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TW201904577A - N-(2-(2-二甲胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺及其鹽之醫藥調配物 - Google Patents

N-(2-(2-二甲胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺及其鹽之醫藥調配物

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TW201904577A
TW201904577A TW107120801A TW107120801A TW201904577A TW 201904577 A TW201904577 A TW 201904577A TW 107120801 A TW107120801 A TW 107120801A TW 107120801 A TW107120801 A TW 107120801A TW 201904577 A TW201904577 A TW 201904577A
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TW
Taiwan
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cancer
pharmaceutical formulation
formulation
weight
starch
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TW107120801A
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邁克爾 尼古拉斯 格雷科
邁克爾 約翰 科斯坦佐
邁克爾 阿蘭 格林
繼榮 彭
維多利亞 林恩 王爾德
東 張
Original Assignee
美商貝達醫藥公司
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Abstract

本發明揭示一種N-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(化合物1)( 特定言之，係其甲磺酸鹽)之醫藥調配物，以及使用該醫藥調配物來治療或預防經由突變形式之表皮生長因子受體(EGFR)介導之疾病或醫學病狀(諸如各種癌症)的方法。

Description

N-(2-(2-二甲胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺及其鹽之醫藥調配物
本發明係關於N-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(特定言之，係其甲磺酸鹽)之醫藥調配物，以及使用該等調配物治療或預防癌症之方法。
表皮生長因子受體(EGFR，Her1，ErbB1)為ErbB家族之四種結構相關細胞表面受體之主要成員，其中其他成員為Her2 (Neu，ErbB2)、Her3 (ErbB3)及Her4 (ErbB4)。EGFR經由其固有的催化性酪胺酸蛋白激酶活性而發揮其主要細胞功能。受體藉由與生長因子配體(諸如表皮生長因子(EGF)及轉型生長因子-α (TGF-α))結合而活化，該等配體將催化惰性EGFR單體轉變成催化活性同質二聚體及雜二聚體。此等催化活性二聚體隨後引發細胞內酪胺酸激酶活性，該活性引起特定EGFR酪胺酸殘基之自體磷酸化，且引發信號傳導蛋白之下游後續活化。隨後，信號傳導蛋白引發多個信號轉導級聯(MAPK、Akt及JNK)，該等級聯最終介導細胞生長、增殖、運動性及存活之必要生物過程。
EGFR以異常高的水準見於多種癌細胞之表面上，且EGFR之水準增加已與晚期疾病、癌症擴散及不良臨床預後有關。EGFR之突變可導致受體過度表現、永久活化或持續機能亢進，且導致不受控的細胞生長，亦即癌症。因此，在幾種惡性腫瘤中已識別出EGFR突變，包括轉移性肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌及胰臟癌。在肺癌中，突變主要出現於外顯子18至21中，該等外顯子對激酶結構域之三磷酸腺苷(ATP)結合袋進行編碼。臨床上相關度最高的藥物敏感EGFR突變為外顯子19中之消除共同胺基酸基元(LREA)之缺失；及外顯子21中之導致在位置858處精胺酸取代白胺酸(L858R)之點突變。此等兩種活化突變加起來幾乎佔肺癌中觀測到的EGFR突變之85%。兩種突變均具有永久酪胺酸激酶活性，且因此該兩種突變均致癌。在至少50%的起初對目前的療法有反應之患者中，疾病進程與EGFR之外顯子20中的二級突變T790M (稱為守門突變)之發展相關。需要研發用於癌症治療之有效且穩定的新穎調配物。
本發明提供N -(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(化合物1 )及其醫藥學上可接受之鹽之醫藥調配物，以及使用該等調配物來治療或預防經由突變形式之表皮生長因子受體(EGFR)介導之疾病或醫學病狀的方法，該等疾病或醫學病狀諸如各種癌症。
調配物之活性成分可為化合物1 之游離鹼，或在一較佳實施例中為甲磺酸鹽(1 ·MeSO3 H，化合物2 )。在一些實施例中，化合物1 呈甲磺酸鹽之結晶型式(稱為型式2A)，其具有包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值的X射線粉末繞射圖：11.1°±0.2°、12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、17.9°±0.2°、19.3°±0.2°、20.9°±0.2°、22.1°±0.2°、23.2°±0.2°、25.2°±0.2°及25.8°±0.2°。
在一些實施例中，化合物1 呈甲磺酸鹽(化合物2 )之結晶型式(稱為型式2B)，其具有包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值的X射線粉末繞射圖：9.7°±0.2°、12.8°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、20.3°±0.2°、25.1°±0.2°、25.6°±0.2°及26.8°±0.2°。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑含有一或多種選自由以下組成之群之填充劑：單水合乳糖、無水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、預膠凝化澱粉、微晶纖維素、二水合或無水磷酸二鈣、磷酸鈣、碳酸鈣及硫酸鈣，其中該等填充劑中之每一者為調配物之約15重量%至約50重量%。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑含有一或多種選自由以下組成之群之崩解劑：澱粉、預膠凝化澱粉、羥丙基澱粉、乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、海藻酸鹽、矽酸鋁、交聯聚維酮及羥丙基纖維素，其中該等崩解劑中之每一者為調配物之約1重量%至約10重量%。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑含有一或多種選自由以下組成之群之潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石(「滑石粉」)、聚乙二醇(「PEG」)、環氧乙烷之聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉及二氧化矽，其中該等潤滑劑中之每一者為調配物之約1重量%至約10重量%。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑含有一或多種選自由以下組成之群之黏合劑：阿拉伯膠、纖維素衍生物(例如：甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素)、明膠、、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、山梨醇、澱粉、黃蓍、黃原膠樹脂(xanthane resin)、海藻酸鹽、矽酸鎂鋁、聚乙二醇(PEG)及膨潤土，其中該等黏合劑中之每一者為調配物之約5重量%至約30重量%。
本發明之另一態樣提供一種治療與EGFR活性相關之疾病或病症的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所述調配物。在一個實施例中，該疾病或病症與一或多種EGFR突變體相關。在一些實施例中，該或該等EGFR突變體選自：L858R活化突變體L858R、delE746-A750、G719S；外顯子19缺失活化突變體；及T790M抗性突變體。在一些實施例中，該疾病或病症為癌症。
本發明之另一態樣提供包含化合物1之甲磺酸鹽之醫藥組合物，其用於製造用以治療與一或多種EGFR突變體有關之疾病或病狀(特定言之各種癌症)之藥劑。
基於以下實施方式、圖式及申請專利範圍將更好地瞭解本發明之其他態樣或優點。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2017年6月16日申請之美國臨時申請案第62/521,007號之優先權，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
化合物1 有效地抑制T790M雙突變體之除活化突變以外的激酶結構域，且因此克服在當前所使用之可逆抑制劑療法的情況下所觀測到的抗性。由於EGFR在非小細胞肺癌(NSCLC)中之作用係公認的，因此化合物1 表示一種用於治療非小細胞肺癌之新穎治療劑。
在一些實施例中，本發明提供化合物1 之醫藥學上可接受之鹽以及化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽的調配物。該調配物不僅確保合乎需要的藥物動力學特徵，且亦在較長時間段內展現極佳的穩定性。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑或載劑」係指本身並非治療劑的任何物質，其用作載劑、稀釋劑、佐劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑及/或媒劑以用於向患者遞送治療劑，或添加至醫藥組合物中以改良該醫藥組合物之處理或儲存性能，或者允許或有助於將化合物或醫藥組合物形成為用於投藥之單位劑型。醫藥學上可接受之賦形劑為醫藥技術中已知的且揭示於例如Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 第21版(Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005)及Handbook of Pharmaceutical Excipients , American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. (例如分別出版於1986、1994及2000年的第1版、第2版及第3版)中。如熟習此項技術者應知曉，醫藥學上可接受之賦形劑可提供多種功能且可描述為濕潤劑、緩衝劑、懸浮劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、界面活性劑、著色劑、調味劑及甜味劑或其類似者。
如本文所使用，術語「個體」或「患者」係指哺乳動物，包括(但不限於)人類。因此，本文所揭示之方法可適用於人類療法及獸醫應用。在一個實施例中，患者為哺乳動物。在一些實施例中，患者為人類。
如本文所使用，除非另外指明，否則如本文所使用之冠詞「一(a/an)」係指「一或多個(種)」或「至少一個(種)」。亦即，藉由不定冠詞「一」對本發明之任何元件或組件之提及不排除存在多於一個元件或組件之可能性。
術語「約」在本文中用以指示特定較佳操作範圍並非固定確定的，該等操作範圍諸如材料數量之莫耳比範圍及溫度範圍。在沒有一般技術者之經驗指導的情況下，沒有上下文指導的情況下，且在下文未列舉更具體規則的情況下，「約」範圍不應超過結束點之絕對值的10%或所列舉範圍之10%，取較小值。
術語「治療(treating/treatment)」係指：(i)抑制疾病、病症或病狀，亦即遏制其發展；或(ii)緩解疾病、病症或病狀，亦即使疾病、病症及/或病狀消退。因此，在一個實施例中，「治療」係指改善疾病或病症，其可包括改善一或多種物理參數，但可能難以由所治療之個體辨別。在另一實施例中，「治療」包括在身體方面(例如，穩定可辨別的症狀)或在生理方面(例如，穩定生理參數)或在兩方面調節疾病或病症。
醫藥調配物 本發明之一態樣提供醫藥調配物，其包含化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，活性成分化合物1 在調配物中係呈游離鹼形式。在一些實施例中，活性成分為化合物1 之醫藥學上可接受之鹽。適合於形成鹽之酸的非限制性實例包括甲磺酸、鹽酸、硫酸、甲苯磺酸及檸檬酸。在一些實施例中，調配物中之活性成分為化合物1 之甲磺酸鹽。
調配物中之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽的量取決於諸如靶向治療、投藥方案及實際賦形劑等因素。然而，調配物中之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽的例示性範圍包括約10重量%至約50重量%、約10重量%至約30重量%、約15重量%至約35重量%、約15重量%至約30重量%及約15重量%與約25重量%。
在一些實施例中，調配物中之活性成分為化合物1 之甲磺酸鹽。
在一個實施例中，本發明提供稱為型式2A之結晶型式的甲磺酸鹽，其具有包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值的X射線粉末繞射圖：12.6°±0.2°、15.5°±0.2°、17.9°±0.2°、22.1°±0.2°及25.2°±0.2°。結晶型式2A具有以下特性中之一或多者： (a)含有使用CuKα輻射量測之以下2θ值中之兩者或多於兩者的X射線粉末繞射圖：11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、14.7°±0.2°、16.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.9°±0.2°、23.2°±0.2°及25.8°±0.2°； (b)如藉由差示掃描熱量測定所量測之熔點，其中起始溫度為約233.3℃及/或峰值溫度為約238.1℃； (c)實質上如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖； (d)實質上如圖2中所描繪之差示掃描量熱溫譜圖；及/或 (e)實質上如圖3中所描繪之熱解重量分析溫譜圖。
在另一實施例中，本發明提供稱為型式2B之結晶型式的甲磺酸鹽，其特徵在於具有以下特性中之一或多者： (a)含有使用CuKα輻射量測之以下2θ值中之三者或多於三者的X射線粉末繞射圖：9.7°±0.2°、12.8°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、20.3°±0.2°、25.1°±0.2°、25.6°±0.2°及26.8°±0.2°； (b)實質上如圖4A及圖4B中所描繪之X射線粉末繞射圖； (c)實質上如圖6中所描繪之差示掃描量熱(DSC)溫譜圖；及/或 (d)具有實質上如圖5中所描繪之熱解重量分析溫譜圖。
本發明之調配物包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。賦形劑之非限制性實例包括填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、pH調節劑或該等之任何組合。在一些實施例中，賦形劑包含一或多個選自填充劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑之成員。調配物中之一或多種賦形劑之量介於約10重量%至約98重量%之範圍內，包括所有子範圍。一或多種賦形劑之量的實例包括約1重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約80重量%、約90重量%及約95重量%。
合適的填充劑包括(但不限於)單水合乳糖、無水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、預膠凝化澱粉、纖維素(特定言之微晶纖維素)、二水合或無水磷酸二鈣、磷酸鈣、碳酸鈣及硫酸鈣。各填充劑佔調配物之約15重量%至約70重量%、約15重量%至約60重量%、約15重量%至約50重量%、約20重量%至約60重量%或約20重量%至約50重量%。在一些實施例中，填充劑包含作為第一填充劑之微晶纖維素以及選自由以下組成之群之第二填充劑：單水合乳糖、無水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、預膠凝化澱粉、二水合或無水磷酸二鈣、磷酸鈣、碳酸鈣及硫酸鈣。
合適的黏合劑包括(但不限於)阿拉伯膠、纖維素衍生物(例如，甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素)、明膠、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、山梨醇、澱粉、黃蓍、黃原膠樹脂、海藻酸鹽、矽酸鎂鋁、聚乙二醇(PEG)及膨潤土。各黏合劑佔調配物之約1重量%至約50重量%、約5重量%至約50重量%、約10重量%至約50重量%、約5重量%至約30重量%或約5重量%至約20重量%。
合適的崩解劑包括(但不限於)澱粉、預膠凝化澱粉、羥丙基澱粉、乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、海藻酸鹽、矽酸鋁、交聯聚維酮及低取代羥丙基纖維素。各崩解劑佔調配物之約1重量%至約10重量%、約1重量%至約7重量%、約1重量%至約5重量%或約2重量%至約4重量%。在一些實施例中，崩解劑由選自以下之一、二、三或四個成員組成：澱粉、預膠凝化澱粉、羥丙基澱粉、乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、海藻酸鹽、矽酸鋁、交聯聚維酮及低取代羥丙基纖維素。
合適的潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石(「滑石粉」)、聚乙二醇(「PEG」)、環氧乙烷之聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉及二氧化矽。各潤滑劑佔調配物之約1重量%至約10重量%、約1重量%至約7重量%、約1重量%至約5重量%或約2重量%至約4重量%。在一些實施例中，潤滑劑由一、二、三或四個選自以下之成員組成：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石(「滑石粉」)、聚乙二醇(「PEG」)、環氧乙烷之聚合物、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉及二氧化矽。在一些實施例中，調配物實質上不含月桂基硫酸鈉。
本發明之劑型之實例包括膠囊、錠劑、藥囊或顆粒粉劑。單位劑型含有例如約1 mg至約1000 mg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽。單位劑型中化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽之量的非限制性實例包括約1 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約25 mg、約35 mg、約40 mg或約50 mg。劑型可含有一或多個單位劑型。
在一個實施例中，有時較佳的係，調配物中之醫藥學上可接受之賦形劑包含微晶纖維素、磷酸二鈣、乙醇酸澱粉鈉、二氧化矽及硬脂酸鎂。
在一個實施例中，有時較佳的係，調配物中之醫藥學上可接受之賦形劑實質上由微晶纖維素、磷酸二鈣、乙醇酸澱粉鈉、二氧化矽及硬脂酸鎂組成。調配物之特定實例為實例3及表1中實質上所描述之調配物1。
在一個實施例中，有時較佳的係，調配物中之醫藥學上可接受之賦形劑包含微晶纖維素、單水合乳糖、月桂基硫酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉、二氧化矽及硬脂酸鎂。
在一個實施例中，有時較佳的係，調配物中之醫藥學上可接受之賦形劑實質上由微晶纖維素、單水合乳糖、月桂基硫酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉、二氧化矽及硬脂酸鎂組成。調配物之特定實例為實例4及表2中實質上所描述之調配物1。
如本文所使用，術語「甲磺酸鹽(methanesulfonic acid salt)」、「甲磺酸鹽(methanesulfonate salt)」、「甲磺酸鹽(mesylate salt)」或其類似者可互換使用。其係指具有通式1 ·MeSO3 H之酸加成鹽產物，亦即化合物2 。較佳地，該鹽含有呈1:1莫耳比或實質上呈1:1莫耳比之化合物1 及甲磺酸。然而，如熟習此項技術者將理解，該比率可或可並非恰好為1:1；因此，1 與MeSO3 H之間的比率在1:0.8至1:1.2範圍內的此類型之加成鹽應視為1 ·MeSO3 H之鹽，該比率較佳地控制在1:0.9至1:1.1之內，且更佳地控制在1:0.95至1:05之內。
視結晶型式及自其產生結晶型式之溶劑而定，化合物1 之甲磺酸鹽可呈溶劑合物形式，亦即含有溶劑分子之複合物，該等溶劑分子諸如水(水合物)、甲醇、THF或其類似者。所有此等鹽形式或溶劑合物形式可實質上使用本文中所揭示之方法來調配，且其皆由本發明涵蓋。
調配物之醫療用途 在另一態樣中，本發明提供一種治療與EGFR活性相關之疾病或病症的方法，其包含向有需要之個體投與根據本文中所揭示之任何實施例的包含化合物1 之甲磺酸鹽之醫藥調配物。
在一個實施例中，該疾病或病症與一或多種EGFR突變體相關。
在一些實施例中，該或該等EGFR突變體選自：L858R活化突變體L858R、delE746-A750、G719S；外顯子19缺失活化突變體；及T790M抗性突變體。
在一些實施例中，該疾病或病症為癌症。
在一些實施例中，癌症選自腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤及甲狀腺腫瘤或其併發症。
在一些實施例中，癌症為腦癌或肺癌。
在一些實施例中，癌症為轉移性腦癌。
在一些實施例中，治療疾病或病症之方法之任何實施例與向患者投與第二治療劑組合使用。
在一些實施例中，該第二治療劑為化學治療劑。
在一些實施例中，該第二治療劑為不同的EGFR調節劑。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制個體之EGFR突變體的方法，其包含使患者之生物樣品與根據本文中所揭示之任何實施例的調配物接觸。
在另一態樣中，本發明提供根據本文中所揭示之任何實施例的調配物之用途，其係用於製造用以治療與EGFR活性相關之疾病或病症的藥劑。
在此態樣之一些實施例中，該疾病或病症為選自由以下組成之群之癌症：腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤及甲狀腺腫瘤及其併發症。
在此態樣之一些實施例中，該疾病或病症為腦癌或肺癌。
在一些實施例中，本發明之調配物可用於延遲疾病或病症之發作，或防止疾病、病症或病狀出現在可能易患該疾病、病症及/或病狀但尚未診斷出患有該疾病、病症及/或病狀的個體中。
本發明的另一態樣提供製備如實質上所描述及展示的根據本文中所揭示之任何實施例之結晶型式的方法。
醫藥調配物可以每單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑型提供。通常，本發明之醫藥調配物將每天投與約1至約5次，或替代地以連續輸注形式投與。此類投藥可以慢性或急性療法的形式使用。可能與載劑材料組合以產生單劑型的活性成分之量將取決於所治療的病狀、病狀之嚴重性、投藥時間、投藥途徑、採用的化合物之排泄率、治療持續時間以及患者之年齡、性別、體重及情況而變化。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之日劑量或子劑量或其適當部分之活性成分的調配物。一般而言，治療始於實質上比化合物之最佳劑量小的小劑量。其後，劑量以小增量增加，直至達至在該等情況下之最佳效應。一般而言，化合物最理想地以通常得到有效結果而不引起大量有害或有毒的副效應之濃度水準投與。
當本發明之調配物包含結晶型式之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種(較佳地一種或兩種)額外治療劑或預防劑的組合時，化合物1 及額外藥劑通常均以單藥療法方案中通常所投與劑量之約10%至150%之間、且更佳地約10%與80%之間的劑量水準提供。
醫藥調配物可適於藉由任何適當途徑投與，例如藉由口服(包括頰內或舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰內、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或皮內注射或輸注)途徑投與。此類調配物可藉由藥學技術中已知之任何方法製備，例如藉由使活性成分與載劑或賦形劑締合。經口投與或藉由注射投與係較佳的。
適合於經口投與之醫藥調配物可以離散單元之形式提供，諸如膠囊或錠劑；粉劑或顆粒；水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用發泡體或乳油甜點；或水包油液體乳液或油包水乳液。
舉例而言，關於經口投與之錠劑或膠囊之形式而言，可將活性藥物組分與口服、無毒醫藥學上可接受之惰性載劑(諸如乙醇、丙三醇、水及類似者)組合。粉劑係藉由將化合物粉碎至適當的精細尺寸及與類似粉碎之醫藥載劑(諸如可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇)混合來製備。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。
膠囊係藉由製備上述粉劑混合物且填充經成形之明膠殼而製備。滑動劑及潤滑劑(諸如膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇)可在填充操作之前添加至粉劑混合物中。亦可添加崩解劑或增溶劑(諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以改良服用膠囊時之藥劑可用性。
錠劑例如係藉由以下調配而成：製備粉劑混合物、粒化或成團、添加潤滑劑及崩解劑及壓製成錠劑。粉劑混合物例如藉由以下製備：將化合物(適當粉碎)與上述稀釋劑或基劑混合，且視情況與黏合劑(諸如羧基甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮)、溶液延遲劑(諸如石蠟)、再吸收促進劑(諸如四級鹽)及/或吸收劑(諸如皂白石、高嶺土或磷酸二鈣)混合。粉劑混合物可藉由以下進行粒化：用黏合劑(諸如糖漿、澱粉糊、阿卡迪亞膠漿(acadia mucilage)或纖維素或聚合材料之溶液)潤濕且迫使其通過篩網。作為粒化之替代方案，粉劑混合物可穿過壓錠機，且所得物是不完美成形之塊狀物，破碎為顆粒。顆粒可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油經潤滑，以防止黏著至成錠模具。經潤滑之混合物隨後壓縮為錠劑。本發明之化合物亦可與自由流動惰性載劑組合且在未經過粒化或成團步驟的情況下直接壓縮成錠劑。可提供由蟲膠之密封塗層組成之透明或不透明保護塗層、糖或聚合材料之塗層及蠟之拋光塗層。染料可添加至此等塗層以區分不同單位劑量。
在適當情況下，用於口服投藥之劑量單位調配物可經微囊封。亦可例如藉由將微粒材料塗佈或包埋於聚合物、蠟或其類似物中來製備調配物以延長或維持釋放。
以下非限制性實例進一步說明本發明之某些態樣。實例
實例 1 化合物 1 之製備 N -(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(1 )
步驟1. 將4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-6-甲氧基-N -1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3二胺(A，如國際申請案第PCT/US15/65286號中所製備；1當量，16.8 g，26.2 mmol)於THF (550 mL)及水(120 mL)中之溶液冷卻至0至5℃。在30分鐘內逐滴添加丙烯醯氯(1.0當量，3.3 mL)。2小時後，在10分鐘內添加另外的丙烯醯氯(0.4 mL)，且將混合物攪拌1小時。添加NaOH (2當量，2.8 g，68.0 mmol)，且將混合物攪拌30分鐘，並且隨後部分濃縮以移除THF。用二氯甲烷(900 mL)萃取水相，且將有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗產物經由管柱層析(矽膠；二氯甲烷/MeOH，80:1至20:1梯度)進行純化，得到化合物1 (14.0 g)，其視需要可根據步驟2進一步純化。
步驟2. 在5分鐘內向如步驟1中所製備之化合物1 (1當量，22.5 g，46.3 mmol)於850 mL THF中之溶液中添加NaOH (9 g溶解於203 mL H2 O中)。將混合物在攪拌50分鐘下加熱至60℃，隨後冷卻至10-20℃，且在20分鐘內添加1 N HCl (180 mL)。分離各層，且用二氯甲烷(2 × 400 mL)萃取水相。合併有機相，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。粗產物經由管柱層析(矽膠；20:1之二氯甲烷/MeOH)進行純化，得到固體，將該固體溶解於二氯甲烷/庚烷(2:3)中，隨後濃縮，得到19.5 g呈結晶固體形式之化合物1 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.42 (s, 6 H), 2.80 (br t,J =5.0 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.21 (br t,J =5.0 Hz, 2 H), 5.79 (dd,J =10.2, 1.4 Hz, 1 H), 6.39 (dd,J =16.9, 1.4 Hz, 1 H), 6.64 (dd,J =16.9, 10.2 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.15-7.30 (m, 3 H), 7.46 (d,J =7.6 Hz, 1 H), 8.16-8.30 (m, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H)。
實例 2 甲磺酸鹽 ( 化合物 2 ， 結晶型式 2A ) 之 製備 N -(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽(1:1) (2 )
向100 mg 化合物1 (游離鹼)於4 mL THF中之溶液中添加21.7 mg甲磺酸於0.164 mL水中之溶液，且將溶液在室溫下攪拌隔夜。藉由在8000 rpm下離心5分鐘分離沈澱物。在於真空下30℃下乾燥隔夜之後，獲得60 mg甲磺酸鹽，結晶型式2A。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.73 (s, 3 H), 3.06 (s, 6 H), 3.65-3.72 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.54-4.60 (m, 2 H), 5.86 (br d,J =10.0 Hz, 1 H), 6.40-6.48 (m, 1 H), 6.56-6.66 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.20-7.34 (m, 3 H), 7.50 (d,J =8.0 Hz, 1 H), 8.11 (br d,J =6.0 Hz, 1 H), 8.35 (br d,J =7.8 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.50 (br s, 1 H)。C28 H34 N6 O6 S之分析計算值：C, 57.72；H, 5.88；N, 14.42；O, 16.47；S, 5.50。實驗值：C, 57.76；H, 5.85；N, 14.45；O, 16.34；S, 5.60；C27 H30 N6 O3 · 1.0 CH3 SO3 H。
型式2A為米色結晶粉末；且其XRPD圖展示於圖1中。其顯示出雙折射且具有起始溫度為233.3℃之熔點，在差示掃描熱量測定(DSC)分析(圖2)中在該熔點前具有約0.40%之重量損失且在熱解重量分析(TGA) (圖3)中自170℃至210℃具有約0.035%之重量損失。
藉由成漿、溶劑-熱加熱/冷卻、反溶劑沈澱、固體加熱-冷卻及研磨方法對型式2A進行多晶型物篩選研究。藉由在室溫下使用二噁烷作為反溶劑自水溶液沈澱，獲得一種新的晶體型式，型式2B。型式2B可為型式2A之水合型式，且相較於型式2A展現更低的結晶度、更低的熔點及更高的重量損失。型式2B之XRPD分析、TGA-MS分析及DSC分析分別展示於圖4、圖5及圖6中。由於結晶型式2A明顯更佳的穩定性，雖然並不意欲具有限制，但在本申請案中已使用結晶型式2A來製備甲磺酸鹽(化合物2 )之調配物。
實例 3 甲磺酸鹽 ( 2 ) 之調配物 1 之 製備
將微晶纖維素(392.43 mg)、磷酸二鈣(735.35 mg)、乙醇酸澱粉鈉(45.09 mg)、二氧化矽(15.03 mg)及硬脂酸鎂(15.03 mg)以表1中指定之數量及比例混合且藉由旋渦混合器摻合。經由35號網目篩網過濾所得混合物，得到混合物A。將混合物A之20.05 mg部分與5.0 mg結晶型式2A之1 ·Ms (C27 H30 N6 O3 ·1.06 CH3 SO3 H，純度= 100%)在40 mL玻璃小瓶中混合，且藉由旋渦混合器充分摻合，得到調配物1，其具有如表1中所計算之理論組成。
將所有樣品在穩定性試驗箱中在-20℃、50℃之溫度下以及在40℃/75%相對濕度下儲存2週及4週時間，且分析其穩定性。將密閉式培養皿樣品加蓋且用封口膜密封。開放式培養皿樣品由刺有氣孔之鋁箔覆蓋。 表1.1 ·Ms之調配物1之組分.
實例 4 甲磺酸鹽 ( 2 ) 之調配物 2 之 製備
藉由如上文所描述之實質上類似步驟製備並分析化合物2 之調配物2。將微晶纖維素(545.23 mg)、單水合乳糖(495.71 mg)、月桂基硫酸鈉(7.51 mg)、交聯羧甲纖維素鈉(42.58 mg)、二氧化矽(14.19 mg)及硬脂酸鎂(14.19 mg)以表1中所指定之數量及比例混合且藉由旋渦混合器摻合。結晶型式2A用於製備此實例中之所有樣品。經由35號網目篩網過濾所得混合物，得到混合物B。將混合物B之18.65 mg部分與5.0 mg結晶型式2A之1·Ms (C27 H30 N6 O3 ·1.06 CH3 SO3 H，純度= 100%)在40 mL玻璃小瓶中混合，且藉由旋渦混合器充分摻合，得到調配物1，其具有如表2中所計算之理論組成。將所有樣品在穩定性試驗箱中在-20℃、50℃之溫度下以及在40℃/75%相對濕度下儲存2週及4週時間，且分析其穩定性。 表2.1 ·Ms之調配物2之組分.
實例 5 甲磺酸鹽之調配物 1 之 穩定性測試
在達到室溫後，將各樣品添加至含有10 mL稀釋劑(1:1 v/v之含0.05% TFA之H2 O:MeCN)之40 mL樣品小瓶中，且經音波處理10分鐘，期間偶爾震盪。將所有樣品在14,000 rpm下離心10分鐘，且藉由HPLC分析上清液。工作標準溶液(5 mg 1·Ms於10 mL稀釋劑中)用作參照。調配物1之結果展示於表3中，其中純度經量測為相對於總有關物質(TRS)之百分比(%)。如表1及圖7至圖9中所展示，調配物1在較長時間段內穩定。在50℃下或在40℃/75%相對濕度下，在四週時間中未觀測到調配物中化合物1 之降解。 表3.1 ·Ms及調配物1之穩定性 * TRS =總有關物質。
熟習此項技術者應理解，可進行大量及各種修改而不背離本發明之精神。因此，應理解，本文所描述之本發明之各種實例及實施例僅為說明性的且不意欲限制本發明之範疇。
圖1A及圖1B分別說明呈結晶型式2A之化合物2 的XRPD圖及XRPD數據。 圖2說明化合物2 (型式2A)之DSC溫譜圖。 圖3說明化合物2 (型式2A)之溫譜圖。 圖4A及圖4B分別說明呈結晶型式2B之化合物2 的XRPD圖、XRPD數據。 圖5說明化合物2 (型式2A)之TGA-MS。 圖6說明化合物2 (型式2B)之DSC溫譜圖。 圖7說明50℃下調配物1之HPLC色譜圖重疊；稀釋劑為1:1 (v/v)的含0.05% TFA之水:MeCN。 圖8說明50℃下調配物1之HPLC色譜圖重疊。 圖9說明40℃、75%相對濕度下調配物1之HPLC色譜圖重疊。

Claims (14)

  1. 一種醫藥調配物，其包含式1 化合物之甲磺酸鹽：， 及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  2. 如請求項1之醫藥調配物，其中該甲磺酸鹽呈結晶型式2A，其具有包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值的X射線粉末繞射圖：12.6°±0.2°、15.5°±0.2°、17.9°±0.2°、22.1°±0.2°及25.2°±0.2°。
  3. 如請求項2之醫藥調配物，其中該結晶型式2A之特徵進一步在於以下中之一或多者： (a)進一步包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中之兩者或多於兩者的該X射線粉末繞射圖：11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、14.7°±0.2°、16.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.9°±0.2°、23.2°±0.2°及25.8°±0.2°； (b)具有如藉由差示掃描熱量測定所量測之熔點的該結晶型式，其中起始溫度為約233.3℃及/或峰值溫度為約238.1℃； (c)實質上如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖； (d)實質上如圖2中所描繪之差示掃描量熱(DSC)溫譜圖；及/或 (e)實質上如圖3中所描繪之熱解重量分析(TGA)溫譜圖。
  4. 如請求項1之醫藥調配物，其中該甲磺酸鹽呈結晶型式2B，其具有包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值的X射線粉末繞射圖：12.8°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、20.3°±0.2°。
  5. 如請求項1之醫藥調配物，其中該結晶型式2B之特徵進一步在於具有以下中之至少一者： (a)包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中之一或多者的該X射線粉末繞射圖：9.7°±0.2°、25.1°±0.2°、25.6°±0.2°及26.8°±0.2°； (b)實質上如圖4中所描繪之X射線粉末繞射圖；及/或 (c)實質上如圖6中所描繪之差示掃描量熱(DSC)溫譜圖。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥調配物，其中該甲磺酸鹽包含實質上呈1:1莫耳比之該式I化合物及甲磺酸。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含約10重量%至約30重量%的該式1 化合物之甲磺酸鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥調配物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含一或多種獨立地選自由以下組成之群之填充劑：單水合乳糖、無水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、預膠凝化澱粉、微晶纖維素、二水合或無水磷酸二鈣、磷酸鈣、碳酸鈣及硫酸鈣，其中該等填充劑中之每一者佔該調配物之約15重量%至約50重量%。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥調配物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含一或多種選自由以下組成之群之崩解劑：澱粉、預膠凝化澱粉、羥丙基澱粉、乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、海藻酸鹽、矽酸鋁、交聯聚維酮及羥丙基纖維素，其中該等崩解劑中之每一者佔該調配物之約1重量%至約10重量%。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥調配物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含一或多種選自由以下組成之群之潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石(「滑石粉」)、聚乙二醇(「PEG」)、環氧乙烷之聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉及二氧化矽，其中該等潤滑劑中之每一者佔該調配物之約1重量%至約10重量%。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥調配物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含一或多種選自由以下組成之群之黏合劑：阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、明膠、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、山梨醇、澱粉、黃蓍、黃原膠樹脂、海藻酸鹽、矽酸鎂鋁、聚乙二醇(PEG)及膨潤土，其中該等黏合劑中之每一者佔該調配物之約5重量%至約30重量%。
  12. 一種如請求項1至11中任一項之醫藥調配物之用途，其係用於製造用以治療與EGFR活性相關之疾病或病症的藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病或病症與選自由以下組成之群之一或多種EGFR突變體相關：L858R活化突變體L858R、delE746-A750、G719S；外顯子19缺失活化突變體；及T790M抗性突變體。
  14. 如請求項12或13之用途，其中該疾病或病症為選自由以下組成之群之癌症：腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤及甲狀腺腫瘤及其併發症。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202012312UA (en) * 2018-06-18 2021-01-28 UCB Biopharma SRL Gremlin-1 antagonist for the prevention and treatment of cancer
CN110898026A (zh) * 2019-12-11 2020-03-24 倍而达药业（苏州）有限公司 包含bpi-7711的药用组合物及其制备方法
CN111100117B (zh) * 2019-12-18 2021-02-19 上海倍而达药业有限公司 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用
MX2022007652A (es) 2019-12-19 2022-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados espiráncos sustituidos de cadena lineal.
CN113387935B (zh) * 2021-07-23 2022-06-10 苏州雅深智慧科技有限公司 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150388A0 (en) 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
JP4291696B2 (ja) 2002-01-22 2009-07-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
EP1940859A1 (en) 2005-10-28 2008-07-09 Arch Pharmalabs Limited An improved process for preparation of gemcitabine hydrochloride
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
WO2008068171A1 (en) 2006-12-08 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidines and their use as jnk modulators
KR20150091434A (ko) * 2007-07-30 2015-08-10 아디아 바이오사이언스즈 인크. 다형체를 포함하는, ｍｅｋ의 억제제로서의 ｎ-(아릴아미노) 술폰아미드의 유도체 및 조성물, 사용 방법 및 이의 제조 방법
US8349898B2 (en) 2008-11-18 2013-01-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Sigma-1 receptor ligands and methods of use
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
NZ625712A (en) 2009-11-27 2016-02-26 Genzyme Corp An amorphous and a crystalline form of genz 112638 hemitartrate as inhibitor of glucosylceramide synthase
MX355697B (es) 2010-04-12 2018-04-27 Supernus Pharmaceuticals Inc Métodos para producir sales de viloxazina y polimorfos novedosos de las mismas.
SG187060A1 (en) 2010-07-16 2013-02-28 Exelixis Inc C-met modulator pharmaceutical compositions
EP2704572B1 (en) 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
PT3009431T (pt) * 2011-07-27 2017-12-26 Astrazeneca Ab Compostos de 2-(2,4,5-anilino-substituídos)pirimidina como moduladores úteis do egfr para o tratamento do cancro
US20150018369A1 (en) 2012-01-09 2015-01-15 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Compositions and Methods for Treating Malignant Astrocytomas
CN104860941B (zh) 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
EP3157916B1 (en) 2014-06-19 2018-12-12 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN113121575A (zh) 2014-08-25 2021-07-16 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN105461695B (zh) 2014-09-29 2018-03-27 齐鲁制药有限公司 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN105085489B (zh) * 2014-11-05 2019-03-01 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
WO2016094821A2 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 Beta Pharma, Inc. Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as egfr modulators
CN104961731A (zh) 2015-02-05 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体抑制剂的磷酸盐、其晶型及制备方法
CN104910049B (zh) 2015-06-16 2016-06-29 苏州明锐医药科技有限公司 Azd9291中间体及其制备方法
MX2018013602A (es) 2016-05-11 2019-08-22 Beta Pharma Inc Derivados de 2-anilinopirimidina como agentes terapeuticos para el tratamiento de canceres cerebrales.
TW201800404A (zh) * 2016-06-17 2018-01-01 貝達醫藥公司 N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺及其結晶型式之醫藥鹽

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