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TW201730185A - 一種新毒素及其中間體的製備方法 - Google Patents

一種新毒素及其中間體的製備方法 Download PDF

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TW201730185A
TW201730185A TW106106404A TW106106404A TW201730185A TW 201730185 A TW201730185 A TW 201730185A TW 106106404 A TW106106404 A TW 106106404A TW 106106404 A TW106106404 A TW 106106404A TW 201730185 A TW201730185 A TW 201730185A
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章瑛
屈博磊
蔣貴陽
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江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
上海恆瑞醫藥有限公司
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Abstract

本發明涉及一種新毒素及其中間體的製備方法。具體而言，本發明涉及一種新毒素及其中間體通式(III)和(IV)的製備方法，以及一種用於合成通式(I)所示的製備方法，該方法包含通式(III)所示的手性化合物經過一系列的上保護基、脫保護基和醯胺化反應得到通式(I)所示的化合物。該方法具有反應條件溫和，操作簡便，光學純度高和合成收率高等優點，適於大規模生產。□

Description

一種新毒素及其中間體的製備方法
本發明涉及一種新毒素及其中間體的製備方法。
發明人在WO2016/127790中涉及一類全新結構的配體-細胞毒性藥物偶聯物，該配體-細胞毒性藥物偶聯物及含有其的醫藥組成物藉由受體調節在製備治療癌症的藥物中的用途中具有良好的效果，在合成該類配體-細胞毒性藥物偶聯物時，本發明通式(I)所示化合物是重要的中間體。
該中間體與2004年美國西雅圖基因公司在專利WO2005/038392中首次提到Mc-MMAF結構相似，西雅圖基因公司公開了Mc-MMAF的合成路線，但是在合成路線中，沒有詳述製備Fmoc-Dolaproine(Fmoc-Dap)的具體合成過程及其原始原料，Fmoc-Dolaproine(Fmoc-Dap)與合成本發明 通式(I)的關鍵中間體通式(IV)具有相似的化學結構。
因此，發明人在目前合成Fmoc-Dolaproine(Fmoc-Dap)的現有技術中，發現了相關的合成路線，例如George R.Pettit和Matthew P.Grealish在J.Org.Chem.2001.66.8964-8642中提到直接上甲基的合成方法(如方案一)，以及在Synthesis.1996.720中涉及的水解後上甲基的方法(如方案二)。
在合成本發明的並環基質通式(IV)時，發明人採用 上述合成Fmoc-Dolaproine(Fmoc-Dap)的合成方法，在原有基質的前提下，都可以得到較高的收率，但是在得到本發明的並環基質通式(IV)時，目標產物的收率很低且有較多消旋物產生，因此利用現有的合成方法大量合成通式(I)所示的化合物還存在不少困難和不足，有必要開發高收率並適用於大規模合成通式(I)所示的化合物的方法。
針對本發明的新毒素及其中間體的合成工藝存在的缺點，本發明提供了一條合成通式(I)所示化合物的新路線，該方法包含通式(III)所示的手性化合物經過一系列的上保護基、脫保護基和醯胺化反應得到通式(I)所示的化合物。該方法克服現有技術對基質的限制，具有反應條件溫和，操作簡便，光學純度高和合成收率高等優點，適於大規模生產。
本發明涉及一種通式(III)所示的化合物，
其中：A為3-8員環，較佳為3員環；R1為氫原子或胺基保護基，較佳為Boc、Fmoc、Alloc、Troc、Teoc、CBz、Tosyl、Nosyl和t-Bu；R2為氫原子或羧基保護基，較佳為DMB、Bn、Allyl、PfP、Me、PMB、MEM和t-Bu。
本發明還涉及一種如所述的通式(III)所示化合物的製備方法，其特徵在於，其由含手性輔基(R3)的通式(II)所示手性化合物在鹼性條件下水解或視需要進一步上羧基保護基得到通式(III)所示化合物的步驟，
其中：手性輔基(R3)選自： X為S或O；鹼性試劑較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫或氫氧化鋰，更佳為氫氧化鋰；R1~R2如通式(III)中定義。
本發明還涉及一種通式(IV)所示的化合物，
其中：A為3-8員環，較佳為3員環；R1為氫原子或胺基保護基，較佳為Boc、Fmoc、Alloc、Troc、CBz、Teoc、Tosyl、Nosyl和t-Bu；R2為羧基保護基，較佳為DMB、Bn、Allyl、PfP、Me、PMB、MEM和t-Bu；Rx選自烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳為甲基。
本發明還涉及一種如所述的通式(IV)所示化合物的製備方法，其特徵在於，其由通式(III)所示化合物與烷基化試劑反應，生成通式(IV)所示的化合物的步驟，
其中：該烷基化試劑選自鹵烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、磺酸酯、磷酸三甲酯和Me3 +BF4 -；較佳選自碘甲烷和Me3 +BF4 -；A、R1、R2和Rx如通式(IV)中定義。
本發明還涉及一種如所述的通式(IV)所示化合物的製備通式(V)所示化合物的方法，其特徵在於，其由通式(IV)所示化合物脫去羧基保護基，生成通式(V)所示的化合物的步驟，
其中：A、R1、R2和Rx如通式(IV)中定義。
本發明還涉及一種如所述的製備(V)所示化合物的方法，其特徵在於，還進一步包含製備通式(IV)所示的化合物的步驟，
其中：A、R1、R2和Rx如通式(IV)中定義。
本發明還涉及一種如所述的製備(V)所示化合物的方法，其特徵在於，還進一步包含製備通式(III)所示化合物的製備方法步驟，
其中：A、R1、R2和Rx如通式(IV)中定義。
本發明還涉及一種通式(I)所示的化合物的製備方法，
n為1、2、3、4或5；其特徵在於，該方法包括由含手性輔基(R3)的通式(II)所示手性化合物在鹼性條件下水解或視需要進一步上羧基保護基得到通式(III)所示化合物的步驟；由通式(III)所示化合物與鹵烷發生烷基化反應，生成通式(IV)所示的化合物的步驟，通式(IV)化合物脫去羧基保護基得到通式(V)化合物；和由通式(V)所示的化合物經過一系列反應生成通式(I)所示的化合物的步驟；
其中：A為3-8員環，較佳為3員環； R為鹵素，較佳為氟、氯、溴或碘，最佳為氟；R1為胺基保護基，較佳為Boc、Fmoc、Alloc、Troc、CBz、Teoc、Tosyl、Nosyl和t-Bu；R2為羧基保護基，較佳為DMB、Bn、Allyl、PfP、Me、PMB、MEM和t-Bu；Rx選自烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，Rx為甲基；n為1、2、3、4或5。
本發明還涉及一種如所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其特徵在於還進一步包括通式(V)所示的化合物脫胺基保護得到通式(VI)所示的化合物的步驟，
其中：A、R1和Rx如通式(I)中定義。
本發明還涉及一種如所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其特徵在於還進一步包括通式(VI)所示的化合物上Fmoc保護基得到通式(VIII)所示的化合物的步驟，
其中：A和Rx如通式(I)中定義。
本發明還涉及所述的式(I)所示化合物的製備方法，其特徵在於還進一步包括下述步驟：通式(IX)所示的化合物進一步得到羧基保護基通式(X)所示的化合物，該通式(X)所示的化合物脫去Fmoc後得到通式(XI)所示的化合物，
其中，R4為羧基保護基，較佳為DMB；R和n如通式(I)中定義。
本發明還涉及所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其特徵在於還進一步包括下述步驟：通式(VIII)所示的化合物進一步與通式(XI)所示的化合物在縮合劑的作用下發生醯胺化反應，得到通式(XII)所示的化合物，
其中，該縮合劑較佳為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳 二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，更佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；A、R、R4、Rx和n如通式(I)中定義。
本發明還涉及所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其特徵在於還進一步包括下述步驟：
其中：1)通式(XII)所示的化合物在鹼性條件下脫去Fmoc保護基得到通式(I-E)所示的化合物； 2)通式化合物(I-E)與通式化合物(I-D)在縮合劑的作用下發生醯胺化反應得到通式(I-C)所示的手性中間體；3)通式化合物(I-C)在鹼性條件下脫去Fmoc保護基得到通式(I-B)所示的手性化合物；4)通式化合物(I-B)與6-馬來醯亞胺基己酸在縮合劑的作用下發生醯胺化反應得到通式(I-A)所示的化合物；5)通式化合物(I-A)在酸性條件下脫去羧基保護基得到通式(I)所示的目標化合物；R4為羧基保護基，較佳為DMB；A、R、Rx和n如通式(I)中定義。
本發明還涉及所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中所述的步驟1)或步驟3)中的鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類較佳為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、六甲基二矽基胺基鈉，正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨，該無機鹼類較佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，更佳為二乙胺。
本發明還涉及所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中該步驟2)或步驟4)中的縮合劑較佳為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟 磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，更佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽。
本發明還涉及所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中該步驟5)中的酸性條件的試劑較佳為氯化氫溶液、鹽酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf、三氟乙酸或硫酸，更佳為三氟乙酸。
本發明還涉及所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其特徵在於還進一步包括通式(V)所示的化合物進一步與通式(XI)所示的化合物在縮合劑的作用下發生醯胺化反應，得到通式(VII)所示的化合物的步驟；
其中：該縮合劑較佳為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基 -氧基三吡咯烷基磷，更佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；A、R1、R、R4、Rx和n如通式(I)中定義。
本發明還涉及所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其特徵在於還進一步包括下述步驟：
1)通式(V)所示的化合物進一步與通式(XI)所示的化合物在縮合劑的作用下發生醯胺化反應，得到通式(VII)所示的化合物的步驟；2)通式(VII)所示的化合物鹼性條件下脫去胺基保護基得到通式(I-E)的化合物；3)通式化合物(I-E)與通式化合物(I-D)在縮合劑的作用下發生醯胺化反應得到通式(I-C)所示的手性中間 體；4)通式化合物(I-C)在鹼性條件下脫去Fmoc保護基得到通式(I-B)所示的手性化合物；5)通式化合物(I-B)與6-馬來醯亞胺基己酸在縮合劑的作用下發生醯胺化反應得到通式(I-A)所示的化合物；6)通式化合物(I-A)在酸性條件下脫去羧基保護基得到通式(I)所示的目標化合物；其中：所述的步驟1)、步驟3)或步驟5)中的縮合劑較佳為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，更佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；所述的步驟2)或步驟4)中的鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類較佳為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、六甲基二矽基胺基鈉，正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨，該無機鹼類較佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，更佳為二乙胺； 所述的步驟6)中的酸性條件的試劑較佳為氯化氫溶液、鹽酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf、三氟乙酸或硫酸，更佳為三氟乙酸；R4為羧基保護基，較佳為DMB；A、R1、R、Rx和n如通式(I)中定義。
本發明中製備通式(VIII)所示的化合物的步驟可藉由一鍋法合成，包括通式(IV)所示的化合物藉由脫去羧基和胺基保護基後在上Fmoc保護基得到通式(VIII)所示的化合物的步驟；
其中：A、R1、R2和Rx如通式(I)中定義。
本發明所述的通式(I)所示的新毒素的製備方法具有操作簡單，反應條件溫和，光學純度高，合成效率高，合成收率高，適合工業化生產等特點，具有顯著的社會效益和經濟效益。
在本發明較佳的實施方案中，在各個不同的通式化合物中，環A具有相同的結構，選自3-8員環，較佳為3員環；特別地，其中該環為環烷基環。發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至12個碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是經取代的或非經取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要經取代的或非經取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含5至6個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、氮雜環丁烷基等，較佳1、2、5-噁二唑基、吡喃基、哌啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為 選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是視需要經取代的或非經取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜 芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳為苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是經取代的或非經取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、接基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選吡唑基或噻唑基。該雜芳基 環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要經取代的或非經取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“酮基”指=O。
該3-8員環選自碳環或雜環，該雜環包含若干個N、O、S等雜原子。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最 多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
本發明中“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中任意一種或幾種。
縮寫表：
以下將結合具體實例詳細地解釋本發明，使得本專業技術人員更全面地理解本發明，具體實例僅用於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘氯仿(CDCl3)，氘甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀 (Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
手性HPLC分析測定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)；薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
手性製備管柱層析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍 QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
合成實施例1方法一
(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二羰基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-甲基己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-N,3-二甲基丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
第一步 (1S,3S,5S)-第三丁基3-((1R,2R)-1-羥基-2-甲基 -3-((4R,5S)-4-甲基-2-酮基-5-苯基噁唑烷-3-基)-3-酮基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸
將(4R,5S)-3-丙醯基-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮1b(14.7g，63.1mmol)溶解於120mL二氯甲烷中，冰浴冷卻至0℃，滴加三乙胺(9.7mL，72.6mmol)和三氟甲磺酸二丁硼(65mL，65mmol)，加畢，攪拌反應1小時。反應液於乾冰-丙酮浴中冷卻至-78℃，將(1S,3S,5S)-第三丁基3-甲醯基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸1a(12g，56.8mmol，採用專利申請“WO2008081399”公開的方法製備而得)溶解於10mL二氯甲烷中，向反應液中滴加上述溶液，加畢，攪拌反應2小時。撤去乾冰丙酮浴，反應液自然升溫至0℃，在0℃下，反應1.5小時。向反應液中加入100mL磷酸鹽緩衝液(pH=7.0)和甲醇的混合溶液(V：V=1：3)，再加入100mL甲醇和雙氧水(30%)的混合溶液(V：V=2：1)，攪拌30分鐘。反應液減壓蒸除有機相，剩餘水相用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合併有機相，用水(100mL×2)洗滌，飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1c(15.6g，白色粉末)，產率：72.3%。
MS m/z(ESI)：445.4[M+1]
第二步 (2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-羥基-2-甲基丙酸
將1c(15.7g，35.3mmol)加入500mL四氫呋喃中，冰 浴下，邊緩慢滴加雙氧水(15.3g，134mmol)邊控制反應液溫度在0℃，再加入一水氫氧化鋰(2.5g，60mmol)，加畢，撤去冰浴，反應液溫度自然升至室溫，攪拌反應16小時。冰浴下，向反應液中分批緩慢加入亞硫酸鈉(17.8g，141.2mmol)，加畢，攪拌反應30分鐘，再加入150mL水，撤去冰浴，反應液減壓蒸除有機相，剩餘水相用二氯甲烷(150mL×3)洗滌，冰浴下，滴加2N的鹽酸溶液至pH為2-3，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用水(500mL)洗滌，飽和氯化鈉溶液(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1d(9.3g，白色固體)，產率92%。
MS m/z(ESI)：284.3[M-1]
第三步 (1S,3S,5S)-第三丁基3-((1R,2R)-3-(苄氧基)-1-羥基-2-甲基-3-酮基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸
將1d(9.3g，32.6mmol)溶解於120mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴至0℃，加入碳酸氫鈉(15.06g，179.3mmol)和溴化苄(27.9g，163.1mmol)，加畢，撤去冰浴，反應液於20℃攪拌16小時。冰浴下，向反應液中加入200mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取反應液，有機相依次用水(200mL)和飽和氯化鈉溶液(150mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1e(10.3g，油狀物)，產率：84.2%。
MS m/z(ESI)：376.4[M+1]
第四步 (1S,3S,5S)-第三丁基3-((1R,2R)-3-(苄氧基)-1-甲氧基-2-甲基-3-酮基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸
將1e(10.3g，27.4mmol)溶於90mL的N-甲基吡咯烷酮中，加入碘甲烷(18mL，234mmol)，分批加入60%的氫化鈉(1.28g，32.1mmol)，攪拌反應30分鐘。冰浴下，將200mL飽和氯化銨溶液降溫至0℃，加入反應液，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有機相依次用水(200mL×2)和飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1f(9.3g，油狀物)，產率：87.2%。
MS m/z(ESI)：390.4[M+1]
第五步 (2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸
將1f(9.3g，23.88mmol)溶於90mL四氫呋喃中，加入鈀碳(10%，1.86g)，氫氣置換三次，反應液加熱至35℃，攪拌反應30分鐘。反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮乾燥，得到粗製品標題產物1g(8.2g，油狀物)，粗產率約100%，產品不經純化直接進行下一步反應。
第六步 (2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸 鹽酸鹽
將粗製品1g(8.3g，27.7mmol)溶於氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5.0M，50mL)中，攪拌反應30分鐘。反應液減壓濃縮乾燥，得到粗製品標題產物1h(8.2g，淺黃色液體)，粗產率約100%，產品不經純化直接進行下一步反應。
第七步 (2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸
將粗製品1h(8.2g，41.2mmol)溶解於70mL水中，加入70mL的1,4-二噁烷，冰浴下冷卻至0℃，加入N,N-二異丙基乙胺(31.9g，247.2mmol)。將9-芴甲基-N-琥珀醯亞胺基羧酸酯(18.06g，53.56mmol)溶解於70mL的1,4-二噁烷中，將上述溶液加入到反應液中，加畢，撤去冰浴，反應液溫度自然升至室溫，攪拌反應2.5小時。反應液減壓蒸除有機相，加入100mL水，冰浴下滴加1N的鹽酸至反應液pH為2，用二氯甲烷(300mL×3)萃取，有機相依次用水(300mL×2)和飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1i(8.7g，白色泡沫狀固體)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：422.4[M+1]
第八步 (S)-2,4-二甲氧基苄基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
將(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(2-氟苯 基)丙酸1j(13g，32.6mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，加入3,5-二甲氧基苯甲醇(5.93g，35.27mmol)，滴加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(8.9mL，36.8mmol)，加畢，攪拌反應40小時。反應液依次用水(50mL)和飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1k(34.2g，白色固體)，粗產率約100%，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：556.4[M+1]
第九步 (S)-2,4-二甲氧基苄基2-胺基-3-(2-氟苯基)丙酸
將1k(17g，30.6mmol)溶於40mL二氯甲烷中，加入二乙胺(80mL，0.78mmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1l(7.8g，白色黏稠物)，產率：76.4%。
MS m/z(ESI)：334.3[M+1]
第十步 (1S,3S,5S)-(9H-芴-9-基)甲基3-((1R,2R)-3-(((S)-1-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)-3-(2-氟苯基)-1-酮基丙基-2-基)胺基)-1-甲氧基-2-甲基-3-酮基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 條件一：
將1i(2.5g，5.94mmol)和1l(2.04g，5.94mmol)溶於36mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺的混合溶液(V：V=5：1)中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷 酸鹽(2.7g，7.13mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.1mL，17.8mmol)，加畢，20℃攪拌反應1小時。向反應液中加入100mL水，攪拌，分層，有機相依次用水(100mL×2)洗滌，飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1m(3.9g，白色泡沫狀固體)，產率：89.2%
條件二：
將化合物1i(9.1g，21.62mmol)，1l(7.5g，22.69mmol)和、HATU2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(9.9g，25.94mmol)溶於120mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺的混合溶液(V：V=5：1)中，加入N,N-二異丙基乙胺(8.4g，64.89mmol)，20℃反應1小時。向反應液中加入80mL水，攪拌分層，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1m(15.7g，白色固體)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：737.5[M+1]
第十一步 (S)-2,4-二甲氧基苄基2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
條件一：
將1m(3.9g，5.29mmol)溶於20mL二氯甲烷中，加 入二乙胺(40mL，0.39mmol)，20℃攪拌反應2小時。反應液減壓蒸餾除去大部分二乙胺，加入10mL甲苯，減壓濃縮乾燥。所得殘餘物用100mL二氯甲烷溶解，依次用水(100mL×2)洗滌，飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化殘留物，得到標題產物1n(2.31g，桔紅色固體)，產率：84.9%。
條件二：
將1m(15.7g，21.3mmol)溶於100mL二氯甲烷中，於10-15℃緩慢加入二乙胺(150mL，1.5mmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1n(10g，黃色油狀物)，產率：91.7%。
MS m/z(ESI)：515.4[M+1]
第十二步 (S)-2,4-二甲氧基苄基2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-第二丁基)-1-(9H-芴-9-基)-5,8-二異丙基-12-甲氧基-4,10-二甲基-3,6,9-三羰基-2-氧雜-4,7,10-三氮雜十四烷基-14-醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
條件一：
將1n(2.15g，4.18mmol)和(5S,8S,11S,12R)-11-((S)-第二丁基)-1-(9H-芴-9-基)-5,8-二異丙基-12-甲氧基-4,10-二甲 基-3,6,9-三羰基-2-氧雜-4,7,10-三氮雜十四烷-14-羧酸1o(2.66g，4.18mmol，採用專利申請“WO 2013072813”公開的方法製備而得)溶於36mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺的混合溶液(V：V=5：1)中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.9g，5.01mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.18mL，12.54mmol)，20℃攪拌反應1小時。加入100mL水，攪拌，分層，有機相依次用水(100mL×2)洗滌，飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化殘留物，得到標題產物1p(3.55g，白色泡沫狀固體)，產率：75.8%。
條件二：
將1n(12.41g，19.46mmol)溶於100ml無水乙腈中，冰浴下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(8.8g，23.35mmol)，N,N-二異丙基乙胺(7.6g，58.38mmol)，於0-5℃攪拌反應10分鐘，加入(5S,8S,11S,12R)-11-((S)-第二丁基)-1-(9H-芴-9-基)-5,8-二異丙基-12-甲氧基-4,10-二甲基-3,6,9-三羰基-2-氧雜-4,7,10-三氮雜十四烷-14-羧酸1o(10g，19.46mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入100mL水，加入100mL乙酸乙酯，分液，有機相用50ml水洗滌，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化殘留物，得到粗製品標題產物1p(21.7g，黃色油狀物)，粗產率約 100%，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：1151.6[M+18]
第十三步 (S)-2,4-二甲氧基苄基2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺基)丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
條件一：
將1p(3.86g，3.4mmol)溶於20mL二氯甲烷中，加入二乙胺(40mL，0.39mmol)，20℃攪拌反應2小時。反應液減壓蒸餾除大部分二乙胺，所得殘餘物中加入10mL甲苯，繼續減壓濃縮乾燥。向所得殘餘物種加入100mL水和100mL二氯甲烷，攪拌，分液，有機相依次用水(100mL×2)洗滌，飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化殘留物，得到標題產物1q(2.73g，黃色泡沫狀固體)，產率：87%。
條件二：
將粗製品1p(21.7g，19.1mmol)溶於100mL無水二氯甲烷中，加入二乙胺(150mL，1.5mmol)，10-15℃攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化殘留物，得到標題產物1q(15.4g，黃色黏稠物)，產率：89%。
MS m/z(ESI)：912.9[M+1]
第十四步 (S)-2,4-二甲氧基苄基2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-甲基己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-N,3-二甲基丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
條件一：
將1q(1.22g，1.34mmol)溶於24mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺的混合溶液(V：V=5：1)中，依次加入6-馬來醯亞胺基己酸(282mg，1.34mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(610mg，1.61mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.7mL，4.02mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入50mL水，攪拌，分層，有機相依次用水(50mL×2)洗滌，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化殘留物，得到標題產物1r(780mg，白色泡沫狀固體)，產率：52.8%。
條件二：
將6-馬來醯亞胺基己酸(3.8g，17.98mmol)溶於200mL無水乙腈中，冰鹽浴下，控制反應液溫度為-5-0℃，緩慢加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(7.8g，20.68mmol)，N,N-二異丙基乙胺(7.0g，53.34 mmol)，攪拌反應15分鐘，加入1q(15.4g，17.98mmol)，繼續攪拌1小時。向反應液中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液，有機相用50mL水洗滌，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化殘留物，得到粗製品標題產物1r(12g，白色固體)，粗產率約60%，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：1122.7[M+18]
第十五步 (S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二羰基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-甲基己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-N,3-二甲基丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
條件一：
將1r(1.56g，1.41mmol)溶於三氟乙酸的二氯甲烷溶液中(2.5%，40mL)，攪拌反應20分鐘。冰浴下減壓蒸除二氯甲烷，所得殘餘物減壓乾燥後用二氯甲烷溶解，濕法上樣，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題產物1(960mg，白色泡沫狀固體)，產率：71.1%。
條件二：
將粗製品1r(12g，10.86mmol)溶於50mL無水二氯甲烷中，冰浴下，加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2.5%，150mL)，攪拌反應3小時。反應液低溫減壓濃縮，用矽膠管 柱色譜法以洗脫劑體系A純化殘留物，得到標題產物1(5.5g，白色固體)，產率：53.4%。
MS m/z(ESI)：956.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.36-7.30(m,1H),7.29-7.21(m,1H),7.17-7.02(m,2H),6.83-6.79(m,2H),4.81-4.71(m,2H),4.69-4.55(m,2H),4.25-4.15(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.96-3.85(m,2H),3.70-3.61(m,1H),3.55-3.46(m,3H),3.40-3.21(m,4H),3.18-3.10(m,2H),3.07-2.96(m,4H),2.67-2.56(m,2H),2.54-2.34(m,3H),2.29-2.17(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.89-1.57(m,7H),1.52-1.28(m,6H),1.21-1.11(m,4H),1.07-0.96(m,6H),0.95-0.81(m,12H),0.80-0.69(m,1H).
發明人的WO2016/127790中合成實施例1的方法 (S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二羰基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-甲基己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-N,3-二甲基丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
第一步 (S)-第三丁酯2-胺基-3-(2-氟苯基)丙酸
將原料((S)-2-胺基-3-(2-氟苯基)丙酸1s(400mg，2.18mmol，採用公知的方法“Advanced Synthesis & Catalysis,2012,354(17),3327-3332”製備而得)溶於10mL乙酸第三丁酯，加入高氯酸(300mg(70%)，3.3mmol)，於室溫下攪拌16小時。反應完畢後加入6mL水，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)洗滌。水相用飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH=8，二氯甲烷(5mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(3mL)，飽和氯化鈉溶液(5mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗製品標題產物(S)-第三丁酯2-胺基-3-(2-氟苯基)丙酸1t(390mg，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (1S,3S,5S)-第三丁酯3-((1R,2R)-3-(((S)-1-(第三丁氧 基)-3-(2-氟苯基)-1-羰基丙基-2-基)胺基)-1-甲氧基-2-甲基-3-羰基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸
將原料(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸1g(100mg，0.334mmol)溶於6mL二氯甲烷和二甲基甲醯胺(V/V=5：1)混合溶劑中，加入反應物粗製品(S)-第三丁酯2-胺基-3-(2-氟苯基)丙酸1t(80mg，0.334mmol)。再加入N,N-二異丙基乙基胺(0.29mL，1.67mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(152.3mg，0.40mmol)。反應體系在氬氣氛下，於室溫攪拌1小時。反應結束後，加10mL水攪拌，分層，二氯甲烷層用飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,3S,5S)-第三丁酯3-((1R,2R)-3-(((S)-1-(第三丁氧基)-3-(2-氟苯基)-1-羰基丙基-2-基)胺基)-1-甲氧基-2-甲基-3-羰基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸1u(173mg，無色液體)，收率99.5%。
MS m/z(ESI)：521.2[M+1]
第三步 (S)-第三丁酯2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
將原料(1S,3S,5S)-第三丁酯3-((1R,2R)-3-(((S)-1-(第三丁氧基)-3-(2-氟苯基)-1-羰基丙基-2-基)胺基)-1-甲氧基-2-甲基-3-羰基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸1u(173 mg，0.33mmol)溶於2mL二噁烷中，加入5.6M的氯化氫二噁烷溶液(0.21mL，1.16mmol)，氬氣氛下，於室溫攪拌1小時，置於0℃冰箱內12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入5mL二氯甲烷稀釋，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10分鐘。體系分層，水層用二氯甲烷萃取(5mL×3)。合併二氯甲烷層，用飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產品(S)-第三丁酯2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸1v(77mg，黃色液體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：421.2[M+1]
第四步 (S)-第三丁酯2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-第二丁基)-1-(9H-芴-9-基)-5,8-二異丙基-12-甲氧基-4,10-二甲基-3,6,9-三羰基-2-氧-4,7,10-三氮雜十四烷基-14-醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
將粗製品(S)-第三丁酯2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸1v(77mg，0.183mmol)。(5S,8S,11S,12R)-11-((S)-第二丁基)-1-(9H-芴-9-基)-5,8-二異丙基-12-甲氧基-4,10-二甲基-3,6,9-三羰基-2-氧雜-4,7,10-三氮雜十四烷 -14-羧酸1o(116.8mg，0.183mmol)溶於6mL二氯甲烷和二甲基甲醯胺(V/V=5：1)混合溶劑中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.16mL，0.915mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)。反應體系在氬氣氛下，於室溫下攪拌1小時。反應結束後，加入10mL水攪拌，分層。二氯甲烷層用飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮。用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化殘留物，得到標題產品(S)-第三丁酯2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-第二丁基)-1-(9H-芴-9-基)-5,8-二異丙基-12-甲氧基-4,10-二甲基-3,6,9-三羰基-2-氧雜-4,7,10-三氮雜十四烷基-14-醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸1w(190.5mg，黃色黏稠物)，收率100%。
MS m/z(ESI)：1040.6[M+1]
第五步 (S)-第三丁酯2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺基)丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
將原料(S)-第三丁酯 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-第二丁 基)-1-(9H-芴-9-基)-5,8-二異丙基-12-甲氧基-4,10-二甲基-3,6,9-三羰基-2-氧雜-4,7,10-三氮雜十四烷基-14-醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸1w(190.5mg，0.183mmol)溶於1.5mL二氯甲烷中，加入2mL二乙胺。反應體系在氬氣氛下，於室溫攪拌3小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，得到粗製品標題產品(S)-第三丁酯2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺基)丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸1x(150mg，黃色黏稠物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：818.5[M+1]
第六步 (S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺基)丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸
將粗製品(S)-第三丁酯2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺基)丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸1x(150mg，0.183mmol)溶於1mL二噁烷中，加入5.6M的氯化氫二噁烷溶液3 mL，氬氣氛下，於室溫攪拌12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用乙醚帶旋溶劑。所得殘餘物用高效液相色譜法純化得標題產品(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺基)丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸1y(28mg，白色粉末固體)，收率20%。
MS m/z(ESI)：762.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.38-7.18(m,2H),7.13-7.01(m,2H),4.80-4.67(m,2H),4.30-4.15(m,1H),4.13-4.01(m,1H),3.96-3.83(m,2H),3.75-3.60(m,2H),3.42-3.11(m,9H),3.06-2.95(m,1H),2.70-2.58(m,4H),2.28-2.01(m,4H),1.88-1.70(m,3H),1.57-1.25(m,4H),1.22-0.95(m,18H),0.92-0.80(m,4H),0.78-0.65(m,1H).
第七步
將原料(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺基)丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸1y(25mg，0.033mmol)溶於3mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.029mL，0.164mmol)，反應體系在氬氣氛下，冰浴下滴加預製的6-(2,5-二羰基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯氯(11.3mg，0.049mmol)的二氯甲烷溶液，於室溫反應3小時。反應結 束後，加入5mL水，攪拌20分鐘，分液，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用高效液相色譜法純化得標題產物(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二羰基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-甲基己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-N,3-二甲基丁醯胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙醯胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸1(7mg，黃色黏稠物)，收率22.4%。
MS m/z(ESI)：955.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.36-7.30(m,1H),7.29-7.21(m,1H),7.17-7.02(m,2H),6.83-6.79(m,2H),4.81-4.71(m,2H),4.69-4.55(m,2H),4.25-4.15(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.96-3.85(m,2H),3.70-3.61(m,1H),3.55-3.46(m,3H),3.40-3.21(m,4H),3.18-3.10(m,2H),3.07-2.96(m,4H),2.67-2.56(m,2H),2.54-2.34(m,3H),2.29-2.17(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.89-1.57(m,7H),1.52-1.28(m,6H),1.21-1.11(m,4H),1.07-0.96(m,6H),0.95-0.81(m,12H),0.80-0.69(m,1H).
使用現有技術的製備方法製備本發明的基質化合物的具體步驟在本發明人的WO2016/127790中已經記載如下：
第一步 (1S,3S,5S)-第三丁酯3-((1R,2R)-1-羥基-2-甲基-3-((4R,5S)-4-甲基-2-羰基-5-苯基噁唑-3-基)-3-羰基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸
將原料(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-3-丙醯基噁唑烷酮1b(1.96g，9.26mmol，採用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2003,125(50),15512-15520”製備而得)溶於25mL二氯甲烷中，氬氣氛下，降溫至0℃。反應液於0℃下滴加三乙胺(1.49mL，10.93mmol)，再滴加三氟甲磺酸二丁硼(9.7mL，9.72mmol)，於0℃下攪拌50分鐘，乾冰丙酮浴下將反應液降溫至-75℃，加入(1S,3S,5S)-第三丁酯3-甲醯基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸1a(2.16g，9.26mmol，採用專利申請“US20100249190”公開的方法製備而得)溶於7mL二氯甲烷的溶液，於-75℃下攪拌1.5小時，於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌1小時。反應結束後，加入36mL磷酸鹽緩衝液(pH=7.0)和甲醇(V/V=1：3)的混合液。於0℃下加入36mL甲醇和雙氧水(30%)(V/V=2：1) 的混合液，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機相，加入少量水，用乙醚(50mL×3)萃取，依次用5%碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液(150mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化殘留物，得標題產物(1S,3S,5S)-第三丁酯3-((1R,2R)-1-羥基-2-甲基-3-((4R,5S)-4-甲基-2-羰基-5-苯基噁唑-3-基)-3-羰基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸1c(2.4g，白色泡沫狀固體)，產率58.5%。
MS m/z(ESI)：345.1[M-100+1]
第二步 (1S,3S,5S)-第三丁酯3-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-((4R,5S)-4-甲基-2-羰基-5-苯基噁唑-3-基)-3-羰基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸
將原料(1S,3S,5S)-第三丁酯3-((1R,2R)-1-羥基-2-甲基-3-((4R,5S)-4-甲基-2-羰基-5-苯基噁唑-3-基)-3-羰基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸1c(1.4g，3.15mmol)溶於20mL二氯甲烷，加入1.4g碾碎的分子篩，氬氣氛下，於0℃下加入1,8-雙二甲胺基萘(1.75g，8.19mmol)，三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.16g，7.87mmol)，反應避光，於室溫攪拌40小時。反應結束後，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液用飽和氯化銨溶液(50mL×4)洗去過量1,8-雙二甲胺基萘，再用飽和氯化鈉溶液(120mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,3S,5S)-第三丁酯 3-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-((4R,5S)-4-甲基-2-羰基-5-苯基噁唑-3-基)-3-羰基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸1d’(400mg，白色固體)，產率27.8%。
MS m/z(ESI)：459.4[M+1]
第三步 (2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸
將原料(1S,3S,5S)-第三丁酯3-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-((4R,5S)-4-甲基-2-羰基-5-苯基噁唑-3-基)-3-羰基丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸1d’(400mg，0.87mmol)溶於24mL四氫呋喃，氬氣氛下，降溫至0℃，緩慢滴加30%的雙氧水(0.34mL/0.38g，3.31mmol)，再加入一水合氫氧化鋰(62mg,，1.48mmol)，反應體系於室溫反應20小時。反應結束後，向反應液中加入亞硫酸鈉固體(440mg，3.48mmol)，於室溫攪拌1小時，加入10mL水，減壓濃縮掉有機相，所得殘餘物用二氯甲烷萃取(40mL×2)。水相在冰浴下滴加2N鹽酸至反應液pH為3~4，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，乙酸乙酯層依次用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得標題產物(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸1g(230mg，無色液體)，收率88.0%。
MS m/z(ESI)：200.1[M-100+1]
比較兩種方法生成中間體1g的收率如下表：
從上表我們可以看到：
本發明採用先保護羧基在上甲基的方法在合成路線上雖然比使用現有技術的合成路線長，但是總收率大大提高，約提高3倍，具有適合工業化生產等特點，具有顯著的社會效益和經濟效益。
由於已根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對於精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。

Claims (45)

  1. 一種通式(III)所示的化合物， 其中：A為3至8員環；R1為氫原子或胺基保護基；R2為氫原子或羧基保護基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(III)所示的化合物，其中，A為3員環。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的通式(III)所示的化合物，其中，R1為Boc、Fmoc、Alloc、Troc、Teoc、CBz、Tosyl、Nosyl或t-Bu。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的通式(III)所示的化合物，其中，R2為DMB、Bn、Allyl、PfP、Me、PMB、MEM或t-Bu。
  5. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(III)所示化合物的製備方法，其包含由含手性輔基(R3)的通式(II)所示手性化合物在鹼性條件下水解或視需要進一步上羧基保護基得到通式(III)所示化合物的步驟， 其中：手性輔基(R3)選自： X為S或O；該鹼性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫或氫氧化鋰；R1和R2如申請專利範圍第1項中定義。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III)所示化合物的製備方法，其中，該鹼性試劑為氫氧化鋰。
  7. 一種通式(IV)所示的化合物， 其中：A為3至8員環；R1為氫原子或胺基保護基； R2為羧基保護基；Rx選自烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的通式(IV)所示的化合物，其中，A為3員環。
  9. 如申請專利範圍第7項所述的通式(IV)所示的化合物，其中，R1為Boc、Fmoc、Alloc、Troc、Teoc、CBz、Tosyl、Nosyl或t-Bu。
  10. 如申請專利範圍第7項所述的通式(IV)所示的化合物，其中，R2為DMB、Bn、Allyl、PfP、Me、PMB、MEM或t-Bu。
  11. 如申請專利範圍第7項所述的通式(IV)所示的化合物，其中，Rx為甲基。
  12. 一種申請專利範圍第7項所述的通式(IV)所示化合物的製備方法，其包含由通式(III)所示化合物與烷基化試劑反應，生成通式(IV)所示的化合物的步驟， 其中：該烷基化試劑選自鹵烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、磺酸酯、磷酸三甲酯和Me3 +BF4 -； A、R1、R2和Rx如申請專利範圍第7項中定義。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的通式(IV)所示化合物的製備方法，其中，該烷基化試劑選自碘甲烷和Me3 +BF4 -。
  14. 一種使用申請專利範圍第7項所述的通式(IV)所示化合物的製備通式(V)所示化合物的方法，其包含由通式(IV)所示化合物脫去羧基保護基，生成通式(V)所示的化合物的步驟， 其中：A、R1、R2和Rx如申請專利範圍第7項中定義。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的製備(V)所示化合物的方法，還進一步包含藉由式(III)化合物製備通式(IV)所示的化合物的步驟， 其中：A、R1、R2和Rx如申請專利範圍第7項中定義。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的製備(V)所示化合物的方法，還進一步包含藉由式(II)化合物製備通式(III)所示化合物的製備方法步驟， 其中：A、R1、R2和Rx如如申請專利範圍第7項中定義。
  17. 一種通式(I)所示的化合物的製備方法， 該方法包括由含手性輔基(R3)的通式(II)所示手性化合物在鹼性條件下水解或視需要進一步上羧基保護基得到通式(III)所示化合物的步驟；由通式(III)所示化合物與鹵烷發生烷基化反應，生成通式(IV)所示的化合物的步驟，通式(IV)化合物脫去羧基保護基得到通式(V)化合物；和由通式(V)所示的化合物經過一系列反應生成通式(I)所示的化合物的步驟； 其中：A為3至8員環；R為鹵素； R1為胺基保護基；R2為羧基保護基；Rx選自烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n為1、2、3、4或5。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的通式(I)所示的化合物，其中，A為3員環。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的通式(I)所示的化合物，其中，R為氟、氯、溴或碘。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的通式(I)所示的化合物，其中，R為氟。
  21. 如申請專利範圍第17項所述的通式(I)所示的化合物，其中，R1為Boc、Fmoc、Alloc、Troc、Teoc、CBz、Tosyl、Nosyl或t-Bu。
  22. 如申請專利範圍第17項所述的通式(I)所示的化合物，其中，R2為DMB、Bn、Allyl、PfP、Me、PMB、MEM或t-Bu。
  23. 如申請專利範圍第17項所述的通式(I)所示的化合物，其中，Rx為甲基。
  24. 如申請專利範圍第17項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，還進一步包括通式(V)所示的化合物脫胺基保護得到通式(VI)所示的化合物的步驟， 其中：A、R1和Rx如申請專利範圍第17項中定義。
  25. 如申請專利範圍第17至24項中任一項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，還進一步包括通式(VI)所示的化合物上Fmoc保護基得到通式(VIII)所示的化合物的步驟， 其中：A和Rx如申請專利範圍第17項中定義。
  26. 如申請專利範圍第17至25項中任一項所述的式(I)所示化合物的製備方法，還進一步包括下述步驟：通式(IX)所示的化合物進一步得到羧基保護基通式(X)所示的化合物，該通式(X)所示的化合物脫去Fmoc後得到通式(XI)所示的化合物， 其中： R4為羧基保護基；R和n如如申請專利範圍第17項中定義。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，R4為DMB。
  28. 如申請專利範圍第17至27項中任一項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，還進一步包括下述步驟：通式(VIII)所示的化合物進一步與通式(XI)所示的化合物在縮合劑的作用下發生醯胺化反應，得到通式(XII)所示的化合物， 其中：該縮合劑為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；A、R、R4、Rx和n如申請專利範圍第17項中定義。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該縮合劑為2-(7-偶氮苯並三氮 唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽。
  30. 如申請專利範圍第17至29項中任一項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，還進一步包括下述步驟： 1)通式(XII)所示的化合物在鹼性條件下脫去Fmoc保護基得到式(I-E)的化合物；2)通式化合物(I-E)與通式化合物(I-D)在縮合劑的作用下發生醯胺化反應得到通式(I-C)所示的手性中間體；3)通式化合物(I-C)在鹼性條件下脫去Fmoc保護基得到通式(I-B)所示的手性化合物；4)通式化合物(I-B)與6-馬來醯亞胺基己酸在縮合劑的作用下發生醯胺化反應得到通式(I-A)所示的化合物；5)通式化合物(I-A)在酸性條件下脫去羧基保護 基得到通式(I)所示的目標化合物；其中：R4為羧基保護基；該步驟1)或步驟3)中的鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，；該步驟2)或步驟4)中的縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，其中該步驟5)中的酸性條件的試劑為氯化氫溶液、鹽酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf、三氟乙酸或硫酸；A、R、Rx和n如申請專利範圍第17項中定義。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，R4為DMB。
  32. 如申請專利範圍第30項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該有機鹼類為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、六甲基二矽基胺基鈉，正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨。
  33. 如申請專利範圍第30項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該無機鹼類為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫。
  34. 如申請專利範圍第30項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該鹼性條件的試劑為二乙胺。
  35. 如申請專利範圍第30項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該縮合劑為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽。
  36. 如申請專利範圍第30項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該酸性條件的試劑為三氟乙酸。
  37. 如申請專利範圍第17項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，還進一步包括通式(V)所示的化合物進一步與通式(XI)所示的化合物在縮合劑的作用下發生醯胺化反應，得到通式(VII)所示的化合物的步驟； 其中：該縮合劑為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O- 苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；A、R、R1、R4、Rx和n如申請專利範圍第17項中定義。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該縮合劑為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽。
  39. 如申請專利範圍第17至38項中任一項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，還進一步包括下述步驟： 1)通式(V)所示的化合物進一步與通式(XI) 所示的化合物在縮合劑的作用下發生醯胺化反應，得到通式(VII)所示的化合物的步驟；2)通式(VII)所示的化合物鹼性條件下脫去胺基保護基得到通式(I-E)的化合物；3)通式化合物(I-E)與通式化合物(I-D)在縮合劑的作用下發生醯胺化反應得到通式(I-C)所示的手性中間體；4)通式化合物(I-C)在鹼性條件下脫去Fmoc保護基得到通式(I-B)所示的手性化合物；5)通式化合物(I-B)與6-馬來醯亞胺基己酸在縮合劑的作用下發生醯胺化反應得到通式(I-A)所示的化合物；6)通式化合物(I-A)在酸性條件下脫去羧基保護基得到通式(I)所示的目標化合物；其中：該步驟1)、步驟3)或步驟5)中的縮合劑為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷； 該步驟2)或步驟4)中的鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類；該步驟6)中的酸性條件的試劑為氯化氫溶液、鹽酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf、三氟乙酸或硫酸；R4為羧基保護基；A、R、R1、Rx和n如申請專利範圍第17項中定義。
  40. 如申請專利範圍第39項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該縮合劑為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽。
  41. 如申請專利範圍第39項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該有機鹼類為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、六甲基二矽基胺基鈉，正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨。
  42. 如申請專利範圍第39項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該無機鹼類為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫。
  43. 如申請專利範圍第39項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該鹼性條件的試劑為二乙胺。
  44. 如申請專利範圍第39項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，該酸性條件的試劑為三氟乙酸。
  45. 如申請專利範圍第39項所述的通式(I)所示化合物的製備方法，其中，R4為DMB。
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