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TW201912148A - 一種包含美洛昔康的可注射的醫藥組成物及其製備方法 - Google Patents

一種包含美洛昔康的可注射的醫藥組成物及其製備方法 Download PDF

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TW201912148A
TW201912148A TW107129466A TW107129466A TW201912148A TW 201912148 A TW201912148 A TW 201912148A TW 107129466 A TW107129466 A TW 107129466A TW 107129466 A TW107129466 A TW 107129466A TW 201912148 A TW201912148 A TW 201912148A
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孫瓊
史海賢
劉凱
劉廷
侍從建
陳新新
柴夫娟
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大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
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Abstract

本發明涉及一種包含美洛昔康的可注射的醫藥組成物及其製備方法。具體而言，本發明所述的醫藥組成物包含美洛昔康奈米顆粒、表面穩定劑，還包含沉降抑制劑。本發明的醫藥組成物的穩定性好，不易發生沉降，適於工業化大生產。

Description

一種包含美洛昔康的可注射的醫藥組成物及其製備方法
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種包含美洛昔康的可注射的醫藥組成物及其製備方法。
美洛昔康是一種高效的非甾體類抗炎藥，用於治療類風濕性關節炎、骨關節炎和術後疼痛。美洛昔康選擇性地抑制COX-2同工酶，具有高效抗炎和止痛的效果，且具有較低的胃腸道反應。目前上市的品種包括美洛昔康片、美洛昔康膠囊等口服劑型及美洛昔康注射液肌肉注射劑。口服劑型缺點在於：因原料潤濕性差和溶解度低(pH 1.2和4.0，溶解度僅為0.6μg/mL)而導致吸收較慢，不能用於急性風濕、關節炎和疼痛。肌肉注射劑雖然改善了藥物的吸收，但吸收速率依然受到原料藥溶解度的限制，且還會造成局部組織疼痛。因此，增溶是改善美洛昔康體內藥物代謝動力學參數的關鍵。
提高美洛昔康溶解的方法有多種，如奈米晶、膠束、 包合物、脂質體等，其中美洛昔康奈米晶具有明顯的臨床優勢，其無需載體材料，僅需少量表面穩定劑，沒有賦形劑帶來的毒性問題(如溶血、過敏反應等)，不受包封率及載藥量的制約，能夠滿足高劑量、高濃度製劑的的需求。與傳統美洛昔康製劑相比，奈米晶的優勢還體現在以下幾個方面：
1)起效快，可用於急性疼痛的治療。藥物快速起效的關鍵是奈米尺寸的藥物顆粒溶解度高、溶出速率快，達峰時間短，僅數十分鐘，而傳統製劑Tmax長達5-10小時。
2)奈米晶技術明顯提高了美洛昔康生物利用度，其AUC和Cmax分別是等劑量片劑的1.2倍和1.3倍。
3)擴大美洛昔康適應症。傳統劑型主要用於類風濕性關節炎、疼痛性骨關節炎、僵直性脊柱炎等，而美洛昔康靜脈注射劑可用於術後急性疼痛的治療。
4)不僅突破了傳統製劑不能用於急性疼痛的侷限，還保持了其長效的優勢。傳統製劑半衰期平均20小時，而奈米晶藥物雖為12小時，但靜脈注射15mg和60mg，藥效也可維持至24小時。
5)與阿片類鎮痛藥相比，美洛昔康靜脈注射劑可避免呼吸抑制、噁心嘔吐、過度鎮靜、精神依賴等嚴重不良反應。同時，美洛昔康作為COX-2選擇性抑制劑，與其他非甾體抗炎藥相比，具有較小的不良反應。
6)降低消化道潰瘍等不良反應。此外，口服製劑還會引起嚴重的胃腸道反應，發生率約1.9%-7.8%。奈米晶藥 物注射後被巨噬細胞吞噬，富集在肝臟、脾臟、肺組織，避免游離藥物與胃腸道、血小板等正常組織上COX受體的結合，從而降低傳統製劑存在的副作用。
奈米晶是一種固體顆粒在奈米級別的混懸液，是一種熱力學不穩定體系，易產生沉降，導致注射液無法使用。CN101175481A公開了一種可注射的他克莫司奈米顆粒製劑中加入至少一種表面穩定劑，使得組成物當分散在生物相關介質中基本上保持奈米顆粒粒度，很少聚集。
US9345665公開了一種美洛昔康奈米顆粒注射液，其包含奈米級的美洛昔康顆粒、表面穩定劑，以及糖或緩衝劑等，能夠減輕奈米顆粒注射液中產生的沉降，但是注射液在放置1到3個月後仍然會存在部分不溶性微粒，影響注射液的穩定性。
因此，開發可用於臨床使用且質量穩定的美洛昔康奈米顆粒注射液是非常必要的。
本發明一方面提供了一種穩定的美洛昔康奈米顆粒注射液，具體地說，本發明提供了一種可注射的醫藥組成物，包含美洛昔康奈米顆粒和表面穩定劑，該醫藥組成物還包含沉降抑制劑。
其中，該沉降抑制劑可以選自多元醇或高分子聚合物，如甘油、丙二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000)、白蛋白、羥乙基澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基-β-環糊精中的一種或幾 種，較佳選自甘油、聚乙二醇和羥乙基澱粉中的一種或幾種，更佳為甘油。沉降抑制劑主要在儲藏過程中提高體系的穩定性，防止美洛昔康顆粒發生聚集和沉澱。
該美洛昔康與該沉降抑制劑的重量比為1：0.1~1：100，較佳為1：0.1~1：50，更佳為1：0.5~1：20，最佳為1：0.5~1：10。
在某些實施方式中，該表面穩定劑可以是非離子，陰離子，陽離子和兩性離子化合物或表面活性劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素、吐溫80、泊洛沙姆、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、脫氧膽酸鈉、膽酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
可用的非離子表面穩定劑包括但不限於羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐溫-80、聚羥基硬脂酸羥基硬脂酸酯15。
可用的陰離子表面穩定劑包括但不限於二辛基琥珀酸鈉(DOSS)、十二烷基璜酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、多庫酯鈉、膽酸鈉和脫氧膽酸鈉。
可用的陽離子表面穩定劑包括但不限於聚合物、生物聚合物、聚-N-甲基吡啶鎓、硫酸吡啶鎓氯化物、陽離子磷脂、殼聚糖、聚賴胺酸、聚乙烯咪唑、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化銨(PMMTMABr)、己基甲基三甲基溴化銨(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲胺基乙基甲基丙烯酸二甲酯硫酸鹽。
可用的兩性離子表面穩定劑包括但不限於蛋白質、磷 脂、兩性離子聚合物和兩性離子表面活性劑分子，例如可以是磷脂醯膽鹼、卵磷脂、明膠等。
該表面穩定劑不包含甘油。
其中，該美洛昔康與該表面穩定劑的重量比可為1：0.01~1：100，較佳為1：0.01~1：50，更佳為1：0.05~1：5，最佳為1：0.1~1：1。
在某些較佳的實施例中，該表面穩定劑包含第一表面穩定劑和第二表面穩定劑，其中第一表面穩定劑可以是非離子或兩性離子表面穩定劑，可選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、吐溫80、泊洛沙姆、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂等，較佳選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐溫80；第二表面穩定劑可以是陰離子表面穩定劑，可選自脫氧膽酸鈉、膽酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉等，較佳選自脫氧膽酸鈉、膽酸鈉。
其中，美洛昔康與該第一表面穩定劑的重量比可為1：0.01~1：100，較佳1：0.01~1：50，更佳為1：0.05~1：5，最佳為1：0.1~1：1。
其中，美洛昔康與該第二表面穩定劑的重量比可為1：0.01~1：100，較佳1：0.01~1：50，更佳為1：0.01~1：5，最佳為1：0.01~1：1。
在某些較佳的實施例中，較佳的組合包括第一表面穩定劑選自聚乙烯吡咯烷酮，第二表面穩定劑選自脫氧膽酸鈉，沉降抑制劑選自甘油、聚乙二醇、羥乙基澱粉中的一種或幾種，較佳為甘油。
本發明所述的美洛昔康奈米顆粒的平均粒徑小於2000nm，例如可以小於1500nm，較佳小於1000nm，更佳小於500nm，最佳小於200nm。
本發明所述的可注射的醫藥組成物還可包含液體介質，該液體介質選自水、鹽水溶液、植物油(例如紅花籽油)和有機溶劑(例如乙醇，第三丁醇，己烷和乙二醇)等，較佳為水。
在醫藥組成物中，該美洛昔康的含量為10~100mg/mL，較佳為10~50mg/mL，更佳為15~35mg/mL，最佳為25mg/mL。
在醫藥組成物中，該沉降抑制劑含量可以是0.1~100mg/mL，較佳為0.1~50mg/mL，更佳為1~20mg/mL。
在醫藥組成物中，該第一表面穩定劑的含量為0.1~100mg/mL，較佳為1~50mg/mL，更佳為1~20mg/mL；該第二表面穩定劑的含量為0.1~100mg/mL，較佳為1~50mg/mL，更佳為1~10mg/mL。
本發明另一方面還提供了一種可注射的醫藥組成物，包含：(1)美洛昔康奈米顆粒、(2)聚乙烯吡咯烷酮、(3)脫氧膽酸鈉、(4)沉降抑制劑和(5)水，其中，該沉降抑制劑選自甘油、聚乙二醇、羥乙基澱粉中的一種或幾種，較佳為甘油；該美洛昔康奈米顆粒的平均粒徑小於500nm，較佳小於200nm；該美洛昔康與該沉降抑制劑的重量比為1：0.5~1：20，較佳為1：0.5~1：10；該美洛昔康與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.05~1：5，較佳 為1：0.1~1：1；該美洛昔康與脫氧膽酸鈉的重量比為1：0.05~1：5，較佳為1：0.1~1：1。
本發明另一方面還提供了一種美洛昔康可注射的醫藥組成物的製備方法，包括：1)將表面穩定劑、美洛昔康以及視需要的沉降抑制劑混合；2)將上述混合體系進行研磨製備分散體；以及視需要地，3)將沉降抑制劑與上述分散體混合。
適用於本發明的研磨裝置包括諸如球磨機、磨碎機、振動研磨機等分散研磨機和諸如砂磨機和珠磨機等介質研磨機。這些分散研磨機在本領域中是眾所周知的。
儘管在美洛昔康奈米顆粒注射組合物中加入表面穩定劑能夠提高美洛昔康奈米顆粒在製備過程中的分散性，但奈米顆粒製劑為混懸型液體，為熱力學不穩定體系，在長期的貯存過程中會發生奧斯瓦爾德熟化現象而發生聚集和沉降，這阻礙了奈米顆粒製劑在臨床上的應用。本發明藉由在組合物中加入甘油等沉降抑制劑，可以提高溶液的密度或者黏度，抑制美洛昔康顆粒發生沉降，從而提高美洛昔康奈米顆粒在長期貯存過程中的穩定性，推進其在臨床上的應用。
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提 供了部分相關術語的定義和解釋。
本發明中所述的例如“平均粒徑小於2000nm”是指按重量計算，至少50%的活性物質顆粒的粒徑平均值小於約2000nm。
本發明所述的顆粒的平均粒徑可藉由本領域技術人員熟知的一般粒度測量技術測量顆粒的平均粒徑。這樣的技術包括例如沉降場流分級、光子相關光譜、光散射等。
本發明所述的“重量體積比”是指每100mL液體體系中含有該成分的重量(單位g)，即g/100mL。
本發明所述的“D10”是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到10%時所對應的粒徑。“D50”是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到50%時所對應的粒徑。“D90”是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到90%時所對應的粒徑。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要包含沉降抑制劑”意味著沉降抑制劑可以但不必須存在，該說明包括包含沉降抑制劑的情形和不包含沉降抑制劑的情形。
藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本 發明的範圍。
以下實施例中奈米顆粒注射液不溶性微粒的檢測方法參照USP<788>通則項下，顯微技術法測定，每個供試品容器中含10μm及以上微粒不得超過3000粒，含25μm及以上微粒不得超過300粒。
奈米顆粒注射液中雜質含量藉由HPLC檢測，其檢測條件為ODS-2管柱(5μm，4.6×150mm)，流動相：甲醇/水，檢測波長：260nm和350nm。
實施例1
以聚乙烯吡咯烷酮為第一表面穩定劑，脫氧膽酸鈉為第二表面穩定劑，甘油作為沉降抑制劑，製備奈米顆粒注射液，具體處方組成及用量如下：
製備方法：1)將處方量的PVP-K17和脫氧膽酸鈉溶解於總重50%的水中；2)將美洛昔康原料加入上述體系中，混合均勻； 3)將上述混合體系加入填充有研磨珠的研磨機腔體中進行研磨6小時；4)將沉降抑制劑加入上述研磨液中，並定至目標重量。
考察上述奈米顆粒注射液的粒徑、pH值、滲透壓、不溶性微粒和有關物質等指標，檢測結果如下：
結果顯示，以2.5%甘油作為沉降抑制劑製備的注射液滲透壓合格，在加速40℃條件下放置一定的時間，pH值、粒徑、不溶性微粒和有關物質無明顯變化。說明樣品的穩定性良好。
實施例2
以PVP-K17為第一表面穩定劑，膽酸鈉為第二表面穩定劑，甘油作為沉降抑制劑，製備奈米顆粒注射液，具體處方組成及用量如下：
製備方法：1)將處方量的PVP-K17和膽酸鈉溶解於總重50%的水中；2)將美洛昔康原料加入上述體系中，混合均勻；3)將上述混合體系加入填充有研磨珠的研磨機腔體中進行研磨8小時；4)將沉降抑制劑加入上述研磨液中，並定至目標重量。
考察上述奈米顆粒注射液的粒徑、pH值、滲透壓、不溶性微粒和有關物質等指標，檢測結果如下：
結果顯示，以5%甘油作為沉降抑制劑製備的注射液滲透壓符合規定，在加速40℃條件下放置一定的時間，pH值、粒徑、不溶性微粒和有關物質無明顯變化。說明樣品的穩定性良好。
實施例3
藉由觀察外觀考察不同沉降抑制劑抑制奈米顆粒組合物沉降的能力。所用的奈米顆粒組合物中均含有以重量體積比計的2.5%美洛昔康、0.5%PVP-K17和0.25%脫氧膽酸鈉和不同種類和用量的沉降抑制劑(詳見表7)，採用實施例1相同的製備方法製備奈米顆粒注射液，檢測結果如下表7。
結果顯示，溫度對產品穩定性有一定的影響，溫度越高，體系越不穩定。此外，甘油相比其他沉降抑制劑具有更好的抑制析晶作用。
實施例4
藉由檢測樣品中不溶性微粒來考察不同種類的沉降抑制劑的效果。所用的奈米顆粒組合物中均含有以重量體積比計的2.5%美洛昔康、0.5%PVP-K17和0.25%脫氧膽酸鈉和不同種類和用量的沉降抑制劑(詳見表8)。40℃放置15d和1M的不溶性微粒檢測結果如下表8所示。
結果顯示，採用蔗糖、右旋糖酐40和磷酸鹽緩衝液作為沉降抑制劑時，產品在加速條件下放置1M出現不溶性微粒增加和沉降現象，而以甘油作為沉降抑制劑，不溶性微粒數較少，奈米顆粒體系穩定性良好。
實施例5
考察不同沉降抑制劑對產品穩定性的影響。所用的奈 米顆粒組合物中均含有以重量體積比計的2.5%美洛昔康、0.5%PVP-K17和0.25%脫氧膽酸鈉和不同種類和用量的沉降抑制劑(詳見表9)。40℃和60℃放置10d的pH值、粒徑和不溶性微粒檢測結果如下表9所示。室溫25℃放置1M，外觀結果如表10所示。
結果顯示，1)以5%甘油、2.5%甘油和2.5%甘露醇作為沉降抑制劑在40℃和60℃條件下放置10d，pH值變化不大；2)40℃條件下放置10d，含5%甘油、2.5%甘油和2.5甘露醇的樣品不溶性微粒變化不大，60℃條件下放置10d，含5%甘油和2.5%甘露醇的樣品出現小幅增加趨勢，但含2.5%甘油的樣品無明顯變化。3)室溫放置1M，以2.5%甘露醇樣品作為沉降抑制劑的樣品底部出現片狀析晶，而以甘油作為沉降抑制劑的樣品外觀良好。以甘油作為沉降抑制劑的產品相比2.5%甘露醇作為沉降抑制劑的產品的穩定性更好。
實施例6
將實施例1所得的奈米顆粒注射液分別於(25℃±2℃、RH60±5%)以及(2~8℃)的條件下放置6個月，測試樣品的穩定性，結果如表11、12所示。
結果顯示，樣品在各條件下長時間放置，性狀、pH、粒度、雜質含量等均無明顯變化，穩定性良好。

Claims (40)

  1. 一種可注射的醫藥組成物，包含美洛昔康奈米顆粒和表面穩定劑，其特徵在於，該醫藥組成物還包含沉降抑制劑，其中該沉降抑制劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、白蛋白、羥乙基澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基-β-環糊精中的一種或幾種。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該沉降抑制劑選自甘油、聚乙二醇和羥乙基澱粉中的一種或幾種。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中，該沉降抑制劑為甘油。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該沉降抑制劑的重量比為1：0.1~1：100。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該沉降抑制劑的重量比為1：0.1~1：50。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該沉降抑制劑的重量比為1：0.5~1：20。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該沉降抑制劑的重量比為1：0.5~1：10。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該表面穩定劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素、吐溫80、泊洛沙姆、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、脫氧膽酸鈉、膽酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該表面穩定劑的重量比可為1：0.01~1：100。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該表面穩定劑的重量比可為1：0.01~1：50。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該表面穩定劑的重量比可為1：0.05~1：5。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該表面穩定劑的重量比可為1：0.1~1：1。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該表面穩定劑不包含甘油。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該表面穩定劑包含第一表面穩定劑和第二表面穩定劑，其中第一表面穩定劑選自非離子或兩性離子表面穩定劑；第二表面穩定劑選自陰離子表面穩定劑。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物，其中，該第一表面穩定劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素、吐溫80、泊洛沙姆、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物，其中，該第一表面穩定劑選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐溫80。
  17. 如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物，其中，該表第二表面穩定劑選自陰離子表面穩定劑。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物，其中，該 第二表面穩定劑選自脫氧膽酸鈉、膽酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物，其中，該第二表面穩定劑選自脫氧膽酸鈉、膽酸鈉。
  20. 如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該第一表面穩定劑的重量比為1：0.01~1：100；該美洛昔康與該第二表面穩定劑的重量比為可為1：0.01~1：100。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該第一表面穩定劑的重量比為1：0.01~1：50；該美洛昔康與該第二表面穩定劑的重量比為可為1：0.01~1：50。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該第一表面穩定劑的重量比為1：0.05~1：5；該美洛昔康與該第二表面穩定劑的重量比為可為1：0.01~1：5。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該第一表面穩定劑的重量比為1：0.1~1：1；該美洛昔康與該第二表面穩定劑的重量比為可為1：0.01~1：1。
  24. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康奈米顆粒的平均粒徑小於2000nm。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康奈米顆粒的平均粒徑小於1000nm。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康奈米顆粒的平均粒徑小於500nm。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康奈米顆粒的平均粒徑小於於200nm。
  28. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物還包含液體介質。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的醫藥組成物，其中，該液體介質選自水、鹽水溶液、紅花籽油、乙醇、第三丁醇、己烷和乙二醇。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的醫藥組成物，其中，該液體介質為水。
  31. 如申請專利範圍第28項所述的醫藥組成物，其中，以活性物質與醫藥組成物的重量體積比計算，該美洛昔康的含量為10~100mg/mL。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的醫藥組成物，其中，以活性物質與醫藥組成物的重量體積比計算，該美洛昔康的含量為10~50mg/mL。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的醫藥組成物，其中，以活性物質與醫藥組成物的重量體積比計算，該美洛昔康的含量為15~35mg/mL。
  34. 如申請專利範圍第33項所述的醫藥組成物，其中，以活性物質與醫藥組成物的重量體積比計算，該美洛昔康的含量為25mg/mL。
  35. 一種可注射的醫藥組成物，包含：(1)美洛昔康奈米 顆粒、(2)聚乙烯吡咯烷酮、(3)去氧膽酸鈉、(4)沉降抑制劑和(5)水，其中，該沉降抑制劑選自甘油、聚乙二醇、羥乙基澱粉中的一種或幾種；該美洛昔康奈米顆粒的平均粒徑小於500nm。
  36. 如申請專利範圍第35項所述的醫藥組成物，其中該沉降抑制劑為甘油。
  37. 如申請專利範圍第35項所述的醫藥組成物，其中該美洛昔康奈米顆粒的平均粒徑小於200nm。
  38. 如申請專利範圍第35項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該沉降抑制劑的重量比為1：0.5~1：20；該美洛昔康與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.05~1：5；該美洛昔康與脫氧膽酸鈉的重量比為1：0.05~1：5。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的醫藥組成物，其中，該美洛昔康與該沉降抑制劑的重量比為1：0.5~1：10；該美洛昔康與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.1~1：1；該美洛昔康與脫氧膽酸鈉的重量比為1：0.1~1：1。
  40. 一種製備申請專利範圍第1至39項中任一項所述的可注射的醫藥組成物的製備方法，包括：1)將表面穩定劑、美洛昔康以及視需要的沉降抑制劑混合；2)將上述混合體系進行研磨製備分散體；以及視需要地，3)將沉降抑制劑與上述分散體混合。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11040008B2 (en) 2018-04-04 2021-06-22 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of meloxicam
WO2021059234A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Cadila Healthcare Limited Stable aqueous parenteral solutions of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (nsaids)
CN112823786A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 北京泰德制药股份有限公司 一种含有美洛昔康的药物组合物及应用
CN113440529B (zh) * 2020-03-25 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种可注射的药物组合物及其制备方法
US20220249507A1 (en) 2020-07-06 2022-08-11 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical liquid compositions of meloxicam
CN112587497A (zh) * 2020-12-25 2021-04-02 苏州中化药品工业有限公司 一种美洛昔康混悬液胶囊剂及其制备方法
AU2022266386B2 (en) * 2021-04-27 2025-09-11 Animuscure Inc. Composition for preventing or treating muscular disease, comprising oxicam-based compound
EP4395765A4 (en) * 2021-08-31 2025-07-02 Natsar Pharmaceuticals Inc INTRAVENOUS FORMULATIONS OF RK-33
CN114569553B (zh) * 2022-02-28 2023-06-09 沈阳信达泰康医药科技有限公司 一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系
CN114504553B (zh) * 2022-02-28 2023-06-06 沈阳信达泰康医药科技有限公司 一种含有卵磷脂的美洛昔康的纳米分散体系
CN114796133B (zh) * 2022-05-31 2023-08-25 浙江萃泽医药科技有限公司 一种注射用药物制剂及其制备方法
CN115300515A (zh) * 2022-08-11 2022-11-08 南京红地生物科技有限公司 一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液
CN116172990B (zh) * 2022-09-29 2024-03-08 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种姜黄素纳米晶药物组合物及其制备方法和其应用
CN115844820B (zh) * 2022-11-23 2023-08-29 石家庄四药有限公司 一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法
CN116270449A (zh) * 2023-03-24 2023-06-23 珠海贝海生物技术有限公司 一种美洛昔康组合物及其制备方法和应用
CN116196273B (zh) * 2023-03-31 2025-04-29 江苏慧聚药业股份有限公司 一种美洛昔康注射液及其制备方法
WO2025140464A1 (zh) * 2023-12-29 2025-07-03 广东东阳光药业股份有限公司 一种非甾体抗炎药的组合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
CA2492488A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
US20100297252A1 (en) * 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
EP1938803A3 (en) * 2003-03-03 2010-10-27 Elan Pharma International Limited Formulations comprising nanoparticulate meloxican
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
ES2313452T3 (es) * 2004-12-06 2009-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Suspension oral que comprende meloxicam.
EP1868576A2 (en) 2005-03-17 2007-12-26 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
AP2283A (en) * 2006-05-19 2011-10-31 Norbrook Lab Ltd Stable aqueous suspension.
GB2438287A (en) * 2006-05-19 2007-11-21 Norbrook Lab Ltd Stable aqueous suspension
NZ706690A (en) * 2009-04-24 2017-01-27 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of meloxicam
WO2010138539A2 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Elan Pharma International Ltd. Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
CN103690480A (zh) * 2013-12-18 2014-04-02 吉林修正药业新药开发有限公司 治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎的美洛昔康注射液及其制备方法

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Publication number Publication date
AU2018321744A1 (en) 2020-04-02
CA3070251A1 (en) 2019-02-28
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WO2019037757A1 (zh) 2019-02-28
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US20200360268A1 (en) 2020-11-19
EP3673897A1 (en) 2020-07-01
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RU2020108079A3 (zh) 2021-11-22
CN113925830B (zh) 2023-07-14

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