TW201718009A - 用於增強疫苗接種免疫反應之方法及組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了組合物及方法，其中在皮下疫苗接種位點或其附近局部施用類鐸受體7促效劑或類鐸受體9促效劑可提供對於疫苗接種增強的反應。增強的反應可以是相對於未經處理但已接受疫苗接種的對象而言升高的抗體力價，及/或發展對於未存在於疫苗接種組合物中的物種的跨種免疫。
Description
本申請主張於2015年7月17日提交的第62/194,136號美國臨時專利申請案的優先權。該篇申請案及所有其它被引用之外部材料的全部內容藉由引用而納入本文中。在經由引用而被納入之文獻中的技術用語的使用或定義與本文所提供之技術用語的定義不一致或相反時，以本文所提供之技術用語的定義為準。
本發明領域是關於與疫苗調配物一起使用之佐劑(adjuvant)，特別係關於與流感疫苗調配物一起使用之佐劑。
背景討論中包含了可能有助於理解本發明的資訊。這並非是承認任何在本文所提供之資訊係現有技術或是與本申請所要求保護之發明相關，也並非是承認任何具體地或暗示地引用的公開文獻係現有技術。
流行性感冒(Influenza，簡稱流感)對我們的醫療保健服務造成沉重的負擔(1、2)，其在老年人、非常年幼的兒童及慢性疾病患者族群中造成顯著發病率和死亡率。季節性流行性感冒、人畜共患流行性感冒及大流行性流行性感冒為持續的全球威脅。世界衛生組織估計季節性流行性感冒每一年在全世界造成250,000~500,000件死亡病例。最近，抗原漂移性(antigenically drifted)A/Switzerland/9715293/2013病毒在歐洲及北美洲的不同國家造成大規模流行(美國疾病控制和預防中心關於漂移性A型流感(H3N2)病毒傳播可能性的健康公告(2015年5月11日於http：//emergency.cdc.gov/HAN/han00374.asp所存取的資料；Skowronski DM,Drews SJ,Fonseca K,Charest H,Chambers C,Sabaiduc S等人，加拿大哨點醫師監測網絡針對2014/5對A型流感(H3N2)之疫苗效果的中期估計。Euro
Surveill 2015；20.Pi：21022)。從2014年10月1日至11月22日在美國所收集的A型流感(H3N2)病毒的病毒學監測顯示了這些分離株中有52%係自A/Texas/50/2012(H3N2)疫苗病毒株(4)抗原性漂移。本文所載之所有公開文獻皆透過引用而納入本文，其程度如同每一個別的公開文獻或專利申請被具體地且個別地指明透過引用而納入本文。在被納入之文獻中的技術用語的使用或定義與本文所提供之技術用語的定義不一致或相反時，適用本文所提供之技術用語的定義，而不適用文獻中之技術用語的定義。此外，例如為A型(H5N1)和最近的A型(H7N9)的禽流感病毒，可透過航空旅行促進其自來源地區傳播出去，且與傳統的季節性流感相比通常具有高得多的死亡率。因此，在實際爆發之前基於對可能的致病病毒株的預測所製作之免疫調配物的保護潛力必然會受到限制。
解決這個問題的一種方法係增加疫苗調配物(vaccinating formulation)的複雜度。例如，導致季節性爆發的山形株(Yamagata strain)及維多利亞株(Victoria strains)B型流感共同傳播使得需要常規使用四價流感疫苗。然而，這種方法進一步使季節性流感疫苗的生產複雜化，而且沒有解決自預測病毒株的遺傳漂移以及新型流感病毒株之意外引入的根本問題。
目前已經發現咪喹莫特(imiquimod)在實驗動物模式中可改善流感疫苗免疫生成性(immunogenicity)的某些方面，而咪喹莫特為有助於治療DNA病毒感染的一種合成的類鐸受體7(toll-like receptor 7，TLR7)促效劑(Thomsen LL,Topley P,Daly MG,Brett SJ,Tite JP.Imiquimod and resiquimod in a mouse model：adjuvants for DNA vaccination by particle-mediated immunotherapeutic delivery.Vaccine.2004；22：1799-809；Zuber AK,Bråve A,Engström G,Zuber B,Ljungberg K,Fredriksson M,et al.Topical delivery of imiquimod to a mouse model as a novel adjuvant for human immunodeficiency virus(HIV)DNA.Vaccine.2004；22：1791-8；Weldon WC,Zarnitsyn VG,Esser ES,Taherbhai MT,Koutsonanos DG,Vassilieva EV,et al.Effect of adjuvants on responses to skin immunization by microneedles coated with influenza subunit vaccine.PLoS One.2012；7：e41501；Zhang AJ,Li C,To
KK,Zhu HS,Lee AC,Li CG,et al.Toll-like receptor 7 agonist imiquimod in combination with influenza vaccine expedites and augments humoral immune responses against influenza A(H1N1)pdm09 virus infection in BALB/c mice.Clin Vaccine Immunol.2014；21：570-9)。例如，在皮內施用三價流感疫苗之前以局部用咪喹莫特進行處理，可加速、增強並延長帶有慢性疾病之老年測試對象對於免疫流感疫苗病毒株的免疫生成性(Hung IF,Zhang AJ,To KK,Chan JF,Li C,Zhu HS,et al.Immunogenicity of intradermal trivalent influenza vaccine with topical imiquimod：a double blind randomized controlled trial.Clin Infect Dis 2014；59：1246-55)。類似的研究已發現到在人類模式及動物模式兩者中對於疫苗物種免疫反應之增加係局部TLR7促效劑咪喹莫特之作用。所引發之免疫是快速的且可在免疫衰老(immunosenescent)的老年測試對象中維持超過一年時間。與單獨的疫苗相比，已發現加入咪喹莫特為佐劑(即與疫苗調配物混合並一起注射)之疫苗可引發針對免疫物種(immunizing species)之更高程度的IgG2a抗體、血球凝集抑制抗體力價(HI titers)及IFN-γ細胞反應。在小鼠模式中，咪喹莫特作為佐劑與DNA疫苗同時進行皮下施用也增強了樹突細胞及Th1淋巴細胞對所注射之抗原的反應(Thomsen LL,Topley P,Daly MG,Brett SJ,Tite JP.Imiquimod and resiquimod in a mouse model：adjuvants for DNA vaccination by particle-mediated immunotherapeutic delivery.Vaccine.2004；22：1799-809；Zuber AK,Bråve A,Engström G,Zuber B,Ljungberg K,Fredriksson M,et al.Topical delivery of imiquimod to a mouse model as a novel adjuvant for human immunodeficiency virus(HIV)DNA.Vaccine.2004；22：1791-8)。然而，這種對於疫苗物種增加的反應並未解決由抗原漂移或引入群體之不存在於疫苗調配物的新流感病毒株所造成的問題。
目前已經研究了其他策略可透過把相對保留的血球凝集素主幹(hemagglutinin stem)、M2及核蛋白(nucleoprotein)作為目標或可透過改變病毒載體的遞送模式來增進流感疫苗之免疫生成性及廣泛度(breadth)。最近還發現自我組合之合成奈米顆粒疫苗的發展會提高流感病毒免疫的效力和廣泛度(Kanekiyo M,Wei CJ,Yassine HM,McTamney PM,
Boyington JC,Whittle JR,et al.Self-assembling influenza nanoparticle vaccines elicit broadly neutralizing H1N1 antibodies.Nature 2013；499：102-6)。然而，這些方法仍然局限於細胞株或動物實驗的階段。使用包含MF59或AS03之佐劑已被證明具有抗原節約效果(antigen sparing effect)及增進的免疫生成性。不幸的是，常見的局部不良事件限制了其效用(Montana M,Verhaeghe P,Ducros C,Terme T,Vanelle P,Rathelot P.Safety review：squalene and thimerosal in vaccines.Therapie 2010；65：533-41；Black S,Della Cioppa G,Malfroot A,Nacci P,Nicolay U,Pellegrini M,et al.Safety of MF59-adjuvanted versus non-adjuvanted influenza vaccines in children and adolescents：an integrated analysis.Vaccine 2010；28：7331-6)。此外，在早先已接觸過抗原相關之病毒或疫苗的個體中劑量節約效應(dose sparing effect)較不明顯。因此，在皮內流感疫苗接種之前局部以咪喹莫特進行前處理之應用是改善及廣泛化流感疫苗之免疫生成性最簡單且最容易可用的策略。現也已注意到，當與重組的流感病毒血球凝集素共同注射時，合成的TLR4配體與TLR7配體組合可以作為佐劑，且其在小鼠中可刺激Th1型及Th2型兩種免疫反應，藉此提供針對抗原漂移之流感病毒的廣泛中和性抗體(18)。然而，目前尚不清楚這些方法在廣泛的免疫工作中將如何有效。
因此，現仍需要簡單、有效且具有良好耐受性的組合物及方法，以提供對於疫苗調配物之增強的免疫反應及/或廣泛化的有效反應範圍。
本發明提供組合物及方法，可增強經處理之對象對疫苗接種組合物的免疫反應。這可藉由將包含類鐸受體7促效劑的局部製劑施用於實施經皮接種之區域周圍的皮膚來實現。增強的免疫反應包含：(1)相對於在沒有施用局部製劑的情況下施用疫苗所產生的抗體力價而言有增進的抗體力價，及(2)對未存在於疫苗接種組合物中的物種產生有效的免疫反應。
本發明的一實施例是一種增進對疫苗接種之免疫反應的方
法，其係藉由在疫苗接種時或緊接在疫苗接種前將局部調配物施用於疫苗接種位點，該局部調配物包含類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑。在這種方法中，疫苗(包含疫苗物種，例如為三價流感疫苗、多價流感疫苗及/或冠狀病毒疫苗)亦施用於疫苗接種位點。在施用局部製劑及/或給予疫苗後，可將阻隔物施加於經處理的區域。在一些實施例中，可在給予疫苗五分鐘內施用局部製劑。在施用疫苗後的一段時間之後(例如1至6小時)，可將局部調配物移除。選擇局部調配物以提供足量之類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑，以提供針對疫苗中不存在的一非疫苗物種有效的保護，或是以相對於在沒有局部調配物的疫苗接種所產生的抗體力價，提供針對疫苗物種之增進的抗體力價。在一些實施例中，疫苗物種包含流感病毒及/或冠狀病毒。在一些實施例中，非疫苗物種包含與出現在疫苗物種中的流感病毒/冠狀病毒不同的流感病毒及/或不同的冠狀病毒。在一較佳實施例中，類鐸受體7促效劑包含咪喹莫特。在一些實施例中，局部調配物係配製為可提供約2毫克至約20毫克之間的類鐸受體促效劑至皮膚。在一些實施例中，局部調配物可提供為類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑之奈米乳液。在其他實施例中，局部調配物可提供為施用裝置的一部分。
本發明另一實施例係一種類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑在製備局部調配物的用途，局部調配物提供對於疫苗(例如，三價流感疫苗、多價流感疫苗及/或冠狀病毒疫苗)增強的反應。增強的反應包含對不存在於疫苗的物種產生保護性免疫反應，疫苗係用以使接種對象產生免疫反應，且接種對象以局部調配物進行處理。此種疫苗可包含流感病毒及/或冠狀病毒，在這種情況下，保護性免疫反應可被不同的流感病毒及/或冠狀病毒引發。在一些實施例中，相對於在未經局部調配物處理的接種對象所能達到的疫苗接種反應，增強的免疫反應包含對於存在於疫苗之物種發展出增進的抗體力價。在一較佳實施例中，類鐸受體7促效劑為咪喹莫特。在一些實施例中，局部調配物係配製為在施用時可提供2毫克至20毫克之間的類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑。在其他實施例中，局部調配物可提供為施用器具的一部分。
本發明另一實施例係一種類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑在製備試劑組的用途，試劑組提供對於疫苗(例如，三價流感疫苗、多價流感疫苗及/或冠狀病毒疫苗)增強的反應。增強的反應包含對不存在於疫苗的物種產生保護性免疫反應，疫苗係用以使接種對象產生免疫反應，且接種對象以局部調配物進行處理。此種疫苗可包含流感病毒及/或冠狀病毒，在這種情況下，保護性免疫反應可被不同的流感病毒及/或冠狀病毒引發。在一些實施例中，相對於在未經局部調配物處理的接種對象所能達到的疫苗接種反應，增強的免疫反應包含對於存在於疫苗之物種發展出增進的抗體力價。在一較佳實施例中，類鐸受體7促效劑為咪喹莫特。在一些實施例中，局部調配物係配製為在施用時可提供2毫克至20毫克之間的類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑。在其他實施例中，局部調配物可提供為施用器具的一部分，例如為附著至皮膚的器具。在一些實施例中，試劑組可包含阻隔物、薄膜及/或微針裝置。
以下的敘述包含了有助於理解本發明的資訊。這並非是承認任何在本文所提供之資訊係現有技術或是與本申請所要求保護之發明相關，也並非是承認任何具體地或暗示地引用的公開文獻係現有技術。
本發明內容提供了組合物和方法，其中一種含有類鐸受體7促效劑(toll-like receptor 7 agonist)及/或類鐸受體9促效劑(toll-like receptor 9 agonist)的組合物不是在疫苗接種時就是緊接在疫苗接種之前局部施用在病毒疫苗注射位點或鄰近病毒疫苗注射位點處。對疫苗接種所得之免疫反應係在對疫苗病毒物種提供較高力價之免疫反應(相對於在不存在局部施用組合物時所觀察到的反應)及在對不存在於免疫組合物中之病毒株提供有效的免疫反應這兩方面有所增強。合適的病毒種類包括流感病毒種及/或冠狀病毒種。本發明之各種目的、特徵、實施態樣及優點將會因以下各種說明性及較佳實施例之詳細說明而更加清楚明瞭。
應當理解的是，在此所公開的技術提供了許多有利的技術效果，包括改良由病毒疫苗接種製劑(preparation)所提供之保護的有效性與廣泛度，而且不需要重新配製疫苗。
以下的討論提供了許多本發明內容的示例性實施例。雖然每個實施例描述發明元件的單一組合，但應認為本發明包含所揭露元件所有可能的組合。因此，若一個實施例包含元件A、B和C，且第二實施例包含元件B和元件D，則即使沒有明確揭露，也應認為本發明內容包含A、B、C或D的其他剩餘組合。
除非內文另外明確指出，否則在本文中的敘述和隨後的整個申請專利範圍中所使用的「一」、「一種」和「該」的含義包括複數形式。再者，除非上下文另有明確指出，否則如本文的敘述中所使用的「在…中」的含義包括「在…中」和「在…上」。
本文中所列舉的數值範圍僅僅意在用作個別提及落於該範圍內之每個獨立數值的簡略表達方式。除非本文另有說明，否則每個獨立的數值皆被包含於說明書中，如同它們在本文中被單獨列舉一樣。本文所述的所有方法可以以任何合適的順序進行，除非本文另有說明或上下文明顯矛盾。關於本文中的某些實施例所使用的任何及所有示例或示例性用語(例如「諸如」)僅旨在更好地說明本發明，而不對所要求保護的本發明的範圍構成限制。說明書中的所有用語皆不應被解釋為表示任何對實施本發明而言必要的且未要求保護的元件。
在一些實施例中，用於描述及要求保護本發明某些實施例之表示成分的量、特性(例如為濃度)、反應條件等等的數字，應理解為在一些情況下以用語「大約」加以修飾。因此，在一些實施例中，本說明書及所附申請專利範圍中所記載的數值參數是近似值，其可依據特定實施例所試圖獲得之所需特性而改變。在一些實施例中，應根據所記載之有效位數的數字及應用一般的數值簡化技術來解釋數值參數。儘管闡述本發明一些實施例的廣泛範圍的數值範圍及數值參數是近似值，但在具體實例中所提出的數值則是盡可能地精確記載。在本發明一些實施例中所記載的數值可能包含某些誤差，其係由存在於它們各自試驗測量中的標準差所必然產生
的誤差。
發明人已發現到可局部(topically)施用類鐸受體7促效劑(例如為例如咪喹莫特)及/或類鐸受體9促效劑(例如，作為軟膏)以提供對病毒疫苗製劑的增強的免疫反應。在一較佳實施例中，疫苗製劑包含對應於季節性流感病毒種類/株系(例如，單價、二價、三價及/或多價流感疫苗)及/或冠狀病毒的病毒抗原。在疫苗接種時、緊接在疫苗接種之前或緊接在疫苗接種之後施用類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑則可以觀察到增強的免疫反應。舉例而言，可在疫苗接種前小於或等於1小時、小於或等於30分鐘、小於或等於20分鐘、小於或等於10分鐘、小於或等於5分鐘、小於或等於2分鐘或是小於或等於1分鐘時將本發明概念之類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑組合物施用於疫苗接種注射位點處及/或疫苗接種注射位點周圍的皮膚表面。同樣地，在其他實施例中，可於疫苗接種後1小時、小於或等於30分鐘、小於或等於20分鐘、小於或等於10分鐘、小於或等於5分鐘、小於或等於2分鐘或是小於或等於1分鐘時施用類鐸受體促效劑組合物。在施用及/或疫苗接種之後，可將類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑組合物留在皮膚表面原處一段時間。例如，可將類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑組合物在疫苗接種之後留在原處至少15分鐘、至少30分鐘、至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少6小時、至少12小時、至少16小時、24小時或更長的時間。在一些實施例中，以含有類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑之組合物處理過後之皮膚區域在疫苗接種後期間(post-vaccination period)可透過阻隔物進行保護，例如為阻隔薄膜或繃帶。
疫苗接種可通過任何合適的方法進行。合適的方法包含皮下(sub-dermal)或皮內(intra-dermal)注射、肌內(intramuscular)注射及微針(microneedle)疫苗接種。微針疫苗接種可以使用微針裝置或透過使用微針貼片進行。同樣地，可以利用破壞皮膚角質層的方法經皮進行免疫作用(immunization)，包含利用膠帶剝離(tape stripping)及使用雷射及/或超音波能量進行破壞。
在本發明概念的實施例中，可以將包含類鐸受體7促效劑及
/或類鐸受體9促效劑的局部製劑施用於疫苗接種位點區域或其附近的區域。在本發明概念的一些實施例中，這種局部製劑可以施用於圍繞疫苗接種位點約1平方公分面積的區域。在其它實施例中，使用局部製劑處理的區域可以是圍繞疫苗接種位點約4平方公分、9平方公分、16平方公分或更大面積的區域。在本發明概念的實施例中，以局部製劑處理的區域至少部分與疫苗接種位點重疊。在一較佳實施例中，疫苗接種位點可大致上位於局部處理區域的中心。
本發明概念的一些實施例包含塗敷器(applicator)或施用裝置，其可幫助健康護理提供者適當地使用這種局部製劑。此種裝置可以在將局部製劑施用於皮膚表面之後使用。在其它實施例中，可在將局部製劑施用於皮膚表面時同時使用這種裝置。在這些實施例中，局部製劑可以包括於施用裝置中及/或形成施用裝置的一部分。合適的施用裝置可包含阻隔物(例如阻隔薄膜)，其可以防止所施用的局部製劑從皮膚表面轉移。阻隔薄膜可藉由任何合適的手段牢附於皮膚表面，例如黏合劑、彈性繃帶或衣服的壓力。或者，在一些實施例中，可將局部製劑配製為可提供阻隔薄膜的黏附。例如，可以選擇局部製劑之載體的成分以提供足夠的牽引力及/或黏附力，以至少暫時將阻隔薄膜固定至經處理的皮膚表面(如透過提供濕潤的、有黏性的及/或凝膠狀的表面質地)。在本發明概念的一些實施例中，試劑組可包含將局部製劑施用於其上之區域的型板(template)或類似物。此種型板可包括所需疫苗接種位點的指示，且在一些實施例中可至少暫時地黏附至皮膚表面。
本發明概念的另一實施例為利用包含類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑之局部製劑的試劑組。此種試劑組可用於增強患者對疫苗接種的反應。試劑組可包括含有在醫藥上可接受之介質與類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑之局部製劑以及如前所述施用裝置。在一些實施例中，試劑組以包括使用說明書。使用說明書可包含相對於疫苗遞送至患者而言施用局部製劑之時間的指示、局部製劑在所處理的皮膚表面上保持在原處之時間的指示、自皮膚表面移除局部製劑的指示及/或對於疫苗接種位點及/或經處理處之後續護理的指示。
合適的類鐸受體7促效劑包括咪喹莫特、CL075、CL097、CL264、CL307、加德喹莫特(gardiquimodTM)、洛索立賓(loxoribine)及R848。合適的類鐸受體9促效劑包括阿托莫德(agatolimod)、MGN1703、CPG 7909、PF-3512676、ISS 1018、IMO-2055及CpG-28。含有類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑之可局部施用的組合物可以包含醫藥上可接受之載體，且可配製為噴霧(spray)、洗劑(lotion)、軟膏(ointmen)、凝膠(gel)、乳液(emulsion)、微乳液(micro-emulsion)、奈米乳液(nano-emulsion)或其它合適的溶液及/或懸浮液(suspension)。可將這樣的局部調配物配製為在施用該調配物時可對個體提供約0.1毫克、1毫克、2.5毫克、5毫克、7.5毫克、10毫克、12.5毫克、15毫克、20毫克或更多的類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑。任選地，局部調配物可包含指示劑，例如為染料，以提供皮膚區域已經被處理之可見指示。在一些實施例中，可將類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑組合物提供為貼片(patch)的一部分，貼片可黏附於皮膚表面，其可將類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑施用於皮膚並同時額外提供阻隔薄膜。這種貼片可製成在施用貼片後亦可讓疫苗接種通過貼片的材料。在一些實施例中，局部調配物包含類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑的奈米乳液，相對於習知的懸浮液、溶液及/或乳液，其可加速類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑的吸收。在其它實施例中，可用微針(例如，微針陣列或貼片)施用局部調配物。
應當理解，透過使用局部施用的類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑可產生兩種不同形式之增強的疫苗接種反應。在增強的疫苗接種反應的一種形式中，相對於未接受局部處理的相同疫苗接種對照組(例如接受相同的疫苗接種)，對於免疫物種(immunizing species)或病毒株之可定量的免疫反應(例如抗體力價)在接受以類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑於疫苗接種位點進行局部處理的個體或群體中增強(即改善)。例如，在疫苗接種位點或其附近以類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑進行局部處理的個體或群體針對疫苗接種流感病毒種類或病毒株可具有1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、10倍或更高
的幾何平均抗體力價(geometric mean titer，GMT)，其係相較於自透過相同施用途徑接受相同疫苗接種但未進行局部處理之對照組的個體或群體所觀察到之幾何平均抗體力價。
增強的疫苗接種反應的另一種形式可為引發針對不存在於疫苗調配物中之病毒種類或病毒株的功能性免疫(即交叉保護)，前述疫苗調配物係用於對以類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑在疫苗接種位點或其附近進行局部處理之個體進行疫苗接種。舉例而言，接受以類鐸受體7促效劑及/或類鐸受體9促效劑在疫苗接種位點或其附近進行局部處理的個體或群體可對不形成疫苗接種混合物之一部分的流感病毒種類或病毒株發展出有效的免疫反應(例如抗體力價)，而這種針對非疫苗物種(non-vaccinating species)或非疫苗株的保護性反應係在透過相同施用途徑接受相同疫苗接種但未進行局部處理之對照組的個體或群體中所觀察不到的。在一些實施例中，兩種類型的增強的疫苗接種反應皆會發生。
方法
在雙盲的隨機對照試驗中，18至30歲的健康志願者在2014年初接種2013-14北半球冬季三價流感疫苗(trivalent influenza vaccine，TIV)。將合格的受試者隨機分配(1：1：1：1)為4組：局部施用咪喹莫特軟膏，隨後皮內施用三價流感疫苗(IQ)、局部施用水性乳膏，隨後皮內施用三價流感疫苗(ID)、局部施用水性乳膏，隨後肌內施用三價流感疫苗(IM)以及局部施用咪喹莫特軟膏，隨後進行皮內生理食鹽水注射(NS)。志願者和研究者對所施用的局部處理類型不知情。測量血球凝集抑制作用(Hemagglutination inhibition，HI)及中和性抗體力價(neutralization antibody titers，NT)。主要結果是第7天的血清轉化率(seroconversion rate)。其他的結果包含了在第7天和第21天針對疫苗株(vaccine strain)和非疫苗株(包括在2014年末出現的A/Switzerland/9715293/2013類似株病毒)的血清保護率(seroprotection rate)及幾何平均抗體力價倍數增加(GMT-fold increase)。
研究設計及介入
在將參與者納入時，取得參與者的基本資料(demographic
data)。進行無分層的簡單隨機分派(simple randomization)。參與者被隨機分為4組，實驗組(IQ)及三個對照組(分別為ID、IM和NS)。研究護士在所有參與者右臂的三角肌區域上標記出16平方公分的正方形。在IQ組及NS組中，研究護士在疫苗接種前5分鐘會將一小袋樂得美(AldaraTM 5%，250毫克乳膏中含有12.5毫克咪喹莫特)內容物施用於標記的皮膚表面上。在ID組及IM組中，研究護士會施用無效的水性乳膏BPTM(AFT Pharmaceuticals，紐西蘭)而非AldaraTM。IQ組及ID組的參與者係接種單一劑量的0.1毫升皮內流感三價疫苗(每株15微克血球凝集素[HA])。在IM組中，參與者係接種單一劑量的0.5毫升肌內流感疫苗(每株15微克血球凝集素)。在NS組中，參與者接受單一劑量的0.1毫升生理食鹽水作為假疫苗。在乳膏被吸收且以70%酒精棉片進行皮膚消毒後，在標記區域的中心進行疫苗注射。在疫苗接種後六小時參與者以自來水清洗除去軟膏(AldaraTM或水性乳膏BP)。
為了保持盲測，每個參與者皆被分配到一個序號，且隨機分派的列表將每一序號與四個研究組連接，四個研究組在遞送途徑以及其所施用之前處理軟膏的類型這兩方面不同。只有研究護士知道所施用之局部處理的種類。參與者和研究者都對所施用之局部處理類型保持盲目，直到研究完成。在疫苗接種期間，遞送途徑對參與者是非盲的。
流感疫苗
研究中所使用的皮內IntanzaTM15流感疫苗(Sanofi-Pasteur，法國里昂)和肌內VaxigripTM流感疫苗(Sanofi-Pasteur，法國里昂)均係由Sanofi-Pasteur MSDTM製造。兩種疫苗均是不活化(inactivated)且無佐劑(non-adjuvanted)的疫苗，配製成含有流感A/California/07/2009(H1N1)類似株病毒(influenza A/California/07/2009(H1N1)-like virus)的血球凝集素15微克、流感A/Victoria/361/2011(H3N2)類似株病毒(influenza A/Victoria/361/2011(H3N2)-like virus)的血球凝集素15微克及流感B/Massachusetts/2/2012類似株病毒(influenza B/Massachusetts/2/2012-like virus，B/Yamagata譜系)的血球凝集素15微克。皮內注射裝置，BD SoluviaTM顯微注射系統包含預先填充的三價流感疫苗，並具有可垂直穿透皮膚的單
一1.5毫米針頭。BD SoluviaTM是目前唯一經許可之流感疫苗的預填充皮內裝置。
首先要求受試者留在門診30分鐘以進行接種後(post-immunization)觀察來評估安全性。在出院前填寫即時不良事件(adverse event)檢查表，涵蓋了嚴重過敏反應的時期。此外，給予受試者日誌以記錄在疫苗接種後7天內所表現的局部和全身性不良事件的症狀。全身性症狀包括發燒(fever，體溫37.5℃)、頭痛(headache)、不適(malaise)、肌痛(myalgia)、關節痛(arthralgia)及嚴重不良事件，而局部症狀包括發紅(redness)、腫脹(swelling)、硬結(induration)、瘀斑(ecchymosis)和疼痛(pain)，這些症狀記錄為誘發(solicited)事件。根據大小將發紅、腫脹、硬結及瘀斑進行分級：1級<20mm、2級>20mm。疼痛則相應地分級：1級是觸摸時感到疼痛，而2級是當手臂移動時感到疼痛。在接種後第21天的後續追蹤時回收日誌。
免疫生成性測定
在基線時、疫苗接種後第7天和第21天採集參與者的血液以進行抗體試驗。根據標準方法針對疫苗株係利用血球凝集抑制(HI)試驗進行血清抗體力價測定，且針對非疫苗株係透過血球凝集抑制(HI)試驗及中和性抗體(NT)試驗兩者進行血清抗體力價測定。採用歐洲藥品管理局(European Medicines Evaluation Agency)的專利藥品委員會(Committee for Proprietary Medicinal Products，CPMP)指南進行血球凝集抑制試驗的免疫生成性測定。在年齡介於18至60歲之間的成年受試者中符合要求的(即有效的)抗體反應係基於以下所述條件中的至少一個：1)>70%達到40的HI力價(血清保護率)；2)幾何平均抗體力價(GMT)倍數增加>2.5倍；或3)>40%在抗體力價達到4倍升高(血清轉化率)。中和性抗體試驗則是在四組間比較四種非疫苗株的幾何平均抗體力價。
主要結果測量是在第7天透過血球凝集抑制試驗所測定的血清轉化率。次要結果測量包括疫苗接種後第7天和第21天透過血球凝集抑制試驗所測定的幾何平均抗體力價、幾何平均抗體力價倍數增加及血清保護率以及透過中和性抗體試驗所測定的幾何平均抗體力價。還比較了四
組間透過血球凝集抑制試驗所測定的第7天及第21天的血清轉化率和疫苗接種後的不良事件。
此外，為了評估在接種三價流感疫苗之前以咪喹莫特進行前處理對四種非疫苗流感病毒株：A/HK/485197/14(H3N2瑞士譜系)、A/HK/408027/09(大流行前季節性H1N1)、A/WSN/33(H1N1)、B/HK/418078/11(維多利亞譜系)的交叉保護(cross-protection)效果，在疫苗接種後的第7天及第21天透過針對這些病毒株的血球凝集抑制試驗及中和性抗體試驗進行血清保護率、血清轉化率及幾何平均抗體力價倍數增加的測定。
血球凝集抑制試驗
使用包含三種疫苗株：A/California/07/2009(H1N1)類似株病毒(A/California/07/2009(H1N1)-like virus)、流感A/Victoria/361/2011(H3N2)類似株病毒(influenza A/Victoria/361/2011(H3N2)-like virus)及流感B/Massachusetts/2/2012類似株病毒(influenza B/Massachusetts/2/2012-like virus，B/Yamagata譜系)與如上所述的四種非疫苗株的參考抗原針對成對的血清樣本(疫苗接種前和疫苗接種後)進行血球凝集抑制(HI)抗體測試。在透過預先吸附(pre-absorption)以移除血清中的非專一性抑制物之後，利用標準微量滴定技術(microtiter technique)進行HI抗體試驗，針對A型(H1N1)抗體測試係利用火雞紅血球，或針對A型(H3N2)及B型抗體測試係利用天竺鼠紅血球。隨後加入受體破壞酶(receptor destroying enzyme，RDE)(1：3)在37℃溫育過夜，然後在56℃熱滅活30分鐘。對於每種測試抗原，平行測試來自每個受試者的所有血清樣品。使用0.5%火雞紅血球或0.75%天竺鼠紅血球，將自1：10的以RDE處理過之血清的序列兩倍稀釋物對4血球凝集素單位的參考抗原進行滴定。
中和性抗體測試
在接種有Madin Darby犬腎細胞的96孔微孔盤中進行中和性抗體試驗(Neutralizing Antibody assay，NT)。通過接種100 TCID50的A/HK/485197/14(H3N2瑞士譜系)、A/HK/408027/09(大流行前季節性H1N1)、A/WSN/33(H1N1)、B/HK/418078/11(維多利亞譜系)病毒對成
對血清(疫苗接種前和疫苗接種後)的兩倍系列稀釋物進行重複試驗。使用具有血清但沒有病毒接種的相應的一組細胞對照作為對照組。在接種後第72小時針對細胞病變效應(ytopathic effect，CPE)的抑制對細胞進行評分。中和性抗體的力價係定義為CPE百分比小於或等於50%的血清最大稀釋度。
統計分析
本研究的樣本量是基於之前對老年慢性病患者所作之皮內流感疫苗接種研究而確定的(12)。IQ組的血清轉化率係假設優於對照IM組，且透過皮內和肌內季節性流感疫苗接種的A型(H1N1)株的血清轉化率分別為35%和20%。以80%的統計檢定力(power)和5%的雙側第1型誤差，每個處理組需要40個參與者，這也同時可允許5%的後續追蹤損失率。ANOVA係用於比較四個不同組間的基本資料參數和免疫生成性。IBM SPSS Statistics 20.0TM係用於統計計算。P值<0.05被認為代表有顯著差異。
結果
總共160名受試者參加並完成了研究。平均隨機分配40名受試者在四組中。所有招募的受試者都是沒有任何過去病史的健康志願者，且無固定使用任何藥物。招募的所有受試者在過去5年中皆無接受流感疫苗接種。中位年齡為20歲(四分位數間距19-21歲)，且50%的招募受試者為男性。四組間年齡(p=0.875)和性別(p=0.5)沒有差異。
安全性
沒有與疫苗接種相關之嚴重不良事件的報告(參見表1)。局部或全身性不良事件的發生是罕見且有自限性的(self-limiting)。雖然1級發紅或腫脹更常見於IQ組和ID組，但四組間沒有差異。受試者皆未發生自注射部位之可見的疫苗滲漏。
透過HI和NT試驗所測定的疫苗株免疫生成性
對A/California/H1N1病毒株的所有三種參數(血清保護、血清轉化和GMT倍數增加)在第7天和第21天所進行的免疫生成性測定，確定在IQ組中比在三個對照組中顯著更高(p<0.0001)。令人驚訝的是，IQ組中在第7天和第21天針對A/California/H1N1病毒株可分別達到97.5%和100%的血清轉換及血清保護；第7天的GMT為631[95%信賴區間(C.I.)：441.4-902]且GMT倍數增加為18[95%信賴區間：9.9-26.2]，而第14天的GMT為687.9[95%信賴區間：476-994]且GMT倍數增加為19.8[95%信賴區間：11.4-28.3](參照表2)。A/Victoria/H3N2病毒株(其具有相對低的免疫生成性)與B/Massachusetts病毒株在第7天及第21天的血清轉
化率和GMT倍數增加在IQ組中也顯著高於三個對照組(p<0.0001)。在NT試驗也可發現類似的結果(參照表4)，當與三個對照組比較時，三種疫苗株在第7天及第21天達到顯著較高的GMT(p<0.0001)：A/California/H1N1病毒株[248.3(95% CI：132-465.6)；322.1(95% CI：176.6-568.1)]、A/Victoria/H3N2病毒株[140.6(95% CI：81.8-241)；201.8(95% CI：119.7-340.4)]及B/Massachusetts病毒株[198.6(95% CI：133.7-294.4)；285.1(95% CI：193.2-420.7)]。
交叉保護
令人意外的是，透過HI試驗(參見表3)及NT試驗(參見表5)證明了在IQ組中對四種非疫苗株全都顯示了有效的交叉保護(cross-protection)，四種非疫苗株為A/HK/4851970/14(H3N2瑞士譜系)、A/HK/408027/09(季節性H1N1)、A/WSN/33(H1N1)及B/HK/418078/11(維多利亞譜系)。關於HI試驗，IQ組中在第7天針對A/HK/485197/14(H3N2瑞士譜系)可分別達到70%和97.5%的血清轉換及血清保護，第7天的GMT為86.7[95% C.I.：70.8-105.9]且GMT倍數增加為4.8[95% C.I.：3.7-5.9]。NT試驗顯示了類似的結果，第7天的GMT為40(95% C.I.：28.6-55.5)，而第21天的GMT為42(95% C.I.：30.1-58.3)，其中根據CPMP指南，IQ組是唯一達到符合要求的抗體反應之組別。在IQ組中針對全部四個非疫苗株的三種參數(血清轉化、血清保護及GMT倍數增加)的免疫生成性測定全部都顯著高於三個對照組(p<0.0001)。
大體說來，在皮內流感疫苗接種之前的局部咪喹莫特前處理可顯著地加速並增強疫苗株的免疫生成性，且在第7天時抗疫苗株的抗體會增加至少10倍。發明人發現到這種處理可增加除了按常規配製的季節性流感疫苗接種之外有效的廣泛度，這是藉由提供針對非疫苗流感株之重要且顯著的交叉保護而達成，且抗體力價增加至少約4倍。這對於迄今未被包括的抗原漂移流感病毒株尤其顯著，其僅在世衛組織對於即將到來之季節的季節性流感疫苗提出成分建議之後出現。令人意外的是，這種新穎的方法也可以引發針對83年前所分離之已歸檔的原型A型(H1N1)病毒的良好免疫作用，其中可預計相當大的遺傳漂移。本發明概念的組合物及方法可以形成疫苗接種策略的一部分，其可以具有重要的全球醫療保健意義，並且應該透過減少年輕與年老對象之病假、門診就醫、住院及死亡率的季節性流感負擔來轉化為更好的臨床保護。這種方法能夠在7天內針對因抗原漂移迄今未被包括的流感病毒產生足夠高的GMT和血清轉化率，此能力可提供高度靈活、安全且廉價的方式以在血清未經感染(serologically naive)的個體中引發針對這種新出現病毒之快速且持續的免疫。
HI抗體試驗的結果還顯示相較於A型(H1N1)及B型流
感疫苗病毒而言疫苗株A/Victoria/H3N2病毒顯現出更低的免疫生成性。然而，針對四種非疫苗株所做之的HI試驗的GMT是相似的。也進行NT試驗以確認在研究組中所發現之交叉保護的研究結果。根據CPMP指南，使用局部咪喹莫特前處理的皮內接種是唯一用NT試驗而獲得符合條件之抗體反應(40)組別。所有的對照組皆未能達到足夠高的血清保護作用GMT。第三對照組，即為局部施用咪喹莫特軟膏，然後進行假性皮內生理食鹽水注射的組別，這使我們可排除因咪喹莫特前處理而可能產生的免疫生成性效應。
常規的季節性流感疫苗接種係依賴引發針對病毒血球凝集素之球狀頭的中和性抗體。抗體的壽命短暫，因此必須每年再次接受疫苗接種以維持中和性抗體的數量。不希望受理論束縛，發明人推測針對季節性抗原漂移或大流行抗原轉移(pandemic antigenic shift)之流感疫苗的廣泛度可以透過開發將高度保留的蛋白質抗原決定位置(epitope)作為目標的新穎疫苗或透過添加佐劑來實現。兩種方法都會引發交叉保護的體液免疫反應。
對本領域技術人員而言顯而易見的是，除了已記載的內容外，在不脫離本發明概念的情況下可進行更多的修改。因此，除了在所附之申請專利範圍之外，本發明內容並不被限制。此外，在解釋說明書及申請專利範圍兩者時，所有技術用語應以與上下文一致之最廣的可能方式解釋。特別是用語「包含」及「包括」應解釋為以非排他性的方式指出元件、成分或步驟，這表示所指之元件、成分或步驟可與其他未被明確提及之元件、成分或步驟一起存在、使用或結合。其中，說明書之申請專利範圍提及某物的至少其中之一係選自由A、B、C…及N所組成之群組，該內容應解釋為僅需要該群組中之一元件，而非A加N、或B加N等等。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
Claims (27)
- 一種增進對疫苗接種之免疫反應的方法，該方法包含：在疫苗接種時或緊接在疫苗接種前將一局部調配物施用於一疫苗接種位點，該局部調配物包含一類鐸受體7促效劑或一類鐸受體9促效劑；在該疫苗接種位點引入一疫苗，該疫苗包含一疫苗物種；以及在一段時間間隔後從該疫苗接種位點去除該局部調配物，其中選擇該局部調配物以提供足量之該類鐸受體7促效劑，以提供針對該疫苗中不存在的一非疫苗物種有效的保護。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該類鐸受體7促效劑包含咪喹莫特。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該疫苗物種包含一第一流感病毒或一第一冠狀病毒，而該非疫苗物種包含一第二流感病毒或一第二冠狀病毒。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，更包括在該疫苗接種位點上施加一阻隔物的步驟。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該時間間隔為1至6小時。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該局部調配物係在引入該疫苗的5分鐘內施用。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該局部調配物在施用時提供2毫克至20毫克的該類鐸受體7促效劑或該類鐸受體9促效劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該局部調配物包含一施用裝置的一部分。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該局部調配物包含該該類鐸受體7促效劑之一奈米乳液。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中選擇該局部調配物以提供足量之該類鐸受體7促效劑或該類鐸受體9促效劑，以相對於在沒有該局部調配物的疫苗接種所產生的抗體力價，提供針對該疫苗物種之增進的一抗體力價。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該疫苗包含一三價流感疫苗、 一多價流感疫苗或冠狀病毒疫苗。
- 一種包含一類鐸受體7促效劑或一類鐸受體9促效劑之一局部調配物在一對於一疫苗提供一增強反應之一局部調配物之用途，其中該增強反應包含在施用該局部調配物之一疫苗接種對象中對於不存在於該疫苗中之一物種發展一保護性免疫反應。
- 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中該類鐸受體7促效劑包含咪喹莫特。
- 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中該疫苗包含一第一流感病毒或一第一冠狀病毒。
- 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中不存在於該疫苗中之該物種包括一第二流感病毒或一第二冠狀病毒。
- 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中該局部調配物係配製為在施用時提供2毫克至20毫克之間的該類鐸受體7促效劑或該類鐸受體9促效劑。
- 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中該局部調配物係提供為一器具的一部分。
- 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中相對於在未施用局部調配物的一疫苗接種對象中所能達成的接種反應而言，該增強反應更包含對於存在於該疫苗中之一物種之增進的一抗體力價。
- 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中該疫苗包含一三價流感疫苗、一多價流感疫苗或冠狀病毒疫苗。
- 一種一類鐸受體7促效劑或一類鐸受體9促效劑在用於增強對於一疫苗之一反應之一試劑組中之用途，其中該試劑組包含該類鐸受體7促效劑或該類鐸受體9促效劑作為一局部調配物，且該試劑組包含配置為與該局部調配物一起使用之一塗敷器，其中所述之增強包含在施用該類鐸受體7促效劑或該類鐸受體9促效劑之一疫苗接種對象中對於不存在於該疫苗中之一物種發展一保護性免疫反應。
- 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中所述之增強進一步包含在施用該類鐸受體7促效劑之該疫苗接種對象中對於存在於該疫苗中之一 物種發展一第一抗體力價，其中該第一抗體力價係指相對於未施用該類鐸受體7促效劑或該類鐸受體9促效劑之一疫苗接種對象中的一第二抗體力價而言一增進的抗體反應。
- 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該疫苗包含一第一流感病毒或一第一冠狀病毒。
- 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中不存在於該疫苗中之該物種包括一第二流感病毒或一第二冠狀病毒。
- 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該試劑組進一步包含一阻隔物、一薄膜或一微針裝置。
- 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該塗敷器為附著至皮膚上之一器具。
- 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中該疫苗包含一三價流感疫苗、一多價流感疫苗或一冠狀病毒疫苗。
- 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該局部調配物係配製為在施用時提供2毫克至20毫克之間的該類鐸受體促效劑。
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