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TW202038947A - 在與溶瘤病毒之組合療法中治療癌症的解旋酶引子酶抑制劑 - Google Patents

在與溶瘤病毒之組合療法中治療癌症的解旋酶引子酶抑制劑 Download PDF

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TW202038947A
TW202038947A TW108141994A TW108141994A TW202038947A TW 202038947 A TW202038947 A TW 202038947A TW 108141994 A TW108141994 A TW 108141994A TW 108141994 A TW108141994 A TW 108141994A TW 202038947 A TW202038947 A TW 202038947A
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alkyl
alkylene
cycloalkyl
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halo
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TW108141994A
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吉拉德 克里曼
克里斯汀 吉吉
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德商創新分子有限責任公司
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Abstract

本發明有關抗病毒化合物之新穎用途，該抗病毒化合物在與溶瘤病毒之組合療法中作為解旋酶引子酶抑制劑來治療腫瘤、癌症或贅瘤。

Description

在與溶瘤病毒之組合療法中治療癌症的解旋酶引子酶抑制劑
發明領域 本發明有關抗病毒化合物之新穎用途，該抗病毒化合物在與溶瘤病毒之組合療法中作為解旋酶引子酶抑制劑來治療腫瘤、癌症或贅瘤。
簡介 男性與女性之第二大常見的死因是癌症。在男性方面，前列腺及肺癌是最常見的，而女性最可能罹患乳癌。罹患癌症之可能性隨著年紀增加。在年青人中發病率很少，從35歲開始急遽升高，75歲時患病率達到將近40%。
癌是一種可發源於所有的細胞類型且會侵襲所有的器官之惡性組織。癌生成之原因尚未完全的清楚，但在大部分案例中有基因物質產生變化之情況，其導致細胞生長及細胞增生失去平衡，因此改變了周圍細胞或組織對天然的細胞死亡或生長之控制。正常情況下此等異常的細胞會被免疫系統摧毀(清除)。從免疫的監視中逃脫(免疫監視)及腫瘤的耐受性，稱作免疫編輯，其定義為三個後續的步驟或階段，稱作清除、平衡與逃脫。當不正常生長的細胞(平衡)脫離組織結構且侵犯淋巴與血管，並擴散到整個身體(逃脫)時，發生惡性腫瘤(贅瘤)。腫癌是不同的細胞類型之混合物，與器官相似，其會與整個身體溝通及交互反應。其形成一個具有結締組織、內皮及肌肉細胞以及免疫系統的細胞之微環境，使其能夠存活、生長及擴散到整個身體(轉移)。藉由巧妙的調節免疫細胞及形成新血管(血管新生)，腫瘤可不被免疫系統注意到且不受阻礙的擴散至周圍的組織層(Owyong et al.,Front. Cell Dev. Biol. 2018 :6,19; Christiansen et al.,PNAS 2011 :108,4141)。
癌症之治療有許多的概念與策略，諸如手術、放射療法、化學療法、免疫療法、溶瘤病毒、免疫病毒療法等等。有時列出的治療和療法會合併使用，儘管在許多情況下單一或組合療法會帶來明顯的副作用，從而降低患者的生活品質。大部分的療法僅延長癌症病患相較於未接受治療之病患的預期夀命，但近來在檢查點抑制劑(發現檢查點抑制劑免疫療法之原理已在2018年榮獲諾貝爾獎)及溶瘤病毒(FDA已在2015年核准溶瘤疱疹病毒(oHSV))領域中，有10-50%範圍之罹患特定癌症的病人治癒之報導。溶瘤病毒用於感染及殺死腫瘤細胞，而免疫系統控制病毒感染，從而也識別腫瘤，繼而摧毀原發感染的腫瘤及轉移。
使用溶療病毒或病原菌之主要問題通常是安全性。因此使用實驗室菌株、基因修飾或減毒的病毒或病原菌，以避免由病原菌、野生型病毒或臨床分離株引起嚴重的疾病、慢性感染或潛伏，從而導致病患的發病或可能的死亡。
自古以來，疱疹感染的大流行困擾著人類，其會引起皮膚黏膜感染，如唇疱疹及生殖器疱疹。疾病症狀時常干擾日常的活動，偶爾HSV感染會引發生命威脅(腦炎)或視力障礙疾病(角膜炎)，特別是新生兒及嬰兒、老年人及免疫功能低下病患族群，諸如移植或癌症病患或具有遺傳性免疫缺乏症候群或疾病之患者。在感染後，α疱疹病毒會以潛伏形式持續存活在宿主的神經元中，偶爾再活化且常導致病患嚴重的社會心理困擾。目前尚無治癒方法。
目前為止，作用具專一性或非專一性模式之疫苗、白介素、干擾素、治療性蛋白、抗體、免疫調節劑及小分子藥物，不是缺乏取代首選治療劑核苷藥物無環鳥苷(acyclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)及抗濾兒(famciclovir)之效率，就是缺少所需的安全性概貌。
出於安全考量，許多oHSV係經過刪除胸苷激酶修飾的，胸苷激酶是在神經元中建立潛伏及從潛伏階段再活化之基本要素。不幸地，在受感染的細胞中，需要此胸苷激酶(TK)將核苷(諸如核苷前驅藥無環鳥苷、伐昔洛韋、噴昔洛韋(penciclovir)及抗濾兒等)活化成核苷酸來治療病毒感染。
已知的噻唑醯胺是目前所開發的抗疱疹藥物中最強效的。此等抗病毒劑之作用是通過新穎的解旋酶引子酶之作用機制，且相較於核苷藥物，其在體外表現出低抵抗率及在動物模型中表現出優異的效率，然而，研發遇到脫靶碳酸酐酶活性及異常的藥物動力學概貌的阻礙。解旋酶引子酶抑制劑阿莫奈舒(amenamevir)僅供水痘帶狀疱疹病毒感染使用，且可能由於低腦暴露而表現出低效率。
此專利申請案揭示抗病毒化合物作為在使用溶瘤病毒之癌症療法中治療癌症的解旋酶引子酶抑制劑之新用途。本發明之較佳的抗病毒化合物無(或至少顯示明顯地降低)碳酸酐酶活性，在本發明之新用途方面顯示出改善的溶解度及適當的藥物動力學概貎。最重要地是本發明之較佳的解旋酶引子酶抑制劑在神經營養性α-疱疹病毒躲藏及停留及建立慢性感染或潛伏之神經系統中顯示出暴露。
本發明之解旋酶引子酶抑制劑，或一般出現在本申請案中之解毒劑，容許精確的控制感染後(pi)及甚至重複使用期間任何時候，或在溶瘤病毒之使用上因安全因素受限之免疫功能低下之病患中的oHSV。
目前基於安全考量，oHSV僅獲得許可用於局部施用，像是治療黑色素瘤。然而，真正的潛能在於體內實體腫瘤之全身性治療，像是胰臟和/或結腸癌或神經膠質母細胞瘤，而不僅僅是在黑色素瘤病患的表面。
在此情況下，用於終止治療身體任何部位之癌症(包括腦)之溶瘤病毒如oHSV的病毒複製之解毒劑，是解決該問題之方法，即，精確地控制oHSV的作用，且最後在已經達到癌症治療所需的結果時，終止病毒的複製。先前技術
Bommareddy等人綜述有關本發明之先前技術及oHSVes之用途(Annu. Rev. Cancer Biol. 2018 :2,155)。Speranza等人綜述用於證明oHSV之效率的動物模型(ILAR J .2016 :57,63)。Kolodkin-Gal等人敘述oHSV與核苷如更昔洛韋(ganciclovir)或無環鳥苷之組合用途(J. Virol. 2008 :82,999)或(Gene Ther. 2009 :16,905)。在J. Virol.發表中，無環鳥苷在細胞或器官培養中，而不是在動物模型中作為用於證明多樣的假設之工具化合物。疱疹胸苷激酶會將更昔洛韋轉換成毒性化學治療劑，像是慣用的化學療法，除此之外，其抗病毒活性與血液毒性副作用有關。此將更昔洛韋轉換成化學治療劑之HSV-TK自殺基因策略也用於其它病毒，諸如腺病毒或辛德比(sindbis)病毒。
在2015/2016年推出第一個用於局部治療人黑色素瘤之減毒及遺傳工程oHSV (T-Vec/imlygic)。基於安全考量，該oHSV限定於局部治療。野生型及減毒和/或遺傳工程oHSV大量地於臨床試驗中研究。
已經有將oHSV與化學治療劑(毒性或細胞抑制藥物)組合用於提高組合療法所使用的個別組份之腫瘤細胞毒殺特性。oHSV亦可與核苷或核苷酸組合使用。然而，某些核苷酸因毒性而撤出市場，而核苷如無環鳥苷、伐昔洛韋、噴昔洛韋、抗濾兒、布立夫定(brivudine)在高劑量下僅具中等活性，且在治療疱疹腦炎方面，由於效率不足或在oHSV感染細胞培養中之高IC50 及在動物模型中之高ED50 值而僅具邊際效應，顯示需要更強效且有效的抗病毒療法。
表達具免疫系統調節活性之蛋白之野生型或遺傳工程溶瘤HSV載體、oHSV感染細胞、oHSV治療癌症、oHSV之多種應用，如局部應用、輸注或腫瘤內注射及oHSV與檢查點抑制劑或化學治療劑之組合，用於提高免疫療法、化學療法或oHSV感染之各別腫瘤毒殺活性，在以下各種專利申請案中已經有描述：AU2014342465、AU2007277703、AU2003258060、AU2002307795、AU2001026947、AU2001226951、AU1999029051、CA2928956、CA2846372、CA2634591、CA2479763、CA2398343、CA2398335、CN106068326、CN106551939、CN106974942、CN104877969、CN102206613、CN102051379、CN101768576、CN101671656、CN101560502、CN1865449、CN1425073、CN1418255、DK1252323、DK1252322、EP3371599、EP3324988、EP3268466、EP3217993、EP3184641、EP3082834、EP3063279、EP2849852、EP2753355、EP2662117、EP2307033、EP2281897、EP2177619、EP1979000、EP1685254、EP1568779、EP1494613、EP1487983、EP1406668、EP1252323、EP1252322、GB2537053、GB2516521、GB2501991、GB2374873、GB2375113、IN201617014813、JP2015221813、JP2015057054、KR1020030032913、KR1020020080383、MX2016005488、MXPA/a/2002/007061、MXPA/a/2002/007061、US2018/250352、US2018/207212、US2018/169241、US2018/071348、US2017/319638、US2017/274025、US2017/216381、US2017/035819、US2016/303174、US2016/250267、US2015/250837、US2015/232812、US2015/125425、US2015/110822、US2014/154216、US2014/154215、US2013/202639、US2013/034586、US2012/321599、US2012/164108、US2012/100109、US2011/236415、US2011/177032、US2009/311664、US2009/285860、US2009/220460、US2007/264282、US2007/003571、US2006/039894、US2004/120928、US2004/009604、US2003/113348、US2003/091537、US6428968、WO2018/115458、WO2018/118819、WO2018/026872、WO2017/218689、WO2017/189754、WO2017/181420、WO2017/143308、WO2017/076880、WO2017/013419、WO2017/013421、WO2016/146535、WO2015/089280、WO2015/066042、WO2014/047350、WO2013/190290、WO2013/167909、WO2013/036795、WO2012/056327、WO2011/119925、WO2009/148488、WO2008/013276、WO2008/008276、WO2007/075879、WO2007/052029、WO2006/002394、WO2005/049845、WO2003/082200、WO2003/073918、WO2002/087625、WO2001/053506、WO2001/053505及WO2000/054795。
迄今，解旋酶引子酶抑制劑尚未應用於與oHSV組合來精確地控制用於癌症療法之oHSV的複製。意外地，本文中所述的解旋酶引子酶抑制劑，特別是式(I )、(Ia )及(Ib )之化合物，在本文中所述的用於治療癌症的新用途中證明是合適的解毒劑。特別使用的範例7(–) 進一步顯示令人驚訝的新特徵，如目前為止在報告的動物模型中ED50 最低，且由於迄今報導其獨特的最高腦暴露，不僅可與oHSV組合局部使用，還可與oHSV組合在需要的動物或人的體內全身性或任何部位的腫瘤內注射。由於高腦暴露，所以即使諸如致命性神經膠質母細胞瘤之腦腫瘤的治療，亦可藉由解旋酶引子酶抑制劑精確的控制oHSV於腫瘤中之複製而變得可治療。
發明概要 本發明之較佳的解旋酶引子酶抑制劑式(I )、(Ia )及(Ib )已述於WO2017/174640及WO2019/068817中。最突出的例子是下列結構：
Figure 02_image001
立體中心經X射線封閉模擬分析確認為(S )-構型。專利申請案WO2019/068817更詳細的描述此解旋酶引子酶抑制劑之有益特性，如，改善的腦穿透及沒有主要磺醯胺已知的脫靶碳酸酐酶活性。
相較於其它傳統抗病毒藥物，特別是迄今為止所使用的抗疱疹化合物，解旋酶引子酶抑制劑式(I )、(Ia )及(Ib )出乎意料地顯示出高腦暴露。在α疱疹療法之情況下，此是最重要的，因為α疱疹病毒會在神經系統中建立潛伏期。換句話說，雖然此等病毒隱藏且常駐在受感染的宿主之神經細胞中，但由於在此最相關的位置處藥物的濃度很高，所以即使在此隱藏的疱疹病毒庫中，治療亦變得可行。
可以使用核苷藥物 – 然而，腦暴露低且其等在腦炎模型中僅顯示低至中度效率(比解旋酶引子酶抑制劑低至少一個數量級)，因此在用更昔洛韋治療之情況下，需在病患中施用高劑量(克量)且觀察到明顯的毒性。
解旋酶引子酶抑制劑，特別是諸如本發明之較佳的化合物之優化的藥物動力學概貌，可在接受治療的哺乳動物中產生極大的抗病毒活性，適合於人類臨床開發以及應用作為控制用於治療癌症之溶瘤病毒的解毒劑，因此特別適合在與溶瘤病毒之組合療法中治療癌症。
目前為止，解旋酶引子酶抑制劑，特別是該等本申請案所述的，尚未被描述普遍用來控制溶瘤病毒，或為了安全及改善於癌症治療中的用途而特別用來控制oHSV，尤其是用來控制用於全身性oHSV療法或腫瘤內oHSV注射以治療癌症之oHSV。
較佳實施例之詳細說明 本發明有關解旋酶引子酶抑制劑在與溶瘤病毒之組合療法中用於治療癌症的新用途。
本發明之較佳的解旋酶引子酶抑制劑，由式(I )之結構、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N 氧化物、溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽表示：
Figure 02_image003
其中，於式(I )中 X選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
及
Figure 02_image017
； R1 選自H、鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、鹵基-C3-6 -環烷基、-O-C1-6 -烷基、-O-鹵基-C1-6 -烷基及-NH-C1-6 -烷基； R2 選自H、-CN、-NO2 、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基-(5至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-OR11 、C0-10 -伸烷基-CO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 SO2 R13 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 SO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-SR11 、C0-10 -伸烷基-SOx R13 、C0-10 -伸烷基-SO3 R11 、C0-10 -伸烷基-SO2 NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 SO2 R13 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 SO2 NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 R12 ，基中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基是未經取代的或經1至7個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：側氧基、CN、-NO2 、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、C(=O)NR11 R12 、C(=O)NR11 SO2 R11 、C(=O)R11 、SR11 、SOx R11 、SO3 R11 、P(=O)(OR11 )2 、SO2 NR11 R12 、NR11 C(=O)R11 、NR11 SO2 R13 、NR11 C(=O)NR11 R12 、NR11 SO2 NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ； R3 選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、-O-C1-6 -烷基、-O-鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及C3-6 -雜環烷基，其中烷基、環烷基及雜環烷基任擇地經1至5個獨立地選自鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H之取代基取代； 或R2 及R3 與其等附接的氮一起時，形成一含有碳原子及任擇地含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環是未經取代的或經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； R4 選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -醯基、C2-6 -烯基、C3-8 -環烷基及C3-8 -雜環烷基，其中烷基、醯基、烯基、環烷基及雜環烷基任擇地經1至5個獨立地選自鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基之取代基取代； R5 與R6 及R5 ’與R6 ’獨立地選自H、鹵素、C1-6 -烷基、NH2 、NHC1-6 -烷基、N(C1-6 -烷基)2 及C0-6 -伸烷基-C(=O)NH2 ； 或R5 與R6 及R5 ’與R6 ’獨立地與其等附接的碳一起時，形成一含有碳原子及任擇地含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環是未經取代的或經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； 或R5 與R5 ’及R6 與R6 ’獨立地與二個其等附接之碳一起時，形成一含有碳原子及任擇地含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環是未經取代的或經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之組代基取代的：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； 或R5 、R5 ’、R6 及R6 '中任一個與R7 一起可形成8至11員雙環之環，其任擇地經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； R7 選自6員芳基及5或6員雜芳基，其中芳基及雜芳基任擇地經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、OH、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、O-C3-6 -雜環烷基、SOy -C1-6 -烷基、CO2 H、C(=O)O-C1-6 -烷基、6至10員芳基、5或10員雜芳基、O-(6至10員芳基)及O-(5或10員雜芳基)，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基任擇地經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、OH、R13 、OR13 、CO2 R11 、NR11 R12 、C(=O)R11 、C(=S)R11 、C(=O)NR11 R12 、NR11 C(=O)NR11 R12 、NR11 C(=O)OR13 、OC(=O)NR11 R12 、C(=S)NR11 R12 、NR11 C(=S)NR11 R12 、NR11 C(=S)OR13 、OC(=S)NR11 R12 ；SOy -C1-6 -烷基、SOy -鹵基-C1-6 -烷基、SR11 、SOx R13 、SO3 R11 、SO2 NR11 R12 、NR11 SO2 R13 及NR11 SO2 NR11 R12 ； R8 選自H、-CN、-NO2 、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、 C2-10 -炔基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基-(5至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-OR11 、C0-10 -伸烷基-CO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 SO2 R13 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 SO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-SR11 、C0-10 -伸烷基-SOx -R13 、C0-10 -伸烷基-SO3 R11 、C0-10 -伸烷基-SO2 NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 SO2 R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 -SO2 -NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 R12 ，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基是未經取代的或經1至7個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：側氧基、CN、-NO2 、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、SOx R11 、SO3 H、PO(OH)2 、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ； R9 選自C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、 C2-10 -炔基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基-(5至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-OR11 、C0-10 -伸烷基-CO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 SO2 R13 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 SO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-SR11 、C0-10 -伸烷基-SOx R13 、C0-10 -伸烷基-SO3 R11 、C0-10 -伸烷基-SO2 NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 SO2 R13 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 SO2 NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 R12 ，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基是未經取代的或經1至7個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：側氧基、CN、-NO2 、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、C(=O)NR11 R12 、C(=O)NR11 SO2 R11 、C(=O)R11 、SR11 、SOx R11 、SO3 R11 、P(=O)(OR11 )2 、SO2 NR11 R12 、NR11 C(=O)R11 、NR11 SO2 R13 、NR11 C(=O)NR11 R12 、NR11 SO2 NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ； R11 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基是未經取代的或經1至6個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、NH2 、NH(C1-3 -烷基)、N(C1-3 -烷基)2 、C3-6 -雜環烷基、C3-6 -環烷基、SO2 -NHC1-3 -烷基、SO2 -N(C1-3 -烷基)2 及SO2 -C1-3 -烷基，其中環烷基及雜環烷基是未經取代的或經1至3個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：F、OH、側氧基、CH3 、CHF2 及CF3 ； R12 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基； 或R11 及R12 與其等附接之氮一起時，形成一含有碳原子及任擇地含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環是未經取代的或經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； R13 獨立地選自C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、烯基、環烷基及雜環烷基是未經取代的或經1至6個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、NH2 、NH(C1-3 -烷基)、N(C1-3 -烷基)2 、C3-6 -雜環烷基、C3-6 -環烷基、SO2 -NHC1-3 -烷基、SO2 -N(C1-3 -烷基)2 及SO2 -C1-3 -烷基，其中環烷基及雜環烷基是未經取代的或經1至3個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：F、OH、側氧基、CH3 、CHF2 及CF3 ； n選自0及1； x獨立地選自1及2； y獨立地選自0、1及2； 及其中任擇地R1 連接到一個選自R2 、R3 、R8 、R9 或R11 之殘基，形成5至8員雜環，其任擇地經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； 或該解旋酶引子酶抑制劑以下式之結構、其溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽表示：
Figure 02_image019
。
在本發明之內文中"C1-10 -烷基"意指具有1至10個碳原子，可為直鏈或支鏈之飽和烷基鏈。其例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。較佳的是“C1-6 -烷基”，更佳的是“C1-4 -烷基”，最佳的是“C1-3 -烷基”。
術語"鹵基-C1-10 -烷基"或"鹵基-C1-6 -烷基"分別意指烷基鏈中一或多個氫原子被鹵素取代，定義如下。其較佳例子是形成-CF3 基團。
術語"羥基-C1-6 -烷基”意指如上定義之烷基鏈中一或多個氫原子被羥基基團(-OH)取代。其例子包括烴甲基、1‑羥乙基、2‑羥乙基、1,2‑二羥乙基、3‑羥丙基、2‑羥丙基、1‑羥丙基、1‑羥丙‑2‑基、2‑羥丙‑2-基、2,3‑二羥丙基、1,3‑二羥丙‑2‑基、3‑羥基‑2‑甲基‑丙基、2‑羥基‑2-甲基‑丙基、1‑羥基‑2-甲基‑丙基等。其較佳例子為羥甲基(-CH2 OH)。
"C2-10 -烯基"意指具有1至10個碳原子，可為直鏈或支鏈，含有至少一個碳碳雙鍵之烷基鏈。其例子包括乙烯基、丙烯基、癸烯基；2-亞甲基己基及(2E ,4E )-己-2,4-二烯。較佳的是"C2-6 -烯基"。
"C2-10 -炔基"意指具有1至10個碳原子，可為直鏈或支鏈，含有至少一個碳碳三鍵之烷基鏈。其之例子包括乙炔基、丙炔基及癸炔基。較佳的是"C2-6 -炔基"。
“C0-10 -伸烷基”意指各基團是二價的，且將附接的殘基與該分子的剩餘部分相連。此外，在本文中，“C0 -伸烷基”代表一鍵結。較佳的是"C0-6 -伸烷基"。
C3-10 -環烷基基團或C3-10 -碳環意指包含3至10個碳原子之飽和或部分不飽和一、二、螺或多環之環系統。例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[2.2.1]庚基、金剛烷基及五環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛基。較佳的是C3-6 -環烷基基團。更佳的是環丙基基團。
C3-10 -雜環烷基基團意指飽和或部分不飽和3至10員碳一、二、螺或多環之環，其中1、2或3個碳原子分別被1、2或3個雜原子取代，其中該雜原子獨立地選自N、O、S、SO及SO2 。其例子包括氧雜環丙烷基(epoxidyl)、氧環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃、哌啶基、哌𠯤基、四氫吡喃基、1,4-二氧雜環己烷、𠰌啉基、4-
Figure 108141994-A0304-12-01
啶基、1,4-二氫吡啶基及3,6-二氫-2H -噻喃基。該C3-10 -雜環烷基基團可透過碳或氮原子連接。較佳的是C3-6 -雜環烷基基團。
含有高達5個雜原子之5至10員一或二環雜芳族環系統(在本申請案中亦稱作雜芳基)，意指單環雜芳族環，諸如吡咯基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、三唑基、㗁二唑基及噻二唑基。較佳的是5至6員單環雜芳族環。其進一步意指二環之環系統，其中該雜原子可存在一或二個環中，包括橋頭原子。其例子包括喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、苯并二㗁烷基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、吲哚基、吲
Figure 108141994-A0304-12-02
基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基。該雜芳基系統中之氮或硫原子亦可任擇地氧化成對應的N -氧化物、S -氧化物或S,S -二氧化物。若無另外說明，則該雜芳基系統可透過碳或氮原子連接。N連接的雜環之例子為
Figure 02_image021
及
Figure 02_image023
。
6至10員一或二環芳族環系統(本申請案中亦稱作芳基)意指芳族碳環，如苯基或萘基。較佳的是5至6員芳族環(芳基)，特別是苯基。
術語“5至8員雜環”，其可在R1 連接至選自R2 、R3 、R8 、R9 或R11 之一個殘基時形成，含有來自式(I )之元素且形成一任擇地取代的部分飽和環系統，如
Figure 02_image025
。
術語"N -氧化物"表示雜芳族系統(較佳地吡啶基)中之氮被氧化之化合物。此化合物可通過已知的方法，使本發明之化合物(像是吡啶基基團)與H2 O2 或過酸在惰性溶劑中反應而獲得。
鹵素選自氟、氯、溴、碘，較佳的是氟及氯。
再者，本發明之化合物部分有互變異構性的傾向。例如，假如環中含有氮原子之雜芳族基團，在鄰接該氮原子之碳原子上經羥基基團取代，則可能出現下列之互變異構現象：
Figure 02_image027
C3-10 -環烷基或C3-10 -雜環烷基基團可以是直鏈或螺環連接的，如，當環己烷經雜環烷基基團氧環丁烷取代時，可能產生下列結構：
Figure 02_image029
及
Figure 02_image031
。
熟悉此技藝之人士應可理解，當替代取代基之列表包括因為其等之化合價要求或其它因素而不能用於取代一特定基團的成員時，在熟悉此技藝之人士的知識下應被理解成僅包括該列表中適合用於取代該特定基團之成員。
在化合物名稱及範例編號中所使用的旋光性(文中以(–)或(+)表示)，若無其它解釋，則有關在365nm下之測量值。
名稱"普瑞利舒"之解旋酶引子酶抑制劑具有下列結構，且數種同質多形體或鹽形式述於WO2013/045491、EP2573086、EP2602258、WO2013/045479、WO2018/095576、WO2018/096170及WO2018/096177中：
Figure 02_image033
。 普瑞利舒之甲磺酸鹽一水合物似乎是最佳的鹽。
名稱"阿莫奈舒"之解旋酶引子酶抑制劑具有下列結構且述於WO2002/038554、WO2005/014559、WO2006/082821及WO2009/123169中：
Figure 02_image019
。
本發明中所使用或製備之化合物可為藥學上可接受的鹽或溶劑合物之形式。術語"藥學上可接受的鹽"意指從藥學上可接受的無毒性鹼或酸(包括無機鹼或酸及有機鹼或酸)製成之鹽。如果本發明之化合物含有一或多個酸性或鹼性基團，則本發明亦包含其等相應的藥學上或毒理學上可接受的鹽，特別是其等之藥學上可利用的鹽。因此，本發明中含有酸性基團之化合物，可根據本發明用作例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽。此鹽之更明確的例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺形成的鹽，諸如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸。本發明中含有一或多個鹼性基團之化合物，即可被質子化之基團，可根據本發明以其等與無機或有機酸之加成鹽的形式使用。適合的酸之例子包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、磺胺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸及其它熟悉此技藝之人士已知的酸。假如本發明之化合物的分子中同時含有酸性及鹼性基團，則除了所提及的鹽形式外，本發明還包括內鹽或甜菜鹼型(兩性離子)。各別的鹽可通過熟悉此技藝之人士已知之慣用方法獲得，例如，通過使此等與有機或無機酸或鹼於溶劑中或分散劑中接觸，或通過與其它鹽陰離子交換或陽離子交換。本發明還包括本發明化合物之所有由於低物理相容性而無法直接適用於藥品，但可用作例如化學反應之中間體或用於製備藥學上可接受的鹽之鹽類。
視取代基之模式，根據本發明之特定化合物可存在立體異構形式，其表現為影像及鏡像(鏡像異構物)，或其不會表現為影像與鏡像(非鏡像異構物)。本發明有關鏡像異構物或非鏡像異構物二者及其等各自的混合物。如非鏡像異構物，可用已知的方法將消旋形式分開成立體異構均勻組份。
本發明之範疇包括該等僅於體內時才轉換成式(I )、(Ia )及(Ib )之實際活性化合物之化合物(所謂的前驅藥)。
本發明之較佳實施例有關下列解旋酶引子酶抑制劑： 在本發明之特佳實施例中，該解旋酶引子酶抑制劑以式(Ia )和/或(Ib )或其藥學上可接受之溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽表示：
Figure 02_image035
Figure 02_image037
， 其中取代基具有如上文所定義的意思。
在與上文或下文中任一個實施例之組合之進一步較佳實施例中，該解旋酶引子酶抑制劑以式(Ia )和/或(Ib )或其藥學上可接受之溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽表示：
Figure 02_image035
Figure 02_image037
，其中 在式(Ia )中X是
Figure 02_image041
及在(Ib )中X是
Figure 02_image043
。
在與上文或下文中任一個實施例之組合之進一步更佳實施例中，n是0。
在與上文或下文中任一個實施例之組合之進一步更佳實施例中，該解旋酶引子酶抑制劑以下式或其藥學上可接受之溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽表示：
Figure 02_image045
和/或
Figure 02_image046
，其中 R20 選自C1-4 -烷基及C3-6 -環烷基，其中烷基及環烷基是未經取代的或經1至3個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：F或Me； R21 選自F、Cl、OH、Me、OMe、CHF2 、CF3 、OCHF2 、OCF3 ；及 Y選自氮或碳。
在與上文或下文中任一個實施例之組合之進一步更佳實施例中，該解旋酶引子酶抑制劑選自於由下列所構成之群組：
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
及
Figure 02_image062
或其藥學上可接受之溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽。
在與上文或下文中任一個實施例之組合之進一步更佳實施例中，該解旋酶引子酶抑制劑選自於由下列所構成之群組： (–)-N -甲基-N -(4-甲基-5-(S -甲磺醯亞胺醯基)噻唑-2-基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙醯胺、 (–)-(S )-2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-N -甲基-N -(4-甲基-5-(S -甲磺醯亞胺醯基)噻唑-2-基)乙醯胺、 (–)-N -(5-(環丙烷磺醯亞胺醯基)-4-甲基噻唑-2-基)-N -甲基-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙醯胺，及 (–)-N -(5-(環丙烷磺醯亞胺醯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-(2',5'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)-N -甲基乙醯胺。
在與上文或下文中任一個實施例之組合之選擇性地較佳實施例中，該解旋酶引子酶抑制劑選自
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image033
或
Figure 02_image019
， 或其藥學上可接受之溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽。
在與上文或下文中任一個實施例之組合之更佳實施例中，該解旋酶引子酶抑制劑是
Figure 02_image064
， 或其藥學上可接受之溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽。
在與上文或下文中任一個實施例之組合之選擇性更佳實施例中，該解旋酶引子酶抑制劑是
Figure 02_image019
， 或其藥學上可接受之溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽。
在與上文或下文中任一個實施例之組合之選擇性較佳實施例中，該解旋酶引子酶抑制劑是阿莫奈舒。
在與上文或下文中任一個實施例之組合之另一選擇性更佳實施例中，該解旋酶引子酶抑制劑是
Figure 02_image071
， 或其藥學上可接受之溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽。
在與上文或下文中任一個實施例之組合之又另一選擇性較佳實施例中，該解旋酶引子酶抑制劑是普瑞利舒甲磺酸鹽一水合物。
本發明有關所述的解旋酶引子酶抑制劑於癌症療法之治療及預防上之新用途，其通過溶瘤病毒與該化合物之組合，以精確地控制該溶瘤病毒之活性。
在進一步態樣中，本發明有關所述的本發明化合物作為治療及預防癌症中所使用的溶瘤(疱疹)病毒之解毒劑之用途，其通過控制溶瘤病毒之活性和/或通過控制、治療或預防由所使用的溶瘤(疱疹)病毒引起的病毒感染，這是該癌症治療之不良副作用。
在本發明之定義上，術語“解毒劑”意指具有能控制，特別是削弱和/或去活化治療或預防癌症中所使用的溶瘤(疱疹)病毒的活性之化合物。
本發明之進一步態樣有關在根據本發明之與溶瘤(疱疹)病毒之組合療法中治療或預防癌症之用途的藥學組成物，其中該藥學組成物包含至少一種在本文中任何地方定義的解旋酶引子酶抑制劑。
該藥學組成物可用作本發明之組合療法中的解毒劑，其中該藥學組成物和/或其中包含的解旋酶引子酶抑制劑作用於控制、調節、抑制或關掉癌症療法中所使用的溶瘤病毒之活性，且其對該抑制劑敏感。
以上所述的藥學組成物可進一步包含至少一種藥學上可接受的載劑和/或至少一種賦形劑和/或至少一種另外的活性物質，特別是諸如抗病毒活性或免疫調節化合物，包括檢查點抑制劑，其在與治療癌症中所使用的溶瘤病毒感染相關之疾病或病症的治療上具有功效。
在根據本發明之組合療法中待治療的癌症較佳地是實體癌。
在根據本發明之組合療法中待治療的癌症可為選自肝癌、肺癌、結腸癌、胰臟癌、腎癌、腦癌、黑色素及神經膠質母細胞瘤等之癌症。
在根據本發明之組合療法中所使用的溶瘤病毒較佳地是溶瘤疱疹病毒。
在根據本發明之組合療法中所使用的溶瘤病毒，包含溶瘤病毒及溶瘤病毒感染的細胞，其較佳地選自溶瘤野生型、臨床分離株或實驗室疱疹病毒株或遺傳工程或多突變任擇地減毒或增強溶瘤疱疹病毒。
本發明之進一步態樣有關一種套組(組件式套組或組合製劑)，其包含該解旋酶引子酶抑制劑或包含本文中任何地方所述的解旋酶引子酶抑制劑之藥學組成物中之至少一者，及至少一種溶瘤病毒，較佳地溶瘤疱疹病毒。此溶瘤病毒或溶瘤疱疹病毒較佳地是選自野生型、實驗室菌株、臨床分離株及遺傳工程或多突變溶瘤病毒之病毒。在該套組中，該解旋酶引子酶抑制劑或包含其之藥學組成物與該至少一種溶瘤病毒分開配置(包裝)。適合的組件式套組之配置原則上是眾所周知的。
根據本發明，此套組用於治療或預防如本文中任何地方所述的癌症。
本發明之進一步態樣有關上述藥學組成物和/或解旋酶引子酶抑制劑於下列個體中治療及預防溶瘤疱疹病毒感染之用途：免疫系統可能受到抑制的癌症病患，如AIDS病患、具有遺傳或先天性免疫缺乏之病患、移植病患；新生兒及嬰兒；疱疹陽性病患，特別是溶瘤單純疱疹陽性病患，以抑制復發或溶瘤病毒脫落(oncolytic viral shedding)；對核苷抗病毒療法，諸如無環鳥苷、噴昔洛韋、抗濾兒、更昔洛韋、伐昔洛韋和/或膦甲酸(foscarnet)或西多福韋(cidofovir)具抗性之病患，特別是疱疹陽性病患，特別是溶瘤單純疱疹陽性病患。在使用溶瘤疱疹病毒之癌症治療中，可能發生此溶瘤疱疹感染之不良反應。
在本發明之治療用途中，在本文任何地方所述的解旋酶引子酶抑制劑或藥學組成物之投與，可經由輸注、注射、腫瘤內注射或局部或穿皮施用該溶瘤病毒或溶瘤病毒感染的細胞和/或解旋酶引子酶抑制劑或包含其之藥學組成物之方式進行。
根據本發明，具有解旋酶引子酶抑制劑活性之化合物的特徵為，在本發明之範例中所述的Vero細胞上之體外活性選擇性分析HSV-1中，IC50 值(HSV-1/Vero)較佳地低於100µM，更佳地IC50 低於10µM及極佳地IC50 低於1µM。
根據本發明，具有解旋酶引子酶抑制劑活性之化合物的特徵為，在本發明之範例中所述的活體內動物模型中，對HSV-1或HSV-2E之ED50 值較佳地小於10mg/kg，更佳地對HSV-1小於5mg/kg及極佳地對HSV-1小於2mg/kg。
本發明之較佳的解旋酶引子酶抑制劑最好具有顯示出無或降低的碳酸酐酶抑制作用，特別是碳酸酐酶I和/或碳酸酐酶II抑制作用之特徵。在本發明之意義上，無或降低的碳酸酐酶抑制作用特別由根據R. Iyer et al.J. Biomol. Screen. 2006 :11,782之碳酸酐酶II活性分析和/或根據A. R. Katritzky et al.J. Med. Chem. 1987 :30,2058之碳酸酐酶I活性分析中的IC50 值(抑制濃度)定義，具有IC50­ 值>2.0µM，較佳地>3.0µM，更佳地>5.0µM。甚至更佳地，無或降低的碳酸酐酶抑制作用從本發明之意義上來說特別定義為，在人碳酸酐酶II活性分析中的IC50 值(抑制濃度) >2.0µM，較佳地>3.0µM，更佳地>5.0µM及最佳地>10µM。
考慮將本發明之解旋酶引子酶抑制劑或藥學組成物用於預防及治療人及動物之癌症之新用途。
本發明之組合療法中所使用的溶瘤病毒，是透過抑制解旋酶和/或引子酶酵素編碼解旋酶和/或引子酶之病毒。
更具體地，本發明之組合療法中所使用的溶瘤病毒是其核酸編碼解旋酶和/或引子酶，且相關酵素可用本發明之解旋酶引子酶抑制劑較佳地在體外低於100µM之濃度下抑制之病毒。
溶瘤疱疹病毒之具體例子包含單純疱疹病毒或更特定的HHV1，亦稱作HSV-1和/或HHV2，亦稱作HSV-2。該溶瘤疱疹病毒之特定例子是野生型菌株如HSV-1 KOS株、實驗室菌株如HSV-1株(F)或從病患的疱疹囊泡獲得之臨床分離株如HSV-1株17、減毒多突變單純疱疹病毒如HSV-1 G207及遺傳工程溶瘤病毒Talimogen Laherparepvec (T-Vec)。
此外，本發明有關一種用溶瘤病毒與本文中任何地方所述的解旋酶引子酶抑制劑之組合，來治療癌症或與溶瘤病毒感染(癌症治療之副作用)相關的病症如疱疹疾病之方法，該方法包含對需要治療的人或動物投與一有效量的本發明之解旋酶引子酶抑制劑或包含本文中任何地方所述的解旋酶引子酶抑制劑中至少一者之藥學組成物。
在實際使用方面，可根據慣用藥學化合技術，將本發明中所使用的解旋酶引子酶抑制劑作為活性成份，與藥學載劑結合成密切的混合物。視投藥所需製劑的形式，該載劑可具有各式各樣的形式，如口服、局部或腸胃外(包括靜脈內)。在製備口服劑型之組成物方面，可使用任何常用的製藥介質，例如在口服液體製劑如懸液劑、馳劑及溶液方面，可使用諸如水、二醇類、油類、酒精類、調味劑、防腐劑、著色劑等等；或在口服固態製劑如散劑、硬與軟膠囊及錠劑方面，可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等等之載劑，固態口服製劑優於液態製劑。
錠劑及膠囊因易於投與，所以是最有利的口服劑型單元，在此情況下顯然使用固態藥學載劑。若需要，可用標準水性或非水性技術包衣錠劑。此組成物及製劑應含有至少0.1%之解旋酶引子酶抑制劑。當然此等組成物中活性解旋酶引子酶抑制劑之百分比可適當地在該單元的約2重量%至約60重量%之間變化。在此治療上有用的組成物中該解旋酶引子酶抑制劑之數量，是可獲得有效劑量之數量。該解旋酶引子酶抑制劑亦可為例如液態滴劑或噴霧劑之形式鼻內投與，或可為眼藥水。
錠劑、丸劑、膠囊等等還可含黏合劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩散劑，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸；潤滑劑，如硬脂酸鎂；及甜味劑，如蔗糖、乳糖或糖精。當劑型單元為膠囊時，除以上類型之材料外，其還可含如脂肪油之液態載劑。
可存在各種其它材料作為包衣以修飾劑型單元之物理形式。例如，可用蟲膠、糖或二者包衣錠劑。糖漿或馳劑除了活性成份外，還可含蔗糖作為甜味劑、對羥苯甲酸甲酯及丙酯作為防腐劑、染劑及調味劑，如櫻桃或橘子風味。
本發明中所使用的解旋酶引子酶抑制劑亦可腸胃外投與。在水中適當地混合與界面活性劑如羥基-丙基纖維素，可製備該解旋酶引子酶抑制劑之溶液或懸液劑。亦可在甘油、液態聚乙二醇及其在油中之混合物中製備分散劑。在傳統的儲存及使用的情況下，此等製劑含有防腐劑，以防止微生物的生長。
適合注射用途之藥物形式包括無菌水溶液或分散液及用於臨時調配無菌注射溶液或分散液之無菌粉劑。在所有的情況下，劑型必須為無菌的，且必須具有易於注射的流動性。其在製造及儲存之情況下必須是安定的，且必須封存以防止微生物如細菌及真菌的污染。該載劑可為含有如水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇及液態聚乙二醇)、其適合的混合物及植物油之溶劑或分散介質。
任何可提供哺乳動物，特別是人，有效劑量的本發明之解旋酶引子酶抑制劑之適合的投與途徑，均可使用。例如，可使用口服、直腸、局部、胃腸外(包括靜脈內)、眼、肺、鼻等等。劑型包括錠劑、口含錠、分散劑、懸液劑、溶液劑、膠囊、霜劑、軟膏劑、氣霧劑等等。較佳地，本發明之解旋酶引子酶抑制劑可以口服或眼滴液之形式投與，更佳地本發明之化合物口服投與。
該解旋酶引子酶抑制劑之使用有效劑量，可隨著所使用的特定解旋酶引子酶抑制劑、投藥模式、待治療的病況及待治療的病況之嚴重度改變。這樣的劑量很容易由熟悉此技藝之人士確定。
本發明之解旋酶引子酶抑制劑亦可以與另外的活性劑之組合形式存在，特別是與一或多種在本文所述的病症或疾病任一個的治療上展現出有利作用之活性成份的組合。非常特別地，本發明之化合物與下列活性物質組合存在於組合物中：至少一種能有效治療與病毒感染相關的疾病或病症(較佳地與疱疹病毒，特別是如單純疱疹病毒引起的病毒感染相關之疾疾或病症)之另外的活性物質(抗病毒活性化合物)和/或至少一種用於治療或緩解癌症疾病和/或治療或緩解癌症療法中產生的副作用之其它活性物質。該至少一種能有效治療與病毒感染相關的疾病或病症之其它的活性物質(抗病毒活性化合物)較佳地選自於由下列所構成之群組：核苷藥物，如無環鳥苷、伐昔洛韋、噴昔洛韋、更昔洛韋、抗濾兒及三氟尿苷(trifluridine)，以及諸如膦甲酸及西多福韋或帶有六甘醇部分之西多福韋酯[(S )-HPMPC]之化合物。
據此，本發明進一步有關一種藥學組成物，其包含一或多種本文中所述的本發明之解旋酶引子酶抑制劑及至少一種藥學上可接受的載劑和/或賦形劑和/或至少一種能有效治療與病毒感染相關的疾症或病症和/或有效治療或緩解癌症疾病和/或用於治療或緩解癌症療法之副作用之其它活性物質(抗病毒活性化合物)。實驗部分
本發明之解旋酶引子酶抑制劑，特別是範例化合物7(–) ，可通過業界已知之方法組合和/或通過使用WO2017/174640及WO2019/068817中所述的程序製備。該程序可應用於WO2018/127207中所述的結構：範例 1 ： 5-(2,5- 二氟苯基 )-N - 甲基 -N -(4- 甲基 -5- 胺磺醯基噻唑 -2- 基 )-2,3- 二 ­- 氫 -1H - 茚 -2- 甲醯胺 (1)
Figure 02_image073
從以與WO2018/127207之範例21中所述相似的方法製備商業可得的5-溴基-2,3-二氫-1H -茚-2-羧酸甲酯消旋目標化合物1 白色固體開始。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 7.64 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.24 (m, 4H), 2.49 (s, 3H). MS found: 464.0 [M+H]+ 。範例 2 及3 ： (–)-5-(2,5- 二氟苯基 )-N - 甲基 -N -(4- 甲基 -5- 胺磺醯基 ­ 噻唑 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -2- 甲醯胺 (2) 及(+)-5-(2,5- 二氟苯基 )-N - 甲基 -N -(4- 甲基 -5- 胺磺醯基 ­ 噻唑 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -2- 甲醯胺 (3)
製備標題化合物，並利用手性SFC層析法，使用下列條件分開消旋混合物1 ： 固定相：OD-H (4.6*100 x 5µm)；注射體積：5；共溶劑：IPA；管柱溫度40℃；CO2 流速：2.4；共溶劑流速：1.6；共溶劑：40%；總流量：4；前壓力：163；後壓力120；PDA開始/停止波長214/359nm。
範例2 是第一個洗出的鏡像異構物(滯留時間：2.65min)。該鏡像異構物之其它特徵是正比旋光度為[α]25 589 nm +110.81° (c=0.879g/100mL，CH3 CN)。
範例3 是第二個洗出的鏡像異構物(滯留時間：3.33min)。該鏡像異構物之其它特徵是負比旋光度為[α]25 589 nm –101.61° (c=1.018g/100mL，CH3 CN)。範例 4 ：
Figure 02_image075
步驟1：5-(2,5-二氟苯基)-N -甲基-N -(4-甲基-5-(甲硫基)噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-甲醯胺(4a )
Figure 02_image077
在室溫下，將N ,4-二甲基-5-(甲硫基)噻唑-2-胺(348mg，2.00mmol)加至5-(2,5-二氟苯基)-2,3-二氫-1H -茚-2-羧酸(550mg，2.00mmol)、HATU (1.14g，3.00mmol)及Et3 N (606mg，6.00mmol)的DMF (10mL)溶液中。攪拌該混合物一整夜，然後用EA (30mL)稀釋並用水(30mL)清洗二次。透過Na2 SO4 乾燥有機層、濃縮並利用管柱層析法於矽膠上純化(CH2 Cl2 ：EtOAc=10：1)，獲得化合物4a白色固體。 步驟2：5-(2,5-二氟苯基)-N-甲基-N-(4-甲基-5-(甲亞磺醯基)噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺(4b )
Figure 02_image079
將m -CPBA (321mg，純度85%)加至化合物4a (800mg，1.86mmol)之CH2 Cl2 (15mL)溶液中。室溫下攪拌該混合物20分鐘，並使其分配於CH2 Cl2 與5%碳酸鈉溶液之間。用鹽水清洗有機相，透過Na2 SO4 乾燥、濃縮及利用管柱層析法於矽膠上純化(CH2 Cl2 ：EtOAc=1：1.5)，獲得化合物4b 白色固體。 步驟3：((2-(5-(2,5-二氟苯基)-N -甲基-2,3-二氫-1H -茚-2-甲醯胺基)-4-甲噻唑-5-基)(甲基)(側氧)-l6-硫烷叉基(sulfaneylidene))胺甲酸叔丁酯(4c )
Figure 02_image081
將氧化鎂(269mg，6.72mmol)、胺甲酸叔丁酯(393mg，3.36mmol)、Rh2 (OAc)4 (75mg，0.17mmol)及(二乙醯氧基)碘苯(811mg，2.52mmol)加至化合物4b (750mg，1.68mmol)的CH2 Cl2 (15mL)溶液中。在40℃下攪拌該混合物一整夜，冷卻至室溫並透過矽藻土墊過濾。使溶劑蒸發，利用管柱層析法在矽膠上純化粗產物(石油醚：EtOAc = 2：1)，獲得化合物4c 白色固體。 步驟4：5-(2,5-二氟苯基)-N -甲基-N -(4-甲基-5-(S -甲磺醯亞胺醯基)噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-甲醯胺(4 )
在周圍溫度下，將化合物4c (800mg，1.43mmol)加至三氟乙酸(5mL)的CH2 Cl2 (10mL)攪拌溶液中，並持續攪拌3個小時。將混合物濃縮，然後再溶於CH2 Cl2 中，用飽和NaHCO3 (2x40mL)清洗，透過Na2 SO4 乾燥、濃縮並利用製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=1：1.5)，獲得化合物4 白色固體。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 7.64 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). MS found: 462.1 [M+H]+ 。範例 5 至範例 9 ： 5-(2,5- 二氟苯基 )-N - 甲基 -N -(4- 甲基 -5-(S - 甲磺醯亞胺醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -2- 甲醯胺 (四種可能的立體異構物)
製備標題化合物，且進一步利用手性SFC層析法，使用下列條件分開消旋混合物4 ： 固定相：AY-H (4.6*100 x 5µm)；注射體積：5；共溶劑：EtOH/CH3 CN；管柱溫度39.9℃；CO2 流速：2.2；共溶劑流速：1.8；共溶劑：45%；總流量：4；前壓力：155；後壓力：117；PDA開始/停止波長214/359nm。 範例5 是第一個洗出的鏡像異構物(滯留時間：1.42min)； 範例6 是第二個洗出的鏡像異構物(滯留時間: 1.97min)； 範例8 是第三個洗出的鏡像異構物(滯留時間：4.23min)； 範例9 是第四個洗出的鏡像異構物(滯留時間：7.77min)。範例 10 ： 2-(2',5'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4-yl)-N - 甲基 -N -(4- 甲基 -5- 胺磺醯基噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (10)
Figure 02_image083
化合物10 可以F. Carta et al. inJ. Med. Chem. 2017 :60,3154中所述的方法製備。 體外活性
用WO2017/174640及WO2019/068817中所述的方法測量新化合物之體外活性。 __________________________________________________________範例 IC50 IC50 IC50 (HSV-1感染的Vero) (HSV-2感染的Vero)     (HSV-1 ACV抗性) ==================================================== 無環鳥苷      0.5-3 µM                      0.5-3 µM                      >25 µM7(–) 10-50 nM                     10-50 nM                     10-50 nM1 16 nM                          50 nM                         16 nM2 2 µM                            16 µM                          2 µM3 0.5 nM                        16 nM                          0.5 nM4 750 nM                        1.5 µM                         750 nM5 20 µM                           20 µM                         20 µM6 75 nM                         750 nM                        75 nM8 175 nM                        1.5 µM                         175 nM9 10 µM                          45 µM                          10 µM ==================================================== 活體內活性 oHSV 動物模型
在同源兩側皮下接種荷CT26腫瘤小鼠模型中，有及無可能抑制病毒的測試化合物(範例7(–) )下，評估溶瘤病毒治療的效率。 實驗設計：
將CT26腫瘤細胞(100µL中500 000個細胞)以皮下方式接種於9周大馴化20天後之免疫機能健全的雌性Balbc/j小鼠之右及左腹脇二側(供應者：Charles River Laboratories – BP 0109 – F 69592 L’Arbresle Cedex)。
透過定期轉換(視被關的動物密度而定，25體積/小時)進行換氣及空氣處理，溫度控制在21-22°C附近。濕度維持在約50%。維持一天12小時的人工照明。每天檢查取用食物(粒料)及飲用水(自來水)的量。
將小鼠關在集體籠中，每籠4隻(530cm2 籠子)。每周由動物護理人員更新籠子一次。
結直腸CT26腫瘤細胞株。依照供應者的說明書，將細胞體外培養在補充FBS (最終濃度為10%)之RPMI 1640中。
小鼠接種前，利用流動式細胞測量術分析法及生存細胞圈選，評估細胞生存力。根據該生存細胞數製備細胞懸浮液。
於小鼠中接種結直腸CT26腫瘤細胞之程序如下： • 20天的馴化期結束時，為了在整個實驗程序中識別動物(特別是腫瘤體積之監測)，使用紋身識別小鼠。 • 腫瘤細胞接種前一天，在異氟烷氣體麻醉下(4%誘導，2%維持)，刮除小鼠接種位置的毛。 • 接種當天，以氣體麻醉來劑麻醉小鼠，4%異氟烷誘導，2%異氟烷維持麻醉。 • 將待接種之腫瘤細胞重新懸浮於無菌PBS中，然後取所需的體積載入26號針頭之1mL注射器中(500000個細胞/100μL)。
當腫瘤達到平均體積40mm3 時(第7天)，用裝29G號針頭之胰島素注射器(0.5mL)進行病毒注射(HSV-1單純疱疹病毒或媒液)。此時，以腫瘤內之方式將病毒注射於右腹脇腫瘤內(50μL對應於5x106 個HSV-1 (實驗組3、5、6及8)或100μL對應於1x108 個HSV-1 (實驗組4及7))。
HSV-1病毒以原液濃度(1x109 pfu/mL)小瓶之形式提供。用於病毒原液稀釋或用於病毒媒液投與之病毒媒液，是如所示的DMEM培養基4.5g/L葡萄糖與麩醯胺酸(Lonza) + FBS 10% (Sigma Aldrich)+盤尼西林/鏈黴素1% (100 U) (Lonza) + HEPES 1mM (Lonza)。在實驗組2中，於右腹脇腫瘤中注射50μL的病毒媒液。
藥理動物組(每組8隻動物，共64隻動物)組織如下： 1.未經病毒處理對照組： 測試化合物媒液(200µL，5% DMSO；0.5%羥基-丙基甲基纖維素(HPMC)配製於PBS中)經口胃管餵食(20號針頭標準懸浮液施用器)，一天一次，進行10天，其它組在病毒注射後72個小時開始。 2.病毒媒液處理對照組： 當腫瘤達到平均體積大約40mm3 時，腫瘤內注射50 μL 之病毒媒液， 經口胃管餵食測試化合物媒液 ，一天一次，進行10天且從病毒媒液注射後72個小時開始。 3.HSV-1 ( 數量1 ；5x106 pfu) 處理組： 當腫瘤達到平均體積大約40mm3 時，腫瘤內注射50 μL 之HSV-1 (5x106 )，經口胃管餵食測試化合物媒液 ，一天一次，進行10天且從病毒注射後72個小時開始，及在病毒注射的同一天腹膜內注射抗 PD1/ 抗CTLA4 媒液 (200μL PBS)， 然後每次間隔3天投與，共3次(第7天、第10天、第13天及第16天)。 4.HSV-1 ( 數量2 ；1x108 pfu) 處理組： 當腫瘤達到平均體積大約40mm3 時，腫瘤內注射100 μL 之HSV-1 (1x108 )，經口胃管餵食測試化合物媒液 ，一天一次，進行10天且從病毒注射後72個小時開始。 5.HSV-1 ( 數量1 ；5x106 pfu) - 測試化合物處理組： 當腫瘤達到平均體積大約40mm3 時，腫瘤內注射50 μL 之HSV-1 (5x106 )，經口胃管餵食200µL之範例 7(–) (10mg/kg，20mg/mL原液配製於DMSO中，最後1mg/mL，5% DMSO；0.5% HPMC配製於PBS中(w/v)，懸浮液經過超音波振盪(2分鐘超音波浴，室溫))，一天一次，進行10天且從病毒注射後72個小時開始，及在病毒注射的同一天腹膜內注射抗 PD1/ 抗CTLA4 媒液 (200μL，PBS)，然後每次間隔3天投與，共3次(第7天、第10天、第13天及第16天)。 6.HSV-1 ( 數量1 ；5x106 pfu)- 測試化合物處理及抗PD1 (抗-PD1)–(選殖株RMP1-14)/ 抗CTLA4 (抗CTLA4)–(選殖株UC10-4F10-11)處理組： 當腫瘤達到平均體積大約40mm3 時，腫瘤內注射50 μL 之HSV-1 (5x106 )，經口胃管餵食範例 7(–) (10mg/kg)，一天一次，進行10天且從病毒注射後72個小時開始，及在病毒注射的同一天腹膜內注射抗 PD1/ 抗CTLA4 載體組合 (200μL，5mg/kg，1mg/mL原液)， 然後每次間隔3天投與，共3次(第7天、第10天、第13天及第16天)。 7.HSV-1 ( 數量2 ；1x108 pfu)- 測試化合物處理組： 當腫瘤達到平均體積大約40mm3 時，腫瘤內注射100 μL 之HSV-1 (1x108 )，經口胃管餵食範例 7(–) (10mg/kg)，一天一次，進行10天且從病毒注射後72個小時開始。 8. 不活化HSV-1 ( 數量1 ；5x106 pfu)- 測試化合物處理組： 當腫瘤達到平均體積大約40mm3 時，腫瘤內注射50 μL 之HSV-1 (5x106 )，經口胃管餵食範例 7(–) (10mg/kg)，一天一次，進行13天且從病毒注射後立即開始。
所有的處理及監測計劃根據圖 1 進行。動物監測
如先前所提及的，每周測量並記錄動物的腫瘤體積及體重三次。一個腫瘤的腫瘤體積超過2500mm3 或二個腫瘤超過3500mm3 ，或相對於該動物之初始重量，重量減輕大於15% (在第6天進行)視為終點。相似地，假如小鼠(i)無法站立，或(ii)不再清潔它的毛(毛豎立且無光澤)，(iii)移動性較差，則此亦視為終點。當符合此等狀況中之至少一者時，將該小鼠與其它動物隔離，利用頸椎脫位術犧牲該小鼠。將所有此等行為及重量改變記錄在動物設施之工作人員(動物服務委員會)及直接涉及研究的人可取得的檔案中。減輕疼痛，避免和緩和任何形式的動物痛苦之程序
為使與模型相關的疼痛、痛苦及焦慮減至最小，定期監測動物：每2天。觀察包括可靠的標準，如體重減輕及姿勢改變。製造豐富的環境減低焦慮。關於手術步驟(皮下注射腫瘤細胞)，使用異氟烷麻醉(4%誘導及2%維持)。實驗程序結束時動物的命運
超過所提及的極限點(見上文)之動物，利用頸椎脫位術犧牲。研究結束時，剩下的動物進行器官採樣並犧牲。抗腫瘤反應之評估
從在二側CT26腫瘤細胞接種後第6天開始，每周監測所有的實驗動物組(各由8隻小鼠組成)之下列參數3次，歷時~2周(從第6天至第19天)： • 腫瘤大小：身體檢查測量，每周3次(腫瘤細胞接種後第一天，繼而更密切地追蹤，避免漏失病毒注射之腫瘤體積)； • 體重：每周監測3次； • 存活率：每周3次，以Kaplan-Meier圖表示。終點採樣& 器官採集 a. 早期採集
在腫瘤細胞接種後第13天，對實驗組4之4隻小鼠(僅以1x108 pfu之HSV-1病毒處理)進行器官採樣並犧牲。使用異氟烷氣體麻醉來麻醉小鼠(4%誘導，2%維持)且在心臟穿刺採集血漿樣本之前，用鎮痛藥(丁丙諾啡(buprenorphine)，0.1mg/kg，皮下注射)處理。此外，採集肝、腦、右與左腫瘤，快速冷凍，並儲存在–80℃下直到進一步分析。
採集在研究結束之前犧牲的小鼠身上之其它的樣本，以便更了解死亡的原因。在腫瘤接種後第13天，有一隻實驗組6 (經HSV-1病毒–5x106 pfu、範例 7(–) 病毒注射後72 個小時 及抗PD1/抗CTLA-4抗體之組合處理)的小鼠由於體重減輕及在上頜淋巴結出現膿瘍而必須犧牲。在用頸椎脫位術安樂死後，立即從此膿瘍採集樣本、快速冷涷並儲存在–80℃下，直到運送至試驗委託者進行進一步的分析。
在一隻來自實驗組8 (經HSV-1病毒– 5x106 ，立即接著投與範例 7(–) 去活性之處理)之小鼠上亦觀察到此類型的膿瘍。在腫瘤接種後第16天，使用異氟烷氣體麻醉(5%誘導)麻醉此小鼠，並通過眼後穿刺採集血液於肝素塗層管上。將獲得的血漿儲存在–80℃下直到進一步分析。 b. 最後的採集
在效率監測期間結束時(腫瘤細胞接種後第19天，測試化合物最後處理後約~3-4個小時)，使用異氟烷氣麻醉(4%誘導及2%維持)來麻醉所有存活的小鼠，之後通過眼後穿刺採集血液樣本(血漿採集)於肝素塗層管上。此外，採集腫瘤、快速冷凍並儲存在–80℃下直到進一步分析。oHSV 實驗的結果
在所有的動物組中，左及右腫瘤體積從第0天增加至第7天(接種CT-26細胞，實驗之無處理相)。
在第19天如預期的在媒液組中測量到最大的腫瘤體積。相較於媒液，於右腫瘤中注射媒液導致腫瘤生長延遲(圖2 )。圖2A及2B顯示中位腫瘤體積(mm3 )，而圖2C監測個別小鼠隨時間變化的腫瘤體積。
在右腹脇處理的腫瘤(圖2A)及左腹脇無處理的腫瘤(圖2B)上，腫瘤內注射HSV病毒以劑量依賴之方式降低腫瘤生長(能夠以細胞溶解之方式影響腫瘤細胞)。 圖2A之結果：
Figure 02_image085
圖2B之結果：
Figure 02_image087
較高的腫瘤內HSV注射，在第19天以前產生較強的腫瘤生長的降低。然而，較高的劑量導致50%的小鼠死亡率。當高劑量組的小鼠之後以範例 7(–) 處理時，小鼠得到解救且腫瘤生長之降低顯著地佔上風。因此，可施用較高的病毒劑量，且溶瘤病毒不需減毒即可以臨床HSV分離株所示的使用，因為其可用抗病毒範例 7(–) 控制。此外，該病毒不僅可局部使用，還可全身使用，因為如上文所述之常見的病毒血症亦可用該抗病毒化合物(由於其較佳的藥動學概貌及高腦暴露)控制。
通過測量受處理的腫瘤樣本內病毒DNA，證明如範例 7(–) 對溶瘤病毒的抑制或控制。如上所述之方式採集腫瘤，快速於液態氮中冷凍，及用QIAamp DNA Mini Kit (目錄號：51326)，在QIAcube機器上萃取~25mg腫瘤樣本的DNA。使用Argene HSV R-基因套組(Ref.: 69-004B)定量200µL含HSV DNA洗提量中之10µL，並正規化至1克腫瘤樣本(見下文)。
組 組 總HSV-1 [複本/克腫瘤]平均值
組1 媒液 0
組2 病毒媒液 0
組3低劑量病毒 HSV-1 5x106 pfu 184678
組4高劑量病毒 HSV-1 1x108 pfu 789244
組5低劑量病毒+藥物 HSV-1 5x106 pfu + 10mg/kg範例 7(–) 72 pi 154493
組6低劑量病毒+藥物+檢查點抗體 HSV-1 5x106 pfu + 10mg/kg範例 7(–) 72 pi + αPD1 + αCTLA-4 51301
組7高劑量病毒+藥物 HSV-1 1x108 pfu + 10mg/kg範例 7(–) 72hpi 74312
組8低劑量病毒+立即藥物治療 HSV 5x106 pfu + 10mg/kg範例 7(–) 2h pi 10600
第19天(研究結束)每克腫瘤中之HSV-1複本數，在未經處理高劑量病毒組4中最高，而在低劑量病毒組3中較低。組5、組6、組7及組8中之化合物可降低病毒載量。相較於感染後延遲72個小時之處理，感染後(pi) 2個小時用如範例 7(–) 處理，產生最高的病毒DNA載量降低。
在未感染組1及2中，沒有檢測到病毒。
高劑量病毒組4之未經處理的死亡小鼠之腫瘤，具有~6x109 之平均HSV-1複本/克腫瘤。這比此組之存活動物或控制病毒複製之化合物處理組中的高至少3個數量級。
當低劑量溶瘤病毒結合檢查點抑制劑時，高病毒劑量與低劑量之腫瘤病毒感染的效率一樣(圖2)。因此，溶瘤病毒之最適當劑量的組合，可用所請求的化合物控制、可以結合檢查點抑制劑且用於實驗動物或臨床病人內之腫瘤。
最後，被起動的免疫反應不僅使注射oHSV之右腹脇腫瘤的腫瘤尺寸縮小(圖2A)，還縮小了左腹脇上未經處理的腫瘤之尺寸(圖2B)。
用CT-26腫瘤細胞再次攻擊已清除左及右腹脇腫瘤之小鼠，產生完全的排斥CT-26腫瘤細胞，或換句話說，沒有腫瘤可在已清除腫瘤之小鼠身上生長，意指對CT-26腫瘤細胞產生適應性免疫反應。
在第二實驗方面，於同基因雙側皮下接種CT26荷瘤小鼠模型中，分析一系列結合固定劑量重複溶瘤病毒療法之解旋酶引子酶抑制劑(範例10 ， 普瑞利舒及阿莫奈舒)之效率，以證明此概念可廣泛應用於解旋酶引子酶抑制劑的類別。
使用第一實驗之方法，第二實驗之實驗設計修改如下： 1.     與第一實驗相反，在不同間隔以固定劑量注射溶瘤疱疹病毒多次。 2.     除了第一實驗中使用的範例 7(–) 之外，在第二實驗中測試一系列解旋酶引子酶抑制劑的效率，使一般類型的解旋酶引子酶抑制劑均適用。
第二實驗之大綱示於圖3中。
藥理動物組(每組10隻動物，共80隻動物，在衛星組中每組5隻動物；共50隻動物，用於分析血漿及腫瘤樣本)組織如下： 1.未經病毒處理對照組 ：測試化合物媒液，經口胃管餵食，一天一次，進行2天，在各病毒注射時間點後48個小時開始。 2.病毒媒液處理對照組 ：當腫瘤達到平均體積~50mm3 時(即，第11天)，腫瘤內注射100µL之病毒媒液，然後2次注射彼此間隔5天；經口胃管餵食測試化合物媒液，一天一次，進行2天且在各病毒注射時間點後48個小時開始。 3.HSV-1 (5x107 pfu) 處理組 ：當腫瘤達到平均體積~50mm3 時(即，第11天)，腫瘤內注射100µL之HSV-1 (5x107 )，然後2次注射彼此間隔5天；經口胃管餵食測試化合物媒液，一天一次，進行2天且在各病毒注射時間點後48個小時開始，及在病毒注射的同一天腹膜內注射抗PD-1媒液(100μL PBS)，然後3次投與彼此間隔3天(第11天、第14天、第17天及第20天)。 4.HSV-1 (5x107 pfu) + 抗PD1 處理組 ：當腫瘤達到平均體積~50mm3 時(即，第11天)，腫瘤內注射100µL之HSV-1 (5x107 )，然後2次注射彼此間隔5天；經口胃管餵食測試化合物媒液，一天一次，進行2天且在各病毒注射時間點後48個小時開始，及在病毒注射的同一天腹膜內注射抗PD-1 (5mg/kg)，然後3次投與彼此間隔3天(第11天、第14天、第17天及第20天)。 5.HSV-1 (5x107 pfu)- 範例10 處理組 ：當腫瘤達到平均體積~50mm3 時(即，第11天)，腫瘤內注射100µL之HSV-1 (5x107 )，然後2次注射彼此間隔5天；經口胃管餵食範例 10 (10mg/kg)，一天一次，進行2天且在各病毒注射時間點後48個小時開始(第13天、第14天、第18天、第19天、第23天及第24天)。 6.HSV-1 (5x107 pfu)- 普瑞利舒處理組 ：當腫瘤達到平均體積~50 mm3 時(即，第11天)，腫瘤內注射100µL之HSV-1 (5x107 pfu)，然後2次注射彼此間隔5天；經口胃管餵食普瑞利舒(10mg/kg)，一天一次，進行2天且在各病毒注射時間點後48個小時開始(第13天、第14天、第18天、第19天、第23天及第24天)。 7.HSV-1 (5x107 pfu)- 阿莫奈舒處理組 ：當腫瘤達到平均體積~50mm3 時(即，第11天)，腫瘤內注射100µL之HSV-1 (5x107 pfu)，然後2次注射彼此間隔5天；經口胃管餵食阿莫奈舒(10mg/kg)，一天一次，進行2天且在各病毒注射時間點後48個小時開始(第13天、第14天、第18天、第19天、第23天及第24天)。 8.HSV-1 (5x107 pfu)- 範例10+ 抗PD1 處理組 ：當腫瘤達到平均體積~50mm3 時(即，第11天)，腫瘤內注射100µL之HSV-1 (5x107 pfu)，然後2次注射彼此間隔5天；經口胃管餵食範例 10 (10mg/kg)，一天一次，進行2天且在各病毒注射時間點後48個小時開始(第13天、第14天、第18天、第19天、第23天及第24天)，及在病毒注射的同一天腹膜內注射抗PD-1 (5mg/kg)，然後3次投與彼此間隔3天(第11天、第14天、第17天及第20天)。第二oHSV 實驗的結果
在所有的動物組中，左及右腫瘤體積從第0天增加至第7天(接種CT-26細胞，實驗之無處理相)。
在第19天如預期的在媒液組中測量到最大的腫瘤體積。相較於媒液，於右腫瘤中注射媒液導致腫瘤生長延遲(圖4A及4B衛星動物)。
在第一實驗中右腹脇處理的腫瘤(圖2A)及左腹脇無處理的腫瘤(圖2B)上，腫瘤內注射HSV病毒以劑量依賴之方式降低腫瘤生長(即，腫瘤內注射HSV病毒能夠以細胞溶解之方式影響腫瘤細胞)。在第二實驗中多次腫瘤內注射HSV病毒(圖4A及B)降低腫瘤生長之效率與第一實驗中單次高劑量病毒注射(圖2A及B)一樣。
較高的腫瘤內HSV注射(第一實驗)或第二實驗中之多次腫瘤內HSV注射，分別在第19天或第21天產生較強的腫瘤生長抑制。然而，較高或多次較低HSV劑量導致顯著數量的小鼠死亡。當高劑量小鼠組在第一實驗中之後用範例 7(–) 或在第二實驗中用一系列的其它解旋酶引子酶抑制劑(範例10 ，普瑞利舒或阿莫奈舒)處理時，小鼠得到解救且腫瘤生長之降低顯著地佔上風。因此，可施用較高或多次病毒劑量，且溶瘤病毒不需減毒即可以臨床HSV分離株所示的使用，因為其可用抗病毒範例 7(–) 或一般的解旋酶引子酶抑制劑控制。
通過測量受處理的腫瘤樣本內病毒DNA，證明如範例 7(–) 對溶瘤病毒的抑制或控制。在第二實驗中，於第21天分析小鼠的存活率。用解旋酶引子酶抑制劑處理小鼠，顯著地解救小鼠免於死亡(見下表，每天的死亡動物數)，同時溶瘤病毒之抗腫瘤作用佔上風(圖4)。 按天之死亡動物數：
天 媒液 病毒 媒液 HSV-1 HSV-1 抗PD-1 HSV-1範例 10 HSV-1 普瑞利舒 HSV-1 阿莫奈舒 HSV-1 抗PD-1 +範例 10
7 0 0 0 0 0 0 0 0
9 0 0 0 0 0 0 0 0
11 0 0 0 0 0 0 0 0
14 0 0 0 0 0 0 0 0
16 0 0 0 1 0 0 0 0
18 0 0 3 5 1 0 2 1
21 0 0 5 6 1 0 2 1
如上所述第一實驗之病毒載量的分析顯示，在溶瘤病毒處理的右腹脇腫瘤中具高HSV複本數，而在10個隨機選定的血漿樣本及左腹脇腫瘤中無HSV DNA，暗示在無溶瘤處理的左腹脇腫瘤上之抗腫瘤作用最可能是經由刺激免疫系統介導(數據未示出)。
圖1 ：oHSV動物模型實驗之處理及監測時間表。圖2A 及2B ：經下列處理的荷CT26小鼠(雙側接種)之平均腫瘤體積(mm3 )：僅媒液(n=8)、病毒媒液(n=8)、HSV-1病毒–5x106 (n=8)、HSV-1病毒–1x108 (n=8)、HSV-1病毒–5x106 與範例 7(–) 72h pi之組合(n=8)、HSV-1病毒–5*106 與範例 7(–) 72h pi與抗PD1/抗CTLA4 mAb之組合(n=8)、HSV-1病毒–1x108 與範例 7(–) 72h pi之組合(n=8)、HSV-1病毒–5x106 立即以範例 7(–) 去活化(n=8)。右腹脇腫瘤 (A– 上表) 及左腹脇腫瘤 (B- 下表) 之數據，以平均值±SEM表示。NB ：假如實驗組中超過一隻動物犧牲，則不算平均值 。圖2C ：經下列處理的左腹脇及右腹脇荷 CT26腫瘤 小鼠(雙側接種)之個別腫瘤體積(mm3 )：僅媒液(n=8)、病毒媒液(n=8)、HSV-1病毒–5x106 pfu (n=8)、HSV-1病毒–1x108 pfu (n=8)、HSV-1病毒–5x106 pfu與範例 7(–) 之組合(n=8)、HSV-1病毒–5x106 pfu與範例 7(–) 與抗PD1/抗CTLA4抗體之組合(n=8)、HSV-1病毒–1x108 pfu與範例 7(–) 之組合(n=8)、HSV-1病毒–5x106 pfu 2小時後用範例 7(–) 去活化(n=8)。圖3 ：第二oHSV動物實驗之處理及監測時間表。圖4A ：經口胃管餵食下列處理的荷CT26小鼠(雙側接種)功效小鼠 之平均腫瘤體積(mm3 )：僅媒液(n=10)、病毒媒液(n=10)、HSV-1病毒–5x107 pfu (n=10)、HSV-1病毒–5x107 pfu及抗-PD1之組合(n=10)、HSV-1病毒–5x107 pfu與範例 10 之組合(n=10)、HSV-1病毒–5x107 pfu與普瑞利舒(pritelivir)之組合(n=10)、HSV-1病毒–5x107 pfu與阿莫奈舒(amenamevir)之組合(n=10)或HSV-1病毒–5x107 pfu+範例10 與抗PD1之組合(n=10)。左腹脇腫瘤 ( 左表) 及右腹脇腫瘤 ( 右表) 之數據，以平均值±SEM表示。圖4B ：經口胃管餵食下列處理的荷CT26小鼠(雙側接種)衛星(satellite) 小鼠 之平均腫瘤體積(mm3 )：僅媒液(n=5)、病毒媒液(n=5)、HSV-1病毒–5x107 pfu (n=5)、HSV-1病毒–5x107 pfu與抗PD1之組合(n=5)、HSV-1病毒–5x107 pfu與範例 10 之組合(n=5)、HSV-1病毒–5x107 pfu與普瑞利舒之組合(n=5)、HSV-1病毒–5x107 pfu與阿莫奈舒之組合(n=5)或HSV-1病毒–5x107 pfu+範例10 與抗PD1之組合(n=5)。左腹脇腫瘤 ( 左表) 及右腹脇腫瘤 ( 右表) 之數據，以平均值±SEM表示。
(無)

Claims (15)

  1. 一種解旋酶引子酶抑制劑，其係供用在與溶瘤病毒之組合療法中治療癌症。
  2. 如請求項1所供用之解旋酶引子酶抑制劑，其具有式(I )之結構：
    Figure 03_image003
    ， 其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N- 氧化物、溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽，其中， X選自
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    及
    Figure 03_image017
    ； R1 選自H、鹵素、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、鹵基-C3-6 -環烷基、-O-C1-6 -烷基、-O-鹵基-C1-6 -烷基及-NH-C1-6 -烷基； R2 選自H、-CN、-NO2 、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基-(5至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-OR11 、C0-10 -伸烷基-CO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 SO2 R13 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 SO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-SR11 、C0-10 -伸烷基-SOx R13 、C0-10 -伸烷基-SO3 R11 、C0-10 -伸烷基-SO2 NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 SO2 R13 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 SO2 NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 R12 ，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基是未經取代的或經1至7個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：側氧基、CN、-NO2 、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、C(=O)NR11 R12 、C(=O)NR11 SO2 R11 、C(=O)R11 、SR11 、SOx R11 、SO3 R11 、P(=O)(OR11 )2 、SO2 NR11 R12 、NR11 C(=O)R11 、NR11 SO2 R13 、NR11 C(=O)NR11 R12 、NR11 SO2 NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ； R3 選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、-O-C1-6 -烷基、-O-鹵基-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基及C3-6 -雜環烷基，其中烷基、環烷基及雜環烷基任擇地經1至5個獨立地選自鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H之取代基取代； 或R2 及R3 與其等附接的氮一起時，形成一含有碳原子及任擇地含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環是未經取代的或經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； R4 選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -醯基、C2-6 -烯基、C3-8 -環烷基及C3-8 -雜環烷基，其中烷基、醯基、烯基、環烷基及雜環烷基任擇地經1至5個獨立地選自鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基及O-鹵基-C1-3 -烷基之取代基取代； R5 與R6 及R5 ’與R6 ’獨立地選自H、鹵素、C1-6 -烷基、NH2 、NHC1-6 -烷基、N(C1-6 -烷基)2 及C0-6 -伸烷基-C(=O)NH2 ； 或R5 與R6 及R5 ’與R6 ’獨立地與其等附接的碳一起時，形成一含有碳原子及任擇地含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環是未經取代的或經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； 或R5 與R5 ’及R6 與R6 ’獨立地與二個其等附接之碳一起時，形成一含有碳原子及任擇地含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環是未經取代的或經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之組代基取代的：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； 或R5 、R5 ’、R6 及R6 '中任一個與R7 一起可形成8至11員雙環之環，其任擇地經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； R7 選自6員芳基及5或6員雜芳基，其中芳基及雜芳基任擇地經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、OH、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C3-6 -環烷基、O-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、O-C3-6 -雜環烷基、SOy -C1-6 -烷基、CO2 H、C(=O)O-C1-6 -烷基、6至10員芳基、5或10員雜芳基、O-(6至10員芳基)及O-(5或10員雜芳基)，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基任擇地經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、OH、R13 、OR13 、CO2 R11 、NR11 R12 、C(=O)R11 、C(=S)R11 、C(=O)NR11 R12 、NR11 C(=O)NR11 R12 、NR11 C(=O)OR13 、OC(=O)NR11 R12 、C(=S)NR11 R12 、NR11 C(=S)NR11 R12 、NR11 C(=S)OR13 、OC(=S)NR11 R12 ；SOy -C1-6 -烷基、SOy -鹵基-C1-6 -烷基、SR11 、SOx R13 、SO3 R11 、SO2 NR11 R12 、NR11 SO2 R13 及NR11 SO2 NR11 R12 ； R8 選自H、-CN、-NO2 、C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基-(5至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-OR11 、C0-10 -伸烷基-CO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 SO2 R13 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 SO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-SR11 、C0-10 -伸烷基-SOx -R13 、C0-10 -伸烷基-SO3 R11 、C0-10 -伸烷基-SO2 NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 SO2 R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 -SO2 -NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 R12 ，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基是未經取代的或經1至7個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：側氧基、CN、-NO2 、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、CONR11 R12 、CONR11 SO2 R11 、COR11 、SOx R11 、SO3 H、PO(OH)2 、SO2 NR11 R12 、NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、NR11 -CO-NR11 R12 、NR11 -SO2 -NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ； R9 選自C1-10 -烷基、C2-10 -烯基、C2-10 -炔基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -環烷基、C0-10 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基、C0-10 -伸烷基-(5至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員芳基)、C0-10 -伸烷基-(6至10員雜芳基)、C0-10 -伸烷基-OR11 、C0-10 -伸烷基-CO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-C(=O)NR11 SO2 R13 、C0-10 -伸烷基-C(=S)NR11 SO2 R11 、C0-10 -伸烷基-C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-SR11 、C0-10 -伸烷基-SOx R13 、C0-10 -伸烷基-SO3 R11 、C0-10 -伸烷基-SO2 NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)R11 、C0-10 -伸烷基-NR11 SO2 R13 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=O)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 C(=S)NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 SO2 NR11 R12 、C0-10 -伸烷基-NR11 R12 ，其中烷基、烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基是未經取代的或經1至7個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：側氧基、CN、-NO2 、OR11 、O-C2-6 -伸烷基-OR11 、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基、鹵素、CO2 R11 、C(=O)NR11 R12 、C(=O)NR11 SO2 R11 、C(=O)R11 、SR11 、SOx R11 、SO3 R11 、P(=O)(OR11 )2 、SO2 NR11 R12 、NR11 C(=O)R11 、NR11 SO2 R13 、NR11 C(=O)NR11 R12 、NR11 SO2 NR11 R12 、C3-10 -環烷基、O-C3-10 -環烷基、C3-10 -雜環烷基、O-C3-10 -雜環烷基及NR11 R12 ； R11 獨立地選自H、C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基是未經取代的或經1至6個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、NH2 、NH(C1-3 -烷基)、N(C1-3 -烷基)2 、C3-6 -雜環烷基、C3-6 -環烷基、SO2 -NHC1-3 -烷基、SO2 -N(C1-3 -烷基)2 及SO2 -C1-3 -烷基，其中環烷基及雜環烷基是未經取代的或經1至3個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：F、OH、側氧基、CH3 、CHF2 及CF3 ； R12 獨立地選自H、C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基； 或R11 及R12 與其等附接之氮一起時，形成一含有碳原子及任擇地含有1或2個選自O、S或N之雜原子之3至8員環，其中該環是未經取代的或經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； R13 獨立地選自C1-6 -烷基、C0-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基及C0-6 -伸烷基-C3-10 -雜環烷基，其中烷基、烯基、環烷基及雜環烷基是未經取代的或經1至6個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、NH2 、NH(C1-3 -烷基)、N(C1-3 -烷基)2 、C3-6 -雜環烷基、C3-6 -環烷基、SO2 -NHC1-3 -烷基、SO2 -N(C1-3 -烷基)2 及SO2 -C1-3 -烷基，其中環烷基及雜環烷基是未經取代的或經1至3個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：F、OH、側氧基、CH3 、CHF2 及CF3 ； n選自0及1； x獨立地選自1及2； y獨立地選自0、1及2； 及其中任擇地R1 連接到一個選自R2 、R3 、R8 、R9 或R11 之殘基以形成一5至8員雜環，其任擇地經1至4個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、OH、側氧基、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、O-C1-3 -烷基、O-鹵基-C1-3 -烷基、SO2 -C1-3 -烷基及CO2 H； 或具有下式之結構：
    Figure 03_image019
    ， 或其溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽。
  3. 如請求項1或2所供用之解旋酶引子酶抑制劑，其具有式(Ia )或(Ib )之結構：
    Figure 03_image035
    Figure 03_image037
    ，其中在式(Ia )中X是
    Figure 03_image041
    ，及在式(Ib )中X是
    Figure 03_image043
    ， 或其溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽。
  4. 如請求項1或3所供用之解旋酶引子酶抑制劑，其由下式表示：
    Figure 03_image045
    和/或
    Figure 03_image046
    其中 R20 選自C1-4 -烷基及C3-6 -環烷基，其中烷基及環烷基是未經取代的或經1至3個獨立地選自於由下列所構成之群組之取代基取代的：F或Me； R21 選自F、Cl、OH、Me、OMe、CHF2 、CF3 、OCHF2 、OCF3 ；及 Y選自氮或碳， 或其溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項所供用之解旋酶引子酶抑制劑，其選自於由下列所構成之群組：
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    及
    Figure 03_image062
    ， 或其溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽。
  6. 如請求項1至2中任一項所供用之解旋酶引子酶抑制劑，其具有選自下列之結構：
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image033
    或
    Figure 03_image019
    ， 或其溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項所供用之解旋酶引子酶抑制劑，其是：
    Figure 03_image064
    ， 或其溶劑合物、配方或藥學上可接受的鹽。
  8. 一種藥學組成物，其係供用作為解毒劑在與溶瘤病毒之組合療法中治療癌症，其包含至少一種如前述請求項中任一項所定義的解旋酶引子酶抑制劑，其作用於控制、調節、抑制或關掉對癌症療法中所使用的該抑制劑敏感之溶瘤病毒的活性；及其可進一步包含至少一種藥學上可接受的載劑和/或賦型劑和/或至少一種另外的活性物質，如抗病毒活性或免疫調節化合物，包括檢查點抑制劑，其有效於治療與該治療癌症中所使用的溶瘤病毒感染相關之疾病或病症。
  9. 如前述請求項中任一項所供用之解旋酶引子酶抑制劑或藥學組成物，其中待治療之癌症是實體癌，較佳地該癌症疾病選自肝癌、肺癌、結腸癌、胰臟癌、腎癌、腦癌、黑色素瘤及神經膠質母細胞瘤等。
  10. 如前述請求項中任一項所供用之解旋酶引子酶抑制劑或藥學組成物，其中該溶瘤病毒是溶瘤疱疹病毒。
  11. 如前述請求項中任一項所供用之解旋酶引子酶抑制劑或藥學組成物，其中該癌症療法包含輸注、注射、腫瘤內注射或局部或穿皮施用該溶瘤病毒或該溶瘤病毒感染的細胞和/或該解旋酶引子酶抑制劑或包含其之藥學組成物。
  12. 如前述請求項中任一項所供用之解旋酶引子酶抑制劑或藥學組成物，其中該溶瘤病毒或溶瘤病毒感染的細胞選自溶瘤野生型、臨床分離株或實驗室疱疹病毒株或遺傳工程或多突變任擇地減毒或增強的溶瘤疱疹病毒。
  13. 一種套組，其包含至少一種如前述請求項中任一項所定義的解旋酶引子酶抑制劑或藥學組成物中及至少一種選自下列之溶瘤病毒：野生型、實驗室菌株、臨床分離株及遺傳工程或多突變溶瘤病毒。
  14. 如請求項13之套組，其係供用於治療如前述請求項中任一項所定義的癌症。
  15. 如前述請求項中任一項所定義的解旋酶引子酶抑制劑或藥學組成物，其係供用於治療及預防下列個體中之溶瘤疱疹感染：免疫系統可能受抑制之癌症病患，諸如AIDS病患、具有遺傳或先天性免疫缺乏之病患、移植病患；新生兒及嬰兒；疱疹陽性病患，特別是溶瘤單純疱疹陽性病患，以抑制復發或溶瘤病毒脫落(oncolytic viral shedding)；對核苷抗病毒療法，諸如無環鳥苷(acyclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、抗濾兒(famciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)和/或膦甲酸(foscarnet)或西多福韋(cidofovir)具抗性之病患，特別是疱疹陽性病患，特別是溶瘤單純疱疹陽性病患。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2023004955A (es) 2020-10-29 2023-05-17 Innovative Molecules Gmbh Compuestos de aminotiazol deuterados como compuestos antiviricos.
IL314188A (en) 2022-01-17 2024-09-01 Innovative Molecules Gmbh Solid crystalline forms of helicase-primase inhibitors and process of preparation thereof
WO2024047508A1 (en) * 2022-08-29 2024-03-07 Assembly Biosciences, Inc. Pharmaceutical compositions for herpes virus
WO2025017032A1 (en) 2023-07-17 2025-01-23 Innovative Molecules Gmbh Micronized crystalline hydrochloride salts of antiviral helicase-primase inhibitor compounds
WO2025046457A1 (en) * 2023-08-28 2025-03-06 Assembly Biosciences, Inc. A crystalline form of 2-(3-(2,,5'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxotetrahydropyrimidin-1(2h)-yl)-4-methylthiazole-5-sulfonamide
WO2025046456A1 (en) * 2023-08-28 2025-03-06 Assembly Biosciences, Inc. A crystalline form of 2-(3-(2,,5'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxotetrahydropyrimidin-1(2h)-yl)-4-methylthiazole-5-sulfonamide

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6428968B1 (en) 1999-03-15 2002-08-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combined therapy with a chemotherapeutic agent and an oncolytic virus for killing tumor cells in a subject
AU2905199A (en) 1999-03-15 2000-10-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Combined therapy with a chemotherapeutic agent and an oncolytic virus for killing tumor cells in a subject
AU2695101A (en) 2000-01-21 2001-07-31 Biovex Ltd Virus strains
GB0001475D0 (en) 2000-01-21 2000-03-15 Neurovex Ltd Virus strains
JP3913172B2 (ja) 2000-11-10 2007-05-09 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体
EP1406668A1 (en) 2001-05-02 2004-04-14 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Composite oncolytic herpes virus vectors
US20050255085A1 (en) 2002-03-01 2005-11-17 Yuman Fong Prevention of recurrence and metastasis of cancer
CA2479763A1 (en) 2002-03-27 2003-10-09 Baylor College Of Medicine Potent oncolytic herpes simplex virus for cancer therapy
US8216564B2 (en) 2002-05-02 2012-07-10 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Composite oncolytic herpes virus vectors
TW200505894A (en) 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
GB0326798D0 (en) 2003-11-17 2003-12-24 Crusade Lab Ltd Methods for generating mutant virus
WO2006002394A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 New York University Avirulent oncolytic herpes simplex virus strains engineered to counter the innate host response
WO2006082821A1 (ja) 2005-02-02 2006-08-10 Astellas Pharma Inc. ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤
GB0522476D0 (en) 2005-11-03 2005-12-14 Biovex Ltd Oncolytic herpes virus vectors
ATE516370T1 (de) 2005-12-22 2011-07-15 Sloan Kettering Inst Cancer Verfahren zur erfassung von krebszellen unter verwendung eines virus
US20080008686A1 (en) 2006-07-10 2008-01-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Tetracycline repressor regulated oncolytic viruses
JP5038309B2 (ja) 2006-07-27 2012-10-03 独立行政法人科学技術振興機構 悪性中皮腫治療剤
JP5381978B2 (ja) 2008-04-02 2014-01-08 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体含有医薬組成物
US8313896B2 (en) 2008-04-04 2012-11-20 The General Hospital Corporation Oncolytic herpes simplex virus immunotherapy in the treatment of brain cancer
EP2307033A4 (en) 2008-05-29 2012-06-13 Gen Hospital Corp USE OF ONCOLYTIC HERPESVIRUS FOR THE KILLING OF CANCER STEM CELLS
CN101671656B (zh) 2009-09-04 2012-04-25 罗益（无锡）生物制药有限公司 溶瘤ⅰ型单纯疱疹病毒靶向和杀伤前列腺肿瘤细胞的方法
CN102051379A (zh) 2009-11-10 2011-05-11 复旦大学 一种重组单纯疱疹病毒遗传操作系统及其应用
CN101768576B (zh) 2010-01-04 2012-06-20 中国人民解放军第三军医大学 Hsv1-tk基因重组溶瘤腺病毒及其制备方法和应用
WO2011119925A2 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Synthetic herpes simplex viruses for treatment of cancers
US20120100109A1 (en) 2010-10-26 2012-04-26 Xiaoliu Zhang Method for increasing the replication of oncolytic HSVs in highly resistant tumor cells using mTOR pathway and PI3K inhibitors
CN102206613A (zh) 2010-12-26 2011-10-05 周剑峰 肿瘤选择性复制型腺病毒-胸苷激酶基因构建体的获得及用途
HRP20182194T1 (hr) 2011-09-08 2019-02-22 New York University Onkolitički herpes simpleks virus i njegova terapeutska uporaba
EP2573085A1 (en) 2011-09-26 2013-03-27 AiCuris GmbH & Co. KG N-[5-(aminosulfonyl)-4methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl] acetamide mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range
EP2573086A1 (en) 2011-09-26 2013-03-27 AiCuris GmbH & Co. KG N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate
EP2662117A1 (en) 2012-05-11 2013-11-13 Virttu Biologics Limited Herpes Simplex Virus for the treatment of liver cancer
GB2503236A (en) 2012-06-20 2013-12-25 Virttu Biolog Ltd Treatment of Cancer with oncolytic virus
US20150250837A1 (en) 2012-09-20 2015-09-10 Morningside Technology Ventures Ltd. Oncolytic virus encoding pd-1 binding agents and uses of the same
AU2014217962A1 (en) * 2013-02-12 2015-09-17 Aicuris Gmbh & Co. Kg Helicase-primase inhibitors for use in a method of treating Alzheimer's Disease
GB201303184D0 (en) 2013-02-22 2013-04-10 Virttu Biolog Ltd Treatment of cancer
JP6588024B2 (ja) 2013-10-28 2019-10-09 ユニヴァーシティ オヴ ピッツバーグ オヴ ザ コモンウェルス システム オヴ ハイアー エデュケーション 腫瘍溶解性ｈｓｖベクター
EP3082834B1 (en) 2013-12-11 2020-03-11 The General Hospital Corporation DBA Massachusetts Stem cell delivered oncolytic herpes simplex virus and methods for treating brain tumors
JP6025793B2 (ja) 2014-09-11 2016-11-16 アルマ マータ ステューディオラム — ユニバーシタ ディ ボローニャ 親和性を改変した単純ヘルペスウイルス（ｈｓｖ）、その使用および調製法
CN104877969A (zh) 2014-12-14 2015-09-02 刘滨磊 重组溶瘤性ii型单纯疱疹病毒及其药物组合物
GB201504251D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Virttu Biolog Ltd And University Of Sheffield The Oncolytic herpes simplex virus infected cells
WO2017013421A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Virttu Biologics Limited Treatment of cancer by infusion of oncolytic herpes simplex virus to the blood
EP3163302A1 (en) 2015-11-02 2017-05-03 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Samhd1 modulation for treating resistance to cancer therapy
EP4122478A1 (en) 2016-02-19 2023-01-25 Virogin Biotech Canada Ltd Compositions and methods of using stat1/3 inhibitors with oncolytic herpes virus
EA035401B1 (ru) 2016-04-06 2020-06-08 Инновейтив Молекьюлз Гмбх Производные аминотиазола, полученные в качестве противовирусных средств
EP3380621A4 (en) 2016-04-22 2019-05-08 Immvira Co., Limited CONSTRUCTION OF THE VECTOR OF OBLIGATES ONCOLYTIC HERPES SIMPLEX VIRUSES (OHSV) AND CANCER THERAPY CONSTRUCTIONS
WO2017189754A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Salk Institute For Biological Studies Hsv--1 oncolytic virus therapies that specificallyh kill alt dependent cancers
US20170319638A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Virttu Biologics Limited Treatment of cancer
WO2017218689A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Expression of nkg2d activating ligand proteins for sensitizing cancer cells to attack by cytotoxic immune cells
JP7200104B2 (ja) 2016-08-01 2023-01-06 ヴァイロジン バイオテック カナダ リミテッド 免疫系刺激分子を発現する腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルスベクター
CN106551939B (zh) 2016-10-18 2020-12-04 南京大学 一种促进单纯疱疹病毒复制的化合物及应用
UY37497A (es) 2016-11-28 2018-06-29 Aicuris Anti Infective Cures Gmbh Formulación tópica que comprende n-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-n-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida
LT3544976T (lt) 2016-11-28 2021-08-10 Aicuris Gmbh & Co. Kg N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-n-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamido laisvos bazės hemihidratas, jo gamybos būdai ir panaudojimai
PL3544977T3 (pl) 2016-11-28 2021-11-08 Aicuris Gmbh & Co. Kg Sól maleinianowa wolnej zasady n-[5-(aminosulfonylo)-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo]-n-metylo-2-[4-(2-pirydynylo)fe¬nylo]acetamidu, preparaty farmaceutyczne, sposoby wytwarzania oraz ich zastosowania do leczenia wirusa opryszczki
US11298420B2 (en) 2016-12-21 2022-04-12 Memgen, Llc Armed oncolytic viruses
CN110869052A (zh) 2016-12-23 2020-03-06 维图生物制剂公司 癌症的治疗
EP3566749A4 (en) 2017-01-09 2020-09-23 Medshine Discovery Inc. THIAZOLE DERIVATIVE AND USES OF IT
CN106974942A (zh) 2017-05-03 2017-07-25 武汉滨会生物科技股份有限公司 重组溶瘤ii型单纯疱疹病毒在制备抗淋巴瘤、食道癌、乳腺癌、胰腺癌药物中的应用
MX2020003369A (es) 2017-10-05 2020-07-29 Innovative Molecules Gmbh Enantiomeros de tiazoles sustituidos como compuestos antivirales.

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