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CN111971036A - 含有稳定剂的固体药物制剂 - Google Patents

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CN111971036A
CN111971036A CN201980023976.1A CN201980023976A CN111971036A CN 111971036 A CN111971036 A CN 111971036A CN 201980023976 A CN201980023976 A CN 201980023976A CN 111971036 A CN111971036 A CN 111971036A
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CN
China
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tablet
tocopherol
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plain
citric acid
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CN201980023976.1A
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荒井宏明
吉永真治
尾崎友里加
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Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明解决了提供具有优秀稳定性的固体药物制剂的问题。根据本发明的解决方案是含有具有式(I)的化合物、(i)D‑甘露醇、(ii)羧甲纤维素钙、(iii)柠檬酸水合物等和(iv)α‑生育酚的固体药物制剂。

Description

含有稳定剂的固体药物制剂
技术领域
本发明涉及：固体药物制剂，其含有组合的柠檬酸酐或柠檬酸水合物和α-生育酚作为稳定剂，且进一步含有[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐(在下文中偶尔被称作“化合物(I)”)；和用于生产所述固体药物制剂的方法。
本发明也涉及通过向含有化合物(I)的固体药物制剂中加入组合的柠檬酸酐或柠檬酸水合物和α-生育酚作为稳定剂来稳定在含有化合物(I)的固体药物制剂中的化合物(I)的方法。
背景技术
由以下结构式表示的化合物(I)：
[式1]
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
公开在US7947738 (专利文献1)中，并因为其作为α2δ配体的优秀活性，预期可应用于镇痛药、中枢神经系统的其它药物、周围神经系统的其它药物、骨骼肌疾病的治疗药物，等等。含有化合物(I)的药物组合物公开在US9675570、US2018-0042878和EP3272346 (专利文献2-4)中。
引文列表
专利文献
专利文献1: US7947738
专利文献2: US9675570
专利文献3: US2018-0042878
专利文献4: EP3272346。
发明概述
技术问题
在从含有化合物(I)的固体药物制剂中搜索具有优秀稳定性的固体药物制剂的勤奋持续研究的过程中，本发明的发明人已经发现，组合的柠檬酸酐或柠檬酸水合物和α-生育酚的应用，具体地，以特定含量和/或含量比包含这些组分，会提供特别优秀的稳定效应，从而完成了本发明。
问题的解决方案
具体地，基于后面描述的发现，即与柠檬酸酐或柠檬酸水合物和α-生育酚组合的由以下结构式表示的化合物(I)的应用，
[式2]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
具体地，以特定含量和/或含量比包含这些组分，会提供特别优秀的稳定效应，本发明涉及：含有化合物(I)、柠檬酸酐或柠檬酸水合物和α-生育酚的组合的固体药物制剂(优选片剂)；和用于生产这样的稳定化的固体药物制剂的方法。
本发明的优选实施方案如下所示。
[1]
一种药物片剂，其含有：
[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐作为具有式(I)的化合物：
[式3]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
(i) D-甘露醇；
(ii) 羧甲纤维素钙；
(iii) 柠檬酸酐或柠檬酸水合物，其中基于药物片剂的素片的总重量，以柠檬酸水合物计，柠檬酸酐或柠檬酸水合物的含量为0.01-10重量%；和
(iv) α-生育酚，其中基于素片的总重量，所述α-生育酚的含量为0.001-1.0重量%。
[2]
根据[1]的片剂，其中基于素片的总重量，以柠檬酸水合物计，柠檬酸酐或柠檬酸水合物的含量为1.0-5.0重量%。
[3]
根据[1]的片剂，其中基于素片的总重量，以柠檬酸水合物计，柠檬酸酐或柠檬酸水合物的含量为1.125-2.9重量%。
[4]
根据[1]至[3]中的任一项的片剂，其中基于素片的总重量，所述α-生育酚的含量为0.005-1.0重量%。
[5]
根据[1]至[3]中的任一项的片剂，其中基于素片的总重量，所述α-生育酚的含量为0.005-0.5重量%。
[6]
根据[1]至[3]中的任一项的片剂，其中基于素片的总重量，所述α-生育酚的含量为0.05-0.5重量%。
[7]
根据[1]至[6]中的任一项的片剂，其中基于素片的总重量，以化合物的游离形式计，所述具有式(I)的化合物的含量为1.0-5.0重量%。
[8]
根据[1]至[7]中的任一项的片剂，其中所述D-甘露醇的平均颗粒尺寸为120 μm或更小，且基于素片的总重量，D-甘露醇的含量为75-85重量%。
[9]
根据[1]至[8]中的任一项的片剂，其中基于素片的总重量，所述羧甲纤维素钙的含量为5-15重量%。
[10]
根据[1]至[9]中的任一项的片剂，所述片剂进一步包含硬脂酸镁。
[11]
根据[10]的片剂，其中基于素片的总重量，所述硬脂酸镁的含量为1-3重量%。
[12]
根据[1]至[11]中的任一项的片剂，所述片剂进一步含有偏硅酸铝镁和微晶纤维素。
[13]
根据[1]至[12]中的任一项的片剂，其中所述片剂是薄膜包衣片剂。
发明的有利效果
基于以下发现，即与柠檬酸酐或柠檬酸水合物和α-生育酚组合的化合物(I)的应用，具体地，以特定含量和/或含量比包含这些组分，会提供特别优秀的稳定效应，本发明提供了：含有化合物(I)、柠檬酸酐或柠檬酸水合物和α-生育酚的组合的固体药物制剂(优选片剂)；和用于生产这样的稳定化的固体药物制剂的方法。
实施方案的描述
(组分和优选含量)
在本发明中用作活性成分的化合物(I)优选地具有60 μm (更优选地40 μm)或更小的平均颗粒尺寸。
术语“平均颗粒尺寸”在本发明中表示通过使用激光衍射/散射方法确定的在颗粒尺寸分布的50%的累积值处的颗粒尺寸。
基于素片的总重量，以游离形式计，在本发明中使用的化合物(I)的含量优选为0.5-40重量%，更优选0.5-25重量%，和特别优选0.5-10重量%(进一步特别优选1.0-5.0重量%)。
本发明中的稀释剂表示在关于制剂的普通参考书(例如，“Handbook ofPHARMACEUTICAL EXCIPIENTS第五版”, Yakuji Nippo, Limited, 2007年2月28日)中描述并为了在片剂等制剂中提供某种尺寸或浓度的目的而加入的组分。稀释剂的例子包括海藻酸铵、碳酸钙、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、硅化微晶纤维素、醋酸纤维素、dextrate、糊精、dextrol、赤藓醇、乙基纤维素、果糖、棕榈酰硬脂酸甘油酯、异麦芽酮糖醇、高岭土、拉克替醇、乳糖一水合物、无水乳糖、喷雾干燥的乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、麦芽糖、D-甘露醇、聚甲基丙烯酸酯、西甲硅油、氯化钠、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、白软糖、可压缩糖、糕点糖、蔗糖球、磺丁基醚β-环糊精、滑石、海藻糖和木糖醇，且特别优选的例子是D-甘露醇。
基于素片的总重量，在本发明中使用的D-甘露醇的含量优选为50-90重量%，且更优选75-85重量%。
期望在本发明中使用的D-甘露醇具有小于150 μm的平均颗粒尺寸，且D-甘露醇的平均颗粒尺寸优选为120 μm或更小。
本发明中的崩解剂表示在关于制剂的普通参考书(例如，“Handbook ofPHARMACEUTICAL EXCIPIENTS第五版”, Yakuji Nippo, Limited, 2007年2月28日)中描述并为了崩解片剂（例如，通过由于体内水分的吸收引起的膨胀）以促进活性成分的释放的目的而加入的组分。崩解剂的例子包括海藻酸、海藻酸钙、羧甲基纤维素钙(羧甲纤维素钙)、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末状纤维素、壳聚糖、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、硅酸镁铝、甲基纤维素、波拉克林钾、聚维酮、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉和预胶化淀粉，且特别优选的例子是羧甲纤维素钙。
基于素片的总重量，在本发明中使用的羧甲纤维素钙的含量优选地为2-20重量%，且优选5-15重量%。
基于素片的总重量，在本发明中使用的硬脂酸镁的含量优选地为0.5-5重量%，且更优选1-3重量%。
在本发明中使用的柠檬酸酐或柠檬酸水合物和α-生育酚具有稳定剂的功能。
基于素片的总重量，以柠檬酸水合物计，本发明中的柠檬酸酐或柠檬酸水合物的含量优选地为0.01-10重量%，更优选1.0-5.0重量%，甚至更优选1.125-2.9重量%，且特别优选1.5-2.9重量%。
基于素片的总重量，本发明中的α-生育酚的含量优选地为0.001-1.0重量%，更优选0.005-1.0重量%，甚至更优选0.005-0.5重量%，且特别优选0.05-0.5重量%。
在本发明中，稀释剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、着色剂、增白剂等等可以进一步用作在制剂中常用的任选组分，除非本发明的有利效果变劣。
在作为片剂的本发明的实施方案中，基于素片的总重量的组分含量的优选组合如下。
化合物(I) (以游离形式计): 0.5-10重量%
D-甘露醇: 50-90重量%(平均颗粒尺寸小于150 μm)
羧甲纤维素钙: 2-20重量%
硬脂酸镁: 0.5-5重量%
柠檬酸水合物: 1.0-5.0重量%
α-生育酚: 0.005-1.0重量%
一种更优选的组合如下。
化合物(I) (以游离形式计): 1.0-5.0重量%
D-甘露醇: 75-85重量%(平均颗粒尺寸是120 μm或更小)
羧甲纤维素钙: 5-15重量%
硬脂酸镁: 1-3重量%
柠檬酸水合物: 1.5-2.9重量%
α-生育酚: 0.05-0.5重量%
一种甚至更优选的组合还包括0.15-0.3重量%的偏硅酸铝镁和/或0.9-4.5重量%的微晶纤维素。
(用于生产固体制剂的方法)
通过依次执行以下步骤，得到作为片剂、包衣片剂等的本发明的固体制剂：
(1)将作为活性成分的化合物(I)的粉末与稀释剂和/或崩解剂等混合，将所得物与稳定剂混合，所述稳定剂在必要时预先与稀释剂和/或崩解剂研磨并混合，并进一步向其中加入制剂所需的助剂（例如，润滑剂）的步骤；
(2)用压片机压制得到的微粒粉末的压片步骤；
(3)在必要时，将得到的片剂的表面包衣的包衣步骤；
等等。
用于生产固体制剂的方法的例子包括：
(1)直接压片，其中将活性成分和赋形剂混合，并将混合物直接用压片机进行压缩模塑；
(2)半直接压片，其中将赋形剂形成颗粒，将活性成分与其混合，并将混合物用压片机进行压缩模塑；
(3)干燥颗粒压缩，其中将活性成分和赋形剂用干法造粒成颗粒，然后向其中加入润滑剂等，并对所得物进行压缩模塑；和
(4)湿颗粒压缩，其中将活性成分和赋形剂用湿法造粒成颗粒，然后向其中加入润滑剂等，并对所得物进行压缩模塑。
关于造粒，可以使用流态化造粒、高剪切造粒、熔化造粒的方式，等等。
在本发明中优选的是这样的方法：不将活性成分的粉末造粒，将赋形剂的一部分造粒，并将它们的混合粉末直接压片以制备片剂。
用于生产本发明的片剂的一种示例性方法如下所述。
将作为活性成分的化合物(I)粉末化以产生均匀的颗粒尺寸，向其中加入稀释剂和/或崩解剂并混合在一起。进一步，制备稳定剂的研磨混合物粉末，在必要时已经向其中预先加入稀释剂和/或崩解剂。此后，将它们的混合物穿过颗粒尺寸调节器筛分，然后向其中加入润滑剂并进一步混合在一起，并然后将所得物用压片机压片，得到素片。
将得到的素片应用于包衣机以产生薄膜包衣片剂。
将参考实施例更详细地描述本发明；但是，在下面的实施例为了描述本发明而显示，且本发明不应解释为限于实施例。
实施例
(实施例1-6)针对掺合一种稳定剂和掺合两种稳定剂的情况检查稳定效应
(1)实施例1
(研磨和混合)
通过用研钵充分混合9.4 g dl-α-生育酚和62.6 g羧甲纤维素钙，制备预混合粉末。在聚乙烯袋中，将70.3 g预混合粉末和244.7 g D-甘露醇混合在一起，并将混合物用500- μm网孔筛分以产生dl-α-生育酚的研磨混合粉末。
(混合/筛分)
将化合物(I)、D-甘露醇、柠檬酸水合物和dl-α-生育酚的研磨混合粉末称重以达到表1所示的掺合比，并使用V-掺合机(2 L)在39 rpm的旋转频率混合5分钟。
用Comil (U-5,
Figure DEST_PATH_IMAGE008
1.143, QUADRO)在600 rpm进行筛分以产生筛过的粉末。
随后，将硬脂酸镁称重以达到表1所示的掺合比并加入筛过的粉末中，并将所得物使用V-掺合机(2 L)在39 rpm的旋转频率混合5分钟。
(压片)
将片剂质量设定为100 mg，使用压片机(Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)在大约7.5 kN的压片压力进行模塑，得到素片(含有2.5重量%的化合物(I)(作为以游离形式计相对于素片的重量比)，椭圆形片剂，8.4×4.4 mm)。
(包衣)
使用搅拌器(MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.)将OPADRY (R) (在本文中，羟丙甲纤维素、滑石、氧化钛、氧化铁和黄氧化铁的混合物)分散在净化水中(12.5 w/w%)以产生包衣溶液。
在75℃的空气供给温度、0.6 m3/min的空气供给速率、大约3.5 g/min的喷雾速率、25 rpm的锅旋转频率和在干燥结束时大约58℃的空气排出温度，使用包衣机(HICOATERFZ20, Freund Corporation)将素片包衣，得到包衣片剂。
(2)实施例2-4的包衣片剂的制备
使用实施例1中的制备方法用表1所示的组分及其含量另外制备实施例2-4的包衣片剂。
(3)实施例5
(研磨和混合)
通过用研钵充分混合17 g dl-α-生育酚和42.5 g羧甲纤维素钙来制备预混合粉末。使用高速混合器(LFS-GS-1J, EARTHTECHNICA CO., LTD.)，在310 rpm的搅拌器旋转频率和3000 rpm的切削器旋转频率，将56.0 g预混合粉末和280.0 g羧甲纤维素钙混合在一起持续10分钟，以产生dl-α-生育酚的研磨混合粉末。
(混合/筛分)
将化合物(I)、D-甘露醇、柠檬酸水合物和dl-α-生育酚的研磨混合粉末称重以达到表1所示的掺合比，并使用V-掺合机(2 L)在39 rpm的旋转频率混合10分钟。
用Comil (QC-197S,
Figure DEST_PATH_IMAGE008A
1.143, QUADRO)在600 rpm进行筛分以产生筛过的粉末。
随后，将硬脂酸镁称重以达到表1所示的掺合比并加入筛过的粉末中，并将所得物使用V-掺合机(2 L)在39 rpm的旋转频率混合5分钟。
(压片)
将片剂质量设定为200 mg，使用压片机(Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)在大约10kN的压片压力进行模塑，得到素片(含有2.5重量%的化合物(I)(作为以游离形式计相对于素片的重量比)，椭圆形片剂，10.6×5.6 mm)。
(包衣)
使用搅拌器(MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.)将OPADRY (R)分散在净化水中(12.5 w/w%)以产生包衣溶液。
在70℃的空气供给温度、0.8 m3/min的空气供给速率、大约8 g/min的喷雾速率、20 rpm的锅旋转频率和在干燥结束时大约60℃的空气排出温度，使用包衣机(HICOATERLABO 30, Freund Corporation)将素片包衣，得到包衣片剂。
(3)实施例6
用表1所示的组分及其含量，使用实施例5中的制备方法另外制备实施例6的包衣片剂。
(5)对比实施例1
(混合/筛分)
将化合物(I)、D-甘露醇和羧甲纤维素钙称重以达到表1所示的掺合比，并使用V-掺合机(2 L)在39 rpm的旋转频率混合5分钟。
用Comil (U-5,
Figure DEST_PATH_IMAGE008AA
1.143, QUADRO)在600 rpm进行筛分以产生筛过的粉末。
随后，将硬脂酸镁称重以达到表1所示的掺合比并加入筛过的粉末中，并将所得物使用V-掺合机(2 L)在39 rpm的旋转频率混合5分钟。
(压片)
将片剂质量设定为100 mg，使用压片机(Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)在大约7.5 kN的压片压力进行模塑，得到素片(含有2.5重量%的化合物(I)(作为以游离形式计相对于素片的重量比)，椭圆形片剂，8.4×4.4 mm)。
(包衣)
使用搅拌器(MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.)将OPADRY (R)分散在净化水中(12.5 w/w%)以产生包衣溶液。
在75℃的空气供给温度、0.6 m3/min的空气供给速率、大约3.5 g/min的喷雾速率、25 rpm的锅旋转频率和在干燥结束时大约58℃的空气排出温度，使用包衣机(HICOATERFZ20, Freund Corporation)将素片包衣，得到包衣片剂。
[表1]
Figure DEST_PATH_IMAGE010
(6)评价方法和结果
将实施例1-6和对比实施例1的片剂置于25℃/75%RH/12周的开放条件下，并在此后通过用UHPLC (1290 Infinity, Agilent Technologies)测量来检查分解产物A和分解产物B，它们是主要分解产物。
(UHPLC的分析条件)
测量波长: 215 nm
柱：Sunshell C18 (2.1 mm ID×100 mm, 2.6 μm，由ChromaNik Technologies Inc.生产)
保护柱: SecurityGuard ULTRA C18 (2.1 mm ID，由Phenomenex Inc.生产)
净化柱: Ghost Trap DS (7.6 mm ID×30 mm，由Shimadzu Corporation生产)
柱温度: 45℃
流动相A: 0.01 mol/L磷酸氢二铵缓冲液(pH 6.2)
流动相B: 甲醇/乙腈/0.01 mol/L磷酸氢二铵缓冲液(pH 6.2)的混合溶液(9:3:4)
分析时间: 35分钟
注射体积: 3 μL
样品冷却器温度: 约6℃的恒定温度
(分解产物A和分解产物B相对于化合物(I)的保留时间的相对保留时间)
分解产物A: 约0.3的最大值
分解产物B: 2.0-2.1
表2显示了结果(分解产物A和分解产物B的量，%(从峰面积比计算))。
使用dl-α-生育酚或柠檬酸水合物作为稳定剂的包衣片剂(实施例1-4)的分解产物A的量小于不使用稳定剂的包衣片剂(对比实施例1)。仅使用dl-α-生育酚的情况(实施例1和2)的分解产物A的形成比率为仅使用柠檬酸水合物的情况(实施例3和4)的形成比率的大约1/2或更少。但是，仅使用dl-α-生育酚的包衣片剂(实施例1和2)的分解产物B的量大于不使用稳定剂的包衣片剂(对比实施例1)。相反，与不使用稳定剂的包衣片剂(对比实施例1)相比，仅使用柠檬酸水合物作为稳定剂的包衣片剂(实施例3和4)的分解产物B的量更小。
这些结果揭示，dl-α-生育酚主要阻止分解产物A的形成，且柠檬酸水合物主要阻止分解产物B的形成，且大量dl-α-生育酚的添加会促进分解产物B的形成。由于参考在“Revision of Guidelines on Impurities in New Drug Products (PMSB/ELDNotification No. 0624001, 2003年6月24日)”(https://www.pmda.go.jp/files/000156811.pdf)中的陈述“鉴定阈值(杂质的结构鉴定要求的阈值): 0.2%”将0.2%或更低的参比水平应用于分解产物的形成比率，分解产物的形成比率没有同时清除实施例1-4和对比实施例1中的任一个的参比水平。
另一方面，使用dl-α-生育酚和柠檬酸水合物作为稳定剂的包衣片剂(实施例5和6)的分解产物A和分解产物B的形成比率都低于不使用稳定剂的包衣片剂(对比实施例1)的那些。具体地，掺合0.5%的dl-α-生育酚和2.5%的柠檬酸水合物的情况(实施例6)的分解产物的形成比率都低于应用的参比水平，0.2%。
这些结果揭示，在适当范围内的dl-α-生育酚和柠檬酸水合物二者的添加成功地减少了分解产物的形成。
[表2]
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 对比实施例1
dl-α-生育酚(重量%) 1.5 3 0 0 1 0.5 -
柠檬酸水合物(重量%) 0 0 1.5 3 2 2.5 -
在25℃/75%RH/12周的开放条件下的分解产物A (%) 0.08 0.08 0.15 0.26 0.08 0.12 1.10
在25℃/75%RH/12周的开放条件下的分解产物B (%) 1.07 1.40 0.22 0.13 0.28 0.19 0.42
(实施例7-13)用不同掺合比的稳定剂检查稳定效应
(1)实施例7
(研磨和混合)
通过使用高速混合造粒机(VG-5L, Powrex Corporation)，将80.0 g dl-α-生育酚和720.0 g微晶纤维素以280 rpm的搅拌器旋转频率和3000 rpm的切削器旋转频率混合在一起持续5分钟，以产生dl-α-生育酚的研磨混合粉末。
(混合/筛分)
将化合物(I)、D-甘露醇、羧甲纤维素钙、柠檬酸水合物、dl-α-生育酚的研磨混合粉末和偏硅酸铝镁称重以达到表3中所示的掺合比，并使用V-掺合机(5 L)以34 rpm的旋转频率混合10分钟。
用Comil (U-5,
Figure DEST_PATH_IMAGE008AAA
1.143, QUADRO)在1560 rpm进行筛分以产生筛过的粉末。
随后，将硬脂酸镁称重以达到表3中所示的掺合比并加入筛过的粉末中，并将所得物使用V-掺合机(5 L)以34 rpm的旋转频率混合7分钟。
(压片)
将片剂质量设定为100 mg，使用压片机(Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)以大约9kN的压片压力进行模塑，得到素片(含有2.5重量%的化合物(I)(作为以游离形式计相对于素片的重量比)，椭圆形片剂，8.4×4.4 mm)。
(包衣)
使用搅拌器(MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.)将OPADRY (R)分散在净化水中(12.5 w/w%)以产生包衣溶液。
在70℃的空气供给温度、0.8 m3/min的空气供给速率、大约8 g/min的喷雾速率、20 rpm的锅旋转频率和在干燥结束时大约60℃的空气排出温度，使用包衣机(HICOATERLABO 30, Freund Corporation)将素片包衣，得到包衣片剂。
(2)实施例8-11
(研磨和混合)
通过使用高速混合造粒机(VG-5L, Powrex Corporation)，将80.0 g dl-α-生育酚和720.0 g微晶纤维素以280 rpm的搅拌器旋转频率和3000 rpm的切削器旋转频率混合在一起持续5分钟，以产生dl-α-生育酚的研磨混合粉末。
(混合/筛分)
将化合物(I)、D-甘露醇、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素、柠檬酸水合物、偏硅酸铝镁和dl-α-生育酚的研磨混合粉末称重以达到表3中所示的掺合比，并使用V-掺合机(5 L)以34 rpm的旋转频率混合10分钟。
用Comil (QC-194S,
Figure DEST_PATH_IMAGE008AAAA
1.143, QUADRO)在600 rpm进行筛分以产生筛过的粉末。
随后，将硬脂酸镁称重以达到表3中所示的掺合比并加入筛过的粉末中，并将所得物使用V-掺合机(5 L)以34 rpm的旋转频率混合7分钟。
(压片)
将片剂质量设定为200 mg，使用压片机(Virgo, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)在大约10kN的压片压力进行模塑，得到素片(含有2.5重量%的化合物(I)(作为以游离形式计相对于素片的重量比)，椭圆形片剂，10.6×5.6 mm)。
(包衣)
使用搅拌器(MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.)将OPADRY (R)分散在净化水中(12.5 w/w%)以产生包衣溶液。
在70℃的空气供给温度、0.8 m3/min的空气供给速率、大约8 g/min的喷雾速率、20 rpm的锅旋转频率和在干燥结束时大约60℃的空气排出温度，使用包衣机(HICOATERLABO 30, Freund Corporation)将素片包衣，得到包衣片剂。
(3)实施例12
(研磨和混合)
通过使用高速混合造粒机(VG-5L, Powrex Corporation)，将80.0 g dl-α-生育酚和720.0 g微晶纤维素以280 rpm的搅拌器旋转频率和3000 rpm的切削器旋转频率混合在一起持续25分钟，以产生dl-α-生育酚的研磨混合粉末。
(混合/筛分)
将化合物(I)、D-甘露醇、羧甲纤维素钙、柠檬酸水合物、dl-α-生育酚的研磨混合粉末和偏硅酸铝镁称重以达到表3中所示的掺合比，并使用V-掺合机(2 L)在39 rpm的旋转频率混合10分钟。
用Comil (U-5,
Figure DEST_PATH_IMAGE008AAAAA
1.143, QUADRO)在1560 rpm进行筛分以产生筛过的粉末。
随后，将硬脂酸镁称重以达到表3中所示的掺合比并加入筛过的粉末中，并将所得物使用V-掺合机(2 L)在39 rpm的旋转频率混合7分钟。
(压片)
将片剂质量设定为100 mg，使用压片机(Vela2, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)以大约9kN的压片压力进行模塑，得到素片(含有2.5重量%的化合物(I)(作为以游离形式计相对于素片的重量比)，球形片剂, 6.5 mm)。
(包衣)
使用搅拌器(MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.)将OPADRY (R)分散在净化水中(12.5 w/w%)以产生包衣溶液。
在70℃的空气供给温度、0.5 m3/min的空气供给速率、大约2 g/min的喷雾速率、20 rpm的锅旋转频率和在干燥结束时大约54℃的空气排出温度，使用包衣机(HICOATERFZ20, Freund Corporation)将素片包衣，得到包衣片剂。
(3)实施例13
(研磨和混合)
通过使用高速混合造粒机(VG-5L, Powrex Corporation)，将120.0 g dl-α-生育酚和680.0 g微晶纤维素以280 rpm的搅拌器旋转频率和3000 rpm的切削器旋转频率混合在一起持续25分钟，并将16.23 g得到的混合粉末和33.77 g微晶纤维素用研钵混合在一起持续5分钟，以产生dl-α-生育酚的研磨混合粉末。
(混合/筛分)
将化合物(I)、D-甘露醇、羧甲纤维素钙、柠檬酸水合物、dl-α-生育酚的研磨混合粉末和偏硅酸铝镁称重以达到表3中所示的掺合比，并使用V-掺合机(5 L)以34 rpm的旋转频率混合10分钟。
用Comil (U-5,
Figure DEST_PATH_IMAGE008AAAAAA
1.143, QUADRO)在1560 rpm进行筛分以产生筛过的粉末。
随后，将硬脂酸镁称重以达到表3中所示的掺合比并加入筛过的粉末中，并将所得物使用V-掺合机(5 L)以34 rpm的旋转频率混合7分钟。
(压片)
将片剂质量设定为100 mg，使用压片机(Vela2, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)以大约9kN的压片压力进行模塑，得到素片(含有2.5重量%的化合物(I)(作为以游离形式计相对于素片的重量比)，球形片剂, 6.5 mm)。
(包衣)
使用搅拌器(MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.)将OPADRY (R)分散在净化水中(12.5 w/w%)以产生包衣溶液。
在70℃的空气供给温度、1.2 m3/min的空气供给速率、大约7 g/min的喷雾速率、20 rpm的锅旋转频率和在干燥结束时大约60℃的空气排出温度，使用包衣机(Dria包衣机300, Powrex Corporation)将素片包衣，得到包衣片剂。
[表3]
Figure DEST_PATH_IMAGE012
(3)评价方法和结果
将实施例7-13的片剂置于25℃/75%RH/12周的开放条件下，并在此后通过在上述的分析条件下用UHPLC (1290 Infinity, Agilent Technologies)测量来检查主要分解产物。在25℃/75%RH/3个月的开放条件下仅得到关于实施例12的结果。
表4显示了结果（分解产物A和分解产物B的量，%）。这些结果证实，通过组合地掺合在0.005-0.5重量%范围内的dl-α-生育酚和在1.125-2.9重量%范围内的柠檬酸水合物，分解产物的形成比率成功地降低至通常等于或低于在“Revision of Guidelines onImpurities in New Drug Products (PMSB/ELD Notification No. 0624001, 2003年6月24日)”中陈述为“鉴定阈值(杂质的结构鉴定要求的阈值): 0.2%”的参比水平的值(0.15或更高且低于0.25)。
[表4]
实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13
dl-α-生育酚(重量%) 0.1 0.3 0.1 0.2 0.5 0.005 0.075
柠檬酸水合物(重量%) 1.5 1.9 2.9 2.8 2.5 1.5 1.125
在25℃/75%RH/12周的开放条件下的分解产物A (%) <0.05 0.06 0.07 0.07 0.10 0.05 0.08
在25℃/75%RH/12周的开放条件下的分解产物B (%) 0.18 0.17 0.12 0.12 0.17 0.22 0.21

Claims (13)

1.一种药物片剂，其包含：
[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐作为具有式(I)的化合物：
[式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(i) D-甘露醇；
(ii) 羧甲纤维素钙；
(iii) 柠檬酸酐或柠檬酸水合物，其中基于药物片剂的素片的总重量，以柠檬酸水合物计，柠檬酸酐或柠檬酸水合物的含量为0.01-10重量%；和
(iv) α-生育酚，其中基于素片的总重量，所述α-生育酚的含量为0.001-1.0重量%。
2.根据权利要求1的片剂，其中基于素片的总重量，以柠檬酸水合物计，柠檬酸酐或柠檬酸水合物的含量为1.0-5.0重量%。
3.根据权利要求1的片剂，其中基于素片的总重量，以柠檬酸水合物计，柠檬酸酐或柠檬酸水合物的含量为1.125-2.9重量%。
4.根据权利要求1-3中的任一项的片剂，其中基于素片的总重量，所述α-生育酚的含量为0.005-1.0重量%。
5.根据权利要求1-3中的任一项的片剂，其中基于素片的总重量，所述α-生育酚的含量为0.005-0.5重量%。
6.根据权利要求1-3中的任一项的片剂，其中基于素片的总重量，所述α-生育酚的含量为0.05-0.5重量%。
7.根据权利要求1-6中的任一项的片剂，其中基于素片的总重量，以化合物的游离形式计，所述具有式(I)的化合物的含量为1.0-5.0重量%。
8. 根据权利要求1-7中的任一项的片剂，其中所述D-甘露醇的平均颗粒尺寸为120 μm或更小，且基于素片的总重量，D-甘露醇的含量为75-85重量%。
9.根据权利要求1-8中的任一项的片剂，其中基于素片的总重量，所述羧甲纤维素钙的含量为5-15重量%。
10.根据权利要求1-9中的任一项的片剂，所述片剂进一步包含硬脂酸镁。
11.根据权利要求10的片剂，其中基于素片的总重量，所述硬脂酸镁的含量为1-3重量%。
12.根据权利要求1-11中的任一项的片剂，所述片剂进一步包含偏硅酸铝镁和微晶纤维素。
13.根据权利要求1-12中的任一项的片剂，其中所述片剂为薄膜包衣片剂。
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