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CN115300515A - 一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液 - Google Patents

一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液 Download PDF

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汪仙美
胡雄林
周同
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Abstract

本发明涉及了一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液，本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液及其制备方法，包括美洛昔康研磨、过滤，盐酸曲马多配制，稀配，过滤等步骤，制备过程中美洛昔康研磨步骤，控制球料比20：1(w/w)，研磨珠(d＝1mm:3mm:7mm)的比例3:5:2，该步骤有利于缩短研磨时间，美洛昔康研磨6h，粒径即可达到200nm以下，且有利于长效注射液的稳定性，克服了长效注射液制备及储存过程中的分层问题，适合产业化生产，是对临床镇痛需求的补充。

Description

一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液及其制备方法。
背景技术
疼痛是临床患者最常见的症状之一，按照病因，疼痛可以分为创伤性疼痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、癌痛和精神(心理)性疼痛。手术后的疼痛属于急性创伤性疼痛，可持续约1周。手术后疼痛导致患者体内免疫球蛋白浓度下降，降低了患者的免疫能力，影响手术切口的愈合。可导致前列腺素、组胺、缓激肽等炎性致痛物质的释放，这些炎性物质一方面可直接致痛，另一方面可导致血管扩张、组织水肿，降低患者的痛阈。若未及时控制术后疼痛，还会增加术后并发症及增加机体感染的机会。此外，疼痛可使患者出现抑郁、焦虑、愤怒等负面情绪。
目前镇痛方法主要是以阿片类药物和非甾体抗炎药物(NSAIDs)为主，阿片类镇痛药为强效镇痛药，主要在中枢起作用，是迄今为止最有效的镇痛药物，在缓解中重度疼痛上具有无可取代的位置。当前临床常见的阿片类药物有吗啡、羟考酮、哌替啶、芬太尼、曲马多等。非甾体抗炎镇痛药是一类具有解热镇痛，兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用的药物，通过抑制环氧化酶，阻断花生四烯酸合成前列腺素前体发挥镇痛和抗炎作用。临床常见的药物有阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利等。
曲马多属于胺苯环醇类合成药物，是一种较弱的阿片受体激动剂，主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异性受体，影响痛觉的传递，还具有非阿片类药物的镇痛作用，能抑制突触前膜再摄取5-羟色胺和去甲肾上腺素，增加机体突触间隙内5-羟色胺和去甲肾上腺素的浓度，并激活疼痛下行抑制系统，从而起到镇痛作用。曲马多镇痛效果与吗啡相当，其依赖性和耐受性均低于阿片类药物等，具有镇痛作用强、成瘾性低、耐受性低等优点，对关节痛、神经痛、创伤痛等各种疼痛均有效。盐酸曲马多是一种非典型中枢阿片类受体镇痛药，可单独使用也可与其他药物配伍应用。
美洛昔康是一种有效的体外前列腺素合成抑制剂，具有抗炎、解热、镇痛作用，相比同类药物，其抗炎作用更强，胃肠道刺激性更小，解热镇痛效果更明显。与其他非甾体抗炎药一样，美洛昔康的作用机制尚不完全清楚，但涉及到对环氧合酶(COX-1和COX-2)的抑制，其作用模式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。美洛昔康因具有良好的消炎、解热和止痛作用，临床适应症广，除在人类临床抗炎镇痛发挥重要作用，也被广泛应用于犬、猫、猪、牛等动物的临床治疗。
单一镇痛药多次、统一模式使用，患者可产生耐药性，镇痛效果不佳，多模式镇痛是联合应用不同作用机制的镇痛药物和镇痛方法，通过作用于疼痛形成和维持机制的不同时相和靶位，减少外周或中枢敏化，从而获得最佳镇痛效果。在临床上多模式镇痛联合应用的主要镇痛药物包括NSAIDs和阿片类药物。目前国内上市的镇痛复方有氨基比林/安替比例/巴比妥、羟考酮/对乙酰氨基酚、盐酸曲马多/对乙酰氨基酚等，复方药物镇痛效果明显，在医药经济学上也具有优势。
2020年Baudax Bio公司在美国市场推出Anjeso(美洛昔康)注射液，是首个也是唯一一个每日一次的静脉止痛剂，这是一种长效的COX-2抑制剂，可用于各种外科手术中治疗中重度疼痛。2020年由Heron公司开发的一款止痛药Zynrelef获得欧盟批准上市，主要成分为布比卡因和美洛昔康，专门治疗术后疼痛和炎症，具有长效、缓释的作用，提供了单次使用后持续止痛的效果。布比卡因是一种局部麻醉剂，美洛昔康是一种非甾体抗炎药。在布比卡因中加入低剂量美洛昔康可减少手术引起的局部炎症并使局部pH值正常化，可以增强布比卡因对神经的渗透，从而增强布比卡因的镇痛作用。
目前临床在术后镇痛中也采用NSAIDs和阿片类药物同时给药的方式，但国内尚无含两种成分的长效注射制剂上市，本发明将美洛昔康和盐酸曲马多两种具有不同镇痛机理的药物组合成一个复方，并通过制剂技术制成一个缓释制剂，既增加了镇痛效果，又因长效制剂特点可减少服药次数，增加患者服药依从性。本发明控制球料比20：1(w/w)，研磨珠(d＝1mm:3mm:7mm)的比例3:5:2，缩短了研磨时间，美洛昔康研磨6h粒径即可达到200nm以下，并克服了长效注射液制备及储存过程中的分层问题，适合产业化生产，是对临床镇痛需求的补充。
发明内容
本发明提供一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液及其制备方法，缩短了研磨时间，并克服了长效注射液制备及储存过程中的分层问题，适合产业化生产，是对临床镇痛需求的补充。
具体实现方案如下：
一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液制备方法，包括美洛昔康研磨、过滤，盐酸曲马多配制，稀配，过滤等步骤，制备过程中美洛昔康研磨步骤，控制球料比20：1(w/w)，研磨珠(d＝1mm:3mm:7mm)的比例3:5:2，该步骤有利于使美洛昔康研磨6h粒径即可达到200nm以下，且有利于长效注射液的稳定性，克服了长效注射液制备及储存过程中的分层问题。
所述的一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液的制备方法包括：
(1)在20L研磨罐中加入6L注射用水，称量12kg研磨珠(1mm:3.6kg；3mm:6.0kg；7mm:2.4kg)、0.6kg美洛昔康、羧甲基纤维素钠100g和卵磷脂20g加入研磨罐，研磨速度300rpm，研磨6h～10h，经0.45μm、0.22μm滤膜过滤；
(2)在20L配液罐中加入8L注射用水，称量1kg盐酸曲马多，在搅拌状态下加入注射用水中，搅拌至完全溶解；
(3)将“(1)”中过滤液加入“(2)”中配液罐，搅拌下补充注射用水至20L，0.22μm滤膜过滤；
(4)分装，加塞，轧盖，检漏，灯检，包装。具体实施例
以下实施例用于进一步解释和理解本发明，但不限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1：
(1)在20L研磨罐中加入6L注射用水，称量12kg研磨珠(1mm:3.6kg；3mm:6.0kg；7mm:2.4kg)、0.6kg美洛昔康、羧甲基纤维素钠100g和卵磷脂20g加入研磨罐，研磨速度300rpm，研磨6h，经0.45μm、0.22μm滤膜过滤；
(2)在20L配液罐中加入8L注射用水，称量1kg盐酸曲马多，在搅拌状态下加入注射用水中，搅拌至完全溶解；
(3)将“(1)”中过滤液加入“(2)”中配液罐，搅拌下补充注射用水至20L，0.22μm滤膜过滤；
(4)分装，加塞，轧盖，检漏，灯检，包装。
实施例2：
(1)在20L研磨罐中加入6L注射用水，称量12kg研磨珠(1mm:3.6kg；3mm:6.0kg；7mm:2.4kg)、0.6kg美洛昔康、羧甲基纤维素钠100g和卵磷脂20g加入研磨罐，研磨速度300rpm，研磨8h，经0.45μm、0.22μm滤膜过滤；
(2)在20L配液罐中加入8L注射用水，称量1kg盐酸曲马多，在搅拌状态下加入注射用水中，搅拌至完全溶解；
(3)将“(1)”中过滤液加入“(2)”中配液罐，搅拌下补充注射用水至20L，0.22μm滤膜过滤；
(4)分装，加塞，轧盖，检漏，灯检，包装.
实施例3：
(1)在20L研磨罐中加入6L注射用水，称量12kg研磨珠(1mm:3.6kg；3mm:6.0kg；7mm:2.4kg)、0.6kg美洛昔康、羧甲基纤维素钠100g和卵磷脂20g加入研磨罐，研磨速度300rpm，研磨10h，经0.45μm、0.22μm滤膜过滤；
(2)在20L配液罐中加入8L注射用水，称量1kg盐酸曲马多，在搅拌状态下加入注射用水中，搅拌至完全溶解；
(3)将“(1)”中过滤液加入“(2)”中配液罐，搅拌下补充注射用水至20L，0.22μm滤膜过滤；
(4)分装，加塞，轧盖，检漏，灯检，包装.
对比实施例1：
(1)在20L研磨罐中加入6L注射用水，称量18kg研磨珠(1mm:5.4kg；3mm:9.0kg；7mm:3.6kg)、0.6kg美洛昔康、羧甲基纤维素钠100g和卵磷脂20g加入研磨罐，研磨速度300rpm，研磨10h，经0.45μm滤膜过滤；
(2)在20L配液罐中加入8L注射用水，称量1kg盐酸曲马多，在搅拌状态下加入注射用水中，搅拌至完全溶解；
(3)将“(1)”中过滤液加入“(2)”中配液罐，搅拌下补充注射用水至20L，0.45μm滤膜过滤；
(4)分装，加塞，轧盖，检漏，灯检，包装.
对比实施例2：
(1)在20L研磨罐中加入6L注射用水，称量12kg研磨珠(1mm:7.2kg；3mm:3.6kg；7mm:1.2kg)、0.6kg美洛昔康、羧甲基纤维素钠100g和卵磷脂20g加入研磨罐，研磨速度300rpm，研磨10h，经0.45μm滤膜过滤；
(2)在20L配液罐中加入8L注射用水，称量1kg盐酸曲马多，在搅拌状态下加入注射用水中，搅拌至完全溶解；
(3)将“(1)”中过滤液加入“(2)”中配液罐，搅拌下补充注射用水至20L，0.45μm滤膜过滤；
(4)分装，加塞，轧盖，检漏，灯检，包装.
实施例4：
对实施例1～实施例3以及对比实施例1～对比实施例2制备的样品使用马尔文3000粒度仪进行粒径检测，并放置在60℃10天，40℃30天，对样品稳定性进行观察。粒径检测及观察结果见表1。
表1实施例1～实施例3、对比例1、对比例2样品检测及观察结果
Figure BDA0003792810170000051

Claims (3)

1.一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液，其特征在于：所述制备方法包括美洛昔康研磨、过滤，盐酸曲马多配制，稀配，过滤等步骤，制备过程中美洛昔康研磨步骤，控制球料比20:1(w/w)，研磨珠(d＝1mm:3mm:7mm)的比例3:5:2，美洛昔康研磨6h。
2.根据权利要求1的一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液的制备方法包括：(1)在20L研磨罐中加入6L注射用水，称量12kg研磨珠(1mm:3.6kg；3mm:6.0kg；7mm:2.4kg)、0.6kg美洛昔康、羧甲基纤维素钠100g和卵磷脂20g加入研磨罐，研磨速度300rpm，研磨6h～10h，经0.45μm、0.22μm滤膜过滤；(2)在20L配液罐中加入8L注射用水，称量1kg盐酸曲马多，在搅拌状态下加入注射用水中，搅拌至完全溶解；(3)将步骤“(1)”的过滤液加入“(2)”中配液罐，搅拌下补充注射用水至20L，0.22μm滤膜过滤；(4)分装，加塞，轧盖，检漏，灯检，包装。
3.根据权利要求1-2的一种含有美洛昔康和盐酸曲马多的长效注射液，研磨6h美洛昔康粒径达到200nm以下。
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