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TW201829388A - 用於製備殺蟲化合物之方法 - Google Patents

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TW201829388A
TW201829388A TW106145782A TW106145782A TW201829388A TW 201829388 A TW201829388 A TW 201829388A TW 106145782 A TW106145782 A TW 106145782A TW 106145782 A TW106145782 A TW 106145782A TW 201829388 A TW201829388 A TW 201829388A
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TW106145782A
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TWI767969B (zh
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艾利區 J. 摩里托
馬克 穆爾費德
喬斯克 M. 木賀海
派翠克 T. 麥高夫
葛雷 A. 羅斯
大衛 E. 波德霍瑞茲
克里斯多福 W. 德斯汀
史黛西 L. 珊塔尼
Original Assignee
美商陶氏農業科學公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本申請案係有關於用於製備殺蟲硫醚的有效率且經濟的合成化學方法。此外，本申請案係有關於在殺蟲硫醚的製備中有用的某些新穎化合物。具體而言，本申請案係有關一種製備3-氯-1H-吡唑-4-胺與其鹽類之方法。更具體而言的是，本申請案係有關一種藉由鹵化與還原4-硝基吡唑，而製備3-氯-1H-吡唑-4-胺與其鹽類之方法。

Description

用於製備殺蟲化合物之方法 相關申請案之交叉引用
本申請案係請求2016年12月29日所提出之美國臨時專利申請案第62/440236號的權益。
本申請案係有關於用於製備殺蟲硫醚的有效率且經濟的合成化學方法。特別是，本申請案係有關於在殺蟲硫醚的製備中有用的某些新穎化合物。特別是，本申請案相關於一種製備3-氯-1H-吡唑-4-胺與其鹽類之方法。更特別的是，本申請案相關於藉由鹵化與還原4-硝基吡唑，而製備3-氯-1H-吡唑-4-胺與其鹽類之方法。
下列方法由Dahlbom,R.等人揭示，Acta Pharm.Suec.22,147-156(1985)。
Dahlbom等人於第151頁(第4段)揭示“4-硝基吡啶(3.0g,0.027mol)之乙醇溶液(50ml)與5M HCl(12ml)，係於Parr裝置中，以鈀催化劑(5%附於Al2O3)，於起始壓力3-3.5atm下進行氫化2小時。經過濾並於真空下蒸發溶劑後，殘餘物經管柱層析法純化(Al2O3,CHCl3-CH3OH(9：1))， 得2.1g(68%)之標題產物[.]”。
為清楚說明，5M(mol/L)HCl(氫氯酸)濃度為約15重量百分比之氯化氫氣體溶於水中。此外，3-3.5atm(大氣壓)為壓力約300千帕(kPa)至約350kPa。
值得注意的是，Dahlbom等人揭示之方法係於乙醇比氫氯酸之體積/體積(v/v)比例為約4：1下進行。類似地，Dahlbom的報導並未揭示此方法進行之溫度，亦未報導鈀/氧化鋁催化劑之載入量。
下列方法由Ramsden,N.等人揭示。WO 2011/048082 A1,115(2011)。
Ramsden等人於第115頁(第5-9行)揭示“[a]將4-硝基吡唑(500mg,4.4mmol)與鈀/氧化鋁(50mg)之乙醇(10mL)溶液及氫氯酸(2mL，6M水溶液)於室溫下在H2氣球下攪拌16小時。之後混合物經Celite過濾，濾液於真空濃縮，得3-氯-1H-吡唑-4-胺。”
為清楚說明，6M氫氯酸濃度為約19重量百分比之氯化氫氣體溶於水中。此外，氣球H2(氫氣)之壓力為約1大氣壓，其等於壓力約100kPa。
值得注意的是，Ramsden等人揭示之方法係於乙醇比氫氯酸之體積/體積(v/v)比例為約5：1下進行。類似地，Ramsden的報導並未揭示鈀/氧化鋁催化劑之重量百分比、使用之反應器種類，或反應產率。
本申請案係有關於用於製備殺蟲硫醚的有效率且經濟的合成化學方法。此外，本申請案係有關於在殺蟲硫醚的製備中有用的某些新穎化合物。特別是，本申請案相關於一種製備3-氯-1H-吡唑-4-胺與其鹽類之方法。更特別的是，本申請案相關於藉由鹵化與還原4-硝基吡唑，而製備3-氯-1H-吡唑-4-胺與其鹽類之方法。
圖1顯示在不同HCl濃度下，使用Pt/C對應Pd/氧化鋁之選擇性比較。
本申請案之方法係於下流程圖1中描述。
在流程圖1中，3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)可藉由鹵化與還原4-硝基吡唑而製備。在流程圖1之方法中，鹵化反應係於約1%至約40% HCl存在下發生。在某些實施例中，HCl濃度可為約31%(約10M)至約38%(約12.4M)。在某些實施例中，HCl濃度可為約37%(約12M)。已發現鹵化反應會在較高濃HCl如約31%(約10M)至約38%(約12.4M)，如約37%(約12M)存在下，發生於4-硝基吡唑的3號碳上。
流程圖1之方法可在選擇性醇類溶劑(諸如乙醇或異丙醇)存在下，以約1：99至約3：4之醇類溶劑比氫氯酸的v/v比例進行，其比例較佳約1：9至約3：4，更佳約1：9。
令人驚訝地發現，使用約31%至約38%氫氯酸，任擇性地 於額外醇類溶劑存在下，以約1：9至約3：4之醇類溶劑比氫氯酸v/v比例，提供所要鹵化產物3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯酸(1a)比不希望得到的未鹵化副產物1H-吡唑-4-胺氫氯化物之選擇性為約7：1至約49：1。
令人驚訝地發現，使用約37%氫氯酸，任擇性地於異丙醇存在下，以約1：9之異丙醇比氫氯酸v/v比例，提供所要鹵化產物3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯酸(1a)比不希望得到的未鹵化副產物1H-吡唑-4-胺氫氯化物之選擇性為約16：1至約49：1。
在流程圖1之方法中，該還原步驟可於氫氣壓力約100kPa(約14.5psia)至約30,000kPa(約4350psia)下進行。在某些實施例中，該壓力為約100kPa(約14.5psia)至約6,000kPa(約870psia)。在某些實施例中，該壓力為約100kPa(約14.5psia)至約800kPa(約116psia)。
該還原反應可以過渡金屬催化劑如鈀/氧化鋁(Pd/Al2O3)，其具有約1重量百分比至約10重量百分比之金屬比固體支撐物重量百分比(更佳為約5重量百分比)進行催化。還原反應較佳之催化劑載入量為過渡金屬催化劑比4-硝基吡唑為約0.003莫耳百分比至約3莫耳百分比。
流程圖1中之鹵化與還原4-硝基吡唑為3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)之方法，可於溫度約20℃至約60℃，較佳30℃至約40℃下進行。在某些實施例中，反應可於玻璃反應器或搪玻璃Hastelloy C壓力反應器中進行。
在流程圖2中，3-氯-1H-吡唑-4-胺(1)係以鹼(諸如碳酸氫鈉或三乙胺)游離鹼化3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)而製備。
在一替代實施例中，式1a化合物可以按照流程圖3所示的方法製備。
在流程圖3之方法中，4-硝基吡唑係於還原性氯化條件下處理，其中該還原性氯化條件包含約1至約10wt% Pt或Pd/C，或其混合物，在HCl水溶液存在下，於約14至約105psia氫氣環境下。4-硝基吡唑之還原性氯化反應提供3-氯-1H-吡唑-4-胺，如前述使用Pd/Al2O3作為催化劑，得低產率(58%)，且並未提到任何其他不純物形成。當使用低於37%之HCl濃度時，流程圖3之方法可提供具高選擇性(>95%)之3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物。本發明可使用之催化劑可為鉑或鈀/碳(Pt/C或Pd/C)，或其混合物。相對於Pd/Al2O3催化劑，Pd/C或Pt/C可在特定HCl濃度下，提供較高的選擇性。Pt/C提供的選擇性助益在較低HCl濃度時更為明顯。不受理論束縛，一般相信Pt/C催化劑之活性較佳，其可使反應更快完全，或使用較少量之催化劑。此外，已發現Pt/C或Pd/C催化劑可解決在使用Pd/Al2O3催化劑時，催化劑難以過濾之問題，因為Pt/C或Pd/C催化劑之過濾相當快。此外，使用Pt/C或Pd/C催化劑可解決在下游步驟遇到的問題，其歸因於少量鋁鹽溶於反應產物混合物中。在某些實施例中，反應可於玻璃反應器或搪玻璃Hastelloy C壓力反應器中進行。
應了解到，此述之方法步驟可於額外的鈀催化劑存在下進行，如醋酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、碘化鈀(II)、乙醯丙酮酸鈀(II)、 烯丙基氯化鈀(II)二合體、硝酸鈀(II)水合物、硫酸鈀(II)、鈀/碳、鈀/二氧化矽、鈀/碳酸鈣、鈀/碳酸鍶、鈀/硫酸鋇，以及鈀/活性碳。
應了解到，此述方法之還原步驟係於額外鉑催化劑存在下進行，如(2,2'-雙吡啶)二氯化鉑(II)、順-雙(乙腈)二氯化鉑(II)、順-雙(苯甲腈)二氯化鉑(II)、雙(三-第三-丁基膦)鉑(0)、氯鉑酸水合物、(1,5-環辛二烯)二甲基鉑(II)、氯化鉑(II)、溴化鉑(II)、碘化鉑(II)、氧化鉑(IV)、鉑/氧化鋁、鉑/二氧化矽、硫化鉑/碳，以及鉑/活性碳。
應了解到此述方法之還原步驟可於過渡金屬如鐵、鎳、錫與由其製備之催化劑或前催化劑存在下進行。
就小規模、實驗室應用而言，此述之方法可於高溫高壓反應器、玻璃反應器或搪玻璃反應器中進行，較佳為玻璃反應器或搪玻璃反應器。就大規模、工業應用而言，此述之方法可於搪玻璃反應器中進行，其總容量為約50L(約13加侖)至約95,000L(約25,000加侖)，較佳約3700L(約970加侖)至約38,000L(約10,000加侖)。
於此揭示之方法可依據下列編號實施例之任一項描述。1.一種製備3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)之方法
其包含以下列物質鹵化與還原4-硝基吡唑 (a)約15%至約40%氫氯酸，
(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)過渡金屬催化劑，於溫度約20℃至約60℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：99至約3：4之比例進行反應。
2.一種如實施例1之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約36%至約38%氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)鈀/氧化鋁，於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：99至約3：4之比例進行反應。
3.一種如實施例1之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約36%至約38%氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)鉑/碳，於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：99至約3：4之比例進行反應。
4.一種如實施例1或2之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約36%至約38%氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)鈀/氧化鋁，於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：9至約3：4之比例進行反應。
5.一種如實施例1或2之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約36%至約38%氫氯酸，(b壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)鈀/氧化鋁，於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：9之比例進行反應。
6.一種如實施例1或3之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約36%至約38%氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及 (c)鉑/碳，於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：9至約3：4之比例進行反應。
7.一種如實施例1或3之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約36%至約38%氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)鉑/碳，於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：9之比例進行反應。
8.一種製備3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)之方法 包含以下列物質鹵化與還原4-硝基吡唑 ：(a)約10M至約13M氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)過渡金屬催化劑， 於溫度約20℃至約60℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：99至3：4之比例進行反應。
9.一種如實施例8之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約11.6M至約12.4M氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)鈀/氧化鋁，於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：99至3：4之比例進行反應。
10.一種如實施例8之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約11.6M至約12.4M氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)鉑/碳，於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：99至3：4之比例進行反應。
11.一種如實施例8或9之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約11.6M至約12.4M氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)鈀/氧化鋁，於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：9至3：4之比例進行反應。
12.一種如實施例8或9之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約11.6M至約12.4M氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)鈀/氧化鋁，於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：9之比例進行反應。
13.一種如實施例8或10之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約11.6M至約12.4M氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)鉑/碳， 於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：9至約3：4之比例進行反應。
14.一種如實施例8或10之方法，其中4-硝基吡唑 係以下列物質進行鹵化與還原：(a)約11.6M至約12.4M氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)鉑/碳，於溫度約30℃至約40℃，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以醇類溶劑比氫氯酸v/v比約1：9之比例進行反應。
15.一種如實施例1至14任一項之方法，更包含使用鹼游離鹼化3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)， 產生3-氯-1H-吡唑-4-胺(1)
16.一種如實施例2、4、5、9、11或12任一項之方法，該鈀/氧化鋁具有約1重量百分比至約10重量百分比之金屬比固體支撐物重量百分比。
17.一種如實施例2、4、5、9、11或12任一項之方法，該鈀/氧化鋁具有約5重量百分比之金屬比固體支撐物重量百分比。
18.一種如實施例3、6、7、10、13或14任一項之方法，該鉑/碳具有約1重量百分比至約10重量百分比之金屬比固體支撐物重量百分比。
19.一種如實施例3、6、7、10、13或14任一項之方法，該鉑/碳具有約5重量百分比之金屬比固體支撐物重量百分比。
20.一種如實施例1至14任一項之方法，其中該醇類溶劑為乙醇。
21.一種如實施例1至14任一項之方法，其中該醇類溶劑為異丙醇。
實例
此等實例係用於說明之目的，而非被闡釋為將本揭示限制為僅此等實例中揭露的實施例。
自商業來源獲得之起始材料、試劑及溶劑係未進一步純化而使用。熔點未經校正。使用「室溫」之實例係在溫度範圍從約20℃至約24℃的氣候控制實驗室中進行。分子係以其已知名稱提供，依據Accelrys Draw、ChemDraw或ACD Name Pro內之命名程式命名。若此等程式不能將分子命名，此分子係使用傳統命名規則命名。1H NMR光譜數據係以ppm(δ)表示，並於300、400、500或600MHz紀錄；13C NMR光譜數據以ppm(δ)表示，並於75、100或150MHz紀錄，19F NMR光譜數據以ppm(δ)記錄，並且在376MHz記錄，除非另有說明。
實例1：-製備3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物，化合物1a，使用Pd/Al2O3催化劑
1A.用於製備3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物，化合物1a之一般方法，使用高壓搪玻璃Hastelloy反應器
在Hastelloy C高溫高壓反應器中加入4-硝基吡唑(4.50g,39.8mmol)、EtOH(45mL)、37% HCl(60mL)與5% Pd/Al2O3(240mg,0.11mmol)。組裝反應器並於N2環境下攪拌。反應溫度調整至30℃，混合物注入N2(2次)，之後使用N2檢查是否有洩壓。之後反應注入H2(144psig)以移除任何殘留的N2，之後排出。之後H2加至壓力104psig，反應於該壓力下攪拌。一旦判定反應完成，便將反應注入N2(2次)並拆裝。之後粗產物使用玻璃纖維過濾器過濾，並使用內部方法進行檢驗。之後使用1H NMR依據已知文獻光譜決定產物1a比B之比例。
1B.用於製備3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物，化合物1a之一般方法，使用玻璃反應器
在4L玻璃反應器中加入4-硝基吡唑(76.3g,0.66mol,98.3%試驗)、5% Pd/Al2O3(44.4g,19.9mmol,4.53%水潤溼)，以及37%氫氯酸水溶液1035g。反應器溫度調整至30℃。反應器頂部以N2沖洗，之後以H2沖洗(不須攪拌)。攪拌葉片速率設定為300RPM，之後使用H2於低流速(<100mL/min)下起泡，通過整個反應器。一旦判定反應完成，便將反應以N2沖洗，催化劑使用玻璃纖維過濾器過濾，並使用內部方法進行檢驗。之後使用1H NMR依據已知文獻光譜決定產物1a與B之比例。
表1提供使用上述流程1A與1B進行製備之條件與結果摘錄，其中使用1H NMR依據已知文獻光譜決定產物1a比B之比例。
實例2：-製備3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物，化合物1a，使用Pt/C或Pt/C與Pd/C催化劑混合物
2A.用於製備3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物，化合物1a之一般方法，使用高壓搪玻璃Hastelloy反應器
在搪玻璃Hastelloy C Parr反應器中加入4-硝基吡唑(7.17g,97.6%純度，61.9mmol)、37% HCl(73.5mL,86.97g)、2-丙醇(IPA,8.15mL,6.3g,10體 積%)，以及5% Pt/C催化劑(1.35g,4.86wt% Pt,0.54莫耳% Pt，相對於4-硝基吡唑)。反應器密封，反應器以氮氣加壓(150psig)惰性化並排空(2次)，使用之後150psig氮氣檢查洩壓。反應器排空，之後以氫氣(100psig)沖洗，之後氫氣加壓至90psig。反應加熱至30℃，攪拌設定至800rpm。監控氫氣吸收速率，反應持續，直至2.5小時後氫氣吸收速率到達0為止。反應冷卻，反應器以氮氣沖洗(2次)。開啟反應器，收集產物混合物。反應混合物使用內部標準HPLC法，測定3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)之反應產率為96.8%。之後使用1H NMR依據已知文獻光譜決定產物1a比B之比例。
2B.用於製備3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物，化合物1a之一般方法，使用玻璃反應器
在4L玻璃夾套反應器中加入6.26g水潤濕之5%Pt/C催化劑(58.5%水，2.08% Pt，當以水校正時為0.1莫耳%)、37% HCl(930.6g)、4-硝基吡唑(77.0g,97.6wt%純度，0.66莫耳)，以及異丙醇(70.26g)。混合物於400rpm下攪拌，並加熱至30℃。反應器頂部以氮氣沖洗，之後以氫氣沖洗(不須攪拌)。攪拌速率設定為300rpm，之後使用氫氣於反應混合物中起泡，速率為0.2L/min。反應24小時後，反應不完全，轉換率約50%。反應以氮氣沖洗，加入額外的5%Pt/C催化劑(6.23g)至反應中。重新啟動氫氣添加，在額外反應5小時後轉換率達100%。反應混合物以氮氣沖洗，催化劑經玻璃纖維過濾器過濾。經過率之產物混合物經內部標準HPLC法測定3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)之瓶內產率為93.5%。之後使用1H NMR依據已知文獻光譜決定產物1a比B之比例。
表2提供使用上述流程2A與2B進行製備之條件與結果摘錄，其中產物1a之莫耳%係以1H NMR依據已知文獻光譜測定，以產物1a比B之比例報導。圖1提供在不同HCl濃度下，Pt/C vs Pd/氧化鋁催化劑之選擇性比較。管柱"類型"代表製造商為：A為Evonik Industries Noblyst® P2060；B為Evonik Industries Noblyst® P2061；C為Johnson Matthey B1034018-5；D為Sigma Aldrich lot MKBT9539V；E為Evonik Industries Noblyst® P2055；以及F為Clariant lot 136-63。
3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)：
在Hastelloy® C高溫高壓反應器中加入4-硝基吡唑(4.61g,40.8mmol)、乙醇(45mL)與31%氫氯酸(60mL)(v/v 3：4)，以及鈀/氧化鋁(5重量百分比，0.240g,0.110mmol)。組裝反應器並於氮氣下攪拌。反應溫度調整至30℃，用氮氣噴灑混合物(2x)，之後使用氮氣檢查洩壓。之後反應以氫氣(720kPa)沖淨，以移除過量氮氣，之後排空。之後氫氣加壓至720kPa，反應加熱至40℃。當反應完全後，反應器以氮氣沖洗(2x)並拆裝。粗溶液之後使用玻璃纖維過濾器過濾，並使用內部標準HPLC法檢驗(4.50g,75%)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.03；13C NMR(400MHz,MeOD)δ 110.91,127.64,134.80.標題化合物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物(約7：1)之比例係使用1H NMR測定。
實例2：3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)：
在Hastelloy® C高溫高壓反應器中加入4-硝基吡唑(4.50g,39.8mmol)、乙醇(45mL)與37%氫氯酸(60mL)(v/v 3：4)，以及鈀/氧化鋁(5重量百分比，0.240g,0.110mmol)。組裝反應器並於氮氣環境下攪拌。反應溫度調整至30℃，混合物以氮氣沖洗(2x)，之後使用氮氣檢查洩壓。之後反應以氫氣(990kPa)沖洗，以移除過量氮氣，之後排空。之後氫氣加壓至720kPa，反應加熱至40℃。當反應完全後，反應器以氮氣沖洗(2x)並拆裝。粗溶液之後使用玻璃纖維過濾器過濾，並使用內部標準HPLC法檢驗(4.71g,77%)。標題化合物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物之比例(10：1)係使用1H NMR測定。
實例3：3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)：
在玻璃反應器中(4L)加入4-硝基吡唑(76.3g,0.66mol)、鈀/氧化鋁(5重量百分比，44.4g,19.9mmol)與31%氫氯酸(1035g)。反應器溫度調整至30℃。反應器頂部以氮氣沖洗，之後以氫氣沖洗(不須攪拌)。攪拌葉片速率設定為300RPM，之後使用氫氣(100kPa)於流速小於100mL/min下起泡(表面下)，通過整個反應器。反應完成後，反應器以氮氣沖洗。粗溶液之後使用玻璃纖維過濾器過濾，並使用內部標準HPLC法檢驗(88.4g,87%)。標題化合物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物之比例(12：1)係使用1H NMR測定。
實例4：3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)：
在玻璃反應器(4L)中加入4-硝基吡唑(76.3g,0.66mol)、鈀/氧化鋁(5重量百分比，44.4g,19.9mmol)，以及37%氫氯酸(1035g)。反應器溫度調整至30℃。反應器頂部注入氮氣，之後注入氫氣(不須攪拌)。攪拌葉片速率設定為300RPM，之後使用氫氣(100kPa)於流速小於100mL/min下起泡(表面下)，通過整個反應器。反應完成後，反應器以氮氣沖洗。粗溶液之後使用玻璃纖維過濾器過濾，並使用內部標準HPLC法檢驗(97.6g,96%)。標題化合物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物之比例(32：1)係使用1H NMR測定。
實例5：3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)：
在玻璃反應器中(4L)加入4-硝基吡唑(76.3g,0.66mol)、鈀/氧化鋁(5重量百分比，44.4g,19.9mmol)，與37%氫氯酸(1035g)。反應器溫度調整至40℃。反應器頂部以氮氣沖洗，之後以氫氣沖洗(不須攪拌)。攪拌葉片速率設定為300RPM，之後使用氫氣(100kPa)於流速小於100mL/min下起泡(表面下)，通過整個反應器。反應完成後，反應器以氮氣沖洗。粗溶液之後 使用玻璃纖維過濾器過濾，並使用內部標準HPLC法檢驗(96.6g,95%)。標題化合物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物之比例(49：1)係使用1H NMR測定。
實例6：3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)：
在玻璃反應器中(150mL)加入4-硝基吡唑(9.82g,85.3mol)、鈀/氧化鋁(5重量百分比，5.81g,2.5mmol)，與37%氫氯酸(135.6g)。反應器溫度調整至30℃。開始攪拌，反應器以氮氣沖洗，之後以氫氣沖洗。使用氫氣(約240kPa)於流速小於50mL/min下起泡(表面下)，通過整個反應器。反應完成後，反應器以氮氣沖洗。粗反應混合物使用內部標準HPLC法檢驗。標題化合物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物之莫耳比例(25：1)係使用1H NMR測定。
實例7：3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)：
在玻璃反應器中(4L)加入4-硝基吡唑(154g,1.33mol)、鈀/氧化鋁(4.77重量百分比，29.6g,13.3mmol)、異丙醇(138g)，與37%氫氯酸(1896g)(v/v 1：9)。反應器溫度調整至30℃。反應器頂部以氮氣沖洗，之後以氫氣沖洗(不須攪拌)。攪拌葉片速率設定為400RPM，之後使用氫氣(約100kPa)於流速小於100mL/min下起泡(表面下)，通過整個反應器。反應完成後，反應器以氮氣沖洗。粗溶液之後使用玻璃纖維過濾器過濾，並使用內部標準HPLC法檢驗(196g,95%)。標題化合物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物之比例(24：1)係使用1H NMR測定。
實例8：3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)：
在搪玻璃Hastelloy® C高溫高壓反應器中，加入4-硝基吡唑(7.17g,61.9mmol)、異丙醇(8.15mL)，與約37%氫氯酸(73.5mL)(v/v 1：9)，與鉑/碳(5重量百分比，1.35g,0.54mol%)。反應器密封，容器以氮氣(約1000psig)沖洗， 並排空(2次)。容器排空，之後以氫氣(約800kPa)沖洗，之後以氫氣加壓至約720kPa。反應加熱至30℃，攪拌設定至800RPM。監測氫氣的吸收，反應持續至氫氣吸收停止。容器排空並以氮氣沖洗(2x)。開啟反應器，並收集產物混合物。反應混合物使用內部標準HPLC法檢驗(9.24g,97%)。標題化合物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物之比例(24：1)係使用1H NMR測定。
比較例
實例CE-1：使用Dahlbom等人之方法合成3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)。
實例CE-1為比較例，其中4-硝基吡唑使用Dahlbom等人之條件進行鹵化與還原。4-硝基吡唑以約15%(5M)氫氯酸之乙醇溶液在乙醇比氫氯酸v/v比例約4：1下進行處理，得到氫化產物3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)，與使用本發明條件所得者相較，具有1.6倍至9.8倍較低或160%至980%較低之不希望得到的未鹵化產物1H-吡唑-4-胺氯化氫選擇性。
Dahlbom之報導並未揭示此方法使用之溫度，亦未報導鈀/氧化鋁催化劑之載入量。下列反應於室溫下進行，使用鈀/氧化鋁催化劑載入量0.3莫耳%。
Parr瓶(500mL)中注入4-硝基吡唑(3.00g,26.5mmol)、鈀/氧化鋁(5重量百分比，0.150g,0.0705mmol)、約15%(5M)氫氯酸(12mL)，與乙醇(50mL)。混合物以氮氣沖洗(3x)，並以氫氣沖洗(3x)。反應於3-3.5 大氣壓(約300至約350kPa)之氫氣下攪拌2小時。反應混合物經過濾，濾液濃縮，得粗產物為黃色固體(3.1g)。1H NMR指出粗產物含有4-硝基吡唑、3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物，以及1H-吡唑-4-胺氫氯化物，比例為1.3：1：0.2。3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物與1H-吡唑-4-胺氫氯化物之合併產率經測定為約48%。3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物之比例，經1H NMR測定為約5：1。
此實例顯示利用Dahlbom等人報導之條件，3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)鹵化產物
對應未鹵化副產物1H-吡唑-4-胺氫氯化物之選擇性不佳， 觀察到約為5：1。
在其報導中，Dahlbom等人並未認知到以其報導條件鹵化與還原4-硝基吡唑相關之選擇性問題。結果為，他們並未討論何種反應變數(若有的話)須經最佳化，以改善不佳之選擇性。
實例CE-2：使用諸如Ramsden等人揭示之稀鹽酸，在乙醇存在下，合成3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)。
實例CE-2為另一比較實例，其中4-硝基吡唑以類似於Ramsden等人揭示之條件進行鹵化與還原反應。4-硝基吡唑以約19%(約6M)氫氯酸之乙醇溶液，在乙醇比氫氯酸之v/v比為5：2下進行處理，得到所要鹵化產物3- 氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)，與使用本發明條件所得者相較，具有2.6倍至16倍較低或260%至1600%較低之不希望得到的未鹵化產物1H-吡唑-4-胺氯化氫選擇性。
Ramsden之報導並未揭示鈀/氧化鋁之重量百分比，或所使用之反應器類型。下列反應係於Hastelloy® C高溫高壓反應器中進行，其中鈀/氧化鋁之重量百分比為5重量百分比。
在Hastelloy® C高溫高壓反應器中，加入4-硝基吡唑(4.50g,39.8mmol)、乙醇、約19%(約6M)氫氯酸，以及鈀/氧化鋁(5重量百分比，0.240g,0.110mmol)。組裝反應器，並於氮氣下攪拌。反應溫度調整至30℃，混合物以氮氣沖洗(2x)，之後使用氮氣檢查洩壓。反應之後以氫氣(約990kPa)沖洗，以移除過量的氮氣，之後排出。之後加入氫氣至壓力達約720kPa，反應加熱至40℃。當反應完成後，容器以氮氣沖洗(2X)並拆裝。粗溶液之後使用玻璃纖維過濾器過濾，並使用內部標準HPLC法檢驗(3.60g,59%，瓶內)。標題化合物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物之比例經1H NMR測定為3：1。
此實例顯示利用Dahlbom等人報導之條件，鹵化產物3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)，對應未鹵化副產物1H-吡唑-4-胺氫氯化物之比例為約3：1。
在其報導中，Ramsden等人並未認知到以其報導條件鹵化與還原4-硝基吡唑相關之選擇性問題。結果為，他們並未討論何種反應變數(若有的話)須經最佳化以改善不佳之選擇性。
實例CE-3合成3-氯-1H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)：
實例CE-3為另一比較例，其中4-硝基吡唑係以稀氫氯酸(小於31%)鹵化與還原。4-硝基吡唑係以稀氫氯酸(小於31%)處理，任擇地在額外醇類溶劑存在下，以約1：6至約3：4之醇類溶劑比氫氯酸的v/v比例進行處理，得到所要鹵化產物3-氯-1H吡唑-4-胺氫氯化物(1a)，與使用本發明條件所得者相較，其具有至多1.1倍至7倍較低或110%至700%較低之不希望得到的未鹵化產物1H-吡唑-4-胺氫氯化物選擇性。
流程A：
在Hastelloy® C高溫高壓反應器中，加入4-硝基吡唑(4.50g,39.8mmol)、乙醇、氫氯酸，以及鈀/氧化鋁(5重量百分比，0.240g,0.110mmol)。組裝反應器，並於氮氣下攪拌。反應溫度調整至30℃，混合物以氮氣沖洗(2x)，之後使用氮氣檢查洩壓。反應之後以氫氣(約990kPa)沖洗，以移除過量的氮氣，之後排出。之後加入氫氣達上述壓力，反應加熱至40℃。當反應完成後，反應器以氮氣沖洗(2X)並拆裝。粗溶液之後使用玻璃纖維過濾器過濾，並使用內部標準HPLC法檢驗。標題化合物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物之比例經1H NMR測定。請見表CE-3數據。
流程B：
在玻璃反應器(4L)中加入4-硝基吡唑(76.3g,0.66mmol)、鈀/氧化鋁(5重量百分比，44.4g,19.9mmol)，與氫氯酸(18%或5.7M,1035g)。反應器溫度調整至30℃。反應器頂部以氮氣沖洗，之後以氫氣沖洗(不須攪拌)。 攪拌葉片速率設定為300RPM，之後使用氫氣(約100kPa)於流速小於100mL/min下起泡(表面下)，通過整個反應器。反應完成後，反應器以氮氣沖洗。粗溶液之後使用玻璃纖維過濾器過濾，並使用內部標準HPLC法檢驗。標題化合物比1H-吡唑-4-胺氫氯化物之比例係使用1H NMR測定。請見表CE-3數據。
應理解的是，本發明已就具體實施例進行詳細闡述，此等實施例係出於本發明之一般原裡之說明目的而非限制本發明範疇。所屬技術領域中具有通常知識者在不違背本發明之真實精神及範疇下將可對任何給予的材料、方法步驟或化學式做某程度的修飾與變化，且所有此等修飾與變化應在以下申請專利範圍的範圍內予以考量。

Claims (19)

  1. 一種製備3-氯-1 H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a)之方法 包含以下列物質鹵化與還原4-硝基吡唑 ：(a)約17%至約40%氫氯酸，(b)壓力約100kPa至約800kPa之氫氣，以及(c)過渡金屬催化劑，其選自於由以下組成之群組：鈀/氧化鋁(Pd/Al 2O 3)、鈀/碳(Pd/C)、鉑/碳(Pt/C)，及其混合物，於溫度約20℃至約60℃，任擇地在醇類溶劑存在下以醇類溶劑比氫氯酸之v/v比為約1：99至約3：4，進行反應。
  2. 如請求項1之方法，其中該過渡金屬催化劑為鈀/氧化鋁。
  3. 如請求項1之方法，其中該過渡金屬催化劑為鈀/碳。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，包含約36%至約38%氫氯酸。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該溫度為約20℃至約40℃。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中醇類溶劑比氫氯酸之v/v比為約1：9至約3：4。
  7. 如請求項1之方法，其中該過渡金屬催化劑為鉑/碳。
  8. 如請求項7之方法，其中該氫氯酸為約17%至約22% v/v。
  9. 如請求項7或8之方法，其中該醇類溶劑比氫氯酸之v/v比為約1：9至約3：4。
  10. 如請求項7至9中任一項之方法，其中該醇類溶劑比氫氯酸之v/v比為約1：9。
  11. 如請求項7之方法，其中該氫氯酸為約17%至約27% v/v。
  12. 如請求項7或11之方法，其中該醇類溶劑比氫氯酸之v/v比為約1：9至約3：4。
  13. 如請求項7、11或12任一項之方法，其中該醇類溶劑比氫氯酸之v/v比為約1：9。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，更包含使用鹼進行游離鹼化3-氯-1 H-吡唑-4-胺氫氯化物(1a) 以產生3-氯-1 H-吡唑-4-胺(1)
  15. 如請求項1或2之方法，其中該鈀/氧化鋁具有約1重量百分比至約10重量百分比之金屬比固體支撐物重量百分比。
  16. 如請求項1或7至13中任一項之方法，其中該鉑/碳具有約1重量百分比至約10重量百分比之金屬比固體支撐物重量百分比。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中該醇類溶劑為乙醇。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該醇類溶劑為異丙醇。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法於搪玻璃反應器(glass-lined reactor)中進行。
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