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TW201833110A - 用於疼痛之治療化合物及其合成（一） - Google Patents

用於疼痛之治療化合物及其合成（一） Download PDF

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TW201833110A
TW201833110A TW107117875A TW107117875A TW201833110A TW 201833110 A TW201833110 A TW 201833110A TW 107117875 A TW107117875 A TW 107117875A TW 107117875 A TW107117875 A TW 107117875A TW 201833110 A TW201833110 A TW 201833110A
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TW
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compound
formula
alkyl
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fluorenyl
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TW107117875A
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TWI686393B (zh
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巴特 戴科特
雅各 拉斯查
門諾 孟納
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比利時商健生藥品公司
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Abstract

本發明提供式XXIII化合物：
Figure TW201833110A_A0001
其中R1係氫、烷基、醯基或矽基，R2係氫、烷基、苄基、醯基或酯，並且R3係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯，以及其衍生物及立體異構物、醫藥上可接受之鹽及衍生物；及製造及使用此等化合物之方法。本發明包括含有此等化合物之醫藥組成物，及此等化合物在治療症狀、疾病或病症之方法中之用途。

Description

用於疼痛之治療化合物及其合成(一) 【相關申請案】
本專利申請案主張2015年9月4日申請之美國臨時申請案第62/214,727號及2015年9月4日申請之美國臨時申請案第62/214,734號之權益，其中之每一者全文以引用方式併入本文。
本發明提供新的醫藥上活性化合物，其可用於治療動物、哺乳動物及人之症狀及病症。
具有醫藥活性之新的化合物可用於治療先前不可治療之症狀、用於與習知醫藥化合物可達成者相比更好地治療症狀、及用於治療先前以習知醫藥化合物可治療的症狀，但是彼等現在不再可有效地治療。
本發明提供式XXIII化合物： 其中R1係氫、烷基、醯基或矽基，R2係氫、烷基、苄基、醯基或酯，並且R3係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯，以及其衍生物及立體異構物。
在一些實施例中，R1、R2及R3基團中之一或多者可選地經一或多個取代基取代。在各種實施例中，可選取代基選自鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在具體實施例中，R3係可選地經取代之芳基甲基或可選地經取代之雜芳基甲基。
在某些實施例中，本發明包括含有式XXIII化合物及/或其衍生物之醫藥組成物。在一個實施例中，本發明包括一種包含式XXIII化合物及/或衍生物與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組成物。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療患有症狀、疾病或病症之個體(人或動物)的方法，其包含向個體投予有效量之式XXIII化合物或其衍生物。在一個實施例中，係投予該化合物以實現局部遞送至該個體。在另一實施例中，係投予該化合物以實現全身遞送至該個體。在又一實施例中，式XXIII化合物或其衍生物係用作藥物或用於製造藥物。在一些實施例中，該症狀或病症係疼痛。在具體實施例中，該疼痛係神經性疼痛或慢性疼痛。
在某些實施例中，R3係三氟乙醯基。
在某些實施例中，R1係第三丁基二苯基矽基，R2係氫，並且R3係-COOR4，其中R4係選自由烷基及苄基組成之群組。在進一步實施 例中，R4係苄基，在其他實施例中，R4係具有1至8個碳原子之烷基。在更進一步實施例中，R4係乙基。在其他實施例中，R4係第三丁基。
本發明提供式XXIII(A)化合物： 其中R4係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯；R2係氫、烷基、苄基、醯基或酯，並且R3係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯，以及其衍生物及立體異構物。
在一些實施例中、R4可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中、R2可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯 基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中、R3可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
本發明提供式XXIII(B)化合物： 其中R5係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯；R1係氫、烷基、苄基、醯基或酯，並且R3係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯，以及其衍生物及立體異構物。
在一些實施例中、R5可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯 基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中、R1可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中、R3可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
本發明提供式XXIII(C)化合物： 其中R4係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯；R5係氫、烷基、苄基、醯基或 酯，並且R3係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯，以及其衍生物及立體異構物。
在一些實施例中、R4可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中、R5可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中、R3可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯 基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
本發明提供式XXIII(D)化合物： 其中R1係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯；R2係氫、烷基、苄基、醯基或酯，並且R6係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯，以及其衍生物及立體異構物。
在一些實施例中、R4可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中、R5可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯 基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中、R6可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
本發明提供式XXIII(E)化合物： 其中R4係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯；R5係氫、烷基、苄基、醯基或酯，並且R6係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯，以及其衍生物及立體異構物。
在一些實施例中、R4可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下 列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中、R5可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中、R6可選地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
本發明提供式I化合物： (2R,3S,6S,7aS)-第三丁基3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯及其立體異構物。亦即，式I化合物可具有式I.a： ((2R*,3R*,3aS*,6S*,7aS*)-)-第三丁基3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)或式I.b： ((2S*,3R*,3aS*,6R*,7aR*)-第三丁基3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)，其中Boc係三級丁氧羰基並且TBDPS係第三丁基二苯基矽烷。
一數量之式I化合物可為鏡像異構純的並且完全由式I.a鏡像異構物或式I.b鏡像異構物所組成。或者，它可包含該等鏡像異構物之混合物，該混合物可含有相等量之式I.a鏡像異構物及式I.b鏡像異構物或可以是具有不同量式I.a鏡像異構物或式I.b鏡像異構物中之每一者的混合物。
在某些實施例中，本發明包括含有式I化合物及/或其衍生物之醫藥組成物。在一個實施例中，本發明包括一種包含式I化合物及/或其衍生物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組成物。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療患有症狀、疾病或病症之個體(人或動物)的方法，其包含向該個體投予有效量之式I化合物或其衍生物。在一個實施例中，係投予該化合物以實現局部遞送至該個體。在另一實施例中，係 投予該化合物以實現全身遞送至該個體。在又一實施例中，式I化合物及/或其衍生物係用作藥物或用於製造藥物。在一些實施例中，該症狀或病症係疼痛。在具體實施例中，該疼痛係神經性疼痛或慢性疼痛。
本發明亦提供藉由掌性分離式I化合物之外消旋混合物來製造式I.a或式I.b化合物的方法。
在其他實施例中，該方法包括製造式I化合物。在一個此類實施例中，製造該式I化合物之該方法包括使式II化合物： rac-(2R,3S,6S,7aS)-第三丁基4-苄基-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯與氫反應。該反應可在催化劑存在下執行。在一較佳實施例中，該催化劑包括鈀。例如，該催化劑可為碳載鈀。
在其他實施例中，該方法包括製造該式II化合物。在一個此類實施例中，製造該式II化合物之該方法包括使式III化合物： rac-(2R,3R,6S,7aS)-4-苄基-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶與二碳酸二(第三丁基)酯(Boc2O)反應以加上三級丁氧 羰基(Boc)保護基。在一較佳實施例中，該反應進一步包含三乙基胺(Et3N)。
在其他實施例中，該方法亦包括製造該式III化合物。在一個此類實施例中，製造式該III化合物之該方法包括使式IV化合物： (2R,3R,6S,7aS)-乙基4-苄基-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯與碘三甲基矽烷反應。
在其他實施例中，該方法亦包括製造該式IV化合物。在一個此類實施例中，製造該式IV化合物之該方法包括使式V化合物： (2R,3S,6S,7aS)-乙基4-苄基-3-羥基八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯與TBDPS反應。在一較佳實施例中，該反應進一步包含咪唑。
在其他實施例中，該方法亦包括製造該式V化合物。在一個此類實施例中，製造該式V化合物之該方法包括將式VI化合物： (2R,3S,6S,7aS)-乙基3-羥基八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯與苯甲醛反應。在一較佳實施例中，該反應進一步包含三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB)。
在其他實施例中，該方法亦包括製造該式VI化合物。在一個此類實施例中，製造該式VI化合物之該方法包括使式VI.a化合物： (1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-(胺基甲基)-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯在溶劑中環化。該溶劑可為乙醇(EtOH)。
在其他實施例中，該方法亦包括製造該式VI.a化合物。在一個此類實施例中，製造式該VI.a化合物之該方法包括使式VII化合物： (1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-氰基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯與氫反應。該反應可在催化劑存在下執行。在一個實施例中，該催化劑包括鎳。例如，該催化劑可為雷氏鎳。
在其他實施例中，該方法亦包括製造該式VII化合物。在一個此類實施例中，製造該式VII化合物之該方法包括使式VIII化合物： (1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-((甲基磺醯基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯與氰化鉀反應。在其他實施例中，該反應進一步包含18-冠-6(1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷)。
在其他實施例中，該方法亦包括製造該式VIII化合物。在一個此類實施例中，製造該式VIII化合物之該方法包括使式IX化合物： (1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-羥基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯與甲磺醯氯反應。在一較佳實施例中，該反應進一步包含三乙基胺(Et3N)。
在其他實施例中，該方法亦包括製造式IX化合物。在一個此類實施例中，製造該式IX化合物之該方法包括使式X化合物： (1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-(苯甲醯基氧基)-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯與還原劑反應。該還原劑可為硼氫化鈉。
在其他實施例中，該方法亦包括製造該式X化合物。在一個此類實施例中，製造該式X化合物之該方法包括使式XI化合物： (1R,2R,4S,5S,7r)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-7-基苯甲酸酯與氯甲酸乙酯反應。在一較佳實施例中，該反應進一步包含鹼。該鹼可為碳酸鉀。
在其他實施例中，該方法亦包括製造式該XI化合物。在一個此類實施例中，製造該式XI化合物之該方法包括在活化劑存在下使式XII化合物： (1R,2R,4S,5S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-7-醇)與苯甲酸反應。該活化劑可為偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)與三苯基膦(PPh3)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)與三苯基膦(PPh3)。
在其他實施例中，該方法亦包括製造該式XII化合物。在一個此類實施例中，製造該式XII化合物之該方法包括使式XIII化合物： (2S)-(1R,2R,4S,5S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-7-基-3-羥基-2-苯基丙酸酯氫溴酸鹽三水合物(茛菪鹼；Scopolamine)與還原劑反應。該還原劑可為硼氫化鈉。在一較佳實施例中，該反應進一步包含異丙醇中之HCl。
在又一實施例中，本發明提供一種式XVIII化合物： ((2R*,3R*,3aS*,6S*,7aS*)-1-(苯并[d][1,3]二唑-5-基甲基)-4-(5-氟吡啶甲醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基環丙烷羧酸酯)。
在某些實施例中，本發明包括一種含有式XVIII化合物及/或其衍生物之醫藥組成物。在一個實施例中，本發明包括一種包含式XVIII化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組成物。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療患有症狀、疾病或病症之個體(人或動物)的方法，其包含向該個體投予有效量之式XVIII化合物。在一個實施例中，係投予該化合物以實現局部遞送至該個體。在另一實施例中，係投予該化合物以實現全身遞送至該個體。在又一實施例中，式XVIII化合物係用作藥物或用於製造藥物。在一些實施例中，該症狀或病症係疼痛，包括但不限於神經性疼痛及慢性疼痛。
本發明之一實施例提供一種製造式XVIII化合物之方法，其包括使式XVII化合物： ((2R*,3R*,3aS*,6S*,7aS*)-1-(苯并[d][1,3]二唑-5-基甲基)-4-(5-氟吡啶甲醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基環丙烷羧酸酯)與胡椒醛反應。該反應可在還原劑存在下執行。例如，該還原劑可為STAB。
該方法亦可包括製造該式XVII化合物。在一實施例中，製造該式XVII化合物之該方法包括從式XVI化合物移除該Boc基團並且用氫替換： ((2R*,3R*,3aS*,6S*,7aS*)-4-(5-氟吡啶甲醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基環丙烷羧酸酯)。該Boc基團可藉由酸來移除。例如，該酸可為三氟乙酸(TFA)。
該方法亦可包括製造該式XVI化合物。在一實施例中，製造式該XVI化合物之該方法包括使式XV化合物： ((2R*,3R*,3aS*,6S*,7aS*)-第三丁基4-(5-氟吡啶甲醯基)-3-羥基八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)與環丙烷甲醯氯反應。該反應可在親核催化劑存在下執行。例如，該親核催化劑可為4-二甲基胺基吡啶(DMAP)。
該方法亦可包括製造該式XV化合物。在一實施例中，製造該式XV化合物之該方法包括將該TBDPS基團從式XIV化合物移除，並且將其用氫替換： ((2R*,3R*,3aS*,6S*,7aS*)-第三丁基3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4-(5-氟吡啶甲醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)。例如，該TBPDS基團可藉由四丁基氟化銨(TBAF)來移除。
該方法亦可包括製造該式XIV化合物。在一實施例中，製造該式XIV化合物之該方法包括使式I.a化合物與5-氟吡啶甲酸反應。在一較佳實施例中，該反應進一步包含六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)及N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)。
在又一實施例中，本發明提供一種式XXII化合物： 3-(((2S*,3S*,6R*,7aR*)-3-羥基-4-(2-甲氧基乙醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲醯胺。
在某些實施例中，本發明包括一種含有式XXII化合物及/或其衍生物之醫藥組成物。在一個實施例中，本發明包括一種包含式XXII化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組成物。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療患有症狀、疾病或病症之個體(人或動物)的方法，其包含向該個體投予有效量之式XXII化合物。在一個實施例中，係 投予該化合物以實現局部遞送至該個體。在另一實施例中，係投予該化合物以實現全身遞送至該個體。在又一實施例中，式XXII化合物係用作藥物或用於製造藥物。在一些實施例中，該症狀或病症係疼痛。在具體實施例中，該疼痛係神經性疼痛或慢性疼痛。
本發明之依實施例提供一種製造式XXII化合物之方法，其包括使式XXI化合物： 1-((2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-3-羥基六氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-4(2H)-基)-2-甲氧基乙酮)與3-甲醯基苯甲醯胺反應。該反應可進一步在還原劑存在下執行。例如，該還原劑可為STAB。
該方法亦可包括製造該式XXI化合物。在一實施例中，製造該式XXI化合物之該方法包括將該Boc基團從式XX化合物移除，並且將其用氫替換： ((2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-第三丁基3-羥基-4-(2-甲氧基乙醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)。該Boc基團可藉由酸來移除。例如，該酸可為TFA。
該方法亦可包括製造該式XX化合物。在一實施例中，製造該式XX化合物之該方法包括將該TBDPS基團從式XIX化合物移除，並且將其用氫替換： ((2S*,3S*,6R*,7aR*)-第三丁基3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4-(2-甲氧基乙醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)。例如，該TBPDS基團可藉由TBAF來移除。
該方法亦可包括製造該式XIX化合物。在一實施例中，製造該式XIX化合物之該方法包括使式I.b化合物與2-甲氧基乙酸反應。該反應可進一步藉由HATU及DIPEA來執行。
前述發明內容以及下列實施方式在結合附圖閱讀時可更好地理解。為了說明本發明之目的，該等圖式顯示本發明的實施例。然而，應理解的是，本發明並不受限於所示的確切配置、實例及手段。
圖1顯示式XII化合物之1HNMR分析之結果。
圖2顯示式XI化合物之MS分析之結果。
圖3A及3B顯示式X化合物之結構分析之結果。圖3A顯示式X化合物之1HNMR分析之結果。圖3B顯示式X化合物之MS分析之結果。
圖4顯示式IX化合物之1HNMR分析之結果。
圖5顯示式VIII化合物之1HNMR分析之結果。
圖6顯示式VII化合物之1HNMR分析之結果。
圖7顯示式VI化合物之1HNMR分析之結果。
圖8A及8B顯示式V化合物之結構分析之結果。圖8A顯示式V化合物之MS分析之結果。圖8B顯示出式V化合物之1HNMR分析之結果。
圖9A及9B顯示式IV化合物之結構分析之結果。圖9A顯示式IV化合物之LCMS分析之結果。圖9B顯示式IV化合物之1HNMR分析之結果。
圖10顯示式III化合物之LCMS分析之結果。
圖11A及11B顯示式II化合物之結構分析之結果。圖11A顯示式II化合物之1HNMR分析之結果。圖11B顯示式II化合物之LCMS分析之結果。
圖12A及12B顯示式I化合物之結構分析之結果。圖12A顯示式I化合物之LCMS分析之結果。圖12B顯示式I化合物之1HNMR分析之結果。
圖13顯示式XIV化合物之LCMS分析之結果。
圖14顯示式XV化合物之LCMS分析之結果。
圖15顯示式XVI化合物之LCMS分析之結果。
圖16顯示式XVII化合物之LCMS分析之結果。
圖17A及17B顯示式XVIII化合物之結構分析之結果。圖17A顯示式XVIII化合物之LCMS分析之結果。圖17B顯示式XVIII化合物之1HNMR分析之結果。
圖18顯示式XIX化合物之LCMS分析之結果。
圖19顯示式XX化合物之LCMS分析之結果。
圖20顯示式XXI化合物之LCMS分析之結果。
圖21A及21B顯示式XXII化合物之結構分析之結果。圖21A顯示式XXII化合物之LCMS分析之結果。圖21B顯示式XXII化合物之1HNMR分析之結果。
本發明之實施例在以下詳細地論述。在說明此等實施例中，為了清楚起見，採用特定用語。不過，本發明不意欲被限制於所選擇 的特定用語。在相關技術領域中具有通常知識者將理解可在不脫離本發明之精神及範疇的情況下，採用其他均等組件且開發其他方法。
如本文使用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。僅為舉例說明，指定為「C1-C4」之基團指示在此部分中有一個至四個碳原子，即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅為舉例說明，「C1-C4烷基」指示在烷基中有一個至四個碳原子，即，烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基之中。
「烷基」係指脂族烴基團。烷基係支鏈或直鏈。在一些實施例中，「烷基」具有1至10個碳原子，即C1-C10烷基。每當在本文中出現時，數值範圍諸如「1至10」係指給定範圍中之每個整數；例如，「1至10個碳原子」意指烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、等、直至並且包括10個碳原子所組成，雖然本定義亦涵蓋未指定數值範圍之用語「烷基」之出現。在一些實施例中，烷基係C1-C6烷基。在一個態樣中，烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。典型烷基包括但是決不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基或己基。
「伸烷基」係指二價烷基自由基。上述一價烷基之任一者可為藉由從烷基中抽掉第二個氫原子之伸烷基。在一些實施例中，伸烷基係C1-C6伸烷基。在其他實施例中，伸烷基係C1-C4伸烷基。典型伸烷基包括但不限於-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及類似物。
用語「鹵素(halogen)」表示氯、氟、溴或碘。用語「鹵基(halo)」表示氯基、氟基、溴基或碘基。
用語「鹵烷基(haloalkyl)」係指在鏈中具有1至12個碳原子且至少一個氫被鹵素取代的直鏈或支鏈烷基。在一些實施例中，鹵烷基係C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，鹵烷基係C1-C4鹵烷基。一例示性的取代基係氟基。本發明之較佳的經取代烷基包括三鹵化烷基，例如三氟甲 基。鹵烷基包括且不限於CF3、CH2F、-CHF2、-CH2Cl、-CH2-CF3及類似物。
用語「烷氧基(alkoxy)」包括具有末端氧之直鏈或支鏈烷基，該末端氧連接該烷基至分子的其餘部分。在一些實施例中，烷氧基係C1-C6烷氧基。在一些實施例中，烷氧基係C1-C4烷氧基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基等等。
用語「雜環(heterocycle)」表示可選地含有選自O、S及N之雜原子之單或二環烴環結構。雜環基環可在環中具有2至10個碳原子。
「氮雜環(Azacyclic)」或「氮雜環(azacyclic ring)」係指含有至少一個氮原子的飽和、部分不飽和或芳族之3至7員單環環或8至12員稠合雙環環系統。此等氮雜環可以可選地含有自1至2個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員，並且可以可選地經取代到使此等取代具有化學意義之程度。
用語「芳族(aromatic)」係指具有含有4n+2個π電子之離域π-電子系統的平面環，其中n係整數。用語「芳族」包括碳環芳基(「芳基(aryl)」，例如，苯基)及雜環芳基(或「雜芳基(heteroaryl)」或「雜芳族(heteroaromatic)」)(例如，吡啶)。該用語包括單環或稠合環多環(即，共用相鄰對碳原子之環)基團。
用語「碳環(carbocyclic)」或「碳環(carbocyclic)」係指其中形成環骨架之原子都是碳原子的環或環系統。因此，該用語將碳環與其中環骨架含有至少一個不同於碳之原子的「雜環(heterocyclic)」或「雜環(heterocycle)」區分開。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環中之至少一者係芳族。在一些實施例中，雙環碳環之環二者都係芳族。
如本文使用，用語「芳基」係指其中形成環之原子中之每一者係碳原子的芳族環。在一個態樣中，芳基係苯基或萘基。在一些實施例中，芳基係苯基。在一些實施例中，芳基係C6-C10芳基。取決於結構，芳基係單自由基或雙自由基(即伸芳基)。
用語「環烷基(cycloalkyl)」係指單環或多環脂族、非芳族自由基，其中形成環之原子(即骨架原子)中之每一者係碳原子。在一些實施例中，環烷基係螺環或橋接化合物。在一些實施例中，環烷基可選地與芳族環稠合，並且連接點在並非芳族環碳原子之碳處。環烷基包括具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降莰基及雙環[1.1.1]戊基之中。在一些實施例中，環烷基係C3-C6環烷基。
用語「雜烷基(heteroalkyl)」係指烷基之一或多個骨架原子選自除了碳以外之原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-、硫或其組合的烷基。雜烷基係在雜烷基之碳原子處附接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基係C1-C6雜烷基。
用語「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」係指在環(等)中含有一個至四個雜原子的雜芳族環(亦稱為雜芳基)及雜環烷基環(亦稱為雜脂族環基團)，其中環(等)中之每個雜原子選自O、S及N，其中每個雜環基團在其環系統中具有3至10個原子，並且其限制條件係任何環不含有兩個相鄰O或S原子。非芳族雜環基團(亦稱為雜環烷基)包括在其環系統中具有3至10個原子之環並且芳族雜環基團包括在其環系統中具有5至10個原子之環。雜環基團包括苯并稠環系統。非芳族雜環基團之實例係吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、唑啶酮基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻烷基、哌基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環戊烷基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、二氫吲哚-2-酮基、異吲哚啉-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉- 2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二硫酮基(isoindoline-1,3-dithionyl)、苯并[d]二唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹基。芳族雜環基團之實例係吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啉基、吲唑基、吲基、呔基、嗒基、三基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹啉基、啶基及呋喃并吡啶基。前述基團係C-附接(或C-連接)或N-附接的，只要此情形係可能的。例如，衍生自吡咯之基團包括吡咯-1-基(N-附接)或吡咯-3-基(C附接)。此外，衍生自咪唑之基團包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均N-附接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部係C-附接)。雜環基團包括苯并稠環系統。非芳族雜環可選地經一個或兩個側氧基(=O)部分取代，諸如吡咯啶-2-酮。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環中之至少一者係芳族。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環係芳族。
用語「雜芳基」或，替代地，「雜芳族」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的芳基。雜芳基之例示性實例包括單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒基、三基、噁二唑基、噻二唑基及呋呫基。雙環雜芳基包括吲、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹、喹啉、異喹啉、啉、嗒、喹唑啉、喹啉、1,8-啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基係C1-C9雜芳基。在一些實施例中，單環雜 芳基係C1-C5雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基係5員或6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基係C6-C9雜芳基。
「雜環烷基(heterocycloalkyl)」或「雜脂環(heteroalicyclic)」基團係指包括至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基係唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌基、哌啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二硫酮基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。用語雜脂環亦包括碳水化合物之所有環形式，包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。在一個態樣中，雜環烷基係C2-C10雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基係C4-C10雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子、0至2個O原子及0至1個S原子。
波浪線「」表示連接到分子其餘部分的點。
「苄基」與-CH2-苯基可互換使用。
用語「醯基(acyl)」在本文中如有機化學領域習知者般使用。例如，「醯基」可指示具有鍵結烷基之羰基。
用語「酯(ester)」在本文中如有機化學領域習知者般使用。例如，用語「酯」可指示具有鍵結氧及烷基之羰基或具有鍵結羰基及烷基之氧。
用語「矽基(silyl)」在本文中如有機化學領域習知者般使用。例如，用語「矽基」可指示可對其鍵結氫及/或烷基之矽原子。
如本文使用，用語「Boc-保護(Boc-protection)」表示使用作為保護基之三級丁氧羰基(Boc)之化合物的官能化。此允許化合物總體上能以不然將非所欲地攻擊未被保護基團之試劑處理。然後，被保護基團可去保護以產出所欲原始基團。
用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指經美國聯邦或州政府主管機關或美國以外國家的對應機關核准或可核准者， 或為列在美國藥典(U.S.Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中用於動物(特別是人類)中者。
「醫藥上可接受之鹽」係指本發明之化合物的鹽，其為醫藥上可接受者並且具有母化合物所欲的藥理活性。具體而言，所述鹽類是無毒的，並可為無機或有機的酸加成鹽和鹼加成鹽。具體而言，此等鹽包括：(1)酸加成鹽，其藉由無機酸來形成，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物；或以有機酸所形成，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物；或(2)當母化合物中的酸性質子經金屬離子置換時所形成的鹽，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子；或該酸性質子與有機鹼配位所形成的鹽，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物。僅用於舉例說明，鹽類可進一步包含鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物；且當化合物含有鹼性官能性時，無毒的有機或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽及類似物。
「醫藥上可接受的媒劑(pharmaceutically acceptable vehicle)」係指與本發明之化合物一起投予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。「醫藥上可接受的賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」是指無毒、具生物可耐受性、及不然生物上適合用於投予至個體的物質，例如惰性物質，其被加入至藥用組成物中或者作為媒劑、載劑或稀釋劑以幫助藥劑的投予並與其相容。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。
「個體」包含人。用語「人(human)」、「患者(patient)」和「個體(subject)」在本文中可互換使用。
在一實施例中，「治療(treating或treatment)」任何疾病或病症係指改善該疾病或病症(即阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療(reating或treatment)」係指改善至少一種身體參數，可能是個體無法辨別之參數。在又另一實施例中，「治療(reating或treatment)」係指調節疾病或病症，不論該疾病或病症是身體上(例如可辨別症狀之穩定)、生理上(例如身體參數的穩定)或兩者之疾病或病症。在又另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指延緩疾病或病症的發生。
在根據本發明之治療方法中，向患有或經診斷有該疾病、病症或症狀之個體投予治療有效量的根據本發明之藥劑。「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指一量或劑量，其足以在需要該指定疾病、病症或症狀的治療之患者身上一般性地得到所欲之治療或預防效益。
本發明之化合物的有效量或劑量可藉由常規方法(例如模型實驗、劑量遞增研究或臨床試驗)，以及藉由考量常規因素(例如投予或藥物遞送的模式或途徑、化合物藥物動力學、疾病、病症或症狀的嚴重程度和病程、個體先前或進行中的療法、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫師的判斷)來確認。劑量實例係介於每天每公斤個體體重自約0.001至約200mg化合物之範圍內，較佳地為約0.05至100mg/kg/天，或約1至35mg/kg/天；為單次劑量單位或分次劑量單位(例如BID、TID、QID)。對於70公斤的人來說，合適劑量之例示範圍係自約0.05至約7g/天，或約0.2至約2.5g/天。
「本發明的化合物(Compounds of the present invention)」和均等表述旨在涵蓋本文所述之式之化合物，當上下文允許時，該表述包括醫藥上可接受的鹽及溶劑合物，例如水合物。同樣地，當上下文允許時，提及中間體旨在涵蓋其鹽及溶劑合物，無論彼等是否經請求保護。
如本文中所使用，用語「同位素變體」係指一種化合物，其在構成此化合物的一或多個原子上包含非天然比例的同位素。例如，化合物的「同位素變體」可以被放射性標記，也就是含有一或多種非放射性或放射性同位素，舉例而言，例如氘(2H或D)、碳13(13C)、氮15(15N)或類似物。可以理解的是，在發生此種同位素取代的化合物中，以下原子若存在時可能會發生改變，因此，舉例來說，任何氫可以是2H/D，任何碳可以是13C，或任何氮可以是15N，而且在本領域的技術範圍內可以測定這類原子的存在及位置。同樣地，本發明可包含具有放射性同位素的同位素變體之製備，例如在所得到的化合物可用於藥物及/或受質組織分布研究的情形中。本發明之放射性標記的化合物可以在診斷方法中使用，例如單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)。放射性同位素氚，即3H，及碳-14，即14C由於其容易併入及偵測手段現成而係尤其有用的。此外，可製備經正子發射的同位素(例如11C、18F、15O及13N)取代的化合物，其並可用於正子斷層掃描(PET)研究，以檢查受質受體的佔有情形。
本發明之化合物的所有同位素變體，無論其是否具有放射性，均包含在本發明之範疇內。在一個態樣中，本文提供所描述化合物之氘化或氚化類似物。
亦應當理解，具有相同分子式但其原子鍵結的本質或順序或其原子在空間中的排列有所不同的化合物被稱為「異構物(isomer)」。它們的原子在空間中排列不同之異構物稱為「立體異構物(stereoisomer)」。
彼此非為鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物(diastereomer)」，而彼此為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物(enantiomer)」。當化合物具有不對稱中心時，例如該中心係鍵結到四個不同基團，其可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可藉由其不對稱中心的絕對組態來表徵，其係由Cahn及Prelog的R及S順序法則來描述，或是由分子旋轉偏振光平面的方式來指定為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)異構物)。掌性化合物可存在為個別的鏡像異構物或為彼等之混合物。含有相同比例之鏡像異構物的混合物稱為「外消旋混合物(racemic mixture)」。
「互變異構物(Tautomer)」係指具有可互相轉變之特定化合物結構形式的化合物，其差異在於氫原子及電子的轉位。因此，兩個結構可透過π電子及原子(通常為H)的移動而處於平衡狀態。例如，烯醇及酮係互變異構物，因為彼等可藉由酸或鹼之處理而快速地互相轉換。互變異構現象的另一實例係苯基硝基甲烷的酸及硝基形式，同樣藉由酸或鹼之處理形成。
互變異構形式可能與達成所欲化合物的最佳化學反應性與生物活性有關。
如本文使用，用語「濕磨(triturate)」表示純化材料之方法，其中粗製材料用溶劑洗滌。溶劑可選擇，以使得所欲產物不溶解並且雜質可溶解，在此情況下，經純化產物以固體形式保留並且雜質與溶劑一起移除。相反地，溶劑可選擇，以使得所欲產物可溶解並且雜質不溶解，在此情況下，純化產物係呈溶液並且雜質以固體形式移除。然後，溶劑可例如經由蒸發來移除以獲得經純化產物。
本發明之化合物也可存在為「旋轉異構體(rotamer)」，亦即構形異構物，其係於導致不同構形的旋轉受到阻礙時出現，且產生一需要克服才能從一種構形異構物轉換到另一種構形異構物的旋轉能量障壁。
本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心；因此，此等化合物可以個別(R)-或(S)-立體異構物形式或以其混合物形式來產生。
除非另有說明，本說明書及申請專利範圍中對特定化合物之描述或命名係意欲包括個別的鏡像異構物、及彼等之外消旋混合物或其他混合物。用於判定立體化學及分離立體異構物的方法在本技術領域中為習知。
如本文使用，用語「局部遞送(localized delivery)」表示將醫藥或治療劑遞送至身體之特定、有限區域。
如本文使用，用語「全身遞送(systemic delivery)」表示將醫藥或治療劑遞送至整個身體，例如，經由投予至循環系統。
如本文使用，用語「質譜法(mass spectrometry,MS)」表示將化合物離子化以產生帶電分子或分子片段並且量測其等之豐度隨著質量與電荷(m/z)比率而變化(質譜)的分析技術。根據質譜，可得到關於化合物結構之結論。
如本文使用，用語「液相層析-質譜法(liquid chromatography-mass spectrometry,LCMS)」表示將液相層析之物理分離能力與質譜法之分析能力結合的分析技術。在液相層析步驟中，將樣本引入充填有固定相之管柱中，而將樣本之化合物藉由其等在管柱中之滯留時間(Rt)來分離。然後，將與滯留時間間隔相關聯之一或多種化合物引導至質譜儀，以獲得允許得到關於此化合物或此等化合物之結構之結論的質譜。
如本文使用，用語「薄層層析(thin-layer chromatography,TLC)」表示將樣本中之化合物藉由其等塗佈有固定相材料之板向上吸之不同速率來分離之分析技術。
如本文使用，用語「核磁共振波譜法(nuclear magnetic resonance spectroscopy,NMR)」表示量測一組原子核對於射頻脈衝之共振回應之強度以允許獲得關於原子核之電子環境之資訊的分析技術。由此，可得出關於原子核駐留之化合物之化學結構的結論。使用氫原子核(質子)之核磁共振波譜技術被稱為質子核磁共振波譜法(1HNMR)。
本發明提供式XXIII化合物： 其中R1係氫、烷基、醯基或矽基；R2係氫、烷基、苄基、醯基或酯；並且 R3係氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基或酯，以及其衍生物及立體異構物。
在一些實施例中，R1可選地經一或多個取代基取代。在各種實施例中，可選取代基選自鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中，R2可選地經一或多個取代基取代。在各種實施例中，可選取代基選自鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
在一些實施例中，R3可選地經一或多個取代基取代。在各種實施例中，可選取代基選自鹵基、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、N(R')2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CON(R')2、OOCR'、COR'及NO2；其中每個R'獨立地係H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6醯基、C2-C6雜醯基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，其之每一者可選地經一或多個選自下列之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷 基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、羥基、胺基及=O；其中兩個R'可連接以形成可選地含有至多三個選自N、O及S之雜原子的3至7員環。
本發明提供具有式I結構之化合物： (2R,3S,6S,7aS)-第三丁基3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯及其立體異構物。此化合物可藉由實例1闡明之方案1至13所描述之反應順序來製備。
本發明進一步提供式I化合物之治療衍生物，及其合成方法。一種此類衍生物係式XVIII化合物： ((2R*,3R*,3aS*,6S*,7aS*)-1-(苯并[d][1,3]二唑-5-基甲基)-4-(5-氟吡啶甲醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基環丙烷羧酸酯)。此化合物可藉由實例2闡明之方案15至19所描述之反應順序來製備。
式I化合物之第二治療衍生物係式XXII化合物： 此化合物可藉由實例3闡明之方案20至23所描述之反應順序來製備。
醫藥組成物及投予
本發明化合物係有用於作為藥劑並且可併入醫藥組成物中，該等醫藥組成物包含治療有效量之如本文定義之本發明化合物，及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明之化合物亦可使用來製造有用於作為藥劑之衍生物化合物，並且該等衍生物化合物可同樣地併入用治療有效量之此衍生物化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑來製備之醫藥組成物中。
本發明之化合物，及其之此等衍生物，可有用於治療人及動物之症狀、疾病及病症。此等化合物可配製成醫藥組成物並且以適應於選定投予途徑之各種形式投予需要治療之個體，例如哺乳動物，諸如人患者。例如本發明之化合物可被配製成用於經口、經鼻、腹膜內或非經腸、藉由靜脈內、肌肉內、局部、或皮下途徑、或藉由注射至組織中來投予。
因此，本發明之化合物可全身投予，例如，與醫藥上可接受之媒劑諸如惰性稀釋劑或可吸收之食用載劑組合來經口投予，或藉由吸入或吹入來投予。其等可圍封於硬或軟殼明膠膠囊中、可壓縮成錠劑、或可直接併入患者膳食之食物中。對於經口治療投予，化合物可與一或多種賦形劑組合並且以可攝取錠劑、口腔錠劑、喉錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及類似物之形式來使用。化合物可與惰性粉狀載劑組合並且被個體吸入或吹入。此等組成物及製劑應含有至少0.1%本發明之化合物。當然，存在於此等組成物及製劑中之本發明化合物之百分比可變化並且可方便地在給定單位劑型之約2重量%至約60重量%之間。此等治療上有用組成物中之化合物之量使得將獲得有效劑量位準。
錠劑、喉錠、丸劑、膠囊及類似物亦可含有下列者：黏合劑諸如黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑諸如磷酸氫鈣；崩解劑諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、褐藻酸及類似物；潤滑劑諸如硬脂酸鎂；及甜味劑諸如蔗糖、果糖、乳糖、或阿斯巴甜、或可添加調味劑諸如 薄荷、冬青油、或櫻桃調味劑。當單位劑型係膠囊時，其除了含有上述類型之材料以外，還可含有液體載劑，諸如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可以塗層形式存在或另外用於修改固體單位劑型之外觀。例如，錠劑、丸劑、或膠囊可用明膠、蠟、蟲膠、或糖及類似物塗佈。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑之蔗糖或果糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑諸如櫻桃或甜橙香精。當然，用於製備任何單位劑型之任何材料應為醫藥上可接受的並且在所使用量下實質上無毒。另外，化合物可併入持續釋放製劑及裝置中。例如，化合物可併入延時釋放膠囊、延時釋放錠劑、延時釋放丸劑、及延時釋放聚合物或奈米粒子中。
化合物亦可藉由輸注或注射來靜脈內或腹膜內投予。化合物之溶液可在水中製備，可選地與無毒界面活性劑混合。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中；以及在油中製備。在儲存及使用之固有條件下，此等製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。
適合於注射或輸注之醫藥劑型可包括無菌水溶液或分散液或包含化合物之無菌粉劑，其適應於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液，且可選地囊封於脂質體中。在所有情況下，最終劑型應為無菌、流體，並且在製造及儲存條件下穩定。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散媒質，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及類似物)、植物油、無毒甘油酯及其合適混合物。適當流動性可例如藉由形成脂質體、在分散液的情況下藉由維持所需粒徑、或藉由使用界面活性劑來維持。預防微生物之作用可藉由各種抗細菌及抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及類似物來實現。在許多情況下，包括等滲劑例如糖、緩衝劑、或氯化鈉係較佳的。可注射組成物之延長吸收可藉由在組成物中使用延遲吸收之試劑，例如，單硬脂酸鋁及明膠來實現。
無菌的可注射溶液藉由將所需量之化合物與根據需要的以上列舉之各種其他成分一起併入合適溶劑中，較佳隨後過濾滅菌來製備。 在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑的情況下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，產生活性成分加上存在於先前無菌過濾溶液之任何額外所需成分的粉劑。
對於局部投予，化合物可以純的形式來施用。然而，可能所欲者為將其等作為與可為固體或液體的皮膚學上可接受載劑組合的組成物或配方形式投予皮膚。
有用之固體載劑包括細分固體諸如滑石粉、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及類似物。其他固體載劑包括無毒聚合奈米粒子或微粒子。有用液體載劑包括水、醇、或二醇、或水/醇/二醇摻合物，於其中化合物可以可選地藉助於無毒界面活性劑以有效位準來溶解或分散。可添加佐劑諸如香料及額外抗微生物劑以優化對於給定用途之性質。所得液體組成物可從用於浸漬繃帶及其他敷料之吸收襯墊施用，或使用泵類型或氣溶膠噴霧器來噴霧至患病區域。
增稠劑諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、修飾纖維素、或修飾無機物材料亦可與液體載劑一起使用以形成可塗佈膏、凝膠、軟膏、肥皂及類似物，用於直接施用至使用者之皮膚。
可用於將化合物遞送至皮膚之有用皮膚組成物之實例係技術領域中已知的；例如，參見Jacquet等人(美國專利案第4,608,392號)、Geria(美國專利案第4,992,478號)、Smith等人(美國專利案第4,559,157號)、及Wortzman((美國專利案第4,820,508號)，其全部以引用形式併入本文。
此等配方中之本發明之治療化合物之濃度可取決於配方之性質及意欲投予途徑而廣泛地變化。例如，液體組成物諸如乳液中之化合物之濃度可較佳為自約0.1至25重量%，或更佳自約0.5至10重量%。半固體或固體組成物諸如凝膠或粉劑中之濃度可較佳為約0.1至5重量%，或更佳約0.5至2.5重量%。
本發明之該等劑之有效劑量及投予途徑係習知的。劑之精確量(有效劑量)會在不同個體間有變化，此係取決於例如個體之物種、 年齡、體重、及一般或臨床症狀、任何所治療病症之嚴重程度或機制、所使用特定劑或媒劑、投予之方法及排程及類似物。治療有效劑量可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之習知程序依經驗判定。參見例如The Pharmacological Basis of Therapeutics,Goodman and Gilman,eds.,Macmillan Publishing Co.,New York。例如，有效劑量可最初在細胞培養物檢定中或在合適動物模型中來估計。動物模型亦可用於判定合適濃度範圍及投予途徑。然後，此資訊可用於判定投予人之有用劑量及途徑。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人的方法在此技術領域中係已知的；例如，參見美國專利第4,938,949號，其以引用形式併入本文。治療劑量亦可從可相比擬治療劑之劑量用類推的方法來選擇。
特定投予模式及劑量方案由主治臨床醫師，考慮到病例之詳情(例如，個體、疾病、所涉及疾病狀態、及是否治療係預防性)來選擇。治療可涉及在數天至數月，或甚至數年週期內的化合物之每天或多天劑量。
然而，通常，合適劑量會在自約0.001至約100mg/kg體重/天、較佳自約0.01至約100mg/kg體重/天、更佳自約0.1至約50mg/kg體重/天範圍內、或甚至更佳在自約1至約10mg/kg體重/天範圍內。例如，合適劑量可為約1mg/kg、10mg/kg、或50mg/kg體重/天。
化合物方便地以單位劑型來投予；例如，每單位劑型含有約0.05至約10000mg、約0.5至約10000mg、約5至約1000mg、或約50至約500mg活性成分。
可投予化合物以達成峰血漿濃度，例如，自約0.25至約200μM、約0.5至約75μM、約1至約50μM、約2至約30μM、或約5至約25μM。例示性所欲血漿濃度包括至少0.25、0.5、1、5、10、25、50、75、100或200μM。例如，血漿位準可為自約1至約100微莫耳濃度或自約10至約25微莫耳濃度。此可例如藉由靜脈內注射0.05至5%化合物溶液來達成，可選地在鹽水中，或以含有約1至約100mg化合物之大丸劑形式來經口投予。所需血液位準可藉由連續或間歇輸注來保持。
化合物可方便地以單一劑量或以在合適間隔下投予之劃分劑量來呈現，例如，以每天一個劑量或以每天兩個、三個、四個或更多個亞劑量。亞劑量本身可進一步劃分成例如多次不連續的寬鬆間隔開投予；諸如從吹入器的多次吸入。
所有文件、參考文獻、及資訊，包括但不限於在本申請案中提到、引用、或涉及之雜誌文章、專利申請案、及專利之全文以引用形式併入本文，其引用程度如同每一者個別地併入一般。
實例1：合成式I化合物
式I化合物從式XIII化合物(茛菪鹼[51-34-3])((2S)-(1R,2R,4S,5S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-7-基-3-羥基-2-苯基丙酸酯氫溴酸鹽三水合物)藉由以下方案1至12描述之步驟來合成。
第一步驟在方案1中繪示：
於冰浴中，在10升四頸圓底燒瓶裡面，硼氫化鈉(172g,4558mmol)以約2小時逐份添加至式XIII化合物(333g,760mmol)於3升無水乙醇中之機械攪拌懸浮液。在此時間期間，發生氣體形成，以及攪拌懸浮液，同時加溫至環境溫度隔夜。在加熱時，於大約10℃發生突然額外氣體形成及起泡。
然後，將乳狀懸浮液濃縮至約其原始體積的一半(即約3L至1.5L)，並且觀察到額外沉澱物，從而產出此批料。同時，異丙醇(IPA)(5318mmol,1.064L)中之5M HCl用2L工業乙醚(Et2O)稀釋。然 後，將所獲得鹽酸(HCl)溶液逐滴添加至冰冷卻批料，同時攪拌。允許白色懸浮液機械攪拌隔夜以允許硼酸鹽之完全水解。
將反應混合物過濾並且所得固體用500mL份之Et2O沖洗兩次。將乾燥固體(其含有一些Et2O)溶解於最小量10%碳酸鉀(K2CO3)水溶液(~1.5L)中直到恰好獲得透明溶液為止。將200mL之鹽水及~50g固體NaCl添加至溶液。然後，水相充分地用氯仿/甲醇(MeOH)/[MeOH中之7N NH3](85：14：1)萃取。此程序各用1.0L份此溶劑混合物執行5次。將組合之有機萃取物乾燥(硫酸鈉(Na2SO4))、過濾、並且溶劑在減壓下移除，而給出87%產率之102.2g(659mmol)呈輕微棕褐色油之式XII化合物((1R,2R,4S,5S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-7-醇)。1HNMR(CDCl3)(圖1)顯示與式XII化合物結構一致，具有少量雜質。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.03-4.00(m,1H),3.67(s,2H),3.20-3.18(m,2H),2.52(s,3H),2.14-2.08(m,2H),1.69-1.37(m,3H)。
下一個步驟如方案2所示進行：
以4小時時間，向式XII化合物(102.2g,659mmol)、苯甲酸(BzOH)(97g,790mmol)及三苯基膦(PPh3)(207g,790mmol)於1000mL無水四氫呋喃(THF)中之溶液逐滴添加二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)(160g,790mmol,154mL)於100mL無水THF中之溶液。在添加期間，使用丙酮/乾冰將溶液保持在-35與-25℃之間。然後將透明、無色溶液從冰浴中移除並且在室溫下攪拌隔夜。
取得並且分析樣本，並且該分析顯示反應完成。將反應混合物濃縮、溶解於1L乙酸乙酯(EtOAc)中、用1L飽和碳酸氫鈉(NaHCO3) 萃取、並且隨後用2M HCl水溶液(1×1L,2×0.5L)萃取。組合之酸性水性萃份用1L之EtOAc再洗滌一次。將大約400g碳酸鉀(K2CO3)逐份添加至酸性水層，同時攪拌，直到不再觀察到氣體形成為止。所得溶液之pH呈輕微鹼性並且輕微混濁及黃色。然後，水相用二氯甲烷(DCM)/MeOH 9：1(3x，各1L)溶液萃取並且將組合之有機萃份用硫酸鈉(Na2SO4)乾燥、過濾、並且濃縮以提供118.3g(447mmol)式XI化合物((1R,2R,4S,5S,7r)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-7-基苯甲酸酯)，然後其藉由MS(圖2)證實以67.9%產率具有98%純度。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.07-7.93(m,2H),7.59-7.48(m,1H),7.44-7.40(m,2H),5.39-5.30(m,1H),3.63(s,2H),3.42-3.25(m,2H),2.57(s,3H),2.10-2.04(m,2H),1.92-1.86(m,2H)。
下一個步驟如方案3所示進行：
在氮氣氛下(並非氣流)，向式XI化合物(201.9g,779mmol)於氯仿(350mL)中之溶液，添加K2CO3(452g,3270mmol)及氯甲酸乙酯(279g,2569mmol,247mL)以形成淡黃色懸浮液，然後其在回流下攪拌隔夜。
然後取得並且分析樣本而顯示反應達到74%轉化成產物，式X化合物(1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-(苯甲醯基氧基)-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯)。混合物在回流溫度下進一步攪拌又24小時。
然後取得並分析另一個樣本，其顯示反應達到75%轉化成產物。為了驅動反應朝向完成，將額外K2CO3(53.8g,389mmol)及氯甲酸 乙酯(85g,779mmol,74.8mL)添加至反應溶液並且混合物在回流溫度下攪拌隔夜。
攪拌並回流隔夜之後，取得另一個樣本，其經分析而顯示反應達到81%轉化成式X化合物。
然後，反應混合物用500mL之DCM稀釋並且有機層用750mL之半飽和NaHCO3水溶液、750mL之0.4 MHCl水溶液、及750mL鹽水洗滌。隨後，混合物以Na2SO4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮，然後提供黃色油。添加300mL庚烷並且混合物劇烈地攪拌隔夜。
形成白色懸浮液，其含有大的白色團塊，將其用抹刀壓碎。將懸浮液經玻璃濾器過濾，用大約250mL庚烷及大約200mL戊烷沖洗。然後，懸浮液使用真空烘箱乾燥3小時，產出呈白色固體之式X化合物(219.6g,692mmol，89%產率)。產物之LCMS顯示大於95%之產率，並且質量及結構與所欲產物一致，如MS(圖3B)及1HNMR(圖3A)示出。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.01-7.97(m,2H),7.61-7.53(m,1H),7.48-7.42(m,2H),5.48-5.39(m,1H),4.58(m,1H),4.48(m,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),3.56-3.53(m,2H),2.34-2.21(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
下一個步驟如方案4所示進行：
在室溫下，在6L三頸燒瓶中，將硼氫化鈉(157g,4152mmol)添加至式X化合物(219.6g,692mmol)於1.5L無水乙醇中之懸浮 液。反應係放熱的，並且於大約4小時時間具有大於60℃之內部溫度，在反應期間觀察到極端氣體/泡沫形成。懸浮液在50℃下磁性攪拌隔夜。
然後，取得樣本並且藉由TLC分析而顯示反應已經完成。所得產物係白色固體，在夜間使磁力攪拌器停止。混合物在減壓下濃縮並且白色固體殘餘物係在1L氯仿與3.5L半飽和水性NaHCO3溶液之間分配。隨後，將層分離並且水層用額外氯仿(2x，各1L)萃取。組合之有機層用1L鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥、並且過濾，並在減壓下濃縮以提供大約220g呈白色固體之產物，其在0.6L庚烷中使用磁力攪拌器攪拌隔夜。
然後將混合物過濾掉，產物形成小球，將其壓碎並且將500mL庚烷添加至其中。混合物用磁力攪拌器劇烈地攪拌隔夜。
將混合物攪拌隔夜之後，灰白色懸浮液仍然含有小球，其然後用抹刀壓碎。將懸浮液過濾並且殘餘物用大約300mL庚烷沖洗並且藉由真空乾燥，產出大約148g產物。取得樣本並且藉由1HNMR分析而顯示結構與式IX化合物(1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-羥基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯)一致，(圖4)。
將殘餘物在大約300mL之Et2O中攪拌1小時。將白色懸浮液過濾；並且殘餘物再次用大約300mL之Et2O沖洗，然後藉由真空乾燥(在N2流下)以產生式IX化合物(122g,572mmol，82%產率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.50(m,1H),4.41(m,1H),4.23-4.09(m,3H),3.42-3.39(m,2H),2.15-2.08(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.44(d,J=5.9Hz,1H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
下一個步驟如方案5所示進行：
在0℃下，將三乙基胺(22.78g,225mmol,31.4mL)及甲磺醯基-Cl(23.64g,206mmol,16.08mL)逐滴添加至式IX化合物(40g,188mmol)於DCM(500mL)中之溶液。一旦添加完成，將冰浴移除並且攪拌輕微乳狀懸浮液同時加溫至室溫。
1小時之後，取得樣本並且藉由TLC分析，其顯示發生完全轉化。然後，反應混合物用500mL水洗滌兩次。DCM層看似乳狀並且以Na2SO4乾燥(其使層變得更清透)，然後過濾並在減壓下濃縮以提供稠油。油用甲苯汽提兩次以提供54.2g淺棕褐色固體，其含有21 w%甲苯。
固體在真空，50℃下進一步乾燥直到重量保持恆定於43.2g(148mmol；78.9%產率)為止，產出式VIII化合物((1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-((甲基磺醯基)氧基)-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯)。取得樣本並且結構藉由1HNMR證實(圖5)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.11-5.02(m,1H),4.54-4.53(m,1H),4.44-4.43(m,1H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.47-3.45(m,2H),3.00(s,3H),2.28-2.23(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
下一個步驟如方案6所示進行：
將氰化鉀(12.14g,186mmol)及18-冠-6(1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷)(0.493g,1.864mmol)添加至式VIII化合物(19.89g,62.1mmol,91%)於300mL無水二甲亞碸中之溶液以形成淡黃色溶液，其在65℃下攪拌兩天半、或大約65小時，以產出淺棕色溶液。取得樣本並且 藉由TLC(庚烷/DME1：1，需要鉬酸鹽染色)來分析，其顯示清潔轉化成所欲產物(未觀察到外向-差向異構物副產物)，然而，反應未進行至完成，因為亦觀察到起始物質。
攪拌持續總共118小時，然後允許棕色溶液冷卻至室溫，並且在分配於2L之EtOAc與2L之水之間之前，與額外批料組合。該等層分層並且有機層用1L鹽水洗滌兩次、以Na2SO4乾燥、並且過濾，並在減壓下濃縮以提供粗製產物，式VII化合物((1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-氰基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯)。
所得產物藉由重力管柱層析(750g二氧化矽，庚烷/[5至>50% EtOAc])純化以提供15.1g白色固體，或式VII化合物。取得樣本並且藉由1HNMR(圖6)分析，其證明產物與式VII結構一致，雖然產物確實含有10 w%外向-副產物(其對於後續反應係不成問題的)及7.5 w%庚烷。在對於溶劑及副產物含量進行校正之後，所有實驗之組合產率係7.55g，或45%產率。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.53-4.52(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),3.70-3.68(m,2H),2.93-2.89(m,1H),2.22-2.12(m,2H),2.04-1.98(m,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
下一個步驟如方案7所示進行：
將雷氏鎳於水中之50%漿液添加至式VII化合物(18.20g,82mmol)於350mL之MeOH/200mL之氨(於MeOH中，7N)中之溶液。溶液保持在氮氣氛下並且在劇烈地攪拌下添加雷氏鎳漿液直到獲得暗黑色懸浮液為止。將反應容器排空並且用H2氣球再填充，重複兩次，然 後在45℃下在由氣球產生之H2氣氛中攪拌。3小時之後，取得樣本並且藉由TLC使用庚烷/二甲氧基乙烷(DME)1：1來分析，其證明反應完成。
將反應混合物在用MeOH預沖洗之短矽藻土墊上過濾。殘餘物亦用額外MeOH沖洗。濾液在減壓下濃縮以給出淡黃色油。此粗製產物主要由式VI.a化合物(1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-(胺基甲基)-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯之開放胺及在較小程度上(所欲)環化胺式VI化合物(rac-(2R,3S,6S,7aS)-乙基3-羥基八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)的(所欲)環化胺所組成。
為了驅動主要內向-異構物之環化完成，將中間體溶解於500mL之無水乙醇中，其產生淡黃色溶液，然後將其攪拌並且回流隔夜。取得樣本，在減壓下濃縮，溶解於CDCl3中，並且藉由1HNMR(圖7)分析，其顯示中間且開放內向-異構物已經環化。進一步顯示大約9%之產物係開放外向-胺，並且一些溶劑保留。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.46-4.01(m,5H),3.50-3.44(m,1H),3.16-3.11(m,1H),3.96-2.93(m,1H),2.10-1.66(m,5H),1.47(d,J=13.3Hz,1H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
主要批料之黃色溶液係在減壓下濃縮並且殘餘物重新溶解於500mL之CHCl3中並且以Na2SO4乾燥。將溶液過濾並且濃縮以給出21.7g之呈黃色稠油之式VI化合物，其含有溶劑及用於下一個步驟中之開放外向-胺。
下一個步驟如方案8所示進行：
將苯甲醛(22.74g,214mmol,21.72mL)添加至式VI化合物(37.3g,165mmol)於1000mL二氯甲烷中之溶液。15分鐘之後，添加STAB(55.9g,264mmol)。然後懸浮液在室溫下攪拌隔夜。
反應混合物用1L水及1L NaHCO3洗滌。有機層用Na2SO42乾燥並且濃縮至乾以提供55g之反應後產物，其隨後藉由重力管柱層析("600g,Hep/5至60% ETOAc)純化以得到：2.2g之外向-Bn2N-加合物；及35.3g之式V化合物(rac-(2R,3S,6S,7aS)-乙基3-羥基八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)，如藉由1HNMR(圖8B)及MS(圖8A)分析並證實。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.35-7.30(m,4H),7.26-7.22(m,2H),4.41-4.02(m,5H),3.83-3.78(m,1H),3.66(d,J=13.3Hz,1H),3.30-3.26(m,1H),3.11-3.06(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.07-1.88(m,3H),1.77-1.65(m,2H),1.44(d,J=13.9Hz,1H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
下一個步驟如方案9所示進行：
將咪唑(15.19g,223mmol)及第三丁基二苯基氯矽烷(30.7g,112mmol,28.7mL)添加至式V化合物(35.3g,112mmol)於100mL無水N,N-二甲基甲醯胺中之溶液以形成淡黃色溶液，其在室溫下攪拌隔夜。
攪拌完成之後，取得樣本並且藉由LCMS分析，其顯示反應完成。
然後，溶液在減壓下濃縮以產生油狀殘餘物，其用750mL之DCM稀釋並且用750mL之1：1飽和NaHCO3水溶液及水來洗滌。隨後 溶液用750mL鹽水洗滌。有機層以Na2SO4乾燥，過濾，並且濃縮以提供大約65g反應後產物，如藉由TLC證實。
反應後產物藉由重力管柱層析(大約近似600g,Hep/5至15% EtOAc)來純化，其提供59.5g，或90%產率之呈很稠之無色油之式IV化合物(rac-(2R,3R,6S,7aS)-乙基4-苄基-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)。取得樣本並且藉由1HNMR(圖9B)及LCMS(圖9A)分析，其顯示產物與式IV結構一致並且含有6 w/w%庚烷。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.72-7.66(m,4H),7.47-7.36(m,6H),7.26-7.16(m,3H),7.12-7.09(m,2H),4.62-4.48(m,1H),4.26(s,1H),4.22-4.03(m,3H),3.40-3.29(m,2H),2.89-2.78(m,2H),1.92-1.76(m,4H),1.62-1.52(m,1H),1.31-1.23(m,3H),1.17-1.11(m,1H),1.02(s,9H)。
下一個步驟如方案10所示進行：
將碘三甲基矽烷(75.0g,375mmol,51ml)添加至式IV化合物(73.9g,124mmol,93%)於1.2L無水甲苯中之溶液以產生黃色反應混合物，其在85℃下攪拌隔夜。
然後，取得樣本並且藉由TLC分析，其顯示反應已經完成。所得反應混合物係深色溶液，並且允許冷卻至室溫(懸浮液)並且用250mL之MeOH來淬滅。隨後將混合物濃縮至大約250mL。然後添加750mL之DCM並且混合物用750mL之1：1飽和NaHCO3水溶液/H2O來洗滌。然後，有機層用750mL鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥、過濾、並且在 減壓下濃縮以提供大約72g，或92%產率之呈深黃色/橙色油之式III化合物(rac-(2R,3R,6S,7aS)-4-苄基-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶)。
取得樣本並且藉由LCMS(圖10)分析，其顯示正確質量，並且產物具有約80%之純度，其中於0.448之峰係甲苯。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.69-7.63(m,4H),7.47-7.37(m,6H),7.26-7.12(m,5H),4.36(s,1H),3.73-3.70(m,1H),3.39(d,J=13.7Hz,1H),3.26(d,J=7.6Hz,1H),3.06(s,1H),2.90(d,J=13.7Hz,1H),2.79-2.74(m,1H),2.41(bs,1H),1.90-1.80(m,4H),1.67-1.64(m,1H),1.11-0.99(m,10H)。
下一個步驟如方案11所示進行：
Et3N(48.3g,477mmol,0.067L)及二碳酸二(第三丁基)酯(Boc2O)(39.1g,179mmol)添加至式III化合物(72g,119mmol,80%)於1L二氯甲烷中之溶液以形成淡黃色溶液，其在室溫下攪拌過週末。
取得樣本並且藉由TLC分析，其顯示反應完成。溶液用250mL之DCM稀釋並且用1L飽和NaHCO3水溶液及1L鹽水洗滌。然後，有機層以Na2SO4乾燥、過濾、並且濃縮以提供大約80g粗製產物。藉由重力管柱層析(800g，庚烷/[EtOAcl至>10%])純化而提供68.4g，或94%產率之呈無色玻璃之式II化合物(rac-(2R,3R,6S,7aS)-第三丁基4-苄基-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)。取得樣本並且藉由1HNMR(圖11A)及LCMS(圖11B)分析，其顯示產物與式II結構之間一致，並且進一步顯示產物含有4 w/w%庚烷。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.73-7.65(m,4H),7.47-7.35(m,6H), 7.24-7.10(m,5H),4.53-4.40(m,1H),4.24(d,J=3.8Hz,1H),4.10-3.92(m,1H),3.44-3.32(m,2H),2.87(d,J=13.6Hz,1H),2.33-2.77(m,1H),1.93-1.72(m,4H),1.65-1.54(m,1H),1.50-1.47(m,9H),1.10-1.02(m,10H)。
下一個步驟如方案12所示進行：
在氮流下，10%活性碳(7g,125mmol)載鈀添加至式II化合物(72.9g,125mmol)於600mL乙酸中之溶液。將容器關上並且所得混合物在50℃且由氣球產生氫氣氛下攪拌2小時。
將混合物在50℃下攪拌隔夜。黑色懸浮液以經EtOH沖洗之矽藻土過濾並且濾液在減壓下濃縮。殘餘物用0.5L甲苯汽提兩次，然後其溶解於1L乙醚中。有機層用1L之10%(w/v)K2CO3水溶液、1L鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥、過濾、並且在減壓下濃縮，然後再次用戊烷汽提以提供58.5g稠棕褐色糖漿，式I化合物(rac-(2R,3S,6S,7aS)-第三丁基3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)。取得樣本並且藉由1HNMR(圖12B)及LCMS(圖12A)分析，其顯示產物與式I結構一致並且含有5.1重量%之甲苯及1.3重量%之n-戊烷。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.68-7.63(m,4H),7.45-7.35(m,6H),4.40-4.25(m,1H),4.13-3.93(m,2H),3.41-3.36(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.62(d,J=11.5Hz,1H),1.96-1.78(m,2H),1.67(s,1H),1.64-1.56(m,1H),1.49-1.47(m,9H),1.16-1.13(m,1H),1.05-1.04(m,9H)。
經由具有90/10 scCO2/iPrOH+0.2%異丙胺沖提液之Welkho-1管柱上之超臨界液體層析(SFC)，將式I化合物分離成其相應鏡像異構物，如方案13所示：
將起始反應物轉換成式I化合物之此等合成步驟之概述提供於方案14中：
實例2：合成式I化合物之治療衍生物
以下描述從式I.a化合物合成式XVIII化合物之步驟。
如在以下方案15中說明，首先式XIV化合物((2R*,3R*,3aS*,6S*,7aS*)-第三丁基3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4-(5-氟吡啶甲醯基) 八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)係從式I.a化合物合成。
11.58g(30.4mmol)之六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)添加至5-氟吡啶甲酸(4.30g,30.4mmol)及二異丙基乙胺(DIPEA)(3.93g,30.4mmol,5.32mL)於125mL之DCM中之溶液。然後將反應混合物於室溫攪拌2小時。添加式I.a化合物(12.5g,25.4mmol)於125mL之DCM中之溶液，並且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。
反應混合物用200mL之DCM稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(300mL)、1M KHSO4(300mL)及鹽水(400mL)洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥並且濃縮以產出22.0g，(141%)式XIV化合物，如藉由LCMS(圖13)證實。
如在以下方案16中說明，式XV化合物((2R*,3R*,3aS*,6S*,7aS*)-第三丁基4-(5-氟吡啶甲醯基)-3-羥基八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)然後從式XIV化合物合成。
向式XIV化合物(15.64g,25.4mmol)於100mL無水四氫呋喃中之溶液添加76mL(76mmol)四丁基氟化銨(TBAF)並且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾並且藉由重力管柱層析(500mL二氧化矽，DCM至5% MeOH/DCM)純化以產出11.4g所欲材料，其被副產物污染。殘餘物溶解於0.25L之EtOAc中並且用0.5L鹽水洗滌兩次以產出9.50g(99%)式XV化合物，其被未識別的雜質污染，如藉由LCMS分析(圖14)指示。在接下來的反應中使用此材料。
如在以下方案17中說明，式XVI化合物((2R*,3R*,3aS*,6S*,7aS*)-第三丁基3-((環丙烷羰基)氧基)-4-(5-氟吡啶甲醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)然後從式XV化合物合成。
式XV化合物(3.5g,9.27mmol)溶解於40mL吡啶中，隨後添加1.133g(9.27mmol)之4-二甲基胺基吡啶(DMAP)及20.16mL(23.18mmol)環丙烷甲醯氯。將反應混合物在60℃下攪拌3小時。然後，反應混合物用250mL乙酸乙酯稀釋並且用KHSO4(0.5M,200mL)、NaHCO3(飽和水溶液，200mL)及鹽水(200mL)洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥、過濾、並且將溶劑蒸發。粗製殘餘物藉由重力管柱層析(二氧化矽，50% EtOAc/庚烷至100% EtOAc)純化以產出3.40g(82%)式XVI化合物，如藉由LCMS(圖15)證實。
如在以下方案18中說明，式XVII化合物((2R*,3R*,3aS*,6S*,7aS*)-4-(5-氟吡啶甲醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基環丙烷羧酸酯)然後從式XVI化合物合成。
在250mL圓底燒瓶中，3.40g(7.63mmol)式XVI化合物溶解於30mL之DCM中。添加三氟乙酸(46.1g,404mmol,30ml)並且反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。反應混合物蒸發至乾並且與甲苯一起共蒸發兩次。此殘餘物在150mL之CHCl3與150mL之飽和Na2CO3(aq)之間分配，並且將有機相分離。水層用100mL之CHCl3萃取兩次。組合之有機層用100mL鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥、過濾、蒸發至乾並、且與DCM一起共蒸發一次以產出2.791g(106%)式XVII化合物，如藉由LCMS分析(圖16)證實。
如在以下方案19中說明，式XVIII化合物從式XVII化合物合成。
式XVII化合物溶解於2mL之DCM中，隨後添加胡椒醛(1.3eq：36.17mg；0.24mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，添加64.80mg(0.31mmol)STAB。反應混合物在室溫下攪拌隔夜、蒸發至乾、並且藉由製備HPLC純化以產出68.4mg(77%)式XVIII化合物，如藉由LCMS(圖17A)及1HNMR(圖17B)證實。
實例3：合成式I化合物之第二治療衍生物
以下描述從式I.b化合物合成式XXII化合物之步驟。
如在以下方案20中說明，首先式XIX化合物((2S*,3S*,6R*,7aR*)-第三丁基3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4-(2-甲氧基乙醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)從式I.b化合物合成。
3.17g(35.2mmol,2.70mL)之2-甲氧基乙酸溶解於124mL之DCM及4.55g(35.2mmol,6.14mL)之DIPEA中。然後添加13.40g(35.2mmol)之HATU並且混合物在環境溫度下攪拌2小時。添加12.4g(25.2mmol)之式I.b化合物於125mL之DCM中之溶液並且在環境溫度下攪拌隔夜。
反應混合物用飽和NaHCO3(200mL)水溶液、1M KHSO4(200mL)水溶液、水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，有機相用Na2SO4乾燥、過濾、並且將溶劑蒸發以產出23.40g粗產物，式XIX化合物。HPLC/MS分析(圖18)指示所欲材料被殘留DIPEA污染。
如在以下方案21中說明，式XX化合物((2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-第三丁基3-羥基-4-(2-甲氧基乙醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)然後從式XIX化合物合成。
在環境溫度下，向式XIX化合物(14.23g,25.2mmol)於100mL無水四氫呋喃(THF)中之溶液，將四丁基氟化銨(TBAF)於THF(76mmol,76mL)中之1.0M溶液添加至溶液。然後反應混合物加熱至50℃並且攪拌隔夜。將粗製反應混合物濃縮至乾，並且用乙酸乙酯/庚烷之1：1溶液汽提兩次以產生23.40g粗製物質。藉由庚烷中50~100%乙酸乙酯之重力管柱層析純化，出生8.21g(定量)式XX化合物，如藉由LCMS分析(圖19)證實。
如在以下方案22中說明，式XXI化合物(1-((2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-3-羥基六氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-4(2H)-基)-2-甲氧基乙酮)然後從式XX化合物合成。
向式XX化合物(1.89g,5.79mmol)於35mL之DCM中之溶液添加51.8g(454mmol,35mL)三氟乙酸(TFA)並且反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物在減壓下蒸發至乾並且與甲苯一起共蒸發兩次。所得黏性油溶解於35mL之氯仿中並且用飽和Na2CO3水溶液洗滌。嘗試單離在有機相中之所欲材料不成功。然後水相在減壓下蒸發至乾。
向固體添加氯仿/MeOH之9：1混合物並且懸浮液在室溫下攪拌隔夜。過濾之後，濾液在減壓下蒸發至乾。所得固體溶解於氯仿中、過濾(使用40微米LCMS過濾器)並且在減壓下蒸發至乾以提供0.91g，或69.5%產率之呈白色發泡體之式XXI化合物，藉由LCMS(圖20)證實。然後在接下來的反應中使用如是產物。
如方案23示出，式XXII化合物(3-(((2S*,3S*,6R*,7aR*)-3-羥基-4-(2-甲氧基乙醯基)八氫-1H-2,6-甲橋吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲醯胺)從式XXI化合物合成。
向式XXI化合物(193mg；0.85mmol)於2mL之DCM中之溶液添加165.4mg(1.11mmol)之3-甲醯基苯甲醯胺並且反應混合物攪拌隔夜。隨後，向反應混合物添加298.3mg(1.141mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉並且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。使用Genevac將反應混合物在減壓下蒸發至乾。藉由prep LCMS純化，隨後在減壓下蒸發溶劑(Genevac)而提供244mg，79.6%產率之所欲產物，式XXII化合物，如藉由LCMS(圖21A)及1HNMR(圖21B)證實。
實例4：治療性評估式XVIII及XXII化合物
足底內注射1% β-角叉菜膠可用於誘導測試個體小鼠之腳爪之局部炎症。通常，局部炎症表現為腳爪腫脹及對熱刺激敏感性增加。因此，可評鑑測試項目對於熱過敏性改變之效果。使用所闡明協定，評估式XVIII及XXII化合物之治療效果。
在零時向動物ip投藥10mg/kg之測試化合物(對照僅給予媒劑)(測試項目溶解於20% λ-羥基丙基環糊精溶液中)。30分鐘之後，動物用異氟烷輕微麻醉，並且將蒸餾水中之0.1ml之1% λ-角叉菜膠懸浮液注射至小鼠之右後腳爪之足底側。λ-角叉菜膠投予之後3.5小時之後，將動物放置在保持於57℃下之熱板設備上，並且記錄直到第一次回應之時間。
當式XVIII化合物及式XXII化合物如上所述測試(n=5只動物)時，超過處理前基線回應時間之平均回應時間，如下所示。
相比之下，媒劑處理動物展示與治療前相比減少之回應時間。
本說明書中說明並論述之實施例僅意欲教示所屬技術領域中具有通常知識者發明人所知製造及使用本發明之最佳方式。在本說明書中沒有任何一者應被認為限制本發明之範疇。所有呈現之實例係具代表性並且是非限制性的。本發明之上述實施例可經修改或變化，而不脫離本發明，如所屬技術領域中具有通常知識者鑒於以上教示認知者。因此應瞭解，在申請專利範圍及其均等物之範疇內，本發明可用不同於所具體描述者之其他方式來實施。
應瞭解雖然為了簡單起見，式II至XXIII化合物可能以特定掌性繪製，但是所屬技術領域中具有通常知識者將認知到如何產生並分 離此等各種異構物。因此，可瞭解式II至XXIII化合物之所有異構物係在本申請案之申請範圍內。

Claims (29)

  1. 一種化合物，其具有 ，或其醫藥上可接受之鹽或混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式I.a
  3. 如請求項1之化合物，其具有式I.b
  4. 如請求項1之化合物，其具有式XIV
  5. 如請求項1之化合物，其具有式XV
  6. 如請求項1之化合物，其具有式XVI
  7. 如請求項1之化合物，其具有式XVII
  8. 如請求項1之化合物，其具有式XIX
  9. 如請求項1之化合物，其具有式XX
  10. 如請求項1之化合物，其具有式XXI
  11. 一種醫藥組成物，其包含請求項2-10中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  12. 一種用於治療患有症狀、疾病或病症之個體的方法，其包含向該個體投予有效量的如請求項2-10中任一項之化合物。
  13. 如請求項12之方法，其中該症狀或病症係疼痛。
  14. 如請求項13之方法，其中該疼痛係神經性疼痛或慢性疼痛。
  15. 一種製造式I化合物的方法， 其包含反應茛菪鹼(Scopolamine)或其衍生物。
  16. 如請求項15之方法，其包含反應式II化合物 以形成式I化合物。
  17. 如請求項16之方法，其包含反應式III化合物 以形成式II化合物。
  18. 如請求項17之方法，其包含反應式IV化合物 以形成式III化合物。
  19. 如請求項18之方法，其包含反應式V化合物 以形成式IV化合物。
  20. 如請求項19之方法，其包含反應式VI化合物 以形成式V化合物。
  21. 如請求項20之方法，其包含反應式VII化合物 以形成式VI化合物。
  22. 如請求項21之方法，其包含反應式VIII化合物 以形成式VII化合物。
  23. 如請求項22之方法，其包含反應式IX化合物 以形成式VIII化合物。
  24. 如請求項23之方法，其包含反應式X化合物 以形成式IX化合物。
  25. 如請求項24之方法，其包含反應式XI化合物 以形成式X化合物。
  26. 如請求項25之方法，其包含反應式XII化合物 以形成式XI化合物。
  27. 一種製造式XXIII化合物之方法， 其中R 1選自由以下組成之群組：氫、烷基、醯基及矽基；R 2選自由以下組成之群組：氫、烷基、苄基、醯基及酯；R 3選自由以下組成之群組：氫、烷基、芳族基團、氮雜環、碳環、芳基、環烷基、雜環烷基、雜環、雜芳基、雜烷基、醯基及酯；或其立體異構物、醫藥上可接受之鹽、混合物或衍生物， 其藉由反應茛菪鹼或其衍生物。
  28. 一種製造式XVIII化合物之方法， 其藉由反應茛菪鹼或其衍生物。
  29. 一種製造式XXII化合物之方法， 其藉由反應茛菪鹼或其衍生物。
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