TW202034925A - Ｃｄｋ４／６抑制劑聯合免疫治療在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途 - Google Patents
Ｃｄｋ４／６抑制劑聯合免疫治療在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202034925A TW202034925A TW108145522A TW108145522A TW202034925A TW 202034925 A TW202034925 A TW 202034925A TW 108145522 A TW108145522 A TW 108145522A TW 108145522 A TW108145522 A TW 108145522A TW 202034925 A TW202034925 A TW 202034925A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- antibody
- scope
- patent application
- antigen
- item
- Prior art date
Links
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 10
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 55
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 55
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 55
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 12
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 8
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 102220054390 rs727505023 Human genes 0.000 claims description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 3
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 102200081901 rs137854510 Human genes 0.000 claims description 3
- 229950007712 camrelizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 2
- 229940121497 sintilimab Drugs 0.000 claims description 2
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100001159 controllable toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 29
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- -1 lung Diseases 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 5
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone phosphate Chemical compound OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000642268 Homo sapiens Speckle-type POZ protein Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102100036422 Speckle-type POZ protein Human genes 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000001939 mature NK cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGJLSPUSUBJWHO-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(N1C2CCCC2)=O)=C(C)c2c1nc(Nc1ccc(C3CCNCC3)cn1)nc2)=O Chemical compound CC(C(C(N1C2CCCC2)=O)=C(C)c2c1nc(Nc1ccc(C3CCNCC3)cn1)nc2)=O SGJLSPUSUBJWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTLUXXDLDCBBY-UHFFFAOYSA-M CC(C(C(N1C2CCCC2)=O)=C(C)c2c1nc([N-]c1ccc(C3CCNCC3)cn1)nc2)=O Chemical compound CC(C(C(N1C2CCCC2)=O)=C(C)c2c1nc([N-]c1ccc(C3CCNCC3)cn1)nc2)=O BFTLUXXDLDCBBY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000038594 Cdh1/Fizzy-related Human genes 0.000 description 1
- 108091007854 Cdh1/Fizzy-related Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108700020475 Cullin Proteins 0.000 description 1
- 102000052581 Cullin Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000654298 Homo sapiens N-terminal kinase-like protein Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031703 N-terminal kinase-like protein Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000690 anti-lymphoma Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-M vanillate Chemical compound COC1=CC(C([O-])=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本公開中涉及CDK4/6抑制劑聯合免疫治療在製備治療淋巴的藥物中的用途。具體而言，本公開涉及式I所示化合物或其可藥用鹽聯合抗PD-1抗體或其抗原結合片段在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途。該方案展現耐受性良好、毒性可控、可耐受，同時聯合給藥增強了抗腫瘤效果。
Description
本公開中屬於藥學領域，涉及一種CDK4/6抑制劑聯合免疫治療在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途。
目前免疫治療已成為難治性或者復發性腫瘤的一種新的治療方法，其中以抗PD-1/PD-L1單抗為代表的腫瘤免疫療法代表了腫瘤治療的研究方向。程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)的免疫檢查點抑制受體主要在活化的T細胞中表達。PD-1信號級聯負性調節T細胞受體激活的同時也減弱T細胞的增殖和功能，最終結果為T細胞耗竭。在腫瘤浸潤的淋巴細胞中，PD-1表達明顯上調。而當在腫瘤微環境中出現起刺激作用的細胞因子如IFN-α和IFN-γ時，腫瘤細胞及腫瘤相關的免疫細胞中PD-1配體(PD-L1)的表達也明顯上升。這些數據為使用PD-1的拮抗劑作為癌症免疫治療劑提供了基礎。
最近在多個腫瘤類型中證明了阻斷PD-1和PD-L1的相互作用這一治療方法的有效性。PD-1的單株抗體，如納武單抗(nivolumab)
和帕博利珠單抗(pembrolizumab)，具有與PD-1結合的能力，從而破壞PD-1蛋白質及其配體(PD-L1和PD-L2)之間的相互作用，並阻止T細胞微環境中的抑制信號。這些單株抗體現已被批准用於治療多種癌症，包括膀胱、肺、頭頸部鱗狀細胞癌，並且在美國、歐洲及其它地區被批准用於治療黑色素瘤。同時，使用抗PD-1單株抗體(mAb)實現PD-1阻斷已證明對於復發/難治性經典霍奇金淋巴瘤是有效的，對非霍奇金淋巴瘤也顯示一定的療效，對於EBV陽性的NK/T淋巴瘤和縱隔B細胞淋巴瘤的獲益率分別為44%和25%。在1期研究中用抗PD-1抗體治療復發性T細胞淋巴瘤，也觀察到臨床緩解。既往研究顯示，EBV感染可能增強腫瘤細胞中PD-L1的表達，一些EBV相關非霍奇金淋巴瘤如成熟T細胞和NK細胞淋巴瘤表達高水平的PD-L1，表明與EBV相關的成熟T細胞和NK細胞淋巴瘤可能更易受PD-1阻斷。但很多非霍奇金淋巴瘤患者單用抗PD-1/PD-L1單抗並未獲得良好的療效，因此仍需繼續尋找使抗PD-1/PD-L1單抗增效的聯合藥物。
張等人(Nature vol 553,pages 91-95)研究發現，PD-L1蛋白豐度受到細胞週期蛋白D-CDK4激酶以及Cullin 3-SPOP E3連接酶的調節，調節過程屬於經典的蛋白酶體介導降解途徑。體內研究發現，CDK4/6抑制劑藉由阻礙細胞週期蛋白D-CDK4介導斑點(speckle)型POZ(SPOP)蛋白磷酸化，促進FZR1降解SPOP，增加PD-L1的表達。這篇文章奠定了PD-L1抗體聯合CDK4/6抑制劑增強抗腫瘤的免疫治療的理論基礎。
已知CDK4/6抑制劑有玻瑪西尼(abemaciclib)、瑞柏西尼(ribociclib)或帕柏西尼(palbociclib)，W02014183520提供了一種有效的
CDK4/6抑制劑，其結構如式I所示，WO2016124067公開了CDK4/6抑制劑式I化合物的羥乙基磺酸鹽，
上述研究讓科學家們對與新的CDK4/6抑制劑聯用療在治療淋巴瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤的藥物的用途產生了興趣。
本公開中提供一種式I所示化合物或其可藥用鹽聯合抗PD-1抗體或其抗原結合片段在製備治療金淋巴瘤的藥物中的用途，
在一些實施方案中，本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、PF-06801591、杰諾單抗(Genolimzumab)、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、卡瑞利珠單
抗(Camrelizumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、LZM-009、AK-103和納武單抗(Nivolumab)。
在另一些實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段的各CDR序列如下表所示：
在另一些實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自人源化抗體或其片段。
在可選實施方案中，本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自由Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、和(Fab’)2片段組成的組的抗體片段。
免疫球蛋白可以來源於任何通常已知的同種型，包括但不限於IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亞類也是本領域技術人員眾所周知
的，包括但不限於IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同種型”是指由重鏈恆定區基因編碼的Ab種類或亞類(例如，IgM或IgG1)。
在一些可選實施方案中，本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的重鏈恆定區，較佳包含IgG1或IgG4同種型的重鏈恆定區。
在另一些可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含κ或λ的輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。
進一步地，該人源化抗體包含SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳A43S的胺基酸變化；該人源化抗體包含SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳G44R的胺基酸變化。
前述的人源化抗體重、輕鏈可變區的序列如下所示：
重鏈可變區
輕鏈可變區
在另一些可選實施方案中，該人源化抗體包含SEQ ID NO：8所示的輕鏈或其變體，該變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳A43S的胺基酸變化；該人源化抗體包含SEQ ID NO：7所示的重鏈或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳G44R的胺基酸變化。
在另一實施方案中，該人源化抗體含有如SEQ ID NO：8所示的輕鏈，和如SEQ ID NO：7所示的重鏈。
該人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：
重鏈
輕鏈
在可選實施方案中，本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為0.1~10.0mg/kg，可以為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg或10.0mg/kg。
在另一可選實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為1~600mg，可以為1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、
145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg或任意兩數值間任意值，較佳200mg。
本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥頻次選自一週一次、二週一次、三週一次、四週一次或一月一次；該式I所示化合物或其可藥用鹽給藥頻次為一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一週一次，進一步地，所述式I所示化合物或其可藥用鹽連續給藥三週停藥1週。
在另一些實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段聯合該式I所示化合物或其可藥用鹽每4週為1個週期。
本公開中所述式I所示化合物或其可藥用鹽與抗PD-1抗體或其抗原結合片段聯合具有協同藥效作用。
在可選實施方案中，本公開中所述式I所示化合物或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、
175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg或任意兩數值間任意值，較佳100mg或150mg。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自1~600mg，該式I所示化合物或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自20~500mg。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自1~600mg、每1~4週一次，該式I所示化合物或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自20~500mg、一日一次。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自200mg、每2週一次，該式I所示化合物或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自150mg、一日一次。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自200mg、每2週一次、靜脈注射，該式I所示化合物或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自150mg、一日一次、口服。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自200mg、每2週一次、靜脈注射，該式I所示化合物或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自150mg、一日一次、口服、連續給藥三周週停藥一次。
在另一些實施方案中，在抗PD-1抗體或其抗原結合片段聯合式I所示化合物或其可藥用鹽給藥之前，先給予患者以式I所示化合物或其可藥用鹽治療的誘導方案(loading)，該誘導方案是指治療初始階段給予式I所示化合物或其可藥用鹽單藥治療。
在一些實施方案中，該誘導方案週期可以是1週(或7天)、2週(或14天)、3週或更長，較佳3週(或21天)；式I所示化合物或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自50mg、100mg或150mg，給藥頻次選自一日一次、二日一次或三日一次。
本公開中所述給藥途徑可以為經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，該胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
在可選實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將PD-1抗體或其抗原結合片段配製成可注射的形式。特別較佳的PD-1抗體或其抗原結合片段的可注射形式是注射液或凍乾粉針，例如PD-1抗體的可注射形式，其包含PD-1抗體、緩衝劑、穩定劑，視需要地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最佳聚山梨酯20。
本公開中所述藥物的可藥用鹽可以是鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、戊酸鹽、谷胺酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽。蘋果酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、香草酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽或月桂基磺酸鹽等。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的可藥用鹽選自羥乙基磺酸鹽。
在一些實施方案中，該式I所示化合物的羥乙基磺酸鹽與該PD-1抗體或其抗原結合片段聯合給藥，從而增強了抗淋巴瘤活性，以及改善了淋巴瘤疾病的治療效果。
進一步地，本公開中所述淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤，較佳復發性和/或難治性的。該復發是指經充分治療達完全或部分緩解後，在原發部位或其它部位出現新病灶的患者。
在另一些實施方案中，該難治性為以下任一種情況：當前臨床上通常選擇的聯合化療方案使用，2個週期後療效評價為疾病進展(PD)，或4個週期後療效評價未達部分緩解(PR)，或6個週期後療效評價未達完全緩解(CR)。
在可選實施方案中，本公開中所述淋巴瘤患者曾接受過淋巴瘤治療，該腫瘤治療選自化療、免疫治療、外科手術或疫苗中的一種或多種，較佳自化療。
在一些可選實施方案中，本公開中所述淋巴瘤患者為復發後至少接受
1線方案的治療(不包括放療)。
在一些實施方案中，該淋巴瘤患者既往接受CHOP、R-CHOP、IMVP-I6、EPOCH、DHAP或類似方案的聯合化療。
CHOP方案：環磷醯胺，750mg/m2，靜脈注射，第一天；阿黴素，50mg/m2，靜脈注射，第一天；長春新鹼，1.4mg/m2，靜脈注射，第一天；潑尼松，100mg/m2，每日口服，第一至五天；給藥週期21天。
R-CHOP方案：美羅華，375mg/m2，靜脈注射，第一天*6週期；環磷醯胺，750mg/m2，靜脈注射，第一天；阿黴素，50mg/m2，靜脈注射，第一天；長春新鹼，1.4mg/m2，靜脈注射，第一天；潑尼松，100mg/m2，每日口服，第一至五天；給藥週期21天。
E-CHOP方案：依託泊苷，50mg/m2，靜脈注射，第一天至四天；長春新鹼，1.4mg/m2，靜脈注射，第一天至四天；阿黴素，50mg/m2，靜脈注射，第一天至四天；潑尼松，60mg/m2，每日口服，第一至六天；環磷醯胺，750mg/m2，靜脈注射，第六天；給藥週期21天。
DHAP方案：順鉑，1000mg/m2，靜脈注射，第一天；阿糖胞苷，2mg/m2，靜脈注射，一日二次；地塞米松，40mg/d，口服或靜脈注射，第一天至四天；給藥週期21天。
IMVP-I6方案：異環磷醯胺，1000mg/m2，靜脈注射，第一天至五天；美司鈉，異環磷醯胺總量的60%，4h、8h靜脈注射，第一天至五天，靜脈注射；甲胺蝶呤，30mg/m2，第三天和第10天，依託泊苷，100mg/m2，靜脈注射，第一天至三天；給藥週期21天至28天。
在一些實施方案中，該淋巴瘤患者既往接受以L-天冬醯胺酶為基礎的治療。
在另一些實施方案中，該淋巴瘤患者既往接受含利妥昔單抗或其類似物的方案治療(單用或聯合化療藥物)。
本公開中所述的方案，該聯合視需要的還包含其他組分，該其他組分包括但不限於其他治療淋巴瘤的藥物等。
本公開中還提供了一種治療淋巴瘤的方法，包括：向淋巴瘤患者施用有效劑量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段和式I所示化合物或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，本公開所述淋巴瘤的方法，包括向患者施用1~600mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段和20~500mg式I所示化合物或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，本公開所述淋巴瘤的方法，包括向患者施用200mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段，每2週一次和150mg式I所示化合物或其可藥用鹽，一日一次。
在另一些實施方案中，本公開所述淋巴瘤的方法包括：在抗PD-1抗體或其抗原結合片段聯合式I所示化合物或其可藥用鹽給藥之前，先給予患者以式I所示化合物或其可藥用鹽誘導方案(loading)，該誘導方案是指治療初始階段給予式I所示化合物或其可藥用鹽單藥治療。
在另一些實施方案中，該誘導方案週期可以是1週(或7天)、2週(或14天)、3週或更長，較佳3週(或21天)；式I所示化合物或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自50mg、100mg或150mg，給藥頻次選自一日一次、二日一次或三日一次。
本公開還提供了一種降低抗PD-1抗體或其抗原結合片段、式I所示化合物或其可藥用鹽所導致的不良反應的方法，包括同步向淋巴瘤患者施用有效劑量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段和式I所示化合物或其可藥用鹽。
本公開中還提供了一種減少PD-1抗體或其抗原結合片段、式I所示化合物或其可藥用鹽單獨施用劑量的方法，包括同步向淋巴瘤患者施用有效劑量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段和式I所示化合物或其可藥用鹽。
本公開另一方面還提供了一種藥物組合，包含含有該PD-1抗體或其抗原結合片段的醫藥組成物與含有式I所示化合物或其可藥用鹽的醫藥組成物。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：8所示的輕鏈，和如SEQ ID NO：7所示的重鏈。
如無相反解釋，本公開中中術語具有如下含義：
本公開中所述“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本公開中一個較佳的實施方案中，該PD-1人源化抗體的CDR序列選自SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6。
本公開中所述“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段、Fab‘片段、F(ab’)2片段，以及與人PD-1結合的Fv片段sFv片段；包含本公開中所述抗體的選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：6中的一個或多個CDR區。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恆定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本公開中的術語“與PD-1結合”，指能與人PD-1相互作用。本公開中的術語“抗原結
合位點”指抗原上不連續的，由本公開中抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
本公開中所述“免疫療法”指免疫療法是利用免疫系統來治療疾病，在本公開中中主要指藉由提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，並應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。
本公開中“聯合或聯用”是一種給藥方式，是指一定時間期限內給予至少一種劑量的式I所示化合物或其可藥用鹽和至少一種劑量的PD-1抗體或抗原結合片段，其中兩種藥物都顯示藥理學作用。該時間期限可以是一個給藥週期內，較佳4週內，3週內，2週內，1週內，或24小時以內，更較佳12小時以內。可以同時或依次給予式I所示化合物或其可藥用鹽以及PD-1抗體或抗原結合片段。這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同給藥途徑或不同給藥途徑給予式I所示化合物或其可藥用鹽以及PD-1抗體或抗原結合片段。本發明所述聯合的給藥方式選自同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。
本公開中所述“有效量或有效劑量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量或有效劑量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量或有效劑量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
本公開中所述“治療失敗”是指受試者在基線時伴有可測量的腫瘤病灶，根據RECIST 1.1療效評定標準為疾病進展(PD)或不能耐受的。
本公開中所述“不能耐受的”是指因藥物引起的不良反應不能繼續接受治療。
總生存期(OS)指從隨機期至任何原因導致死亡的期。末次隨訪時仍存活的受試者，其OS以末次隨訪時間計為數據刪失。失訪的受試者，其OS以失訪前末次證實存活時間計為數據刪失。數據刪失的OS定義為從隨機分組到刪失的時間。
客觀緩解率(Objective response rate，ORR)指腫瘤縮小達到一定並且保持一定時間的病人的比例，包含了CR和PR的病例。採用腫瘤緩解評估標準(RECIST 1.1標準)來評定腫瘤客觀緩解。受試者在基線時必須伴有可測量的腫瘤病灶，療效評定標準根據RECIST 1.1標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。
疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指經確認的完全緩解、部分緩解和疾病穩定(
8週)病例數在可評價療效患者中的百分比。
完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑必須減少至<10mm。
部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。
疾病進展(PD)：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值
最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm(出現一個或多個新病灶也視為疾病進展)。
疾病穩定(SD)：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介於兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。
本公開中式I所示化合物的羥乙基磺酸鹽可按照WO2016124067所述方法製備，其他所用到設備或試劑均可藉由商業途徑獲得。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。
實施例1：
入組標準：
1)經組織病理確診的復發性成熟T細胞和NK細胞或B細胞淋巴瘤。復發定義為經充分治療達完全或部分緩解後，在原發部位或其它部位出現新病灶的患者。對B細胞淋巴瘤復發後至少接受
1線方案的治療(不包括放療)。難治定義為以下任一種情況：當前臨床上通常選擇的聯合化療方案使用，2個週期後療效評價為疾病進展(PD)，或4個週期後療效評價未達部分緩解(PR)，或6個週期後療效評價未達完全緩解(CR)
T-NHL：既往接受如CHOP、EPOCH或類似方案的聯合化療。
NKTL：既往接受以L-天冬醯胺酶為基礎的治療。
B-NHL：對於CD20陽性B-NHL既往需接受含利妥昔單抗或其類似物
的方案治療(單用或聯合化療藥物)。
2)具有至少一個二維可測量病灶作為評估依據：對於結內病灶，定義為：長徑
1.5cm且短徑
1.0cm；對於結外病灶，長徑應
1.0cm。
給藥方案：
藥物A(PD-1，按照專利申請WO2017054646A中的方法製備)：劑量200mg，靜脈注射，每次輸注30min(不少於20min，不超過60min)，2週給藥1次，每4週為1個週期；
藥物B(式I所示化合物的羥乙基磺酸鹽片劑，按照WO2017133542公開的方法製備)：125mg/片或150mg，口服，每日1次，每次1次，連續服藥，服藥3週停藥1週，4週為1個週期。
結論：在藥物A 200mg、藥物B 150mg的組別的4例可評價受試者中，4例受試者表現均表現為疾病穩定(SD)，疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)為100%。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
<120> CDK4/6抑制劑聯合免疫治療在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 1
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 2
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 3
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 4
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 6
<210> 7
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(443)
<223> 重鏈序列
<400> 7
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(214)
<223> 輕鏈序列
<400> 8
<210> 9
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(116)
<223> 重鏈可變區
<400> 9
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(10)
<223> 輕鏈可變區
<400> 10
Claims (24)
- 一種式I所示化合物或其可藥用鹽聯合抗PD-1抗體或其抗原結合片段在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途，
- 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該式I所示化合物的可藥用鹽選自羥乙基磺酸鹽。
- 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、PF-06801591、杰諾單抗(Genolimzumab)、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、LZM-009、AK-103和納武單抗(Nivolumab)。
- 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，該PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
- 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自人源化抗體或其片段。
- 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的重鏈恆定區。
- 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含包含IgG4同種型的重鏈恆定區。
- 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該人源化抗體包含SEQ ID NO：8所示的輕鏈或其變體；該人源化抗體包含SEQ ID NO：7所示的重鏈或其變體。
- 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該變體在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化。
- 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該變體有A43S的胺基酸變化。
- 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該變體在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
- 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該變體有G44R的胺基酸變化。
- 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該人源化抗體包含如SEQ ID NO：8所示的輕鏈，和如SEQ ID NO：7所示的重鏈。
- 如申請專利範圍1至13項中任一項所述的用途，其中，該淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤。
- 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中，該淋巴瘤為復發性和/或難治性的。
- 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自0.1~10.0mg/kg。
- 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的用途，其中，該式I所示化合物或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自1~1000mg。
- 如申請專利範圍第17項所述的用途，其中，該式I所示化合物或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自100mg或150mg。
- 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為1~600mg。
- 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為200mg。
- 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述的用途，其中，在抗PD-1抗體或其抗原結合片段聯合式I所示化合物或其可藥用鹽給藥之前，先給予式I所示化合物或其可藥用鹽治療的誘導方案(loading)。
- 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中，該誘導方案從治療初始階段給予式I所示化合物或其可藥用鹽單藥治療。
- 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中，該誘導方案從第零天開始每天或每2天或每3天向該患者使用50mg、100mg或150mg劑量的該式I所示化合物或其可藥用鹽。
- 一種治療淋巴瘤的方法，包括：向淋巴瘤患者施用有效劑量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段和式I所示化合物或其可藥用鹽，
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811522265 | 2018-12-13 | ||
| CN201811522265.2 | 2018-12-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202034925A true TW202034925A (zh) | 2020-10-01 |
Family
ID=71077133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW108145522A TW202034925A (zh) | 2018-12-13 | 2019-12-12 | Ｃｄｋ４／６抑制劑聯合免疫治療在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112955148B (zh) |
| TW (1) | TW202034925A (zh) |
| WO (1) | WO2020119757A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4504200A1 (en) * | 2022-03-17 | 2025-02-12 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | Use of 4-thiazol-n-(pyridin-2-yl)pyrimidin-2-amine derivatives in combination therapies for cancer |
| JP2025509587A (ja) * | 2022-03-17 | 2025-04-11 | オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディー | がん対する併用療法における５－（２－（（５－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－ｎ，４－ジメチルチアゾール－２－アミンの使用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014183520A1 (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
-
2019
- 2019-12-12 WO PCT/CN2019/124831 patent/WO2020119757A1/zh not_active Ceased
- 2019-12-12 CN CN201980072280.8A patent/CN112955148B/zh active Active
- 2019-12-12 TW TW108145522A patent/TW202034925A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112955148A (zh) | 2021-06-11 |
| WO2020119757A1 (zh) | 2020-06-18 |
| CN112955148B (zh) | 2022-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2762746C2 (ru) | Применение комбинации антитела к pd-1 и ингибитора vegfr в изготовлении лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований | |
| CN111065411B (zh) | Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途 | |
| WO2018223923A1 (zh) | Pd-1抗体与vegf配体或vegf受体抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 | |
| CA3133141A1 (en) | Combined pharmaceutical composition for treating small cell lung cancer | |
| CN119053343A (zh) | 抗tim-3抗体与抗pd-1抗体的药物组合 | |
| WO2018072743A1 (zh) | Pd-1抗体与ido抑制剂联合在制备抗肿瘤的药物中的用途 | |
| CN112512580B (zh) | Ezh2抑制剂与免疫检查点抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 | |
| TW202330040A (zh) | 抗ｈｅｒ２抗體藥物偶聯物和酪胺酸激酶抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 | |
| CN119424632A (zh) | 治疗结直肠癌的联用药物组合物 | |
| CN112007162B (zh) | Ezh2抑制剂与免疫检查点抑制剂、vegfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤药物中的用途 | |
| CN112955148B (zh) | Cdk4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途 | |
| CN120437288A (zh) | 治疗卵巢癌的药物组合 | |
| TW202126302A (zh) | Ｅｚｈ２抑制劑與免疫檢查點抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑聯合在製備治療腫瘤藥物中的用途 | |
| WO2021057764A1 (zh) | Pd-1抗体联合紫杉类化合物在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途 | |
| CN118697865A (zh) | 治疗淋巴瘤的药物组合 | |
| CN110859959A (zh) | 抗pd-1抗体联合紫杉醇和铂类化合物在制备治疗食管癌的药物中的用途 | |
| CN118871128A (zh) | 抗tim-3抗体与抗pd-l1抗体的药物组合 | |
| CN115279405B (zh) | 一种抗pd-1抗体在制备治疗肢端黑色素瘤的药物中的用途 | |
| CN113491769A (zh) | 药物联合 | |
| CN119031933B (zh) | 蛋白酶体抑制剂与抗pd-1抗体的药物组合 | |
| CN112439060B (zh) | Pd-l1免疫疗法的新用途 | |
| CN110812485A (zh) | 抗pd-1抗体联合化学疗法在制备治疗肿瘤的药物中的用途 | |
| CN110680919A (zh) | Cdk4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗肿瘤的药物的用途 | |
| WO2023174278A1 (zh) | 抗tim-3抗体与去甲基化药物的药物组合 | |
| CN118526572A (zh) | c-Met激酶抑制剂和抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合 |