  26. 一種治療或預防個體之與HCV活性相關聯之疾病、病症或醫學病狀之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物或前藥，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥。
  27. 如請求項26之方法，其另外結合投與具有抗HCV活性之第二藥劑給該個體。
  28. 如請求項27之方法，其中該第二藥劑係選自由以下組成之群：重組人類干擾素α、核苷類似物、直接作用抗病毒劑、NS3/4A蛋白酶抑制劑、核苷酸NS5B聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、非核苷NS5B聚合酶抑制劑，包括但不限於聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、達卡他韋、波西普韋、特拉普拉韋、西美普韋、索非布韋、達沙布韋、奧比他韋、維帕他韋、雷迪帕韋、帕利他普韋、利托那韋、艾爾巴韋、格拉佐普韋、阿舒那韋、貝克拉布韋及其組合。
  29. 一種治療或預防個體之與HCV活性相關聯之疾病、病症或醫學病狀之方法，包括向該個體投與治療有效量之如請求項21至24中任一項之醫藥組合物。
  30. 如請求項26至29中任一項之方法，其中該疾病、病症或醫學病狀係選自由以下組成之群：C型肝炎感染、慢性肝炎、肝硬化、肝細胞癌(HCC)、肝癌、混合型冷凝球蛋白血症、緩發性皮膚病變紫質症、白血球破碎性血管炎、扁平苔蘚(LP)、乾燥症候群、蕁麻疹、瘙癢、血小板減少性紫癜及牛皮癬。
  31. 如請求項26至29中任一項之方法，其中該疾病或病症係肝硬化。
  32. 如請求項26至29中任一項之方法，其中該疾病或病狀係肝癌。
  33. 如請求項26至29中任一項之方法，其中該疾病係C型肝炎感染。
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US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BRPI1010795B1 (pt) * 2009-05-13 2018-12-11 Gilead Pharmasset Llc compostos antivirais, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
LT2714036T (lt) * 2011-05-27 2016-10-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pakeistieji alifanai, ciklofanai, heterofanai, hetero-heterofanai ir metalocenai, tinkami panaudoti hcv infekcijų gydymui
US9717712B2 (en) * 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
WO2017076187A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏豪森药业集团有限公司 1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基衍生物及其制备方法与应用

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