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TW201910329A - 取代五元并六元雜環類化合物、其製備方法、藥物組合及其用途 - Google Patents

取代五元并六元雜環類化合物、其製備方法、藥物組合及其用途 Download PDF

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TW201910329A
TW201910329A TW107127060A TW107127060A TW201910329A TW 201910329 A TW201910329 A TW 201910329A TW 107127060 A TW107127060 A TW 107127060A TW 107127060 A TW107127060 A TW 107127060A TW 201910329 A TW201910329 A TW 201910329A
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鄧賢明
黃偉
孫細歡
張婷
何志祥
劉琰
吳昕瑞
張保錠
李小陽
張婧芳
陳云
李莉
徐慶妍
胡志鈺
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廈門大學
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Abstract

本發明涉及藥物化學領域，取代五元并六元雜環化合物、其製備方法、藥用組合物及其應用。具體地，涉及一類具有PIKfyve激酶選擇性抑制活性的化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其製備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備用於預防或治療與生物體內PIKfyve相關疾病的藥物中的用途，尤其是在製備用於預防或治療腫瘤生長與轉移的藥物中的用途。

Description

取代五元并六元雜環類化合物、其製備方法、藥物組合及其用途
本發明涉及藥物化學領域，具體地，涉及一類具有PIKfyve激酶選擇性抑制活性的化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其製備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備用於預防或治療與生物體內PIKfyve相關疾病的藥物中的用途，尤其是在製備用於預防或治療腫瘤生長與轉移的藥物中的用途。
腫瘤嚴重威脅著人類的健康與生命，據世界衛生組織 2003 年公佈的資料， 2000年全球共有惡性腫瘤患者1000萬，因惡性腫瘤死亡者高達620萬，占總死亡人數的12％～25％。預期到2020年，全球每年新發病例將達1500萬。近年來靶向治療藥物imatinib、crizotinib、osimertinib等先後上市，造福了一大批患者。該類藥物針對腫瘤細胞生長、增殖過程中的關鍵蛋白分子進行選擇性抑制，如BCR-ABL、ALK、EGFR等，因此具有療效高、副作用小等優點。
PIKfyve是一種可將磷脂醯肌醇-3-磷酸進行進一步磷酸化產生磷脂醯肌醇-3，5-二磷酸的磷脂激酶，在體內行使多項調控功能，如調控外體的釋放、內吞途徑等。當PIKfyve激酶活性受到抑制時，細胞會表現出明顯的空泡化現象（EMBO Reports 2008, 9, 164-174）。近年來，越來越多的研究表明，PIKfyve在促進腫瘤的生長與轉移方面也發揮了重要作用。如PIKfyve參與了腫瘤細胞的侵襲和遷移（J Biol. Chem. 2011; 286, 32105-32114；Biochem. J. 2014, 461, 383-390）；在過表達K-RasG12D 的小鼠胚胎成纖維細胞中，抑制PIKfyve能抑制血清蛋白依賴性的細胞增殖（Dev. Cell 2016, 38, 536-547）；同時抑制PIKfyve與細胞表面營養物質轉運蛋白，可殺傷LS180、SW480、MDA-MB-231等多種腫瘤細胞（J. Clin. Invest. 2016, 126, 4088-4102）；在非霍奇金淋巴瘤細胞中，以小分子抑制劑作用於PIKfyve可有效殺死多種該類細胞，並且在動物模型上表現出良好的治療效果（Blood 2017, 129, 1768-1778）; 抑制PIKfyve可誘導腫瘤細胞產生巨泡式死亡（ACS Omega 2018, 3, 6097-6103），有望應用於目前尚無靶向藥物（如三陰性乳腺癌）或耐藥的難治性腫瘤的治療。因此，PIKfyve已成為一個腫瘤治療的新靶點，發展新型PIKfyve抑制劑，可用於PIKfyve介導的癌症或其他相關疾病，以及難治性腫瘤的治療，具有良好的應用價值。
本發明發明人經過廣泛深入的研究，設計、合成了一系列結構新穎、安全性高、對激酶PIKfyve具有較高的活性的取代五元并六元雜環化合物，並且研究了這一類新型衍生物的抗腫瘤活性。
本發明提供了以下通式化合物：其中，X1 ，X2 ，X3 ，X4 ，X5 ，X6 可包含以下幾種組合：或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
其中取代基和符號的定義下面詳細說明。
本發明的一個目的是提供一類具有抑制PIKfyve活性的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
本發明的另一個目的是提供上述化合物的製備方法。
本發明的另一個目的是提供包含上述化合物的藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供上述化合物及包含上述化合物的藥物組合物在製備用於PIKfyve介導的癌症或其他疾病，以及難治性腫瘤的預防與治療的藥物中的用途。
本發明的另一個目的是提供一種治療癌症的方法，該方法包括向受試者施用有效量的本發明化合物或組合物。
本文描述了各種具體實施方案、方式和實施例，包括為了理解所要求保護的本發明而採用的示例性實施方式和定義。儘管以下詳細描述給出了具體的較佳實施方案，但是本領域技術人員將理解，這些實施方式僅是示例性的，並且本發明可以以其他方式實踐。為了確定侵權的目的，本發明的範圍將涉及所附申請專利範圍中的任何一個或多個，包括其等同物，以及等同於所述的那些的要素或限制。
本發明是通過下面的技術方案實現的。
一方面，本方案提供了下面通式表示的化合物：其中，X1 ，X2 ，X3 ，X4 ，X5 ，X6 可包含以下幾種組合：R1 、R2 選自： 1）取代或未被取代的C6-C10芳基、雜芳基，取代基選自：鹵素原子、C6-C10芳基、雜芳基、雜環基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基，其中該取代基直接或任選地通過NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH或CO與C6-C10芳基、雜芳基相連接； 2）取代或未被取代的C6-C10芳胺基、雜芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧環烷基氨基，取代基選自：鹵素原子、C6-C10芳基、雜芳基、雜環基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基，其中該取代基任選地通過NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH與C6-C10芳胺基、雜芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧環烷基氨基相連接； 較佳R1 、R2 選自： 1）取代或未被取代的苯、吡啶、呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并二噁茂、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、嘧啶、吲哚、喹啉，取代基選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基； 2），其中， L1 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH， R4 選自氫、取代或未被取代的C6-C10芳基、雜芳基、雜環基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基C3-C7環烷基； 3），其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH、CO， R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、雜芳基、雜環基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基C3-C7環烷基； 4），其中， n = 0、1或2； Y1 、Y2 、Y3 之一選自N； R6 選自氫、鹵素原子、C1-C6烷基； 5）甲胺基、乙胺基、丙氨基、環丙基氨基、環丁基氨基、四氫吡咯基、呱啶基、嗎啉基、4-氨基呱啶基、4-N ,N -二甲基氨基呱啶基、3,5-二甲基嗎啉基、N -甲基呱嗪基； R3 選自氫、鹵素、取代或未被取代的烷基、環烷基，取代基選自鹵素、氨基、羥基、烷矽氧基； 較佳，藥學上可接受的鹽為：無機酸鹽，選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；或有機酸鹽，選自甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；較佳地，該烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；該芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽等。
第一方面，按照本發明的一種具體技術方案，所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物具有以下結構：其中， R1 選自: 1) 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,,,； 2) 任選被取代的C6-C10芳基，在取代的情況下，其取代基為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、氟、氯、溴、氨基、羥基、C1-C3烷基； 最佳為，其中Z3 、Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、甲基； 3)其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH；最佳L2 為NHCO； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基，較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基； 更佳R5 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、三氟甲基； 最佳R5 為，其中Z2 或Z4 為三氟甲基，其餘為氫； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； R2 選自: 1) 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,,,,,； 2) 任選被取代的C6-C10芳基，在取代的情況下，其取代基為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、氟、氯、溴、氨基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基； 最佳為，其中Z3 、Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、甲基、甲氧基； 3）L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH、CO；較佳NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、CO； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、雜芳基、任選被取代的雜環基、C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基C3-C7環烷基； 較佳R5 選自以下： 當L2 為NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH時，R5 為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； 較佳其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、； 最佳：Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、氯、氟；或Z2 與Z3 或Z2 與Z4 分別獨立地選自三氟甲基、氯、；或者 當L2 為NHCO時，R5 還為氨基取代的C1-C6烷基，其中較佳C1-C6烷基為甲基、乙基、丙基，更佳C1-C6烷基為甲基；或者 當L2 為CONH時，R5 還為取代的雜芳基，其中較佳取代的雜芳基為多個C1-C6烷基取代的吡唑基；最佳取代的雜芳基為；或者 當L2 為CO時，R5 還為任選被取代的雜環基，較佳為任選被C1-C6烷基取代的,，其中較佳雜環基為,, R7 選自 1）H、鹵素、任選被取代的雜環基； 2）取代或未取代的C1-C6烷基，取代基為任選被取代的雜環基、雙C1-C3烷基取代的氨基； 3）雙取代的氨基，取代基選自C1-C3烷基、雙C1-C3烷氨基取代的C1-C3烷基； 較佳R7 為氫、甲基、氟、、、、； R9 選自H、C1-C6烷氧基；較佳R9 為氫、甲氧基； 其中，R7 和R9 都為非氫基團時，它們不同時存在； 整體最佳選自以下：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,，，，，； R3 選自: -H, C1-C6烷基；較佳選自: -H, -CH3 。
第二方面，按照本發明的一種具體技術方案，所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物具有以下結構：其中， R1 選自: 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,； R2 選自:，其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基，較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； 最佳R5 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、三氟甲基；或Z2 與Z3 獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； 整體最佳選自以下：,,； R3 選自: -H,C1-C6烷基；較佳選自: -H, -CH3 。
第三方面，按照本發明的一種具體技術方案，所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物具有以下結構：其中， R1 選自： 1) 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,； 2）任選被取代的C6-C10芳基，在取代的情況下，其取代基為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、氟、氯、溴、氨基、羥基； 最佳為，其中Z3 、Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基； 3），其中， L1 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；L1 較佳為NHCONH、NHCSNH， R4 選自氫、取代或未被取代的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基； R4 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基； 更佳R4 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、三氟甲基；或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：溴、甲氧基、氨基、羥基； 最佳R4 為，其中Z2 或Z4 為三氟甲基，其餘為氫；或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：溴、甲氧基； 整體最佳選自以下：,,,； 4），其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH；最佳L2 為CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基，較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基； 更佳R5 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、三氟甲基； 最佳R5 為，其中Z2 或Z4 為三氟甲基，其餘為氫； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； R2 選自: 1），其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基，較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； 更佳R5 為，其中，Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、甲氧基；或Z2 與Z3 或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、； 最佳R5 為，其中，Z2 或Z4 為三氟甲基，其餘為氫；或Z2 與Z3 或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； 整體最佳選自以下：,,； 2）任選被雜芳基- C1-C6烷基取代的氨基；較佳為被吡啶基-甲基取代的氨基；最佳為,； 3) 任選被取代的雜芳基，較佳選自：； R3 選自: -H,C1-C6烷基；較佳選自: -H, -CH3 。
第四方面，按照本發明的一種具體技術方案，所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物具有以下結構：其中， R1 選自: 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,,,； R2 選自:，其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基，較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； 最佳R5 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、三氟甲基、三氟甲氧基；或Z2 與Z3 獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； 整體最佳選自以下：,,,； R3 選自: -H,C1-C6烷基；較佳選自: -H, -CH3 。
第五方面，按照本發明的一種具體技術方案，所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物具有以下結構：其中， R1 選自: 1) 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,,，，，； 2) 任選被取代的C6-C10芳基，在取代的情況下，其取代基為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、HOOC-、C1-C6烷氧基甲醯基； 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、HOOC-、C1-C6烷氧基甲醯基； 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、氟，氯、氨基、羥基、C1-C3烷基、HOOC-、乙氧基甲醯基（EtOOC-）； 最佳為，其中Z3 、Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、HOOC-、乙氧基甲醯基（EtOOC-）； 3），其中， L1 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L1 為NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH； R4 選自氫、取代或未被取代的的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基，或取代或未被取代的的雜芳基、較佳取代或未被取代的吡啶基； R4 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、C1-C3烷氧基； 最佳R4 為，其中Z2 或Z4 或Z3 選自以下，其餘為氫：氫、氯，氨基、三氟甲基；或Z1 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：溴、甲氧基；或者 R4 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基；更佳R4 為，其中Z2 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基；最佳R4 為，其中Z2 為氨基，其餘為氫； 整體最佳選自以下：,, ,,,,； 4），其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH； 較佳L2 選自NHCO、CONH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C6醯胺基、C1-C6烷基磺醯胺基、C1-C3含氟烷氧基、硝基、氰基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基、任選被取代的雜芳基； R5 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、甲氧基、乙醯胺基（-NHAc）、氨基、甲磺醯氨基（-NHMs）、、； 最佳R5 為，其中，Z2 或Z4 為氫或-OCF3 ，或Z3 為氫、-NO2 、-CN或-OMe，或Z2 或Z4 、Z3 中的一個為氫、-CF3 或-NHAc，或Z1 或Z5 、Z2 或Z4 、Z3 中的一個為氫、-NH2 或-NHMs；或Z2 與Z4 獨立地選自-CF3 、，或Z2 與Z3 獨立地選自-CF3 、，或Z1 與Z4 獨立地選自-CF3 、-OMe、-F、-Cl；其餘為氫； R7 選自 1）H、任選被取代的雜環基、C1-C6烷氧基； 2）取代或未取代的C1-C6烷基，取代基為任選被取代的雜環基、雙C1-C3烷基取代的氨基； 3）雙取代的氨基，取代基選自C1-C3烷基、雙C1-C3烷氨基取代的C1-C3烷基； 較佳R7 為氫、甲基、甲氧基、、、、； 整體最佳選自以下：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,，，，，，，； 5）經任選被取代的苯基取代的氨基， 較佳為未取代的苯基或被以下取代的苯基取代的氨基：被甲磺醯氨基單取代的苯基，被雜環基雙取代的苯基； 最佳選自：,,； 6）雜芳基取代的氨基，較佳為吡啶氨基，最優為：，； 7）C3-C6環烷基氨基，較佳為，，； 8）任選被取代的雜環基，較佳為，，； R2 選自: 1）任選被取代的雜芳基， 較佳選自以下：,,,,,,； 2）任選被取代的C6-C10芳基，在取代的情況下，其取代基為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基磺醯基； 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-C3烷基磺醯基； 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、溴、氨基、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基磺醯基； 最佳為，其中Z3 選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、甲氧基、甲磺醯基（-Ms）； 3），其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、雙C1-C3烷基取代的氨基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、任選被取代的雜芳基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； R5 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、溴、氨基、雙C1-C3烷基取代的氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基取代的、經任選被C1-C6烷基取代的雜環基所取代的C1-C6烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基； 最佳R5 為，其中，Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、氨基、二甲氨基、三氟甲氧基、羥基；或Z2 與Z3 或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、、； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為H、甲基； 整體最佳選自以下：,,,,，，，，，,，， ，，，，，，； 4）經任選被C3-C7環烷基、任選被取代的雜芳基或任選被雜芳基取代的C1-C6烷基取代的氨基； 較佳選自被以下取代的氨基：C3-C6環烷基，任選經C1-C6烷基取代的雜芳基或任選經雜芳基取代的C1-C6烷基； 最佳選自以下取代的氨基：,,,,,,,； 5）任選被取代的雜環基， 較佳選自經二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基取代的雜芳基取代的雜環基， 最佳選自：,,,,； R3 選自: -H,C1-C6烷基；較佳選自: -H, -CH3 。
第六方面，按照本發明的一種具體技術方案，所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物具有以下結構：其中， R1 選自: 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,； R2 選自:，其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、任選被取代的雜芳基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； R5 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、氨基，羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基取代的、經任選被C1-C6烷基取代的雜環基所取代的C1-C6烷基、； 最佳R5 為，其中，Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氟、三氟甲基、三氟甲氧基；或Z2 與Z3 或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、、、； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； 整體最佳選自以下：,,,,,,,； R3 選自: -H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基；較佳選自：-H、氟、氯、C1-C3烷基、C3-C7環烷基；最佳選自：-H、-Br, -CH3 ,。
第七方面，按照本發明的一種具體技術方案，所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物具有以下結構：其中， R1 選自:，其中， L1 選自NHCO、CONH；L1 較佳為NHCO； R4 選自氫、取代或未被取代的的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基，或取代或未被取代的的雜芳基、較佳取代或未被取代的吡啶基； R4 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基；更佳R4 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、三氟甲基；最佳R4 為，其中Z2 或Z4 為三氟甲基，其餘為氫；或 R4 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基；更佳R4 為，其中Z2 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基；最佳R4 為，其中Z2 為氨基，其餘為氫； 整體最佳選自以下：,； R2 選自: 1）任選被C3-C7環烷基取代的氨基、經任選被取代的雜芳基取代的氨基； 較佳選自被環丙基取代的氨基、經任選被C1-C6烷基取代的雜芳基取代的氨基； 最佳選自取代的氨基：,,,,； 2）任選被取代的雜環基， 較佳選自經二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基取代的雜環基， 最佳選自：,,,,。
第八方面，按照本發明的一種具體技術方案，所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物具有以下結構：其中， R1 選自: 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,； R2 選自:，其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基； 最佳R5 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、三氟甲基； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為H、甲基； 整體最佳選自以下：,,,。
除非特殊說明，上述基團和取代基具有藥物化學領域的普通含義。
需要說明的是、C1-C6含氧烷基是指是指C1-C6烷基骨架被一個或多個C1-C6烷氧基取代所成的基團，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。類似地，C1-C3含氧烷基是指是指C1-C3烷基骨架被一個或多個C1-C6烷氧基取代所成的基團。
術語"芳基"或“C6-C10芳基”是指C6-10的單-、二-或多-碳環烴，其具有任選地進一步通過單鍵彼此稠合或連接的1至2個環系統，其中該碳環中至少一個是“芳族的”，其中術語“芳族的”是指完全共軛的π-電子鍵系統。芳基環可以任選地進一步稠合或連接於芳族的和非芳族的碳環和雜環的環。該芳基的非限制性的實例是苯基、α-或β-萘基。
術語"雜芳基"是指芳族的雜環，通常為具有1至3個選自N、O或S的雜原子的5-至8-元的雜環；雜芳基環可以任選地進一步稠合或連接於芳族和非芳族的碳環和雜環。該雜芳基的非限制性的實例為例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并1,3-二氧戊環（苯并二噁茂）、異二氫吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氫吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氫苯并噁嗪基、2,3-二氫喹喔啉基等。
術語“C6-C10芳胺基”是指-NH-或含氮基團連接到上述定義的"芳基"或“C6-C10芳基”上所成的基團，該基團與化合物的其它部分的連接位置在-NH-或含氮基團上。
類似地，術語“雜芳胺基”是指-NH-或含氮基團連接到上述定義的"雜芳基"上所成的基團，該基團與化合物的其它部分的連接位置在-NH-或含氮基團上。
術語“雜環基”(也稱作“雜環烷基”)指的是3-、4-、5-、6-和7-元飽和或部分不飽和碳環，其中一個或多個碳原子被雜原子例如氮、氧和硫替代。雜環基的非限制性實例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氫呋喃、四氫呋喃、1,3-二氧戊環、呱啶、呱嗪、嗎啉、嗎啡啉基、四氫吡咯基、硫嗎啉基等。
術語“任選被取代的雜環基”指的是上述“雜環基”被一個或多個“C1-C6烷基”、“C1-C3烷基”、“C3-C6環烷基”等取代。
術語“C1-C6烷基”指的是任意的含有1－6個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
術語“C1-C3烷基”指的是任意的含有1－3個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
除非另有提供，術語“C3 -C7 環烷基”是指具有飽和環的3-7元單環系統的烴，C3 -C7 環烷基可以為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。
類似地，術語“C3 -C6 環烷基”是指具有飽和環的3-6元單環系統的烴，C3 -C7 環烷基可以為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
術語“C1-C6含氟烷基”是指C1-C6烷基骨架被一個或多個氟基取代所成的基團，例如，四氟化碳、單氟甲基、二氟乙基、三氟甲基等。
類似地，術語“C1-C3含氟烷基”是指C1-C3烷基骨架被一個或多個氟基取代所成的基團，例如，四氟化碳、單氟甲基、二氟乙基、三氟甲基等。
術語“C1-C6醯基”指的是-C(=O)-H和-C(=O)-C1-C5烷基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。
術語“C1-C6醯胺基”指的是-C(=O)-NH2 和NH2 -C(=O)-C1-C5烷基-，例如甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基等。
術語“C1-C6烷基磺醯氨基”指的是和NH2 -S(=O)2 -C1-C6烷基，例如甲磺醯氨基、乙磺醯氨基、丙磺醯氨基、丁磺醯氨基等。
術語“烷氧基”、“環基氧基”及其衍生物指的是任意上述烷基（例如C1 -C6 烷基、C1 -C3 烷基等）、環烷基（例如C3 -C6 環烷基），其通過氧原子(-O-)連接到分子的其餘部分。
從所有上述描述中，對本領域技術人員顯而易見的是，其名稱是複合名稱的任意基團，例如“含氟含氧烷基”，應該指的是常規地從其衍生的部分例如從被氟基取代的含氧烷基來構建，其中烷基如上文所定義。類似地，還有“含氟烷氧基”。又例如，“芳基氨基”，應該指的是常規地從其衍生的部分例如從被芳基取代的氨基來構建，其中芳基如上文所定義。類似地，可以理解“雜芳氨基”的含義。
同樣，任意術語例如烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、雜環基羰基、雜環基羰基氨基、環烷基氧基羰基、烷氧基甲醯基等包括基團，其中烷基、烷氧基、芳基、C3 -C7 環烷基和雜環基部分如上文所定義。
根據本發明和除非另有提供，任意上述基團可以任選地在其任意自由位置上被一個或多個基團取代，例如被1-6個基團取代，該基團獨立地選自: 鹵素原子、硝基、氧代(=O)、氰基、C1-C6 烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羥基烷基、羥基烷基氨基、羥基雜環基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環基、雜環基-烷基、C3-C7環烷基、環烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、烷基-雜環基、烷基-環烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-雜芳基-烷基、烷基-雜環基-烷基、烷基-環烷基-烷基、烷基-雜環基-雜環基、雜環基-雜環基、雜環基-烷基-雜環基、雜環基-烷基氨基、烷基-雜環基-烷基-氨基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、烷基-雜環基氧基、亞甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環烯基氧基、雜環基羰基氧基、亞烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環烷基氧基羰基、雜環基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-雜環基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、雜環基氨基、烷基-雜環基氨基、烷基-雜環基羰基、甲醯基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環基羰基氨基、烷基-雜環基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基雜環基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羥基氨基-羰基、烷氧基亞氨基、烷基磺醯基氨基、芳基磺醯基氨基、雜環基磺醯基氨基、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、環烷基羰基、雜環基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、芳基氨基磺醯基、雜環基氨基磺醯基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
進而，如果適合，上述取代基各自可以進一步被一個或多個上述舉出的基團取代。
在這方面，術語“鹵原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。
術語“氰基”指的是-CN殘基。
術語“硝基”指的是-NO2 基團。
如本文所使用，除非另外說明，術語“前藥”是指可以在生物學條件（體外或體內）下水解、氧化或進行其他反應以提供本發明的化合物的衍生物。前藥僅在生物學條件下經過該反應成為活性化合物，或者它們在它們不反應的形式中具有活性。通常可以使用公知的方法製備前藥，例如1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編, 第5版)中描述的那些方法。
藥學上可以接受的鹽可使用本領域熟知的標準程式獲得，例如，通過將足量的鹼性化合物和提供藥學上可以接受的陰離子的合適的酸反應。
本文使用的術語“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應。該效應根據完全或部分地預防疾病或其症狀，可以是預防性的；和/或根據部分或完全穩定或治癒疾病和/或由於疾病產生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防易感染疾病或症狀但還沒診斷出患病的患者所發生的疾病或症狀；(b)抑制疾病的症狀，即阻止其發展；或(c)緩解疾病的症狀，即，導致疾病或症狀退化。
按照本發明的一種具體技術方案該化合物、其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其中該化合物為下面實施例中該化合物之一。
另一方面，本發明提供了藥物組合物其包含上述任一技術方案所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
製備各種含有一定量的活性成分的藥物組合物的方法是已知的，或根據本發明的揭露內容對於本領域技術人員是顯而易見的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed.(1995)所述，製備該藥物組合物的方法包括摻入適當的藥學賦形劑、載體、稀釋劑等。
以已知的方法製造本發明的藥物製劑，包括常規的混合、溶解或凍幹方法。本發明的化合物可以製成藥物組合物，並向患者以適於選定的施用方式的各種途徑施用，例如，口服或腸胃外（通過靜脈內、肌內、局部或皮下途徑）。
因此，本發明的化合物結合藥學上可以接受的載體（如惰性稀釋劑或可同化的可食用的載體）可以全身施用，例如，口服。它們可以封閉在硬或軟殼的明膠膠囊中，可以壓為片劑。對於口服治療施用，活性化合物可以結合一種或多種賦形劑，並以可吞咽的片劑、頰含片劑、含片、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿、圓片等的形式使用。這種組合物和製劑應該包含至少0.1%的活性化合物。這種組合物和製劑的比例當然可以變化，可以占給定的單位劑型重量的大約1%至大約99%。在這種治療有用的組合物中，活性化合物的量使得能夠獲得有效劑量水準。
片劑、含片、丸劑、膠囊劑等也可以包含：粘合劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，如磷酸氫二鈣；崩解劑，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或調味劑，如薄荷、冬青油或櫻桃香味。當單位劑型是膠囊時，除了上面類型的材料，它還可以包含液體載體，如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可以存在，作為包衣，或以其他方式改變固體單位劑型的實體形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿或酏劑可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作為甜味劑，對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料和調味劑（如櫻桃香料或桔子香料）。當然，用於製備任何單位劑型的任何材料應該是藥學上可以接受的且以應用的量基本上無毒。此外，活性化合物可以摻入緩釋製劑和緩釋裝置中。
活性化合物也可以通過輸注或注射來靜脈內或腹膜內施用。可以製備活性化合物或其鹽的水溶液，任選地混和無毒的表面活性劑。也可以製備在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散劑。在普通的儲存和使用條件下，這些製劑包含防腐劑以防止微生物生長。
適於注射或輸注的藥物劑型可以包括包含適於無菌的可注射或可輸注的溶液或分散劑的即時製劑的活性成分（任選封裝在脂質體中）的無菌水溶液或分散劑或無菌粉末。在所有情況下，最終的劑型在生產和儲存條件下必須是無菌的、液體的和穩定的。液體載體可以是溶劑或液體分散介質，包括，例如水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等）、植物油、無毒的甘油酯及其合適的混合物。可以維持合適的流動性，例如，通過脂質體的形成，通過在分散劑的情況下維持所需的粒子大小，或通過表面活性劑的使用。可以通過各種抗細菌劑和抗真菌劑（如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等）產生預防微生物的作用。在許多情況下，較佳包括等滲劑，如糖、緩衝劑或氯化鈉。通過使用延緩吸收劑的組合物（例如，單硬脂酸鋁和明膠）可以產生可注射的組合物的延長吸收。
通過將合適的溶劑中的需要量的活性化合物與需要的上面列舉的各種其他成分結合，然後進行過濾滅菌，製備無菌可注射溶液。在用於製備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，較佳的製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥技術，這會產生活性成分加上任何另外需要的以前無菌過濾溶液中存在的成分的粉末。
有用的固體載體包括粉碎的固體（如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁等）。有用的液體載體包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本發明的化合物可以任選在無毒的表面活性劑的幫助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐劑（如香味）和另外的抗微生物劑來優化對於給定用途的性質。
增稠劑（如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、改性纖維素或改性無機材料）也可和液體載體用於形成可塗覆的糊劑、凝膠、軟膏、肥皂等，直接用於使用者的皮膚上。
如本文所使用，術語“受試者”可以指患者或者其它接受本發明化合物或藥物組合物以治療、預防、減輕和/或緩解本發明該疾病或病症的動物，特別是哺乳動物，例如人、狗、猴、牛、馬等。
如本文所使用，術語“有效量”或“需要量”是指可在受試者中實現治療、預防、減輕和/或緩解本發明該疾病或病症的劑量。
化合物或其活性鹽或衍生物的治療需要量，不僅取決於選擇的特定的鹽，而且取決於施藥方式、待治療的疾病的本質和患者的年齡和狀態，最終取決於在場醫師或臨床醫生的決定。
上述製劑可以以單位劑型存在，該單位劑型是含有單位劑量的實體分散單元，適於向人體和其它哺乳動物體給藥。單位劑型可以是膠囊或片劑，或是很多膠囊或片劑。根據所涉及的具體治療，活性成分的單位劑量的量可以在大約0.1到大約1000毫克或更多之間進行變化或調整。
此外，還包括各種藥物新劑型如乳脂質體、微球和奈米球的應用，如使用微粒分散體系包括聚合物膠束（polymeric micelles）、奈米乳（nanoemulsion）、亞微乳（submicroemuls微囊（microcapsule）、 微球（microsphere）、脂質體（liposomes）和 類脂囊泡（niosomes）（又稱非離子表面活性劑囊泡）等製備的藥劑。
另一方面，本發明還提供了上述任一技術方案該化合物的製備方法，包括下面步驟：反應條件：（a）金屬鈀催化的雜芳基氯代物與硼酸或硼酸酯的碳碳鍵形成偶聯反應，或金屬鈀催化的雜芳基氯代物與胺類化合物的碳氮鍵形成的偶聯反應，或鹼性條件下胺類化合物對雜芳基氯代物的親核取代反應，或酸性條件下胺類化合物對雜芳基氯代物的親核取代反應；（b）金屬鈀催化的雜芳基氯代物與硼酸或硼酸酯的碳碳鍵形成偶聯反應，或金屬鈀催化的雜芳基氯代物與胺類化合物的碳氮鍵形成的偶聯反應，或酸性條件下胺類化合物對雜芳基氯代物的親核取代反應。
其中，該雜芳基氯代物包含以下類型：該硼酸或硼酸酯選自取代或未被取代的C6-C10芳基、雜芳基硼酸或硼酸酯；該胺類化合物選自取代或未被取代的C6-C10芳胺、雜芳胺、C1-C6烷基氨、C3-C7環烷基氨、C1-C6含氧烷基氨、C3-C7含氧環烷基氨。詳見之前該。
該金屬鈀催化劑選自醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、雙三苯基磷二氯化鈀、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀；該鹼性條件指以下任意物質存在的條件下：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀；該酸性條件指以下任意物質存在的條件下：乙酸、三氟乙酸、鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸。
另一方面，本發明還提供了上述任一技術方案該化合物其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物及包含該化合物的藥物組合物在製備用於PIKfyve介導的癌症及其他疾病的預防與治療的藥物的用途。 實驗部分
就如下涉及的實施例而言，使用本文所述的方法或本領域眾所周知的其他方法合成本發明的化合物。 通用純化和分析方法
在矽膠GF254預塗覆板（青島海洋化工廠）上進行薄層色譜。在中壓下經矽膠（300-400目，煙臺芝黃務矽膠開發試劑廠)進行柱色譜分離或通過使用ISCO Combiflash Rf200快速純化系統用預裝的矽膠筒(ISCO或Welch)進行柱色譜分離。成分通過UV光(□: 254 nm)和通過碘蒸氣顯影。當必要時，將化合物通過製備型HPLC製備經Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 µm)柱或經Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 μm)柱純化，使用裝配有996 Waters PDA檢測器的Waters製備型HPLC 600和Micromass mod. ZMD單四級質譜(電噴霧離子化，陽離子模式)。方法1：相A: 0.1% TFA/MeOH 95/5；相B: MeOH/H2 O 95/5。梯度：10至90% B進行8 min，保持90% B 2 min；流速20 mL/min。方法2：相A: 0.05% NH4 OH/MeOH 95/5；相B: MeOH/H2 O 95/5。梯度：10至100% B進行8 min，保持100% B 2 min。流速20 mL/min。
將1 H-NMR譜在600 MHz操作的Bruker Avance 600譜儀(對於1 H而言)進行記錄。化學位移(δ)以百萬分率(ppm)進行報導且偶合常數(J) 以Hz計。將四甲基矽烷信號用作參比(δ = 0 ppm)。以下縮寫用於峰裂分: s =單；br. s. =寬信號；d =雙；t =三；m =多重；dd =雙雙。
電噴霧(ESI)質譜經Finnigan LCQ離子阱獲得。
除非另外說明，所有最終化合物均是均質的(純度不低於95%)，由高效液相色譜(HPLC)所確定。用於評價化合物純度的HPLC-UV-MS分析通過組合離子阱MS裝置與HPLC系統SSP4000 (Thermo Separation Products)來進行，該HPLC系統裝配有自動進樣器LC Pal (CTC Analytics)和UV6000LP二極體陣列檢測器(UV檢測215-400 nm)。用Xcalibur 1.2軟體(Finnigan)進行裝置控制、資料獲取和處理。HPLC色譜法在室溫和1 mL/min流速下進行，其使用Waters X Terra RP 18柱(4.6 x 50 mm；3.5 μm)。流動相A是乙酸銨5 mM緩衝液(採用乙酸得到pH 5.5):乙腈 90:10，流動相B乙酸銨5 mM緩衝液(採用乙酸得到pH 5.5):乙腈 10:90；梯度為0至100% B進行7分鐘，然後在再平衡前保持100% B達2分鐘。
試劑純化參考Purification of Laboratory Chemicals（Perrin, D. D., Armarego, W. L. F. and Perrins Eds, D. R.; Pergamon Press: Oxford, 1980）一書進行。石油醚是60-90 ℃餾分、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷均為分析純。 具體實施方式
合成過程中涉及到的部分原料及中間體描述如下： 1.CAS: 5912-18-5，一飛，上海； 2.由1與碘甲烷（CAS:74-88-4，西亞試劑，山東）反應得到； 3.由1與2-（三甲基矽基）乙氧甲基氯（CAS:76513-69-4，一飛，上海）反應得到； 4.CAS：90213-66-4書亞，上海； 5.由4與碘甲烷（CAS:74-88-4，西亞試劑，山東）反應得到； 6.CAS：50270-27-4，畢得，上海； 7.CAS：5451-40-1，畢得，上海； 8.由7與碘甲烷（CAS:74-88-4，西亞試劑，山東）反應得到； 9.CAS：63200-54-4，南京藥石，江蘇； 10.由9與碘甲烷（CAS:74-88-4，西亞試劑，山東）反應得到； 11.由9與2-（三甲基矽基）乙氧甲基氯（CAS:76513-69-4，一飛，上海）反應得到； 12.CAS：63744-22-9， 書亞，上海； 13.CAS: 16234-14-3，南京藥石，江蘇； 14CAS: 18740-39-1，康滿林，江蘇； 15.由4-甲基-3-硝基苯胺（CAS：99-55-8，安耐吉，上海）與間三氟甲基苯甲醯氯（CAS：2251-65-2，安耐吉，上海）反應得到，再還原硝基而得； 以下中間體經過類似方法獲得：所涉及原料為：對三氟甲基苯甲醯氯（CAS：329-15-7，安耐吉，上海），3-甲基-4-硝基苯胺（CAS：611-05-2，安耐吉，上海），間硝基苯胺（CAS：99-09-2，安耐吉，上海），對乙醯氨基苯甲醯氯（CAS：16331-48-9，安耐吉，上海），對氰基苯甲醯氯（CAS：6068-72-0，安耐吉，上海），對硝基苯甲醯氯（CAS：122-04-3，安耐吉，上海），間三氟甲基苯磺醯氯（CAS：777-44-6，安耐吉，上海）； 16.由3-硝基-4-甲基苯甲酸（CAS：96-98-0，安耐吉，上海）與間三氟甲基苯胺（CAS：98-16-8，安耐吉，上海）反應得到，再還原硝基獲得； 以下中間體經類似方法獲得：所涉及原料為：間硝基苯甲酸（CAS：121-92-6，安耐吉，上海），間二(三氟甲基)苯胺（CAS：328-74-5，安耐吉，上海），間甲氧基苯胺（CAS：536-90-3，安耐吉，上海），間三氟甲氧基苯胺（CAS：1535-73-5，安耐吉，上海），間甲苯胺（CAS：108-44-1，安耐吉，上海），3-甲磺醯氨基苯胺（CAS：37045-73-1，韶遠，上海），間氯苯胺（CAS：108-42-9，安耐吉，上海），3-氨基-4-氯三氟甲苯（CAS：121-50-6，安耐吉，上海），2-氟-5-三氟甲基苯胺（CAS：535-52-4， 安耐吉，上海），2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺（CAS：349-65-5，安耐吉，上海），間氟苯胺（CAS：372-19-0，安耐吉，上海），4-甲氧基-3-硝基苯甲酸（CAS：89-41-8，畢得醫藥，上海），2-甲氧基-5-硝基苯甲酸（CAS：40751-89-1，書亞，上海），4-氟-3-硝基苯甲酸（CAS：453-71-4，書亞，上海），5-氨基-1,3-二甲基吡唑（CAS：3524-32-1，百靈威，北京），嗎啉（CAS：110-91-8，阿拉丁，上海），N -甲基呱嗪（CAS：109-01-3，安耐吉，上海），3-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺（CAS：641571-11-1，畢得醫藥，上海），（CAS：853296-94-3，嵐啟，上海），（CAS：694499-26-8，嵐啟，上海）； 17.由（CAS: 859213-39-1，百靈威，北京）與2-氨基-4-硝基甲苯（CAS：99-55-8，安耐吉，上海）反應得到，再與N -甲基呱嗪（CAS：109-01-3，安耐吉，上海）得到，最後還原硝基而得； 18.由間三氟甲基苯胺（CAS：98-16-8，安耐吉，上海）與二(三氯甲基)碳酸酯（CAS：32315-10-9，安耐吉，上海）制得間三氟甲基苯基硫代異氰酸酯，再與4-甲基-3-硝基苯胺（CAS：99-55-8，安耐吉，上海）反應得到，再還原硝基而得； 以下中間體經類似的方法獲得：所涉及的原料為：2-氯-5-氨基三氟甲苯（CAS：320-51-4，一飛，上海），5-溴-2-甲氧基苯胺（CAS：6358-77-6，畢得醫藥，上海），硫光氣（CAS：463-71-8，安耐吉，上海）； 19. 吡啶-3-硼酸（CAS: 1692-25-7，安耐吉，上海）； 20. 吡啶-4-硼酸（CAS: 1692-15-5，安耐吉，上海）； 21. 苯硼酸（CAS: 98-80-6，Adamas，瑞士）； 22. 對甲基苯硼酸（CAS: 5720-05-8，安耐吉，上海）； 23. 對羥基苯硼酸（CAS: 71597-85-8，畢得，上海）； 24. 間羥基苯硼酸（CAS: 87199-18-6，安耐吉，上海）； 25. 對氯苯硼酸（CAS: 1679-18-1，安耐吉，上海）； 26. 間氯苯硼酸（CAS: 63503-60-6，安耐吉，上海）； 27. 3-呋喃硼酸（CAS: 55552-70-0，安耐吉，上海）； 28. 3-噻吩硼酸（CAS: 6165-69-1，安耐吉，上海）； 29. 4-氨基苯硼酸鹽酸鹽（CAS：80460-73-7，安耐吉，上海）； 30. 3-氨基苯硼酸鹽酸鹽（CAS：80460-73-7，百靈威，北京）； 31. 4-甲氧基苯硼酸（CAS：5720-07-0，安耐吉，上海）； 32. 2-呋喃硼酸（CAS: 13331-23-2，安耐吉，上海）； 33. 2-噻吩硼酸（CAS: 6165-68-0，安耐吉，上海）； 34. 苯并呋喃-2-硼酸（CAS: 13331-23-2，安耐吉，上海）； 35. 苯并噻吩-2-硼酸（CAS: 6165-68-0，安耐吉，上海）； 36. 4-氨甲基吡啶（CAS：3731-53-1，安耐吉，上海）； 37. 3-氨甲基吡啶（CAS：3731-52-0，安耐吉，上海）； 38. 4-乙氧羰基苯硼酸（CAS：4334-88-7，安耐吉，上海）； 39. 4-二甲氨基呱啶（CAS：50533-97-6，韶遠，上海）； 40. 2,6-二甲基嗎啉（CAS：141-91-3，安耐吉，上海）； 41. 環丙胺（CAS：765-30-0，安耐吉，上海）； 42. 4-氨基吡啶（CAS：504-24-5，西亞，上海）； 43. 3-氨基吡啶（CAS：462-08-8，安耐吉，上海）； 44. 2-氨基-5-甲基吡啶（CAS：1603-41-4，書亞，上海）； 44. 2-氨基-4-甲基吡啶（CAS：695-34-1，韶遠，上海）； 45. 3.4-(亞甲基二氧基)苯硼酸（CAS：94839-07-3，安耐吉，上海）； 46. 對氟苯硼酸（CAS：1765-93-1，Adamas，瑞士）； 47. 對甲磺醯基苯硼酸（CAS：149104-88-1，安耐吉，上海）。
下面通過具體實施例詳細描述本發明的實施方式，但是無論如何它們不能解釋為對本發明的限制。
化合物I-a-1、I-b-1、I-c-1的合成路線：化合物2a的合成：
方法A：將化合物1（6 g，32 mmol）溶於30 mL乾燥的N ，N -二甲基甲醯胺中，並在冰水浴下攪拌10 min，分批次加入氫化鈉（1.9 g，48 mmol），攪拌15 min之後再往反應體系中滴加2-（三甲基矽烷基）乙氧甲基氯（6.8 mL，38.4 mmol），然後在室溫下攪拌至反應結束（LC-MS跟蹤）。停止反應，在低溫條件下往反應液中慢慢加入300 mL水及250 mL乙酸乙酯，分液，有機相以水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後矽膠柱層析（石油醚），得化合物2（無色液體，8.79 g，產率87%）。 MS (ESI)m/z : 318 [M+H]+ . 化合物2b的合成：
由化合物1（187 mg，1.0 mmol）與碘甲烷（124 μL，2.0 mmol），經方法A獲得2（200 mg,產率100%）。 MS (ESI)m/z : 202 [M+H]+ . 化合物4a、4c的合成：
方法B：將化合物2a （500 mg，1.58 mmol）、芳胺化合物3（465 mg，1.58 mmol）三（二亞苄基丙酮）二鈀（72 mg，0.08 mmol）、2-二環己基磷-2’,4’,6’-三異丙基聯苯（57 mg，0.12 mmol）以及碳酸鉀（654 mg，4.74 mmol）分散於叔丁醇中，體系置換為氮氣，並置於預熱至100℃的油浴中加熱攪拌至反應結束（TLC跟蹤），停止反應，冷卻後過濾除去固體，以MeOH沖洗濾餅收集濾液濃縮，經矽膠柱層析，得化合物4a（540 mg，產率60%）與4c（77 mg，產率8.5%）。 MS (ESI)m/z : 575 [M+H]+ . 化合物4b的合成：
方法C：化合物2b（201 mg，1 mmol）與3（294 mg，1 mmol）於叔丁醇（5 mL）中在三氟乙酸（89 μL，1.2 mmol）作用下85°C加熱至反應結束（LC-MS跟蹤），冷卻後加乙酸乙酯（50 mL），以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯）得化合物4b（280 mg，產率61%）。 MS (ESI)m/z : 459 [M+H]+ . 化合物5a的合成：
方法D：化合物4a（288 mg，0.5 mmol）、3-吡啶硼酸（73 mg，0.6 mmol）、PdCl2 (dppf)•CH2 Cl2 （41 mg，0.05 mmol）及Na2 CO3 （265mg，2.5 mmol）在反應瓶中分散於1，4-dioxane/H2 O（4/1 mL）中，置換空氣為氮氣，100℃加熱至反應結束（LC-MS跟蹤），過濾除去不溶物，濾液濃縮後矽膠柱純化得目標產物5a（500 mg，產率81%）。 MS (ESI)m/z : 618 [M+H]+ . 化合物I-a-1的合成：
方法E：化合物5a（200 mg，0.32 mmol）在TFA（2mL）中室溫下攪拌至反應結束（LC-MS跟蹤），濃縮後加入MeOH/THF/LiOH (1 M aq.)（2/2/2 mL），室溫下攪拌至反應結束（LC-MS跟蹤），析出的固體經過濾、水洗，乾燥，得142 mg，產率91%。
化合物I-b-1由4b經方法D合成；化合物I-c-1由4c經方法D、方法E合成。
其他此類化合物可由類似的方法合成。
下表列出具體化合物及結構鑒定資料
化合物II-a-1、II-b-1的合成路線：
化合物6b由6a經方法A合成。
MS (ESI)m/z : 202 [M+H]+ 。 化合物7的合成：
方法F：化合物6（2 mmol）溶於MeOH中0 ℃攪拌，加入NaSMe (20% aq, 1.8 eq.)，自然升至室溫，反應過夜，TLC跟蹤直至轉化完全，加入DCM，水洗，有機相濃縮後得白色固體，直接用於下一步反應。
7a：MS (ESI)m/z : 200 [M+H]+ ；7b：MS (ESI)m/z : 214 [M+H]+ 。
化合物8由化合物7與3-吡啶硼酸經方法D合成。
8a：MS (ESI)m/z : 243 [M+H]+ ；8b：MS (ESI)m/z : 257 [M+H]+ 。 化合物9的合成：
方法G：化合物8（1 mmol）溶於DCM（5 mL），-30 ℃下緩慢滴入mCPBA (1.5 eq.) 的DCM溶液（5 mL），保溫2-4 h，TLC跟蹤直至轉化完畢，加入DCM稀釋，飽和NaHCO3 水溶液洗，有機相濃縮後矽膠柱純化，得微黃色固體。
9a：MS (ESI)m/z : 259 [M+H]+ ；9b：MS (ESI)m/z : 273 [M+H]+ 。
化合物II-a-1、II-b-1的合成分別由9a、9b與3經方法C合成。
其他該類化合物可由類似的方法合成。
下表列出具體化合物與結構表徵資料。
化合物III-a-1、III-b-1的合成路線：化合物11a的合成：
方法H：化合物10（211 mg，1.0 mmol）溶於乙醇（5 mL）在- 78 °C下攪拌，緩慢加入水合肼（53 μL，1.1 mmol），TLC跟蹤直至反應結束，加入乙酸乙酯（50 mL），水洗一次，有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後矽膠柱層析得化合物11a（127 mg，產率67%）。 MS (ESI)m/z : 190 [M+H]+ .
化合物11b由10與甲基肼經方法H合成。 MS (ESI)m/z : 204 [M+H]+ . 化合物13的合成：
化合物11（0.5 mmol）與12（0.5 mmol）在叔丁醇（2 mL）中微波反應器中150 °C反應4小時，濃縮後矽膠柱層析得化合物。
13a：MS (ESI)m/z : 490 [M+H]+ ；13b：MS (ESI)m/z : 504 [M+H]+ 。
化合物III-a-1、III-a-2分別由13a、13b與3-吡啶硼酸經方法D合成。
其他該類化合物可由類似的方法合成。
下表列出具體化合物與結構表徵資料
化合物IV-a-1、IV-b-1的合成路線：化合物IV-a-1、IV-b-1可分別由14a、14b先後經方法C、方法D合成。
其他該類化合物可由類似的方法合成。
下表列出具體化合物及結構表徵資料。
化合物V-a-1、V-b-1的合成路線：化合物V-a-1、V-b-1分別由16a、16b先後經方法C、方法D合成。
化合物V-c-1合成路線：化合物V-c-1由16c先後經方法D、方法B、方法E合成。
其他該類化合物可由類似的方法合成。
下表列出具體化合物及結構表徵資料
化合物VI-a-1、VI-b-1的合成路線：化合物21a由19先後經方法F、方法D合成，MS (ESI)m/z : 243 [M+H]+ . 化合物21b的合成：
方法J：化合物21a（484 mg，2 mmol）與NBS (427 mg，2.4 mmol) 在乙醇（10 mL）中室溫下攪拌3小時，濃縮後以乙酸乙酯溶解，水洗後無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，矽膠柱純化得目標產物591 mg，為白色固體，產率92%。 MS (ESI)m/z : 321 [M+H]+ .
化合物VI-a-1、VI-a-1分別由21a、21b先後經方法G、方法C合成。
其他該類化合物可由類似的方法合成。
下表列出具體化合物與結構表徵資料。
化合物VII-a-1的合成路線：化合物25a的製備：
方法K：化合物23a（410 mg，2 mmol）、環丙基胺（166 μL，2.4 mmol）與二異丙基乙基胺（0.5 mL，3 mmol）於2-丁醇中75 °C反應，TLC跟蹤直至反應完全，濃縮後柱純化得目標產物347 mg，產率77%。 MS (ESI)m/z : 226 [M+H]+ .
化合物VII-a-1由25a與26經方法製備。
其他該類化合物可由類似的方法合成。
下表列出具體化合物與結構表徵資料。
化合物VIII-a-1的合成路線：化合物VIII-a-1由27a先後經方法C、方法D製備。
其他該類化合物可由類似的方法合成。
下表列出具體化合物與結構表徵資料。
生物活性測試。
一、化合物抑制PIKfyve導致MDA-MB-231細胞產生空泡化的檢測。
當PIKfyve激酶活性受到抑制時，細胞質中會產生空泡，通過顯微鏡觀察空泡的數量可以得知化合物抑制PIKfyve激酶活性的強弱。 實驗方法：
1、細胞鋪板：取生長對數期的細胞製成單細胞懸液，用細胞計數儀計數並稀釋至細胞濃度約為2×105 個/mL，之後將細胞接種於12孔板中，在37 °C，5% CO2 培養箱中培養。
2、細胞給藥：待細胞貼壁後加入用培養液稀釋好的藥物樣品（每個藥物樣品設1 μmol/L、10 μmol/L兩個濃度梯度），以DMSO為陰性對照。
3、空泡化檢測：培養24、48 h後分別在電子顯微鏡下拍照觀察細胞空泡化程度強弱。
下表列出部分化合物空泡化檢測結果。（表中的“+”代表空泡化的程度，“+”越多，則表明空泡化越明顯；“－”表示沒有空泡化）
二、化合物與PIKfyve蛋白的解離常數（Kd值）的測定。 Kd值通過DiscoverX公司的KINOMEscan TM 技術完成，具體方法：
1、磁珠的準備：生物素標記的小分子配體與親和素覆蓋的磁珠在室溫下作用30分後加過過量生物素，再以封閉液（1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT）洗去未結合的配體。
2、結合反應：384平板，0.02 mL體系中，將DNA標記的蛋白、連接小分子配體的磁珠及不同濃度待測化合物混合於反應液（0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6 mM DTT）中室溫下振搖1小時，加入洗脫液（1x PBS, 0.05% Tween 20）洗脫。磁珠再以淋洗液（1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 µM無生物素標記的小分子配體）重懸，室溫下振搖30分後分離出淋洗液。
3、Kd值測定：以上淋洗液中蛋白的含量通過qPCR。待測化合物測定11個3倍稀釋濃度，每個濃度設3個DMSO對照，通過曲線擬合獲得Kd 值。
下表列出部分化合物的Kd值。
三、MTS法測定化合物抑制腫瘤細胞生長的IC50 值。 實驗方法：
1、細胞鋪板：取生長對數期的細胞計數並接種於96孔板內（20000細胞每孔）。
2、細胞給藥：10 mM化合物DMSO母液3倍梯度稀釋，設8個濃度，加入各孔，設三個重複孔，每個板上設三個空白孔（僅加培養液）和三個陰性對照（含0.1% DMSO）。
3、IC50 值測定：培養5天後再加入20 μL的MTS反應液，混勻後置於細胞培養箱中（37 ℃；5% CO2 ）孵育1-4 小時，採用酶標儀OD490 測量490 nm波長下的OD值。細胞生長抑制率由如下公式計算： 細胞抑制率%=1-（OD實驗組-OD空白組）/（OD陰性組- OD空白組）*100%
根據測量的細胞抑制率利用GradPad Prism 5軟體計算化合物作用於細胞的半抑制濃度IC50 。
下表列出部分化合物對JeKo-1細胞的IC50 值或10 μM時的抑制率。
a 代表在化合物10 μM濃度下細胞的生長抑制率。
下表列出化合物I-a-1在3.3 μM時對多種腫瘤細胞的抑制率。
四、Cell Titer Glo法測定化合物對PIKfyve 介導的腫瘤細胞的生長抑制率。 實驗方法：
1、細胞鋪板：取生長對數期的細胞計數並接種於384孔板內。
2、細胞給藥：加入化合物（3.3 μM DMSO溶液）或空白對照（DMSO），各孔設兩個重複。
3、生長抑制率測定：培養（37 ℃；5% CO2 ）5天後再加入CellTiter-Glo®，振搖2分鐘，離心（90xg）30秒後室溫靜置10分鐘，在PHERAstar Plus上測定RLU。細胞生長抑制率由如下公式計算： 細胞抑制率%=1-RLU實驗組/RLUDMSO *100%
下表列出部分化合物對Toledo及ST486細胞的抑制率（3.3 10 μM）。
五、化合物V-c-17抑制PIKfyve引起溶酶體功能紊亂（第3圖）。
JeKo-1細胞以V-c-17處理24小時後裂解以Wstern Blot檢測，可見未成熟的組織蛋白酶A與組織蛋白酶D增多，具有良好的濃度依耐性。這與已知PIKfyve抑制劑apilimod的處理結果類似。
六、化合物I-a-1在三陰性乳腺癌異種移植瘤模型中有效抑制腫瘤生長，具有良好的劑量依耐性（第4圖）。
1、4-6周齡的雌性裸鼠皮下注射5 X 106 左右的MDA-MB-231細胞； 2、待腫瘤體積（長×寬×寬× 0.5）到100 mm3 左右時隨機分成四組：對照組、5 mg/kg 一天給藥一次組、20 mg/kg 一天給藥一次組，記錄初始瘤體積； 3、每天定點通過靜脈注射給藥或者對照溶劑，並且測量記錄每天的瘤體積，持續給藥12天； 4、最後一天給藥後6小時，處死老鼠，完整剝下皮下生長的腫瘤，記錄腫瘤的重量。
七、化合物V-c-17在非霍奇金淋巴瘤JeKo-1異種移植模型中有效抑制腫瘤生長，具有良好的劑量依耐性（第5圖）。
1、4-6周齡的雌性裸鼠皮下注射1 X 107 左右的JeKo-1細胞； 2、待腫瘤體積（長X寬X高X π/4）到100 mm3 左右時隨機分成三組：對照組、25 mg/kg 一天給藥一次V-c-17組、25 mg/kg 一天給藥兩次V-c-17組、25 mg/kg 一天給藥一次apilimod組，記錄初始瘤體積； 3、每天定點通過靜脈注射給藥或者對照溶劑，並且測量記錄每天的瘤體積，持續給藥7天； 4、最後一天給藥後6小時，處死老鼠，完整剝下皮下生長的腫瘤，記錄腫瘤的重量。
無。
第1圖、化合物抑制PIKfyve導致細胞產生空泡化。 a、V-c-19（1 μmol/L）誘導MDA-MB-231細胞產生空泡化，具有良好的時間依耐性。 b、V-c-19（1 μmol/L）誘導MDA-MB-231細胞產生空泡化，具有良好的濃度依耐性。 第2圖、化合物與PIKfyve的解離平衡常數Kd值的測定（replicate 1 和replicate 2代表每個化合物測2個重複）。 第3圖、代表性化合物V-c-17抑制PIKfyve引起溶酶體功能紊亂。在V-c-17或對照化合物apilimod作用下，未成熟的組織蛋白酶A與D逐漸增多，具有良好的劑量依耐性。 第4圖、代表性化合物I-a-1在三陰性乳腺癌細胞（MDA-MB-231）的異種轉移模型中能有效抑制腫瘤的生長。在構建的MDA-MB-231異種移植小鼠模型中，每天給予5 mg/kg、20 mg/kg的劑量，經尾靜脈給藥。a）給藥組能有效抑制腫瘤體積增長，且呈良好的劑量依賴性；b）給藥組最後的腫瘤重量明顯小於對照組，且呈良好的劑量依賴性。 第5圖、 代表性化合物V-c-17在非霍奇金淋巴瘤細胞（JeKo-1）的異種轉移模型中能有效抑制腫瘤的生長。在構建的JeKo-1異種移植小鼠模型中，給予25 mg/kg一天一次或一天2次的劑量，經尾靜脈給藥。a）給藥組能有效抑制腫瘤體積增長，且呈良好的劑量依賴性；b）給藥組最後的腫瘤重量明顯小於對照組，且呈良好的劑量依賴性。

Claims (16)

  1. 以下通式的化合物：或該化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物， 其中，X1 ，X2 ，X3 ，X4 ，X5 ，X6 可包含以下幾種組合：R1 、R2 選自： 1）取代或未被取代的C6-C10芳基、雜芳基，取代基選自：鹵素原子、C6-C10芳基、雜芳基、雜環基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基，其中該取代基直接或任選地通過NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH或CO與C6-C10芳基、雜芳基相連接； 2）取代或未被取代的C6-C10芳胺基、雜芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧環烷基氨基，取代基選自：鹵素原子、C6-C10芳基、雜芳基、雜環基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基，其中該取代基任選地通過NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH與C6-C10芳胺基、雜芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧環烷基氨基相連接； 較佳R1 、R2 選自： 1）取代或未被取代的苯、吡啶、呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并二噁茂、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、嘧啶、吲哚、喹啉，取代基選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基； 2），其中， L1 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH， R4 選自氫、取代或未被取代的C6-C10芳基、雜芳基、雜環基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基C3-C7環烷基； 3），其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH、CO， R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、雜芳基、雜環基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基C3-C7環烷基； 4），其中， n = 0、1或2； Y1 、Y2 、Y3 之一選自N； R6 選自氫、鹵素原子、C1-C6烷基； 5）甲胺基、乙胺基、丙氨基、環丙基氨基、環丁基氨基、四氫吡咯基、呱啶基、嗎啉基、4-氨基呱啶基、4-N ,N -二甲基氨基呱啶基、3,5-二甲基嗎啉基、N -甲基呱嗪基； R3 選自氫、鹵素、取代或未被取代的烷基、環烷基，取代基選自鹵素、氨基、羥基、烷矽氧基； 較佳，藥學上可接受的鹽為：無機酸鹽，選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；或有機酸鹽，選自甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；較佳地，該烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；該芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽等。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，其中，該化合物為以下所示：其中， R1 選自: 1) 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,,,； 2) 任選被取代的C6-C10芳基，在取代的情況下，其取代基為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、氟、氯、溴、氨基、羥基、C1-C3烷基； 最佳為，其中Z3 、Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、甲基； 3)其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH；最佳L2 為NHCO； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基，較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基； 更佳R5 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、三氟甲基； 最佳R5 為，其中Z2 或Z4 為三氟甲基，其餘為氫； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； R2 選自: 1) 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,,,,,； 2) 任選被取代的C6-C10芳基，在取代的情況下，其取代基為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、氟、氯、溴、氨基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基； 最佳為，其中Z3 、Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、甲基、甲氧基； 3）L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH、CO；較佳NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、CO； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、雜芳基、任選被取代的雜環基、C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基C3-C7環烷基； 較佳R5 選自以下： 當L2 為NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH時，R5 為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； 較佳其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、； 最佳：Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、氯、氟；或Z2 與Z3 或Z2 與Z4 分別獨立地選自三氟甲基、氯、；或者 當L2 為NHCO時，R5 還為氨基取代的C1-C6烷基，其中較佳C1-C6烷基為甲基、乙基、丙基，更佳C1-C6烷基為甲基；或者 當L2 為CONH時，R5 還為取代的雜芳基，其中較佳取代的雜芳基為多個C1-C6烷基取代的吡唑基；最佳取代的雜芳基為；或者 當L2 為CO時，R5 還為任選被取代的雜環基，較佳為任選被C1-C6烷基取代的,，其中較佳雜環基為,, R7 選自 1）H、鹵素、任選被取代的雜環基； 2）取代或未取代的C1-C6烷基，取代基為任選被取代的雜環基、雙C1-C3烷基取代的氨基； 3）雙取代的氨基，取代基選自C1-C3烷基、雙C1-C3烷氨基取代的C1-C3烷基； 較佳R7 為氫、甲基、氟、、、、； R9 選自H、C1-C6烷氧基；較佳R9 為氫、甲氧基； 其中，R7 和R9 都為非氫基團時，它們不同時存在； 整體最佳選自以下：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,，，，，； R3 選自: -H, C1-C6烷基；較佳選自: -H, -CH3 。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，其中，該化合物為以下所示：其中， R1 選自: 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,； R2 選自:，其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基，較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； 最佳R5 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、三氟甲基；或Z2 與Z3 獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； 整體最佳選自以下：,,； R3 選自: -H,C1-C6烷基；較佳選自: -H, -CH3 。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，其中，該化合物為以下所示：其中， R1 選自: 1) 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,； 2）任選被取代的C6-C10芳基，在取代的情況下，其取代基為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基； 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、氟、氯、溴、氨基、羥基； 最佳為，其中Z3 、Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基； 3），其中， L1 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；L1 較佳為NHCONH、NHCSNH， R4 選自氫、取代或未被取代的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基； R4 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基； 更佳R4 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、三氟甲基；或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：溴、甲氧基、氨基、羥基； 最佳R4 為，其中Z2 或Z4 為三氟甲基，其餘為氫；或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：溴、甲氧基； 整體最佳選自以下：,,,； 4），其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH；最佳L2 為CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基，較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基； 更佳R5 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、三氟甲基； 最佳R5 為，其中Z2 或Z4 為三氟甲基，其餘為氫； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； R2 選自: 1），其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基，較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； 更佳R5 為，其中，Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、甲氧基；或Z2 與Z3 或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、； 最佳R5 為，其中，Z2 或Z4 為三氟甲基，其餘為氫；或Z2 與Z3 或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； 整體最佳選自以下：,,； 2）任選被雜芳基-C1-C6烷基取代的氨基；較佳為被吡啶基-甲基取代的氨基；最佳為,； 3) 任選被取代的雜芳基，較佳選自：； R3 選自: -H,C1-C6烷基；較佳選自: -H, -CH3 。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，其中，該化合物為以下所示：其中， R1 選自: 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,,,； R2 選自:，其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基，較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； 最佳R5 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、三氟甲基、三氟甲氧基；或Z2 與Z3 獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； 整體最佳選自以下：,,,； R3 選自: -H,C1-C6烷基；較佳選自: -H, -CH3 。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，其中，該化合物為以下所示：其中， R1 選自: 1) 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,,，，，； 2) 任選被取代的C6-C10芳基，在取代的情況下，其取代基為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、HOOC-、C1-C6烷氧基甲醯基； 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、HOOC-、C1-C6烷氧基甲醯基； 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫： 氫、氟，氯、氨基、羥基、C1-C3烷基、HOOC-、乙氧基甲醯基（EtOOC-）； 最佳為，其中Z3 、Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、HOOC-、乙氧基甲醯基（EtOOC-）； 3），其中， L1 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L1 為NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH； R4 選自氫、取代或未被取代的的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基，或取代或未被取代的的雜芳基、較佳取代或未被取代的吡啶基； R4 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、C1-C3烷氧基； 最佳R4 為，其中Z2 或Z4 或Z3 選自以下，其餘為氫：氫、氯，氨基、三氟甲基；或Z1 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：溴、甲氧基；或者 R4 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基；更佳R4 為，其中Z2 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基；最佳R4 為，其中Z2 為氨基，其餘為氫； 整體最佳選自以下：,, ,,,,； 4），其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH； 較佳L2 選自NHCO、CONH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C6醯胺基、C1-C6烷基磺醯胺基、C1-C3含氟烷氧基、硝基、氰基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基、任選被取代的雜芳基； R5 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、甲氧基、乙醯胺基（-NHAc）、氨基、甲磺醯氨基（-NHMs）、、； 最佳R5 為，其中，Z2 或Z4 為氫或-OCF3 ，或Z3 為氫、-NO2 、-CN或-OMe，或Z2 或Z4 、Z3 中的一個為氫、-CF3 或-NHAc，或Z1 或Z5 、Z2 或Z4 、Z3 中的一個為氫、-NH2 或-NHMs；或Z2 與Z4 獨立地選自-CF3 、，或Z2 與Z3 獨立地選自-CF3 、，或Z1 與Z4 獨立地選自-CF3 、-OMe、-F、-Cl；其餘為氫； R7 選自 1）H、鹵素、任選被取代的雜環基； 2）取代或未取代的C1-C6烷基，取代基為任選被取代的雜環基、雙C1-C3烷基取代的氨基； 3）雙取代的氨基，取代基選自C1-C3烷基、雙C1-C3烷氨基取代的C1-C3烷基； 較佳R7 為氫、甲基、氟、、、、； 整體最佳選自以下：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,，，，，，，； 5）經任選被取代的苯基取代的氨基， 較佳為未取代的苯基或被以下取代的苯基取代的氨基：被甲磺醯氨基單取代的苯基，被雜環基雙取代的苯基； 最佳選自：,,； 6）雜芳基取代的氨基，較佳為吡啶氨基，最優為：，； 7）C3-C6環烷基氨基，較佳為，，； 8）雜環基，較佳為，，； R2 選自: 1）任選被取代的雜芳基， 較佳選自以下：,,,,,,； 2）任選被取代的C6-C10芳基，在取代的情況下，其取代基為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基磺醯基； 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、C1-C3烷基磺醯基； 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、溴、氨基、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基磺醯基； 最佳為，其中Z3 選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、甲氧基、甲磺醯基（-Ms）； 3），其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、雙C1-C3烷基取代的氨基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、任選被取代的雜芳基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； R5 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、溴、氨基、雙C1-C3烷基取代的氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基取代的、經任選被C1-C6烷基取代的雜環基所取代的C1-C6烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基； 最佳R5 為，其中，Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、氨基、二甲氨基、三氟甲氧基、羥基；或Z2 與Z3 或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、、； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為H、甲基； 整體最佳選自以下：,,,,，，，，，,，， ，，，，，，； 4）任選經C3-C7環烷基、任選被取代的雜芳基或任選被雜芳基取代的C1-C6烷基所取代的氨基； 較佳選自被以下取代的氨基：C3-C6環烷基，任選經C1-C6烷基取代的雜芳基或任選經雜芳基取代的C1-C6烷基； 最佳選自以下取代的氨基：,,,,,,,； 5）任選被取代的雜環基， 較佳選自經二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基取代的雜芳基取代的雜環基， 最佳選自：,,,,； R3 選自: -H,C1-C6烷基；較佳選自: -H, -CH3 。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，其中，該化合物為以下所示：其中， R1 選自: 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,； R2 選自:，其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、任選被取代的雜芳基、經任選被取代的雜環基所取代的C1-C6烷基； R5 更佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個或2個獨立地選自以下，其餘為氫：氫、氟、氯、氨基，羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基取代的、經任選被C1-C6烷基取代的雜環基所取代的C1-C6烷基、； 最佳R5 為，其中，Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氟、三氟甲基、三氟甲氧基；或Z2 與Z3 或Z2 與Z4 分別獨立地選自以下，其餘為氫：三氟甲基、、、； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為甲基； 整體最佳選自以下：,,,,,,,； R3 選自: -H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基；較佳選自：-H、氟、氯、C1-C3烷基、C3-C7環烷基；最佳選自：-H、-Br, -CH3 ,。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，其中，該化合物為以下所示：其中， R1 選自:，其中， L1 選自NHCO、CONH；L1 較佳為NHCO； R4 選自氫、取代或未被取代的的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基，或取代或未被取代的的雜芳基、較佳取代或未被取代的吡啶基； R4 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基；更佳R4 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基、三氟甲基；最佳R4 為，其中Z2 或Z4 為三氟甲基，其餘為氫；或 R4 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基；更佳R4 為，其中Z2 選自以下，其餘為氫：氫、氯、氨基、羥基；最佳R4 為，其中Z2 為氨基，其餘為氫； 整體最佳選自以下：,； R2 選自: 1）任選被C3-C7環烷基取代的氨基、經任選被取代的雜芳基取代的氨基； 較佳選自被環丙基取代的氨基、經任選被C1-C6烷基取代的雜芳基取代的氨基； 最佳選自取代的氨基：,,,,； 2）任選被取代的雜環基， 較佳選自經二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基取代的雜環基， 最佳選自：,,,,。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，其中，該化合物為以下所示：其中， R1 選自: 任選被取代的雜芳基，較佳選自：,； R2 選自:，其中， L2 選自NHCO、CONH、SO2 NH、NHSO2 、NHCONH、NHCSNH；較佳L2 為NHCO、CONH； R5 選自取代或未被取代的C6-C10芳基、較佳取代或未被取代的苯基； R5 較佳為，其中Z1 ，Z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 中的1個選自以下，其餘為氫：氫、鹵素、氨基、羥基、C1-C3含氟烷基； 最佳R5 為，其中Z2 或Z4 選自以下，其餘為氫：氫、三氟甲基； R7 選自H、C1-C6烷基；較佳R7 為H、甲基； 整體最佳選自以下：,,,。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物，其中，該化合物選自以下 。
  11. 藥物組合物，其包含申請專利範圍第1項至第10項中任一項的化合物或其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物以及任選的藥學上可以接受的賦形劑。
  12. 製備申請專利範圍第1項至第10項中任一項該化合物的方法，包括以下步驟：反應條件：（a）金屬鈀催化的雜芳基氯代物與硼酸或硼酸酯的碳碳鍵形成偶聯反應，或金屬鈀催化的雜芳基氯代物與胺類化合物的碳氮鍵形成的偶聯反應，或鹼性條件下胺類化合物對雜芳基氯代物的親核取代反應，或酸性條件下胺類化合物對雜芳基氯代物的親核取代反應；（b）金屬鈀催化的雜芳基氯代物與硼酸或硼酸酯的碳碳鍵形成偶聯反應，或金屬鈀催化的雜芳基氯代物與胺類化合物的碳氮鍵形成的偶聯反應，或酸性條件下胺類化合物對雜芳基氯代物的親核取代反應； 其中，該雜芳基氯代物包含以下類型：該硼酸或硼酸酯選自取代或未被取代的C6-C10芳基、雜芳基硼酸或硼酸酯；該胺類化合物選自取代或未被取代的C6-C10芳胺、雜芳胺、C1-C6烷基氨、C3-C7環烷基氨、C1-C6含氧烷基氨、C3-C7含氧環烷基氨，詳見前述任一項申請專利範圍所述； 該金屬鈀催化劑選自醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、雙三苯基磷二氯化鈀、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀；該鹼性條件指以下任意物質存在的條件下：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀；該酸性條件指以下任意物質存在的條件下：乙酸、三氟乙酸、鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸。
  13. 申請專利範圍第1項至第10項中任一項的化合物或其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物或者申請專利範圍第11項所述的藥物組合物在製備用於預防或治療與生物體內PIKfyve介導的疾病的藥物中的用途，尤其是在製備用於預防或治療具有K-RAS突變、營養物質獲取障礙特點的腫瘤以及非霍奇金淋巴瘤的生長與轉移的藥物中的用途。
  14. 申請專利範圍第13項的用途，該藥物導致細胞產生空泡化，任選地，該藥物通過抑制PIKfyve導致細胞產生空泡化。
  15. 申請專利範圍第13項的用途，該PIKfyve介導的疾病是癌症，較佳是乳腺癌，最佳是三陰性乳腺癌。
  16. 一種治療PIKfyve介導的癌症的方法，該方法包括向受試者施用有效量的申請專利範圍第1項至第10項中任一項的化合物或其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物或者申請專利範圍第11項所述的藥物組合物。較佳地，該癌症是三陰性乳腺癌或非霍奇金淋巴瘤。
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