TW201738203A - 三級醯胺及使用方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於式(I)化合物□及其醫藥上可接受之鹽，其中G1、G2、G3、L1、L2及L3係如說明書中所定義，可用於治療藉由調節溶血磷脂酸受體1來預防或改善之病狀或病症。闡述製備該等化合物之方法。亦闡述式(I)化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物之方法。

Description

三級醯胺及使用方法

本發明係關於可用於治療由LPAR介導及調節之疾病及病狀之三級醯胺化合物，其係溶血磷脂酸受體(LPAR)之調節劑。另外，本發明係關於含有本發明化合物之組合物及其製備製程。

溶血磷脂酸(LPA)調介眾多種生理學過程，包含細胞增殖、遷移、黏附及分化。最佳，已揭示6個LPA受體亞型，且已顯示，其生理學活性係經由LPA受體(LPAR)發生。該等過程係藉由LPA與6種同族受體(稱為LPAR1-6)中之一者之相互作用所調介。該等LPA受體亞型分別稱為EDG (內皮分化基因)-2、4及7且形成EDG受體家族之一部分；以及稱為EDG-1、3、5、6及8者，其係神經鞘胺醇-1-磷酸鹽受體。EDG-2亦稱為LPAR1 (Contos, J.J.A. Mol. Pharmacol., 2000: 58(6)；1188-1196.)。該等LPAR係G蛋白偶合受體(GPCR)，其能夠偶合至多種G蛋白(包含G_i/o 、G_q 及G_12/13 )且抑制蛋白以促進諸多下游細胞內信號傳導級聯。該等分子路徑之活化取決於許多因素，包含受體表現程度及每一效應物、細胞類型及配體之相對豐度。儘管許多配體可在受體刺激後引發細胞內信號之等效活化，但一些激動劑優先經由單一分子路徑來傳導信號，此行為稱為偏向性信號傳導。現已充分記載用於許多不同GPCR之偏向性激動劑，且已知其以較大功效選擇性活化一或多個效應物路徑。儘管已充分識別偏向性激動劑孔，但偏向性拮抗劑或偏向性調節劑係稀有且相對未記載之存在。本文闡述可優先且強力抑制G_i/o 及G_q 路徑或抑制蛋白路徑(端視化合物結構)之LPAR1之小分子調節劑之發現。亦闡述能夠強力抑制在藉由LPA活化LPAR1後之所有所量測下游信號傳導路徑之化合物。 LPA受體在整個人體中發生局部化且其亞型以不同方式進行分佈，且據反映，每一受體之作用端視其所處之組織及器官而有所不同。舉例而言，LPA與癌瘤之間具有密切關聯。LPA已知會增強上皮細胞之增殖(Sturm, A.等人，Gastroenterology. 1999, 117(2):368-377)，且影響伴隨血小板活化之肝疾病中之肝細胞及星形細胞(Ikeda, H.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, 248, 436)及前列腺癌細胞(Guo, C.等人，J. Urol. 2000, 163, 1027；Qi, C.等人，J. Cellular Physiol. 1998 174, 261)之增殖。 LPA亦與諸如以下等各種細胞之生長相關：平滑肌細胞(Ediger, T.L.等人，Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2002, 282, L91-8)、纖維母細胞(Roche, S.等人，Mol. Cell Biol., 1998, 18, 7119)、系膜細胞(Inoue, C.N.等人，Clin. Science, 1999, 96, 431)、肝細胞、肝星形細胞(Ikeda, H.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, 248, 436)、血管平滑肌細胞(Tokumura, A.等人，Am. J. Physiol. Cell Physiol., 1994, 267, C204)、血管內皮細胞(Lee, H.等人，Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2000, 278, C612)及脂肪細胞(Valet, P.等人，J. Clin. Invest., 1998, 101, 1431)以及不同癌細胞。LPA亦已知涉及發炎性細胞之趨化功能及細胞生長(Idzko, M.等人，J Immunol. 2004;172(7):4480-4485)。LPA可刺激免疫細胞之細胞增殖及細胞介素分泌活性(Goetzl E.J.等人，J. Imunol. 1999, 162, 2049)以及血小板聚集活性(Tokumura, A.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun., 1981, 99, 391)。基於LPAR1剔除小鼠，LPAR1可視為與腎功能相關。 該等結果指示，抑制LPAR1受體活性有益於各種疾病(例如肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病及纖維化)之預防及/或治療。 因此，需要能夠調節LPAR1活性之新穎化合物。特定而言，本發明提供可用作用於治療纖維變性疾病之LPAR1調節劑之化合物。本發明亦提供製備該等化合物、包括該等化合物之醫藥組合物之方法及藉由投與本發明化合物來治療肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病及纖維化之方法。

本發明係關於具有式(I)結構之三級醯胺：或其醫藥上可接受之鹽，其中： G¹ 係選自 及其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； m為1、2或3； n為1、2或3； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由以下組成之群：苯基、2-呋喃基及2-噻吩基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代； G³ 係選自由以下組成之群：-CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ alkyl)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-B(OH)₂ 、­SO₃ H、-CH(OH)CF₃ 、­C(O)NH(OH)、­C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NHC(O)R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NH₂ 、­SO₂ NHR^G3a 、­C(O)NHS(O)(R^G3a )=NC(O)R^G3a 、-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NR^G3b 、 及；其中， R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； R^G3b 係氫、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之至少一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 本發明之另一態樣係關於包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥載劑之醫藥組合物。可根據本發明方法(例如用於治療或預防與溶血磷脂酸受體1活性相關之病狀及病症之治療方案部分)來投與該等組合物。在實施例中，醫藥組合物可另外進一步包括一或多種適於與本發明化合物組合使用之治療性活性成份。舉例而言，在較特定態樣中，其他治療性活性成份係用於治療肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病及纖維化之藥劑。 此外，可用於本文所揭示之醫藥組合物及治療方法中之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽在醫藥上可接受用於製備及使用。 在實施例中，本發明係關於調節溶血磷脂酸受體1活性之方法。該方法可用於治療或預防哺乳動物之與纖維變性疾病活性相關之病狀及病症。更特定而言，該方法可用於治療或預防與肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病及分泌功能障礙疾病相關之病狀及病症。因此，本發明之化合物及組合物可用作用於治療或預防溶血磷脂酸受體1調節之疾病之藥劑。 本文另外闡述化合物、包括該等化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物、製備該等化合物之方法及藉由投與該等化合物來治療或預防病狀及病症之方法。 在實施例中，提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病及纖維化。在實施例中，提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於藉由優先且強力抑制G_i/o 及G_q 路徑或抑制蛋白路徑來治療肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病及纖維化。 本發明亦提供用於醫學中之包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及適宜醫藥載劑之醫藥組合物。在實施例中，醫藥組合物係用於肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病及纖維化。 本發明之該等及其他目標闡述於下文段落中。該等目標不應視為縮窄本發明範圍。

相關申請案之參考 本申請案主張2016年4月6日提出申請之PCT申請案第PCT/CN2016/078531號之申請日期之權益，該申請案之全部內容以引用方式併入本文中。 本文闡述式(I)化合物：其中G¹ 、G² 、G³ 、L¹ 、L² 及L³ 定義於上文之發明內容及下文之詳述說明中。另外，亦闡述包括該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。 本文所包含之化合物可含有一或多個在本文任一取代基或式中出現一次以上之變量。變量在每次出現時之定義獨立於其在另一次出現時之定義。另外，取代基之組合僅在該等組合獲得穩定化合物時才允許。穩定化合物係可自反應混合物分離之化合物。術語之定義 應注意，除非上下文另外明確指示，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」皆包含複數個指示物。因此，舉例而言，在提及「化合物」時其包含單一化合物以及一或多種相同或不同化合物，在提及「醫藥上可接受之載劑」時意指單一醫藥上可接受之載劑以及一或多種醫藥上可接受之載劑，及諸如此類。 除非指定相反之情形，否則說明書及隨附申請專利範圍中所用之下列術語具有所指示含義： 本文所用之術語「烯基」意指含有2至10個碳且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。烯基之代表性實例包含(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。 術語「伸烯基」意指衍生自2至10個碳原子之直鏈或具支鏈烴且含有至少一個雙鍵之二價基團。伸烯基之代表性實例包含(但不限於)-CH=CH-、-CH=CH₂ CH₂ -及-CH=C(CH₃ )CH₂ -。 本文所用之術語「烷氧基」意指如本文所定義經由氧原子連接至母體分子部分之C₁ -C₆ 烷基。烷氧基之代表性非限制性實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。 本文所用之術語「烷基」意指含有1至10個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴鏈。術語「低碳烷基」或「C₁ -C₆ 烷基」意指含有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴。術語「C₁ -C₃ 烷基」意指含有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烴。烷基之代表性實例包含(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。 術語「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」表示衍生自含有1至10個碳原子之直鏈或具支鏈烴之二價基團。伸烷基之代表性實例包含(但不限於)-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -及-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -。 本文所用之術語「炔基」意指含有2至10個碳原子且含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈烴基。炔基之代表性實例包含(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。 本文所用之術語「芳基」意指苯基或雙環芳基。雙環芳基係萘基或與單環環烷基稠合之苯基或與單環環烯基稠合之苯基。芳基之代表性實例包含(但不限於)二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。雙環芳基經由雙環系統內所含之任一碳原子連接至母體分子部分。本發明之芳基可未經取代或經取代。 本文所用之術語「環烯基」或「環烯烴」意指單環或雙環烴環系統。單環環烯基具有4個、5個、6個、7個或8個碳原子及0個雜原子。四員環系統具有一個雙鍵，五員或六員環系統具有一或兩個雙鍵，且七員或八員環系統具有一個、兩個或三個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包含(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。雙環環烯基係稠合至單環環烷基之單環環烯基或稠合至單環環烯基之單環環烯基或單環之兩個非毗鄰碳原子藉由含有一個、兩個、三個或四個碳原子之伸烷基橋連接的橋接單環系統。雙環環烯基之代表性實例包含(但不限於) 4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基及1,6-二氫-并環戊二烯。單環及雙環環烯基可經由環系統內所含之任一可取代原子連接至母體分子部分，且可未經取代或經取代。 本文所用之術語「環烷基」或「環烷烴」意指單環、雙環、三環或螺環環烷基。單環環烷基係含有3至8個碳原子、0個雜原子及0個雙鍵之碳環系統。單環系統之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基係稠合至單環環烷基環之單環環烷基或單環之兩個非毗鄰碳原子由含有一個、兩個、三個或四個碳原子之伸烷基橋連接的橋接單環系統。雙環系統之代表性實例包含(但不限於)雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環[4.2.1]壬烷。三環環烷基例示為稠合至單環環烷基之雙環環烷基或環系統之兩個非毗鄰碳原子由含有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋連接的雙環環烷基。三環系統之代表性實例包含(但不限於)三環[3.3.1.0^3,7 ]壬烷(八氫-2,5-甲橋并環戊二烯或降金剛烷)及三環[3.3.1.1^3,7 ]癸烷(金剛烷)。單環、雙環及三環環烷基可未經取代或經取代，且經由環系統內所含之任一可取代原子連接至母體分子部分。螺環環烷基例示為環之同一碳原子上之兩個取代基與該碳原子一起形成4-、5-或6員單環環烷基之單環或雙環環烷基。螺環環烷基之一實例係螺[2.5]辛烷。本發明之螺環環烷基可經由基團中任一可取代碳原子附加至母體分子部分。 本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」意指Cl、Br、I或F。 本文所用之術語「鹵烷基」意指如本文所定義之烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個氫原子由鹵素代替。鹵烷基之代表性實例包含(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基及三氟丙基(例如3,3,3-三氟丙基)。 本文所用之術語「雜芳基」意指單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基係5員或6員環。5員環含有兩個雙鍵。5員環可含有一個選自O或S之雜原子；或一個、兩個、三個或四個氮原子及視情況一個氧或硫原子。6員環含有三個雙鍵及一個、兩個、三個或四個氮原子。單環雜芳基之代表性實例包含(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由與苯基稠合之單環雜芳基或與單環環烷基稠合之單環雜芳基或與單環環烯基稠合之單環雜芳基或與單環雜芳基稠合之單環雜芳基或與單環雜環稠合之單環雜芳基組成。雙環雜芳基之代表性實例包含(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b ]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d ]嘧啶-2-基及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。本發明之單環及雙環雜芳基可經取代或未經取代且經由環系統內所含之任一碳原子或任一氮原子連結至母體分子部分。 本文所用之術語「雜環(heterocycle或heterocyclic)」意指單環雜環、雙環雜環、三環雜環或螺環雜環。單環雜環係含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群之雜原子的3員、4員、5員、6員、7員或8員環。3員或4員環含有零個或一個雙鍵及一個選自由O、N及S組成之群之雜原子。5員環含有零個或一個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群之雜原子。6員環含有零個、一個或兩個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群之雜原子。7員及8員環含有零個、一個、兩個或三個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群之雜原子。單環雜環之代表性實例包含(但不限於)氮雜環丁基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫戊環基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜丁環基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、1,2-噻嗪烷基、1,3-噻嗪烷基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、1,1-二氧負離子基硫嗎啉基(硫嗎啉碸)、硫哌喃基及三噻烷基。雙環雜環係稠合至苯基之單環雜環或稠合至單環環烷基之單環雜環或稠合至單環環烯基之單環雜環或稠合至單環雜環之單環雜環或橋接單環雜環環系統(其中環之兩個非毗鄰原子由具有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋或具有兩個、三個或四個碳原子之伸烯基橋連接)。雙環雜環之代表性實例包含(但不限於)苯并哌喃基、苯并噻喃基、𠳭烷基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫異喹啉、氮雜雙環[2.2.1]庚基(包含2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、2,3-二氫-1H -吲哚基、異二氫吲哚基、八氫環戊[c ]吡咯基、八氫吡咯并吡啶基及四氫異喹啉基。三環雜環例示如下：稠合至苯基之雙環雜環或稠合至單環環烷基之雙環雜環或稠合至單環環烯基之雙環雜環或稠合至單環雜環之雙環雜環或雙環之兩個非毗鄰原子由具有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋或具有兩個、三個或四個碳原子之伸烯基橋連接之雙環雜環。三環雜環之實例包含(但不限於)八氫-2,5-環氧并環戊二烯、六氫-2H -2,5-甲烷基環戊[b ]呋喃、六氫-1H -1,4-甲烷基環戊[c ]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.1^3,7 ]癸烷)、氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.1^3,7 ]癸烷)及八氫-1H -4,7-環亞胺基異吲哚。螺環雜環例示為如本文所定義之單環雜環，其中單環雜環之一個碳原子由伸烷基鏈之兩端橋接。在螺環雜環中，橋接伸烷基鏈中之一或多個碳原子可經雜原子代替。螺環雜環之實例包含(但不限於) 4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、1-氮雜螺[4.4]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷、5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷、5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷及7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷。單環、雙環、三環及螺環雜環經由環內所含之任一碳原子或任一氮原子連結至母體分子部分，且可未經取代或經取代。 本文所用之術語「雜原子」意指氮、氧、磷或硫原子。 本文所用之術語「羥基(hydroxyl或hydroxy)」意指-OH基團。 本文所用之術語「側氧基」意指(=O)。 在一些情況下，烴基取代基(例如烷基、烯基、炔基、環烷基或環烯基)中之碳原子數係由前綴「C_x -C_y 」指示，其中x為取代基中之碳原子之最小數值且y為最大數值。因此，舉例而言，「C₁ ‑C₆ 烷基」係指含有1至6個碳原子之烷基取代基。進一步加以闡釋，C₃ -C₆ 環烷基意指含有3至6個碳環原子之飽和烴基環。 如本文中所使用，術語「放射性標記」係指至少一個原子為放射性原子或放射性同位素之本發明化合物，其中放射性原子或同位素自發地發射γ射線或能量粒子(例如α粒子或β粒子或正電子)。該等放射性原子之實例包含(但不限於)³ H (氚)、¹⁴ C、¹¹ C、¹⁵ O、¹⁸ F、³⁵ S、¹²³ I及¹²⁵ I。 若部分闡述為「經取代」，則非氫基團代替該部分之任一可取代原子上之氫基團。因此，舉例而言，經取代雜環部分係至少一個非氫基團代替雜環上之氫基團之雜環部分。應認識到，若部分上有一個以上取代，則每一非氫基團可相同或不同(除非另外陳述)。 若某一部分闡述為「視情況經取代」，則該部分可(1)未經取代或(2)經取代。若某一部分闡述為視情況經最多特定數量之非氫基團取代，則該部分可(1)未經取代；或(2)經最多該特定數量之非氫基團或經最多該部分上之最大可取代位置數(以較小者為準)取代。因此，舉例而言，若某一部分闡述為視情況經最多3個非氫基團取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任一雜芳基可視情況經最多僅與該雜芳基所具有之可取代位置一樣多之非氫基團取代。為進行闡釋，四唑基(其僅具有一個可取代位置)可視情況經最多一個非氫基團取代。為進一步闡釋，若胺基氮闡述為視情況經最多2個非氫基團取代，則一級胺基氮視情況經最多2個非氫基團取代，而二級胺基氮視情況經最多僅1個非氫基團取代。 術語「治療(treat、treating及treatment)」係指減輕或消除疾病及/或其伴隨症狀之方法。 術語「預防(prevent、preventing及prevention)」係指預防疾病及/或其伴隨症狀發作或使個體免於獲得疾病之方法。如本文中所使用，預防「(prevent、preventing及prevention)」亦包含延遲疾病及/或其伴隨症狀之發作及降低個體獲得疾病之風險。 片語「治療有效量」意指化合物或其醫藥上可接受之鹽之如下量：在特定個體或個體群體中單獨或結合另一治療劑或治療投與時，足以預防所治療病狀或病症之發生或在一定程度上緩解其一或多種症狀。舉例而言，在人類或其他哺乳動物中，治療有效量可以實驗方式在實驗室或臨床環境中確定，或可為根據美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration)或同等國外機構之導則所治療之特定疾病及個體所需之量。 術語「個體」在本文中定義為係指動物，例如哺乳動物，包含(但不限於)靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、豬、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及諸如此類。在較佳實施例中，個體係人類。 術語「一或多個」係指一至四個。在一實施例中，其係指一或三個。在另一實施例中，其係指一至三個。在另一實施例中，其係指一至兩個。在其他實施例中，其係指兩個。在其他實施例中，其係指一個。化合物 本發明化合物可具有如發明內容中所闡述之式(I)。 式(I)化合物中之可變基團之特定值如下。若適當，該等值可與上文或下文所定義之其他值、定義、申請專利範圍或實施例中之任一者一起使用。 在一態樣中，G¹ 係選自 及；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群。 在一實施例中，G¹ 係，其中m為1、2或3。 在一實施例中，G¹ 係，其中m為1。 在一實施例中，G¹ 係，其中m為2。 在一實施例中，G¹ 係，其中m為3。 在一實施例中，G¹ 係，其中意指繪製為芳香族基團之環。 R^G1m 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH。 在一實施例中，G¹ 係，其中意指繪製為芳香族基團之環。 R^G1m 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 X¹ 係O且X² 係CH。 在一實施例中，G¹ 係，其中意指繪製為芳香族基團之環。 R^G1m 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 X¹ 係CH且X² 係O。在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1o 及R^G1p 獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群。在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1q 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代；且 n為1、2或3。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1q 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代；且 n為1。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1q 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代；且 n為2。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1q 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代；且 n為3。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1s 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代；且 n為1、2或3。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1s 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代；且 n為1。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1s 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代；且 n為2。 在一實施例中，G¹ 係，其中 R^G1s 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代；且 n為3。 在一實施例中，L¹ 係鍵或C(R¹ R² )；其中 R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代。 在一實施例中，L¹ 係鍵。 在一實施例中，L¹ 係C(R¹ R² )；其中 R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代。 在一實施例中，L¹ 係C(R¹ R² )；其中 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代。 在一實施例中，G² 係選自由以下組成之群：苯基、2-呋喃基及2-噻吩基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代。 在一實施例中，G² 係苯基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代。 在一實施例中，G² 係2-呋喃基或2-噻吩基；其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代。 在一實施例中，L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² 。 在一實施例中，L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代。 在一實施例中，L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² 。 在一實施例中，L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，且其中­CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² 。在一實施例中，G³ 係選自由以下組成之群：-CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-B(OH)₂ 、­SO₃ H、-CH(OH)CF₃ 、­C(O)NH(OH)、­C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NHC(O)R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NH₂ 、­SO₂ NHR^G3a 、­C(O)NHS(O)(R^G3a )=NC(O)R^G3a 、-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NR^G3b 、 及；其中， R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； R^G3b 係氫、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基；且 R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群。 在一實施例中，G³ 係-CO₂ H。 在一實施例中，G³ 係選自由以下組成之群：-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)及-P(O)(CH₃ )(OH)。 在一實施例中，G³ 係選自由以下組成之群：-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NHC(O)R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、-NHSO₂ NHC(O)R^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NH₂ 、­SO₂ NHR^G3a 、-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NC(O)R^G3a 、-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NR^G3b ；其中 R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； R^G3b 係氫、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基；且 R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群。 在一實施例中，G³ 係選自由以下組成之群：-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a ；其中 R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基；且 R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群。 在一實施例中，G³ 係選自由以下組成之群：-B(OH)₂ 、­SO₃ H、­CH(OH)CF₃ 、­C(O)NH(OH)及­C(O)NH(CN)。 在一實施例中，G³ 係選自由以下組成之群： 及。 在一實施例中，G³ 係。 在一實施例中，L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、­(CH₂ )_1­4 ­(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )-(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、­CH₂ CH₂ ­X³ ­(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，L³ 係-(CH₂ )_2-5 -。 在一實施例中，L³ 係-(CH₂ )₂ -。 在一實施例中，L³ 係-(CH₂ )₃ -。 在一實施例中，L³ 係-(CH₂ )₄ -。 在一實施例中，L³ 係-(CH₂ )₅ -。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-，其中 R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基；且 R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )-(CR³ R⁴ )-，其中 R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫，且 G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基；且 R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )₂ -(CR³ R⁴ )-，其中 R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫，且 G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基；且 R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )₃ -(CR³ R⁴ )-，其中 R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫，且 G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基；且 R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )₄ -(CR³ R⁴ )-，其中 R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫，且 G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基；且 R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-，其中 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )-(CR³ R⁴ )-，其中 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )₂ -(CR³ R⁴ )-，其中 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )₃ -(CR³ R⁴ )-，其中 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )₄ -(CR³ R⁴ )-，其中 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )-(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-，其中 R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )-(CR⁵ R⁶ )-(CH₂ )-，其中 R⁵ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 R⁶ 係羥基。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )-(CR⁵ R⁶ )₂ -(CH₂ )-，其中 R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )-(CR⁵ R⁶ )₃ -(CH₂ )-，其中 R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 及G³ 一起係，其中 R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 一個R⁶ 係選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­，其中 R⁷ 及R⁸ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CR⁷ R⁸ )­(CH₂ )­，其中 R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CR⁷ R⁸ )₂ ­(CH₂ )­，其中 R⁷ 及R⁸ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CR⁷ R⁸ )₃ ­(CH₂ )­，其中 R⁷ 及R⁸ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­(CR⁷ R⁸ )₄ ­(CH₂ )­，其中 R⁷ 及R⁸ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -，其中 R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 X³ 係O、S或S(O)_1-2 。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )-，其中 R⁹ 及R¹⁰ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 X³ 係O。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )-，其中 R⁹ 及R¹⁰ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 X³ 係S。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )-，其中 R⁹ 及R¹⁰ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 X³ 係S(O)_1-2 。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )₂ -，其中 R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 X³ 係O。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )₂ -，其中 R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 X³ 係S。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )₂ -，其中 R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 X³ 係S(O)_1-2 。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )-，其中 R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基；且 X³ 係O。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )-，其中 R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基；且 X³ 係S。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )-，其中 R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基；且 X³ 係S(O)_1-2 。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )₂ -，其中 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； 另一R⁹ 及R¹⁰ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 X³ 係O。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )₂ -，其中 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； 另一R⁹ 及R¹⁰ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 X³ 係S。 在一實施例中，L³ 係-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )₂ -，其中 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； 另一R⁹ 及R¹⁰ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 X³ 係S(O)_1-2 。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )CH=CH­(CH₂ )-。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )CH=CH­(CH₂ )₂ -。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )₂ CH=CH­(CH₂ )-。 在一實施例中，L³ 係­(CH₂ )₂ CH=CH­(CH₂ )₂ -。 在一實施例中，L³ 係­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-；其中 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環；其中 G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基；且 R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-；其中 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；其中 G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基；且 R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群。 在一實施例中，L³ 係­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-；其中 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由以下組成之群：苯基、2-呋喃基及2-噻吩基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-B(OH)₂ 、­SO₃ H、-CH(OH)CF₃ 、­C(O)NH(OH)、­C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NHC(O)R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NH₂ 、­SO₂ NHR^G3a 、­C(O)NHS(O)(R^G3a )=NC(O)R^G3a 、-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NR^G3b 、 及；其中， R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； R^G3b 係氫、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自及；其中 R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由以下組成之群：苯基、2-呋喃基及2-噻吩基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-B(OH)₂ 、­SO₃ H、-CH(OH)CF₃ 、­C(O)NH(OH)、­C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NHC(O)R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NH₂ 、­SO₂ NHR^G3a 、­C(O)NHS(O)(R^G3a )=NC(O)R^G3a 、-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NR^G3b 、 及；其中， R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； R^G3b 係氫、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自 及；其中 R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH； m為1、2或3； n為1、2或3； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由以下組成之群：苯基、2-呋喃基及2-噻吩基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-B(OH)₂ 、­SO₃ H、-CH(OH)CF₃ 、­C(O)NH(OH)、­C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NHC(O)R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NH₂ 、­SO₂ NHR^G3a 、­C(O)NHS(O)(R^G3a )=NC(O)R^G3a 、-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NR^G3b 、 及；其中， R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； R^G3b 係氫、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自 及；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH； m為1、2或3； n為1、2或3； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係苯基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-B(OH)₂ 、­SO₃ H、-CH(OH)CF₃ 、­C(O)NH(OH)、­C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NHC(O)R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NH₂ 、­SO₂ NHR^G3a 、­C(O)NHS(O)(R^G3a )=NC(O)R^G3a 、-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NR^G3b 、 及；其中， R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； R^G3b 係氫、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自 ，及；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH； m為1、2或3； n為1、2或3； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由2-呋喃基及2-噻吩基組成之群；其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群： -CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-B(OH)₂ 、­SO₃ H、-CH(OH)CF₃ 、­C(O)NH(OH)、­C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NHC(O)R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NH₂ 、­SO₂ NHR^G3a 、­C(O)NHS(O)(R^G3a )=NC(O)R^G3a 、-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NR^G3b 、 及；其中， R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； R^G3b 係氫、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自 及；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH； m為1、2或3； n為1、2或3； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由以下組成之群：苯基、2-呋喃基及2-噻吩基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由-CO₂ H組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自 ，及；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH； m為1、2或3； n為1、2或3； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由以下組成之群：苯基、2-呋喃基及2-噻吩基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)及-P(O)(CH₃ )(OH)； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自 ，及；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH； m為1、2或3； n為1、2或3； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由以下組成之群：苯基、2-呋喃基及2-噻吩基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-B(OH)₂ 、­SO₃ H、­CH(OH)CF₃ 、­C(O)NH(OH)及­C(O)NH(CN)； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自 ，及；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH； m為1、2或3； n為1、2或3； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由以下組成之群：苯基、2-呋喃基及2-噻吩基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NHC(O)R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、-NHSO₂ NHC(O)R^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NH₂ 、­SO₂ NHR^G3a 、-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NC(O)R^G3a 及-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NR^G3b ；其中， R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； R^G3b 係氫、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自 ，及；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH； m為1、2或3； n為1、2或3； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由以下組成之群：苯基、2-呋喃基及2-噻吩基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由下列組成之群： 及， L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係苯基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係-CO₂ H； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自； R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基及鹵素；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₅ 伸環烷基； G² 係苯基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-CO₂ H； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_4-5 -、­(CH₂ )_3­4 ­(CR³ R⁴ )­、-CH₂ CH₂ ­X³ ­(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷基及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由2-呋喃基及2-噻吩基組成之群；其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係-CO₂ H； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1c 係選自由C₁ -C₃ 烷氧基及鹵素組成之群； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵； G² 係選自由2-呋喃基及2-噻吩基組成之群；其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1個C₁ ­C₃ 烷基取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-CO₂ H；且 L³ 係-(CH₂ )_4-5 -。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1c 係選自由C₁ -C₃ 烷氧基及鹵素組成之群； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵； G² 係選自由2-呋喃基及2-噻吩基組成之群；其中2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1個C₁ ­C₃ 烷基取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； L³ -G³ 係； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；且 一個R⁶ 係選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係苯基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)及-P(O)(CH₃ )(OH)； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自；其中 R^G1a 係氫； R^G1b 及R^G1d 各自係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1c 係選自由氫及C₁ -C₃ 烷基組成之群； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵； G² 係苯基； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-P(O)(OH)₂ ； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_4-5 -、-(CH₂ )_3-4 -(CR³ R⁴ )-及-CH₂ CH₂ ­X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -； R³ 及R⁴ 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫； R⁹ 及R¹⁰ 各自係氫；且 X³ 係O。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係苯基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 及-OC(O)NHSO₂ R^G3a ； R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自；其中 R^G1a 係氫； R^G1b 及R^G1d 各自係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1c 係C₁ -C₃ 烷基； L¹ 係鍵； G² 係苯基； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-OC(O)NHSO₂ R^G3a ； R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基；且 L³ 係-(CH₂ )_2-3 -。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係苯基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由下列組成之群： 及； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係苯基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自由以下組成之群：，及；其中 R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係苯基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 及-OC(O)NHSO₂ R^G3a ； R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自由以下組成之群：及；其中 R^G1e 及R^G1f 各自係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1h 及R^G1i 各自係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1j 係氫； L¹ 係鍵； G² 係苯基； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-CO₂ H；且 L³ 係-(CH₂ )_4-5 -。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自由以下組成之群： ，及；其中 R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH； m為1、2或3； n為1、2或3； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基之取代基取代；其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係苯基；其中苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 及-OC(O)NHSO₂ R^G3a ； R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基)-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，其中之每一者獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。 在一實施例中，在式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽中， G¹ 係選自由以下組成之群：；其中 R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； L¹ 係鍵； G² 係苯基； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-CO₂ H；且 L³ 係-(CH₂ )_4-5 -。 涵蓋作為本發明之一部分之具體實施例亦包含(但不限於)如所定義之式(I)之化合物或醫藥上可接受之鹽，例如： 2-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-2,3-二氫-1H -茚-2-甲酸； 1-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}環己烷-1-甲酸； 1-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}環丙烷-1-甲酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 6-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]己酸； {2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}乙酸； 5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[(3,5-二甲氧基苯基)乙醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(3-苯基丙基)(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)胺基]戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-甲基苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-[(3,5-二氯苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(2-乙氧基吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； {2-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}乙酸； 5-[(3,5-二氯-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(4-氯-3-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,5-二乙氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3-苯基丙基)(3,4,5-三乙氧基苯甲醯基)胺基]戊酸； 5-[(3-甲氧基-4-硝基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,4-二氫-2H -1,5-苯并二噁呯-7-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-5-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3-苯基丙基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丙烷-1-羰基}胺基]戊酸； 5-{(3-苯基丙基)[3-(三氟甲氧基)苯甲醯基]胺基}戊酸； 5-{[1-(2H -1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(3-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(2,4-二氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(4-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-6-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-[(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[3-(4-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{[3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-[(2-氯-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基){3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}胺基]戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基噻吩-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-甲基苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-甲氧基苯基)丙基]胺基}戊酸； ({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸；N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基-2-甲基丙胺酸；N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基苯基丙胺酸；N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基-3-噻吩-2-基丙胺酸； 5-[(2,6-二甲氧基吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[3-(2,4-二氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； ({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}甲基)膦酸；N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基甘胺酸； 2-苄基-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； {2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙烷亞磺醯基}乙酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸； 2-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}-2-甲基丙酸； 3-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}丙酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸； 5-[(2-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 1-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}甲基)環丙烷-1-甲酸； 3-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)丙酸； 1-[({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)甲基]環丙烷-1-甲酸； 3-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)丁酸； 5-{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{(3-苯基丙基)[1-(吡啶-4-基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸； 5-[(6-甲氧基-1H -吲哚-3-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[(2R )-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸；N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)-β-丙胺酸； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{3-[(甲基胺磺醯基)胺基]-3-側氧基丙基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁酸； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； {4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸； {5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊烷-2-基}膦酸； 1-(4-甲氧基苯基)-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)環丙烷-1-甲醯胺； 3,5-二甲氧基-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； {4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸； {4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸氫乙酯； (-)-(2R )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸； (+)-(2S )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸； 5-[(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(2H -1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(4-氟-3-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[1-(3-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(3,4-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； (2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}乙氧基)乙酸； 5-{[4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[3-(4-甲氧基苯基)氧雜環丁烷-3-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{[3-(3-氟苯基)丙基][1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸； 2-{3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基}己酸； 2-{3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基}-2-甲基己酸； 5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸； 5-[(4-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； ({2-[(4-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸； ({2-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸； 5-{[3-(3-氯苯基)丙基][1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸； 5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 1-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-4-乙基環己烷-1-甲酸； 5-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[1-(3-氯-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸； (2-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸； (2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸；N -{5-[(甲烷磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； [(2-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸；N -{5-[(環丙烷磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； (4R )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-4-羥基戊酸； (3E)-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊-3-烯酸； [(2-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸；N -{5-[(乙烷磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-側氧基-5-[(丙烷-2-磺醯基)胺基]戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； [(2-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸； 5-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； (2-{[3-(3,5-二氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸； (2-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸； (2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸； (2-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸； (2-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸； [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸； 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； (2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸；N -{5-[(4-氟苯-1-磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-側氧基-5-[(吡啶-2-磺醯基)胺基]戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-側氧基-5-[(吡啶-3-磺醯基)胺基]戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-側氧基-5-[(吡啶-4-磺醯基)胺基]戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺；N -{5-[(苯磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； (4-氟苯-1-磺醯基)胺基甲酸3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基酯； 5-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{[2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-側氧基-5-[(三氟甲烷磺醯基)胺基]戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基戊酸； 5-{[1-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[(2R )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[(2S )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基-2-甲基戊酸；N -[2-({1-[(甲烷磺醯基)胺基]-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基}氧基)乙基]-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺；N -(2-{2-[(甲烷磺醯基)胺基]-2-側氧基乙氧基}乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 5-{[順式-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[反式-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸；N -{5-[(甲烷磺醯基)胺基]-4-甲基-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺；N -{5-[(甲烷磺醯基)胺基]-4,4-二甲基-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 5-[(2,6-二甲氧基嘧啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]己酸； 5-[(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基戊酸； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)-N -[4-(1H -四唑-5-基)丁基]苯甲醯胺； 5-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(6-氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(7-氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(2-乙醯胺基吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,6-二甲基[1,2]噁唑并[5,4-b]吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2-羥基-2-甲基戊酸； 5-{(2,4-二氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二乙氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{[3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基][3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2-甲基戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2,2-二甲基戊酸； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{[(2R )-5-側氧基氧雜環戊烷-2-基]甲基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丁基)胺基]戊酸； (4-氟苯-1-磺醯基)胺基甲酸2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基酯； (甲烷磺醯基)胺基甲酸2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基酯； 5-{[3-(5-氯呋喃-2-基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸；及 (甲烷磺醯基)胺基甲酸3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基酯。 藉由使用Advanced Chemical Development之Name 2015命名算法或Struct=Name命名算法(作為CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076之一部分)來分配化合物名稱。 本發明化合物可以其中存在不對稱或對掌性中心之立體異構體形式存在。端視對掌性碳原子周圍之取代基之構形，該等立體異構體係「R 」或「S 」。本文所用之術語「R 」及「S 」係如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中所定義之構形。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且該等物質具體包含於本發明範圍內。立體異構體包含對映異構體及非對映異構體以及對映異構體或非對映異構體之混合物。本發明化合物之個別立體異構體可以合成方式自含有不對稱或對掌性中心之市售起始材料製得或藉由製備外消旋混合物且隨後實施熟習此項技術者熟知之拆分方法製得。該等拆分方法例示如下：(1)將對映異構體混合物連接至對掌性輔助劑上，藉由重結晶或層析分離非對映異構體之所得混合物且視情況自輔助劑釋放光學純產物，如Furniss, Hannaford, Smith及Tatchell,「Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry」，第5版(1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England中所闡述，或(2)在對掌性層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物，或(3)分級重結晶方法。 本發明化合物可以順式或反式異構體形式存在，其中環上之取代基可以其相對於彼此位於環之同一側(順式)或相對於彼此位於環之相反側(反式)的方式連接。舉例而言，環丁烷可以順式或反式構形存在，且可以單一異構體形式或順式及反式異構體之混合物形式存在。本發明化合物之個別順式或反式異構體可以合成方式使用選擇性有機轉變自市售起始材料製得，或藉由純化順式及反式異構體之混合物以單一異構形式製得。該等方法為熟習此項技術者所熟知，且可包含藉由重結晶或層析分離異構體。 應理解，本發明化合物可擁有互變異構體形式以及幾何異構體，且該等形式亦構成本發明之一態樣。 應理解，具有在γ碳上經羥基取代之羧酸之本發明化合物可去水以形成丁內酯。在某些生物條件下，可逆轉該過程。本發明包含所有醫藥上可接受之經同位素標記之式(I)化合物，其中一或多個原子由具有相同原子數但具有與在自然界中佔優勢之原子量或質量數不同之原子量或質量數的原子代替。適於納入本發明化合物中之同位素實例包含：氫之同位素(例如² H及³ H)、碳之同位素(例如¹¹ C、¹³ C及¹⁴ C)、氯之同位素(例如³⁶ Cl)、氟之同位素(例如¹⁸ F)、碘之同位素(例如¹²³ I及¹²⁵ I)、氮之同位素(例如¹³ N及¹⁵ N)、氧之同位素(例如¹⁵ O、¹⁷ O及¹⁸ O)、磷之同位素(例如³² P)及硫之同位素(例如³⁵ S)。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如納入放射性同位素者)可用於藥物及/或受質組織分佈研究中。放射性同位素氚(亦即³ H)及碳-14 (亦即¹⁴ C)因其易於納入及簡便檢測方式而尤其可用於此目的。使用較重同位素(例如氘，亦即² H)進行取代可提供某些源於較大代謝穩定性之治療優點(例如增加之活體內半衰期或減小之劑量需求)，且由此可在一些情況下較佳。使用正電子發射同位素(例如¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O及¹³ N)進行取代可用於正電斷層掃描(PET)研究以檢驗基質受體佔據。通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術或藉由類似於彼等闡述於隨附實例中之製程的製程使用適當同位素標記試劑代替先前所採用非標記試劑來製備經同位素標記之式(I)化合物。 因此，本說明書內之式圖示可僅代表可能互變異構體、幾何異構體或立體異構體形式中之一者。應理解，本發明涵蓋任一互變異構體、幾何異構體或立體異構體形式及其混合物，且並不僅限於式圖示內利用之任一互變異構體、幾何異構體或立體異構體形式。 本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽之形式使用。片語「醫藥上可接受之鹽」意指彼等在合理醫學判斷範圍內適於接觸人類及較低級動物組織而無過度毒性、刺激、過敏性反應及類似反應且與合理益處/風險比相稱之鹽。 醫藥上可接受之鹽已闡述於S. M. Berge等人，J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19中。 本發明化合物可含有鹼性或酸性官能基或二者，且可在期望時藉由使用適宜酸或鹼轉化成醫藥上可接受之鹽。該等鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間原位製得。 酸加成鹽之實例包含(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(2-羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。同樣地，鹼性含氮基可使用諸如以下劑四級化：低碳烷基鹵化物，例如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如(但不限於)癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化物，例如苄基及苯乙基溴化物及其他。藉此獲得水或油溶性或可分散產物。可用於形成醫藥上可接受之酸加成鹽之酸之實例包含無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸)及有機酸(例如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及檸檬酸)。 可在本發明化合物之最終分離及純化期間藉由使含羧酸部分與適宜鹼(例如(但不限於)醫藥上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來原位製備鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹽包含(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，例如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及諸如此類，及無毒四級銨及胺陽離子，包含銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及諸如此類。其他可用於形成鹼加成鹽之有機胺之實例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶、六氫吡嗪及諸如此類。 本文所用之術語「醫藥上可接受之前藥」或「前藥」代表在合理醫學判斷範圍內適用於接觸人類及較低等動物組織而無不當毒性、刺激、過敏反應及類似反應、與合理益處/風險比相稱且有效用於其預期用途之本發明化合物之前藥。 本發明涵蓋藉由合成方式形成或藉由前藥之活體內生物轉變形成之化合物。 本文所闡述之化合物可以未溶劑化以及溶劑化形式(包含水合形式，例如半水合物)存在。一般而言，出於本發明目的，使用醫藥上可接受之溶劑(例如尤其係水及乙醇)之溶劑化形式等效於未溶劑化形式。一般合成 可結合下列合成反應圖及方法來更佳地理解本發明化合物，該等合成反應圖及方法闡釋可製備化合物之方式。 可藉由各種合成程序製備本發明化合物。代表性程序展示於(但不限於)反應圖1-20中。在反應圖1-20中，變量L¹ 、L² 、L³ 、G¹ 、G² 、G^B 、R¹ 、R² 、R⁹ 、R¹⁰ 、R^G3a 係如發明內容中所闡述。 縮寫：Ac係乙醯基；Boc₂ O係二碳酸二第三丁基酯；Bu係丁基；Et係乙基；CDI係羰基二咪唑；DBU係1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；HMPA係六甲基磷醯胺；PyAOP係六氟磷酸((3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V)；TBAF係四丁基氟化銨；TBS係第三丁基(二甲基)矽基；Tf₂ O係三氟甲烷磺酸酐；且TMS係三甲基矽基。 反應圖1如反應圖1中所展示，可自式(1-1)化合物製備式(1-5)化合物。可使式(1-1)化合物(其中Hal¹ 係氯、溴或碘)與式(1-2)胺在經加熱溶劑(例如乙腈)中反應0.25-24小時。然後，可使用二碳酸二第三丁基酯在三級胺鹼存在下於環境溫度下將中間體胺處理0.25至24小時以得到可以層析方式純化之式(1-3)化合物。然後可使式(1-3)化合物以三步驟製程進行反應以得到式(1-5)化合物。首先，可藉由酸性處理(例如於二氯甲烷中之三氟乙酸或於二噁烷中之鹽酸)來去除第三丁氧基羰基保護基團。然後可使用諸如六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)等試劑在三級胺鹼存在下於溶劑(例如N ,N -二甲基甲醯胺)中在環境溫度下經1至24小時使經暴露胺與式(1-4)羧酸進行偶合。或者，可藉由與亞硫醯氯、PCl₃ 、PCl₅ 、氰尿醯氯或草醯氯進行反應來將式(1-4)羧酸轉化成相應醯氯。可使用N ,N -二甲基甲醯胺在環境溫度下於溶劑(例如二氯甲烷)中催化與亞硫醯氯及草醯氯之反應。然後可使所得醯氯與衍生自式(1-3)之胺基甲酸酯之胺視情況在鹼(例如三級胺鹼，例如(但不限於)三乙胺或二異丙基乙胺；或芳香族鹼，例如吡啶)存在下在室溫下於溶劑(例如二氯甲烷)中進行反應以得到相應醯胺。最後，可使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中將酯水解成相應羧酸以得到式(1-5)化合物。式(1-5)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖2如反應圖2中所展示，亦可在並無反應圖1中所闡述之保護/保護序列下自式(1-1)化合物來製備式(1-5)化合物。可使式(1-1)化合物(其中Hal¹ 係氯、溴或碘)與式(1-2)胺在經加熱溶劑(例如乙腈)中反應0.25-24小時以得到式(2-1)化合物。然後可使式(2-1)化合物以兩步驟製程進行反應以得到式(1-5)化合物。首先，可使用諸如六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)等試劑在三級胺鹼存在下於溶劑(例如N ,N -二甲基甲醯胺)中在環境溫度下經1至24小時使式(2-1)胺與式(1-4)羧酸進行偶合。或者，可藉由與亞硫醯氯、PCl₃ 、PCl₅ 、氰尿醯氯或草醯氯進行反應來將式(1-4)羧酸轉化成相應醯氯。可使用N ,N -二甲基甲醯胺在環境溫度下於溶劑(例如二氯甲烷)中催化與亞硫醯氯及草醯氯之反應。然後可使所得醯氯與式(2-1)胺視情況在鹼(例如三級胺鹼，例如(但不限於)三乙胺或二異丙基乙胺；或芳香族鹼，例如吡啶)存在下在室溫下於溶劑(例如二氯甲烷)中進行反應以得到相應醯胺。然後，可使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中將酯水解成相應羧酸以得到式(1-5)化合物。式(1-5)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖3如反應圖3中所展示，可自式(3-1)化合物製備式(3-5)化合物。可使式(3-1)化合物與式(3­2)醯氯(其中Hal² 係氯或溴)在環境溫度下於溶劑(例如二氯甲烷)中反應0.25-6小時以得到式(3-3)化合物。然後可使式(3-3)化合物與式(1-2)胺在鹼(例如碳酸鉀)存在下於溶劑(例如乙腈)中在環境溫度下反應1-6小時以得到式(3-4)化合物。可使用諸如六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)等試劑在三級胺鹼存在下於溶劑(例如N ,N -二甲基甲醯胺)中在環境溫度下經1至24小時使式(3-4)胺與式(1-4)羧酸進行偶合。或者，可如反應圖1及2中所闡述將式(1-4)羧酸轉化成相應醯氯，且然後可使所得醯氯與式(3-4)胺進行反應以得到相應醯胺。然後，可使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中將酯水解成相應羧酸以得到式(3-5)化合物。式(3-5)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖4如反應圖4中所展示，亦可自式(3-5)化合物製備式(4-1)化合物。可使式(4-1)化合物(其中Hal¹ 係氯、溴或碘)與式(1-2)胺在經加熱溶劑(例如乙腈)中在鹼(例如碳酸鉀)存在下反應2-24小時以得到式(4-2)化合物。可使用諸如六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)等試劑在三級胺鹼存在下於溶劑(例如N ,N -二甲基甲醯胺)中在環境溫度下經1至24小時使式(4-2)胺與式(1-4)羧酸進行偶合。或者，可如反應圖1及2中所闡述將式(1-4)羧酸轉化成相應醯氯，且然後可使所得醯氯與式(4-2)胺進行反應以得到相應醯胺。然後，可使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中或在經加熱溶劑(例如二噁烷)中將酯水解成相應羧酸以得到式(4-3)化合物。可使用諸如六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)等試劑在三級胺鹼存在下於溶劑(例如N ,N -二甲基甲醯胺)中在環境溫度下經1至24小時使式(4-3)化合物與式(3-1)化合物進行偶合。或者，可如反應圖1及2中所闡述將式(4-3)羧酸轉化成相應醯氯，且然後可使所得醯氯與式(3-1)胺進行反應以得到相應醯胺。然後，可使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中或在經加熱溶劑(例如二噁烷)中將酯水解成相應羧酸以得到式(3-5)化合物。式(3-5)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖5如反應圖5中所展示，可自式(5-1)化合物來製備式(5-3)及式(5-4)之化合物。可如反應圖1或2中所闡述來製備式(5-1)化合物。可使式(5-1)化合物與鹼(例如二異丙基醯胺鋰或雙(三甲基矽基)醯胺鋰)在-78℃下於溶劑(例如四氫呋喃)中進行反應且然後使用LG¹ -C₁ -C₆ 烷基或LG¹ -C₁ -C₆ 伸烷基-G^B (其中LG¹ 係離去基團，例如氯、溴、碘或磺酸根)在升溫至環境溫度下進行處理以得到式(5-2)化合物。可使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中或在經加熱溶劑(例如二噁烷)中將式(5-2)化合物水解成式(5-3)之相應羧酸。另外，可對式(5-2)化合物實施去質子化且如先前所闡述使用LG¹ -C₁ -C₆ 烷基或LG¹ -C₁ -C₆ 伸烷基-G^B 實施烷基化以得到α,α-二烷基化酯。可使用先前所闡述條件將酯水解以得到式(5-4)化合物。式(5-3)及式(5-4)之化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖6可使用類似於反應圖5中所闡述之序列將式(6-1)化合物轉化成式(6-3)之對掌性化合物。可使式(6-1)化合物與對掌性輔助劑(Xc) (例如Evans噁唑啶酮)進行反應。為此，可藉由使用特戊醯氯在三乙胺存在下進行處理來將式(6-1)化合物轉化成酐。可使酐與對掌性噁唑啶酮之鋰鹽進行反應。然後可如反應圖5中所闡述對此中間體醯亞胺實施烷基化以得到式(6-2)之對掌性化合物。去除對掌性輔助劑以得到式(6-3)化合物。在噁唑啶酮對掌性輔助劑之情形下，此可使用過氧化氫鋰在水及四氫呋喃之混合物中來達成。式(6-3)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖7如反應圖7中所展示，可將式(7-1)化合物轉化成式(7-4)化合物。因此，可使式(7-1)化合物(其中R^7-1 係氫或烷基)與乙醯氯及碘化鈉在環境溫度下於溶劑(例如乙腈)中反應6至30小時以得到式(7-2)化合物。可使式(7-2)化合物與式(1-2)胺在視情況經加熱之乙腈中反應以得到式(7-3)化合物。然後可使式(7-3)化合物與式(1-4)羧酸或相應醯氯進行偶合且如反應圖1及2中所闡述進行水解以得到式(7-4)化合物。式(7-4)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖8如反應圖8中所展示，可將式(1-2)化合物轉變成式(8-2)化合物。可使用(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷在視情況經加熱之乙腈中對式(1-2)胺實施烷基化。可藉由使用二碳酸二第三丁基酯進行處理來保護由此獲得之胺。然後，可藉由使用四丁基氟化銨在溶劑(例如四氫呋喃)中進行處理來裂解矽基醚以展現一級羥基。可藉由使用於二氯甲烷中之三氟乙酸或於二噁烷中之鹽酸進行酸性處理來去除第三丁氧基羰基保護基團以暴露胺。然後可使用反應圖1及2中所闡述之醯胺偶合條件或亦闡述於反應圖1及2中之替代醯氯方法使胺與式(1-4)羧酸偶合以得到式(8-1)化合物。可使用鹼(例如第三丁醇鉀)在視情況經加熱之溶劑(例如四氫呋喃)中處理式(8-1)化合物且然後使用LG¹ ­(CR⁹ R¹⁰ )_1­2 ­CO₂ C₁ -C₂ 烷基(其中LG¹ 係離去基團，例如氯、溴、碘或磺酸根)實施烷基化。可使用反應圖4中所闡述之條件水解中間體酯以得到式(8-2)化合物。式(8-2)醚係式(I)化合物之代表。 反應圖9如反應圖9中所展示，可藉由兩個不同序列將式(8-1)化合物轉化成式(9-1)硫醚。在第一選擇中，可首先使式(8-1)化合物與甲烷磺醯氯在三級胺鹼存在下於二氯甲烷中進行反應。然後可藉由與HS­C(R⁹ R¹⁰ )_1-2 -CO₂ C₁ -C₂ 烷基在溶劑混合物(例如二甲基亞碸及丙酮)中在鹼(例如碳酸鉀)存在下進行反應來置換中間體磺酸酯。最後，可使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中或在經加熱溶劑(例如二噁烷)中將酯水解成相應羧酸以得到式(9-1)化合物。 或者，可使式(8-1)化合物與甲烷磺醯氯在三級胺鹼存在下於二氯甲烷中進行反應。然後可藉由與硫代乙酸鉀在視情況經加熱之N ,N -二甲基甲醯胺中進行反應來置換中間體磺酸酯。然後，可使中間體硫代乙酸酯與Br­C(R⁹ R¹⁰ )_1­2 ­CO₂ C₁ -C₂ 烷基在鹼(例如氫氧化鉀)存在下於溶劑(例如視情況經加熱之甲醇)中進行反應。最後，可使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中或在經加熱溶劑(例如二噁烷)中將由此形成之酯水解成相應羧酸以得到式(9-1)化合物。式(9-1)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖10如反應圖10中所展示，可自式(8-1)之一級醇來製備式(10-1)膦酸。可使用LG¹ ­C(R⁹ R¹⁰ )_1­2 ­P(O)(O-C₁ -C₂ 烷基)₂ (其中LG¹ 係離去基團，例如氯、溴、碘或磺酸根)於溶劑(例如四氫呋喃)中且在鹼(例如氫化鈉)存在下對式(8-1)化合物實施烷基化。藉由使用溴三甲基矽烷在溶劑(例如二氯甲烷)中進行處理來將中間體膦酸鹽轉化成式(10-1)之相應膦酸。式(10-1)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖11如反應圖11中所展示，可自式(8-1)之一級醇來製備式(11-1)羧酸。可使式(8-1)化合物與丙烯酸甲酯在鹼(例如氫化鈉)存在下於溶劑(例如四氫呋喃)中進行反應。然後可使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中或在經加熱溶劑(例如二噁烷)中水解邁克爾反應(Michael reaction)加合物以得到式(11-1)化合物。式(11-1)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖12如反應圖12中所展示，可使用替代序列將巰基酯HS­C(R⁹ R¹⁰ )_1-2 -CO₂ C₁ -C₂ 烷基轉化成式(9-1)化合物。因此，可使用1,2-二溴乙烷在鹼(例如碳酸鉀)存在下於經加熱溶劑(例如乙腈)中對巰基酯HS­C(R⁹ R¹⁰ )_1-2 -CO₂ C₁ -C₂ 烷基實施烷基化。然後可使中間體溴化物與式(1-2)胺在經加熱乙腈中進行反應以得到式(12-1)化合物。可使用諸如六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)等試劑在三級胺鹼存在下於溶劑(例如N ,N -二甲基甲醯胺)中在環境溫度下經1至24小時使式(12-1)化合物與式(1-4)化合物進行偶合。或者，可如反應圖1及2中所闡述將式(1-4)羧酸轉化成相應醯氯，且然後可使所得醯氯與式(12-1)胺進行反應以得到相應醯胺。然後，可使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中或在經加熱溶劑(例如二噁烷)中將酯水解成相應羧酸以得到式(9-1)化合物。式(9-1)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖13如反應圖13中所展示，可以所闡釋替代序列將式(13-1)化合物轉變成式(8-2)化合物。因此，可使用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在氫化鈉存在下於溶劑(例如N ,N -二甲基甲醯胺)中對式(13-1)化合物實施烷基化。可藉由使用酸水溶液進行處理來將所得縮醛轉變成式(13-2)之相應醛化合物。可使用G² -L² -NH₂ 在氫氣氛下在碳載鈀存在下於溶劑(例如1,2-二氯乙烷)中對式(13-2)醛實施還原性胺化以得到式(13-3)化合物。可使用諸如六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-3H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)等試劑在三級胺鹼存在下於溶劑(例如N ,N -二甲基甲醯胺)中在環境溫度下經1至24小時使式(13-3)化合物與式(1-4)化合物進行偶合。或者，可如反應圖1及2中所闡述將式(1-4)羧酸轉化成相應醯氯，且然後可使所得醯氯與式(13-3)胺進行反應以得到相應醯胺。然後，可使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中或在經加熱溶劑(例如二噁烷)中將酯水解成相應羧酸以得到式(8-2)化合物。式(8-2)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖14如反應圖14中所展示，可以類似於針對反應圖2中之相應羧酸所闡述之序列自式(14-1)化合物來製備式(14-3)及式(14-4)之化合物。可使式(14-1)化合物(其中LG¹ 係氯、溴、碘或磺酸根)與式(1-2)胺在經加熱溶劑(例如乙腈或四氫呋喃)中在三級胺存在下反應0.25-24小時以得到式(14-2)化合物。然後可使式(14-2)化合物以三步驟製程進行反應以得到式(14-3)及式(14-4)之化合物。首先，可使用諸如六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-2H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)等試劑在三級胺鹼存在下於溶劑(例如N ,N -二甲基甲醯胺)中在環境溫度下經1至24小時使經式(14-2)胺與式(1-4)羧酸進行偶合。或者，可如反應圖1及2中所闡述將式(1-4)羧酸轉化成相應醯氯，且然後可使所得醯氯與式(14-2)胺進行反應以得到相應醯胺。然後可視情況使用反應圖5中所展示之條件在α碳上中間體次膦酸酯實施烷基化。然後，可使用溴三甲基矽烷在環境下於溶劑(例如二氯甲烷)中來將膦酸酯轉化成式(14-3)之相應膦酸及式(14-4)單膦酸酯之混合物。式(14-3)及式(14-4)之化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖15如反應圖15中所展示，可將式(15-1)化合物轉化成式(15-4)、式(15-5)及式(15-6)之化合物。可首先使4-羥基脯胺酸乙基酯與第三丁基二甲基矽基氯在咪唑存在下於二氯甲烷中進行反應，且然後可使中間體矽基醚與G² -L² -LG¹ (其中LG¹ 係氯、溴、碘或磺酸根)在經加熱乙腈中進行反應以得到式(15-2)化合物。可使式(15-2)化合物與碘化釤在六甲基磷醯胺及四氫呋喃中在空氣及特戊酸存在下進行反應。隨後，藉由與式(1-4)羧酸使用諸如六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)等試劑在三級胺鹼存在下於溶劑(例如N ,N -二甲基甲醯胺)中在環境溫度下經1至24小時進行偶合來形成醯胺鍵以得到式(15­3)化合物。或者，可如反應圖1及2中所闡述將式(1-4)羧酸轉化成相應醯氯，且然後可使所得醯氯與衍生自式(15-2)化合物之胺進行反應以得到相應醯胺。可使用四-正丁基氟化銨在四氫呋喃中將式(15-3)化合物處理約1小時以去除矽基保護基團。隨後，使用鹼(例如氫氧化鋰水溶液)在環境溫度下於溶劑(例如四氫呋喃)中或在經加熱溶劑(例如二噁烷)中實施酯水解以得到式(15-4)及式(15-5)之化合物之可分離混合物。可使式(15-3)化合物與四-正丁基氟化銨在四氫呋喃中過夜反應以得到式(15-6)化合物。式(15-4)、式(15-5)及式(15-6)之化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖16如反應圖16中所展示，可將式(1-5)化合物轉變成式(16-1)化合物。可使用羰基二咪唑在經加熱四氫呋喃中處理式(1-5)化合物。然後，可在鹼(例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在環境溫度下或在接近環境溫度下添加N -取代磺醯胺H₂ NSO₂ NHR^G3a 以得到式(16-1)化合物。式(16-1)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖17如反應圖17中所展示，可將式(1-5)化合物轉變成式(17-1)化合物。可使用羰基二咪唑在經加熱乙酸異丙基酯中處理式(1-5)化合物。然後，可在鹼(例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在持續加熱下添加磺醯胺H₂ NSO₂ R^G3a 以得到式(17-1)化合物。式(17-1)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖18如反應圖18中所展示，可將式(18-1)化合物轉變成式(18-2)化合物。可使用磺醯基異氰酸酯CNSO₂ R^G3a 在環境溫度下或在接近環境溫度下於溶劑(例如第三丁基甲基醚)中處理式(18-1)化合物以得到式(18-2)化合物。式(18-2)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖19如反應圖19中所展示，可將式(1-5)化合物轉變成式(19-2)化合物。可以兩步驟製程將式(1-5)化合物轉化成相應腈。可使式(1-5)化合物與氫氧化銨及六氟磷酸((3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (PyAOP)在三級胺鹼存在下於溶劑(例如四氫呋喃)中進行反應以得到相應醯胺。然後可在第二步驟中藉由使用三氟乙酸酐在溶劑(例如二噁烷及吡啶之混合物)中進行處理來將醯胺去水以得到式(19-1)化合物。然後可使式(19-1)化合物與疊氮化鈉在氯化銨存在下於經加熱N ,N -二甲基甲醯胺中進行反應以得到式(19-2)化合物。式(19-2)化合物係式(I)化合物之代表。 反應圖20如反應圖20中所展示，可自式(20-1)化合物製備式(1-2)胺。可使式(20-1)化合物(其中Hal¹ 係氯、溴或碘)與異二氫吲哚-1,3-二酮在碘化鈉及鹼(例如碳酸鉀)存在下於溶劑(例如視情況經加熱之乙腈)中進行反應以得到式(20-2)化合物。可使式(20-2)化合物與肼或水合肼在視情況經加熱之溶劑(例如甲醇)中進行反應以得到式(1-2)化合物。 或者，可首先使式(20-3)化合物與亞硫醯氯進行反應，且然後可使中間體醯氯與氨在視情況經冷卻之四氫呋喃中進行反應以得到式(20-4)化合物。可使用還原劑(例如氫化鋰鋁)在視情況經加熱之四氫呋喃中還原式(20-4)化合物以得到式(1-2)化合物。 可如反應圖1、2、3、4、7、8、13及14中所闡述來使用式(1-2)化合物。 可藉由熟習有機合成技術者熟知之方法來分離並純化本發明之化合物及中間體。分離並純化化合物之習用方法之實例可包含(但不限於)在固體載體(例如矽膠、氧化鋁或使用烷基矽烷基團衍生之二氧化矽)上實施層析、在高溫或低溫下重結晶且使用活性碳進行可選預處理、薄層層析、在各種壓力下蒸餾、在真空下昇華及研磨，如例如在「Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry」，第5版(1989)，Furniss, Hannaford, Smith及Tatchell, pub.Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England中所闡述。 許多本發明化合物具有至少一個鹼性氮，藉此該化合物可使用酸予以處理以形成期望鹽。舉例而言，可使化合物與酸在室溫下或在高於室溫下進行反應以提供期望鹽，沈積該期望鹽，且在冷卻之後藉由過濾收集。適用於反應中之酸之實例包含(但不限於)酒石酸、乳酸、琥珀酸以及苯乙醇酸、阿卓乳酸(atrolactic acid)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富馬酸、馬來酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水楊酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、羥基丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸、苯基乙酸、天門冬胺酸或麩胺酸及諸如此類。 每一個別步驟之最佳反應條件及反應時間可端視所採用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而有所變化。除非另外指定，否則溶劑、溫度及其他反應條件皆可由熟習此項技術技術者容易地加以選擇。具體程序提供於實例部分中。可以習用方式(例如藉由自殘餘物消除溶劑)來操作反應，且根據業內通常已知之方法(例如但不限於結晶、蒸餾、萃取、研磨及層析)進一步純化。除非另外闡述，否則起始材料及試劑皆市面有售或可由熟習此項技術者自市售材料使用化學文獻中所闡述方法製得。 常規實驗(包含反應條件之適當操縱、合成途徑之試劑及順序、不可與反應條件相容之任一化學官能基之保護及在方法之反應順序中之適宜時刻時去保護)包含於本發明範圍內。適宜保護基團及使用該等適宜保護基團保護及去保護不同取代基之方法已為熟習此項技術者所熟知，其實例可參見PGM Wuts及TW Greene，Greene’s book titled Protective Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)，其全部內容以引用方式併入本文中。本發明化合物之合成可藉由類似於彼等闡述於上述合成反應圖及具體實例中之方法來達成。 起始材料若無市售則可藉由選自以下之程序製得：標準有機化學技術、類似於已知結構類似化合物之合成之技術或類似於上述方案或闡述於合成實例部分中之程序之技術。 在需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由實施本文所闡述程序中之一者使用光學活性起始材料(例如藉由不對稱誘導適宜反應步驟製得)或藉由使用標準程序(例如層析分離、重結晶或酶拆分)拆分化合物或中間體之立體異構體之混合物來獲得。 類似地，在需要本發明化合物之純幾何異構體時，其可藉由實施上述程序中之一者使用純幾何異構體作為起始材料或藉由使用標準程序(例如層析分離)拆分化合物或中間體之幾何異構體之混合物獲得。 可瞭解，如實例部分中所闡釋之合成反應圖及具體實例具有闡釋性且不應理解為限制本發明範圍，如同隨附申請專利範圍中所定義。合成方法及具體實例之所有替代、修改及等效項皆包含於申請專利範圍之範圍內。醫藥組合物 本發明亦提供醫藥組合物，其包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及其醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。片語「醫藥組合物」係指適用於醫學或獸醫學應用中之投與之組合物。 可經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜腔內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑形式)、經頰或以口服或鼻噴霧劑形式將包括式(I)化合物(單獨或與第二治療劑組合)之醫藥組合物投與個體。本文所用之術語「非經腸」係指包含靜脈內、肌內、腹膜腔內、胸骨內、皮內及關節內注射及輸注之投與模式。 本文所用之術語「醫藥上可接受之載劑」意指無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之輔助調配物。可用作醫藥上可接受之載劑之物質之一些實例為：糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可油及栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液、以及其他無毒性相容性潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑，根據調配者判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。 用於非經腸注射之醫藥組合物包括醫藥上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在即將使用前重構成為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適宜水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)、植物油(例如橄欖油)、可注射有機酯(例如油酸乙酯)及其適宜混合物。舉例而言，可藉由使用諸如卵磷脂等包覆材料、藉由維持所需粒徑(在分散劑情況下)及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。 該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由納入各種抗細菌及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。亦可期望其包含等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。可藉由引入吸收延遲劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射醫藥形式之長效吸收。 在一些情形下，為延長藥物效應，期望減慢來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。因此，藥物吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率繼而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與藥物形式之延遲吸收可藉由將該藥物溶解或懸浮於油性賦形劑中來完成。 藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製備可注射儲積形式。端視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦藉由將藥物包裹於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 舉例而言，可藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來使可注射調配物滅菌，該等滅菌劑可在即將使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。 用於經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在某些實施例中，固體劑型可含有1%至95% (w/w)之式(I)化合物。在某些實施例中，式(I)化合物可以固體劑型以5%至70% (w/w)之範圍存在。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該劑型亦可包括緩衝劑。 醫藥組合物可為單位劑型。在此形式中，將該製劑再分為含有適當量活性組份之若干單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如經包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿(ampule)中之粉末。同樣，單位劑型自身亦可為膠囊、錠劑、扁囊劑及菱形錠劑，或可為適當數量之呈經包裝形式之該等中之任一者。根據特定應用及活性組份之功效，單位劑量製劑中活性組份之量可在0.1 mg至1000 mg、1 mg至100 mg或1%至95% (w/w)單位劑量範圍內有所變化或調節。組合物亦可(若期望)含有其他可相容治療劑。 擬投與個體之劑量可由所採用特定化合物之效能及個體病狀以及擬治療個體之體重或表面積決定。劑量大小亦可由伴隨在特定個體中投與特定化合物出現之任何不良副效應之存在、性質及程度決定。在確定擬在治療或預防所治療病症時投與之化合物之有效量時，醫師評估諸如化合物之循環血漿濃度、化合物毒性及/或疾病進展等因素。 對於投與而言，可以由可包含(但不限於)以下之因素決定之速率來投與化合物：化合物之LD₅₀ 、化合物之藥物動力學特徵、禁忌藥物及化合物在不同濃度下之副效應，如根據個體之質量及整體健康狀況所施加)。可經由單一或分開劑量完成投與。 可(例如)以約0.001 mg/kg至約100 mg/kg之日初始劑量來投與本發明醫藥方法中所利用之化合物。在某些實施例中，日劑量範圍為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg。然而，劑量可端視個體需求、所治療病狀之嚴重程度及所採用化合物而有所變化。確定特定情形之適當劑量在從業人員之能力範圍內。可使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑量開始治療。此後，逐步以小增量增加劑量直至達到該狀況下之最佳效應為止。為方便起見，可視需要將每日總劑量分為若干部分且每日分多次投與。 在使用諸如乳糖(lactose、milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等載劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。 可使用諸如腸包衣及醫藥調配技術中習知之其他包衣等包衣及包殼來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分釋放活性成份之組合物。可用包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。 若適當，則活性化合物亦可呈具有上述載劑中之一或多者之微囊封形式。 經口投與之液體劑型包含醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐之脂肪酸酯及其混合物。 除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。 除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。 用於經直腸或陰道投與之組合物較佳係栓劑，其可藉由將化合物與適宜非刺激性載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟之載劑)混合來製備，該等載劑在室溫下為固體但在體溫下為液體且由此可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。 亦可以脂質體形式投與化合物。脂質體通常可衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體可藉由分散於水性介質中之單-或多層水合液晶形成。可使用任何可形成脂質體之生理上可接受且可代謝之無毒脂質。除本發明化合物外，呈脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及諸如此類。脂質之實例包含(但不限於)天然及合成磷脂及磷脂醯基膽鹼(卵磷脂)，其係單獨或一起使用。 已闡述形成脂質體之方法，例如參見Prescott編輯，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 (參照下文)。 用於局部投與本文所闡述化合物之劑型包含粉劑、噴霧劑、軟膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑並與任何可能需要之所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。本發明範圍亦意欲涵蓋眼用調配物、眼用軟膏、粉劑及溶液。使用方法 可將使用任一量及任一投與途徑之化合物及組合物投與個體以用於治療或預防肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病及纖維化。 術語「投與」係指使化合物與個體接觸之方法。因此，可藉由注射(亦即經靜脈內、經肌內、經皮內、經皮下、經十二指腸內、非經腸或經腹膜腔內)投與化合物。同樣，可藉由吸入(例如經鼻內)投與本文所闡述之化合物。另外，可經皮、局部、經由植入、經皮、局部及經由植入投與化合物。在某些實施例中，可經口遞送化合物及其組合物。亦可經直腸、經頰、經陰道內、經眼或藉由注氣遞送化合物。端視病症或病狀之性質，可以預防性方式、急性方式及慢性方式使用化合物及其組合物來治療溶血磷脂酸受體1 (LPAR1)調節之病症及病狀。通常，該等方法中每一者中之宿主或個體係人類，但其他哺乳動物亦可受益於投與如上文所陳述之化合物及其組合物。 本發明化合物可用作LPAR1調節劑。因此，該等化合物及組合物尤其可用於治療涉及溶血磷脂酸受體1之疾病、病症或病狀或減弱其嚴重程度或進展。因此，本發明提供治療個體之肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病或纖維化之方法，其中該方法包括向該個體投與治療有效量之如上文所陳述之式(I)化合物或其較佳實施例(使用或不使用醫藥上可接受之載劑)之步驟。 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於醫藥中。 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病或纖維化。 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備藥劑。 一種式(I)化合物之用途，其用以製備用於治療肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病或纖維化之藥劑。 可將本發明化合物共投與個體。術語「共投與」意指藉由以同一醫藥組合物或以分開醫藥組合物進行組合來將兩種或更多種不同治療劑投與個體。因此，共投與涉及同時投與包括兩種或更多種治療劑之單一醫藥組合物或同時或於不同時間向同一個體投與兩種或更多種不同組合物。 在一些實施例中，該等方法包括組合療法，其中將本發明之化合物及/或鹽與第二(或甚至第三、第四等)化合物(例如用於另一用於治療肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病及纖維化之治療劑)共投與。亦可將本發明之化合物及/或鹽與除用於治療肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病及纖維化之治療劑外之治療劑共投與。在該等共投與實施例中，本發明之化合物及/或鹽及第二(第三、第四、第五等)治療劑可(例如)以實質上同時方式(例如或彼此在約5分鐘內)、以依序方式或以此兩種方式來投與。該等組合療法預計可包含在投與其他治療劑之間投與一種治療劑多次。投與每一藥劑之間之時間段可介於數秒(或更短)至數小時或數天之間，且取決於(例如)每一組合物及活性成份之性質(例如功效、溶解性、生物可用性、半衰期及動力學特徵)以及患者病狀。亦可以單一調配物投與本發明之化合物及/或鹽及第二(第三、第四、第五等)治療劑。 在某些實施例中，該方法包括向個體共投與本發明之化合物及/或鹽與一或多種選自由以下組成之群之化合物：皮質類固醇、免疫抑制劑、止痛藥、抗癌劑、抗發炎劑、趨化介素受體拮抗劑、支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯形成抑制劑、單醯基甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1抑制劑、磷脂酶A2抑制劑及溶血磷脂酶D (lysoPLD)抑制劑、自分泌運動因子(autotaxin)抑制劑、去充血劑、抗組胺劑、黏液溶解劑、抗膽鹼能劑、止咳劑、祛痰藥及β-2激動劑。 本發明亦關於包括本發明之一或多種化合物及/或鹽及視情況一或多種其他治療劑之套組。 本發明亦關於使用本發明之化合物、鹽、組合物及/或套組來例如調節溶血磷脂酸受體1及治療可藉由調節溶血磷脂酸受體1來治療之疾病(包含肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病或纖維化)之方法。 本發明亦關於本發明之一或多種化合物及/或鹽用於製備藥劑之用途。該藥劑視情況可包括一或多種其他治療劑。在一些實施例中，該藥劑可用於治療肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病或纖維化。 本發明亦關於一或多種本發明之化合物及/或鹽之用途，其用以製造用於治療肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病、疼痛或纖維化之藥劑。該藥劑視情況可包括一或多種其他治療劑。 熟習此項技術者由閱讀本專利申請案可明瞭本發明之其他益處。 下列實例可用於闡釋目的且不應認為縮窄本發明範圍。實例 概述 自商業供應商購買化學試劑。將¹ H NMR光譜記錄在Bruker AVANCE™ III 400儀器上。在Agilent 1260 HPLC/6120B MS系統上使用下述方法來運行LC-MS量測。藉由製備型HPLC: Waters 2489 UV/Vis檢測器及Waters 2545二元梯度幫浦純化最終產物；RT =滯留時間，分鐘；使用下述方法。LC-MS 方法 ： 使用下列方法實施LC-MS分析。 移動相：溶液A：水(0.1% CF₃ CO₂ H)；溶液B：CH₃ CN 梯度：在1.5分鐘內自5% B增加至95% B，在2.3分鐘內95% B，在0.1分鐘內返回5% B且再運行0.6分鐘。 流速：1.2 mL/min。 管柱：Phenomenex® Kinetex® C18, 2.6 µm, 3.0×30 mm. 100Å 管柱溫度：40℃ Agilent 1100/1200 HPLC系統，運行Xcalibur 2.0.7、Open-Access 1.4及定製登錄軟體。在依賴性於所用系統之正APCI或ESI離子化條件操作質譜儀。HPLC系統包括Agilent二元幫浦、脫氣器、管柱室、自動採樣儀及二極體陣列檢測器以及Polymer Labs ELS-2100蒸發光散射檢測器。所用管柱為Phenomenex® Kinetex® C8 (2.6 μm 100 Å (2.1 mm × 30 mm)，在65℃之溫度下)。 「TFA方法」：使用5-100%乙腈(A)及於水中之0.1%三氟乙酸(B)之梯度，且流速為1.5 mL/分鐘(0-0.05分鐘5% A、0.05-1.2分鐘5-100% A、1.2-1.4分鐘100% A、1.4-1.5分鐘100-5% A。0.25分鐘運行後延遲)。 「乙酸銨方法」：使用5-100%乙腈(A)及於水中之10 mM乙酸銨(B)之梯度，且流速為1.5 mL/分鐘(0-0.05分鐘5% A、0.05-1.2分鐘5-100% A、1.2-1.4分鐘100% A、1.4-1.5分鐘100-5% A。0.25分鐘運行後延遲)。 「TFA長整合方法」：使用5-100%乙腈(A)及存於水中之0.1%三氟乙酸(B)之梯度，且流速為1.5 mL/分鐘(0-0.1分鐘5% A、0.1-5.2分鐘5-100% A、5.2-5.7分鐘100% A、5.7-6.0分鐘100-5% A。0.25分鐘運行後延遲)。分析型對掌性 HPLC 方法 在Agilent 1260 Infinity系統上利用Agilent 1100 HPLC套組(在Agilent OpenLab軟體控制下運行)實施分析型超臨界流體層析(SFC)。SFC系統包含6向管柱轉換器、CO₂ 幫浦、經修改幫浦、烘箱、UV檢測器及反壓調控器。分析方法將烘箱溫度設定於35℃，將出口壓力設定於150巴，且將UV檢測設定於220 nm及254 nm。移動相包括由飲料級CO₂ 氣缸供應且經異丙醇改質之超臨界CO₂ 。將移動相在5分鐘內等梯度保持為於CO₂ 中之15%異丙醇且流速為3 mL/分鐘。該儀器配備有尺寸為4.6 mm i.d. × 150 mm長度且使用5 µm顆粒之Chiralpak® AD-H管柱。製備型 HPLC 方法 ： 使用下列方法完成HPLC純化。 移動相：溶液A：水(0.1% CF₃ CO₂ H或0.02% NH₄ OH)；溶液B：CH₃ CN 梯度：在10.5分鐘內自30% B增加至95% B，在3分鐘內95% B，在0.1分鐘內返回30% B且再運行1.5分鐘。 流速：15 mL/min。 管柱：Waters® Xbridge®, Prep C18, 5.0 µm OBD, 19×150 mm 管柱溫度：23℃ APS Waters Prep-HPLC純化，小規模(10 mg-300 mg)： 藉由製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上純化試樣。 「TFA方法」：使用乙腈(A)及於水中之0.1%三氟乙酸(B)之梯度，流速為50 mL/分鐘(0-1.0分鐘5% A，1.0-8.5分鐘線性梯度5-100% A，8.5-11.5分鐘100% A，11.5-12.0分鐘線性梯度95-5% A)。 「乙酸銨方法」：使用乙腈(A)及於水中之10 mM乙酸銨(B)之梯度，流速為50 mL/分鐘(0-1.0分鐘5% A，1.0-8.5分鐘線性梯度5-100% A，8.5-11.5分鐘100% A，11.5-12.0分鐘線性梯度95-5% A)。 將試樣注射於1.5 mL二甲基亞碸:甲醇(1:1)中。使用由下列模組組成之定製純化系統：Waters LC4000製備型幫浦；Waters 996二極體陣列檢測器；Waters 717+自動採樣儀；Waters SAT/IN模組，Alltech Varex III蒸發光散射檢測器；Gilson 506C界面箱；及兩個Gilson FC204餾分收集器。使用Waters Millennium32軟體控制該系統，使用內部研發之Visual Basic應用實施自動化以用於餾分收集器控制及餾分追蹤。基於UV信號臨限值來收集餾分且隨後藉由流動注射分析質譜使用正APCI離子化在Finnigan Navigator上使用70:30 CH₃ OH:10 mM NH₄ OH(水溶液)以0.8 mL/分鐘之流速來分析所選餾分。使用Finnigan Navigator (運行Navigator 1.8軟體)及Gilson 215液體處置器(用於藉由內部研發之Visual Basic應用控制之餾分注射)獲取環注射質譜。 縮寫：APCI係大氣壓化學離子化；atm係大氣壓；DCI係解吸化學離子化；DMSO係二甲基亞碸；ESI係電噴霧離子化；HATU係六氟磷酸N -[(二甲基胺基)-1H -1,2,3-三唑并-[4,5-b ]吡啶-1-基亞甲基]-N -甲基甲銨N -氧化物或六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物；HMPA係六甲基磷醯胺；HPLC係高效液相層析；LC-MS係液相層析-質譜；NMR係核磁共振；Pd₂ (dba)₃ 係參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；RT係滯留時間；且TLC係薄層層析 實例1 2-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-2,3-二氫-1H -茚-2-甲酸 步驟1： 2-(2-氯乙醯胺基)-2,3-二氫-1H -茚-2-甲酸乙酯 在0℃下，向2-胺基-2,3-二氫-1H -茚-2-甲酸乙酯(500 mg, 2.44 mmol)及二異丙基乙基胺(0.851 mL, 4.87 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯乙醯氯(275 mg, 2.44 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之溶液。然後將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後使用CH₂ Cl₂ (10 mL×2)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 282.2 (M+H)⁺ , RT = 1.751分鐘。 步驟2： 2-{[N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-2,3-二氫-1H -茚-2-甲酸乙酯 將2-(2-氯乙醯胺基)-2,3-二氫-1H -茚-2-甲酸乙酯(70.0 mg, 0.248 mmol，步驟1)、3-苯基丙烷-1-胺(33.6 mg, 0.248 mmol)及碳酸鉀(34.3 mg, 0.248 mmol)於CH₃ CN (1.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。然後過濾混合物，且使用CH₃ CN洗滌固體。濾液未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟3：2-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-2,3-二氫-1H -茚-2-甲酸乙酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(48.7 mg, 0.248 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(99.0 mg, 0.260 mmol, HATU)於N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.036 mL, 0.260 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。然後，一次性添加來自先前步驟之2-{[N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-2,3-二氫-1H -茚-2-甲酸乙酯於CH₃ CN中之溶液(2 mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜。使用水稀釋溶液並使用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。使用鹽水將合併之有機層洗滌三次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~100%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 559.4 (M+H)⁺ , RT = 1.982分鐘。 步驟4：2-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-2,3-二氫-1H -茚-2-甲酸 將2-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-2,3-二氫-1H -茚-2-甲酸乙酯(39.0 mg, 0.070 mmol，步驟3)溶於四氫呋喃(2 mL)及甲醇(0.2 mL)中，隨後添加1 N氫氧化鋰(1.0 mL)。將反應液在室溫下攪拌3小時。濃縮混合物，且使用水(5 mL)處理殘餘物，隨後添加1 N鹽酸以將pH調節至5。然後使用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取水性混合物。使用鹽水洗滌合併之有機部分並藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥。濃縮混合物，且製備型HPLC純化殘餘物藉由以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.50 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.43 - 6.86 (m, 9H), 6.55 (d,J = 54.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.72 (d,J = 9.0 Hz, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 3H), 2.57 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 2.37 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 1.97 (d,J = 18.9 Hz, 3H), 1.81 (dd,J = 18.3, 10.7 Hz, 2H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 531.4 (M+H)⁺ , RT = 1.982分鐘。 實例2 1-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}環己烷-1-甲酸 步驟1：N -(3-苯基丙基)甘胺酸甲酯 將2-氯乙酸甲酯(400 mg, 3.69 mmol)、3-苯基丙烷-1-胺(498 mg, 3.69 mmol)及碳酸鉀(611 mg, 4.42 mmol)於乙腈(12 mL)中之混合物在50℃下攪拌過夜。LC-MS展示有69%轉化成標題化合物。冷卻混合物並過濾。濾液未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)m/z 208.2 (M+H)⁺ , RT = 1.380分鐘。 步驟2：N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺酸甲酯 向3, 5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(724 mg, 3.69 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(1473 mg, 3.87 mmol, HATU)於N ,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.540 mL, 3.87 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。然後一次性添加來自先前步驟之N -(3-苯基丙基)甘胺酸甲酯濾液。將溶液在室溫下攪拌1小時，然後使用水稀釋並使用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~60%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 386.2 (M+H)⁺ , RT = 2.036分鐘。 步驟3：N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺酸 向N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺酸甲酯(640 mg, 1.660 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰溶液(4.98 mL, 9.96 mmol)。將混合物加熱至50℃保持1.5小時。然後將混合物冷卻至室溫並使用1 N鹽酸酸化以將pH調節至2~3。使用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取混合物。使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.77 (s, 1H), 7.26 (dt,J = 13.7, 7.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 3.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.74 (d,J = 7.5 Hz, 6H), 3.43 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 3.23 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 2.61 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 2.42 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 1.98 (d,J = 10.2 Hz, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 372.2 (M+H)⁺ , RT = 1.897分鐘。 步驟4：1-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}環己烷-1-甲酸甲酯 向N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺酸(70 mg, 0.188 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(79 mg, 0.207 mmol, HATU)於N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(28.9 µL, 0.207 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。然後一次性添加1-胺基環己烷甲酸甲酯(32.6 mg, 0.207 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水稀釋混合物並使用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 511.4 (M+H)⁺ , RT = 2.087分鐘。 步驟5：1-{[N-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N-(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}環己烷-1-甲酸 向1-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}環己烷-1-甲酸甲酯(69.0 mg, 0.135 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液中添加2 N氫氧化鋰(0.405 mL)。將溶液加熱至50℃保持2小時。藉由添加1 N鹽酸來酸化溶液以將pH調節至3，且然後使用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.20 (d,J = 28.0 Hz, 3H), 7.13 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 6.62 (s, 2H), 3.94 (d,J = 19.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 2.53 (d,J = 28.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.94 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 1.85 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.48 (d,J = 11.5 Hz, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.23 (s, 1H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 497.4 (M+H)⁺ , RT = 1.955分鐘。 實例3 1-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}環丙烷-1-甲酸 根據用於製備實例2之程序使用1-胺基環丙烷甲酸代替1-胺基環己烷甲酸甲酯來製備標題化合物以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.17 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.23 (s, 3H), 7.15 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 6.61 (s, 2H), 3.90 (d,J = 18.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 2.66 - 2.49 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 2H), 1.32 (q,J = 4.4 Hz, 2H), 1.06 - 0.72 (m, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 455.2 (M+H)⁺ , RT = 1.824分鐘。 實例4 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 步驟1：5-[(第三丁氧基羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 將5-溴戊酸甲酯(25.0 g, 128 mmol)於乙腈(200 mL)中之溶液加熱至回流，且然後向混合物中逐滴添加3-苯基丙烷-1-胺(19.1 g, 141 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液。將混合物加熱至回流保持0.5小時且然後冷卻至0℃。向混合物中添加二碳酸二-第三丁基酯(30.8 g, 141 mmol)，且隨後添加三乙胺(13.0 g, 128 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且然後濃縮至乾燥。使用水(100 mL)稀釋殘餘物並使用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取。藉由Na₂ SO₄ 亁燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由使用己烷及乙酸乙酯(0-10%)洗脫之急速層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 250 (M-100+H)⁺ , RT = 2.19分鐘。 步驟2： 5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 在室溫下，向5-[(第三 丁氧基羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯(9.60 g, 27.5 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10.6 mL, 137 mmol)。在2小時之後，將混合物濃縮至乾燥以得到三氟乙酸鹽形式之標題化合物，其未經額外純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)m/z 250 (M+H)⁺ , RT = 1.50分鐘。 步驟3： 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(5.40 g, 27.5 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(10.5 g, 27.5 mmol, HATU)，且將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後向混合物中添加5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯(三氟乙酸鹽) (9.52 g, 27.5 mmol)及二異丙基乙基胺(14.4 mL, 83.0 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後向混合物中添加水，且使用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。藉由使用己烷及乙酸乙酯(0-40%)洗脫之急速層析純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.26 - 6.96 (m, 5H), 6.49 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.38 (brs, 4H), 2.58 (brs, 2H), 2.29 (brs, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (brs, 2H), 1.61 (brs, 4H)；LC-MS (ESI+)m/z 428 (M+H)⁺ , RT = 2.11分鐘。 步驟4：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯(1.03 g, 2.41 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰溶液(11.7 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後濃縮溶液，且使用二乙醚將殘餘物洗滌兩次。使用1 N鹽酸溶液將水層酸化至pH = 3，並使用乙酸乙酯(30.0 mL×3)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.18 (dt,J = 34.8, 7.6 Hz, 5H), 6.49 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.29 (s, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1.54 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 414.2 (M+H)⁺ , RT = 1.943分鐘。 實例5 6-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]己酸 步驟1： 6-((3-苯基丙基)胺基)己酸甲酯 將6-溴己酸甲酯(250 mg, 1.20 mmol)、3-苯基丙烷-1-胺(162 mg, 1.20 mmol)及碳酸鉀(198 mg, 1.44 mmol)於CH₃ CN (6 mL)中之混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將混合物冷卻至室溫並過濾。濾液未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)m/z 264.2 (M+H)⁺ , RT = 1.513分鐘。 步驟2：6-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]己酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(235 mg, 1.20 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(477 mg, 1.26 mmol, HATU)於N ,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.175 mL, 1.26 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加來自先前步驟之濾液。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用水(30 mL)稀釋溶液並使用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。使用鹽水將合併之有機層洗滌三次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以提供標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 442.2 (M+H)⁺ , RT = 2.147分鐘。 步驟3：6-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]己酸 向6-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]己酸甲酯(256 mg, 0.580 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.0 N, 3.48 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。使用1 N鹽酸溶液酸化混合物以調節pH = 3。然後使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.18 (dt,J = 35.1, 7.5 Hz, 5H), 6.49 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.25 (s, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.12 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.32 (m, 4H), 1.22 (d,J = 16.3 Hz, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 428.2 (M+H)⁺ , RT = 1.981分鐘。 實例6 {2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}乙酸 步驟1：(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)(3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁基酯 在60℃下，向3-苯基丙烷-1-胺(27.1 g, 201 mmol)於乙腈(300 mL)中之溶液中逐滴添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(40.0 g, 167 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液。將混合物回流過夜。然後將混合物冷卻至室溫，且向混合物中添加二碳酸二-第三丁基酯(31.1 mL, 134 mmol)，隨後在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。使用乙酸乙酯(50 mL×3)進一步萃取水相。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮以得到粗製標題化合物，其直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)m/z 294.2 (M-100+H)⁺ , RT = 2.56分鐘。 步驟2：(2-羥乙基)(3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁基酯 在室溫下，向粗製(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)(3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(65.7 g, 167 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(43.7 g, 167 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮溶液，且使用乙酸乙酯及水稀釋殘餘物。使用乙酸乙酯萃取混合物，且藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠上純化粗製殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 3.73 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 3.37 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 3.26 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.86 (tt,J = 9.4, 6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)；LC-MS (ESI+)m/z 180.1 (M-100+H)⁺ , RT = 2.00分鐘。 步驟3：2-[(3-苯基丙基)胺基]乙烷-1-醇 向(2-羥乙基)(3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(1.50 g, 5.37 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液中添加鹽酸於1,4-二噁烷中之溶液(4 N, 20 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後在真空中濃縮混合物以得到鹽酸鹽形式之標題化合物，其直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)m/z 180 (M+H)⁺ , RT = 0.187分鐘。 步驟4：N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 向3, 5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(219 mg, 1.12 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(445 mg, 1.17 mmol, HATU)於N ,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.163 mL, 1.17 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後使用三乙胺處理來自先前步驟之於CH₃ CN中之2-[(3-苯基丙基)胺基]乙烷-1-醇(200 mg, 1.12 mmol) (10 mL)以將pH調節至8~9。然後將混合物一次性添加至N ,N -二甲基甲醯胺溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。使用水(20 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(20~100%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.22 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (dd,J = 10.8, 3.9 Hz, 3H), 6.56 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.56 (d,J = 16.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 4H), 2.51 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 358.2 (M+H)⁺ , RT = 1.886分鐘。 步驟5：{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}乙酸甲酯 向N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(2.50 g, 6.99 mmol)及2-氯乙酸甲酯(2.15 mL, 24.5 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中一次性添加2-甲基丙烷-2-醇鉀(2.75 g, 24.5 mmol)。然後將混合物加熱至回流保持1小時。在冷卻反應液之後，依序添加額外之2-氯乙酸甲酯(2.15 mL, 24.5 mmol)及2-甲基丙烷-2-醇鉀(2.75 g, 24.5 mmol)，且將所得混合物加熱至回流再保持5小時。然後冷卻混合物並使用飽和氯化銨溶液(50 mL)驟冷且使用水(30 mL)稀釋。使用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取此混合物。使用鹽水將合併之有機層洗滌一次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 430.2 (M+H)⁺ , RT = 2.041分鐘。 步驟6：{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}乙酸 向{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}乙酸甲酯(1.50 g, 3.49 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1 N, 21.0 mL)。將其在室溫下加熱1小時，且然後使用1 N鹽酸將混合物酸化至pH = 3，同時冷凍於冰-水浴中。然後使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次。使用鹽水洗滌合併之有機層並藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到殘餘物，使用CH₃ CN稀釋殘餘物並藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 6.57 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.51 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.87 (p, J = 7.1 Hz, 2H), T = 60^o C；LC-MS (ESI+)m/z 416.2 (M+H)⁺ , RT = 1.897分鐘。 實例7 5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3,5-二甲氧基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例7以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.23 (d,J = 31.8 Hz, 4H), 7.05 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.14 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.83 (d,J = 36.0 Hz, 3H), 1.53 (m, 3H), 1.26 (d,J = 14.8 Hz, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 400.2 (M+H)⁺ , RT = 1.716分鐘。 實例8 5-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 根據用於製備實例4之程序使用1-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)環丙烷甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例8以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.26 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 14.0, 7.9 Hz, 2H), 6.86 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 2.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (s, 1H), 1.18 (s, 2H), 1.10 (d,J = 23.5 Hz, 3H), 0.93 (d,J = 5.2 Hz, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 410.5 (M+H)⁺ , RT = 1.918分鐘。 實例9 5-{[(3,5-二甲氧基苯基)乙醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 根據用於製備實例4之程序使用2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)乙酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例9以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.25 (td,J = 7.6, 2.8 Hz, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 6.97 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.39 (m, 2H), 3.71 (d,J = 7.9 Hz, 5H), 3.42 (d,J = 18.1 Hz, 2H), 3.23 (q,J = 7.1, 5.2 Hz, 4H), 2.13 (dt,J = 6.8, 3.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 4H)；LC-MS (ESI+)m/z 414.5 (M+H)⁺ , RT = 1.680分鐘。 實例10 5-[(3-苯基丙基)(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3,4,5-三甲氧基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例10以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.22 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 6.56 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.53 (brs, 2H), 2.16 (brs, 2H), 1.96 1.77 (m, 2H), 1.53 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (br s, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 430 (M+H)⁺ , RT = 1.80分鐘。 實例11 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-甲基苯基)丙基]胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(3-甲基苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 將3-(間甲苯基)丙烷-1-胺(200 mg, 1.34 mmol)、5-溴戊酸甲酯(261 mg, 1.34 mmol)及碳酸鉀(222 mg, 1.61 mmol)於CH₃ CN (6 mL)中之混合物在回流下攪拌3小時。冷卻混合物並過濾。濾液未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)m/z 264.2 (M+H)⁺ , RT = 1.571分鐘。 步驟2：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-甲基苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(263 mg, 1.34 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(535 mg, 1.41 mmol, HATU)於N ,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.196 mL, 1.41 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加來自先前步驟之濾液。將溶液在室溫下攪拌過夜。使用水(20 mL)稀釋溶液並使用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。使用鹽水將合併之有機層洗滌三次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 442.2 (M+H)⁺ , RT = 2.163分鐘。 步驟3：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-甲基苯基)丙基]胺基}戊酸 向5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-甲基苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯(174 mg, 0.39 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.0 N, 2.364 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後使用1 N鹽酸酸化混合物以調節pH = 3。然後使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.10 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (t,J = 9.8 Hz, 3H), 6.49 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.28 (s, 4H), 2.48 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.54 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 428.2 (M+H)⁺ , RT = 2.001分鐘。 實例12 5-[(3,5-二氯苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3,5-二氯苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例12以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.00 (s, 1H), 7.73 - 7.56 (m, 1H), 7.34 (dd,J = 18.6, 1.9 Hz, 2H), 7.26 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 7.14 (dt,J = 28.8, 7.3 Hz, 2H), 7.00 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 3.40 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.04 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 2.62 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 2.39 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 2.24 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.87 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 1.75 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 1.51 (d,J = 15.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.27 (t,J = 7.6 Hz, 1H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 408.2 (M+H)⁺ , RT = 2.008分鐘。 實例13 5-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3,5-二氟-4-甲氧基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例13以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 11.79 (s, 1H), 7.35 - 7.00 (m, 7H), 3.95 (d,J = 1.1 Hz, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.51 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.44 (s, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 406.2 (M+H)⁺ , RT = 1.902分鐘。 實例14 5-[(2-乙氧基吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用2-乙氧基異菸鹼酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例14以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 8.23 (dd,J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (td,J = 7.4, 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.41 (dq,J = 9.9, 7.0 Hz, 2H), 3.53 (p,J = 6.9, 5.8 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 2.72 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.38 (m, 3H), 2.26 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.86 (p,J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 (p,J = 3.4 Hz, 5H)；LC-MS (ESI+)m/z 385.5(M+H)⁺ , RT = 1.759分鐘。 實例15 {2-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}乙酸 根據用於製備實例6之程序使用3,5-二甲氧基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例15以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.35 - 7.12 (m, 4H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.64 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.47 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 402.2 (M+H)⁺ , RT = 1.813分鐘。 實例16 5-[(3,5-二氯-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3,5-二氯-4-甲基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例16以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.37 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.12 (dt,J = 7.0 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.05 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 2.61 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.37 (m, 4H), 2.24 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m, 1H), 1.55 - 1.54 (m, 3H), 1.28-1.26 (m, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 422 (M+H)⁺ , RT = 2.06分鐘。 實例17 5-[(4-氯-3-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用4-氯-3-甲氧基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例17以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 11.96 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.27 (s, 1H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 404.2 (M+H)⁺ , RT = 1.918分鐘。 實例18 5-[(3,5-二乙氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3,5-二乙氧基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例18以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 11.99 (s, 1H), 7.38 - 7.05 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.98 (d,J = 7.3 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.51 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.29 (t,J = 7.0 Hz, 6H), 1.23 (s, 1H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 428.2 (M+H)⁺ , RT = 1.978分鐘。 實例19 5-[(3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例19以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.19 7.09 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.80 (dd,J = 28.1, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 24.8, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 2.4 Hz, 3H), 3.85 (d,J = 12.5 Hz, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.10 (dd,J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.43 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.10 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 1.82 (q,J = 7.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 3H), 1.33 (p,J = 7.4 Hz, 1H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 445.2 (M+H)⁺ , RT = 1.861分鐘。 實例20 5-[(4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例20以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.01 (s, 1H), 7.27 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 7.13 (dt,J = 16.3, 7.5 Hz, 2H), 7.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 3.81 (d,J = 13.1 Hz, 6H), 3.39 (s, 2H), 3.12 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.07 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.84 1.70 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.29 (s, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 478 (M+H)⁺ , RT = 1.91分鐘。 實例21 5-[(3-苯基丙基)(3,4,5-三乙氧基苯甲醯基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3,4,5-三乙氧基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例21以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.23 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 7.14 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 6.52 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 6H), 3.28 (s, 4H), 2.52 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.52 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.30 (t,J = 6.9 Hz, 6H), 1.24 (t,J = 7.0 Hz, 3H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 472.2 (M+H)⁺ , RT = 1.981分鐘。 實例22 5-[(3-甲氧基-4-硝基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3-甲氧基-4-硝基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例22以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.07 (s, 1H), 7.86 (dd,J = 37.2, 8.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 6.89 (m, 3H), 3.90 (d,J = 21.2 Hz, 3H), 3.42 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 3.09 (dt,J = 22.8, 7.7 Hz, 2H), 2.63 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 2.41 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 2.26 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 2.07 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.77 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (q,J = 7.4, 7.0 Hz, 1H), 1.29 (q,J = 7.5 Hz, 1H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 415.2 (M+H)⁺ , RT = 1.853分鐘。 實例23 5-[(3,4-二氫-2H -1,5-苯并二噁呯-7-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]二噁呯-7-甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例23以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.24 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 7.14 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 6.96 -6.90 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 4.15 (dt,J = 7.7, 5.5 Hz, 4H), 3.28 (s, 4H), 2.57 2.49 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 4H), 1.81 (p,J = 7.9 Hz, 2H), 1.51 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 412.2 (M+H)⁺ , RT = 1.849分鐘。 實例24 5-[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-5-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用7-甲氧基苯并呋喃-5-甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例24以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.97 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.12 (d,J = 12.8 Hz, 3H), 6.93 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (s, 6H), 2.16 (s, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 410.2 (M+H)⁺ , RT = 1.874分鐘。 實例25 5-[(3-苯基丙基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丙烷-1-羰基}胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙烷甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例25以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.40 7.08 (m, 8H), 7.04 6.92 (m, 1H), 3.19 (dt,J = 15.4, 6.7 Hz, 4H), 2.49 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 2.27 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.20 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 1.96 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 1.85 1.63 (m, 1H), 1.39 (q,J = 7.8, 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 1.22 1.12 (m, 3H), 1.02 (dd,J = 11.2, 6.8 Hz, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 464 (M+H)⁺ , RT = 2.06分鐘。 實例26 5-{(3-苯基丙基)[3-(三氟甲氧基)苯甲醯基]胺基}戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3-(三氟甲氧基)苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例26以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.00 (s, 1H), 7.51 (dd,J = 24.8, 7.9 Hz, 1H), 7.45 7.31 (m, 2H), 7.27 (d,J = 12.3 Hz, 3H), 7.20 7.05 (m, 2H), 7.00 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 3.41 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 3.19 2.99 (m, 2H), 2.61 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 2.35 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 2.24 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 2.03 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.48 (d,J = 43.7 Hz, 4H), 1.31 1.15 (m, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 424 (M+H)⁺ , RT = 1.98分鐘。 實例27 5-{[1-(2H -1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 根據用於製備實例4之程序使用1-(苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例27以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.98 (s, 1H), 7.34 7.23 (m, 2H), 7.17 (td,J = 8.2, 7.6, 3.9 Hz, 2H), 7.12 7.00 (m, 1H), 6.90 6.47 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 3.19 (p,J = 7.1, 5.9 Hz, 4H), 2.49 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 2.30 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.04 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 1.71 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 1.47 1.31 (m, 3H), 1.21 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 1.17 1.01 (m, 4H), 0.92 (q,J = 4.6 Hz, 1H)； LC-MS (ESI+)m/z 424 (M+H)⁺ , RT = 1.91分鐘。 實例28 5-[(3-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3-甲氧基-4-甲基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.00 (s, 1H), 7.14 (t,J = 45.3 Hz, 6H), 6.76 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.82 (d,J = 31.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.26 (s, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 398 (M+H)⁺ , RT = 1.82分鐘。 實例29 5-{[3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例29以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.01 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 7.05 -6.91 (m, 2H), 6.84 (t,J = 15.3 Hz, 2H), 3.79 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.09 (q,J = 9.2, 8.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.37 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 2.25 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 2.03 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 1.88 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.51 (d,J = 15.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 454.2 (M+H)⁺ , RT = 2.002分鐘。 實例30 5-[(2,4-二氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用2,4-二氟-3,5-二甲氧基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例30以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.72 (s, 1H), 7.33 - 7.05 (m, 4H), 6.99 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (ddd,J = 21.4, 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (d,J = 21.2 Hz, 3H), 3.81 (d,J = 13.3 Hz, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 7H), 2.63 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 2.42 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 2.25 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.89 (p,J = 7.7 Hz, 1H), 1.75 (p,J = 7.3 Hz, 1H), 1.57 (dq,J = 15.4, 7.5 Hz, 2H), 1.45 (p,J = 7.4 Hz, 1H), 1.31 (p,J = 7.4 Hz, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 436.4 (M+H)⁺ , RT = 1.899分鐘。 實例31 5-[(4-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-6-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用4-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例31以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.45 - 6.90 (m, 6H), 6.62 (d,J = 15.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.27 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.38 - 1.16 (m, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 424.4 (M+H)⁺ , RT = 1.955分鐘。 實例32 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}戊酸 根據用於製備實例11之程序使用3-(2-氟苯基)丙烷-1-胺代替3-(鄰甲苯基)丙烷-1-胺來製備實例32以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.33 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 6.48 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.29 (s, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.56 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 432.2 (M+H)⁺ , RT = 1.945分鐘。 實例33 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}戊酸 根據用於製備實例11之程序使用3-(3-氟苯基)丙烷-1-胺代替3-(鄰甲苯基)丙烷-1-胺來製備實例33以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.25 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.84 (m, 3H), 6.49 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.29 (s, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.16 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.44 (s, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 432.2 (M+H)⁺ , RT = 1.940分鐘。 實例34 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}戊酸 根據用於製備實例11之程序使用3-(4-氟苯基)丙烷-1-胺代替3-(鄰甲苯基)丙烷-1-胺來製備實例34以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.03 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d,J = 35.2 Hz, 3H), 6.45 (s, 2H), 3.74 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.07 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.81 (d,J = 33.9 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.29(s,1H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 432.2 (M+H)⁺ , RT = 1.943分鐘。 實例35 5-[(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 步驟1：5-[(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 向5-[(4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯(47.0 mg, 0.095 mmol) (根據實例20之程序製得)、環丙基酸(12.3 mg, 0.143 mmol)及三環己基膦(5.35 mg, 0.019 mmol)、磷酸三鉀(60.8 mg, 0.286 mmol)於共溶劑甲苯(1.0 mL)及水(0.15 mL)中之混合物中添加乙酸鈀(II) (2.14 mg, 9.55 µmol)。然後使用N₂ 將混合物鼓泡2~3分鐘並加熱至110℃保持2小時。然後冷卻混合物並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌一次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(50%~100%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 454.2 (M+H)⁺ , RT = 2.157分鐘。 步驟2：5-[(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向5-[(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯(43.1 mg, 0.095 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.0 N, 0.57 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用1 N鹽酸酸化混合物以調節pH = 3。然後使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.01 (s, 1H), 7.21 (d,J = 33.0 Hz, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.84 (tt,J = 8.8, 5.6 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.29 (s, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 440.2 (M+H)⁺ , RT = 1.994分鐘。 實例36 5-{[3-(4-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸 根據用於製備實例11之程序使用3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺代替3-(鄰甲苯基)丙烷-1-胺來製備實例36以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 11.93 (s, 1H), 7.30 (d,J = 16.9 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.56 - 6.37 (m, 2H), 3.74 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.07 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.84 (dd,J = 30.7, 17.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.28 (s, 1H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 448.2 (M+H)⁺ , RT = 2.001分鐘。 實例37 5-{[3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸(900 mg, 3.45 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(953 mg, 6.89 mmol)且然後添加碘甲烷(0.259 mL, 4.14 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然後向混合物中添加水(30 mL)，且使用乙酸乙酯(40 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.25 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.94 (s, 3H)；LC-MS (ESI+)m/z 275.0, 277.0 (M+H)⁺ , RT = 1.878分鐘。 步驟2：3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(100 mg, 0.364 mmol)、碘化銅(I) (13.9 mg, 0.073 mmol)及三氟乙酸銫(107 mg, 0.436 mmol)於無水N ,N -二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之混合物中添加三氟乙酸甲酯(186 mg, 1.45 mmol)。然後使用N₂ 將混合物吹掃2~3分鐘並加熱至160℃過夜。然後向混合物中添加額外之碘化銅(I) (13.9 mg, 0.073 mmol)、三氟乙酸銫(107 mg, 0.436 mmol)及1,10-啡啉(13.1 mg, 0.073 mmol)。使用N₂ 將混合物吹掃2~3分鐘並再次加熱至160℃。經10分鐘逐滴添加三氟乙酸甲酯(186 mg, 1.45 mmol)，且在30分鐘後添加額外三氟乙酸甲酯(186 mg, 1.45 mmol)。將混合物加熱3小時。然後將混合物冷卻至室溫且添加第三丁基甲基醚(4 mL)。過濾混合物，且使用第三丁基甲基醚洗滌固體。在真空中濃縮濾液以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~15%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.28 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.89 (s, 3H)；LC-MS (ESI+)m/z 265.0 (M+H)⁺ , RT = 1.953分鐘。 步驟3：3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸 向3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(69.0 mg, 0.261 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.0 N, 1.57 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用1 N鹽酸酸化混合物以調節pH = 2。然後使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 251.0 (M+H)⁺ , RT = 1.758分鐘。 步驟4：5-{[3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 根據用於製備實例4之程序使用3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備標題化合物以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.04 (s, 1H), 7.43 - 6.93 (m, 5H), 6.65 (d,J = 18.1 Hz, 2H), 3.81 (d,J = 18.9 Hz, 6H), 3.40 (q,J = 7.7, 7.3 Hz, 2H), 3.10 (dt,J = 15.8, 7.4 Hz, 2H), 2.63 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.42 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 2.26 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 2.08 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 1.84 (dt,J = 41.0, 7.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.41 (m, 3H), 1.39 - 1.22 (m, 1H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 468.2 (M+H)⁺ , RT = 1.954分鐘。 實例38 5-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸 根據用於製備實例11之程序使用3-(3-氯苯基)丙烷-1-胺代替3-(鄰甲苯基)丙烷-1-胺來製備實例38以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 11.81 (s, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.29 (s, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.87 (d,J = 22.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.44 (s, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 448.2 (M+H)⁺ , RT = 1.998分鐘。 實例39 5-[(2-氯-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 步驟1：3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸 在0℃下，向於乙酸酐(25 mL, 264 mmol)中之3,5-二甲氧基苯甲酸(4.01 g, 22 mmol)中緩慢添加硝酸(3.95 mL, 95 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，且然後升溫至室溫保持1小時。將混合物傾倒至150 g冰水中。藉由過濾收集固體，並使用水(3 × 5 mL)洗滌。在真空下乾燥固體以得到4.65 g標題化合物(93%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.05 (d,J = 2 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)；MS (ESI-)m/z 226 (M-H)^- 。 步驟2：3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯 將3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(1 g, 4.40 mmol，步驟1)溶於CH₃ OH (10 mL)中並冷卻至0℃。緩慢添加濃硫酸(1.98 g, 20.19 mmol)，且然後將反應混合物在70℃下攪拌6小時。將混合物傾倒至冰水中。藉由過濾收集固體並乾燥以得到1 g標題化合物(94%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.07 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。 步驟3：2-胺基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 將3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(700 mg, 2.90 mmol，步驟2)於CH₃ OH (5 mL)及四氫呋喃(5mL)中之溶液在H₂ (15 psi)下在10% Pd/木炭(535 mg)存在下攪拌12小時。藉由過濾經由矽藻土®去除觸媒，且在真空中濃縮濾液以得到標題化合物(600 mg，98%產率)。LC-MS (ESI+)m/z 212 (M+H)⁺ 。 步驟4：2-氯-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 將2-胺基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(220 mg, 1.042 mmol，步驟3)及2 N鹽酸(0.1 mL)之混合物在0℃下攪拌3分鐘。然後逐滴添加於水(1 mL)中之亞硝酸鈉(79 mg, 1.146 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌30分鐘。在室溫下添加於2 N HCl (1 mL)中之氯化銅(I) (516 mg, 5.21 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後使用CH₂ Cl₂ (10 mL × 2)萃取。藉由無水Na₂ SO₄ 亁燥合併之有機部分，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到70 mg (29%產率)標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 231 (M+H)⁺ 。 步驟5：2-氯-3,5-二甲氧基苯甲酸 將於四氫呋喃(2 mL)中之2-氯-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(45 mg, 0.195 mmol，步驟4)及氫氧化鋰(14.02 mg, 0.585 mmol)於水(1 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。然後逐滴添加1 N HCl直至pH ~ 6。使用乙酸乙酯萃取混合物。藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥有機相，過濾並濃縮以得到40 mg (95%產率)標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 217 (M+H)⁺ 。 步驟6：5-[(2-氯-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用2-氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(步驟5)代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸以提供標題化合物來製備5-[(2-氯-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.00 (dd,J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 21.7, 2.7 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 3.2 Hz, 3H), 3.78 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 3.21 (td,J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.97 (dd,J = 12.7, 7.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.39 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 2.26 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 2.07 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 1.86 (d,J = 24.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.19 (m, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 434.2 (M+H)⁺ , RT = 1.874分鐘。 實例40 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基){3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}胺基]戊酸 根據用於製備實例11之程序使用3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-胺代替3-(鄰甲苯基)丙烷-1-胺來製備實例40以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.79 - 7.23 (m, 4H), 6.49 (d,J = 13.8 Hz, 2H), 3.75 (d,J = 10.7 Hz, 9H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.88 (d , J = 33.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 481.2 (M+H)⁺ , RT = 2.024分鐘。 實例41 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基噻吩-2-基)丙基]胺基}戊酸 根據用於製備實例11之程序使用3-(5-甲基噻吩-2-基)丙烷-1-胺代替3-(鄰甲苯基)丙烷-1-胺來製備實例41以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 6.51 (s, 4H), 3.77 (s, 6H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 2.42 - 2.18 (m, 4H), 2.10 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.85 (d,J = 39.4 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.31 (s, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 434.2 (M+H)⁺ , RT = 1.978分鐘。 實例42 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-甲基苯基)丙基]胺基}戊酸 根據用於製備實例11之程序使用3-(對甲苯基)丙烷-1-胺代替3-(鄰甲苯基)丙烷-1-胺來製備實例42以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.11 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.39 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 4H), 2.10 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.82 (d,J = 29.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.30 (s, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 428.2 (M+H)⁺ , RT = 1.978分鐘。 實例43 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-甲氧基苯基)丙基]胺基}戊酸 根據用於製備實例11之程序使用3-(4-甲氧基苯基)丙烷-1-胺代替3-(鄰甲苯基)丙烷-1-胺來製備實例43以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 11.47 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (d, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.31 (s, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 444.2 (M+H)⁺ , RT = 1.917分鐘。 實例44 ({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸 步驟1：N -(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 向N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(100 mg, 0.280 mmol，實例6-步驟4)於CH₂ Cl₂ (3 mL)中之溶液中添加二異丙基乙基胺(0.147 mL, 0.839 mmol)。將溶液冷卻至0℃，且逐滴添加於CH₂ Cl₂ (0.5 mL)中之甲烷磺醯氯(0.044 mL, 0.560 mmol)。在添加之後，將溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮溶液，且藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~60%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 376.2 (M+H)⁺ , RT = 2.136分鐘。 步驟2：({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸乙酯 在室溫下，向N -(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(210 mg, 0.559 mmol)於二甲基亞碸(3 mL)及丙酮(3 mL)中之混合物中添加2-巰基乙酸乙酯(33.6 mg, 0.279 mmol)及K₂ CO₃ (77.0 mg, 0.559 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(20 mL)，且使用乙酸乙酯(20 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由急速層析在使用己烷及乙酸乙酯(0-35%)洗脫之二氧化矽上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 460 (M+H)⁺ , RT = 2.14分鐘。 步驟3：({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸 向({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸乙酯(111 mg, 0.241 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰水溶液(1.0 N, 1.45 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用1 N鹽酸酸化混合物以調節pH = 2~3。然後使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.42 - 6.95 (m, 5H), 6.54 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.84 (s, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 432.2 (M+H)⁺ , RT = 1.945分鐘。 實例45N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基-2-甲基丙胺酸 根據用於製備實例2之程序使用2-胺基-2-甲基丙酸甲酯代替1-胺基環己烷甲酸甲酯來製備實例45以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.94 (brs, 1H), 7.33-7.00 (m, 5H), 6.61 (brs, 2H), 3.92 (brs, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.32 (brs, 2H), 2.54 (brs, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (brs, 2H), 1.36 (s, 6H)；LC-MS (ESI+)m/z 457 (M+H)⁺ , RT = 1.85分鐘。 實例46N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基苯基丙胺酸 根據用於製備實例2之程序使用2-胺基-3-苯基丙酸甲酯代替1-胺基環己烷甲酸甲酯來製備實例46以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.09 (brs, 1H), 7.37 6.95 (m, 10H), 6.57 (s, 2H), 4.53 (td,J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 3.89 (brs, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.18 (brs, 2H), 3.07 (dd,J = 13.9, 5.2 Hz, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (s, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 519 (M+H)⁺ , RT = 1.97分鐘。 實例47N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基-3-噻吩-2-基丙胺酸 根據用於製備實例2之程序使用2-胺基-3-(噻吩-2-基)丙酸甲酯代替1-胺基環己烷甲酸甲酯來製備實例47以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.42 (brs, 1H), 8.62 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.29-7.11 (m, 4H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.44 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 525 (M+H)⁺ , RT = 1.93分鐘。 實例48 5-[(2,6-二甲氧基吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用2,6-二甲氧基異菸鹼酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例48以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.32-7.06 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.85 (d,J = 2.1 Hz, 6H), 3.37 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (dt,J = 19.2, 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 2.39 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 2.23 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 2.07 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 1.89 1.81 (m, 1H), 1.56 1.39 (m, 3H), 1.27 (p,J = 7.4 Hz, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 401 (M+H)⁺ , RT = 1.87分鐘。 實例49 5-{[3-(2,4-二氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸 根據用於製備實例11之程序使用3-(2,4-二氯苯基)丙烷-1-胺代替3-(鄰甲苯基)丙烷-1-胺來製備實例49以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 11.83 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.47 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.45 (s, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 482.2 ,484.2 (M+H)⁺ , RT = 2.074分鐘。 實例50 ({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}甲基)膦酸 步驟1：({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}甲基)膦酸二乙基酯 向N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(40 mg, 0.112 mmol，實例6步驟4)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加NaH (13.43 mg, 0.336 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。添加4-甲基苯磺酸(二乙氧基磷醯基)甲基酯(108 mg, 0.336 mmol)，且繼續攪拌過夜。使用水(15 mL)終止反應，且使用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取混合物。濃縮有機相。在矽膠(於己烷中之0-100%乙酸乙酯)急速層析以得到標題化合物(40 mg, 0.059 mmol，52.8%產率)，其直接用於下一步驟中。MS (APCI⁺ )m/z 508.2 (M+H)⁺ 。 步驟2：({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}甲基)膦酸 向({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}甲基)膦酸二乙基酯(40 mg, 0.079 mmol，步驟1)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加溴三甲基矽烷(12.07 mg, 0.079 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。使用甲醇終止反應，且然後將混合物攪拌2小時並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到標題化合物(22.7 mg, 0.049 mmol，61.9%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.33 - 7.01 (m, 5H), 6.54 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 6H), 3.71 - 3.30 (m, 7H), 3.22 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.87 (s, 2H)；MS (APCI⁺ )m/z 452.2 (M+H)⁺ 。 實例51N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基甘胺酸 根據用於製備實例2之程序使用2-胺基乙酸甲酯代替1-胺基環己烷甲酸甲酯來製備實例51以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.43 - 6.91 (m, 5H), 6.60 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.14 (s, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.86 (s, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 429.2 (M+H)⁺ , RT = 1.536分鐘。 實例52 2-苄基-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 步驟1：2-苄基-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 在-78℃下，向5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯(200 mg, 0.468 mmol，實例4步驟3)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加二異丙基醯胺鋰(55.1 mg, 0.515 mmol)於四氫呋喃中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時。然後向混合物中添加苄基溴(0.056 mL, 0.468 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液，且將混合物在-78℃下攪拌至室溫過夜。向混合物中添加飽和NH₄ Cl (5 mL)，且使用水(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)稀釋混合物。使用乙酸乙酯(20 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 518 (M+H)⁺ , RT = 2.26分鐘。 步驟2：2-苄基-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向2-苄基-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯(30 mg, 0.058 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.0 N, 1.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。使用1 N鹽酸酸化混合物以調節pH = 3。然後使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.19 (dq,J = 8.6, 8.0 Hz, 10H), 6.48 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.42 3.12 (m, 4H), 2.81 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 2.65 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.82 (d,J = 10.1 Hz, 2H), 1.68 1.22 (m, 4H)；LC-MS (ESI+)m/z 504 (M+H)⁺ , RT = 2.11分鐘。 實例53 {2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙烷亞磺醯基}乙酸 將({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸(20 mg, 0.046 mmol，實例44)溶於乙酸(1 mL)中。將混合物冷卻至5℃，且添加過氧化氫(1.576 mg, 0.046 mmol)。隨後將混合物在室溫下攪拌3小時。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.17 - 7.03 (m, 5H), 6.53 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.85 (s, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 448.2 (M+H)⁺ , RT = 1.795分鐘。 實例54 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸 步驟1：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸甲酯 在0℃及N₂ 氣氛下，向二異丙基胺(1.467 mL, 10.29 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(10.29 mmol, 6.4 mL，1.6 M於己烷中)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，且然後冷卻至-78℃。然後向混合物中逐滴添加5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯(2 g, 4.68 mmol，實例4-步驟3)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液，且將混合物在-78℃下攪拌10分鐘。隨後，向混合物中添加碘甲烷(0.878 mL, 14.03 mmol)，且將所得混合物在-78℃下攪拌至室溫保持2小時。然後向混合物中添加飽和NH₄ Cl，且使用乙酸乙酯(20 mL)萃取所得混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥。藉由急速層析在使用己烷及乙酸乙酯洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(1.74 g, 3.94 mmol，84%產率)，其直接用於下一步驟中。 步驟2：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸 向5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸甲酯(800mg, 1.812 mmol，步驟1)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液中添加LiOH (8.15 mL, 8.15 mmol)，且添加甲醇(1 mL)以混合各層。在室溫下攪拌反應混合物。藉由LC-MS (「TFA方法」)監測反應進展。在3.5小時之後，LC-MS指示反應已完成。濃縮反應混合物以去除揮發物。使用水稀釋殘餘物，且使用1 N HCl將此鹼性層酸化至pH~1。然後使用乙酸乙酯萃取水性混合物。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。藉由急速層析在使用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(0.75g, 97%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.85 (brs, 1H), 7.18 (dt,J = 34.8, 7.4 Hz, 5H), 6.49 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.14 (brs, 4H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.02 (d,J = 7.0 Hz, 3H)；LC-MS (ESI+)m/z 428 (M+H)⁺ , RT = 1.99分鐘。 實例55 2-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}-2-甲基丙酸 步驟1：2-(2,2-二甲氧基乙氧基)-2-甲基丙酸甲酯 在室溫下經5分鐘，向氫化鈉(2.71 g, 67.7 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(16 mL)中之混合物中緩慢添加2-羥基-2-甲基丙酸甲酯(4.00 g, 33.9 mmol)。在添加之後，將混合物攪拌20分鐘。然後向在冰-水浴中冷卻之混合物中逐滴添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(28.6 g, 169 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液(50 mL)及乙酸乙酯/己烷(1:3, 50 mL)之經劇烈攪拌之混合物中。然後分離有機層，使用水及鹽水(各一次)洗滌，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空及70℃下濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~100%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 4.52 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 6H), 1.44 (s, 6H)。 步驟2：2-甲基-2-(2-側氧基乙氧基)丙酸甲酯 向2-(2,2-二甲氧基乙氧基)-2-甲基丙酸甲酯(545 mg, 2.64 mmol)於CHCl₃ (5 mL)中之溶液中依序添加水(0.238 mL, 13.2 mmol)及三氟乙酸(1.02 mL, 13.2 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後使用水(5 mL×2)及飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)洗滌混合物。使用二氯甲烷(10 mL×2)萃取合併之水溶液。使用鹽水將合併之有機層洗滌一次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中於35℃下濃縮以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 9.75 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)。 步驟3：2-甲基-2-{2-[(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}丙酸甲酯 將2-甲基-2-(2-側氧基乙氧基)丙酸甲酯(200 mg, 1.25 mmol)及3-苯基丙烷-1-胺(169 mg, 1.25 mmol)於1,2-二氯乙烷(6 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。然後添加10% Pd/C (26.6 mg, 0.250 mmol)，且將混合物在室溫及氫氣氛(氣囊)下攪拌1.5小時。然後添加額外Pd/C (26.6 mg, 0.250 mmol)，且將混合物在氫氣囊下再攪拌2小時。過濾混合物，且使用甲醇洗滌固體。濃縮濾液以提供標題化合物，其 未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)m/z 280.2 (M+H)⁺ , RT = 1.554分鐘。 步驟4：2-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}-2-甲基丙酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(257 mg, 1.31 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(523 mg, 1.38 mmol, HATU)於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.192 mL, 1.38 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後向混合物中一次性添加來自先前步驟之2-甲基-2-{2-[(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}丙酸甲酯之混合物。將混合物在室溫下攪拌大約60小時。使用水(30 mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。使用鹽水將合併之有機層洗滌三次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~40%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 458.2 (M+H)⁺ , RT = 2.139分鐘。 步驟5：2-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}-2-甲基丙酸 向2-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}-2-甲基丙酸甲酯(144 mg, 0.315 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.0 N, 1.888 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用1 N鹽酸酸化混合物以調節pH = 3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.36 - 6.93 (m, 5H), 6.54 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 444.2 (M+H)⁺ , RT = 1.991分鐘。 實例56 3-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}丙酸 步驟1：3-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}丙酸甲酯 向無水四氫呋喃(3 mL)及氫化鈉(30.2 mg, 1.259 mmol)之混合物中添加N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(150 mg, 0.420 mmol，實例6-步驟4)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加丙烯酸甲酯(181 mg, 2.098 mmol)，且將所得混合物在環境溫度下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中，且使用乙酸乙酯將混合物萃取三次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 444.5 (M+H)⁺ , RT = 1.916分鐘。 步驟2：3-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}丙酸 將3-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}丙酸甲酯(25 mg, 0.056 mmol)溶於四氫呋喃中。添加1 N氫氧化鋰(6.75 mg, 0.282 mmol)溶液，且然後將混合物在室溫下攪拌3小時。使用1 N鹽酸酸化混合物以調節pH = 2~3。然後使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.27 - 6.93 (m, 5H), 6.47 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.53 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.36 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 430.2 (M+H)⁺ , RT = 1.644分鐘。 實例57 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸 步驟1：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸甲酯 在0℃及氮氣氛下，向二異丙基胺(0.267 mL, 1.87 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(1.87 mmol, 1.16 mL，1.6 M於己烷中)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，並冷卻至-78℃。然後向混合物中逐滴添加5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸甲酯(376 mg, 0.852 mmol，製備為用於使用針對實例52所闡述之程序來製備實例54之中間體)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液，且將混合物在-78℃下攪拌1小時。然後向混合物中添加碘甲烷(0.160 mL, 2.55 mmol),且將混合物在-78℃下攪拌至室溫保持2小時。然後添加飽和NH₄ Cl以終止反應，且使用乙酸乙酯(30 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由層析在使用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 456 (M+H)⁺ , RT = 2.20分鐘。 步驟2：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸甲酯(200 mg, 0.439 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，且添加氫氧化鋰水溶液(1.3 mL, 1.31 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。使用1 N鹽酸將混合物酸化至pH = 2~3。然後使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.45 - 6.84 (m, 5H), 6.50 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.40 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.48 (m, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)；LC-MS (ESI+)m/z 442.3 (M+H)⁺ , RT = 1.916分鐘。 實例58 5-[(2-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用2-氟-3,5-二甲氧基苯甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備實例58以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.02 (s, 1H), 7.19 (m, 4H), 6.98 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 21.7, 6.9 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 3.82 (d,J = 4.1 Hz, 3H), 3.72 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.38 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 2.05 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 1.49 (m, 3H), 1.26 (m, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 418.2 (M+H)⁺ , RT = 1.849分鐘。 實例59 1-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}甲基)環丙烷-1-甲酸 步驟1：1-(溴甲基)環丙烷甲酸乙酯 在N₂ 氣氛下，向1-(羥甲基)環丙烷甲酸乙酯(520 mg, 3.61 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中依序添加三苯基膦(1.14 g, 4.33 mmol)及四溴化碳(1.79 g, 5.41 mmol)。然後將溶液在室溫下攪拌30分鐘，且然後添加飽和NaHCO₃ 水溶液以終止反應。分離混合物，且使用鹽水將有機層洗滌一次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮以得到殘餘物。藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~20%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到不純標題化合物。藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~20%)洗脫之矽膠上再次純化材料以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm4.19 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.53 (dd,J = 5.2, 2.3 Hz, 2H), 1.28 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 - 1.00 (m, 2H)。 步驟2：1-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}甲基)環丙烷-1-甲酸 根據用於製備實例6之程序使用1-(溴甲基)環丙烷甲酸乙酯代替2-氯乙酸甲酯來製備標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.40 (s, 1H), 7.33 - 6.99 (m, 5H), 6.52 (d,J = 24.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.86 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 0.91 (s, 2H), 0.64 (d,J = 17.4 Hz, 2H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 456.2 (M+H)⁺ , RT = 1.958分鐘。 實例60 3-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)丙酸 步驟1：N -(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 向N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(100 mg, 0.280 mmol，實例6-步驟4)於CH₂ Cl₂ (3 mL)中之溶液中添加二異丙基乙基胺(0.147 mL, 0.839 mmol)。將溶液冷卻至0℃，隨後逐滴添加於二氯甲烷(0.5 mL)中之甲烷磺醯氯(0.044 mL, 0.560 mmol)。在添加之後，將溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮溶液，且藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~60%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。LC-MS (ESI+)m/z 376.2 (M+H)⁺ , RT = 2.136分鐘。 步驟2：S -硫代乙酸{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}酯 向N -(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(500 mg, 1.33 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中一次性添加硫代乙酸鉀(456 mg, 3.99 mmol)。然後將混合物在N₂ 氣氛下加熱至50℃保持3小時。冷卻混合物，使用水(30 mL)稀釋，並使用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~60%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.21 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.13 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 6.52 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.51 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.86 (h,J = 6.7, 5.7 Hz, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 416.2 (M+H)⁺ , RT = 2.122分鐘。 步驟3：3-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)丙酸甲酯 向氫氧化鉀(27.0 mg, 0.481 mmol)於甲醇(2 mL)中之脫氣溶液中添加S -硫代乙酸{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}酯(100 mg, 0.241 mmol)，且將所得混合物在0℃及N₂ 下攪拌10分鐘。然後添加3-溴丙酸甲酯(121 mg, 0.722 mmol)，且將混合物加熱至50℃保持2小時。濃縮混合物以得到殘餘物，其直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)m/z 460.2 (M+H)⁺ , RT = 2.103分鐘。 步驟4：3-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)丙酸 將氫氧化鋰水溶液(1.0 N, 1.45 mL)添加至3-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)丙酸甲酯(111 mg, 0.241 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用1 N鹽酸酸化混合物以調節pH = 2~3。然後使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.24 (s, 1H), 7.32 - 6.99 (m, 5H), 6.52 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.53 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.64 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.86 (d,J = 27.9 Hz, 2H), T = 25℃；LC-MS (ESI+)m/z 446.2 (M+H)⁺ , RT = 1.951分鐘。 實例61 1-[({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)甲基]環丙烷-1-甲酸 根據用於製備實例60之程序使用1-(溴甲基)環丙烷甲酸乙酯代替3-溴丙酸甲酯來製備標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 11.94 (s, 1H), 7.32 - 7.05 (m, 5H), 6.53 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.10 (q,J = 3.9 Hz, 2H), 0.77 (s, 2H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 472.2 (M+H)⁺ , RT = 2.002分鐘。 實例62 3-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)丁酸 根據用於製備實例60之程序使用3-溴丁酸甲酯代替3-溴丙酸甲酯來製備標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.36 - 7.03 (m, 5H), 6.53 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.87 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), T = 60℃；LC-MS (ESI+)m/z 460.2 (M+H)⁺ , RT = 1.998分鐘。 實例63 5-{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 根據用於製備實例4之程序使用1-(5-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.16 (dd,J = 4.8, 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.00 (m, 6H), 6.97 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 3.77 (d,J = 2.3 Hz, 3H), 3.31 - 3.13 (m, 5H), 2.55 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 2.19 (dt,J = 25.5, 6.9 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.77 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 3H), 1.26 (q,J = 4.0, 3.4 Hz, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 4H)；LC-MS (ESI+)m/z 411 (M+H)⁺ , RT = 1.677分鐘。 實例64 5-{(3-苯基丙基)[1-(吡啶-4-基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸 根據用於製備實例4之程序使用1-(吡啶-4-基)環丙烷甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.47 - 8.39 (m, 2H), 7.33 - 7.11 (m, 4H), 7.12 - 6.89 (m, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.28 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.50 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.24 (td,J = 27.6, 4.1 Hz, 5H), 1.07 - 1.00 (m, 1H)；LC-MS (ESI+)m/z 381 (M+H)⁺ , RT = 1.591分鐘。 實例65 5-[(6-甲氧基-1H -吲哚-3-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 根據用於製備實例4之程序使用6-甲氧基-1H -吲哚-3-甲酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ ppm 7.51 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 5H), 6.93 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (dd,J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.61 (d, J = 38.5 Hz, 4H)；LC-MS (ESI+)m/z 409 (M+H)⁺ , RT = 1.784分鐘。 實例66 5-{[(2R )-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 根據用於製備實例4之程序使用 (S )-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸代替3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.03 (s, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.18 (dt,J = 13.4, 6.9 Hz, 2H), 1.71 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 3H)；LC-MS (ESI+)m/z 414.2 (M+H)⁺ , RT = 1.825分鐘。 實例67N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)-β-丙胺酸 步驟1：3-[(3-苯基丙基)胺基]丙酸甲酯 將3-苯基丙烷-1-胺(500 mg, 3.70 mmol)及丙烯酸甲酯(500 µL 5.55 mmol)之溶液在90℃下加熱至回流保持1小時。冷卻混合物並藉由急速管柱層析(洗脫劑：CH₂ Cl₂ /CH₃ OH=0~20%)純化(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)以得到標題化合物(668 mg, 3.02 mmol，82%產率)。LC-MS (ESI+)m/z 222.2 (M+H)⁺ , RT = 1.400分鐘。 步驟2：3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(380 mg, 1.937 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(773 mg, 2.033 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.283 mL 2.033 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。然後一次性添加實例67-步驟1產物(450 mg, 2.033 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~100%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(593 mg, 1.484 mmol，77%產率)。LC-MS (ESI+)m/z 400.2 (M+H)⁺ , RT = 1.990分鐘。 步驟3：N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)-β-丙胺酸 向實例67-步驟2產物(593 mg, 1.484 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(8.91 mL 8.91 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜且然後在減壓下濃縮。使用1 N HCl將所得混合物酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將固體沈澱物萃取3次。合併有機層並使用鹽水洗滌一次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(562 mg, 1.458 mmol，98%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.30 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.57 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.54 (s, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (s, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 386.2 (M+H)⁺ , RT = 1.856分鐘。 實例68 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{3-[(甲基胺磺醯基)胺基]-3-側氧基丙基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將實例67 (100 mg, 0.259 mmol)溶於四氫呋喃(4 mL)中且添加羰基二咪唑(63.1 mg, 0.389 mmol)。將混合物加熱至60℃保持1小時。添加額外羰基二咪唑(63.1 mg, 0.389 mmol)，且將所得溶液在60℃下攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫且然後經由注射器逐滴添加至1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.117 mL 0.778 mmol, DBU)及N -甲基磺醯胺(86 mg, 0.778 mmol)於0.6 mL四氫呋喃中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。使用1 N HCl將混合物酸化至pH=6~7且然後使用乙酸乙酯萃取3次。分離有機層並濃縮。使用甲醇稀釋殘餘物以得到溶液，藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% CF₃ CO₂ H /CH₃ CN)純化溶液並凍乾以得到標題化合物(72.5 mg, 0.152 mmol，58.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 11.39 (s, 1H), 7.46 (q, J = 4.9, 4.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 56.8, 38.2 Hz, 5H), 6.50 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.46 (d, J = 19.0 Hz, 4H), 3.19 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.82 (d, J = 16.8 Hz, 2H)；LC-MS (ESI+)m/z 478.2 (M+H)⁺ , RT = 1.919分鐘。 實例69 4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁酸 步驟1：(2E )-4-[(3-苯基丙基)胺基]丁-2-烯酸甲酯 將(E )-4-溴丁-2-烯酸甲酯(300 mg, 1.676 mmol)、3-苯基丙烷-1-胺(227 mg, 1.676 mmol)及碳酸鉀(463 mg, 3.35 mmol)於CH₃ CN (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1.5小時。濃縮混合物以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)m/z 234.2 (M+H)⁺ , RT = 1.470分鐘。 步驟2：(2E )-4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁-2-烯酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(329 mg, 1.676 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(669 mg, 1.760 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.245 mL 1.760 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。然後一次性添加實例69-步驟1產物於N,N -二甲基甲醯胺(2.0 mL)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。使用水稀釋混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(230 mg, 0.257 mmol，15.31%產率)。LC-MS (ESI+)m/z 412.2 (M+H)⁺ , RT = 2.060分鐘。 步驟3：(2E )-4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁-2-烯酸 向實例69-步驟2產物(230 mg, 0.559 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(2.236 mL 2.236 mmol)。將溶液加熱至50℃保持3小時。使用1 N HCl將反應混合物酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將其萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% CF₃ CO₂ H /CH₃ CN)將殘餘物純化兩次並凍乾以得到標題化合物(27 mg, 0.068 mmol，12.15%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 12.17 (s, 1H), 7.36 - 6.98 (m, 5H), 6.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95 - 1.76 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 398.2 (M+H)⁺ , RT = 1.889分鐘。 步驟4：4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁酸 向實例69-步驟3產物(111 mg, 0.280 mmol)於CH₃ OH (5 mL)中之溶液中添加碳載鈀(2.98 mg, 0.028 mmol)。將混合物在室溫及氫氣氛(氣囊)下攪拌1小時。過濾反應混合物。藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% CF₃ CO₂ H/CH₃ CN)純化濾液並凍乾以得到標題化合物(43.7 mg, 0.109 mmol，39.1%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.17 (dt, J = 34.6, 8.0 Hz, 5H), 6.51 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.31 (s, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.94 - 1.68 (m, 4H)；LC-MS (ESI)m/z 400.2 (M+H)⁺ , RT = 1.914分鐘。 實例70 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 步驟1：5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 將5-溴戊酸甲酯(200 mg, 1.025 mmol)、3-苯基丙烷-1-胺(139 mg, 1.025 mmol)及碳酸鉀(170 mg, 1.230 mmol)於CH₃ CN (4 mL)中之混合物在室溫下攪拌1.5小時且然後加熱至回流保持1小時。冷卻混合物並過濾以得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI)m/z 250.2 (M+H)⁺ , RT = 1.515分鐘。 步驟2：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(201 mg, 1.025 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(409 mg, 1.076 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.150 mL 1.076 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。然後一次性添加實例70-步驟1產物於N,N -二甲基甲醯胺(2.0 mL)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水稀釋混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(10~70%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(136 mg, 0.318 mmol，31.0%產率)。LC-MS (ESI)m/z 428.2 (M+H)⁺ , RT = 2.104分鐘。 步驟3：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向實例70-步驟2產物(136 mg, 0.318 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(1.909 mL 1.909 mmol)。將溶液加熱至50℃保持1.5小時。使用1 N HCl將溶液酸化至pH=2~3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% CF₃ CO₂ H /CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(118 mg, 0.286 mmol，44.9%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.18 (dt, J = 34.8, 7.6 Hz, 5H), 6.49 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.29 (s, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 414.2 (M+H)⁺ , RT = 1.943分鐘。 步驟4：3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將來自實例70-步驟3之材料(59 mg, 0.143 mmol)溶於四氫呋喃(4 mL)中，且添加羰基二咪唑(69.4 mg, 0.428 mmol)。將混合物加熱至60℃保持40分鐘。添加額外羰基二咪唑(69.4 mg, 0.428 mmol)且繼續攪拌1小時。在將混合物冷卻至室溫之後，添加N -甲基磺醯胺(47.1 mg, 0.428 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.065 mL 0.428 mmol, DBU)，且將溶液在室溫下攪拌過夜。使用1 N HCl將溶液酸化至pH=2~3並使用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層並濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (中性相，H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(44.2 mg, 0.087 mmol，61.3%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 11.06 (s, 1H), 7.40 - 6.91 (m, 6H), 6.49 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.29 (s, 4H), 2.51 (s, 2H), 2.48 (dd, J = 2.1, 1.5 Hz, 3H), 2.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.52 (d, J = 8.7 Hz, 4H)；LC-MS (ESI)m/z 506.2 (M+H)⁺ , RT = 1.941分鐘。 實例71 {4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸 及 實例72 {5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊烷-2-基}膦酸 步驟1： {4-[(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸二乙基酯 向(4-碘丁基)膦酸二乙基酯(2.0 g, 3.12 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加二異丙基乙基胺(1.091 mL, 6.25 mmol)及3-苯基丙烷-1-胺(0.845 g, 6.25 mmol)。將混合物在70℃及氮氣氛下攪拌1小時。將溶液傾倒至水(10 ml)中，使用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取並濃縮。藉由製備型HPLC將殘餘物純化成標題化合物(600 mg, 1.833 mmol，58.7 %產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 9.32 (s, 2H), 7.29 (dt, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 4.15 - 3.99 (m, 4H), 3.00 - 2.86 (m, 4H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 1.32 (q, J = 7.0 Hz, 6H)；MS (APCI⁺ )m/z 328.2 (M+H)⁺ 。 步驟2：{4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸二乙基酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(1.226 g, 6.25 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(2.376 g, 6.25 mmol, HATU)及二異丙基乙基胺(2.183 mL, 12.50 mmol)。將混合物在25℃及氮氣氛下攪拌1小時。向此溶液中添加{4-[(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸二乙基酯(2.046 g, 6.25 mmol，步驟1)，且將混合物再攪拌2小時。將溶液傾倒至水(30 mL)中，使用乙酸乙酯(40 mL × 3)萃取並濃縮。在矽膠(於正己烷中之50-100%乙酸乙酯)上實施急速層析以得到標題化合物(2.4 g, 4.75 mmol，76%產率)。MS (APCI⁺ )m/z 506.6 (M+H)⁺ 。 步驟3：{5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊烷-2-基}膦酸二乙基酯及{4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸二乙基酯 在-78℃下，向{4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸二乙基酯(250 mg, 0.494 mmol，步驟2)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中逐滴添加1 M二異丙基醯胺鋰(1.483 mL, 1.483 mmol；四氫呋喃/己烷，1:7)。將混合物在-78℃下攪拌1小時。向混合物中添加碘甲烷(0.093 mL, 1.483 mmol)，且將所得混合物在-78℃及氮氣氛下攪拌2小時。使用NH₄ Cl水溶液終止反應。然後將混合物傾倒至水(30 mL)中，使用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取並濃縮。實施急速層析(於正己烷中之5-40%乙酸乙酯，隨後係於二氯甲烷中之2-7%甲醇)以得到{5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊烷-2-基}膦酸二乙基酯(200 mg, 0.192 mmol，38.9%產率，MS (APCI⁺ )m/z 520.6 (M+H)⁺ )及{4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸二乙基酯(200 mg, 0.119 mmol，24.00%產率，MS (APCI⁺ )m/z 506.6 (M+H)⁺ )之混合物，其直接用於下一步驟中。 步驟4：{4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸及{5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊烷-2-基}膦酸 在室溫下，向{4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸二乙基酯(200 mg, 0.119 mmol)及{5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊烷-2-基}膦酸二乙基酯(200 mg, 0.192 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴添加溴三甲基矽烷(459 mg, 3.0 mmol)，且將所得混合物攪拌過夜。向混合物中添加5 mL甲醇及0.5 mL 28%氨水溶液，且將混合物再攪拌10分鐘。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到{4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸(21.6 mg, 0.047 mmol，15.70%產率)；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.03-7.26 (5H, m, br), 6.48 (2H, s), 3.74 (6H, s), 3.38 (2H, s, br), 3.15 (2H, s, br), 2.61 (1H, s, br), 2.39 (1H, s, br), 1.98 (3H, s), 1.22-1.89 (6H, m), MS (APCI⁺ )m/z 450.5 (M+H)⁺ ，且然後得到{5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊烷-2-基}膦酸(17.2 mg, 0.036 mmol，11.87%產率)；¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 6.96-7.30 (5H, m), 6.47-6.64 (2H, m), 3.77-3.82 (6H, m), 3.51 (2H, s, br), 3.30 (3H, m), 3.28 (2H, m), 2.69 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.05 (3H, s), 1.03-1.89 (5H, m), MS (APCI⁺ )m/z 464.5 (M+H)⁺ 。 實例73 1-(4-甲氧基苯基)-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)環丙烷-1-甲醯胺 步驟1：5-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 將1-(4-甲氧基苯基)環丙烷甲酸(100 mg, 0.521 mmol)及六氟磷酸1 -[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(238 mg, 0.626 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(270 mg, 2.085 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例70-步驟1產物(130 mg, 0.521 mmol)，且將溶液在室溫下攪拌過夜。然後將混合物倒入NH₄ Cl水溶液中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。將殘餘物再溶於四氫呋喃中，並使用1 N LiOH處理2小時。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化混合物以得到標題化合物(63 mg, 0.154 mmol，29.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 2.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (s, 1H), 1.18 (s, 2H), 1.10 (d, J = 23.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。 步驟2：1-(4-甲氧基苯基)-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)環丙烷-1-甲醯胺 將來自實例73-步驟1之材料(40 mg, 0.098 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中且添加1,1'-羰基二咪唑(47.5 mg, 0.293 mmol)。將混合物加熱至60℃保持1小時，然後添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(44.6 mg, 0.293 mmol)及N -甲基磺醯胺(32.3 mg, 0.293 mmol)，隨後在室溫下攪拌12小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶於CH₃ OH (1.3 mL)中，添加幾滴乙酸以將pH調節至6-7。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H/H₂ O/CH₃ CN)純化經過濾溶液以得到標題化合物(28 mg, 0.056 mmol，57.1%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.25 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.08 (m, 4H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.73 (s, 0H), 1.43 (s, 2H), 1.34 (s, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.18 (s, 1H), 1.13 (s, 1H), 1.07 (s, 1H), 0.93 (s, 1H)。 實例74 3,5-二甲氧基-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 步驟1：5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 將3,5-二甲氧基苯甲酸(100 mg, 0.549 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(250 mg, 0.659 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(213 mg, 1.647 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例70-步驟1產物(137 mg, 0.549 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(160 mg, 0.387 mmol，70.5%產率)。 步驟2：5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 將步驟1產物(80 mg, 0.193 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)及CH₃ OH (0.2 mL)中，且然後添加1 N LiOH (1.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時且然後濃縮。使用水(5 mL)處理殘餘物，隨後添加1 N鹽酸以將pH調節至5，且然後使用乙酸乙酯萃取水相。使用鹽水洗滌有機層，乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H)純化殘餘物以提供標題化合物(50 mg, 0.125 mmol，64.7%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.23 (d, J = 31.8 Hz, 4H), 7.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.14 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.83 (d, J = 36.0 Hz, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.26 (d, J = 14.8 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 400.2 (M+H)⁺ 。 步驟3：3,5-二甲氧基-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將來自實例74-步驟2之材料(40 mg, 0.100 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，且添加1,1'-羰基二咪唑(48.7 mg, 0.300 mmol)。將混合物加熱至60℃保持1小時，且然後添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(45.7 mg, 0.300 mmol)及N -甲基磺醯胺(33.1 mg, 0.300 mmol)，隨後在室溫下攪拌12小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶於CH₃ OH (1.3 mL)中，添加幾滴乙酸以將pH調節至6-7。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H/H₂ O/CH₃ CN)純化經過濾溶液以得到標題化合物(26 mg, 0.053 mmol，52.8%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.26 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.11 (m, 8H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.40 (s, 4H), 3.75 (s, 11H), 3.19 - 3.11 (m, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (dt, J = 30.5, 6.4 Hz, 11H), 2.30 (s, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.32 (s, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 492.2 (M+H)⁺ 。 實例75 {4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸 及 實例76 {4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸氫乙酯 步驟1：{4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸二乙基酯 在室溫下，向於二氯甲烷(2 mL)中之3,5-二甲氧基苯甲酸(107 mg, 0.589 mmol)之經攪拌溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(224 mg, 0.589 mmol, HATU)、二異丙基乙基胺(0.317 mL, 1.812 mmol)及{4-[(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸二乙基酯(200 mg, 0.453 mmol，實例71/72-步驟1)，且將所得混合物攪拌過夜。將溶液傾倒至水(約20 mL)中，使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取並濃縮。實施製備型HPLC以得到標題化合物(202 mg, 0.390 mmol，86%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.34 - 6.98 (m, 5H), 6.56 - 6.43 (m, 1H), 6.42 - 6.30 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.56 (d, J = 36.2 Hz, 4H), 1.32 - 1.09 (m, 7H)；MS (APCI⁺ )m/z 492.2 (M+H)⁺ 。 步驟2：{4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸及{4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸氫乙酯 在0℃下，向{4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸二乙基酯(175 mg, 0.356 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加溴三甲基矽烷(545 mg, 3.56 mmol)。將混合物在0℃及氮氣氛下攪拌16小時，且然後將其升溫至室溫並再繼續攪拌3小時。向反應混合物中添加甲醇(10 mL)及28%氨(0.5 mL)，且濃縮所得混合物。實施製備型HPLC以得到{4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸(51.9 mg, 0.117 mmol，32.8%產率),¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.29 - 7.02 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.12 (s, 2H), 2.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.81 (d, J = 35.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 39.8 Hz, 4H), 1.38 - 1.21 (m, 2H),m/z 436.4 (M+H)⁺ ；且然後得到{4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸氫乙酯(87.5 mg, 0.185 mmol，52.0%產率),¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.30 - 7.02 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.38 (s, 2H), 3.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.60 (s, 5H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), MS (APCI⁺ )m/z 464.46 (M+H)⁺ 。 實例77 (-)-(2R )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸 步驟1：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸苄基酯 將亞硫醯氯(40 mL, 548 mmol)添加至5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸(實例54，10.0 g, 23.39 mmol)中，且將所得溶液在75℃下加熱2.5小時。將溶液冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物溶於CH₂ Cl₂ (40 mL)中並再次濃縮以去除過量SOCl₂ 。最後，將粗製醯氯溶於CH₂ Cl₂ (40 mL)中並在冰冷卻下攪拌。添加吡啶(5.68 mL, 70.2 mmol)，隨後添加苄基醇(4.86 mL, 46.8 mmol)。去除冷浴，且將使得混合物在室溫下攪拌12小時。使用CH₂ Cl₂ (60 mL)稀釋反應溶液並使用8% H₂ SO₄ 水溶液(80 mL)及20% K₂ CO₃ 水溶液(40 mL)連續洗滌。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機相並在真空下濃縮。藉由急速層析(120 g使用庚烷-乙酸乙酯(95:5 - 65:35)洗脫之二氧化矽柱)純化殘餘物以提供標題化合物(9.52 g)。薄層層析：R_f ~0.42，於庚烷-乙酸乙酯(67:33)中；MS (ESI+)m/z 518 (M+H)⁺ 。 步驟2： 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸苄酯-異構體1及異構體2 藉由製備型對掌性HPLC使用30 mm ID × 250 mm Chiralcel® OJ-H管柱及下列洗脫參數：移動相：A：己烷；B：甲醇-異丙醇(80:20)來將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸苄基酯分離成個別對映異構體。 等梯度洗脫：A/B = 30:70，在30 mL/分鐘下 檢測：254 nm下UV 試樣載量(每一注射)：159 mg，於甲醇(1 mL)中 彙集在6.2-7.9分鐘下洗脫之部分並濃縮以得到5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸苄基酯之異構體1 (3.90 g)。 彙集在9-13.2分鐘下洗脫之部分並濃縮以得到5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸苄基酯之異構體2 (2.82 g)。 步驟3：(-)-(2R )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸 將5-(3,5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺基)-2-甲基戊酸苄酯(步驟2-異構體1，3.89 g)溶於四氫呋喃(120 mL)中。添加20% Pd(OH)₂ /C (濕潤，6.23 g)，且將混合物在帕爾振盪器(Parr shaker)上於H₂ (50 psi)下攪動50小時直至完成去苄基化為止。經由聚丙烯膜過濾混合物，且在真空下濃縮濾液。藉由急速層析(80 g使用CH₂ Cl₂ -CH₃ OH (99:1 - 95:5)洗脫之二氧化矽)純化殘餘物以提供膠，自庚烷-乙酸乙酯(8 mL, 60:40)固化膠以提供標題化合物(1.4 g)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , T = 120℃) δ ppm 7.28 -7.18 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.50 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.36-3.27 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.87 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67-1.43 (m, 3H), 1.42-1.19 (m, 1H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；MS (APCI)m/z 428 (M+H)⁺ ；[α]_D ^22.1 = -6.7, c = 1 (CH₃ OH)；分析型對掌性HPLC洗脫，4.084分鐘。 實例78 (+)-(2S )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸 藉由類似於針對實例77所闡述之程序但自5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸苄基酯(實例77-步驟2-異構體2)開始來製備標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , T = 120℃) δ ppm 7.25-7.16 (m, 2H), 7.12 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 6.50 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.37-3.23 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.86 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.62-1.47 (m, 3H), 1.37-1.20 (m, 1H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；)；MS (APCI)m/z 428 (M+H)⁺ ；[α]_D ^22.1 = +7.6, c = 1 (CH₃ OH)；分析型對掌性HPLC洗脫，4.538分鐘。 實例79 5-[(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 步驟1：5-[(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 將3-氟-4-甲氧基苯甲酸(68.2 mg, 0.401 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(183 mg, 0.481 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(155 mg, 1.203 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例70-步驟1產物(100 mg, 0.401 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(120 mg, 0.299 mmol，74.5%產率)。 步驟2：5-[(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 將來自實例79-步驟1之材料(120 mg, 0.299 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，且添加1 N氫氧化鋰(42.9 mg, 1.793 mmol, 2 mL)。將混合物在45℃下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中，將pH調節至7，且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC使用乙腈及水(0.5% CF₃ CO₂ H)純化殘餘物以得到標題化合物(86 mg, 0.222 mmol，74.3%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.79 (s, 1H), 7.27 - 7.03 (m, 8H), 3.86 (s, 3H), 3.2(m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.83 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 387.2 (M+H)⁺ 。 實例80 5-[(2H -1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 步驟1：5-[(2H -1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 向苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲酸(95 mg, 0.572 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(228 mg, 0.601 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.084 mL 0.601 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例70-步驟1產物(143 mg, 0.572 mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(200 mg, 0.503 mmol，88%產率)。LC-MS (ESI)m/z 398.2 (M+H)⁺ , RT = 1.977分鐘。 步驟2：5-[(2H -1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向實例80-步驟1產物(200 mg, 0.503 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(3.02 mL，3.02 mmol)。將其在室溫下攪拌2小時。冷卻混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(119.6 mg, 0.312 mmol，62.0%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.23 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.15 (td, J = 7.8, 6.5, 3.5 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.29 (s, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 384.2 (M+H)⁺ , RT = 1.831分鐘。 實例81 5-[(4-氟-3-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 步驟1：5-[(4-氟-3-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 向4-氟-3-甲氧基苯甲酸(97 mg, 0.572 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(228 mg, 0.601 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.084 mL 0.601 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例70-步驟1產物(143 mg, 0.572 mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(184 mg, 0.458 mmol，80%產率)。LC-MS (ESI)m/z 402.2 (M+H)⁺ , RT = 2.012分鐘。 步驟2：5-[(4-氟-3-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向實例81-步驟1產物(184 mg, 0.458 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(2.75 mL，2.75 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。冷卻混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾兩次以得到標題化合物(135 mg, 0.348 mmol，76%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.44 - 7.04 (m, 6H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.2, 4.3, 1.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.28 (s, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 388.2 (M+H)⁺ , RT = 1.861分鐘。 實例82 5-{[1-(3-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[1-(3-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 向1-(3-甲氧基苯基)環丙烷甲酸(110 mg, 0.572 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(217 mg, 0.572 mmol, HATU)及二異丙基乙基胺(0.500 mL 2.86 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後向上述溶液中添加實例70-步驟1產物(143 mg, 0.572 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物分配於水(5 mL)與乙酸乙酯(10 mL)之間。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(200 mg, 0.472 mmol，83%產率)。LC-MS (ESI)m/z 424.5 (M+H)⁺ , RT = 2.09分鐘。 步驟2：5-{[1-(3-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 向來自實例82-步驟1之材料(200 mg, 0.472 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (1.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後向混合物中添加1 N HCl以調節pH= 2-3。使用乙酸乙酯(30 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由高壓液相層析使用乙腈及水(0.5% CF₃ CO₂ H)純化殘餘物以得到標題化合物(95 mg, 0.232 mmol，49.1%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.76 (s, 1H), 7.20 (ddd, J = 26.1, 12.4, 7.3 Hz, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (q, J = 8.1, 7.7 Hz, 4H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.39 - 1.93 (m, 3H), 1.75 (brs, 1H), 1.44 (brs, 3H), 1.19 (brs, 4H), 1.03 (brs, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 410.5 (M+H)⁺ , RT = 1.93分鐘。 實例83 5-[(3,4-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 步驟1：5-[(3,4-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 向3,4-二甲氧基苯甲酸(104 mg, 0.572 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(228 mg, 0.601 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.084 mL 0.601 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例70-步驟1產物(143 mg, 0.572 mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(86 mg, 0.208 mmol，36.4%產率)。LC-MS (ESI)m/z 414.2 (M+H)⁺ , RT = 1.937分鐘。 步驟2：5-[(3,4-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向實例83-步驟1產物(86 mg, 0.208 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (1.2 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後使用1 N HCl酸化混合物，且使用乙酸乙酯(20 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到粗製物，藉由高壓液相層析使用乙腈及水(0.5% CF₃ CO₂ H)純化粗製物以得到標題化合物(73 mg, 0.183 mmol，88%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.51 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.53 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 400.5 (M+H)⁺ , RT = 1.788分鐘。 實例84 5-[(4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 步驟1：5-[(4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 向4-甲氧基苯甲酸(76 mg, 0.500 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(190 mg, 0.500 mmol, HATU)，且將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後向混合物中添加實例70-步驟1產物(125 mg, 0.50 mmol) (CF₃ CO₂ H鹽)及二異丙基乙基胺(0.262 mL 1.500 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後向混合物中添加水，且使用乙酸乙酯(20 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析使用己烷及乙酸乙酯(0-40%)純化殘餘物以得到標題化合物(157 mg, 0.409 mmol，82%產率)。LC-MS (ESI)m/z 384.5 (M+H)⁺ , RT = 2.000分鐘。 步驟2：5-[(4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向來自實例84-步驟1之材料(157 mg, 0.409 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及CH₃ OH (2 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (2 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後向混合物中添加1 N HCl以調節pH = 3-4。然後在真空中濃縮混合物，且使用乙酸乙酯(30 mL)萃取殘餘物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由高壓液相層析使用乙腈及水(0.5% CF₃ CO₂ H)純化殘餘物以得到標題化合物(100 mg, 0.271 mmol，66.1%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.25-7.21 (m, 4H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 4H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.42 (brs, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 370.2 (M+H)⁺ 。 實例85 5-{[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 向2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(27.3 mg, 0.140 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(53.4 mg, 0.140 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加二異丙基乙基胺(0.025 mL 0.140 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例70-步驟1產物(35 mg, 0.140 mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(50 mg, 0.117 mmol，84%產率)。LC-MS (ESI)m/z 426.2 (M+H)⁺ , RT = 1.944分鐘。 步驟2：5-{[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 向實例85-步驟1之材料(50 mg, 0.117 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將所得溶液在30℃下攪拌2小時。使用CF₃ CO₂ H終止反應直至pH~7-8為止且然後藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化以得到標題化合物(26 mg, 0.063 mmol，53.8%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.32 - 6.83 (m, 9H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.10 (d, J = 58.1 Hz, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 9H), 0.98 (s, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 412.2 (M+H)⁺ 。 實例86 5-{[1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 將實例70-步驟1之材料(0.143 mmol)及1-(4-甲氧基苯基)環丁烷甲酸(30 mg, 0.145 mmol)溶於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中。向混合物中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(54.4 mg, 0.143 mmol, HATU)及二異丙基乙基胺(0.050 mL 0.286 mmol)。將使得溶液在室溫下攪拌1小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(50 mg, 0.114 mmol，80%產率)。LC-MS (ESI)m/z 438.2 (M+H)⁺ 。 步驟2：5-{[1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 向實例86-步驟1之材料(50 mg, 0.114 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。使用CF₃ CO₂ H終止反應直至pH~7-8為止且然後藉由使用CH₃ CN/H₂ O/NH₄ OH洗脫之製備型HPLC純化以得到標題化合物(40 mg, 0.094 mmol，83%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.33 - 7.09 (m, 6H), 7.01 - 6.85 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.3, 9.3, 3.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 3H), 2.04 - 1.70 (m, 4H), 1.55 (p, J = 3.0 Hz, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 424.2 (M+H)⁺ 。 實例87 (2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}乙氧基)乙酸 步驟1：N -(2-羥乙基)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N -(3-苯基丙基)環丙烷-1-甲醯胺 將(2-羥乙基)(3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.716 mmol, Accela ChemBio Co., Ltd)於鹽酸/乙酸乙酯(0.5 mL 2.000 mmol)中之溶液在室溫下攪拌2小時且然後濃縮。將殘餘物溶於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中，且然後向其中添加1-(5-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷甲酸(138 mg, 0.716 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(272 mg, 0.716 mmol, HATU)及二異丙基乙基胺(0.250 mL 1.432 mmol)。將使得溶液在室溫下攪拌1小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物。藉由急速層析在使用於己烷中之30%至100%乙酸乙酯洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(150 mg, 0.423 mmol，59.1%產率)。LC-MS (ESI)m/z 354.2 (M+H)⁺ 。 步驟2：(2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}乙氧基)乙酸甲酯 向實例87-步驟1之材料(89 mg, 0.252 mmol)及2-氯乙酸甲酯(0.066 mL 0.755 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之溶液中一次性添加第三丁醇鉀(85 mg, 0.755 mmol)。將混合物加熱至回流保持1小時。冷卻混合物並使用飽和NH₄ Cl水溶液驟冷。使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌一次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(80 mg, 0.188 mmol，74.7%產率)。LC-MS (ESI)m/z 426.2 (M+H)⁺ 。 步驟3：(2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}乙氧基)乙酸 向實例87-步驟2之材料(80 mg, 0.188 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌1小時。藉由使用CH₃ CN/H₂ O/NH₄ OH洗脫之製備型HPLC純化混合物以得到標題化合物(7 mg, 0.017 mmol，3.40%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.29 - 7.10 (m, 4H), 7.05 - 6.96 (m, 3H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.76 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.69 - 3.38 (m, 6H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.85 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 1H), 1.32 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.14 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 1.02 - 0.94 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 412.2 (M+H)⁺ 。 實例88 5-{[4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 將(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(451 mg, 1.885 mmol)、4-羥基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(200 mg, 0.943 mmol)及碳酸鉀(391 mg, 2.83 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在110℃下攪拌1小時。然後將混合物冷卻至室溫，使用水(15 mL)稀釋，並使用乙酸乙酯萃取3次。藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在矽膠(使用CH₂ Cl₂ 加載，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯=0~30%)上純化殘餘物以得到標題化合物(340 mg, 0.918 mmol，97%產率)。LC-MS (ESI)m/z 371.2 (M+H)⁺ , RT = 2.283分鐘。 步驟2：4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酸 向實例88-步驟1之材料(340 mg, 0.918 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(5.51 mL 5.51 mmol)。將混合物在60℃下攪拌7小時。將其冷卻並使用1 N HCl酸化至pH=2~3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(250 mg, 0.701 mmol，76%產率)。LC-MS (ESI)m/z 357.2 (M+H)⁺ , RT = 2.083分鐘。 步驟3：5-{[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 向實例88-步驟2之材料(150 mg, 0.421 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(168 mg, 0.442 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.062 mL 0.442 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例70-步驟1產物(440 mg, 0.884 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水稀釋混合物並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(93 mg, 0.138 mmol，32.7%產率)。LC-MS (ESI)m/z 588.4 (M+H)⁺ , RT = 2.350分鐘。 步驟4：5-{[4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 向實例88－步驟3之材料(93 mg, 0.158 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加四-正丁基氟化銨(165 mg, 0.633 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。將其濃縮以得到殘餘物，使用水稀釋殘餘物並使用第三丁基甲基醚萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(73 mg, 0.154 mmol，97%產率)。LC-MS (ESI)m/z 474.2 (M+H)⁺ , RT = 1.835分鐘。 步驟5：5-{[4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 向實例88-步驟4之材料(73 mg, 0.154 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(0.925 mL 0.925 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。冷卻混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1% NH₃ •H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(35 mg, 0.076 mmol，49.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.28 - 7.08 (m, 5H), 6.56 (s, 2H), 3.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.43 (s, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 460.2 (M+H)⁺ , RT = 1.700分鐘。 實例89 5-{[3-(4-甲氧基苯基)氧雜環丁烷-3-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(4-甲氧基苯基)氧雜環丁烷-3-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 向3-(4-甲氧基苯基)氧雜環丁烷-3-甲酸(29.2 mg, 0.140 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(56.0 mg, 0.147 mmol, HATU)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例70－步驟1產物(0.140 mmol)之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺(0.025 mL 0.140 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水(30 mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(50 mg, 0.114 mmol，81%產率)。LC-MS (ESI)m/z 440.2 (M+H)⁺ , RT = 1.994分鐘。 步驟2：5-{[3-(4-甲氧基苯基)氧雜環丁烷-3-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 向實例89－步驟1之材料(50 mg, 0.114 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌1小時。藉由使用CH₃ CN/H₂ O/NH₄ OH洗脫之製備型HPLC純化混合物以得到標題化合物(25 mg, 0.059 mmol，51.6%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 5H), 6.97 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 3H), 5.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 15.7, 10.8, 7.7 Hz, 3H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.93 (dt, J = 28.2, 7.4 Hz, 2H), 1.60 (p, J = 3.7 Hz, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.27 - 1.08 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 426.2 (M+H)⁺ , RT = 1.607分鐘。 實例90 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 向3-(3-氟苯基)丙烷-1-胺(300 mg, 1.958 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加5-溴戊酸甲酯(382 mg, 1.958 mmol)，且將所得溶液加熱至80℃保持1.5小時。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 268.5 (M+H)⁺ , RT = 1.51分鐘。 步驟2：5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基苯甲酸(357 mg, 1.958 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(744 mg, 1.958 mmol, HATU)及二異丙基乙基胺(0.342 mL 1.958 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後向混合物中添加實例90步驟1之材料(523 mg, 1.958 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。然後將混合物分配於水(20 mL)與乙酸乙酯(20 mL)之間。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯(0-30%)純化殘餘物以得到標題化合物(324 mg, 0.751 mmol，38.3%產率)。LC-MS (ESI)m/z 432.5 (M+H)⁺ , RT = 1.997分鐘。 步驟3：5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}戊酸 向實例90-步驟2之材料(324 mg, 0.751 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及CH₃ OH (2 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (3.75 mmol, 3.75 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然後濃縮混合物，且將殘餘物分配於水(5 mL)與二乙醚(10 mL)之間，且使用二乙醚洗滌混合物。使用1 N HCl將水層酸化至pH 2-3並使用乙酸乙酯(20 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由高壓液相管柱層析使用乙腈及水純化殘餘物以得到標題化合物(190 mg, 0.455 mmol，60.6%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.28 (brs, 1H), 7.42 - 6.77 (m, 4H), 6.48 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.11 (q, J = 9.8, 6.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.81 (dp, J = 39.9, 7.5, 7.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.38 (m, 3H), 1.27 (q, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 418.5 (M+H)⁺ , RT = 1.860分鐘。 實例91 5-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(3-氯苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 向3-(3-氯苯基)丙烷-1-胺(300 mg, 1.768 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加5-溴戊酸甲酯(345 mg, 1.768 mmol)，且將溶液加熱至80℃保持1小時。然後添加K₂ CO₃ (733 mg, 5.30 mmol)，且將混合物加熱至80℃再保持1小時。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物。 步驟2：5-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基苯甲酸(322 mg, 1.768 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(672 mg, 1.768 mmol, HATU)及二異丙基乙基胺(0.309 mL 1.768 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後向混合物中添加來自實例91步驟1之材料(502 mg, 1.768 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。然後將混合物分配於水(20 mL)與乙酸乙酯(20 mL)之間。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥。藉由層析使用己烷及乙酸乙酯(0-30%)純化殘餘物以得到標題化合物(110 mg, 0.246 mmol，13.89%產率)。LC-MS (ESI)m/z 448.5 (M+H)⁺ , RT = 2.060分鐘。 步驟3：5-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸 向來自實例91-步驟2之材料(110 mg, 0.246 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及CH₃ OH (2 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (1.23 mmol, 1.2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然後濃縮混合物，且將殘餘物分配於水(5 mL)與二乙醚(10 mL)之間。使用二乙醚洗滌水性部分，且使用1 N HCl將水層酸化至pH = 2-3且然後使用乙酸乙酯(20 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮。利用使用乙腈及水(0.5% CF₃ CO₂ H)洗脫之高壓液相管柱層析純化殘餘物以得到標題化合物(84 mg, 0.194 mmol，79%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.04 (brs, 1H), 7.40 - 6.93 (m, 4H), 6.49 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 8.7, 8.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.81 (ddd, J = 42.5, 12.0, 6.4 Hz, 2H), 1.61 - 1.40 (m, 3H), 1.36 - 1.19 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 434.5 (M+H)⁺ , RT = 1.910分鐘。 實例92 5-{[3-(3-氟苯基)丙基][1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(3-氟苯基)丙基][1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸甲酯 向1-(4-甲氧基苯基)環丙烷甲酸(259 mg, 1.347 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(538 mg, 1.414 mmol, HATU)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例90-步驟1產物於N,N -二甲基甲醯胺(2.0 mL)中之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺(0.235 mL 1.347 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水(30 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在反相二氧化矽C₁₈ (使用於水中之20%至70%CH₃ CN (0.1% NH₄ HCO₃ )洗脫，15分鐘)上純化殘餘物以得到標題化合物(100 mg, 0.226 mmol，16.82%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.37 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 - 6.80 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 3.35 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 3H), 2.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.54 (dq, J = 5.9, 3.6 Hz, 3H), 1.39 (dt, J = 15.9, 7.8 Hz, 2H), 1.25 (dq, J = 21.5, 4.4, 3.4 Hz, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 1.01 (q, J = 4.6 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 442.5 (M+H)⁺ , RT = 2.079分鐘。 步驟2：5-{[3-(3-氟苯基)丙基][1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸 向實例92-步驟1產物(100 mg, 0.226 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。藉由使用CH₃ CN/H₂ O/CF₃ CO₂ H洗脫之製備型HPLC純化反應混合物以得到標題化合物(42 mg, 0.098 mmol，43.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.32 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 6.80 (m, 5H), 6.74 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 3H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 13.7, 7.3 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.84 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 1.46 - 1.17 (m, 5H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.01 (q, J = 4.5 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 428.5 (M+H)⁺ , RT = 1.914分鐘。 實例93 2-{3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基}己酸 步驟1：2-{3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基}己酸甲酯 在0℃下，向二異丙基胺(0.362 mL 2.57 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加丁基鋰(150 mg, 2.339 mmol)。將混合物在0-5℃下攪拌30分鐘，然後在-78℃下緩慢添加實例70-步驟2產物(500 mg, 1.169 mmol)於四氫呋喃中之溶液，隨後添加1-溴丁烷(0.139 mL 1.286 mmol)。在-78℃下攪拌混合物並經4小時升溫至環境溫度。在藉由急速層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化之後獲得標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 484.3 (M+H)⁺ 。 步驟2：2-{3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基}己酸 將實例93-步驟1產物(20 mg, 0.041 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，且添加1 N氫氧化鋰(5.94 mg, 0.248 mmol)溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中。將pH調節至7，且使用乙酸乙酯將水性混合物萃取三次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(9 mg, 0.019 mmol，46.3%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.45 - 6.92 (m, 5H), 6.50 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.16 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (d, J = 31.9 Hz, 2H), 1.52 (m, 5H), 1.24 (s, 6H), 0.85 (s, 3H)。 實例94 5-[苄基(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基]戊酸 步驟1：5-(苄基胺基)戊酸甲酯 在室溫下，將苯基甲胺(200 mg, 1.866 mmol)及碳酸鉀(310 mg, 2.240 mmol)溶於無水CH₃ CN (6 mL)中。將溶於無水CH₃ CN中之5-溴戊酸甲酯(400 mg, 2.053 mmol)緩慢添加至混合物中，且然後將混合物在回流下攪拌3小時。然後冷卻混合物並過濾以得到標題化合物。 步驟2：5-[苄基(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基]戊酸甲酯 將3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(432 mg, 2.200 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(837 mg, 2.200 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(775 mg, 6.00 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例94-步驟1產物(443 mg, 2.0 mmol)，將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(230 mg, 0.576 mmol，28.8%產率)。 步驟3：5-[苄基(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基]戊酸 將實例94-步驟2產物(230 mg, 0.576 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，且添加1 N氫氧化鋰(83 mg, 3.45 mmol)溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中，將pH調節至7，且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(106 mg, 0.275 mmol，47.8%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.53 - 7.10 (m, 5H), 6.58 (s, 2H), 4.57 (d, J = 76.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.36 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.99 (d, J = 16.7 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.29 (s, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 386.2 (M+H)⁺ 。 實例95 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(2-苯基乙基)胺基]戊酸 步驟1：5-[(2-苯基乙基)胺基]戊酸甲酯 在室溫下，將2-苯基乙胺(200 mg, 1.650 mmol)及碳酸鉀(274 mg, 1.981 mmol)溶於無水CH₃ CN (6 mL)中。將溶於無水CH₃ CN中之5-溴戊酸甲酯(354 mg, 1.815 mmol)緩慢添加至混合物中，且然後將混合物在回流下攪拌3小時。然後冷卻混合物並過濾以得到標題化合物。 步驟2：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(2-苯基乙基)胺基]戊酸甲酯 將3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(391 mg, 1.991 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(757 mg, 1.991 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(702 mg, 5.43 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例95-步驟1產物(426 mg, 1.81 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(176 mg, 0.426 mmol，23.52%產率)。 步驟3：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(2-苯基乙基)胺基]戊酸 將實例95-步驟2產物(160 mg, 0.387 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中且添加1 N氫氧化鋰(55.6 mg, 2.322 mmol)溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中，將pH調節至7，且使用乙酸乙酯將水性混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(76 mg, 0.190 mmol，49.2%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.43 - 7.13 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.43 (d, J = 31.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.87 (d, J = 38.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.53 (d, J = 42.3 Hz, 3H), 1.29 (s, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 400.2 (M+H)⁺ 。 實例96 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(4-苯基丁基)胺基]戊酸 步驟1：5-[(4-苯基丁基)胺基]戊酸甲酯 在室溫下，將4-苯基丁烷-1-胺(200 mg, 1.340 mmol)及碳酸鉀(222 mg, 1.608 mmol)溶於無水CH₃ CN (6 mL)中。將溶於無水CH₃ CN中之5-溴戊酸甲酯(288 mg, 1.474 mmol)緩慢添加至混合物中；然後將混合物在回流下攪拌3小時。然後冷卻混合物並過濾以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 264.2 (M+H)⁺ 。 步驟2：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(4-苯基丁基)胺基]戊酸甲酯 將3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(317 mg, 1.617 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(615 mg, 1.617 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(570 mg, 4.41 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例96-步驟1產物(387 mg, 1.47 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(312 mg, 0.707 mmol，48.1%產率)。 步驟3：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(4-苯基丁基)胺基]戊酸 將實例96-步驟2產物(270 mg, 0.611 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，且添加1 N氫氧化鋰(88 mg, 3.67 mmol)溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中，將pH調節至7，且使用乙酸乙酯將水性混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，且藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(76 mg, 0.178 mmol，29.1%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.38 - 6.98 (m, 5H), 6.49 (s, 2H), 3.77 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.57 (d, J = 28.0 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 37.6 Hz, 2H)。MS (ESI)m/z 428.2 (M+H)⁺ 。 實例97 2-{3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基}-2-甲基己酸 步驟1：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸甲酯 在0℃及N₂ 氣氛下，向二異丙基胺(1.467 mL, 10.29 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(10.29 mmol, 6.4 mL，1.6 M於己烷中)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，並冷卻至-78℃。然後向混合物中逐滴添加實例70-步驟2產物(2 g, 4.68 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液，且將混合物在-78℃下攪拌10分鐘。然後向混合物中添加碘甲烷(0.878 mL, 14.03 mmol)且在-78℃下繼續攪拌至室溫保持2小時。然後使用飽和NH₄ Cl終止反應且使用乙酸乙酯(20 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(1.74 g, 3.94 mmol，84%產率)。LC-MS (ESI)m/z 442.2 (M+H)⁺ , RT = 2.15分鐘。 步驟2： 2-{3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基}-2-甲基己酸甲酯 在0℃及N₂ 氣氛下，向二異丙基胺(0.177 mL, 1.25 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(1.19 mmol, 0.74 mL，1.6 M於己烷中)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，並冷卻至-78℃。然後向混合物中逐滴添加實例97-步驟1產物(250 mg, 0.566 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液，且將混合物在-78℃下攪拌5分鐘。然後向混合物中添加1-溴丁烷(233 mg, 1.699 mmol)且在-78℃下繼續攪拌至室溫保持2小時。然後使用飽和NH₄ Cl終止反應，且使用乙酸乙酯(20 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥。藉由急速層析在使用己烷及乙酸乙酯洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(20 mg, 0.032 mmol，5.68%產率)。LC-MS (ESI)m/z 498.2 (M+H)⁺ , RT = 2.36分鐘。 步驟3：2-{3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基}-2-甲基己酸 向實例97-步驟2產物(20 mg, 0.040 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (0.804 mmol, 0.8 mL)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物加熱至50℃過夜。然後向混合物中添加2 N KOH (1 mL)，然後將其加熱至50℃過夜。將混合物冷卻至室溫且向混合物中添加1 N HCl以調節pH = 2-3，隨後使用乙酸乙酯(20 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由高壓液相層析使用乙腈及水(0.5% CF₃ CO₂ H)純化殘餘物以得到標題化合物(11 mg, 0.023 mmol，56.6%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.07 (s, 1H), 7.16 (dt, J = 54.4, 24.3 Hz, 5H), 6.48 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.93 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.05 (m, 10H), 0.98 (d, J = 31.9 Hz, 3H), 0.90 - 0.71 (m, 3H)；LC-MS (ESI)m/z 484.2 (M+H)⁺ , RT = 2.20分鐘。 實例98 5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸 步驟1：5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸甲酯 在0℃及N₂ 氣氛下，向二異丙基胺(325 mg, 3.21 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加丁基鋰(1.882 mL, 3.01 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，並冷卻至-78℃。然後向混合物中逐滴添加實例74-步驟1產物(830 mg, 2.007 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液，且將混合物在-78℃下攪拌25分鐘。然後向混合物中添加碘甲烷(1425 mg, 10.04 mmol)且在-78℃下經2小時繼續攪拌至-30℃。向混合物中添加NH₄ Cl水溶液，且使用乙酸乙酯(60 mL)萃取混合物。乾燥有機部分並濃縮。藉由層析在使用己烷及乙酸乙酯(0-50%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(720 mg, 1.684 mmol，84%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.39 - 7.10 (m, 4H), 7.10 - 6.95 (m, 1H), 6.51 - 6.36 (m, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.46 (brs, 2H), 3.21 (brs, 2H), 2.69 (brs, 1H), 2.56 - 2.21 (m, 2H), 1.98 (brs, 1H), 1.84 (brs, 1H), 1.63 (brs, 2H), 1.45 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.21 - 0.99 (m, 3H)；LC-MS (ESI)m/z 428.2 (M+H)⁺ , RT = 2.08分鐘。 步驟2：5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸 向實例98-步驟1產物(220 mg, 0.515 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (5.15 mL 5.15 mmol)，且將混合物加熱至70℃過夜。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮。使用水稀釋殘餘物並使用乙醚(20 mL)洗滌。使用1 N HCl將水層酸化至pH 2-3並使用乙酸乙酯(30 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由使用乙腈及水(0.5% CF₃ CO₂ H)洗脫之高壓液相層析純化殘餘物以得到標題化合物(203 mg, 0.491 mmol，95%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.08 (s, 1H), 7.40 - 6.92 (m, 5H), 6.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 3.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.16 (q, J = 7.3, 6.5 Hz, 1H), 1.80 (dq, J = 36.9, 8.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.47 - 1.25 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 414.2 (M+H)⁺ , RT = 1.92分鐘。 實例99 5-[(4-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 步驟1：5-[(4-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 向4-氟-3,5-二甲氧基苯甲酸(150 mg, 0.749 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(313 mg, 0.824 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.115 mL 0.824 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後向實例70-步驟1產物(392 mg, 0.787 mmol)於CH₂ Cl₂ (4 mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺(2 mL)。在添加之後，將混合物一次性添加至上述溶液中。將使得溶液在室溫下攪拌1小時。然後使用水稀釋混合物並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~40%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(230 mg, 0.533 mmol，71.1%產率)。LC-MS (ESI)m/z 432.2 (M+H)⁺ , RT = 2.00分鐘。 步驟2：5-[(4-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向實例99-步驟1產物(230 mg, 0.533 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(3.20 mL，3.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。冷卻混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次，且使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到油狀物(150 mg)。使用第二製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)進一步純化油狀物並凍乾以得到標題化合物(110 mg, 0.263 mmol，49.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 6.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.27 (s, 4H), 2.51 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 418.2 (M+H)⁺ , RT = 1.852分鐘。 實例100 ({2-[(4-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸 步驟1：2-[(3-苯基丙基)胺基]乙烷-1-醇鹽酸鹽 將(2-羥乙基)(3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(1 g, 3.58 mmol, Accela ChemBio Co., Ltd)添加至於1,4-二噁烷中之4 N HCl (10 mL)中，且將混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物濃縮至乾燥以得到標題化合物(0.772 g, 3.58 mmol，100%產率)。 步驟2：4-氟-N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 向4-氟-3,5-二甲氧基苯甲酸(150 mg, 0.749 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(313 mg, 0.824 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.115 mL 0.824 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後添加於四氫呋喃(2.0 mL)及三乙胺(0.5 mL)中之實例100-步驟1產物(162 mg, 0.749 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌一次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(50~100%)且然後於CH₂ Cl₂ 中之甲醇(0~5%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(127 mg, 0.351 mmol，46.9%產率)。LC-MS (ESI)m/z 362.2 (M+H)⁺ , RT = 1.780分鐘。 步驟3：N -(2-氯乙基)-4-氟-3,5-二甲氧基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 向實例100-步驟2 (127 mg, 0.351 mmol)於CH₂ Cl₂ (2 mL)中之溶液中依序添加三乙胺(0.098 mL 0.703 mmol)及甲烷磺醯氯(0.055 mL 0.703 mmol)。然後將溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下去除溶劑以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 380.2 (M+H)⁺ , RT = 2.008分鐘。 步驟4：({2-[(4-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸乙酯 使用N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)稀釋實例100-步驟3之混合物，隨後添加碳酸鉀(194 mg, 1.404 mmol)及2-巰基乙酸乙酯(0.077 mL 0.702 mmol)。將混合物加熱至50℃保持1小時。然後冷卻混合物且使用水(10 mL)稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~80%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(56 mg, 0.100 mmol，28.6%產率)。LC-MS (ESI)m/z 464.2 (M+H)⁺ , RT = 2.044分鐘。 步驟5：({2-[(4-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸 向實例100-步驟4產物(56 mg, 0.121 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(0.725 mL，0.725 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用1 N HCl將混合物酸化至pH=2~3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(27.6 mg, 0.063 mmol，52.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.36 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 436.2 (M+H)⁺ , RT = 1.843分鐘。 實例101 ({2-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸 步驟1：N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 向3.5-二甲氧基苯甲酸(200 mg, 1.098 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(459 mg, 1.208 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.168 mL 1.208 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後添加實例100-步驟1產物(237 mg, 1.098 mmol)於四氫呋喃(4 mL)及三乙胺(0.5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(50~100%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(300 mg, 0.874 mmol，80%產率)。LC-MS (ESI)m/z 344.2 (M+H)⁺ , RT = 1.783分鐘。 步驟2：N -(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 向實例101-步驟1 (300 mg, 0.874 mmol)於CH₂ Cl₂ (2 mL)中之溶液中依序添加三乙胺(0.244 mL 1.747 mmol)及甲烷磺醯氯(0.136 mL 1.747 mmol)。然後將溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下去除溶劑以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 362.2 (M+H)⁺ , RT = 2.019分鐘。 步驟3：({2-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸乙酯 向實例101-步驟2 (156 mg, 0.431 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(119 mg, 0.862 mmol)及2-巰基乙酸乙酯(0.095 mL 0.862 mmol)。將混合物加熱至50℃保持1小時。然後冷卻混合物且使用水(10 mL)稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~80%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(125 mg, 0.281 mmol，65.1%產率)。LC-MS (ESI)m/z 446.2 (M+H)⁺ , RT = 2.056分鐘。 步驟4：({2-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸 向實例101-步驟3產物(125 mg, 0.281 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(1.683 mL，1.683 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用1 N HCl將混合物酸化至pH=2~3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(100 mg, 0.240 mmol，85%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.36 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18 - 6.91 (m, 3H), 6.51 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.53 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.84 (s, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 418.2 (M+H)⁺ , RT = 1.851分鐘。 實例102 5-{[3-(3-氯苯基)丙基][1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(3-氯苯基)丙基][1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸甲酯 向1-(4-甲氧基苯基)環丙烷甲酸(237 mg, 1.233 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(492 mg, 1.295 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加二異丙基乙基胺(159 mg, 1.233 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。然後一次性添加實例91-步驟1產物(350 mg, 1.233 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~100%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(200 mg, 0.437 mmol，35.5%產率)。LC-MS (ESI)m/z 458.2 (M+H)⁺ , RT = 2.138分鐘。 步驟2：5-{[3-(3-氯苯基)丙基][1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸 向實例102-步驟1產物(100 mg, 0.218 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化混合物以得到標題化合物(26 mg, 0.059 mmol，26.8%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.27 - 7.09 (m, 4H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 11.1, 8.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38 - 3.29 (m, 4H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.55 (h, J = 4.4, 3.8 Hz, 2H), 1.40 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 444.2 (M+H)⁺ , RT = 1.974分鐘。 實例103 5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：1-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲腈 在0℃及氮氣氛下，向2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙腈(200 mg, 1.211 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，於礦物油中) (145 mg, 3.63 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下，向混合物中添加1-溴-2-氯乙烷(347 mg, 2.422 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃並使用1 N HCl驟冷。使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取混合物，且使用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。藉由使用於己烷中之0%至50%乙酸乙酯經20分鐘洗脫之二氧化矽急速管柱層析純化殘餘物以得到標題化合物(170 mg, 0.889 mmol，73.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 6.82 - 6.70 (m, 3H), 3.80 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 192.2 (M+H)⁺ , RT = 1.788分鐘。 步驟2：1-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲酸 向實例103-步驟1產物(170 mg, 0.889 mmol)於乙醇(1 mL)中之溶液中添加2 M KOH (1 mL 2.000 mmol)。將混合物加熱至回流並攪拌16小時。冷卻混合物並使用1 N HCl緩慢驟冷。使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取混合物，且藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並濃縮以得到標題化合物(130 mg, 0.618 mmol，69.6%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 6.74 - 6.60 (m, 3H), 3.78 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.56 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.14 (q, J = 4.0 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 211.2 (M+H)⁺ , RT = 1.659分鐘。 步驟3：5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 向實例103-步驟2 (29.5 mg, 0.140 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(56.0 mg, 0.147 mmol, HATU)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例70-步驟1產物(35 mg, 0.140 mmol)，隨後添加二異丙基乙基胺(0.049 mL 0.281 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水(30 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(30 mg, 0.068 mmol，48.4%產率)。LC-MS (ESI)m/z 442 (M+H)⁺ , RT = 2.092分鐘。 步驟4：5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 向實例103-步驟3產物(30 mg, 0.068 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。藉由使用CH₃ CN/H₂ O/CF₃ CO₂ H洗脫之製備型HPLC純化混合物以得到標題化合物(20 mg, 0.047 mmol，68.9%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 (td, J = 17.0, 16.6, 9.3 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 13.1, 7.0 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.51 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.31 (td, J = 18.1, 16.0, 8.8 Hz, 4H), 1.16 (s, 1H), 1.07 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 0.99 (s, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 428 (M+H)⁺ , RT = 1.914分鐘。 實例104 1-{[N-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N-(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-4-乙基環己烷-1-甲酸 步驟1：[(3-苯基丙基)胺基]乙酸甲酯 將2-氯乙酸甲酯(400 mg, 3.69 mmol)、3-苯基丙烷-1-胺(498 mg, 3.69 mmol)及碳酸鉀(611 mg, 4.42 mmol)於CH₃ CN (12 mL)中之混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻混合物並過濾以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 208.2 (M+H)⁺ , RT = 1.380分鐘。 步驟2：[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(724 mg, 3.69 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(1,473 mg, 3.87 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.540 mL 3.87 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。然後一次性添加實例104-步驟1之材料之溶液。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~60%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(640 mg, 1.660 mmol，45.0%產率)。LC-MS (ESI)m/z 386.2 (M+H)⁺ , RT = 2.036分鐘。 步驟3：N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺酸 向實例84-步驟2之材料(640 mg, 1.660 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(4.98 mL 9.96 mmol)。將溶液加熱至50℃保持1.5小時。使用1 N HCl將溶液酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將其萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌兩次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(634 mg, 1.707 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.77 (s, 1H), 7.26 (dt, J = 13.7, 7.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.74 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 3.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 372.2 (M+H)⁺ , RT = 1.897分鐘。 步驟4：1-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙醯胺基}-4-乙基環己烷-1-甲酸甲酯 將實例104-步驟3產物(52 mg, 0.14 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(58.6 mg, 0.154 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(72.4 mg, 0.560 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之1-胺基-4-乙基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(31.0 mg, 0.140 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(60 mg, 0.111 mmol，80 %產率)。 步驟5：1-{[N-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N-(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-4-乙基環己烷-1-甲酸 向實例104-步驟4產物(60 mg, 0.111 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.0 N, 0.70 mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時。使用1 N鹽酸將混合物酸化至pH = 3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(45 mg, 0.086 mmol，77%產率)。 實例105 5-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲腈 在0℃及氮氣氛下，向2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙腈(200 mg, 1.211 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，於礦物油中) (145 mg, 3.63 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下，向混合物中添加1-溴-2-氯乙烷(347 mg, 2.422 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃並使用1 N HCl驟冷。使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取混合物，且使用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。藉由使用於己烷中之0%至50%乙酸乙酯經20分鐘洗脫之矽膠急速管柱層析純化殘餘物以得到標題化合物(170 mg, 0.889 mmol，73.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 6.82 - 6.70 (m, 3H), 3.80 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 192 (M+H)⁺ , RT = 1.788分鐘。 步驟2：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲酸 向實例105-步驟1產物(170 mg, 0.889 mmol)於乙醇(1 mL)中之溶液中添加2 M KOH (1 mL 2.000 mmol)。將混合物加熱至回流並攪拌16小時。冷卻混合物並使用1 N HCl緩慢驟冷。使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取混合物，且藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並濃縮以得到標題化合物(170 mg, 0.809 mmol，91%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.12 - 6.95 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.54 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 3.9 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 211 (M+H)⁺ , RT = 1.650分鐘。 步驟3：5-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 向實例105-步驟2 (29.5 mg, 0.140 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(56.0 mg, 0.147 mmol, HATU)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例70-步驟1產物(35 mg, 0.14 mmol)之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺(0.049 mL 0.281 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水(30 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(50 mg, 0.113 mmol，81%產率)。LC-MS (ESI)m/z 442 (M+H)⁺ , RT = 2.075分鐘。 步驟4：5-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 向實例105-步驟3產物(60 mg, 0.136 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。藉由使用CH₃ CN/H₂ O/CF₃ CO₂ H洗脫之製備型HPLC純化反應混合物以得到標題化合物(16 mg, 0.037 mmol，27.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.31 - 6.90 (m, 8H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (q, J = 9.6, 7.5 Hz, 4H), 2.28 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 1.25 - 1.07 (m, 4H), 0.94 (q, J = 4.7 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 428 (M+H)⁺ , RT = 1.920分鐘。 實例106 5-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 向1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(38.0 mg, 0.172 mmol, Accela ChemBio Co., Ltd)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(68.8 mg, 0.181 mmol, HATU)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加於N,N -二甲基甲醯胺(0.2 mL)中之實例70-步驟1產物(43 mg, 0.172 mmol)，隨後添加二異丙基乙基胺(0.060 mL 0.345 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水(30 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(60 mg, 0.133 mmol，77%產率)。LC-MS (ESI)m/z 452 (M+H)⁺ , RT = 2.061分鐘。 步驟2：5-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 向實例106-步驟1產物(60 mg, 0.133 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。藉由使用CH₃ CN/H₂ O/CF₃ CO₂ H洗脫之製備型HPLC純化混合物以得到標題化合物(38 mg, 0.087 mmol，65.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.30 - 7.10 (m, 5H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 3.77 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.99 (dt, J = 12.8, 5.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 4H), 2.06 - 1.76 (m, 4H), 1.73 - 1.50 (m, 6H), 1.31 (dq, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 1.13 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 438 (M+H)⁺ , RT = 1.898分鐘。 實例107 5-{[1-(3-氯-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：1-(3-氯-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲腈 在0℃及氮氣氛下，向2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙腈(300 mg, 1.652 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，於礦物油中) (198 mg, 4.96 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下，向混合物中添加1-溴-2-氯乙烷(474 mg, 3.30 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃並使用1 N HCl驟冷。使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取混合物，且使用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。藉由使用於己烷中之0%至50%乙酸乙酯經20分鐘洗脫之矽膠急速管柱層析純化殘餘物以得到標題化合物(250 mg, 1.204 mmol，72.9%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 208 (M+H)⁺ , RT = 1.852分鐘。 步驟2：1-(3-氯-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲酸 向實例107-步驟1產物(250 mg, 1.204 mmol)於乙醇(1 mL)中之溶液中添加6 M KOH (1 mL, 6.00 mmol)。將混合物在微波輻照下加熱至120℃保持1.5小時。冷卻混合物並使用1 N HCl緩慢驟冷。使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取混合物，且藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並濃縮以得到標題化合物(180 mg, 0.794 mmol，66.0%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.55 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 4.0 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 227 (M+H)⁺ , RT = 1.701分鐘。 步驟3：5-{[1-(3-氯-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 向實例107-步驟2 (45.4 mg, 0.201 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(80 mg, 0.211 mmol, HATU)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例70-步驟1之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺(0.070 mL 0.401 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水(30 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(60 mg, 0.131 mmol，65.3%產率)。LC-MS (ESI)m/z 458 (M+H)⁺ , RT = 2.123分鐘。 步驟4：5-{[1-(3-氯-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 向實例107-步驟3產物(60 mg, 0.131 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。藉由使用CH₃ CN/H₂ O/CF₃ CO₂ H洗脫之製備型HPLC純化混合物以得到標題化合物(42 mg, 0.095 mmol，72.2%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.31 - 7.11 (m, 5H), 7.10 - 6.95 (m, 4H), 3.85 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 4H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.34 (dt, J = 29.6, 7.0 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.85 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.52 (ddt, J = 30.0, 8.1, 3.9 Hz, 4H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.09 (m, 3H), 0.99 - 0.91 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 444 (M+H)⁺ , RT = 1.963分鐘。 實例108 5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸 步驟1：5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸甲酯 在0℃及N₂ 氣氛下，向二異丙基胺(0.197 mL, 1.385 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加丁基鋰(0.811 mL, 1.298 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘且然後冷卻至-78℃。然後向混合物中逐滴添加實例98-步驟1產物(370 mg, 0.865 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液，且將混合物在-78℃下攪拌25分鐘。然後向混合物中添加碘甲烷(614 mg, 4.33 mmol)且在-78℃下經2小時繼續攪拌至-30℃。向混合物中添加NH₄ Cl水溶液，且使用乙酸乙酯(60 mL)萃取混合物。乾燥有機部分並濃縮。藉由層析在使用己烷及乙酸乙酯(0-50%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(340 mg, 0.770 mmol，89%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.25 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 - 6.37 (m, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.69 - 3.56 (m, 3H), 3.47 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 23.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.22 - 1.03 (m, 6H)；LC-MS (ESI)m/z 442 (M+H)⁺ , RT = 2.15分鐘。 步驟2：5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸 向實例108-步驟1產物(340 mg, 0.770 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (7.70 mL 7.70 mmol)，且將混合物加熱至70℃過夜。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮。使用水稀釋殘餘物並使用乙醚(20 mL)洗滌。使用1 N HCl將水層酸化至pH 2-3並使用乙酸乙酯(30 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由使用乙腈及水(0.5% CF₃ CO₂ H)洗脫之高壓液相層析純化殘餘物以得到標題化合物(242 mg, 0.566 mmol，73.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.09 (s, 1H), 7.44 - 6.94 (m, 5H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.44 - 3.28 (m, 3H), 3.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.81 (dt, J = 41.5, 7.8 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 32.4 Hz, 4H), 1.26 - 1.14 (m, 1H), 1.04 (d, J = 35.0 Hz, 6H)；LC-MS (ESI)m/z 428 (M+H)⁺ , RT = 1.98分鐘。 實例109 (2-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸 步驟1：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-3-(3-氯苯基)丙烷-1-胺 將(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(700 mg, 2.93 mmol)、3-(3-氯苯基)丙烷-1-胺(496 mg, 2.93 mmol)及碳酸鉀(485 mg, 3.51 mmol)於乙腈(6 mL)中之混合物回流16小時。將混合物冷卻至室溫並過濾以去除碳酸鉀，從而得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 328.2 (M+H)⁺ , RT = 1.67分鐘。 步驟2：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-N -[3-(3-氯苯基)丙基]-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.575 g, 2.93 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(1.170 g, 3.08 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.429 mL 0.311 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例109-步驟1產物(1.19 g, 1.451 mmol)於CH₃ CN (10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和NaHCO₃ 溶液(10 mL)及鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物添加至矽膠管柱中且使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫以得到標題化合物(0.5 g, 0.889 mmol，61.3%產率)。LC-MS (ESI)m/z 506.2 (M+H)⁺ , RT = 2.50分鐘。 步驟3：N -[3-(3-氯苯基)丙基]-N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向實例109-步驟2產物(0.5 g, 0.988 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加四-正丁基氟化銨(0.310 g, 1.185 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶於正丁基甲基醚(10 mL)中。使用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌此混合物，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 392.2 (M+H)⁺ , RT = 1.98分鐘。 步驟4：(2-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸甲酯 向實例109-步驟3產物(0.4 g, 1.021 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中一次性添加2-氯乙酸甲酯(0.268 mL 3.06 mmol)及第三丁醇鉀(0.344 g, 3.06 mmol)。將混合物加熱至回流保持2小時。冷卻混合物，使用飽和NH₄ Cl水溶液驟冷，並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在矽膠(洗脫劑：己烷:乙酸乙酯，100:0至50:50)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.15 g, 0.291 mmol，28.5%產率)。LC-MS (ESI)m/z 462.2 (M+H)⁺ , RT = 2.11分鐘。 步驟5：(2-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸 向實例109-步驟4產物(0.15 g, 0.323 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (1.940 mL 1.940 mmol)。將其加熱至50℃保持2小時。冷卻混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合併之有機層，且藉由製備型HPLC (0.1%碳酸氫銨水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(55 mg, 0.120 mmol，37.1%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.28 - 7.10 (m, 4H), 6.57 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.30 (m, 4H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 450.2 (M+H)⁺ , RT = 1.96分鐘。 實例110 (2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸 步驟1：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-3-(2-氟苯基)丙烷-1-胺 在10 mL密封管中，將(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(700 mg, 2.93 mmol)、3-(2-氟苯基)丙烷-1-胺(448 mg, 2.93 mmol)及碳酸鉀(485 mg, 3.51 mmol)於乙腈(6 mL)中之混合物在回流下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並過濾以去除碳酸鉀。濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 312.2 (M+H)⁺ , RT = 1.84分鐘。 步驟2：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-N -[3-(2-氟苯基)丙基]-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.510 g, 2.6 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.879 g, 2.311 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.322 mL 2.311 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例110-步驟1產物(1 g, 1.445 mmol)於CH₃ CN (10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和NaHCO₃ 溶液(1×10 mL)及鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物添加至矽膠管柱中，使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫以得到標題化合物(0.6 g, 1.103 mmol，76%產率)。LC-MS (ESI)m/z 490.2 (M+H)⁺ , RT = 2.49分鐘。 步驟3：N -[3-(2-氟苯基)丙基]-N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向實例110-步驟2 (0.6 g, 1.225 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加四-正丁基氟化銨(0.320 g, 1.225 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶於正丁基甲基醚(10 mL)中。使用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌此混合物，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI)m/z 376.2 (M+H)⁺ , RT = 1.88分鐘。 步驟4：(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸甲酯 向實例110-步驟3產物(0.5 g, 1.332 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中一次性添加2-氯乙酸甲酯(0.350 mL 4.00 mmol)及第三丁醇鉀(0.448 g, 4.00 mmol)。將混合物加熱至回流保持2小時。冷卻混合物，使用飽和NH₄ Cl水溶液驟冷，並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在矽膠(洗脫劑：己烷:乙酸乙酯，100:0至50:50)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.15 g, 0.302 mmol，22.65%產率)。LC-MS (ESI)m/z 448.2 (M+H)⁺ , RT = 2.04分鐘。 步驟5：(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸 向實例110-步驟4產物(0.15 g, 0.335 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加LiOH (0.048 g, 2.011 mmol)。將其加熱至50℃保持2小時。冷卻混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合併之有機層，且藉由製備型HPLC (0.1%碳酸氫銨水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(68 mg, 0.154 mmol，45.9%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , T = 60℃) d 7.23 - 7.03 (m, 4H), 6.65 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 434.2 (M+H)⁺ , RT = 1.90分鐘。 實例111N -{5-[(甲烷磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸(100 mg, 0.242 mmol，實例4)及1,1'-羰基二咪唑(43.1 mg, 0.266 mmol)於乙酸異丙基酯(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加甲烷磺醯胺(25.3 mg, 0.266 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.058 mL, 0.387 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物。在2小時時，LC-MS展示形成標題化合物且含有約5%之未反應起始材料。向反應混合物中添加於乙酸異丙基酯(1 mL)中之1,1'-羰基二咪唑(22 mg, 0.13 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後添加甲烷磺醯胺(13 mg, 0.13 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.029 mL, 0.194 mmol)，且將反應混合物在超音波浴中攪動2分鐘並在40℃下攪拌過夜。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用10 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，藉由MgSO₄ 乾燥，並濃縮。將殘餘物再溶於乙酸異丙基酯中，添加1,1'-羰基二咪唑(43.1 mg, 0.266 mmol)，且將混合物在40℃下攪拌30分鐘。然後添加甲烷磺醯胺(25.3 mg, 0.266 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.058 mL, 0.387 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌過夜，且然後將混合物冷卻至室溫，使用10 mL乙酸乙酯稀釋，使用10 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，藉由MgSO₄ 乾燥並濃縮。實施急速層析(100%乙酸乙酯)以得到標題化合物(36 mg, 30%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.54 (m, 4H), 1.82 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.26 - 2.45 (m, 2H), 2.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.19 (s, 5H), 3.37 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 6.48 (s, 2H), 6.87 - 7.38 (m, 5H), 11.62 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 491 (M+H)⁺ 。 實例112 [(2-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸 步驟1：3-(2-氯苯基)丙醯胺 將3-(2-氯苯基)丙酸(2.0 g, 10.83 mmol)於亞硫醯氯(10 mL, 137 mmol)中之混合物加熱至回流2小時。然後濃縮混合物，將殘餘物溶於無水四氫呋喃(30 mL)中，且將溶液冷卻至0℃。使氨氣鼓泡至系統中直至pH ＞7為止。形成固體。然後濃縮混合物以得到標題化合物(2.1 g, 10.29 mmol，95%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.41 - 2.20 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 184.0 (M+H)⁺ , RT = 0.289分鐘。 步驟2：3-(2-氯苯基)丙烷-1-胺 在0℃下，向實例112-步驟1產物(2.1 g, 10.29 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之經攪拌溶液中以小份添加氫化鋁(III)鋰(1.0 g, 26.3 mmol)。然後將反應混合物加熱至回流保持2小時。然後使用3.0 g Na₂ SO₄ •10H₂ O將混合物驟冷。向混合物中添加Mg₂ SO₄ (5 g)，且然後藉由過濾去除固體。濃縮濾液以得到標題化合物(1.8 g, 8.49 mmol，82%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.38 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dtd, J = 21.4, 7.4, 1.7 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 172.2 (M+H)⁺ , RT = 1.349分鐘。 步驟3：[(2-溴乙基)硫基]乙酸乙酯 將2-巰基乙酸乙酯(10.0 g, 83 mmol)、1,2-二溴乙烷(46.9 g, 250 mmol)及K₂ CO₃ (34.5 g, 250 mmol)於乙腈(150 mL)中之混合物加熱至回流保持2小時。然後將混合物冷卻至室溫並過濾以去除固體。濃縮濾液，且藉由層析在使用己烷及乙酸乙酯(0-10%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(14.0 g, 61.6 mmol，74.1%產率)。 步驟4：[(2-{[3-(2-氯苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 將實例112-步驟2產物(250 mg, 1.474 mmol)及實例112-步驟3產物(335 mg, 1.474 mmol)於CH₃ CN (3 mL)中之混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 316.2 (M+H)⁺ , RT = 1.664分鐘。 步驟5：[(2-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(289 mg, 1.474 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(617 mg, 1.621 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.226 mL 1.621 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後將其添加至實例112-步驟4產物(466 mg, 1.474 mmol)於CH₃ CN (3 mL)及三乙胺(0.5 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~35%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(90 mg, 0.118 mmol，8.03%產率)。LC-MS (ESI)m/z 494.2 (M+H)⁺ , RT = 2.193分鐘。 步驟6：2-((2-(N-(3-(2-氯苯基)丙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺基)乙基)硫基)乙酸 向實例112-步驟5產物(90 mg, 0.182 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(1.093 mL 1.093 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶液以去除大部分四氫呋喃。自水性混合物沈澱出固體。藉由過濾收集固體並使用水及己烷洗滌以得到標題化合物之鋰鹽。使用1 N HCl (4 mL)在超音波處理下處理鹽。然後藉由過濾收集固體並使用水及己烷洗滌以得到標題化合物(42 mg, 0.090 mmol，49.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.36 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 6.52 (s, 2H), 3.76(s, 6H), 3.53 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 466.2 (M+H)⁺ , RT = 1.988分鐘。 實例113 [(2-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸 步驟1：3-(2,6-二氟苯基)丙醯胺 將3-(2,6-二氟苯基)丙酸(2.0 g, 10.74 mmol)於亞硫醯氯(10 mL, 137 mmol)中之溶液加熱至回流保持2小時。然後濃縮混合物，將殘餘物溶於無水四氫呋喃(30 mL)中，且將溶液冷卻至0℃。使氨氣鼓泡至系統中直至pH ＞7為止，並形成固體。然後濃縮混合物以得到標題化合物(2.094 g, 10.74 mmol，100%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.24 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 186.2 (M+H)⁺ , RT = 1.414分鐘。 步驟2：3-(2,6-二氟苯基)丙烷-1-胺 在0℃下，向實例113-步驟1產物(2.1 g, 11.34 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中以小份添加氫化鋁(III)鋰(1.0 g, 26.3 mmol)。然後將反應混合物加熱至回流保持2小時。然後使用3.0 g Na₂ SO₄ •10H₂ O將混合物驟冷。向混合物中添加Mg₂ SO₄ (5 g)，且然後藉由過濾去除固體。濃縮濾液以得到標題化合物(1.76 g, 8.22 mmol，72.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 2.86 - 2.63 (m, 4H), 1.79 (h, J = 7.4, 6.8 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 172.2 (M+H)⁺ , RT = 1.181分鐘。 步驟3：[(2-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 將實例113-步驟2產物(250 mg, 1.460 mmol)及實例112-步驟3產物(332 mg, 1.460 mmol)於CH₃ CN (3 mL)中之混合物在回流下攪拌1.5小時。然後冷卻溶液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 318.2 (M+H)⁺ , RT = 1.606分鐘。 步驟4：[(2-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(286 mg, 1.460 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(611 mg, 1.606 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.224 mL 1.606 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將實例113-步驟3產物(463 mg, 1.460 mmol)及三乙胺(0.5 mL)於CH₃ CN (3 mL)中之溶液添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~35%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(330 mg, 0.360 mmol，24.63%產率)。LC-MS (ESI)m/z 496.2 (M+H)⁺ , RT = 2.147分鐘。 步驟5：[(2-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸 向實例113-步驟4產物(330 mg, 0.666 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(4.00 mL 4.00 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶液以去除大部分四氫呋喃。沈澱出固體，藉由過濾收集固體並使用水及己烷洗滌以得到標題化合物之鋰鹽。使用1 N HCl (4 mL)在超音波處理下處理鹽。然後藉由過濾收集固體並使用水及己烷洗滌。將此固體溶於四氫呋喃(2 mL)中並藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化並凍乾以得到標題化合物(147 mg, 0.314 mmol，47.2%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.32 - 7.17 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.48 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 15.3, 7.4 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 468.2 (M+H)⁺ , RT = 1.951分鐘。 實例114 [(2-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸 步驟1：3-(2,4-二氟苯基)丙醯胺 將3-(2,4-二氟苯基)丙酸(1.0 g, 5.37 mmol)於亞硫醯氯(10 mL, 137 mmol)中之溶液在回流下加熱2小時。然後濃縮混合物，將殘餘物溶於無水四氫呋喃(30 mL)中，且將溶液冷卻至0℃。使用氨氣進行鼓泡直至pH ＞7為止，從而產生固體。然後濃縮混合物以得到標題化合物(1.047 g, 5.37 mmol，100%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.29 (td, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.71 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.34 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 186.0 (M+H)⁺ , RT = 1.471分鐘。 步驟2：3-(2,4-二氟苯基)丙烷-1-胺 在0℃下，向實例114-步驟1產物(1.045 g, 5.64 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中以小份添加氫化鋁(III)鋰(1.0 g, 26.3 mmol)。然後將反應混合物在回流下加熱2小時。然後使用3.0 g Na₂ SO₄ 將混合物驟冷。向混合物中添加5 g Mg₂ SO₄ ，且然後藉由過濾去除固體。濃縮溶液以得到標題化合物(800 mg, 3.74 mmol，66.2%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.19 - 7.06 (m, 1H), 6.89 - 6.66 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 1.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 172.2 (M+H)⁺ , RT = 1.215分鐘。 步驟3：[(2-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 將實例114-步驟2產物(210 mg, 1.227 mmol)及實例112-步驟3產物(279 mg, 1.227 mmol)於CH₃ CN (3 mL)中之混合物在回流下攪拌1.5小時以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 318.2 (M+H)⁺ , RT = 1.604分鐘。 步驟4：[(2-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(241 mg, 1.227 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(513 mg, 1.350 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.188 mL 1.350 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加實例114-步驟3產物(389 mg, 1.227 mmol)及三乙胺(0.5 mL)於CH₃ CN (3.0 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~35%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(320 mg, 0.258 mmol，21.05%產率)。LC-MS (ESI)m/z 496.2 (M+H)⁺ , RT = 2.148分鐘。 步驟5：[(2-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸 向實例114-步驟4產物(320 mg, 0.646 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(3.87 mL 3.87 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶液以去除大部分四氫呋喃。沈澱出固體，藉由過濾收集固體。使用水及己烷洗滌固體以得到靶分子之鋰鹽。使用1 N HCl (4 mL)在超音波處理下處理鹽。藉由過濾收集固體並使用水及己烷洗滌。將此固體溶於2 mL四氫呋喃中並藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化並凍乾以得到標題化合物(103 mg, 0.220 mmol，34.1%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.23 (s, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 468.2 (M+H)⁺ , RT = 1.959分鐘。 實例115 [(2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}乙基)硫基]乙酸 步驟1：({2-[(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸乙酯 將3-苯基丙烷-1-胺(170 mg, 1.257 mmol)及[(2-溴乙基)硫基]乙酸乙酯(286 mg, 1.257 mmol，實例132-步驟4)於CH₃ CN (6 mL)中之混合物在回流下攪拌3小時。然後冷卻混合物並過濾，濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 282 (M+H)⁺ , RT = 1.754分鐘。 步驟2：[(2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 向1-(4-甲氧基苯基)環丙烷甲酸(239 mg, 1.244 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(497 mg, 1.306 mmol, HATU)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。一次性添加({2-[(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸乙酯(350 mg, 1.244 mmol，實例115-步驟1)於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺(0.434 mL 2.487 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水(30 mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.15 g, 0.329 mmol，26.5%產率)。LC-MS (ESI)m/z 456 (M+H)⁺ , RT = 2.12分鐘。 步驟3：[(2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}乙基)硫基]乙酸 向實例115-步驟2產物(0.15 g, 0.329 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。將混合物之pH調節至約6-7並藉由使用CH₃ CN/H₂ O/CF₃ CO₂ H洗脫之製備型HPLC純化以得到標題化合物(60 mg, 0.140 mmol，42.6%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.28 - 7.13 (m, 4H), 7.07 - 6.97 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 15.8, 8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.79 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.85 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.34 - 1.11 (m, 3H), 0.98 (q, J = 4.6 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 428 (M+H)⁺ , RT = 1.928分鐘。 實例116 [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸 步驟1：[(2-{[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 將3-(2-氟苯基)丙烷-1-胺(300 mg, 1.958 mmol)及實例112-步驟3產物(445 mg, 1.958 mmol)於CH₃ CN (2 mL)中之混合物在回流下攪拌2小時。冷卻混合物並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 300 (M+H)⁺ , RT = 1.593分鐘。 步驟2：[(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(360 mg, 1.837 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(733 mg, 1.929 mmol, HATU)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。一次性添加實例116-步驟1產物(550 mg, 1.837 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺(0.642 mL 3.67 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水(30 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.2 g, 0.419 mmol，22.80%產率)。LC-MS (ESI)m/z 479 (M+H)⁺ , RT = 2.149分鐘。 步驟3：[(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸 向實例116-步驟2產物(0.2 g, 0.419 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。將混合物調節至pH約為6-7並藉由使用CH₃ CN/H₂ O/CF₃ CO₂ H洗脫之製備型HPLC純化以得到標題化合物(65 mg, 0.145 mmol，34.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.39 - 6.86 (m, 4H), 6.53 (d, J = 44.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 19.1 Hz, 8H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.88 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 450 (M+H)⁺ , RT = 1.942分鐘。 實例117 [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸 步驟1：[(2-{[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 將3-(3-氟苯基)丙烷-1-胺(300 mg, 1.958 mmol)及實例112-步驟3產物(445 mg, 1.958 mmol)於CH₃ CN (2 mL)中之混合物在回流下攪拌3小時。冷卻混合物並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 300 (M+H)⁺ , RT = 1.537分鐘。 步驟2：[(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(360 mg, 1.837 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(733 mg, 1.929 mmol, HATU)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。一次性添加實例117-步驟1產物(550 mg, 1.837 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺(0.642 mL 3.67 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水(30 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.2 g, 0.419 mmol，22.80%產率)。LC-MS (ESI)m/z 478 (M+H)⁺ , RT = 2.145分鐘。 步驟3：[(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸 向實例117-步驟2產物(0.2 g, 0.419 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。將混合物調節至pH約為6-7且然後藉由使用CH₃ CN/H₂ O/CF₃ CO₂ H洗脫之製備型HPLC純化以得到標題化合物(0.14 g, 0.311 mmol，74.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.33 - 6.67 (m, 4H), 6.53 (d, J = 31.8 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 18.9 Hz, 8H), 3.64 - 3.44 (m, 2H), 3.33 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 28.1 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.94 - 1.83 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 450 (M+H)⁺ , RT = 1.95分鐘。 實例118 [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸 步驟1：[(2-{[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 將3-(4-氟苯基)丙烷-1-胺(300 mg, 1.958 mmol)及實例112-步驟3產物(445 mg, 1.958 mmol)於CH₃ CN (2 mL)中之混合物在回流下攪拌3小時。冷卻混合物並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 300 (M+H)⁺ , RT = 1.576分鐘。 步驟2：[(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(360 mg, 1.837 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(733 mg, 1.929 mmol, HATU)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。一次性添加實例118-步驟1產物(550 mg, 1.837 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺(0.642 mL 3.67 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水(30 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.2 g, 0.419 mmol，22.80%產率)。LC-MS (ESI)m/z 478 (M+H)⁺ , RT = 2.144分鐘。 步驟3：[(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸 向實例118-步驟2產物(0.2 g, 0.419 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。將混合物pH調節至約為6-7且然後藉由使用CH₃ CN/H₂ O/CF₃ CO₂ H洗脫之製備型HPLC純化以得到標題化合物(70 mg, 0.156 mmol，37.2%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.26 (s, 1H), 7.07 - 6.79 (m, 3H), 6.52 (d, J = 33.8 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 13.7 Hz, 8H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 37.0 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.86 (q, J = 7.7, 6.5 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 450 (M+H)⁺ , RT = 1.943分鐘。 實例119 N-{5-[(環丙烷磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸(100 mg, 0.242 mmol，實例4)及1,1'-羰基二咪唑(58.8 mg, 0.363 mmol)於乙酸異丙基酯(2 mL)中之混合物在40℃下攪拌10分鐘，且然後添加環丙烷磺醯胺(32.2 mg, 0.266 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(72.9 µL, 0.484 mmol)。將反應混合物於在40℃下攪拌18小時。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用10 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，藉由MgSO₄ 乾燥並濃縮。實施急速層析(100%乙酸乙酯)以得到經少量起始酸污染之標題化合物(76 mg)。將此材料再溶於乙酸異丙基酯(2 mL)中；添加1,1'-羰基二咪唑(30 mg)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.04 mL)及環丙烷磺醯胺(25 mg)；且將所得混合物在50℃下攪拌48小時。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用10 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，藉由MgSO₄ 乾燥並濃縮。實施急速層析(100%乙酸乙酯)以得到標題化合物(55 mg, 44%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 0.69 - 0.90 (m, 2H), 1.03 (t,J = 6.4 Hz, 4H), 1.22 (s, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.82 (s, 2H), 2.07 - 2.42 (m, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 6.48 (s, 2H), 6.88 - 7.53 (m, 5H), 11.57 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 517 (M+H)⁺ 。 實例120 (4R )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-4-羥基戊酸 步驟1：(4R )-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸乙酯 在0℃下，向(2S ,4R )-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-苯基丙基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.1 g, 0.255 mmol, Accela ChemBio Co., Ltd)、HMPA (0.222 mL 1.277 mmol)及四氫呋喃(2 mL)之溶液中逐滴添加於四氫呋喃(1 mL)中之碘化釤(II) (2.043 mL 2.043 mmol)及特戊酸(0.074 mL 0.638 mmol)。將所得溶液升溫至室溫。使空氣流鼓泡通過溶液，且添加於二乙醚及飽和NaHCO₃ 水溶液(1 mL)中之過量矽藻土。過濾混合物，且使用鹽水洗滌沈澱物。分離有機層，乾燥並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 394.2 (M+H)⁺ , RT = 1.99分鐘。 步驟2：(4R )-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸乙酯 將3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.025 g, 0.127 mmol)，實例120-步驟1產物(50 mg, 0.079 mmol，62.0%產率)、六氟磷酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V) (0.048 g, 0.127 mmol)、N -乙基-N -異丙基丙烷-2-胺(0.022 mL 0.127 mmol)及N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)之混合物在室溫下攪拌1小時。使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取混合物。合併有機層，使用鹽水洗滌，使用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由急速管柱(洗脫劑：乙酸乙酯/己烷，0/100至20/80)純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.26 - 3.97 (m, 3H), 3.80 (d, J = 5.3 Hz, 6H), 3.68 - 3.11 (m, 4H), 2.84 - 2.28 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 1.62 (m, 4H), 1.29 - 1.19 (m, 3H), 0.96 - 0.79 (m, 9H), 0.18 - -0.12 (m, 6H)；LC-MS (ESI)m/z 572.4 (M+H)⁺ , RT = 2.497分鐘。 步驟3：(4R )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-4-羥基戊酸乙酯 將實例120-步驟2產物(80 mg, 0.140 mmol)及四-正丁基氟化銨(54.9 mg, 0.210 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取混合物。合併有機層，使用鹽水洗滌，使用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析在矽膠(洗脫劑：乙酸乙酯/己烷，0/100至40/60)上純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.01 (s, 2H), 6.49 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 7H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.13 (m, 3H), 2.50 (d, J = 13.9 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 4H), 1.31 - 1.22 (m, 3H)；LC-MS (ESI)m/z 572.4 (M+H)⁺ , RT = 2.497分鐘。 步驟4：(4R)-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-4-羥基戊酸 將實例120-步驟3產物(50 mg, 0.109 mmol)、氫氧化鋰水合物(9.17 mg, 0.219 mmol)、水(1 mL)及1,4-二噁烷(1 mL)之混合物在40℃下攪拌2小時。使用1 N HCl將混合物酸化至pH =4。藉由製備型HPLC (使用0.1% CF₃ CO₂ H作為緩衝液)純化澄清溶液。消除90%材料以得到實例121。藉由製備型HPLC (使用乙酸銨作為緩衝液)再次純化混合物以提供標題化合物及實例121。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.31 - 7.04 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.80 (d, J = 17.7 Hz, 6H), 3.63 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 26.1, 7.4 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.46 (s, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 430.2 (M+H)⁺ , RT = 1.844分鐘。 實例121 (3E)-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊-3-烯酸 細節參見實例120。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.29 - 6.91 (m, 5H), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 68.0, 16.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.53 - 3.13 (m, 3H), 2.62 - 2.37 (m, 4H), 2.10 (s, 3H)；LC-MS (ESI)m/z 412.2 (M+H)⁺ , RT = 1.975分鐘。 實例122 [(2-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸 步驟1：[(2-{[3-(3-氯苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 將3-(3-氯苯基)丙烷-1-胺(300 mg, 1.768 mmol)及實例112-步驟3產物(402 mg, 1.768 mmol)於CH₃ CN (2 mL)中之混合物在回流下攪拌3小時。冷卻混合物並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 316.2 (M+H)⁺ , RT = 1.634分鐘。 步驟2：[(2-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(342 mg, 1.741 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(695 mg, 1.828 mmol, HATU)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。一次性添加實例122-步驟1產物(550 mg, 1.741 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液，隨後添加二異丙基乙基胺(0.608 mL 3.48 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。使用水(30 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。使用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.2 g, 0.405 mmol，23.25%產率)。LC-MS (ESI)m/z 494.2 (M+H)⁺ , RT = 2.2分鐘。 步驟3：[(2-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸 向實例122-步驟2產物(0.2 g, 0.417 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加1 N LiOH (0.5 mL 0.500 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時。將混合物之pH調節至約6-7且然後藉由使用CH₃ CN/H₂ O/CF₃ CO₂ H洗脫之製備型HPLC純化以得到標題化合物(70 mg, 0.150 mmol，30.0%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.37 - 6.85 (m, 4H), 6.53 (d, J = 35.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 18.2 Hz, 8H), 3.54 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.75 (d, J = 36.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.94 - 1.77 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 466.2 (M+H)⁺ 。 實例123 N-{5-[(乙烷磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸(100 mg, 0.242 mmol，實例4)及1,1'-羰基二咪唑(62.7 mg, 0.387 mmol)於乙酸異丙基酯(2 mL)中之混合物在40℃下攪拌10分鐘。添加乙烷磺醯胺(34.3 mg, 0.314 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(72.9 µL, 0.484 mmol)，且將反應混合物在40℃下攪拌18小時。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用10 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，使用MgSO₄ 乾燥並濃縮。藉由急速層析在矽膠(100%乙酸乙酯)上純化殘餘物以得到標題化合物(70 mg, 57%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.17 (t,J = 7.3 Hz, 4H), 1.42 (d,J = 88.4 Hz, 5H), 1.81 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.09 - 2.42 (m, 3H), 2.61 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 6.48 (s, 2H), 7.14 (t,J = 45.6 Hz, 5H), 11.51 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 505 (M+H)⁺ 。 實例124 3,5-二甲氧基-4-甲基-N-{5-側氧基-5-[(丙烷-2-磺醯基)胺基]戊基}-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸(100 mg, 0.242 mmol，實例4)及1,1'-羰基二咪唑(58.8 mg, 0.363 mmol)於乙酸異丙基酯(2 mL)中之混合物在40℃下攪拌10分鐘。添加丙烷-2-磺醯胺(32.8 mg, 0.266 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(72.9 µL, 0.484 mmol)，且將反應混合物在40℃下攪拌18小時。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用1 N HCl (10 mL)及飽和NaCl (10 mL)洗滌，使用MgSO₄ 乾燥並濃縮。在矽膠(100%乙酸乙酯)上實施急速層析以得到標題化合物(94 mg, 75%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.21 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.80 (s, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.06 - 2.42 (m, 3H), 2.61 (d,J = 17.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.72 (s, 6H), 6.46 (s, 2H), 6.84 - 7.42 (m, 5H), 11.42 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 519 (M+H)⁺ 。 實例125 [(2-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸 步驟1：3-(3,5-二氟苯基)丙-2-烯醯胺 向1-溴-3,5-二氟苯(5.00 g, 25.9 mmol)及丙烯醯胺(1.842 g, 25.9 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(50 mL)中之混合物中添加三乙胺(13.11 g, 130 mmol)、三-鄰甲苯基膦(0.789 g, 2.59 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (1.186 g, 1.295 mmol, Pd₂ (dba)₃ )。將混合物在110℃下攪拌過夜。然後將混合物冷卻至室溫，向混合物中添加H₂ O (30 mL)，且使用乙酸乙酯(50 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由層析使用己烷及乙酸酯(0-80%)純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 2H), 6.82 (td, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.82 (brs, 5.82 Hz, 2H)。 步驟2：3-(3,5-二氟苯基)丙醯胺 向實例125-步驟1產物(4.18 g, 22.82 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加Pd-C (0.243 g, 2.282 mmol)，且將混合物在H₂ 氣氛及室溫下攪拌過夜。藉由過濾去除觸媒，且濃縮濾液以得到標題化合物(3.99 g, 21.55 mmol，94%產率)。LC-MS (ESI)m/z 186.2 (M+H)⁺ , RT = 1.42分鐘。 步驟3：3-(3,5-二氟苯基)丙烷-1-胺 向LiAlH₄ (1.734 g, 45.7 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之懸浮液中添加實例125-步驟2產物(4.23 g, 22.84 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。將混合物在回流溫度下攪拌過夜。然後將混合物冷卻至室溫，且向混合物中添加濕潤Na₂ SO₄ 以終止反應。在室溫下攪拌15分鐘之後，過濾固體且濃縮濾液以得到殘餘物，藉由急速層析在使用二氯甲烷及甲醇(0-60%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(2.30 g, 10.75 mmol，47.1%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.63 (ddd, J = 9.1, 6.7, 2.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 172.2 (M+H)⁺ , RT = 0.19分鐘。 步驟4：[(2-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 將實例125-步驟3產物(250 mg, 1.460 mmol)及實例112-步驟3產物(332 mg, 1.460 mmol)於CH₃ CN (3 mL)中之混合物在回流下攪拌1.5小時。冷卻溶液並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 318.2 (M+H)⁺ , RT = 1.614分鐘。 步驟5：[(2-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(289 mg, 1.474 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(617 mg, 1.621 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.226 mL 1.621 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將實例125-步驟4產物(468 mg, 1.474 mmol)及三乙胺(0.5 mL)於CH₃ CN (3 mL)中之溶液添加至反應系統中。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~35%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(364 mg, 0.261 mmol，17.74%產率)。LC-MS (ESI)m/z 496.2 (M+H)⁺ , RT = 2.150分鐘。 步驟6：[(2-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸 向實例125-步驟5產物(364 mg, 0.734 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(4.41 mL 4.41 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶液。沈澱出固體，藉由過濾收集固體並使用水及己烷洗滌。藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% CF₃ CO₂ H/CH₃ CN)純化固體並凍乾以得到標題化合物(78 mg, 0.167 mmol，22.71%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.58 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 6H), 3.58 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.42 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.80 (s, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 468.2 (M+H)⁺ , RT = 1.953分鐘。 實例126 5-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 將實例125-步驟3產物(250 mg, 1.460 mmol)及5-溴戊酸甲酯(285 mg, 1.460 mmol)於CH₃ CN (3 mL)中之混合物在回流下攪拌1.5小時。冷卻溶液並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 286.2 (M+H)⁺ , RT = 1.541分鐘。 步驟2：5-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(289 mg, 1.474 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(617 mg, 1.621 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.226 mL 1.621 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將實例126-步驟1產物(421 mg, 1.474 mmol)及三乙胺(0.5 mL)於CH₃ CN (3 mL)中之溶液添加至反應系統中。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~35%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(264 mg, 0.296 mmol，20.09%產率)。LC-MS (ESI)m/z 462.2 (M+H)⁺ , RT = 2.112分鐘。 步驟3：5-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸 向實例126-步驟2產物(264 mg, 0.570 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(3.42 mL 3.42 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶液。藉由過濾收集所得固體並使用水及己烷洗滌。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)進一步純化此材料並凍乾以得到標題化合物(15 mg, 0.033 mmol，5.86%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.04 (s, 1H), 6.97 (d, J = 39.8 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.74 (dd, J = 11.1, 4.3 Hz, 6H), 3.38 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.65 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.29 (s, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 450.2 (M+H)⁺ , RT = 1.953分鐘。 實例127 (2-{[3-(3,5-二氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸 步驟1：3-(3,5-二氯苯基)丙醯胺 將3-(3,5-二氯苯基)丙酸(2.0 g, 9.13 mmol)於亞硫醯氯(10 mL, 137 mmol)中之溶液加熱至回流保持2小時。濃縮混合物，將殘餘物溶於無水四氫呋喃(30 mL)中，且將溶液冷卻至0℃。使用氨氣進行鼓泡直至pH ＞7為止，且形成固體。然後濃縮混合物以得到標題化合物(2.096 g, 9.13 mmol，100%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.26 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 220.0 (M+H)⁺ , RT = 1.690分鐘。 步驟2：3-(3,5-二氯苯基)丙烷-1-胺 在0℃下，向實例127-步驟1產物(2.1 g, 9.63 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中以小份添加氫化鋰鋁 (1.0 g, 26.3 mmol)。然後將反應混合物加熱至回流保持2小時。然後使用3.0 g Na₂ SO₄ 終止反應。向混合物中添加5 g Mg₂ SO₄ ，且然後藉由過濾去除固體。濃縮溶液以得到標題化合物(1.76 g, 6.90 mmol，71.6%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.19 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 2.77 (ddd, J = 9.0, 4.9, 2.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 1.82 (ddd, J = 9.3, 5.2, 2.0 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 204.0 (M+H)⁺ , RT = 1.542分鐘。 步驟3：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-3-(3,5-二氯苯基)丙烷-1-胺 將(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.5 g, 2.090 mmol)、實例127-步驟2產物(0.427 g, 2.090 mmol)及碳酸鉀(0.347 g, 2.508 mmol)於乙腈(6 mL)中之混合物在回流下攪拌16小時。過濾掉固體；且濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 362.2 (M+H)⁺ , RT = 1.94分鐘。 步驟4：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-N -[3-(3,5-二氯苯基)丙基]-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.224 g, 1.140 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.433 g, 1.140 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.159 mL 1.140 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。一次性添加實例127-步驟3產物(0.551 g, 0.76 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌3小時。使用水稀釋混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.38 g, 0.668 mmol，88%產率)。LC-MS (ESI)m/z 540.2 (M+H)⁺ , RT = 2.54分鐘。 步驟5：N -[3-(3,5-二氯苯基)丙基]-N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向實例127-步驟4產物(0.38 g, 0.703 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加四-正丁基氟化銨(0.221 g, 0.844 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶於正丁基甲基醚(10 mL)中，使用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 426.2 (M+H)⁺ , RT = 2.04分鐘。 步驟6：(2-{[3-(3,5-二氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸甲酯 向實例127-步驟5產物(0.3 g, 0.704 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加2-氯乙酸甲酯(0.185 mL 2.111 mmol)。然後一次性添加第三丁醇鉀(0.237 g, 2.111 mmol)，且將混合物加熱至回流保持2小時。冷卻混合物，使用飽和NH₄ Cl驟冷，並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌一次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~70%)洗脫之矽膠(直接使用二氯甲烷加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.15 g, 0.271 mmol，38.5%產率)。LC-MS (ESI)m/z 498.2 (M+H)⁺ , RT = 2.17分鐘。 步驟7：(2-{[3-(3,5-二氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸 向實例127-步驟6產物(0.15 g, 0.301 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(1.806 mL 1.806 mmol)。將反應混合物於在50℃下攪拌2小時。冷卻混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到粗產物，藉由製備型HPLC (0.1%碳酸氫銨/CH₃ CN)純化粗產物並凍乾以得到標題化合物(90 mg, 0.182 mmol，60.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.40 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.62 - 6.47(m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 7H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.23 (m, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.95 - 1.73 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 484.2 (M+H)⁺ , RT = 2.03分鐘。 實例128 (2-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸 步驟1：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-3-(2,6-二氟苯基)丙烷-1-胺 將(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.5 g, 2.090 mmol)、實例113-步驟2產物(0.358 g, 2.090 mmol)及碳酸鉀(0.347 g, 2.508 mmol)於乙腈(6 mL)中之混合物在回流下攪拌16小時。過濾掉固體且濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 330.2 (M+H)⁺ , RT = 1.84分鐘。 步驟2：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-N -[3-(2,6-二氟苯基)丙基]-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.247 g, 1.256 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.478 g, 1.256 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.175 mL 1.256 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。一次性添加實例128-步驟1產物(0.36 g, 0.674 mmol，80%產率)於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌3小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.36 g, 0.674 mmol，80%產率)。LC-MS (ESI)m/z 508.4 (M+H)⁺ , RT = 2.47分鐘。 步驟3：N -[3-(2,6-二氟苯基)丙基]-N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向實例128-步驟2產物(0.36 g, 0.709 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加四-正丁基氟化銨(0.222 g, 0.851 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時，且然後濃縮混合物。將殘餘物溶於正丁基甲基醚(10 mL)中，使用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 394.2 (M+H)⁺ , RT = 1.88分鐘。 步驟4：(2-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸甲酯 向實例128-步驟3產物(120 mg, 0.305 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加2-氯乙酸甲酯(99 mg, 0.915 mmol)。然後一次性添加第三丁醇鉀(34.2 mg, 0.305 mmol)。將混合物加熱至回流保持2小時，且然後冷卻混合物並使用飽和氯化銨水溶液驟冷。使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌一次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~70%)洗脫之矽膠(直接使用二氯甲烷加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(80 mg, 0.155 mmol，50.7%產率)。LC-MS (ESI)m/z 466.2 (M+H)⁺ , RT = 2.04分鐘。 步驟5：(2-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸 向實例128-步驟4產物(0.08 g, 0.172 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(1.031 mL 1.031 mmol)。將反應混合物加熱至50℃保持2小時。冷卻混合物，使用1 N HCl酸化至pH=2~3，且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1%碳酸氫銨/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(15 mg, 0.032 mmol，18.56%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , T = 20℃) δ ppm 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.06 - 6.91(m, 2H), 6.61 - 6.44 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 7H), 3.65 - 3.45 (m, 4H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 452.2 (M+H)⁺ , RT = 1.90分鐘。 實例129 (2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸 步驟1：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1-胺 將3-(3-氟苯基)丙烷-1-胺(250 mg, 1.632 mmol)、(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(390 mg, 1.632 mmol)及K₂ CO₃ (451 mg, 3.26 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物加熱至回流過夜。然後將混合物冷卻至室溫，且過濾固體並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 312.2 (M+H)⁺ , RT = 1.83分鐘。 步驟2：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-N -[3-(3-氟苯基)丙基]-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(320 mg, 1.631 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5.00 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物 (620 mg, 1.631 mmol, HATU)及三乙胺(0.682 mL, 4.89 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後將混合物添加至實例129-步驟1產物於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，且使用水(20 mL)稀釋殘餘物並使用乙酸乙酯(30 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由使用己烷及乙酸乙酯(0-30%)洗脫之急速層析純化殘餘物以得到標題化合物(275 mg, 0.562 mmol，34.4%產率)。LC-MS (ESI)m/z 490.2 (M+H)⁺ , RT = 2.42分鐘。 步驟3：N -[3-(3-氟苯基)丙基]-N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 在室溫下，向實例129-步驟2產物(275 mg, 0.562 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加四-正丁基氟化銨(176 mg, 0.674 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，且使用乙酸乙酯及H₂ O合併殘餘物並使用乙酸乙酯(20 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由使用己烷及乙酸乙酯(0-50%)洗脫之急速層析純化殘餘物以得到標題化合物(200 mg, 0.533 mmol，95%產率)。LC-MS (ESI)m/z 376.2 (M+H)⁺ , RT = 1.88分鐘。 步驟4：(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸甲酯 向實例129-步驟3產物(0.2 g, 0.533 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中一次性添加2-氯乙酸甲酯(0.140 mL 1.598 mmol)及第三丁醇鉀(0.060 g, 0.533 mmol)。將混合物加熱至回流保持2小時。冷卻混合物，使用飽和氯化銨水溶液驟冷，並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在矽膠(洗脫劑：己烷:乙酸乙酯，100:0至50:50)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.1 g, 0.212 mmol，39.9%產率)。LC-MS (ESI)m/z 448.2 (M+H)⁺ , RT = 2.03分鐘。 步驟5：(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸 向實例129-步驟4產物(0.1 g, 0.223 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(1.341 mL 1.341 mmol)。將其加熱至50℃保持2小時。冷卻混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1%碳酸氫銨/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(0.03 g, 0.068 mmol，30.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.34 - 7.09 (m, 4H), 6.63 - 6.50 (m, 2H), 3.76 -3.73 (m, 6H), 3.72- 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 4H), 3.39 - 3.15 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 434.2 (M+H)⁺ , RT = 1.89分鐘。 實例130 (2-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸 步驟1：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-3-(2,4-二氟苯基)丙烷-1-胺 將實例114-步驟2產物(250 mg, 1.460 mmol)、(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(349 mg, 1.460 mmol)及K₂ CO₃ (404 mg, 2.92 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物加熱至回流過夜。然後將混合物冷卻至室溫，且藉由過濾收集所得固體。濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 330.2 (M+H)⁺ , RT = 1.84分鐘。 步驟2：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-N -[3-(3,4-二氟苯基)丙基]-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(286 mg, 1.460 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5.00 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物 (555 mg, 1.460 mmol, HATU)及三乙胺(0.610 mL, 4.38 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後將混合物與實例130-步驟1產物於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液合併，且將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，且使用水(20 mL)稀釋殘餘物並使用乙酸乙酯(30 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速層析使用己烷及乙酸乙酯(0-30%)純化殘餘物以得到標題化合物(213 mg, 0.420 mmol，28.7%產率)。LC-MS (ESI)m/z 508.2 (M+H)⁺ , RT = 2.43分鐘。 步驟3：N -[3-(3,4-二氟苯基)丙基]-N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 在室溫下，向實例130-步驟2產物(213 mg, 0.420 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加四-正丁基氟化銨(132 mg, 0.503 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，且使用乙酸乙酯及H₂ O稀釋殘餘物。使用乙酸乙酯(20 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由使用己烷及乙酸乙酯(0-50%)洗脫之急速層析純化殘餘物以得到標題化合物(100 mg, 0.254 mmol，60.6%產率)。LC-MS (ESI)m/z 394.2 (M+H)⁺ , RT = 1.94分鐘。 步驟4：(2-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸甲酯 向實例130-步驟3產物(0.12 g, 0.305 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中一次性添加2-氯乙酸甲酯(0.080 mL 0.915 mmol)及第三丁醇鉀(0.034 g, 0.305 mmol)。將混合物加熱至回流保持2小時。冷卻混合物且使用飽和氯化銨水溶液驟冷，並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在矽膠(洗脫劑：己烷:乙酸乙酯，100:0至50:50)上純化殘餘物以得到油狀物形式之標題化合物(0.1 g, 0.204 mmol，66.9%產率)。LC-MS (ESI)m/z 466.2 (M+H)⁺ , RT = 2.04分鐘。 步驟5：(2-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸 向實例130-步驟4產物(0.08 g, 0.172 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (1.031 mL 1.031 mmol)。將其加熱至50℃保持2小時。冷卻混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3且然後使用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1%碳酸氫銨/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(0.03 g, 0.065 mmol，37.9%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.45- 6.80 (m, 3H), 6.65 - 6.40 (m, 2H), 4.0 - 3.85 (m, 2H), 3.80 -3.68 (m, 6H), 3.65- 3.50 (m, 4H), 3.35- 3.10 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 452.2 (M+H)⁺ , RT = 1.90分鐘。 實例131 (2-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸 步驟1：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-3-(2-氯苯基)丙烷-1-胺 將(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.5 g, 2.090 mmol)、3-(2-氯苯基)丙烷-1-胺(0.355 g, 2.090 mmol)及碳酸鉀(0.347 g, 2.508 mmol)於乙腈(6 mL)中之混合物在回流下攪拌16小時。過濾掉固體且濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 328.2 (M+H)⁺ , RT = 1.87分鐘。 步驟2：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-N -[3-(2-氯苯基)丙基]-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.246 g, 1.253 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.476 g, 1.253 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.175 mL 1.253 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。一次性添加實例131-步驟1產物(0.685 g, 0.835 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌3小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.2 g, 0.375 mmol，44.9%產率)。LC-MS (ESI)m/z 506.2 (M+H)⁺ , RT = 2.49分鐘。 步驟3：N -[3-(2-氯苯基)丙基]-N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向實例131-步驟2產物(0.2 g, 0.395 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加四-正丁基氟化銨(0.124 g, 0.474 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時且然後濃縮。將殘餘物溶於正丁基甲基醚(10 mL)中並使用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 392.2 (M+H)⁺ , RT = 1.94分鐘。 步驟4：(2-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸甲酯 向實例131-步驟3產物(0.2 g, 0.510 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中一次性添加2-氯乙酸甲酯(0.134 mL 1.531 mmol)及第三丁醇鉀(0.057 g, 0.510 mmol)。將混合物加熱至回流保持2小時。冷卻混合物，使用飽和氯化銨水溶液驟冷，並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在矽膠(洗脫劑：己烷:乙酸乙酯，100:0至50:50)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.12 g, 0.233 mmol，45.6%產率)。LC-MS (ESI)m/z 464.2 (M+H)⁺ , RT = 2.08分鐘。 步驟5：(2-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸 向實例131-步驟4產物(0.12 g, 0.259 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(1.552 mL 1.552 mmol)。將反應混合物加熱至50℃保持2小時。冷卻混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC (0.1%碳酸氫銨/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(40 mg, 0.087 mmol，33.7%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , T = 20℃) δ ppm 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 3H), 6.61 - 6.48(m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.75 - 3.74 (m, 6H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.39 - 3.20 (m, 4H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.72 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 450.2 (M+H)⁺ , RT = 1.94分鐘。 實例132 [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸 步驟1：2-(3-氯丙基)-5-甲基呋喃 在-78℃下，向2-甲基呋喃(3.0 g, 36.5 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之經冷卻攪拌溶液中逐滴添加丁基鋰(27.4 mL, 43.8 mmol)。然後將混合物在0℃下攪拌1.5小時。逐滴添加1-氯-3-碘丙烷(9.71 g, 47.5 mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌16小時。然後濃縮溶液以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 5.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (p, J = 6.9 Hz, 2H)。 步驟2：2-[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]-1H -異吲哚-1,3(2H )-二酮 向實例132-步驟1產物(5.8 g, 36.6 mmol)於CH₃ CN (80 mL)在之經攪拌溶液中添加異二氫吲哚-1,3-二酮(8.07 g, 54.8 mmol)、碘化鈉(5.48 g, 36.6 mmol)及碳酸鉀(15.16 g, 110 mmol)，且然後將混合物在85℃下攪拌整個週末。濃縮混合物，且將殘餘物分配於水(100 mL)與乙酸乙酯(100 mL)之間。分離有機層並濃縮。藉由急速管柱(於正己烷中之0-45%乙酸乙酯)純化殘餘物以得到標題化合物(4.0 g, 13.67 mmol，37.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 5.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.78 (dq, J = 3.1, 1.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 270.2 (M+H)⁺ , RT = 1.994分鐘。 步驟3：3-(5-甲基呋喃-2-基)丙烷-1-胺 向實例132-步驟2產物(4.0 g, 14.85 mmol)於CH₃ OH (40 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加水合肼(1.957 g, 37.1 mmol)。將混合物在80℃下攪拌3小時。冷卻溶液，且藉由過濾去除固體。濃縮濾液，且將將殘餘物溶於乙醚(100 mL)中。藉由過濾再次去除所產生固體。濃縮濾液，且在真空下乾燥殘餘物以得到標題化合物(1.58 g, 10.22 mmol，68.8%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 5.92 - 5.76 (m, 2H), 2.75 (td, J = 7.0, 1.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.70 (s, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 140.2 (M+H)⁺ , RT = 0.922分鐘。 步驟4：[(2-溴乙基)硫基]乙酸乙酯 將2-巰基乙酸乙酯(10.0 g, 83 mmol)、1,2-二溴乙烷(46.9 g, 250 mmol)及K₂ CO₃ (34.5 g, 250 mmol)於乙腈(150 mL)中之混合物加熱至回流保持2小時。然後將混合物冷卻至室溫，藉由過濾去除固體，且濃縮濾液以得到殘餘物，藉由層析在使用己烷及乙酸乙酯(0-10%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(14.0 g, 61.6 mmol，74.1%產率)。 步驟5：[(2-{[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 將實例132-步驟3產物(300 mg, 2.155 mmol)、實例132-步驟4產物(489 mg, 2.155 mmol)及碳酸鉀(447 mg, 3.23 mmol)於CH₃ CN (7 mL)中之混合物在回流下攪拌2小時。冷卻溶液，過濾並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 286.2 (M+H)⁺ , RT = 1.523分鐘。 步驟6：[(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸乙酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(423 mg, 2.155 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(901 mg, 2.371 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.330 mL 2.371 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將實例132-步驟5產物(615 mg, 2.155 mmol)於CH₃ CN中之溶液添加至反應系統中。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~35%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(719 mg, 0.775 mmol，36.0%產率)。LC-MS (ESI)m/z 464.2 (M+H)⁺ , RT = 2.109分鐘。 步驟7：[(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸 向實例132-步驟6產物(719 mg, 1.551 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(9.31 mL 9.31 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮溶液。自水性混合物沈澱出固體。藉由過濾收集固體並使用水及己烷洗滌以得到標題化合物。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化該部分並凍乾以得到標題化合物(35 mg, 0.080 mmol，5.18%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.59 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.96 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.57 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (d, J = 18.3 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 436.2 (M+H)⁺ , RT = 1.849分鐘。 實例133 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸甲酯 在回流下攪拌實例132-步驟3產物(500 mg, 3.59 mmol)及5-溴戊酸甲酯(701 mg, 3.59 mmol)於CH₃ CN (10 mL)中之溶液。冷卻混合物並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 254.2 (M+H)⁺ , RT = 1.517分鐘。 步驟2：5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸甲酯 向3.5-二甲氧基苯甲酸(327 mg, 1.795 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(751 mg, 1.975 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.275 mL 1.975 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將實例133-步驟1產物(455 mg, 1.795 mmol)及三乙胺(2 mL)於CH₃ CN中之溶液添加至反應系統中。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~35%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(315 mg, 0.626 mmol，34.9%產率)。LC-MS (ESI)m/z 418.2 (M+H)⁺ , RT = 1.991分鐘。 步驟3：5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 向實例133-步驟2產物(315 mg, 0.754 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(4.53 mL 4.53 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮溶液。使用第三丁基甲基醚將水性混合物洗滌一次。然後使用1 N HCl將水性混合物酸化至pH=2~3並使用乙酸乙酯萃取一次。濃縮有機層。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H-H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(25 mg, 0.062 mmol，8.21%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.03 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 5.78 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 31.3 Hz, 3H), 2.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 404.2 (M+H)⁺ , RT = 1.853分鐘。 實例134 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 在10 mL密封管中，添加3-(2-氟苯基)丙烷-1-胺(0.5 g, 3.26 mmol)、5-溴戊酸甲酯(0.637 g, 3.26 mmol)、K₂ CO₃ (0.541 g, 3.92 mmol)及乙腈(5 mL)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫並過濾以去除固體。濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 268.2 (M+H)⁺ , RT = 1.51分鐘。 步驟2：5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 向3.5-二甲氧基苯甲酸(0.267 g, 1.464 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.594 g, 1.562 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.218 mL 1.562 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例134-步驟1產物(0.87 g, 0.976 mmol)於CH₃ CN (5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和NaHCO₃ 溶液(1×10 mL)及鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物添加至矽膠管柱中且使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫以得到標題化合物(0.26 g, 0.542 mmol，55.5%產率)。LC-MS (ESI)m/z 432.2 (M+H)⁺ , RT = 2.0分鐘。 步驟3：5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}戊酸 向實例134-步驟2產物(0.26 g, 0.603 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (3.62 mL 3.62 mmol)。將反應混合物加熱至50℃保持2小時。濃縮混合物，且使用第三丁基甲基醚(5 mL)萃取所得混合物。分離水層並使用1 N HCl酸化至pH=2~3。然後使用乙酸乙酯將此部分萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(0.036 g, 0.085 mmol，14.03%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , T = 20℃) δ ppm 7.40 - 7.0 (m, 4H), 6.51- 6.46 (m, 1H), 6.39- 6.35 (m, 2H), 3.73 - 3.72 (m, 6H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.60- 1.40 (m, 3H), 1.32 - 1.20 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 418.2 (M+H)⁺ , RT = 1.86分鐘。 實例135 5-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸甲酯 向3.5-二甲氧基苯甲酸(0.274 g, 1.506 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.611 g, 1.607 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.224 mL 1.607 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加5-{[3-(2-氯苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯(使用針對實例134-步驟1所闡述之程序使用3-(2-氯苯基)丙烷-1-胺代替3-(2-氟苯基)丙烷-1-胺製得) (0.95 g, 1.004 mmol)於CH₃ CN (5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和NaHCO₃ 溶液(1×10 mL)及鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物。將殘餘物施加至矽膠管柱中並使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫以得到標題化合物(0.15 g, 0.301 mmol，30.0%產率)。LC-MS (ESI)m/z 448.2 (M+H)⁺ , RT = 2.05分鐘。 步驟2：5-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸 向實例135-步驟1產物(0.15 g, 0.335 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (2.009 mL 2.009 mmol)。將反應混合物加熱至50℃保持2小時。濃縮混合物，且使用第三丁基甲基醚(5 mL)萃取所得水性混合物。分離水層並使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將酸性水性混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(0.03 g, 0.068 mmol，20.23%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , T = 20℃) δ ppm 12.02 (brs, 1H), 7.44 - 7.10 (m, 4H), 6.54 - 6.44 (m, 1H), 6.44 - 6.30 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 434.2 (M+H)⁺ , RT = 1.88分鐘。 實例136 5-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸甲酯 向3.5-二甲氧基苯甲酸(0.250 g, 1.372 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.556 g, 1.464 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.204 mL 1.464 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例126-步驟1產物(0.87 g, 0.915 mmol)於CH₃ CN (5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和NaHCO₃ 溶液(1×10 mL)及鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物。將殘餘物添加至矽膠管柱中且使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫以得到標題化合物(0.12 g, 0.240 mmol，26.3%產率)。LC-MS (ESI)m/z 450.2 (M+H)⁺ , RT = 1.98分鐘。 步驟2：5-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸 向實例136-步驟1產物(0.12 g, 0.267 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (1.602 mL 1.602 mmol)。將反應混合物加熱至50℃保持2小時。濃縮混合物，且使用第三丁基甲基醚(5 mL)萃取剩餘水性混合物。分離水層並使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將酸性水性部分萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(0.025 g, 0.056 mmol，21.07%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ , T = 20℃) δ ppm 12.02 (brs, 1H), 7.10 - 6.90 (m, 2H), 6.82- 6.70 (m, 1H), 6.55- 6.30 (m, 3H), 3.73 - 3.71 (m, 6H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 436.2 (M+H)⁺ , RT = 1.87分鐘。 實例137 5-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 在10 mL密封管中，添加實例113-步驟2產物(0.6 g, 3.50 mmol)、5-溴戊酸甲酯(0.684 g, 3.50 mmol)、K₂ CO₃ (0.581 g, 4.21 mmol)及乙腈(5 mL)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫並過濾以去除碳酸鉀。濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 286.2 (M+H)⁺ , RT = 0.21分鐘。 步驟2：5-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸甲酯 向3.5-二甲氧基苯甲酸(0.259 g, 1.419 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.576 g, 1.514 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.211 mL 1.514 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例137-步驟1產物(0.9 g, 0.946 mmol)於CH₃ CN (5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和NaHCO₃ 溶液(1×10 mL)及鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物。將殘餘物添加至矽膠管柱中且使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫以得到標題化合物(0.2 g, 0.445 mmol，47.0%產率)。LC-MS (ESI)m/z 450.2 (M+H)⁺ , RT = 2.02分鐘。 步驟3：5-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸 向實例137-步驟2產物(0.2 g, 0.445 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (2.67 mL 2.67 mmol)。將反應混合物加熱至50℃保持2小時。濃縮反應混合物，且使用第三丁基甲基醚(5 mL)萃取剩餘水性混合物。分離水層並使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將酸性水性部分萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到自CH₃ CN (2 mL)沈澱出之殘餘物，從而得到標題化合物(0.05 g, 0.109 mmol，24.52%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , T = 20℃) δ ppm 12.0 (s, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 6.90 (m, 2H), 6.55- 6.25 (m, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 6H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.5 - 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 436.2 (M+H)⁺ , RT = 1.87分鐘。 實例138 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 步驟1：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(352 mg, 1.795 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(751 mg, 1.975 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.275 mL 1.975 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將實例133-步驟1產物(455 mg, 1.795 mmol)及三乙胺(2 mL)於CH₃ CN中之溶液添加至反應系統中。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~35%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(313 mg, 0.508 mmol，28.3%產率)。LC-MS (ESI)m/z 432.2 (M+H)⁺ , RT = 2.055分鐘。 步驟2：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 向實例138-步驟1產物(313 mg, 0.725 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(4.35 mL 4.35 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時且然後濃縮。使用第三丁基甲基醚將剩餘水性混合物洗滌一次。然後使用1 N HCl將水性部分酸化至pH=2~3並使用乙酸乙酯萃取一次。濃縮有機層。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾兩次以得到標題化合物(25 mg, 0.060 mmol，8.26%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.02 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.96 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.29 (s, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 418.2 (M+H)⁺ , RT = 1.925分鐘。 實例139 (2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸 步驟1：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-胺 在10 mL密封管中，添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.468 g, 1.958 mmol)、3-(4-氟苯基)丙烷-1-胺(0.3 g, 1.958 mmol)、碳酸鉀(0.325 g, 2.350 mmol)及乙腈(6 mL)。將反應混合物在回流下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並過濾以去除碳酸鉀。濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 312.2 (M+H)⁺ , RT = 1.83分鐘。 步驟2：N -(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-N -[3-(4-氟苯基)丙基]-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.346 g, 1.762 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.670 g, 1.762 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.246 mL 1.762 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例139-步驟1產物(0.61 g, 1.175 mmol)於CH₃ CN (10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和NaHCO₃ 溶液(1×10 mL)及鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物。將殘餘物添加至矽膠管柱中且使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫以得到標題化合物(0.44 g, 0.764 mmol，65.0%產率)。LC-MS (ESI)m/z 490.4 (M+H)⁺ , RT = 2.38分鐘。 步驟3：N -[3-(4-氟苯基)丙基]-N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯胺 向實例139-步驟2 (0.44 g, 0.899 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加四-正丁基氟化銨(0.235 g, 0.899 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶於正丁基甲基醚(10 mL)中，使用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 376.2 (M+H)⁺ , RT = 1.88分鐘。 步驟4：(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸甲酯 向實例139-步驟3產物(0.338 g, 0.899 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中一次性添加2-氯乙酸甲酯(0.293 g, 2.70 mmol)及第三丁醇鉀(0.303 g, 2.70 mmol)。將混合物加熱至回流保持2小時。冷卻混合物，使用飽和氯化銨水溶液驟冷，並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在矽膠(洗脫劑：己烷:乙酸乙酯，100:0至50:50)上純化殘餘物以得到標題化合物(0.2 g, 0.402 mmol，44.7%產率)。LC-MS (ESI)m/z 448.2 (M+H)⁺ , RT = 2.02分鐘。 步驟5：(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸 向實例139-步驟4產物(0.2 g, 0.447 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (2.68 mL 2.68 mmol)。將反應混合物加熱至50℃保持2小時。濃縮反應混合物，且使用第三丁基甲基醚(5 mL)萃取剩餘水性混合物。分離水層並使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將酸性水性部分萃取兩次。濃縮合併之有機層以得到粗產物，藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化粗產物並凍乾以得到標題化合物(0.052 g, 0.118 mmol，26.3%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 6.90 (m, 3H), 6.65 - 6.45 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.79 -3.69 (m, 6H), 3.68 - 3.49 (m, 3H), 3.48 - 3.31 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.91 - 1.71 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 434.2 (M+H)⁺ , RT = 1.89分鐘。 實例140 N-{5-[(4-氟苯-1-磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸(100 mg, 0.242 mmol，實例4)及1,1'-羰基二咪唑(62.7 mg, 0.387 mmol)於乙酸異丙基酯(2 mL)中之混合物在40℃下攪拌10分鐘。添加4-氟苯磺醯胺(55.1 mg, 0.314 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(72.9 µL, 0.484 mmol)，且將反應混合物在40℃下攪拌18小時。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用各10 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，使用MgSO₄ 乾燥並濃縮。在矽膠(100%乙酸乙酯)上實施急速層析以得到標題化合物(91 mg, 66%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.30 (d,J = 80.5 Hz, 5H), 1.77 (d,J = 21.1 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.02 - 2.43 (m, 3H), 2.57 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 6.43 (s, 2H), 6.84 - 7.36 (m, 5H), 7.36 - 7.49 (m, 2H), 7.94 (dd,J = 8.7, 5.1 Hz, 2H), 12.07 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 571 (M+H)⁺ 。 實例141 3,5-二甲氧基-4-甲基-N-{5-側氧基-5-[(吡啶-2-磺醯基)胺基]戊基}-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸(100 mg, 0.242 mmol，實例4)及1,1'-羰基二咪唑(62.7 mg, 0.387 mmol)於乙酸異丙基酯(2 mL)中之混合物在40℃下攪拌10分鐘。添加吡啶-2-磺醯胺(49.7 mg, 0.314 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(72.9 µL, 0.484 mmol)，且將反應混合物在40℃下攪拌18小時。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物；使用各10 mL 1 N HCl、1 N NaOH及飽和NaCl洗滌；乾燥(MgSO₄ )並濃縮。在矽膠(於乙酸乙酯中之0-10%乙醇)上實施急速層析以得到標題化合物(12 mg, 9%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 90℃) δ ppm 1.41 (dq,J = 38.8, 7.6 Hz, 4H), 1.75 - 1.89 (m, 2H), 2.00 (d,J = 8.2 Hz, 5H), 2.47 - 2.60 (m, 2H), 3.25 (dt,J = 16.2, 7.5 Hz, 5H), 3.73 (s, 6H), 6.46 (s, 2H), 7.03 - 7.16 (m, 3H), 7.16 - 7.27 (m, 2H), 7.40 (td,J = 5.2, 3.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.91 (m, 2H), 8.50 (d,J = 4.7 Hz, 1H)；MS (DCI)m/z 554 (M+H)⁺ 。 實例142 3,5-二甲氧基-4-甲基-N-{5-側氧基-5-[(吡啶-3-磺醯基)胺基]戊基}-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸(103 mg, 0.249 mmol，實例4)及1,1'-羰基二咪唑(64.6 mg, 0.399 mmol)於乙酸異丙基酯(2 mL)中之混合物在40℃下攪拌10分鐘。添加吡啶-3-磺醯胺(51.2 mg, 0.324 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(75 µL, 0.498 mmol)，且將反應混合物在40℃下攪拌18小時。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用10 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，使用MgSO₄ 乾燥並濃縮。在矽膠(於乙酸乙酯中之0-10%乙醇)上實施急速層析以得到標題化合物(32 mg, 23%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.42 (s, 6H), 1.98 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 2.15 (d,J = 59.1 Hz, 2H), 2.38 (q,J = 6.5, 5.1 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 3.09 (s, 5H), 3.72 (s, 6H), 6.46 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 7.14 (t,J = 46.6 Hz, 5H), 7.60 (dd,J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.79 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 554 (M+H)⁺ 。 實例143 3,5-二甲氧基-4-甲基-N-{5-側氧基-5-[(吡啶-4-磺醯基)胺基]戊基}-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸(108 mg, 0.261 mmol，實例4)及1,1'-羰基二咪唑(67.8 mg, 0.418 mmol)於乙酸異丙基酯(2 mL)中之混合物在40℃下攪拌10分鐘。添加吡啶-4-磺醯胺(53.7 mg, 0.340 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(79 µL, 0.522 mmol)，且將反應混合物在40℃下攪拌18小時。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用10 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，使用MgSO₄ 乾燥並濃縮。在矽膠(於乙酸乙酯中之0-10%乙醇)上實施急速層析以得到標題化合物(59 mg, 41%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.01 - 1.27 (m, 2H), 1.46 (d,J = 37.5 Hz, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.97 (d,J = 3.0 Hz, 5H), 2.38 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 6.46 (s, 2H), 6.86 - 7.40 (m, 5H), 7.60 (s, 2H), 8.54 - 8.67 (m, 2H)；MS (DCI)m/z 554 (M+H)⁺ 。 實例144 N-{5-[(苯磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸(100 mg, 0.242 mmol，實例4)及1,1'-羰基二咪唑(62.7 mg, 0.387 mmol)於乙酸異丙基酯(2 mL)中之混合物在40℃下攪拌10分鐘。添加苯磺醯胺(49.4 mg, 0.314 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(72.9 µL, 0.484 mmol)，且將反應混合物在40℃下攪拌18小時。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用10 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，使用MgSO₄ 乾燥並濃縮。在矽膠(於庚烷中之0-50%乙酸乙酯)上實施急速層析以得到標題化合物(15 mg, 11%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.3 - 1.52 (m, 4H), 1.79 (d,J = 24.6 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.05 - 2.43 (m, 4H), 2.58 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 6.44 (s, 2H), 7.13 (t,J = 47.0 Hz, 6H), 7.50 - 7.77 (m, 3H), 7.88 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 12.03 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 553 (M+H)⁺ 。 實例145 (4-氟苯-1-磺醯基)胺基甲酸3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基酯 步驟1：N -(3-羥基丙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將3-苯基丙基胺(0.563 mL, 3.95 mmol)及(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.897 mL, 3.95 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物加熱至回流保持2小時且然後冷卻至室溫以得到3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-N -(3-苯基丙基)丙烷-1-胺。同時，向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.775 g, 3.95 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(1.501 g, 3.95 mmol, HATU)，隨後添加Hunig鹼(1.000 mL, 5.73 mmol)。在攪拌15分鐘之後，將此溶液添加至3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-N -(3-苯基丙基)丙烷-1-胺之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮粗製混合物且然後分配於1 M HCl (~50 mL)與乙酸乙酯(~50mL)之間。使用乙酸乙酯將水相萃取兩次。使用HCl (2×)、NaHCO₃ 水溶液(2×)及鹽水洗滌合併之有機相，藉由MgSO₄ 乾燥並濃縮。在使用於己烷中之0-100%正丁基甲基醚洗脫之矽膠上實施急速層析以得到標題化合物(500 mg, 34.1%)，其直接用於下一步驟中。MS (DCI)m/z 372 (M+H)⁺ 。 步驟2：(4-氟苯-1-磺醯基)胺基甲酸3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基酯 向N -(3-羥基丙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(150 mg, 0.404 mmol)於正丁基甲基醚(10 mL)中之溶液中逐滴添加4-氟苯磺醯基異氰酸酯(81 mg, 0.404 mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。在矽膠(0-100%正丁基甲基醚/庚烷)上實施急速層析以得到標題化合物(173 mg, 75%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 0.67 - 0.91 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 4.00 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.85 - 7.33 (m, 5H), 7.33 - 7.51 (m, 2H), 7.80 - 8.07 (m, 2H), 12.04 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 573 (M+H)⁺ 。 實例146 5-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 在10 mL密封管中，添加實例114-步驟2產物(0.3 g, 1.752 mmol)、5-溴戊酸甲酯(0.410 g, 2.103 mmol)、K₂ CO₃ (0.291 g, 2.103 mmol)及乙腈(5 mL)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫並過濾以去除碳酸鉀。濃縮濾液以得到標題化合物。 步驟2：5-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.206 g, 1.051 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.426 g, 1.122 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.156 mL 1.122 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例146-步驟1產物(0.5 g, 0.701 mmol)於CH₃ CN (5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和NaHCO₃ 溶液(1×10 mL)及鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物。將殘餘物添加至矽膠管柱中，使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫以得到標題化合物(0.25 g, 0.485 mmol，69.3%產率)。LC-MS (ESI)m/z 464.2 (M+H)⁺ , RT = 2.11分鐘。 步驟3：5-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸 向實例146-步驟2產物(0.25 g, 0.539 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (3.24 mL 3.24 mmol)。將反應混合物加熱至50℃保持2小時。濃縮反應混合物，且使用第三丁基甲基醚(5 mL)萃取剩餘水性混合物。冷卻水性混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將水性混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (使用0.1% CF₃ CO₂ H作為緩衝液)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(0.105 g, 0.229 mmol，42.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , T = 20℃) δ ppm 11.99 (brs, 1H), 7.45 - 6.80 (m, 3H), 6.55 - 6.35 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 6H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 1.41 - 1.21 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 450.2 (M+H)⁺ , RT = 1.96分鐘。 實例147 5-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.248 g, 1.262 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.512 g, 1.346 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.188 mL 1.346 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例137-步驟1產物(0.6 g, 0.841 mmol)於CH₃ CN (5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和NaHCO₃ 溶液(1×10 mL)及鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物。將殘餘物添加至矽膠管柱中，使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫以得到標題化合物(0.3 g, 0.583 mmol，69.3%產率)。LC-MS (ESI)m/z 464.2 (M+H)⁺ , RT = 2.11分鐘。 步驟2：5-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸 向實例147-步驟1產物(0.3 g, 0.647 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (3.88 mL 3.88 mmol)。將反應混合物加熱至50℃保持2小時。濃縮反應混合物，且使用第三丁基甲基醚(5 mL)萃取剩餘水性混合物。冷卻混合物並使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將酸性水性混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到自CH₃ CN (2 mL)沈澱出之殘餘物，從而得到標題化合物(0.15 g, 0.320 mmol，49.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , T = 20℃) δ ppm 12.01 (s, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 6.82 (m, 1H), 6.54 - 6.36 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 6H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 450.2 (M+H)⁺ , RT = 1.95分鐘。 實例148 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 向10 mL密封管中添加3-(4-氟苯基)丙烷-1-胺(0.3 g, 1.958 mmol)、5-溴戊酸甲酯(0.382 g, 1.958 mmol)、K₂ CO₃ (0.271 g, 1.958 mmol)及乙腈(5 mL)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫並過濾以去除碳酸鉀。濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 268.2 (M+H)⁺ , RT = 1.52分鐘。 步驟2：5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基苯甲酸(0.153 g, 0.842 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.341 g, 0.898 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺((0.125 mL 0.898 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後一次性添加實例148-步驟1產物(0.5 g, 0.561 mmol)於CH₃ CN (5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和NaHCO₃ 溶液(1×10 mL)及鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物。將殘餘物添加至矽膠管柱中，使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫以得到標題化合物(0.25 g, 0.521 mmol，93%產率)。LC-MS (ESI)m/z 432.2 (M+H)⁺ , RT = 2.01分鐘。 步驟3：5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}戊酸 向實例148-步驟2產物(0.25 g, 0.579 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (0.579 mL 0.579 mmol)。將反應混合物加熱至50℃保持2小時。濃縮反應混合物，且使用第三丁基甲基醚(5 mL)萃取剩餘水性混合物。然後使用1 N HCl將水性混合物酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將酸性水性混合物萃取兩次，且濃縮合併之有機層以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (使用0.1% CF₃ CO₂ H作為緩衝液)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(0.085 g, 0.200 mmol，34.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.01 (s, 1H), 7.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 28.9, 20.5, 8.7 Hz, 3H), 6.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.89 - 3.57 (m, 6H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.35 (m, 3H), 1.37 - 1.14 (m, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 418.2 (M+H)⁺ , RT = 1.87分鐘。 實例149 5-{[2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：5-[(第三丁氧基羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 將5-溴戊酸甲酯(4.00 g, 20.51 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液加熱至回流，且然後向混合物中添加3-苯基丙烷-1-胺(2.77 g, 20.51 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液。將混合物加熱至回流保持1小時。將混合物冷卻至0℃，向混合物中添加二碳酸二-第三丁基酯(4.48 g, 20.51 mmol)且隨後添加三乙胺(2.075 g, 20.51 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且然後濃縮至乾燥。藉由急速層析使用0-20%乙酸乙酯/己烷純化殘餘物以得到標題化合物(3.00 g, 8.58 mmol，41.9%產率)。LC-MS (ESI)m/z 250.5 (M-CO₂ C(CH₃ )₃ +H)⁺ , RT = 2.18分鐘。 步驟2：5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯鹽酸鹽 將實例149-步驟1產物(1.20 g, 3.43 mmol)於4 N HCl (於1,4-二噁烷中，12 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後將混合物在真空下濃縮至乾燥以得到HCl鹽形式之標題化合物(980 mg, 3.43 mmol，100%產率)。LC-MS (ESI)m/z 250.5 (M+H)⁺ , RT = 1.48分鐘。 步驟3：2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲酸甲酯 向乙氧基乙烯(0.157 g, 2.182 mmol)及二乙醯氧基銠(0.026 g, 0.058 mmol)於5 mL 2,2-二甲基丁烷中之溶液中逐滴添加於2,2-二甲基丁烷(50 mL)中且經2 mg二乙醯氧基銠(2.144 mg, 4.85 µmol)處理之2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.15 g, 0.727 mmol)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘且然後在減壓下濃縮。在急速管柱(洗脫劑：乙酸乙酯/己烷，0/100至20/80)上對所得殘餘物實施層析以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.35 - 7.20 (m, 2H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (pd, J = 5.4, 4.7, 2.1 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 7.1, 5.7 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 步驟4：2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲酸 將實例149-步驟3產物(30 mg, 0.120 mmol)、水合氫氧化鋰(20.12 mg, 0.479 mmol)、水(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)之混合物在40℃下攪拌2小時。使用1 N HCl將混合物酸化至pH =4。使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取混合物。合併有機層，使用鹽水洗滌，使用Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮至乾燥以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.30 - 7.27 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.81 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 7.1, 5.8 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 5.8, 4.8 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 步驟5：5-{[2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 將實例149-步驟4產物(35 mg, 0.148 mmol)、六氟磷酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V) (56.3 mg, 0.148 mmol)、實例149-步驟2產物(50.8 mg, 0.178 mmol),N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)及N -乙基-N -異丙基丙烷-2-胺(57.4 mg, 0.444 mmol)之混合物在25℃下攪拌2小時。使用水終止反應。使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取混合物。使用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機部分，且藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 468.4 (M+H)⁺ , RT = 2.096分鐘。 步驟6：5-{[2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 將實例149-步驟5產物(35 mg, 0.075 mmol)、水合氫氧化鋰(12.57 mg, 0.299 mmol)、水(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)之混合物在25℃下攪拌2小時。使用1 N HCl將混合物酸化至pH =4。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化混合物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.25 (ddd, J = 7.5, 5.5, 3.4 Hz, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.42 (ddt, J = 14.2, 9.2, 7.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 4H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.96 (p, J = 7.7, 7.1 Hz, 1H), 1.81 (ddt, J = 19.6, 8.9, 6.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.41 (m, 4H), 1.32 (td, J = 9.8, 9.2, 4.1 Hz, 1H), 1.28 - 1.09 (m, 2H), 0.82 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 4H)；LC-MS (ESI)m/z 454.4 (M+H)⁺ , RT = 1.940分鐘。 實例150 3,5-二甲氧基-4-甲基-N-{5-側氧基-5-[(三氟甲烷磺醯基)胺基]戊基}-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸(100 mg, 0.242 mmol，實例4)及1,1'-羰基二咪唑(62.7 mg, 0.387 mmol)於乙酸異丙基酯(2 mL)中之混合物在50℃下攪拌20分鐘。添加三氟甲烷磺醯胺(46.9 mg, 0.314 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(72.9 µL, 0.484 mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌18小時。添加額外三氟甲烷磺醯胺(5 mg, 0.03 mmol)，且將反應混合物在60℃下攪拌1小時。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物；使用10 mL 1 N HCl、1N NaOH及飽和NaCl洗滌；使用MgSO₄ 乾燥並濃縮。在矽膠(100%乙酸乙酯)上實施兩輪急速層析以得到標題化合物(12 mg, 9%)。¹ H NMR (501 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.27 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.97 (d,J = 5.4 Hz, 3H), 2.10 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.62 (m,1 H), 3.13 (m, 2H), 3.37 (m, 3H), 3.74 (s, 6H), 6.47 (s, 2H), 6.93 - 7.39 (m, 5H)；MS (DCI)m/z 544 (M+H)⁺ 。 實例151 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基戊酸 步驟1：2-(乙醯基氧基)-5-碘戊酸甲酯 向四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1 g, 7.68 mmol)及碘化鈉(2.304 g, 15.37 mmol)於無水CH₃ CN (10 mL)中之且在冰-水浴中冷卻之混合物中逐滴添加乙醯氯 (1.093 mL 15.37 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌24小時。使用飽和NaHCO₃ (10 mL)將混合物驟冷，發生較大鼓泡，且懸浮液變得澄清。分離水性部分並使用第三丁基甲基醚萃取3次。使用鹽水及飽和NaHSO₃ 將合併之有機層洗滌一次，乾燥，並濃縮以得到淺黃色油狀物形式之標題化合物(1.989 g, 6.63 mmol，86%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 5.07 - 5.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 4H)。 步驟2：2-(乙醯基氧基)-5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 將3-苯基丙烷-1-胺(162 mg, 1.196 mmol)及實例151-步驟1產物(359 mg, 1.196 mmol)於CH₃ CN (3 mL)中之混合物在回流下攪拌40分鐘。冷卻溶液並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 308.2 (M+H)⁺ , RT = 1.541分鐘。 步驟3：2-(乙醯基氧基)-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(235 mg, 1.196 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(500 mg, 1.316 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.183 mL 1.316 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將實例151-步驟2產物(368 mg, 1.196 mmol)及三乙胺(1 mL)於CH₃ CN (3 mL)中之溶液添加至反應系統中。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(127 mg, 0.201 mmol，16.84%產率)。LC-MS (ESI)m/z 486.2 (M+H)⁺ , RT = 2.084分鐘。 步驟4：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基戊酸 向實例151-步驟3產物(127 mg, 0.262 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(2.62 mL 2.62 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用1 N HCl將混合物酸化至pH=2~3並使用乙酸乙酯萃取一次。濃縮有機層。藉由製備型HPLC (0.1% NH₃ ^. H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(45 mg, 0.105 mmol，40.1%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.00 (m, 3H), 6.49 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.64 (s, 1H), 3.28 (s, 4H), 2.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.37 (s, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 430.2 (M+H)⁺ , RT = 1.849分鐘。 實例152 5-{[1-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：5-[(第三丁氧基羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 將5-溴戊酸甲酯(25 g, 128 mmol)於乙腈(200 mL)中之溶液加熱至回流，且然後向混合物中逐滴添加3-苯基丙烷-1-胺(19.06 g, 141 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液。將混合物加熱至回流保持0.5小時，且然後冷卻至0℃。向混合物中添加二碳酸二-第三丁基酯(30.8 g, 141 mmol)且隨後添加三乙胺(12.97 g, 128 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且然後濃縮至乾燥。使用H₂ O (100 mL)稀釋殘餘物並使用乙酸乙酯(300 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由急速層析使用己烷及乙酸乙酯(0-10%)純化殘餘物以得到標題化合物(14.0 g, 40.1 mmol，31.3%產率)。LC-MS (ESI)m/z 250 (M+H)⁺ , RT = 2.19分鐘。 步驟2：5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 向實例152-步驟1產物(2.0 g, 5.72 mmol)於CH₂ Cl₂ (6.5 mL)中之溶液中添加CF₃ CO₂ H (2.126 mL 28.6 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1.5小時。然後添加三乙胺(8 mL)以將溶液驟冷至pH＞9。濃縮所得溶液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 250.2 (M+H)⁺ , RT = 1.474分鐘。 步驟3：5-{[1-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 將實例152-步驟2產物(50 mg, 0.143 mmol)及1-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基環丁烷甲酸(31.5 mg, 0.143 mmol)溶於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中，且向其中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(54.4 mg, 0.143 mmol, HATU)及二異丙基乙基胺(0.050 mL 0.286 mmol)。將使得溶液在室溫下攪拌1小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物(50 mg, 0.111 mmol，77%產率)。LC-MS (ESI)m/z 452 (M+H)⁺ , RT = 2.036分鐘。 步驟4：5-{[1-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 將實例152-步驟3產物(30 mg, 0.066 mmol)、1 N氫氧化鋰(0.5 mL 0.500 mmol)及二噁烷(0.5 mL)之混合物在30℃下攪拌2小時。使用1 N HCl將混合物酸化至pH =6-7，且然後藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化產物以得到標題化合物(2.5 mg, 5.71 µmol，8.60%產率)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ ppm 7.34 - 7.03 (m, 6H), 7.03 - 6.83 (m, 3H), 3.93 - 3.69 (m, 4H), 3.43 - 3.24 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.59 (q, J = 9.8, 8.8 Hz, 1H), 2.29 (dq, J = 13.4, 6.9 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.86 (dp, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 12.1, 5.8 Hz, 2H), 1.37 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 1.19 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 0.99 (tt, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 438 (M+H)⁺ , RT = 1.876分鐘。 實例153 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[(2R )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸 步驟1：5-{[(2R )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸甲酯 在室溫下，將(R )-4-苯基丁烷-2-胺(200 mg, 1.340 mmol)及碳酸鉀(222 mg, 1.608 mmol)溶於無水CH₃ CN (6 mL)中。將溶於無水CH₃ CN中之5-溴戊酸甲酯(288 mg, 1.474 mmol)緩慢添加至混合物中，且然後將混合物在回流下攪拌3小時。冷卻混合物並過濾。濃縮濾液以得到標題化合物(230 mg, 0.873 mmol，65.2%產率)。 步驟2：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[(2R )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(235 mg, 1.196 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(500 mg, 1.316 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.183 mL 1.316 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將實例153-步驟1產物(314 mg, 1.196 mmol)及三乙胺(1 mL)於CH₃ CN (3 mL)中之溶液添加至反應系統中。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(88 mg, 0.201 mmol，16.8%產率)。 步驟3：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[(2R )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸 將實例153-步驟2產物(260 mg, 0.589 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中且添加氫氧化鋰(85 mg, 3.53 mmol)溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物傾倒至水中；使用1 N HCl將pH調節至4並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(200 mg, 0.468 mmol，79%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.36 - 6.96 (m, 5H), 6.48 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.14 (s, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.85 - 1.46 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 4H)；LC-MS (ESI)m/z 428.2 (M+H)⁺ 。 實例154 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[(2S )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸 步驟1：5-{[(2S )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸甲酯 在室溫下，將(S )-4-苯基丁烷-2-胺(200 mg, 1.340 mmol)及碳酸鉀(222 mg, 1.608 mmol)溶於無水CH₃ CN (6 mL)中。將溶於無水CH₃ CN中之5-溴戊酸甲酯(288 mg, 1.474 mmol)緩慢添加至混合物中，且然後將混合物在回流下攪拌3小時。冷卻混合物並過濾。濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 264.2 (M+H)⁺ 。 步驟2：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[(2S )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸甲酯 將3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(263 mg, 1.340 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(611 mg, 1.608 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(520 mg, 4.02 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例154-步驟1產物(353 mg, 1.34 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(271 mg, 0.614 mmol，45.8%產率)。 步驟3：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[(2S )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸 將實例154-步驟2產物(265 mg, 0.600 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中且添加氫氧化鋰(86 mg, 3.60 mmol)溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物傾倒至水中，將pH調節至5，且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(186 mg, 0.435 mmol，72.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.36 - 6.96 (m, 5H), 6.48 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.14 (s, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.85 - 1.46 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 4H)；LC-MS (ESI)m/z 428.2 (M+H)⁺ 。 實例155 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基-2-甲基戊酸 步驟1：2-(乙醯基氧基)-5-碘-2-甲基戊酸甲酯 向2-甲基四氫呋喃-2-甲酸甲酯(300 mg, 2.081 mmol)及碘化鈉(624 mg, 4.16 mmol)於無水CH₃ CN (3 mL)中之在冰-水浴中冷卻之混合物中逐滴添加乙醯氯(0.296 mL 4.16 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌24小時。使用飽和NaHCO₃ (4 mL)將混合物驟冷且隨著懸浮液變得澄清觀察到較大鼓泡。分離水性部分並使用第三丁基甲基醚萃取3次。使用鹽水及飽和NaHSO₃ 將合併之有機部分洗滌一次，乾燥，並濃縮以得到標題化合物(376 mg, 1.197 mmol，57.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 3.74 (s, 3H), 3.18 (dt, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 4H), 1.58 (s, 3H)。 步驟2：2-(乙醯基氧基)-2-甲基-5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 將3-苯基丙烷-1-胺(232 mg, 1.714 mmol)及實例155-步驟1產物(359 mg, 1.143 mmol)於CH₃ CN (3 mL)中之混合物在回流下攪拌30分鐘。冷卻溶液並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 322.2 (M+H)⁺ , RT = 1.550分鐘。 步驟3：2-(乙醯基氧基)-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(336 mg, 1.714 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(717 mg, 1.885 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.263 mL 1.885 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將實例155-步驟2產物(551 mg, 1.714 mmol)及三乙胺(1 mL)於CH₃ CN (3.0 mL)中之溶液添加至反應系統中。將混合物在室溫下攪拌1小時。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(224 mg, 0.448 mmol，26.2%產率)。LC-MS (ESI)m/z 500.2 (M+H)⁺ , RT = 2.124分鐘。 步驟4：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基-2-甲基戊酸 向實例155-步驟3產物(224 mg, 0.448 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(4.48 mL 4.48 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮混合物並使用第三丁基甲基醚洗滌3次。然後使用1 N HCl將水性部分酸化至pH=2~3並使用乙酸乙酯萃取一次。濃縮有機層。藉由製備型HPLC (0.1% NH₃ 水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(110 mg, 0.248 mmol，55.3%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.30 - 7.11 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 3.75 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 3.32 (d, J = 29.5 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.14 (s, 2H), 1.06 (s, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 444.2 (M+H)⁺ , RT = 1.891分鐘。 實例156 N-[2-({1-[(甲烷磺醯基)胺基]-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基}氧基)乙基]-3,5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將2-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}-2-甲基丙酸(20 mg, 0.045 mmol，實例55)及1,1'-羰基二咪唑(11.70 mg, 0.072 mmol)於乙酸異丙基酯(2 mL)中之混合物在50℃下攪拌25分鐘。添加甲烷磺醯胺(6.86 mg, 0.072 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(10.87 µL, 0.072 mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌過夜。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用10 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，使用MgSO₄ 乾燥並濃縮。將殘餘物再溶於乙酸異丙基酯(2 mL)中且使用1,1'-羰基二咪唑(11.70 mg, 0.072 mmol)處理並在40℃下攪拌30分鐘。然後添加額外甲烷磺醯胺(6.86 mg, 0.072 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(10.87 µL, 0.072 mmol)，且將混合物在50℃下攪拌過夜。使用10 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用10 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，使用MgSO₄ 乾燥並濃縮。在矽膠(100%乙酸乙酯)上實施急速層析以得到標題化合物(4 mg, 18%)。¹ H NMR (501 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 0.81 - 1.02 (m, 6H), 1.37 (d,J = 84.7 Hz, 2H), 1.94 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.71 (d,J = 29.8 Hz, 4H), 3.83 (s, 7H), 6.54 (s, 2H), 7.07 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.29 (m, 3H), 10.02 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 521 (M+H)⁺ _。 實例157 N-(2-{2-[(甲烷磺醯基)胺基]-2-側氧基乙氧基}乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 向4 mL小瓶中裝填{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}乙酸(0.1 g, 0.241 mmol，實例6)、四氫呋喃(2 mL)及1,1'-羰基二咪唑(0.047 g, 0.289 mmol)。將小瓶加蓋並在50℃下加熱1小時。添加甲烷磺醯胺(0.025 g, 0.265 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.073 mL, 0.481 mmol)且繼續加熱2小時。使用CHCl₃ (10 mL)稀釋混合物且使用1 M HCl (10 mL)振盪。使用Biotage®相分離管柱(120-1905C號)分離下部有機層並濃縮。使用製備型HPLC分離產物，隨後在矽膠(30-100%乙酸乙酯/庚烷)上實施急速層析以得到標題化合物(0.048 g, 0.097 mmol，40.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.16-7.24 (3H, m), 7.01 (2H, s, br), 6.51 (2H, s), 4.09 (2H, s, br), 3.81 (6H, s), 3.70 (2H, s, br), 3.34 (2H, s, br), 3.28 (3H, s), 2.51 (2H, s, br), 2.10 (3H, s), 1.91 (2H, s, br)；MS (APCI⁺ )m/z 493.3 (M+H)⁺ 。 實例158 5-{[順式-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[1-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 將1-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基環丁烷甲酸(100 mg, 0.485 mmol)、六氟磷酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V) (184 mg, 0.485 mmol)、實例70-步驟1產物(139 mg, 0.485 mmol)、N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)及N -乙基-N -異丙基丙烷-2-胺(188 mg, 1.455 mmol)之混合物在25℃下攪拌2小時。使用水終止反應，且使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取混合物。使用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在矽膠(洗脫劑：乙酸乙酯/己烷，0/10至1/2)上純化殘餘物以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 3.81 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.35 (ddd, J = 14.2, 7.0, 4.2 Hz, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 24.7, 7.0 Hz, 3H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 1.02 (p, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 452.2 (M+H)⁺ , RT = 2.042分鐘。 步驟2：5-{[3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸甲酯 在0℃下，向實例158-步驟1產物(0.05 g, 0.100 mmol)於CH₃ OH (5 mL)中之混合物中逐份添加四氫硼酸鈉(3.77 mg, 0.100 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1.5小時。使用水將混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機相，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 454.2 (M+H)⁺ , RT = 1.928分鐘。 步驟3：5-{[順式-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 在0℃下，向實例158-步驟2產物(55 mg, 0.121 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中添加逐份氫化鈉(9.70 mg, 0.243 mmol)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘。在0℃下，向混合物中添加碘甲烷(0.023 mL 0.364 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。使用水(2 mL)將混合物驟冷。向混合物中逐份添加氫氧化鋰(11.62 mg, 0.485 mmol)。將混合物再攪拌2小時。使用1 N HCl溶液中和混合物，且將所得混合物濃縮至約2 mL。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化混合物以提供標題化合物及實例159。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 8.28 (s, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.22 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 27.4, 9.4 Hz, 3H), 2.35 (dt, J = 22.8, 6.9 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 1.61 - 1.34 (m, 4H), 1.25 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 1.04 (td, J = 9.6, 8.9, 5.2 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 454.2 (M+H)⁺ , RT = 1.929分鐘 實例159 5-{[反式-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸 細節參見實例158。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 8.35 (s, 2H), 7.31 - 7.12 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.86 (dt, J = 13.0, 6.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 3.31 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.87 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.21 (dt, J = 18.9, 7.4 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.85 (q, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.28 - 1.09 (m, 2H), 0.85 (ddt, J = 15.9, 11.6, 6.2 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 454.2 (M+H)⁺ , RT = 1.913分鐘。 實例160 5-[(2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向4 mL閃爍小瓶中裝填210 µL 2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-甲酸於二甲基乙醯胺中之0.6 mM溶液(25.7 mg，1.2當量，0.13 mmol)、500 µL六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)於二甲基乙醯胺中之溶液(43.9 mg，1.1當量，0.12 mmol)、500 µL 5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯於二甲基乙醯胺中之溶液(30.0 mg, 0.10 mmol，實例70-步驟1)、純淨三乙胺(44.2 µL，3當量，0.31 mmol)及攪拌棒。使用用於Anton Paar微波反應器之白色密封微波蓋將閃爍小瓶加蓋。將小瓶置於Anton Paar Synthos 3000平行微波最佳化器中並在120℃下加熱15分鐘。在完成後，過濾混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾燥。然後將殘餘物溶於1000 µL二噁烷中。添加1000 µL於75%甲醇中之1 M LiOH水溶液。然後將混合物在60℃下加熱1小時。然後將反應混合物再過濾一次並在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物再溶於二甲基亞碸/甲醇中並使用製備型HPLC純化以得到標題化合物(22.5 mg, 53.7%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.03 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 5H), 1.93 (q, J = 8.2, 7.8 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.5, 6.8 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 1.19 (p, J = 7.4 Hz, 1H)；MS (APCI⁺ )m/z 422.0 (M+H)⁺ 。 實例161 N-{5-[(甲烷磺醯基)胺基]-4-甲基-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸(100 mg, 0.234 mmol，實例54)及1,1'-羰基二咪唑(45.5 mg, 0.281 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物在50℃下攪拌60分鐘。添加甲烷磺醯胺(26.7 mg, 0.281 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.056 mL, 0.374 mmol)，且在50℃下攪拌反應混合物。使用20 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用各20 mL之1 N HCl及飽和NaCl洗滌，使用MgSO₄ 乾燥並濃縮。在矽膠(5-100%乙酸乙酯/庚烷)上實施急速層析以得到標題化合物(15 mg, 13%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.13 (m, 3H), 1.53 (m, 3H) (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.53 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.29 (q,J = 7.0, 6.3 Hz, 4H), 3.76 (s, 6H), 6.49 (s, 2H), 7.16 (m, 5H), 11.07 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 504 (M+H)⁺ 。 實例162 N-{5-[(甲烷磺醯基)胺基]-4,4-二甲基-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸(90 mg, 0.204 mmol，實例57)及1,1'-羰基二咪唑(39.7 mg, 0.245 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物在50℃下攪拌60分鐘。添加甲烷磺醯胺(29.1 mg, 0.306 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.049 mL, 0.326 mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌過夜。使用20 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用各20 mL 1 N HCl及飽和NaCl洗滌，使用MgSO₄ 乾燥並濃縮。在矽膠(100%乙酸乙酯)上實施急速層析以得到標題化合物(30 mg, 90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.09 (d,J = 1.4 Hz, 6H), 1.45 (d,J = 3.2 Hz, 4H), 1.86 (p,J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.54 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 3.09 (d,J = 1.4 Hz, 3H), 3.26 (t,J = 7 Hz, 2H), 3.32 (t,J = 7 Hz, 2H), 3.76 (d,J = 1.4 Hz, 6H), 6.50 (s, 2H), 7.04 - 7.32 (m, 5H), 10.61 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 519 (M+H)⁺ 。 實例163 5-[(2,6-二甲氧基嘧啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 步驟1：2,6-二甲氧基嘧啶-4-羰基氯 將草醯氯(0.092 mL, 1.051 mmol)逐滴添加至2,6-二甲氧基嘧啶-4-甲酸(168 mg, 0.910 mmol)及催化量N ,N -二甲基甲醯胺(5.42 µL, 0.070 mmol)於二氯甲烷(14 mL)中之經攪拌混合物中。在攪拌2.3小時之後，在減壓下去除揮發物以得到白色固體。使用第三丁基甲基醚處理固體。藉由過濾去除任何不溶物且在減壓下(浴溫：25℃)濃縮濾液以得到標題化合物，將其溶於CH₂ Cl₂ (10 mL)中。 步驟2：5-[(2,6-二甲氧基嘧啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 使用5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯鹽酸鹽(200 mg, 0.7 mmol，實例149-步驟2)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之懸浮液處理上述經攪拌溶液。接下來，添加三乙胺(0.293 mL, 2.100 mmol)。最後，添加4-(二甲基胺基)吡啶(42.8 mg, 0.350 mmol)於CH₂ Cl₂ (3 mL)中之溶液。然後將反應混合物在環境溫度下攪拌16.5小時。在減壓下去除揮發物以得到殘餘物，藉由急速層析(100% CH₂ Cl₂ 至60:40 CH₂ Cl₂ /乙酸乙酯)純化殘餘物以得到標題化合物(226 mg，78%產率)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ ppm 7.32-7.14 (m, 4H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.50 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 4.01 3.93 (m, 6H), 3.66 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 3.48 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 2H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.54 (ddt, J = 49.6, 15.1, 7.2 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 416 (M+H)⁺ 。 步驟3：5-[(2,6-二甲氧基嘧啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 在環境溫度下攪拌5-[(2,6-二甲氧基嘧啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯(210 mg, 0.505 mmol，步驟2)於四氫呋喃(4.2 mL)及甲醇(0.85 mL)中之溶液。添加0.5 M氫氧化鋰水溶液(3.033 mL, 1.517 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌27小時。使用檸檬酸水溶液使反應混合物達到pH = 4，使用鹽水稀釋並使用乙酸乙酯萃取。乾燥(MgSO₄ )有機層並過濾。在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。在矽膠(100% CH₂ Cl₂ 至97:3 CH₂ Cl₂ /CH₃ OH)上實施急速層析以得到標題化合物(151 mg，74.4%產率)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ ppm 7.31-7.26 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 29.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 21.5 Hz, 6H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 9.4, 6.6, 1.9 Hz, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.69 (p, J = 3.7 Hz, 2H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.49 (p, J = 7.4 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 402 (M+H)⁺ , MS (ESI-)m/z 400 (M-H)^- 。 實例164 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]己酸 步驟1：5-[(3-苯基丙基)胺基]己酸甲酯 在室溫下，將3-苯基丙烷-1-胺(200 mg, 1.479 mmol)及碳酸鉀(245 mg, 1.775 mmol)溶於無水CH₃ CN (6 mL)中。將溶於無水CH₃ CN中之5-溴己酸甲酯(340 mg, 1.627 mmol)緩慢添加至混合物中，且然後將反應液在回流下攪拌3小時。然後冷卻混合物並過濾。濃縮濾液以得到標題化合物。 步驟2：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]己酸甲酯 將3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(281 mg, 1.430 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(652 mg, 1.716 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(554 mg, 4.29 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例164-步驟1產物(377 mg, 1.43 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(233 mg, 0.528 mmol，36.9%產率)。LC-MS (ESI)m/z 442.2 (M+H)⁺ 。 步驟3：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]己酸 將實例164-步驟2產物(45 mg, 0.102 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中且添加於水(2 mL)中之氫氧化鋰(14.64 mg, 0.611 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物傾倒至水中，將pH調節至5，且使用乙酸乙酯將酸性混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(20 mg, 0.047 mmol，45.9%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.02 (s, 2H), 7.44 - 7.02 (m, 5H), 6.46 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.06 (q, J = 6.0, 5.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 5H), 1.59 - 0.88 (m, 8H)；LC-MS (ESI)m/z 428.2 (M+H)⁺ 。 實例165 5-[(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基戊酸 步驟1：2-(乙醯基氧基)-5-[(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯 向4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲酸(164 mg, 0.740 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(310 mg, 0.814 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.113 mL 0.814 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後將實例151-步驟2產物(227 mg, 0.740 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液添加至反應系統中。將混合物在室溫下攪拌40分鐘。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~30%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(128 mg, 0.228 mmol，30.8%產率)。LC-MS (ESI)m/z 512.2 (M+H)⁺ , RT = 2.149分鐘。 步驟2：5-[(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基戊酸 向實例165-步驟1產物(128 mg, 0.250 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(2.502 mL, 2.502 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，且使用乙醚將水性殘餘物洗滌兩次且然後使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將酸性水性混合物萃取3次。乾燥合併之有機層並濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% NH₃ 水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(65 mg, 0.143 mmol，57.0%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.32 - 7.01 (m, 5H), 6.73 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.46 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.84 (tt, J = 8.8, 5.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.40 (s, 1H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.74 (dt, J = 8.5, 3.0 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 456.2 (M+H)⁺ , RT = 1.912分鐘。 實例166 3,5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]苯甲醯胺 步驟1：N -(5-胺基-5-側氧基戊基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 使用六氟磷酸((3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (126 mg, 0.242 mmol)處理5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸(100 mg, 0.242 mmol，實例4)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液，隨後使用N -乙基-N -異丙基丙烷-2-胺(31.3 mg, 0.242 mmol)處理，且將反應混合物攪拌1小時。添加NH₄ OH (0.49 mL, 3.76 mmol)，且將混合物攪拌18小時。濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與1 N HCl之間。使用1 N NaOH及鹽水洗滌有機部分，乾燥(MgSO₄ )並濃縮成標題化合物，其直接用於下一步驟中。 步驟2：N -(4-氰基丁基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將於二噁烷/吡啶(5 mL/0.5 mL)中之N -(5-胺基-5-側氧基戊基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(430 mg, 1.042 mmol，步驟1)冷卻至0℃並使用三氟甲烷磺酸酐(0.15 mL, 1.04 mmol)處理。將反應混合物升溫至室溫並攪拌4小時。將混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。使用水(2×30 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO₄ )並濃縮以得到標題化合物(410 mg)，其直接用於下一步驟中。 步驟3：3,5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]苯甲醯胺 使用疊氮化鈉(222 mg, 3.42 mmol)及氯化銨(61.0 mg, 1.141 mmol)處理N -(4-氰基丁基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(300 mg, 0.760 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺中之溶液且然後加熱至105℃保持72小時。將反應混合物冷卻至室溫並傾倒至水中。使用HCl酸化水性混合物，並使用乙酸乙酯萃取。使用鹽水(3×25 mL)洗滌有機部分，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。在矽膠(100%乙酸乙酯)上實施急速層析以得到標題化合物(74 mg, 22%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.49 - 1.77 (m, 4H), 1.85 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.52 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 2.83 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.38 (m, 4H), 3.74 (d,J = 0.9 Hz, 6H), 6.49 (s, 2H), 7.11 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 7.20 (dd,J = 8.3, 6.5 Hz, 2H)；MS (DCI)m/z 438 (M+H)⁺ 。 實例167 5-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向4 mL Wheaton閃爍小瓶中裝填280 µL 5-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酸於N ,N -二甲基乙醯胺中之0.6 mM溶液(30.0 mg，1.2當量，0.2 mmol)、500 µL六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(58.5 mg，1.1當量， 0.15 mmol, HATU)、500 µL 5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯鹽酸鹽於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(40.0 mg, 0.14 mmol，實例149-步驟2)、純淨三乙胺(58.9 µL，3當量，0.42 mmol)及攪拌棒。使用用於Anton Paar微波反應器之白色密封微波蓋將閃爍小瓶加蓋。將小瓶在Anton Paar Synthos 3000平行微波最佳化器中於120℃下加熱15分鐘。在完成後，過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾燥。然後將殘餘物溶於1000 µL二噁烷中。為此，添加1000 µL於75% CH₃ OH中之1 M LiOH水溶液。然後將混合物在60℃下加熱1小時。然後將反應混合物再過濾一次並在減壓下濃縮。將殘餘物再溶於二甲基亞碸/甲醇中並使用製備型HPLC純化以得到標題化合物(42.3 mg, 73.6%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.72 (d, J = 35.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 23.0 Hz, 3H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.94 (p, J = 7.5, 6.9 Hz, 1H), 1.80 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 3H), 1.50 (q, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 1.35 (p, J = 6.8 Hz, 1H)；MS (APCI⁺ )m/z 390.0 (M+H)⁺ 。 實例168 5-[(6-氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向4 mL Wheaton閃爍小瓶中裝填280 µL 6-氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-甲酸於N ,N -二甲基乙醯胺中之0.6 mM溶液(35.13 mg，1.2當量，0.2 mmol)、500 µL六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(58.5 mg，1.1當量，0.15 mmol, HATU)、500 µL 5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯鹽酸鹽於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(40.0 mg, 0.14 mmol，實例149-步驟2)、純淨三乙胺(58.9 µL，3當量，0.42 mmol)及攪拌棒。使用用於Anton Paar微波反應器之白色密封微波蓋將閃爍小瓶加蓋。將小瓶在Anton Paar Synthos 3000平行微波最佳化器中於120℃下加熱15分鐘。在完成後，過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾燥。然後將殘餘物溶於1000 µL二噁烷中。為此，添加1000 µL於75% CH₃ OH中之1 M LiOH水溶液。然後將混合物在60℃下加熱1小時。然後將反應混合物再過濾一次並在減壓下濃縮。將殘餘物再溶於二甲基亞碸/甲醇中並使用製備型HPLC純化以得到標題化合物(46.3 mg, 77.7%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 6.94 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.43 (dt, J = 14.9, 8.0 Hz, 2H), 3.31 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 4H), 2.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 4H)；MS (APCI⁺ )m/z 427.1 (M+H)⁺ 。 實例169 5-[(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向4 mL Wheaton閃爍小瓶中裝填280 µL 2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-甲酸於N ,N -二甲基乙醯胺中之0.6 mM溶液(34.1 mg，1.2當量，0.2 mmol)、500 µL六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(58.5 mg，1.1當量，0.15 mmol, HATU)、500 µL 5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯鹽酸鹽於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(40.0 mg, 0.14 mmol，實例149-步驟2)、純淨三乙胺(58.9 µL，3當量，0.42 mmol)及攪拌棒。使用用於Anton Paar微波反應器之白色密封微波蓋將閃爍小瓶加蓋。將小瓶在Anton Paar Synthos 3000平行微波最佳化器中於120℃下加熱15分鐘。在完成後，過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾燥。然後將殘餘物溶於1000 µL二噁烷中。為此，添加1000 µL於75% CH₃ OH中之1 M LiOH水溶液。然後將混合物在60℃下加熱1小時。然後將反應混合物再過濾一次並在減壓下濃縮。將殘餘物再溶於二甲基亞碸/甲醇中並使用製備型HPLC純化以得到標題化合物(24.8 mg, 51.1%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.26 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (dt, J = 18.2, 7.3 Hz, 4H), 2.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 (p, J = 7.2 Hz, 2H)；MS (APCI⁺ )m/z 421.1 (M+H)⁺ 。 實例170 5-[(7-氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向4 mL Wheaton閃爍小瓶中裝填280 µL 7-氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-甲酸於N ,N -二甲基乙醯胺中之0.6 mM溶液(35.1 mg，1.2當量，0.2 mmol)、500 µL六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(58.5 mg，1.1當量，0.15 mmol, HATU)、500 µL 5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯鹽酸鹽於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(40.0 mg, 0.14 mmol，實例149-步驟2)、純淨三乙胺(58.9 µL，3當量，0.42 mmol)及攪拌棒。使用用於Anton Paar微波反應器之白色密封微波蓋將閃爍小瓶加蓋。將小瓶在Anton Paar Synthos 3000平行微波最佳化器中於120℃下加熱15分鐘。在完成後，過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾燥。然後將殘餘物溶於1000 µL二噁烷中。為此，添加1000 µL於75% CH₃ OH中之1 M LiOH水溶液。然後將混合物在60℃下加熱1小時。然後將反應混合物再過濾一次並在減壓下濃縮。將殘餘物再溶於二甲基亞碸/甲醇中並使用製備型HPLC純化以得到標題化合物(13.8 mg, 27.2%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 3H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.42 (dt, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 3.30 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (dt, J = 12.3, 6.7 Hz, 4H), 2.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 4H)；MS (APCI⁺ )m/z 427.0 (M+H)⁺ 。 實例171 5-[(2-乙醯胺基吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向4 mL Wheaton閃爍小瓶中裝填280 µL 2-乙醯胺基異菸鹼酸於N ,N -二甲基乙醯胺中之0.6 mM溶液(30.3 mg，1.2當量，0.2 mmol)、500 µL六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(58.5 mg，1.1當量，0.15 mmol, HATU)、500 µL 5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯鹽酸鹽於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(40.0 mg, 0.14 mmol，實例149-步驟2)、純淨三乙胺(58.9 µL，3當量，0.42 mmol)及攪拌棒。使用用於Anton Paar微波反應器之白色密封微波蓋將閃爍小瓶加蓋。將小瓶在Anton Paar Synthos 3000平行微波最佳化器中於120℃下加熱15分鐘。在完成後，過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾燥。然後將殘餘物溶於1000 µL二噁烷中。為此，添加1000 µL於75% CH₃ OH中之1 M LiOH水溶液。然後將混合物在60℃下加熱1小時。然後將反應混合物再過濾一次並在減壓下濃縮。將殘餘物再溶於二甲基亞碸/甲醇中並使用製備型HPLC純化以得到標題化合物(11.9 mg, 19.1%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 3H), 6.92 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 4H), 2.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.55 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 3H)；MS (APCI⁺ )m/z 398.0 (M+H)⁺ 。 實例172 5-[(3,6-二甲基[1,2]噁唑并[5,4-b ]吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸 向4 mL Wheaton閃爍小瓶中裝填280 µL 3,6-二甲基異噁唑并[5,4-b ]吡啶-4-甲酸於N ,N -二甲基乙醯胺中之0.6 mM溶液(32.7 mg，1.2當量，0.2 mmol)、500 µL六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(58.5 mg，1.1當量，0.15 mmol, HATU)、500 µL 5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸甲酯鹽酸鹽於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(40.0 mg, 0.14 mmol，實例149-步驟2)、純淨三乙胺(58.9 µL，3當量，0.42 mmol)及攪拌棒。使用用於Anton Paar微波反應器之白色密封微波蓋將閃爍小瓶加蓋。將小瓶在Anton Paar Synthos 3000平行微波最佳化器中於120℃下加熱15分鐘。在完成後，過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮至乾燥。然後將殘餘物溶於1000 µL二噁烷中。為此，添加1000 µL於75% CH₃ OH中之1 M LiOH水溶液。然後將混合物在60℃下加熱1小時。然後將反應混合物再過濾一次並在減壓下濃縮。將殘餘物再溶於二甲基亞碸/甲醇中並使用製備型HPLC純化以得到標題化合物(9.8 mg, 20.2%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.62 (d, J = 22.0 Hz, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 4H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H)；MS (APCI⁺ )m/z 410.1 (M+H)⁺ 。 實例173 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸甲酯 將3-(呋喃-2-基)丙烷-1-胺(100 mg, 0.799 mmol)、5-溴戊酸甲酯(156 mg, 0.799 mmol)及碳酸鉀(132 mg, 0.959 mmol)於CH₃ CN (4 mL)中之混合物在回流下攪拌1小時。冷卻混合物並過濾。濃縮濾液以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 240.2 (M+H)⁺ , RT = 1.343分鐘。 步驟2：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(157 mg, 0.799 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(334 mg, 0.879 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.122 mL 0.879 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。將實例173-步驟1產物(191 mg, 0.799 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液添加至反應系統中。將混合物在室溫下攪拌40分鐘。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~40%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(108 mg, 0.259 mmol，32.4%產率)。LC-MS (ESI)m/z 418.2 (M+H)⁺ , RT = 2.051分鐘。 步驟3：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 向實例173-步驟2產物(108 mg, 0.259 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(1.552 mL 1.552 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，且使用乙醚將水性殘餘物洗滌兩次且然後使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水將合併之有機部分洗滌一次，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% CF₃ CO₂ H水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(79 mg, 0.196 mmol，76%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.10 (s, 1H), 7.43 (d, J = 54.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.39 - 6.21 (m, 1H), 6.03 (d, J = 99.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.38 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.84 (d, J = 30.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.29 (s, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 404.2 (M+H)⁺ , RT = 1.882分鐘。 實例174 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2-羥基-2-甲基戊酸 步驟1：2-(乙醯基氧基)-2-甲基-5-{[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸甲酯 將3-(5-甲基呋喃-2-基)丙烷-1-胺(100 mg, 0.718 mmol)及實例155-步驟1產物(226 mg, 0.718 mmol)於CH₃ CN (3 mL)中之混合物在回流下攪拌50分鐘。冷卻溶液並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 326.2 (M+H)⁺ , RT = 1.555分鐘。 步驟2：2-(乙醯基氧基)-5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2-甲基戊酸甲酯 向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(141 mg, 0.718 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(300 mg, 0.790 mmol, HATU)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.110 mL 0.790 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。將實例174-步驟1產物(234 mg, 0.718 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液添加至反應系統中。將混合物在室溫下攪拌40分鐘。使用水將其稀釋並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水將合併之有機層洗滌3次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~40%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(146 mg, 0.217 mmol，30.3%產率)。LC-MS (ESI)m/z 504.2 (M+H)⁺ , RT = 2.131分鐘。 步驟3：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2-羥基-2-甲基戊酸 向實例174-步驟2產物(146 mg, 0.290 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(1.740 mL 1.740 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，且使用乙醚將水性殘餘物洗滌兩次且然後使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將酸性水性混合物萃取3次。使用鹽水將合併之有機部分洗滌一次，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% NH₃ 水溶液/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(37 mg, 0.083 mmol，28.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.18 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.96 (d, J = 30.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.12 (d, J = 25.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.14 (d, J = 42.1 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.80 (d, J = 33.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.38 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 35.0 Hz, 3H)；LC-MS (ESI)m/z 448.2 (M+H)⁺ , RT = 1.893分鐘。 實例175 5-{(2,4-二氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 步驟1：5-{(2,4-二氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸甲酯 將2,4-二氟-3,5-二甲氧基苯甲酸(51.7 mg, 0.237 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(108 mg, 0.284 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(92 mg, 0.711 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例133-步驟1產物(60 mg, 0.237 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(100 mg, 0.221 mmol，93%產率)。LC-MS (ESI)m/z 454.2 (M+H)⁺ 。 步驟2：5-{(2,4-二氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 將實例175-步驟1之材料(100 mg, 0.221 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中且添加氫氧化鋰(31.7 mg, 1.323 mmol)溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中，將pH調節至3，且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% CF₃ CO₂ H/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(65 mg, 0.148 mmol，67.1%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 6.80 (ddd, J = 8.9, 5.7, 3.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 26.0, 2.9 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.08 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.54 (ddd, J = 17.6, 14.2, 7.7 Hz, 2H), 1.42 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.29 (p, J = 7.4 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 440.2 (M+H)⁺ 。 實例176 5-{(3,5-二乙氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 步驟1：5-{(3,5-二乙氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸甲酯 將3,5-二乙氧基苯甲酸(49.8 mg, 0.237 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(108 mg, 0.284 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(92 mg, 0.711 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例133-步驟1產物(60 mg, 0.237 mmol)，且將溶液在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(80 mg, 0.180 mmol，76%產率)。LC-MS (ESI)m/z 446.2 (M+H)⁺ 。 步驟2：5-{(3,5-二乙氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 將實例176-步驟1產物(96 mg, 0.215 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中且添加氫氧化鋰(31.0 mg, 1.293 mmol)溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中，將pH調節至3，且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% CF₃ CO₂ H/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(72 mg, 0.167 mmol，77%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.99 (s, 1H), 6.41 (d, J = 43.8 Hz, 3H), 3.99 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.30 - 1.99 (m, 4H), 1.78 (d, J = 45.9 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 32.6 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 5H)；LC-MS (ESI)m/z 432.2 (M+H)⁺ 。 實例177 5-{[3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基][3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 步驟1：5-{[3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基][3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸甲酯 將3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(59.3 mg, 0.237 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(108 mg, 0.284 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(92 mg, 0.711 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例133-步驟1產物(60 mg, 0.237 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(98 mg, 0.202 mmol，85%產率)。 步驟2：5-{[3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基][3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 將實例177-步驟1產物(96 mg, 0.198 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中且添加氫氧化鋰(28.4 mg, 1.186 mmol)溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中，將pH調節至3，且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% CF₃ CO₂ H/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(75 mg, 0.159 mmol，80%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 6.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.96 (dd, J = 28.2, 2.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 22.2, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.5 Hz, 6H), 3.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.24 - 3.03 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 1H), 1.77 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.54 (ddd, J = 29.5, 13.9, 7.7 Hz, 4H), 1.31 (q, J = 7.6 Hz, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 472.2 (M+H)⁺ 。 實例178 5-{(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 步驟1：5-{(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸甲酯 將4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲酸(52.6 mg, 0.237 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(108 mg, 0.284 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(92 mg, 0.711 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例133-步驟1產物(60 mg, 0.237 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(96 mg, 0.210 mmol，89%產率)。 步驟2：5-{(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸 將實例178-步驟1產物(100 mg, 0.219 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中且添加氫氧化鋰(31.4 mg, 1.311 mmol)溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中，將pH調節至3，且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% CF₃ CO₂ H/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(75 mg, 0.169 mmol，77%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 6.47 (s, 2H), 5.86 (d, J = 42.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.26 - 3.00 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.15 (d, J = 28.6 Hz, 5H), 1.84 (tt, J = 8.8, 5.9 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.30 (s, 1H), 0.94 (dt, J = 5.8, 2.9 Hz, 2H), 0.74 (dt, J = 8.8, 3.0 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 444.2 (M+H)⁺ 。 實例179 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2-甲基戊酸 步驟1：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸甲酯 在室溫下，向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(1.110 g, 5.66 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(2.152 g, 5.66 mmol, HATU)及二異丙基乙基胺(4.94 mL, 28.3 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後添加實例133-步驟1產物(3.37 g, 5.66 mmol)且將所得混合物在室溫下再攪拌2小時。向混合物中添加水(20 mL)，隨後使用乙酸乙酯(50 mL)萃取兩次。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機部分並濃縮。藉由層析在使用己烷及乙酸乙酯(0-20%)之矽膠上洗脫純化殘餘物以得到標題化合物(2.19 g, 5.08 mmol，90%產率)。LC-MS (ESI)m/z 432.2 (M+H)⁺ , RT = 2.11分鐘。 步驟2：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2-甲基戊酸甲酯 在0℃及N₂ 氣氛下，向二異丙基胺(0.875 mL, 6.14 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(3.84 mL, 6.14 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，且然後冷卻至-78℃。然後向混合物中逐滴添加實例179-步驟1產物(1.06 g, 2.456 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液，且將混合物在-78℃下攪拌1小時。然後向混合物中添加碘甲烷(0.461 mL, 7.37 mmol)並在-78℃下經2小時繼續攪拌至室溫。然後使用飽和NH₄ Cl終止反應且使用乙酸乙酯(30 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由層析在使用己烷及0-20%乙酸乙酯洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(400 mg, 0.898 mmol，36.5%產率)及實例180-步驟1產物(200 mg, 0.435 mmol，17.72%產率)。LC-MS (ESI)m/z 446.2 (M+H)⁺ , RT = 2.17分鐘。 步驟3：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2-甲基戊酸 向實例179-步驟2產物(60 mg, 0.135 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (1.347 mL 1.347 mmol)，且將混合物加熱至50℃保持4小時。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮。使用水(10 mL)稀釋殘餘物並使用乙醚(20 mL)洗滌。使用1 N HCl將水層酸化至pH 2-3，並使用乙酸乙酯(30 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由高壓液相層析使用水(0.5% CF₃ CO₂ H)及乙腈純化殘餘物以得到標題化合物(40 mg, 0.093 mmol，68.8%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.14 (brs, 1H), 6.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 5.96 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 3.33 (d, J = 30.7 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.04 (m, 3H), 1.94 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.41 (m, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.15 - 0.85 (m, 3H)；LC-MS (ESI)m/z 432.2 (M+H)+, RT = 2.00分鐘。 實例180 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2,2-二甲基戊酸 步驟1：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2,2-二甲基戊酸甲酯 如實例179-步驟2中所闡述來製備標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 460 (M+H)⁺ ，RT = 2.23分鐘 步驟2：5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2,2-二甲基戊酸 向實例180-步驟1產物(200 mg, 0.435 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加1 N LiOH (4.35 mL 4.35 mmol)之水溶液，且將混合物加熱至70℃過夜。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮。使用水稀釋殘餘物並使用乙醚(20 mL)洗滌。使用1 N HCl將水層酸化至pH 2-3，並使用乙酸乙酯(30 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由使用乙腈及水(0.5% CF₃ CO₂ H)洗脫之高壓液相層析純化殘餘物以得到標題化合物(143 mg, 0.321 mmol，73.8%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.15 (brs, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.96 (d, J = 28.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.34-3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.34 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 39.7 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 36.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.16 - 0.89 (m, 6H)；LC-MS (ESI)m/z 446.2 (M+H)+, RT = 2.08分鐘。 實例181 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{[(2R )-5-側氧基氧雜環戊烷-2-基]甲基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 步驟1：(2S ,4R )-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}吡咯啶-2-甲酸乙酯 向(2S ,4R )-4-羥基吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.68 g, 4.28 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之溶液中添加第三丁基氯二甲基矽烷(0.847 g, 5.62 mmol)及1H -咪唑(0.696 g, 10.22 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜且過濾掉固體。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機相，且使用乙酸乙酯反萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於己烷(100 mL)中且過濾掉固體。在真空下濃縮濾液以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 4.42 (tt, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (dq, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 11.7, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 2.11 (dddd, J = 11.7, 7.9, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.29 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 3H), 0.89 - 0.86 (m, 9H), 0.09 - 0.04 (m, 6H)。 步驟2：(2S ,4R )-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-(3-苯基丙基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將實例181-步驟1產物(1 g, 3.66 mmol)、(3-溴丙基)苯(0.946 g, 4.75 mmol)及乙腈(10 mL)之混合物在70℃下攪拌0.5小時。將混合物濃縮至乾燥。使用乙酸乙酯萃取殘餘物，使用鹽水洗滌，使用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/己烷，0/100至20/80)純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 4.44 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.89 - 2.46 (m, 4H), 2.35 (s, 1H), 2.17 (dt, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 12.8, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (d, J = 4.0 Hz, 6H)；LC-MS (ESI)m/z 392.2 (M+H)⁺ 。 步驟3：(4R )-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-[(3-苯基丙基)胺基]戊酸乙酯 在0℃下，向實例181-步驟2產物(0.3 g, 0.766 mmol)、六甲基磷醯胺(0.666 mL 3.83 mmol)及四氫呋喃(5 mL)之溶液中逐滴添加碘化釤(II) (38.3 mL 3.83 mmol)及於四氫呋喃(2 mL)中之特戊酸(0.222 mL 1.915 mmol)。將所得溶液升溫至室溫。使空氣流鼓泡通過溶液，且添加於二乙醚及飽和NaHCO₃ 水溶液(1 mL)中之過量矽藻土。過濾溶液，且使用鹽水洗滌沈澱物。分離有機層，乾燥並濃縮以得到標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 394.2 (M+H)⁺ 。 步驟4：(4R )-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸乙酯 將3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.050 g, 0.254 mmol)，實例181-步驟3產物(0.1 g, 0.157 mmol，62.0%產率)、六氟磷酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V) (0.097 g, 0.254 mmol)、N -乙基-N -異丙基丙烷-2-胺(0.089 mL 0.508 mmol)及N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)之混合物在室溫下攪拌1小時。使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機部分，使用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析在矽膠(洗脫劑：乙酸乙酯/己烷，0/100至20/80)上純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 6H), 3.55 (s, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 3H), 2.70 (s, 1H), 2.44 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (s, 4H), 1.26 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 0.93 - 0.82 (m, 9H), 0.10 (tt, J = 7.7, 5.6, 4.6 Hz, 4H), 0.00 -0.11 (m, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 572.4 (M+H)⁺ 。 步驟5：3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{[(2R )-5-側氧基氧雜環戊烷-2-基]甲基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺 將實例181-步驟4產物(40 mg, 0.070 mmol)、四-正丁基氟化銨(36.6 mg, 0.140 mmol)及四氫呋喃(2 mL)之混合物在室溫下攪拌過夜。使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，使用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析在矽膠(洗脫劑：乙酸乙酯/己烷，0/100至40/60)上純化殘餘物以得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.18 (dq, J = 14.1, 7.3, 6.9 Hz, 3H), 7.00 (s, 2H), 6.47 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.51 - 2.34 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (d, J = 21.4 Hz, 3H)；LC-MS (ESI)m/z 412.4 (M+H)⁺ 。 實例182 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丁基)胺基]戊酸 步驟1：5-[(3-苯基丁基)胺基]戊酸甲酯 在室溫下，將3-苯基丁烷-1-胺(200 mg, 1.340 mmol)及碳酸鉀(222 mg, 1.608 mmol)溶於無水CH₃ CN (6 mL)中。將溶於無水CH₃ CN中之5-溴戊酸甲酯(288 mg, 1.474 mmol)緩慢添加至混合物中，且然後將混合物在回流下攪拌3小時。然後冷卻混合物並過濾。濃縮濾液以得到標題化合物(81 mg, 0.308 mmol，23%產率)。 步驟2：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丁基)胺基]戊酸甲酯 將3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(263 mg, 1.340 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(611 mg, 1.608 mmol, HATU)溶於無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、四氫呋喃(1.000 mL)及N,N -二異丙基乙基胺(520 mg, 4.02 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加實例182-步驟1產物(353 mg, 1.34 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急速管柱層析在使用己烷及乙酸乙酯(0~50%)洗脫之矽膠(直接使用CH₂ Cl₂ 加載)上純化殘餘物以得到標題化合物(65 mg, 0.147 mmol，10.99%產率)。 步驟3：5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丁基)胺基]戊酸 將實例182-步驟2產物(75 mg, 0.170 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中且添加氫氧化鋰(24.41 mg, 1.019 mmol)溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物傾倒至水中，將pH調節至5，且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機部分，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% CF₃ CO₂ H/CH₃ CN)純化殘餘物以得到標題化合物(56 mg, 0.131 mmol，77%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.02 (s, 1H), 7.46 - 6.84 (m, 5H), 6.56 - 6.30 (m, 2H), 3.73 (d, J = 8.2 Hz, 7H), 3.22 - 2.84 (m, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78 (d, J = 49.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 31.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H)；LC-MS (ESI)m/z 428.2 (M+H)⁺ 。 實例183 (4-氟苯-1-磺醯基)胺基甲酸2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基酯 向N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(300 mg, 0.839 mmol，實例6-步驟4)於二乙醚(10 mL)中之溶液中逐滴添加4-氟苯磺醯基異氰酸酯(169 mg, 0.839 mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。在矽膠(於庚烷中之0-100%第三丁基甲基醚)上實施急速層析以得到標題化合物(190 mg, 40%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.87 (p,J = 7.7 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.53 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.44 (m, 4H), 3.53 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 6.54 (s, 2H), 6.95 - 7.27 (m, 6H), 7.27 - 7.40 (m, 2H), 7.77 - 8.00 (m, 2H)；MS (DCI)m/z 559 (M+H)⁺ 。 實例184 (甲烷磺醯基)胺基甲酸2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基酯 向N -(2-羥乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(200 mg, 0.560 mmol，實例6-步驟4)於第三丁基甲基醚(10 mL)中之溶液中逐滴添加新製甲烷磺醯基異氰酸酯(1.119 mL, 1.119 mmol) (於甲苯中)。將混合物在室溫下攪拌過夜，且然後濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。乾燥(MgSO₄ )有機層並濃縮。在矽膠(0-100%正丁基甲基醚/庚烷)上實施急速層析以得到標題化合物(34 mg, 13%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.86 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.36 (m, 3H), 3.53 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 4.41 (s, 1H), 6.54 (m, 2H), 7.05 - 7.21 (m, 5H), 7.21 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 479 (M+H)⁺ 。 實例185 5-{[3-(5-氯呋喃-2-基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸 步驟1：5-{[3-(5-氯呋喃-2-基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸甲酯 向實例173-步驟2產物(240 mg, 0.575 mmol)於CCl₄ (1.5 mL)中之溶液中一次性添加N -氯琥珀醯亞胺(84 mg, 0.632 mmol)。然後將混合物在70℃下攪拌15分鐘，且然後將混合物再加熱25分鐘。使用CH₂ Cl₂ 稀釋混合物並使用水洗滌一次，藉由無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析在使用於己烷中之乙酸乙酯(0~40%)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物(117 mg, 0.236 mmol，41.0%產率)。LC-MS (ESI)m/z 452.4 (M+H)⁺ , RT = 2.453分鐘。 步驟2：5-{[3-(5-氯呋喃-2-基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸 向實例185-步驟1產物(117 mg, 0.259 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(1.553 mL 1.553 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮混合物，且使用乙醚將水性殘餘物洗滌兩次且然後使用1 N HCl酸化至pH=2~3。使用乙酸乙酯將酸性水性混合物萃取3次。乾燥合併之有機層並濃縮。藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% CF₃ CO₂ H/CH₃ CN)純化殘餘物並凍乾以得到標題化合物(51 mg, 0.116 mmol，45.0%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.09 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.30 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 76.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.64 - 1.40 (m, 3H), 1.28 (s, 1H)；LC-MS (ESI)m/z 438.2 (M+H)⁺ , RT = 1.964分鐘。 實例186 (甲烷磺醯基)胺基甲酸3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基酯 向N -(3-羥基丙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺(150 mg, 0.404 mmol，實例145-步驟1)於第三丁基甲基醚(10 mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯基異氰酸酯(48.9 mg, 0.404 mmol)於甲苯中之溶液，且將混合物在室溫下攪拌過夜。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。在矽膠(0-100%正丁基甲基醚/庚烷)上實施急速層析以得到標題化合物(60 mg, 28%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.80 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 3.39 - 3.53 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.85 - 4.29 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 7.08 (m, 5H), 11.55 (s, 1H)；MS (DCI)m/z 493 (M+H)⁺ 。生物活性之測定 縮寫：BSA係牛血清白蛋白；CRC係濃度-反應曲線；dFBS係透析胎牛血清；DMEM係達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)；DMSO係二甲基亞碸；FLIPR係螢光成像讀板儀；FRET係螢光共振能量轉移；HBSS係漢克氏緩衝鹽溶液(Hank’s buffered salt solution)；HEPES係4-(2-羥乙基)-1-六氫吡嗪乙烷磺酸；HTRF係異相時間解析螢光；LPA係溶血磷脂酸；PDL係聚-D-離胺酸；po係經口(藉由口腔)；rpm係轉/分鐘；且TC處理係經組織培養物處理。LPAR1 抑制蛋白分析。 在實驗之前一天，將穩定表現LPAR1受體之冷凍U2OS細胞(Life Technologies, Grand Island, NY, K1519A號)解凍，在1,000 rpm下離心5分鐘以去除DMSO，且再懸浮於FreeStyle™培養基(Gibco, Grand Island, NY)中。將40微升細胞以10,000個細胞/孔平鋪至經PDL塗覆之384孔板(Greiner Bio-One, Monroe, NC)中，且然後將板在37℃下於加濕5% CO₂ 中培育過夜。將測試化合物溶於DMSO中，且一式兩份製備12點1:3稀釋CRC；藉由將0.8 μL/孔測試化合物稀釋液等分至384孔板中來製備子板。在分析當天，使用經HEPES緩衝之HBSS將子板稀釋至6×儲備液，然後向細胞中添加10 µL 6×測試化合物，且將板在37℃下再培育一小時。在此1小時培育之後，在經HEPES緩衝之HBSS + 0.1%無脂肪酸BSA (Sigma, St. Louis, MO)中製備10 µL LPAR1激動劑18:1 LPA (Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL)之6×儲備液。將6× LPA添加至所有孔中直至最終濃度為200 nM，此對應於此抑制蛋白分析中之18:1 LPA EC₈₀ 。分析板中之最終DMSO濃度為0.1%，且最終BSA濃度為0.02%。在將LPA添加至所有孔中，將分析板在37℃下於加濕5% CO₂ 中培育5小時。在培育時段期間，根據製造商說明書自具有CCF4-AM套組之LiveBLAzer™-FRET B/G (Life Technologies, Grand Island, NY)來製備6×染料。在5小時化合物培育結束時，將10 µL 6×染料添加至每一孔中，將分析板在室溫下於暗處培育兩小時。在整個分析程序中，所有體積添加皆係使用Biomek® NX液體處置器(Beckman Coulter, Indianapolis, IN)來實施。在2小時染料加載之後，在EnVision® Multilabel讀板儀(Perkin Elmer, Waltham, MA)上使用409/20 nm下激發過濾以及460/40 nm及530/30 nm下之發射過濾來量測螢光。如由LiveBLAzer™-FRET B/G所推薦使用CCF4-AM套組手冊來處理數據；以n≥3重複實施所有測試化合物之CRC。 表1.抑制蛋白報告基因分析數據 LPAR1 FLIPR® 分析 將穩定表現LPAR1之U2OS細胞(Life Technologies K1519A號)以12000個細胞/孔平鋪於黑壁、透明底384孔板(Corning 3683號)中之含有10% dFBS (Life Technologies 26400-036)、0.1 mM非必需胺基酸、25 mM HEPES、1 mM丙酮酸鈉、1%青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)、50 µg/mL潮黴素(hygromycin)及100 µg/mL Geneticin®之生長培養基(McCoy’s 5A培養基(Life Technologies 16600-082))中，且在37℃下於加濕5% CO₂ 中培育過夜。在分析當天，去除培養基且向細胞中添加30 µL於含有20 mM HEPES (Life Technologies 15630-080號)之分析緩衝液HBSS (Life Technologies 14025號)中之5%鈣6 FLIPR染料。將在37℃下於暗處培育2小時。使用二甲基亞碸將化合物自10 mM進行3倍連續稀釋(11個點)。在即將分析之前，將1 µL於DMSO中之化合物稀釋於82.3 µL分析緩衝液中。使用FLIPR® TETRA®系統，首先將15 µL (4×)化合物溶液添加至細胞中，然後在3分鐘後添加15 μL稀釋於分析緩衝液(補充有0.1% BSA)中之LPA (EC₈₀ )以活化受體。在實驗運行過程中於515-575 nm波長下量測螢光變化。自比率數據之曲線擬合使用四參數邏輯Hill方程式(Assay Explorer 3.3 Client)來計算IC₅₀ 值。 表2.LPAR1 FLIPR®分析數據 LPAR2 FLIPR® 分析 將穩定表現LPAR2之U2OS細胞(Life Technologies K1442號)以12000個細胞/孔平鋪於黑壁、透明底384孔板(Corning 3683號)中之含有10% dFBS (Life Technologies 26400-036)、0.1 mM非必需胺基酸、25 mM HEPES、1 mM丙酮酸鈉、1%青黴素/鏈黴素、50 µg/mL潮黴素及100 µg/mL Geneticin®之生長培養基(McCoy’s 5A(Life Technologies 16600-082))中，且在37℃下於加濕5% CO₂ 中培育過夜。在分析當天，去除培養基且向細胞中添加30 µL於含有20 mM HEPES (Life Technologies 15630-080號)之分析緩衝液HBSS (Life Technologies 14025號)中之5%鈣6 FLIPR染料。將在37℃下於暗處培育2小時。使用二甲基亞碸將化合物自10 mM進行3倍連續稀釋(11個點)。在即將分析之前，將1 µL於DMSO中之化合物稀釋於82.3 µL分析緩衝液中。使用FLIPR® TETRA®系統，首先將15 µL (4×)化合物溶液添加至細胞中，然後在3分鐘後添加15 μL稀釋於分析緩衝液(補充有0.1% BSA)中之LPA (EC₈₀ )以活化受體。在實驗運行過程中於515-575 nm波長下量測螢光變化。自比率數據之曲線擬合使用四參數邏輯Hill方程式(Assay Explorer 3.3 Client)來計算IC₅₀ 值。LPAR3 FLIPR® 分析 將穩定表現LPAR3之U2OS細胞(Life Technologies K1849A)以12000個細胞/孔平鋪於黑壁、透明底384孔板(Corning 3683號)中之含有10% dFBS (Life Technologies 26400-036)、0.1 mM非必需胺基酸、25 mM HEPES、1 mM丙酮酸鈉、1%青黴素/鏈黴素、50 µg/mL潮黴素及100 µg/mL Geneticin®之生長培養基(McCoy’s 5A(Life Technologies 16600-082))中，且在37℃下於加濕5% CO₂ 中培育過夜。在分析當天，去除培養基且向細胞中添加30 µL於含有20 mM HEPES (Life Technologies 15630-080號)之分析緩衝液HBSS (Life Technologies 14025號)中之5%鈣6 FLIPR染料。將在37℃下於暗處培育2小時。使用二甲基亞碸將化合物自10 mM進行3倍連續稀釋(11個點)。在即將分析之前，將1 µL於DMSO中之化合物稀釋於82.3 µL分析緩衝液中。使用FLIPR® TETRA®系統，首先將15 µL (4×)化合物溶液添加至細胞中，然後在3分鐘後添加15 μL稀釋於分析緩衝液(補充有0.1% BSA)中之LPA (EC₈₀ )以活化受體。在實驗運行過程中於515-575 nm波長下量測螢光變化。自比率數據之曲線擬合使用四參數邏輯Hill方程式(Assay Explorer 3.3 Client)來計算IC₅₀ 值。IP-one HTRF® 分析 將穩定表現LPAR1之U2OS細胞(Life Technologies K1519A號)在37℃下於加濕5% CO₂ 中以20000個細胞/孔過夜平鋪於經組織培養液處理之384孔白板(Greiner 781080號)中含有10% dFBS (Life Technologies 26400-036號)、0.1 mM非必需胺基酸、25 mM HEPES、1 mM丙酮酸鈉、1%青黴素/鏈黴素、50 µg/mL潮黴素及100 µg/mL Geneticin®之生長培養基(McCoy’s 5A(Life Technologies 16600-082號))中。在分析當天，將培養基更換為30 µL/孔之含有0.1% BSA之McCoy’s 5A。將細胞在37℃下於加濕5% CO₂ 中再培育3小時。使用二甲基亞碸將化合物自2 mM進行3倍連續稀釋(11個點)。在即將分析之前，將1 µL於DMSO中之化合物稀釋於來自IP-One Tb HTRF套組(Cisbio 62IPAPEB號)之50 µL刺激緩衝液中。在去除培養基之後，向細胞中添加15 µL/孔之於刺激緩衝液中之1.33×化合物。在37℃下培育20分鐘之後，向細胞中添加5 µL/孔之稀釋於刺激緩衝液(含有0.1%無脂肪酸BSA)中之8 µM LPA。高對照孔代替使用刺激緩衝液。向EC₁₀₀ 孔中添加4×20 µM LPA。在37℃下培育2小時之後，向細胞中添加5 µL/孔之IP1-d2偶聯物及5 µL/孔之IP1-K抗體。將細胞在室溫下培育1小時(避光)。然後在665 nm及615 nm下使用EnVision® Multilabel讀板儀上讀取板。自比率數據之曲線擬合使用四參數邏輯Hill方程式(Assay Explorer 3.3 Client)來計算IC₅₀ 值。 表3. IP-one HTRF®分析數據 LPA 誘導之 MCP-1 α LISA® 分析 在實驗之前兩天，將NRK-49F細胞以8,000個細胞/孔於100 µL生長培養基[DMEM (Life Technologies 11995號)含有5% dFBS (Life Technologies 30067-334號)、100單位/mL青黴素/鏈黴素(Life Technologies 15140122號)]中，平鋪於96孔透明平底聚苯乙烯TC處理微量板(Corning® 3599號)中且在37℃下於加濕10% CO₂ 中培育。在實驗之前一天，去除細胞培養基且添加無血清培養基[100 µL/孔，DMEM (Life Technologies 11995號)，含有0.1%無脂肪酸BSA (Sigma A6003號)]且在37℃下於加濕10% CO₂ 中繼續培育過夜。在分析當天，使用BioTek Precision™系統將測試化合物以1:3連續稀釋於100% DMSO中且然後使用Biomek® NX工作站轉移(使用等效體積之DMSO作為對照)至板中之無血清培養基[含有0.1%無脂肪酸BSA之DMEM]中以得到2×化合物溶液。去除細胞培養基，且使用50 µL/孔2×化合物在37℃下於無血清培養基[含有0.1%無脂肪酸BSA之DMEM]中將細胞預處理30分鐘。在培育後，向細胞中添加50 µL/孔之稀釋於無血清培養基[含有0.1%無脂肪酸BSA之DMEM]中之20 µM LPA。使用無血清培養基[含有0.1%無脂肪酸BSA之DMEM]代替低對照孔，同時將20 µM LPA添加至高對照孔及測試化合物孔中。將200 µM LPA添加至EC₁₀₀ 孔中。每一孔中之最終DMSO濃度為1%。測試化合物孔及高對照孔中之最終LPA濃度為10 µM。EC₁₀₀ 孔中之最終LPA濃度為100 µM。將細胞板在37℃下於加濕10% CO₂ 中培育7小時。在培育之後，將細胞上清液轉移至新96孔聚丙烯板(Greiner 651201號)中，在此將其密封且儲存於-80℃下。在檢測當天，將5 µL經解凍細胞上清液轉移至新白色不透明384孔微量板(Perkin Elmer 6007299號)中。使用αLISA®小鼠/大鼠CCL2/MCP1免疫分析研究套組(PerkinElmer AL509F號)。添加αLISA®抗分析物受體珠粒(最終10 µg/mL)及生物素化抗體抗分析物(新製，最終1 nM)之混合物(20 µL/孔)。混合孔中之混合物且然後在室溫下培育1小時。然後添加SA供體珠粒(25 µL/孔，最終40 µg/mL)，從而得到50 µL/孔之最終體積。混合孔內容物且然後在室溫下培育0.5小時(避光)。使用默認Envision™α方案(PerkinElmer)讀取板。自比率數據之曲線擬合使用四參數邏輯Hill方程式(Assay Explorer 3.3 Client)來計算IC₅₀ 值。 表4.LPA誘導之MCP-1 αLISA®分析數據 小鼠單側輸尿管堵塞腎纖維化模型 所有動物處置及實驗方案皆由AbbVie’s Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)批准且根據美國疼痛協會(American Pain Society)之疼痛相關動物研究之倫理原則來實施。將雄性CD-1小鼠(28-30 g，查理士河(Charles River))以10隻/籠分組飼養於使用12/12小鼠日/夜循環之溫度受控室中，且可隨意獲得食物(2018 Tekland Global 18%蛋白質齧齒類動物飲食，Harlan®)及水。小鼠經受完整單側輸尿管堵塞(UUO)手術或對左腎實施假手術。簡言之，使用異氟醚將動物麻醉，且經由側腹切口觀察左輸尿管。使用6-0絲縫線，在靠近腎骨盆之兩個點處將輸尿管打結且然後在結紮之間完全切除(對假操作動物而言，省略結紮步驟)。將腹部肌肉縫合且使用標準傷口夾使皮膚閉合。每天兩次(30 mg/kg，經口)經由口服胃管灌食來遞送測試化合物或媒劑，其始於手術前一天(D-1)且繼續進行直至手術後第6天(D6)，此時將動物處死且收集腎組織。來自腎去除腎囊，且將組織切割成2個矢狀切面。將一個腎切片固定於10%中性緩衝福爾馬林(formalin)中用於使用天狼猩紅(PSR)染色對小管間質性膠原沈積進行組織學評價。自剩餘腎區段獲取生檢穿孔(3 mm直徑)且轉移至RNA-later中用於I型α 1膠原(Col1a1) mRNA 之表現分析(PCR)。藉由使用單因子方差分析(ANOVA)、隨後使用Bonferroni事後測試來測定統計學顯著性且使用GraphPad prism實施。 結果： 如圖1中所展示，與假對照(白色條帶)相比，在手術後第6天，經媒劑治療之UUO小鼠(黑色條帶)中之間質性膠原沈積(PSR)及Col1a1 表現顯著增加。與經媒劑治療之UUO組(黑色條帶)相比，使用實例7治療之UUO動物(條紋條帶)展示小管間質性纖維化(如由PSR所量測) (-53%)及Col1a1 表現(-46%)顯著減小。 應理解，前述實施方式及隨附實例僅用於闡釋且不應視為對本發明範圍之限制，本發明範圍由隨附申請權利範圍及其等效項加以限制。對於熟習此項技術者而言，所闡述實施例之各種改變及修改應係顯而易見的。可在不背離本發明之精神及範圍情況下達成該等改變及修改，其包含(但不限於)與本發明應用之化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、調配物或方法或該等改變及修改之任一組合相關之彼等。

圖1展示實例7在小鼠單側輸尿管堵塞(UUO)腎纖維化模型中之效應之圖形表示。

Claims (34)

1. 一種具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： G¹ 係選自 及； 其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及鹵素；其中C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ ­C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； R^G1e 及R^G1f 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及­NHC(O)R^x ；其中該C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^x 係C₁ -C₃ 烷基；其中該C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1g 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中該C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1h 及R^G1i 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1j 係選自由氫或鹵素組成之群； R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； R^G1m 、R^G1o 、R^G1p 、R^G1q 及R^G1s 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；其中該C₁ ­C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1n 係選自由鹵素及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群；其中該C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； R^G1r 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基、鹵素及-NO₂ ；其中該等C₁ ­C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； X¹ 及X² 中之一者係O且另一者係CH； m為1、2或3； n為1、2或3； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷氧基及C₁ ­C₃ 烷基；其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₆ 伸環烷基或氧雜環丁烷；其中該C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基及側氧基(oxo)之取代基取代；其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； G² 係選自由以下組成之群：苯基、2-呋喃基及2-噻吩基(2-thiophenyl)；其中該苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且其中該等2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中該C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -，其中該-CH₂ CH₂ CH₂ -未經取代或視情況經C₁ -C₃ 烷基取代，其中該-CH₂ CH₂ CH₂ -或C₁ -C₃ 烷基取代基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個氟取代，且其中-CH₂ CH₂ CH₂ -之中心碳可視情況使用亞甲基橋連接至G² ； G³ 係選自由以下組成之群：-CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-B(OH)₂ 、­SO₃ H、-CH(OH)CF₃ 、­C(O)NH(OH)、­C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NHC(O)R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NH₂ 、­SO₂ NHR^G3a 、­C(O)NHS(O)(R^G3a )=NC(O)R^G3a 、-C(O)NHS(O)(R^G3a )=NR^G3b 、 及；其中， R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； R^G3b 係氫、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或G^A ； G^A 係環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代；其中 R^u 在每次出現時獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ ­C₆ 炔基、鹵素、C₁ -C₆ 鹵烷基、-CN、側氧基、­NO₂ 、­OR^j 、­OC(O)R^k 、­OC(O)N(R^j )₂ 、­S(O)₂ R^j 、­S(O)₂ N(R^j )₂ 、­C(O)R^k 、­C(O)OR^j 、­C(O)N(R^j )₂ 、­N(R^j )C(O)R^k 、­N(R^j )S(O)₂ R^k 、­N(R^j )C(O)O(R^k )或­N(R^j )C(O)N(R^j )₂ ； R^j 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基或C₁ -C₆ 鹵烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自由C₁ ­C₆ 烷基或C₁ ­C₆ 鹵烷基組成之群； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_2-5 -、-(CH₂ )_1-4 -(CR³ R⁴ )-、­(CH₂ )­(CR⁵ R⁶ )_1-3 -(CH₂ )-、­(CR⁷ R⁸ )_1-4 ­(CH₂ )­、-CH₂ CH₂ -X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -、­(CH₂ )_1­2 CH=CH­(CH₂ )_1­2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基、-(C₁ ­C₆ 伸烷基(alkylenyl))-G^B 及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基； G^B 係芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之R^u 基團取代； R⁵ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； 一個R⁶ 係羥基，且任一其他R⁶ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁷ 及R⁸ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群；或 一個R⁹ 及R¹⁰ 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基且任一其他R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O、S或S(O)_1-2 ；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₆ 烷基及-(C₁ -C₆ 伸烷基)-G^B ；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中該C₃ ­C₆ 伸環烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個C₁ ­C₆ 烷基取代或該C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。
2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係。
3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係選自，及。
4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係選自 及。
5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G² 係苯基；其中該苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代。
6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G² 係選自由2-呋喃基及2-噻吩基組成之群；其中該等2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中該C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代。
7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G³ 係-CO₂ H。
8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G³ 係選自由以下組成之群：-P(O)(OH)₂ 、-P(O)(OH)(OC₁ -C₆ 烷基)及­P(O)(CH₃ )(OH)。
9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G³ 係選自由以下組成之群：-B(OH)₂ 、­SO₃ H、-CH(OH)CF₃ 、­C(O)NH(OH)及­C(O)NH(CN)。
10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G³ 係選自由以下組成之群： -C(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NHC(O)R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、-NHSO₂ NHC(O)R^G3a 、-OC(O)NHSO₂ R^G3a 、­SO₂ NH₂ 、­SO₂ NHR^G3a 、­C(O)NHS(O)(R^G3a )=NC(O)R^G3a 及-C(O)NHS(O)(R^G3a )= NR^G3b 。
11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G³ 係選自由以下組成之群： 及。
12. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係； G² 係苯基；其中該苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 G³ 係-CO₂ H。
13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係選自； R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷氧基組成之群； R^G1c 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷基、C₃ -C₅ 環烷基及鹵素；其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個羥基或一個、兩個或三個氟取代； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵或C(R¹ R² )； R¹ 及R² 與其所連接之碳原子形成C₃ ­C₅ 伸環烷基； G² 係苯基；其中該苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-CO₂ H； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_4-5 -、­(CH₂ )_3­4 ­(CR³ R⁴ )­、-CH₂ CH₂ ­X³ ­(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -及­CH₂ C(O)NH(CR¹¹ R¹² )-； R³ 及R⁴ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ ­C₃ 烷基及羥基，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫；或 R⁹ 及R¹⁰ 在每次出現時獨立地選自由氫及C₁ ­C₆ 烷基組成之群； X³ 係O；且 R¹¹ 及R¹² 獨立地選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群；或 R¹¹ 及R¹² 與其所連接之碳形成C₃ ­C₆ 伸環烷基，其中該C₃ ­C₆ 伸環烷基視情況稠合至苯基環。
14. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係； G² 係選自由2-呋喃基及2-噻吩基組成之群；其中該等2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1或2個獨立地選自鹵素或C₁ ­C₃ 烷基之取代基取代，其中該C₁ -C₃ 烷基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 G³ 係-CO₂ H。
15. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係選自；其中 R^G1a 係選自由氫及氟組成之群； R^G1b 及R^G1d 係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1c 係選自由C₁ -C₃ 烷氧基及鹵素組成之群； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵； G² 係選自由2-呋喃基及2-噻吩基組成之群；其中該等2-呋喃基及2­噻吩基未經取代或視情況經1個C₁ ­C₃ 烷基取代； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-CO₂ H；且 L³ 係-(CH₂ )_4-5 -。
16. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係； G² 係苯基；其中該苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 G³ 係選自由以下組成之群：-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)及-P(O)(CH₃ )(OH)。
17. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係選自；其中 R^G1a 係氫； R^G1b 及R^G1d 各自係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1c 係選自由氫及C₁ -C₃ 烷基組成之群； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵； G² 係苯基； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-P(O)(OH)₂ ； L³ 係選自由以下組成之群：-(CH₂ )_4-5 -、-(CH₂ )_3-4 -(CR³ R⁴ )-及-CH₂ CH₂ ­X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -； R³ 及R⁴ 係選自由氫及C₁ ­C₃ 烷基組成之群，其中R³ 及R⁴ 中之一者不為氫； R⁹ 及R¹⁰ 各自係氫；且 X³ 係O。
18. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係選自；其中 R^G1a 係氫； R^G1b 及R^G1d 各自係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1c 係選自由氫及C₁ -C₃ 烷基組成之群； 其中R^G1b 、R^G1c 及R^G1d 中之至少一者不為氫； L¹ 係鍵； G² 係苯基； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-CO₂ H或-P(O)(OH)₂ ； L³ 係選自由-(CH₂ )_4-5 及-CH₂ CH₂ ­X³ -(CR⁹ R¹⁰ )_1-2 -組成之群； R⁹ 及R¹⁰ 各自係氫；且 X³ 係O。
19. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係； G² 係苯基；其中該苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 G³ 係選自由以下組成之群：-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 及-OC(O)NHSO₂ R^G3a 。
20. 如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係選自；其中 R^G1a 係氫； R^G1b 及R^G1d 各自係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1c 係C₁ -C₃ 烷基； L¹ 係鍵； G² 係苯基； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-OC(O)NHSO₂ R^G3a ； R^G3a 係C₁ -C₆ 烷基；且 L³ 係-(CH₂ )_2-3 -。
21. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係； G² 係苯基；其中該苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 G³ 係選自由以下組成之群： 及。
22. 如請求項21之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係； G² 係苯基；其中該苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 G³ 係。
23. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係選自由以下組成之群：，及； G² 係苯基；其中該苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 G³ 係選自由以下組成之群：-CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 及-OC(O)NHSO₂ R^G3a 。
24. 如請求項23之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係選自由以下組成之群：及；其中 R^G1e 及R^G1f 各自係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1h 及R^G1i 各自係C₁ ­C₃ 烷氧基； R^G1j 係氫； L¹ 係鍵； G² 係苯基； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-CO₂ H；且 L³ 係-(CH₂ )_4-5 -。
25. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係選自由以下組成之群： 及；其中 G² 係苯基；其中該苯基未經取代或視情況經1、2或3個獨立地選自C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ ­C₃ 烷基或鹵素之取代基取代，其中該等C₁ -C₃ 烷基及C₁ ­C₃ 烷氧基未經取代或視情況經一個、兩個或三個氟取代；且 G³ 係選自由以下組成之群：-CO₂ H、-P(O)(OH)₂ 、­P(O)(OH)(OC₁ ­C₆ 烷基)、-P(O)(CH₃ )(OH)、-C(O)NHSO₂ R^G3a 、­C(O)NHSO₂ NHR^G3a 、­NHSO₂ NHC(O)R^G3a 及-OC(O)NHSO₂ R^G3a 。
26. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 G¹ 係選自由以下組成之群：；其中 R^G1k 及R^G1l 獨立地選自由氫及氟組成之群； L¹ 係鍵； G² 係苯基； L² 係-CH₂ CH₂ CH₂ -； G³ 係-CO₂ H；且 L³ 係-(CH₂ )_4-5 -。
27. 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其選自： 2-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-2,3-二氫-1H -茚-2-甲酸； 1-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}環己烷-1-甲酸； 1-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}環丙烷-1-甲酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 6-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]己酸； {2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}乙酸； 5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[(3,5-二甲氧基苯基)乙醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(3-苯基丙基)(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)胺基]戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-甲基苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-[(3,5-二氯苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(2-乙氧基吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； {2-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}乙酸； 5-[(3,5-二氯-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(4-氯-3-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,5-二乙氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3-苯基丙基)(3,4,5-三乙氧基苯甲醯基)胺基]戊酸； 5-[(3-甲氧基-4-硝基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,4-二氫-2H -1,5-苯并二噁呯(dioxepine)-7-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-5-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3-苯基丙基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丙烷-1-羰基}胺基]戊酸； 5-{(3-苯基丙基)[3-(三氟甲氧基)苯甲醯基]胺基}戊酸； 5-{[1-(2H -1,3-苯并二氧雜環戊烯(benzodioxol)-5-基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(3-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(2,4-二氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(4-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-6-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-[(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[3-(4-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{[3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-[(2-氯-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基){3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}胺基]戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基噻吩-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-甲基苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-甲氧基苯基)丙基]胺基}戊酸； ({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基(sulfanyl))乙酸；N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基-2-甲基丙胺酸；N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基苯基丙胺酸；N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基-3-噻吩-2-基丙胺酸； 5-[(2,6-二甲氧基吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[3-(2,4-二氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； ({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}甲基)膦酸；N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基甘胺酸； 2-苄基-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； {2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙烷亞磺醯基}乙酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸； 2-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}-2-甲基丙酸； 3-{2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}丙酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸； 5-[(2-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 1-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}甲基)環丙烷-1-甲酸； 3-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)丙酸； 1-[({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)甲基]環丙烷-1-甲酸； 3-({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)丁酸； 5-{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{(3-苯基丙基)[1-(吡啶-4-基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸； 5-[(6-甲氧基-1H -吲哚-3-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[(2R )-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸；N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)-β-丙胺酸； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{3-[(甲基胺磺醯基)胺基]-3-側氧基丙基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁酸； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； {4-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸； {5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊烷-2-基}膦酸； 1-(4-甲氧基苯基)-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)環丙烷-1-甲醯胺； 3,5-二甲氧基-N -{5-[(甲基胺磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； {4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸； {4-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丁基}膦酸氫乙酯； (-)-(2R )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸； (+)-(2S )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸； 5-[(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(2H -1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(4-氟-3-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[1-(3-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(3,4-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(4-甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； (2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}乙氧基)乙酸； 5-{[4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[3-(4-甲氧基苯基)氧雜環丁烷(oxetane)-3-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{[3-(3-氟苯基)丙基][1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸； 2-{3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基}己酸； 2-{3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基}-2-甲基己酸； 5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸； 5-[(4-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； ({2-[(4-氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸； ({2-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基}硫基)乙酸； 5-{[3-(3-氯苯基)丙基][1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基]胺基}戊酸； 5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 1-{[N -(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-N -(3-苯基丙基)甘胺醯基]胺基}-4-乙基環己烷-1-甲酸； 5-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[1-(3-氯-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2,2-二甲基戊酸； (2-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸； (2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸；N -{5-[(甲烷磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； [(2-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{[1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸； [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸；N -{5-[(環丙烷磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； (4R )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-4-羥基戊酸； (3E)-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊-3-烯酸； [(2-{[3-(3-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸；N -{5-[(乙烷磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-側氧基-5-[(丙烷-2-磺醯基)胺基]戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； [(2-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙基)硫基]乙酸； 5-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； (2-{[3-(3,5-二氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸； (2-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸； (2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(3-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸； (2-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸； (2-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}乙氧基)乙酸； [(2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}乙基)硫基]乙酸； 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(2-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{[3-(2-氯苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{[3-(3,5-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； (2-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}乙氧基)乙酸；N -{5-[(4-氟苯-1-磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-側氧基-5-[(吡啶-2-磺醯基)胺基]戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-側氧基-5-[(吡啶-3-磺醯基)胺基]戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-側氧基-5-[(吡啶-4-磺醯基)胺基]戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺；N -{5-[(苯磺醯基)胺基]-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； (4-氟苯-1-磺醯基)胺基甲酸3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基酯； 5-{[3-(2,4-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{[3-(2,6-二氟苯基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(4-氟苯基)丙基]胺基}戊酸； 5-{[2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{5-側氧基-5-[(三氟甲烷磺醯基)胺基]戊基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基戊酸； 5-{[1-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[(2R )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[(2S )-4-苯基丁烷-2-基]胺基}戊酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基-2-甲基戊酸；N -[2-({1-[(甲烷磺醯基)胺基]-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基}氧基)乙基]-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺；N -(2-{2-[(甲烷磺醯基)胺基]-2-側氧基乙氧基}乙基)-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 5-{[順式-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-{[反式-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-羰基](3-苯基丙基)胺基}戊酸； 5-[(2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸；N -{5-[(甲烷磺醯基)胺基]-4-甲基-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺；N -{5-[(甲烷磺醯基)胺基]-4,4-二甲基-5-側氧基戊基}-3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 5-[(2,6-二甲氧基嘧啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]己酸； 5-[(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-羥基戊酸； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -(3-苯基丙基)-N -[4-(1H -四唑-5-基)丁基]苯甲醯胺； 5-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(6-氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(7-氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(2-乙醯胺基吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-[(3,6-二甲基[1,2]噁唑并[5,4-b]吡啶-4-羰基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2-羥基-2-甲基戊酸； 5-{(2,4-二氟-3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二乙氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{[3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基][3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2-甲基戊酸； 5-{(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)[3-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基}-2,2-二甲基戊酸； 3,5-二甲氧基-4-甲基-N -{[(2R )-5-側氧基氧雜環戊烷(oxolan)-2-基]甲基}-N -(3-苯基丙基)苯甲醯胺； 5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丁基)胺基]戊酸； (4-氟苯-1-磺醯基)胺基甲酸2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基酯； (甲烷磺醯基)胺基甲酸2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙基酯； 5-{[3-(5-氯呋喃-2-基)丙基](3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)胺基}戊酸；及 (甲烷磺醯基)胺基甲酸3-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]丙基酯。
28. 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]戊酸。
29. 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸。
30. 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係(-)-(2R )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸。
31. 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係(+)-(2S )-5-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]-2-甲基戊酸。
32. 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係({2-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醯基)(3-苯基丙基)胺基]乙氧基}甲基)膦酸。
33. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑之組合。
34. 一種治療個體之肝、腎、皮膚、心臟及肺疾病、癌症相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、分泌功能障礙疾病及纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。