以下，對本發明進行說明。 [1.含有丙帕鍺之用於治療癌症患者的醫藥之發明] 本發明之醫藥含有丙帕鍺作為有效成分。丙帕鍺係以下之式： [(O
1/2
)
3
GeCH
2
CH
2
COOH]
n
(式中，n表示200～900之整數) 所表示之有機鍺化合物。 丙帕鍺較佳為以下之結構式： [化1]
[式中，R表示-CH
2
CH
2
COOH，m表示以由3-氧化鍺基丙酸丙酯聚合物之重量平均分子量所換算之重量平均聚合度計為137±84(平均值±標準誤差3σ)之整數)]所表示且其最小結構單元為(O
1/2
)
3
GeCH
2
CH
2
COOH，實驗式為藉由C
6
H
10
Ge
2
O
7
所表示之8員環結構體(J. Pharm. Sci., 104, 2482-2488, 2015)。丙帕鍺可藉由日本專利特開2003-81843號公報等中所記載之方法而製造。 本發明之一態樣係含有丙帕鍺作為有效成分且用於針對標準化學療法為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性或復發性癌患者之治療的醫藥。 於本說明書中，所謂「標準化學療法」，係指於各個國家或地區，針對根據人種等而標準化之各種癌症患者之化學療法。藉由新穎之醫藥之開發等，而現時點之最新之標準化學療法具有被修改及/或變更之可能性，但上述標準化學療法係均包含被修改及/或變更前後之標準化學療法者。再者，於上述標準化學療法中包含免疫療法。 例如，作為日本之最新之胃癌之上述標準化學療法，可列舉：日本胃癌學會之胃癌治療準則第4版(日本胃癌學會編寫，2014年5月修改)中之圖8(針對無法切除之進行性、復發性胃癌之化學療法之演算法)中記載之化學療法。於日本之上述標準化學療法中，有針對HER2陰性胃癌之化學療法與針對HER2陽性胃癌之化學療法。此處，所謂HER2，意指人類上皮細胞生長因子受體2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)。 具體而言，上述日本之針對HER2陰性胃癌之化學療法係分別於一次治療中進行S-1(或卡培他濱)與順鉑(或奧沙利鉑)之併用投予、於二次治療中進行歐洲紫杉醇或紫杉醇之單獨投予、於三次治療中進行伊立替康之單獨投予的治療方法；或分別於一次治療中進行S-1(或卡培他濱)與順鉑(或奧沙利鉑)之併用投予、於二次治療中進行伊立替康之單獨投予、於三次治療中進行歐洲紫杉醇或紫杉醇之單獨投予的治療方法。此處，所謂「S-1」(亦稱為「TS-1」)，係指以替加氟、吉莫斯特、及奧替拉西鉀作為有效成分之醫藥。 具體而言，上述日本之針對HER2陽性胃癌之化學療法係分別於一次治療中進行卡培他濱(或S-1)、順鉑(或奧沙利鉑)、及曲妥珠單抗(曲妥珠單抗)之併用投予、於二次治療中進行歐洲紫杉醇或紫杉醇之單獨投予、於三次治療中進行伊立替康之單獨投予的治療方法；或分別於一次治療中進行卡培他濱(或S-1)、順鉑(或奧沙利鉑)、及曲妥珠單抗之併用投予、於二次治療中進行伊立替康之單獨投予、於三次治療中進行歐洲紫杉醇或紫杉醇之單獨投予的治療方法。 作為美國之最新之胃癌之上述標準化學療法，可列舉：全美綜合癌症資訊網路(National Comprehensive Cancer Network)之胃癌治療準則(J. Natl. Compr. Canc. Netw., Vol.14(19), 1286-1312, 2016)中之GAST-F(3 OF 11)中之「無法切除之局部性、復發性、轉移性胃癌之體系的治療法」中記載之化學療法。具體而言，推薦有：分別於一次治療中進行氟嘧啶(5-氟尿嘧啶或卡培他濱)與順鉑(或奧沙利鉑)之併用投予、於二次治療中進行雷莫蘆單抗與紫杉醇之併用投予、或歐洲紫杉醇、紫杉醇、伊立替康、或雷莫蘆單抗之單獨投予的治療方法。 作為歐州之最新之胃癌之上述標準化學療法，可列舉：歐州臨床腫瘤學會(European Society for Medical Oncology)之胃癌治療準則(Ann. Oncol., Vol.27(Suppl.5), v38-v49, 2016)中之圖1(胃癌之治療演算法)中之「無法切除或轉移性」中記載之化學療法。於歐州之上述標準化學療法中，有針對HER2陰性胃癌之化學療法、針對HER2陽性胃癌之化學療法、及新穎之醫藥之臨床試驗之研究。 具體而言，上述歐州之針對HER2陰性胃癌之化學療法係將鉑製劑與氟嘧啶併用之治療方法。具體而言，上述歐州之針對HER2陽性胃癌之化學療法係將曲妥珠單抗、順鉑、及5-氟尿嘧啶或卡培他濱併用之治療方法。 將以上所例示之各國或地區之最新之胃癌之標準化學療法彙總，上述標準化學療法可較佳地記載為「使用選自由S-1、卡培他濱、5-氟尿嘧啶、順鉑、奧沙利鉑、歐洲紫杉醇、紫杉醇、伊立替康、曲妥珠單抗、及雷莫蘆單抗所組成之群中之1種以上之化學治療劑的標準化學療法」。 例如，作為日本之最新之頭頸癌之上述標準化學療法，意指日本頭頸癌學會之頭頸癌治療準則2018年版(日本頭頸癌學會編寫，金原出版)之III-A-2.癌症藥物療法中之2.針對復發性、轉移性之化學療法。作為初次治療後之復發性癌患者之治療方法之具體例，可列舉：鉑製劑之單獨投予、鉑製劑與5-氟尿嘧啶之併用投予、進而將鉑製劑、5-氟尿嘧啶、及西妥昔單抗併用之治療方法。此處，作為鉑製劑，例如可列舉：順鉑、卡鉑。作為對鉑製劑無效病例之治療方法之具體例，可列舉：單獨投予歐洲紫杉醇、紫杉醇、S-1、或納武單抗(Nivolumab)的治療方法。再者，近年來，為了減輕順鉑之腎毒性，亦使用創製之奈達帕汀。 作為美國之最新之頭頸癌之上述標準化學療法，可列舉：全美綜合癌症資訊網路(National Comprehensive Cancer Network)之頭頸癌治療準則(J. Natl. Compr. Canc. Netw., Vol. 15(6), 761-770, 2017)中之CHEM-A 2 OF 5中之「體系的治療法之原理 復發性、無法切除、轉移性」中記載之化學療法。 作為上述美國之針對頭頸癌之標準化學療法，有併用療法及單獨療法。作為併用療法之具體例，可列舉：順鉑或卡鉑、5-氟尿嘧啶、及西妥昔單抗之併用投予、順鉑或卡鉑與歐洲紫杉醇或紫杉醇之併用投予、順鉑與西妥昔單抗之併用投予、順鉑與5-氟尿嘧啶之併用投予、順鉑或卡鉑、歐洲紫杉醇、及西妥昔單抗之併用投予、順鉑或卡鉑、紫杉醇、及西妥昔單抗之併用投予、卡鉑與西妥昔單抗之併用投予、順鉑與吉西他濱之併用投予、及吉西他濱與長春瑞賓之併用投予。作為單獨療法之具體例，可列舉：順鉑、卡鉑、紫杉醇、歐洲紫杉醇、5-氟尿嘧啶、甲胺蝶呤、西妥昔單抗、吉西他濱、卡培他濱、阿法替尼(Afatinib)、帕母單抗(Pembrolizumab)、或納武單抗(Nivolumab)之單獨投予。 作為歐州之最新之頭頸癌之上述標準化學療法，可列舉：歐州臨床腫瘤學會(European Society for Medical Oncology)之頭頸癌(扁平上皮癌)治療準則(Ann. Oncol., Vol. 21(Suppl.5), v184-v186, 2010)中之「復發或轉移性疾病之治療」及頭頸癌(鼻咽癌)治療準則(Ann. Oncol., Vol. 23(Suppl.7), vii83-vii85, 2012)中之「地方、區域和轉移性復發」中記載之化學療法。 具體而言，上述歐州之針對頭頸癌(鼻咽癌)之標準化學療法可列舉：單獨投予順鉑、紫杉醇、歐洲紫杉醇、吉西他濱、卡培他濱、伊立替康、長春瑞賓、異環磷醯胺、阿黴素、或奧沙利鉑的治療方法、將順鉑與上述順鉑以外之藥劑併用投予的治療方法。 具體而言，上述歐州之針對頭頸癌(扁平上皮癌)之標準化學療法中，多藥併用療法係推薦順鉑或卡鉑、西妥昔單抗、及5-氟尿嘧啶之併用投予，單獨療法係推薦甲胺蝶呤或西妥昔單抗之單獨投予。 將以上所例示之各國或地區之最新之頭頸癌之標準化學療法彙總，上述標準化學療法可較佳地記載為「使用選自由S-1、5-氟尿嘧啶、順鉑、卡鉑、奈達帕汀、歐洲紫杉醇、紫杉醇、及西妥昔單抗所組成之群中之1種以上之化學治療劑的標準化學療法」。 於本說明書中，所謂「針對標準化學療法為不反應或不耐性」，意指雖然實施了標準化學療法但無法確認治療效果之情形、因症狀之惡化或有害現象等而無法投予藥劑之情形、因患者之病態而起初就無法實施標準化學療法之情形、藉由標準化學療法之治療極其困難或實質上不可能之情形等。 關於本發明之醫藥，由於在下述之試驗例6中，將投予了本發明之醫藥之口腔癌患者之末梢血液淋巴球對胃癌細胞之細胞凋亡誘導能力同投予前進行比較並確認為增強，故而認為對各種癌細胞均非特殊地顯示出抗腫瘤活性，可將各種癌症患者作為治療之對象。於本發明之醫藥中，作為可設為治療之對象之癌症患者，例如可列舉：胃癌患者、膽道癌患者、大腸癌患者、肝癌患者、胰臟癌患者、腎癌患者、前列腺癌患者、睾丸癌患者、膀胱癌患者、乳腺癌患者、卵巢癌患者、結腸癌、直腸癌、頭頸癌患者(口腔癌(舌癌)患者、上頜頭癌患者、咽癌(鼻咽癌、中咽癌、下嚥癌)患者、喉頭癌患者、甲狀腺癌患者、唾液腺癌(耳垂腺癌、下頜腺癌)患者)、食道癌患者、肺癌患者、皮膚癌患者、子宮癌患者、腦瘤患者、多發性骨髓瘤患者、肉瘤患者、惡性淋巴瘤患者、白血病患者等。該等之中，較佳為實質固態癌症患者，更佳為腺癌患者或鱗狀細胞癌患者。 作為本發明之一態樣，作為治療之對象之癌症患者係腺癌患者，其中，較佳為：胃癌、膽道癌、肝癌、胰臟癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、及直腸癌之癌症患者，更佳為胃癌患者。又，作為本發明之另一態樣，作為治療之對象之癌症患者係鱗狀細胞癌患者，其中，較佳為：口腔癌(舌癌)、咽癌(鼻咽癌、中咽癌、下嚥癌)、喉頭癌、甲狀腺癌、唾液腺癌(耳垂腺癌、下頜腺癌)、食道癌、肺癌、皮膚癌、及子宮癌之癌症患者，更佳為口腔癌患者。於本說明書中，所謂「ECOG性能狀態」，意指由東部合作腫瘤小組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)，將癌症患者之活動度定為不同之得分。具體而言，ECOG性能狀態之得分係如下所述。 0：可完全無問題地活動。與發病前相同，日常生活可無限制地進行。 1：肉體上之激烈之活動受到限制，但可步行，可進行輕作業或坐著之作業(例：較輕之家務、事務作業)。 2：可步行且均可進行自己身邊之事情，但無法作業。一天中之50%以上係於床外度過。 3：只能進行受到限制之自己身邊之事情。一天中之50%以上於床或椅子上度過。 4：完全不能動。完全無法進行自己身邊之事情。完全於床或椅子上度過。 關於本發明之醫藥，即便於針對標準化學療法為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性或復發性癌患者中，對至少可實現輕度之活動的ECOG性能狀態為0或1之患者有效，較佳為用於該等患者之治療。再者，ECOG性能狀態為0或1之患者可藉由醫師之診斷等而特定出。 於本說明書中，所謂「腹膜轉移」，係指癌細胞轉移至腹膜。關於本發明之醫藥，即便於針對標準化學療法為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性或復發性癌患者中，對不具有腹膜轉移之患者有效，較佳為用於該等患者之治療。又，關於本發明之醫藥，即便於針對標準化學療法為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性或復發性癌患者中，對ECOG性能狀態為0或1且不具有腹膜轉移之患者尤其有效，尤佳為用於該等患者之治療。再者，不具有腹膜轉移之患者可藉由醫師之診斷等而特定出。 關於本發明之醫藥，較佳為於癌症患者之中，用於丙帕鍺試驗之投予結束後之腫瘤免疫風險指數值為3.5以下(較佳為3.0以下)或低於丙帕鍺試驗之投予前之該腫瘤免疫風險指數值之數值之患者的治療。該患者可藉由進行下述之[2.對癌症患者之藉由含有丙帕鍺之醫藥之治療效果進行評價之方法之發明]中記載之評價方法之算出步驟及評價步驟而特定出。 此處，所謂「試驗之投予」，意指為了預測醫藥之有效性，進行少次之投予。試驗之投予之投予期間可根據患者之身體、情況而適宜設定，較佳為設定為20天～50天左右之期間，更佳為設定為25天～45天左右之期間，進而較佳為設定為28天至42天左右之期間。 即，本發明之一態樣係含有丙帕鍺作為有效成分且用於丙帕鍺試驗之投予結束後之腫瘤免疫風險指數值為3.5以下(較佳為3.0以下)或低於丙帕鍺試驗之投予前之腫瘤免疫風險指數值之數值的癌症患者之治療的醫藥。 於將本發明之醫藥製成經口用固體製劑之情形時，可藉由常法而製成錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、膠囊劑等，又，只要為糖衣、明膠衣其他可用於醫藥品之物質及形狀者，則亦可視需要適宜包衣。進而，可視需要將藥學上可容許之賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑等添加物適宜組合。作為賦形劑，可使用：乳糖、蔗糖、葡聚糖類等糖類；羥丙基纖維素等纖維素系高分子性物質；白蛋白等天然性高分子物質等。 關於本發明之醫藥，除藉由通常之製劑技術製成經口用固體製劑以外，例如可以液劑、或糖漿劑之形式經口地投予，或以注射劑、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑、或軟膏劑之形式非經口地投予。本發明之醫藥之製劑化可依據日本專利特開2003-81843號公報等中記載之方法而實施。 將本發明之醫藥投予至人類之情形之投予量及投予次數可根據劑型、患者之症狀、年齡、性別等而適宜設定。例如，於對成人(體重60 kg)之經口投予中，可每天將1～1000 mg、較佳為5～500 mg、更佳為10～120 mg分1次或數次而投予。 [2.對癌症患者之藉由含有丙帕鍺之醫藥之治療效果進行評價之方法之發明] 本發明之評價方法係對癌症患者之藉由含有丙帕鍺之醫藥之治療效果進行評價之方法，且包括：算出步驟，其係分別算出丙帕鍺之投予前及投予結束後之上述癌症患者之腫瘤免疫風險指數值；及評價步驟，其係基於藉由上述算出步驟所算出之結果，對上述癌症患者之上述醫藥之治療效果進行評價。 於算出步驟中，分別算出丙帕鍺之投予前及投予結束後之癌症患者之腫瘤免疫風險指數值。該算出方法係如下所述。 血中循環腫瘤細胞(Circulation Tumor Cell；CTC)係自原發腫瘤組織或轉移腫瘤組織中游離並浸潤至血中之腫瘤細胞。血中循環腫瘤細胞數之測定被認為係癌症診斷或癌症治療效果之直接之評價方法，並開發有使用各種技術之測定方法。既有之血中循環腫瘤細胞測定法幾乎係以癌細胞中之EpCAM(CD326)作為標記物。已知多數惡性度較高之血中循環腫瘤細胞中之EpCAM之表達減弱或消失，故而既有之測定法有無法檢測出惡性度較高之血中循環腫瘤細胞之問題。相對於此，將複數個細胞內角蛋白同功異型物組合之方法雖然可檢測出多數之血中循環腫瘤細胞，但有假陽性率升高之問題。本發明者等人發現：可藉由使用識別角蛋白4、5、6、8、10、13及18之角化蛋白抗體而測定將該等角蛋白於細胞內表達之角化蛋白細胞，而以較高之精度檢測出多數之血中循環腫瘤細胞。另一方面，明確作為宿主側之因素，細胞障礙性T細胞於腫瘤免疫中發揮重要之作用。因此，本發明者等人認為：癌症患者之血中循環腫瘤細胞與T細胞中之細胞障礙性T細胞之存在比率成為腫瘤免疫之風險指標，將藉由以下之式(I)： 角化蛋白陽性細胞數(個)÷總T細胞中之細胞傷害性T細胞之存在比率(%)÷10 (I) 所算出之數值全新地定義為「腫瘤免疫風險指數值」。可評價為該腫瘤免疫風險指數值越大，腫瘤免疫之風險越高。再者，雖然有個人差，但健康者之腫瘤免疫風險指數值通常未達1.0。 於上述式(I)中，所謂「角化蛋白陽性細胞」，意指角蛋白4、5、6、8、10、13及18為陽性且CD45陰性之細胞。 於上述式(I)中，所謂「角化蛋白陽性細胞數」，係指末梢血液單細胞(PBMC)10000個中之角化蛋白陽性細胞之個數。角化蛋白陽性細胞數可藉由如下之方法而算出：藉由常法由自癌症患者所採取之末梢血液製備末梢血液單細胞，使用角化蛋白抗體標識所獲得之末梢血液單細胞之內部，利用流式細胞儀解析所標識之末梢血液單細胞，選擇角化蛋白陽性細胞。 於上述式(I)中，所謂「T細胞」，意指具有T細胞受體之淋巴球，與「CD45陽性且CD3陽性細胞」為相同含義。於上述式(I)中，所謂「細胞傷害性T細胞」，意指具有殺細胞活性之T細胞，與「CD8陽性且CD4陰性細胞」為相同含義。 於上述式(I)中，所謂「總T細胞中之細胞傷害性T細胞之存在比率」，係指以百分率表示將血中之總T細胞數設為100%之情形之細胞傷害性T細胞之存在比率的值。總T細胞數或細胞傷害性T細胞數例如可藉由如下之方法而算出：藉由常法由自癌症患者所採取之末梢血液而製備末梢血液單細胞，使用T細胞之染色用抗體標識所獲得之末梢血液單細胞之表面，利用流式細胞儀解析經螢光標識之末梢血液單細胞，選擇CD45陽性且CD3陽性細胞之群或CD8陽性且CD4陰性細胞之群。 於評價步驟中，基於藉由算出步驟所算出之結果，評價癌症患者之包含丙帕鍺之醫藥之治療效果。具體而言，於投予丙帕鍺一定時間後之癌症患者之腫瘤免疫風險指數值為3.5以下(較佳為3.0以下)之情形或低於丙帕鍺投予前之該腫瘤免疫風險指數值之數值之情形時，評價為可期待治療效果。此處，若上述投予丙帕鍺一定時間後為試驗之投予後，則可預測之前之藉由丙帕鍺投予之有效性，若為通常投予結束後，則可不進行其他檢查而判定至此為止之投予是否有效。 於本發明之評價方法中，可評價治療效果之癌症之種類並無限制，可對胃癌、膽道癌、大腸癌、肝癌、胰臟癌、腎癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、頭頸癌(口腔癌(舌癌)、上顎頭癌、咽癌(鼻咽癌、中咽癌、下嚥癌)、喉頭癌、甲狀腺癌、唾液腺癌(耳垂腺癌、下頜腺癌))、食道癌、肺癌、皮膚癌、子宮癌、腦腫瘤、多發性骨髓瘤、肉瘤、惡性淋巴瘤、白血病等之癌症患者之治療效果進行評價。該等之中，本發明之評價方法較佳為用於評價實質固態癌症患者之治療效果，更佳為用於評價腺癌患者或鱗狀細胞癌患者之治療效果。本發明之評價方法之一態樣較佳為用於評價腺癌患者之治療效果。腺癌患者之中，較佳為用於評價選自由胃癌、膽道癌、肝癌、胰臟癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、及直腸癌所組成之群中之1種以上之癌症患者之治療效果，更佳為用於評價胃癌患者之治療效果，進而較佳為用於評價針對標準化學療法為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性或復發性胃癌之患者之治療效果。又，作為另一態樣，本發明之評價方法較佳為用於評價鱗狀細胞癌患者之治療效果。鱗狀細胞癌患者之中，較佳為用於評價選自由口腔癌(舌癌)、咽癌(鼻咽癌、中咽癌、下嚥癌)、喉頭癌、甲狀腺癌、唾液腺癌(耳垂腺癌、下頜腺癌)、食道癌、肺癌、皮膚癌、及子宮癌所組成之群中之1種以上之癌症患者之治療效果，更佳為用於評價口腔癌患者之治療效果。 [實施例] 以下，列舉實施例而詳細地說明本發明，但本發明並不限定於該等實施例。 ＜試驗例1＞藉由丙帕鍺投予之針對標準化學療法為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性或復發性胃癌之治療效果 將丙帕鍺[商品名：SEROCION(註冊商標)，三和化學研究所股份有限公司製造]30 mg於1天分3次於每餐後經口投予至被診斷為針對標準化學療法[胃癌治療準則第4版(日本胃癌學會編寫，2014年5月修改)]為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性或復發性胃癌的患者13例(P-1～P-13)，將全部生存時間(Overall Survival，以下，亦稱為「OS」)及無惡化生存時間(Progression-free Survival，以下，亦稱為「PFS」)設為評價項目而實施臨床試驗。再者，本臨床試驗係於兵庫醫科大學之倫理委員會之承認之下實施(倫日 第1911號)。將患者13例之ECOG性能狀態(以下，亦稱為「PS」)、OS及PFS示於表1。 [表1]
上述投予了丙帕鍺之患者13例之OS之中央值為73天，PFS之中央值為49天。再者，患者P-5於丙帕鍺投予開始後第392天為生存中。 另一方面，針對自2009年至2011年於兵庫醫科大學醫院被診斷為針對標準化學療法為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性胃癌並且實施過用於減輕痛苦之緩和護理(Best Supportive Care；以下，亦稱為「BSC」)之62例，自由醫師對患者進行BSC之說明之時點之OS之中央值為22天。又，於圖1所示之BSC實施例與丙帕鍺投予例之OS之卡普蘭-梅爾(Kaplan-Meier)生存曲線中，確認到藉由丙帕鍺投予之顯著之延命效果。 ＜試驗例2＞因PS之不同之全部生存時間之比較研究 將上述投予了丙帕鍺之患者13例及上述實施BSC之患者62例根據其PS分別分為(A)0及1、(B)2及3之兩個群，針對該等兩個群，將丙帕鍺投予例與BSC實施例之OS之中央值進行比較。其結果為，於PS為(A)0及1之患者群中，BSC實施例之OS之中央值為23.5天，相對於此，丙帕鍺投予例之OS之中央值為163天，且與BSC實施例相比延長了約7倍生存天數。又，於圖2所示之卡普蘭-梅爾生存曲線中，於PS為(A)0及1之患者群中，亦確認到藉由丙帕鍺投予之顯著之延命效果。另一發明，如圖3所示般，於PS為(B)2及3之患者群中，BSC實施例之OS之中央值為22天，相對於此，丙帕鍺投予例之OS之中央值成為35天，確認到與BSC實施例相比延長生存日數。又，於該圖之卡普蘭-梅爾生存曲線中，雖然未確認到顯著差，但確認到藉由丙帕鍺投予之延命之傾向。 ＜試驗例3＞藉由腹膜轉移之有無之全部生存時間之比較研究 針對上述投予丙帕鍺之患者13例，比較藉由腹膜轉移之有無之OS之平均值(表2、圖4)。其結果為，具有腹膜轉移之患者8例之OS之平均值為81.1天，相對於此，不具有腹膜轉移之患者5例之OS之平均值為164.7天，於不具有腹膜轉移之患者例中確認到顯著之延命效果。又，將上述投予了丙帕鍺之患者13例根據其PS分別分為(C)0及1、及(D)2及3之群，針對該等兩個群，比較藉由腹膜轉移之有無之OS之平均值(表2、圖4)。其結果為，於PS為(C)0及1之患者群中，具有腹膜轉移之4例之OS之平均值為139天，相對於此，不具有腹膜轉移之3例之OS之平均值為273天，於不具有腹膜轉移之患者例中確認到顯著之延命效果。另一方面，於PS為(D)2及3之患者群中，具有腹膜轉移之4例之OS之平均值為37.8天，不具有腹膜轉移之2例之OS之平均值為56.3天，雖然未確認到顯著差，但於不具有腹膜轉移之患者例中確認到延命之傾向。 [表2]
＜試驗例4＞藉由丙帕鍺投予之針對標準化學療法為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性或復發性胃癌患者之肺轉移灶之效果 上述投予了丙帕鍺之患者13例中，將對在丙帕鍺投予前確認到肺轉移之患者P-5，拍攝丙帕鍺投予開始時、投予開始後第35天、第85天、及第357天之肺之病灶部位之照片示於圖5。自投予開始後第35天可見縮小，於第357天確認到成為瘢痕。 該等結果顯示：本發明之醫藥對針對標準化學療法為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性或復發性胃癌患者之治療有用，尤其對轉移灶亦有效。 ＜試驗例5＞丙帕鍺投予前後之口腔癌患者、胃癌患者及健康者之血中循環腫瘤細胞指數值之算出 將丙帕鍺[商品名：SEROCION(註冊商標)，三和化學研究所股份有限公司製造]30 mg於1天分3次於每餐後經口投予至被診斷為針對標準化學療法為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性或復發性口腔癌的患者4例(PG-1～PG-4)、被診斷為針對標準化學療法[胃癌治療準則第4版(日本胃癌學會編寫，2014年5月修改)]為不反應或不耐性且無法治癒切除之進行性或復發性胃癌的患者2例(PG-5及PG-6)、及健康者5例(PG-7～PG-11)。利用BD Vacutainer採血管採取丙帕鍺投予前、及投予開始後第28天及第56天之癌症患者(針對PG-1及PG-3，僅為投予前；針對PG-5及PG-6，僅為投予前及投予開始後第28天)與健康者(均僅為投予前)之末梢血液7.5 mL後，將其進行離心分離(1500 G，15分鐘)，獲得末梢血液單細胞(PBMC)。所獲得之末梢血液單細胞係使用對T細胞表面標記物與細胞內角蛋白之小鼠IgG抗人類抗體進行固定染色。針對被染色之細胞，使用光譜細胞分析儀(SP-6800，SONY公司製造)，藉由流式細胞儀進行解析。 針對T細胞及細胞傷害性T細胞，將活細胞中之CD45陽性且CD3陽性細胞分離而設為T細胞，進而將CD45陽性且CD3陽性細胞中之CD8陽性且CD4陰性細胞分離而設為細胞傷害性T細胞，算出T細胞中之細胞傷害性T細胞之存在比率。 針對血中循環腫瘤細胞，為了標識存在於細胞內部之細胞角蛋白，使用Perm Buffer試劑(#421403，BioLegend公司製造)後，使用角化蛋白抗體(#4523，Cell Signaling公司製造)進行染色。再者，血中循環腫瘤細胞比淋巴球大，故而於進行流式細胞儀時，於比通常之淋巴球之選擇時更廣泛之範圍選擇細胞。選擇活細胞作為藉由Ghost Dye Violet 450之染色且陰性之細胞後，將角化蛋白陽性細胞設為血中循環腫瘤細胞，算出末梢血液單細胞10000個中之角化蛋白陽性細胞數。 將上述所算出之角化蛋白陽性細胞數及T細胞中之細胞傷害性T細胞之存在比率代入以下之式(I)： 角化蛋白陽性細胞數(個)÷T細胞中之細胞傷害性T細胞之存在比率(%)÷10 (I) 而算出腫瘤免疫風險指數值。 將算出之腫瘤免疫風險指數值示於表3。再者，針對口腔癌患者4例(PG-1～PG-4)，將全部生存時間(OS)合併而示於表3。 [表3]
針對PG-2之口腔癌患者，丙帕鍺投予開始前之腫瘤免疫風險指數值為0.27。丙帕鍺投予開始後第28天之腫瘤免疫風險指數值為1.70且病情得到控制，丙帕鍺之投予較為有效。 針對PG-4之口腔癌患者，丙帕鍺投予開始前之腫瘤免疫風險指數值為2.07。丙帕鍺投予開始後第28天及第56天之腫瘤免疫風險指數值分別為0.49及1.77，且於任一時點病情均得到控制，丙帕鍺之投予較為有效。 針對PG-1及PG-3之口腔癌患者，自丙帕鍺投予開始後，病情惡化而於中途停止投予。OS分別為39天及36天，丙帕鍺之投予較為無效。 另一方面，針對自2007年至2016年於兵庫醫科大學醫院被診斷為口腔癌且實施過用於減輕痛苦之BSC的31例，自由醫師對患者進行BSC之說明之時點之OS之中央值為46天。 作為有效例之PG-2及PG-4之口腔癌患者之OS分別為105天及85天，藉由丙帕鍺之投予，而確認到生存天數之延長。再者，PG-4之口腔癌患者係伴隨病情惡化而進行化學療法介入，故而OS設為化學療法介入前之第85天。 針對PG-5之胃癌患者，丙帕鍺投予開始前之腫瘤免疫風險指數值為5.04。丙帕鍺投予開始後第28天之腫瘤免疫風險指數值上升至9.55，病情進行。丙帕鍺之投予較為無效。 針對PG-6之胃癌患者，丙帕鍺投予開始前之腫瘤免疫風險指數值為41.12。丙帕鍺投予開始後第28天之腫瘤免疫風險指數值為0.31且病情得到控制。丙帕鍺之投予較為有效。 再者，針對PG-5及PG-6之胃癌患者，根據患者本人之希望，於中途中止丙帕鍺之投予。 又，針對健康者，丙帕鍺投予開始前之腫瘤免疫風險指數值之中央值為0.60。 根據以上情況，確認到於癌症患者之藉由含有丙帕鍺之醫藥之治療效果之評價中，使用腫瘤免疫風險指數值作為指標較為有用，若丙帕鍺試驗之投予結束後之腫瘤免疫風險指數值為3.5(較佳為3.0以下)以下或低於丙帕鍺投予前之腫瘤免疫風險指數值的數值，則評價為可期待含有丙帕鍺之醫藥之治療效果。 所謂本試驗例中之上述「病情得到控制」，係指患者之症狀及/或病態於丙帕鍺投予前後不惡化之狀態。各患者之病情係主治醫生基於內視鏡檢查、電腦層析拍攝法(CT，Computerized Tomography)檢查、正電子放射層析拍攝(PET，Positron Emission Tomography)-CT檢查、磁共振圖像診斷(MRI，Magnetic Resonance Imaging)檢查、X射線(X-P)檢查、及包含主要標記物之血液生化學檢查等之結果進行判斷。 ＜試驗例6＞藉由丙帕鍺投予後之口腔癌患者之末梢血液單細胞(PBMC)之細胞凋亡誘導活性之評價 將利用Kurabira橙色螢光標識人類胃癌細胞株MKN45之MKN45 KO細胞(1×10
4
個)於35 mm盤內使用含有10%FBS之RPMI1640培養基進行培養(Day 0)。第二天(Day 1)，將培養基交換為含有10%FBS之F12-K培養基(2 mL)，於試驗例5中，將使丙帕鍺投予前、投予後第28天及第56天之自PG-4之口腔癌患者之末梢血液分離之末梢血液單細胞(1×10
6
個)於F12-K培養基(1 mL)中懸濁者添加至培養盤中，進而添加IncuCyte(註冊商標)凋亡蛋白酶-3/7綠色細胞凋亡試劑(Cat No.4440，Essen BioScience公司製造)3 μL進行培養。使用BioStation(Nikon公司製造)，於每10分鐘進行48小時定時間隔拍攝(Day 1～3)。由48小時之拍攝結果製作動畫，分別計算0、8、16、24、32、40及48小時之時點之生存胃癌細胞(具有橙色之螢光)與誘導細胞凋亡之胃癌細胞(具有綠色之螢光)之個數。於細胞數之計算時，於48小時之時點將100～150個之細胞數設為對象，於各時點以顯微鏡之200倍觀察將4～5視野之細胞累加計算。又，於各時點，僅將接著於培養盤且可連續地觀察之細胞設為計算對象，自計算對象中至少排除自拍攝範圍脫離之細胞或多層化之細胞。 使用以下之式(II)： {誘導細胞凋亡之胃癌細胞之數/(生存胃癌細胞之數＋誘導細胞凋亡之胃癌細胞之數)}×100 (II) 算出各時點之細胞凋亡誘導活性(%)。 將所算出之細胞凋亡誘導活性示於表4及圖6。 [表4]
48小時之時點之投予了丙帕鍺之口腔癌患者之藉由末梢血液單細胞之細胞凋亡誘導活性與投予開始前之活性相比，於投予開始後第28天增加了約3.1倍，於投予開始後第56天增加了約3.7倍。即，確認到藉由丙帕鍺之投予，而末梢血液單細胞對癌細胞之細胞凋亡誘導活性上升。再者，確認到該細胞凋亡誘導活性係並非對特定之癌細胞特殊者，對異種之癌細胞顯示出細胞凋亡誘導活性。