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TW201938565A - 製備btk抑制劑之方法 - Google Patents

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TW201938565A TW108126347A TW108126347A TW201938565A TW 201938565 A TW201938565 A TW 201938565A TW 108126347 A TW108126347 A TW 108126347A TW 108126347 A TW108126347 A TW 108126347A TW 201938565 A TW201938565 A TW 201938565A
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德瑞莎 克雷維李昂
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吉雅普－奇 林姆
蘇珊 梅爾荷特拉
清平 田
海明 張
亞力山大 葛梅禾林
亞列克 費提斯
史蒂芬 貝奇曼
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

提供用於製備布魯頓氏酪胺酸激酶(「BTK」)抑制劑化合物2-{3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4']聯吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氫-2H,6H-環戊并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮之方法。亦提供用於製備三環內醯胺化合物之方法。

Description

製備BTK抑制劑之方法
本發明領域大體上係關於製備布魯頓氏酪胺酸激酶(「BTK」)抑制劑化合物2-{3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4']聯吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氫-2H,6H-環戊并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮之方法。本發明領域進一步大體上係關於製備三環內醯胺化合物之方法。
具有以下結構之BTK抑制劑化合物2-{3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4']聯吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氫-2H,6H-環戊并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮：自美國公開案US 2013/0116235 A1已知，為適用於治療選自免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能障礙及神經病症之疾病或病症的BTK抑制劑。US 2013/0116235以全文引用的方式併入本文中。可使用2-{3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌嗪-1-基)-吡嗪-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4']聯吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氫-2H,6H-環戊并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮之替代名稱，但以所示化學結構為準。US 2013/0116235公開案為適用於製備2-{3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4']聯吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氫-2H,6H-環戊并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮之方法，但該方法需要層析純化且實現低產率。 US 2013/0116235公開案進一步揭示用於製備三環內醯胺化合物之適用五步驟方法，該等化合物用作製備2-{3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4']聯吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氫-2H,6H-環戊并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮之中間物且具有以下結構：。 在最終步驟中，上述參考三環內醯胺化合物藉由自以下化合物閉環產生：。 多步驟方法需要兩個層析純化步驟且以起始物質計之總產率低。 因此需要用於製備2-{3'-羥基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧雜環丁-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4']聯吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氫-2H,6H-環戊并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮及因此中間化合物之改良方法。
本發明之一個態樣係針對製備化合物200、其立體異構體、其幾何異構體、其互變異構體及其鹽之方法：
。
該方法包含形成第一反應混合物，其包含化合物170、化合物181、鈀催化劑、包含水之溶劑系統及鹼，其中該反應混合物中溶劑體積與化合物170重量之比率低於20:1 L/kg，化合物181與化合物170之當量比大於1:1，且鈀催化劑與化合物170之當量比為約0.005:1至約0.05:1。
該方法另外包含使第一反應混合物根據以下流程反應以形成包含化合物190之第一反應產物混合物：
。
自第一反應混合物分離化合物190。
形成第二反應混合物，其包含化合物190、還原劑、鹼及溶劑。使第二反應混合物反應以還原化合物190之醛部分且形成包含化合物200之第二反應產物混合物。自反應產物混合物分離化合物200。
以化合物170計，化合物190之產率為至少50%，且以化合物190計化合物200之產率為至少50%。
本發明之另一態樣係針對一種製備式400之三環內醯胺、其立體異構體、其幾何異構體、其互變異構體及其鹽之方法：
。
該方法包含形成反應混合物，其包含有機溶劑、有機鹼及化學式300及310之化合物：
及。
使反應混合物反應以形成包含式400之三環內醯胺的反應產物混合物。R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 及R4b 獨立地選自H及C1-6 烷基。R5 係選自H、C1-6 烷基、環烷基、芳基、經取代之芳基、苯甲基、經取代之苯甲基、雜芳基、經取代之雜芳基。p是1、2、3或4；且q是1、2、3或4。
現將詳細參考本發明之某些實施例，其實例在隨附結構及化學式中加以說明。雖然本發明將結合所列舉之實施例描述，但應理解其不欲將本發明限於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物，其可包括在申請專利範圍所界定之本發明範疇內。熟習此項技術者應能識別類似或等效於本文所述之多種方法及材料，其可用於本發明之實踐中。本發明決不限於所述方法及材料。在所併入之文獻、專利及類似材料中之一或多者不同於本申請案(包括(但不限於)所定義之術語、術語用法、所述技術或其類似物)或與其矛盾之情況下，以本申請案為準。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解之含義相同的含義。儘管類似或等效於本文所述之彼等方法及材料可用於實踐或測試本發明，但合適的方法及材料描述如下。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用的方式併入本文中。
定義
當指示取代基的數目時，術語「一或多個」係指自一個取代基至最高可能取代數的範圍，即置換一個氫直至取代基置換所有氫。術語「取代基」指示置換母體分子上之氫原子的原子或一組原子。術語「經取代」指示攜帶有一或多個取代基之特定基團。在任何基團可帶有多個取代基且提供多種可能的取代基的情況下，取代基經獨立地選擇且無需相同。術語「未經取代」意謂指定基團不攜帶有取代基。術語「視情況經取代」意謂指定基團未經取代或經一或多個獨立地選自可能取代基之群的取代基取代。當指示取代基的毫克數時，術語「一或多個」意謂自一個取代基至最高可能取代數，即置換一個氫直至取代基取代所有氫。
如本文所用，「烷基」係指單獨由碳及氫原子組成且具有一至十二個碳原子的單價直鏈或分支鏈飽和烴部分。「低碳烷基」係指具有一至六個碳原子的烷基，即C1 -C6 烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基及其類似基團。
如本文所用，「伸烷基」係指具有一至六個碳原子的線性飽和二價烴基或具有三至六個碳原子的分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及其類似物。
如本文所用，「環烷基」係指由單環或雙環組成的單價飽和碳環。特定環烷基未經取代或經烷基取代。如本文所定義，環烷基可視情況經取代。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基(即「Cy」)、環庚基及其類似基團，包括其部分不飽和(環烯基)衍生物。
如本文所用，「芳基」係指具有6-20個碳原子的單價芳族烴基(C6 -C20 )。芳基包括雙環基團，其包含與飽和、部分不飽和環或芳族碳環稠合之芳族環。典型芳基包括(但不限於)衍生自苯(苯基)、經取代之苯、萘、蒽、聯苯、茚基、茚滿基、1,2-二氫萘、1,2,3,4-四氫萘基及其類似基團之基團。芳基視情況獨立地經一或多個本文所述之取代基取代。
如本文所用，可互換使用之「芳基烷基」及「芳烷基」係指集團-Ra Rb ，其中如本文所定義，Ra 為伸烷基且Rb 為芳基；例如，芳基烷基之實例為苯烷基，諸如苯甲基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基及其類似基團。
如本文所用，「雜芳基」係指5、6或7員環的單價芳基，且包括含有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-20個原子稠合環系統(其中至少一者為芳族)。雜芳基之實例為吡啶基(包括例如2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基及呋喃并吡啶基。雜芳基視情況獨立地經一或多個本文所述取代基取代。
如本文所用，「烷氧基」係指結構-OR之部分，其中R為如本文所定義之烷基部分。烷氧基部分之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基及其類似基團。
如本文所用，「鹵基烷基」係指一或多個氫原子經相同或不同鹵素置換的如本文所定義之烷基。例示性鹵烷基包括-CH2 Cl、-CH2 CF3 、-CH2 CCl3 、-CF3 、CHF2 及其類似基團。
如本文所用，「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用，「胺基」係指結構-NRR'之部分，其中R及R'各自為氫，「單烷胺基」係指R及R'中之一者為氫且R及R'中之另一者為烷基的結構，且「二烷胺基」係指R及R'中之每一者為烷基的結構。
如本文所用，如本文所用的「視情況經取代」係指可未經取代或經特定基團取代之部分。取代基的實例包括(但不限於)羥基、烷基、烷氧基、鹵基、鹵基烷基、側氧基、胺基、單烷胺基或二烷胺基。
如本文所用，術語「對掌性」係指與鏡像搭配物具有不重疊性之特性的分子，而術語「非對掌性」係指可與其鏡像搭配物重疊之分子。
如本文所用，術語「立體異構體」係指具有相同化學構成但在原子或基團之空間排列方面不同的化合物。
如本文所用，「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且分子不互為鏡像之立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如電泳及層析之高解析度分析程序下分離。
如本文所用，術語「對映異構體」係指一種化合物之互為不可重疊之鏡像的兩個立體異構體。
本文所用之立體化學定義及約定一般遵循S. P. Parker編,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及Eliel, E.及Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。希望包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體以及其混合物(諸如外消旋混合物)的本發明化合物之所有立體異構形式形成本發明之部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，使用前綴D及L或R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)用於表示平面偏振光由化合物引起旋轉之跡象，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。用(+)或d前綴之化合物為右旋的。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其互為鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或製程中尚未具有立體選擇或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種對映異構物種之等莫耳混合物，其缺乏光學活性。對映異構體可藉由對掌性分離方法(諸如超臨界流體層析法(SFC))自外消旋混合物分離。在分離的對映異構體中對掌性中心的組態分配可能是暫定的，同時等待立體化學測定，諸如x射線結晶資料。
如本文所用，術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指具有不同能量之結構異構體，其可經低能量障壁相互轉化。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移之相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。原子價互變異構體包括藉由一些鍵結電子重組之相互轉化。
如本文所用，術語「鹽」係指酸加成鹽及鹼加成鹽。「酸加成鹽」係指與以下酸形成之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，及有機酸，其選自脂族、脂環族、芳族、芳脂族、雜環族、羧酸及有機酸的磺酸類，諸如葉酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、谷胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸、苯乙酸、甲烷磺酸甲磺酸鹽、乙烷磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。「鹼加成鹽」係指與有機鹼或無機鹼形成之鹽。
如本文所用，「無機鹼」通常包括鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁鹽。非限制性實例包括磷酸鹽，諸如磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨及磷酸三銨；乙酸鹽，如乙酸鉀、乙酸鈉及乙酸銨；甲酸鹽，諸如甲酸鉀及甲酸鈉；碳酸鹽，諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀及碳酸氫鈉；及鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀。無機鹼可單獨使用或以其兩種或更多種之組合使用。
如本文所用，「有機鹼」通常包括一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；及鹼性離子交換樹脂，諸如吡啶、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、二異丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三甲基胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶及聚胺樹脂。
如本文所用，「非極性溶劑」係指在任何原子或溶劑上沒有顯著部分電荷的溶劑，其中極性鍵排列成使得其部分電荷的作用抵消。非極性溶劑的非限制性實例包括戊烷、己烷、庚烷、環戊烷、環己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、二氯甲烷(「DCM」)、甲基第三丁基醚(「MTBE」)、氯仿、四氯化碳及乙醚。
如本文所用，「非質子性溶劑」係指不供給氫之溶劑。非質子性溶劑通常具有與氧原子或氮原子鍵結之不穩定氫。如本文所用，「極性非質子性溶劑」係指具有高介電常數及高偶極運動且不含酸性氫的溶劑。極性非質子性溶劑的非限制性實例包括四氫呋喃(「THF」)、甲基四氫呋喃(「Me-THF」)、乙酸乙酯(「EA」)、丙酮、二甲基甲醯胺(「DMF」)、乙腈(「ACN」)、石油醚、N-甲基-2-吡咯啶酮(「NMP」)及二甲亞碸。
如本文所用，「極性質子性溶劑」係指具有與氧原子或氮原子鍵結之不穩定氫的溶劑。極性質子性溶劑之非限制性實例包括甲酸、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸及水。
如本文所用，「低沸點溶劑」係指沸點低於約45℃之溶劑。低沸點溶劑的非限制性實例包括二氯甲烷、乙醚及戊烷。
如本文所用，鈀催化劑係指影響化學受質化合物以商業上可接受的產率及轉化率變成產物化合物的速率和轉化率的任何鈀催化劑。在一些態樣中，本文所述的鈀催化之反應需要零價鈀物種(Pd(0))。例示性催化活性(Pd(0))物種可直接應用(例如商業Pd(0)錯合物，諸如Pd(PPh3 )4 、Pd(PCy3 )2 、Pd(PtBu3 )2 或類似Pd(0)錯合物)，或可自與膦配體及/或鹼(例如KOtBu、KOH、NaOAc、K3 PO4 、K2 CO3 、許尼希氏鹼(Hünig's base)、NEt3 、NPr3 )組合之鈀源形成。在一些態樣中，鈀源選自以下非獨占式列表：[PdCl(X)]2 (X=烯丙基、苯烯丙基、巴豆基、…)、[Pd(X)PR3 ] (R=烷基或芳基)、[Pd(X)(Y)] (Y=環戊二烯基、對蒔蘿基、…)、Pd(dba)2 、Pd2 (dba)3 、Pd(OAc)2 、PdZ2 (Z= Cl、Br、I)、Pd2 Z2 (PR3 )2 及Pd(TFA)2 。在一些態樣中，催化鈀物種為選自以下非獨占式列表之鈀源：[Pd(烯丙基)Cl]2 、Pd(MeCN)2 Cl2 、Pd(苯甲腈)2 Cl2 、Pd(dba)2 、Pd(OAc)2 、PdCl2 、PdBr2 、Pd(TFA)2 、Pd(MeCN)4 (BF4 )2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PCy3 )2 Cl2 、Pd(acac)2 及Pd(PPh3 )4 。在一些此類態樣中，鈀源為Pd2 (dba)3 或Pd(OAc)2 。在一些此類態樣中，鈀源為Pd(PCy3 )2 。在一些其他態樣中，催化鈀物種可自諸如上文所述之鈀源及配位體原位形成。配位體的非限制性實例包括DPPF、DTPBF、BINAP、DPPE、DPPP、DCPE、RuPhos、SPhos、APhos (amphos)、CPhos、XPhos、t-BuXPhos、Me4 t-BuXPhos、新戊基(t-Bu)2 P、(t-Bu)2 PMe、(t-Bu)2 PPh、PCy3 、PPh3 、XantPhos及N-XantPhos。在一些態樣中，配位體為磷酸芳酯。在一些態樣中，配位體為BINAP、XantPhos或XPhos。在特定態樣中，配位體為以下結構之Xantphos (4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)或Xphos (2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基聯苯)：

在一些其他態樣中，催化為預製催化劑。預製催化劑之非限制性實例包括Pd(dppf)Cl2 、Pd(dppe)Cl2 、Pd(PCy3 )2 Cl2 、氯化雙(三乙基膦)鈀(II)、Pd(t-Bu3 P)2 Cl2 、Pd[P(o-tol)3 ]2 Cl2 、Pd(PPh3 )2 Cl2 、Pd(OAc)2 (PPh3 )2 及Pd(CH3 CN)2 Cl2 。在一些此類態樣中，預製催化劑為Pd(dppf)Cl2 。在一些其他態樣中，催化劑源或預製催化劑可與諸如二氯甲烷、氯仿或乙腈之溶劑錯合。此類錯合物之非限制性實例包括Pd(dppf)Cl2 •DCM、Pd2 (dba)3 •CHCl3 及Pd(PPh3 )2 Cl2 •ACN。
如本文所用，氧硼基化試劑係指能夠與芳基鹵化物交叉偶合形成酸芳酯之任何氧硼基化試劑。氧硼基化試劑的實例包括(但不限於)四羥基硼、兒茶酚硼烷、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-㖦二氧雜硼戊環、4,6,6-三甲基-1,3,2-二氧硼、二異丙胺硼烷、雙(新戊基二醇基)二硼、雙(兒茶酚基)二硼、雙(己二醇基)二硼、雙(頻哪醇合)二硼、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-㖦二氧雜硼戊環-2-基)-5-(三氟甲基)-1 -(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、雙(2,4-二甲基戊烷-2,4-二醇基)二硼、苯基硼酸、二異丙氧基甲基硼烷及甲基酸。
如本文所用，「還原劑」係指供給電子之化合物。還原劑之非限制性實例包括硼氫化鈉、硼氫化鉀、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、四氫硼酸鈉、四氫硼酸鉀、三乙醯氧基硼氫化鈉、三氯矽烷、亞磷酸三苯酯、三乙基矽烷、三甲基膦、三苯膦、二硼烷、二乙氧基甲基矽烷、二異丁基氫化鋁、二異丙基胺基硼烷、氫化鋰鋁及三乙基硼氫化鋰。
如本文所用，「保護基」係指用於保護中間物之遠端官能基(例如一級或二級胺)之基團。對此類保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而不同。適合胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(Cbz)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。關於保護基及其用途之一般描述參見T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley & Sons, New York, 1991。
如本文所用，「當量比」係指莫耳比。
如本文所用，「主要」及「主要地」係指以重量、體積、莫耳濃度、體積/重量百分比、重量/重量百分比、重量/體積百分比或體積/體積百分比計超過50%、至少75%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。
本發明之化合物可藉由以下非獨占式方法以及其組合分隔、分離及純化。在一些方法中，化合物可藉由諸如鹽形成、結晶或沈澱(諸如藉由溶劑濃縮、溶劑交換、pH調整及/或溫度調整)之方法在液體載劑相中形成其懸浮之固體來分離及/或純化。在一些其他純化方法中，化合物之溶液可與碳源(諸如木炭)、矽藻土及/或層析樹脂接觸來移除雜質。包含(i)本發明之固體化合物及液體載劑相或(ii)在液體載劑相與懸浮固體(例如木炭、矽藻土或樹脂)之組合中形成溶液的本發明之化合物的兩相固-液混合物可藉由過濾或離心分離。經分離之固體可視情況洗滌以移除額外雜質(在固體產物化合物之情況中)或可溶性產物(例如在產物溶液之情況中)。在一些方法中，本發明之化合物可藉由液-液萃取及相分離來分離及/或純化。相分離可以重力方式或藉由液-液離心適合地進行。在一些方法中，本發明化合物可藉由諸如離子交換層析法或親和層析法之層析法分離及/或純化。在一種此類方法中，化合物可藉由製備型HPLC分離及/或純化。在一些方法中，化合物可藉由蒸餾(例如分餾)分離及/或純化。在一些其他方法中，本發明之化合物可藉由超濾分離及/或純化。在各種態樣中之任一者中，本發明之固體化合物可視情況諸如使用真空乾燥機或流體化床乾燥機乾燥。分隔、分離及純化法中之任一者可以組合使用。例如且不限於，本發明之化合物可藉由萃取、溶劑置換、結晶及乾燥分離及純化。在一些其他非限制性態樣中，本發明之化合物可沈澱或結晶、分離、溶解、沈澱或結晶、分離及乾燥，其中可能有兩個或更多個溶解及結晶重複。在一些其他非限制性態樣中，本發明化合物可藉由溶劑置換及分餾分離。
製備化合物200
在本發明的一些態樣中，化合物200、其立體異構體、其幾何異構體、其互變異構體及其鹽可根據以下兩步驟反應流程自化合物170及181製備：
。
在第一步驟中，化合物190包含自第一反應混合物，其包含化合物170、化合物181、鈀催化劑、包含水之溶劑系統、及鹼，且使第一反應混合物反應以形成包含化合物190之第一反應產物混合物來製備。在一些態樣中，自第一反應產物混合物分離化合物190。在第二步驟中，化合物200自第二反應混合物，其包含化合物190、還原劑、鹼及溶劑，且使第二反應混合物反應以還原化合物190之醛部分且形成包含化合物200之第二反應產物混合物來製備。視情況自第二反應產物混合物分離化合物200。
在第一反應混合物中，化合物181與化合物170之當量比大於1:1。第一反應混合物中鈀催化劑是如本文別處所述之鈀催化劑。在一些態樣中，鈀催化劑是Pd(dppf)Cl2 •DCM。在一些態樣中，鈀催化劑是Pd(dppf)Cl2 。鈀催化劑與化合物170之當量比為約0.005:1、約0.01:1、約0.02:1、約0.03:1、約0.04:1、約0.05:1、約0.06:1、約0.07:1或約0.08:1及其範圍，諸如約0.005:1至約0.08:1、約0.005:1至約0.05:1或約0.005:1至約0.02:1。在一些態樣中，第一反應混合物鹼是無機鹼。在一些特定態樣中，鹼是K3 PO4 或K2 HPO4 。在一些態樣中，第一反應混合物溶劑系統包含水及極性非質子性溶劑。水與極性非質子性溶劑之體積比為約0.05:1、約0.1:1、約0.2:1、約0.3:1、約0.4:1、約0.5:1、約0.6:1、約0.7:1、約0.8:1或約0.9:1及其範圍，諸如約0.05:1至約0.9:1、約0.05:1至約0.5:1或約0.1:1至約0.4:1。在一些特定態樣中，溶劑系統包含水及THF。在一些態樣中，第一反應混合物中的溶劑系統體積與化合物170重量之比率低於約20:1 L/kg、約5:1 L/kg、約10:1 L/kg、約15:1 L/kg、約20:1 L/kg、約25:1 L/kg或約30:1 L/kg及其範圍，諸如約5:1至約30:1 L/kg或約5:1至約20:1 L/kg。
形成化合物190之反應溫度適合地為約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。當化合物170藉由HPLC測定的面積%濃度低於2、低於1、低於0.5或低於0.1時，認為反應完全。反應完成的時間可為2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時或24小時。
在本發明之一些態樣中，化合物190可經純化。在一些此類態樣中，第一反應產物混合物之溫度可自約10℃至約35℃或約15℃至約30℃調整且與N-乙醯基-L-半胱胺酸濃度為約3重量%、約6重量%或約9重量%及其範圍，諸如約3重量%至約9重量%之N-乙醯基-L-半胱胺酸水溶液一起攪拌組合。N-乙醯基-L-半胱胺酸與化合物190之當量比可為約0.1:1、約0.3:1或約0.5:1及其範圍，諸如約0.01:1至約0.5:1。N-乙醯基-L-半胱胺酸水溶液與化合物190重量之比率可為約1 L/kg、約2 L/kg或約3 L/kg及其範圍，諸如約1 L/kg至約3 l/kg。分離水層且收集包含化合物190之有機層。在一些態樣中，上部層可視情況與攪拌檸檬酸濃度為約3重量%、約5重量%或約7重量%及其範圍，諸如約3重量%至約7重量%之檸檬酸溶液組合，其中檸檬酸溶液體積與化合物190重量之比率可為約0.5 L/kg、約1 l/kg、約1.5 L/kg或約2 L/kg及其範圍，諸如約0.5 L/kg至約2 L/kg。咸信二聚體雜質主要分配到檸檬酸洗滌液中。有機層可進一步視情況與鹽含量為約15重量%至約35重量%的鹽溶液(例如NaCl)組合，其中鹽溶液體積與化合物190重量之比率可為約0.5 L/kg、約1 l/kg或約1.5 L/kg及其範圍，諸如約0.5 L/kg至約1.5 L/kg。分離水層且收集包含化合物190之有機層。有機層可視情況以約0.5 L/kg至約4 L/kg鹽溶液體積與化合物190重量之比率用鹽溶液再洗滌一或多次。視情況而言，最終鹽洗滌液中包括的諸如60重量% K2 HPO4 水溶液之鹼的體積與化合物190重量之比率為約0.5 L/kg至約1.5 L/kg。在最終鹽洗滌之後，分離水層且收集包含化合物190之有機層。
化合物190可視情況藉由組合第一反應產物混合物或包含化合物190之上部層與沸點低於約80℃且極性與第一反應產物混合物或包含化合物190之有機層中的溶劑類似的溶劑自純化步驟自第一反應產物混合物分離或自包含化合物190之有機層分離。在一些態樣中，溶劑是THF。藉由真空蒸餾減少體積，且包含化合物190之減少的體積可用溶劑(例如THF)稀釋直至總溶劑體積為約8至約12 L溶劑/kg化合物190來產生化合物190的稀釋溶液。稀釋之混雜物可視情況合併且用活性碳處理，隨後過濾產生化合物190之經過濾溶液。經純化化合物190之溶液的體積可藉由蒸餾減少以達到約3至約7 L溶劑/kg化合物190的經減少之體積。THF稀釋及蒸餾步驟可重複一或多次。約3至約7 L乙醇/kg化合物190可與減少之體積組合且隨後可蒸餾至約3至約7 L溶劑/kg化合物190的減少之體積。乙醇添加及蒸餾步驟可重複一或多次。可向減少之體積添加乙醇達到約8至約12 L溶劑/kg化合物190的濃度產生經稀釋之化合物190混合物。經稀釋之化合物190混合物可冷卻諸如至低於25℃，以使經純化之化合物190自經冷卻及稀釋之混合物結晶。經純化之化合物190晶體可諸如藉由過濾或離心收集，且乾燥獲得經純化之乾燥化合物190晶體。
按化合物170計的化合物190之產率為至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%，且化合物190的純度為藉由HPLC至少99面積%或藉由HPLC至少99.5面積%。
在第二反應混合物中，在一些態樣中，溶劑選自C1-4 醇、醚及環醚。在一些特定態樣中，第二反應混合物中的溶劑選自THF、甲基第三丁基醚及2-Me-THF。溶劑體積與化合物190重量之比率可為約2:1 L/kg、約3:1 L/kg、約4:1 L/kg、約5:1 L/kg、約6:1 L/kg、約7:1 L/kg、約8:1 L/kg、約9:1 L kg、約10:1 L/kg及其範圍，諸如約2:1至約10:1 L/kg或約4:1至約8:1 L/kg。在一些態樣中，第二反應混合物中的鹼是無機鹼，諸如鹼金屬氫氧化物。在一個此類態樣中，鹼是氫氧化鈉。鹼與化合物190之當量比為約0.1:1、約0.2:1、約0.3:1、約0.4:1、約0.5:1、約0.6:1、約0.7:1、約0.8:1或約0.9:1及其範圍，諸如約0.1:1至約0.9:1或約0.3:1至約0.7:1。在各種態樣中之任一者中，還原劑如本文別處所述。在一些特定態樣中，還原劑為硼氫化鈉。還原劑與化合物190之當量比為約0.1:1、約0.2:1、約0.3:1、約0.4:1、約0.5:1、約0.6:1、約0.7:1、約0.8:1或約0.9:1及其範圍，諸如約0.1:1至約0.9:1或約0.2:1至約0.8:1。在各種態樣中之任一者中，酸酯自如本文別處所述之氧硼基化劑產生。在一個此類態樣中，酸酯為以下結構之4,4,5,5-四甲基-1,3,2-㖦二氧雜硼戊環：
。
形成化合物200之反應溫度適合地為約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃。當化合物200藉由HPLC測定的面積%濃度低於2、低於1、低於0.5或低於0.1時，認為反應完全。在一些態樣中，反應完成時間可為0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時或更久。化合物200之產率是至少60%、至少70%、至少80%或至少85%，且化合物200之純度藉由HPLC為至少99面積%或至少99.5面積%。
化合物200可自第二反應產物混合物分離。在一些態樣中，化合物200可藉由以約0.5 L至約2 L約10重量%至約25重量%磷酸二氫鉀水溶液/kg化合物200的體積與化合物200重量比率混合第二反應產物混合物與磷酸二氫鉀溶液。分離水層且收集包含化合物200溶液之有機層。可過濾包含化合物200之有機層。可蒸餾濾液達到約2至約4 L/kg化合物200的體積。可向經蒸餾之濾液添加諸如甲醇之適合溶劑達到約6至約8 L/kg化合物200的總體積。在一些態樣中，可添加約0.2至約0.8重量%化合物200晶種形成混合物。蒸餾混合物以減少至少1 L/化合物200的體積。經蒸餾之化合物200混合物可冷卻諸如至低於20℃，使化合物200自經冷卻之混合物結晶。可收集及乾燥化合物200晶體。
在一些態樣中，經純化之化合物200晶體可在純化步驟中再結晶。在一些此類態樣中，化合物200與乙醇以乙醇體積比化合物200重量之比率為約4 L/kg至約10 L/kg或約6 L/kg至約8 L/kg組合且與甲苯以甲苯體積比化合物200重量之比率為約1 L/kg至約5 L/kg或約1.5 L/kg至約3.5 L/kg組合且在攪拌下組合。混合物可在攪拌下加熱諸如至約65至約85℃且保持直至獲得溶液。溶液可接著冷卻諸如至約60至約70℃，且與晶種(諸如約0.5重量%至約3重量%或約0.5重量%至約1.5重量%化合物200晶種)組合形成漿液。乙醇可與漿液以乙醇體積與化合物200重量之比率為約5 L/kg至約25 L/kg或約10 L/kg至約20 L/kg組合。漿液可冷卻諸如至約-5至約15℃，且保持至少2小時、至少4小時或至少8小時以結晶化合物200。可諸如藉由過濾或離心收集晶體，且用乙醇洗滌。經洗滌之晶體可在真空下，在N2 淨化下，在約40至約60℃下乾燥至少4小時、至少8小時、至少12小時或至少20小時產生經純化之化合物200。
在本發明的一些態樣中，化合物170可根據以下反應流程自化合物100及160製備：
。
製備化合物170之方法包含形成包含化合物160、化學計量過量之化合物100、鈀催化劑及催化劑配位體、鹼及極性非質子性溶劑的反應混合物。使反應混合物反應以形成包含化合物170之反應產物混合物。可視情況自反應混合物分離化合物170。
反應混合物中化合物100與化合物160之當量比大於1:1、約1.05:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1、約1.6:1或約1.7:1及其範圍，諸如介於1:1與1.7:1之間、約1.05:1至約1.5:1或約1.05:1至約1.2:1。在一些態樣中，化合物160如本文別處所揭示製備。鈀催化劑及催化劑配位體如本文別處所述。在一些態樣中，催化劑是Pd(OAc)2 且配位體是DPPF。極性非質子性溶劑如本文別處所述。在一些態樣中，溶劑為THF。反應混合物中的溶劑體積與化合物160重量之比率可為約2:1 L/kg、約5:1v L/kg、約10:1 L/kg、約15:1 L/kg、約20:1 L/kg、約25:1 L/kg或約30:1 L/kg及其範圍，諸如約2:1至約30:1 L/kg、約5:1至約20:1 L/kg或約5:1至約15:1 L/kg。在一些態樣中，反應混合物中化合物160之濃度為約0.1 mol/L、約0.2 mol/L、約0.3 mol/L、約0.4 mol/L、約0.5 mol/L、約0.75 mol/L、約1 mol/L及其範圍，諸如約0.1 mol/L至約1 mol/L或約0.2至約0.5 mol/L。催化劑與化合物160之當量比為約0.01:1、約0.02:1、約0.03:1、約0.04:1或約0.05:1及其範圍，諸如約0.01:1至約0.05:1或約0.01:1至約0.03:1。配位體與催化劑之當量比為約1.2:1、約1.5:1、約2:1、約2.5:1或約3:1及其範圍，諸如約1.2:1至約3:1或約1.5:1至約2.5:1。在一些態樣中，鹼為如本文別處所述之無機鹼。在一些特定態樣中，鹼是碳酸鉀。鹼與化合物160之當量比適合地高於1:1、約1.2:1、約1.5:1、約1.8:1或約2:1及其範圍，諸如介於1:1與2:1之間，或約1.2:1至約1.8:1。
反應可在N2 層及/或N2 淨化下操作。反應可在回流溫度下，通常約60℃至約80℃之間進行。當化合物160藉由HPLC測定的面積%濃度低於3、低於2、低於1或低於0.5時，認為反應完全。在一些態樣中，反應完成時間可為2小時、6小時、10小時、14小時、18小時、22小時或更久。
可自反應產物混合物分離化合物170。在一些態樣中，水可與反應產物混合物以水體積比化合物160重量之比率為約2:1、約5:1、約10:1、約15:1或約20:1及其範圍，諸如約2:1至約20:1或約2:1至約10:1組合。可降低溫度以誘發化合物170結晶且形成固體化合物170之懸浮液。溫度可為約5℃至約30℃，或約15℃至約25℃。溫度可保持至少1小時、至少2小時或至少3小時。固體化合物170可諸如藉由過濾或離心自反應混合物分離。可視情況乾燥經分離之化合物170。在一些乾燥態樣中，在部分真空下，在N2 淨化下，在約15℃至約40℃或約15℃至約30℃之溫度下乾燥至少2小時、至少3小時或至少4小時。
按化合物160計之化合物170的產率為至少80%、至少85%或至少90%。化合物170之純度是藉由HPLC至少95面積%、至少98面積%或至少99面積%。
在本發明的一些態樣中，化合物100可根據以下兩步驟反應流程自化合物95製備：
。
在第一步驟中，形成包含化合物95、正丁基鋰、有機鹼及極性非質子性溶劑之第一反應混合物且反應以形成包含化合物96之第一反應產物混合物。在第二步驟中，藉由混合第一反應產物混合物與極性非質子性溶劑形成第二反應產物混合物。使第二反應混合物反應以形成包含化合物100之第二反應產物混合物。可視情況自第二反應產物混合物分離化合物100。
在一些態樣中，第一反應混合物包含如本文別處所述之極性非質子性溶劑。在一些態樣中，極性非質子性溶劑是THF。第一反應混合物中溶劑體積比化合物95重量為約2:1 L/kg、約3:1 L/kg、約4:1 L/kg、約5:1 L/kg、約6:1 L/kg、約7:1 L/kg、約8:1 L/kg、約9:1 L/kg或約10:1 L/kg及其範圍，諸如約2:1至約10:1 L/kg、約3:1至約10:1 L/kg或約4:1至約6:1 L/kg。正丁基鋰與化合物95之莫耳比高於1:1、約1.2:1、約1.4:1、約1.6:1、約1.8:1、約2:1及其範圍，諸如介於1:1與2:1之間，或約1.2:1至約1.6:1。正丁基鋰可為正丁基鋰於己烷中之溶液，諸如2.5莫耳濃度溶液。有機鹼如本文別處所定義。在一些態樣中，有機鹼為二異丙胺。有機鹼與化合物95之莫耳比為約1.1:1、約1.2:1、約1.4:1、約1.6:1、約1.8:1或約2:1及其範圍，諸如約1.1:1至約2:1、約1.2:1至約2:1或約1.4:1至約1.8:1。產生第一反應產物混合物之反應溫度高於-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃或約-10℃及其範圍，諸如介於-35℃與約-10℃之間，或約-30℃至約-15℃。
在一些態樣中，第二反應混合物包含額外極性非質子性溶劑。在一些態樣中，極性非質子性溶劑是DMF。在此類態樣中，第二反應混合物中額外極性非質子性溶劑體積比化合物95重量為約2:1 L/kg、約3:1 L/kg、約4:1 L/kg、約5:1 L/kg、約6:1 L/kg、約7:1 L/kg、約8:1 L/kg、約9:1 L/kg或約10:1 L/kg及其範圍，諸如約2:1至約10:1 L/kg或約3:1至約7:1 L/kg。在此等態樣中，額外極性非質子性溶劑與化合物95之莫耳比是約1.1:1至約2:1，或約1.3:1至約1.5:1。產生第一反應產物混合物之反應溫度高於-50℃、約-45℃、約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃或約-10℃，及其範圍，諸如介於-50℃與-10℃之間，或介於-30℃與-15℃之間。第二反應產物混合物可用無機酸水溶液，諸如10重量%至25重量%HCl溶液淬滅，其中酸與化合物100之當量比可為約2:1至約8:1，或約4: 1至約6:1。
化合物100可分批或以連續流程製備。在連續流程中，溶液A(如本文別處所述之含n-BuLi之己烷)及溶液B(含二異丙胺之THF)可經混合器轉移且轉移至第一反應器中形成第一反應產物混合物。在一些態樣中，第一反應器中的滯留時間適合地為約10至約60秒或約20至約30秒且反應溫度如本文別處所述高於-35℃。第一反應產物混合物及溶液C(含化合物95之如本文別處所述之溶劑)可經混合器轉移且轉移至第二反應器中形成第二反應產物混合物，其包含鋰化2,4-二氯吡啶之溶液。在一些態樣中，第二反應器中的滯留時間適合地為約10至約60秒或約20至約30秒且反應溫度如本文別處所述高於-35℃。第二反應產物混合物及溶液D (如本文別處所述之DMF)可經混合器轉移且轉移至第三管狀反應器形成包含化合物100之第三反應產物混合物。在一些態樣中，第三反應器中的滯留時間適合地是約10至約60秒或約20至約30秒且反應溫度如本文別處所述高於-35℃。第三反應產物混合物可在約0至約20℃下收集於淬滅反應器中且與淬滅水溶液(諸如如本文別處所述之HCl淬滅溶液)組合。適合連續反應器包括例如管狀反應器及連續攪拌槽式反應器。
可視情況自第二反應產物混合物分離化合物100。
在一種此類分離態樣中，藉由混合經淬滅之第二反應產物混合物與乙酸乙酯且分離包含化合物100之乙酸乙酯相，在約5℃至約30℃溫度下自包含水的經淬滅之第二反應產物混合物萃取化合物100。乙酸乙酯體積與化合物95重量之比率可為約1:1 L/kg、約2:1 L/kg、約3:1 L/kg、約4:1 L/kg或約5:1 L/kg。可進行一或多次萃取。收集之乙酸乙酯萃取物可用鹽水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。可減壓濃縮乙酸乙酯萃取物，諸如達到體積與化合物95重量比為約2:1至約4:1 L/kg。可向乙酸乙酯添加與化合物95之重量/重量%比率為約3:1至約12:1或約5:1至約9:1的石油醚且在低於25℃下攪拌足以形成含有固體化合物100之漿液的時間。固體化合物100可諸如藉由過濾或離心分離，且在真空下在約30℃至約50℃乾燥獲得固體化合物100。
在另一此類分離態樣中，包含化合物100的經淬滅之反應產物混合物可加熱至約10至約35℃，隨後相分離。可收集有機層及水層且水層可混合且用非極性溶劑萃取，隨後相分離。非極性溶劑與化合物100之重量比適合地是約3:1至約12:1，或約6:1至約10:1。可進行一或多次萃取步驟。在一些態樣中，非極性溶劑是甲苯。有機層可合併，且視情況用鹽水及水洗滌。有機層可濃縮且冷卻至約30至約50℃。可添加線性非極性溶劑(例如庚烷)，同時維持溫度為約30至約50℃。線性非極性溶劑與化合物100之重量比適合地是約5:1至約20:1或約10:1至約14:1。包含固體化合物100之所得漿液可在約-20至約0℃下冷卻且老化約1至約3小時。化合物100可諸如藉由過濾或離心分離，且在部分或完全真空下乾燥。在一些態樣中，乾燥溫度可低於40℃。
在另一此類分離態樣中，包含化合物100的經淬滅之反應產物混合物可加熱至約10至約35℃，隨後相分離。可收集有機層及水層且水層可混合且用非極性溶劑(例如甲苯)萃取，隨後相分離。非極性溶劑與化合物100之重量比適合地是約3:1至約12:1，或約6:1至約10:1。可進行一或多次萃取步驟。在一些態樣中，非極性溶劑是甲苯。經合併之有機層接著用鹽水，隨後碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨後用水最終洗滌。在一些實施例中，用約2-3當量體積之鹽水進行鹽水洗滌。在一些實施例中，碳酸氫鈉水溶液之濃度為水中約5% NaHCO3 。在一些實施例中，用約5當量體積之4.8% NaHCO3 進行鹽水洗滌。在一些實施例中，用約1當量體積之水進行最終水洗滌。有機層可濃縮且冷卻至約30至約50℃。可添加線性非極性溶劑(例如庚烷)，同時維持溫度為約30至約50℃。線性非極性溶劑與化合物100之重量比適合地是約5:1至約20:1或約10:1至約14:1。包含固體化合物100之所得漿液可在約-20至約0℃下冷卻且老化約1至約3小時。化合物100可諸如藉由過濾或離心分離，且在部分或完全真空下乾燥。在一些態樣中，乾燥溫度可低於40℃。
化合物100之產率是至少70%、至少80%、至少85%或至少87%。化合物100之純度是藉由HPLC至少90面積%、至少95面積%或至少99.5面積%。
在本發明的一些態樣中，化合物181可根據以下反應流程自化合物180製備：
。
製備化合物181之方法包含形成反應混合物，其包含化合物180、鈀催化劑、催化劑配位體、氧硼基化試劑、鹼金屬乙酸鹽及極性非質子性溶劑。使反應混合物反應以形成包含化合物181之反應產物混合物。視情況自反應產物混合物分離化合物181。
鈀催化劑及催化劑配位體如本文別處所述。在一些態樣中，鈀催化劑是Pd2 (dba)3 且催化劑配位體是磷酸芳基酯配位體。在一些此類態樣中，磷酸芳基酯配位體是XPhos。鈀催化劑與化合物180之當量比為約0.001:1、約0.002:1、約0.003:1、約0.004:1或約0.005:1及其範圍，諸如0.001:1至約0.005:1。催化劑配位體與催化劑之當量比為約1.3:1、約1.5:1、約1.7:1、約1.9:1、約2.5:1或約3:1及其範圍，諸如約1.3:1至約3或約1.5:1至約2.5:1。氧硼基化試劑如本文別處所述。溶劑為如本文別處所述的極性非質子性溶劑。在一些態樣中，極性非質子性溶劑是THF。溶劑體積與化合物180重量之比率為約3:1 L/kg、約5:1 L/kg、約10:1 L/kg、約20:1 L/kg或約25:1 L/kg及其範圍，諸如約3:1至約25:1 L/kg、約5:1至約20:1 L/kg，或約5:1至約15:1 L/kg。在一些態樣中，反應混合物包含濃度為約0.1 mol/L、約0.2 mol/L、約0.3 mol/L、約0.4 mol/L或約0.5 mol/L及其範圍，諸如約0.1至約0.5 mol/L之化合物180。鹼金屬乙酸鹽與化合物180之當量比大於1:1。在一些態樣中，鹼金屬乙酸鹽是乙酸鉀。在一些態樣中，氧硼基化試劑是雙(頻哪醇合)二硼且酸酯是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-㖦二氧雜硼戊環。氧硼基化試劑與化合物180之當量比高於1:1、約1.2:1、約1.5:1或約2:1及其範圍，諸如介於1:1與2:1之間。在一些態樣中，鹼金屬乙酸鹽是乙酸鉀。在一些態樣中，氧硼基化試劑是雙(頻哪醇合)二硼且酸酯是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-㖦二氧雜硼戊環。在此等態樣中，酸酯化合物181是化合物182物種：
。
形成化合物181或182之反應可使用N2 淨化及/或N2 層進行。反應可在回流溫度下，通常約60℃至約80℃之間進行。當化合物160藉由HPLC測定的面積%濃度低於1、低於0.5或低於0.1時，認為反應完全。在一些態樣中，反應完成時間可為約6小時、約12小時、約18小時、約24小時或更久。
在一些態樣中，自反應產物混合物分離化合物181或182。在一些此類態樣中，反應產物混合物可與水以水體積比化合物181或182重量之比率為約2 L/kg、約3 L/kg、約4 L/kg或約5 L/kg，及其比率，諸如約1至約5 L/kg或約2至約4 L/kg組合。分離水層且收集包含化合物181或182溶液之有機層。有機層可以約2 L/kg、約3 L/kg、約4 L/kg或約5 L/kg及其範圍，諸如約2至約5 L/kg之體積比化合物181或182重量之比率蒸餾至減少之體積。蒸餾適合地是諸如在至少40℃溫度下真空蒸餾。或者，蒸餾可在大氣壓下進行。包含化合物181或182的減少之體積可以溶劑體積比化合物181或182重量之比率為約5 L/kg至約8 L/kg用諸如THF之極性非質子性溶劑稀釋，經稀釋之混合物視情況經過濾，且經稀釋之混合物可蒸餾至約2至約4 L/kg化合物181或182的減少之體積。極性非質子性溶劑稀釋及蒸餾步驟可重複一或多次。減少之體積可與諸如MTBE之非極性溶劑以非極性溶劑體積與化合物181或182重量之比率為約5 L/kg、約10 L/kg、約15 L/kg或約20 L/kg及其範圍，諸如約5至約20 L/kg或約5至約15 L/kg合併。混雜物可冷卻至約0至約15℃形成呈固體分散體形式之化合物181或182。可諸如藉由過濾或離心收集固體化合物181或182，且乾燥形成固體化合物181或182。
或者，在完成反應形成化合物181或182之後，在60-65℃下濾出無機鹽。濾液冷卻至40 -45℃且經木炭過濾。接著在大氣壓下減少濾液體積。減少之體積可與諸如MTBE之非極性溶劑以非極性溶劑體積與化合物181或182重量之比率為約5 L/kg、約10 L/kg、約15 L/kg或約20 L/kg及其範圍，諸如約5至約20 L/kg或約5至約15 L/kg合併。
按化合物180計之化合物181或182的產率為至少80%、至少85%或至少90%。化合物181或182之純度是藉由HPLC至少95面積%、至少98面積%或至少99面積%。
在本發明的一些態樣中，化合物180可根據以下反應流程自化合物90及141製備。

製備化合物180之方法包含形成反應混合物，其包含化合物141、化合物90、鈀催化劑及磷酸芳基酯催化劑配位體、鹼及非質子性溶劑。使反應混合物反應以形成包含化合物180之反應產物混合物。視情況自反應產物混合物分離化合物180。
反應混合物包含大約等莫耳量的化合物90及141。非質子性溶劑如本文別處所述。在一些態樣中，非質子性溶劑選自THF、甲苯、Me-THF、1,4-二噁烷以及其組合。在一些特定態樣中，溶劑是1,4-二噁烷。反應混合物中化合物141於溶劑中之濃度為約2重量/重量%、4重量/重量%、約6重量/重量%、約8重量/重量%、約10重量/重量%、約12重量/重量%或約14重量/重量%，及其範圍，諸如由約2至約14重量/重量%或由約6至約10重量/重量%。在一些態樣中，化合物141之來源為固體化合物141或包含化合物141之殘餘物。在一些其他態樣中，化合物141之來源為化合物141於溶劑中之溶液，其中該溶液包含約3至約15重量%化合物141及少於0.15重量%甲醇。鈀催化劑及催化劑配位體如本文別處所述。在一些態樣中，鈀催化劑是Pd2 (dba)3 且催化劑配位體是Xantphos。鈀催化劑與化合物141之當量比是約0.005:1至約0.05:1，或約0.01:1至約0.03:1。催化劑配位體與催化劑之當量比是約1.2:1至約3:1，或約1.5:1至約2.5:1。在一些態樣中，鹼為如本文別處所述之無機鹼。在一些此類態樣中，鹼是碳酸鉀或磷酸三鉀。鹼與化合物141之莫耳比是約1.5:1至約3:1。
形成化合物180之反應可使用N2 淨化及/或N2 層進行。反應可在回流溫度，通常在約80℃至約120℃之間進行。當化合物180藉由HPLC測定的面積%濃度低於2、低於1、低於0.5或低於0.1時，可認為反應完全。在一些態樣中，反應完成時間可為約6小時、約12小時、約18小時、約24小時、約30小時或更久。
在一些態樣中，自反應產物混合物分離化合物180。在一些此類態樣中，反應產物混合物可冷卻至約50℃至約85℃且過濾。濾液可視情況用非質子性溶劑(例如1,4-二噁烷)洗且洗液可與濾液組合。可濃縮濾液至幾乎乾燥。在一些態樣中，濃縮可在真空中在約45至約75℃溫度進行，形成化合物180之殘餘物。該殘餘物可視情況藉由組合殘餘物與甲醇以形成甲醇體積比化合物180重量之比率為約2:1 L/kg、約3:1 L/kg、約4:1 L/kg、約5:1 L/kg或約6:1 L/kg，及其範圍，諸如由約2:1至約6:1 L/kg或由約2:1至約4:1 L/kg的化合物180之漿液來純化。漿液可冷卻至約-5至約10℃且攪拌至少1小時。可諸如藉由過濾或離心來收集粗化合物180固體，且該固體可視情況用冷甲醇洗。粗固體可在真空下，諸如在約45至約75℃溫度乾燥至少0.5小時。經乾燥之粗固體可與非質子性溶劑(例如1,4-二噁烷)以溶劑與化合物180的重量/重量比為由約1.1:1至約2:1或由約1.2:1至約1.7:1組合，且所得混合物可加熱至回流溫度且在回流溫度攪拌至少0.1小時。可以異丙醇體積與化合物180重量之比率為由約1.5:1至約6:1 L/kg或由約2.5:1至約5:1 L/kg向經加熱之混合物添加異丙醇。所得混合物可冷卻至約10至約30℃且在該溫度攪拌以形成包含固體化合物180之漿液。可諸如藉由過濾或離心來收集固體化合物180，且所收集之固體可視情況用異丙醇洗。化合物180固體可在真空下，諸如在約50至約80℃溫度乾燥至少2小時。
化合物180之產率是至少60%、至少70%或至少80%。化合物180之純度是藉由HPLC至少95面積%、至少98面積%或至少99面積%。
在本發明的一些態樣中，化合物141可根據以下反應流程自化合物140製備：

製備化合物141之方法包含形成反應混合物，其包含化合物140、鈀/碳催化劑、氫及選自甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、甲苯以及其組合的溶劑。使反應混合物反應以形成包含化合物141之反應產物混合物。
溶劑體積與化合物140重量之比率為約3:1 L/kg、約5:1 L/kg、約10:1 L/kg、約15:1 L/kg或約20:1 L/kg及其範圍，諸如約3:1至約20:1 L/kg、約3:1至約10:1 L/kg或約4:1至約6:1 L/kg。在一些態樣中，溶劑是甲醇。催化劑與化合物140的重量比是約10重量/重量%、約15重量/重量%、約20重量/重量%、約25重量/重量%或約30重量/重量%及其範圍，諸如約10至約30重量/重量%或約10至約25重量/重量%。
在引入H2 之前使用N2 淨化進行形成化合物141之反應。反應通常在約35℃至約65℃或約45℃至約55℃溫度下進行。在一些態樣中，反應完成時間可為約6小時、約12小時、約18小時、約24小時或更久。當化合物140藉由HPLC測定的面積%濃度低於2、低於1、低於0.5或低於0.1時，認為反應完全。過濾反應產物混合物且濾液包含化合物141溶液。
在一些態樣中，化合物141可藉由將濾液濃縮至幾乎乾燥以殘餘物形式自反應產物混合物分離。在一些態樣中，可以在低於60℃溫度下在真空中濃縮。在一些視情況存在之態樣中，化合物141殘餘物可與諸如THF、甲苯、Me-THF或1,4-二噁烷之非質子性溶劑組合，隨後濃縮至幾乎乾燥。在一些態樣中，可以在低於60℃溫度下在真空弄濃縮形成殘餘物。在此類態樣中，溶劑體積與化合物141重量之比率為約3:1 L/kg、約5:1 L/kg、約7:1 L/kg或約9:1 L/kg及其範圍，諸如約3:1至約9:1 L/kg或約3:1至約7:1 L/kg。在一些態樣中，溶劑為1,4-二噁烷。殘餘物可視情況與非質子性溶劑以約5:1 L/kg、約10:1 L/kg或約15:1 L/kg或約20:1 L/kg及其範圍，諸如約5:1至約20:1 L/kg或約5:1至約15:1 L/kg溶劑體積比化合物141重量之比率組合。在一些此類態樣中，非質子性溶劑(例如1,4-二噁烷)中化合物141的最終濃度是約5至約15重量%。
化合物141之產率是至少90%或至少95%。
在本發明的一些態樣中，化合物140可根據以下反應流程自化合物20及153製備。

製備化合物140之方法包含形成反應混合物，其包含化合物153、化合物20、溶劑、NaBH(OAc)3 及乙酸。在一些態樣中，反應混合物另外包含乾燥劑。使反應混合物反應以形成包含化合物140之反應產物混合物。可視情況自反應產物混合物分離化合物140。
溶劑選自THF、Me-THF、DCM以及其組合。在一些態樣中，溶劑為DCM。在一些態樣中，化合物153之來源為化合物153於溶劑中之溶液。在各種態樣中之任一者中，化合物153於溶劑中之濃度為約2至約10重量%。化合物20與化合物153之當量比是約1.3:1至約1.9:1。乙酸與化合物153之當量比是約1.1:1至約3:1。NaBH(OAc)3 與化合物153之當量比大於1.5:1。在一些態樣中，乾燥劑是硫酸鎂，其中硫酸鎂與化合物153之當量比是約0.3:1至約0.6:1。
形成化合物140之反應可使用N2 淨化及/或N2 層進行。反應通常在約30℃至約50℃溫度下進行。在一些態樣中，反應完成時間可為約0.5小時、約1小時、約2小時、約4小時或更久。當化合物153藉由HPLC測定的面積%濃度低於2、低於1、低於0.5或低於0.1時，認為反應完全。
在一些態樣中，自反應產物混合物分離化合物140。在此類態樣中，反應產物混合物可與水以約3:1 L/kg、約5:1 L/kg、約7:1 L/kg、約9:1 L/kg或約11:1 L/kg及其範圍，諸如約3:1至約11:1 L/kg或約5:1至約9:1 L/kg的水體積與化合物140重量之比率組合。分離各相形成水相及包含溶液中之化合物140之第一有機相。水相可用溶劑(例如DCM)以約1 L/kg至約5 L/kg或約2 L/kg至約4 L/kg之溶劑體積與化合物140重量之比率萃取，且分離各相形成包含在溶劑中形成溶液之化合物140的第二有機相。第一及第二有機相可組合且用水洗滌。在一些態樣中，洗滌水之體積與用於形成第二有機相之溶劑的體積大致相同。經洗滌之經合併之有機相可視情況再用水洗滌至少一次。包含化合物140溶液的經洗滌之有機相可用乾燥劑(例如硫酸鎂)乾燥，接著過濾。濾液可視情況用溶劑(例如DCM)進一步洗滌。濾液可在真空下在低於50℃溫度下濃縮至幾乎乾燥形成化合物140殘餘物。視情況而言，殘餘物可與非極性溶劑組合形成溶劑體積與化合物140重量之比率為約1.5:1 L/kg至約4:1 L/kg的混合物。在一些態樣中，非極性溶劑是石油醚。混合物可在約5至約35℃下攪拌足以形成化合物140溶液之時間。溶液接著可過濾且在真空下在約40至約70℃的溫度下濃縮至乾燥形成固體化合物140。
化合物140之產率是至少85%或至少90%。化合物140之純度是藉由HPLC至少95%、至少98%或至少98.5%。
在本發明的一些態樣中，化合物153可根據以下反應流程自化合物152製備：
。
製備化合物153之方法包含形成反應混合物，其包含具有保護基部分PG的化合物152、鹽酸及包含水之溶劑。使反應混合物反應以形成包含脫除保護基之化合物152之反應產物混合物。可視情況自反應產物混合物分離化合物152。在一些態樣中，PG為BOC。
形成化合物153之反應可使用N2 淨化及/或N2 層進行。反應通常在約40℃至約70℃或約50℃至約60℃溫度下進行。在一些態樣中，反應完成時間可為約1小時、約2小時、約3小時、約4小時或更久。當化合物152藉由HPLC測定的面積%濃度低於2、低於1、低於0.5或低於0.1時，認為反應完全。
在一些態樣中，自反應產物混合物分離化合物153。在此類態樣中，反應產物混合物可冷卻諸如至約10至約30℃，且反應混合物可用如本文別處所述之非極性溶劑(例如DCM)以溶劑體積與化合物153重量之比率為約3:1 L/kg至約11:1 L/kg或約5:1 L/kg至約9 L/kg萃取。可收集水相且用強無機鹼水溶液(例如約30% NaOH)將其pH調整至高於11。pH調整之水相可用非極性溶劑(例如DCM)以約5:1 L/kg至約20:1 L/kg或約8:1 L/kg至約15:1 L/kg的溶劑體積與化合物153重量之比率萃取。可使用非極性溶劑進行第二水相萃取。合併有機相且可用通常與各非極性溶劑萃取體積一致的體積之水洗滌至少一次。經合併之經洗滌之有機相接著可經乾燥劑(例如MgSO4 )乾燥且過濾。濾液包含約2重量/重量%、約4重量/重量%、約6重量/重量%或約8重量/重量%及其範圍，諸如由約2至約8重量/重量%或由約2至約6重量/重量%濃度之化合物153溶液。在一些態樣中，固體化合物153可藉由真空溶劑蒸發獲得。在一些其他態樣中，化合物153之溶液可直接用於製備化合物140。化合物153之產率是至少80%或至少90%。
在本發明之一些特定態樣中，根據圖1中描繪之方法製備化合物200。在本發明之一些其他特定態樣中，根據圖2中描繪之方法製備化合物200。
在圖3及4中描繪且如本文別處通常所描繪的本發明之一些特定態樣中：(1)化合物60及N-溴丁二醯亞胺反應以形成化合物70；(2)化合物70與對甲苯磺酸甲酯反應以形成化合物90；(3)化合物30與二碳酸二第三丁酯反應以形成Boc保護之化合物40；(4)化合物50與40在鈀催化劑及催化劑配位體存在下反應以形成化合物154；(5)將化合物154脫除保護劑形成化合物153；(6)化合物153與化合物20反應以形成化合物140；(7)化合物140在鈀/碳催化劑存在下藉由氫化還原形成化合物141；以及(8)化合物141與化合物90在鈀催化劑及催化劑配位體存在下反應以形成化合物180。
在本發明之一些其他特定態樣中，根據圖5中描繪之方法製備化合物180。形成包含化合物30、二碳酸二第三丁酯及適合溶劑之反應混合物，且反應混合物在約25℃下反應約18小時形成約69%至約77%產率的包含Boc保護之化合物40的反應產物混合物。形成包含化合物51、化合物40、適合溶劑、K3 PO4 、Pd(OAc)2 催化劑及BINAP配位體之反應混合物，且反應混合物在約90℃下反應約15小時形成約80%至約84%產率的包含BOC保護之化合物154的反應產物混合物。形成包含化合物154、硫化鈉水合物及包含甲醇及水之溶劑系統的反應混合物，且反應混合物在約60℃至約75℃下反應約2小時形成約94%至約97%產率的包含化合物151的反應產物。形成包含化合物60、N-溴丁二醯亞胺及乙腈之反應混合物，且反應混合物在約25℃至約55℃下反應約2小時形成約69%至約74%產率的包含化合物70之反應產物混合物。形成包含化合物70、對甲苯磺酸甲酯、K2 CO3 及DMF之反應混合物，且反應混合物反應以形成約75%至約80%產率的包含化合物90之反應產物混合物。形成包含化合物151、化合物90、Pd2 (dba)3 催化劑、Xantphos催化劑配位體及二噁烷之反應混合物，且反應混合物在約100℃下反應約15小時形成約70%至約75%產率的包含Boc保護之化合物161的反應產物混合物。化合物161用約7.2% HCl脫除保護基，隨後用約20% NaOH中和產生約95至約99%產率的包含化合物160的反應產物混合物。形成包含化合物160、化合物20、NaBH(OAc)3、乙酸、硫酸鎂及DCM的反應混合物，且反應混合物在約40℃下反應約2小時形成約70%至約75%產率的包含化合物180之反應產物混合物。按化合物51計之總產率為約38%。
在本發明之一些其他特定態樣中，根據圖6中描繪之方法製備化合物180。形成包含化合物60、N-溴丁二醯亞胺及乙腈之反應混合物，且反應混合物在約25℃至約55℃下反應約2小時形成約69%至約74%產率的包含化合物70之反應產物混合物。形成包含化合物70、對甲苯磺酸甲酯、K2 CO3 及DMF之反應混合物，且反應混合物反應以形成約75%至約80%產率的包含化合物90之反應產物混合物。形成包含化合物30、二碳酸二第三丁酯及適合溶劑之反應混合物，且反應混合物在約25℃下反應約18小時形成約69%至約77%產率的包含Boc保護之化合物40的反應產物混合物。形成包含化合物50、化合物40、二噁烷、K3 PO4 、Pd(OAc)2 催化劑及BINAP配位體之反應混合物。在反應混合物中，化合物50於二噁烷中之濃度為約10重量/重量%，K3 PO4 與化合物50之當量比為約2，Pd(OAc)2 催化劑與化合物50之當量比為約0.012:1，且Pd(OAc)2 催化劑與BINAP配位體之當量比為約1:1。反應混合物在約95℃至約105℃下反應約15小時形成約79%產率的包含BOC保護之化合物154的反應產物混合物。形成包含化合物154、甲醇、10%鈀/碳催化劑及氫氣之反應混合物。在反應混合物中，甲醇體積與化合物154重量之比率為約5:1，且鈀/碳催化劑與化合物154之重量比為約0.05:1。氫化反應混合物在約45℃至約55℃下反應約2小時形成約97%產率的包含化合物155之反應產物混合物。化合物155在包含乙酸乙酯之溶劑系統中在約25℃至約35℃溫度下用HCl脫除保護基約7小時至約10小時，形成約93%產率的經脫除保護基之化合物156。形成包含化合物156、化合物20、NaBH(OAc)3 、乙酸及DCM之反應混合物，且反應混合物反應以形成約100%產率的包含化合物141的反應產物混合物，其中化合物141的純度為藉由HPLC約85面積%至約90面積%。形成包含化合物141、化合物90、Pd2 (dba)3 催化劑、Xantphos催化劑配位體、K3 PO4 及二噁烷的反應混合物，且反應混合物在約100℃下反應約15小時形成約47%產率的化合物180。按化合物50計，化合物180的總產率為約33%。
在本發明之一些其他特定態樣中，根據圖7中描繪之方法製備化合物180。形成包含化合物60、N-溴丁二醯亞胺及乙腈之反應混合物，且反應混合物在約25℃至約55℃下反應約2小時形成約69%至約74%產率的包含化合物70之反應產物混合物。形成包含化合物70、對甲苯磺酸甲酯、K2 CO3 及DMF之反應混合物，且反應混合物反應以形成約75%至約80%產率的包含化合物90之反應產物混合物。形成包含化合物30、氯甲酸苯甲酯(「Cbz-Cl」)及適合溶劑之反應混合物，且反應混合物反應以形成約87%產率的Cbz保護之化合物31。形成包含化合物50、化合物31、二噁烷、K3 PO4 、Pd(OAc)2 催化劑及BINAP配位體之反應混合物。在反應混合物中，化合物50於二噁烷中之濃度為約10重量/重量%，K3 PO4 與化合物50之當量比為約2，Pd(OAc)2 催化劑與化合物50之當量比為約0.012:1，且Pd(OAc)2 催化劑與BINAP配位體之當量比為約1:1。反應混合物在約95℃至約105℃下反應約15小時形成約77%產率的包含Cbz保護之化合物157的反應產物混合物。形成包含化合物157、甲醇、10%鈀/碳催化劑及氫氣之反應混合物。在反應混合物中，甲醇體積與化合物157重量之比率為約5:1，且鈀/碳催化劑與化合物157之重量比為約0.05:1。氫化反應混合物在約45℃至約55℃下反應約2小時形成約93%產率的包含經脫除保護基之化合物156之反應產物混合物。形成包含化合物156、化合物20、NaBH(OAc)3 、乙酸及DCM之反應混合物，且反應混合物反應以形成約100%產率的包含化合物141的反應產物混合物，其中化合物141的純度為藉由HPLC約85面積%至約90面積%。形成包含化合物141、化合物90、Pd2 (dba)3 催化劑、Xantphos催化劑配位體、K3 PO4 及二噁烷的反應混合物，且反應混合物在約100℃下反應約15小時形成約47%產率的包含化合物180之反應產物混合物。按化合物50計，化合物180的總產率為約33%。
製備化合物400
在本發明之一些態樣中，三環內醯胺化合物400、其立體異構體、其幾何異構體、其互變異構體及其鹽可根據以下反應流程由化合物300及310製備：

製備化合物400之方法包含形成反應混合物，其包含有機溶劑、有機鹼及化合物300及310，且使反應混合物反應以形成包含化合物400之三環內醯胺的反應產物混合物。
R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 及R4b 獨立地選自H及C1-6 烷基。R5 係選自H、C1-6 烷基、環烷基、芳基、經取代之芳基、苯甲基、經取代之苯甲基、雜芳基、經取代之雜芳基。在一些態樣中，R1a 、R1b 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 及R5 為H，且R2a 及R2b 為-CH3 。
鹵素如本文別處所述。在一些態樣中，鹵素是Cl或Br。在一些其他態樣中，鹵素是Cl。
p為1、2、3或4。在一些態樣中，p為1或2。q為1、2、3或4。在一些態樣中，q為1或2。在一些其他態樣中，p為1且q為2。
在一些態樣中，化合物400之三環內醯胺為以下結構之物種化合物160：
，
化合物300是以下結構之化合物130的物種：
，
且化合物310為化合物10之哌嗪-2-酮：
。
有機鹼如本文別處所述。. 在一些態樣中，有機鹼為三-C1-6 烷基胺。在一些特定態樣中，有機鹼選自4-甲基嗎啉及N-乙基二異丙基胺。
在一些態樣中，有機溶劑為如本文別處所述之極性非質子性溶劑。在一些特定態樣中，溶劑選自NMP及DMF。
在一些態樣中，化合物300於反應混合物中之濃度為約0.25至約2 mol/L、約0.5至約1.5 mol/L或約0.5至約1 mol/L。在一些態樣中，溶劑體積與化合物300重量之比率為約1.5:1 L/kg、約2:1 L/kg、約3:1 L/kg、約4 L/kg、約5:1 L/kg、約6:1 L/kg、約7:1 L/kg、約8:1 L/kg、約9:1 L/kg或約10:1 L/kg及其比率，諸如約1.5:1至約10:1 L/kg、約2:1至約6:1 L/kg或約2:1至約4:1 L/kg。有機鹼與化合物300之當量比介於1:1與2:1之間、約1.05:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1、約1.6:1、約1.7:1、約1.8:1、約1.9:1及其範圍，諸如約1.05:1至約1.9:1或約1.1:1至約1.5:1。在一些態樣中，化合物300以超過化合物310之化學計量過量存在。在一些態樣中，化合物310與化合物300之當量比介於0.7:1與1:1之間。在一些其他態樣中，化合物310與化合物300之當量比為約0.7:1、約0.75:1、約0.8:1、約0.85:1、約0.9:1、約0.95:1或約0.99:1及其範圍，諸如約0.7:1至約0.99:1，或約0.75:1至約0.95:1。
形成包含化合物400之反應產物混合物的反應可使用N2 淨化及/或N2 層進行。在一些態樣中，在攪拌下在約95至約125℃或約100至約120℃的溫度下將有機溶劑、有機鹼及化合物310併入反應器中。接著在維持溫度的同時在攪拌下向反應器添加化合物300。在一些態樣中，化合物300在如本文別處所述之有機溶劑(例如甲苯或NMP)中形成溶液。在一些態樣中，反應完成時間可為約0.25小時、約0.5小時、約1小時、約2小時、約3小時或更久。當化合物300藉由HPLC測定的面積%濃度低於5、低於2、低於1、低於0.5或低於0.1時，認為反應完全。
可自反應產物混合物分離化合物400。在一些分離態樣中，反應產物混合物可冷卻諸如至約80至約95℃。水接著可與反應產物混合物合併形成混合物，其中水體積與化合物300起始物質重量之比率為約3:1 L/kg、約5:1 L/kg、約7:1 L/kg、約9:1 L/kg、約11:1 L/kg、約13:1 L/kg或約15:1 L/kg及其範圍，諸如約3:1至約15:1 L/kg或約5:1至約10:1 L/kg。混合物冷卻至約5至約30℃且在溫度下攪拌至少0.5小時、至少1小時、至少2小時或至少3小時形成包含固體化合物400之漿液。可諸如藉由過濾或離心收集固體化合物400。固體可視情況經歷第二水漿液及收集步驟。丙酮接著可與固體化合物400例如在約10至約30℃溫度下合併形成漿液，其中丙酮體積與化合物300起始物質重量之比率為約1.5:1 L/kg、約2:1 L/kg、約3:1 L/kg、約4:1 L/kg、約5:1 L/kg或約6:1 L/kg及其範圍，諸如約1.5:1至約6:1 L/kg或約2:1至約4:1 L/kg。可攪拌漿液至少1小時、至少2小時或至少3小時。可諸如藉由過濾或離心分離固體化合物400。收集之固體可視情況用丙酮洗滌。可乾燥固體化合物400。在一些乾燥態樣中，乾燥可在真空下在約25至約50℃溫度下進行。
化合物400之產率是至少50%、至少60%或至少70%。化合物400之純度是藉由HPLC至少98面積%、至少99面積%或至少99.5面積%。在針對三環內醯胺物種之態樣中，化合物160自化合物130及10製備，認為雜質包括以下結構：

在一些態樣中，化合物300可根據以下反應流程由化合物320製備：

製備化合物300之方法包含形成反應混合物，其包含極性非質子性溶劑、非極性溶劑、氧氯化磷及化合物320。使反應混合物反應以形成包含化合物300之反應產物混合物。
R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些態樣中，R1a 、R1b 、R3a 及R3b 是H，且R2a 及R2b 是-CH3 。p為1、2、3或4。在一些態樣中，p為1或2。在其他態樣中，p為1。
極性非質子性溶劑如本文別處所述。在一些態樣中，極性非質子性溶劑是DMF。非極性溶劑如本文別處所述。在一些態樣中，非極性溶劑是DCM。
反應混合物可如下形成，且反應物可在N2 層下及/或用N2 淨化進行。向反應器裝入非極性溶劑體積與化合物320起始物質重量之比率為約3 L/kg、約5 L/kg、約7 L/kg、約9 L/kg、約11 L/kg、約13 L/kg或約15 L/kg及其範圍，諸如約3至約15 L/kg或約5至約11 L/kg的非極性溶劑(例如DCM)，及與化合物320起始物質之當量比為約1.5:1、約2:1、約2.5:1、約3:1、約4:1或約5:1及其範圍，諸如約1.5:1至約5:1或約2:1至約3:1的極性非質子性溶劑(例如DMF)。將溶劑組合之溫度調整至約5至約25℃，且向反應器添加POCl3 ，其中POCl3 與化合物320之當量比為約1.5:1、約2:1、約2.25:1、約2.5:1或約3:1，及其範圍，諸如約1.5:1至約3:1或約2:1至約2.25:1。混合物可視情況在溫度下攪拌至少0.5小時或至少1小時。接著在諸如約5至約25℃溫度下向反應器添加化合物320形成反應混合物。反應混合物接著可加熱諸如至約35至約55℃，形成包含化合物300之反應產物混合物。在一些態樣中，反應完成時間可為至少6小時、至少12小時、至少18小時、至少24小時或更久。當化合物152藉由HPLC測定的面積%濃度低於5、低於2、低於1、低於0.5或低於0.1時，認為反應完全。
化合物300可視情況純化。在一些此類態樣中，反應產物混合物可與水摻合，其中水體積與化合物320起始物質重量之比率為約3 L/kg、約5 L/kg、約10 L/kg、約15 L/kg或約20 L/kg及其範圍，諸如約3至約20 L/kg，或約5至約15 L/kg。溫度可適合地為約30至約50℃且混雜物可攪拌至少0.25小時、至少0.5小時或至少1小時。混雜物可冷卻諸如由約15至約35℃，且經諸如矽藻土之過濾介質過濾。可使濾液分離成水相及有機相，且可收集有機相且視情況用水及鹽水洗滌。有機相接著可濃縮諸如至體積與化合物320起始物質重量之比率為約2 L/kg、約3 L/kg、約4 L/kg或約5 L/kg及其範圍，諸如約2至約5 L/kg或約2至約4 L/kg。有機溶劑(例如甲苯或NMP)可與濃縮之有機相以有機溶劑與化合物320起始物質重量之比率為約1至約2 L/kg組合。體積可例如在真空下且在低於40℃之溫度下減少產生化合物300之溶液。在一些態樣中，有機溶劑為DCM且化合物300為DCM中之溶液。
在一些態樣中，化合物321可根據以下反應流程自化合物330製備，其中R1a 及R1b 各自獨立地選自由H及C1-6 烷基組成之群，R2b 係選自由H及C1-6 烷基組成之群：

製備化合物321之方法包含形成反應混合物，其包含極性非質子性溶劑、甲基氯化鎂、氯化銅(I)及化合物330。使反應混合物反應以形成包含化合物321之反應產物混合物。
極性非質子性溶劑如本文別處所述。在一些態樣中，極性非質子性溶劑是THF。
反應混合物可在N2 層下及/或用N2 淨化形成。在一些態樣中，可將極性非質子性溶劑裝入反應器且與CuCl及MeMgCl混合。極性非質子性溶劑體積與化合物330起始物質重量之比率為約3 L/kg、約5 L/kg、約10 L/kg、約15 L/kg或約20 L/kg及其範圍，諸如約3至約20 L/kg，或約5至約15 L/kg。CuCl與化合物330起始物質之當量比為約0.1:1、約0.2:1、約0.3:1、約0.4:1或約0.5:1及其範圍，諸如約0.1:1至約0.5:1或約0.1:1至約0.3:1。MeMgCl與化合物330起始物質之當量比為約0.05:1、約0.1:1、約0.015:1、約0.2:1或約0.3:1及其範圍，諸如約0.05:1至約0.3:1或約0.05:1至約0.15:1。混合物在約-30至約-10℃之溫度下攪拌，隨後在維持溫度時向反應器添加化合物330。在約-30至約-10℃之溫度下向反應器添加額外MeMgCl，其中額外MeMgCl與化合物330之當量比為約0.9:1、約1:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1或約1.5:1及其範圍，諸如約0.9:1至約1.5:1或約1:1至約1.2:1。形成包含化合物321溶液之反應產物混合物。在一些態樣中，反應完成時間可為至少1小時、至少2小時、至少4小時、至少6小時或更久。當化合物330藉由HPLC測定的面積%濃度低於5、低於2、低於1、低於0.5或低於0.1時，認為反應完全。
可自反應產物混合物分離化合物321。在一些此類態樣中，反應產物混合物之pH可用無機酸水溶液，例如3至10重量/重量% HCl調整至約3至約4。可分離所得水相及包含化合物321溶液的有機相(例如THF)。水相可用非極性溶劑(例如MTBE)以約2 L/kg至約10 L/kg或約3 L/kg至約7 L/kg的溶劑體積與化合物330起始物質重量之比率萃取。有機相可合併且用無機鹼水溶液(例如NaHCO3 )隨後鹽水洗液進行洗滌。經洗滌之有機相接著可用乾燥劑，例如經Na2 SO4 乾燥。可諸如藉由過濾或離心移除乾燥劑。有機相可濃縮至與化合物330起始物質重量的體積比為約3至約15 L/kg，諸如約5 L/kg或約10 L/kg。適合地可在大氣壓下在約50至約70℃下進行濃縮。
在一些態樣中，化合物321可藉由如下分餾進行純化。經合併之有機相或經濃縮之有機相可首先在低於約60℃的溫度下蒸餾移除主要包含溶劑之第一(前部)溶離份。可繼續蒸餾產生化合物321產物溶離份，其在60℃至90℃的溫度下收集(P ≤ -0.09MPa)。在此類態樣中，化合物321的產率為至少40%或至少50%且化合物321之HPLC純度為藉由HPLC至少95面積%、至少98面積%或至少99面積%。可視情況繼續蒸餾移除一或多種額外溶離份。
在一些特定態樣中，R1a 及R1b 為H，R2b 為-CH3 ，且化合物321為化合物120之物種：
且
化合物330為化合物110之物種：
。
在一些特定態樣中，溶劑為THF，反應混合物中甲基氯化鎂與化合物110之莫耳比介於1:1與2:1之間，或為約1.1:1至約1.4:1，且反應混合物中氯化銅(I)與化合物110之莫耳比為約0.1:1至約0.5:1，或約0.15:1至約0.25:1。
在一些特定態樣中，化合物130及160可根據上文所述及圖8中描繪之方法製備。
在本發明之一些態樣中，化合物320可藉由固體酮亞硫酸氫鹽加合物途徑純化。純化方法包含形成第一反應混合物，其包含粗化合物320、不可與水混溶之有機溶劑(例如庚烷)及亞硫酸氫鈉之水溶液，且使第一反應混合物反應以形成第一反應產物混合物，其包含化合物340之固體酮亞硫酸氫鹽加合物：

其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 如本文別處所定義。在一些態樣中，化合物340為物種化合物121：
。
自第一反應產物混合物分離化合物340。形成第二反應混合物，其包含經分離之化合物340、水、不可與水混溶之低沸點溶劑及碳酸氫鈉。在一些態樣中，溶劑為DCM。第二反應混合物反應以形成第二反應產物混合物，其包含包括溶劑之第一相且主要量的經純化之化合物320在第一相中形成溶液，且第二相包含水。自該水相分離包含經純化之化合物320的第一相。
在此類態樣中，包含粗化合物320的反應產物混合物之pH可使用無機酸水溶液，例如HCl水溶液調整至低於5，該HCl水溶液提供每當量化合物320約1.2至約1.4當量HCl。
在第一反應混合物中，pH調整之反應產物混合物可與不可與水混溶之溶劑(例如己烷)組合，其中粗化合物320可溶於該溶劑中。在一些態樣中，溶劑體積與化合物320重量之比率為約5 L/kg至約25 L/kg、約10 L/kg至約20 L/kg，或約10 L/kg至約15 L/kg。第一反應混合物中水體積與粗化合物320重量之比率為約1:1 L/kg至約10:1 L/kg、約1.5:1 L/kg至約4:1 L/kg或約2:1 L/kg至約3:1 L/kg。第一反應混合物中亞硫酸氫鈉與化合物320的當量比為約2:1至約5:1或3:1至約5:1。
藉由在約10至約30℃溫度下攪拌來組合pH調整之反應產物混合物與不可與水混溶之溶劑形成第一反應混合物。所得混雜物與助濾劑(例如矽藻土)組合且諸如藉由離心或過濾移除固體。分離濾液形成包含化合物320之有機相及水相。在低於約75℃之溫度下藉由減少體積達到總體積與化合物320重量之比率為約1.5 L/kg至約4 L/kg，或約1.5 L/kg至約2.5 L/kg來濃縮有機相。將減少體積之有機相冷卻例如至約10至約30℃，視情況過濾，且與NaHSO3 水溶液組合，提供每當量化合物320約2至約5當量NaHSO3 或每當量化合物320約3至約4.5當量NaHSO3 來形成包含固體化合物340之漿液。諸如藉由過濾或離心分離固體化合物340，且收集之固體在不可與水混溶之溶劑(例如己烷)中製成漿液。溶劑體積與化合物340重量之比率適合地為約3 L/kg至約13 L/kg或約5 L/kg至約9 L/kg。諸如藉由過濾或離心分離固體化合物340。經分離之化合物340固體視情況用不可與水混溶之低沸點溶劑體積(例如DCM)洗滌。
第二反應混合物包含水體積與經分離固體340重量之比率為約5:1 L/kg至約15:1 L/kg，或約7.5:1 L/kg至約10.5:1 L/kg。第二反應混合物中水體積與不可與水混溶之低沸點溶劑體積(例如DCM)之比率為約1:1至約3:1或約1.5:1至約2.5:1。不可與水混溶之溶劑的體積及化合物340重量之比率為約2 L/kg至約9 L/kg、約3 L/kg至約7 L/kg或約4 L/kg至約6 L/kg。第二反應混合物中碳酸氫鈉與化合物340之當量比介於1:1與2:1之間，或為約1.25:1至約1.75:1。在一些態樣中，碳酸氫鈉為碳酸氫鈉之水溶液。
藉由在攪拌下組合化合物340固體與水形成第二反應混合物。添加不可與水混溶之低沸點溶劑且隨後添加碳酸氫鈉溶液形成包含化合物320的第二反應產物混合物。所得混雜物可與助濾劑(例如矽藻土)組合且諸如藉由過濾或離心自混雜物移除固體。使濾液或離心分離物分離至有機相及水相中，且分離及收集各相。水相可視情況用不可與水混溶之低沸點溶劑萃取，且合併有機相。經合併之有機相可用鹽水洗滌。經洗滌之經合併之有機相可在低於約70℃的溫度下濃縮至總體積比化合物320重量為約1.5 L/kg至約4 L/kg或約1.5 L/kg至約2.5 L/kg，且包含化合物320溶液。溶液分析適合地為約30%至約50%、約35%至約45%或約40%。化合物320的產率為至少50%、至少60%或至少70%。
用於固體酮亞硫酸氫鹽加合物之純化流程亦可用於純化化合物120及321。在一些特定態樣中，化合物130及160可根據上文所述及圖9中描繪之方法製備。
在本發明之一些態樣中，在下文反應流程中命名為化合物301的化合物300的亞屬可由在下文反應流程中命名為化合物335的化合物320的三甲基矽烷基中間物製備。反應流程如下：

用於製備化合物301之方法包含形成第一反應混合物，其包含第一極性非質子性溶劑、甲基氯化鎂、氯化銅(I)、氯化鋰、氯三甲基矽烷(TMSCl)及化合物330。化合物301為化合物300的亞屬，其中R1a 及R1b 各自獨立地選自由H及C1-6 烷基組成之群，R2b 係選自由H及C1-6 烷基組成之群，R3a 及R3b 各自為H，且p為1。在一些態樣中，R1a 及R1b 各自為H且R2b 為-CH3 。在一些態樣中，化合物330、335及305分別為物種110、122及130：
；；及。
使第一反應混合物反應以形成包含化合物335之第一反應產物混合物。第一反應產物混合物用第一淬滅劑水溶液淬滅且向經淬滅之反應產物混合物添加不可與水混溶的非極性溶劑。或者，第一反應混合物用作為第一淬滅劑之甲醇淬滅，隨後用第二淬滅劑水溶液淬滅，且向經淬滅之反應產物混合物添加不可與水混溶的非極性溶劑。分離各相且收集包含主要量之化合物335的有機相且濃縮獲得化合物335溶液。形成包含第二極性非質子性溶劑、氧氯化磷及化合物335之溶液的第二反應混合物。使第二反應混合物反應以形成包含化合物301之第二反應產物混合物。用第三淬滅劑水溶液淬滅第二反應產物混合物。分離各相且收集包含主要量之化合物301溶液的有機相。
第一及第二極性非質子性溶劑如本文別處所述。在一些態樣中，第一極性非質子性溶劑是THF。在一些態樣中，第二極性非質子性溶劑是DMF。在一些態樣中，第一淬滅劑是氯化銨。在一些態樣中，第一淬滅劑是甲醇。在一些態樣中，第一淬滅劑是甲醇且第二淬滅劑是氯化銨。在一些態樣中，第三淬滅劑是磷酸鉀。
在一些態樣中，第一反應混合物包含約0.25至約2 mol/L化合物330，或約0.5至約1.1 mol/L化合物330。在一些其他態樣中，第一極性非質子性溶劑體積與化合物330重量之體積比為約3 L/kg、約5 L/kg、約5 L/kg、約7 L/kg、約9 L/kg或約11 L/kg及其範圍，諸如約3至約11 L/kg或約5 L/kg至約9 L/kg。MeMgCl相較於化合物330以化學計量過量存在。在一些態樣中，MeMgCl在THF中形成溶液，諸如3M溶液。在一些態樣中，MeMgCl與化合物330之莫耳比介於1:1與1.5:1之間，或為約1.1:1至約1.3:1。TMSCl相較於化合物330以化學計量過量存在。在一些態樣中，TMSCl與化合物330之莫耳比介於1:1與1.2:1之間，或為約1.01:1至約1.1:1。CuCl與化合物330之莫耳比為約0.05:1至約0.2:1，或約0.05:1至約0.15:1。LiCl與化合物330之莫耳比為約0.05:1至約0.2:1，或約0.07:1至約0.15:1。
在一些態樣中，第二反應產物混合物包含約0.5至約2 mol/L或約0.7至約1.3 mol/L化合物335。氧氯化磷與化合物335之莫耳比為約1.5:1至約3.1:1，或約2.1:1至約2.6:1。
在第一反應中，在一些態樣中，CuCl、LiCl及第一極性非質子性溶劑可在N2 氛圍中在反應器中在約10至約35℃之溫度下組合且冷卻至約-10至約10℃。在約-10至約10℃下向反應器添加化合物330及TMSCl。在約-10至約10℃下向反應器添加MeMgCl。形成包含化合物335之第一反應產物混合物。在一些態樣中，反應完成時間可為至少0.5小時、至少1小時、至少2小時、至少4小時或更久。當化合物330藉由HPLC測定的面積%濃度低於5、低於2、低於1、低於0.5或低於0.1時，認為反應完全。反應物諸如用氯化銨水溶液淬滅，其中氯化銨與化合物330之當量比大於1:1、約1.1:1、約1.2:1或約1.3:1。氯化銨溶液體積與化合物330之比率為約2:1至約10:1 L/kg或約3:1至約7:1 L/kg。或者，反應物首先用甲醇淬滅，其中甲醇與化合物330之當量比為約0.25:1、約0.5:1或約1:1。首先用甲醇淬滅之後，反應物進一步用氯化銨水溶液淬滅，其中氯化銨與化合物330之當量比高於1:1、約1.1:1、約1.2:1或約1.3:1。氯化銨溶液體積與化合物330之比率為約2:1至約10:1 L/kg，或約3:1至約7:1 L/kg。
在上述淬滅步驟之後，分離及收集有機相及水相。有機層包含化合物335溶液且可視情況用鹽水洗滌。可濃縮視情況洗滌之有機層直至所收集之餾出物體積與化合物330重量之比率為約8 L/kg至約10 L/kg。經濃縮之第一反應產物混合物可用非極性溶劑(例如甲苯)稀釋，其中所添加之非極性溶劑體積與化合物330重量之比率為約1 L/kg至約3 L/kg。在此類態樣中，經稀釋之混合物可濃縮移除大致體積的所添加之非極性溶劑而產生化合物335溶液。溶液中的化合物335分析為約40重量/重量%至約60重量/重量%，或約45重量/重量%至約55重量/重量%。按化合物330計之化合物335的產率為至少60%、至少70%或至少80%且化合物335之HPLC純度為藉由HPLC至少85面積%或至少90面積%。
在第二反應中，來自第一反應的溶液用非極性溶劑稀釋以實現約25至約45重量/重量%或約30至約40重量/重量%或約35重量/重量%的化合物335分析。在一些態樣中，非極性溶劑是甲苯。相對於化合物330添加約0.4:1當量比之水。相對於化合物330添加約0.4:1當量比之水。可進行第一POCl3 添加，其中POCl3 與化合物330重量之當量比為約0.2:1至約0.4:1或約0.3:1且其中溫度為約5至約35℃。在POCl3 之後以約1.5:1至約3:1或約1.5:1至約2.5:1的化合物330之當量比添加DMF。進行第二POCl3 添加，其中POCl3 與化合物330重量之當量比為約1.5:1至約2.5:1或約2:1，且將混合物加熱至50至70℃形成包含化合物301之第二反應產物混合物。在一些態樣中，反應完成時間可為至少2小時、至少4小時、至少8小時、至少12小時或更久。當化合物330藉由HPLC測定的面積%濃度低於5、低於2、低於1、低於0.5或低於0.1時，認為反應完全。反應產物混合物與磷酸鉀水溶液組合提供磷酸鉀與化合物330之當量比為約1.2:1至約2:1或約1.4:1至約1.8:1。磷酸鉀溶液體積與化合物330重量之比率為約3至約12 L/kg或約6至約9 L/kg。形成有機相及水相，將其分離及收集。有機層用磷酸鉀溶液及水洗滌獲得經洗滌之有機相(例如甲苯)，其包含化合物301溶液及具有超過7之pH。過濾有機相產生化合物301溶液(例如甲苯)。以化合物330計化合物301的產率是至少70%或至少75%，且化合物301的純度是藉由HPLC至少85%或至少88%。
用於三甲基矽烷基中間物之純化流程可用於純化化合物120及321。在一些特定態樣中，化合物130及160可根據上文所述及圖10中描繪之方法製備。
本文亦提供製備化合物200、其立體異構體、其幾何異構體、其互變異構體及其鹽之方法，
，
該方法包含根據以下流程：
(i) (1)形成包含化合物170、還原劑、鹼及溶劑之第一反應混合物，以將化合物170之醛部分還原形成化合物171，及
(2) 自第一產物混合物分離化合物171，
(ii) (1) 形成包含化合物171、化合物182、鈀催化劑、包含水之溶劑系統及鹼的第二反應混合物，形成化合物200，及
(2) 自第二產物混合物分離化合物200，

。
在一些態樣中，步驟(i)中的還原劑是NaBH4 。在一些態樣中，步驟(i)中的鹼是K2 HPO4 。在一些態樣中，步驟(i)中的溶劑是THF。在一些態樣中，步驟(ii)中的Pd催化劑是Pd(PCy3 )2 。在一些態樣中，步驟(ii)中的鹼是K3 PO4 、Et3 N或二異丙基乙胺。在一些態樣中，Pd催化劑與化合物171的當量比低於0.05:1。在一些態樣中，化合物182與化合物171之比率高於1:1。
本發明亦提供具有以下結構之化合物：

其中X係選自由以下組成之群：Cl、Br及I。在一些實施例中，X為Cl。在一些實施例中，X為Br。
實例
圖式及實例提供用於製備所揭示之化合物的例示性方法；熟習此項技術者將瞭解可使用其他合成途徑合成化合物。儘管特定起始物質及試劑描繪及論述於圖式及實例中，但其他起始物質及試劑可經取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，許多所述及例示性方法可使用熟習此項技術者熟知的習知化學方法根據本發明進一步修正。
在實例中，當量及當量比是基於各反應之參考起始物質。體積/重量值(諸如L/kg及mL/g)係指基於各反應之參考起始物質的重量的液體組分之體積。
分析方法
可如下進行高壓液相層析(HPLC)。
實例1、2、10B及10E(最終化合物). HPLC管柱：Waters XSelect CHS C18 (150 mm×3.0 mm×3.5 µm)。移動相A：10 mM甲酸銨pH 3.7。移動相B：CH3 CN。流動速率：1.0 mL/min。注射體積：5.0 μL至10.0 μL。管柱溫度：45℃。UV偵測波長：245 nm。稀釋劑：30:70 (v/v) CH3 CN/H2 O。
實例5至8. 管柱：Waters Atlantis T3 (4.6×150 mm 3 µm)。移動相A：10 mM甲酸銨pH 3.7。移動相B：CH3 CN。流動速率：1.0 mL/min。注射體積：2.0 μL。管柱溫度：45℃。UV偵測波長：315 nm。稀釋劑：CAN。
實例10C. 管柱：(1) Agilent PLRP-S 100A，150 mm × 4.6 mm，3μm或(2) Agilent PLRP-S 100A，250 mm × 4.6 mm，5 μm。移動相A：10mM NaOH水溶液。移動相B：乙腈。流動速率：1.0 mL/min。注射體積：1.0 μL。管柱溫度：(1) 20℃；(2) 15℃。
實例1 (10D工序內測試)、實例10E (化合物190工序內測試)及硼烷加合物工序內測試。管柱：ACE Excel C18 HL (50×3 mm，3μm)。移動相A：具有0.05% TFA之水。移動相B：具有0.05% TFA之CH3 CN。流動速率：1.0 mL/min。注射體積：2.0 μL。管柱溫度：35℃。UV偵測波長：220 nm。稀釋劑：甲醇。
實例10D最終化合物190.管柱：Agilent Poroshell EC-C18 (150×3 mm，2.7μm)。移動相A：含10 mM甲酸銨之水。移動相B：CH3 CN。流動速率：0.5 mL/min。注射體積：5.0 μL。管柱溫度：30℃。UV偵測波長：245 nm。
液相層析質譜(LCMS)可如下進行。管柱：XDB-C18 4.6mm × 50mm，1.8 µm。移動相A：水/0.05% TFA。移動相B：CH3CN/0.05% TFA。流動速率：1.2 mL/min。注射體積：10.0 μL。管柱溫度：40℃。稀釋劑：30:70 (v/v) CH3 CN/H2 O。界面類型：ES-API +。乾燥氣體溫度：250℃。噴霧器壓力：35 psig。乾燥氣流：13 L/min。毛細管電壓：3000 V。掃描範圍：150-600 m/z。
可如下進行氣相層析(GC)。具有Agilent HP-5 (30m×0.32 mm×0.25μm)管柱之Agilent 7890A系列GC系統。流動速率：2.0 mL/min。注射體積：10.0 μL。運載氣體：N2 。稀釋劑：甲醇。
可使用(1)ES+模式的Sciex 15質譜儀，或(2)ESI+模式的Shimadzu LCMS 2020質譜儀進行質譜(MS)。除非另外規定，否則質譜資料通常僅指示母離子。提供指定之特定中間物或化合物之MS或HRMS資料。
核磁共振光譜(NMR)可使用任何適合儀器進行，包括(但不限於)：(1) Bruker AV III 300 NMR光譜儀，(2) Bruker AV III 400 NMR光譜儀，或(3) Bruker AV III 500 NMR光譜儀，且參考四甲基矽烷。提供指定之特定中間物或化合物之NMR資料。
實例1
根據圖8中的反應流程製備7,7-二甲基-3,4,7,8-四氫-2H-環戊并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物160)。
在第一步驟中，如下自化合物110製備化合物120：
。
分別製備三批化合物120，各批料基於53.3 kg (554.6 mol，1.0當量)化合物110 (3-甲基環戊-2-烯-1-酮)起始物質。
針對各批料，在N2 氛圍下向裝備有攪拌器、溫度探測器及氮氣入口之乾燥1000 L夾套反應器裝入THF (458.6 kg)。在攪拌下，經10分鐘向反應器裝入CuCl (11.2 kg，113.1 mol，0.2當量)。將反應器冷卻至-20±5℃且向反應器添加含MeMgCl之THF (3M，18.7 kg，0.1當量)，同時維持溫度為-20±5℃。攪拌混合物15分鐘，隨後向反應混合物添加3-甲基環戊-2-烯酮(53.3 kg，554.6 mol，1.0當量)，同時維持溫度為-20±5℃。裝入剩餘MeMgCl (3M，203.2 kg，1.1當量)，再維持溫度為-20±5℃。在2.5小時內完成添加。在-20±5℃攪拌反應混合物2小時。藉由GC確認反應完成，起始物質濃度低於4%。
如下自反應產物混合物分離化合物120 (3,3-二甲基環戊-1-酮)。經1.5小時向反應產物混合物緩慢添加HCl水溶液(6重量/重量%，485.3 kg)以將pH調整為3至4。再攪拌混合物30分鐘。分離THF相且轉移至另一容器。水相用MTBE (202.7 kg)萃取。分離MTBE相且與THF相合併。經合併之有機層用NaHCO3 水溶液(26.7 kg，水293.3 kg)，隨後鹽水(NaCl 117.3 kg，水522.6 kg)洗。有機層經Na2 SO4 (144.0 kg)乾燥4小時，隨後藉由離心移除Na2 SO4 。在50至70℃濃縮溶液(在1 atm)達到55至65 L的最終濃度。
合併各批料之濃縮溶液且轉移至裝備有冷凝器之20 L反應燒瓶中蒸餾。藉由3階段分餾：(1)首先移除溶劑(前溶離份)；(2)其次在主要蒸餾溶離份中移除化合物120 (內部溫度低於110℃)；以及(3)最後蒸餾溶離份。在移除最後蒸餾溶離份之後剩餘殘餘物。在60-90℃收集主要蒸餾溶離份(P ≤ -0.09MPa)，獲得呈無色油狀之產物化合物120。分離之產物含有81.5 kg化合物120，43.6%分離產率及藉由HPLC 98.6%純度。前溶離份之化合物120分析產率為0.2%，最後蒸餾溶離份之化合物120分析產率為2.0%，且殘餘物含有0.9%化合物120。殘餘物中鑑別的主要組分為以下結構，其中藉由HPLC之濃度為11.5 A%：
。
在第二步驟中，如下以四個各別批次自化合物120製備化合物130：
。
對於各批次，在N2 氛圍下向500 L反應器裝入DCM (287.3 kg，8 L /kg)及N,N-二甲基甲醯胺(44.0 kg，602.1 mol，2.5當量)。使反應混合物冷卻至13±5℃且在維持溫度為13±5℃下逐滴添加POCl3 (77.5 kg，505.4 mol，2.10當量)。添加完成之後，在13±5℃下攪拌混合物1小時。在維持溫度為13±5℃下將化合物120 (3,3-二甲基環戊-1-酮) (27.0 kg，240.6 mol)逐滴裝入反應混合物中。添加完成之後，在20±5℃下攪拌混合物1小時。隨後將反應物加熱至45±5℃且攪拌18-24小時。藉由GC確認反應完成，化合物120濃度低於5%。使反應混合物冷卻至25±5℃。
對於各批次，如下自反應產物混合物產生化合物130 (2-氯-4,4-二甲基環戊-1-烯-1-甲醛)溶液。向1000 L反應器裝入水(270.0 kg，10 L/kg)且加熱至40±5℃。逐滴添加反應產物混合物，同時維持溫度為40±5℃。添加完成之後，在40±5℃下攪拌混合物30分鐘。使反應混合物冷卻至25±5℃且經Celite®墊過濾。分離有機相且用水(108.0 L × 2)洗滌。有機相接著用鹽水(108.0 L)洗滌，且在真空下在低於40℃下將有機層濃縮總體積3 L/kg。裝入NMP (27.8 kg，1 L/kg)及混合物，且在真空下在低於40℃下將混合物濃縮至54 L。將殘餘物冷卻至25±5℃獲得NMP中的粗化合物130。
在第三步驟中，如下分四個各別批次自化合物130及10製備化合物160：
。
對於各批次，在N2 氛圍下向300 L反應器裝入NMP (83.2 kg，3 L/kg)、4-甲基嗎啉(29.2 kg，288.8 mol，1.2當量)及化合物10 (哌嗪-2-酮) (21.1 kg，211.8 mol，0.88當量)。將反應混合物加熱至115±5℃。在維持溫度為115±5℃下逐滴添加粗化合物130於NMP中之溶液。在110±5℃下攪拌反應混合物30分鐘。藉由GC確認反應完成，化合物160濃度不超過5%。
對於各批次，如下獲得固體化合物160 (7,7-二甲基-3,4,7,8-四氫-2H-環戊并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮)。使反應產物混合物冷卻至90±5℃，接著裝入水(135.0 kg，5 L/kg)。混合物接著進一步冷卻至60±5℃。向各別500 L反應器裝入水(135.0 kg，5 L/kg)，隨後添加反應產物混合物。混合物冷卻至25±5℃且在25±5℃下攪拌至少3小時。藉由離心過濾收集固體化合物160。在25±5℃下，收集之固體在丙酮(64.8 kg，3 L/kg)中製成漿液持續至少3小時。藉由離心過濾收集固體獲得濕潤粗化合物160 (30.1 kg)。
四個批次的固體粗化合物160合併且在庚烷中製成漿液、分離及乾燥。化合物160之結構藉由LCMS鑑別且鑑別出分子量為206.32。步驟2及3之總化合物160產量為75.8 kg，步驟2及3之分離產率為51.1%且藉由HPLC之純度為98.5 A%。藉由LCMS鑑別出主要雜質為如下二聚體，其分子量為420.55，濃度為1面積%：
。
實例2
根據圖9中的反應流程製備化合物160。
在第一步驟中，如下自化合物110製備化合物120：
。
在氮氣下向反應器裝入THF (1352 L，8體積)且開始攪拌。向反應器裝入氯化銅(I) (35.49 kg，0.2當量)且將內容物冷卻至-20±5℃。將59.15 kg甲基氯化鎂(THF中22%，3莫耳濃度) (0.1當量)逐滴裝入反應混合物，同時維持溫度為-20±5℃。在-20±5℃下攪拌反應器之內容物15分鐘。在-20±5℃下將169.5 kg (1.0當量)化合物110 (3-甲基環戊-2-烯-1-酮)裝入反應器且在-20±5℃下攪拌內容物15分鐘。在-20±5℃下將657.41kg 甲基氯化鎂(THF中22%，3M) (1.1當量)逐滴添加至反應器且在-20±5℃下攪拌內容物至少2小時。每1小時取樣反應器內容物且藉由GC分析直至化合物110之濃度不超過4%。
反應產物混合物與676L HCl水溶液(4V, 1.3當量HCl)組合，同時維持溫度為5±5℃，且再攪拌內容物30分鐘。接著向反應器裝入2197L己烷(13V)及243Kg NaCl，且使混合物升溫至20±5℃且攪拌1小時。將101kg矽藻土裝入反應器且攪拌30分鐘。離心混合物且所收集之固體化合物120用169L己烷洗滌。濾液保持至少30分鐘且分離。在低於75℃之溫度及常壓下將有機相濃縮至約338L (2V)。將經濃縮之有機相冷卻至20±5℃且過濾形成經濃縮之粗化合物120。
在各別反應器中，在攪拌下將845L水(5V)與690Kg NaHSO3 (3.77當量)組合。在25±5℃下將經濃縮之粗化合物120裝入反應器且在25±5℃下攪拌內容物18小時。藉由離心收集固體化合物121且在25±5℃下在1183L己烷(7V)中製成漿液持續至少10小時。離心混合物且所收集之固體化合物121用338L DCM (2V)洗滌。
在各別反應器中，1690L水(10V)與固體化合物121組合且攪拌30分鐘。向反應器裝入845L DCM (5V)。在25±5℃下向反應器中分部分裝入221.8Kg NaHCO3 (1.5當量)且在25±5℃下攪拌內容物18小時形成化合物120溶液。20kg 在混合下向反應器裝入矽藻土且離心反應器內容物。保持離心至少3小時且形成乳液。分離乳液形成有機相及水相。水相用169L DCM (1V)萃取且合併有機相。經合併之有機相進一步與338L鹽水(2V)組合，且形成乳液。攪拌乳液至少30分鐘且使其靜置至少3小時分離成各相。分離各相。在不超過70℃下在常壓下將有機相濃縮至約2V獲得包含化合物120的313.5kg DCM溶液。將經濃縮之有機相冷卻到20±5℃。如藉由GC所分析，含有41.1%化合物120之經濃縮之溶液總產率為64.6%。化合物120純度是藉由HPLC 99.2到99.7面積%。
在第二步驟中，如下自化合物120製備化合物130：
。
藉由將壓力降低至≤0.08 MPa，接著用氮氣淨化至大氣壓來製備反應器。重複製備三次。在攪拌下向反應器裝入399 kg DCM (4.0V)及163 kg DMF (2.5當量)且冷卻至13±5℃。在13±5℃下向反應器逐滴裝入287 kg POCl3 (2.1當量)且在溫度下攪拌1小時。接著在13±5℃下向反應器逐滴裝入100 kg化合物120溶液(1.0當量)且在20±5℃下攪拌1小時，隨後加熱至42±3℃。在42±3℃下20小時之後，反應產物混合物中化合物120之含量如藉由GC所測定不超過2.0%。反應產物混合物冷卻至低於30℃。向反應器裝入285kg DMF (3.0V)且攪拌10分鐘。
向各別反應器裝入1000 kg純水(10V)且加熱至40±3℃。將反應產物混合物與DMF之混雜物逐滴裝入40±3℃的含有水的反應器中且在淬滅溶液之後攪拌內容物至少30分鐘。將經淬滅之反應產物混合物冷卻至25±5℃，裝入40kg矽藻土(0.4w/w)，進一步裝入399kg DCM (3.0V)，且攪拌至少30分鐘。離心混合物且將所收集之固體用133kg DCM (1.0V)洗滌。攪拌離心物至少30分鐘且使其沈降至少30分鐘。分離各相且收集有機相。水相用532kg DCM (4.0V)萃取，DCM萃取物與所收集之有機相組合，且經合併之有機相用400kg H2 O (4.0V)洗滌。分離各相且有機相用400kg H2 O (4.0V)洗滌。經洗滌之有機相進一步用400L鹽水(4.0V)洗滌。分離各相且將有機相濃縮至3±0.5V。將130kg石油醚(2.0V)添加至經濃縮之有機相，接著將其濃縮至3±0.5V。將此再重複兩次。向經濃縮之有機相裝入103kg NMP (1.0V)，接著將其濃縮至2.5±0.5V以獲得化合物130之溶液。
在第三步驟中，如下自化合物130製備化合物160：
。
藉由將壓力降低至≤0.08 MPa，接著用氮氣淨化至大氣壓來製備反應器。重複製備三次。在攪拌下向反應器裝入309 kg NMP (3.0V)及108kg N-甲基嗎啉(1.2當量)。接著向反應器裝入79kg哌嗪-2-酮(0.88當量)且加熱至105±5℃。在105±5℃下將來自第二步驟的化合物130之溶液裝入反應器中。在105±5℃下反應30分鐘之後，化合物130於反應產物混合物中之含量藉由GC不超過5%。將反應產物混合物冷卻至約90±5℃且向反應器裝入1000 kg水(10V)。將反應器內容物冷卻至15±5℃且在15±5℃下攪拌至少3小時。將反應器內容物離心且在20±5℃下將收集之固體在1000 kg水(10V)中製成漿液至少3小時。將漿液離心且收集之固體在25±5℃下用240kg丙酮(3V)製成漿液持續至少3小時。離心漿液且將所收集之固體用80kg丙酮(1V)洗滌。經洗滌之固體在35±5℃下在真空烘箱中乾燥。
步驟2及3之分離產率為57.3%且步驟2及3之純度為藉由HPLC 99.9面積%。
相較於實例A，相信藉由溶劑轉換移除DCM減少二聚體雜質之形成。
化合物121的酮二硫化物加合物的形成允許藉由過濾分離出呈固體之加合物，由此在母液中留下深色雜質且提供藉由GC所量測約99%的化合物120之純度。此外，形成化合物120之步驟的產率提高到64.6%。
實例3
根據圖10中的反應流程製備化合物160。
在第一步驟中，如下自化合物110製備化合物122：
。
在惰性氛圍下在15-30℃的溫度下，在反應器中將氯化銅(I) (2.58 g，0.05當量)及氯化鋰(2.21 g，0.1當量)溶解於THF (325 mL，6.5相對體積)中，隨後冷卻至-5至5℃。在-5至10℃下經加料漏斗向反應器添加化合物110 (50.0 g，1.0當量)及氯甲基矽烷(59.33 g，1.05當量)。在-5至10℃下經加料漏斗向反應器添加甲基氯化鎂(210.76 g，1.2當量)，隨後用THF (25 mL，0.5相對體積)沖洗漏斗至反應器中。形成懸浮液，在-5至10℃下攪拌0.5至1小時。化合物110的濃度不超過藉由HPLC 2.0面積%。
將懸浮液升溫至15至20℃且攪拌15至30分鐘。隨後，在15至20℃下在至少20分鐘內添加甲醇(4.16 g，0.25當量)且再攪拌至少15分鐘。將懸浮液轉移至淬滅反應器且在10至40℃下在12重量/重量%氯化銨溶液(250 mL，5相對體積，1.1當量)上淬滅。反應器用甲苯(100 mL，2.0相對體積)沖洗至淬滅反應器形成乳液，將其攪拌30分鐘，隨後溫度調整至20至30℃。
分離各相獲得有機層1 (612.2 g，695 mL)及水層1 (325.1 g，275 mL)。有機層1用20重量/重量%鹽水(100 mL，2相對體積)洗滌且分離各相形成有機層2 (608.6 g，690 mL)及水層2 (114.1 g，102 mL)。有機層2在65至90℃及800至300毫巴下濃縮至約500 mL餾出物(10相對體積)。殘餘物用甲苯 (100 mL，2.0相對體積)稀釋且在65至90℃及700至200毫巴下濃縮直至收集到約100 mL餾出物(2相對體積)。化合物122以甲苯中之溶液形式存在。溶液分析為53重量/重量%化合物122，化合物122之產率為80%，且藉由HPLC的化合物122之純度為89面積%。
在第二步驟中，如下自化合物122製備化合物130：
。
在惰性氣體氛圍下將化合物122溶液(115.4 g，136 mL，2.7相對體積，1當量)裝入反應器且用甲苯(27.5 g，0.6相對體積)稀釋以調整化合物122分析為35重量/重量%。在10至30℃溫度下，向反應器添加水(1.95 g，0.4當量)，隨後氧氯化磷(13.7g，0.33當量)。形成乳液，將其在溫度下攪拌至少30分鐘，此時偵測不到水滴。在10至30℃下添加DMF (39.7 g，2.0當量)，隨後在10至60℃下添加氧氯化磷(87.3 g，2.1當量)，隨後加熱至55至65℃持續6至8小時。將形成之乳液冷卻至30至40℃。將乳液轉移至淬滅反應器且在20至45℃下在20重量/重量%磷酸鉀溶液(375 mL，453.8 g，7.5相對體積，1.6當量)上淬滅。反應器用甲苯(10 mL，0.2相對體積)沖洗至淬滅反應器且攪拌乳液30-60分鐘且調整至20至30℃。
分離各相獲得有機層1 (144.3 g，162 mL)及水層1 (575.6 g，473 mL)。有機層1用20重量/重量%磷酸鉀溶液(50 mL，60.5 g，1.0相對體積，0.2當量)與水(50 mL，1.0相對體積)之混合物洗滌。過濾有機層獲得化合物130於甲苯中之溶液(155 mL，3.1相對體積)，溶液的化合物130純度為藉由HPLC 58面積%。
在第三步驟中，如下自化合物130製備化合物160：

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在反應器中，在惰性氣體氛圍下將N-乙基二異丙胺(42.2 g，1.2當量)及哌嗪-2-酮(化合物10) (21.7 g，0.8當量)懸浮於DMF (150 mL，3.0相對體積)中，隨後加熱至110至115℃。在110至115℃下添加來自步驟2的含化合物130之甲苯(155 mL，3.1相對體積)且在溫度下攪拌90-120分鐘。獲得反應產物混合物溶液，將其冷卻至60至90℃。未反應的化合物130藉由HPLC不超過1面積%。在85至95℃下向反應產物混合物添加水(50 mL，1.0相對體積)，隨後冷卻至75至85℃形成化合物160之懸浮液。將懸浮液冷卻至20至30℃，添加水(200 mL，4.0相對體積)，且攪拌懸浮液至少1小時。過濾懸浮液獲得濕潤粗化合物160 (DMF/甲苯/水)。在20至30℃下將粗化合物160在丙酮(150 mL，3.0相對體積)中製成漿液持續至少30分鐘。收集濕潤化合物160且用丙酮(2 × 50 mL，2 × 1.0相對體積)洗滌獲得經純化的濕潤化合物160 (26 g)，其接著在70℃及≤ 50毫巴下乾燥。
化合物160之產率為：42%基於步驟1的理論值(化合物122)；53%基於哌嗪-2-酮的理論值；以及34%基於化合物110 (3-甲基環戊-2-烯-1-酮)的理論值。化合物160的純度為藉由HPLC 99.8面積%且化合物160的分析藉由HPLC為98.0面積%。
實例4
根據圖3及4中的反應流程製備化合物90。
在第一步驟中，如下自化合物60製備化合物70；

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在攪拌下將化合物60 (425.0 kg，1當量)及CH3 CN (4713 kg)裝入反應器且將溫度調整至5至20℃。在攪拌下經30小時之時段將N-溴丁二醯亞胺(1631.0 kg，2.05當量)裝入反應器同時維持溫度低於20℃。將溫度調整至5至15℃且在溫度下攪拌4小時。對反應產物混合物取樣且化合物60藉由HPLC不可偵測。經3小時將混合物冷卻至-5至5℃且在溫度下攪拌6小時。在90分鐘內將Na2 S2 O3 •5 H2 O(77 kg在425 kg水中形成溶液)裝入混合物且維持溫度為-5至5℃。過濾混合物且藉由過濾將化合物70分離成濕濾餅。濕濾餅用CH3 CN (850 kg)沖洗。將固體化合物70及水(6800 kg)裝入反應器且在45至55℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物以分離化合物70。將固體化合物70及水(6800 kg)裝入反應器且在45至55℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物且以81%產率獲得912 kg化合物70 (3,5-二溴吡啶-2(1H)-酮)。純度為藉由HPLC 99.2面積%及藉由HPLC 99.9%重量分析。
在第二步驟中，如下自化合物70製備化合物90：

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向反應器裝入化合物70 (752 kg，藉由HPLC 99.9%分析，1當量)及二甲基甲醯胺。在20至30℃下在攪拌下向反應器裝入K2 CO3 (728 kg，1.77當量)及水(5654 kg)，且將混合物冷卻至5至10℃。逐滴添加PTSM (843 kg，1.52當量)同時維持溫度為10至15℃。在15至25℃下攪拌混合物20小時。對反應產物混合物取樣且藉由HPLC可偵測到1%化合物70。將反應混合物冷卻至0至5℃且在溫度下攪拌3小時。過濾混合物且以濕濾餅形式分離出化合物90 (3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮)，其接著用水(2923 L)洗滌。向反應器裝入無水乙醇(4496 L)且在攪拌下與化合物90濕濾餅組合。在20至25℃下攪拌混合物3小時，隨後冷卻至0至5℃且攪拌3小時。過濾混合物且分離化合物90，將其在減壓下在低於40℃之溫度下乾燥20小時獲得679.3 kg化合物90。化合物70至化合物90的轉化率為99%，純度為93面積%，包括2.8%副產物。
實例5
根據圖3及4中的反應流程製備化合物154。
在第一步驟中，如下自化合物30製備化合物40：

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向反應燒瓶中裝入水(500 g，5重量/重量%)。在攪拌下向反應燒瓶中裝入化合物30 (2-甲基哌嗪) (100 g，998.4 mmol，1當量)。在攪拌下向反應燒瓶中裝入HCl (36%水溶液，102.1 g，1008 mmol，1.01當量)及甲醇(200 g)。在15至25℃下將Boc2 O (222 g，1008 mmol，1.01當量)於甲醇(200 g)中之溶液逐滴添加至反應燒瓶，隨後在20至30℃下攪拌18小時。在40至50℃下將燒瓶內容物真空蒸發至乾燥形成殘餘物。向殘餘物添加水(500 g)且攪拌混合物1小時。過濾混合物且將所收集之固體用水(50 g)洗滌。水性濾液用乙酸乙酯(500 mL)萃取。萃取之水相用30% NaOH調整至pH超過12，接著用乙酸乙酯(500 mL)萃取三次。有機相用鹽水(500 g)洗滌兩次，接著經無水Na2 SO4 乾燥。將經乾燥之混合物過濾且所收集之固體用乙酸乙酯(100 mL)沖洗。濾液在真空中在50至60℃下濃縮至乾燥且在高度真空(5 mm Hg)下在65至75℃下進一步濃縮3小時獲得化合物40 (3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯)。化合物40之純度為97.7面積%，分析為95.9%且產率為76.4%。
根據上述方法在溫度、催化劑負載量、嚴格無空氣條件及暴露於痕量空氣之多種條件下製備化合物40。結果報導於下文實例5表1中，其中「Exp.」係指實驗且「Cmpd.」係指化合物。
實例5表1
在第二步驟中，如下自化合物40及50製備化合物154：
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向反應燒瓶裝入二噁烷(1.5 L，10 v/w%)且開始攪拌。將反應燒瓶抽空且用N2 再填充三次。在N2 恆定流體下向反應燒瓶裝入化合物50 (118.7 g，733.7 mmol，1.02當量)、化合物40 (150 g，718 mmol，1.0當量)及K3 PO4 (318 g，1468 mmol，2.09當量)。將反應燒瓶抽空且用N2 再填充三次。在N2 恆定流體下向反應燒瓶添加Pd(OAc)2 (3.4 g，15.1 mmol，0.021當量)催化劑及BINAP配位體(9.3 g，14.9 mmol，0.021當量)。將反應燒瓶抽空且用N2 再填充三次且繼續N2 流體1小時。將混合物加熱至95至105℃且在N2 流體下在溫度下攪拌15小時。使經反應之混合物冷卻至50至60℃且在該溫度下過濾。收集之固體用熱二噁烷洗滌。在50至60℃下將液體濾液真空濃縮至乾燥形成殘餘物。異丙醇(300 g)與殘餘物組合且混合物在-5至5℃下製成漿液1小時接著過濾。所收集之固體用冷異丙醇洗滌。濕潤固體在60至70℃下真空乾燥獲得化合物154 ((S)-3-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯)。化合物154之純度為藉由HPLC 99.5面積%，分析為94.4%且產率為80.5%。
在第二方法中根據以下反應流程製造化合物153，其中化合物50之鹵素為溴：

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在N2 層下，向反應器裝入化合物30 (299.98 g)，隨後水(1.5 L)。在20至30℃下攪拌混合物直至澄清。在N2 層下，經約1小時之時間段向反應器裝入37% HCl (299.41 g)直至最終pH為約7.1。在20至30℃下攪拌混合物30分鐘。在N2 層下經約2.5小時之時間段向反應器添加(Boc)2 O (1.5 L甲醇中之654.05 g)。在20至30℃下攪拌混合物18小時。對混合物進行取樣且藉由HPLC測試指示6.2面積%化合物30及90.4%化合物40。向反應器添加(Boc)2 O (26.2 g)且在20至30℃下攪拌混合物2.5小時。對混合物進行取樣且藉由HPLC測試指示3.2面積%化合物30及92.8%化合物40。將反應器夾套溫度調整至40至45℃且濃縮混合物以移除甲醇，達到最終甲醇濃度0.06%。
向反應器中的混合物裝入水(1200 mL)，隨後乙酸乙酯(600 mL)，且在20至25℃下攪拌所得混合物1小時。停止攪拌且使混合物沈降且分離成乙酸乙酯層及水層。向水層添加乙酸乙酯(600 mL)，且在20至25℃下攪拌所得混合物30分鐘。停止攪拌且使混合物沈降且分離成乙酸乙酯層及水層。向水層添加30% NaOH溶液(900 g)將pH調整至約11。pH 11水層用乙酸乙酯(600 mL)萃取三次。水層中的殘餘化合物40為0.02%且化合物40損失為0.12%。合併乙酸乙酯層且經合併之層用5% Na2 SO4 水溶液(900 mL)洗滌兩次。Na2 SO4 層中的化合物40殘餘物為0.83%且化合物40損失為2.9%。乙酸乙酯相在40至50℃下減壓濃縮至900 mL。添加1,4-二噁烷(900 mL)且添加至濃縮混合物，且體積在40至50℃下減壓減少至900毫升。獲得化合物40於二噁烷中的溶液(923.63 g)，其殘餘乙酸乙酯含量為0.31%且藉由KF之水含量為2.31%。將一部分化合物A/二噁烷溶液(30.8 g)在40至50℃下在高度真空下濃縮至乾燥。獲得化合物A (16.44 g)且化合物40純度為藉由qNMR 93.1%且化合物40產率為76.6%。
向反應器裝入化合物40 (200 g，998 mmol)及化合物51 (206.76 g，1019 mmol)，隨後二噁烷(1000 mL，5體積)。在20至30℃下將K3 PO4 (436.7 g)分部分裝入反應器。在20至30℃下攪拌反應器內容物1小時，同時用N2 噴灑。在N2 層下向反應器添加Pd(OAc)2 催化劑(4.65 g)及BINAP配位體(12.84 g)，溫度調整至20至30℃且反應器中的混合物在該溫度下在N2 層下攪拌16小時形成化合物154。將溫度調整至55至65℃且經15分鐘向反應器添加水(600 mL)，且在55至65℃下攪拌混合物20分鐘。分離及收集各相且在55至65℃下用二噁烷(400 mL)萃取水相。合併有機層且將溫度調整至20至30℃。向經合併之有機層添加化合物154晶種(0.894 g)且在20至30℃下攪拌混合物30分鐘。向混合物緩慢地添加水(1200 mL)，隨後在20至30℃下攪拌10小時產生化合物154晶體。此後，溫度降低至0至10℃且在該溫度下攪拌混合物1.5小時。過濾混合物以收集化合物154晶體，其接著用0至10℃水(400 mL)洗滌產生741.8 g濕潤固體化合物154。固體化合物154在40至50℃下真空乾燥24小時獲得287.4 g乾燥化合物154。
向反應器裝入2M HCl (278 g)且加熱至50至60℃。在50至60℃下經1小時向HCl中分部分裝入化合物154 (46 g)，隨後在該溫度下攪拌4小時產生化合物153。過濾反應器之內容物且所收集之固體用水(96 g)洗滌兩次。用二氯甲烷(122 g)萃取水性濾液(母液)。所萃取之濾液的pH用30% NaOH (110 g)調整至11，隨後用二氯甲烷(每次萃取304 g)萃取兩次。合併有機相且用5% Na2 SO4 (230 g)洗滌。有機相藉由經矽藻土過濾脫色且接著濃縮3×。經濃縮之有機相用乙酸異丙酯(每次調換46 g IPAC)調換四次。包含化合物153於IPAC中之溶液的混合物經1小時冷卻至0至5℃且在該溫度下攪拌2小時。在0至5℃下經1小時添加正庚烷(230 g)且在該溫度下攪拌混合物1小時。濃縮混合物7×，接著用正庚烷(每次調換46 g正庚烷)調換四次。包含含固體化合物153之庚烷及痕量IPCA的混合物經1小時冷卻至0至5℃且在該溫度下攪拌2小時。過濾混合物以收集濕濾餅形式的化合物153，接著將其在45至55℃下減壓乾燥獲得呈黃色固體狀之化合物153 (28.5 g，藉由HPLC 99.9面積%，88%分離產率)。
實例5A
在上述實例5的替代方法中，如下製備化合物154：

將化合物30 (9.6 kg，1.0當量)溶解於製程用水(50 kg，5.0×)中。在IT=20~40℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物調整至IT=10~20℃。在IT＜30℃下添加35% HCl (10.0 kg，1.0×)達到pH=7.0~7.2。添加製程用水(5kg，0.5×)。在IT=10~20℃下攪拌反應混合物0.5小時。在IT＜20℃下添加(Boc)2 O/MeOH溶液(58.4kg，5.84×)及MeOH (5.0kg, 0.5×)。在IT=15~20℃下攪拌反應混合物16小時。藉由HPLC (SM1/A%≤3%；SM1/A%=4%)檢驗轉化率。在IT＜20℃下添加(Boc)2 O/MeOH溶液(2.2kg，0.22×)及MeOH (5.0kg, 0.5×)。在IT=15~20℃下攪拌反應混合物3小時。藉由HPLC (SM1/A%≤3%；SM1/A%=3%)檢驗轉化率。在IT ≤ 40℃下在減壓下將混合物濃縮至5-7×。藉由HPLC (MeOH%-重量/重量%≤10%；MeOH%-重量/重量%=2%)檢驗轉化率。添加製程用水(52kg，5.2×)及甲苯(18.0kg，1.8×)。在IT=20~30℃下攪拌混合物1小時且沈降1.5小時。分離兩個層。在IT=20~30℃下藉由甲苯(20.0kg，2.0×)萃取水層。藉由HPLC (殘餘A：FIO)檢驗經合併之有機層。水層在IT＜30℃下用液態鈉(19.6kg，1.96×)鹼化至pH=10.5~11.5。鹼化水溶液在IT=20~30℃下藉由甲苯(19.8+20+19.6kg，5.94×)萃取三次。藉由HPLC (殘餘A：FIO)檢驗經合併之水層。經合併之有機層在IT=20~30℃下用10% Na2 SO4 溶液(30×2kg，6.0×)洗滌兩次。藉由HPLC (殘餘A：FIO)檢驗經合併之水層。在低於70℃下將混合物減壓濃縮至3-5×。檢驗KF (KF≤3.0%；KF=0.01%)。藉由HPLC檢驗甲苯溶液。
將化合物40之甲苯溶液(24.0 kg，活性A：11.0 kg，1.0×)溶解於甲苯(45 kg，4.1×)中。添加化合物51 (8.85 kg，0.80×)及無水磷酸鉀(24.0 kg，2.2×)。反應混合物在IT=20~30℃下用N2 鼓泡4.5小時。添加乙酸鈀(0.21 kg，0.019×)及BINAP (0.55 kg，0.05×)。反應混合物在IT=20~30℃下用N2 鼓泡1.5小時。反應混合物接著在IT=80~90℃下攪拌20.5小時，接著調整至IT=40~50℃。藉由HPLC (SM2/B%≤1.0%；SM2/B%：N.D.)檢驗轉化率。接著調整至IT=35~45℃。在IT＜55℃下添加13.5% HCl溶液(110.55kg，10.05×)及製程用水(3 kg，0.27×)。在IT=50~55℃下攪拌反應混合物15小時且沈降40分鐘。藉由HPLC (B%-w/w≤0.3%；B%-w/w=0.02%)檢驗有機相。反應混合物在IT=35~45℃下沈降1小時。分離兩個層。水層在IT=35~45℃下藉由三苯膦(0.27 kg，0.025×)及2-MeTHF (60 kg，5.45×)萃取。水層在IT=35~45℃下藉由2-MeTHF (30 kg，2.73×)萃取。藉由HPLC (C%-w/w：報導；C%-w/w=0.008%)檢驗有機層。藉由2-MeTHF (61 kg，5.55×)萃取水層且在IT=25-35℃下用液態鈉(66 kg，6.0×)鹼化至pH=11~12。鹼化之水溶液在IT=35~45℃下藉由2-MeTHF (33+33 kg，6.0×)萃取兩次。藉由HPLC檢驗水層。經合併之有機層在IT=20~30℃下用25% NaCl溶液(30 kg，2.73×)洗滌。藉由HPLC檢驗水層。獲得之有機溶液在IT=20~30℃下藉由經CUNO循環16小時變色。藉由CUNO添加2-MeTHF (16 kg，1.45×)。溶液在IT ≤ 45℃下減壓濃縮至3.0-4.5×且交換至IPAc溶液(17+17+17+17 kg，6.18×)中四次。藉由HPLC (殘餘2-MeTHF：報導；殘餘2-MeTHF=0.6%)檢驗殘餘2-MeTHF。在IT=0~10℃下攪拌混合物3小時。在IT=0~10℃下添加正庚烷(80kg，7.3×)。在IT=0~10℃下攪拌混合物1小時。溶液在IT ≤ 45℃下減壓濃縮至6-7×且交換至正庚烷溶液(17+17+17 kg，4.64×)中三次。藉由HPLC (殘餘IPAc≤10.0%，殘餘2-MeTHF≤1.0%；殘餘IPAc=3.6%，殘餘2-MeTHF=0.3%)檢驗上清液。在IT=0~10℃下攪拌混合物2.5小時。藉由HPLC檢驗濕濾餅。藉由過濾收集固體且用2-MeTHF (10 kg，0.91×)洗滌。藉由離心收集最後固體且用正庚烷(7 kg，0.64×)洗滌。純濕潤產物在IT=40~50℃下減壓乾燥13.5小時直至滿足IPC。排出產物，獲得9.08 kg化合物153。
實例6
根據圖3及4中的反應流程製備化合物153。
如下自化合物154製備化合物153：

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向2000 mL反應燒瓶裝入水(800 g)。在攪拌下向反應燒瓶裝入36% HCl (236 g，2.33 mmol，4.08當量)且將混合物加熱至50至60℃。在50至60℃下分部分添加化合物154 (195 g，94.4%分析法，571 mmol，1當量)且在50至60℃下攪拌混合物3小時。將混合物冷卻至15至25℃且用二氯甲烷(1 L)萃取。用30% NaOH水溶液將水相pH調整至大於11且接著用二氯甲烷(1.5 L)萃取兩次。合併二氯甲烷相且用水(1 L)洗滌兩次。二氯甲烷相經無水MgSO4 乾燥。過濾混合物且收集之固體用二氯甲烷洗滌。合併濾液及洗滌液且獲得2814.2 g化合物153於二氯甲烷中之溶液(4.18%化合物153分析法；92.7%產率；藉由KF 0.13%水)。
根據上述方法使用多種溶劑系統製備化合物153。結果報導於下文實例6表1中，其中：「Exp.」係指實驗；「C 153」係指化合物153；「C 154」係指化合物154；「A%」係指藉由HPLC 面積%；「粗」係指反應產物混合物中且在處理之前參考化合物的面積%分析；且化合物153的純度及產率是處理之後的。實驗1導致約6 A%雜質且反應2至5獲得清潔反應。
實例7
根據圖3及4中的反應流程製備化合物140。
如下自化合物153及20製備化合物140：
。
將來自實例6的二氯甲烷溶液(2814.2 g，4.18 A%化合物153，529.3 mmol化合物153，1當量化合物153)裝入反應器且開始攪拌。向反應器添加乙酸(47.7 g，99%，787 mmol，1.5當量)及無水MgSO4 (28 g，1.0重量/重量%)，隨後氧雜環丁烷-3-酮(化合物20) (61.1 g，848 mmol，1.6當量)。將混合物加熱至30至40℃且在30至40℃下分部分添加NaBH(OAc)3 (338 g，97%，1547 mmol，2.9當量)。在38至45℃下攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至低於20℃且向反應器裝入水(1070 g)。將混合物形成的層分離成有機層及水層。水層用二氯甲烷(1000 g)萃取。合併有機層且用水(800 g)洗滌兩次。有機層用無水MgSO4 乾燥，且過濾所得混合物。收集之固體用二氯甲烷洗滌。合併經乾燥之有機層及二氯甲烷，接著真空濃縮至低於50℃至幾乎乾燥形成化合物140的殘餘物((S)-2-甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪)。向殘餘物添加石油醚(350 mL)且在15至25℃下攪拌混合物1小時。過濾混合物且收集之化合物140固體在50至60℃下真空乾燥5小時。化合物140之純度為98.7面積%，分析為98.9%且產率為91.3%。
根據上述方法自多種當量比之化合物20與化合物153製備化合物140。結果報導於下文實例7表1中，其中「Exp.」係指實驗編號；「C 153」係指化合物153 HCl鹽或游離鹼，且其中各實例反應中化合物153之量為1當量；「C 140」係指化合物140；「eq.」係指當量；「C 20」係指化合物20；「A%」係指藉由HPLC的區域%；「粗」係指反應產物混合物中且在處理之前參考化合物藉由HPLC的面積%分析；且化合物140的純度及產率是處理之後的。
實例7表1
化合物140根據上述方法製備成化合物153於二氯甲烷中的溶液，濃度為約4重量/重量%至約5重量/重量%。結果報導於實例7表2中，其中「Exp.」係指實驗編號；「C 153」係指化合物153；「C 140」係指化合物140；「eq.」係指當量；「C 20」係指化合物20；「A%」係指藉由HPLC的區域%；「粗」係指反應產物混合物中且在處理之前參考化合物的面積% HPLC分析；且化合物140的純度及產率是處理之後的。
實例7表2
結果指示化合物140可以高產量及純度由化合物153於二氯甲烷中的溶液製備。
實例8
根據圖3及4中的反應流程製備化合物141。
如下自化合物140製備化合物141：
。
向反應燒瓶裝入甲醇(675 mL)。在攪拌下向反應燒瓶裝入化合物140 (135 g，98.9 A%，537.7 mmol，1當量)，隨後10%鈀/碳催化劑(27 g，20重量/重量%，59%濕潤)。將反應燒瓶抽空且用N2 填充三次，接著抽空且用H2 填充三次。將混合物加熱至45至55℃持續15小時。接著將混合物冷卻至20至25℃，接著過濾。在低於60℃的溫度下真空濃縮濾液至幾乎乾燥形成殘餘物。殘餘物與二噁烷(675 mL)組合且所得混合物在低於60℃的溫度下真空濃縮至幾乎乾燥形成殘餘物。殘餘物用二噁烷(1200 mL)稀釋形成化合物141於二噁烷中之溶液(1295.5 g)。化合物140產率為90.3%，分析為8.3%，且甲醇殘餘物如藉由GC所量測為0.13%。
針對根據上述方法自化合物140製備化合物141來評估多種溶劑。結果概括於下文實例8表1中，其中「Exp.」係指實驗；「C 140」係指化合物140；「C 141」係指化合物141；「Pd/C」係指鈀/碳催化劑且10% Pd/C催化劑為59%濕潤的；且「粗」係指反應產物混合物中且在處理(過濾)之前參考化合物的面積% HPLC純度的分析。
實例8表1
針對根據上述方法自化合物140製備化合物141評估鈀/碳催化劑負載量。結果概括於下文實例8 表2中，其中「Exp.」係指實驗；「C 140」係指化合物140，其中化合物140純度為98.4 A%；「C 141」係指化合物141；「粗」係指反應產物混合物中且在處理(過濾)之前參考化合物藉由HPLC的面積%的分析。
實例8表2
針對根據上述方法自化合物140製備化合物141評估鈀/碳催化劑的回收及重新使用，其中下文實驗1至4中每一個中化合物140的起始量為35.9 mmol。結果概括於下文實例8表3中，其中「Exp.」係指實驗；「C 140」係指化合物140，其中化合物140純度為98.4 A%；「Pd/C」係指鈀/碳催化劑；且「粗」係指反應產物混合物中且在處理(過濾)之前參考化合物的藉由HPLC的面積%的化合物140分析，且「RT」係指反應時間(分鐘)。
實例8表3
在多種溶劑中評估化合物141的溶解度。在評估時，將化合物141樣品置於1.5 mL小瓶中，添加1 mL溶劑，且混合物在25℃下超音波處理5分鐘。混合物接著離心，上部上清液經微濾器過濾，獲得濾液等分試樣，用乙腈稀釋，過濾且注射至HPLC柱中。結果概括於下文實例8表4中，其中化合物141的純度高於藉由HPLC 98面積%。
實例8表4
實例9
根據圖3及4中的反應流程製備化合物180。
如下自化合物140及化合物90製備化合物180：
。
向反應燒瓶裝入來自實例8的化合物141於二噁烷中之溶液(1295.5 g，8.3%分析，433 mmol，1當量)。在攪拌下向反應燒瓶裝入化合物90 (119.5 g，96.7%分析，433 mmol，1當量)及K2 CO3 (121 g，99%分析，17.3 mmol，2當量)。將反應燒瓶抽空且用N2 再填充三次。在攪拌下向反應燒瓶裝入Pd2 (dba)3 催化劑(9.05 g，99%分析，8.66 mmol，0.02當量)及Xantphos配位體(10.2 g，98%分析，17.3 mmol，0.04當量)。將反應燒瓶抽空且用N2 再填充三次，且將混合物加熱至105至115℃，且在N2 下攪拌混合物24小時。將混合物冷卻至65至75℃且過濾。收集之固體用熱二噁烷沖洗。合併濾液及二噁烷洗滌液且在55至65℃下真空濃縮至幾乎乾燥形成殘餘物。
將甲醇(550 mL)與殘餘物組合，在0℃下攪拌混合物2小時，過濾混合物以收集呈固體狀之粗化合物180，且收集之粗化合物180用冷甲醇洗滌。粗化合物180在55至65℃下真空乾燥1小時。對粗產物稱重且藉由HPLC分析獲得151 g化合物180，其純度為97.6面積%。將粗產物與二噁烷(211 g)組合且將混合物加熱至回流且在回流下攪拌15分鐘。向混合物逐滴添加異丙醇(500 mL)同時保持回流。將混合物冷卻至15至25℃且在該溫度下攪拌1小時。過濾混合物且收集之化合物180固體用異丙醇沖洗且在60至70℃下真空乾燥5小時。收集化合物180 (188 g)，其純度為藉由HPLC 99.1面積%，分析為97.6%，且分析產率為74.1%。
針對根據上述方法自化合物141及90製備化合物180評估K3 PO4 。結果提供於下文實例9表1中，其中「Exp.」係指實驗；「C 141」係指化合物141；「C 180」係指化合物180；「C 90」係指化合物90；「催化劑」係指Pd2 (dba)3 催化劑；且「粗」係指反應產物混合物中且在14.3分鐘反應時間之後且在處理之前參考化合物的面積%的分析。
實例9表1
溶劑二噁烷及甲苯評估為用於根據上述方法自化合物141及90製備化合物180的鈀催化之偶合反應的溶劑，其中反應時間為15小時。結果提供於下文實例9表2中，其中每個實驗之化合物90及141的量為24.2 mmol且其中催化劑及配位體的當量基於化合物141及90的當量。在表中，「Exp」係指實驗編號。
實例9表2
針對根據上述方法自化合物141及90製備化合物180的鈀催化之偶合反應評估甲醇的作用。結果提供於下文實例9表3中，其中實驗1至3的化合物90及141的量為34.6 mmol且實驗4的為2 mmol。在表中，「Exp」係指實驗編號；且「RT」係指反應時間。
實例9表3
藉由控制反應系統中的甲醇含量，可自化合物141的溶液製備化合物180，且不分離呈殘餘物形式的化合物141。
在多種溶劑中評估化合物180的溶解度。在評估時，將化合物180樣品置於1.5 mL小瓶中，添加1 mL溶劑，且混合物在25℃下超音波處理5分鐘。混合物接著離心，上部上清液經微濾器過濾，獲得濾液等分試樣，用乙腈稀釋，過濾且注射至HPLC柱中。結果概括於下文實例9表4中，其中化合物180的純度高於藉由HPLC 98面積%。
實例9表4
在許多實驗中自多種溶劑系統結晶化合物180 (5 g，94.3A%)。結果概述於下文實例9表5中。
實例9表5
實例10
在實例10中，根據圖1及圖2中描繪之方法製備化合物200。
實例10A
如下自化合物95製備化合物100：
。
在用於製備化合物100的第一方法中，在-30℃下將n-BuLi溶液(己烷中2.5M n-BuLi，50.9kg，1.1當量，添加速率44.3 g/min)及DIPA溶液(含二異丙胺26.7kg之70.6kg THF，1.58當量，添加速率84.7 g/min)經Y-混合器(不鏽鋼，混合器I)泵送至管狀反應器，滯留時間為20-30秒。在-30℃下，將所得BuLi/DIPA混合物及化合物95之溶液(含2,4-二氯吡啶24.7kg之45.9kg THF，1.0當量，添加速率61.4 g/min)以滯留時間20-30秒經Y-混合器(不鏽鋼，混合器II)泵送至第二管狀反應器，形成鋰化2,4-二氯吡啶化合物96的溶液。在-30℃下，將化合物96之溶液及DMF之溶液(二甲基甲醯胺34.2kg，2.8當量，添加速率29.1 g/min)經Y-混合器(不鏽鋼，混合器III)泵送至第三管狀反應器，滯留時間20-30秒。反應混合物流過出口且收集於0-5℃的淬滅反應器中，其中預先填充淬滅溶液(200.9 kg 17% HCl溶液，5.5當量)。
在20至25℃下加熱淬滅之溶液，且分離各相。水層與甲苯(171.3kg)混合，且分離各相。合併兩個有機層，且用鹽水及水洗滌。有機層在50至60℃下濃縮且冷卻至40℃。緩慢添加庚烷(260.9kg)，同時保持溫度為40℃。在庚烷添加期間形成濃稠漿液。將其在-20至-15℃下冷卻及老化2小時。產物在完全真空下乾燥(Tj ≤40℃)。獲得呈淡褐色固體狀的22.05kg化合物100 (自2,4-二氯吡啶75%產率)。
在用於製備化合物100的第二方法中，在-30至-15℃下，在攪拌下，在500 L不鏽鋼反應器中，將n-BuLi (己烷中2.5 M，90.3 kg，332.0 mol，1.4當量)經60分鐘逐滴添加至DIPA (37.8 kg，373.6 mol，1.58當量)於100.0 kg THF中的溶液中。在-30至-15℃之間攪拌反應混合物1-1.5小時，接著冷卻至-85至-75℃。在低於-70℃下，將化合物95 (35.0 kg，236.5 mol，1.0當量)於65.0 kg THF中之溶液經約60分鐘逐滴添加至溶液中。將所得溶液在-80至-70℃下攪拌1-2小時。接著，將反應混合物冷卻至-90℃至-85℃，在低於-70℃下經約30-60分鐘添加DMF (24.5 kg，335.2 mol，1.4當量)。在低於20℃下將反應溶液添加至HCl水溶液(16.9重量%，284.0 kg)中用於淬滅。淬滅之溶液用乙酸乙酯萃取三次(95.0 kg + 95.0 kg + 35.0 kg)。合併之有機層用鹽水(100.0 kg)洗滌且經無水Na2 SO4 (30.0 kg)乾燥。
合併三批有機相且在60-65℃下減壓濃縮至100 L體積。接著將殘餘物冷卻至35-40℃且添加石油醚(260.0 kg)。在低於20℃下攪拌懸浮液1小時，離心且在40℃下在真空下乾燥4小時獲得101.4 kg呈灰白色固體狀之所要產物，其具有99.89% GC純度及96.65重量%qNMR，69.9%產率。
評估溫度及HCl濃度對化合物95、96及100的作用。結果報導於下文實例10 表1中，其中「Exp.」係指實驗編號，「Temp」係指以℃為單位的反應溫度，「Amt HCl」係指HCl體積(以公升為單位)與化合物95重量(以公斤為單位)之比率，「[HCl]」係指HCl濃度(莫耳濃度)，「C 95」係指以面積%為單位的化合物95 HPLC純度，「C 96」係指以面積%為單位的化合物96 HPLC純度，且「C 100」係指以面積%為單位的化合物100 HPLC純度。
實例10表1
實例10A-1
化合物100的替代製備如下(根據上文實例10A中所示相同的通用反應流程從化合物95製備)：
在-20℃至0℃下，將n-BuLi溶液(己烷中2.5M n-BuLi，467.9 kg，1.1當量)及DIPA溶液(含二異丙胺245.2 kg之648.7 kg THF，1.58當量)經Y-混合器(不鏽鋼，混合器I)泵送至管狀反應器，滯留時間20-30秒。在-30℃至-20℃下將所得混合物及化合物95溶液(含2,4-二氯吡啶227 kg之421.4 kg THF，1.0當量)以20-30秒滯留時間經Y-混合器(不鏽鋼，混合器II)泵送至第二管狀反應器形成鋰化2,4-二氯吡啶化合物96的溶液。在-30℃至-20℃下，將化合物96之溶液及DMF之溶液(二甲基甲醯胺313.9kg，2.8當量)經Y-混合器(不鏽鋼，混合器III)泵送至第三管狀反應器，滯留時間20-30秒。反應混合物流過出口且收集於0-5℃的淬滅反應器中，其中預先填充淬滅溶液(1847 kg 17% HCl溶液，5.5當量)。
在20至25℃下加熱淬滅之溶液，且分離各相。水層與甲苯(1574kg)混合，且分離各相。合併兩個有機層，且用鹽水(2.3V)洗滌，用4.8% NaHCO3 (5V)及水(0.8V)洗滌兩次。有機層在至多60℃下濃縮且冷卻至40℃。緩慢添加庚烷(2398 kg)，同時維持溫度為40℃。在庚烷添加期間形成濃稠漿液，其接著在-20至約-15℃下冷卻及老化2小時。過濾漿液，用甲苯(30.8 kg)及庚烷(153.7 kg)之混合物洗滌，接著用己烷(171.8 kg)洗滌。在完全真空下乾燥產物(Tj ≤30℃)12小時。獲得呈淡黃色固體狀的234.6 kg化合物100 (自2,4-二氯吡啶86.9%產率)。
實例10B
如下自化合物160及100製備化合物170：
。
向反應器裝入碳酸鉀(20.3 g，1.5當量，147 mmol)、化合物100 (19 g，1.1當量，108 mmol)、化合物160 (20 g，1當量，97.9 mmol)、DPPF配位體(2.2 g，0.04當量，3.9 mmol)及Pd(OAc)2 催化劑(0.44 g，0.02當量，2 mmol)。在攪拌下向反應器裝入THF (200 mL，10 mL/g)。將反應器抽空且用N2 填充三次，接著在回流下將內容物加熱至68℃。在22小時對反應器取樣且化合物160含量為藉由HPLC 0.9面積%。將反應器內容物冷卻至65℃且經4小時向反應器裝入水(200 mL，10 mL/g)，接著將反應器內容物保持在20℃下最少持續3小時。過濾反應器內容物且收集呈固體狀之化合物170。固體化合物170用THF/水(1:1混合物，200 mL，10 mL/g)沖洗。經洗滌之固體在22℃下在用N2 淨化下真空乾燥最少3小時。獲得84%產率，其中藉由HPLC 99面積%(245 nm)，79 ppm Pd及0.2%灼燒殘渣(「ROI」)。關於雜質，發現0.51 A%區位異構體及0.33%雙偶合產物：
。
該方法以40 g規模(基於化合物160)重複。在68℃下使用化合物100 (1.1當量)、Pd(OAc)2 (0.02當量)、含dppf之THF (0.04當量，10 mL/g)進行偶合反應持續28小時，達到98.4%轉化率。經3小時向反應混合物添加水(350 mL)且在65℃下老化10小時，在1.5小時內冷卻至20℃且老化16小時。在過濾及乾燥之後，獲得米色固體化合物170 (57.2 g，85%，98.6A%，0.55A%區位異構體，0.48A%雙偶合雜質，87 ppm Pd及0.3% ROI)。
該方法以609 g規模(基於化合物160)重複。將碳酸鉀(0.6114 kg，1.5當量，4.34 mol)、100 (0.7769 kg，1.5當量，4.41 mol)、化合物160 (0.6099 kg，1當量，2.99 mol)、DPPF配位體(0.0662 kg，0.04當量，0.119 mmol)及Pd(OAc)2 催化劑(0.0137 kg，0.02當量，0.061 mmol)裝入分離器。將反應器抽空且用N2 填充三次，且與分離器之內容物一起裝入。在攪拌下向反應器裝入THF (10.35 kg，20 L/kg)。在回流下將反應器內容物加熱至68℃。在40小時對反應器取樣且化合物160含量為藉由HPLC 0.3面積%。將反應器內容物冷卻至65℃且經3小時向反應器裝入水(6.01 kg，10 L/kg)，接著將反應器內容物保持在20℃下最少持續3小時。過濾反應器內容物且收集呈固體狀之化合物170。固體化合物170用THF/水(1:1混合物，6 L，10 mL/g)沖洗。經洗滌之固體在22℃下在用N2 淨化下真空乾燥最少10小時。獲得84%產率(0.8576 kg)，其中藉由HPLC 99.2 A% (245 nm)，24 ppm Pd及低於0.1% ROI。
實例10C
如下自化合物180製備化合物182：
。
向惰性化反應器裝入化合物180 (1.2 kg，2.763 mol，1當量)、雙(頻哪醇合)二硼(1.052 kg，4.145 mol，1.5當量)、KOAc (0.542 kg，5,526 mol，2當量)。向盛放容器裝入過量THF(15 L)且用N2 液面下噴射至少1小時形成脫氣之THF。在攪拌下將脫氣之THF (9.78 kg，11 L)裝入反應器。在攪拌下在催化劑製備容器中組合Pd2 (dba)3 (6.52 g，6.91 mmol，0.0025當量)、XPhos (8.15 g，16.58 mmol，0.006當量)及脫氣之THF (0.445 kg，0.5 L)形成混合物。接著在攪拌下向反應器添加催化劑混合物。反應器之內容物用N2 液面下噴射最少1小時。反應器的內容物加熱至60至70℃且老化最少12小時。對反應器的內容物取樣且藉由HPLC評估化合物170含量，且繼續反應直至化合物170含量為藉由HPLC 0.9面積%。將反應器內容物冷卻至20至30℃形成包含化合物182的粗反應混合物。向反應器裝入水(3.6 kg，3 L/kg)且攪拌反應器內容物最少10分鐘。自反應器移除水層。反應器中剩餘的有機層可視情況用鹽水洗滌。將反應器內容物加熱至55至65℃且真空蒸餾至4 L (3.3 L/kg)。向反應器裝入THF (7.11 kg，8 L，6.7 L/kg)，且將反應器內容物加熱至55至65℃且真空蒸餾至4 L (3.3 L/kg)。重複THF/蒸餾步驟。可視需要進一步重複THF/蒸餾步驟，以將反應器內容物的水含量降低至不超過3%。反應器內容物經矽藻土(0.2 kg)過濾，隨後THF沖洗(1.1 kg，1.2 L，1 L/kg)產生包含化合物182之濾液。將濾液加熱至55至65℃且在至少40℃的溫度下真空蒸餾以減少2至3 L的體積。向減少之體積裝入MTBE (8.9 kg，10 L/kg)且所得混合物在至少40℃的溫度下真空蒸餾以減少2至3 L的體積。向減少之體積裝入MTBE (8.9 kg，10 L/kg)且包含化合物182之所得混合物在50至60℃下老化2小時，隨後冷卻至0至10℃且老化最少2小時。過濾混合物且收集濾餅形式之化合物182。濾餅用MTBE (1.86 kg，2 L/kg)洗滌兩次。經分離之化合物182固體在減壓下在50℃下在用N2 吹掃下乾燥最少15小時，提供化合物182 (1.334 kg，90.3重量/重量%，6.2重量% THF，2重量% MTBE，1.2% ROI，90.6%產率)。
主要雜質為DesBr雜質且二聚體雜質如下：
。
粗反應混合物含有0.5%至1% DesBr及0.1%至0.5%二聚體且分離之固體含有0.1%至0.4% DesBr及0至0.1%二聚體。
重複用於自化合物170製備化合物180的上述方法，不含MTBE裝入及蒸餾步驟。製造92.7重量/重量%化合物180，其包含2.4重量% THF、6.7重量% MTBE、0.6% ROI及90.1%產率。
實例10D
如下自化合物170及182製備化合物190：

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在第一評估中，向反應器裝入化合物170 (50 g，144 mmol，1當量)及化合物182 (83.51 g，158.4 mmol，1.1當量)且藉由自真空循環至N2 三次使反應器惰性化。向容器裝入磷酸三鉀單水合物(51.79 g，216 mmol，1.5當量)及水(100 mL，100 g，2 mL/g)形成溶液，且藉由自真空循環至N2 三次使容器惰性化。在N2 下向反應器裝入磷酸鉀溶液，藉由自真空循環至N2 三次使反應器惰性化，且攪拌反應器內容物最少10分鐘。向反應器裝入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.2 g，0.01當量，1.44 mmol)且藉由自真空循環至N2 三次使反應器惰性化。將反應器內容物加熱至45至55℃最少8小時形成粗化合物190。在16小時之後獲得樣品，且指示低於0.1面積%化合物170。
將反應器內容物冷卻至20至25℃，向反應器裝入6重量% N-乙醯基-L-半胱胺酸(100 mL，約0.25當量)，且攪拌反應器內容物至少15分鐘。分離水相且自反應器移除，在反應器中留下有機相。在攪拌下將有機相與26重量%鹽水水溶液(100 mL，2 mL/g)組合。分離水相且自反應器移除，在反應器中留下有機相。在45至60℃下真空蒸餾反應器內容物至250 mL (5 mL/kg)。
向反應器裝入THF (250 mL，5 mL/g)且在45至60℃下真空蒸餾反應器內容物至250 mL (5 mL/kg)。添加THF且重複蒸餾步驟，但最終體積為300 mL (6 mL/g)。向反應器裝入THF (200 mL，4 mL/g)且發現反應器內容物的水含量為1.7%。將反應器內容物冷卻至35至45℃，向反應器裝入Ecsorb C-948活性碳(10 g，20% g/g)，在35至45℃下攪拌反應器內容物16小時。將反應器內容物冷卻至15至25℃且反應器內容物經矽藻土過濾。反應器用THF (50 mL，1 mL/g)正向沖洗通過過濾器三次。合併濾過物，在反應器中加熱至55至65℃，且真空蒸餾至250 mL。向反應器添加乙醇(250 mL，5 mL/g)，隨後在45至65℃下真空蒸餾至250 mL。重複此步驟。向反應器裝入乙醇(250 mL，5 mL/g)，隨後蒸餾至450 mL。觀測沈澱之化合物190固體。此時可視情況添加化合物190晶種。分析反應器內容物的THF/乙醇比且結果是0.5%。反應器內容物在55至65℃下老化至少2小時，將內容物經2小時冷卻至15至25℃，且內容物在15至25℃下老化最少6小時以結晶化合物190。藉由過濾收集結晶之化合物190。所收集之化合物190固體用乙醇(100 mL, 2 mL/g)洗滌三次。在45至55℃下真空乾燥化合物190固體至少16小時提供88.7 g化合物190 (93%產率)、99.6面積%純度、98.7重量/重量%、0.18面積%二聚體雜質及0.08面積%區位異構體雜質。二聚體及區位異構體結構如下：
。
在第二評估時，粗化合物190通常根據上文第一評估之方法，使用0.75 kg化合物170作為起始物質來製備。16小時之後獲得樣品且在處理之前指示低於0.1面積%化合物170。如下處理粗化合物190。將反應器內容物冷卻至20至25℃，向反應器裝入6重量% N-乙醯基-L-半胱胺酸(1.5 L，1.5 kg，約0.25當量)，且攪拌反應器內容物至少15分鐘。分離水相且自反應器移除，在反應器中留下有機相。向反應器裝入5重量%檸檬酸水溶液(0.75 L，0.75 kg，1 L/kg)。在攪拌下向反應器添加26重量%鹽水水溶液(0.75 L，0.9 kg，1 L/kg)。分離水相且自反應器移除，在反應器中留下有機相。在攪拌下向反應器添加26重量%鹽水水溶液(2.25 L，2.7 kg，3 L/kg)。分離水相且自反應器移除，在反應器中留下有機相。在攪拌下向反應器添加26重量%鹽水水溶液(1.5 L，1.8 kg，2 L/kg)。分離水相且自反應器移除，在反應器中留下有機相。向反應器裝入60重量% K2 HPO4 水溶液(0.75 L，1 L/kg)及26重量% NaCl水溶液(2.25 L，2.7 kg，3 L/kg)且攪拌內容物最少10分鐘。分離水相且自反應器移除，在反應器中留下有機相。
向反應器裝入THF (7.5 L，10 L/kg)且將反應器內容物加熱至55至65℃且真空蒸餾至6 L。向反應器裝入THF (3.75 L，5 L/kg)且真空蒸餾反應器內容物至6 L。將反應器內容物冷卻至30至40℃且經矽藻土過濾。反應器用THF (1.5 L，1.35 kg，2 L/kg)正向沖洗通過過濾器。合併濾過物，且在反應器中加熱至55至65℃，且真空蒸餾至4 L。向反應器添加乙醇(5.25 L，4.14 kg，7 L/kg)，隨後在45至65℃下真空蒸餾至4 L。重複此步驟，但蒸餾至6 L。觀測沈澱之化合物190固體。此時可視情況添加化合物190晶種。向反應器添加乙醇(5.25 L，4.14 kg，7 L/kg)，隨後在45至65℃下真空蒸餾至6 L。分析反應器內容物的THF/乙醇比且結果是0.1%。反應器內容物在55至65℃下老化至少一小時，將內容物經4小時冷卻至15℃，且內容物在15℃下老化最少6小時以結晶化合物190。藉由過濾收集結晶之化合物190。所收集之化合物190固體用乙醇(1.5 L，1.18 kg，2 L/kg)洗滌三次。在45至55℃下真空乾燥化合物190固體至少16小時提供1.26 kg化合物190 (88%產率)、99.4面積%純度、98.3重量/重量%、0.15面積%二聚體雜質及0.04面積%區位異構體雜質。
實例10E
如下自化合物190製備化合物200：
。
向化合物190 (1.16 kg，1.75 mol，100重量%)裝入反應器。THF (7.2 L，6 L/kg)在容器中用N2 液面下噴射至少30分鐘形成脫氣之THF。在攪拌下向反應器裝入脫氣之THF。20重量% K2 HPO4 水溶液(0.6 L，0.5 L/kg)在容器中用N2 液面下噴射最少15分鐘，接著裝入反應器，隨後在20至26℃下攪拌至少20分鐘。氫氧化鈉1M水溶液(0.6 L，0.5 L/kg)在容器中用N2 液面下噴射最少20分鐘，且接著將硼氫化鈉(34.2 g，0.5當量，0.91 mol)與氫氧化鈉組合。接著向反應器裝入氫氧化鈉/硼氫化鈉混雜物，同時維持反應器的內容物為20至30℃。在N2 層下在20至26℃下攪拌反應器內容物至少1小時，產生包含粗化合物200的混合物。混合物中化合物190的濃度為0.1面積%。
向容器裝入16重量% KH2 PO4 水溶液(1.44 L，1.2 L/kg)且用N2 液面下噴射最少15分鐘形成經脫氣之溶液。將反應器中包含粗化合物200的混合物加熱至25至35℃且在25至35℃下向反應器裝入KH2 PO4 的脫氣溶液，隨後加熱至35至45℃且在溫度下攪拌至少1小時。溫度降低至20至26℃且分離水相，且自反應器移除，在反應器中留下有機相。向反應器裝入15重量% NaCl水溶液(3.6 L, 3 L/kg)，將內容物加熱至45至55℃，且攪拌內容物至少1小時。對反應器內容物取樣且評估硼烷加合物含量，測得其為0.1面積%，其中認為硼烷加合物具有如下結構：
。
反應器內容物冷卻至20至26℃且分離水相，且自反應器移除，在反應器中留下有機相。將反應器內容物加熱至35至45℃且經矽藻土過濾。反應器用THF (2.4 L，2 L/kg)正向沖洗通過過濾器。在反應器中合併濾過物且在35至40℃下真空蒸餾至總體積3 L/kg。向反應器裝入甲醇(8.4 L, 7 L/kg) 及化合物200晶種(6.1 g，50 mL甲醇中的0.5重量%漿液)，且反應器內容物在30至40℃下老化1小時。真空蒸餾反應器內容物至總體積5 L/kg。將反應器內容物加熱至55℃且老化至少1小時，隨後經4小時冷卻至15℃。反應器內容物在15℃下保持至少6小時以結晶化合物200。過濾反應器內容物收集化合物200固體，且正向洗滌反應器，在過濾器上用甲醇(2.4 L，2 L/kg)收集化合物200固體兩次。在N2 淨化下真空乾燥化合物200固體12小時，提供粗化合物200 (991.2 g，85.2%分離產率)。
實例10F
向反應器裝入粗化合物200 (0.778 kg，1.17 mol)、乙醇(4.14 kg，6.75 L/kg)及甲苯(1.52 kg，2.25 L/kg)，且開始攪拌。粗化合物200的分析為98.4重量/重量%，且純度為藉由HPLC 99.6面積%。將反應器內容物加熱至65至85℃直至獲得澄清溶液。將溶液冷卻至60至70℃且向反應器裝入化合物200晶種(7.4 g，1重量%，200 mL乙醇中)。反應器內容物老化至少1小時且向反應器添加乙醇(10.24 kg，15 L/kg)最少2小時。反應器內容物經最少4小時冷卻至5至15℃且保持隔夜以使化合物200結晶。過濾結晶之化合物200且在50℃下用N2 淨化下真空乾燥所收集之化合物200固體22小時提供經純化之化合物200 (641.5 g，82.4%產率)。經純化之化合物200的分析為97.6重量/重量%，且純度為藉由HPLC 99.9面積%。
實例11
或者，可如下自化合物170及化合物182製備化合物200：

向500 mL雙夾套反應器裝入化合物170 (100 g，291 mmol，1.00當量)及THF 8600 mL)。向此經攪拌之懸浮液添加磷酸氫二鉀(23.8 g，136 mmol，0.469當量)及水(42.5 mL)。將混合物加熱至58℃且經40分鐘添加12重量% NaBH4(水溶液)/40重量% NaOH (水溶液)之溶液(27.5 g，20.0 mL，87.3 mmol，0.30當量)。反應完成時(通常2-3小時)，藉由添加85%磷酸水溶液(30.8 g，18.3 mL，267 mmol，0.918當量)淬滅混合物。混合物用水(50 mL)及甲苯(290 mL)稀釋且攪拌10分鐘。分離各相，有機層用氫氧化鈉水溶液1 M (40 mL)洗滌且分離各層。在大氣壓下，將有機層溶劑調換成甲苯且將所得懸浮液冷卻至0℃。濾出晶體，用各115 mL甲苯洗滌兩次且減壓乾燥。分離呈灰白色晶體之化合物171，78%產率。
在惰性氛圍下，向100 mL雙夾套反應器裝入化合物171 (10.0 g，28.9 mmol，1.00當量)、化合物182 (15.3 g，31.8 mmol，1.10當量)、磷酸三鉀(9.21 g，43.4 mmol，1.10當量)、THF (71 mL)及水(20 mL)。在攪拌下藉由重複真空氮循環對混合物進行脫氣。添加Pd(PCy3 )2 (193 mg，0.289 mmol，1.00mol%)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物加熱至50℃且在此溫度下攪拌直至實現所需轉化率。將反應混合物冷卻至45℃且添加N-乙醯基半胱胺酸(1.18 g，7.23 mmol，0.25當量)於水(60 mL)中之溶液。攪拌30分鐘之後，分離各層且有機層用各16 mL NaOH水溶液1M洗滌兩次且用水(33 mL)洗滌一次。在300毫巴下藉由THF蒸餾以恆定體積乾式共沸有機層，且隨後在45℃下經木炭過濾。在溶劑調換成乙醇之後，觀測化合物200的結晶。濾出晶體且減壓乾燥，獲得呈灰白色晶體狀的13.4 g (70%產率)化合物200。
雖然前述本發明已藉助於說明及實例較詳細地描述以用於清楚理解之目的，但描述及實例不應解釋為限制本發明之範疇。因此，全部適合修正及等效物可認為屬於如隨附申請專利範圍所定義的本發明的範疇。本文中所引用之所有專利及科學文獻之揭示內容均以全文引用之方式明確併入本文中。
圖1顯示用於製備化合物170、182、190及200之方法。 圖2顯示用於製備化合物170及182之方法，及用於製備化合物190及200之另一方法。 圖3顯示用於製備化合物70、90、40、154、153、140、141及180之方法。 圖4顯示用於製備化合物70、90、40、154、153之方法，及用於製備化合物140、141及180之另一方法。 圖5顯示用於製備化合物40、154、151、70、90、161、160及180之方法。 圖6顯示用於製備化合物40、154、155、156、141及180之方法。 圖7顯示用於製備化合物31、157、156、141及180之方法。 圖8顯示用於製備化合物120、130及160之方法。 圖9顯示用於製備化合物120、121、130及160之方法。 圖10顯示用於製備化合物122、130及160之方法。

Claims (34)

  1. 一種製備化合物200、其立體異構體、其幾何異構體、其互變異構體及其鹽之方法，， 該方法包含： (i) (1) 形成第一反應混合物，其包含化合物170、化合物181、鈀催化劑、包含水之溶劑系統及鹼，其中該反應混合物中溶劑體積與化合物170重量之比率小於20:1 L/kg，化合物181與化合物170之當量比大於1:1，且該鈀催化劑與化合物170之當量比為約0.005:1至約0.05:1， (2) 使該第一反應混合物根據以下流程反應以形成包含化合物190之第一反應產物混合物， ，及 (3) 自該第一反應產物混合物分離化合物190；以及 (ii) (1) 形成第二反應混合物，其包含化合物190、還原劑、鹼及溶劑，(2)使該第二反應混合物反應以還原化合物190之醛部分且形成包含化合物200之第二反應產物混合物，及(3)自該第二反應產物混合物分離化合物200， 其中以化合物170計化合物190之產率為至少50%，且以化合物190計化合物200之產率為至少50%。
  2. 如請求項1之方法，其中該反應混合物中該溶劑系統與化合物170之體積與重量比為約5:1至約20:1 L/kg，或約10:1 L/kg，且化合物181與化合物170之當量比大於1:1，且該鈀催化劑與化合物170之當量比為約0.005:1至約0.02:1，或約0.01:1。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中： (i) 催化劑是Pd(dppf)Cl2 •DCM； (ii) (1) 該第一反應混合物中的鹼是K3 PO4 ，及(2)該第一反應混合物中的溶劑系統包含水及四氫呋喃，其中水與四氫呋喃之體積比是約0.1:1至約0.4:1；以及 (iii) (1) 該第二反應混合物中的鹼是氫氧化鈉，且氫氧化鈉與化合物190之當量比是約0.3:1至約0.7:1，(2)該第二反應混合物中的溶劑係選自四氫呋喃、甲基第三丁基醚及2-甲基四氫呋喃，其中溶劑體積與化合物190重量之比率為約4:1至約8:1 L/kg，(3)該還原劑是硼氫化鈉，其中硼氫化鈉與化合物190之當量比是約0.2:1至約0.8:1，且(4)該酸酯為以下結構4,4,5,5-四甲基-1,3,2-㖦二氧雜硼戊環(dioxaborolane)：。
  4. 如請求項1或2之方法，其中： 化合物190之產率是至少60%、至少70%、至少80%或至少90%，且化合物190之純度為至少99面積%或至少99.5面積%；以及 化合物200之產率是至少60%、至少70%、至少80%或至少85%，且化合物200之純度為至少99面積%或至少99.5面積%。
  5. 如請求項1或2之方法，其中化合物170係藉由以下製備： (i) 形成反應混合物，其包含化合物160、化學計量過量之化合物100、鈀催化劑及催化劑配位體、鹼及極性非質子性溶劑，以及 (ii) 使該反應混合物根據以下流程反應以形成包含化合物170之反應產物混合物：，及 (iii) 自該反應產物混合物分離化合物170， 其中按化合物160計化合物170之產率是至少80%、至少85%或至少90%，且其中化合物170之純度是至少95%、至少98%或至少99%。
  6. 如請求項5之方法，其中該反應混合物中該溶劑體積與化合物160重量之比率為約5:1至約20:1 L/kg、約5:1至約15:1 L/kg，或約10:1 L/kg，且其中催化劑與化合物160之當量比為約0.01:1至約0.03:1。
  7. 如請求項6之方法，其中該催化劑是Pd(OAc)2 ，該配位體是DPPF，該鹼是碳酸鉀且該溶劑是四氫呋喃。
  8. 如請求項5之方法，其中化合物100係根據以下反應流程製備， 該方法包含： (i) 形成第一反應混合物，其包含化合物95、正丁基鋰、二異丙胺及極性非質子性溶劑，且使該第一反應混合物反應以形成包含化合物96之第一反應產物混合物； (ii) 使該第一反應產物混合物與二甲基甲醯胺混合以形成第二反應混合物，且使該第二反應混合物反應以形成包含化合物100之第二反應產物混合物；以及 (iii) 自該第二反應產物混合物分離化合物100， 其中化合物100之產率是至少70%、至少80%或至少85%，且其中化合物100之純度是至少90面積%、至少95面積%或至少99.5面積%。
  9. 如請求項8之方法，其中該極性非質子性溶劑是THF；正丁基鋰與化合物95之莫耳比介於1:1與2:1之間，或為約1.2:1至約1.6:1；該第一反應混合物及該第二反應混合物係在高於-35℃之溫度形成；該第一反應混合物中溶劑體積比化合物95重量為約3:1至約10:1、約4:1至約6:1，或約5:1；DMF與化合物95之莫耳比為約1.1:1至約2:1，或約1.3:1至約1.5:1；且二異丙胺與化合物95之莫耳比是約1.2:1至約2:1，或約1.4:1至約1.8:1。
  10. 如請求項1或2中任一項之方法，其中化合物181係藉由以下製備： (i) 形成反應混合物，其包含化合物180、鈀催化劑、催化劑配位體、氧硼基化(borylation)試劑、乙酸鉀及極性非質子性溶劑； (ii) 使該反應混合物根據以下流程反應以形成反應產物混合物：；以及 (iii) 自該反應產物混合物分離化合物181， 其中化合物181之產率是至少85%或至少90%，且化合物181之純度是至少95%、至少98%或至少99%。
  11. 如請求項10之方法，其中該反應混合物包含：溶劑體積與化合物180重量之比率為約5:1至約20:1 L/kg、約5:1至約15:1 L/kg，或約10:1 L/kg；氧硼基化試劑與化合物180之當量比介於1與2之間；鈀催化劑與化合物180之當量比為0.001:1至約0.005:1；催化劑配位體與催化劑之當量比為約1.5:1至約3；且乙酸鉀與化合物180之當量比大於1:1。
  12. 如請求項10之方法，其中該鈀催化劑是Pd2 (dba)3 ，該催化劑配位體是磷酸芳基酯配位體，該氧硼基化試劑是雙(頻哪醇合)二硼(bis (pinacolato)diboron)，該溶劑是四氫呋喃，該酸酯是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-㖦二氧雜硼戊環，且酸酯化合物181是化合物182物種：。
  13. 如請求項12之方法，其中該催化劑配位體是XPhos。
  14. 如請求項10之方法，其中化合物180係藉由以下製備： (i) 形成反應混合物，其包含化合物141、化合物90、鈀催化劑及磷酸芳基酯催化劑配位體、鹼及非質子性溶劑； (ii) 使該反應混合物根據以下流程反應以形成反應產物混合物：，以及 (iii) 自該反應產物混合物分離化合物180 其中化合物180之產率是至少60%、至少70%、至少80%，且化合物180之純度是至少95%、至少98%或至少99%。
  15. 如請求項14之方法，其中：鈀催化劑是Pd2 (dba)3 ；該催化劑配位體是Xantphos；該鹼是碳酸鉀或磷酸三鉀，其中該鹼與化合物141的當量比是約1.5:1至約3:1；該反應混合物包含大約等莫耳量的化合物141及90；該鈀催化劑與化合物141的當量比是約0.01:1至約0.03:1；該催化劑配位體與該催化劑的當量比是約1.5:1至約3:1；且該溶劑係選自甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二噁烷、甲苯以及其組合。
  16. 如請求項14之方法，其中化合物141為化合物141於該溶劑中之溶液，其中該溶液包含約5至約15重量%化合物141及少於0.15重量%甲醇。
  17. 如請求項14之方法，其中化合物141係藉由以下製備： (i) 形成反應混合物，其包含化合物140、鈀/碳催化劑、氫、選自甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、甲苯以及其組合之溶劑；以及 (ii) 使該反應混合物根據以下流程反應以形成反應產物混合物：， 其中化合物141之產率是至少90%或至少95%。
  18. 如請求項17之方法，其中該反應混合物中該溶劑體積與化合物140重量之比率為約3:1至約20:1 L/kg、約3:1至約10:1 L/kg，或約4:1至約6:1 L/kg，且其中該催化劑與化合物140之重量比為約10重量/重量%至約25重量/重量%。
  19. 如請求項17方法，其中化合物140係藉由以下製備： (i) 形成反應混合物，其包含化合物153、化合物20、溶劑、NaBH(OAc)3 、乙酸及乾燥劑； (ii) 使該反應混合物根據以下流程反應以形成反應產物混合物：；以及 (iii) 分離呈固體之化合物140，其中化合物140之產率是至少85%或至少90%，且其中化合物140之純度是至少95%、至少98%或至少98.5%。
  20. 如請求項19之方法，其中：化合物20與化合物153之當量比是約1.3:1至約1.9:1；乙酸與化合物153之當量比是約1.1:1至約3:1；NaBH(OAc)3 與化合物153之當量比大於1.5:1。
  21. 如請求項19之方法，其中該溶劑係選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氯甲烷以及其組合，且化合物153在四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氯甲烷或其組合中形成溶液，其中該溶液包含約2至約10重量%化合物153。
  22. 如請求項19之方法，其中該乾燥劑是硫酸鎂且硫酸鎂與化合物153之當量比是約0.3:1至約0.6:1。
  23. 如請求項19之方法，其中化合物153係藉由以下製備： (i) 形成反應混合物，其包含具有保護基PG之化合物152、鹽酸及包含水之溶劑， (ii) 使該反應混合物根據以下流程反應以形成包含脫除保護基之化合物152之反應產物混合物：，以及 (iii) 自該反應產物混合物分離化合物153，其中化合物153之產率是至少80%或至少90%。
  24. 如請求項5之方法，其中化合物160係藉由如請求項37之方法製備。
  25. 如請求項5之方法，其中化合物160係藉由如請求項43之方法製備。
  26. 如請求項5之方法，其中化合物160係藉由如請求項46之方法製備。
  27. 一種製備化合物200、其立體異構體、其幾何異構體、其互變異構體及其鹽之方法，， 該方法包含根據以下流程： (i) (1) 形成包含化合物170、還原劑、鹼及溶劑之第一反應混合物，以將化合物170之醛部分還原形成化合物171，及 (2) 自該第一產物混合物分離化合物171， (ii) (1) 形成包含化合物171、化合物182、鈀催化劑、包含水之溶劑系統及鹼的第二反應混合物，以形成化合物200，及 (2) 自該第二產物混合物分離化合物200， 。
  28. 如請求項27之方法，其中步驟(i)中之還原劑是NaBH4 。
  29. 如請求項27或28之方法，其中步驟(i)中之鹼是K2 HPO4 。
  30. 如請求項27或28之方法，其中步驟(i)中之溶劑是THF。
  31. 如請求項27或28之方法，其中步驟(ii)中之Pd催化劑是Pd(PCy3 )2 。
  32. 如請求項27或28之方法，其中步驟(ii)中的鹼是K3 PO4 、Et3 N或二異丙基乙胺。
  33. 如請求項27或28之方法，其中Pd催化劑與化合物171之當量比低於0.05:1。
  34. 如請求項27或28之方法，其中化合物182與化合物171之比率大於1:1。
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