TW201819379A - 作為人類pde1抑制劑之三唑并吡酮衍生物 - Google Patents
作為人類pde1抑制劑之三唑并吡酮衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201819379A TW201819379A TW106127199A TW106127199A TW201819379A TW 201819379 A TW201819379 A TW 201819379A TW 106127199 A TW106127199 A TW 106127199A TW 106127199 A TW106127199 A TW 106127199A TW 201819379 A TW201819379 A TW 201819379A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- human
- butyl
- pharmaceutically acceptable
- scheme
- Prior art date
Links
- 229940121836 Phosphodiesterase 1 inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 12
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 15
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101001117044 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Proteins 0.000 description 8
- 101001117099 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Proteins 0.000 description 8
- 101001117094 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Proteins 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- NERXDJUMUSZWOD-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-hydrazinylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical compound C(CCC)N1C2=C(N=C(C1=O)NN)N=CC=C2 NERXDJUMUSZWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 101001072029 Homo sapiens Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Proteins 0.000 description 7
- 101001117259 Homo sapiens High affinity cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 9A Proteins 0.000 description 7
- 101001072037 Homo sapiens cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Proteins 0.000 description 7
- 101001098858 Homo sapiens cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 7
- 101000988412 Homo sapiens cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- LIVGUKDGBMXQAH-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4H-pyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound C(CCC)N1C2=C(NC(C1=O)=O)N=CC=C2 LIVGUKDGBMXQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001117261 Homo sapiens High affinity cAMP-specific and IBMX-insensitive 3',5'-cyclic phosphodiesterase 8A Proteins 0.000 description 6
- 101000609947 Homo sapiens Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Proteins 0.000 description 6
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 6
- 101001098818 Homo sapiens cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 PDE6AB Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- TULFFCFYCRQCDI-UHFFFAOYSA-N 3-n-butylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CCCCNC1=CC=CN=C1N TULFFCFYCRQCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001117266 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7B Proteins 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 5
- 102100037093 cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A Human genes 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 102000055551 human PDE1A Human genes 0.000 description 5
- 102000055462 human PDE1B Human genes 0.000 description 5
- ADFLKSRNLCTWCK-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-nitropyridin-3-amine Chemical compound CCCCNC1=CC=CN=C1[N+]([O-])=O ADFLKSRNLCTWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJVFHCSUEBAAOZ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=C1F IJVFHCSUEBAAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITGKRQZBQHPNEX-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1C2=C(N=C(C1=O)NN=CC1(CC1)C)N=CC=C2 Chemical compound C(CCC)N1C2=C(N=C(C1=O)NN=CC1(CC1)C)N=CC=C2 ITGKRQZBQHPNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024317 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Human genes 0.000 description 4
- 102100036367 Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Human genes 0.000 description 4
- 102100024228 High affinity cAMP-specific and IBMX-insensitive 3',5'-cyclic phosphodiesterase 8A Human genes 0.000 description 4
- 102100024227 High affinity cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 9A Human genes 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 102100024232 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7B Human genes 0.000 description 4
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000054918 human PDE10A Human genes 0.000 description 4
- 102000055048 human PDE1C Human genes 0.000 description 4
- 102000055063 human PDE2A Human genes 0.000 description 4
- 102000048009 human PDE6A Human genes 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- DOJZSEYEQKWUSI-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1(C)CC1 DOJZSEYEQKWUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102100024316 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Human genes 0.000 description 3
- 102100024318 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Human genes 0.000 description 3
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 102100036377 cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Human genes 0.000 description 3
- 102100038953 cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 102000057579 human PDE11A Human genes 0.000 description 3
- 102000048107 human PDE5A Human genes 0.000 description 3
- 102000053871 human PDE9A Human genes 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KAHOWFCMRDOJOA-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethyl-3-iodobenzene Chemical compound C(C)C=1C(=C(C=CC1)I)CC KAHOWFCMRDOJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVPXLSNLTHNWES-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-chloropyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical compound C(CCC)N1C2=C(N=C(C1=O)Cl)N=CC=C2 UVPXLSNLTHNWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CC1 DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 101000609949 Homo sapiens Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 102100039177 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 102000049886 human PDE8A Human genes 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108091006054 His-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100039174 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ONSYTLVODJIYDC-UHFFFAOYSA-N chloroamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClN ONSYTLVODJIYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 102000055047 human PDE3A Human genes 0.000 description 1
- 102000048135 human PDE4D Human genes 0.000 description 1
- 102000054507 human PDE6B Human genes 0.000 description 1
- 102000050549 human PDE7B Human genes 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本發明提供式I化合物：
Description
本發明係關於某人類PDE1抑制劑、包含該化合物之醫藥組合物、使用該化合物治療生理病症之方法及可用於該化合物之合成之中間體及製程。
磷酸二酯酶(PDE)係藉由控制cAMP及cGMP水解之速率來調節該等環核苷酸之細胞含量之酶。PDE1 (一種鈣及攜鈣蛋白依賴性PDE)係至少11種已知PDE家族之一者。PDE1在許多組織中表現，包括腦組織、心臟組織、肺組織、腎組織及平滑肌組織。此外，PDE1係由三種已知同種型(PDE1A、PDE1B及PDE1C)之家族組成。 患有糖尿病之患者通常罹患稱為糖尿病腎病(或糖尿病腎病變)之慢性腎病之形式。估計糖尿病腎病可影響多達40%之糖尿病患者。針對糖尿病腎病之治療選擇有限，且包括使用降低血壓之藥劑、管控血糖含量、飲食及重量以及實施規則身體活動。因此，需要針對患有慢性腎病、特別地糖尿病腎病之患者之額外治療選擇。 美國專利第8,299,080號揭示某些喹喏啉衍生物，其具有可用於治療多種病症(例如，排尿困難及高血壓)之PDE9抑制活性。此外，歐洲專利第0 040 401號揭示具有抗高血壓活性之某些經取代之三唑并喹喏啉-4-酮。
本發明提供為人類PDE1抑制劑之某新穎化合物。此外，本發明提供某新穎化合物，其係人類PDE1A、PDE1B及PDE1C相對於其他人類PDE (例如，PDE2A、PDE3A、PDE4D、PDE5A、PDE6AB、PDE7B、PDE8A、PDE9A、PDE10A及PDE11A)之選擇性抑制劑。另外，本發明提供某新穎化合物，其可具有抗高血壓效應且亦可改良腎血液流動。此外，本發明之化合物可減少腎纖維化。 因此，本發明提供式I化合物：式I， 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦提供治療患者之慢性腎病之方法，其包含向需要此治療之患者投與有效量之式I化合物。 本發明亦提供治療患者之糖尿病腎病之方法，其包含向需要此治療之患者投與有效量之式I化合物。 本發明亦提供治療患者之高血壓之方法，其包含向需要此治療之患者投與有效量之式I化合物。 此外，本發明提供式I化合物用於療法。本發明進一步提供式I化合物用於治療慢性腎病。此外，本發明提供式I化合物用於治療糖尿病腎病。此外，本發明提供式I化合物用於治療高血壓。另外，本發明提供式I化合物用於製造治療慢性腎病用藥劑之用途。另外，本發明提供式I化合物用於製造治療糖尿病腎病用藥劑之用途。本發明進一步提供式I化合物用於製造治療高血壓用藥劑之用途。 本發明進一步提供醫藥組合物，其包含式I化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。本發明進一步提供製備醫藥組合物之製程，其包含將式I化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。本發明亦涵蓋用於合成式I化合物之新穎中間體及製程。
如本文所用術語「治療(treating、treatment或to treat)」包括阻止、遏制、減緩、停止或逆轉現存症狀或病症之進展或嚴重程度。 如本文所用術語「患者」係指哺乳動物，例如小鼠、天竺鼠、大鼠、狗或人類。應理解較佳患者係人類。 如本文所用術語「有效量」係指本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽在單一劑量或多個劑量投與患者時在診斷或治療下在患者中提供期望效應之量或劑量。 有效量可由熟習此項技術者使用已知技術及藉由在類似情況下觀測所獲得之結果容易地確定。在測定患者之有效量時，熟習此項技術者考慮多種因素，包括(但不限於)：患者身型、年齡及總體健康情況；所涉及之特定疾病或病症；疾病或病症之侵襲程度或嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投與模式；所投與製劑之生物利用度特性；所選擇之劑量方案；合併用藥之使用；及其他相關情形。 式I化合物通常在廣泛劑量範圍內有效。舉例而言，每天劑量通常在約0.01 mg/kg至約20 mg/kg體重之範圍內。在一些情形下，低於上述範圍下限之劑量值可能係過量的，而在其他情形下可採用更大劑量且副作用可接受，且因此上述劑量範圍並非意欲以任一方式限制本發明之範疇。 較佳地，將本發明化合物調配為藉由任一使得化合物生物可用之途徑(包括經口及非經腸途徑)投與之醫藥組合物。最佳地，此等組合物係用於經口投與。此等醫藥組合物及其製備製程為業內所熟知。(例如，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen編輯，第22版，Pharmaceutical Press, 2012)。 本發明化合物之醫藥上可接受之鹽可(例如)藉由本發明化合物之適當游離鹼與適當醫藥上可接受之酸在適宜溶劑中，在業內所熟知之標準條件下之反應形成。此等鹽之形成為業內所熟知並瞭解。例如，參見Gould, P.L., 「Salt selection for basic drugs,」International Journal of Pharmaceutics
,33
: 201-217 (1986)；Bastin, R.J.等人，「Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,」Organic Process Research and Development
,4
: 427-435 (2000)；及Berge、S.M.等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences
,66
: 1-19, (1977)。 某些縮寫定義為以下：「ACN」係指乙腈；「AcOH」係指冰乙酸；「DBU」係指1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；「DCM」係指二氯甲烷或二氯甲烷；「DIPEA」係指N,N-二異丙基乙胺；「DMF」係指N,N-二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「EDCI」係指1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺；「ES/MS」係指電噴霧質譜；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「Et2
O」係指二乙醚；「EtOH」係指乙醇；「HMDS」係指六甲基二矽氮烷；「HOBT」係指羥基苯并三唑；「hr」係指小時；「IC50
」係指試劑產生該試劑之50%可能最大抑制反應之濃度；「μmol」係指微莫耳；「min」係指分鐘；「MeOH」係指甲醇(methanol或methyl alcohol)；「MTBE」係指甲基-第三丁基醚；「NiNTA」係指利用經次氮基三乙酸作為螯合劑官能化之瓊脂醣固定相之層析；「POCl3
」係指氯氧化磷；「RT」係指室溫；「SNAr」係指親核芳香族取代；「TEA」係指三乙胺；「THF」係指四氫呋喃；「Tris」係指2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇；「U/ml」係指單位/毫升；「wt」係指重量。 本發明化合物可藉由熟習此項技術者已知之多種程序製備，其中一些在下文方案、製備及實例中闡釋。熟習此項技術者認識到，針對每一所述途徑之具體合成步驟可以多種方式組合，或與來自不同方案之步驟結合來製備本發明之化合物。下文方案中每一步驟之產物可藉由業內熟知之習用方法回收，該等方法包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨及結晶。除非另有說明，否則在下文方案中所有取代基皆係如先前所定義。熟習此項技術者可容易地獲得試劑及起始材料。在不限制本發明範疇之情形下，提供以下方案、製備及實例以進一步闡釋本發明。 方案1式I 方案1繪示式I化合物之合成。在方案1步驟A中，3-氟-2-硝基吡啶與多種親核劑實現之SNAr反應為業內所充分瞭解。舉例而言，使約1當量3-氟-2-硝基吡啶與約3當量丁-1-胺在適宜極性溶劑(例如，EtOH)中反應。然後可利用業內所熟知之技術分離產物，例如萃取。舉例而言，可用水稀釋反應混合物並用適當極性有機溶劑(例如，EtOAc)萃取。可合併有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供N-丁基-2-硝基-吡啶-3-胺(步驟A之產物)，其純度足以不經額外純化即用於下一步驟中。 硝基之隨後還原為業內所熟知。在方案1步驟B中，例如約1當量N-丁基-2-硝基-吡啶-3-胺(步驟A之產物)可在適當過渡金屬觸媒(例如，碳載鈀)之存在下在多種有機溶劑(例如，MeOH)中經氫化。然後可利用業內所熟知之技術分離還原產物，例如過濾及蒸發。舉例而言，可藉助矽藻土床過濾粗反應混合物，且可在減壓下濃縮濾液以獲得N3-丁基吡啶-2,3-二胺(方案1步驟B之產物)，其純度足以不經額外純化即用於下一步驟中。 至方案1步驟C之二酮產物之環化可在熱醯化條件下利用草酸二乙酯在適當有機溶劑(例如，EtOH)中來實現。舉例而言，可在約100℃下在密封管中，在適宜極性有機溶劑(例如EtOH)中，用約5當量草酸二乙酯處理約1當量N3-丁基吡啶-2,3-二胺。然後可利用業內熟知之技術來分離環化產物，例如沈澱及過濾。舉例而言，可將反應混合物冷卻至約-10℃至0℃，且可藉由過濾及用二乙醚洗滌來收集隨後沈澱物，以獲得1-丁基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(方案1步驟C之產物)，其純度足以不經額外純化即用於下一步驟中。 利用親核劑(例如肼)使活化羰基去水為業內所充分瞭解。舉例而言，可在約100℃下在加壓管中，用約5當量一水合肼處理約1當量1-丁基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(方案1步驟C之產物)。然後可利用業內熟知之技術分離產物，例如沈澱及過濾。舉例而言，可使粗反應混合物冷卻至約0℃，且可藉由過濾並用二乙醚洗滌來收集所得沈澱物，以獲得1-丁基-3-肼基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(方案1步驟D之產物)，其純度足以不經額外純化即用於下一步驟中。 步驟D之肼產物之隨後烷基化可根據業內所熟知之多種還原胺化技術來實現。舉例而言，可在約RT至回流溫度下，在含有催化量之適當酸(例如AcOH)之適當醇系溶劑(例如MeOH)中，用約2當量適當經取代烷基醛(例如，1-甲基環丙烷甲醛(CAS第4515-89-3號，Enamine LLC, USA))處理約1當量1-丁基-3-肼基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(方案1步驟D之產物)。然後可利用業內熟知之技術分離產物，例如結晶及過濾。舉例而言，可在減壓下濃縮粗反應混合物，並可藉由用適宜有機溶劑(例如己烷)結晶獲得產物，且隨後過濾以收集1-丁基-3-[2-[(1-甲基環丙基)亞甲基]肼基]吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(方案1步驟E之產物)。 式I化合物之製備可在0℃至RT範圍內之溫度下，在適宜有機溶劑(例如DCM)中，使用對經取代亞胺1-丁基-3-[2-[(1-甲基環丙基)亞甲基]肼基]吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮進行高價碘介導之氧化環化(R. Aggarwal及G. Sumran,Synthetic Communications
, 36: 1873-1876,2006
)來達成。舉例而言，可使約1當量1-丁基-3-[2-[(1-甲基環丙基)亞甲基]肼基]吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(方案1步驟E之產物)溶解於DCM中，並在約0℃至RT下用約2當量二乙亞碘醯苯(CAS第3240-34-4號)處理。然後可利用業內所熟知之技術來分離產物，例如萃取及層析。舉例而言，可用水稀釋反應混合物並用DCM萃取。可分離各層並相繼用NaHCO3
飽和水溶液洗滌有機層，經Na2
SO4
乾燥、過濾並在減壓下濃縮。可藉由在二氧化矽上使用適當溶劑混合物(例如，EtOAc及己烷)之梯度層析來純化所得殘餘物，以得到式I化合物(方案1步驟F之產物)。 方案2式I 方案2繪示式I化合物之替代合成。在方案2步驟A中，可在RT至回流溫度範圍內下之溫度下，在含有催化量之DMF之適當有機溶劑(例如DCM或ACN)中，使用適宜氯化劑(例如，POCl3
、SOCl2
、草醯氯或PCl5
)將1-丁基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(方案1步驟C之產物)轉化成氯代化合物，如業內所熟知。舉例而言，可使約1當量1-丁基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(方案1步驟C之產物)溶解於含DMF之ACN中，且可用約3當量亞硫醯氯處理所得反應混合物並加熱至保持約3 hr。冷卻至環境溫度後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供適於不經額外純化即隨後使用之方案2步驟A之產物1-丁基-3-氯-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮。 在方案2步驟B中，可藉由在RT下，用約4當量水性一水合肼於極性非質子溶劑(例如THF)中之溶液處理約1當量1-丁基-3-氯-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(方案2步驟A之產物)約8 - 24 hr來達成氯置換。然後可利用業內熟知之技術分離產物，例如萃取及共沸蒸餾。舉例而言，可用水稀釋反應混合物並過濾，並可用高沸點適宜有機溶劑(例如，甲苯或MTBE)洗滌濾餅，且可藉由在減壓下在旋轉蒸發器上與適宜高沸點溶劑(例如，2-甲基-四氫呋喃)短暫共沸蒸餾自雙相混合物去除所得水，以得到1-丁基-3-肼基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(方案2步驟B之產物)。 步驟B之產物之醯化可使用多種業內所熟知之醯胺偶合技術，利用適宜羧酸來實現。舉例而言，可使約1當量1-丁基-3-肼基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(方案2步驟B之產物)與約1.5當量1-甲基環丙烷-甲酸在含有約1.5當量EDCI及1.5當量HOBT之適宜有機溶劑(例如，THF、DMF或DMSO)中偶合，且隨後添加約3-5當量非親核有機鹼(例如，DIPEA或TEA)。然後可利用業內熟知之技術分離產物，例如萃取。舉例而言，可用適宜礦酸(例如，經水稀釋之HCl水溶液)中和反應混合物，並用適宜有機溶劑(例如，DCM、EtOAc、MTBE或Et2
O)洗滌。可分離各層，且可用適當鹼性固體(例如，K2
CO3
、NaHCO3
或Na2
SO3
)將所得水層鹼化至pH約為7-8，且隨後用適宜有機溶劑(例如，DCM、EtOAc或Et2
O)萃取。可相繼用水、NaCl飽和水溶液洗滌有機層，經Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮濾液，以得到N'-(1-丁基-2-側氧基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1-甲基-環丙烷卡肼(方案2步驟C之產物)。 在方案2步驟D中，可藉由在業內所熟知之熱或微波條件下環化來達成式I化合物。舉例而言，可在含有約0.2當量適宜非親核有機鹼(例如1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯)之適宜溶劑(例如，六甲基二矽氮烷)中，在回流下將約1當量N'-(1-丁基-2-側氧基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1-甲基-環丙烷卡肼加熱約2-12 hr。然後可利用業內熟知之技術分離產物，例如稀釋、過濾、研磨及層析。舉例而言，可將反應混合物傾倒至水中，並可藉由過濾收集所得沈澱物，且隨後在有機溶劑(例如DCM)之適宜不可混溶混合物與水之間分配所收集之固體。可分離有機層，相繼用水及NaCl飽和水溶液洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮。可將所得殘餘物與適宜熱或沸騰之有機溶劑(例如EtOAc)一起研磨約1 hr，且可藉由在冷卻後旋即過濾來收集所得固體。可藉由在二氧化矽上層析，使用適當溶劑混合物(例如EtOAc及DCM)之梯度進一步純化固體，以得到式I化合物(方案2步驟D之產物)。製備 1
N-丁基-2-硝基-吡啶-3-胺方案1步驟A：將3-氟-2-硝基吡啶(5.0 g, 35.2 mmol)溶解於EtOH (30 mL)中並在冰浴中將混合物冷卻至0℃。將丁-1-胺(7.7 g, 105.6 mmol)添加至混合物，使混合物升溫至RT並在RT下攪拌2 hr。用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。用NaCl飽和水溶液洗滌有機層，經Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到適於不經額外純化即使用之呈黃色油狀物之標題化合物(6.2 g, 90%產率)。ES/MS m/z 196.1 (M+1)。製備 1 之替代程序
在約20-25℃下將3-氟-2-硝基吡啶(92 g, 0.65 mol)添加於EtOH (552 mL)中。在冰浴中將混合物冷卻至0℃。在約0-5℃下經40 min逐滴添加丁-1-胺(118.4 g, 1.6187 mol)。升溫至約20-25℃並攪拌16 hr。將水(800 mL)添加至反應混合物，用EtOAc (2 × 600 mL)萃取，分離各層並用水(2 × 1L)、NaCl飽和水溶液(2 × 500 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下在35℃下濃縮，以獲得適於不經額外純化即使用之呈深黃色油狀物之標題化合物(120.00 g, 95%產率)。ES/MS m/z 196.1 (M+1)。製備 2
N3-丁基吡啶-2,3-二胺方案1步驟B：在N2
下將5% Pd/C (3.0 g, 1.4 mmol)添加至N-丁基-2-硝基-吡啶-3-胺(6.0 g, 30.7 mmol)溶解於MeOH (50 mL)中之溶液。在RT下在H2
氣球下將混合物攪拌8 hr。藉助矽藻土墊過濾混合物，用MeOH洗滌並在減壓下濃縮濾液，以得到適於不經額外純化即使用之呈黑色固體狀之標題化合物(5.0 g, 98%產率)。ES/MS m/z 166.1 (M+1)。製備 2 之替代程序
在約20-25℃下將N-丁基-2-硝基-吡啶-3-胺(128.0 g, 0.7 mol)添加於MeOH (1024 mL)中。在約20-25℃下添加5%濕的Pd/C (64 g, 50%載量)。在3 atm H2
下在約20-25℃下將所得混合物攪拌3 hr。藉助矽藻土過濾反應混合物，用MeOH (5 × 500 mL)洗滌濾餅並在減壓下濃縮濾液，以得到適於不經額外純化即使用之呈黑色固體狀之標題化合物(101.9 g, 94%產率)。ES/MS m/z 166.1 (M+1)。製備 3
1-丁基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮方案1步驟C：將草酸二乙酯(20.1 mL, 148.3 mmol)添加至N3-丁基吡啶-2,3-二胺(4.9 g, 29.65 mmol)於EtOH (30 mL)中之混合物。在100℃下將混合物在密封管中加熱14 hr。將反應混合物冷卻至0℃並藉由過濾分離所得固體。用Et2
O洗滌固體並在真空下在40℃下乾燥，以獲得適於不經額外純化即使用之呈綠色固體狀之標題化合物(3.3 g, 51%產率)。ES/MS m/z 219.8 (M+1)。製備 3 之替代製備
在約20-25℃下將N3-丁基吡啶-2,3-二胺(81.4g, 0.5 mol)添加於EtOH (550 mL)中。在約20-25℃下將30 wt% NaOEt一次性添加於EtOH (427.4 g, 1.0 mol)中。在約20-30℃下逐滴添加草酸二乙酯(87.1g, 0.6 mol)並在RT下攪拌2.5 hr。在約0-10℃下在攪拌下將反應混合物傾倒至0.5 M HCl/DCM水溶液(1600 mL/1200mL)之混合物中。分離兩層，用DCM (2 × 800 mL)萃取水層，用水(2 × 1600 mL)、NaCl飽和水溶液(1600 mL)洗滌並經Na2
SO4
乾燥。過濾並在減壓下濃縮濾液。在約20-25℃下使所得固體殘餘物在ACN (200 mL)中漿化30 min並藉由過濾分離所得固體，以得到適於不經額外純化即使用之呈綠色固體狀之標題化合物(70.0 g，65%產率)。ES/MS m/z 220.1 (M+1)。製備 4
1-丁基-3-肼基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮方案1步驟D：將一水合肼(3.55 mL, 73.0 mmol)添加至1-丁基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(3.2 g, 14.6 mmol)於EtOH (20 mL)中之混合物。在100℃下將混合物在密封管中加熱14 hr。將反應混合物冷卻至0℃並藉由過濾分離固體。用Et2
O洗滌固體及並在真空下在45℃下乾燥，以獲得適於不經額外純化即使用之呈綠色固體狀之標題化合物(2.8 g, 82%產率)。ES/MS m/z 234.2 (M+1)。製備 5
1-丁基-3-[2-[(1-甲基環丙基)亞甲基]肼基]吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮方案1步驟E：將1-甲基環丙烷甲醛(1.15 mL, 13.7 mmol)及AcOH (39.3 µL)添加至1-丁基-3-肼基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(1.6 g, 6.9 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物。在RT下將混合物攪拌1 hr。在減壓下濃縮混合物並自己烷(50 mL)使產物再結晶。藉由過濾分離固體並用己烷洗滌，以獲得適於不經額外純化即使用之呈黑色固體狀之標題化合物(1.30 g, 63%產率)。ES/MS m/z 300.2 (M+1)。製備 6
1-丁基-3-氯-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮方案2步驟A：在約20-25℃下將1-丁基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(60.8 g, 0.3 mol)溶解於ACN (10 mL/g, 600 mL)中。一次性添加DMF (4.2 mL)並添加SOCl2
(99.0g，0.8 mol)。在約75-80℃下將所得混合物加熱至回流保持2.5 hr。在減壓下將反應混合物濃縮至乾燥，以得到適於不經額外純化即使用之呈黑色固體狀之粗標題化合物(93.0g, ＞99%產率)。ES/MS m/z 238.1 (M+1)。製備 7
1-丁基-3-肼基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮方案2步驟B：在RT下將THF (900 mL)添加至一水合肼(48 g, 1.5 mol)之85% (wt/wt%)水溶液。添加1-丁基-3-氯-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(90.0 g, 0.4 mol)以形成漿液，並在RT下攪拌16 hr。將水(100 mL)添加至反應混合物並攪拌20 min。過濾並用水(2 × 400 mL)，隨後用MTBE (2 × 400 mL)洗滌濾餅。藉由在減壓下與2-甲基-THF (3 × 600 mL)共沸去除水，以得到適於不經額外純化即使用之呈綠色固體狀之標題化合物(50.0g, 75%產率)。ES/MS m/z 234.1 (M+1)。製備 8
N'-(1-丁基-2-側氧基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1-甲基-環丙烷卡肼方案2步驟C：在RT下將1-甲基環丙烷羧酸(30.9 g, 0.3 mol)添加至DMF (350 mL)並將混合物冷卻至0℃。在約-5-0℃下，添加EDCI (61.0 g, 0.3 mol)、隨後HOBT (41.75 g, 0.3 mol)。在約-10-0℃下，經40 min逐滴添加TEA (62.47 g, 0.6 mol)並在約-5-0℃下將所得混合物攪拌20 min。在約0-5℃下一次性添加1-丁基-3-肼基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(48.0 g, 0.2 mol)，升溫至RT，並將所得漿液攪拌16 hr。將反應混合物傾倒至0.6 M HCl水溶液(1600 mL)中並用MTBE (3 × 500 mL)洗滌；分離各層，棄掉MTBE層，並將DCM (1000 mL)添加至水層。用固體NaHCO3
(140 g)調整至pH約為7-8，分離各層，用DCM (3 × 600 mL)萃取水層並相繼用水(3 × 1000 mL)及NaCl飽和水溶液(2 × 1000 mL)洗滌經合併之有機層。在減壓下蒸發，以得到適於不經額外純化即使用之呈黑色固體狀之標題化合物(45.0 g, 69%產率)。ES/MS m/z 316.2 (M+1)。實例 1
5-丁基-9-(1-甲基環丙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6(5H)-酮方案1步驟F：將1-丁基-3-[2-[(1-甲基環丙基)亞甲基]-肼基]吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-酮(1.3 g, 4.3 mmol)添加至DCM (15 mL)，並在冰浴中使溶液冷卻至0℃。將二乙亞碘醯苯(2.9 g, 8.7 mmol)添加至溶液並在RT下將混合物攪拌1 hr。用水淬滅反應混合物並用DCM萃取。用飽和NaHCO3
洗滌有機層，經Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮，且藉由層析於二氧化矽上利用EtOAc:己烷(3:1)溶析來純化所得殘餘物，以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(1.1 g, 85%產率)。ES/MS m/z 298.2 (M+1)。實例 1 之替代程序
方案2步驟D：在RT下使N'-(1-丁基-2-側氧基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1-甲基-環丙烷卡肼(45.0 g, 0.1 mol)在HMDS (360 mL)中漿化。添加DBU (4.34 g, 28.5 mmol)並加熱至125℃。在回流下將所得溶液攪拌6 hr。將反應混合物冷卻至RT，將混合物傾倒至水(800 mL)中，且過濾並收集所得固體。使固體溶解於DCM (400 mL) / H2
O (100 mL)中，分離所得之層並用NaCl飽和水溶液(100 mL)洗滌有機相，經Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。在40-50℃下與EtOAc (200 mL)一起研磨1 h並藉由過濾分離所得固體(22.0 g, 98%純度，如藉由LCMS所測定)。合併22.0 g批料與另一批次材料(10.0 g, 100%純度，如藉由LCMS所測定)並藉由在矽膠上層析利用DCM:EtOAc (1:1)溶析進一步純化，以在溶劑蒸發後獲得殘餘物。將所得殘餘物與熱EtOAc一起研磨30 min並藉由過濾分離所得固體，以得到呈白色固體狀之標題化合物(25.70 g, 42%產率)。ES/MS m/z 298.2 (M+1)。PDE 蛋白之生成
將編碼全長人類PDE1A (NP_001003683.1)、PDE1C (NP_005011.1)、PDE5A (NP_001074.2)、PDE7B (NP_061818.1)及PDE9A (NP_002597.1)之核苷酸序列插入具有N-末端HIS標籤之pFastBac1 (Invitrogen)載體中。將編碼全長人類PDE4D (NP_006194.2)及PDE3A (NP_000912.3)之催化結構域(殘基641-1141)之核苷酸序列插入具有C-末端HIS標籤之pFastBac1 (Invitrogen)載體中。將編碼全長人類PDE8A (NP_002596.1)及PDE11A (AAI12394.1)之核苷酸序列插入具有N-末端Flag標籤之pFastBac1 (Invitrogen)載體中。
將編碼全長人類PDE10A (AAD32595.1)之核苷酸序列插入具有C-末端Flag-His標籤之pFastBac1 (Invitrogen)載體中。將編碼全長人類PDE6A (NP_000431.2)及PDE6B (AAH00249.1)之核苷酸序列分別插入具有N-末端HIS標籤及N-末端Flag標籤之pFastBacDual (Invitrogen)載體中，用於產生PDE6A/6B二聚體。根據Bac-to-Bac桿狀病毒表現系統(Invitrogen)之方案實施Sf9細胞中之桿狀病毒生成及蛋白質表現。將編碼全長人類PDE1B (NP_000915.1)及PDE2A (NP_002590.1)之核苷酸序列插入具有C-末端HIS標籤之pIEX4 (Novagen)中，並根據供應商之方案(Novagen)實施Sf9細胞中之兩種蛋白產生。使用Ni-NTA瓊脂醣(Qiagen)純化His標籤PDE蛋白，隨後在儲存緩衝液(20 mMTris-HCl (pH7.5)、150 mM NaCl、10%甘油)中之SUPERDEX®
200管柱(GE Healthcare)上進行粒徑篩析層析。藉助NiNTA管柱層析純化後，使用抗Flag M2-瓊脂醣(Sigma)純化包括PDE6A/6B之Flag標籤PDE蛋白，並在儲存緩衝液(50 mM Tris-HCl (pH7.5)、150 mM NaCl、10%甘油、0.1 mg/ml Flag肽)中溶析。將所有經純化之蛋白在-80℃下以小等份儲存。磷酸二酯酶酶分析
利用基於SPA檢測系統(鄰近閃爍分析)之放射酶分析量測所有3’, 5’環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)酶活性。使用10點濃度反應曲線，在純二甲亞碸(DMSO)中稀釋欲測試之化合物。反應混合物中之最大化合物濃度係10 µM或100 µM。在藉由添加受質開始反應之前，將適當濃度之化合物與PDE酶之一者一起預培育30分鐘。使反應在室溫下進行60分鐘。接下來，藉由添加SPA珠使反應停止。12小時以後在MICROBETATM
TRILUX®
計數器中讀取樣品。「IC50
」係指化合物產生該化合物之50%可能最大抑制反應之濃度。IC50
值係藉由繪製正規化數據對log [化合物]之圖並使用4參數邏輯斯諦方程(logistic equation)擬合數據來計算。Ca2+
- 攜鈣蛋白依賴性 PDE 酶分析
選殖PDE1B、PDE1A及PDE1C並遵循標準蛋白生成程序進行純化。製備分析緩衝液，以在分析中得到水中50 mM Tris-HCl、50 mM MgCl2
、4 mM CaCl2
、0.1%牛血清白蛋白及6 U/ml攜鈣蛋白之最終濃度，pH 7.5。對於PDE1A、PDE1B及PDE1C之最終酶濃度分別係0.25 nM、0.074 nM及0.0012 nM。藉由添加受質[3
H]cAMP使反應開始，以得到47 nM之最終濃度。表 1 ：實例 1 針對人類 PDE1A 、 PDE1B 及 PDE1C 之活體外功效 .
表1中之數據證實，實例1之化合物在活體外抑制人類PDE1A、PDE1B及PDE1C酶活性。使用 [3
H]cAMP 作為受質之 PDE 酶分析
使用[3
H]cAMP作為反應受質量測以下磷酸二酯酶活性：人類PDE3A (催化結構域)、人類PDE4D、人類PDE7B及人類PDE8A。選殖所有該等酶並遵循標準程序純化。製備分析緩衝液，以在pH 7.5下在50 mM Tris-HCl、8.3 mM MgCl2
、1.7 mM乙二胺四乙酸(EDTA)及0.1%牛血清白蛋白之分析中得到最終濃度。對於PDE3A、PDE4D、DE7B及PDE8A之最終酶濃度分別係0.008 nM、0.021 nM、0.5 nM及0.06 nM。藉由添加受質[3
H]cAMP使反應開始，以得到47 nM之最終濃度。表 2 ：實例 1 針對人類 PDE3A ( 催化結構域 ) 、 PDE4D 、 PDE7B 及 PDE8A 之活體外功效 . 使用 [3
H]cGMP 作為受質之 PDE 酶分析
使用[3
H]cGMP作為反應受質量測以下磷酸二酯酶活性：人類PDE2A、人類PDE5A、人類PDE6A/6B、人類PDE9A、人類PDE10A及人類PDE11A。人類PDE6之催化活性形式係由α (人類PDE6A)及β亞單元(人類PDE6B)組成之二聚體。人類PDE6A/6B之二聚體係藉由使用兩個純化步驟(即NiNTA及抗FLAG Sepharose層析)之表現及純化策略產生。遵循標準程序室內選殖並純化其餘之酶。製備分析緩衝液，以在pH 7.5下在50 mM Tris-HCl、8.3 mM MgCl2
、1.7 mM EDTA及0.1%牛血清白蛋白之分析中得到最終濃度。對於人類PDE2A、人類PDE5A、人類PDE6AB、人類PDE9A、人類PDE10A及人類PDE11A之最終酶濃度分別係0.2 nM、0.002 nM、5 nM、1 nM、0.03 nM及0.03 nM。藉由添加受質[3
H]cGMP使反應開始，以在人類PDE2A、人類PDE10A、人類PDE5A，人類PDE6AB及人類PDE11A分析之情形中得到80 nM之最終濃度，而對於人類PDE9A則使用20 nM之[3
H]cGMP。表 3 ：實例 1 針對 PDE2A 、 PDE5A 、 PDE6AB 、 PDE9A 、 PDE10A 及 PDE11A 之活體外功效 .
表1、2及3中之數據證實，實例1之化合物係在活體外人類PDE1A、PDE1B及PDE1C相對於人類PDE2A、PDE3A、PDE4D、PDE5A、PDE6AB、PDE7B、PDE8A、PDE9A、PDE10A及PDE11A之選擇性抑制劑。
Claims (14)
- 一種下式之化合物，， 或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其係：。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療慢性腎病。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療糖尿病腎病。
- 如請求項2之化合物，其用於治療慢性腎病。
- 如請求項2之化合物，其用於治療糖尿病腎病。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療慢性腎病之藥劑。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療糖尿病腎病之藥劑。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種製備醫藥組合物之方法，其包含將如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。
- 一種如請求項2之化合物之用途，其用於製造用於治療慢性腎病之藥劑。
- 一種如請求項2之化合物之用途，其用於製造用於治療糖尿病腎病之藥劑。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662379372P | 2016-08-25 | 2016-08-25 | |
| US62/379,372 | 2016-08-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201819379A true TW201819379A (zh) | 2018-06-01 |
| TWI651323B TWI651323B (zh) | 2019-02-21 |
Family
ID=59762063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106127199A TWI651323B (zh) | 2016-08-25 | 2017-08-11 | 作為人類pde1抑制劑之三唑并吡酮衍生物 |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10138244B2 (zh) |
| EP (1) | EP3504208B1 (zh) |
| JP (1) | JP6633246B2 (zh) |
| KR (1) | KR20190028544A (zh) |
| CN (1) | CN109641902B (zh) |
| AR (1) | AR109328A1 (zh) |
| AU (1) | AU2017317111A1 (zh) |
| BR (1) | BR112019000988A2 (zh) |
| CA (1) | CA3034828A1 (zh) |
| CL (1) | CL2019000487A1 (zh) |
| CO (1) | CO2019001644A2 (zh) |
| CR (1) | CR20190078A (zh) |
| CY (1) | CY1123406T1 (zh) |
| DK (1) | DK3504208T3 (zh) |
| DO (1) | DOP2019000021A (zh) |
| EA (1) | EA201990313A1 (zh) |
| EC (1) | ECSP19013196A (zh) |
| ES (1) | ES2800433T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20201187T1 (zh) |
| HU (1) | HUE050419T2 (zh) |
| JO (1) | JOP20170164A1 (zh) |
| LT (1) | LT3504208T (zh) |
| MA (1) | MA46039B1 (zh) |
| MD (1) | MD3504208T2 (zh) |
| ME (1) | ME03791B (zh) |
| MX (1) | MX2019002065A (zh) |
| PE (1) | PE20190452A1 (zh) |
| PH (1) | PH12019500370A1 (zh) |
| PL (1) | PL3504208T3 (zh) |
| PT (1) | PT3504208T (zh) |
| RS (1) | RS60442B1 (zh) |
| SG (1) | SG11201901311WA (zh) |
| SI (1) | SI3504208T1 (zh) |
| SV (1) | SV2019005838A (zh) |
| TN (1) | TN2019000038A1 (zh) |
| TW (1) | TWI651323B (zh) |
| WO (1) | WO2018039051A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR112457A1 (es) * | 2017-08-02 | 2019-10-30 | Lilly Co Eli | Derivados de [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6(5h)-ona |
| AR112346A1 (es) | 2017-08-10 | 2019-10-16 | Lilly Co Eli | Derivados de [1,2,4]triazolo |
| US11453673B2 (en) | 2018-02-06 | 2022-09-27 | Eli Lilly And Company | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as phosphodiesterase inhibitors |
| WO2021035157A1 (en) * | 2019-08-22 | 2021-02-25 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| WO2025059641A1 (en) | 2023-09-14 | 2025-03-20 | Eli Lilly And Company | Pde1 inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4354027A (en) | 1980-05-19 | 1982-10-12 | Usv Pharmaceutical Corporation | Triazoloquinoxalin-4-ones |
| AU2007332440B2 (en) * | 2006-12-13 | 2013-05-16 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoxaline derivative |
| WO2008103357A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal tricyclic 1,2,4-triazoles |
| PH12013500401A1 (en) | 2010-09-07 | 2013-03-25 | Astellas Pharma Inc | Quinoxaline compound |
| ES2904267T3 (es) * | 2012-06-18 | 2022-04-04 | Dart Neuroscience Llc | Composiciones farmacéuticas de derivados de 6H-pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5-ona y[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona como inhibidores de PDE1 para el tratamiento, por ejemplo, de trastornosneurológicos |
| US9938284B2 (en) * | 2014-08-07 | 2018-04-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US20160083400A1 (en) * | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Tricyclic guanidine derivative |
| TW201629064A (zh) * | 2014-10-10 | 2016-08-16 | Ｈ 朗德貝克公司 | 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮 |
| AR107456A1 (es) | 2016-02-12 | 2018-05-02 | Lilly Co Eli | Inhibidor de pde1 |
-
2016
- 2016-08-25 JO JOP/2017/0164A patent/JOP20170164A1/ar unknown
-
2017
- 2017-08-11 TW TW106127199A patent/TWI651323B/zh not_active IP Right Cessation
- 2017-08-11 AR ARP170102252A patent/AR109328A1/es unknown
- 2017-08-18 MA MA46039A patent/MA46039B1/fr unknown
- 2017-08-18 US US15/680,250 patent/US10138244B2/en active Active
- 2017-08-18 EA EA201990313A patent/EA201990313A1/ru unknown
- 2017-08-18 DK DK17761381.7T patent/DK3504208T3/da active
- 2017-08-18 JP JP2019510969A patent/JP6633246B2/ja active Active
- 2017-08-18 WO PCT/US2017/047479 patent/WO2018039051A1/en not_active Ceased
- 2017-08-18 CA CA3034828A patent/CA3034828A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-18 KR KR1020197005013A patent/KR20190028544A/ko not_active Withdrawn
- 2017-08-18 MD MDE20190732T patent/MD3504208T2/ro unknown
- 2017-08-18 PE PE2019000371A patent/PE20190452A1/es unknown
- 2017-08-18 CN CN201780050004.2A patent/CN109641902B/zh active Active
- 2017-08-18 TN TNP/2019/000038A patent/TN2019000038A1/en unknown
- 2017-08-18 ES ES17761381T patent/ES2800433T3/es active Active
- 2017-08-18 ME MEP-2020-144A patent/ME03791B/me unknown
- 2017-08-18 HR HRP20201187TT patent/HRP20201187T1/hr unknown
- 2017-08-18 PL PL17761381T patent/PL3504208T3/pl unknown
- 2017-08-18 CR CR20190078A patent/CR20190078A/es unknown
- 2017-08-18 EP EP17761381.7A patent/EP3504208B1/en active Active
- 2017-08-18 AU AU2017317111A patent/AU2017317111A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-18 HU HUE17761381A patent/HUE050419T2/hu unknown
- 2017-08-18 BR BR112019000988-4A patent/BR112019000988A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-08-18 SG SG11201901311WA patent/SG11201901311WA/en unknown
- 2017-08-18 LT LTEP17761381.7T patent/LT3504208T/lt unknown
- 2017-08-18 SI SI201730305T patent/SI3504208T1/sl unknown
- 2017-08-18 MX MX2019002065A patent/MX2019002065A/es unknown
- 2017-08-18 RS RS20200738A patent/RS60442B1/sr unknown
- 2017-08-18 PT PT177613817T patent/PT3504208T/pt unknown
-
2019
- 2019-01-30 DO DO2019000021A patent/DOP2019000021A/es unknown
- 2019-02-19 SV SV2019005838A patent/SV2019005838A/es unknown
- 2019-02-21 PH PH12019500370A patent/PH12019500370A1/en unknown
- 2019-02-22 EC ECSENADI201913196A patent/ECSP19013196A/es unknown
- 2019-02-22 CO CONC2019/0001644A patent/CO2019001644A2/es unknown
- 2019-02-22 CL CL2019000487A patent/CL2019000487A1/es unknown
-
2020
- 2020-08-14 CY CY20201100760T patent/CY1123406T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6533875B2 (ja) | Ｐｄｅ１阻害剤 | |
| TWI651323B (zh) | 作為人類pde1抑制劑之三唑并吡酮衍生物 | |
| WO2021073439A1 (zh) | 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物 | |
| CN116528868A (zh) | 三环kras g12c抑制剂 | |
| EP3270926B1 (en) | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors | |
| JP2010518153A (ja) | ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物、該ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物を合成するために用いられるアザインドール化合物、それらの製造方法、及びそれらの使用 | |
| CN106317057B (zh) | 具有咪唑并吡嗪类衍生物，其制备及其在医药上的应用 | |
| EP3665174B1 (en) | [1,2,4]triazolo derivatives as pde1 inhibitors for the treatment of diabetes | |
| CN111699188B (zh) | [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-酮衍生物 | |
| JP6850396B2 (ja) | ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６（５ｈ）−オン誘導体 | |
| WO2023024545A1 (zh) | Fgfr4抑制剂、组合物及其在药物制备中的用途 | |
| CN112912378B (zh) | 用于抑制黄嘌呤氧化酶的肼基嘌呤化合物以及三唑并嘌呤化合物 | |
| WO2025059641A1 (en) | Pde1 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |