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JP2003508509A - ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としてのアミド - Google Patents

ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としてのアミド

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Publication number
JP2003508509A
JP2003508509A JP2001521689A JP2001521689A JP2003508509A JP 2003508509 A JP2003508509 A JP 2003508509A JP 2001521689 A JP2001521689 A JP 2001521689A JP 2001521689 A JP2001521689 A JP 2001521689A JP 2003508509 A JP2003508509 A JP 2003508509A
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JP
Japan
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alkyl
formula
group
methyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001521689A
Other languages
English (en)
Inventor
バトリン，ロジャー・ジョン
ピース，ジャネット・エリザベス
ブロック，マイケル・ハワード
ノワク，トーステン
ブロウズ，ジェレミー・ニコラス
クラーケ，デビッド・スティーブン
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9920821.7A external-priority patent/GB9920821D0/en
Priority claimed from GBGB9929835.8A external-priority patent/GB9929835D0/en
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 式（Ｉ）（式中、環Ａは、定義のような窒素に結合した単環式または二環式の複素環式環であり；Ｒ1およびＲ2は、独立して、フルオロまたはクロロによって置換されていてよいＣ1-3アルキルであり；またはＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フルオロによって置換されていてよいＣ3- 5シクロアルキル環を形成し；Ｒ3は定義の通りであり；そしてｎは０〜５であり；ここにおいて、Ｒ３の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい）を有する式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo加水分解性エステルを記載する。ヒトなどの温血動物でのＰＤＨ活性の上昇の生成における式（Ｉ）の化合物の使用も記載する。式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、製造の方法および工程を詳述する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）活性を上昇させる化合物、
それらの製造方法、活性成分としてそれを含有する医薬組成物、低下したＰＤＨ
活性に関連した疾患状態の治療方法、ヒトなどの温血動物でのＰＤＨ活性の上昇
において、詳しくは、ヒトなどの温血動物の糖尿病、末梢血管疾患および心筋虚
血の治療において用いるための薬剤としてのそれらの使用および薬剤の製造にお
けるそれらの使用、より詳しくは、ヒトなどの温血動物の糖尿病の治療で用いる
ための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 組織内において、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、複合分子の合成のための
、および筋肉内での収縮のためのエネルギーを与える。ＡＴＰは、グルコースま
たは長鎖遊離脂肪酸のようなエネルギーの多い基質の分解から生じる。筋肉のよ
うな酸化的組織において、ＡＴＰの大部分は、クエン酸サイクルに入るアセチル
ＣｏＡから生じるので、アセチルＣｏＡの供給は、酸化的組織におけるＡＴＰ生
産の臨界的決定因子である。アセチルＣｏＡは、脂肪酸のβ酸化によってかまた
は解糖経路によるグリコース代謝の結果として生産される。グルコースからのア
セチルＣｏＡ形成速度を調節する場合の鍵調節酵素は、ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチド（ＮＡＤ）のＮＡＤＨへの還元に伴う、ピルビン酸のアセチルＣ
ｏＡおよび二酸化炭素への酸化を触媒するＰＤＨである。
【０００３】 インスリン非依存性（ＮＩＤＤＭ）およびインスリン依存性（ＩＤＤＭ）両方
の糖尿病のような疾患状態において、脂質の酸化は、グルコース利用の減少に伴
って増加するが、これは、高血糖症の原因となる。ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭ双
方での減少したグルコース利用は、ＰＤＨ活性の低下に関連する。更に、低下し
たＰＤＨ活性のもう一つの結果は、ビルビン酸濃度の増加が、肝糖新生の基質と
しての乳酸の利用可能性を増加させることでありうる。ＰＤＨ活性を増加させる
ことが、肝グルコース生成を減少させることに加えて、グルコース酸化の速度お
よびしたがって全体のグルコース利用を増加させうると考えることは理にかなっ
ている。糖尿病の原因となるもう一つの因子は、損なわれたインスリン分泌であ
り、これは、膵ベータ細胞における低下したＰＤＨ活性に関連することが知られ
ている（Zhou et al.(1996) Diabetes 45:580-586 の齧歯類動物糖尿病遺伝モデ
ルにおいて）。
【０００４】 グルコースの酸化は、酸素１分子当たりのＡＴＰ分子を、脂肪酸の酸化の場合
より多く生じることが可能である。心筋虚血、間欠性跛行、大脳虚血および再灌
流のような、エネルギー需要がエネルギー供給を越えることがありうる状態にお
いて（Zaidan et al., 1998; J.Neurochem. 70:233-241）、ＰＤＨ活性を上昇さ
せることによってグルコース代謝に有利に基質利用平衡を移動させることは、Ａ
ＴＰレベルおよびしたがって機能を維持する能力を向上させると考えられうる。
【０００５】 ＰＤＨ活性を上昇させることが可能な物質は、過剰の循環性乳酸が若干の敗血
症の場合のように現れる状態を治療する場合に有益であると考えられることもあ
りうる。
【０００６】 動物における急激な投与後にＰＤＨ活性を増加させる物質であるジクロロ酢酸
（ＤＣＡ）（Vary et al., 1998; Circ.Shock, 24:3-18）は、血糖を減少させる
場合に（Stacpoole et al., 1978; N.Engl.J.Med. 298:526-530）および心筋虚
血（Bersin and Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134:841-855）およ
び乳酸血症（Stacpoole et al., 1983; N.Engl.J.Med. 309:390-396）の療法と
して、予想される作用を有することが示されている。
【０００７】 ＰＤＨは、ピルビン酸のアセチルＣｏＡへの変換の完了に必要な３種類の酵素
活性Ｅ１、Ｅ２およびＥ３を含めたいくつかのサブユニットの多重コピーから成
るミトコンドリア内多酵素複合体である（Patel and Roche 1990; FASEB J., 4:
3224-3233）。Ｅ１は、ピルビン酸からの不可逆的ＣＯ2除去を触媒し；Ｅ２はア
セチルＣｏＡを形成し、そしてＥ３はＮＡＤをＮＡＤＨに還元する。二つの追加
の酵素活性は、複合体、すなわち、３個のセリン残基でＥ１をリン酸化すること
が可能な特定のキナーゼおよびリン酸化を逆行させる弛緩連結した特定のホスフ
ァターゼに関連している。３個のセリン残基の内一つだけのリン酸化は、Ｅ１を
不活性にする。ＰＤＨの活性（脱リン酸化）状態での比率は、キナーゼとホスフ
ァターゼとの間の活性の平衡によって決定される。キナーゼの活性は、ＮＡＤ／
ＮＡＤＨ、ＣｏＡ／アセチルＣｏＡおよびアデニン二リン酸（ＡＤＰ）／ＡＴＰ
のような代謝基質の相対濃度によって、更には、ピルビン酸自体の利用可能性に
よって in vivo で調節することができる。
【０００８】 欧州特許公開第６１７０１０号および同第５２４７８１号は、膀胱平滑筋を弛
緩させることが可能であり、しかも切迫尿失禁の治療において用いることができ
る化合物を記載している。我々は、本発明の化合物が、ＰＤＨ活性上昇の点で極
めて優れていることを見出しているが、これはＥＰ０６１７０１０号およびＥＰ
５２４７８１号のどこにも開示されていない性質である。
【０００９】 本発明は、ある種の化合物がＰＤＨ活性を上昇させるという（これは、糖尿病
、肥満症（Curto et al., 1997; Int.J.Obes. 21:1137-1142）および乳酸血症の
ようなグルコース利用障害に関連する疾患状態の治療において価値のある性質で
ある）、驚くべき発見に基づいている。更に、それら化合物は、末梢血管疾患（
間欠性跛行を含めた）、心不全および若干の心筋障害、筋肉虚弱、高脂血症およ
びアテローム性動脈硬化症のような、エネルギーの多い基質の組織への供給が制
限されている疾患において有用であると考えられうる（Stacpoole et al., 1978
; N.Engl.J.Med. 298:526-530）。ＰＤＨを活性化する化合物は、アルツハイマ
ー病（ＡＤ）を治療する場合にも有用でありうる（J Neural Transm (1998)105,
855-870）。
【００１０】 したがって、本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化５】
【００１２】 ［式中、環Ａは、窒素に結合した単環式または二環式の複素環式環であり；ここ
において、この複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ4−
Ｄ−によって置換されていてよく； Ｒ1およびＲ2は、独立して、フルオロおよびクロロより選択される１〜２ｋ＋
１個の原子によって置換されていてよいＣkアルキルであり、ここにおいて、ｋ
は１〜３であり；または Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜２ｍ−
２個のフッ素原子によって置換されていてよいＣmシクロアルキル環を形成し、
ここにおいて、ｍは３〜５であり； Ｒ3は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、チオール、スルファモイル
またはＲ5−Ｅ−であり； Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、フェニルまたは複素環式基であり、ここにおいて、Ｒ 4 中のＣ1-6アルキル基、フェニル基または複素環式基（環炭素上）はいずれも、
１個またはそれ以上のＲ6によって置換されていてもよく、そしてこの複素環式
基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ8より選択される基によって
置換されていてもよく； Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＳ（Ｏ） 2 −、−ＯＣ（Ｏ）−であり、またはＤは直接結合であり； Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロア
ルキル、フェニル、ナフチルまたは複素環式基であり、ここにおいて、Ｒ5中の
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキ
ル基、フェニル基、ナフチル基または複素環式基（環炭素上）はいずれも、１個
またはそれ以上のＲ6によって置換されていてもよく、そしてこの複素環式基が
−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ8より選択される基によって置換
されていてもよく； Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）a−（式中、ａは０〜２である）、−ＯＣ（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ 9 ）ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ9）
−、−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ
Ｏ2−であり、またはＥは直接結合であり； Ｒ6は、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6
アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルカノイル（Ｎ−Ｃ1-6アル
キル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニ
ル、チオール、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1- 6 アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−
（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノスルホニ
ル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイ
ル、ウレイド、Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）ウレイドまたはＮ’−（Ｃ1-6アルキル
）2ウレイド、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ3-6シクロアルキル、
ナフチル、フェニルまたは複素環式基であり、ここにおいて、Ｒ6中のＣ1-6アル
キル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ナ
フチル基、フェニル基または複素環式基（環炭素上）はいずれも、１個またはそ
れ以上のＲ7によって置換されていてもよく、そしてこの複素環式基が−ＮＨ−
部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ8より選択される基によって置換されてい
てもよく； Ｒ7は、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6
アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルカノイル（Ｎ−Ｃ1-6アル
キル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニ
ル、チオール、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1- 6 アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−
（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノスルホニ
ル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイ
ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは複素環式
基（１個またはそれ以上のＲ11によって置換されていてよい）であり、ここにお
いて、Ｒ7中のＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基または
Ｃ3-6シクロアルキル基はいずれも、Ｒ12より選択される１個またはそれ以上の
基によって置換されていてもよく； Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1- 6 アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、
Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、ベンゾイル、（複素環式基）カルボ
ニル、フェニルスルホニル、（複素環式基）スルホニル、フェニル、または炭素
に結合した複素環式基であり、ここにおいて、Ｒ8中のＣ1-6アルキル基、フェニ
ル基または複素環式基（環炭素上）はいずれも、１個またはそれ以上のＲ6によ
って置換されていてもよく、そして複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、
その窒素は、Ｒ11より選択される基によって置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、または１個またはそれ以上のＲ10によって置換されていてよい
Ｃ1-6アルキルであり、但し、Ｒ10は、窒素原子に結合した炭素上の置換基では
ないという条件付きであり； Ｒ10は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノ
イルアミノ、Ｃ1-6アルカノイル（Ｎ−Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル
スルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル（Ｎ−Ｃ1-6アルキル）アミノ、チ
オール、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アル
キルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、
Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（
Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイルまたはホルミルであり； Ｒ11は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1 -6 アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル
、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルカノイ
ル、フェニルＣ1-6アルキル、ベンゾイル、フェニルＣ1-6アルカノイル、フェニ
ルＣ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルスルホニルであり、ここにおいて
、Ｒ11中のＣ1-6アルキル基はいずれも、１個またはそれ以上のＲ13によって置
換されていてよいことがありうるし； Ｒ12は、ハロ、ヒドロキシ、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジ
ニル、モルホリノ、ピペリジノ、シアノ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ア
セトアミド、カルバモイル、カルボキシ、メタンスルホニルまたはスルファモイ
ルであり； Ｒ13は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アセ
トアミド、カルバモイル、カルボキシ、メタンスルホニルまたはスルファモイル
であり； ｎは０〜５であり；ここにおいて、Ｒ3の意味は、同じであってよいしまたは
異なっていてよく； 但し、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、そして環Ａがピ
ペラジン−１−イルである場合、（Ｒ3）nは、（ｉ）４−シアノベンゾイル、（
ii）２−メチル−４−ベンジルオキシカルボニル、（iii）２−メチル、（iv）
２−メチル−４−シアノベンゾイル、（ｖ）２，５−ジメチル−４−ベンジル、
（vi）２，５−ジメチルまたは（vii）２，５−ジメチル−４−シアノベンゾイ
ルではないという条件付きである］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性
エステルを提供する。
【００１３】 本明細書中において、“アルキル”という用語は、直鎖および分岐状鎖両方の
アルキル基を含むが、“プロピル”のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型
だけを特定する。例えば、“Ｃ1-6アルキル”には、Ｃ1-4アルキル、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、‘
プロピル’のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定し、そして‘
イソプロピル’のような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型だけを
特定する。“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意
味する。不正確さを避けるための“Ｃ1-6アルキル基はいずれも、１個またはそ
れ以上の基によって置換されていてもよい”のような句の場合、これは、Ｃ1-6
アルキル基を含有する全ての基を意味すると理解されるべきであり、例えば、こ
の句は、その段落中で挙げられた場合、Ｃ1-6アルカノイル基にも関すると考え
られる。
【００１４】 “窒素に結合した単環式または二環式の複素環式環”は、４〜１２個の原子を
含有する飽和、部分飽和または完全飽和の単環式または二環式環であり、その一
つの原子は窒素原子（示されているアミドを形成するように結合した）であり、
他の原子は、全て炭素原子であるかまたは、窒素、硫黄または酸素より選択され
る１〜３個のヘテロ原子および炭素原子であり、ここにおいて、−ＣＨ2−基は
、場合により、−Ｃ（Ｏ）−によって置換されることがありうるし、環窒素およ
び／または硫黄原子は、場合により酸化されて、Ｎ−オキシドおよび／またはＳ
−オキシドを形成してよい。この窒素結合を形成する場合、窒素原子は第四級化
されない、すなわち、中性化合物が形成されるということは理解されるであろう
。
【００１５】 “複素環式基”は、少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素より選択さ
れる４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二
環式環であり、これは、特に断らない限り、炭素または窒素に結合していてよく
、ここにおいて、−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−によって置換され
ることがあり、環窒素および／または硫黄原子は、場合により酸化されて、Ｎ−
オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成していてよい。“複素環式基”の適
当な意味には、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソ
チアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、
チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリ
ノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピ
リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、４−ピリドン、１−
イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドお
よびキノリン−Ｎ−オキシドが含まれる。
【００１６】 “Ｃ1-6アルカノイルオキシ”の一例は、アセトキシである。“Ｃ1-6アルコキ
シカルボニル”の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およ
びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。“Ｃ1-6アルコキシ”の例には、メトキ
シ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。“Ｃ1-6アルカノイルアミノ”の例
には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。“Ｃ 1-6 アルキルスルファニル”の例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる
。“Ｃ1-6アルキルスルフィニル”の例には、メチルスルフィニルおよびエチル
スルフィニルが含まれる。“Ｃ1-6アルキルスルホニル”の例には、Ｃ1-4アルキ
ルスルホニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。“Ｃ1-6アルキルス
ルホニルアミノ”の例には、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、メシルアミノお
よびエチルスルホニルアミノが含まれる。“Ｃ1-6アルカノイル”の例には、Ｃ1 -4 アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。“Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）アミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。“Ｎ−
（Ｃ1-6アルキル）2アミノ”の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチ
ル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。“Ｃ3-6シクロア
ルキル”の例は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。“Ｃ2-6アルケ
ニル”の例は、Ｃ2-4アルケニル、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである
。“Ｃ2-6アルキニル”の例は、Ｃ2-4アルキニル、エチニル、１−プロピニルお
よび２−プロピニルである。“Ｃ1-6アルカノイル（Ｎ−Ｃ1-6アルキル）アミノ
”の例は、Ｃ1-4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1-4アルキル）アミノ、（Ｎ−メチル）ホ
ルムアミドおよび（Ｎ−プロピル）アセトアミドである。“Ｎ−（Ｃ1-6アルキ
ル）アミノスルホニル”の例は、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ
−（メチル）アミノスルホニルおよびＮ−（エチル）アミノスルホニルである。
“Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノスルホニル”の例は、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2 アミノスルホニル、Ｎ−（ジメチル）アミノスルホニルおよびＮ−（メチル）−
Ｎ−（エチル）アミノスルホニルである。“Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイ
ル”の例は、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルお
よびジメチルアミノカルボニルである。“Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル
”の例は、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルお
よびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルである。“（複素環式基）カルボ
ニル”の例は、ピリド−３−イルカルボニルおよびピリミド−２−イルカルボニ
ルである。“（複素環式基）スルホニル”の例は、ピリド−３−イルスルホニル
およびピリミド−２−イルスルホニルである。“Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルカノ
イル”の例には、エトキシプロピオニルおよびメトキシアセチルが含まれる。“
フェニルＣ1-6アルキル”の例には、フェネチルおよびベンジルが含まれる。“
フェニルＣ1-6アルカノイル”の例には、３−フェニルプロピオニルおよびフェ
ナセチルが含まれる。“フェニルＣ1-6アルコキシカルボニル”の例には、ベン
ジルオキシカルボニルおよび２−フェニルエトキシカルボニルが含まれる。“Ｎ
’−（Ｃ1-6アルキル）ウレイド”の例は、Ｎ’−メチルウレイドおよびＮ’−
エチルウレイドである。“Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）2ウレイド”の例は、Ｎ’，
Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイドである。
【００１７】 環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎの好ましい意味は、次の通りである。このよう
な意味は、本明細書中の前または以下に記載の定義、クレイムまたは態様のいず
れについても、適宜用いることができる。
【００１８】 好ましくは、環Ａは、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル
、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピ
ラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニ
ル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、インドリニル、ベンゾイ
ミダゾリル、プリニル、１，２，３，４−４Ｈ−イソキノリニルおよびトリアゾ
リルであり、ここにおいて、これら環のいずれが−ＮＨ−部分を含有する場合、
その窒素はＲ4−Ｄ−によって置換されている。
【００１９】 より好ましくは、環Ａは、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリ
ニル、ホモピペラジニル、インドリニル、１，２，３，４−４Ｈ−イソキノリニ
ルおよびイソインドリニルである。
【００２０】 特に、環Ａは、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イン
ドリニル、１，２，３，４−４Ｈ−イソキノリニルおよびイソインドリニルであ
る。
【００２１】 より特に、環Ａは、ピペリジル、ピペラジニルまたはインドリニルである。 本発明の一つの側面において、好ましくは、環Ａはピペラジニルである。 本発明のもう一つの側面において、好ましくは、環Ａは、ピペリジル、ピロリ
ジニル、ピロリニル、インドリニル、１，２，３，４−４Ｈ−イソキノリニルお
よびイソインドリニルである。
【００２２】 本発明のもう一つの側面において、より好ましくは、環Ａは、ピペリジルまた
はインドリニルである。 本発明のもう一つの側面において、好ましくは、環Ａは、ピペリジル、ピペラ
ジニルまたはインドリニルであり；ここにおいて、このピペラジニルは、窒素上
にＲ4−Ｄ−によって置換されていてよく； Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、フェニル｛１個またはそれ以上のｔ−ブチル、イソプ
ロピル、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、シアノ、アセチル、メトキシまたはカルボキ
シで置換されていてよい｝またはチエニルであり；そして Ｄは、−ＳＯ2−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２３】 本発明の一つの側面において、Ｒ1およびＲ2は、独立して、フルオロおよびク
ロロより選択される１〜２ｋ＋１個の原子によって置換されていてよいＣkアル
キルであり、ここにおいて、ｋは１〜３である。
【００２４】 好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、独立して、フルオロおよびクロロより選択され
る１〜２ｋ＋１個の原子によって置換されていてよいＣkアルキルであり、ここ
において、ｋは１〜３であり、または Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜４個の
フッ素原子によって置換されていてよいシクロプロパン環を形成する。
【００２５】 より好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、独立して、１〜２ｋ＋１個のフッ素原子に
よって置換されていてよいＣkアルキルであり、ここにおいて、ｋは１〜２であ
り、または Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜４個の
フッ素原子によって置換されていてよいシクロプロパン環を形成する。
【００２６】 特に、Ｒ1およびＲ2は、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペルフルオロ
エチルであり、または Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜４個の
フッ素原子によって置換されていてよいシクロプロパン環を形成する。
【００２７】 より特に、Ｒ1およびＲ2は、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロ
メチルおよびトリフルオロメチルであり、または Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜４個の
フッ素原子によって置換されていてよいシクロプロパン環を形成する。
【００２８】 Ｒ1およびＲ2の好ましい組合せは、次の通りである。 好ましくは、Ｒ1およびＲ2は両方ともメチルであり、またはＲ1およびＲ2の一
方がメチルであり、もう一方はトリフルオロメチルである。
【００２９】 より好ましくは、Ｒ1およびＲ2の一方はメチルであり、もう一方はトリフルオ
ロメチルである。 好ましくは、Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたは複素環式基であり、ここ
において、Ｒ4中のＣ1-4アルキル基、フェニル基または複素環式基（環炭素上）
はいずれも、１個またはそれ以上のＲ6によって置換されていてもよく、そして
この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ8より選択され
る基によって置換されていてもよい。
【００３０】 より好ましくは、Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル｛１個またはそれ以上のヒドロキシ、
アセトアミド、メトキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノまたはメシルで置換されていてよい｝、フェニル｛１個また
はそれ以上のハロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、
２−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジ
ニル、Ｎ−メシルピペラジニル、アミノ、メタンスルフィニル、アセトアミド、
メシルで置換されていてよい｝、または複素環式基｛但し、この複素環式基が−
ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、メチル、メシルまたはアセチルで置換
されていてもよい｝であって、１個またはそれ以上のメチル、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、
Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル
、アミノ、メタンスルフィニル、アセトアミド、メタンスルホニルで置換されて
いてもよい複素環式基である。
【００３１】 特に、Ｒ4は、エチル、４−メシルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−
カルボキシフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル、４−フ
ルオロフェニル、４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル、４−シアノフ
ェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、４−アセチルフェニル、４−メトキ
シフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−ブロモフェニルま
たはチエン−２−イルである。
【００３２】 本発明のもう一つの側面において、より好ましくは、Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、
フェニル｛１個またはそれ以上のｔ−ブチル、イソプロピル、ニトロ、ハロ、Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル
アミノ、シアノ、アセチル、メトキシまたはカルボキシで置換されていてよい｝
またはチエニルである。
【００３３】 本発明の更に別の側面において、より好ましくは、Ｒ4は、１個またはそれ以
上のハロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルアミノ、シア
ノ、メトキシまたはカルボキシで置換されていてよいフェニルである。
【００３４】 好ましくは、Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−ま
たは−ＮＳ（Ｏ）2−であり、またはＤは直接結合である。 より好ましくは、Ｄは、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−ＮＳ
（Ｏ）2−であり、またはＤは直接結合である。
【００３５】 特に、Ｄは、−ＳＯ2−または−Ｃ（Ｏ）−である。 好ましくは、Ｒ4−Ｄ−は、１個またはそれ以上のＲ6によって置換されていて
よいＣ1-4アルキルスルホニル、１個またはそれ以上のＲ6によって置換されてい
てよいフェニルスルホニル、または１個またはそれ以上のＲ6によって置換され
ていてよいチエニルスルホニルである。
【００３６】 本発明のもう一つの側面において、好ましくは、Ｒ4−Ｄ−は、１個またはそ
れ以上のＲ6によって置換されていてよいＣ1-4アルキルスルホニル、１個または
それ以上のＲ6によって置換されていてよいフェニルカルボニル、１個またはそ
れ以上のＲ6によって置換されていてよいフェニルスルホニル、または１個また
はそれ以上のＲ6によって置換されていてよいチエニルスルホニルである。
【００３７】 より好ましくは、Ｒ4−Ｄ−は、エチルスルホニル、４−カルボキシフェニル
スルホニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル、４−
フルオロフェニルスルホニルまたはチエン−２−イルスルホニルである。
【００３８】 本発明のもう一つの側面において、より好ましくは、Ｒ4−Ｄ−は、エチルス
ルホニル、４−カルボキシフェニルスルホニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）フェニルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニル、４−フルオロ
フェニルカルボニルまたはチエン−２−イルスルホニルである。
【００３９】 本発明の更に別の側面において、より好ましくは、Ｒ4−Ｄ−は、エチルスル
ホニル、４−カルボキシフェニルスルホニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）フェニルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニル、４−フルオロベ
ンゾイル、チエン−２−イルスルホニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
）ベンゾイル、４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニルスルホニル、４−
シアノフェニルスルホニル、２−クロロ−４−シアノフェニルスルホニル、４−
アセチルフェニルスルホニル、４−メトキシフェニルスルホニル、４−メトキシ
ベンゾイル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイル、４−ブロモフェニル
スルホニルまたは４−ブロモベンゾイルである。
【００４０】 本発明の更に別の側面において、より好ましくは、Ｒ4−Ｄ−は、エチルスル
ホニル、４−カルボキシフェニルスルホニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）フェニルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニル、４−フルオロベ
ンゾイル、チエン−２−イルスルホニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
）ベンゾイル、４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニルスルホニル、４−
シアノフェニルスルホニル、２−クロロ−４−シアノフェニルスルホニル、４−
アセチルフェニルスルホニル、４−メトキシフェニルスルホニル、４−メトキシ
ベンゾイル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイル、４−ブロモフェニル
スルホニル、４−ブロモベンゾイル、４−ｔ−ブチルベンゾイル、４−イソプロ
ピルフェニルスルホニルまたは２−ニトロフェニルスルホニルである。
【００４１】 本発明の更に別の側面において、特に、Ｒ4−Ｄ−は、４−カルボキシフェニ
ルスルホニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル、４
−フルオロフェニルスルホニル、４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル
スルホニル、４−シアノフェニルスルホニルまたは４−メトキシフェニルスルホ
ニルである。
【００４２】 好ましくは、Ｒ5は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ 3-6 シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基であり、ここにおいて、Ｒ5中の
Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキ
ル基、フェニル基または複素環式基（環炭素上）はいずれも、１個またはそれ以
上のＲ6によって置換されていてもよく、そしてこの複素環式基が−ＮＨ−部分
を含有する場合、その窒素は、Ｒ8より選択される基によって置換されていても
よい。
【００４３】 より好ましくは、Ｒ5は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル
、フェニルまたは複素環式基であり、ここにおいて、Ｒ5中のＣ1-4アルキル基、
Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、フェニル基または複素環式基（環炭素
上）はいずれも、１個またはそれ以上のＲ6によって置換されていてもよく、そ
してこの複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ8より選択
される基によって置換されていてもよい。
【００４４】 より特に、Ｒ5は、メチル、エチル、エテニルおよびエチニル、複素環式基｛
ここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、メ
チル、アセチルまたはメシルで置換されていてもよい｝であって、環炭素上に１
個またはそれ以上のメチル、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−ア
セチルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、アミノ、メタンスルフィニル、
アセトアミド、メタンスルホニルによって置換されていてよいもの、およびフェ
ニルであって、１個またはそれ以上のメチル、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ−メチルピペ
ラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、アミノ、メタ
ンスルフィニル、アセトアミド、メタンスルホニルによって置換されていてよい
ものである。
【００４５】 本発明のもう一つの側面において、Ｒ5は、４−メシルフェニル、４−メチル
チオフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−シアノフェニルである。 好ましくは、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）a−（式中、ａは１または２である
）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ9）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ9）−、−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−または−
Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2−であり、またはＥは直接結合である。
【００４６】 より好ましくは、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ9）
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）a−（式中、ａは１または２で
ある）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2−または−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ9）−であり、またはＥは直接結合である。
【００４７】 特に、Ｅは、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）a
−（式中、ａは１または２である）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2−
または−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−であり、またはＥは直接結合である。
【００４８】 本発明のもう一つの側面において、Ｅは、−ＳＯ2−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−
または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。 好ましくは、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ
、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6ア
ルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイルまたは複素環
式基であり、ここにおいて、Ｒ6中のＣ1-6アルキル基はいずれも、１個またはそ
れ以上のＲ7によって置換されていてもよく、そしてこの複素環式基が−ＮＨ−
部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ8より選択される基によって置換されてい
てもよい。
【００４９】 より好ましくは、Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボ
キシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1- 4 アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルまたは複
素環式基であり、ここにおいて、Ｒ6中のＣ1-4アルキル基はいずれも、１個また
はそれ以上のＲ7によって置換されていてもよく、そしてこの複素環式基が−Ｎ
Ｈ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ8より選択される基によって置換され
ていてもよい。
【００５０】 特に、Ｒ6は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、ハロ、ヒドロ
キシ、アミノ、カルボキシ、メシル、エチルスルホニル、メシルアミノ、エチル
スルホニルアミノ、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルアミノスルホニル
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルまたは複素環式基であり、ここにおいて
、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、メシル、メチル
またはアセチルより選択される基によって置換されていてもよい。
【００５１】 好ましくは、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ
、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6ア
ルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイルまたは複素環
式基であり、ここにおいて、Ｒ7中のＣ1-6アルキル基はいずれも、１個またはそ
れ以上のＲ12によって置換されていてもよい。
【００５２】 より好ましくは、Ｒ7は、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボ
キシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1- 4 アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルまたは複
素環式基であり、ここにおいて、Ｒ7中のＣ1-4アルキル基はいずれも、１個また
はそれ以上のＲ12によって置換されていてもよい。
【００５３】 特に、Ｒ7は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ハロ、ヒドロキシ、
アミノ、カルボキシ、メシル、エチルスルホニル、メシルアミノ、エチルスルホ
ニルアミノ、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルアミノスルホニル、Ｎ−
（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルまたは複素環式基である。
【００５４】 好ましくは、Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイルまたはＮ，Ｎ−（
Ｃ1-6アルキル）2カルバモイルである。
【００５５】 より好ましくは、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキル
スルホニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイルまたはＮ，Ｎ
−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルである。
【００５６】 より好ましくは、Ｒ8は、メチル、エチル、アセチル、メシル、エチルスルホ
ニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルである。
【００５７】 好ましくは、Ｒ9は、水素、または１個またはそれ以上のＲ10によって置換さ
れていてよいＣ1-4アルキルであり、但し、Ｒ10は、窒素原子に結合した炭素上
の置換基ではないという条件付きである。
【００５８】 より好ましくは、Ｒ9は、水素、１個またはそれ以上のＲ10によって置換され
ていてよいメチルまたはエチルであり、但し、Ｒ10は、窒素原子に結合した炭素
上の置換基ではないという条件付きである。
【００５９】 特に、Ｒ9は水素である。 本発明のもう一つの側面において、特に、Ｒ9はメチルである。 好ましくは、Ｒ10はヒドロキシである。
【００６０】 好ましくは、Ｒ11は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイルまたはＣ1-6アルキ
ルスルホニルである。 より好ましくは、Ｒ11は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイルまたはＣ1-4ア
ルキルスルホニルである。
【００６１】 特に、Ｒ11は、メチル、メシルまたはアセチルである。 特に、Ｒ12はヒドロキシである。 特に、Ｒ13はヒドロキシである。
【００６２】 本発明の一つの側面において、好ましくは、ｎは０である。 本発明のもう一つの側面において、好ましくは、ｎは１である。 本発明の更に別の側面において、好ましくは、ｎは２である。
【００６３】 本発明のもう一つの側面において、好ましくは、ｎは３である。 本発明の更に別の側面において、好ましくは、ｎは４である。 好ましくは、ｎは１〜３である。
【００６４】 より好ましくは、ｎは２または３である。 本発明のもう一つの側面において、好ましくは、ｎは０〜３である。 好ましくは、Ｒ3は、Ｒ6によって置換されていてよいフェニルスルホニル、Ｒ 6 によって置換されていてよいフェニルチオ、Ｒ6によって置換されていてよいフ
ェニルカルボニル、またはＲ6によって置換されていてよいＣ1-4アルキルである
。
【００６５】 より好ましくは、Ｒ3は、４−メシルフェニルスルホニル、４−メチルチオフ
ェニルチオ、４−フルオロフェニルカルボニルまたはメチルである。 本発明のもう一つの側面において、好ましくは、Ｒ3は、アミノ、メチル、４
−メシルフェニルスルホニル、４−メチルチオフェニルチオ、４−フルオロベン
ゾイルおよび４−シアノベンゾイルアミノより選択される。
【００６６】 −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ1）（Ｒ2）がキラル中心である場合、概して、Ｒ立体配置が
好ましい立体化学である。 したがって、本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）（上に示される）（
式中、 環Ａは、ピペリジル、ピペラジニルまたはインドリニルであり；ここにおいて
、このピペラジニルは、Ｒ4−Ｄ−によって窒素上に置換されていてよく； Ｒ1およびＲ2の一方はメチルであり、もう一方はトリフルオロメチルであり； Ｒ3は、炭素上の置換基であり、アミノ、メチル、４−メシルフェニルスルホ
ニル、４−メチルチオフェニルチオ、４−フルオロベンゾイルおよび４−シアノ
ベンゾイルアミノより選択され； Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、フェニル｛１個またはそれ以上のｔ−ブチル、イソプ
ロピル、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、シアノ、アセチル、メトキシまたはカルボキ
シで置換されていてよい｝またはチエニルであり； Ｄは、−ＳＯ2−または−Ｃ（Ｏ）−であり；そして ｎは０〜３である） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性
エステルを提供する。
【００６７】 したがって、本発明の更に別の側面において、式（Ｉ）（上に示される）（式
中、 環Ａはピペラジニルであり；ここにおいて、このピペラジニルは、Ｒ4−Ｄ−
によって窒素上に置換されていて； Ｒ1およびＲ2の一方はメチルであり、もう一方はトリフルオロメチルであり； Ｒ3は、炭素上の置換基であり、メチルであり； Ｒ4−Ｄ−は、４−カルボキシフェニルスルホニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）フェニルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニル、４−（
２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニルスルホニル、４−シアノフェニルスルホ
ニルまたは４−メトキシフェニルスルホニルであり； ｎは２である） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性
エステルを提供する。
【００６８】 したがって、本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ’）
【００６９】
【化６】
【００７０】 （式中、Ｒaは、カルボキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、フルオロ、２−
ヒドロキシエチルアミノ、シアノまたはメトキシである） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性
エステルを提供する。
【００７１】 本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ、またはその薬学的に許容
しうる塩または in vivo 加水分解性エステルである。 本発明の好ましい化合物は、実施例４、実施例５、実施例６、実施例１１、実
施例１２および実施例１５、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vi
vo 加水分解性エステルである。
【００７２】 本発明の好ましい側面は、この化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関す
るものである。 本発明の範囲内において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、互変異性の現象
を示すことがありうるということ、および本明細書中の図式は、可能な互変異性
体の一つだけを示することがありうるということは理解されるはずである。本発
明が、ＰＤＨ活性を上昇させるいずれの互変異性体も包含し、図式中に用いられ
るいずれか一つの互変異性体だけに制限されるものではないということは理解さ
れるはずである。本明細書中の図式は、可能な互変異性体の一つだけを示すこと
がありうるが、本明細書が、本明細書中に図示することが可能になった形のみで
なく、その化合物の可能な互変異性体全てを包含するということは理解されるは
ずである。
【００７３】 式（Ｉ）の若干の化合物が、１個またはそれ以上の不斉置換炭素および／また
は硫黄原子を含有し、したがって、鏡像異性体として純粋なジアステレオ異性体
混合物中で存在しうるし、その混合物としてまたはジアステレオ化合物として単
離しうるということは、当業者によって理解されるであろう。式（Ｉ）の若干の
化合物が、シンまたはアンチ（またはシスおよびトランス）関係を有することが
ありうる飽和複素環上の置換基を含有するということも、当業者によって理解さ
れるであろう。本発明が、このような幾何異性体を全て包含するということは理
解されるはずである。若干の化合物は、多形を示すことがありうる。本発明が、
ラセミ体の、光学活性な、鏡像異性体として純粋なジアステレオ異性体混合物、
多形または立体異性体、またはそれらの混合物であって、ＰＤＨ活性の上昇にお
いて有用な性質を有するものを全て包含するということは理解されるはずであり
、光学活性体を製造する方法（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割、光学活
性出発物質からの合成、キラル合成、酵素分割（例えば、ＷＯ９７３８１２４号
）、生物変換、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）お
よびＰＤＨ活性の上昇について以下に記載の標準的な試験によって効力を決定す
る方法は、当該技術分野において周知である。
【００７４】 式（Ｉ）の若干の化合物またはそれらの塩が、例えば、水和した形のような溶
媒和の形でも、非溶媒和の形でも存在しうるということも理解されるはずである
。本発明が、ＰＤＨ活性を上昇させるこのような溶媒和の形を全て包含するとい
うことは理解されるはずである。
【００７５】 本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩および他の化合物（以下に定義される
）は、化学的に関連する化合物の製造に応用可能であることが知られているいず
れの方法によっても製造することができる。このような方法には、例えば、欧州
特許出願公開第０５２４７８１号、同第０６１７０１０号、同第０６２５５１６
号、およびＧＢ２２７８０５４号、ＷＯ９３２３３５８号およびＷＯ９７３８１
２４号に詳しく説明されているものが含まれる。
【００７６】 本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しう
る塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって、 （ａ）式（II）
【００７７】
【化７】
【００７８】 （式中、Ｐｇはアルコール保護基である） を有する保護された化合物を脱保護し； （ｂ）式（III）
【００７９】
【化８】
【００８０】 を有するアミンを、式（IV）
【００８１】
【化９】
【００８２】 （式中、Ｇはヒドロキシル基である） を有する酸とカップリングさせ； （ｃ）式（III）のアミンを、Ｇが、エステルまたはエーテルとして保護され
ていてよいヒドロキシル基である式（IV）の活性酸誘導体とカップリングさせ；
そしてその後、必要ならば、 （ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し； （ii）保護基を除去し；または （iii）薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを形成する
こと を含む（式中、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）について定義の通りであ
る）方法を提供する。
【００８３】 Ｐｇに適当な意味は、ベンジル基、シリル基またはアセチル保護基である。 上の反応の具体的な条件は、次の通りである。 方法（ａ） 式（II）のアルコールを脱保護するのに適した試薬は、例えば、 （１）Ｐｇがベンジルである場合： （ｉ）パラジウム／炭素触媒の存在下における水素、すなわち水素化分解；ま
たは （ii）臭化水素またはヨウ化水素； （２）Ｐｇがシリル保護基である場合： （ｉ）フッ化テトラブチルアンモニウム；または （ii）水性フッ化水素酸； （３）Ｐｇがアセチルである場合： （ｉ）緩水性塩基、例えば、水酸化リチウム；または （ii）アンモニア、または、ジメチルアミンのようなアミンである。
【００８４】 反応は、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシ
ドのような適当な溶媒中において行うことができるが、好都合には、−４０〜１
００℃の範囲内の温度で行ってよい。
【００８５】 式（II）の化合物は、次のスキームによって製造することができる。
【００８６】
【化１０】
【００８７】 Ｅは、カルボキシ保護基である。Ｅの適当な意味には、メチルおよびエチルの
ようなＣ1-6アルキルが含まれる。 式（IIａ）および（III）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、ま
たはそれらは参考文献で知られており、またはそれらは当該技術分野において知
られている標準法によって製造される。
【００８８】 方法（ｂ） 式（III）のアミンおよび式（IV）の酸は、適当なカップリング試薬の存在下
で互いにカップリングさせることができる。当該技術分野において知られている
標準的なペプチドカップリング試薬は、適当なカップリング試薬として、例えば
、（IIｄ）および（III）のカップリングについて上に記載されたもの、または
場合により触媒（例えば、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジ
ン）の存在下、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、あるい
は２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ
アルキルピリジン）の存在下におけるカルボニルジイミダゾールおよびジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのような条件として用いることができる。適当な溶媒に
は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランお
よびジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、好都合には、
−４０〜４０℃の範囲内の温度で行ってよい。
【００８９】 式（IV）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは参考
文献で知られており、またはそれらは当該技術分野において知られている標準法
によって製造される。
【００９０】 式（IV）の分割された酸が必要とされる場合、それは、光学活性体の製造に関
する既知の方法のいずれかによって（例えば、キラル塩の再結晶｛例えば、ＷＯ
９７３８１２４号｝、酵素分割、生物変換、またはキラル固定相を用いたクロマ
トグラフィー分離によって）製造することができる。例えば、（Ｒ）−（＋）分
割酸が必要とされる場合、それは、（Ｓ）−（−）酸の製造に関する世界特許出
願公開第ＷＯ９７３８１２４号のスキーム２の方法によって、すなわち、（１Ｓ
，２Ｒ）−ノルエフェドリンを（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの代
わりに用いてよいことを除く、（Ｓ）−（−）酸の製造に関する欧州特許出願公
開第ＥＰ０５２４７８１号に記載の古典的分割法を用いて製造することができる
。このキラル酸は、Tetrahedron Asymmetry, 1999,10,679 に記載の酵素分割法
を用いることによって製造することもできる。
【００９１】 方法（ｃ） 式（III）のアミンは、Ｇが、安定なエステルまたはエーテルとして適当に保
護されていてよいヒドロキシル基である式（IV）の活性酸誘導体（例えば、酸塩
化物、酸無水物またはフェニルエステル）とカップリングすることができる。こ
のカップリングは、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、
または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンのような２，６
−ジアルキルピリジンの存在下において行うことができる。適当な溶媒には、ジ
メチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジ
メチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、好都合には、−４０
〜４０℃の範囲内の温度で行ってよい。
【００９２】 上記のような手順に必要な出発物質は、商業的に入手できない場合、標準的な
有機化学技術であって、既知の構造的に類似した化合物の合成と同様のまたは上
記の手順または実施例に記載の手順と同様の技術より選択される手順によって製
造することができる。
【００９３】 例えば、本発明の化合物中の任意の芳香族置換基のいくつかを、上述の方法の
前にかまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし
または慣用的な官能基修飾または相互変換によって生じることができるというこ
とは理解されるであろうし、そしてそのまま、本発明の方法側面に包含される。
このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、
置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような
手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香
族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、フリーデル・ク
ラフツ条件下において、例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミ
ニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてア
ルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基
の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、
ニッケル触媒を用いた接触水素添加によるまたは塩酸の存在下で加熱しながら鉄
を用いた処理によるニトロ基のアミノ基への還元；例えば、酢酸中で加熱しなが
ら過酸化水素を用いたまたは３−クロロ過安息香酸を用いたアルキルチオのアル
キルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。官能基相互変
換の具体的な例は、例えば、ハロゲン化第一銅の存在下のジアゾ化による、例え
ば、アニリンのハロフェニルへの変換である。
【００９４】 上記の合成法のための出発物質の多くは、商業的に入手可能であるおよび／ま
たは科学文献で広く報告されている、または科学文献に報告された方法の応用を
用いて商業的に入手可能な化合物から製造しうる、ということが注目される。
【００９５】 本明細書中に記載の反応のいくつかにおいて、化合物中の任意の感受性基を保
護することが必要である／望まれることがありうるということも理解されるであ
ろう。保護が必要であるまたは望まれる場合および保護に適した方法は、当業者
に知られている。したがって、反応体が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシ
のような基を含む場合、本明細書中に記載の反応のいくつかにおいてその基を保
護することが望まれることがありうる。
【００９６】 アミノ基またはアルキルアミノ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例え
ば、アセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基、ア
リールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロ
イル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、保護基の選択
によって必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシ
カルボニル基のようなアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸
化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基を用
いた加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル
基のようなアシル基は、例えば、適当な酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸ま
たはトリフルオロ酢酸などを用いた処理によって除去することができ、そしてベ
ンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、
炭素上パラジウムのような触媒の存在下の水素化によって、またはルイス酸、例
えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素を用いた処理によって除去することが
できる。第一アミノ基に適当な別の保護基は、例えば、フタロイル基であるが、
これは、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンを用
いたまたはヒドラジンを用いた処理によって除去することができる。
【００９７】 ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルのよう
なアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基
、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって
必然的に異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイルのようなアシル基
またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム
または水酸化ナトリウムのような適当な塩基を用いた加水分解によって除去する
ことができる。或いは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素
上パラジウムのような触媒の存在下の水素化によって除去することができる。
【００９８】 カルボキシ基に適当な保護基は、例えば、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）
を用いた加水分解によって除去することができるエステル化基（例えば、メチル
基またはエチル基）；または例えば、酸（例えば、トリフルオロ酢酸のような有
機酸）を用いた処理によって除去することができるｔ−ブチル基；または例えば
、炭素上パラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる、例
えば、ベンジル基である。
【００９９】 これら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて、合成
中のいずれの好都合な段階でも除去することができる。 式（Ｉ）の化合物が、安定な酸性塩または塩基性塩を形成するように充分に塩
基性または酸性である場合、その化合物の塩としての投与は適当でありうるし、
そして薬学的に許容しうる塩は、次に記載されるような慣用法によって製造する
ことができる。適当な薬学的に許容しうる塩の例は、生理学的に許容しうる陰イ
オンを形成する酸と一緒に形成される有機酸付加塩、例えば、トシラート、メタ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ア
スコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。硫
酸塩、硝酸塩および塩酸塩のような適当な無機塩も形成されうる。
【０１００】 薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知の標準法を用いて、例え
ば、式（Ｉ）の充分に塩基性の化合物（またはそのエステル）を、生理学的に許
容しうる陰イオンを与える適当な酸と反応させることによって得ることができる
。本発明の大部分の化合物について、該当するアルカリ金属（例えば、ナトリウ
ム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）
塩を製造することは、式（Ｉ）の化合物（およびある場合にはそのエステル）を
、水性基剤中において１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物ま
たはアルコキシド（例えば、エトキシドまたはメトキシド）を用いて処理後、慣
用的な精製法を行うことによっても可能である。
【０１０１】 式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生
じるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ
）の化合物の in vivo 加水分解性エステルが含まれる。
【０１０２】 カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加
水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸または
親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。
【０１０３】 カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適当な in vivo 加水分解性エス
テルには、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ1-6ア
ルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル、
フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエ
ステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキ
ソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オニルメチル；およびＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これは、本発明の
化合物中の任意のカルボキシ基で形成されうる。
【０１０４】 ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適当な in vivo 加水分解性エス
テルには、リン酸エステルのような無機エステルおよびα−アシルオキシアルキ
ルエーテルが含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキ
シメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒ
ドロキシに関する他の in vivo 加水分解性エステル形成基には、アルカノイル
、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル
、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じるための）、ジ
アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカ
ルバモイル（カルバメートを生じるための）、ジアルキルアミノアセチルおよび
カルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルの置換基の例には、メチレン基によ
って環窒素原子からベンゾイル環の３位または４位に結合したモルホリノおよび
ピペラジノが含まれる。
【０１０５】 式（Ｉ）の化合物の in vivo 開裂性プロドラッグには、カルボキシ基を含有
する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性アミド、例えば、Ｎ−メチルアミ
ド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−プロピルアミド、Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルアミドまたはＮ−ジエチルアミドのようなＮ−Ｃ1-6アルキルアミ
ドまたはＮ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミドも含まれる。
【０１０６】 ＰＤＨ活性を上昇させる化合物の識別は、本発明の主題である。これら性質は
、例えば、下記の手順の一つまたはそれ以上を用いて評価することができる。 （ａ）ＰＤＨ活性の in vitro 上昇 この検定は、ＰＤＨ活性を上昇させる試験化合物の能力を決定する。ＰＤＨキ
ナーゼをコードしているｃＤＮＡは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および引
き続きのクローニングによって得ることができる。これを適当な発現系で発現さ
せて、ＰＤＨキナーゼ活性を有するポリペプチドを得ることができる。例えば、
大腸菌（E.Coli）中の組換えタンパク質の発現によって得られるラットＰＤＨｋ
ｉｎａｓｅII（ｒＰＤＨＫII）は、ＰＤＨキナーゼ活性を示すことが判明した。
【０１０７】 ｒＰＤＨＫII（Genbank 受託番号Ｕ１０３５７）の場合、そのタンパク質をコ
ードしている１．３Ｋｂフラグメントは、ラット肝ｃＤＮＡからＰＣＲによって
単離され、ベクター（例えば、ｐＱＥ３２−Quiagen Ltd.）中にクローン化され
た。その組換え構築物を、E.coli（例えば、Ｍ１５ｐＲｅｐ４−Quiagen Ltd.）
中に形質転換させた。組換え体クローンを識別し、プラスミドＤＮＡを単離し、
ＤＮＡ配列分析を行った。期待される核酸配列を有した一つのクローンを、発現
研究用に選択した。組換えＤＮＡ分子の組立方法および細菌系における組換えタ
ンパクの発現方法の詳細は、標準的な教本、例えば、Sambrook et al, 1989, Mo
lecular Cloning- A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour L
aboratory Press に見出されうる。検定で用いるための他の既知のＰＤＨキナー
ゼは、同様にクローン化し且つ発現させることができる。
【０１０８】 ｒＰＤＨＫII活性の発現に関して、E.coli 菌株Ｍ１５ｐＲｅｐ４細胞を、ｒ
ＰＤＨＫII ｃＤＮＡを含有するｐＱＥ３２ベクターを用いて形質転換した。こ
のベクターは、タンパク質上のＮ末端に６−Ｈｉｓ標識を包含する。E.coli を
０．６の光学濃度（６００ｎＭ）まで増殖させ、そして１０μＭイソプロピルチ
オ−β−ガラクトシダーゼの添加によってタンパク質発現を誘導した。細胞を１
８℃で１８時間増殖させ、遠心分離によって採取した。再懸濁された細胞ペース
トをホモジナイゼーションによって溶解させ、そして不溶性物質を２４０００ｘ
ｇで１時間の遠心分離によって除去した。６−Ｈｉｓ標識タンパク質を、ニッケ
ルキレートニトリロ三酢酸樹脂（Ｎｉ−ＮＴＡ：Quiagen Ltd.）マトリックス（
Quiagen）を用いて上澄みから取り出し、これを、２０ｍＭトリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン−塩化水素、２０ｍＭイミダゾール、０．５Ｍ塩化ナトリ
ウムｐＨ８．０を用いて洗浄後、２０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン−塩化水素、２００ｍＭイミダゾール、０．１５Ｍ塩化ナトリウムｐＨ８．
０を用いて結合したタンパク質を溶離した。６−Ｈｉｓタンパク質を含有する溶
離画分をプールし、１０％グリセロール中のアリコート中において−８０℃で貯
蔵した。
【０１０９】 酵素原液の新規バッチそれぞれを検定で滴定して、その検定条件において約９
０％のＰＤＨ阻害を生じる濃度を決定した。典型的なバッチには、酵素原液を７
．５μｇ／ｍｌに希釈した。
【０１１０】 新規化合物の活性の検定には、化合物を、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）を用いて希釈し、そして１０μｌを９６ウェル検定プレートの一つ一つの
ウェルに移した。対照ウェルには、化合物の代わりに２０μｌの１０％ＤＭＳＯ
を入れた。５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．０、１０ｍＭエチレングリコ
ール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍ
Ｍベンズアミジン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、
０．３ｍＭトシル−Ｌ−リシンクロロメチルケトン（ＴＬＣＫ）、２ｍＭジチオ
トレイトール（ＤＴＴ）、組換え体ｒＰＤＨＫIIおよび化合物を含有する４０μ
ｌ緩衝液を、ＰＤＨキナーゼの存在下において室温で４５分間インキュベートし
た。ＰＤＨ反応の最大速度を決定するために、化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯ
を含有し且つｒＰＤＨＫIIを省いた第二の一連の対照ウェルを含んだ。次に、５
０μｌの全容量中の５μＭ ＡＴＰ、２ｍＭ塩化マグネシウムおよび０．０４Ｕ
／ｍｌ ＰＤＨ（ブタ心臓ＰＤＨ Sigma Ｐ７０３２）の添加によって、ＰＤＨ
キナーゼ活性を生じさせ、プレートを周囲温度で更に４５分間インキュベートし
た。次に、ＰＤＨの残留活性を、８０μｌの全容量中の基質（２．５ｍＭ補酵素
Ａ、２．５ｍＭピロリン酸チアミン（コカルボキシラーゼ）、２．５ｍＭピルビ
ン酸ナトリウム、６ｍＭ ＮＡＤの添加によって決定し、それらプレートを周囲
温度で９０分間インキュベートした。還元型ＮＡＤ（ＮＡＤＨ）の生産は、プレ
ート読み取り用分光光度計を用いて３４０ｎｍで測定される光学濃度によって決
定された。試験化合物のＥＤ50は、１２種類の化合物濃度からの結果を用いて常
法で決定された。
【０１１１】 （ｂ）単離された一次細胞におけるＰＤＨ活性の in vitro 上昇 この検定は、ラット一次肝細胞におけるピルビン酸酸化を刺激する化合物の能
力を決定する。
【０１１２】 肝細胞を、Seglen（Methods Cell Biol.(1976)13,29-33）によって記載された
二段階コラゲナーゼ消化法によって単離し、６ウェル培養プレート（Falcon Pri
maria）中において、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１０％ペニシリン／スト
レプトマイシン（Gibco ＢＲＬ）および１０％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ，Gibc
o ＢＲＬ）を含有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ，Gibco ＢＲＬ）
中に６０００００個／ウェルの生細胞でプレーティングした。５％ＣＯ2中にお
いて３７℃で４時間インキュベーション後、その培地を、１０ｎＭデキサメタゾ
ンおよび１０ｎＭインスリンの他に上記のようにＮＥＡＡおよびペニシリン／ス
トレプトマイシンを含有する最少必須培地（ＭＥＭ，Gibco ＢＲＬ）と交換した
。
【０１１３】 翌日、細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて洗浄し、そして培
地を、試験される化合物を０．１％ＤＭＳＯ中に必要な濃度で含有する１ｍｌ
ＨＥＰＥＳ緩衝化クレブス液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．１５Ｍ塩化ナトリウ
ム，２５ｍＭ炭酸水素ナトリウム，５ｍＭ塩化カリウム，２ｍＭ塩化カルシウム
，１ｍＭ硫酸マグネシウム，１ｍＭリン酸二水素カリウム）と交換した。対照ウ
ェルには０．１％ＤＭＳＯだけを入れ、最大応答は、既知の活性化合物の１０μ
Ｍ処理を用いて決定した。５％ＣＯ2中において３７℃で４０分間のプレインキ
ュベーション時間後、細胞に、０．５ｍＭの最終濃度までのピルビン酸ナトリウ
ム（１−14Ｃピルビン酸ナトリウム（Amersham product ＣＦＡ８５）０．１８
Ｃｉ／ｍｍｏｌｅを含有する）を１２分間暴露した。次に、培地を取り出し、試
験管に移し、これを、吊り中心ウェルのある栓を用いて速やかに密封した。その
中心ウェル内の吸収剤は、５０％フェニルエチルアミンで飽和していて、培地中
のＣＯ2は、０．２μｌの６０％（ｗ／ｖ）過塩素酸（ＰＣＡ）の添加によって
放出された。吸収剤に捕捉される放出された14ＣＯ2は、液体シンチレーション
計数によって決定された。試験化合物のＥＤ50は、７種類の化合物濃度からの結
果を用いて常法で決定された。
【０１１４】 （ｃ）ＰＤＨ活性の in vivo 上昇 ラットの適切な組織においてＰＤＨ活性を増加させる化合物の能力は、以下に
記載の試験を用いて測定することができる。典型的には、ＰＤＨのその活性な非
リン酸化型における比率を、活性化合物の１回投与後の筋肉、心臓、肝および脂
肪組織中で検出することができる。これは、化合物の反復投与後の血中グルコー
スの減少をもたらすと考えられうる。例えば、ＰＤＨキナーゼの阻害によってＰ
ＤＨを活性化することが知られている化合物である（Whitehouse, Cooper and R
andle (1974) Biochem.J. 141,761-774）ＤＣＡの１５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内へ
の１回投与は、ＰＤＨのその活性型における比率を増加させたが（Vary et al.
(1988) Circ.Shock 24,3-18）、反復投与後は、血漿グルコースを有意に減少さ
せた（Evans and Stacpoole (1982) Biochem.Pharmacol. 31,1295-1300）。
【０１１５】 ラットの群（１４０〜１８０ｇ体重範囲）を、目的の化合物の１回用量または
多数回用量を適当なビヒクル中において経口強制飼養によって用いて処置する。
対照群のラットは、ビヒクルのみを用いて処置する。化合物の最終投与後の一定
時間に、被験動物を致死麻酔し、組織を取り出し、液体窒素中で凍結させる。Ｐ
ＤＨ活性の測定には、筋肉試料を液体窒素下で破壊後、Polytron ホモジナイザ
ー中において、４０ｍＭリン酸カリウムｐＨ７．０、５ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ
ＤＴＴ、１％トリトンＸ−１００、１０ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０μＭ
フェニルメチルスルホニルクロリド（ＰＭＳＦ）および各２μｇ／ｍｌのロイペ
プチン、ペプスタインＡおよびアプロチニンを含有する４容量の緩衝液中で３０
秒バースト１回によるホモジナイゼーションを行う。抽出物を、検定前に遠心分
離する。その抽出物の一部分を、Siess and Wieland（Eur.J.Biochem (1972) 26
,96）の方法によってブタ心臓から調製されるＰＤＨホスファターゼ、すなわち
、２５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ塩化カルシウムを含有する１２５μｌの最
終容量中の２０μｌ抽出物、４０μｌホスファターゼ（１：２０希釈）を用いて
処理する。未処理試料の活性を、このように調製される脱リン酸化抽出物の活性
と比較する。ＰＤＨ活性は、Stansbie et al.,（Biochem.J. (1976) 154,225）
の方法によって検定する。５０μｌ抽出物を、２０μｇ／ｍｌのｐ−（ｐ−アミ
ノフェニルアゾ）ベンゼンスルホン酸（ＡＡＢＳ）および５０ｍＵ／ｍｌアリー
ルアミントランスフェラーゼ（ＡＡＴ）の存在下、１００ｍＭトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭフッ化ナトリウム、
５ｍＭ ２−メルカプトエタノールおよび１ｍＭ塩化マグネシウムｐＨ７．８を
含有する緩衝液中において、０．７５ｍＭ ＮＡＤ、０．２ｍＭ ＣｏＡ、１．
５ｍＭピロリン酸チアミン（ＴＰＰ）および１．５ｍＭピルビン酸ナトリウムと
一緒にインキュベートする。ＡＡＴは、Tabor et al.（J.Biol.Chem. (1953)204
,127）の方法によってハト肝から調製される。アセチルＣｏＡ形成速度は、４６
０ｎｍでの光学濃度の減少によって示されるＡＡＢＳの減少速度によって決定さ
れる。
【０１１６】 肝試料は、ピルビン酸ナトリウムを抽出用緩衝液から除外し且つホスファター
ゼインキュベーションに５ｍＭの最終濃度まで加えることを除いて、本質的に同
様の方法によって調製される。
【０１１７】 活性化合物を用いた被験動物の処置は、組織中のＰＤＨ複合体の活性の増加を
引き起こす。これは、活性ＰＤＨの量の増加によって示される（ホスファターゼ
を用いた処理後の同様の抽出物における全ＰＤＨ活性の百分率としての未処理抽
出物の活性によって決定される）。
【０１１８】 本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学
的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】 この組成物は、経口投与に適した形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として
、非経口注射用に（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）、例え
ば、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に、例えば、軟膏剤または
クリーム剤として、または直腸投与用に、例えば、坐剤として存在してよい。概
して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
【０１２０】 本発明の組成物は、単位剤形で好都合に与えられる。化合物は、通常は、温血
動物に５〜５０００ｍｇ／平方メートル（動物の体面積）、すなわち、約０．１
〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろう。例えば、１〜１
００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えら
れ、これは、通常、治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤のような単位
剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【０１２１】 本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の治療方法で用
いるための本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容
しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１２２】 我々は、本発明の化合物がＰＤＨ活性を上昇させ、したがって、それらの血中
グルコース低下作用について興味深いということを見出している。 本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物および
その薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルである。
【０１２３】 好都合には、これは、ヒトなどの温血動物においてＰＤＨ活性の上昇を生じさ
せるための薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容
しうる塩または in vivo 加水分解性エステルである。
【０１２４】 具体的には、これは、ヒトなどの温血動物において糖尿病を治療する薬剤とし
て用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in
vivo 加水分解性エステルである。
【０１２５】 本発明のもう一つの側面において、具体的には、これは、ヒトなどの温血動物
において糖尿病、末梢血管疾患および心筋虚血を治療する薬剤として用いるため
の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分
解性エステルである。
【０１２６】 したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＰＤＨ
活性の上昇の生成において用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を
提供する。
【０１２７】 したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の糖尿病の
治療において用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１２８】 したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の糖尿病、
末梢血管疾患および心筋虚血の治療において用いるための薬剤の製造における式
（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性
エステルの使用を提供する。
【０１２９】 本発明のもう一つの側面により、ＰＤＨ活性の上昇を生じさせる処置を必要と
するヒトなどの温血動物においてＰＤＨ活性の上昇を生じさせる方法であって、
この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを投与することを含む
方法を提供する。
【０１３０】 本発明のもう一つの側面により、糖尿病を治療する処置を必要とするヒトなど
の温血動物の糖尿病を治療する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中
の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vi
vo 加水分解性エステルを投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】 本発明のもう一つの側面により、糖尿病、末梢血管疾患および心筋虚血を治療
する処置を必要とするヒトなどの温血動物の糖尿病、末梢血管疾患および心筋虚
血物を治療する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式
（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性
エステルを投与することを含む方法を提供する。
【０１３２】 上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量のサイ
ズは、治療される宿主、投与経路および治療される疾患の重症度に依って必然的
に異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量が用い
られる。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、具体的な投与経路、
および治療される疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。したがって、
最適用量は、いずれか特定の患者を治療している医療の実務家によって決定され
てよい。
【０１３３】 本明細書中に記載のＰＤＨ活性の上昇は、単独の療法として用いられてよいし
、または本発明の主題に加えて、一つまたはそれ以上の他の物質および／または
処置を含んでよい。このような共同処置は、個々の治療成分の同時の、逐次的ま
たは個別の投与によって行うことができる。例えば、糖尿病の治療の場合、化学
療法には、次の主な種類の処置が含まれうる。
【０１３４】 （ｉ）インスリン； （ii）インスリン分泌を刺激するように設計されたインスリン分泌促進薬（例
えば、グリベンクラミド（glibenclamide）、トルブタミド、他のスルホニル尿
素）； （iii）メトホルミン、チアゾリジンジオンなどの経口低血糖症薬； （iv）腸管からのグルコース吸収を減少させるように設計された薬剤（例えば
、アカルボース（acarbose））； （ｖ）持続性高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤； （vi）乳酸血症を治療するのに用いられる他の薬剤； （vii）脂肪酸酸化阻害剤； （viii）脂質低下薬； （ix）アスピリン、ペントキシフィリン、シロスタゾール（cilostazol）のよ
うな冠状動脈性心疾患および末梢血管疾患を治療するのに用いられる薬剤；およ
び／または （ｘ）チアミン。
【０１３５】 上述のように、本発明に定義の化合物は、ＰＤＨの活性を上昇させるそれらの
能力について興味深い。本発明のこのような化合物は、したがって、糖尿病、末
梢血管疾患（間欠性跛行を含めた）、心不全および若干の心筋障害、心筋虚血、
大脳虚血および再灌流、筋肉虚弱、高脂血症、アルツハイマー病および／または
アテローム性動脈硬化症を含めた一定範囲の疾患状態において有用でありうる。
或いは、このような本発明の化合物は、末梢血管疾患（間欠性跛行を含めた）、
心不全および若干の心筋障害、心筋虚血、大脳虚血および再灌流、筋肉虚弱、高
脂血症、アルツハイマー病および／またはアテローム性動脈硬化症を含めた一定
範囲の疾患状態、特に、末梢血管疾患および心筋虚血において有用でありうる。
【０１３６】 治療薬でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に
許容しうる塩は、新規治療薬の探求の一部分としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サ
ル、ラットおよびマウスのような実験動物でのＰＤＨ活性の上昇物質の作用の評
価のための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化におけ
る薬理学的手段としても有用である。
【０１３７】 本発明をここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて
、特に断らない限り、 （ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられ；操作は、室温または周囲温度で、すな
わち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行われた； （ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥された；溶媒の蒸発は、減
圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃まで
の浴温度を用いたロータリーエバポレーターを用いて行われた； （iii）クロマトグラフィーとは、特に断らない限り、シリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリ
カゲルプレート上で行われた；“Bond Elut”カラムが言及される場合、これは
、Varian, Harbor City, California, ＵＳＡから“Mega Bond Elut ＳＩ”とい
う名称で入手される、４０ミクロン粒度のシリカであって６０ｍｌ使い捨てシリ
ンジ中に入っていて且つ多孔質ディスクによって支持されている１０ｇまたは２
０ｇのシリカを含有するカラムを意味し； （iv）概して、反応経過はＴＬＣによって追跡されたが、反応時間は単に例示
のために与えられ； （ｖ）収率は、単に例示のために与えられ、高度な操作開発によって得ること
ができるものでは必ずしもなく；更に多くの物質が必要とされた場合、製造を反
復した； （vi）与えられる場合、1Ｈ ＮＭＲデータは引用され、特に断らない限り、
溶媒としてペルジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ3）を用いて３００ＭＨｚ
で決定される内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分
率（ｐｐｍ）で与えられる主要な特徴的プロトンのδ値の形であり；カップリン
グ定数（Ｊ）はＨｚで与えられ； （vii）化学記号は、それらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号を用い
； （viii）溶媒比は、容量百分率で与えられ； （ix）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（
ＣＩ）方式で７０エレクトロンボルトの電子エネルギーを用いて行われた；示さ
れる場合、イオン化は電子衝撃法（ＥＩ）または高速原子衝撃法（ＦＡＢ）によ
って行われた；ｍ／ｚの値が与えられる場合、概して、親質量を示すイオンだけ
が報告され、そして特に断らない限り、引用される質量イオンは負の質量イオン
−（Ｍ−Ｈ）-であり；そして （ｘ）次の略語： ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド； ＤＭＦ Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＣＭ ジクロロメタン；および ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル を用い； （xi）（Ｒ）または（Ｓ）立体化学が名称の最初に引用される場合、特に断ら
ない限り、その示される立体化学は、式（Ｉ）中に示される−Ｃ（Ｏ）−Ｃ*（
ＯＨ）（Ｒ1）（Ｒ2）中心（但し、Ｃ*はキラル炭素である）を意味するという
ことが理解され；そして （xii）Biotage カートリッジが論及される場合、これは、Biotage, a divisi
on of Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA22902,
ＵＳＡによって供給される、ＫＰ−ＳＩＬTMシリカ、６０Å粒度３２−６３μＭ
を含有するカートリッジを意味する。
【０１３８】 実施例１ （Ｒ）−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（３，３，３−トリフルオ ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン］ （Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−トリメチルシリルオキシ−２−メチ
ルプロパノイルクロリド（J.Med.Chem., 1999,42,2741-2746）（２９３ｍｇ，１
．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中溶液を、４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン（２０７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
２１ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中撹拌混合物に加えた。
得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液およびブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノ
ール（１０ｍｌ）中に溶解させ、１Ｍ塩酸（２ｍｌ）を用いて処理し、その混合
物を周囲温度で１時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水性層を、ＥｔＯＡｃ
（２ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液およびブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリ
カ上において１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離剤として用いたクロマトグラフィ
ーによって分離して固体を生じ、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて
、標題化合物を固体（１０４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）として生じた。
【０１３９】
【化１１】
【０１４０】 実施例２ （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−エタンスルホニル −１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル ）ピペラジン］ エタンスルホニルクロリド（９１ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（
１０ｍｌ）中溶液を、（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−１
−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピ
ペラジン］（J.Med.Chem., 1999,42,2741-2746）（１５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ，０．８８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯ
Ａｃ（１５ｍｌ）中撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、周囲温度で４時間
撹拌し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて洗浄し
、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、標
題化合物を固体（９７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）として生じた。
【０１４１】
【化１２】
【０１４２】 実施例３ （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（チエン−２−イ ルスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ ルプロピオニル）ピペラジン］ ２−チオフェンスルホニルクロリド（１２９ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中溶液を、（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−
メチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オニル）ピペラジン］（J.Med.Chem., 1999,42,2741-2746）（１５０ｍｇ，０．
５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ，０．８８６ｍｍｏｌ
）のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、周囲温
度で４時間撹拌し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用
いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶
させて、標題化合物を固体（７１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）として生じた。
【０１４３】
【化１３】
【０１４４】 実施例４ （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−カルボキシ フェニルスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２ −メチルプロピオニル）ピペラジン］ ４−クロロスルホニル安息香酸（２６５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ
（１０ｍｌ）中溶液を、（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−
１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）
ピペラジン］（J.Med.Chem., 1999,42,2741-2746）（２５４ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（
１５ｍｌ）中撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌し
、１Ｍ塩酸、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンから再結晶させて、標題化合物を固体（４１０ｍｇ，０．９３６
ｍｍｏｌ）として生じた。
【０１４５】
【化１４】
【０１４６】 実施例５ （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−ジメチルカ ルバモイルフェニルスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド ロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン］ 塩化オキサリル（０．０８ｍｌ，０．８８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−［（２Ｓ，
５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−カルボキシフェニルスルホニル）
−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル
）ピペラジン］（３２０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）（実施例４）のＤＣＭ（２５
ｍｌ）中溶液に加えた。得られた混合物を、周囲温度で４時間撹拌し、蒸発乾固
させ、残留物を、４０％水性ジメチルアミン（０．８２ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）
を用いて処理し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その混合物を、Ｅ
ｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を用いて処理し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
およびブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上に
おいてＤＣＭ中５０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いたクロマトグラフィーによ
って分離して固体を生じ、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、標題
化合物を固体（２６ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）として生じた。
【０１４７】
【化１５】
【０１４８】 実施例６ （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−フルオロフ ェニルスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２− メチルプロピオニル）ピペラジン］ ４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２３４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中溶液を、（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５
−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピオニル）ピペラジン］（J.Med.Chem., 1999,42,2741-2746）（２５４ｍｇ，１
．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、周囲温度で２
時間撹拌し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて洗
浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて
、標題化合物を固体（２３０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）として生じた。
【０１４９】
【化１６】
【０１５０】 実施例７ （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−フルオロベ ンゾイル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ ロピオニル）ピペラジン］ ４−フルオロベンゾイルクロリド（１９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡ
ｃ（１０ｍｌ）中溶液を、（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル
−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル
）ピペラジン］（J.Med.Chem., 1999,42,2741-2746）（２５４ｍｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ
（１５ｍｌ）中撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌
し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて洗浄し、乾
燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上においてＤＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃを
溶離剤として用いたクロマトグラフィーによって分離して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから再結晶した固体として標題化合物を生じた（２９０ｍｇ，０．７７ｍｍｏ
ｌ）。
【０１５１】
【化１７】
【０１５２】 実施例８ （Ｒ）−［５−（４−メチルスルファニルフェニルスルファニル）−１−（３ ，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）インドリ ン］ 塩化オキサリル（０．３５ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１滴）を含有
するＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３
，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．５８ｇ，３．７ｍｍｏｌ）（方法Ａ）
の撹拌懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌後、５−（４−メチル
スルファニルフェニルスルファニル）インドリン（１．０３ｇ）（方法Ｂ）およ
び２，６−ジフェニルピリジン（０．８４ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２
０ｍｌ）中溶液に加えた。その混合物を１６時間撹拌し、揮発性物質を蒸発によ
って除去し、そして残留物を、シリカゲル上において１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／
イソヘキサンを用いて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物（０．９３５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を固体として生じた。
【０１５３】
【化１８】
【０１５４】 実施例９ （Ｒ）−［５−（４−メシルフェニルスルホニル）−１−（３，３，３−トリ フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）インドリン］ 過酸化水素（水中３０重量％溶液の５ｍｌ）を、（Ｒ）−［５−（４−メチル
スルファニルフェニルスルファニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）インドリン］（０．５３ｇ，１．３ｍｍ
ｏｌ）（実施例８）の氷酢酸（１０ｍｌ）中溶液に加え、混合物を９５℃で１時
間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を
加え、その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１５０ｍｌ）および
ブライン（１５０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発によっ
て除去し、そして残留物を、シリカゲル Mega Bond Elut カラム上において０〜
６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて溶離して精製して、標題化合物（０．
４２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を白色固体として生じた。
【０１５５】
【化１９】
【０１５６】 実施例１０ （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−ジメチルカ ルバモイルベンゾイル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ− ２−メチルプロピオニル）ピペラジン］ （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−１−（３，３，３−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン］（J.Med.
Chem., 1999,42,2741-2746）（４００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（０．４ｍｌ，２．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中撹拌溶
液に、４−ジメチルカルバモイルベンゾイルクロリド（３５０ｍｇ，１．６６ｍ
ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中溶液を加えた。得られた混合物を、周囲温
度で２４時間撹拌し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを
用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上においてＥｔＯＡｃ
を溶離剤として用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を固体
（１２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）として生じた。
【０１５７】
【化２０】
【０１５８】 実施例１１ （Ｒ）−｛（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−［４−（２−ヒド ロキシエチルアミノ）フェニルスルホニル］−１−（３，３，３−トリフルオロ −２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン｝ （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−フルオロフ
ェニルスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオニル）ピペラジン］（実施例６，３５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ
）の１−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）中溶液に、エタノールアミン（１１
４ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で２４時間加熱した。そ
の混合物を周囲温度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）上に注
ぎ、混合物を、ジエチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）を用いて抽出し、あわせたエ
ーテル抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、
シリカ上においてＥｔＯＡｃを溶離剤として用いたクロマトグラフィーによって
分離して、標題化合物を固体（１４３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）として生じた。
【０１５９】
【化２１】
【０１６０】 実施例１２ （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−シアノフェ ニルスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ チルプロピオニル）ピペラジン］ （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−１−（３，３，３−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン］（J.Med.
Chem., 1999,42,2741-2746）（２５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（０．１７ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中撹拌溶液
に、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２２０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中溶液を加えた。得られた混合物を、周囲温度で２時間
撹拌し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて洗浄し
、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、標
題化合物を固体（２８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）として生じた。
【０１６１】
【化２２】
【０１６２】 実施例１３〜１９ 実施例１２に記載の手順を、４−シアノベンゼンスルホニルクロリドの代わり
に適当な酸塩化物またはスルホニルクロリドを用いて繰り返して、下記の化合物
を得た。
【０１６３】
【表１】
【０１６４】 実施例２０ （Ｒ）−［４−（４−シアノベンゾイルアミノ）−１−（３，３，３−トリフ ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン］ （Ｒ）−［４−アミノ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオニル）ピペリジン］（実施例２１，１７０ｍｇ，０．７１ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯ
Ａｃ（１５ｍｌ）中溶液に、４−シアノベンゾイルクロリド（１３０ｍｇ，０．
７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中溶液を加えた。得られた混合物を、
周囲温度で４時間撹拌し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブライ
ンを用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上において５０％
ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離剤として用いたクロマトグラフィーによって分離して
、標題化合物を固体（９７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）として生じた。
【０１６５】
【化２３】
【０１６６】 実施例２１ （Ｒ）−［４−アミノ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ− ２−メチルプロピオニル）ピペリジン］ ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン（方法Ｃ，８．０ｇ，４０
．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．５ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（２００ｍｌ）中溶液に、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−トリメチル
シリルオキシ−２−メチルプロパノイルクロリド（J.Med.Chem., 1999,42,2741-
2746）（１０．１ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を加えた
。得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、ＤＣＭを蒸発させ、残留物をＥｔ
ＯＡｃ（１５０ｍｌ）中に取り、飽和クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液およびブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノール
（２５ｍｌ）中に溶解させ、メタノール中の飽和塩化水素（１００ｍｌ）を用い
て処理し、周囲温度で一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を、メタノール／Ｅ
ｔＯＡｃから再結晶させて、標題化合物を塩酸塩（７．５ｇ，２７．２ｍｍｏｌ
）として生じた。
【０１６７】
【化２４】
【０１６８】 実施例２２ （Ｒ）−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−シアノベンゾイル）−１−（３ ，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジ ン］ ４−シアノベンゾイルクロリド（０．３０ｇ）を、（Ｒ）−［２−（２Ｓ）−
メチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オニル）ピペラジン］（実施例２７；０．４０ｇ）およびトリエチルアミン（０
．３０ｍｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を、室温で
１７時間（一晩）撹拌させた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ）と２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ
）とに分配した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮してガムを生じた。残留物を
、８ｇシリカ Biotage カートリッジ上において１：１のＥｔＯＡｃ／イソヘキ
サンを用いて溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．
４４５ｇ）を白色固体として生じた。
【０１６９】
【化２５】
【０１７０】 実施例２３〜２５ 次の化合物を、実施例２２の手順により、適当なベンゾイルクロリドまたはス
ルホニルクロリドを用いて製造した。
【０１７１】
【表２】
【０１７２】 実施例２６ （Ｒ）−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）− １−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル） ピペラジン］ （２Ｓ）−２−メチル−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ピペラジン（
方法Ｅ；１４．１ｇ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の０℃撹拌溶液に、トリエチル
アミン（２０ｍｌ）を加えた後、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（ト
リメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパノイルクロリド（（Ｒ）−３，３，
３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（方法Ａ）から、
J.Med.Chem., 1999,42,2741-2746 に記載のように製造される）（１２．５ｇ）
のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を滴加した。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌さ
せ、ＨＣｌ（２Ｍ，２００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ
、揮発性物質を蒸発によって除去して、淡黄色油状物（２５．９７ｇ）を残した
。これを、ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中に再溶解させ、ＨＣｌ（２Ｍ，３０ｍｌ）
を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。揮発性物質を蒸発によって除
去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）とブライン（２００ｍｌ）とに分配し
た。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色ガラス（２０．０ｇ）を残し
た。
【０１７３】
【化２６】
【０１７４】 実施例２７ （Ｒ）−［（２Ｓ）−２−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ ドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン］ （Ｒ）−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−
１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）
ピペラジン］（実施例２６；１９．７１ｇ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中撹拌溶
液に、チオフェノール（５．５ｍｌ）、次に無水炭酸カリウム（１８．７ｇ）を
加えた。その反応混合物を、アルゴン下において周囲温度で４時間撹拌させ、濾
過し、ＤＣＭ（２ｘ３００ｍｌ）を用いて洗浄した。その濾液を、ＨＣｌ（２Ｍ
，２５０ｍｌ）を用いて酸性にし、有機相を分離し、捨てた。水性相を、２Ｍ
ＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ３００ｍｌ）中に抽出した
。有機層を一緒にし、乾燥させ、濃縮して淡黄色ガムを生じたが、これは、徐々
に結晶化した（４．８８ｇ）。
【０１７５】
【化２７】
【０１７６】 出発物質の製造 上の実施例の出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは標準法によって既
知の物質から容易に製造される。例えば、次の反応は、上の反応で用いられる出
発物質のいくつかの製造の例示であるが、制限ではない。
【０１７７】 方法Ａ （Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプ ロパン酸 （Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパ
ン酸を、（１Ｓ，２Ｒ）−ノルエフェドリンを（１Ｒ，２Ｓ）−ノルエフェドリ
ンまたは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの代わりに用いたことを除
いて、欧州特許出願第ＥＰ５２４７８１号（（Ｓ）−（−）酸の製造について記
載される）に記載の分割法にしたがって分割して、標題化合物を生じた。
【０１７８】 ［α］D 20＋１８．１゜（ｃ，ＭｅＯＨ中で８．８）； （Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンの存在下の酸のＮＭＲ分析は、＞
９８％の鏡像異性体純度を生じた。
【０１７９】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（Ｒ）−鏡像異性体について１．２７（ｓ，３Ｈ），
（Ｓ）−鏡像異性体について１．２１（ｓ，３Ｈ）。 方法Ｂ ５−（４−メチルスルファニルフェニルスルファニル）インドリン テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９９ｇ，０．
８６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモインドリン（４．３ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、４
−メチルチオフェニルチオール（３．４ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）およびナトリウ
ムメトキシド（２．４ｇ，７２．７ｍｍｏｌ）の無水ｎ−ブタノール（９０ｍｌ
）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を還流下において撹拌しながら６時間加熱後
、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）とに分配した。
有機層を分離し、乾燥させ、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を、０
〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて溶離するフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して、標題化合物（４．２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を固
体として生じた。
【０１８０】
【化２８】
【０１８１】 方法Ｃ ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン １−ベンジル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン（方法Ｄ，
５．４ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１００ｍｌ）中に溶解させ
、１０％Ｐｄ／Ｃ上において周囲温度で２４時間水素化した。その触媒を濾過に
よって除去し、濾液を蒸発させて標題化合物（３．５４ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）
を生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０１８２】 方法Ｄ １−ベンジル−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン １−ベンジル−４−アミノピペリジン（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の水（２０
ｍｌ）およびｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート（５．２４ｇ，２４ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中溶液を
加えた。その混合物を５０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そのｔ−ブ
タノールを蒸発させ、水性残留物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出
し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発さ
せて、標題化合物を生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０１８３】 方法Ｅ （２Ｓ）−２−メチル−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ピペラジン 炭酸水素ナトリウム（２１．７ｇ）およびアセトン（５０ｍｌ）を、（Ｓ）−
（＋）−２−メチルピペラジン（６．０ｇ）の水（７５ｍｌ）中溶液に加えた。
得られた懸濁液を冷却し（０〜５℃）、そして２−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリド（１５．９ｇ）のアセトン（２５ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を周囲
温度で一晩撹拌させた。水（６０ｍｌ）を加え、揮発性物質を蒸発によって除去
した。残留物を、ＨＣｌ（２Ｍ，７５ｍｌ）の添加によってｐＨ２まで酸性にし
、その混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。水性相を、ＮａＯＨ（
２Ｍ，５０ｍｌ）の添加によってｐＨ１０〜１１に調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１
５０ｍｌ）中に抽出した。有機洗液を一緒にし、乾燥させ、濃縮して、標題化合
物（１４．１ｇ）を黄色油状物として残した。
【０１８４】
【化２９】
【０１８５】 実施例２８ 次は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル（以下、化
合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を詳しく説明する。
【０１８６】
【表３】
【０１８７】
【表４】
【０１８８】
【表５】
【０１８９】
【表６】
【０１９０】
【表７】
【０１９１】
【表８】
【０１９２】
【表９】
【０１９３】 注記 上の製剤は、当薬学技術分野において周知の慣用法によって得ることができる
。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用的な手段によって腸溶コーティングされて、例え
ば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｄ 211/58 241/04 241/04 295/18 295/18 Ａ 295/22 295/22 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ブロック，マイケル・ハワード イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク (72)発明者 ノワク，トーステン イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク (72)発明者 ブロウズ，ジェレミー・ニコラス イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク (72)発明者 クラーケ，デビッド・スティーブン イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF30 4C086 AA01 AA03 BC10 BC21 BC50 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB20 GB20

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、環Ａは、窒素に結合した単環式または二環式の複素環式環であり；ここ
    において、該複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ4−Ｄ
    −によって置換されていてよく； Ｒ1およびＲ2は、独立して、フルオロおよびクロロより選択される１〜２ｋ＋
    １個の原子によって置換されていてよいＣkアルキルであり、ここにおいて、ｋ
    は１〜３であり；または Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜２ｍ−
    ２個のフッ素原子によって置換されていてよいＣmシクロアルキル環を形成し、
    ここにおいて、ｍは３〜５であり； Ｒ3は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アミ
    ノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、チオール、スルファモイル
    またはＲ5−Ｅ−であり； Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、フェニルまたは複素環式基であり、ここにおいて、Ｒ 4 中のＣ1-6アルキル基、フェニル基または複素環式基（環炭素上）はいずれも、
    １個またはそれ以上のＲ6によって置換されていてもよく、そして該複素環式基
    が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ8より選択される基によって置
    換されていてもよく； Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＳ（Ｏ） 2 −、−ＯＣ（Ｏ）−であり、またはＤは直接結合であり； Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロア
    ルキル、フェニル、ナフチルまたは複素環式基であり、ここにおいて、Ｒ5中の
    Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキ
    ル基、フェニル基、ナフチル基または複素環式基（環炭素上）はいずれも、１個
    またはそれ以上のＲ6によって置換されていてもよく、そして該複素環式基が−
    ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ8より選択される基によって置換さ
    れていてもよく； Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）a−（式中、ａは０〜２である）、−ＯＣ（Ｏ）
    −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−
    Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ 9 ）ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ9）
    −、−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ
    Ｏ2−であり、またはＥは直接結合であり； Ｒ6は、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオ
    ロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6
    アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アル
    キル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルカノイル（Ｎ−Ｃ1-6アル
    キル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニ
    ル、チオール、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1- 6 アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−
    （Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノスルホニ
    ル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイ
    ル、ウレイド、Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）ウレイドまたはＮ’−（Ｃ1-6アルキル
    ）2ウレイド、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ3-6シクロアルキル、
    ナフチル、フェニルまたは複素環式基であり、ここにおいて、Ｒ6中のＣ1-6アル
    キル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ナ
    フチル基、フェニル基または複素環式基（環炭素上）はいずれも、１個またはそ
    れ以上のＲ7によって置換されていてもよく、そして該複素環式基が−ＮＨ−部
    分を含有する場合、その窒素は、Ｒ8より選択される基によって置換されていて
    もよく； Ｒ7は、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6
    アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アル
    キル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルカノイル（Ｎ−Ｃ1-6アル
    キル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニ
    ル、チオール、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1- 6 アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−
    （Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノスルホニ
    ル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイ
    ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは複素環式
    基（１個またはそれ以上のＲ11によって置換されていてよい）であり、ここにお
    いて、Ｒ7中のＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基または
    Ｃ3-6シクロアルキル基はいずれも、Ｒ12より選択される１個またはそれ以上の
    基によって置換されていてもよく； Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1- 6 アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、
    Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、ベンゾイル、（複素環式基）カルボ
    ニル、フェニルスルホニル、（複素環式基）スルホニル、フェニル、または炭素
    に結合した複素環式基であり、ここにおいて、Ｒ8中のＣ1-6アルキル基、フェニ
    ル基または複素環式基（環炭素上）はいずれも、１個またはそれ以上のＲ6によ
    って置換されていてもよく、そして複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、
    その窒素は、Ｒ11より選択される基によって置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、または１個またはそれ以上のＲ10によって置換されていてよい
    Ｃ1-6アルキルであり、但し、Ｒ10は、窒素原子に結合した炭素上の置換基では
    ないという条件付きであり； Ｒ10は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
    Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノ
    イルアミノ、Ｃ1-6アルカノイル（Ｎ−Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル
    スルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル（Ｎ−Ｃ1-6アルキル）アミノ、チ
    オール、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アル
    キルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、
    Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（
    Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイルまたはホルミルであり； Ｒ11は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1 -6 アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル
    、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルカノイ
    ル、フェニルＣ1-6アルキル、ベンゾイル、フェニルＣ1-6アルカノイル、フェニ
    ルＣ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルスルホニルであり、ここにおいて
    、Ｒ11中のＣ1-6アルキル基はいずれも、１個またはそれ以上のＲ13によって置
    換されていてよいことがありうるし； Ｒ12は、ハロ、ヒドロキシ、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジ
    ニル、モルホリノ、ピペリジノ、シアノ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ア
    セトアミド、カルバモイル、カルボキシ、メタンスルホニルまたはスルファモイ
    ルであり； Ｒ13は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アセ
    トアミド、カルバモイル、カルボキシ、メタンスルホニルまたはスルファモイル
    であり； ｎは０〜５であり；ここにおいて、Ｒ3の意味は、同じであってよいしまたは
    異なっていてよく； 但し、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、そして環Ａがピ
    ペラジン−１−イルである場合、（Ｒ3）nは、（ｉ）４−シアノベンゾイル、（
    ii）２−メチル−４−ベンジルオキシカルボニル、（iii）２−メチル、（iv）
    ２−メチル−４−シアノベンゾイル、（ｖ）２，５−ジメチル−４−ベンジル、
    （vi）２，５−ジメチルまたは（vii）２，５−ジメチル−４−シアノベンゾイ
    ルではないという条件付きである］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性
    エステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2の一方がメチルであり、もう一方がトリフルオ
    ロメチルである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容し
    うる塩または in vivo 加水分解性エステル。
  3. 【請求項３】 環Ａが、ピペリジル、ピペラジニルまたはインドリニルであ
    り；ここにおいて、該ピペラジニルは、Ｒ4−Ｄ−によって窒素上に置換されて
    いてよい請求項１または請求項２のどちらかに記載の式（Ｉ）の化合物；または
    その薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、炭素上の置換基であり、アミノ、メチル、４−メシ
    ルフェニルスルホニル、４−メチルチオフェニルチオ、４−フルオロベンゾイル
    および４−シアノベンゾイルアミノより選択される請求項１〜３のいずれか１項
    に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo
    加水分解性エステル。
  5. 【請求項５】 Ｒ4が、Ｃ1-4アルキル、フェニル｛１個またはそれ以上のｔ
    −ブチル、イソプロピル、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，
    Ｎ−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、シアノ、アセチル、メトキ
    シまたはカルボキシで置換されていてよい｝またはチエニルである請求項１〜４
    のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩ま
    たは in vivo 加水分解性エステル。
  6. 【請求項６】 Ｄが、−ＳＯ2−または−Ｃ（Ｏ）−である請求項１〜５の
    いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩また
    は in vivo 加水分解性エステル。
  7. 【請求項７】 ｎが０〜３である請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（
    Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エ
    ステル。
  8. 【請求項８】 （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−
    （４−カルボキシフェニルスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２
    −ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン］； （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−ジメチルカ
    ルバモイルフェニルスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
    ロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン］； （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−フルオロフ
    ェニルスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
    メチルプロピオニル）ピペラジン］； （Ｒ）−｛（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−［４−（２−ヒド
    ロキシエチルアミノ）フェニルスルホニル］−１−（３，３，３−トリフルオロ
    −２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン｝； （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−シアノフェ
    ニルスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
    チルプロピオニル）ピペラジン］；および （Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−メチル−４−（４−メトキシフ
    ェニルスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
    メチルプロピオニル）ピペラジン］ より選択される式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in
    vivo 加水分解性エステル。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または
    in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって、 （ａ）式（II） 【化２】 （式中、Ｐｇはアルコール保護基である） を有する保護された化合物を脱保護し； （ｂ）式（III） 【化３】 を有するアミンを、式（IV） 【化４】 （式中、Ｇはヒドロキシル基である） を有する酸とカップリングさせ； （ｃ）式（III）のアミンを、Ｇが、エステルまたはエーテルとして保護され
    ていてよいヒドロキシル基である式（IV）の活性酸誘導体とカップリングさせ；
    そしてその後、必要ならば、 （ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し； （ii）保護基を除去し；または （iii）薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを形成する
    こと を含む（式中、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）について定義の通りであ
    る）方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、
    またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを、薬学
    的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 療法によるヒトまたは動物体の治療方法で用いるための請
    求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容
    しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
  12. 【請求項１２】 ヒトなどの温血動物の糖尿病、末梢血管疾患および心筋虚
    血の治療で用いるための薬剤の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載
    の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分
    解性エステルの使用。
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