TW201733583A - Fxr促效劑之使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供使用特定法尼酯X受體(farnesoid X receptor，FXR)促效劑調節FXR之活性、具體而言用於治療或預防肝疾病及病症之方法。
Description
本發明係關於藉由使用治療有效量之法尼酯X受體(farnesoid X receptor，FXR)治療或預防由FXR促效劑介導之肝病況之新穎方案，以及涉及該等方案之方法、用途、組合物。
法尼酯X受體促效劑(FXR)係由膽汁酸活化之核受體，該受體亦稱為膽汁酸受體(BAR)。FXR在膽汁酸代謝之主要位點(例如肝、腸及腎)中表現，其中其以組織特異性方式介導對多種代謝路徑之效應。 FXR在肝及腸中之作用模式已為人熟知，且闡述於(例如) (Calkin及Tontonoz, (2012), Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 213-24)中。FXR在肝及腸中藉助多種機制負責調節膽汁酸產生、結合及消除。在正常生理學中，FXR檢測增加之膽汁酸含量，且藉由降低膽汁酸合成及膽汁酸攝取同時增加肝中膽汁酸之改質及分泌來響應。在腸中，FXR檢測增加之膽汁酸含量且降低膽汁酸吸收且增加FGF15/19之分泌。淨結果係膽汁酸總體含量降低。在肝中，FXR促效增加參與小管及底側面膽汁酸排出及膽汁酸去毒酶同時抑制肝細胞之底側面膽汁酸攝取並抑制膽汁酸合成之基因之表現。 此外，FXR促效劑降低肝甘油三酯合成從而減少脂肪變性，抑制肝星狀細胞活化從而減少肝纖維化，且刺激FGF15/FGF19表現(膽汁酸代謝之關鍵調節劑)從而改良肝胰島素敏感性。因此，FXR充當升高之膽汁酸之感測器且起始自動調節反應以控制膽汁酸含量，據信該反饋機制在膽汁淤積中有所受損。FXR促效在患有膽汁淤積性病症(Nevens等人，J. Hepatol. 60 (1 SUPPL. 1): 347A-348A(2014))、膽汁酸吸收不良腹瀉(Walters等人，Aliment Pharmacol. Ther. 41(1):54-64 (2014))及非酒精性脂肪性肝炎(NASH；Neuschwander-Tetri等人2015)之個體中已顯示臨床益處。 膽汁酸通常由生物體產生。在高劑量下，其由於具有清潔劑性質而可引起不同副作用(腹瀉或細胞損傷)。另外，其亦可引起搔癢症。 奧貝膽酸(obeticholic acid) (6α-乙基-鵝去氧膽酸)縮寫為OCA且亦稱為INT-747，其係膽汁酸源FXR促效劑，其與天然膽汁酸鵝去氧膽酸類似。在臨床研究中，OCA在原發性膽汁性肝硬化(PBC)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)個體中均顯示效能；然而OCA治療可能與增加之搔癢症相關。在PBC個體或NASH個體中測試介於5 mg與50 mg之間之劑量之OCA。 業內需要針對由FXR介導之肝病況之新穎治療及療法，該等治療及療法可能與更有限之副作用相關。
本發明提供治療、預防或改善由法尼酯X受體(FXR)介導之病況、具體而言肝疾病及病症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)之FXR促效劑(即2-[3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或胺基酸偶聯物，例如式(II)之FXR促效劑(即2-[(1R,3R,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)(如在本文中定義為化合物A)、其醫藥上可接受之鹽或胺基酸偶聯物，例如式(III)之FXR促效劑(即2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基}甲醯胺基)乙酸) (化合物B)， 式(IV)之FXR促效劑(即2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基}甲醯胺基)乙烷-1-磺酸) (化合物C)， 式(V)之FXR促效劑(即2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸(化合物D)或其醫藥上可接受之鹽。 本發明進一步提供式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A之甘胺酸偶聯物、牛磺酸偶聯物或醯基葡萄糖醛酸苷偶聯物，例如化合物A)之新穎投藥方案，其用於治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之肝疾病及病症，以及該等新穎方案之用途及適於投與該等新穎方案之醫藥組合物。 式(I)化合物(例如化合物A)係非膽汁酸衍生之FXR促效劑。其闡述於WO2012/087519中。 非膽汁酸衍生之FXR促效劑具有以下優點：功效更大、針對FXR靶標之特異性更大，且吸收、分佈、代謝及消除過程不經受膽汁酸代謝之過程。 本文闡述本發明之各種(所列舉)實施例。將認識到，在每一實施例中所指明之特徵可與其他指明特徵組合以提供本發明之其他實施例。實施例 1 ：
一種用於治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之治療方案，其包含如下投與式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物)：以下列劑量(例如日劑量)：約3µg至約100µg、約5µg至約100µg，例如約10µg至約100µg，例如約20µg至100µg，例如約30µg至約90µg，例如約40µg至約60µg；或以在約10µg至約60µg之範圍內之劑量，例如約10µg至約40µg，例如約20µg至約40µg；或以在約20µg至約60µg之範圍內之劑量，例如約30µg至約60µg；或以在約5µg至約60µg之範圍內之劑量，例如約5µg至約40µg，例如約3µg至約40µg，例如約3µg至約30µg。該等劑量可為每日或每日兩次投與。實施例 2 ：
一種用於治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之治療方案，其包含以約3µg、約4µg、約5µg、約10µg、約20µg、約25µg、約30µg、約40µg、約60µg或約90µg之劑量投與式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物)。該等劑量可用於每日投與(例如日劑量)。該等劑量可用於每日兩次。實施例 3 ：
一種用於治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況(例如肝或腸疾病)之治療方案，其包含例如每日或每日兩次(例如用於每日投與)以約10µg之劑量投與式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物。實施例 4 ：
一種用於治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況(例如肝或腸疾病)之治療方案，其包含例如每日或每日兩次(例如用於每日投與)以約25µg或約30µg之劑量投與式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物。實施例 5 ：
一種用於治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況(例如肝或腸疾病)之治療方案，其包含例如每日或每日兩次(例如用於每日投與)以約60µg之日劑量投與式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物。實施例 6 ：
一種用於治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況(例如肝或腸疾病)之治療方案，其包含例如每日或每日兩次(例如用於每日投與)以約90µg之日劑量投與式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物。實施例 7 ：
一種式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物)之用途，其用於製造用以治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之藥劑，其中FXR促效劑係如下來投與：以下列劑量(例如日劑量)：約3µg至約100µg，例如約5µg至約100µg，例如約10µg至約100µg，例如約20µg至100µg，例如約30µg至約90µg，例如約40µg至約60µg；或以下列劑量：約10µg至約60µg，例如約10µg至約40µg，例如約20µg至約40µg；或以下列劑量：約20µg至約60µg，例如約30µg至約60µg；或以下列劑量：約5µg至約60µg，例如約5µg至約40µg，例如約3µg至約40µg，例如約3µg至約30µg。該等劑量可用於每日投與(例如日劑量)或每日兩次投與，例如用於每日投與。實施例 8
：一種式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物)之用途，其用於製造用以治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之藥劑，其中FXR促效劑係以約3µg、約4µg、約5µg、約10µg、約20µg、約25µg、約30µg、約40µg、約60µg或約90µg之劑量投與。該等劑量可用於每日投與(例如日劑量)或每日或每日兩次(例如用於每日投與)。實施例 9 ：
一種式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物)之用途，其用於製造用以治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之藥劑，其中FXR促效劑係如下來投與：以下列劑量：約3µg/天至約100µg/天、約5µg/天至約100µg/天，例如約10µg/天至約100µg/天，例如約20µg/天至100µg/天，例如約30µg/天至約90µg/天，例如約40µg/天至約60µg/天；或以下列劑量：約10µg/天至約60µg/天，例如約10µg/天至約40µg/天，例如約20µg/天至約40µg/天；或以下列劑量：約20µg/天至約60µg/天，例如約30µg/天至約60µg/天；或以下列劑量：約5µg/天至約60µg/天，例如約5µg/天至約40µg/天；或以下列劑量：約3µg/天至約40µg/天，例如約3µg/天至約30µg/天。實施例 10
：一種式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物)之用途，其用於製造用以治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之藥劑，其中FXR促效劑係以約3µg、約4µg、約5µg、約10µg、約20µg、約25µg、約30µg、約40µg、約60µg或約90µg之劑量投與。該等劑量可用於每日投與(例如日劑量)或每日兩次投與。實施例 11
：一種式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，其用於治療或預防由FXR介導之病況；其中FXR促效劑係如下來投與：以下列劑量(例如日劑量)：約3µg至約100µg、約5µg至約100µg，例如約10µg至約100µg，例如約20µg至100µg，例如約30µg至約90µg，例如約40µg至約60µg；或以下列劑量：約10µg至約60µg，例如約10µg至約40µg，例如約20µg至約40µg；或以下列劑量：約20µg至約60µg，例如約30µg至約60µg；或以下列劑量：約5µg至約60µg，例如約5µg至約40µg；或以下列劑量：約3µg至40µg，例如約3µg至30µg，且其中該由FXR介導之病況係膽汁淤積病症，例如膽汁淤積(例如肝內膽汁淤積、雌激素誘導之膽汁淤積、藥物誘導之膽汁淤積、妊娠期膽汁淤積、非經腸營養相關性膽汁淤積)、原發性膽汁性膽管炎(PBC；先前為原發性膽汁性肝硬化)、肝硬化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進展性家族性膽汁淤滯(PFIC)、阿拉吉歐症候群(Alagille syndrome)、膽道閉鎖、膽管消失性肝移植排斥、囊性纖維化肝病。實施例 12
：一種式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，其用於治療或預防由FXR介導之病況；其中FXR促效劑係以約3µg、約4µg、約5µg、約10µg、約20µg、約25µg、約30µg、約40µg、約60µg或約90µg之劑量投與。該等劑量可用於每日投與(例如日劑量)。該等劑量可用於每日兩次投與。實施例 13
：一種如實施例1至12中任一者之式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物)之用途，其中由FXR介導之病況係膽汁淤積病症，例如膽汁淤積(例如肝內膽汁淤積、雌激素誘導之膽汁淤積、藥物誘導之膽汁淤積、妊娠期膽汁淤積、非經腸營養相關性膽汁淤積)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、肝硬化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進展性家族性膽汁淤滯(PFIC)、阿拉吉歐症候群、膽道閉鎖、膽管消失性肝移植排斥、纖維化肝病，例如囊性纖維化肝病。實施例 14
：一種如實施例1至12中任一者之式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物)之用途，其中由FXR介導之病況係膽汁淤積、PBC、肝硬化、纖維化肝病或PSC。實施例 15
：一種如實施例1至12中任一者之式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物)之用途，其中由FXR介導之病況係膽汁淤積、PBC、肝硬化或纖維化肝病。實施例 16 ：
一種用於在罹患由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之個體中治療或預防該病況之方法，其包含向該個體投與式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物；其中該FXR促效劑係如下來投與：以下列日劑量：約3µg至約100µg、約5µg至約100µg，例如約10µg至約100µg，例如約20µg至100µg，例如約30µg至約90µg，例如約40µg至約60µg；或以下列劑量：約10µg至約60µg，例如約10µg至約40µg，例如約20µg至約40µg；或以下列劑量：約20µg至約60µg，例如約30µg至約60µg；或以下列劑量：約5µg至約60µg，例如約5µg至約40µg，例如約10µg至約100µg，例如約20µg至約100µg，例如約30µg至約90µg；例如約3µg至約40µg，例如約3µg至約30µg。實施例 17 ：
一種用於在罹患由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之個體中治療或預防該病況之方法，其包含向該個體投與式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物；其中該FXR促效劑係以下列劑量投與：約3µg/天至100µg/天，例如約5µg/天至100µg/天，例如約10µg至約100µg/天，例如約20µg/天至約100µg/天，例如約30µg/天至約90µg/天，例如約3µg/天至約30µg/天。實施例 18 ：
一種用於在罹患由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之個體中治療或預防該病況之方法，其包含向該個體投與式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物；其中該FXR促效劑係以約3µg/天、約4µg/天、約10µg/天、約20µg/天、約25µg/天、約30µg/天、約60µg/天或約90µg/天之劑量投與。實施例 19
：一種根據實施例1至18中之任一者治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之方法，其中該病況係膽汁淤積病症，例如膽汁淤積(例如肝內膽汁淤積、雌激素誘導之膽汁淤積、藥物誘導之膽汁淤積、妊娠期膽汁淤積、非經腸營養相關性膽汁淤積)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、肝硬化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進展性家族性膽汁淤滯(PFIC)、阿拉吉歐症候群、膽道閉鎖、膽管消失性肝移植排斥、纖維化肝病，例如囊性纖維化肝病。實施例 20
：一種根據實施例1至18中之任一者治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之方法，其中該病況係膽汁淤積、PBC、肝硬化、纖維化肝病或PSC。實施例 21
：一種根據實施例1至18中之任一者治療或預防由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之方法，其中該病況係膽汁淤積、PBC、肝硬化或纖維化肝病。實施例 22 ：
一種用於在罹患膽汁鬱積病症之個體中治療或預防該病之方法，其包含如下向該個體投與式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物：以下列劑量(例如日劑量)：約3µg至約100µg、約5µg至約100µg，例如約10µg至約100µg，例如約20µg至100µg，例如約30µg至約90µg，例如約40µg至約60µg；或以下列劑量：約10µg至約60µg，例如約10µg至約40µg，例如約20µg至約40µg；或以下列劑量：約20µg至約60µg，例如約30µg至約60µg；或以下列劑量：約5µg至約60µg，例如約5µg至約40µg，例如約10µg至約100µg，例如約20µg至約100µg，例如約30µg至約90µg。實施例 23 ：
一種用於在罹患膽汁鬱積病症之個體中治療或預防該病之方法，其包含以約3µg、約4µg、約5µg、約10µg、約20µg、約25µg、約30µg、約40µg、約60µg或約90µg之劑量向該個體投與式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物。該等劑量可用於每日投與(例如日劑量)。該等劑量可用於每日兩次投與。實施例 24 ：
如實施例1至23中之任一者之用途、FXR促效劑或方法，其用於在罹患由法尼酯X受體(FXR)介導之病況之個體中治療或預防該病況，其中FXR促效劑化合物係投與3個月至終生(例如6個月至終生，例如1年至終生)之時段，例如投與3個月至1年(例如6個月至終生)之時段，例如投與3個月、6個月或1年之時段或投與終生。實施例 25
：如實施例1至23中任一者之用途、FXR促效劑、FXR促效劑方案或方法，其用於在罹患膽汁淤積病症之個體中治療或預防該病症，其中FXR促效劑化合物係投與3個月至終生(例如6個月至終生，例如1年至終生)之時段，例如投與3個月至1年(例如6個月至終生)之時段，例如投與3個月、6個月或1年之時段或投與終生。實施例 26
：如實施例1至23中任一者之用途、FXR促效劑、FXR促效劑方案或方法，其用於在罹患膽汁淤積病症之個體中治療或預防該病症，其中該病症係選自由以下組成之群：膽汁淤積(例如肝內膽汁淤積、雌激素誘導之膽汁淤積、藥物誘導之膽汁淤積、妊娠期膽汁淤積、非經腸營養相關性膽汁淤積)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、肝硬化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進展性家族性膽汁淤滯(PFIC)、阿拉吉歐症候群、膽道閉鎖、膽管消失性肝移植排斥及囊性纖維化肝病。實施例 27
：如實施例1至23或26中任一者之用途、FXR促效劑、FXR促效劑方案或方法，其用於在罹患膽汁淤積病症之個體中治療或預防該病症，其中該病症係如下原發性膽汁性膽管炎(PBC)：具有以下3個診斷準則中之至少2者： (i) ALP升高超過正常值上限之歷史達至少6個月； (ii) 陽性抗粒線體抗體(AMA)效價，或若AMA陰性或呈低效價(＜1:80)，則PBC特異性抗體(抗GP210及/或抗SP100及/或對抗主要M2組份(PDC-E2，2-側氧基-戊二酸去氫酶複合物)之抗體)) (iii) 先前肝生檢發現與PBC一致 及關於疾病嚴重性之以下2個標記物中之至少一者：ALP ≥1.67×正常值上限(ULN)或總膽紅素＞ULN但＜2×ULN。實施例 28
：如實施例1至27中任一者之用途、FXR促效劑、FXR促效劑方案或方法，其中該病症係原發性膽汁性膽管炎，且化合物A在對UDCA之反應不足之成年人中與熊去氧膽酸(UDCA)組合使用或在不能耐受UDCA之成年人中作為單療法使用。實施例 29
：一種醫藥單位劑型組合物，其包含約10µg、約30µg、約60µg、約90 µg或約120µg化合物A，其適於以最多100 µg/天之最大總劑量經口投與。該等單位劑型組合物可呈選自液體、錠劑、膠囊之形式。而且該等單位劑型組合物用於治療選自由以下組成之群之病症：膽汁淤積(例如肝內膽汁淤積、雌激素誘導之膽汁淤積、藥物誘導之膽汁淤積、妊娠期膽汁淤積、非經腸營養相關性膽汁淤積)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、肝硬化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進展性家族性膽汁淤滯(PFIC)、阿拉吉歐症候群、膽道閉鎖、膽管消失性肝移植排斥及囊性纖維化肝病;例如原發性膽汁性膽管炎(PBC)。實施例 30
：如實施例1至28中之任一者之用途、FXR促效劑或方法，實施例29之醫藥單位劑型，其中化合物A係以空腹狀態投與人類，例如在第一飲料(除水以外)之前的至少30分鐘且在當日第一餐之前的至少60分鐘以空腹狀態投與。
定義
出於闡釋本說明書之目的，將應用以下定義，且若適宜，以單數使用之術語亦將包括複數，且反之亦然。 除非上下文另有指示，否則如本文所用術語「約」關於數值x意指+/-10%。 如本文所用術語「FXR促效劑」係指直接結合至FXR且上調FXR之活性之藥劑。 如本文所用術語「醫藥上可接受」意指不干擾活性成份之生物活性之有效性之無毒材料。 如本文所用術語「胺基酸偶聯物」係指式(I)化合物與任一適宜胺基酸之偶聯物。較佳地，式(I)化合物之該等適宜胺基酸偶聯物將具有增強之膽汁液或腸液之完整性之附加優點。適宜胺基酸包括(但不限於)甘胺酸、牛磺酸及醯基葡萄糖醛酸苷。因此，本發明涵蓋式(I)化合物之甘胺酸、牛磺酸及醯基葡萄糖醛酸苷偶聯物，例如化合物A之甘胺酸、牛磺酸及醯基葡萄糖醛酸苷偶聯物。 如本文所用術語「個體」或「個體」係指人類。 在一個實施例中，如本文所用術語「治療(treat、treating或treatment)」任一疾病或病症係指改善該疾病或病症(即，減緩或阻止或減少該疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善至少一個身體參數，包括個體不可感受到之彼等。在又一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體方面調節疾病或病症(例如，穩定可感受到之症狀)或在生理學方面調節疾病或病症(例如，穩定身體參數)或二者兼有。在另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。 如本文所用術語「治療有效量」係指足以達成所述效應之本發明化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，例如化合物A)之量。因此，用於治療或預防由FXR介導之病況之式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物)之治療有效量將為足以治療或預防由FXR介導之病況之量。 「治療方案」意指病患之治療型式，例如在疾病或病症之治療期間所使用之投藥型式。 如本文所用，若個體可以生物方式、醫學方式或在生活品質方面受益於治療，則該個體「需要」該治療。 如本文所用，「治療有效量」係指在單一或多劑量投與個體(例如人類個體)時有效治療、預防、治癒、延遲病症或復發病症、降低其嚴重性、改善其至少一種症狀或延長個體之存活超過此一治療不存在時所預期者之式(I)化合物、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A)之量。實施本發明之模式
本發明提供FXR促效劑之用途，其用於治療或預防肝疾病及病症。 所揭示之FXR拮抗劑(例如化合物A)可用於治療、預防或改善肝疾病及病症。 FXR促效劑(例如化合物A)可在活體外、離體使用或納入醫藥組合物中並在活體內投與個體(例如人類個體)以治療、改善或預防肝疾病及病症。醫藥組合物經調配以與其預期投與途徑相容(例如，口服組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用載劑)。投與途徑之其他非限制性實例包括非經腸(例如，靜脈內)、真皮內、皮下、經口(例如，吸入)、經皮(局部)、經黏膜及直腸投與。與每一預期途徑相容之醫藥組合物在業內熟知。 投藥頻率可為每天兩次、每天或每兩天一次，例如一天一次。在一些實施例中，投藥頻率為每天兩次。投藥頻率將尤其取決於治療方案之階段。 在一些實施例中，投藥方案包含投與以下量之式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)：約3µg至約100µg(經口遞送)，例如約5µg至約100µg(經口遞送)，例如約10µg至約100µg(經口遞送)，例如約20µg至100µg(經口遞送)，例如約30µg至約90µg(經口遞送)，例如約40µg至約60µg(經口遞送)。該等劑量可用於每日投與(日劑量)或每日兩次投與或每兩天投與，例如用於每日投與。 在一些實施例中，投藥方案包含以在約20µg至約60µg範圍內之劑量(經口遞送) (例如約30µg至約60µg(經口遞送))投與式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)。該等劑量可用於每日投與(日劑量)或每日兩次投與或每兩天投與，例如用於每日投與。 在一些實施例中，投藥方案包含投與約10µg至60µg (經口遞送) (例如約10µg至約40µg (經口遞送)，例如約20µg至約40µg (經口遞送))之式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)。該等劑量可用於每日投與(日劑量)或每日兩次投與或每兩天投與，例如用於每日投與。 在一些實施例中，投藥方案包含以在約5µg至約60µg範圍內之劑量(經口遞送) (例如約5µg至約40µg(經口遞送))投與式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)。該等劑量可用於每日投與(日劑量)或每日兩次投與或每兩天投與，例如用於每日投與。 在一些實施例中，投藥方案包含以在約3µg至約40µg範圍內之劑量(經口遞送) (例如約3µg至約30µg(經口遞送))投與式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)。該等劑量可用於每日投與(日劑量)或每日兩次投與或每兩天投與，例如用於每日投與。 在一些實施例中，投藥方案包含以下列劑量投與式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)：約3µg(經口遞送)、約4µg(經口遞送)、約5µg(經口遞送)、約10µg(經口遞送)、約20µg(經口遞送)、約25µg(經口遞送)、約30µg(經口遞送)、約40µg(經口遞送)、約60µg(經口遞送)或約90µg(經口遞送)。該等劑量可以foral投與。 在一些實施例中，投藥方案包含以在約3µg/天至約100µg/天範圍內之劑量投與式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)，例如約5µg/天至約100µg/天，例如約10µg/天至約100µg/天，例如約20µg/天至100µg/天，例如約30µg/天至約90µg/天，例如約40µg/天至約60µg/天，例如約10µg/天至60µg/天，例如約10µg/天至約40µg/天，例如約20µg/天至40µg/天，例如約20µg/天至約60µg/天，例如約30µg/天至約60µg/天，例如約5µg/天至60µg/天，例如約5µg/天至40µg/天，例如約3µg/天至約40µg/天、約3µg/天至約30µg/天。 在一些實施例中，投藥方案包含以約3µg/天、約4µg/天、約5µg/天、約10µg/天、約25µg/天、約30µg/天、約60µg/天或約90µg/天之劑量投與式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)。該等方案可經口遞送。 在一些實施例中，投藥方案包含以每日兩次約3µg、每日兩次約4µg、每日兩次約5µg、每日兩次約10µg、每日兩次約25µg、每日兩次約30µg之劑量投與式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)。該等方案可經口遞送。 在一些實施例中，投藥方案包含以每兩天約5µg、每兩天約10µg、每兩天約40µg、每兩天約60µg之劑量投與式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)。該等方案可經口遞送。 如本文所定義，該等投藥方案適於治療或預防膽汁淤積病症，例如膽汁淤積(例如肝內膽汁淤積、雌激素誘導之膽汁淤積、藥物誘導之膽汁淤積、妊娠期膽汁淤積、非經腸營養相關性膽汁淤積)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、肝硬化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進展性家族性膽汁淤滯(PFIC)、阿拉吉歐症候群、膽道閉鎖、膽管消失性肝移植排斥、囊性纖維化肝病。 本文揭示治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)之方法，其包含將式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)以下列劑量投與有需要之個體：約3µg至約100µg、約5µg至約100µg，例如約10µg至約100µg，例如約20µg至100µg，例如約30µg至約90µg，例如約40µg至約60µg，例如約10µg至60µg，例如約10µg至約40µg，例如約20µg至約40µg；或約20µg至約60µg(例如約30µg至約60µg)之劑量；或約5µg至約60µg (例如約5µg至約40µg，例如約3µg至約40µg，例如約3µg至約30µg)之劑量。 本文揭示治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)之方法，其包含將式(I)之FXR促效劑(例如化合物A)以如下量投與有需要之個體：約3µg，例如約4µg，例如約5µg，例如約10µg，例如約20µg，例如約25µg，例如約30µg，例如約40µg，例如約60µg或例如約90µg。在一些實施例中，此一劑量係每日(例如)經口投與。在一些實施例中，此一劑量係例如每日經口投與。 本文揭示式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A，其用於治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)，其特徵在於，該FXR促效劑係以選自由約3µg、約4µg、約5µg、約10µg、約20µg、約25µg、約30µg、約40µg、約60µg及約90µg組成之群之劑量投與。該等劑量可每日、每日兩次或每兩天(例如每日)投與。該等劑量可經口投與。 在一些實施例中，揭示式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A，其用於治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)，其中該FXR促效劑係以選自由約10µg、約20µg、約25µg、約30µg、約60µg及約90µg組成之群之日劑量投與。 在一些實施例中，揭示式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A，其用於治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)，其中該FXR促效劑係以選自由約3µg、約4µg、約5µg、約10µg、約30µg組成之群之日劑量投與。 在一些實施例中，揭示式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A，其用於治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)，其中該FXR促效劑係每日兩次以選自由約3µg、約4µg、約5µg、約10µg、約25µg、約30µg組成之群之劑量投與。 在一些實施例中，揭示式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A，其用於治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)，其中該FXR促效劑係每兩天以選自由約5µg、約10µg、約40µg、約60µg組成之群之劑量投與。 在一些實施例中，揭示式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A，其用於治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)，其中該FXR促效劑係以約3µg或約5µg之日劑量投與。 在一些實施例中，揭示式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A，其用於治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)，其中該FXR促效劑係以約10µg之日劑量投與。 在一些實施例中，揭示式(I)、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A，其用於治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)，其中該FXR促效劑係以約20µg或25µg之日劑量投與。 在一些實施例中，揭示式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A，其用於治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)，其中該FXR促效劑係以約30µg之日劑量投與。 在一些實施例中，揭示式(I)之FXR促效劑或其醫藥上可接受之鹽，例如化合物A，其用於治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)，其中該FXR促效劑係以約40µg之日劑量投與。 在一些實施例中，揭示式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物，例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A，其用於治療或預防膽汁淤積病症(例如PBC)，其中該FXR促效劑係以約60µg或約90µg之日劑量投與。 在一些實施例中，提供提供至少約0.2 ng/mL (例如在約0.2至約2.0 ng/mL、例如約0.2至約1.0 ng/mL、例如約0.2至約0.5 ng/mL之範圍內)之式(I)FXR促效劑或其醫藥上可接受之鹽(例如化合物A)之Cmax之投藥方案。用於治療肝疾病或病症之套組
本文提供可用於提供式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A)之套組，其用於治療肝疾病或病症，例如膽汁淤積病症，例如PBC。該等套組可包含式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A)或包含該FXR促效劑(例如化合物A)之醫藥組合物。另外，該等套組可包含投與FXR促效劑分子(例如固體組合物)之構件及使用說明書。 因此，本文揭示包含以下之套組：a)包含治療有效量之FXR促效劑式(I)、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A)之醫藥組合物；b)向具有肝疾病或病症之個體投與FXR促效劑分子(例如化合物A)之構件；及c)使用說明書，其中醫藥組合物以如下劑量包含該FXR促效劑分子：在以下範圍內之劑量(例如日劑量)：約3µg至約100µg、約5µg至約100µg，例如約10µg至約100µg，例如約20µg至100µg，例如約30µg至約90µg，例如約40µg至約60µg，例如約10µg至60µg，例如約10µg至40µg，例如約20µg至40µg，例如約20µg至約60µg，例如約30µg至約60µg；或在以下範圍內之劑量(例如日劑量)：約5µg至約40µg，例如約10µg至約40µg，例如約20µg至約40µg，例如約3µg至約40µg、約3µg至約30µg。 本文亦揭示包含以下之套組：a)包含治療有效量之式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A)之醫藥組合物；b)向具有肝疾病或病症之個體投與FXR促效劑分子(例如化合物A)之構件；及c)使用說明書，其中該醫藥組合物包含選自由約3µg、約4µg、約5µg、約10µg、約20µg、約25µg、約30µg、約40µg、約60µg及約90µg組成之群之劑量之FXR促效劑分子；例如其中該醫藥組合物包含約3µg、約4µg、約5µg、約10µg、約20µg、約25µg、約30µg、約40µg、約60µg或約90µg之FXR促效劑分子。 根據本發明，上文所提及套組適於治療或預防膽汁淤積病症，例如膽汁淤積(例如肝內膽汁淤積、雌激素誘導之膽汁淤積、藥物誘導之膽汁淤積、妊娠期膽汁淤積、非經腸營養相關性膽汁淤積)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、肝硬化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進展性家族性膽汁淤滯(PFIC)、阿拉吉歐症候群、膽道閉鎖、膽管消失性肝移植排斥、囊性纖維化肝病。 在另一實施例中，式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物，例如化合物A)係以腸內方式且更具體而言以經口方式投與。 除非另外指明，否則用於本發明方法中之化合物係指式(I)之FXR促效劑、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物(例如化合物A或其胺基酸偶聯物)、前藥及內在地形成之部分(例如，多形體、溶劑合物及/或水合物)。本文所給出之任一式亦意欲代表化合物之未標記形式以及同位素標記之形式。 使用本發明之FXR促效劑(例如化合物A)治療使得至少30%、35%、40%、50%、60%之患者具有＜1.67× ULN之鹼性磷酸酶降低；而且在投與化合物A後，藉由Fibroscan量測肝挺度之變化，顯示PBC40問卷之疥癬區域變化及基於100mm視覺模擬評分之疥癬變化。實例 實例 1 測試化合物在長期治療大鼠 ANIT 模型中之效應
在大鼠α-萘基-異硫氰酸酯(ANIT)模型中在0.01 mg/kg至3 mg/kg之劑量範圍內評估化合物A。利用此模型係因為其概括在人類PBC中觀察到之膽汁淤積之許多特徵。在大鼠中，ANIT治療導致肝發炎細胞浸潤、膽管增生、膽管上皮壞死、肝門區擴展、肝纖維化、肝細胞壞死及循環膽汁酸、膽紅素、ALT、AST及GGT之含量升高。該等特徵與具有晚期PBC之個體係類似的。 利用於食物中之α-萘基-異硫氰酸酯(ANIT) (0.1% w/w)將大鼠治療3天，之後用所指示劑量之化合物或用媒劑對照(「Veh」)進行治療。飼餵非膽汁淤積對照組沒有ANIT之標準飼料，且其用作非膽汁淤積對照動物(「對照」)。在14天之經口投藥後，量測血清中之指示分析物。LLQ，量化下限。平均值± SEM；n = 5。 ANIT治療使得肝膽損傷指示物升高，例如循環天冬胺酸轉胺酶(AST) (圖1A)、丙胺酸轉胺酶(ALT) (圖1B)、膽紅素(圖1C)及膽汁酸(圖1D)之含量升高(「Veh」對「對照」)。該等數據證實ANIT暴露可誘導顯著膽汁淤積及肝細胞損害。相比之下，化合物A以低至0.01 mg/kg之劑量開始改良許多該等指示物。在用化合物A治療後觀察到血清膽汁酸及膽紅素濃度顯著降低。與化合物A之治療相關之總膽汁酸(TBA)含量之含量降低藉由降低肝中膽汁酸之累積、增強膽道中之膽汁酸排泄及抑制膽汁酸合成而符合FXR促效劑之藥理學作用。化合物A對血清偶聯之膽紅素(肝功之直接指示物)之改良暗指自膽汁淤積恢復以及膽汁排泄改良。 此外，在長期治療大鼠ANIT模型中化合物A以劑量依賴性方式刺激血清FGF15表現(圖1E)。使用FGF15 Meso Scale Discovery (MSD)分析量化血清FGF15含量。在該分析中使用來自R&D Systems之小鼠FGF15抗體(AF6755)作為捕獲及檢測抗體。使用MSD SULFO-TAG NHS-Ester標記FGF15抗體。用FGF15捕獲抗體塗佈MSD標準96孔板且用MSD阻斷劑A (R93AA-2)阻斷該等板。在用PBS + 0.05% Tween 20洗滌板之後，將MSD稀釋劑4分配至每一孔中並培育30 min。將25 μl校準稀釋液或試樣(血清或EDTA血漿)分配至每一孔中並在RT下在振盪下培育。 在洗滌之後，添加檢測抗體並在RT下在振盪下培育1 h。在洗滌及添加MSD讀數緩衝液(R92TC-2)之後，在MSD SECTOR Imager 6000上讀取板。使用MSD數據分析軟體計算標準曲線及未知試樣之圖形。 迴腸中FXR之活化誘導纖維母細胞生長因子15(在齧齒類動物中為FGF15；在人類中為FGF19)之表現，該生長因子係在門脈血中分泌且向肝發信號以與SHP協同地抑制Cyp7a1表現之激素。FGF15/19之直接FXR依賴性誘導以及FGF15/19之抗膽汁淤積性質使得其成為便於檢測FXR促效劑之靶標接合之血清生物標記。在化合物A之治療下觀察到之FGF15顯著劑量依賴性誘導證實藉由化合物A之FXR靶標接合。實例 2
自大鼠ANIT誘導之膽汁淤積長期治療模型藉由PK/PD建模來測定化合物A之有效濃度。 用ANIT (0.1% ANIT於飼料中)將雄性韋斯大鼠(Wistar rat)治療2周。在藉由ANIT誘導疾病後3天開始化合物A之治療(0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.25mg/kg、1mg/kg及3 mg/kg，n= 5隻/組)。在第14天收集血清試樣用於分析肝膽損傷之生物標記(包括ALT、AST、膽紅素及膽汁酸)。在第13天(處於穩態)取出PK試樣(劑量前、0.5h、1h、3h、7h、10h及24 h，n=3隻/劑量組)。使用Phoenix WinNonlin 6.3軟體測定AUC0-24h且自每一劑量下AUC0-24h之平均值(AUC 0-24h除以24 h)計算平均濃度。將平均生物標記數據與PK數據(每一劑量下之平均濃度)相比較用於建模。使用在Phoenix WinNonlin 6.3軟體中建立之抑制效應Imax模型(效應在Imax下C=0，在E0下C=無窮大)測定IC80。由於在研究中之最低劑量(0.01 mg/kg)下生物標記顯著降低，故針對每一生物標記之IC80測定均存在可變性。因此，吾人選擇使用針對四種生物標記(總膽紅素、總膽汁酸、ALT及AST)之IC80之平均值作為用於此模型中效能之IC80。自該等研究，LJN452之IC80為0.127 ng/ml且相應的AUC0-24h為3.05 ng*h/ml (表1)，且相應的有效劑量為約0.01 mg/kg (基於表1及表2)。表 1
：藉由PK/PD建模對大鼠ANIT模型中化合物A之有效暴露之估計
在2週大鼠ANIT長期治療模型中化合物A之暴露與肝膽損傷之血清標記物相比較之PK/PD建模。E0，零藥物濃度下之效應；Imax
，最大藥物效應；IC80
，產生最大效應之80%之藥物濃度。表 2 ：
在慢性2週大鼠ANIT誘導之膽汁淤積模型中化合物A之藥物動力學性質
2週慢性ANIT誘導之膽汁淤積模型中之化合物A血清暴露。在實例1中顯示之研究之第13天收集試樣。ND = 未測定。數據表示為平均值(n=3隻/組)。實例 3
自實例1中所闡述之大鼠ANIT誘導之膽汁淤積長期治療模型藉由PK/PD建模來測定化合物A之有效濃度。在第13天(處於穩態)取出PK試樣(劑量前、0.5 h、1 h、3 h、7 h、10 h及24 h，n=3隻/劑量組)。使用Phoenix WinNonlin 6.3軟體測定AUC0-24h且自每一劑量下AUC0-24h之平均值(AUC 0-24h除以24 h)計算平均濃度。將個別生物標記數據與PK數據(每一劑量下之平均濃度)相比較用於建模。由於最低劑量(0.01 mg/kg)已達到最大效能，故選擇IC80作為有效暴露之量測(表1)。使用在Phoenix WinNonlin 6.3軟體中建立之抑制效應Imax模型(效應在Imax下C=0，在E0下C=無窮大)測定IC80。 自該等計算，可估計在Cmax下化合物A之平均有效濃度為0.127 ng/ml且AUC0-24h為3.05 ng*h/ml (表3)。表 3
：藉由PK/PD建模對大鼠ANIT模型中化合物A之有效暴露之估計
在2週大鼠ANIT長期治療模型中化合物A之暴露與肝膽損傷之血清標記物相比較之PK/PD建模。 E0
：零藥物濃度下之效應； Imax
：最大藥物效應IC80，產生最大效應之80%之藥物濃度。實例 4
為描述化合物A之劑量/暴露/效能關係，在大鼠中分析參與膽汁酸合成及運輸之FXR靶標基因之調節。 用寬範圍劑量之化合物A (0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3 mg/kg)將大鼠治療兩週，且在第14天(在t = 1小時及3小時時)藉由qRT-PCR測定肝及迴腸中之後續基因誘導(SHP、BSEP、FGF15)或抑制(Cyp7a1, Cyp8b1)。有效劑量(ED)計算如下文所闡述。平均ED及中值ED均指示估計之有效劑量為約0.01 mg/kg。 在肝中，用化合物A治療引起SHP及BSEP之基因表現程度之顯著的劑量依賴性增加，且Cyp8b1 mRNA之含量得到有效抑制。代表所評估之所有時間點及劑量之完全數據集可參見圖2。 圖1及圖2顯示之結果與根據如上文針對人類所定義之劑量(例如每日劑量)的化合物A可用於治療肝病或腸病係一致的。實例 5
基於大鼠ANIT誘導之疾病模型中之有效暴露來計算人類效能劑量。由於人類與大鼠之間之活體外功效及蛋白結合係類似的，故假定人類中之EC80暴露與大鼠(3.05 ng*h/mL)係類似的。研究方案 ：
總共69名健康個體以單一日劑量以在10 µg至3000 µg範圍內之劑量或以多個日劑量以10 µg至100µg之劑量接受化合物A。 對於每一個體，使用經驗證之LC-MS/MS方法測定血漿及尿液中之化合物A。血漿中化合物A之量化下限(LLOQ)為20 pg/mL且尿液中為100 pg/mL。 在單一口服劑量後，中值Tmax為4小時，且平均表觀終末消除半衰期在13h至22 h之範圍內。對於單一劑量，注意到在10 µg至3000 µg之劑量範圍內平均Cmax及AUCinf近似與劑量成正比增加。在化合物A之每日一次的劑量保持13天後，在第13天中值Tmax為4 h。 觀察到在劑量範圍內Cmax及AUCtau近似與劑量成正比增加(表4)。 表4：在空腹條件下血漿藥物動力學參數之概述 化合物：化合物A；基質；血漿，分析物：化合物A 多個口服劑量藥物動力學：
在每日一次的在空腹狀態下經口投與化合物A (10 µg, 30 µg, 60 µg, 100 µg)達13天之情況下，在所有劑量內在第13天達到最大化合物A血漿濃度之時間類似於第1天，且在劑量後中值Tmax為4小時(範圍：3-10小時)。 第4天達到穩態，乃因自第4天開始直至第13天谷值含量係相當的。與相對短的t1/2一致，觀察到累積率小於2倍(1.21-1.87)。注意到在10 µg至100 µg之劑量範圍內平均Cmax及AUCinf近似與劑量成正比增加。在第13天，對於Cmax個體間之可變度(CV%)在約20%至40%之範圍內，且對於AUCtau為約25%至44% (表5)。表 5
：在多個口服劑量投與後血漿藥物動力學參數之概述
化合物：化合物A；基質：血漿；分析物：化合物A
**呈現Tmax之中值及範圍 來自此研究之人類PK結果顯示，對於劑量1-100 µg在第1天及第13天化合物A之血漿暴露係與劑量成正比的。對於10 µg之劑量在第13天平均Cmax及AUCtau (將針對劑量10-100 µg之暴露正規化為10 μg)經計算分別為0.32 ng/mL及4.84 ng*h/mL。 利用此資訊，估計人類有效劑量為至少約6 µg，其中Cmax為約0.2 ng/mL (約0.3)。 觀察到在10-100 µg之劑量範圍內Cmax及AUCtau近似與劑量成正比增加。 在自10 µg (中值Cmax 438 pg/mL)至1 mg化合物A (中值Cmax 1820 pg/mL)之單一劑量研究中注意到，FGF19 (腸細胞中FXR靶標接合之生物標記物)劑量依賴性的增加。在3000 µg化合物A下，中值FGF19 Cmax為1750 pg/mL。 在自10 µg (中值Cmax 405 pg/mL)至100 µg (中值Cmax 1054 pg/mL)之化合物A之重複每日投藥中注意到類似的劑量依賴性增加。在上述研究中在增加化合物A劑量超過100 µg下，藥效學標記物FGF19繼續上升。 來自此臨床研究之結果亦顯示，當與高脂肪餐一起服用化合物A時，與空腹狀態相比，中值Tmax自4 h延遲至9 h，且平均化合物A Cmax及AUCinf增加了約60%。對於Cmax飼餵個別化合物A對空腹暴露之比率在1.17倍至2.27倍之範圍內，且對於AUCinf為1.24倍至1.94倍。為避免藥物暴露之可變性，推薦在整個治療時段期間，將指導患者在家中在早晨在第一飲料(除水以外)之前至少30 min且在當日之第一餐之前60 min、較佳在當日同一時間以空腹狀態用約240 mL (8盎司(ounce))水服用研究藥物。 在至多3000 µg化合物A之單一劑量研究中未確定安全性。在重複的每日投與中，至多且包括60 µg化合物A之劑量耐受良好。在100 µg化合物A下，在3名個體中胺基轉移酶(ALT及AST)升高，一名ALT ＞ULN，一名ALT ＞3×ULN，且一名ALT ＞5×ULN。AST之升高較不顯著且在任一個體中均未注意到ALP或膽紅素升高。升高之ALT在沒有介入之情況下在14天內還原為在正常含量內。 在體檢、生命徵象或ECG方面沒有顯著的發現與化合物A相關；在此臨床研究中未觀察到與疥癬(膽汁酸源FXR促效劑之常見不良事件)相關之不良事件。 來自此臨床試驗之數據以及上文所呈現之臨床前證據顯示，10µg至90µg之日劑量下之化合物A對於肝病之治療係安全且具有藥理學活性的。此外，在增加化合物A劑量甚至超過100µg下(例如在120µg下)，FGF19繼續上升。 ***** 應理解，本文所闡述之實例及實施例僅為闡釋性目的，且基於其各種修改或變化將被熟習此項技術者提出且欲包括在本申請案之精神與範圍及隨附申請專利範圍之範圍內。本文出於所有目的所引用之所有出版物、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中。
圖1A至圖1D顯示化合物A在長期治療大鼠ANIT模型中對膽汁淤積及肝損害之血清標記物之效應。 圖1E顯示在慢性大鼠ANIT誘導之膽汁淤積模型中用化合物A治療之後之血清FGF15蛋白含量。 圖2A至圖2B顯示不同劑量之化合物A對大鼠腸中FXR靶標基因之mRNA表現之效應。
Claims (9)
- 一種式(I)化合物、其立體異構物、鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽或其胺基酸偶聯物之用途，其用於製造用以治療或預防由法尼酯X受體(farnesoid X receptor，FXR)介導之病況、例如肝疾病或病症之藥劑，其中該化合物係以在約3µg至約100µg之範圍內之劑量投與。
- 如請求項1之用途，其中該疾病係膽汁淤積病症，例如膽汁淤積(例如肝內膽汁淤積、雌激素誘導之膽汁淤積、藥物誘導之膽汁淤積、妊娠期膽汁淤積、非經腸營養相關性膽汁淤積)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、肝硬化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進展性家族性膽汁淤滯(PFIC)、阿拉吉歐症候群(Alagille syndrome)、膽道閉鎖、膽管消失性肝移植排斥、囊性纖維化肝病。
- 如請求項1之用途，其中該疾病係膽汁淤積、PBC、肝硬化或囊性纖維化肝病。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該劑量係日劑量。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該劑量係每日兩次劑量。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該劑量係每兩天投與。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該FXR促效劑化合物係化合物A或其胺基酸偶聯物。
- 一種醫藥單位劑型組合物，其包含約10µg、約30µg、約60µg或約90µg之化合物A，其適於以最多約100 µg/天之最大總劑量經口投與。
- 如請求項8之醫藥單位劑型組合物，其用於治療原發性膽汁性膽管炎(PBC)。
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