CN118697865A - 治疗淋巴瘤的药物组合 - Google Patents
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Abstract
本申请属于生物医药领域，提供一种治疗淋巴瘤的药物组合，其包括抗LAG‑3抗体或其抗原结合片段和抗PD‑1抗体或其抗原结合片段。还提供用于治疗肿瘤的试剂盒，其包含所述药物组合。此外，还提供所述药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途以及所述药物组合治疗肿瘤的方法。
Description
技术领域
本申请属于生物医药领域，具体涉及结合LAG-3的抗体与结合PD-1的抗体的药物组合及其用途。
背景技术
淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)属于免疫球蛋白超家族，主要在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞等细胞的表面表达。LAG-3具有多种不同的配体，包括主要组织相容融性复合体-II类分子(MHC-II)、纤维介素蛋白1(FGL1)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)和肝窦内皮细胞凝集素(LSECtin)等。LAG-3是一种免疫检查点受体蛋白，可负向调节T细胞，在维持机体免疫系统稳态方面扮演重要角色。但越来越多的证据表明，肿瘤细胞通过表达LAG-3配体，这些配体与肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)上高表达的LAG-3结合，导致T细胞功能减退甚至耗竭，从而导致肿瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤的发展。
PD-1(Programmed death-1，程序性死亡受体1)是一种由活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞表达的关键免疫检查点受体蛋白，PD-1与其配体结合介导免疫抑制，其配体包括PD-L1和PD-L2。中国专利文献CN106977602A公开了一种抗PD-1单克隆抗体14C12H1L1，该单克隆抗体能够有效地阻断PD-1与PD-L1的结合，显示出较好的抗肿瘤活性。
抗PD-1抗体单药在淋巴瘤的治疗中仍存在一定的局限性，需要其他替代疗法。
发明概述
在一方面，本申请提供一种药物组合，其包括抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合用于治疗肿瘤。
在另一方面，本申请还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，其包括向受试者给予本申请的药物组合。
在另一方面，本申请还提供本申请的药物组合在制备用于治疗受试者中肿瘤的药物中的用途。另外，本申请还提供了本申请的药物组合治疗受试者中肿瘤的用途。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者给予本申请的药物组合。
在另一方面，本申请还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，其包括向受试者给予本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在另一方面，本申请还提供本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗受试者中肿瘤的药物中的用途。另外，本申请还提供了本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段治疗受试者中肿瘤的用途。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者给予本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在另一方面，本申请提供本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗受试者中肿瘤的药物中的用途，其中所述药物用于与本申请的抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合使用。
在另一方面，本申请提供本申请的抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗受试者中肿瘤的药物中的用途，其中所述药物用于与本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段联合使用。
在一些实施方案中，在所述方法和用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段，可先后和/或交替给药。
在一些实施方案中，在所述方法和用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每次以80-1800mg、120-1200mg、140-1000mg、或160-800mg的剂量施用。
在一些实施方案中，在所述方法和用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每次以10-800mg、50-500mg、或100-200mg的剂量施用。
在另一方面，本申请提供一种用于治疗肿瘤的试剂盒，其包括本申请的药物组合。在一些具体的实施方案中，所述试剂盒包括抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段，以及将抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合使用以治疗肿瘤的说明。
在一些具体的实施方案中，所述肿瘤为淋巴瘤。在一些具体的实施方案中，所述肿瘤为霍奇金淋巴瘤。在一些具体的实施方案中，所述肿瘤为非霍奇金淋巴瘤。在一些具体的实施方案中，所述肿瘤为原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。
发明详述
药物组合
在一方面，本申请提供一种药物组合，其包括抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括将抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合使用以治疗肿瘤的说明。在另一些实施方案中，所述药物组合中的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括将抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合使用以治疗肿瘤的说明。
在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段各自呈药物组合物的形式。在一些实施方案中，含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为液体制剂或固体制剂。在一些具体实施方案中，含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为注射液。在一些具体实施方案中，含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为冻干制剂。在一些实施方案中，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为液体制剂或固体制剂。在一些具体实施方案中，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为注射液。在一些具体实施方案中，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为冻干制剂。
在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为60-1200mg、100-1000mg、100-800mg、或160-600mg。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、150mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、250mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、350mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、450mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、550mg、560mg、580mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、或上述任意值形成的范围。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为160mg、200mg、300mg和/或600mg。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为160mg。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单位剂量为10-500mg、50-500mg、50-200mg、或100-200mg。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单位剂量为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、或上述任意值形成的范围。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单位剂量为100mg和/或200mg。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单位剂量为100mg。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为60-1200mg、100-1000mg、100-800mg、或160-600mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和单位剂量为10-500mg、50-500mg、50-200mg、或100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、150mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、250mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、350mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、450mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、550mg、560mg、580mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、或上述任意值形成的范围的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和单位剂量为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、或上述任意值形成的范围的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为160mg、200mg、300mg和/或600mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和单位剂量为100mg和/或200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为160mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和单位剂量为100mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述药物组合包括80-1800mg、120-1200mg、140-1000mg、或160-800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg、620mg、640mg、660mg、680mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg、800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、980mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、或上述任意值形成的范围的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括160-800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括160mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括600mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述药物组合包括10-800mg、50-500mg、或100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括10mg、50mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg、或上述任意值形成的范围的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述药物组合包括80-1800mg、120-1200mg、140-1000mg、或160-800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和10-800mg、50-500mg、或100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg、620mg、640mg、660mg、680mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg、800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、980mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、或上述任意值形成的范围的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和10mg、50mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg、或上述任意值形成的范围的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括160-800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括160mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合包括600mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述药物组合中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的含量为一日剂量。在一些实施方案中，所述药物组合中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的含量为一日一次剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的含量为统一剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的含量为一个治疗周期的剂量，每个治疗周期为3周(即21天)。
在一些实施方案中，所述药物组合中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段的含量为一日剂量。在一些实施方案中，所述药物组合中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段的含量为一日一次剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段的含量为统一剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段的含量为一个治疗周期的剂量，每个治疗周期为3周。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括80-1800mg、120-1200mg、140-1000mg、或160-800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg、620mg、640mg、660mg、680mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg、800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、980mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、或上述任意值形成的范围的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括160-800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括160mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括600mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括10-800mg、50-500mg、或100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括10mg、50mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg、或上述任意值形成的范围的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括80-1800mg、120-1200mg、140-1000mg、或160-800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和10-800mg、50-500mg、或100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg、620mg、640mg、660mg、680mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg、800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、980mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、或上述任意值形成的范围的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和10mg、50mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg、或上述任意值形成的范围的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括160-800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括160mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括600mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，和200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述药物组合中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段:抗PD-1抗体或其抗原结合片段的质量比为(0.1-50):1、(0.1-20):1、(0.5-10):1、(1-10):1、(1-5):1或(3-5):1。
在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合向患者给予80-1800mg、120-1200mg、140-1000mg、或160-800mg抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合向患者给予10-800mg、50-500mg、或100-200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合向患者给予80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg、620mg、640mg、660mg、680mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg、800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、980mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、或上述任意值形成的范围的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合向患者给予10mg、50mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg、或上述任意值形成的范围的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合向患者给予160-800mg抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合向患者给予100-200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合向患者给予160mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合向患者给予200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合向患者给予600mg抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合向患者给予200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量。
在另一方面，本申请提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，以及将含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物联合使用以治疗肿瘤的说明。
在一些实施方案中，含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为液体制剂或固体制剂。在一些具体的实施方案中，含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为注射液。在一些具体的实施方案中，含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为冻干制剂。在一些实施方案中，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为液体制剂或固体制剂。在一些具体的实施方案中，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为注射液。在一些具体的实施方案中，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为冻干制剂。
在一些具体的实施方案中，所述肿瘤为淋巴瘤。在一些具体的实施方案中，所述肿瘤为霍奇金淋巴瘤。在一些具体的实施方案中，所述肿瘤为非霍奇金淋巴瘤。在一些具体的实施方案中，所述肿瘤为原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。
用途
本申请还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的本申请的药物组合。
在另一方面，本申请还提供本申请的药物组合在制备用于治疗受试者中肿瘤的药物中的用途。另外，本申请还提供本申请的药物组合治疗受试者中肿瘤的用途。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者给予治疗有效量的本申请的药物组合。
在另一方面，本申请还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在另一方面，本申请还提供本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗受试者中肿瘤的药物中的用途。另外，本申请还提供了本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段治疗受试者中肿瘤的用途。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者给予治疗有效量的本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在另一方面，本申请提供本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗受试者中肿瘤的药物中的用途，其中所述药物用于与本申请的抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合使用。
在另一方面，本申请提供本申请的抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗受试者中肿瘤的药物中的用途，其中所述药物用于与本申请的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段联合使用。
在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段，可先后和/或交替给药。在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段先后给药。在一些实施方案中，在所述方法或用途中，先施用抗PD-1抗体或其抗原结合片段，再施用抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段各自呈药物组合物的形式，可先后和/或交替给药。在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段各自呈药物组合物的形式，先后给药。在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段各自呈药物组合物的形式，先施用含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，再施用含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物。
在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段以相同或不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段以不同的给药方案进行给药。
在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每1周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或每4周(q4w)施用一次。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每3周施用一次。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每4周施用一次。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每次以80-1800mg、120-1200mg、140-1000mg、或160-800mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每次以80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg、620mg、640mg、660mg、680mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg、800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、980mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、或上述任意值形成的范围的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每次以160-800mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每次以160mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每次以600mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以80-1800mg、120-1200mg、140-1000mg、或160-800mg抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以160-800mg抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以160mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以600mg抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每3周施用一次，每次以160-800mg抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每3周施用一次，每次以160mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每3周施用一次，每次以600mg抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。
在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每1周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或每4周(q4w)施用一次。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段每3周施用一次。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段每4周施用一次。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每次以10-800mg、50-500mg、或100-200mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每次以10mg、50mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg、或上述任意值形成的范围的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每次以100-200mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每次以200mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以10-800mg、50-500mg、或100-200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以100-200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每3周施用一次，每次以100-200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每3周施用一次，每次以200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量施用。
在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每次以0.1-50mg/kg、0.1-40mg/kg、0.1-30mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-10mg/kg、1-50mg/kg、1-40mg/kg、1-30mg/kg、1-20mg/kg、1-10mg/kg、3-50mg/kg、3-40mg/kg、3-30mg/kg、3-20mg/kg、3-10mg/kg、1-5mg/kg、或3-5mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每次以0.1mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、或上述任意值形成的范围的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每次以1-10mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每次以3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以0.1-50mg/kg、0.1-40mg/kg、0.1-30mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-10mg/kg、1-50mg/kg、1-40mg/kg、1-30mg/kg、1-20mg/kg、1-10mg/kg、3-50mg/kg、3-40mg/kg、3-30mg/kg、3-20mg/kg、3-10mg/kg、1-5mg/kg、或3-5mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以1-10mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每3周施用一次，每次以1-10mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每3周施用一次，每次以3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每次以0.1-50mg/kg、0.1-40mg/kg、0.1-30mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-10mg/kg、1-50mg/kg、1-40mg/kg、1-30mg/kg、1-20mg/kg、1-10mg/kg、3-50mg/kg、3-40mg/kg、3-30mg/kg、3-20mg/kg、3-10mg/kg、1-5mg/kg、或3-5mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每次以0.1mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、或上述任意值形成的范围的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每次以1-5mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每次以2mg/kg、3mg/kg或5mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以0.1-50mg/kg、0.1-40mg/kg、0.1-30mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-10mg/kg、1-50mg/kg、1-40mg/kg、1-30mg/kg、1-20mg/kg、1-10mg/kg、3-50mg/kg、3-40mg/kg、3-30mg/kg、3-20mg/kg、3-10mg/kg、1-5mg/kg、或3-5mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以1-5mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每3周施用一次，每次以1-5mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每3周施用一次，每次以2mg/kg、3mg/kg或5mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段分别具有相同或不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期。在一些具体的实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段具有相同的治疗周期，例如每3周为一个治疗周期。
在一些实施方案中，在所述方法或用途中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期分别给予抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段各一次。在一些实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1天给予抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期第1天给予抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些具体的实施方案中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1天给予抗LAG-3抗体或其抗原结合片段一次，在每个治疗周期第1天给予抗PD-1抗体或其抗原结合片段一次。
在一些具体的实施方案中，在所述方法或用途中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予80-1800mg、120-1200mg、140-1000mg、或160-800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期给予10-800mg、50-500mg、或100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些具体的实施方案中，在所述方法或用途中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予160-800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期给予100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些具体的实施方案中，在所述方法或用途中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予160mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期给予200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些具体的实施方案中，在所述方法或用途中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期给予600mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期给予200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些具体的实施方案中，在所述方法或用途中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1天给予160-800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1天给予100-200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些具体的实施方案中，在所述方法或用途中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1天给予160mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1天给予200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些具体的实施方案中，在所述方法或用途中，每3周为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1天给予600mg的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1天给予200mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药方案(例如，给药周期、给药剂量及剂量调整)可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态进行调整。例如，可以将抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和/或抗PD-1抗体或其抗原结合片段的一个治疗周期调整为4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周或15周。
抗LAG-3抗体或其抗原结合片段
在一些实施方案中，本申请所述的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ IDNO:1或21所示氨基酸序列的重链CDR1(HCDR1)，SEQ ID NO:2或22所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3或23所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4或24所示氨基酸序列的轻链CDR1(LCDR1)，SEQ ID NO:5或25所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6或26所示氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，本申请所述的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ IDNO:1所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，本申请所述的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:21所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:22所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:23所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:24所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:25所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:26所示氨基酸序列的LCDR3。抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的CDR序列于表1中示出。
表1.抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的CDR序列
本领域技术人员应当理解的是，除非另有规定，否则术语给定抗体或其区(例如可变区)的“CDR”或“互补决定区”应理解为涵盖通过任何一种已知方案界定的互补决定区。虽然表1已经示出了CDR序列，然而，在涉及用具体CDR序列限定抗LAG-3抗体或其抗原结合片段时，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的范围涵盖任意编号系统定义(例如本领域所公知的AbM、Kabat、Chothia、IMGT、CCG或Contact等定义中的一种或几种的结合)的CDR序列限定的抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQID NO:7或27所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQID NO:8或28所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7所示的重链可变区。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:8所示的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:7或27所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:8或28所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3；并且，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的重链可变区，和SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:27所示氨基酸序列的重链可变区，和SEQ ID NO:28所示氨基酸序列的轻链可变区。在一些具体的实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示，和轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示。在一些具体的实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:27所示，和轻链可变区的氨基酸序列如SEQID NO:28所示。
QVQLQQWGAGLLRPSETLSLTCAVYGESFSGYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKTQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGWDLLDWNDYWNEYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)；
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:8)；
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFRSYAMMWVRQAPGKGLEWVGGINGEVGGSNTYYAPA VKGRATISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGAGACGICNDDIDAWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:27)；
SYELTQDPAVSVALGQTVRITCSGAGSYAGSYYYGWHQQKPGQAPVTVIYDNDKRPSNIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCGSTNDNDDGGLFGSGTKVTVL(SEQ ID NO:28)。
在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段还可包含免疫球蛋白的恒定区，或所述恒定区的片段、类似物、变体或衍生物。在一些实施方案中，所述恒定区包含重链恒定区和轻链恒定区。在一些实施方案中，所述重链恒定区来自人免疫球蛋白重链，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4或其他类别免疫球蛋白的重链，优选为IgG1的重链。在一些实施方案中，所述轻链恒定区来自人免疫球蛋白轻链，例如人免疫球蛋白的κ轻链或λ轻链。在一些实施方案中，所述恒定区可包含任何文本所述的修饰，例如氨基酸的插入、缺失、取代或化学修饰。在一些实施方案中，所述恒定区包含改变效应功能的突变。在一些实施方案中，所述恒定区的任意氨基酸残基可用任意同种异型(allotype)的氨基酸残基取代。
在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQID NO:9或29所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:10或30所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9所示的重链。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:10所示的轻链区。
在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQID NO:9或29所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10或30所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的重链，和SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:29所示氨基酸序列的重链，和SEQ ID NO:30所示氨基酸序列的轻链。在一些具体的实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示，和轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示。在一些具体的实施方案中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO:29所示，和轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO:30所示。
QVQLQQWGAGLLRPSETLSLTCAVYGESFSGYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKTQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGWDLLDWNDYWNEYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:9)；
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:10)；
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFRSYAMMWVRQAPGKGLEWVGGINGEVGGSNTYYAPAVKGRATISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGAGACGICNDDIDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:29)；
SYELTQDPAVSVALGQTVRITCSGAGSYAGSYYYGWHQQKPGQAPVTVIYDNDKRPSNIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCGSTNDNDDGGLFGSGTKVTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQID NO:30)。
抗PD-1抗体或其抗原结合片段
在一些实施方案中，本申请所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含：SEQ IDNO:11所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的LCDR3。抗PD-1抗体或其抗原结合片段CDR序列于表2中示出。
表2.抗PD-1抗体或其抗原结合片段的CDR序列
| HCDR1 | GFAFSSYD | SEQ ID NO:11 |
| HCDR2 | ISGGGRYT | SEQ ID NO:12 |
| HCDR3 | ANRYGEAWFAY | SEQ ID NO:13 |
| LCDR1 | QDINTY | SEQ ID NO:14 |
| LCDR2 | RAN | SEQ ID NO:15 |
| LCDR3 | LQYDEFPLT | SEQ ID NO:16 |
本领域技术人员应当理解的是，除非另有规定，否则术语给定抗体或其区(例如可变区)的“CDR”或“互补决定区”应理解为涵盖通过任何一种已知方案界定的互补决定区。虽然表2中已经示出了CDR区，然而，在涉及用具体CDR序列限定抗PD-1抗体或其抗原结合片段时，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的范围涵盖任意编号系统定义(例如本领域所公知的AbM、Kabat、Chothia、IMGT、CCG或Contact等定义中的一种或几种的结合)的CDR序列限定的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ IDNO:17所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:17所示的重链可变区。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:18所示的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:17所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的LCDR3；并且，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:17所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:17所示氨基酸序列的重链可变区，和SEQ ID NO:18所示氨基酸序列的轻链可变区。在一些具体的实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:17所示，和轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:18所示。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVATISGGGRYTYYPDSVKGRFTISRDNSKNNLYLQMNSLRAEDTALYYCANRYGEAWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:17)；
DIQMTQSPSSMSASVGDRVTFTCRASQDINTYLSWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGQDYTLTISSLQPEDMATYYCLQYDEFPLTFGAGTKLELK(SEQ ID NO:18)。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段还可包含免疫球蛋白的恒定区，或所述恒定区的片段、类似物、变体或衍生物。在一些实施方案中，所述恒定区包含重链恒定区和轻链恒定区。在一些实施方案中，所述重链恒定区来自人免疫球蛋白重链，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4或其他类别免疫球蛋白的重链，优选为IgG1的重链。在一些实施方案中，所述轻链恒定区来自人免疫球蛋白轻链，例如人免疫球蛋白的κ轻链或λ轻链。在一些实施方案中，所述恒定区可包含任何文本所述的修饰，例如氨基酸的插入、缺失、取代或化学修饰。在一些实施方案中，所述恒定区包含改变效应功能的突变。在一些实施方案中，所述恒定区的任意氨基酸残基可用任意同种异型(allotype)的氨基酸残基取代。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ IDNO:19所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:20所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:20所示氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQID NO:20所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的重链，和SEQ ID NO:20所示氨基酸序列的轻链。在一些具体的实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的重链氨基酸序列如SEQ ID NO:19所示，和轻链氨基酸序列如SEQ IDNO:20所示。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVATISGGGRYTYYPDSVKGRFTISRDNSKNNLYLQMNSLRAEDTALYYCANRYGEAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:19)；
DIQMTQSPSSMSASVGDRVTFTCRASQDINTYLSWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGQDYTLTISSLQPEDMATYYCLQYDEFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:20)。
在另一些实施方案中，本申请的抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自：纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、信迪利单抗(Sintilimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、赛帕利单抗(Zimberelimab)、巴替利单抗(Balstilimab)、杰诺单抗(geptanolimab)、丽珠医药的Lipustobart(LZM-009)、西米普利单抗(Cemiplimab)、斯鲁利单抗(Serplulimab)、Prolgolimab、普特利单抗Pucotenlimab(HX008)、Nofazinlimab、Finotonlimab、Dostarlimab、Cetrelimab、齐鲁制药的QL1604、Spartalizumab、Retifanlimab、Sasanlimab、山东新时代药业的Rulonilimab(F520)、或尚健生物的Enlonstobart(SG001)。
含抗体或其抗原结合片段的药物组合物
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段可以配制为用于胃肠外途径施用的制剂。在一些具体的实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段可以配制为用于静脉内、肌肉内、皮下或其它胃肠外途径施用的制剂，例如用于注射或输注。在一些具体的实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段可以配制为用于静脉内、肌肉内或皮下施用的制剂。在一些具体的实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段可以配制为用于静脉注射或输注的制剂。
抗LAG-3抗体或其抗原结合片段可以配制成适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(即适合注射的制剂，例如适合肌肉内、静脉内、腹腔内、皮下注射的制剂)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。在一些具体的实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段可以配制成注射剂(例如，注射液或注射用冻干制剂)。在一些具体的实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段可以配制成适合静脉注射的制剂(例如，注射液或注射用冻干制剂)。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段与一种或多种药学上可接受的载体配制在一起以制成合适的药物组合物。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段可以配制为用于胃肠外途径施用的制剂。在一些具体的实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段可以配制为用于静脉内、肌肉内、皮下或其它胃肠外途径施用的制剂，例如用于注射或输注。在一些具体的实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段可以配制为用于静脉内、肌肉内或皮下施用的制剂。在一些具体的实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段可以配制为用于静脉注射或输注的制剂。
抗PD-1抗体或其抗原结合片段可以配制成适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(即适合注射的制剂，例如适合肌肉内、静脉内、腹腔内、皮下注射的制剂)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。在一些具体的实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段可以配制成注射剂(例如，注射液或注射用冻干制剂)。在一些具体的实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段可以配制成适合静脉注射的制剂(例如，注射液或注射用冻干制剂)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段与一种或多种药学上可接受的载体配制在一起以制成合适的药物组合物。
药学上可接受的载体包括，例如，赋形剂、稀释剂、包封材料、填充剂、缓冲剂或其他试剂。
在一些具体实施方案中，含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为水性注射液。在一些具体实施方案中，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为水性注射液。所述水性注射液包括但不限于未经冻干的水性制剂或冻干粉重构的水性制剂。
在另一些实施方案中，含抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为注射用冻干制剂。在另一些实施方案中，含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为注射用冻干制剂。所述注射用冻干制剂是指水溶液经历冻干过程制备的制剂，在该过程中物质首先被冷冻，然后先通过升华降低溶剂数量(初级干燥过程)，然后通过脱附作用降低溶剂数量(二级干燥过程)，直到溶剂数量为不再支持生物学活性或化学反应的值。本申请的冻干制剂还可以通过本领域已知的其它方法干燥，如喷雾干燥和鼓泡干燥(bubble drying)。
施用方式
下述内容并非限制本申请的药物组合的施用方式。
本申请的药物组合中的各组分可以各自独立地以适合的各种途径施用，包括但不限于胃肠外(例如，通过静脉内、肌内、局部或皮下)途径施用。在一些实施方案中，本申请的药物组合的各组分可以各自独立地以注射施用，例如静脉注射或皮下注射。
本申请的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的肿瘤治疗剂。
肿瘤
本申请所述肿瘤为恶性肿瘤(即癌症)；所述恶性肿瘤是指由异常细胞生长引起的任何恶性和/或侵袭性生长。
在一些实施方案中，所述肿瘤是淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是初治的、不可切除的、难治性的、晚期的、复发性的和/或转移性的淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是不可切除的淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性的淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为晚期的淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是局部晚期的淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性的淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为转移性的淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性、转移性和/或复发性的淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性和/或复发性的淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为转移性和/或复发性的淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤为霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是初治的、不可切除的、难治性的、晚期的、复发性的和/或转移性的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是不可切除的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为晚期的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是局部晚期的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为转移性的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性、转移性和/或复发性的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性和/或复发性的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为转移性和/或复发性的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂治疗失败的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期或局部晚期霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂治疗失败的难治性、转移性和/或复发性霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂耐药的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂耐药的晚期或局部晚期霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂耐药的难治性、转移性和/或复发性霍奇金淋巴瘤。在一些具体的实施方式中，所述霍奇金淋巴瘤为二线系统性治疗失败，且免疫检查点抑制剂耐药的难治性、转移性和/或复发性霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤为非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是初治的、不可切除的、难治性的、晚期的、复发性的和/或转移性的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是不可切除的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为晚期的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是局部晚期的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为转移性的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性、转移性和/或复发性的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性和/或复发性的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为转移性和/或复发性的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂治疗失败的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期或局部晚期非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂治疗失败的难治性、转移性和/或复发性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂耐药的非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂耐药的晚期或局部晚期非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂耐药的难治性、转移性和/或复发性非霍奇金淋巴瘤。在一些具体的实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤为二线系统性治疗失败，且免疫检查点抑制剂耐药的难治性、转移性和/或复发性非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤为原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是初治的、不可切除的、难治性的、晚期的、复发性的和/或转移性的原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是不可切除的原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性的原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为晚期的原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是局部晚期的原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性的原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为转移性的原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性、转移性和/或复发性的原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为难治性和/或复发性的原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤为转移性和/或复发性的原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤的主体先前未治疗过霍奇金淋巴瘤(例如，缺乏有效的治疗方案)。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤的主体既往未接受过放射疗法、化学疗法和/或免疫疗法以治疗霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤的主体既往未接受过系统性治疗以治疗霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤的主体先前未治疗过非霍奇金淋巴瘤(例如，缺乏有效的治疗方案)。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤的主体既往未接受过放射疗法、化学疗法和/或免疫疗法以治疗非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤的主体既往未接受过系统性治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前未治疗过原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，缺乏有效的治疗方案)。在一些实施方案中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体既往未接受过放射疗法、化学疗法和/或免疫疗法以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体既往未接受过系统性治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过系统性治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过一线治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线系统性治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫疗法以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫检查点抑制剂以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过系统性治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过一线治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线系统性治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫疗法以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫检查点抑制剂以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方案中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过系统性治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过一线治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过二线治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过二线系统性治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过免疫疗法以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过免疫检查点抑制剂以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过抗CD20抗体以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过利妥昔单抗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过自体造血干细胞移植以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过利妥昔单抗和自体造血干细胞移植以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述晚期或局部晚期霍奇金淋巴瘤的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方案中，所述晚期或局部晚期霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过系统性治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过一线治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线系统性治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫疗法以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫检查点抑制剂以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述晚期或局部晚期非霍奇金淋巴瘤的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方案中，所述晚期或局部晚期非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过系统性治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过一线治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线系统性治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫疗法以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫检查点抑制剂以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方案中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过系统性治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过一线治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过二线治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过二线系统性治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过免疫疗法以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过免疫检查点抑制剂以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过抗CD20抗体以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过利妥昔单抗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过自体造血干细胞移植以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述晚期或局部晚期原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过利妥昔单抗和自体造血干细胞移植以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述难治性、转移性和/或复发性霍奇金淋巴瘤的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方案中，所述难治性、转移性和/或复发性霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过系统性治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过一线治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线系统性治疗以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫疗法以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫检查点抑制剂以治疗霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述难治性、转移性和/或复发性非霍奇金淋巴瘤的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方案中，所述难治性、转移性和/或复发性非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过系统性治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过一线治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过二线系统性治疗以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫疗法以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性非霍奇金淋巴瘤的主体先前接受过免疫检查点抑制剂以治疗非霍奇金淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤疗法治疗过原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方案中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过系统性治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过一线治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过二线治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过二线系统性治疗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过免疫疗法以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过免疫检查点抑制剂以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过抗CD20抗体以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过利妥昔单抗以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过自体造血干细胞移植以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。在一些具体的实施方式中，所述难治性、转移性和/或复发性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤的主体先前接受过利妥昔单抗和自体造血干细胞移植以治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(例如，治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为经典型霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤是结节性淋巴细胞优势型霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤是选自结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞富集型、淋巴细胞消耗型或淋巴细胞优势型的霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤具有在9p24.1的遗传改变。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤表达PD-L1和/或PD-L2。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤已被EB病毒(EBV)感染。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期或局部晚期经典型霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂治疗失败的难治性、转移性和/或复发性经典型霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为不适合免疫检查点抑制剂治疗的晚期或局部晚期经典型霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为不适合免疫检查点抑制剂治疗的难治性、转移性和/或复发性经典型霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂耐药的晚期或局部晚期经典型霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤为免疫检查点抑制剂耐药的难治性、转移性和/或复发性经典型霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤为T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)或B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤为侵袭性非霍奇金淋巴瘤或惰性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤为原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤和/或艾滋病相关B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为针对免疫检查点(例如，PD-1、PD-L1、CTLA-4或PD-L2)的抗体或其抗原结合片段，例如：纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、信迪利单抗(Sintilimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、巴替利单抗(Balstilimab)、赛帕利单抗(Zimberelimab)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)、度伐利尤单抗(Durvalumab)、阿利库单抗(Avelumab)、恩沃利单抗(Envafolimab)、舒格利单抗(Sugemalimab)、伊匹木单抗(Ipilimumab)或替西木单抗(Tremelimumab)。
技术效果
通常，使用上述的本申请的药物组合将有助于：
(1)与单独给予该组合中的任一药物相比，在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的疗效；
(2)与该组合中的任一药物单独给药相比，提供更少量的给药；
(3)提供在患者中具有良好耐受的治疗，与单一给予的任一药物相比，其不良反应和/或并发症更少；
(4)提供在所治疗患者之中的更好的疾病控制率；
(5)提供在所治疗的患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(6)提供相比于标准的化疗而言，所治疗患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(7)提供更长时间的疾病缓解持续时间(DOR)；和/或
(8)与单独给予该组合中的任一药物相比，具有良好的抗肿瘤的活性，表现出更优异的抗肿瘤协同效果。
本申请的药物组合及治疗方案，在治疗淋巴瘤尤其是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(例如，原发性纵膈大B细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤)中具有较好的疗效。其中至少在ORR、DCR、DOR、PFS、OS、耐受性和副作用中的至少一方面具有有益的效果。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如文本所用，术语“药物组合”是指以任何顺序施用的两种或两种以上的活性成分(包括以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。所述活性成分可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的抗原结合蛋白。本申请的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此，本申请的抗体和其片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段。抗体和其抗原结合片段片段的实例包括单特异性抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、Fab片段、Fab'片段、F(ab)'2片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其它抗体片段。本文公开的抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体和其抗原结合片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。本申请的抗LAG-3抗体和其抗原结合片段以及抗PD-1抗体和其抗原结合片段可以衍生自任何物种，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、灵长类动物、美洲驼和人。本申请的抗LAG-3抗体和其抗原结合片段以及抗PD-1抗体和其抗原结合片段可以是鼠类抗体、嵌合抗体、人源化抗体或全人源抗体。除非另有说明，否则本申请的“抗体”包括整个抗体及其任何抗原结合片段或单链。常规的“整个抗体”是包含两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白，重链和轻链通过二硫键连接。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(CH)组成。重链恒定区由三个结构域组成，即CH1，CH2和CH3。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区还可以划分为高变区，即互补决定区(CDR)，和序列较为保守的框架区(FR)。每个VH和VL分别由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端分别为：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一成分(C1q)。与此同时，如本领域技术人员所了解的，特殊的“整个抗体”，例如纳米抗体，其仅只有重(H)链而没有轻(L)链。
抗体的“抗原结合片段”是指抗体的一个或多个片段，其保留特异性结合抗原(例如，LAG-3或PD-1)的功能。已证实，抗体的抗原结合功能可以通过整个抗体的片段来实施。涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”中的实例包括：(i)Fab片段：由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含在铰链区二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)由VH结构域组成的dAb片段(参见Ward et al.,Nature.341:544-546(1989))；(vi)分离的互补决定区(CDR)；以及(vii)纳米抗体，一种包含单可变结构域和两个恒定结构域的重链可变区。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由不同基因编码，但可以采用重组的方法通过合成接头将VH和VL连接成单蛋白链，其中VL和VH配对形成单价分子(称单链Fv(scFv)；参见例如Bird et al.,Science.242:423-426(1988)；Huston et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879-5883(1988))。这些单链抗体也涵盖在术语抗原结合片段中。此外，包含该抗原结合片段的重组多肽、融合蛋白和免疫缀合物也涵盖在术语抗原结合片段中。
“嵌合抗体”是下述抗体：所述抗体具有衍生自一种物种的重链可变区的至少一部分和轻链可变区的至少一部分；以及衍生自另一物种的恒定区的至少一部分。例如，在一个实施方案中，嵌合抗体可以包含鼠类可变区和人恒定区。
“人源化抗体”是下述抗体：所述抗体含有衍生自非人抗体的互补决定区(CDR)和衍生自人抗体的框架区以及恒定区。例如，抗LAG-3抗体以及抗PD-1抗体可以包含衍生自一种或多种鼠类抗体的CDR以及人框架区和人恒定区。本文提供了示例性人源化抗体。包含本文提供的HCDR和LCDR的另外的抗LAG-3抗体或其变体可以使用任何人框架序列产生，并且也包括在本申请中。包含本文提供的HCDR和LCDR的另外的抗PD-1抗体或其变体可以使用任何人框架序列产生，并且也包括在本申请中。在一个实施方案中，适用于在本申请中使用的框架序列包括在结构上与本文提供的框架序列类似的那些框架序列。可以在框架区中进行另外修饰以改进本文提供的抗体的特性。此类另外的框架修饰可以包括化学修饰；点突变以降低免疫原性或去除T细胞表位；或使突变回复为原始种系序列中的残基。在一些实施方案中，此类修饰包括对应于本文示例的突变的那些修饰，包括对种系序列的回复突变。例如，在一个实施方案中，本文提供的人源化抗体的VH和/或VL的人框架区中的一个或多个氨基酸被回复突变为亲本鼠类抗体中对应的氨基酸。
术语“同一性”，也称一致性。氨基酸序列的“同一性百分数(％)”是指将待比对序列与本文中所示的具体氨基酸序列进行比对并且如有必要的话为达到最大序列同一性百分数而引入空位后，并且不考虑任何保守置换作为序列同一性的一部分时，待比对序列中与本文中所示的具体氨基酸序列的氨基酸残基相同的氨基酸残基百分数。同一性的氨基酸序列比对可以采用本领域范围内的多种方式进行，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可决定用于比对序列的适宜参数，包括在比较序列的全长里获得最大比对需要的任何算法。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应的操作。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全地稳定或治愈疾病和/或由疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括但不限于预防疾病的发生或复发，缓解疾病的症状，降低疾病的任何直接或间接病理学后果，预防疾病的转移，减缓疾病的进展，改善或减轻疾病的状态，延长无症状期频率和持续时间，及消退或改善疾病的预后。
“治疗有效量”或“治疗上有效的剂量”是当单独使用或与另外的治疗剂联用时保护主体免于疾病发作或促进疾病消退的药物的任何量，所述疾病消退通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加、或由疾病折磨引起的损伤或失能的预防来证明。可以使用熟练的从业人员已知的多种方法评价治疗剂的促进疾病消退的能力，诸如在临床试验期间在人主体中，在预测对于人类的效力的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
术语“施用”、“给药”或“给予”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入治疗剂。
抗体或其抗原结合片段(例如，抗LAG-3抗体或其抗原结合片段或抗PD-1抗体或其抗原结合片段)的施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。
术语“统一剂量(flat dose)”的应用是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。因此将统一剂量规定为药剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)的绝对量，而不是规定为mg/kg剂量。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如，200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段)。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药物组合物”是指本申请的化合物与药学上可接受的载体组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物。在本文中，术语“药物组合物”和“制剂”具有相同的含义，并可互换使用。
在本文中，术语“受试者”、“患者”或“主体”可互换使用。“受试者”、“患者”或“主体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物诸如非人灵长类动物、绵羊、狗，和啮齿类动物诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，术语“受试者”、“患者”或“主体”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述受试者、患者或主体是小鼠。在部分实施方案中，所述受试者、患者或主体是人。
如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种化合物可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒药片，则一粒药片为单剂量；或者一瓶注射液为单剂量。术语“多剂量”由多个单剂量组成。“单位剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元中所含的活性成分的剂量，例如，一瓶抗体注射液中所含的抗体的剂量为单位剂量。
术语“复发性”癌症是在对初始治疗(例如手术)产生应答后，在初始部位或远处部位再生的癌症。“局部复发性的”癌症是在治疗后，在与先前治疗的癌症相同的位置出现的癌症。
术语“转移性”癌症是指从身体的一部分扩散到身体的另一部分的癌症。
术语“难治性”是指受试者或哺乳动物即使在强烈治疗后在其体内也具有残留癌细胞的情况。
术语“一线治疗”是指是指根据患者病情可以首先选择或者标准选择的药物进行治疗。
如本文所用，“治疗失败”的定义为在治疗过程中或末次治疗后出现疾病进展或复发。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
实施例
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但实施例并非限制本申请的范围。本申请使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
WO2018069500A或CN110062766A专利申请文件的全部内容均引入本申请。下述实施例中抗LAG-3抗体的重链氨基酸序列如本申请的SEQ ID NO:9所示，且轻链氨基酸序列如本申请的SEQ ID NO:10所示。
CN106977602A专利申请文件的全部内容均引入本申请。下述实施例中派安普利单抗的重链氨基酸序列如本申请的SEQ ID NO:19所示，且轻链氨基酸序列如本申请的SEQ IDNO:20所示。
实施例1：临床试验
1.入选标准
满足以下所有入选标准的患者才能入组本试验：
(1)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书(ICF)，依从性好；
(2)年龄：18-75周岁(签署ICF时)；ECOGPS评分：0-1分；预计生存期超过3个月；
(3)经细胞学/组织病理学证实的晚期恶性肿瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)患者；
1)对于复发或难治性霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤患者，需要符合以下标准：
患者既往接受过至少二线全身系统性治疗方案，且对抗PD-1/PD-L1抗体耐药；
2)对于复发或难治性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤患者，需要符合以下标准：
患者经自体造血干细胞移植(ASCT)术后复发，或ASCT术后60天内未达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)；如果ASCT术后复发或难治患者接受其它干预措施，必须是最后一次全身系统治疗后复发或难治；
不适合ASCT的患者必须是二线或以上化疗无效或复发的患者，局部放疗不认为是单独的一线治疗；
患者既往接受过利妥昔单抗治疗，或因任何原因无法使用利妥昔单抗治疗。
(4)根据CT横断面影像淋巴结病灶的长径大于15mm或结外病灶的长径大于10mm；
(5)主要器官功能正常，即符合下列标准：
1)血常规检查标准(筛选前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正)：
a.血红蛋白(HGB)≥80g/L；
b.中性粒细胞绝对值(NEUT)≥1.0×109/L；
c.血小板计数(PLT)≥75×109/L；骨髓受累，PLT≥50×109/L；
2)生化检查需符合以下标准：
a.血清总胆红素(TBIL)≤1.5倍正常值上限(ULN)；
b.丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN(如有肝脏转移者：
ALT、AST≤5×ULN)；
c.血清肌酐(CR)≤1.5×ULN或肌酐清除率(CCR)≥60mL/min(Cockcroft Gault公式)；
3)凝血功能功能检查需符合以下标准：
a)国际标准化比值(INR)≤1.5倍ULN(未接受过抗凝治疗)。
4)甲状腺功能检查需符合以下标准：
a)促甲状腺激素(TSH)≤ULN；如果异常应考察三碘甲腺原氨酸(T3)和四碘甲腺原氨酸(T4)
水平，T3和T4水平正常则可以入选。
5)心脏彩超评估：左室射血分数(LVEF)≥50％。
(6)育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器、避孕药或避孕套)；在研究入组前的7天内血清妊娠/尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施。
2.试验药物
(1)派安普利单抗注射液(规格：100mg/10mL/瓶)：3周为1个治疗周期，通过静脉输注，每个治疗周期的第1天以200mg派安普利单抗的剂量给药一次。
(2)抗LAG-3抗体注射液(规格：160mg/8mL/瓶)：3周为1个治疗周期，通过静脉输注，每个治疗周期的第1天以5mg/kg、10mg/kg或600mg抗LAG-3抗体的剂量给药一次。
3.治疗方案
先进行派安普利单抗注射液的输注，至少间隔30分钟后给予抗LAG-3抗体注射液。
4.给药方案调整
派安普利单抗注射液：允许延迟用药，但延迟用药时间最长不能超过12周。
抗LAG-3抗体注射液：允许延迟用药，但延迟用药时间最长不能超过12周。
5.评价标准
根据2014版Lugano会议修订的评效标准评估疗效。
采用NCI-CTC AE 5.0标准判断不良事件严重程度。
6.终点指标
客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)等；
不良事件发生率：所有不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)和治疗相关不良事件(TRAEs)的发生情况，以及异常实验室检查指标；
药代/药效学相关指标：药代动力学(PK)参数、免疫原性(ADA)发生率、受体占位(RO)等；
检测治疗相关的生物标志物：如肿瘤组织中PD-L1、LAG-3表达情况等。
7.结果
截止到数据统计日，结果显示抗LAG-3抗体联合派安普利单抗可以安全、有效地治疗淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，显著提升患者的临床疗效和生存获益，使患者的病情得到缓解和控制，减缓疾病的进展，延长患者的无进展生存期和总生存期。具体结果如下所示：
对于复发或难治性霍奇金淋巴瘤，共计8例可评估患者，其中有5例患者达到PR，3例患者达到SD，ORR为62.5％，DCR为100％；
对于复发或难治性原发性纵膈大B细胞淋巴瘤，共计2例可评估患者，其中2例患者均达到PR，ORR为100％，DCR为100％。
8.示例性结果
患者1
1)诊断结果：霍奇金淋巴瘤
2)既往治疗：AVD方案(阿霉素、长春花碱、达卡巴嗪)联合维布妥昔单抗，ABVD方案(阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪)，抗PD-1单抗，AVD方案，GVD方案(吉西他滨、长春瑞滨、脂质体阿霉素)，信迪利单抗联合地西他滨等；
3)治疗方案：10mg/kg抗LAG-3抗体+200mg派安普利单抗；
4)治疗效果及评估：根据疗效评估标准，截止到目前，患者的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。
患者2
1)诊断结果：霍奇金淋巴瘤
2)既往治疗：ABVD方案，放疗等；
3)治疗方案：600mg抗LAG-3抗体+200mg派安普利单抗；
4)治疗效果及评估：根据疗效评估标准，截止到目前，患者的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。
患者3
1)诊断结果：霍奇金淋巴瘤
2)既往治疗：ABVD方案，AVD方案联合替雷利珠单抗，替雷利珠单抗等；
3)治疗方案：600mg抗LAG-3抗体+200mg派安普利单抗；
4)治疗效果及评估：根据疗效评估标准，截止到目前，患者的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。
患者4
1)诊断结果：霍奇金淋巴瘤
2)既往治疗：ABVD方案，ICE方案(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)，自体干细胞移植，放疗，抗PD-L1单抗，IE方案(异环磷酰胺、依托泊苷)联合信迪利单抗，信迪利单抗等；
3)治疗方案：600mg抗LAG-3抗体+200mg派安普利单抗；
4)治疗效果及评估：根据疗效评估标准，截止到目前，患者的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。
患者5
1)诊断结果：霍奇金淋巴瘤
2)既往治疗：ABVD方案，GVD方案，GVD方案联合抗PD-1抗体，抗PD-1抗体，抗PD-1/CD47双抗等；
3)治疗方案：600mg抗LAG-3抗体+200mg派安普利单抗；
4)治疗效果及评估：根据疗效评估标准，截止到目前，患者的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。
患者6
1)诊断结果：原发性纵膈大B细胞淋巴瘤
2)既往治疗：R-CDOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、脂质体阿霉素、长春新碱、泼尼松)，GVD方案联合卡瑞利珠单抗，ICE方案联合维布妥昔单抗等；
3)治疗方案：5mg/kg抗LAG-3抗体+200mg派安普利单抗；
4)治疗效果及评估：根据疗效评估标准，截止到目前，患者的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。
患者7
1)诊断结果：原发性纵膈大B细胞淋巴瘤
2)既往治疗：R-CDOP方案，R-CHP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、泼尼松)联合维布妥昔单抗，ICE方案联合抗PD-1单抗，抗PD-1单抗，IE方案联合抗PD-1单抗等；
3)治疗方案：600mg抗LAG-3抗体+200mg派安普利单抗；
4)治疗效果及评估：根据疗效评估标准，截止到目前，患者的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。
Claims (13)
1.一种药物组合，其包括抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含：
包含SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3；或
包含SEQ ID NO:21所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:22所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:23所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:24所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:25所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列的LCDR3；
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含：
包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQID NO:15所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的LCDR3。
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含：
氨基酸序列与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列具有至少90％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQID NO:8所示氨基酸序列具有至少90％同一性的轻链可变区；或
氨基酸序列与SEQ ID NO:27所示氨基酸序列具有至少90％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:28所示氨基酸序列具有至少90％同一性的轻链可变区。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段包含：
氨基酸序列与SEQ ID NO:9所示氨基酸序列具有至少90％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少90％同一性的轻链；或
氨基酸序列与SEQ ID NO:29所示氨基酸序列具有至少90％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:30所示氨基酸序列具有至少90％同一性的轻链。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:17所示氨基酸序列具有至少90％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少90％同一性的轻链可变区。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少90％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:20所示氨基酸序列具有至少90％同一性的轻链。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段配制为用于胃肠外途径施用的制剂；优选地，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段配制为用于静脉内、肌肉内或皮下施用的制剂；和/或
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段配制为用于胃肠外途径施用的制剂；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段配制为用于静脉内、肌肉内或皮下施用的制剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合，其中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为60-1200mg、100-1000mg、100-800mg、或160-600mg；优选地，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为160mg、200mg、300mg和/或600mg；和/或
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单位剂量为10-500mg、50-500mg、50-200mg、或100-200mg；
优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单位剂量为100mg和/或200mg。
8.权利要求1-7中任一项所述的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段和抗PD-1抗体或其抗原结合片段，可先后或交替给药。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其中，所述肿瘤为淋巴瘤，可选地，所述淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤，可选地，所述非霍奇金淋巴瘤为原发性纵膈大B细胞淋巴瘤。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的用途，其中，所述淋巴瘤为难治性、转移性和/或复发性淋巴瘤。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的用途，其中，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次；可选地，所述抗LAG-3抗体或其抗原结合片段每次以80-1800mg、120-1200mg、140-1000mg、或160-800mg的剂量施用。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的用途，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次；可选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每次以10-800mg、50-500mg、或100-200mg的剂量施用。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN119607196A (zh) * | 2023-12-13 | 2025-03-14 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗lag-3抗体与抗pd-1抗体的应用 |
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2024
- 2024-03-26 CN CN202410351395.3A patent/CN118697865A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN119607196A (zh) * | 2023-12-13 | 2025-03-14 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗lag-3抗体与抗pd-1抗体的应用 |
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