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TW202011950A - 含安定劑之醫藥品的固體製劑 - Google Patents

含安定劑之醫藥品的固體製劑 Download PDF

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TW202011950A
TW202011950A TW108126816A TW108126816A TW202011950A TW 202011950 A TW202011950 A TW 202011950A TW 108126816 A TW108126816 A TW 108126816A TW 108126816 A TW108126816 A TW 108126816A TW 202011950 A TW202011950 A TW 202011950A
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荒井宏明
吉永真治
尾崎友里加
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日商第一三共股份有限公司
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Abstract

本發明之課題，為提供具有優良安定性之醫藥用之固體製劑。

本發明之解決手段，為一種醫藥用之固體製劑，其含有：具有以下之式(I)的化合物，

Figure 108126816-A0202-11-0001-1

以及

(i)D-甘露醇、

(ii)羧甲基纖維素鈣、

(iii)檸檬酸水合物等、及

(iv)α-生育酚。

Description

含安定劑之醫藥品的固體製劑
本發明係關於含有檸檬酸酐或檸檬酸水合物與α-生育酚之組合以作為安定劑，並進一步含有[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 一苯磺酸鹽([(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate，以下有時稱為「化合物(I)」)的醫藥用之固體製劑；或該醫藥用之固體製劑的製造方法。
又，本發明係關於：在含有化合物(I)的醫藥用之固體製劑中，藉由將檸檬酸酐或檸檬酸水合物、與α-生育酚作為安定劑組合添加，而使醫藥用之固體製劑中之化合物(I)安定化的方法。
以下結構式：
Figure 108126816-A0202-12-0001-2
所示之化合物(I)，係揭示於US7947738(專利文獻1)中， 由於具有作為α2δ配體之優良活性，可期待被利用作為鎮痛劑、其他中樞神經系用藥、其他末梢神經系用藥、骨骼肌疾病治療藥等。又，含有化合物(I)之醫藥組成物，係揭示於US9675570、US2018-0042878、EP3272346(專利文獻2~4)中。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]US7947738
[專利文獻2]US9675570
[專利文獻3]US2018-0042878
[專利文獻4]EP3272346
本發明人等，對於含有化合物(I)之醫藥用之固體製劑，專心持續研究具有更優良安定性之醫藥用之固體製劑，過程發現在組合使用檸檬酸酐或檸檬酸水合物與α-生育酚的情況，且更進一步在以特定之含量及/或含量比含有該等成分的情況，特別顯示優良的安定化效果，於是完成本發明。
亦即，本發明，如以下說明，為含有化合物(I)及檸檬酸酐或檸檬酸水合物與α-生育酚之組合的醫藥用之固體製劑(較佳為錠劑)，及其安定化之醫藥用之固體製劑的製造方法，其中對於以下結構式：
Figure 108126816-A0202-12-0003-3
所示之化合物(I)，發現在組合使用檸檬酸酐或檸檬酸水合物與α-生育酚的情況，且更進一步在以特定之含量及/或含量比含有該等成分的情況，特別具有優良的安定化效果。
本發明之較佳態樣如以下所示。
[1]
一種醫藥用之錠劑，其含有：
具有以下式(I)之化合物，即[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 一苯磺酸鹽；
Figure 108126816-A0202-12-0003-4
 以及
(i)D-甘露醇，
(ii)羧甲基纖維素鈣，
(iii)檸檬酸酐或檸檬酸水合物，其含量在換算成檸檬酸水合物的情況，相對於未著衣錠之總重量為0.01~10重量%，及
(iv)α-生育酚，其含量相對於未著衣錠之總重量為0.001~1.0重量%。
[2]
如[1]記載之錠劑，其中檸檬酸酐或檸檬酸水合物之含量，在換算成檸檬酸水合物之情況，相對於未著衣錠之總重量為1.0~ 5.0重量%。
[3]
如[1]記載之錠劑，其中檸檬酸酐或檸檬酸水合物之含量，在換算成檸檬酸水合物之情況，相對於未著衣錠之總重量為1.125~2.9重量%。
[4]
如[1]至[3]中任一項記載之錠劑，其中α-生育酚之含量相對於未著衣錠之總重量為0.005~1.0重量%。
[5]
如[1]至[3]中任一項記載之錠劑，其中α-生育酚之含量相對於未著衣錠之總重量為0.005~0.5重量%。
[6]
如[1]至[3]中任一項記載之錠劑，其中α-生育酚之含量相對於未著衣錠之總重量為0.05~0.5重量%。
[7]
如[1]至[6]中任一項記載之錠劑，其中具有式(I)之化合物的含量，在換算成游離體之情況，相對於未著衣錠之總重量為1.0~5.0重量%。
[8]
如[1]至[7]中任一項記載之錠劑，其中D-甘露醇係平均粒徑為120μm以下之D-甘露醇，其含量相對於未著衣錠之總重量為75~85重量%。
[9]
如[1]至[8]中任一項記載之錠劑，其中羧甲基纖維素鈣之含量相對於未著衣錠之總重量為5~15重量%。
[10]
如[1]至[9]中任一項記載之錠劑，其進一步含有硬脂酸鎂。
[11]
如[10]記載之錠劑，其中硬脂酸鎂之含量相對於未著衣錠之總重量為1~3重量%。
[12]
如[1]至[11]中任一項記載之錠劑，其進一步含有偏矽酸鋁酸鎂及結晶纖維素。
[13]
如[1]至[12]中任一項記載之錠劑，其中錠劑為膜衣錠。
本發明發現在化合物(I)中，將檸檬酸酐或檸檬酸水合物與α-生育酚組合而使用之情況，且進一步以特定之含量及/或含量比含有該等成分之情況，特別具有優良的安定化效果；本發明之特徵為提供含有化合物(I)及檸檬酸酐或檸檬酸水合物與α-生育酚之組合的醫藥用之固體製劑(較佳為錠劑)，及其安定化之醫藥用之固體製劑的製造方法。
[用以實施發明的形態]
(成分及較佳含量)
本發明中作為有效成分使用之化合物(I)，其平均粒徑較佳為60μm(更佳為40μm)以下。
再者，本發明之「平均粒徑」意指藉由雷射繞射‧散射法所求得之粒度分布之積分值為50%的粒徑。
本發明中所使用的化合物(I)之含量，在換算成游離體的情況，相對於未著衣錠之總重量較佳為0.5~40重量%，更佳為0.5~25重量%，特佳為0.5~10重量%(以1.0~5.0重量%為進一步特佳)。
本發明中，賦形劑意指關於製劑之一般參考書(例如，「改訂醫藥品添加物手冊」藥事日報社股份有限公司，2007年2月28日)所記載者，在錠劑等之製劑化中，以成為一定大小、濃度之目的而添加的成分。例如，可列舉：海藻酸銨、碳酸鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、磷酸三鈣、硫酸鈣、結晶纖維素、粉末纖維素、矽酸化結晶纖維素、乙酸纖維素、葡萄糖結合劑(dextrate)、糊精、右旋葡萄糖、赤藻糖醇、乙基纖維素、果糖、棕櫚硬脂酸甘油、異麥芽酮糖醇(isomalt)、高嶺土、乳糖醇、乳糖一水合物、無水乳糖、噴霧乾燥乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、麥芽糖、D-甘露醇、聚甲基丙烯酸酯、西甲矽油(simethicone)、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、α化澱粉、白糖、壓縮用砂糖、製糖果用砂糖、白糖球狀顆粒、磺酸基丁基醚β-環糊精、滑石、海藻糖、木糖醇，特佳可列舉D-甘露醇。
本發明中所使用的D-甘露醇之含量，相對於未著衣錠之總重量較佳為50~90重量%，更佳為75~85重量%。
本發明中所使用的D-甘露醇之平均粒徑，期望小於150μm，較佳為120μm以下。
本發明中，崩散劑意指關於製劑之一般參考書(例如，「改訂醫藥品添加物手冊」藥事日報社股份有限公司，2007年2月28 日)所記載者，以吸收體內之水分而膨脹等，使錠劑崩散，而使有效成分的釋出成為容易之目的而添加的成分。例如，可列舉海藻酸、海藻酸鈣、羧基甲基纖維素鈣(羧甲基纖維素(carmellose)鈣)、羧基甲基纖維素鈉、結晶纖維素、粉末纖維素、殼聚糖、膠體狀二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、瓜爾膠、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基澱粉、矽酸鎂鋁甲基纖維素、聚克立林鉀(polacrilin potassium)、聚維酮、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、澱粉、α化澱粉，特佳為羧甲基纖維素鈣。
本發明中所使用的羧甲基纖維素鈣之含量，相對於未著衣錠之總重量較佳為2~20重量%，更佳為5~15重量%。
本發明中所使用的硬脂酸鎂之含量，相對於未著衣錠之總重量較佳為0.5~5重量%，更佳為1~3重量%。
本發明中所使用的檸檬酸酐或檸檬酸水合物及α-生育酚，具有安定劑之功能。
本發明之檸檬酸酐或檸檬酸水合物之含量，在換算成檸檬酸水合物的情況，相對於未著衣錠之總重量較佳為0.01~10重量%，更佳為1.0~5.0重量%，進一步更佳為1.125~2.9重量%，特佳為1.5~2.9重量%。
又，本發明之α-生育酚之含量，相對於未著衣錠之總重量較佳為0.001~1.0重量%，更佳為0.005~1.0重量%，進一步更佳為0.005~0.5重量%，特佳為0.05~0.5重量%。
本發明中，在無損於本發明之效果的範圍，亦可進一步使用為一般製劑化所使用之任意成分的賦形劑、崩散劑、結合劑、流動化劑、潤滑劑、著色劑、光澤化劑等。
在本發明為錠劑之情況、各成分之較佳含量的組合，相對於未著衣錠之總重量，係如以下所示。
化合物(I)(換算成游離體)：0.5~10重量%
D-甘露醇：50~90重量%(平均粒徑小於150μm)
羧甲基纖維素鈣：2~20重量%
硬脂酸鎂：0.5~5重量%
檸檬酸水合物：1.0~5.0重量%；
α-生育酚：0.005~1.0重量%
更佳者，如以下所示。
化合物(I)(換算成游離體)：1.0~5.0重量%
D-甘露醇：75~85重量%(平均粒徑為120μm以下)
羧甲基纖維素鈣：5~15重量%
硬脂酸鎂：1~3重量%
檸檬酸水合物：1.5~2.9重量%；
α-生育酚：0.05~0.5重量%
再更佳為進一步含有0.15~0.3重量%之偏矽酸鋁酸鎂及/或0.9~4.5重量%之結晶纖維素。
(固體製劑之製造方法)
本發明之固體製劑，為藉由依序進行下述步驟而作為錠劑、包覆錠劑等所得到者：
(1)將為有效成分的化合物(I)之粉末，與賦形劑及/或崩散劑等混合，將安定劑視需要與賦形劑及/或崩散劑研磨混合後混合，進一步添加製劑化所需要之助劑(潤滑劑等)的步驟，
(2)將所得到之粒狀粉末藉由打錠機壓縮的錠劑化步驟，
(3)接著視需要將所得的錠劑之表面包覆的包覆步驟等。
就固體製劑之製造方法而言，可列舉：
(1)將有效成分及添加劑混合，原樣藉由打錠機壓縮成形的直打法，
(2)將添加劑形成顆粒，於其中混入有效成分並壓縮成形的半直打法，
(3)將有效成分及添加劑以乾式法造粒成顆粒後，於其中添加潤滑劑等並壓縮成形的乾式顆粒壓縮法，
(4)將有效成分及添加劑以濕式法造粒成顆粒後，於其中添加潤滑劑等並壓縮成形的濕式顆粒壓縮法等。
又，就造粒化方法而言，可使用流動造粒法、高速攪拌造粒法、熔融造粒法(melting granulation)等之手段。
在本發明中，較佳為：不將有效成分之粉末予以造粒，而將添加劑之一部分予以造粒，藉由將彼等之混合粉末直接打錠而調製錠劑的方法。
例如，本發明之錠劑之製造方法，係如以下所說明。
將為有效成分之化合物(I)粉碎，整理粒徑後，添加賦形劑及/或崩散劑並混合。再者，製作在安定劑中視需要添加有賦形劑及/或崩散劑之研磨混合粉末。然後，將該混合物藉由整粒機過篩後，添加潤滑劑進一步混合後，藉由打錠機打錠，得到未著衣錠。
所得到之未著衣錠藉由包覆裝置形成膜衣錠。
將本發明藉由實施例更詳細地說明，然而以下之實施例僅為用於說明本發明者，不能解釋為本發明受此等實施例之限定。
[實施例]
(實施例1~6)摻合1種或2種安定劑時之安定化效果的檢討 (1)實施例1 (研磨混合)
將9.4g之dl-α-生育酚及62.6g之羧甲基纖維素鈣於研缽中充分混合，形成預混合粉末。將70.3g之預混合粉末及244.7g之D-甘露醇加入聚乙烯袋中混合，使用500μm篩網過篩，形成dl-α-生育酚研磨混合粉末。
(混合‧過篩)
以表1所示之摻合比率，量取化合物(I)、D-甘露醇、檸檬酸水合物、dl-α-生育酚研磨混合粉末，使用V型混合機(2L)，以旋轉數39rpm混合5分鐘。
使用Comil(U-5，φ1.143，QUADRO)，以600rpm過篩，形成過篩粉末。
繼而，以表1所示之摻合比率，量取硬脂酸鎂，添加於過篩粉末中，使用V型混合機(2L)，以旋轉數39rpm混合5分鐘。
(打錠)
使用打錠機(Vela5，菊水製作所)，於錠劑質量設為100mg，打錠壓設為約7.5kN進行成形，得到未著衣錠(含有作為游離體、未著衣錠比2.5重量%之化合物(I)，長橢圓形錠，8.4×4.4mm)。
(包覆)
使用攪拌機(MAZELA Z，東京理化機器)，將OPADRY(註冊商標，在本說明書中，表示羥丙甲纖維素、滑石、氧化鈦、三氧化二鐵、及黃色三氧化二鐵之混合物)分散於純化水中 (12.5w/w%)，形成包覆液。
對未著衣錠，使用包覆裝置(Hi-Coater FZ20，Freund產業)，以供氣溫度75℃、供氣風量0.6m3/分鐘、噴灑速度約3.5g/分鐘、盤旋轉數25rpm、排氣溫度乾燥終點約58℃施行包覆，得到包覆錠。
(2)實施例2~4之包覆錠之調製
關於實施例2~4，亦依照實施例1之調製方法，根據表1所示之各成分及其含量，分別調製其包覆錠。
(3)實施例5 (研磨混合)
將17g之dl-α-生育酚及42.5g之羧甲基纖維素鈣於研缽中混合，形成預混合粉末。將56.0g之預混合粉末及280.0g之羧甲基纖維素鈣，使用高速混合機(LFS-GS-1J，Earth Technica)，以攪拌機旋轉數310rpm、刀頭旋轉數3000rpm，混合10分鐘，形成dl-α-生育酚研磨混合粉末。
(混合‧過篩)
以表1所示之摻合比率，量取化合物(I)、D-甘露醇、檸檬酸水合物、dl-α-生育酚研磨混合粉末，使用V型混合機(2L)，以旋轉數39rpm混合10分鐘。
使用Comil(QC-197S，φ1.143，QUADRO)，以600rpm過篩，形成過篩粉末。
繼而，以表1所示之摻合比率，量取硬脂酸鎂，添加於過篩粉末中，並使用V型混合機(2L)，以旋轉數39rpm混合5分 鐘。
(打錠)
使用打錠機(Vela5，菊水製作所)，於錠劑質量設為200mg，打錠壓設為約10kN進行成形，得到未著衣錠(含有作為游離體、未著衣錠比2.5重量%之化合物(I)，長橢圓形錠，10.6×5.6mm)。
(包覆)
使用攪拌機(MAZELA Z，東京理化機器)，將OPADRY(註冊商標)分散於純化水中(12.5w/w%)，形成包覆液。
對未著衣錠，使用包覆裝置(Hi-Coater LABO 30，Freund產業)，以供氣溫度70℃、供氣風量0.8m3/分鐘、噴灑速度約8g/分鐘、盤旋轉數20rpm、排氣溫度乾燥終點約60℃施行包覆，得到包覆錠。
(4)實施例6
關於實施例6，亦依照實施例5之調製方法，根據表1所示之各成分及其含量，調製包覆錠。
(5)比較例1 (混合‧過篩)
以表1所示之摻合比率，量取化合物(I)、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣，使用V型混合機(2L)，以旋轉數39rpm混合5分鐘。
使用Comil(U-5，φ1.143，QUADRO)，以600rpm過篩，形成過篩粉末。
繼而，以表1所示之摻合比率，量取硬脂酸鎂，加入過篩粉末中，使用V型混合機(2L)，以旋轉數39rpm混合5分鐘。
(打錠)
使用打錠機(Vela5，菊水製作所)，於錠劑質量設為100mg，打錠壓設為約為7.5kN進行成形，得到未著衣錠(含有作為游離體、未著衣錠比2.5重量%之化合物(I)，長橢圓形錠，8.4×4.4mm)。
(包覆)
使用攪拌機(MAZELA Z，東京理化機器)，將OPADRY(註冊商標)分散於純化水中(12.5w/w%)，形成包覆液。
對未著衣錠，使用包覆裝置(Hi-Coater FZ20，Freund產業)，以供氣溫度75℃、供氣風量0.6m3/分鐘、噴灑速度約3.5g/分鐘、盤旋轉數25rpm、排氣溫度乾燥終點約58℃施行包覆，得到包覆錠。
[表1]
Figure 108126816-A0202-12-0014-5
(6)評價方法及結果
將實施例1~6及比較例1之錠劑，於25℃/75%RH/12週開放條件下放置後，以UHPLC(1290 Infinity，Agilent)測定作為主要分解物的分解物A及分解物B。
(UHPLC之分析條件)
測定波長：215nm
管柱：Sunshell C18(2.1mmID×100mm,2.6μm,ChromaNik製)
保護管柱：SecurityGuard ULTRA C18(2.1mmID,Phenomenex製)
清理管柱：Ghost Trap DS(7.6mmID×30mm，島津製)
管柱溫度：45℃
移動相A：0.01mol/L磷酸氫二銨緩衝液(pH 6.2)
移動相B：甲醇/乙腈/0.01mol/L磷酸氫二銨緩衝液(pH 6.2)混合液(9：3：4)
分析時間：35分鐘
注入量：3μL
樣本冷卻器溫度：6℃附近之一定溫度
(分解物A及分解物B相對於化合物(I)的保持時間)
分解物A：0.3附近之最大值
分解物B：2.0~2.1
將其結果示於表2(分解物A及分解物B之量(從峰面積比算出)，%)。
與未使用安定劑之包覆錠(比較例1)比較，在使用dl-α-生育酚或檸檬酸水合物作為安定劑之情況(實施例1~4)，分解物A量減低。只使用dl-α-生育酚之情況(實施例1~2)，相較於只使用檸檬酸水合物之情況(實施例3~4)，分解物A之生成量係成為約1/2以下。然而，只使用dl-α-生育酚之情況(實施例1~2)，與不使用安定劑之包覆錠(比較例1)相比，分解物B量增加。另一方面，只使用檸檬酸水合物作為安定劑之情況(實施例3~4)，與不使用安定劑之包覆錠(比較例1)相比，分解物B量降低。
從以上，明顯得知dl-α-生育酚主要抑制分解物A，檸檬酸水合物主要抑制分解物B之生成，又，藉由添加多量之dl-α-生育酚，會促進分解物B之生成。參考「有關含有新有效成分之醫藥品中製劑之雜質之指南的調整(2003年6月24日醫藥審發第0624001號)」(https：//www.pmda.go.jp/files/000156811. pdf)所記載的「雜質之結構決定所必要的閾值0.2%」，在將分解物生成量之基準設定為0.2%以下的情況，於比較例1及實施例1~4中，兩分解物之生成量並未同時滿足本基準。
另一方面，在使用dl-α-生育酚及檸檬酸水合物作為安定劑之情況(實施例5~6)，與不使用安定劑之包覆錠(比較例1)相比，分解物A及分解物B兩者之生成量減低。尤其在摻合0.5%之dl-α-生育酚、2.5%之檸檬酸水合物的情況(實施例6)，兩分解物生成量成為所設定之基準值0.2%以下。
從以上可知，藉由將dl-α-生育酚及檸檬酸水合物兩者以最佳範圍添加，顯然可抑制分解物之生成。
[表2]
Figure 108126816-A0202-12-0016-6
(實施例7~13)由安定劑摻合量所致之安定化效果的檢討 (1)實施例7 (研磨混合)
將80.0g之dl-α-生育酚及720.0g之結晶纖維素，使用高速攪拌造粒機(VG-5L，Powrex)，以攪拌機旋轉數280rpm、刀頭旋轉數3000rpm混合5分鐘，形成dl-α-生育酚研磨混合 粉末。
(混合‧過篩)
以表3所示之摻合比率量取化合物(I)、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣、檸檬酸水合物、dl-α-生育酚研磨混合粉末、偏矽酸鋁酸鎂，使用V型混合機(5L)以旋轉數34rpm混合10分鐘。
使用Comil(U-5，φ1.143，QUADRO)，以1560rpm過篩，形成過篩粉末。
繼而，以表3所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，添加於過篩粉末，使用V型混合機(5L)，以旋轉數34rpm混合7分鐘。
(打錠)
使用打錠機(Vela5，菊水製作所)，將錠劑質量設為100mg，打錠壓設為約9kN進行成形，得到未著衣錠(含有作為游離體、未著衣錠比2.5重量%之化合物(I)，長橢圓形錠，8.4×4.4mm)。
(包覆)
使用攪拌機(MAZELA Z，東京理化機器)，將OPADRY(註冊商標)分散於純化水中(12.5w/w%)，形成包覆液。
對未著衣錠，使用包覆裝置(Hi-Coater LABO 30，Freund產業)，以供氣溫度70℃、供氣風量0.8m3/分鐘、噴灑速度約8g/分鐘、盤旋轉數20rpm、排氣溫度乾燥終點約60℃施行包覆，得到包覆錠。
(2)實施例8~11 (研磨混合)
將80.0g之dl-α-生育酚及720.0g之結晶纖維素，使用高速攪拌造粒機(VG-5L，Powrex)，以攪拌機旋轉數280rpm、 刀頭旋轉數3000rpm混合5分鐘，形成dl-α-生育酚研磨混合粉末。
(混合‧過篩)
以表3所示之摻合比率量取化合物(I)、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、檸檬酸水合物、偏矽酸鋁酸鎂、dl-α-生育酚研磨混合粉末，使用V型混合機(5L)，以旋轉數34rpm混合10分鐘。
使用Comil(QC-194S，φ1.143，QUADRO)，以600rpm過篩，形成過篩粉末。
繼而，以表3所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，添加於過篩粉末，並使用V型混合機(5L)以旋轉數34rpm混合7分鐘。
(打錠)
使用打錠機(Virgo，菊水製作所)，以錠劑質量成為200mg，打錠壓為約10kN成形，得到未著衣錠(含有作為游離體、未著衣錠比2.5重量%之化合物(I)，長橢圓形錠，10.6×5.6mm)。
(包覆)
使用攪拌機(MAZELA Z，東京理化機器)，將OPADRY(註冊商標)分散於純化水中(12.5w/w%)，形成包覆液。
對未著衣錠，使用包覆裝置(Hi-Coater LABO 30，Freund產業)，以供氣溫度70℃、供氣風量0.8m3/分鐘、噴灑速度約8g/分鐘、盤旋轉數20rpm、排氣溫度乾燥終點約60℃施行包覆，得到包覆錠。
(3)實施例12 (研磨混合)
將80.0g之dl-α-生育酚及720.0g之結晶纖維素，使用高 速攪拌造粒機(VG-5L，Powrex)，以攪拌機旋轉數280rpm、刀頭旋轉數3000rpm混合25分鐘，形成dl-α-生育酚研磨混合粉末。
(混合‧過篩)
以表3所示之摻合比率量取化合物(I)、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣、檸檬酸水合物、dl-α-生育酚研磨混合粉末、偏矽酸鋁酸鎂，使用V型混合機(2L)，以旋轉數39rpm混合10分鐘。
使用Comil(U-5，φ1.143，QUADRO)，以1560rpm過篩，形成過篩粉末。
繼而，以表3所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，添加於過篩粉末，使用V型混合機(2L)，以旋轉數39rpm混合7分鐘。
(打錠)
使用打錠機(Vela2、菊水製作所)，於錠劑質量設為100mg，打錠壓設為約9kN進行成形，得到未著衣錠(含有作為游離體、未著衣錠比2.5重量%之化合物(I)，丸錠，6.5mm)。
(包覆)
使用攪拌機(MAZELA Z，東京理化機器)，將OPADRY(註冊商標)分散於純化水中(12.5w/w%)，形成包覆液。
對未著衣錠，使用包覆裝置(Hi-Coater FZ20，Freund產業)，以供氣溫度70℃、供氣風量0.5m3/分鐘、噴灑速度約2g/分鐘、盤旋轉數20rpm、排氣溫度乾燥終點約54℃施行包覆，得到包覆錠。
(3)實施例13 (研磨混合)
將120.0g之dl-α-生育酚及680.0g之結晶纖維素，使用 高速攪拌造粒機(VG-5L，Powrex)，以攪拌機旋轉數280rpm、刀頭旋轉數3000rpm混合25分鐘，將16.23g之所得到的混合粉末及33.77g之結晶纖維素於研缽中混合5分鐘，形成dl-α-生育酚研磨混合粉末。
(混合‧過篩)
以表3所示之摻合比率量取化合物(I)、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣、檸檬酸水合物、dl-α-生育酚研磨混合粉末、偏矽酸鋁酸鎂，使用V型混合機(5L)，以旋轉數34rpm混合10分鐘。
使用Comil(U-5，φ1.143，QUADRO)，以1560rpm過篩，形成過篩粉末。
繼而，以表3所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，添加於過篩粉末，使用V型混合機(5L)，以旋轉數34rpm混合7分鐘。
(打錠)
使用打錠機(Vela2、菊水製作所)，於錠劑質量設為100mg，打錠壓設為約9kN進行成形，得到未著衣錠(含有作為游離體、未著衣錠比2.5重量%之化合物(I)，丸錠，6.5mm)。
(包覆)
使用攪拌機(MAZELA Z，東京理化機器)，將OPADRY(註冊商標)分散於純化水中(12.5w/w%)，形成包覆液。
對未著衣錠，使用包覆裝置(Doria Coater 300、Powrex)，以供氣溫度70℃、供氣風量1.2m3/分鐘、噴灑速度約7g/分鐘、盤旋轉數20rpm、排氣溫度乾燥終點約60℃施行包覆，得到包覆錠。
[表3]
Figure 108126816-A0202-12-0021-7
(3)評價方法及結果
將實施例7~13之錠劑於25℃/75%RH/12週開放條件下放置後，藉由UHPLC(1290 Infinity，Agilent)，以與上述同樣之分析條件測定主要分解物。再者，只有實施例12為25℃/75%RH/3個月開放條件之結果。
將其結果示於表4(分解物A及分解物B之量，%)。其結果，藉由分別將0.005~0.5重量%之範圍的dl-α-生育酚及1.125~2.9重量%之範圍的檸檬酸水合物組合而摻入，可將兩分解物之生成量抑制至基準值「雜質之結構決定所必要的閾值0.2%」(0.15以上且小於0.25)以下，該基準值係「有關含有新有效成分之醫藥品中製劑之雜質之指南的調整(2003年6月24日醫藥審發第0624001號)」中所記載者。
[表4]
Figure 108126816-A0202-12-0022-8

Claims (13)

  1. 一種醫藥用之錠劑，其含有：
    具有以下式(I)之化合物，即[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 一苯磺酸鹽；
    Figure 108126816-A0202-13-0001-9
     以及
    (i)D-甘露醇，
    (ii)羧甲基纖維素鈣，
    (iii)檸檬酸酐或檸檬酸水合物，其含量在換算成檸檬酸水合物的情況，相對於未著衣錠之總重量為0.01~10重量%，及
    (iv)α-生育酚，其含量相對於未著衣錠之總重量為0.001~1.0重量%。
  2. 如請求項1之錠劑，其中檸檬酸酐或檸檬酸水合物之含量，在換算成檸檬酸水合物的情況，相對於未著衣錠之總重量為1.0~5.0重量%。
  3. 如請求項1之錠劑，其中檸檬酸酐或檸檬酸水合物之含量，在換算成檸檬酸水合物的情況，相對於未著衣錠之總重量為1.125~2.9重量%。
  4. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中α-生育酚之含量相對於未著衣錠之總重量為0.005~1.0重量%。
  5. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中α-生育酚之含量相對於未著衣錠之總重量為0.005~0.5重量%。
  6. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中α-生育酚之 含量相對於未著衣錠之總重量為0.05~0.5重量%。
  7. 如請求項1至6中任一項之錠劑，其中具有式(I)之化合物的含量，在換算成游離體的情況，相對於未著衣錠之總重量為1.0~5.0重量%。
  8. 如請求項1至7中任一項之錠劑，其中D-甘露醇係平均粒徑為120μm以下之D-甘露醇，其含量相對於未著衣錠之總重量為75~85重量%。
  9. 如請求項1至8中任一項之錠劑，其中羧甲基纖維素鈣之含量相對於未著衣錠之總重量為5~15重量%。
  10. 如請求項1至9中任一項之錠劑，其進一步含有硬脂酸鎂。
  11. 如請求項10之錠劑，其中硬脂酸鎂之含量相對於未著衣錠之總重量為1~3重量%。
  12. 如請求項1至11中任一項之錠劑，其進一步含有偏矽酸鋁酸鎂及結晶纖維素。
  13. 如請求項1至12中任一項之錠劑，其為膜衣錠。
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