CN110407839A - 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用 - Google Patents
含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。本发明含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，且对EGFR显示出较好的抑制活性，在制备治疗由于c‑Met、EGFR激酶异常高表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及新的含杂芳基酰胺结构的三唑并吡嗪类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术背景
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。随着分子生物学等学科的发展以及在细胞水平和分子水平对肿瘤发生机制的深入研究，针对细胞受体、调控因子以及关键基因为靶点的靶向治疗——分子靶向治疗迅速发展起来。分子靶向治疗是在分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异性分子及其调控信号转导通路作为靶点进行设计药物，使药物进入体内后通过阻断信号传导以达到抑制肿瘤细胞生长或促使肿瘤细胞凋亡的目的。优点是既能发挥抗肿瘤的作用，也可以减轻对正常细胞的毒副作用。
c-Met是原癌基因c-Met编码的蛋白，c-Met作为单链前体蛋白产生。该前体受体被切割以产生位于胞外区糖基化的α链亚基(50kDa)和跨膜β链亚基 (145kDa)，两个亚基通过二硫键连接以形成成熟的受体，其结构如Figure 1 所示。胞外部分负责结合HGF，包含Sema结构域，富含半胱氨酸的PSI结构域和四个IPT结构域。胞内部分负责信号转导，由近膜结构域、催化区和羧基末端多功能停靠位点组成。其中，近膜结构域在c-Met受体的下调中起关键作用。
c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。最近研究表明，c-Met激酶在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。c-Met激酶能够促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并诱发肿瘤新生血管的生成。目前， c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。
目前，已有多种c-Met抑制剂已经上市(如下结构式所示)，根据这些抑制剂的化学结构以及与c-Met蛋白的结合方式不同，主要将其分为ClassⅠ和 ClassⅡ两种类型。如ClassⅠ型抑制剂中的PF-04217903(Cui J J,McTigue M, Nambu M,et al.Discovery of aNovel Class of Exquisitely Selective Mesenchymal-Epithelial Transition Factor(c-MET)Protein Kinase Inhibitors and Identification of the Clinical Candidate2-(4-(1-(Quinolin-6-ylmethyl)-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]pyrazin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)ethanol(PF-04217903)for the Treatment of Cancer[J].Journal ofmedicinal chemistry,2012,55(18): 8091-8109.)优良的体外抗激酶活性，其对c-Met激酶活性IC50为4.8nM； JNJ-38877605(Eder,J.P.,Woude,G.F.V.,Boerner,S.A.,etal.Novel therapeutic inhibitors of the c-Met signaling pathway in cancer[J].Clinical Cancer Research, 2009,15(7):2207-2214.)的c-Met激酶活性IC50为4nM；AMG-337(Paul E. Hughes,et al.AMG 337,a novel,potent and selective MET kinaseinhibitor,has robust growth inhibitory activity in MET-dependent cancermodels[J].Cancer Res October 1,201474；728)的c-Met激酶活性IC50小于5nM。ClassⅡ型抑制剂如Foretinib是第一个进入临床的小分子口服抑制剂，对c-Met激酶的抑制效力达到0.4nM，目前处于临床Ⅱ期(Qian F,et al.Inhibition oftumor cell growth, invasion,and metastasis by EXEL-2880(XL880,GSK1363089),a novel inhibitor of HGF andVEGF receptor tyrosine kinases.Cancer Res,2009,69(20), 8009-8016.)；文献(Schroeder,G.M.,An,Y.,Cai,Z.W.,et al.Discovery of N-(4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophen yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide(BMS-777607),a selective and orallyefficacious inhibitor of the Met kinase superfamily[J].Journal of medicinalchemistry,2009,52(5):1251-1254.)报道的BMS-777607是一种强效选择性激酶抑制剂，对MET酶IC50为3.9nM；以及课题组前期研究化合物A表现优异的体外抗肿瘤活性(Design,synthesis,and docking studies ofphenylpicolinamide derivatives bearing 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine moiety as c-Met inhibitors[J].Bioorg. Med.Chem.2016,24,812-819.)。
为了研制出新型高效的抗肿瘤药物，在查阅文献过程中发现部分ClassⅠ型抑制剂具有较好的活性和体内代谢参数，因此对ClassⅠ型抑制剂的结构进行总结，发现三唑并杂环结构是其重要的活性基团。本发明人在ClassⅡ型c-Met 抑制剂结构骨架基础上，引入ClassⅠ型抑制剂中的三唑并杂环结构，将Class Ⅰ型与ClassⅡ型抑制剂中的活性药效团结构进行揉合，合成了一系列结构新颖的含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物。体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ和Ⅱ所示的含杂芳基酰胺结构的三唑并吡嗪类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
R1、R2相同或者不同，分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4) 烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基、或R1、R2形成一个含有CH2、 O、NH、S、SO或SO2原子(团)的五元或六元脂肪环或脂肪杂环；
R3选自1～4个相同或不同的氢、氟、溴、碘；
X为CH2、N、S；
Y为O、S；
Z为-Ar1-Ar2；
A为CH2、N；
Ar1为五元杂环，杂环含有1-3个N、O、S等杂原子，Ar1除与Ar2相连外，还任选被1-3个相同或不同的R4取代；
Ar2为五元杂环或六元杂芳基，含有1-3个N、O、S等杂原子，Ar2除与Ar1相连外，且Ar2还任选被1-3个相同或不同的R5取代；
R4、R5相同或者不同，分别独立地选自为1～3个相同或不同氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6) 环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、 (2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ和Ⅱ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中，
R1、R2选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙烷、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叠氮基；
R3选自1～4个相同或不同的氢、氟、溴；
Y为O；
Z为
A为CH2、N；
R4、R5相同或者不同，分别独立地选自为1～3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基) 烯丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
本发明非常特别优选的下列通式Ⅰ衍生物，包括其消旋体或旋光异构体，及其药学上可接受的盐和/或水合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(1)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(2)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(3)1-(4-氯苯基)-N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(4)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(5)1-(4-氯苯基)-N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(6)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(7)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
(8)N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2- 基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
(9)N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-1H- 吡唑-5-甲酰胺
(10)N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2- 基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
(11)N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)异恶唑-5-甲酰胺
(12)N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2- 基)异恶唑-5-甲酰胺
(13)N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)异恶唑-5-甲酰胺
(14)N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2- 基)异恶唑-5-甲酰胺
(15)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
(16)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑 -5-甲酰胺
(17)4-甲基-N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
(18)N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2- 苯基噻唑-5-甲酰胺
(19)4-甲基-N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
(20)N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2- 苯基噻唑-5-甲酰胺
(21)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
(22)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-(吡啶-2- 基)噻唑-5-甲酰胺
(23)4-甲基-N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-2-(吡啶 -2-基)噻唑-5-甲酰胺
(24)N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基 -2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
(25)4-甲基-N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-2-(吡啶 -2-基)噻唑-5-甲酰胺
(26)N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基 -2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
(27)4-甲基-N-(4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)-2-(吡啶 -3-基)噻唑-5-甲酰胺
(28)N-(3-氟-4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)-4-甲基 -2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺
(29)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺
(30)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-(吡啶-4- 基)噻唑-5-甲酰胺
(31)2-(4-氟苯基)-4-甲基-N-(4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基) 苯基)噻唑-5-甲酰胺
(32)N-(3-氟-4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
下面的合成路线描述了本发明的通式Ⅰ和Ⅱ化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意式中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意式中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
以(N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺为例，合成方法如下所示，所有原料均为市售分析纯。
以N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2- 基)-1H-吡唑-5-甲酰胺为例，合成方法如下所示，所有原料均为市售分析纯。
以4-甲基-N-(4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺为例，合成方法如下所示，所有原料均为市售分析纯。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ和Ⅱ的含杂芳基酰胺结构的三唑并吡嗪类化合物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ和Ⅱ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指除去芳烃中的一个氢原子而得的有机基团，如苯基、萘基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5-10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。
本发明可以含有上述通式Ⅰ和Ⅱ的三唑并杂环类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明还涉及通式Ⅰ和Ⅱ的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
具体实施方式：
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但它们不对本发明构成限定。
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Waters Quadrupole Time ofFlight Tandem Mass Spectrometry(QTOF-MS)测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
通式Ⅰ和Ⅱ的一种含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类的化合物：
本发明实施例1～32的结构式如下表1所示。
表1实施例1～32的结构式
实施例1
N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤一 2-氯-3-肼基吡嗪(a)
将2,3-二氯吡嗪(20g，0.134mol)用乙醇溶解，将水合肼(21g，0.42mol) 少量多次加入其中于85℃回流，TLC检测反应直到反应完全。反应液冷却后，加入冰水中搅拌，析出的固体抽滤，滤饼干燥，得土黄色粉末16.8g，收率为 84.1％。
步骤二 8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(b)
将中间体b(5.0g，0.034mol)加至原甲酸三乙酯(50mL)中，80℃下反应，点板监测反应时间。反应液冷直接抽滤，用石油醚洗涤滤饼，滤饼干燥后得黄色粉末4.8g，产率为90.1％。
步骤三 4–([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯胺(c)
将对氨基苯酚(0.78g，7.2mmol)和叔丁醇钾(1.46g，13.0mmol)加入烧瓶中，用四氢呋喃做溶剂，在氮气保护下，用冰浴搅拌1h；将中间体c(1g， 6.5mmol)及碘化钾(0.12g，0.72mmol)加入烧瓶中，用四氢呋喃做溶剂，升温至80℃搅拌，将上述反应完的对氨基苯酚加入其中，在氮气保护下反应，点板检测反应进程。反应完成后抽滤，将滤液旋蒸，蒸干后加入少量NaOH水溶液超声，有固体析出，抽滤，滤饼干燥，得灰色固体0.45g，收率为30.6％。
步骤四 1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯(d)
将1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.05g，0.23mmol)加入二氯甲烷(10ml)中，加入DMF(0.023mmol)然后加入适当的草酰氯并通过 TLC监测。该溶液无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤五 N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(A)
将中间体a(0.05g，0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol) 加至10mL二氯甲烷中，将中间体d(0.23mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在0℃下滴加至上述二氯甲烷溶液中，滴加完毕，缓慢升至室温，反应1-2h。反应完毕后，加入5mL 5％的氢氧化钠水水溶液，搅拌半小时，转移至250mL 分液漏斗中，再加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠水溶液洗三次(50mL*3)，饱和食盐水洗一次，减压蒸去二氯甲烷，得淡黄色固体粉末0.05g，收率46.14％。ESI-MS m/z:499.84；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.42(d,J＝ 2.1Hz,1H),8.29(s,2H),7.80(d,J＝12.4Hz,1H),7.61(t,J＝4.8Hz,2H),7.49 (dd,J＝31.2,9.2Hz,5H),7.31(s,1H).
实施例(2)
N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:517.83；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.51(s,1H), 8.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.89(d,J＝12.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d, J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝9.6Hz,2H),7.39(d,J＝4.8Hz,1H).
实施例(3)
1-(4-氯苯基)-N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:513.87；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.39(s,1H), 8.19(d,J＝4.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d, J＝8.2Hz,2H),7.39–7.30(m,3H),2.74(s,3H).
实施例(4)
1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:531.86；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.38(s,1H), 8.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.88(d,J＝12.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d, J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝12.5Hz,2H),7.38(d,J＝4.8Hz,1H),2.75(s,3H).
实施例(5)
1-(4-氯苯基)-N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:513.87；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.59(s,1H), 8.36(s,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz, 2H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),6.31(s,1H),2.41(s,3H).
实施例(6)
1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
ESI-MS m/z:531.86；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.62(d,J＝ 1.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.01–7.94(m,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝ 9.0Hz,3H),6.48(s,1H),2.43(s,3H).
实施例(7)
N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:403.42；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.88(s,1H),9.47(s,1H), 8.31(d,J＝4.9Hz,2H),7.89(d,J＝20.5Hz,2H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(s, 4H),7.31(s,1H),7.16(d,J＝17.3Hz,1H).
实施例(8)
N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-1H- 吡唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:435.44
实施例(9)
N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑 -5-甲酰胺
ESI-MS m/z:417.45
实施例(10)
N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-1H- 吡唑-5-甲酰胺
步骤六 6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-醇(e)
将4-氨基三氮唑(10g，0.12mol)加入烧瓶中，向其中加入乙酰乙酸乙酯 (100ml)在160℃搅拌，点板检测反应进程。将反应完全后冷却，产物以沉淀形式析出，抽滤得白色固体12g。收率67.0％。
步骤七 8-氯-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(g)
将中间体e(1g，4.5mmol)加入烧瓶中，向其中加入三氯氧磷(30ml) 在110℃搅拌，点板检测反应进程。将反应完全后的反应液旋干后，加入少量饱和食盐水超声，产物以沉淀形式析出，抽滤得黄色固体0.89g。收率79.5％。
按照实施例1的方法，进行后续反应。
ESI-MS m/z:435.44
实施例(11)
N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)异恶唑-5- 甲酰胺
ESI-MS m/z:418.43
实施例(12)
N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)异恶唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:436.42；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.15(d,J＝ 4.6Hz,1H),7.88–7.81(m,2H),7.78(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.22(s,1H),2.67(s,3H).
实施例(13)
N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)异恶唑-5- 甲酰胺
ESI-MS m/z:418.43；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.59(s,1H), 7.99(d,J＝8.9Hz,2H),7.95–7.85(m,2H),7.45–7.37(m,3H),7.31(d,J＝3.8 Hz,1H),6.31(s,1H),2.41(s,3H).
实施例(14)
N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)异恶唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:436.42；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.62(s,1H), 8.07(d,J＝12.7Hz,1H),7.95–7.85(m,2H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.59(t,J＝ 8.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.31(d,J＝4.9Hz,1H),6.47(s,1H),2.43(s,3H).
实施例(15)
N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺 ESI-MS m/z:428.47；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.48(d,J＝ 4.3Hz,1H),8.32(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(s,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(s, 3H),7.39–7.32(m,3H),2.68(s,3H).
实施例(16)
N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:446.46；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.48(s,1H), 8.33(s,1H),8.00(s,2H),7.80(s,2H),7.55(s,3H),7.36(s,2H),2.68(s,3H).
实施例(17)
4-甲基-N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-2-苯基噻唑-5- 甲酰胺
ESI-MS m/z:442.50；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.08(d,J＝ 4.8Hz,1H),7.88(d,J＝3.9Hz,2H),7.67(d,J＝9.4Hz,2H),7.44(d,J＝3.2Hz, 3H),7.23(dd,J＝13.5,6.9Hz,3H),2.62(s,3H),2.56(s,3H).
实施例(18)
N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:460.49；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.24(d,J＝ 4.8Hz,1H),8.01(d,J＝4.1Hz,2H),7.86(d,J＝12.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.6Hz, 4H),7.51(t,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝4.8Hz,1H),2.75(s,3H),2.69(s,3H).
实施例(19)
4-甲基-N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-2-苯基噻唑-5- 甲酰胺
ESI-MS m/z:442.50；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.59(s,1H), 8.00(s,2H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝4.5Hz,3H),7.40(d,J＝8.6Hz, 2H),6.31(s,1H),2.68(s,3H),2.41(s,3H).
实施例(20)
N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:460.49；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),9.62(s,1H), 8.02–7.94(m,3H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.56(d,J＝6.5Hz,4H),6.46(s,1H), 2.68(s,3H),2.43(s,3H).
实施例(21)
N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:429.46；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.48(s,1H), 8.68(d,J＝4.3Hz,1H),8.31(d,J＝4.7Hz,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(t,J ＝7.5Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,2H),7.60–7.52(m,1H),7.35(d,J＝7.1Hz, 3H),2.69(s,3H).
实施例(22)
N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑 -5-甲酰胺
ESI-MS m/z:447.45；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.51(s,1H), 8.68(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(t,J ＝7.4Hz,1H),7.88(d,J＝13.4Hz,1H),7.63–7.51(m,3H),7.39(d,J＝4.8Hz, 2H),2.69(s,3H).
实施例(23)
4-甲基-N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:443.48；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.68(s,1H), 8.18(d,J＝9.9Hz,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(s, 1H),7.38–7.31(m,3H),2.74(s,3H),2.69(s,3H).
实施例(24)
N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-2- 基)噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:461.48；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.69(s,1H), 8.24(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(d, J＝12.1Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝4.6 Hz,1H),2.75(s,3H),2.69(s,3H).
实施例(25)
4-甲基-N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:443.48；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.59(d,J＝ 1.6Hz,1H),8.68(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(t,J＝7.6Hz, 1H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(t,J＝6.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),6.30 (s,1H),2.69(s,3H),2.41(s,3H).
实施例(26)
N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-2- 基)噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:461.48；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),9.61(s,1H), 8.66(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝13.1Hz,2H),7.49(d,J＝37.8Hz, 3H),6.40(s,1H),2.70(s,3H),2.43(s,3H).
实施例(27)
4-甲基-N-(4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:443.48；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.24(s,1H), 8.75(s,1H),8.51(s,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz, 2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(s,1H),2.79(s,3H),2.43(s,3H).
实施例(28)
N-(3-氟-4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-3- 基)噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:461.48
实施例(29)
N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:429.46；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.47(s,1H), 8.76(s,2H),8.32(s,1H),7.94(s,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(s,3H),2.70(s, 3H).
实施例(30)
N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑 -5-甲酰胺
ESI-MS m/z:447.45；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.51(s,1H), 8.76(d,J＝5.5Hz,2H),8.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝5.9Hz,2H),7.87(d, J＝12.4Hz,1H),7.54(d,J＝11.9Hz,2H),7.39(d,J＝4.8Hz,1H),2.70(s,3H).
实施例(31)
2-(4-氟苯基)-4-甲基-N-(4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:460.49
实施例(32)
N-(3-氟-4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
ESI-MS m/z:478.48；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.12(d,J＝ 4.0Hz,1H),7.98(q,J＝7.6Hz,2H),7.65(d,J＝12.7Hz,1H),7.43(d,J＝21.2, 8.5Hz,2H),7.26(p,J＝9.4,8.9Hz,3H),2.75(s,3H),2.67(s,3H).
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ和Ⅱ的含杂芳基酰胺结构的三唑并吡嗪类化合物进行了体外抑制人前列腺细胞PC-3、人肝癌细胞Hepg-2、人非小细胞肺癌 A549、人胃癌细胞MKN-45和人乳腺癌细胞MCF-7活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/ 孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PbS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT 溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制人前列腺细胞PC-3、人肝癌细胞Hepg-2、人非小细胞肺癌 A549、人胃癌细胞MKN-45和人脑星形胶质母细胞瘤U-87MG活性结果(见表二)。
c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达和5μMATP 在试验缓冲液中(25mM MOPS,pH 7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1％(v/v))温育20 分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMb)的颜色。实施例化合物对c-Met激酶的抑制数据(见表二)。表中数据为在目标化合物在1μM 时的抑制率，“NA”表示无活性，“ND”表示未测试。
表二：
选择活性较好的实施例化合物对VEGFR-2、EGFR、Flt-3激酶进行活性测试，抑制数据见表三。表中抑制率>＝90％，以“+++”表示，90％>抑制率>＝70％，以“++”表示，70％>抑制率>＝50％，以“+”表示，抑制率<＝50％，以“-”表示，“NA”表示无活性，“ND”表示未测试。
表三：
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ和Ⅱ的化合物，具有中等至优异的体外抗肿瘤活性，部分活性较好的化合物与阳性对照药 Foretinib活性相当。选择活性较好的化合物实施例3、实施例4、实施例25及实施例30对其进行VEGFR-2、EGFR、Flt-3激酶活性测试，结果表明本发明所要保护的通式Ⅰ和Ⅱ的化合物是一类多靶点激酶抑制剂，并且其活性相当或优于对照药Foretinib，对EGFR的选择性显著优于Foretinib。
应用例1：片剂
以实施例1化合物10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
应用例2：胶囊剂
以实施例10化合物10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用例3：注射剂
以实施例13化合物10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65 μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
应用例4：气雾剂
以实施例20化合物10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
应用例5：栓剂
以实施例19化合物10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
应用例6：膜剂
以实施例28化合物10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
应用例7：滴丸剂
以实施例17化合物10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
应用例8：外用搽剂
以实施例21化合物10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
应用例9：软膏剂
以实施例26化合物10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (7)
1.通式Ⅰ和Ⅱ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
R1、R2相同或者不同，分别独立地选自氢、三氟甲基、(C1～C4)烷基；
R3选自1～4个相同或不同的氢、氟、溴、碘；
X为CH或N；
Y为O、S、NH；
Z为
Ar1、Ar2为五元或六元(芳)杂环，所述杂环分别含有1-3个任选自N、O、S的杂原子，且还任选被1-3个相同或不同的R4取代；
R4分别独立地选自为1～3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
2.权利要求1的通式Ⅰ和Ⅱ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
R1、R2相同或者不同，分别独立地选自氢、三氟甲基、甲基；
R3选自1～4个相同或不同的氢、氟、溴；
X为CH或N；
Y为O、S、NH；
Z为
M为CH或N；；
R4独立地选自为1～3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
3.下列通式Ⅰ和Ⅱ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
(1)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(2)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(3)1-(4-氯苯基)-N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(4)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(5)1-(4-氯苯基)-N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(6)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(7)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(8)N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(9)N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(10)N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(11)N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)异恶唑-5-甲酰胺；
(12)N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)异恶唑-5-甲酰胺；
(13)N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)异恶唑-5-甲酰胺；
(14)N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)异恶唑-5-甲酰胺；
(15)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺；
(16)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺；
(17)4-甲基-N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺；
(18)N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺；
(19)4-甲基-N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺；
(20)N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺；
(21)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
(22)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
(23)4-甲基-N-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
(24)N-(3-氟-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
(25)4-甲基-N-(4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
(26)N-(3-氟-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
(27)4-甲基-N-(4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(28)N-(3-氟-4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(29)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺；
(30)N-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺；
(31)2-(4-氟苯基)-4-甲基-N-(4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)噻唑-5-甲酰胺；
(32)N-(3-氟-4-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
4.一种药物组合物，包含权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
5.权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
6.权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
7.权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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