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TW201710241A - １－（醯基氧基）烷基胺甲酸酯衍生物之新穎製造方法 - Google Patents

１－（醯基氧基）烷基胺甲酸酯衍生物之新穎製造方法 Download PDF

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TW201710241A
TW201710241A TW105119933A TW105119933A TW201710241A TW 201710241 A TW201710241 A TW 201710241A TW 105119933 A TW105119933 A TW 105119933A TW 105119933 A TW105119933 A TW 105119933A TW 201710241 A TW201710241 A TW 201710241A
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TW105119933A
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上田剛
阿部祐三
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第一三共股份有限公司
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Abstract

使用碳酸氟烷酯衍生物(I)之1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物(III)的製造方法、以及碳酸氟烷酯衍生物(I)及其製造方法。 □[其中，R1表示C1~C4烷基或C3~C6環烷基，R2表示C1~C4烷基或氫原子，A表示氟烷基。(其中，氟烷基表示40%以上之氫原子被氟原子取代的C2~C11烷基。)]

Description

1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物之新穎製造方法
本發明係關於1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物之新穎製造方法、及用於該方法之碳酸氟烷酯衍生物。
所謂的前藥(prodrug)係指於活體內藉由因酵素、胃酸等的反應而變換成有效成分之醫藥品。前藥化係以(1)使對體內的吸收性提升、(2)使副作用減低、(3)於特定的臟器作用、(4)使作用持續化等為目的而進行。
1-(醯基氧基)烷氧基羰基係被利用於具有胺基等之各種的醫藥分子之前藥化。具有胺基的醫藥分子係藉由導入該基而前藥化，進而變成1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物(非專利文獻1、2)。
於專利文獻1有指出1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物(專利文獻1之實施例20、22、23、27、28、29、30、31、及32)作為顯示TAFIa抑制活性的化合物(專利文獻1之實施例15、及40)的前藥。
作為1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物之合 成法，已知有專利文獻2~8等所示之方法。然而，此等方法有需要多階段的反應步驟、產率低、及產生難以去除的副產物等的缺點。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/115064號
[專利文獻2]美國專利第4916230號
[專利文獻3]國際公開第03/077902號
[專利文獻4]國際公開第03/104184號
[專利文獻5]國際公開第2005/010011號
[專利文獻6]國際公開第2005/066122號
[專利文獻7]國際公開第2010/017504號
[專利文獻8]美國專利申請公開第2014/0243544號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, p. 1811-1816(1997)
[非專利文獻2]J. Med. Chem., 31, p. 318-322(1988)
本發明的目的係提供一種1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物之效率佳且簡便的製造方法。
本發明者們發現使用碳酸氟烷酯衍生物可製造1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物。發現副生成的氟醇 藉由單純的濃縮操作而可容易地去除，可效率佳且簡便地製造良好品質之1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物。
即，本發明包含以下之發明。
(1)
一種式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其包含使式(I)所示之化合物與式(II)所示之化合物或其鹽接觸，
[其中，R1表示C1~C4烷基或C3~C6環烷基；R2表示C1~C4烷基或氫原子；A表示氟烷基。(其中，氟烷基表示40%以上之氫原子被氟原子取代的C2~C11烷基。)]
[其中，R1及R2係如上述所定義。]。
(2)
如(1)記載之製造方法，其中氟烷基為1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基。
(3)
如(1)或(2)記載之製造方法，其中R1為異丙基；R2為甲基。
(4)
如(1)記載之製造方法，其係式(VII)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其包含將式(VI)所示之化合物與式(II)所示之化合物或其鹽接觸，
(5)
如(1)記載之製造方法，其係式(IX)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其包含將式(VIII)所示之化合物與式(II)所示之化合物或其鹽接觸，
(6)
一種式(I)所示之化合物，
[其中，R1表示C1~C4烷基或C3~C6環烷基；R2表示C1~C4烷基或氫原子；A表示氟烷基。(其中，氟烷基表示40%以上之氫原子被氟原子取代的C2~C11烷基。)]。
(7)
如(6)記載之化合物，其中氟烷基為1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基。
(8)
如(6)或(7)記載之化合物，其中R1為異丙基；R2為甲基。
(9)
如(6)記載之化合物，其係式(VI)所示，
(10)
如(6)記載之化合物，其係式(VIII)所示，
(11)
一種式(I)所示之化合物之製造方法，其包含使式(IV)所示之化合物與式(V)所示之化合物接觸，
[其中，R1表示C1~C4烷基或C3~C6環烷基；R2表示C1~C4烷基或氫原子]
[其中，A表示氟烷基。(其中，氟烷基表示40%以上之氫原子被氟原子取代的C2~C11烷基。)]
[其中，R1、R2及A係如上述所定義。]。
(12)
如(11)記載之製造方法，其中氟烷基為1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基。
(13)
如(11)或(12)記載之製造方法，其中R1為異丙基；R2為甲基。
(14)
一種式(VI)所示之化合物之製造方法，其包含藉由於非活性溶劑中使式(XI)所示之化合物與酵素反應而水解式(VIII)所示之化合物(其中，該酵素具有選擇性地水解式(VIII)所示之化合物之性質)，接著去除由該水解而得到之生成物的步驟，
(15)
如(14)記載之製造方法，其中酵素為源自南極假絲酵母(Candida Antarctica)的脂酶、源自皺落假絲酵母(Candida rugose)的脂酶、或源自疏棉嗜熱黴菌(Themomyces lanuginosus)的脂酶。
(16)
如(15)記載之製造方法，其中酵素為源自南極假絲酵母的脂酶。
(17)
如(16)記載之製造方法，其中酵素為CHIRAZYME L-2,C4。
(18)
如(14)至(17)中任一項記載之製造方法，其中非活性溶劑為包含緩衝液之溶劑。
(19)
如(14)至(17)中任一項記載之製造方法，其中非活性溶劑為包含磷酸緩衝液之溶劑。
(20)
一種式(VII)所示之化合物之結晶，其特徵在於其在以銅的Kα線之照射所得的粉末X線繞射中，於5.2±0.2°、10.5±0.2°、15.8±0.2°、26.5±0.2°、及26.6±0.2°之繞射角度(2θ)顯示主要波峰，
(21)
一種式(VII)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其包含從包含式(X)所示之化合物的溶液，使如(20)記載之結晶析出的步驟，
(22)
如(21)記載之製造方法，其中溶液為包含乙酸乙酯之溶液。
(23)
如(21)或(22)記載之製造方法，其中析出係於-5℃~5℃之條件下進行。
(24)
如(21)至(23)中任一項記載之製造方法，其係於如(3)所記載的製造方法後接著進行。
根據本發明可提供一種良好品質之1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物之效率佳且簡便的製造方法。
[第1圖]係顯示式(VII)所示之化合物之結晶的銅的Kα線之照射所得的粉末X線繞射之結果的圖。
[實施發明之形態]
以下，針對本說明書中之取代基進行說明。
R1及R2中所謂的「C1~C4烷基」意指碳數1 至4之直鏈或支鏈的飽和烴基，其可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基。
R1中「C1~C4烷基」較佳為甲基、乙基、異丙基、或三級丁基，更佳為異丙基、或三級丁基，最佳為異丙基。
R1中所謂的「C3~C6環烷基」意指包含碳數3至6之飽和烴環之基，其可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
R1中「C3~C6環烷基」較佳為環丁基、環戊基、或環己基，更佳為環戊基、或環己基，最佳為環己基。
作為R1全體較佳為甲基、乙基、異丙基、三級丁基、或環己基，更佳為異丙基、三級丁基、或環己基，最佳為異丙基。
R2中「C1~C4烷基」較佳為甲基、乙基、或異丙基，更佳為甲基、或乙基，最佳為甲基。
作為R2全體較佳為氫原子、甲基、乙基、或異丙基，更佳為氫原子、甲基、或乙基，最佳甲基。
A中所謂的「氟烷基」意指40%以上之氫原子被氟原子取代的C2~C11烷基，可列舉例如2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,3-五氟-1-丙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基、2,2,3,4,4,4-六氟-1-丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟-1-丁基、九氟-三級丁基、2,2,3,3,4,4,5,5-八氟-1-戊基、1H,1H-九氟-1-戊基、1H,1H,2H,2H-九氟-1-己基、1H,1H,7H-十二氟-1-庚基、1H,1H-十三 氟-1-庚基、1H,1H,2H,2H-十三氟-1-n-辛基、1H,1H-十五氟-1-辛基、1H,1H,9H-十六氟-1-壬基、1H,1H-十七氟-1-壬基、1H,1H,2H,2H-十七氟-1-癸基、1H,1H-十九氟-1-癸基、1H,1H,11H-二十氟-1-十一烷基。
A中「氟烷基」較佳為2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,3-五氟-1-丙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基、2,2,3,4,4,4-六氟-1-丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟-1-丁基、或九氟-三級丁基，更佳為2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,3-五氟-1-丙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基、2,2,3,4,4,4-六氟-1-丁基、或2,2,3,3,4,4,4-七氟-1-丁基，最佳為1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基。
本發明之製造方法係可根據下述進行。
步驟1：
本步驟係藉由使式(IV)[其中，R1表示C1~C4烷基或C3~C6環烷基，R2表示C1~C4烷基或氫原子。]所示之化 合物、與式(V)[其中，A表示氟烷基。(其中，氟烷基表示40%以上之氫原子被氟原子取代的C2~C11烷基。)]所示之化合物接觸，而製造式(I)[其中，R1、R2及A係如上述所定義。]所示之化合物(即，碳酸氟烷酯衍生物)的步驟。
式(IV)所示之化合物係可仿照Bioorg.Med.Chem.Lett.,7,p.1811-1816(1997)、或是J.Med.Chem.,31,p.318-322(1988)所記載的方法、或該等之方法製造。
式(V)所示之化合物為氟醇，可使用市售品。可列舉例如2,2-二氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、2,2,3,3,3-五氟-1-丙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、2,2,3,4,4,4-六氟-1-丁醇、2,2,3,3,4,4,4-七氟-1-丁醇、九氟-三級丁醇、2,2,3,3,4,4,5,5-八氟-1-戊醇、1H,1H-九氟-1-戊醇、1H,1H,2H,2H-九氟-1-己醇、1H,1H,7H-十二氟-1-庚醇、1H,1H-十三氟-1-庚醇、1H,1H,2H,2H-十三氟-1-n-辛醇、1H,1H-十五氟-1-辛醇、1H,1H,9H-十六氟-1-壬醇、1H,1H-十七氟-1-壬醇、1H,1H,2H,2H-十七氟-1-癸醇、1H,1H-十九氟-1-癸醇、1H,1H,11H-二十氟-1-十一醇，較佳為2,2,2-三氟乙醇、2,2,3,3,3-五氟-1-丙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、2,2,3,4,4,4-六氟-1-丁醇、2,2,3,3,4,4,4-七氟-1-丁醇、或九氟-三級丁醇，更佳為2,2,2-三氟乙醇、2,2,3,3,3-五氟-1-丙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、2,2,3,4,4,4-六氟-1-丁醇、或2,2,3,3,4,4,4-七氟-1-丁醇，較佳為1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇。
作為本步驟中所使用的溶劑只要不妨礙反應則無特別限定，可列舉乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷、乙酸乙酯、己烷、戊烷、苯、甲苯、氯苯、丙酮、2-丁酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、水、或此等之混合溶劑，較佳為乙腈。
本步驟中所使用的式(V)所示之化合物之量，相對於式(IV)所示之化合物而言，通常為1~10當量，較佳為1.5~4當量。
本步驟較佳使用鹼。作為該鹼可列舉例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4.3.0]十一-7-烯，較佳為三乙胺。該鹼的量，相對於式(IV)所示之化合物而言，通常為1~10當量，較佳為1~1.2當量。
本步驟的反應溫度通常為-40℃~80℃，較佳為-10℃~15℃。
本步驟的反應時間通常為1小時~72小時，較佳為2小時~6小時。
步驟2：
本步驟係藉由使式(I)[其中，R1表示C1~C4烷基或C3~C6環烷基，R2表示C1~C4烷基或氫原子，A表示氟烷基。(其中，氟烷基表示40%以上之氫原子被氟原子取代的 C2~C11烷基。)]所示之化合物(即，碳酸氟烷酯衍生物)與式(II)所示之化合物或其鹽接觸，而製造式(III)[其中，R1及R2係如上述所定義。]所示之化合物(即，1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物)或其藥理容許鹽之步驟。
通過本步驟，副生成對應式(I)所示之化合物之A的氟醇。作為此化合物，可列舉例如2,2-二氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、2,2,3,3,3-五氟-1-丙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、2,2,3,4,4,4-六氟-1-丁醇、2,2,3,3,4,4,4-七氟-1-丁醇、九氟-三級丁醇、2,2,3,3,4,4,5,5-八氟-1-戊醇、1H,1H-九氟-1-戊醇、1H,1H,2H,2H-九氟-1-己醇、1H,1H,7H-十二氟-1-庚醇、1H,1H-十三氟-1-庚醇、1H,1H,2H,2H-十三氟-1-n-辛醇、1H,1H-十五氟-1-辛醇、1H,1H,9H-十六氟-1-壬醇、1H,1H-十七氟-1-壬醇、1H,1H,2H,2H-十七氟-1-癸醇、1H,1H-十九氟-1-癸醇、1H,1H,11H-二十氟-1-十一醇，特別是具有C2~C6之烷基的氟醇由於是低沸點的化合物，故藉由單純的濃縮操作而可容易地去除。
式(II)所示之化合物或其鹽可以國際公開第2011/115064號中所記載的方法或以仿照該方法的方法而製造(式(II)所示之化合物記載為實施例15、該化合物之p-甲苯磺酸鹽‧無水物記載為實施例40)。
作為本步驟中所使用的溶劑只要不妨礙反應則無特別限定，可列舉乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、二乙醚、1,2-二甲氧基烷、四氫呋喃、1,4-二烷、乙酸乙酯、己烷、戊烷、苯、甲苯、氯苯、丙酮、 2-丁酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、水、或此等之混合溶劑，較佳為乙腈。
本步驟中所使用的式(I)所示之化合物之量，相對於式(II)所示之化合物而言，通常為1~15當量、較佳為1~1.5當量。
本步驟較佳使用鹼。作為該鹼可列舉例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4.3.0]九-7-烯，較佳為三乙胺。該鹼的量，相對於式(II)所示之化合物而言，通常為1~10當量，較佳為1~2當量。
式(II)所示之化合物為與酸之酸加成鹽(可列舉例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等之低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽，較佳為p-甲苯磺酸鹽)的情形，較佳為使用上述鹼以外的追加之鹼。作為該鹼可列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、或是碳酸氫鉀、或是此等之水溶液、或1,8-二吖雙環[5.4.0] 十一-7-烯，較佳為氫氧化鈉水溶液、或1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯。該鹼的量，相對於式(II)所示之化合物而言，通常為1~10當量，較佳為1~1.1當量。
本步驟的反應溫度通常為-80℃~40℃，較佳為-40℃~20℃。
本步驟的反應時間通常為1小時~72小時，較佳為2小時~30小時。
步驟3：
本步驟係藉由自包含式(X)所示之化合物(相當於式(III)所示之化合物中，R1為異丙基、R2為甲基之化合物。)的溶液將式(VII)所示之化合物之結晶析出，而製造式(VII)所示之化合物或其藥理容許鹽之步驟。式(VII)所示之化合物之結晶的特徵在於以銅的Kα線之照射所得的粉末X線繞射中，於5.2°、10.5°、15.8°、26.5°、及26.6°之繞射角度(2θ)顯示主要波峰。一般而言，粉末X線繞射中的繞射角度(2θ)由於可能產生±0.2°之範圍內的誤差，故應需理解上述之繞射角度的值亦包含±0.2°之範圍內的數值。因此，不僅與上述的繞射角度完全一致的結晶，於5.2±0.2°、10.5±0.2°、15.8±0.2°、26.5±0.2°、及26.6±0.2°之繞射角度(2θ)具有主要波峰的結晶亦同樣包含在本發明中。本發明中所謂的「±0.2°」表示對特定的數值+0.2°~-0.2°的範圍的數值。例如，所謂的「5.2±0.2°」表示5.0°~5.4°之範圍的數值。
本步驟中所使用的溶液只要不妨礙式(VII)所示之化合物之結晶的析出則無特別限定，較佳為乙酸 乙酯溶液。式(VII)所示之化合物之結晶的析出較佳可在-20℃~30℃的條件下進行，更佳為可在-5℃~5℃的條件下進行。
此外，本步驟亦可藉由使用光學活性管柱層析將式(X)所示之化合物分離成式(VII)所示之化合物與式(IX)所示之化合物而進行。
又，本發明之製造方法可依據下述進行。
步驟4：
本步驟為將式(XI)所示之化合物光學離析，而得到式(VI)所示之化合物及式(VIII)所示之化合物的步驟。光學離析可使用光學活性管柱層析來進行。
又，式(VI)所示之化合物可藉由進行使用酵素之光學離析而得到。使用酵素之光學離析係可藉由對式(XI)所示之化合物，於非活性溶劑中，與選擇性地水解式(VIII)所示之化合物的酵素反應來進行。本步驟中所使用的非活性溶劑只要不妨礙反應則無特別限定，較佳 為緩衝液與有機溶劑之混合溶劑。作為緩衝液可列舉例如乙酸緩衝液、磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、硼酸緩衝液、酒石酸緩衝液、或三羥甲基胺基甲烷緩衝液(Tris buffer)，較佳為磷酸緩衝液，更佳為磷酸緩衝液。作為有機溶劑可列舉乙腈等之腈溶劑；二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等之醚溶劑；己烷、戊烷等之飽和烴溶劑；苯、甲苯、氯苯等之芳香族烴溶劑；丙酮、2-丁酮之類的酮溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺溶劑；甲醇、乙醇等之醇溶劑；或二甲亞碸等之亞碸溶劑，較佳為二甲亞碸。
本步驟所使用的酵素只要是選擇性地水解式(VIII)所示之化合物的酵素則無特別限制，較佳為源自南極假絲酵母的脂酶(例如CHIRAZYME L-2,C3、CHIRAZYME L-2,C4、CHIRAZYME L-2,CA、CHIRAZYME L-2,CB)、源自Candida rugosa的脂酶(例如脂酶AY「AMANO」30)、或源自疏棉嗜熱黴菌的脂酶(例如CHIRAZYME L-8.1)，更佳為源自南極假絲酵母的脂酶，進一步更佳為CHIRAZYME L-2,C4。本步驟中所用的酵素之量，相對於化合物(1)與化合物(2)之混合物之質量而言，通常為1/100~10倍之質量，較佳為1/50~1倍之質量，更佳為1/20~1/5倍之質量。
本步驟之反應溫度通常為0℃~80℃，較佳為10℃~65℃，更佳為10℃~30℃。
本步驟之反應時間通常為1小時~120小時，較佳為5小時~80小時，更佳為10小時~60小時。
步驟5：
本步驟係藉由使式(VI)所示之化合物與式(II)所示之化合物或其鹽接觸，而製造式(VII)所示之化合物或其藥理容許鹽之步驟。本步驟可以與步驟2同樣的方法進行。
步驟6：
本步驟係藉由使式(VIII)所示之化合物與式(II)所示之化合物或其鹽接觸，而製造式(IX)所示之化合物或其藥理容許鹽之步驟。本步驟可以與步驟2同樣的方法進行。
式(III)、式(VII)、及式(IX)所示之化合物，可藉由與於反應系統內存在的酸或是鹼反應、或因應需要藉由添加適當的酸或是鹼使之反應，而製成藥理容許鹽。
就式(III)、式(VII)、及式(IX)所示之化合物的藥理容許鹽而言，作為與酸之酸加成鹽可列舉例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等之低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽。
又，作為與鹼之鹼加成鹽，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；二苄基胺鹽、啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、伸乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、二 乙胺鹽、三乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基伸乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等之有機胺鹽；精胺酸鹽等之胺基酸鹽等。
此外，式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽，亦有以溶劑合物的形式存在，此等之溶劑合物亦包含在式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽中。作為溶劑合物只要是藥理容許者則無特別限定，具體而言，較佳為水合物、乙醇合物等，更佳為水合物。
上述步驟1~步驟6之生成物，反應結束後，因應需要，可藉由常用方法例如(1)將反應液直接濃縮之方法、(2)藉由過濾去除不溶物、濃縮濾液之方法、(3)於反應液中添加水及不與水混和之溶劑(例如二氯甲烷、二乙醚、乙酸乙酯、甲苯等)，萃取生成物之方法、(4)濾取經結晶化或沈澱之生成物之方法等，自反應混合物單離。經單離之生成物因應需要，可藉由常用方法，例如減壓蒸餾、常壓蒸餾、再結晶、再沈澱、各種層析等，而進行純化。或各步驟之生成物亦可未經單離或純化而用於接下來之步驟。
藉由本發明之方法所得之式(III)、式(VII)、及式(IX)所示之化合物可用於作為TAFIa抑制劑之前藥。因此，式(III)、式(VII)、及式(IX)所示之化合物可用於作為心肌梗塞、心絞痛、急性冠脈功能不全症候群(acute coronary insufficiency syndrome)、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散 播性血管內凝血症候群(disseminated intravascular coagulation syndrome)或肺纖維變性症等之治療藥。
此外，式(I)所示之化合物(即，碳酸氟烷酯衍生物)亦可以製造式(III)、式(VII)、及式(IX)所示之化合物以外之1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物的目的而使用。
[實施例]
以下，藉由實施例具體地說明本發明，但非受此方法任何限定者。
實施例中之「1H-NMR」意指「核磁共振光譜」，括弧內之CDCl3意指測定溶劑之氘化氯仿。使用TMS(四甲基矽烷)作為內部標準物質。1H-NMR中的多重度係意指s=單峰(singlet)、d=二重峰(doublet)、t=三重峰(triplet)、q=四重峰(quartet)、hept=七重峰(heptet)、m=多重峰(multiplet)、及brs=寬峰(broad singlet)。
[實施例1]異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯
(方法1)
將異丁酸1-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.,7,p.1811-1816(1997))(7.0g,23.54mmol)及1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(11.87g,70.65mmol)之乙腈(35mL)溶液冷卻至0~5℃後，滴下三 乙胺(3.42mL,24.72mmol)，於同溫下攪拌4小時。確認反應結束後，添加甲基三級丁基醚(70mL)及水(70mL)，攪拌後，進行分液。將有機層以水(70mL)、10%食鹽水(70mL)、3%碳酸氫鈉10%食鹽水(70mL)洗淨。進一步將有機層以3%碳酸氫鈉10%食鹽水(70mL)洗淨3次，去除硝基酚。將有機層以20%食鹽水(70mL)洗淨後，減壓濃縮至約10mL。將所得之殘渣蒸餾純化(減壓度1kPa，分餾取得75~80℃餾份)，得到呈油狀物質之標題化合物(6.02g，產率78.1%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.82(1H,q,J=5.5Hz),5.55(1H,hept,J=5.5Hz),2.58(1H,hept,J=7.0Hz),1.58(3H,d,J=5.5Hz),1.18(6H,d,J=7.0Hz).
(方法2)
將異丁酸1-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙酯(230g,774mmol)及1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(260g,1547mmol)之乙腈(1150mL)溶液冷卻至0~5℃後，滴下三乙胺(82.23g,812mmol)，於同溫下攪拌4小時。確認反應結束後，添加0-5℃之甲基三級丁基醚(1150mL)及n-己烷(1150mL)，添加冷水(2300mL)，攪拌後，進行分液。將有機層以冷水(2300mL)洗淨4次後，減壓濃縮至約345mL。將所得之殘渣蒸餾純化(減壓度1.5kPa，分餾取得70~82℃餾份)，得到呈油狀物質之標題化合物(222.51g，產率88.2%)。
[實施例2](2S)-5-({[1-(異丁醯基氧基)乙氧基]羰基}胺基)2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4- 基]甲基}戊酸
將(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸‧p-甲苯磺酸鹽‧無水物(2.0g,4.30mmol)之乙腈(20mL)懸浮液冷卻至-20℃後，添加25%氫氧化鈉水溶液(0.69g,4.30mmol)、三乙胺(1.19mL,8.60mmol)及於實施例1得到之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(1.68g,5.15mmol)，於-20℃攪拌20小時。於反應液中添加濃鹽酸(0.36mL,4.30mmol)及乙酸乙酯(30mL)，加注含濃鹽酸(0.36mL,4.30mmol)之10%食鹽水(20mL)。攪拌後，將水層以濃鹽酸調整至pH 7.0，進行分液後，將有機層以20%食鹽水(20mL)洗淨4次。將所得之有機層減壓濃縮至14mL，添加乙酸乙酯(40mL)，減壓濃縮至14mL。於殘渣中添加乙酸乙酯(40mL)，減壓濃縮至14mL後，滴下庚烷(56mL)，於室溫條件下，攪拌3小時。過濾析出之結晶，將結晶以庚烷(6mL)洗淨後，減壓乾燥，得到呈結晶之標題化合物(1.50g，產率77.3%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(1H,d,J=1.0Hz),6.78(1H,q,J=5.5Hz),6.74(1H,s),5.03(1H,brs),3.87-3.79(1H,m),3.22-3.10(2H,m),2.88(1H,dd,J= 15.0,8.5Hz),2.78(1H,dt,J=15.0,3.5Hz),2.70-2.64(1H,m),2.53(1H,tt,J=7.0,7.0Hz),2.14-2.07(2H,m),1.90-1.84(2H,m),1.78-1.57(5H,m),1.49-1.41(2H,m),1.44(1H,t,J=5.5Hz),1.15(6H,d,J=7.0Hz),1.15-1.05(2H,m),0.96(3H,d,J=6.5Hz).
[實施例3](2S)-5-({[(1R)-1-(異丁醯基氧基)乙氧基]羰基}胺基)2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
將(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸‧p-甲苯磺酸鹽‧無水物(1500g,3.22mol)之乙腈(13.5L)懸浮液冷卻至-5℃後，添加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(490g,3.22mol)、三乙胺(652g,6.44mol)及異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(1261g,3.87mol)，於0℃攪拌4小時。於反應液中添加濃鹽酸(326g,3.22mol)及乙酸乙酯(13.5L)，加注含濃鹽酸(326g,3.22mol)之20%食鹽水(9L)。攪拌後，將水層以濃鹽酸調整至pH 6.4，進行分液後，將有機層以20%食鹽水(9L)洗淨5次。於所得到之有機層中添加20%食鹽水(9L)，攪拌後，將水層以濃鹽酸調整至pH 6.2，進行分液。將所得到之有機層減壓濃縮至6L，添加乙 酸乙酯(18L)，減壓濃縮至6L。於殘渣中添加乙酸乙酯(6L)，減壓濃縮至6L後，滴下乙酸乙酯(6L)，冷卻至0℃後，攪拌1小時。過濾析出之結晶，將結晶以冷乙酸乙酯(2.3L)洗淨後，減壓乾燥，取得呈白色結晶之粗結晶(606g，產率41.6%)。將所取得之粗結晶(500g,1.11mol)添加至四氫呋喃(12.5L)，於43℃攪拌後，濾出不溶物，以四氫呋喃(2.5L)洗淨。將所得之濾液減壓濃縮至5L，添加乙酸乙酯(7.5L)，減壓濃縮至5L。於殘渣中添加乙酸乙酯(7.5L)，再次減壓濃縮至5L，冷卻至0℃後，攪拌1小時。過濾析出之結晶，將結晶以冷乙酸乙酯(1L)洗淨後，減壓乾燥，取得呈白色結晶之標題化合物(467g，自粗結晶之產率93.3%)。標題化合物之絕對組態已藉由X線結晶解析作確認。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(1H,d,J=1.5Hz),6.78(1H,q,J=5.5Hz),6.74(1H,s),4.98(1H,t,J=5.5Hz),3.84(1H,tt,J=12.0,4.0Hz),3.22-3.11(2H,m),2.86(1H,dd,J=15.0,8.5Hz),2.78(1H,dt,J=15.0,3.0Hz),2.70-2.64(1H,m),2.52(1H,tt,J=7.0,7.0Hz),2.14-2.07(2H,m),1.90-1.84(2H,m),1.78-1.57(5H,m),1.49-1.41(2H,m),1.44(1H,d,J=7.0Hz),1.15(6H,dd,J=6.5,0.5Hz),1.15-1.05(2H,m),0.95(3H,d,J=6.5Hz).
元素分析：呈C23H37N3O6
理論值：C,61.18；H,8.26；N,9.31；O,21.26
實測值：C,60.92；H,8.16；N,9.35；O,21.29
粉末X線繞射：
針對標題化合物之結晶，進行以銅的Kα線之照射所得的粉末X線繞射。結果顯示於表1及第1圖。於5.2°、10.5°、15.8°、26.5°、及26.6°之繞射角度(2θ)有看到主要波峰。
[實施例4](R)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯、及、(S)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯
使用HPLC光學活性管柱(管柱：CHIRALCEL OJ-H,移動相：己烷/異丙醇=98/2)分離取得外消旋物之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(99.3g)，得到作為第一波峰之(R)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(43.0g,43.3%)、作為第二波峰之(S)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(40.2g,40.5%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.82(1H,q,J=5.5Hz),5.55(1H,hept,J=5.5Hz),2.58(1H,hept,J=7.0Hz),1.58(3H,d,J=5.5Hz),1.18(6H,d,J=7.0Hz).
旋光度
(R)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯：[α]D 25=+8.56(c=1.0,CHCl3)
(S)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯：[α]D 25=-8.43(c=1.0,CHCl3)
IR(ATR法)
(R)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯：2980,1786,1756,1386,1366,1300,1258,1233,1200,1111,1052,1005,936,899,863,780,758,709,689,518,and 479cm-1.
(S)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯：2980,1786,1757,1386,1365,1301,1258,1232,1200,1111,1053,1005,936,899,863,780,758,710,689,518,and 480cm-1.
[實施例5](R)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯
(方法1)
將磷酸二氫鉀(13.5g,99.20mmol)、與磷酸氫二鉀(36.0g,206.67mmol)之水(300mL)溶液冷卻至20℃後，添加CHIRAZYME L-2,C4(3.0g)，添加甲基三級丁基醚(90mL)，添加外消旋物之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(30.00g,91.97mmol)後，於同溫下攪拌38小時。確認反應結束後，添加甲基三級丁基醚(60mL)、己烷(150mL)，濾去酵素。以甲基三級丁基醚/己烷溶液(1：1,60mL)洗淨酵素後，將所得之混合液分液。於所得的有機層中添加活性碳(3.0g)，於20℃攪拌30分鐘後，濾去活性碳。將活性碳以甲基三級丁基醚/己烷溶液(1：1,60mL)洗淨後，添加水(150mL)，使用三乙 胺將水層調整至pH 9.6後，將混合液分液。將所得的有機層以水(300mL)洗淨5次後，將所得的溶液減壓濃縮至30mL，得到標題化合物，其為與己烷之混合液(HPLC定量11.90g,HPLC定量產率39.7%，鏡像異構物超越值(enantiomeric excess)98.4%ee)。
(方法2)
將磷酸二氫鉀(14.4g,105.81mmol)、與磷酸氫二鉀(33.9g,194.62mmol)之水(300mL)溶液冷卻至20℃後，添加CHIRAZYME L-2,C4(3.0g)，添加甲基三級丁基醚(90mL)，添加外消旋物之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(30.00g,91.97mmol)後，於同溫下攪拌21小時。確認反應結束後，添加甲基三級丁基醚(60mL)、己烷(150mL)，進行分液後，濾去酵素。以甲基三級丁基醚/己烷溶液(1：1,60mL)洗淨酵素後，將所得到的液以20%食鹽水(300mL)洗淨後，將所得到的溶液減壓濃縮至30mL。將所得之殘渣蒸餾純化(減壓度1.5kPa，分餾取得65-55℃餾份)，得到呈無色油狀物質之標題化合物(9.28g，產率30.9%，鏡像異構物超越值99.4%ee)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 6.82(1H,q,J=5.5Hz),5.55(1H,hept,J=5.5Hz),2.58(1H,hept,J=7.0Hz),1.59(3H,d,J=5.5Hz),1.18(6H,d,J=7.0Hz).
(方法3)
於磷酸緩衝液(0.5M,pH7.0,2.5mL)中添加CHIRAZYME L-2,C4.1(5.0mg)，添加甲基三級丁基 醚(0.5mL)，添加外消旋物之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(50mg,0.153mmol)後，於室溫下攪拌一夜。確認反應結束後，添加甲基三級丁基醚(2.0mL)，濾去酵素。將所得到的混合液分液，減壓濃縮後，得到呈濃縮乾燥固狀物之標題化合物(HPLC定量產率38.4%，鏡像異構物超越值99.4%ee)。
(方法4)
於磷酸緩衝液(0.5M,pH7.0,2.5mL)中添加CHIRAZYME L-2,C3(5.0mg)，添加己烷(0.5mL)，添加外消旋物之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(50mg,0.153mmol)後，於室溫下攪拌一夜。確認反應結束後，添加甲基三級丁基醚(2.0mL)，濾去酵素。將所得到的混合液分液，減壓濃縮後，得到呈濃縮乾燥固狀物之標題化合物(HPLC定量產率33.4%，鏡像異構物超越值99.4%ee)。
(方法5)
於磷酸緩衝液(0.5M,pH7.0,2.5mL)中添加CHIRAZYME L-2,CB(5.0mg)，添加己烷(0.5mL)，添加外消旋物之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(50mg,0.153mmol)後，於室溫下攪拌一夜。確認反應結束後，添加甲基三級丁基醚(2.0mL)，濾去酵素。將所得到的混合液分液，減壓濃縮後，得到呈濃縮乾燥固狀物之標題化合物(HPLC定量產率16.2%，鏡像異構物超越值64.4%ee)。
(方法6)
於磷酸緩衝液(0.5M,pH7.0,2.5mL)中添加CHIRAZYME L-5,CA(5.0mg)，添加己烷(0.5mL)，添加外消旋物之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(50mg,0.153mmol)後，於室溫下攪拌一夜。確認反應結束後，添加甲基三級丁基醚(2.0mL)，濾去酵素。將所得到的混合液分液，減壓濃縮後，得到呈濃縮乾燥固狀物之標題化合物(HPLC定量產率12.0%，鏡像異構物超越值66.4%ee)。
(方法7)
於磷酸緩衝液(0.5M,pH7.0,2.5mL)中添加CHIRAZYME L-8.1(5.0mg)，添加己烷(0.5mL)，添加外消旋物之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(50mg,0.153mmol)後，於室溫下攪拌一夜。確認反應結束後，添加甲基三級丁基醚(2.0mL)，濾去酵素。將所得到的混合液分液，減壓濃縮後，得到呈濃縮乾燥固狀物之標題化合物(HPLC定量產率45.3%，鏡像異構物超越值30.0%ee)。
(方法8)
於磷酸緩衝液(0.5M,pH7.0,2.5mL)中添加脂酶AY「AMANO」30(5.0mg)，添加己烷(0.5mL)，添加外消旋物之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(50mg,0.153mmol)後，於室溫下攪拌一夜。確認反應結束後，添加甲基三級丁基醚(2.0mL)，濾去酵素。將所得到的混合液分液，減壓濃縮後，得到呈濃縮乾燥固狀物之標題化合物(HPLC定量產率41.3%，鏡像異 構物超越值31.6%ee)。
(方法9)
於磷酸緩衝液(0.5M,pH7.0,2.5mL)添加脂酶AYS「AMANO」(5.0mg)，添加己烷(0.5mL)，添加外消旋物之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(50mg,0.153mmol)後，於室溫下攪拌一夜。確認反應結束後，添加甲基三級丁基醚(2.0mL)，濾去酵素。將所得到的混合液分液，減壓濃縮後，得到呈濃縮乾燥固狀物之標題化合物(HPLC定量產率41.6%，鏡像異構物超越值37.4%ee)。
(方法10)
於磷酸緩衝液(0.5M,pH7.0,2.5mL)中添加Novozyme 435(5.0mg)，添加己烷(0.5mL)，添加外消旋物之異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(50mg,0.153mmol)後，於室溫下攪拌一夜。確認反應結束後，添加甲基三級丁基醚(2.0mL)，濾去酵素。將所得到的混合液分液，減壓濃縮後，得到呈濃縮乾燥固狀物之標題化合物(HPLC定量產率41.1%，鏡像異構物超越值84.8%ee)。
[分析條件]
實施例5，於下述之分析條件下，藉由HPLC確認異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯之光學純度。
管柱：CHIRALPAK OJ-RH 4.6mm I.D.×150mm(5μm)
移動相：(A)0.1%TFAaq.、(B)Acetonitrile=52/48
管柱溫度：38℃
流量：1mL/min
檢出：UV 215nm
分析時間：8min
稀釋液：MeCN
注入量：10μL injection
保持時間：
(R)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯：5.1min
(S)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯：5.8min
[實施例6](2S)-5-({[(1R)-1-(異丁醯基氧基)乙氧基]羰基}胺基)2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
將(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸‧p-甲苯磺酸鹽‧無水物(5.0g,10.74mmol)之乙腈(45mL)懸浮液冷卻至0℃後，添加25%氫氧化鈉水溶液(1.72g,10.74mmol)、三乙胺(2.17mL,21.48mmol)及(R)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙 氧基)羰基]氧基}乙酯(4.20g,12.89mmol)，於0℃攪拌20小時。於反應液中添加濃鹽酸(1.09g,10.74mmol)及乙酸乙酯與四氫呋喃之1：1混合液(60mL)，加注含濃鹽酸(1.09g,10.74mmol)之10%食鹽水(30mL)。攪拌後，將水層以濃鹽酸調整至pH 6.8，進行分液後，將有機層以20%食鹽水(30mL)洗淨6次。將所得到的有機層減壓濃縮至50mL，添加乙酸乙酯(75mL)，減壓濃縮至50mL。於殘渣中添加乙酸乙酯(75mL)，減壓濃縮至50mL後，冷卻至0℃，攪拌1小時。過濾析出之結晶，將結晶以冷乙酸乙酯(10mL)洗淨後，減壓乾燥，取得呈白色結晶之標題化合物(4.09g，產率84.3%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(1H,d,J=1.5Hz),6.78(1H,q,J=5.5Hz),6.74(1H,s),4.98(1H,t,J=5.5Hz),3.84(1H,tt,J=12.0,4.0Hz),3.22-3.11(2H,m),2.86(1H,dd,J=15.0,8.5Hz),2.78(1H,dt,J=15.0,3.0Hz),2.70-2.64(1H,m),2.52(1H,tt,J=7.0,7.0Hz),2.14-2.07(2H,m),1.90-1.84(2H,m),1.78-1.57(5H,m),1.49-1.41(2H,m),1.44(1H,d,J=7.0Hz),1.15(6H,dd,J=6.5,0.5Hz),1.15-1.05(2H,m),0.95(3H,d,J=6.5Hz).
[實施例7](2S)-5-({[(1S)-1-(異丁醯基氧基)乙氧基]羰基}胺基)2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
將(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸‧p-甲苯磺酸鹽‧無水物(10g,21.48mmol)之乙腈(100mL)懸浮液冷卻至0℃後，添加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(3.27g,21.48mmol)、三乙胺(4.35g,42.96mmol)及(S)-異丁酸1-{[(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基)羰基]氧基}乙酯(8.41g,25.77mmol)，於0℃攪拌4小時。於反應液中添加濃鹽酸(2.18g,42.96mmol)及乙酸乙酯(100mL)，加注10%食鹽水(100mL)。攪拌後，將水層以濃鹽酸調整至pH 6.25，進行分液後，以乙酸乙酯(50mL)萃取。將所得到的有機層混合後，以20%食鹽水(10mL)洗淨4次。於所得到的有機層中添加水(30mL)，攪拌後，將水層以濃鹽酸調整至pH6.3，進行分液。將所得到的有機層減壓濃縮至20mL，添加乙酸乙酯(100mL)，減壓濃縮至20mL。於殘渣中添加乙酸乙酯(100mL)，減壓濃縮至20mL後，滴下庚烷(60mL)，進行濃縮乾燥固化，取得呈油狀化合物之標題化合物(粗產量12.30g，含量71.0%,HPLC產率90.0%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(1H,d,J=1.0Hz),6.80(1H,s)6.78(1H,q,J=5.5Hz),5.02(1H,t,J=5.5Hz),3.87(1H,tt,J=12.0,3.5Hz),3.19-3.14(2H,m),2.88(1H, dd,J=16.0,9.0Hz),2.76(1H,dt,J=16.0,3.5Hz),2.70-2.64(1H,m),2.54(1H,tt,J=7.0,7.0Hz),2.14-2.07(2H,m),1.90-1.84(2H,m),1.78-1.57(5H,m),1.49-1.41(2H,m),1.44(1H,d,J=5.5Hz),1.15(6H,d,J=7.0Hz),1.15-1.05(2H,m),0.96(3H,d,J=6.5Hz).
[分析條件]
實施例6、7，於下述之分析條件下，藉由HPLC確認生成物之非鏡像異構物比。
管柱：CHIRALPAK AD-H 4.6mm I.D.×250mm
移動相：n-己烷/乙醇/二乙胺/乙酸=65/35/0.1/0.1(v/v)
管柱溫度：40℃
流量：1mL/min
檢出：UV 220nm
分析時間：15min
稀釋液：乙醇
注入量：20μL
保持時間：
(2S)-5-({[(1R)-1-(異丁醯基氧基)乙氧基]羰基}胺基)2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸：6.1min
(2S)-5-({[(1S)-1-(異丁醯基氧基)乙氧基]羰基}胺基)2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸：12.3min
[產業上之可利用性]
根據本發明，顯示使用碳酸氟烷酯衍生物可製造1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物。顯示副生成之氟醇可藉由單純的濃縮操作，而可容易地去除，可效率佳且簡便地製造良好品質的1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物。本發明之製造方法及用於該方法之碳酸氟烷酯衍生物可用於1-(醯基氧基)烷基胺甲酸酯衍生物之製造。

Claims (24)

  1. 一種式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其包含使式(I)所示之化合物與式(II)所示之化合物或其鹽接觸， 其中，R1表示C1~C4烷基或C3~C6環烷基；R2表示C1~C4烷基或氫原子；A表示氟烷基，其中，氟烷基表示40%以上之氫原子被氟原子取代的C2~C11烷基； 其中，R1及R2係如上述所定義。
  2. 如請求項1之製造方法，其中氟烷基為1,1,1,3,3,3- 六氟-2-丙基。
  3. 如請求項1或2之製造方法，其中R1為異丙基；R2為甲基。
  4. 如請求項1之製造方法，其係式(VII)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其包含將式(VI)所示之化合物與式(II)所示之化合物或其鹽接觸，
  5. 如請求項1之製造方法，其係式(IX)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其包含將式(VIII)所示之化合物與式(II)所示之化合物或其鹽接觸，
  6. 一種式(I)所示之化合物， 其中，R1表示C1~C4烷基或C3~C6環烷基；R2表示C1~C4烷基或氫原子；A表示氟烷基，其中，氟烷基表示40%以上之氫原子被氟原子取代的C2~C11烷基。
  7. 如請求項6之化合物，其中氟烷基為1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基。
  8. 如請求項6或7之化合物，其中R1為異丙基；R2為甲基。
  9. 如請求項6之化合物，其係式(VI)所示，
  10. 如請求項6之化合物，其係式(VIII)所示，
  11. 一種式(I)所示之化合物之製造方法，其包含使式(IV)所示之化合物與式(V)所示之化合物接觸， 其中，R1表示C1~C4烷基或C3~C6環烷基；R2表示C1~C4烷基或氫原子； 其中，A表示氟烷基，其中，氟烷基表示40%以上之氫原子被氟原子取代的C2~C11烷基； 其中，R1、R2及A係如上述所定義。
  12. 如請求項11之製造方法，其中氟烷基為1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基。
  13. 如請求項11或12之製造方法，其中R1為異丙基；R2為甲基。
  14. 一種式(VI)所示之化合物之製造方法，其包含藉由於非活性溶劑中使式(XI)所示之化合物與酵素反應而水解式(VIII)所示之化合物，接著去除由該水解而得到之生成物的步驟，其中，該酵素具有選擇性地水解式(VIII)所示之化合物之性質，
  15. 如請求項14之製造方法，其中酵素為源自南極假絲酵母(Candida Antarctica)的脂酶、源自皺落假絲酵母(Candida rugose)的脂酶、或源自疏棉嗜熱黴菌(Themomyces lanuginosus)的脂酶。
  16. 如請求項15之製造方法，其中酵素為源自南極假絲酵母的脂酶。
  17. 如請求項16之製造方法，其中酵素為CHIRAZYME L-2,C4。
  18. 如請求項14至17中任一項之製造方法，其中非活性溶劑為包含緩衝液之溶劑。
  19. 如請求項14至17中任一項之製造方法，其中非活性溶劑為包含磷酸緩衝液之溶劑。
  20. 一種式(VII)所示之化合物之結晶，其特徵在於其在以銅的Kα線之照射所得的粉末X線繞射中，於5.2±0.2°、10.5±0.2°、15.8±0.2°、26.5±0.2°、及26.6±0.2°之繞射角度(2θ)顯示主要波峰，
  21. 一種式(VII)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其包含從包含式(X)所示之化合物的溶液，使如請求項20之結晶析出的步驟，
  22. 如請求項21之製造方法，其中溶液為包含乙酸乙酯之溶液。
  23. 如請求項21或22之製造方法，其中析出係於-5℃~5℃之條件下進行。
  24. 如請求項21至23之任一項之製造方法，其係於如請求項3之製造方法後接著進行。
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