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TW201825478A - ［４－（苯基磺醯基）哌嗪－１－-基］（１ｈ－１，２，３－三唑－４-基）甲酮 - Google Patents

［４－（苯基磺醯基）哌嗪－１－-基］（１ｈ－１，２，３－三唑－４-基）甲酮 Download PDF

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TW201825478A
TW201825478A TW106141526A TW106141526A TW201825478A TW 201825478 A TW201825478 A TW 201825478A TW 106141526 A TW106141526 A TW 106141526A TW 106141526 A TW106141526 A TW 106141526A TW 201825478 A TW201825478 A TW 201825478A
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馬克斯 科皮茲
賀爾格 席比尼奇
霍格爾 史堤柏爾
拉可 安東尼斯 特
蘭哈德 努伯梅爾
安特杰 羅特曼
華斯特 艾巴卻爾
班傑明 貝德
蜜雪拉 彼得斯
安德烈 瓦根費德
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德商拜耳製藥公司
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Abstract

本發明係關於通式(I)之[4-(苯基磺醯基)哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮化合物：
Figure TW201825478A_A0001
， 其中Q、R1、R2、R3、R4及R5如本文所定義；製備該等化合物之方法；可用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；及該等化合物作為單一藥劑或與其他活性成分組合用於製造供治療或預防病症之醫藥組合物之用途，特定言之，該病症是婦科病症、過度增生病症、代謝障礙或發炎性病症。

Description

[4-(苯基磺醯基)哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮
本發明涵蓋如本文所描述及定義之通式(I)之[4-(苯基磺醯基)哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮化合物、製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及組合、及該等化合物用於製造供治療或預防疾病之醫藥組合物之用途，具體言之，是哺乳動物中之疾病，諸如但不限於婦科病症、過度增生病症、代謝障礙或發炎性病症。
本發明涵蓋通式(I)之[4-(苯基磺醯基)哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮化合物，其可抑制AKR1C3之酶活性。 醛基酮基還原酶族1成員C3 (AKR1C3亦稱作5型17-β-羥基類固醇去氫酶(17-β-HSD5))為酵素中醛基酮基還原酶(AKR)總科的成員，其減少相對應的乙醇之甾類激素中之醛/酮基，且因此在雄性素、孕酮及雌性素的代謝/激活/去激活中起重要作用。 AKR1C3具有3α-HSD (羥基類固醇去氫酶活性)、17β-HSD、20α-HSD及前列腺素(PG) F合成酶活性。其催化雌酮(弱雌激素活性)轉化成雌二醇(強力雌激素活性)，孕酮(強力抗雌激素活性)轉化成20-阿爾法-羥基孕酮(弱抗雌激素活性)，及雄烯二酮轉化成睾固酮(Labrie等，Front Neuroendocrinol. 2001, 22(3):185-212)。此外，AKR1C3催化PGH2至PGF2α及PGD2至11β-PGF2之轉化，已知兩者刺激發炎及增生。此外，亦已展示AKR1C3代謝廣泛範圍之羰基化合物及異生物質，包括臨床上投與蒽環黴素(Bains等，J. Pharmacol Exp. Ther. 2010, 335: 533-545; Novotna等，Toxicol Lett. 2008, 181:1-6; Hofman等，Toxicology and Applied Pharmacology 2014, 278: 238-248)。 AKR1C3對若干病理性病狀/疾病起作用： 子宮內膜異位 ： 子宮內膜異位為慢性的主要依賴雌性激素之發炎疾病，其表徵為子宮腔外存在子宮內膜組織。子宮內膜異位之主要症狀為慢性骨盆疼痛及低生育力。 雌激素(E2)去除係臨床上經論證之概念及用於藥理治療子宮內膜異位之主要基礎作用機制。除全身雌性激素水平以外，存在愈來愈多局部衍生的雌性激素促進子宮內膜異位病變之發展的跡象。近來已描述子宮內膜異位病變之組織內較高雌性激素濃度，表明子宮內膜異位中之較高雌性激素局部合成(Huhtinen等，J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(11):4228-4235)。因此，抑制子宮內膜異位病變中局部E2產生被視為用於治療子宮內膜異位之極具吸引力的作用機制。 AKR1C3很大程度上在子宮內膜異位病變中表現，而僅可稍微在卵巢中偵測到(Smuc等，Mol Cell Endocrinol. 2009, 301(1-2):59-64)。在與CYP19A1 (芳香酶)協同作用時，AKR1C3預期為在子宮內膜異位病變中產生局部E2之關鍵酶，產生促雌激素環境，從而刺激雌激素敏感性子宮內膜異位細胞的增生。抑制AKR1C3應因此使得局部組織內E2水準下降，且從而減少子宮內膜異位病變之增生。預期不對卵巢雌激素產生影響，因為AKR1C3在卵巢中僅略微表現，且17βHSD1為佔優勢的卵巢羥基類固醇去氫酶。 AKR1C3亦為PGF2a合成酶，且除子宮內膜異位病變中AKR1C3之上調之外，已展示PGF2a之水準在衍生自患有腹膜子宮內膜異位的女性之正位及異位子宮內膜兩者中明顯比在衍生自患有卵巢子宮內膜瘤的女性之類似組織中高(Sinreih等，Chemico-Biological Interactions 2015, 234:320-331)。子宮內膜異位組織中之PGF2a預期造成子宮內膜異位患者的發炎、疼痛及增生，且在子宮內膜異位病變中表現之AKR1C3預期造成子宮內膜異位組織中之較高局部PGF2a水平。 AKR1C3抑制具有藉由局部降低子宮內膜異位組織中E2、睪固酮及PGF2a之水準以緩解子宮內膜異位患者之增生、疼痛及發炎的潛能。 多囊性卵巢症候群 ( PCOS ) ： PCOS為常見內分泌病症，其影響高達10%之繁殖年齡女性。其臨床上與無卵性不孕症、功能不良性出血、雄性激素過量、高胰島素血症及抗胰島素症、肥胖症及代謝症候群相關(Dunaif等，Endocrine Rev. 1997, 18:774-800)。PCOS之四個主要特徵已由雄性激素過量協會識別：排卵及月經功能異常、生物化學高雄性激素血症、臨床雄性激素過多症(例如，痤瘡、多毛症)及多囊性卵巢(Azziz等，Clin Endocrinol Metab 2006, 91:4237-45)。患有PCOS的絕大部分女性將呈現雄性激素過多症之臨床症狀，例如痤瘡、多毛症或主要藉由低生育力或月經過少顯現之無排卵(Legro等，N Engl J Med 2014, 371:119-129)。患有PCOS的女性易患葡萄糖不耐症及代謝症候群(Taponen等，J of Clin Endocrinology and Metabolism 2004, 89:2114-2118)，具有心血管疾病相關聯之風險因素及很可能增加的未來心血管事件之風險((Mani等，Clin Endocrinol 2013, 78:926-934)。 雄性激素過多症、多毛症及/或高雄性激素血症為該症候群之關鍵組分，且必選用於診斷PCOS (Azziz等，Clin Endocrinol Metab 2006, 91:4237-45)。當血清睪固酮對於高雄性激素血症之生物化學評估為關鍵因素時，最近建議雄烯二酮作為PCOS相關聯的雄性激素過量之更可靠標示物，此係因為高濃度的雄烯二酮在PCOS女性中流行(O´Reilly等人，J Clin Endocrinol Metab 99(3):1027-1036)。 傳統上PCOS已被視為卵巢病症(Franks等，J Steroid Biochem Molecular Biology 1999, 69:269-272)。然而，對PCOS之卵巢外及腎上腺外雄性激素形成愈來愈關注已突顯諸如脂肪雄性激素形成之外周組織的作用(Quinkler等，J of Endocrinology 2004, 183:331-342)。 AKR1C3為雄性激素激活酶，已知其主要將雄烯二酮轉化成睪固酮。已描述PCOS患者之脂肪組織中AKR1C3之上調，其指示脂肪中之ARK1C3表現明顯促進PCOS患者中雄烯二酮之雄性激素形成。已另外展示脂肪細胞中之AKR1C3表現藉由胰島素明顯增加，其指示胰島素(在PCOS中較高)能夠藉由增加女性皮下脂肪組織中之AKR1C3活性來驅使脂肪雄性激素形成(O´Reilly等，Lancet 2015, 385 Suppl 1:S16)。 AKR1C3亦為PGF2a合成酶，且在用於過氧化物酶體增生劑活化受體γ (PPARγ)之內源性配體的形成中起抑止作用，該過氧化物酶體增生劑活化受體γ為胰島素敏化藥物之靶標(Spiegelman等，Diabetes 1998, 47:507-514)。 選擇性AKR1C3抑制可提供減少雄性激素負載且改善PCOS中之代謝表現型的新穎治療目標。(O'Reilly等人 Lancet. 2015 385 Suppl 1:S16.; Du等人 J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94(7):2594-2601。) 癌症 ： AKR1C3在大量癌症中過度表現，其包括諸如以下各者之彼等前列腺、乳房、子宮、血液、肺、大腦及腎臟癌症：子宮內膜癌(T. L.Rizner等人，Mol Cell Endocrinol 2006248 (1-2), 126-135)、肺癌(Q. Lan等人，Carcinogenesis 2004,25 (11), 2177-2181)、非霍奇金淋巴瘤(Q. Lan等，Hum Genet 2007,121 (2), 161-168)、膀胱癌(J. D. Figueroa,Carcinogenesis 2008,29 (10), 1955-1962)、慢性骨髓白血病(J. Birthwistle,Mutat Res 2009,662 (1-2), 67-74)、腎細胞癌(J. T. Azzarello,Int J Clin Exp Pathol 2009,3 (2), 147-155)、乳癌(M. C. Byrns,J Steroid Biochem Mol Biol 2010,118 (3), 177-187)，然而其上調常常與腫瘤侵襲性及攻擊性相關(Azzarello等人，Int. J. Clin. Exp. Path. 2009, 3:147- 155; Birtwistle等人，Mutat.Res. 2009, 662:67 - 74; Miller等人，Int. J. Clin. Exp. Path. 2012, 5:278-289)。AKR1C3能夠直接將雌酮及孕酮分別還原成17β-雌二醇及20α-羥孕酮，從而增強此促增生性信號(Smuc及Rizner, Chem Biol Interact. 2009, 178:228-33)。此外，AKR1C3之前列腺素F合成酶活性催化PGH2至PGF2α及PGD2至11β-PGF2之轉化，已知兩者刺激發炎及增生。在無AKR1C3活性存在之情況下，PGD2(而非轉化成PGF2)自發地脫水及重排以形成抗增生性及抗發炎性PGJ2異構體，包括15d-PGJ2。總而言之，AKR1C3增加增生性PGF2異構體並減少抗增生性PGJ2產物，且因此AKR1C3具有影響激素依賴性及激素非依賴性癌症兩者之潛能。在乳癌中，假定AKR1C3之作用可產生其之活化導致癌細胞存活的前列腺素F2α(PTGFR)配體(Yoda T等人，(2015) Mol Cell Endocrinol. 15;413:236-247)。 前列腺癌 ： AKR1C3之較高表現已與前列腺癌進展及攻擊性相關聯(Stanbrough M等人，Cancer Res 2006, 66:2815-25; Wako K等人，J Clin Pathol. 2008, 61(4):448-54)。在激素依賴性前列腺癌中，AKR1C3將雄烯二酮轉化成睪固酮，其繼而過度活化雄性激素受體且促進腫瘤生長(Penning等人，Mol Cell Endocrinol. 2006, 248(1-2):182-91)。 在結紮抵抗性前列腺癌 ( CRPC ) 中 ，AKR1C3涉及瘤內雄性激素生物合成--其分別促進弱雄性激素雄烯二酮(A'二酮)至更具活性的雄性激素睪固酮及5 α-雄固烷二酮(5α-二酮)至DHT之轉化(Liu等人，Cancer Res. 2015, 75(7):1413-22; Fung等人Endocr Relat Cancer 2006,13 (1), 169-180)。重要的是，已展示AKR1C3表現與患有原發性前列腺癌之患者相比在患有CRPC之患者中係增加的(Stanbrough等，Cancer Res 2006, 66: 2815-2825; Hamid等，Mol Med 2012, 18:1449- 1455; Pfeiffer等，Mol Med 2011, 17:657-664)。在編碼AKR1C3之AKR1C3基因中基因多型性亦展示為前列腺癌之獨立預測因子(Yu等，PLoS One 2013, 8(1):e54627)。此外，提出AKR1C3依賴性雄性激素重新合成作為對CYP17A1抑制劑之潛能抵抗機制，諸如阿比特龍(Mostaghel等人，Clin Cancer Res 2011, 17:5913-5925; Cai等人，Cancer Res 2011, 71:6503-6513)。因此，AKR1C3可為患有CRPC之患者之有前景的治療目標(Adeniji等，J Steroid Biochem Mol Biol 2013, 137:136-149)。在多中心I/II期研究中，對患有轉移性結紮抵抗性前列腺癌之患者測試AKR1C3抑制劑。然而，新穎雄性激素生物合成抑制劑未展示臨床活性之相關跡象(Loriot等人，Invest New Drugs 2014, 32:995-1004)。當前資料指示CRPC之AKR1C3活化為與抗雄性激素(恩雜魯胺)抗藥性相關聯之重要抵抗機制。與親代細胞相比，可展示雄性激素前驅體(諸如，膽固醇、DHEA及孕酮)以及雄性激素在恩雜魯胺抵抗性前列腺癌細胞中高度上調。資料表明AKR1C3抑制路徑可充當恩雜魯胺敏化治療且對患有恩雜魯胺抵抗性CRPC之患者可恢復療效(Liu等人，Cancer Res. 2015, 75(7):1413-22)。假定使用AKR1C3抑制劑共同治療將解決恩雜魯胺抵抗性且提高晚期前列腺癌患者之存活期(Thoma等人，Nature Reviews Urology 2015, 12:124)。 蒽環黴素抵抗性癌症 ： 蒽環黴素(或蒽環黴素抗生素)為用於癌症化學療法的一類藥物，且衍生自鏈黴菌細菌波塞鏈黴菌青灰變種(Fujiwara等人，Critical Reviews in Biotechnology 1985, 3(2):133)。此等化合物用於治療許多癌症，包括白血病、淋巴瘤、乳癌、胃癌、子宮癌、卵巢癌、膀胱癌及肺癌。在已研發之抗癌治療中蒽環黴素係最有效的。然而，蒽環黴素用於癌症治療之臨床成功被抗藥性蒙上陰影。蒽環黴素至其較小強力的C13-羥基次級代謝物之較高酶還原構成產生腫瘤中之蒽環黴素抵抗性的機制之一已成為廣泛公認的 (Gavelova等人, 2008 Chem. Biol. Interact 176 , 9-18; Heibein等人 2012 BMC Cancer 12, 381)。酶代謝(尤其阿黴素之酶代謝)係造成在阿黴素化學療法後觀測到之心肌病的原因。已展示AKR1C3與諸如阿黴素及道諾黴素之臨床上投與的蒽環黴素之代謝有關(Novotna等人 Toxicol. Letter 2008, 181:1-6)。 在2012年，與阿黴素藥效動力學相關之AKR1C3遺傳性變型已展示於亞洲乳癌患者中：在使用基於阿黴素之療法後一種遺傳性變型與更長的無進展存活期及總存活期相關聯，表明與阿黴素代謝之潛在相互作用(Voon等人，British J of Clin Pharmacology 2012, 75:1497-1505)。 最近可證實AKR1C3造成癌細胞對蒽環黴素治療之抵抗性，且因此同時投予具有蒽環黴素之特定AKR1C3抑制劑可為用於成功預防及治療蒽環黴素抵抗性腫瘤之有效策略(Hofman等人，Toxicology and Applied Pharmacology 2014, 278:238-248)。 異位性皮膚炎 ： 具有抗原之異位性個體的挑戰造成PGD2及組胺之釋放，其展示PGD2幾乎不促進人類皮膚之即刻超敏反應且PGD2為異位性皮膚炎(AD)中促使皮膚發炎的脂質介體(Barr等人，Br J Pharmacol. 1988, 94:773-80; Satoh等人，J Immunol. 2006, 177:2621-9.; Shimura等人，Am J Pathol. 2010; 176:227-37)。PGD2為相對不穩定的促炎性介質，其自發地轉化成強力抗炎性介質15d-PGJ2。藉由PGD2之代謝使彼轉化經AKR1C3分流至促炎性9α,11β-PGF2 (Mantel等人，Exp Dermatol. 2016, 25(1):38-43)。 經證實，在人類AD樣品中AKR1C3上調，且已假定在皮膚病變(尤其是異位性皮膚炎)及蟹足腫中調節發炎之AKR1C3的作用(Mantel等人，J Invest Dermatol. 2012, 132(4): 1103-1110; Mantel等人，Exp Dermatol. 2016, 25(1):38-43)。AKR1C3抑制可為用於治療AD及蟹足腫之新穎選擇方案。 炎症 ： AKR1C3涉及前列腺素生物合成，其催化PGH2至PGF2α及PGD2至11β-PGF2之轉化。已假定AKR1C3之表現及上調藉由直接使得9α、11β-PGF2合成速率增加以及分流強力抗炎性介體15d-PGJ2之自發性產生來支持發炎(Mantel等人 J Invest Dermatol 2012, 132(4):1103-1110)。亦已在HL-60細胞中(Desmond等人，Cancer Res 2003, 63:505-512)及MCF-7細胞中(Byrns等人，J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 118:177-187)表明AKR1C3之此功能。假定AKR1C3抑制增加15d-PGJ2 (抗炎性脂質)，其主要經由過氧化物酶體增殖劑活化受體γ (PPAR-γ)及/或在免疫細胞中傳訊之NF-κB抑制直接調節其作用(Maggi等人，Diabetes 2000, 49:346-355; Scher等人，Clinical Immunology 2005, 114:100-109)。先前資料已展示PPAR-γ活化減輕小鼠之皮膚及肺臟中之過敏原誘發性發炎(Ward等人，Carcinogenesis. 2006, 27(5):1074-80; Dahten等人，J Invest Dermatol. 2008, 128(9):2211-8)。此表明在抑制發炎方面AKR1C3抑制之作用。 其他疾病 此外，AKR1C3抑制劑具有用於治療以下各者之潛能：前列腺增生(Roberts等人，Prostate 2006,66 (4), 392-404)、掉髮(L. Colombe等人，Exp Dermatol 2007,16 (9), 762-769)、肥胖症(p. A. Svensson等人，Cell Mol Biol Lett 2008,13 (4), 599-613)、過早性成熟(C. He，Hum Genet 2010,128 (5), 515-527)及慢性阻塞性肺病(S. Pierrou，Am J Respir Crit Care 2007,175 (6), 577-586)。 AKR1C3抑制劑描述於先前技術中：Flanagan等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry 2014, 22:967-977, Jamieson等人，Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55:7746-7758, WO 2013/059245, WO 2013/142390, WO 2014/039820, WO 2013/045407, WO 2014/128108及WO 2014/009274。 Heinrich等人，European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 62:738-744係關於作為AKR1C3抑制劑之1-(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)吡咯啶-2-酮。 WO 2007/111921 (Amgen)係關於1-苯基磺醯基-二氮雜環醯胺類化合物及該等化合物在用於治療響應於羥基類固醇去氫酶(HSD´s)之調節的病狀或病症(主要用於治療糖尿病或肥胖症)之方法中的用途。除了其他疾病，亦指定子宮內膜異位。明確揭示11βHSD1、11βHSD2及17βHSD3。經展示，所揭示之實例以在＜1 nM-1000 nM範圍內之IC50 抑制11βHSD1。然而，不揭示AKR1C3或其他HSD's之酶活性的抑制或調節。WO 2007/111921尤其係關於哌嗪化合物，例如表1之化合物第4號。 WO 2007/103456 (Trimeris)係關於哌嗪衍生物且係關於使用其治療HIV感染及AIDS之方法。 WO 2008/024284 (Merck)係關於作為大麻素-1受體調節劑之磺醯化哌嗪。 WO 2001/17942 (Astrazenica)係關於作為丙酮酸去氫酶抑制劑之雜環醯胺，其包括磺醯化哌嗪。 然而，目前先進技術未描述如本文中所描述及定義之本發明通式(I)之[4-(苯基磺醯基)哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮化合物。
現已發現，本發明之化合物具有出人意料且有利之特性，且此構成本發明之基礎。 特定言之，已出人意料地發現本發明之化合物有效地抑制在生物實驗部分中給出其資料之AKR1C3，且可因此用於治療或預防AKR1C3相關病症，諸如婦科病症(特別是子宮內膜異位相關及多囊性卵巢症候群相關的婦科病症)、病狀及疾病，代謝病症，過度增生性病症、病狀及疾病，及發炎病症。 根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)之化合物：其中： R1 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基； R2 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基、氰基或SF5 ； R3 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或羥基； 或 R1 及R2 或R2 及R3 共同形成亞甲二氧基、伸乙二氧基、伸乙氧基、三亞甲氧基或選自以下各者之基團：； R4 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基、氰基或SF5 ； R5 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基， 其中 當R3 表示鹵素且R1 、R2 及R4 表示氫時，則R5 表示氫、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基 或 當R3 表示C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基且R1 、R2 及R4 表示氫時，則R5 表示C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基； Q 表示選自以下各者之基團：其中*指示該基團至羰基之連接點且 **指示該基團至分子之磺醯基的連接點； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
定義 術語「包含(comprising)」在用於本說明書中時包括「由……組成(consisting of)」。 若在本發明文本內任何項目稱為「如本文所提及」，則意謂其可在本發明文本中之任何位置提及。 如本文中提及之術語具有以下含義： 術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，尤其氟、氯或溴原子。 術語「C1 -C3 烷基」意謂具有1、2或3個碳原子之直鏈或支鏈的飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。 術語「C1 -C3 鹵烷基」意謂直鏈或支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1 -C3 烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子相同或不同地經鹵素原子置換。尤其該鹵素原子為氟原子。該C1 -C3 鹵烷基為例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。 術語「C1 -C3 烷氧基」意謂式(C1 -C3 烷基)-O-之直鏈或支鏈的飽和單價基團(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基)，其中術語「C1 -C3 烷基」如上文所定義。 術語「C1 -C3 鹵烷氧基」意謂如上文所定義之直鏈或支鏈的飽和單價C1 -C3 烷氧基，其中一或多個氫原子相同或不同地經鹵素原子置換。尤其該鹵素原子為氟原子。該C1 -C3 鹵烷氧基為例如，氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。 如本文本所使用之術語「C1 -C3 」(例如在「C1 -C3 烷基」、「C1 -C3 鹵烷基」、「C1 -C3 烷氧基」或「C1 -C3 鹵烷氧基」之定義的情形下)意謂具有1至3個(即1、2或3個)有限數目個碳原子之烷基。 當給定值之範圍時，該範圍涵蓋該範圍內之各值及子範圍。 例如： 「C1 -C3 」涵蓋C1 、C2 、C3 、C1 -C3 、C1 -C2 及C2 -C3 。 如本文所用，術語「離去基」意謂在化學反應中與結合之電子一起置換為穩定物種之原子或原子基團。詳言之，此類離去基選自包含以下各者之群：鹵離子，尤其氟離子、氯離子、溴離子或碘離子；(甲磺醯基)氧基、[(三氟甲基)磺醯基]氧基、[(九氟丁基)磺醯基]氧基、(苯基磺醯基)氧基、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。 通式(I)化合物有可能以同位素變體之形式存在。因此，本發明包括通式(I)化合物之一或多種同位素變體，尤其含氘之通式(I)化合物。 術語化合物或試劑之「同位素變體」定義為如下化合物，其展現構成該種化合物之同位素中之一或多者的非天然比例。 術語「通式(I)化合物之同位素變體」定義為展現構成此類化合物之同位素中之一或多者的非天然比例的通式(I)化合物。 表述「非天然比例」意謂此類同位素高於其天然豐度之比例。在此上下文中，待應用之同位素之天然豐度描述於「Isotopic Compositions of the Elements 1997」, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998中。 此類同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之穩定的放射性同位素，分別諸如2 H (氘)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、33 P、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F、36 Cl、82 Br、123 I、124 I、125 I、129 I及131 I。 關於本文中所指定病症之治療及/或預防，通式(I)化合物之同位素變體較佳含有氘(「含氘之通式(I)化合物」)。在其中併入一或多種放射性同位素(諸如3 H或14 C)之通式(I)化合物之同位素變體適用於例如藥物及/或基質組織分配研究。為易於其之併入及可偵測性，此等同位素為尤其較佳的。可將諸如18 F或11 C之正電子發射同位素併入通式(I)化合物中。通式(I)化合物之此等同位素變體適用於活體內成像應用。含氘及含13 C之通式(I)化合物可在臨床前或臨床研究之情形下用於質譜分析中。 通式(I)化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者已知之方法製備，諸如本文流程及/或實例中所述之方法，其藉由用試劑之同位素變體、較佳含氘試劑取代該試劑。視所期望的氘化位點而定，在一些情況下，來自D2 O之氘可直接併入化合物中或併入適用於合成此類化合物之試劑中。氘氣亦為適用於將氘併入分子中之試劑。烯鍵及炔鍵之催化氘化為氘併入之快速途徑。在氘氣存在下金屬催化劑(亦即Pd、Pt及Rh)可用以將含有烴之官能基中的氫直接交換為氘。各種氘化試劑及合成構建塊可購自諸如以下各者之公司：C/D/N Isotopes, Quebec, Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA；及CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。 術語「含氘之通式(I)化合物」定義為一或多個氫原子經一或多個氘原子置換且其中通式(I)化合物之各氘化位置處氘的豐度高於氘之天然豐度(其為約0.015%)的通式(I)化合物。特定言之在含氘之通式(I)化合物中，通式(I)化合物之各氘化位置處之氘豐度高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高於90%、95%、96%或97%，甚至更佳在該(等)位置處高於98%、或99%。應瞭解，各氘化位置處之氘豐度與其他氘化位置處之氘豐度無關。 將一或多個氘原子選擇性併入通式(I)之化合物中可改變分子之物理化學特性(諸如酸性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]、鹼性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、親脂性[B. Testa等人, Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])及/或分子之代謝概況，且可引起母化合物對代謝物之比率或所形成代謝物之量的變化。此類變化可產生某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。已報告代謝及代謝轉換之速率降低，其中代謝物比率變化(A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。暴露於親本藥物及代謝物時之此等變化可對含氘之通式(I)化合物之藥效學、耐受性及功效具有重要結果。在一些情況下，氘取代減少或消除非所期望或毒性代謝物之形成且促進所期望代謝物之形成(例如奈韋拉平(Nevirapine)：A. M. Sharma等人，Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410；依法韋侖(Efavirenz)：A. E. Mutlib等人，Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其他情況下，氘化之主要作用為降低全身清除率。因此，化合物之生物半衰期增加。潛在臨床益處將包括能夠在降低之峰值含量及增加之最低含量下維持類似的全身性暴露。此可視特定化合物之藥物動力學/藥效學關係而定，減少副作用及增強功效。ML-337 (C. J. Wenthur等人, J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)及奧當卡替(Odanacatib) (K. Kassahun等人, WO2012/112363)係此氘作用之實例。另外報告其他情況，其中代謝速率降低導致在不改變全身清除率之情況下藥物之暴露增加(例如羅非考昔(Rofecoxib)：F. Schneider等人，Arzneim. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295；特拉匹韋(Telaprevir)：F. Maltais等人，J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。展示此作用之氘化藥物可具有降低之給藥要求(例如，用於達成所要作用之劑量數降低或劑量降低)及/或可產生較低之代謝物負載。 通式(I)化合物可具有多個潛在的代謝攻擊位點。為最佳化對物理化學性質及代謝型態之上述作用，可選擇具有一或多種氘氫交換之特定模式的含氘之通式(I)化合物。特定言之，含氘之通式(I)化合物之氘原子連接至碳原子及/或位於通式(I)化合物之彼等位置，其係代謝酶(諸如細胞色素P450 )的攻擊位點。 若本文使用複數形式之措詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物，則亦意謂單個化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。 「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物足夠穩固以經受住自反應混合物分離至適用純度且調配為有效治療劑。 此外，本發明化合物有可能以互變異構物之形式存在。舉例而言，含有1,2,3-三唑部分的本發明之任一化合物可以1H互變異構物或3H互變異構物之形式，或甚至以任何量的兩個互變異構物之混合物之形式存在，亦即： 本發明包括本發明化合物的所有可能互變異構物，其呈單一互變異構物形式或該等互變異構物以任何比率之任何混合物形式。 此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括全部此類可能的N-氧化物。 本發明亦涵蓋本發明化合物之適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)及/或共沈澱物。 本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(尤其水、甲醇或乙醇)例如作為化合物之晶格的結構元素。極性溶劑，特定言之水之量有可能以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，半-(hemi-/semi-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物分別係可能的。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。 此外，本發明化合物有可能以游離形式(例如游離鹼或游離酸形式)或兩性離子形式存在，或以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中慣用或用於例如分離或純化本發明化合物之任何鹽，可為有機或無機加成鹽，特定言之醫藥學上可接受之任何有機或無機加成鹽。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S. M. Berge,等人「Pharmaceutical Salts,」J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。 本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽可為(例如)本發明化合物在鏈或環中攜帶氮原子且例如呈足夠鹼性的酸加成鹽，諸如與無機酸或「礦物酸」之酸加成鹽，該無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、二硫酸、磷酸或硝酸；或例如與有機酸之酸加成鹽，該有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸或硫氰酸。 此外，呈足夠酸性之本發明化合物的另一適合的醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣、鎂或鍶鹽；或鋁或鋅鹽；或衍生自氨或具有1至20個碳原子的有機一級、二級或三級胺之銨鹽，該胺諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、二乙胺基乙醇、三(羥甲基)胺基甲烷、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-還原葡糖胺、N,N-二甲基-還原葡糖胺、N-乙基-還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3-丁三醇；或含有具有1至20個碳原子的四級銨離子之鹽，該銨離子諸如四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨、N-苯甲基-N,N, N-三甲銨、膽鹼或苯甲烴銨。 熟習此項技術者應進一步瞭解，所主張化合物之酸加成鹽有可能藉由使化合物與適當無機酸或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應而製備。或者，酸性的本發明化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與適當鹼經由多種已知方法反應而製得。 本發明包括本發明化合物之所有可能的鹽，其為單一鹽或任何比率之該等鹽之任何混合物形式。 在本發明正文中，尤其在實驗部分中，對於本發明之中間物及實例之合成，當化合物係以與對應鹼或酸形成之鹽形式提及時，如藉由各別製備及/或純化方法獲得之該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。 除非另外說明，否則關於鹽之化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」意謂鹽形式，該鹽形式之化學計量未指定。 此類似地應用於已藉由所述製備及/或純化方法以(若定義)化學計量組成未知的溶劑合物(諸如水合物)形式獲得合成中間物或實例化合物或其鹽的情況。 此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其為單一多晶型物或超過一種多晶型物之任何比率的混合物形式。 此外，本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」此處指示如下化合物，其自身可具有生物學活性或無活性，但在其在體內之滯留時間期間轉化(例如，以代謝或水解方式)成本發明化合物。 根據第一態樣之第二實施例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中： R1 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基； R2 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基、氰基或SF5 ； R3 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或羥基； R4 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基、氰基或SF5 ； R5 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基， 其中 當R3 表示鹵素且R1 、R2 及R4 表示氫時，則R5 表示氫、鹵素、C1 -C3烷基、C1 -C3鹵烷基 、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基 或 當R3 表示C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基且R1 、R2 及R4 表示氫時，則R5 表示氫、鹵素、C1 -C3烷基、C1 -C3鹵烷基 、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基； Q 表示選自以下各者之基團：其中*指示該基團至羰基之連接點且 **指示該基團至分子之磺醯基的連接點； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 根據第一態樣之第三實施例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中： R1 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基； R2 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基或SF5 ； R3 表示氫； R4 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基或SF5 ； R5 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基； Q 表示選自以下各者之基團：其中*指示該基團至羰基之連接點且 **指示該基團至分子之磺醯基的連接點； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 根據第一態樣之第四實施例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中： R1 表示氫、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基； R2 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或SF5 ； R3 表示氫； R4 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或SF5 ； R5 表示氫、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基； Q 表示選自以下各者之基團：其中*指示該基團至羰基之連接點且 **指示該基團至分子之磺醯基的連接點； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 本發明之第一態樣之其他實施例： 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 表示氫、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基、氰基或SF5 ； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基或SF5 ； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或SF5 ； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或羥基； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 表示氫； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基、氰基或SF5 ； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基或SF5 ； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或SF5 ； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 表示氫、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 及R2 或R2 及R3 共同形成亞甲二氧基、伸乙二氧基、伸乙氧基、三亞甲氧基或選自以下各者之基團：及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 及R2 或R2 及R3 共同形成亞甲二氧基、伸乙二氧基、伸乙氧基或三亞甲氧基； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 及R2 或R2 及R3 共同形成選自以下各者之基團：及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 及R2 或R2 及R3 共同形成選自以下各者之基團：及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： Q 表示選自以下各者之基團：其中*指示該基團至羰基之連接點且 **指示該基團至分子之磺醯基的連接點； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： Q 表示選自以下各者之基團：其中*指示該基團至羰基之連接點且 **指示該基團至分子之磺醯基的連接點； 及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋化合物，其選自由以下各者組成之群： 在第一態樣之另一特定實施例中，本發明涵蓋標題「本發明之第一態樣的其他實施例」下之上文所提及實施例中之兩者或多於兩者的組合。 本發明涵蓋上述通式(I)化合物之本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。 本發明涵蓋通式(IV)或(VIII)之中間化合物的本發明之任何實施例或態樣內之任何子組合。本發明涵蓋本文本之下文實例部分中所揭示的通式(I)化合物。 通式(I)之本發明化合物可根據以下流程1製備。下文所描述之流程及程序說明本發明之通式(I)化合物之合成途徑且不意欲為限制性的。熟習此項技術者顯而易知，可以各種方式修改如流程1中所例示之轉化次序。因此，此流程中所例示之轉化次序並不意欲具有限制性。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中之任一者之相互轉化。此等修改可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者所已知之醚之形成及裂解。此等轉化包括引入官能基的轉化，從而允許取代基進一步相互轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知。特定實例描述於隨後段落中。 用於製備通式(I)化合物之兩種途徑描述於流程1中。 流程 1 ： 製備通式(I)化合物之途徑，其中Q、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 具有上文通式(I)給出之意義。 對於執行流程1中所概述之合成順序所需的起始材料，例如(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯、(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯、3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯或(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯已為熟習此項技術者所熟知且可容易地商購。 以下段落概述適合於製備式(I)化合物之若干合成途徑，及適用於其合成之。 除如下所述之途徑以外，亦可根據有機合成領域之技術人員之公共常識，使用其他途徑來合成目標化合物。因此，流程中所例示之轉化次序並不意欲為限制性的。此外，可使用其他保護基團，如烯丙氧羰基、苯甲基或苯甲氧羰基。 通式(I)化合物可自式(II)之經取代哌嗪-1-甲酸第三丁酯((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯、(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯、3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯、(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯)根據流程1組合，其可在室溫至溶劑之沸點範圍內之反應溫度下於適合之溶劑(例如NMP或DCM)中與適當通式(VIII)之磺醯基氯化物在適合之鹼(例如DIPEA)存在下反應，以形成受第三丁氧羰基保護之通式(III)磺醯胺。受第三丁氧羰基保護之中間物(III)可在適合之酸(例如TFA)存在下在適合之溶劑(例如DCM或DCE)中，或例如在適合之溶劑(例如二噁烷)中與HCl一起，及視情況在如水之清除劑存在下去保護，以形成通式(IV)之中間物。通式(IV)之中間物可藉由在介於室溫與溶劑之沸點範圍內的反應溫度下，在適合之偶合試劑(例如HATU)存在下，在適合之鹼(例如DIPEA)存在下，於適當溶劑(例如NMP、DMF、DCM或THF)中與1H-1,2,3-三唑-5-羧酸反應而轉化成本發明之通式(I)化合物。 或者，通式(I)化合物可以經取代式(V)之哌嗪-1-甲酸第三丁酯((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯、(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯)、(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯、2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯)為起始物，藉由在室溫至溶劑之沸點範圍內的反應溫度下，在適合之偶合劑(例如HATU)存在下，在適合之鹼(例如DIPEA)存在下，於適當溶劑(例如NMP、DMF、DCM或THF)中與1H-1,2,3-三唑-5-羧酸反應以形成(VI)來合成。有可能與適合之酸(例如TFA)一起在適合之溶劑(例如DCM或DCE)中，或例如與HCl一起在適合之溶劑(例如二噁烷)中去除中間物(VI)之保護基。通式(VII)之中間物可藉由在介於室溫與溶劑之沸點範圍內的反應溫度下，在適合之鹼(例如DIPEA)存在下，於適合之溶劑(例如NMP或DCM)中與通式(VIII)之適當磺醯基氯化物反應而轉化成本發明之通式(I)化合物。 根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知的且可存在純化該化合物之若干種方法。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下，雜質可藉由使用適合之溶劑攪拌來移除。在某些狀況下，使用例如預填充矽膠筒(例如來自Separtis諸如Isolute®Flash 矽膠或Isolute®Flash NH2 矽膠)與適合之層析系統(諸如Flashmaster II(Separtis)或Isolera系統(Biotage)及溶離劑(諸如例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)組合，可藉由層析(尤其急驟層析)純化該等化合物。在一些情況下，可使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或線上電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器以及適合的預填充逆相管柱及溶離劑(諸如水及乙腈之梯度，其可含有諸如三氟乙酸、甲酸或氨水之添加劑)，藉由製備型HPLC來純化化合物。 根據第二態樣，本發明涵蓋製備如上文所定義之通式(I)化合物之方法，該等方法包含以下步驟：使通式(IV)之中間化合物(IV)， 其中Q、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 係如關於如上文所定義之通式(I)化合物所定義， 與式(IX)化合物反應：(IX)， 從而得到通式(I)化合物：(I)， 其中Q、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 如上文所定義。 根據第三態樣，本發明涵蓋製備如上文所定義之通式(I)化合物之方法，該等方法包含以下步驟：使式(VII)之中間化合物：(VII)， 其中Q係如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物所定義， 與通式(VIII)化合物反應：(VIII)， 其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 係如關於如上文所定義之通式(I)化合物所定義， 從而得到通式(I)化合物：(I)， 其中Q、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 如上文所定義。 本發明涵蓋製備本發明之通式(I)化合物之方法，該等方法包含如本文實驗部分中所描述之步驟。 本發明涵蓋本文本之下文實例部分中所揭示之中間化合物。 本發明之通式(I)化合物可如本文所述，藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為任何鹽，較佳為醫藥學上可接受之鹽。類似地，本發明之通式(I)化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為游離化合物。適應症 本發明之通式(I)化合物展現尚不可預測到之有價值的藥理學作用範圍。已出人意料地發現本發明化合物可有效抑制AKR1C3。對於所主張之結構範圍的主要部分，此等物質展示AKR1C3之強烈的活體外抑制(IC50 值低於500 nM)。 根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(特定言之，其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物，以供用於治療或預防疾病。 如貫穿本文所述之術語「治療(treating/treatment)」係習知地使用，出於對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如，婦科病症、過度增生性病症、代謝病症或發炎性病症等)之病狀的目的，(例如)管理或護理個體。術語「療法」在此處理解為與術語「治療」同義。 術語「預防(prevention/prophylaxis/preclusion)」在本發明之上下文中同義地使用且係指避免或減少感染、經歷、罹患或患有疾病、病狀、病症、損傷或健康問題，或該等病況及/或該等病況之症狀發展或進展之風險。 疾病、病況、病症、損傷或健康問題之治療或預防可為部分或完全的。 本發明係關於一種方法，該方法使用如上文所述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(特定言之，其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物來治療哺乳動物及人類的病症及疾病，其包含但不限於： · 婦科病症， · 代謝障礙， · 過度增生性病症，及 · 發炎病症。婦科病症 包括任何婦科疾病、病症或病狀本身。該術語亦包括但不限於：(例如)子宮內膜異位相關之婦科病症、病狀及疾病，多囊性卵巢症候群(PCOS)相關之婦科病症、病狀及疾病，原發性及繼發性痛經，性交困難，過早性成熟，子宮肌瘤，子宮平滑肌瘤，及子宮出血病症。子宮內膜異位相關之婦科病症、病狀及疾病 之實例包含但不限於：子宮內膜異位本身；子宮腺肌症；子宮內膜異位相關之疼痛；子宮內膜異位相關之症狀，其中該等症狀特定言之為痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難；子宮內膜異位相關之增生；及骨盆過敏。多囊性卵巢症候群 (PCOS) 相關之婦科病症、病狀及疾病 之實例包含但不限於：多囊性卵巢症候群(PCOS)及多囊性卵巢相關之症狀，其中該等症狀特定言之為高雄性素血症、多毛症、痤瘡、掉髮，PCOS中之代謝表現型，諸如肥胖症、高血糖症、葡萄糖不耐、抗胰島素症、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、異常血脂症代謝症候群II型糖尿病、肥胖症。代謝病症 包括但不限於(例如)：高血糖症、葡萄糖不耐症、抗胰島素症、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、異常血脂症、代謝症候群II型糖尿病及肥胖症，與PCOS無關。過度增生性病症、病狀及疾病 包括但不限於(例如)：前列腺良性增生(BPH)，實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌症、腦癌、生殖器官癌症、消化道癌症、泌尿道癌症、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌，及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。乳癌 之實例包括但不限於侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。呼吸道癌 之實例包括但不限於小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。腦癌 之實例包括但不限於腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。男性生殖器官腫瘤 包括但不限於睪丸癌及激素依賴性及非激素依賴性前列腺癌(包括結紮抵抗性前列腺癌)。女性生殖器官腫瘤 包括但不限於子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤 包括但不限於肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。泌尿道腫瘤 包括但不限於膀胱癌、陰莖癌、腎癌、及腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。眼癌 包括但不限於眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。肝癌 之實例包括但不限於肝細胞癌(有或無纖維層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。皮膚癌 包括但不限於鱗狀細胞癌、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。頭頸癌 包括但不限於喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤 包括但不限於AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。白血病 包括但不限於急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。肉瘤包括但不限於軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。發炎病症 包括但不限於(例如)：任何發炎疾病、病症或病狀本身，具有與其相關聯之發炎性組分的任何病狀，及/或作為症狀表徵為發炎之任何病狀，尤其包括急性、慢性、潰瘍性、特異性、過敏性病原體感染，由過敏所致的免疫反應，進入異物，物理性損傷，及壞死發炎，及熟習此項技術者已知之其他形式的發炎。出於本發明之目的，術語因此亦包括發炎性疼痛、一般疼痛及/或發熱。本發明化合物亦可適用於肌肉纖維疼痛、肌筋膜病症、病毒性感染(例如，流感、普通感冒、帶狀疱疹、C型肝炎及AIDS)、細菌性感染、真菌性感染、外科或牙科手術、惡性腫瘤(例如，乳癌、結腸癌及前列腺癌)、關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、類風濕性關節炎、幼年發作型類風濕性關節炎、風濕熱、僵直性脊椎炎、霍奇金氏病、全身性紅斑性狼瘡症、脈管炎、胰臟炎、腎炎、滑囊炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、眼色素層炎、傷口癒合、皮膚炎、濕疹、中風、糖尿病、自身免疫性疾病、過敏性病症、鼻炎、潰瘍、輕度至中度活躍的潰瘍性結腸炎、家族性腺瘤性息肉病、冠心病、類肉瘤病、異位性皮膚炎及蟹足腫以及具有發炎性組分的任何其他疾病之治療。本發明化合物亦可具有與發炎性機制不相關之作用，諸如減少個體內骨質流失。可就此而言提及之病狀包括骨質疏鬆、骨關節炎、佩吉特氏病(Paget's disease)及/或牙周疾病。 本發明較佳係關於一種方法，該方法使用如上文所描述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(特定言之，其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物來治療子宮內膜異位及子宮內膜異位相關聯之疼痛及症狀、多囊性卵巢症候群、異位性皮膚炎、蟹足腫及前列腺癌(包括結紮抵抗性前列腺癌(CRPC))。 根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(特定言之，其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物，以供用於治療或預防疾病，尤其婦科病症、代謝病症、過度增生性病症及發炎病症。 根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(特定言之，其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物之用途，用於治療或預防疾病，尤其婦科病症、代謝病症、過度增生性病症及發炎病症。 根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(特定言之，其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物在治療或預防疾病(尤其婦科病症、代謝病症、過度增生性病症及發炎病症)之方法中的用途。 根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(特定言之，其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物供製備醫藥組合物(較佳藥劑)用之用途，以供用於防治或治療疾病，尤其婦科病症、代謝病症、過度增生性病症及發炎病症。 根據另一態樣，本發明涵蓋使用如上文所描述之通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(特定言之，其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物治療或預防疾病(尤其婦科病症、代謝病症、過度增生性病症及發炎病症)之方法。 此等病症(尤其婦科病症、代謝病症、過度增生性病症及發炎病症)已在人類中充分表徵，但亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且可藉由投予本發明之醫藥組合物治療。醫藥組合物 根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合物(尤其藥劑)，其包含如上文所述之通式(I)化合物及其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)或其混合物，及一或多種賦形劑(尤其一或多種醫藥學上可接受之賦形劑)。可使用將此類醫藥組合物製備成適當劑型之習知程序。 本發明此外涵蓋醫藥組合物、尤其藥劑，其包含至少一種根據本發明之化合物，習知地連同一或多種醫藥學上適合之賦形劑；且根據其用於上文所提及目的之用途。 本發明進一步提供包含至少一種根據本發明之化合物，通常連同一或多種惰性、無毒、醫藥學上適合之賦形劑之藥物，及其用於上述目的之用途。 本發明化合物可全身性及/或局部地起作用。為此目的，其可以適合之方式投與，例如藉由經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、頰內、經直腸、經皮、透皮、經結膜或經耳途徑，或以植入物或血管支架形式。 本發明化合物可以對此等投與途徑適合之投與形式投與。 本發明化合物有可能具有全身性及/或局部活性。出於此目的，其可以適合方式投與，諸如經由口服、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、經直腸、經陰道、經由皮膚、經皮、經結膜、經耳途徑或以植入物或血管支架形式。 就此等投藥途徑而言，本發明化合物有可能以適合之投與形式投與。 就口服投藥而言，有可能將本發明化合物調配為此項技術中已知的快速及/或以經調節之方式傳遞本發明化合物之劑型，諸如錠劑(非包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸溶或控制釋放包衣)、經口崩解錠劑、膜/粉片、膜/凍乾製劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、噴霧劑或溶液。有可能將本發明化合物以結晶及/或非晶形及/或溶解形式併入該等劑型中。 非經腸投予可在避免吸收步驟之情況下(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或在包括吸收之情況下(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)實現。適用於非經腸投與之投與形式尤其為供注射及輸注用之製劑，其呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾製劑或無菌粉劑形式。 適用於其他投與途徑之實例為用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入劑、噴霧劑]、經鼻滴劑、經鼻溶液、經鼻噴霧劑；用於經舌、舌下或經頰投與之錠劑/膜/粉片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳劑、噴耳劑、耳用粉劑、沖耳劑、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、震盪混合物)、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(諸如貼片)、牛奶、糊劑、泡沫劑、敷粉、植入物或血管支架。 本發明化合物可併入所述之投與形式中。此可以本身已知之方式藉由與醫藥學上適合之賦形劑混合而實現。醫藥學上可適合的賦形劑尤其包括 · 填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel® )、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos® ))， · 軟膏基質(例如石油膏、石蠟、甘油三酯、蠟、毛絨蠟、毛絨蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)， · 栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)， · 溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈長甘油三酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)， · 界面活性劑、乳化劑、分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如Lanette® )、去水山梨醇脂肪酸酯(諸如Span®)、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(諸如Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(諸如Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(諸如Pluronic® )， · 緩衝劑、酸及基質(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇、三乙醇胺)， · 等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)， · 吸附劑(例如高分散二氧化矽)， · 增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆、聚丙烯酸(諸如Carbopol® )、海藻酸鹽、明膠)， · 崩解劑(例如改性澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(諸如Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(諸如AcDiSol®))， · 流量調節劑、潤滑劑、滑動劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽(諸如Aerosil®))， · 包衣材料(例如糖、蟲膠)及快速或以變化方式溶解之用於膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®))， · 膠囊材料(例如明膠、羥基丙基甲基纖維素)， · 合成聚合物(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®)、聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， · 塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)， · 滲透增強劑， · 穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)， · 防腐劑(例如對羥苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨、氯己定乙酸酯、苯甲酸鈉)， · 著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)， · 調味劑、甜味劑、味道及/或氣味遮蔽劑。 本發明此外係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種根據本發明之化合物，常規地連同一或多種醫藥學上適合之賦形劑，及關於其根據本發明之用途。劑量 基於用以核定適用於治療(尤其)婦科病症、代謝病症、過度增生性病症及發炎病症的已知之標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及藉由用於判定哺乳動物中上述經鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，且藉由使此等結果與用於治療此等病狀之已知活性成分或藥物之結果進行比較，本發明化合物之有效劑量可易於判定以用於治療各所要適應症。治療此等病狀之一所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而廣泛變化：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療週期、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。 活性成分之投與總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001 mg至約200 mg且較佳為每日每公斤體重約0.01 mg至約20 mg。臨床上適用之給藥時程之範圍將為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。另外，「藥物假期」(其中在一定時間段內不向患者給與藥物)有可能有益於藥理學作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量有可能含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，且可每日投與一或多次或每日投與少於一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之每日平均劑量較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日經直腸給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日經陰道給藥方案較佳將為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日局部給藥方案較佳為0.1至200 mg，每日投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200 mg/kg之每日劑量所需之濃度。平均每日吸入給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100 mg。 當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據以下因素而變：如由主治診斷醫師所判定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投與時間、投與途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素。所期望的治療方式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量次數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。組合 可單獨或在必要時與其他活性化合物組合使用本發明化合物。 術語「組合」在本發明中如熟習此項技術者所知而使用，該組合可為固定組合、非固定組合或分裝部分之套組。 在本發明中，「固定組合」如熟習此項技術者所知來使用，且定義為其中例如第一活性成分(諸如一或多種本發明之通式(I)化合物)及另一活性成分一起存在於一個單位劑量或一個單一實體中之組合。「固定組合」之一個實例為醫藥組合物，其中第一活性成分與另一種活性成分存在於供同時投與用的混合物中，諸如調配物。「固定組合」之另一實例為醫藥組合，其中第一活性成分與另一活性成分存在於一個單元中，而非存在於混雜物中。 本發明中之非固定組合或「分裝部分之套組」如熟習此項技術者所已知而使用，且定義為其中第一活性成分與另一活性成分存在於多於一個單位中之組合。非固定組合或分裝部分之套組之一個實例為如下組合，其中第一活性成分與另一活性成分單獨存在。非固定組合或分裝部分之套組之組分有可能單獨、依序、同時、並行或按交錯時間順序投與。 根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合，尤其藥劑，其包含至少一種本發明之通式(I)化合物及至少一或多種另外活性成分，特定言之用於治療及/或預防前述病症。本發明化合物可以單一醫藥劑之形式或與一或多種其他醫藥學上活性之成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦涵蓋此類醫藥組合。 特定言之，本發明涵蓋一種醫藥組合，其包含： · 一或多種第一活性成分，特定言之，如上文所定義之通式(I)化合物，及 · 一或多種如下文所描述之另外活性成分。一般而言 ，其他活性成分包括但不限於例如：抗細菌劑(例如青黴素、萬古黴素、環丙沙星(ciprofloxacin))、抗病毒劑(例如阿昔洛韋(aciclovir)、奧司他韋(oseltamivir))及抗黴菌(例如萘替芬(naftifin)、耐絲他汀(nystatin))物質及γ球蛋白、免疫調節及免疫抑止化合物(諸如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、干擾素)、皮質類固醇(例如潑尼松、潑尼龍、甲基潑尼龍、氫化可體松、倍他米松)、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；撲熱息痛(paracetamol)、非類固醇消炎物質(NSAIDS) (阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac)、塞內昔布(celecoxib)、秋水仙鹼)。 此外，舉例而言，本發明化合物可與已知激素治療劑組合。 詳言之，本發明化合物可與激素避孕藥組合或以與激素避孕藥共同藥物治療形式投與。激素避孕藥可經由經口、皮下、經皮、子宮內或陰道內途徑投與，例如以組合經口避孕藥(COC)或僅黃體素丸劑(POP)或如植入物、貼片或陰道內環之含激素裝置。 COC包括但不限於避孕丸藥或包括雌性激素(雌二醇)及助孕素(黃體素)之組合的避孕方法。雌激素部分係COC乙炔雌二醇中之大多數。一些COC含有雌二醇或戊酸雌二醇。 該等COC含有黃體素羥炔諾酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、乙酸炔諾醇、炔諾孕酮、左炔諾孕酮、諾孕酯、脫氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、地諾孕素或乙酸諾美孕酮。 避孕丸藥包括例如但不限於優思明(Yasmin)、Yaz，皆含有乙炔雌二醇與屈螺酮；含有左炔諾孕酮及乙炔雌二醇之敏高樂(Microgynon)或米拉諾(Miranova)；含有乙炔雌二醇及脫氧孕烯之媽富隆(Marvelon)；含有乙炔雌二醇及地諾孕素之瓦萊特(Valette)；含有乙炔雌二醇及乙酸氯地孕酮之蓓拉(Belara)及艾瑞(Enriqa)；含有戊酸雌二醇及地諾孕素作為活性成分之奎拉(Qlaira)；及含有雌二醇及諾美孕酮之默沙東(Zoely)。 POP為僅含有合成助孕素(黃體素)且不含雌激素之避孕丸劑。其通俗地稱為小丸藥。 POP包括但不限於含有脫氧孕烯之科瑞特(Cerazette)；含有左炔諾孕酮之美適特(Microlut)及含有炔諾酮之美適濃(Micronor)。 其他僅孕激素形式為子宮內裝置(IUD)，例如含有左炔諾孕酮或可注射劑(例如含有乙酸甲羥孕酮之狄波-普維拉(Depo-Provera))之Mirena Jaydess、Kyleeny；或植入物，例如含有依託孕烯之植入式避孕劑(Implanon)。 其他適用於具有本發明化合物之組合的具有避孕作用之含激素裝置為陰道環(如含有乙炔雌二醇及依託孕烯之Nuvaring)或如避孕貼片(例如含有乙炔雌二醇及諾孕曲明(norelgestromin)之Ortho-Evra或含有乙炔雌二醇及孕二烯酮之Apleek (Lisvy)之透皮系統。 本發明之一較佳實施例為投與通式(I)化合物，其與COC或POP或如上所述其他僅孕激素形式以及經陰道環或避孕貼片組合。 除已審批通過且在市場上之熟知藥物之外，本發明化合物可與P2X嘌呤受體家族(P2X3、P2X4)之抑制劑、與IRAK4之抑制劑及與前列腺素EP4受體之拮抗劑組合投與。 詳言之，本發明化合物可與藥理學子宮內膜異位劑(旨在治療發炎疾病、發炎性疼痛或一般疼痛病狀及/或干擾子宮內膜異位增生及子宮內膜異位相關之症狀)，即與微粒體前列腺素E合成酶(mPGES-1或PTGES)之抑制劑，及與促乳素受體之官能性阻斷抗體，及與凝乳酶之抑制劑組合投與。對於腫瘤療法 其他活性成分包含但不限於例如：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿達木單抗(adalimumab)、恩他新阿多-曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、艾樂替尼(alectinib)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺麩精(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole,)、安塞司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、阿內圖單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)、血管緊張素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝索單抗(besilesomab)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、布林莫單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素(calcitonine)()、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(calcium levofolinate)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑卡馬西平(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、考班昔布(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克卓替尼(crizotinib)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D、達土木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉非尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、迪夫托斯地尼白介素 (denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、迪奴圖單抗(dinutuximab)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿黴素(doxorubicin)、阿黴素+雌酮(doxorubicin + estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、α依泊汀(epoetin alfa)、β依泊汀(epoetin beta)、ξ依伯汀(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、穀卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子、二氫氯化組胺、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125晶種、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、泰澤坦布突默單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸酸(incadronic acid)、巨大戟醇丁烯酸甲酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍( iobenguane) (123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、依薩佐米(ixazomib)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、艾索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來格司亭(lenograstim)、磨菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、大麻隆(nabilone)、納比系莫耳(nabiximol)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮+戊唑星(naloxone + pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、萊西單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸酸 (neridronic acid)、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊(netupitant/palonosetron)、納武單抗(nivolumab)、噴曲肽(pentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、納武單抗(nivolumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧拉單抗(olaratumab)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧希替尼(osimertinib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇、帕泊昔布(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103晶種、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比諾他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-β依泊汀(甲氧基PEG-β依泊汀)、派立珠單抗(pembrolizumab)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b (peginterferon alfa-2b)、派立珠單抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉(polyvinylpyrrolidone + sodium hyaluronate)、多醣- K、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷諾昔酚(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186 (rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅拉匹坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼西克萊伯(roniciclib)、來昔決南釤(153Sm) (samarium (153Sm) lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、胰泌素(secretin)、思圖昔單抗(siltuximab)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西索菲蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼蒂吉伯(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、talimogene laherparepvec、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、鎝(99mTc)諾非單抗美噴坦(technetium (99mTc) nofetumomab merpentan)、99mTc- HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotide)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西+奧特拉西(tegafur + gimeracil + oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、撒利多胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、α促甲狀腺激素(thyrotropin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、恩他新曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替吡嘧啶(trifluridine + tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。 對於治療前列腺癌，本發明尤其涵蓋醫藥組合，其包含用以治療前列腺癌之其他活性成分，包括但不限於： · 抗雄性激素，例如氟他胺(Eulexin)、比卡魯胺(康士得)、尼魯胺(Nilandron)、恩雜魯胺(安可坦)、ODM-201， · CYP17A1抑制劑，例如阿比特龍及阿比特龍代謝物， · 5α還原酶抑制劑，例如非那雄安或度他雄胺， · 雄激素去除治療(ADT)，包括GNRHa及GNRH拮抗劑、LHRH促效劑，例如亮丙瑞林(抑那通、艾里咖)、戈舍瑞林(諾雷德)、曲普瑞林(亮丙星)、組胺瑞林(Vantas)，或LHRH促效劑，例如地加瑞克。雄激素去除治療(ADT)可單獨或連同抗雄激素、5α還原酶抑制劑或CYP17A1抑制劑投與。 對於對化學治療劑尤其對蒽環黴素具有抵抗性之癌症之預防及治療，本發明尤其涵蓋包含化學治療劑之醫藥組合，該等化學治療劑包含可藉由AKR1C3之酶活性隨其他活性成分減少之側氧基。此類化學治療劑之實例為蒽環黴素，諸如但不限於道諾黴素、阿黴素、表阿黴素及艾達黴素。根據本發明，本發明化合物與化學治療劑，尤其與蒽環黴素同時投與。 對於與蒽環黴素治療(諸如心肌病)相關之預防及治療副作用，本發明尤其涵蓋包含作為其他活性成分之蒽環黴素的醫藥組合。 實驗部分 規定光譜中所出現的NMR峰值形式，尚未考慮可能的高階效應。 所選實例之1 H-NMR資料以1 H-NMR峰清單形式列出。關於各信號峰，給出用ppm表示之δ值，繼之以在圓括號中報告之信號強度。不同峰之δ值-信號強度對由逗號隔開。因此，峰清單用以下通用形式描述：δ1 (強度1 )、δ2 (強度2 )、δi (強度i )、δn (強度n )。 尖銳信號強度與所列印之NMR譜中信號之高度(cm)相關。當與其他信號相比時，此資料可與信號強度之真實比率相關。在寬信號之情況下，展示多於一個峰，或信號中心以及其相比於光譜中所顯示之最強信號之相對強度。1 H-NMR峰清單類似於經典的1 H-NMR讀數，且因此通常含有經典NMR解釋中所列之所有峰。另外，類似於經典的1 H-NMR列印讀數，峰清單可顯示溶劑信號、來源於目標化合物(亦為本發明之主體)之立體異構體之信號及/或雜質峰。立體異構體之峰及/或雜質之峰所展現之強度通常低於目標化合物(例如純度＞90%)之峰。此類立體異構體及/或雜質可為特定製造方法所特有的，且因此其峰可有助於根據「副產物指紋」鑑別吾人製造方法之再現。藉由已知方法(MestReC、ACD模擬或藉由使用憑經驗評估之期望值)計算標靶化合物之峰的專家可視需要視情況使用其他的強度過濾器分離標靶化合物之峰。此類操作將類似於經典的1 H-NMR解釋中之拾峰法。呈峰清單形式之NMR資料之報導的詳細描述可見於公開案「專利申請內NMR峰清單資料之引用」中(參見研究公開資料庫編號605005, 2014, 2014年8月01日，或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在峰挑選例行程序中，如研究揭示內容資料庫第605005期中所述，參數「最小高度」可在1%與4%之間調節。視化學結構而定及/或視所量測化合物之濃度而定，設定參數「最小高度」＜1%可為合理的。 化學名稱係使用來自ACD/Labs之ACD/Name軟體產生。在一些情況下，使用市售試劑之公認名稱替代ACD/Name產生之名稱。 以下表1列出用於此段及實例部分中之縮寫，以至於不在本文正文內解釋該等縮寫。其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之意義。 表1：縮寫 其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之意義。 本申請案中所描述之本發明之各種態樣藉由以下實例來說明，其不意欲以任何方式限制本發明。 本文所描述之實例測試實驗用以說明本發明且本發明不限於所給出之實例。 實驗部分-通用部分 在實驗部分中未描述合成之所有試劑為市售的，或為已知化合物，或可藉由熟習此項技術者已知之方法由已知化合物形成。 根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知的且可存在純化該化合物之若干種方法。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下，雜質可藉由使用適合之溶劑攪拌移除。在一些情況下，化合物可藉由使用例如預填充矽膠筒(例如Biotage SNAP筒KP-Sil® 或KP-NH® 與Biotage自動純化器系統(SP4® 或Isolera Four® )組合)及溶離劑(諸如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)進行層析，尤其急驟管柱層析來純化。在一些情況下，可使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或線上電灑游離質譜儀之Waters自動純化器以及適合的預填充逆相管柱及溶離劑(諸如水及乙腈之梯度，其可含有諸如三氟乙酸、甲酸或氨水之添加劑)，藉由製備型HPLC來純化化合物。 在一些情況下，如上文所描述之純化方法可提供具有充分鹼性或酸性官能基、呈鹽形式的彼等本發明化合物，諸如在本發明化合物為充分鹼性之情況下，例如呈三氟乙酸鹽或甲酸鹽形式；或在本發明化合物為充分酸性之情況下，例如呈銨鹽形式。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者所已知之多種方法而分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，抑或在隨後生物分析中作為鹽來使用。應理解，如所分離且如本文描述之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)未必為該化合物可應用於生物分析以便定量特定生物活性之唯一形式。 UPLC-MS標準程序 如下文所述進行分析型UPLC-MS。除非指定負模式(ESI-)，否則報導正模式電灑離子化的質量(m/z)。在大部分情況下使用方法1。否則會指出。方法 1 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 2 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 3 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm 50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 4 系統：具有PDA偵測器及Waters ZQ質譜儀之UPLC Acquity (Waters)；管柱：Acquity BEH C18 1.7 µm 2.1 × 50 mm；溫度：60℃；溶劑A：水+ 0.1%甲酸；溶劑B：乙腈；梯度：99% A至1% A (1.6 min)至1% A (0.4 min)；流量：0.8 ml/min；Injektion容量：1.0 µl (0.1mg-1mg/mL樣品濃度)；偵測：PDA掃描區域210-400 nm-加固定波長254 nm；MS ESI (+)，掃描區域170-800 m/z。HPLC 系統上之製備層析法 對於一些中間物及實例之純化，使用製備性逆相或正相系統。可供使用的系統為： Labomatic，泵：HD-5000，溶離份採集器：LABOCOL Vario-4000，UV偵測器：Knauer UVD 2.1S；管柱：Chromatorex RP C18 10 µm 125x30 mm，溶離劑A：水+ 0.1體積%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；偵測：UV 254 nm；軟體：SCPA PrepCon5。 Waters自動純化系統：泵2545，樣品管理器2767，CFO，DaD 2996，ELSD 2424，SQD；管柱：XBrigde C18 5 µm 100x30 mm；溶離劑A：水+ 0.1體積%甲酸，溶離劑B：乙腈；流量：50 mL/min；溫度：室溫；偵測：DaD掃描範圍210-400 nm；MS ESI+，ESI-，掃描範圍160-1000 m/z。 Waters自動純化系統：泵2545，樣品管理器2767，CFO，DaD 2996，ELSD 2424，SQD；管柱：XBrigde C18 5 µm 100x30 mm；溶離劑A：水+ 0.2 Vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；流量：50 mL/min；溫度：室溫；偵測：DaD掃描範圍210-400 nm；MS ESI+，ESI-，掃描範圍160-1000 m/z。 矽膠管柱層析： 對於一些中間物及實例之純化，使用來自公司Biotage之裝置(Isolera® )在矽膠上進行管柱層析法(「急驟層析法」)。使用藉由不同大小之矽膠預填充之濾筒，例如來自公司Biotage的「SNAP濾筒，KP_SIL」，或來自公司Interchim的「Interchim Puriflash Silica HP 15UM急驟管柱」。實驗部分 - 中間物 中間物 1 [(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮步驟1：(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯向 250 mg (1.16mmol)(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯於6 mL NMP中之攪拌溶液中添加263 mg 1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(2.33 mmol，2當量)、0.61 mL DIPEA (3.5 mmol，3當量)及0.887 g HATU (2.33 mmol，2當量)。在RT下攪拌隔夜之後，對溶液進行製備型HPLC以得到367 mg (101%) (2R,5S)-2,5-二甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。 LC-MS (方法1)：Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+ 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.05 (3H), 1.13 - 1.27 (3H), 1.41 (9H), 3.07 - 3.68 (3H), 4.11 - 4.44 (2H), 4.64 - 4.91 (1H), 8.29 (1H), 15.51 (1H)。 步驟2：[(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮向 367 mg (1187 µmol) (2R,5S)-2,5-二甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於4 mL DCM中之攪拌及經冷卻(冰浴)溶液中添加0.4 mL水及2.5 mL TFA。在室溫下攪拌隔夜之後，混合物在真空中蒸發、用甲苯濕磨、經蒸發且經歷製備型SFC以得到233 mg (94%) [(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮。 SFC-MS (Enantiomerentrennung): Rt = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+ 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.23 (3H), 1.35 (3H), 2.97 - 3.69 (4H), 4.49 (1H), 4.95 (1H), 8.38 (1H)。中間物 2 (2R,5S)-2,5-二甲基-1-(苯基磺醯基)哌嗪步驟1：(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(苯基磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯在室溫下向 214 mg (1 mmol)之(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯於3.3 ml THF中之攪拌溶液中添加1.74 mL DIPEA (10 mmol，10當量)及176 mg苯磺醯氯(1mmol，1當量)，且混合物在室溫下攪拌3天。混合物經蒸發以得到440 mg (124%)粗製標題化合物，其不進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+ 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.81 (3H), 0.99 (3H), 1.37 (9H), 3.08 - 3.19 (3H), 3.51 - 3.67 (3H), 4.00 - 4.34 (2H), 7.62 (2H), 7.69 (1H), 7.79 (2H)。 步驟2：(2R,5S)-2,5-二甲基-1-(苯基磺醯基)哌嗪向於3.5 mL DCM中之354 mg (1 mmol) (2S,5R)-2,5-二甲基-4-(苯基磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯之攪拌及經冷卻(冰浴)溶液中添加0.3 mL水及3.0 mL TFA。在室溫下攪拌隔夜之後，將溶液蒸發至乾燥以得到731 mg (287%)呈黃色油狀之粗產物,其不進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (方法1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+ 中間物3 (2R,5S)-1-[(3-氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪步驟1：(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(苯基磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯在室溫下向 214 mg (1 mmol)之(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯於3.3 ml THF中之攪拌溶液中添加1.74 mL DIPEA (10 mmol，10當量)及194 mg 3-氟苯磺醯氯(1mmol，1當量)，且混合物在室溫下攪拌3天。混合物經汽化以得到496 mg (133%)粗製標題化合物，其不進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (方法1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+ 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.84 (3H), 0.99 (3H), 1.38 (9H), 3.09 - 3.19 (3H), 3.54 - 3.67 (3H), 4.03 - 4.31 (2H), 7.56 (1H), 7.61 - 7.72 (3H)。 步驟2：(2R,5S)-1-[(3-氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪向 372 mg (1 mmol) (2S,5R)-4-[(3-氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯於3.5 mL DCM中之攪拌及經冷卻(冰浴)溶液中添加0.3 mL水及3.0 mL TFA。在室溫下攪拌隔夜之後，將溶液蒸發至乾燥以得到902 mg (331%)呈黃色油狀之粗產物,其不進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (方法1): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.133 (14.61), 1.135 (14.59), 1.150 (16.00), 1.152 (15.36), 2.327 (0.41), 2.518 (1.53), 2.523 (1.05), 2.540 (0.56), 2.669 (0.42), 2.912 (1.46), 2.924 (1.54), 2.945 (1.80), 2.957 (1.80), 3.121 (1.23), 3.133 (1.38), 3.155 (1.47), 3.167 (1.52), 3.215 (1.75), 3.225 (1.97), 3.248 (1.60), 3.258 (1.53), 3.335 (0.57), 3.457 (0.78), 3.466 (1.01), 3.477 (1.08), 3.482 (1.09), 3.494 (0.89), 3.518 (2.04), 3.525 (1.49), 3.551 (1.75), 3.559 (1.37), 3.732 (0.64), 3.743 (1.05), 3.759 (1.03), 3.771 (0.59), 7.589 (0.62), 7.595 (0.93), 7.600 (0.88), 7.606 (0.88), 7.612 (1.92), 7.618 (1.77), 7.620 (1.05), 7.630 (0.92), 7.634 (1.30), 7.640 (1.23), 7.684 (2.50), 7.687 (2.46), 7.689 (2.19), 7.695 (3.94), 7.700 (8.19), 7.704 (4.49), 7.711 (4.14), 7.717 (2.57), 7.731 (1.98), 7.738 (0.62), 7.750 (0.61), 8.138 (1.12), 8.739 (0.45)。 中間物4 (2R,5S)-1-[(3,5-二氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪步驟1：(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯在室溫下向 8.736 g (40.76 mmol) (2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯於30 mL DCM中之攪拌溶液中添加21.30 mL DIPEA (122.29 mmol，3當量)及13 g 3-氟苯磺醯氯(61.15mmol，1.5當量)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。有機相用水洗滌三次，經乾燥及蒸發以得到15.91 g (100%)粗製標題化合物，其不進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (方法1): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.870 (2.76), 0.978 (2.40), 1.374 (16.00), 2.518 (0.96), 2.523 (0.65), 3.176 (0.83), 3.207 (0.88), 3.360 (2.07), 3.391 (1.29), 3.581 (0.47), 4.101 (0.61), 7.548 (2.26), 7.553 (3.33), 7.556 (2.41), 7.565 (2.95), 7.570 (2.61), 7.641 (0.55), 7.647 (1.00), 7.653 (0.57), 7.664 (1.16), 7.670 (1.98), 7.676 (1.05), 7.687 (0.57), 7.693 (0.96), 7.699 (0.50)。 步驟2：(2R,5S)-1-[(3,5-二氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪向 15.91 g (40.76 mmol (2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯於50 mL乙醇中之攪拌及經冷卻(冰浴)溶液中添加於二噁烷中之152 mL HCl (4M，611 mmol，15當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將溶液蒸發至乾燥，再溶解於第三丁醇(t-BuOH)中且凍乾以得到18.8 g (159%)粗產物，其不進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (方法1): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.093 (0.49), 1.113 (15.17), 1.130 (15.80), 1.154 (15.78), 1.171 (16.00), 2.323 (0.49), 2.327 (0.72), 2.332 (0.50), 2.518 (3.55), 2.523 (2.36), 2.540 (5.45), 2.665 (0.53), 2.669 (0.73), 2.673 (0.53), 2.807 (1.96), 2.819 (2.06), 2.840 (2.36), 2.852 (2.36), 3.151 (4.11), 3.162 (4.72), 3.184 (4.34), 3.195 (4.39), 3.363 (1.71), 3.372 (2.06), 3.380 (2.10), 3.388 (2.07), 3.399 (1.70), 3.498 (2.98), 3.506 (2.91), 3.531 (2.61), 3.539 (2.27), 3.777 (1.04), 3.788 (1.69), 3.805 (1.65), 7.585 (0.77), 7.600 (4.35), 7.605 (6.25), 7.608 (4.63), 7.617 (5.52), 7.622 (4.86), 7.636 (0.65), 7.689 (1.05), 7.695 (1.89), 7.701 (1.12), 7.712 (2.22), 7.718 (3.80), 7.724 (2.07), 7.735 (1.12), 7.741 (1.89), 7.746 (0.98), 8.140 (8.66)。 以下中間物以類似於對於中間物2至4所給出之程序使用適當磺醯基氯化物及適當受第三丁氧羰基保護之胺合成((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯用於中間物5至18、(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯用於中間物19、3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯用於中間物20至38及(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯用於中間物39至43)。 中間物44 鹽酸[(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮(1:1)步驟1：(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯1286 mg (3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(6 mmol)以類似於中間物1，步驟1與814 mg (7.2 mmol，1.2當量) 1H-1,2,3-三唑-4-甲酸反應，以在藉由急驟層析法1.9 g (102%)處理及純化之後得到呈黃色油狀之標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+ 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.23 (6H), 1.43 (9H), 3.05 (2H), 3.86 (2H), 4.66 (2H), 8.29 (1H), 15.48 (1H)。 步驟2：鹽酸[(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮(1:1)向 1.86 g (3R,5S)-3,5-二甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於20 mL乙醇中之經冷卻及攪拌溶液中以類似於中間物1，步驟2添加於二噁烷(4M，90mmol，15當量)中之22.5 mL HCl。在1小時之後，蒸發混合物且殘留物用二異丙基醚濕磨以得到2.35 g (160%)粗製鹽酸[(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮(1:1)，其不進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (方法1): Rt = 0.23 min; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.032 (3.73), 1.050 (7.43), 1.067 (3.80), 1.232 (0.67), 1.251 (0.40), 1.411 (15.76), 1.429 (16.00), 2.327 (0.54), 2.669 (0.62), 3.140 (2.54), 3.258 (2.48), 3.408 (1.44), 3.426 (3.84), 3.443 (3.98), 3.461 (1.82), 3.467 (1.21), 3.486 (1.08), 3.497 (0.90), 3.563 (1.78), 3.661 (0.94), 3.674 (1.10), 3.698 (1.14), 3.712 (1.01), 3.723 (0.62), 4.014 (1.87), 4.995 (0.85), 8.353 (0.75), 9.340 (0.80), 9.955 (0.97)。 實驗部分-實例 實例1 [(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(苯基磺醯基)哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮程序1.1： 在0℃下向70 mg (0.34 mmol)[(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(中間物1) 於1 mL NMP中之攪拌及經冷卻溶液中添加291 µL (5當量，25.5 mmol) DIPEA及59 mg (1當量，0.34 mmol)苯磺醯氯，且混合物在0℃下攪拌1小時。在室溫下攪拌隔夜之後，使混合物經歷製備型HPLC以得到7 mg (0.02 mmol，6%)標題化合物[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(苯基磺醯基)哌嗪-1-基](1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮。 LC-MS (方法4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.728 (0.99), 0.745 (0.93), 0.812 (12.03), 0.828 (12.51), 0.857 (12.49), 0.874 (11.95), 0.934 (0.73), 0.950 (0.67), 0.988 (0.73), 1.005 (0.71), 1.079 (11.99), 1.096 (12.53), 1.177 (12.18), 1.194 (12.08), 1.911 (1.60), 2.025 (1.38), 2.327 (1.23), 2.522 (3.75), 2.669 (1.23), 2.692 (0.50), 3.131 (1.90), 3.141 (2.22), 3.166 (2.42), 3.177 (3.41), 3.191 (3.60), 3.202 (2.57), 3.212 (3.08), 3.223 (4.44), 3.419 (5.48), 3.450 (5.95), 3.476 (2.33), 4.138 (2.01), 4.200 (4.92), 4.232 (4.31), 4.489 (0.65), 4.767 (1.98), 4.877 (0.93), 7.599 (5.82), 7.618 (16.00), 7.636 (12.66), 7.668 (7.81), 7.686 (8.88), 7.704 (2.70), 7.801 (11.08), 7.806 (11.47), 7.819 (9.70), 7.905 (0.45), 8.136 (2.35), 8.297 (1.92), 15.492 (0.50)。 程序1.2： 在室溫下向 214 mg (0.84 mmol)(2R,5S)-2,5-二甲基-1-(苯基磺醯基)哌嗪(中間物2)於2.8 mL NMP中之攪拌溶液中添加142 mg (1.5當量，1.26 mmol) 1H-1,2,3-三唑-5-羧酸、1468 µL (10當量，8.4 mmol) DIPEA及320 mg (1當量，0.84 mmol) HATU，且混合物攪拌72小時。將混合物溶解於乙酸乙酯中，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，經蒸發且使殘留物經歷製備型HPLC以得到133 mg (0.38 mmol，45%)標題化合物。 程序1.3： 向(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.3 mmol，750 µL，0.4 M)於DCE中之溶液中添加於DCE及0.9 mmol DIPEA (156 µL，3當量)中之苯磺醯氯(0.45 mmol，900 µL，0.5 M，1.5當量)，並在室溫下將混合物振盪隔夜。以3:1添加2 mL TFA/DCE，並在RT下振盪混合物3小時。在蒸發溶劑之後，添加於NMP中之1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.6 mmol，1.2 mL，2當量，0.5 M)、於NMP中之928 µL DIPEA (3.6 mmol，12當量；將pH調節至8)及HATU (0.6 mmol，1.2 mL，2當量，0.5 M)，且混合物振盪隔夜以在製備型HPLC之後得到30 mg (29%)標題化合物。 實例2 {(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮使544 mg (2.00 mmol)(2R,5S)-1-[(3-氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪(中間物3)以類似於實例1，程序1.2與0.452 g (4 mmol，2當量) 1H-1,2,3-三唑-5-甲酸反應，以在藉由急驟層析法處理及純化之後得到766 mg (86%)標題化合物{(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮。 LC-MS (方法4): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.845 (11.14), 0.862 (11.58), 0.892 (11.62), 0.909 (11.25), 1.071 (11.10), 1.088 (11.21), 1.171 (11.42), 1.188 (11.24), 2.073 (6.32), 2.327 (0.44), 2.669 (0.45), 3.142 (2.25), 3.150 (2.53), 3.175 (2.77), 3.185 (2.63), 3.222 (2.98), 3.233 (4.12), 3.245 (3.59), 3.254 (4.20), 3.266 (5.35), 3.278 (4.08), 3.347 (2.60), 3.449 (7.14), 3.457 (6.98), 3.483 (5.62), 4.203 (3.80), 4.236 (4.82), 4.491 (1.29), 4.523 (1.20), 4.769 (1.80), 4.897 (1.50), 7.536 (1.58), 7.543 (2.28), 7.549 (3.02), 7.554 (3.84), 7.558 (4.02), 7.565 (4.77), 7.575 (3.07), 7.581 (4.05), 7.587 (2.37), 7.601 (0.49), 7.678 (16.00), 7.695 (4.22), 7.716 (0.78), 8.145 (1.22), 8.285 (4.10), 8.308 (4.38)。 實例3 {(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮使11.83 g (40.76 mmol)(2R,5S)-1-[(3,5-二氟苯基)磺醯基]-2,5-二甲基哌嗪(中間物4)以類似於實例1，程序1.2與9.218 g (81.52 mmol，2當量) 1H-1,2,3-三唑-5-甲酸反應以在藉由急驟層析法處理及純化之後得到9.8 g (62%)標題化合物{8-[(3,5-二氟苯基)磺醯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮。 LC-MS (方法1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.884 (15.33), 0.901 (16.00), 0.930 (14.70), 0.947 (14.12), 1.065 (15.03), 1.082 (15.15), 1.166 (14.58), 1.183 (14.39), 1.986 (1.30), 2.323 (1.24), 2.327 (1.76), 2.331 (1.27), 2.518 (8.33), 2.523 (5.64), 2.665 (1.30), 2.669 (1.76), 2.674 (1.24), 2.692 (1.76), 3.151 (2.39), 3.160 (2.58), 3.185 (2.67), 3.195 (2.48), 3.278 (3.52), 3.288 (3.70), 3.311 (5.94), 3.473 (4.91), 3.489 (6.42), 3.504 (4.45), 3.521 (3.61), 4.203 (6.00), 4.238 (4.36), 4.274 (2.52), 4.767 (2.55), 7.592 (14.36), 7.648 (2.79), 7.654 (4.48), 7.660 (2.73), 7.671 (5.67), 7.677 (8.85), 7.683 (4.85), 7.694 (2.91), 7.700 (4.36), 7.705 (2.30), 8.366 (0.42), 15.539 (0.67)。 以下實例使用所給出中間物以類似於實例1中之程序1.2來製備： 以下實例使用中間物44以類似於實例1，程序1.1來製備： 以下實例使用(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例61-92)、(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例93-108)或3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例109-140)以類似於實例1，程序1.3來製備： 實驗部分-生物分析 實例在所選生物學分析中測試一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值形式或以中位值形式報導，其中 · 平均值(亦稱為算術平均值)表示所獲得值之總和除以所測試次數，且 · 中值表示當以升序或降序排列時該組值的中間數。若資料集中之值個數為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值數目為偶數，則中位值為兩個中間值之算術平均值。 合成實例一或多次。當合成超過一次時，來自生物分析法之資料表示利用獲自一或多個合成批次之測試的資料集計算的平均值或中位值。 本發明化合物之活體外活性可在以下分析中展現： AKR1C3抑制活性分析 本發明之物質的AKR1C3抑制活性係按描述於下文段落中之AKR1C3分析進行量測。 基本上，酶活性藉由自Coumberone產生的Coumberol之定量來量測(Halim等人，J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130:14123-14128及Yee等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103:13304 - 13309)。在此測試中，判定高螢光Coumberol藉由NADPH(菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)依賴性之增加，非螢光Coumberone藉由AKR1C3之減少。 所使用之酶為重組型人類AKR1C3 (醛基-酮基還原酶家族1成員C3；Genbank寄存編號NM_003739)。此在大腸桿菌中表達為GST(麩胱甘肽S轉移酶)融合蛋白質，且藉由麩胱甘肽瓊脂糖親和性層析法純化。GST藉由用凝血酶及隨後尺寸排外層析法分解而去除(Dufort, I., Rheault, P., Huang, XF., Soucy, P.及Luu-The, V., Endocrinology 140, 568-574 (1999))。 對於該分析，將測試物質於DMSO中之50 nl的100倍經濃縮之溶液吸入至黑色小容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加AKR1C3於分析緩衝液[50 mM磷酸鉀緩衝液pH 7, 1 mm DTT, 0.0022% (w/v) Pluronic F-127, 0.01% BSA (w/v)及蛋白酶抑制劑混合液(來自Roche之完整的EDTA游離蛋白酶抑制劑混合液)]中之2.5 µl的溶液，並將混合物保溫15 min以允許該物質在酶反應之前預先鍵結至該酶。酶反應藉由添加於分析緩衝液中之2.5 µl NADPH溶液(20 µMà5 µl分析容量之最終濃度為10 µM)及Coumberone (0.6 µMà5 µl分析容量之最終濃度為0.3 µM)起始，且所得混合物在22℃下培育通常90 min之反應時間。使AKR1C3濃度及反應時間適於各別酶活性之製備並調整其以使得在線性範圍中進行分析。典型AKR1C3濃度大約為1 nM。藉由添加由於50 mM HEPES pH7.5中之3 µM EM-1404 (3 µM EM-1404à7.5 µl分析容量之最終濃度為1 µM) 作為抑制劑(US6,541,463)組成之2.5 µl停止溶液來停止該反應。接著使用合適之測量儀器(來自BMG Labtechnologies之Pherastar)在520 nm處量測Coumberole之螢光(在380 nm處之激勵)。螢光強度用作所形成Coumberole的量之量度，且因此用作AKR1C3之酶活性之量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制；除酶以外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常，對於各濃度，測試物質係在同一微量滴定盤上以介於20 µM至73 pM(20 µM、5.7 µM、1.6µM、0.47 µM、0.13 µM、38 nM、10.9 nM、3.1 nM、0.9 nM、0.25 nM及73 pM，藉由用100% DMSO連續以1:3稀釋在以100倍經濃縮之溶液的含量分析之前製備稀釋組)範圍內之11種不同濃度重複測試，且IC50 值係使用4參數組來計算。 如所描述，偵測所主張之藥理學物質的AKR1C3酶之抑制活性(參見表2)。對於所主張之結構範圍的主要部分，此等物質展示AKR1C3之強烈的活體外抑制，其中IC50 值低於500 nM。 表2：AKR1C3抑制活性：IC50 值之實例 在同一分析中分析WO 2007/111921(比較實例)之表1中之4號化合物以判定此化合物之AKR1C3抑制活性。WO 2007/111921之表1中之4號化合物的IC50 為1810 nM。自人類原發性脂肪細胞中的雄烯二酮之睪固酮形成抑制 人類初代前脂肪細胞分化成成熟脂肪細胞(由ZenBio定序，目錄號SA-1012 -2 12孔板；目錄號SA-1012 -3 12孔板)。在補充有1 µM雄烯二酮及1µM、10µM測試化合物或媒劑之脂肪細胞基礎培養基(Fa. ZenBio, 目錄號BM-1) + 1% FCS + 2.5 µg/ml兩性黴素B (Fa. Sigma, 目錄號 A2942)中使脂肪細胞培育48小時。雄烯二酮充當用於形成睪固酮之基質。在培養之後，採集脂肪細胞並由「生物分析服務及調研提供器Pharm-Analyt」之LC/MS判定睪固酮及雄烯二酮濃度。按睪固酮/雄烯二酮比率[%]判定藉由測試化合物將雄烯二酮轉化成睪固酮之抑制。藉由 AKR1C3 抑制干擾癌細胞中之蒽環黴素抵抗性 A549肺癌細胞表現AKR1C3。在實驗開始之前A549細胞塗鋪24小時。24小時之後用新鮮培養基替換該培養基，該新鮮培養基含有1、10、50、100、200、500及1000 nM道諾黴素、阿黴素及艾達黴素，有或無1µM、10µM、30µM測試化合物。在標準條件(37℃，5% CO2 )下培養72小時之後判定細胞生存力。藉由被添加至細胞中至1mg/ml之最終濃度的PBS中之MTT (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴；西格瑪-阿爾德里奇(Sigma-Aldrich))溶液來量測細胞生存力，且隨後在標準條件下將細胞保溫4小時。在自動振盪器上抽吸培養基並用二甲亞碸裂解細胞15 min。使用微量培養板讀取器在570 nm及690 nm下量測吸光度。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)化合物，其中 R1 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基； R2 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基、氰基或SF5 ； R3 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或羥基； 或 R1 及R2 或R2 及R3 共同形成亞甲二氧基、伸乙二氧基、伸乙氧基、三亞甲氧基或選自以下各者之基團：； R4 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基、氰基或SF5 ； R5 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基， 其中 當R3 表示鹵素，且R1 、R2 及R4 表示氫，則R5 表示氫、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基 或 當R3 表示C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，且R1 、R2 及R4 表示氫，則R5 表示C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基； Q表示選自以下各者之基團：其中*係指該基團至羰基之連接點，且 **係指該基團至該分子磺醯基的連接點； 或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中： R1 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或氰基； R2 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基、氰基或SF5 ； R3 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、硝基或羥基； 且R4 、R5 及Q係如請求項1之通式(I)化合物所定義； 或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中： R1 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基； R2 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基或SF5 ； R3 表示氫； R4 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基或SF5 ； R5 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基； 且Q係如請求項1之通式(I)化合物所定義； 或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
  4. 2或3之化合物，其中： R1 表示氫、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基； R2 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或SF5 ； R3 表示氫； R4 表示氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或SF5 ； R5 表示氫、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基； 且Q係如請求項1之通式(I)化合物所定義； 或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
  5. 2、3或4之化合物，其選自由以下各者組成之群： 或其立體異構體、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等混合物。
  6. 一種製備如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物之方法，該方法包含以下步驟：使通式(IV)之中間化合物：(IV)， 其中Q、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 係如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物所定義， 與式(IX)化合物反應：(IX)， 從而得到通式(I)化合物：(I)， 其中Q、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 係如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物所定義。
  7. 一種製備如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物之方法，該方法包含以下步驟：使式(VII)之中間化合物：(VII)， 其中Q係如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物所定義， 與通式(VIII)化合物反應：(VIII)， 其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 係如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物所定義， 從而得到通式(I)化合物：(I)， 其中Q、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 係如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物所定義。
  8. 如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物，其用於治療或預防疾病。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  10. 一種醫藥組合，其包含： (a)一或多種第一活性成分，特定言之，如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物，及 (b)一或多種其他活性成分。
  11. 如請求項10之醫藥組合，其中該其他活性成分選自以下各者之群：抗雄性激素、CYP17A1抑制劑、5α還原酶抑制劑、GNRHa及GNRH拮抗劑或LHRH促效劑，例如氟他胺(Flutamide)、比卡魯胺(Bicalutamide)、尼魯胺(Nilutamide)、恩雜魯胺(Enzaluatmide)、ODM-201、阿比特龍(abiraterone)及阿比特龍代謝物、非那雄安(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、亮丙瑞林(Leuprolide)、戈舍瑞林(Goserelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、組胺瑞林(Histrelin)或地加瑞克(Degarelix)。
  12. 如請求項10之醫藥組合，其中該其他活性成分為包含可被AKR1C3酵素活性還原之側氧基的化學治療劑，特別是蒽環黴素(anthrcycline)。
  13. 一種如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物或如請求項10、11或12之組合的用途，其係用於治療或預防疾病。
  14. 一種如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物或如請求項10、11或12之組合的用途，其用於製備供治療或預防疾病用之藥物。
  15. 如請求項13或14之用途，其中該疾病為婦科病症、過度增生性病症、代謝病症或發炎病症，諸如子宮內膜異位相關或多囊性卵巢症候群相關之婦科病症、病狀或疾病、異位性皮膚炎、蟹足腫、蒽環黴素抵抗性癌症或前列腺癌，包括結紮抵抗性前列腺癌。
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