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TW201623286A - 作為ｇｐｒ１１９調控劑用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之異吲哚啉酮化合物 - Google Patents

作為ｇｐｒ１１９調控劑用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之異吲哚啉酮化合物 Download PDF

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TW201623286A
TW201623286A TW104110614A TW104110614A TW201623286A TW 201623286 A TW201623286 A TW 201623286A TW 104110614 A TW104110614 A TW 104110614A TW 104110614 A TW104110614 A TW 104110614A TW 201623286 A TW201623286 A TW 201623286A
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pyridyl
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TW104110614A
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羅拉 施溫克
克利斯欽 邦尼
海納 葛隆畢克
馬提亞斯 高索
迪特 卡德瑞特
尼斯 哈蘭德
馬提亞斯 洛曼
克里斯多夫 波維連
科特 里德
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賽諾菲公司
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Abstract

本發明涉及異吲哚啉酮化合物。所述異吲哚啉酮化合物為GPR119調節劑且可用於預防和/或治療糖尿病、肥胖、血脂障礙及相關障礙。本發明還涉及作為藥物中活性成分的異吲哚啉酮化合物的用途，以及包含它們的藥物組合物。

Description

作為GPR119調控劑用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之異吲哚啉酮化合物
本發明涉及式I的異吲哚啉酮化合物
其中A、X、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R30、Y和Z如下文中所定義。所述異吲哚啉酮化合物I為GPR119調節劑且用於預防和/或治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關障礙。本發明還涉及所述式I的異吲哚啉酮化合物作為藥物中活性成分的用途，以及包含它們的藥物組合物。
GPR119為G-蛋白偶聯受體，其主要表達在胰臟的β細胞及腸的K-和L-細胞中。體外研究顯示GRP119的激動劑通過在腸和胰臟衍生細胞系活化cAMP途徑分別介導GLP-1和胰島素的分泌。這支援了以下假說：GPR119調節劑(具體地為激動劑)通過增加胰島素和腸激素(如GIP、GLP-1和PYY)的分泌可用於治療糖尿病及相關障礙。由於已發現胰島素的分泌嚴格地為葡萄糖依賴性的，因此可極大地避免低血糖症發作。此外，可從腸肽的釋放預期有益效應，如減少進食。通過活化GPR119而刺激β細胞也可改善β 細胞功能和β細胞質量。齧齒類中GPR119激動劑的研究顯示所預測的降低葡萄糖效應。對於一些此類動物研究，報導了進食減少和體重減輕。最近，使用GPR119激動劑的臨床試驗增加證據支援對脂質參數的陽性效應，即提高人類的HDL並降低LDL和甘油三酯。WO2013/070463A2披露了GPR119激動劑可用於治療血脂異常。總之，GPR119的調節劑(具體地為激動劑)可具有預防和/或治療哺乳動物尤其是人類的代謝性障礙的治療效用(therapeutic utility)。所述障礙和疾病的實例包括2型糖尿病、1型糖尿病、糖耐量減低(impaired glucose tolerance)、胰島素耐受(insulin resistance)、β細胞功能喪失、高血糖症(hyperglycemia)、高膽固醇血症(hypercholesterolemia)、血脂異常、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、X綜合征、代謝綜合征、肥胖、脂肪肝(fatty liver)、脂肪變性、脂肪性肝(steatohepatitis)、肝硬化、微血管和大血管障礙、高血壓、慢性低度炎症、視網膜病(retinopathy)、神經病(neuropathy)、腎病(nephropathy)、動脈粥樣硬化、冠心病、內皮功能障礙和骨骼相關性疾病例如骨質疏鬆症、類風濕性關節炎或骨關節炎。已知數種GPR119的調節劑。例如WO2011146335和WO2012037393描述了作為GPR119調節劑的呱啶取代的內醯胺。WO2010048149描述了用於治療疾病的雜環GPR119調節劑及其製備。WO2004110994描述了作為5-HT1B配體的呱基-芳基氧基和呱基-雜芳基氧基-N-芳基內醯胺的製備。
本發明的一個目的在於提供作為藥物活性成分的新化合物。
本發明的另一個目的在於提供新化合物，其可降低哺乳動物的血糖且適於預防和/或治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關障礙。
另一個目的是提供新GPR119調節劑，尤其是激動劑，其可治療性地用於預防和/或治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關障礙。
因此，本發明的主題為式I化合物
其中X為N或C-R1a；A為CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31=N；R30為H或(CR11R12)n-R32；R31為H或(CR11R12)n-R32；R33為H或(C1-C6)-烷基；R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；n為0、1、2或3；R32為(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m為0、1或2；R13為H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此獨立地為H、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷基、取代有1至3個選自OR17、COOR19的(C1-C6)-烷基和4-、5-或6-元雜環；或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；其中4-、5-或6-元雜環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和OR17；R16為(C1-C6)-烷基； R17為H或(C1-C6)-烷基；R18為H或(C1-C6)-烷基；R1a、R1b、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a、R2b、R2c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、取代有COOR19的(C1-C3)-烷基或CN；R19為H或(C1-C6)-烷基；Y為N或CH；Z為鍵、O、CR5R5’、NR6、C=O、S、SO或SO2；R5、R5’、R6彼此獨立地為H或(C1-C4)-烷基；R3為鍵或(CR7R7’)p；p為0、1、2、3或4；R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；R4為F、Cl、SF5,(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中在每次出現時烷基的氫原子可部分或全部被氟原子替代；呈其任一種立體異構形式，或任意比例的立體異構形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，中心吡咯烷酮環的3-位具有(R)-構型。
在另一組實施方案中，X為C-R1a。
在另一組實施方案中，X為CH。
在另一組實施方案中，A為CR31R33或NR31。
在另一組實施方案中，A為CH2。
在另一組實施方案中，R32為COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH。
在另一組實施方案中，R32為COOR13或CONR14R15。
在另一組實施方案中，R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基；或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；其中4-、5-或6-元雜環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和OR17。
在另一組實施方案中，R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基。
在另一組實施方案中，R16為CH3。
在另一組實施方案中，R1a、R1c彼此獨立地為H、F或CH3。
在另一組實施方案中，R1b為H。
在另一組實施方案中，R1a為H或F。
在另一組實施方案中，R1b和R1c為H。
在另一組實施方案中，R2a為H、F或CH3。
在另一組實施方案中，R2b和R2c為H。
在另一組實施方案中，R2a、R2b和R2c為H。
在另一組實施方案中，Y為N。
在另一組實施方案中，Z為O。
在另一組實施方案中，R7、R7’為H。
在另一組實施方案中，p為0、1或2。
在另一組實施方案中，R4為(C1-C6)-烷基、取代有1至3個基團F的(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基或苯基；其中基團(C3-C8)-環烷基和苯基可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和F。
在另一組實施方案中，R4為(C3-C6)-環烷基。
在另一組實施方案中，R3為CH2或CH2-CH2。
在另一組實施方案中，R3為CH2。
在另一組實施方案中，所述式I化合物為式Ia化合物
其中X為N或C-R1a；A為CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31=N；R30為H或(CR11R12)n-R32；R31為H或(CR11R12)n-R32；R33為H或(C1-C6)-烷基；R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；n為0、1、2或3；R32為(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m為0、1或2；R13為H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此獨立地為H、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷基、取代有1至3個選自OR17、COOR19的(C1-C6)-烷基和4-、5-或6-元雜環；或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；其中4-、5-或6-元雜環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和OR17；R16為(C1-C6)-烷基；R17為H或(C1-C6)-烷基； R18為H或(C1-C6)-烷基；R1a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y為N或CH；R3為鍵或(CR7R7’)p；p為0、1、2、3或4；R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；R4為(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中在每次出現時烷基的氫原子可部分或全部被氟原子替代；呈其任一種立體異構形式，或任意比例的立體異構形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，所述式I化合物為式Ia化合物，其中X為N或C-R1a；A為CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31=N；R30為H或(CR11R12)n-R32；R31為H或(CR11R12)n-R32；R33為H或(C1-C6)-烷基；R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；n為0、1、2或3；R32為(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環、5-或6-元雜芳基環可任 選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m為0、1或2；R13為H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基；或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；其中4-、5-或6-元雜環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和OR17；R16為(C1-C6)-烷基；R17為H或(C1-C6)-烷基；R18為H或(C1-C6)-烷基；R1a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y為N或CH；R3為鍵或(CR7R7’)p；p為0、1、2、3或4；R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；R4為(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中在每次出現時烷基的氫原子可部分或全部被氟原子替代；呈其任一種立體異構形式，或任意比例的立體異構形式的混合物，或 其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，所述式I化合物為式Ia化合物，其中X為C-R1a；A為CR31R33或NR31；R30為H或(CR11R12)n-R32；R31為H或(CR11R12)n-R32；R33為H或(C1-C6)-烷基；R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；n為0、1、2或3；R32為(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m為0、1或2；R13為H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基；或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；其中4-、5-或6-元雜環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和OR17；R16為(C1-C6)-烷基；R17為H或(C1-C6)-烷基；R18為H或(C1-C6)-烷基；R1a為H或F；R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y為N或CH； R3為鍵或(CR7R7’)p；p為0、1、2、3或4；R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；R4為(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中在每次出現時烷基的氫原子可部分或全部被氟原子替代；呈其任一種立體異構形式，或任意比例的立體異構形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，所述式I化合物為式Ia化合物，其中X為C-R1a；A為CH2,CH(C1-C6)-烷基或C((C1-C6)-烷基)2；R30為H或(CR11R12)n-R32；R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；n為0、1、2或3；R32為(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m為0、1或2；R13為H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷 基或(C3-C6)-環烷基；或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；其中4-、5-或6-元雜環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和OR17；R16為(C1-C6)-烷基；R17為H或(C1-C6)-烷基；R18為H或(C1-C6)-烷基；R1a為H或F；R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y為N或CH；R3為CH2或CH2-CH2；R4為(C3-C8)-環烷基；其中在每次出現時烷基的氫原子可部分或全部被氟原子替代；呈其任一種立體異構形式，或任意比例的立體異構形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，所述式I化合物為式Ia化合物，其中X為CH；A為CH2；R30為CH2-CONR14R15；R14為H或(C1-C6)-烷基；R15為(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基；R17為H或(C1-C6)-烷基；R2a為H或F；Y為N；R3為CH2或CH2-CH2；R4為(C3-C8)-環烷基；或其生理學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，式I化合物包括選自以下的化合物：實施例1-01至1-49、2-01至2-48、3-01至3-04、4-01至4-35、5-01至5-06和6-01至6-04。
在另一個實施方案中，式I化合物包括選自以下的化合物：2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸第三丁酯、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]丙酸、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-異吲哚啉-1-基]乙酸、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]丙酸甲酯、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-異吲哚啉-1-基]乙酸甲酯、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-氧代四氫呋喃-3-基)異吲哚啉-1-酮、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-異吲哚啉-1-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-丙基-異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[(6-異丙基硫基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-甲基四唑-5-基)異吲哚啉-1-酮、2-[3-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-1-甲基-3-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、2-[3-[(3R)-3-[4-(2-環丙基乙醯基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(甲基磺醯基甲基)異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(甲基亞硫醯基甲基)異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(甲基硫基甲基)異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-甲基-異吲哚啉-1-酮、5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1,2-二氫吲唑-3-酮、2-[6-[(3S)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[5-[(3S)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-吲唑-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-吲唑-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5- 氧代-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸乙酯、2-第三丁基-6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、2-第三丁基-6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-羥基乙基)異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,1-三甲基-4-氧代-2,3-二氫喹唑啉-2-甲醯胺(立體異構體I)、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,1-三甲基-4-氧代-2,3-二氫喹唑啉-2-甲醯胺(立體異構體II)、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,3-三甲基-4-氧代-喹唑啉-2-甲醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-N,N-二甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-2-甲醯胺、N-(2-羥基乙基)-N-甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-1-酮、2-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2,4-二氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[5-氧代-3-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(3-環丙基丙基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-二環[3.1.0]己基]氧基]-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-甲基-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲基氨基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-(4-氟苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚 啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-丙醯基苯氧基)吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-戊醯基苯氧基)吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-(4-丁醯基苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(4-氟苯甲醯基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-氟-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-二環[3.1.0]己基]氧基]-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲基硫基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-環丙基硫基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(2-環丙基乙醯基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(三氟甲基硫基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2-吡啶基氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-(4-嗎啉代苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]吡 咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(4-乙醯基呱-1-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(五氟-{6}-硫烷基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(1,3,4-二唑-2-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-[(4-氧代噻唑-2-基)氨基]苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(3-異丙基-1,2,4-二唑-5-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(1,2,4-三唑-4-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-(4-唑-5-基苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-吡-2-基苯氧基)吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(1-乙基四唑-5-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(噻唑-4-基)苯氧基]吡咯烷 -1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-噻唑-2-基苯氧基)吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲氧基]苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(四唑-1-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、3-[2-氯-5-[(3R)-1-[2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-異吲哚啉-5-基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯基]丙酸乙酯、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-吡咯烷-1-基苯氧基)吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[5-溴-6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(環丙烷羰基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸、2-[[2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯基]氨基]乙酸、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N-環丙基-2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二乙基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧 代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺、6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)乙醯胺、2-[[2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯基]氨基]乙酸甲酯、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-雙(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-[(2S)-2,3-二羥基丙基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙腈、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-甲基-異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-異丙基-異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(3-羥基丙基)異吲哚啉-1-酮、2-[4-氟-1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-烯丙基氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺和2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丁基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物包括選自以下的化合物：2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸第三丁酯、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]丙酸、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-異吲哚啉-1-基]乙酸、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]丙酸甲酯、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-異吲哚啉-1-基]乙酸甲酯、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-氧代四氫呋喃-3-基)異吲哚啉-1-酮、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-異吲哚啉-1-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-丙基-異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[(6-異丙基硫基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-甲基四唑-5-基)異吲哚啉-1-酮、2-[3-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、2-[3-[(3R)-3-[4-(2-環丙基乙醯基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4- 氟-2-(甲基磺醯基甲基)異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(甲基亞硫醯基甲基)異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(甲基硫基甲基)異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-甲基-異吲哚啉-1-酮、5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1,2-二氫吲唑-3-酮、2-[6-[(3S)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[5-[(3S)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-吲唑-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[5-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-吲唑-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸乙酯、2-第三丁基-6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、2-第三丁基-6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-羥基乙基)異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,1-三甲基-4-氧代-2,3-二氫喹唑啉-2-甲醯胺(立體異構體I),6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,1-三甲基-4-氧代-2,3-二氫喹唑啉-2-甲醯胺(立體異構體II),6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,3-三甲基-4-氧代-喹唑啉-2-甲醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-2-甲醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(3-環丙基丙基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-二環[3.1.0]己基]氧基]-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-甲基-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲基氨基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-(4-氟苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-丙醯基苯氧基)吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-戊醯基苯氧基)吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-(4-丁醯基苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(4-氟苯甲醯基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-氟-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-二環[3.1.0]己基]氧基]-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲基硫基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-環丙基硫基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(2-環丙基乙醯基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(三氟甲基硫基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2-吡啶基氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-(4-嗎啉代苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(4-乙醯基呱-1-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(五氟-77{6}-硫烷基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(1,3,4-二唑-2-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-[(4-氧代噻唑-2-基)氨基]苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(3-異丙基-1,2,4-二唑-5-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(1,2,4-三唑-4-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-(4-唑-5-基苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-吡-2-基苯氧基)吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[4-(1-乙基四唑-5-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(噻唑-4-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-噻唑-2-基苯氧基)吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲氧基]苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(四唑-1-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、3-[2-氯-5-[(3R)-1-[2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-異吲哚啉-5-基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯基]丙酸乙酯、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-吡咯烷-1-基苯氧基)吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N-環丙基-2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二乙基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧 代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺、6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧 代-異吲哚啉-2-基]乙腈、2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙酸、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-甲基-異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-異丙基-異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(3-羥基丙基)異吲哚啉-1-酮、2-[4-氟-1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[(6-烯丙基氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺和2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丁基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物包括選自以下的化合物：N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[4-氟-1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺和N,N-二甲基-2-[5-氧代-3-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物包括選自以下的化合物：N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺和2-[4-氟-1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物為N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物為N,N-二甲基-2-[5-氧代-3-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物包括選自以下的化合物：2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺和2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物為2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物為2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物為2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物包括選自以下的化合物：2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮和2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物為2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺。
在另一個實施方案中，式I化合物為2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-乙醯胺。
可在式I化合物中出現數次的結構要素例如基團、取代基、雜環成員、數目或其它特徵，例如烷基，如R5、R5’、R7、R7’等基團，其均可彼此獨立地具有任意所示的含義且在每種情況下可彼此相同或不同。例如，二烷基氨基中的烷基可相同或不同。
本申請所用的術語“包括”和“包含”以其開放的、沒有限制的方式使用。本申請所用的術語“(C1-C6)”等分別是指具有1至6個碳原子的部分等。在術語如“羥基-(C0-C4)-烷基”中，“(C0)-烷基”是指鍵(即在該情況下是指直接鍵合的羥基)，或者在未取代的“(C0)-烷基”情況下，其是指氫。
本申請所用的術語“烷基”是指飽和的、單價烴基。本申請所用的術語“烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的單價烴基，其中每個雙鍵可具有E-或Z-構型。本申請所用的術語“炔基”是指含有至少一個碳-碳三鍵的單價烴基。烷基、烯基和炔基可為線性的(即直鏈的)或支鏈的。當它們是其它基團(例如烷基氧基(=烷氧基、O-烷基)、烷基氧基羰基或烷基取代的氨基)的部分時，或者當它們被取代時，這同樣適用。取決於各自的定義，烷基中的碳原子數目可為1、2、3、4、5或6個，或者1、2、3或4個。烷基的實例為甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、異丁基和第三丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基和第三戊基)、己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基和異己基)。烯基和炔基中的雙鍵和 三鍵可分別存在於任意位置。烯基和炔基的實例為乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(=烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(=炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。取代的烷基、烯基和炔基可在任意位置被取代，條件是各個化合物足夠穩定且適用于期望目標諸如用作藥物物質。具體基團和式I化合物足夠穩定且適用于期望目標諸如用作藥物物質的前提條件一般適用於式I化合物中所用基團的定義。
彼此獨立且獨立於任意其它取代基，烷基、二價烷基、烯基、炔基、環烷基和雜環烷基任選地被一個或多個可位於任意位置的氟取代基取代，即所述基團可未被氟取代基取代或者被氟取代基取代，例如被1、2或3個，被1或2個或者被1個氟取代基取代。氟取代的所述基團的實例為三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。
本申請所用的術語“烷二基”或“亞烷基”是指飽和的二價烴基。本申請所用的術語“烯二基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的二價烴基，其中每個雙鍵可具有E-或Z-構型。本申請所用的術語“炔二基”是指含有至少一個碳-碳三鍵的二價烴基。至於適用，先前關於烷基、烯基和炔基的解釋相應地適用於烷二基、烯二基和炔二基，它們由此可同樣地為直鏈和支鏈的。二價烷基的實例為-CH2-(=亞甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。
除非另有說明，本申請所用的術語“環烷基”是指飽和的或部分飽和的烴環系統的單價基團，其可為單環的。在單環環烷基中，環碳原子的數目可為例如3、4、5、6、7或8個。在本發明的一個實施方案中，獨立於任何其它環烷基中環碳原子的數目，環烷基中環碳原子的數目為3、4、5或6個，在另一個實施方案中為3或4個，在另一個實施方案中為3個，在另一個實施方案中為5或6個，在另一個實施方案中為5個，在另一個實施方案中為6個。環烷基的實例為環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
除非另有說明，本申請所用的術語“雜環(heterocycle)”是指上文所定義的環烷基，其中1、2、3或4個碳原子被氮或氧原子替代，條件是雜環烷基系統是穩定的且適於作為用於式I化合物的期望目標諸如用作藥物物質 的亞組。取決於各雜環基的定義，在本發明的一個實施方案中，獨立於任何其它雜環基中環雜原子的數目，可存在於雜環基中的環雜原子數目為1或2個，在另一個實施方案中為2個，在另一個實施方案中為1個，其中環雜原子可相同或不同。雜環烷基可通過除螺原子或橋頭原子之外的任意環碳原子或飽和的環氮原子連接。
示例性單環雜環烷基衍生自但不限於下列環系統：氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、1,3-二氧雜環戊烷、呱啶、呱、嗎啉、四氫吡喃或1,4-二烷：
在一個實施方案中，單環雜環烷基衍生自氮雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱或嗎啉：
本申請所用的術語“芳基”是指通過脫去一個氫從芳族烴中衍生的基團，諸如苯基。
本申請所用的術語“雜芳基”是指衍生自完全不飽和的單環環系統的基團，其中1、2或3個碳原子被雜原子替代。環雜原子通常選自N、O和S，其中N包括攜帶氫原子或取代基的環氮原子以及不攜帶氫原子或取代基的環氮原子。環雜原子可位於任意位置，條件是雜環系統是穩定的且適於作為用於式I化合物的期望目標諸如用作藥物物質的亞組。雜芳基衍生自5元或6元單環。
示例性雜芳基系統衍生自但不限於下列環系統：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、唑(=[1,3]唑)、異唑(=[1,2]唑)、噻唑(=[1,3]噻唑)、異噻唑(=[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]二唑、[1,3,4]二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、[1,2,3]三、 [1,2,4]三或[1,3,5]三：
任選地被一個或多個取代基取代的基團(如苯基)和芳族雜環的殘基可為未取代的或取代的，例如或者被1、2或3個，或者被1或2個，或者被1個相同或不同的可位於任意位置的取代基取代。母環系統在5元環的環氮原子上攜帶氫原子的芳族氮雜環，諸如吡咯或咪唑環，可在環碳原子和/或在上述環氮原子上被取代。在本發明的一個實施方案中，上述環氮原子上的取代基選自(C1-C4)-烷基，即上述芳族雜環的環氮原子攜帶氫原子或(C1-C4)-烷基取代基。當就芳族雜環和任何其它雜環中的環氮原子而言，它們可攜帶氫原子或取代基時，上述環氮原子攜帶氫原子或取代基，或者它們不攜帶氫原子或取代基。攜帶氫原子或取代基的環氮原子出現在含氮5元環中，如存在於吡咯或咪唑中，並且出現在非芳族環(包括飽和環)中。不攜帶氫原子或取代基的環氮原子，除非它們以帶正電形式存在，包括除了攜帶氫原子或取代基的環氮原子之外的任何其它環氮原子，出現在芳族環中，如存在於噻唑、咪唑或吡啶那樣，以及出現在非芳族環中，其中它們為雙鍵的部分，以及它們作為環經由其鍵合的環氮原子出現。式I化合物中芳族雜環的適合環氮原子諸如吡啶環的環氮原子，通常還可以N-氧化物或以季銨鹽形式存在，例如以N-(C1-C4)-烷基鹽諸如N-甲基鹽形式存在，其中在本發明的一個實施方案中，上述季銨鹽中的抗衡離子為生理學上可接受的陰離子，其衍生自形成生理學上可接受鹽的酸。
在單取代的苯基中，取代基可位於2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基中，取代基可位於2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。在 三取代的苯基中，取代基可位於2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或3,4,5-位。
環雜原子可位於任意位置，條件是雜環系統是本領域中已知的且是穩定的且適於作為用於式I化合物的期望目標諸如用作藥物物質的亞組。在本發明的一個實施方案中，兩個環氧原子不可存在於任何雜環的相鄰環位置，在另一個實施方案中，兩個選自氧和硫的環雜原子不可存在於任何雜環的相鄰環位置。雜環基上的取代基可位於任意位置。例如，在吡啶-2-基中，取代基可位於3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-3-基中，取代基可位於2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-4-基中，取代基可位於2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。
當氧代基團與碳原子鍵合時，其替代母體系統碳原子上的兩個氫原子。因此，如果鏈或環中的CH2基團被氧代取代，即被雙重鍵合的氧原子取代，其成為CO基團。明顯的是，氧代基團不可作為芳族環(例如苯基)碳原子上的取代基出現。
本發明包括式I化合物的所有立體異構形式及其鹽和溶劑化物。對於每個手性中心，獨立於其它任何手性中心，式I化合物可以S構型或基本上以S構型，或者以R構型或基本上以R構型，或者以呈任意比例的S異構體和R異構體的混合物形式存在。本發明包括所有可能的對映異構體和非對映異構體及呈所有比例的兩種或多種立體異構體的混合物，例如對映異構體和/或非對映異構體的混合物。因此，可以對映異構體存在的本發明化合物可以對映異構體純的形式(均為左旋和右旋對映體)存在，並且呈所有比例的兩種對映異構體的混合物(包括外消旋體)的形式。在E/Z異構或順/反異構的情況下，例如在雙鍵或環(諸如環烷基環)上的E/Z異構或順/反異構，本發明包括E形式和Z形式，或者順式形式和反式形式，以及呈所有比例的這些形式的混合物。在本發明的一個實施方案中，可以兩種或多種立體異構體形式出現的化合物為純的或基本上純的單獨的立體異構體。單獨的立體異構體的製備可如下進行，例如在合成中使用立體化學均一的起始物質或者在立體選擇性合成中，通過慣常方法(色譜或結晶)分離異構體的混合物。任選地，可在分離立體異構體之前進行衍生化。立體異構體混合物的分離可在式I化合物階段或者在起始物質或合成期間的中間體階段進行。本 發明還包括式I化合物的所有互變異構形式及其鹽和溶劑化物。
如果式I化合物含有一個或多個酸性和/或鹼性基團，即成鹽基團，本發明還包括它們相應的生理學上或毒理學上可接受的鹽，即無毒鹽，具體地為它們的藥學上可接受的鹽。
本發明還包括式I化合物的所有溶劑化物，例如水合物或與醇諸如(C1-C4)-烷醇的加合物、式I化合物的活性代謝物以及式I化合物的前藥和衍生物(其在體外未必展現出藥理學活性但在體內可轉化成藥理學活性化合物)，例如羧酸基團的酯或醯胺。
本發明化合物可與其它藥理學活性化合物廣泛地組合使用，諸如Rote Liste 2014中所提到的所有藥物，例如Rote Liste 2014第12章中所提到的所有抗糖尿病藥、Rote Liste 2014第06章中所提到的所有減肥藥或食欲抑制劑、Rote Liste 2014第58章中所提到的所有降脂藥、Rote Liste 2014第17章中所提到的所有抗高血壓藥、Rote Liste中所提到的所有腎保護藥或Rote Liste 2014第36章中所提到的所有利尿劑。
所述活性成分組合可通過對患者分開給藥活性成分或者以組合產物(其中在一種藥物製劑中存在多種活性成分)形式施用。當分開給藥時，可同時或按任意次序依序給藥。為了達到所需組合的治療效應，可選擇本發明化合物和(一種或多種)其它藥學活性成分的量以及給藥的相對時機。可在(1)包括所有藥學活性成分的單位藥物組合物；或(2)各自包含至少一種藥學活性成分的單獨藥物組合物中同時進行所述組合的給藥。可替換地，所述組合物可依序分開給藥，其中先給予一種治療劑，然後再給予第二種，反之亦然。上述依序給藥在時間上可以是接近的或遠離的。
下文提到最多的活性成分披露在USP Dictionary of USAN and International Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2014中。
適於組合的治療劑包括，例如抗糖尿病藥，諸如： 胰島素和胰島素衍生物，例如：甘精胰島素(insulin glargine)(例如Lantus®)，高於100U/mL濃縮的甘精胰島素，例如270-330U/mL甘精胰島素或300U/mL甘精胰島素(如EP 2387989中所披露)；賴穀胰島素(insulin glulisine)(例如Apidra®)；地特胰島素(insulin detemir)(例如Levemir®)；賴脯胰島素(insulin lispro)(例如Humalog®、Liprolog®)；德穀胰島素(insulin degludec)(例如DegludecPlus®、IdegLira(NN9068))；門冬胰島素(insulin aspart)和門冬胰島素製劑(例如NovoLog®)；基礎胰島素(basal insulin)及類似物(例如LY2605541、LY2963016、NN1436)；PEG化賴脯胰島素(PEGylated insulin lispro)(例如LY-275585)；長效胰島素(long-acting insulin)(例如NN1436、Insumera(PE0139)、AB-101、AB-102、Sensulin LLC)；中效胰島素(intermediate-acting insulin)(例如Humulin®N、Novolin®N)；速效(fast-acting)和短效胰島素(short-acting insulin)(例如Humulin®R、Novolin®R、Linjeta®(VIAject®)、PH20胰島素、NN1218、HinsBet®)；預混胰島素(premixed insulin)；SuliXen®；NN1045；胰島素加Symlin®；PE-0139；ACP-002水凝膠胰島素(hydrogel insulin)以及口服的、可吸入的、經皮的和含服的或經舌下的胰島素(例如Exubera®、Nasulin®、Afrezza®、insulin tregopil、TPM-02胰島素、Capsulin®、Oral-lyn®、Cobalamin®口服胰島素、ORMD-0801、Oshadi口服胰島素、NN1953、NN1954、NN1956、VIAtab®)。
可適合的還有那些通過雙官能連接物與白蛋白或另一種蛋白鍵合的胰島素衍生物。
胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like-peptide 1)(GLP-1)、GLP-1類似物和GLP-1受體激動劑，例如：利司那肽(lixisenatide)(例如Lyxumia®)、艾塞那肽(exenatide)(例如exendin-4、rExendin-4、Byetta®、Bydureon®、艾塞那肽NexP)、利拉魯肽(liraglutide)(例如Victoza®)、索馬魯肽(semaglutide)、他泊魯肽(taspoglutide)、阿比魯肽(albiglutide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、ACP-003、CJC-1134-PC、GSK-2374697、PB-1023、TTP-054、蘭格拉肽(langlenatide)(HM-11260C)、CM-3、GLP-1 Eligen、AB-201、ORMD-0901、NN9924、NN9926、NN9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、ZP-3022、CAM-2036、DA-3091、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN(VRS-859)、艾塞那肽-XTEN+胰高血糖素-XTEN(VRS-859+AMX-808)和聚合物結合的GLP-1及GLP-1類似物。
雙重GLP-1/GIP激動劑(例如RG-7697(MAR-701)、MAR-709、BHM081、BHM089、BHM098)。
雙重GLP-1/胰高血糖素受體激動劑(例如BHM-034、OAP-189(PF-05212389、TKS-1225)、TT-401/402、ZP2929、LAPS-HMOXM25、 MOD-6030)。
雙重GLP-1/胃泌素激動劑(例如ZP-3022)。
其它合適的組合配對物(partner)為：其它胃腸肽，諸如肽YY 3-36(PYY3-36)或其類似物和胰多肽(PP)或其類似物。
胰高血糖素受體激動劑或拮抗劑、葡萄糖依賴型促胰島素多肽(GIP)受體激動劑或拮抗劑、饑餓素(ghrelin)拮抗劑或反向激動劑、xenin及其類似物。
二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑，例如：阿格列汀(alogliptin)(例如Nesina®、Kazano®)、利格列汀(linagliptin)(例如Ondero®、Trajenta®、Tradjenta®、Trayenta®)、沙格列汀(saxagliptin)(例如Onglyza® Komboglyze XR®)、西格列汀(sitagliptin)(例如Januvia®、Xelevia®、Tesavel®、Janumet®、Velmetia®、Juvisync®、Janumet XR®)、阿納列汀(anagliptin)、特力列汀(teneligliptin)(例如Tenelia®)、曲格列汀(trelagliptin)、維格列汀(vildagliptin)(例如Galvus®、Galvumet®)、吉格列汀(gemigliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、evogliptin、度格列汀(dutogliptin)、DA-1229、MK-3102、KM-223、KRP-104、PBL-1427、鹽酸呱諾沙星(Pinoxacin hydrochloride)和Ari-2243。
鈉依賴型葡萄糖轉運體2(SGLT-2)抑制劑，例如：卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、舍格列淨(sergliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、依格列淨(ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、EGT-0001442、LIK-066、SBM-TFC-039和KGA-3235(DSP-3235)。
雙重SGLT-2和SGLT-1抑制劑(例如LX-4211、LIK066)。
SGLT-1抑制劑(例如LX-2761、KGA-3235)或SGLT-1抑制劑與抗肥胖藥的組合，諸如回腸膽汁酸轉移(IBAT)抑制劑(例如GSK-1614235+GSK-2330672)。
雙胍類(例如二甲雙胍(metformin)、丁福明(buformin)、苯乙雙胍(phenformin))。
噻唑烷二酮類(例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))、 格列酮類似物(例如洛貝格列酮(lobeglitazone))。
過氧化物酶體增殖物啟動受體(Peroxisome proliferator-activated receptor)(PPAR-)(α、γ或α/γ)激動劑或調節劑(例如薩格列紮(saroglitazar)(例如Lipaglyn®)、GFT-505)，或PPAR γ部分激動劑(例如Int-131)。
磺醯脲類(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、Amaryl®、格列吡(glipizide))和氯茴苯酸類(meglitinides)(例如那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)或米格列奈(mitiglinide))。
α-糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose))。
胰澱素(Amylin)和胰澱素類似物(例如普蘭林肽(pramlintide)、Symlin®)。
G-蛋白偶聯受體119(GPR119)激動劑(例如GSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ARRY-981、ZYG-19、DS-8500、HM-47000、YH-Chem1)。
GPR40激動劑(例如TUG-424、P-1736、P-11187、JTT-851、GW9508、CNX-011-67、AM-1638、AM-5262)。
GPR120激動劑和GPR142激動劑。
全身性或低吸收性TGR5(GPBAR1=G-蛋白偶聯的膽汁酸受體1)激動劑(例如INT-777、XL-475、SB756050)。
其它合適的組合配對物為： 糖尿病免疫治療劑，例如：口服2型C-C趨化因數受體(CCR-2)拮抗劑(例如CCX-140、JNJ-41443532)、白介素1β(IL-1β)拮抗劑(例如AC-201)或口服單克隆抗體(MoA)(例如methalozamide、VVP808、PAZ-320、P-1736、PF-05175157、PF-04937319)。
用於治療代謝綜合征和糖尿病的抗炎藥，例如：核因數κB抑制劑(例如Triolex®)。
腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase)(AMPK)刺激劑(stimulant)，例如：伊格列明(Imeglimin)(PXL-008)、Debio-0930(MT-63-78)、R-118。
11-β-羥基類固醇脫氫酶1(11-β-HSD-1)的抑制劑(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)。
葡糖激酶的活化劑(例如PF-04991532、TTP-399(GK1-399)、GKM-001(ADV-1002401)、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、TMG-123、ZYGK1)。
二醯基甘油O-醯基轉移酶(DGAT)的抑制劑(例如pradigastat(LCQ-908))、蛋白酪氨酸磷酸酶1的抑制劑(例如曲度奎明(trodusquemine))、葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制劑、糖原磷酸化酶的抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制劑、糖原合酶激酶的抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶的抑制劑。
葡萄糖轉運體-4的調節劑、生長抑素受體3激動劑(例如MK-4256)。
一種或多種降脂藥也適於用作組合配對物，例如：3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶-A-還原酶(HMG-CoA-還原酶)抑制劑，諸如辛伐他汀(simvastatin)(例如Zocor®、Inegy®、Simcor®)、阿托伐他汀(atorvastatin)(例如Sortis®、Caduet®)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)(例如Crestor®)、普伐他汀(pravastatin)(例如Lipostat®、Selipran®)、氟伐他汀(fluvastatin)(例如Lescol®)、匹伐他汀(pitavastatin)(例如Livazo®、Livalo®)、洛伐他汀(lovastatin)(例如Mevacor®、Advicor®)、美伐他汀(mevastatin)(例如Compactin®)、立伐他汀(rivastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)(Lipobay®)；貝特類(fibrate)，諸如苯紮貝特(bezafibrate)(例如Cedur® retard)、環丙貝特(ciprotibrate)(例如Hyperlipen®)、非諾貝特(fenofibrate)(例如Antara®、Lipofen®、Lipanthyl®)、吉非羅齊(gemfibrozil)(例如Lopid®、Gevilon®)、依託貝特(etofibrate)、雙貝特(simfibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝胺(clofibride)；煙酸及其衍生物(例如尼克酸(niacin)，其包括尼克酸的緩釋製劑)；煙酸受體1激動劑(例如GSK-256073)；PPAR-δ激動劑；乙醯基-CoA-醯基轉移酶(ACAT)抑制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))；膽固醇吸收抑制劑(例如依折麥布(ezetimibe)、Ezetrol®、Zetia®、Liptruzet®、Vytorin®、S-556971)；膽汁酸結合性物質(例如考來烯胺(cholestyramine)、考來維侖(colesevelam))；回腸膽汁酸轉運體(IBAT)抑制劑(例如GSK-2330672、LUM-002)；微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)抑制劑(例如洛美他派(lomitapide)(AEGR-733)、SLx-4090、granotapide)；9型前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin(PCSK9)的調節劑(例 如alirocumab(REGN727/SAR236553)、AMG-145、LGT-209、PF-04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、1B20、LGT-210、1D05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)；LDL受體正調控劑(up-regulator)，例如肝選擇性甲狀腺激素受體β激動劑(例如伊泊替羅(eprotirome)(KB-2115)、MB07811、蘇比替羅(sobetirome)(QRX-431)、VIA-3196、ZYT1)；提高HDL的化合物，諸如：膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑(例如安塞曲匹(anacetrapib)(MK0859)、達塞曲匹(dalcetrapib)、依賽曲匹(evacetrapib)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995、R-1658、LY-2484595、DS-1442)；或雙重CETP/PCSK9抑制劑(例如K-312)；ATP-結合盒(ABC1)調控劑；脂質代謝調節劑(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)；磷脂酶A2(PLA2)抑制劑(例如darapladib、Tyrisa®、伐瑞拉地(varespladib)、利拉地(rilapladib))；ApoA-I增強劑(例如RVX-208、CER-001、MDCO-216、CSL-112)；膽固醇合成抑制劑(例如ETC-1002)；脂質代謝調節劑(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)和ω-3脂肪酸及其衍生物(例如二十五碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl)(AMR101)、Epanova®、AKR-063、NKPL-66、PRC-4016、CAT-2003)。
其它合適的組合配對物為一種或多種用於治療肥胖的活性物質，諸如，例如：溴隱亭(Bromocriptine)(例如Cycloset®、Parlodel®)；芬特明(phentermine)和芬特明製劑或組合(例如Adipex-P、Ionamin、Qsymia®)；苄非他明(benzphetamine)(例如Didrex®)、安非拉酮(diethylpropion)(例如Tenuate®)、苯甲曲秦(phendimetrazin)(例如Adipost®、Bontril®)、安非他酮(bupropion)及組合(例如Zyban®、Wellbutrin XL®、Contrave®、Empatic®)；西布曲明(sibutramine)(例如Reductil®、Meridia®)、托吡酯(topiramat)(例如Topamax®)、唑尼沙胺(zonisamide)(例如Zonegran®)、替索芬辛(tesofensine)；阿片類拮抗劑，諸如納曲酮(naltrexone)(例如Naltrexin®、納曲酮+安非他酮)；大麻素受體1(CB1)拮抗劑(例如TM-38837)；黑素濃縮激素(MCH-1)拮抗劑(例如BMS-830216、ALB-127158(a))；MC4受體激動劑和部分激動劑(例如AZD-2820、RM-493)；神經肽Y5(NPY5)或NPY2拮抗劑(例如維奈呱利(velneperit)、S-234462)；NPY4激動劑(例如PP-1420)；β-3-腎上腺素能受體 激動劑；瘦素或瘦素模擬物；5-羥基色胺2c(5HT2c)受體的激動劑(例如氯卡色林(lorcaserine)、Belviq®)；普蘭林肽/美曲普汀(pramlintide/metreleptin)；脂肪酶抑制劑，諸如西替司他(cetilistat)(例如Cametor®)、奧利司他(orlistat)(例如Xenical®、Calobalin®)；血管生成抑制劑(例如ALS-L1023)；倍他司汀(betahistidin)和組氨酸H3拮抗劑(例如HPP-404)；AgRP(刺鼠相關蛋白)抑制劑(例如TTP-435)；血清素再攝取抑制劑，諸如氟西汀(fluoxetine)(例如Fluctine®)、度格西汀(duloxetine)(例如Cymbalta®)；雙重或三重單胺攝取抑制劑(多巴胺、去甲腎上腺素和血清素重攝取)，諸如舍曲林(sertraline)(例如Zoloft®)、替索芬辛(tesofensine)；甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制劑(例如貝洛拉尼(beloranib))和對抗產生成纖維細胞生長因數受體4(FGFR4)的反義寡核苷酸(例如ISIS-FGFR4Rx)或抑制素(prohibitin)靶向肽-1(例如Adipotide®)。
此外，還適於與影響高血壓、慢性心力衰竭或動脈粥樣硬化的藥物組合，所述藥物例如：一氧化氮供體、AT1拮抗劑或血管緊張素II(AT2)受體拮抗劑，諸如替米沙坦(telmisartan)(例如Kinzal®、Micardis®)、坎地沙坦(candesartan)(例如Atacand®、Blopress®)、纈沙坦(valsartan)(例如Diovan®、Co-Diovan®)、洛沙坦(losartan)(例如Cosaar®)、依普羅沙坦(eprosartan)(例如Teveten®)、厄貝沙坦(irbesartan)(例如Aprcvel®、CoAprovel®)、奧美沙坦(olmesartan)(例如Votum®、Olmetec®)、他索沙坦(tasosartan)、阿齊沙坦(azilsartan)(例如Edarbi®)；雙重血管緊張素受體阻斷劑(雙重ARB)；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑；ACE-2活化劑；腎素抑制劑；前腎素(prorenin)抑制劑；內皮肽轉化酶(ECE)抑制劑；內皮肽受體(ET1/ETA)阻斷劑；內皮肽拮抗劑；利尿劑；醛固酮拮抗劑；醛固酮合酶抑制劑；α-阻斷劑；α-2腎上腺素能受體的拮抗劑；β-阻斷劑；混合型α/β阻斷劑；鈣拮抗劑；鈣通道阻斷劑(CCB)、鈣通道阻斷劑地爾硫(diltiazem)的鼻製劑(例如CP-404)；雙重鹽皮質激素/CCB；中樞作用性抗高血壓藥；中性內肽酶的抑制劑；氨肽酶-A抑制劑；血管肽抑制劑；雙重血管肽抑制劑，諸如腦啡肽酶(neprilysin)-ACE抑制劑或腦啡肽酶-ECE抑制劑；雙重作用性AT受體-腦啡肽酶抑制劑；雙重AT1/ETA拮抗劑；高級糖基化終產物(advanced glycation end-product)(AGE)阻斷劑(breaker)；重組腎胺酶；血壓疫苗，諸如抗-RAAS (腎素-血管緊張素-醛固酮系統)疫苗；AT1-或AT2-疫苗；基於高血壓藥物基因組學的藥物，諸如具有抗高血壓反應的遺傳多態性的調節劑；血小板凝集抑制劑；以及其它或它們的組合。
在另一個方面中，本發明涉及本發明化合物或其生理學上可接受的鹽與至少一種上述作為組合配對物的活性物質組合用於製備適於治療或預防可通過與GPR119結合並調節其活性而起作用的疾病或病況的藥物的用途。上下文中優選的疾病為代謝綜合征，具體地是上文所列疾病或病況中的一種，更具體地是糖尿病或肥胖或它們的併發症。
本發明化合物或其生理學上可接受的鹽與一種或多種活性物質組合可同時、分開或依序使用。
本發明化合物或其生理學上可接受的鹽與一種或多種活性物質組合可同時使用或在錯開的時間使用，但具體是指在短的時間間隔內使用。如果同時給藥，將所述兩種活性物質一起給予患者；如果在錯開的時間使用，則在小於或等於12小時，但具體是指在小於或等於6小時的期間內，將所述兩種活性物質給予患者。
因此，在另一個實施方案中，本發明涉及這樣的藥物，其包含本發明化合物或上述化合物的生理學上可接受的鹽和至少一種上述作為組合配對物的活性物質，任選地與一種或多種惰性載體和/或稀釋劑一起。
本發明化合物或其生理學上可接受的鹽和將要與其組合的其它活性物質可一起形成一種製劑，例如片劑或膠囊劑，或者分開配製成兩種相同或不同的製劑，例如所謂的試劑盒元件(kit-of-parts)。
本發明化合物可以其本身、彼此混合或以藥物組合物的形式作為藥物給予動物，優選給予包括人類的哺乳動物。給藥方式可以為：口服給藥，例如其為片劑、薄膜包衣片劑、糖包衣片劑、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊、溶液(包括水、醇和油性溶液)、汁劑、滴劑、糖漿劑、乳劑或混懸液的形式；直腸給藥，例如其為栓劑的形式；或者腸胃外給藥，例如其為皮下注射、肌內注射或靜脈注射或輸注的溶液劑的形式，具體地為水溶液的形式。
用於口服給藥的合適藥物化合物可為單獨單元的形式，例如膠囊、扁膠囊(cachet)、錠劑(lozenge)或片劑，每種含有規定量的式I化合物；為粉末劑或顆粒劑；為在水性或非水性液體中的溶液或混懸液；或者為水包油型 或油包水型乳劑。如已經提到的，可通過任何合適的藥學方法製備這些組合物，所述方法包括其中使活性成分和載體(其可由一種或多種其它成分組成)相接觸的步驟。組合物一般通過將活性成分與液體和/或細碎的固體載體均勻(uniform)且均質(homogeneous)混合來製備，此後需要時使產物成型。因此，例如，片劑可通過壓制或模塑化合物的粉末或顆粒來製備，適當時與一種或多種其它成分一起製備。壓制的片劑可通過將呈自由流動形式(例如粉末或顆粒)的化合物在合適的機器中製成片劑來製備，適當時與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑一起混合。模塑的片劑可通過將呈粉末形式且已經用惰性液體稀釋劑潤濕的化合物在合適的機器中模塑來製備。
適於經口(舌下)給藥的藥物組合物包含錠劑和軟錠劑(pastille)，所述錠劑含有式I化合物與矯味劑(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)，所述軟錠劑包含在惰性基(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的化合物。
包衣的製劑和包衣的緩釋製劑，尤其是耐酸且耐胃液製劑，也屬於本發明的框架內。耐胃液的合適包衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)和甲基丙烯酸(methacrylic acid)和甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate)的陰離子聚合物。
適於直腸給藥的藥物組合物優選呈單劑量栓劑的形式。這些可如下製備：將式I化合物與一種或多種常規固體載體(例如可哥脂)混合，並使所得混合物成型。
適於胃腸外給藥的藥物組合物優選地包括式I化合物的無菌水性製劑，其優選地與預定接受者的血液等滲。雖然優選靜脈內給藥這些製劑，但是還可進行皮下、肌內或皮內注射給藥。這些製劑可優選地如下製備：將化合物與水混合，使所得溶液無菌且與血液等滲。可注射的本發明組合物一般含有0.1重量%至5重量%的活性化合物。
其它合適的給藥形式為例如經皮或表面給藥，例如呈軟膏劑、乳膏劑、酊劑、噴霧劑、粉末劑或透皮治療系統的形式；或者吸入性給藥，例如呈鼻噴霧劑或氣霧劑混合物的形式，或者例如微囊、植入物(implant)或棒(rod) 的形式。
適於在皮膚表面使用的藥物組合物優選地呈軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式。所用的載體可為凡士林油(petrolatum)、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質的組合。活性成分一般呈現的濃度為組合物的0.1重量%至15重量%，例如0.5重量%至2重量%。
還可經皮給藥。適於經皮給藥的藥物組合物可呈適於與患者表皮長期緊密接觸的單一貼劑的形式。上述貼劑適當地含有在水溶液中的活性成分，所述水溶液適當時為緩衝過的、溶解和/或分散在膠黏劑(adhesive)中或者分散在聚合物中。合適的活性成分濃度為約1%至35%，優選為3%至15%。具體的選擇是為了通過電轉運(electrotransport)或離子電滲(iontophoresis)釋放的活性成分，如(例如)Pharmaceutical Research,2(6)：318(1986)中所述。
本發明化合物另外可用於局部藥物遞送的系統，例如在用於預防或減少支架內再狹窄(in-stent restenosis)的鍍層支架(coated stent)，或者借助於導管(catheter)進行局部施用。其中，適當的給藥形式取決於所要治療的疾病及其嚴重度。
達到期望治療效果的本發明化合物的劑量取決於許多因素，例如所選擇的具體化合物、預期用途、給藥模式和患者的臨床狀況。日劑量範圍通常為0.3mg至100mg(典型地為3mg至50mg)/天/千克體重，例如3-10mg/kg/天。靜脈內劑量範圍可為例如0.3mg至1.0mg/kg，其適於以10ng至100ng/千克/分鐘的輸注形式給藥。為此目的，合適的輸注溶液可含有例如每毫升0.1ng至100mg，典型地為1ng至100mg。單劑量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如1mg至100mg，並且可口服給藥的單劑量製劑例如片劑或膠囊可含有例如1.0至1000mg，典型地為10至600mg。為了預防和/或治療上述疾病，式I化合物本身可作為化合物使用，但是它們優選與相容性載體呈現為藥物組合物的形式。當然，載體在與組合物的其它成分是相容的且對患者健康無害的意義上來講必須是可接受的。載體可為固體或液體或此二者且優選地與化合物配製為單劑量，例如片劑，其可含有0.05重量%至95重量%的活性成分。同樣可存在包括其它式I化合物的其它藥學活性物質。本發明的藥物組合物可通過已知藥學方法中的一種來製備，所述方法大體上包括將成分與藥理學上可接受 的載體和/或賦形劑混合。
本發明的另一個主題為式I化合物及其鹽和溶劑化物的製備方法，通過該方法可獲得化合物並將該方法概述如下。
縮寫
除非本申請另有說明，否則本文件中的縮寫具有其常見含義。所用的示例性列表如下。
合成方法
除非給出其它含義，否則方案的式中的變數代表上文所定義的部分。
本部分所提及的典型操作的詳細說明可參見實施例部分。
本發明式I化合物可採用已知的合成操作來製備。在第一種方法中，3-羥基-吡咯烷-2-酮(A’)(市售為外消旋混合物且呈兩種對映異構體形式)與二環芳基鹵化物B’(通常Hal為Br或I)偶聯，得到中間體C。合適的偶聯條件的實例(CuI、N,N'-二甲基-乙烷-1,2-二胺、碳酸銫)可參見典型操作1。 將C中的羥基轉化成合適的離去基團(LG為例如Br、I、OTs或OPPh3 +)可採用多種已知的試劑(例如PPh3/I2、PPh3/CBr4、PPh3/DIAD或TsCl/NEt3)來進行，得到中間體D，其可經過分離或者不經分離與E型的羥基-芳基構建模組使用適當的堿(例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或NaH)進行反應。例如可採用典型操作3中的條件偶聯中間體C和E，得到化合物I。
第二種合成化合物I的方法從3-位取代有離去基團(LG)的吡咯烷-2-酮(結構F)開始，其可通過使A’與上述試劑進行反應來製備。其它製備結構F的操作是已知的(例如2,4-二溴-丁醯胺的堿促進環化)。中間體F可分離或原位生成，與羥基-芳基化合物E(通常在上述堿存在下)進行反應，得到中間體G。作為最後一步，例如與芳基鹵化物B進行銅催化偶聯，得到期望的化合物I(方案1)。
異吲哚啉酮B(Hal=Br，A=CH2)可如下製備：5-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(X=C-R1a)或5-溴-5溴甲基-煙酸甲酯(X=N)與氨R30-NH2進行反應(方案2a)。
如方案2b中所示，N-未取代的異吲哚啉酮B(R30=H)例如與R30-LG在典型操作2中給出的示例性條件下進行烷基化，進一步得到中間體B。
某些化合物I(Y=N；Z=O、S、NR6)可通過使芳基鹵化物B與羥基-吡啶E(Y=N；Z=O、S、NR6)進行偶聯來製備。所述羥基-吡啶E可如下製備：使用HZ-R3-R4型(Z=O、S、NR6)的親核體替代取代有R2a、R2b和R2c的5-溴-2-鹵代-吡啶2-位的鹵素(F、Cl、Br或I)，接著將5-溴-取代基轉化成羥基(例如將通過與雙頻哪醇合二硼進行鈀催化偶聯引入的硼酸酯基團氧化)。參見典型操作6中有關親核取代反應的示例性條件，典型操作5中有關硼酸酯-氧化條件的實例，典型操作4中有關引入硼酸酯基團條件的實例和方案3中有關整體方法的說明。
化合物I(Y=N，Z=O、S)中的苄基(R3-R4=CH2-Ph)可通過例如氫解裂解，得到中間體J，其可被LG-R3’-R4’(R3’和R4’分別如R3和R4所定義)烷基化，得到化合物I(Y=N；Z=O、S)。
例如，結構J可為2-羥基-吡啶(Z=O)，其可在光延(Mitsunobu)條件(PPh3/DIAD；參見例如典型操作3)下，用醇HO-R3’-R4’開始進行烷基化。可將三苯基膦以聚合物引入反應中。DIAD可用其它偶氮二甲酸酯(例如DEAD) 來替代。可替換地，結構J可與如典型操作10中所示例的烷基鹵化物進行反應。
某些其它本發明化合物可如下製備：使羥基-吡咯烷酮C與6-溴-吡啶-3-醇在光延條件下進行反應，隨後Br-原子經過渡金屬催化替換為Z-R3-R4。
合成序列中步驟次序的變化提供製備化合物I的其它方法。例如中間體F可與6-溴-吡啶-3-醇反應，隨後可將溴-取代基置換為Z-R3-R4，得到中間體G(Y=N)。在最後的步驟中，如方案4中所示，再次與芳基鹵化物B偶聯，得到化合物I(Y=N)。
方案4.
其它式I化合物(例如其中R30=CH2COOH)可通過裂解結構I中的酯官能團(R30=CH2COO(C1-C6)-烷基)來獲得，例如使用典型操作7a、7b和7c中所述的條件。還可如下得到其它化合物I(R30=CH2CONR14R15)：使用例如EDCI作為偶聯試劑，使所述酸與具有結構HNR14R15的胺進行反應(參見典型操作9中的示例性條件)。
分析方法
通過標準分析方法來表徵實例。其包括至少兩種方法(例如選自HPLC、MS、1H-NMR的方法)。具體地，通過組合的分析型HPLC/MS(LCMS)可得到MS和HPLC資料。例如使用下列LCMS方法。
方法A
柱：Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm,1.7μm；流動相：(H2O+0.05% FA)：(MeCN+0.035% FA)98：2(0min)至5：95(2min)至5：95(2.6min)至95：5(2.7min)至95：5(3min)；流速：0.9mL/min；柱溫：55℃；離子化方法：ES+；UV波長：220nm。
方法B
柱：Waters XBridge C18 4.6*50mm,2.5μm；流動相：(H2O+0.1% FA)：(MeCN+0.1% FA)97：3(0min)至40：60(3.5min)至2：98(4min)至2：98(5min)至97：3(5.2min)至97：3(6.5min)；流速：0.9mL/min；柱溫：55℃；離 子化方法：ES+；UV波長：220nm。
方法C
柱：Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm,1.7μm；流動相：(H2O+0.05% FA)：(MeCN+0.035% FA)95：5(0min)至5：95(2min)至5：95(2.6min)至95：5(2.7min)至95：5(3min)；流速：0.9mL/min；柱溫：55℃；離子化方法：ES+；UV波長：220nm。
方法D
柱：Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm,1.7μm；流動相：(H2O+0.1% FA)：MeCN+0.08% FA)95：5(0min)至5：95(1.1min)至5：95(1.7min)至95：5(1.8min)至95：5(2min)；流速：0.9mL/min；柱溫：55℃；離子化方法：ES+；UV波長：220nm。
方法E
柱：Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm；1.7μm；流動相：(H2O+0.05% FA)：(MeCN+0.035% FA)95：5(0min)至5：95(1.1min)至5：95(1.7min)至95：5(1.8min)至95：5(2min)；流速：0.9mL/min；柱溫：55℃；離子化方法：ES+；UV波長：220nm。
通常，HPLC資料以保留時間(Rt；以分鐘為單位)表示；MS資料以離子[M+H]+(如果存在的話)的實測質量數表示而1H-NMR資料以實測信號的化學位移(以相對於TMS的ppm為單位)表示(使用各信號下面積確定氫原子的數目；信號多樣性表徵如下：s=單峰，d=二重峰，dd=雙二重峰，t=三重峰，dt=雙三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬峰；偶合常數J以赫茲(Hz)表示)。在NMR光譜中採用氘代溶劑。
實施例
下列實施例具體說明本發明。它們部分說明而非限制本發明的範圍。
除非另有說明，否則縮寫和化學符號具有其通常和習慣的含義。
所述實施例通過給出的操作和方法來進行製備、分離和分析。或者它們可通過上文詳述的通用合成方法來進行製備。本領域技術人員可提出合成操作的其它變化形式。
當在反相柱材料上通過HPLC純化含有鹼性基團的實施例化合物並且洗脫劑照例為含三氟乙酸(TFA)的水和乙腈梯度混合物時，它們部分以與TFA的加成鹽的形式獲得，這取決於後處理的細節例如蒸發或凍幹條件。以實施例化合物及其結構式的名義，並未具體說明任何上述TFA。
實施例1的製備
實施例1-01(典型操作1)
向2-(6-溴-4-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸第三丁酯(50mg)、(R)-3-((6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-2-酮(43mg)和1,4-二烷(3mL)的混合物中加入N,N'-二甲基-乙烷-1,2-二胺(128mg)和碳酸銫(71mg)。將混合物用氬氣氣流吹掃5分鐘，然後加入CuI(17mg)。將混合物在100℃加熱1小時。冷卻至室溫後，經由過濾除去不可溶性物質並將濾液濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘物，得到實施例1-01。
實質上遵循典型操作1，使用相應的芳基溴化物和3-取代的吡咯烷酮，製備表1中的實施例1。
遵循典型操作1，使(R)-3-[6-(2-環丙基-甲氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮與2-(5-溴-1-甲基-3-氧代-1H-吲唑-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺進行反應，得到粗混合物，通過HPLC(柱：Chiralcel OD-H/126,4.6*250mm；流動相：具有0.1% TFA的EtOH/MeOH 1：1；流速：1.0mL/min；柱溫：30℃；UV波長：224nm)將其分離，得到實施例1-41(Rt=5.00min)、1-26(Rt=6.89min)、1-27(Rt=7.78min)和1-42(Rt=12.46min)。
由於(部分的)酯水解(例如，遵循典型操作1，在2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸甲酯和2-(5-溴-1-甲基-3-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸甲酯分別與(R)-3-[6-(2-環丙基-甲氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮的反應中)，由反應混合物偶然得到作為額外產物的羧酸(分別例如實施例1-03和1-14)。如下可將所得羧酸轉化成甲酯(分別例如實施例1-05和1-15)：將相應的酸溶於DCM(5mL/mmol)和甲醇(0.5mL/mmol)中，然後加入TMSCHN2(1.5當量)。氣體放出停止後，蒸發反應混合物，得到期望的甲酯。
3-取代的吡咯烷-2-酮的製備
(R)-3-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮(典型操作3)
在氬氣下，向THF(200mL)和DCM(100mL)的混合物中加入三苯基膦(聚合物，1.8mmol/g，20g)。加入偶氮二甲酸二異丙酯(8.87g)。5分鐘 後，加入(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮(3.1g)和6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-醇(6.0g)。30分鐘後，過濾混合物並濃縮濾液。經由色譜(SiO2；DCM/MeOH 15：1)純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=289[M+H]+。
6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-醇
將6-溴-吡啶-3-醇(8.0g)、4-氟苯酚(15.5g)和碳酸銫(30g)的混合物加熱至170℃並保持6小時。混合物達到室溫後，將其在水和MTBE之間分配。將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由色譜(SiO2；EA/庚烷1：1.5)純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=206[M+H]+。
(R)-3-[6-(2-環丙基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
向(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮(0.79g)、6-(2-環丙基-乙氧基)-吡啶-3-醇(1.4g)、三苯基膦(2.25g)、DCM(30mL)和THF(20mL)中的混合物中加入DIAD(1.74g)。2天后，過濾混合物並蒸發濾液。經由SGC(洗脫劑：EA/MeOH 9：1)純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=263[M+H]+。
6-環丙基-乙氧基-吡啶-3-醇(典型操作4)
將5-溴-2-環丙基-乙氧基-吡啶(2.2g)、雙(頻哪醇合)二硼(2.54g)和1,4-二烷(15mL)的混合物用氬氣吹掃。加入乙酸鉀(2.68g)和Pd(dppf)Cl2(0.35g)。在微波設備中將混合物在80℃並保持1小時。混合物達到室溫後，將其在水和EA之間分配。將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到粗制的硼酸酯。
典型操作5
將上述粗制的硼酸酯溶於THF(50mL)中並加入NaOH(40%水溶液，10mL)和H2O2(30%水溶液，3mL)。3小時後，將混合物中和並用EA萃取。將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=180[M+H]+。
5-溴-2-(2-環丙基-乙氧基)-吡啶(典型操作6)
在氬氣下，向2-環丙基-乙醇(4.1g)和DMF(15mL)的混合物中加入 NaH(60%分散於礦物油中，0.45g)。在0℃ 4小時後，加入5-溴-2-氟-吡啶(3.0g)。在室溫4小時後，將混合物在水和EA之間分配。將有機相洗滌兩次(水)，乾燥(Na2SO4)並濃縮。通過色譜(SiO2；EA/庚烷1：4)純化殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=242[M+H]+。
(R)-3-((6-乙氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-2-酮
遵循上述針對(R)-3-[6-(2-環丙基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮所述的操作，用乙醇代替2-環丙基-乙醇，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=223[M+H]+。
(R)-3-[6-(2-環丙基-甲氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
向(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮(3.00g)、6-(2-環丙基-甲氧基)-吡啶-3-醇(4.90g)、三苯基膦(聚合物，8.56g)、DCM(30mL)和THF(50mL)的混合物中加入DIAD(6.60g)，保持反應溫度低於30℃。12小時後，將混合物過濾，然後蒸發濾液。通過SGC(洗脫劑：EA/MeOH 9：1)純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=249[M+H]+。
6-環丙基甲氧基-吡啶-3-醇
將5-溴-2-環丙基甲氧基-吡啶(8.00g)、雙(頻哪醇合)二硼(8.91g)和1,4-二烷(53mL)的混合物用氬氣排氣。加入乙酸鉀(3.44g)和Pd(dppf)Cl2(2.57g)，然後通過微波輻照將混合物加熱至100℃並保持1小時。過濾混合物，然後將濾液用EA稀釋，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。通過SGC(洗脫劑：EA/庚烷1：6)純化殘餘物，得到粗制的硼酸酯。MS ESI+：m/z=276[M+H]+。將硼酸酯溶於THF(60mL)中。在0℃加入NaOH水溶液(5M)。慢慢加入過氧化氫(30%的水溶液，30mL)。將混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。用MTBE萃取混合物。通過加入稀HCl將水相調節至pH 3-4，然後用EA萃取。將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=166[M+H]+。
5-溴-2-環丙基甲氧基-吡啶
在0℃，向2-環丙基-甲醇(6.15g)和DMF(12mL)的混合物中加入NaH(60%分散於礦物油中，1.5g)。在室溫攪拌4小時後，將混合物用DMF(5mL)稀釋，然後慢慢加入5-溴-2-氟-吡啶(6.00g)，保持反應溫度低於30℃。在室溫30分鐘後，通過微波輻照將混合物加熱至130℃並保持1小時。冷卻至室溫後，將混合物用EA稀釋並用水洗滌(3次)。將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮。通過SGC純化殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=228[M+H]+。
(R)-3-[6-(2-環丙氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
遵循典型操作3。使6-環丙氧基-吡啶-3-醇與(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮進行反應，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=235[M+H]+。
6-環丙氧基-吡啶-3-醇
將5-溴-2-環丙氧基吡啶(Milestone Pharmtech,500mg)在THF(10mL)中的混合物冷卻(-78℃)，然後在10分鐘之內逐滴加入n-BuLi(2.5M的甲苯溶液，1.49mL)。20分鐘後，加入硼烷三甲酯(429μL)。2小時後，逐滴加入過乙酸(32%的AcOH溶液，786μL)。10分鐘後，將反應溫度變至0℃。1小時後，將混合物傾入NaHSO3水溶液(5%,5mL)中。用EA萃取混合物。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。通過色譜(矽膠，庚烷至EA/庚烷2：3)純化殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=152[M+H]+。
(R)-3-(6-甲基硫基-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮(典型操作8)
將(R)-3-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮(0.8g)、甲硫醇鈉(sodium methanethiolate)(327mg)和DMF(15mL)的混合物加熱至100℃並保持15分鐘。
混合物達到室溫後，將其在水和EA之間分配。將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=225[M+H]+。
(R)-3-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮
遵循典型操作3。使(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮與6-溴-吡啶-3-醇進行反應，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=257[M+H]+。
(R)-3-(6-異丙基硫基-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮
遵循典型操作8。使(R)-3-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮與2-丙硫醇鈉進行反應，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=253[M+H]+。
(R)-3-(4-(2-環丙基乙醯基)苯氧基)吡咯烷-2-酮
將2-環丙基-1-(4-羥基苯基)乙酮(1.1g)、(S)-3-羥基吡咯烷-2-酮(947mg)、PPh3(2.78g)和DIAD(2.15g)在THF(5mL)中的溶液在4℃攪拌15小時。將反應混合物用EA(200mL)稀釋，然後用水(100mL x 2)和鹽水(100mL)洗滌。將有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。通過用DCM/MeOH=50：1洗脫的矽膠柱色譜純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=260[M+H]+。
2-環丙基-1-(4-羥基苯基)乙酮
向1-(4-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)苯基)-2-環丙基乙酮(3.8g)在THF(50mL)中的溶液中加入TBAF(6.65g)在THF(10mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌4小時。減壓除去溶劑，然後將殘餘物溶於EA(100mL)中，用HCl(0.5N,20mL)、鹽水(20mL)洗滌並以Na2SO4乾燥。通過用DCM/MeOH=200：1洗脫的矽膠柱色譜純化殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=177[M+H]+。
1-(4-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)苯基)-2-環丙基乙酮
在-78℃，向(4-溴苯氧基)(第三丁基)二甲基甲矽烷(3.15g)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入t-BuLi(6.8mL)的溶液。將反應混合物在-78℃攪拌20分鐘，然後慢慢加入2-環丙基-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.3g)在無水THF(5mL)中的溶液。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。將反應混合物傾入水(100mL)中，然後減壓除去揮發物。用水EA(50mL x 3)萃取水相。將有機相用鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。過濾後，減壓除去溶劑，得到 副標題化合物。MS ESI+：m/z=291[M+H]+。
(4-溴苯氧基)(第三丁基)二甲基甲矽烷
在室溫，向4-溴苯酚(5g)在DMF(25mL)中的溶液中分份加入第三丁基二甲基氯矽烷(5.0g)和咪唑(5.0g)。將混合物攪拌3小時，然後傾入水(200mL)中。用Et2O(80mL x 3)萃取混合物。用水(30mL x 4)、HC](1N,30mL)、飽和NaHCO3(30mL)和鹽水(30mL)洗滌有機相。以Na2SO4乾燥有機相。過濾後，減壓除去溶劑，得到副標題化合物。
2-環丙基-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺
在室溫，向2-環丙基乙酸(1.0g)在DCM(30mL)中的攪拌溶液中加入CDI(1.86g)。將混合物在室溫攪拌2小時，然後加入O,N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.07g)。將反應混合物在室溫攪拌20小時。將反應混合物傾入水(100mL)中，然後用DCM(30mL x 3)萃取。將有機相用水(50mL)、HCl(1N,30mL)、飽和NaHCO3(30mL)洗滌，然後以Na2SO4乾燥。過濾後，減壓除去溶劑，得到副標題化合物。
(R)-3-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
遵循典型操作3，使6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-醇與(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮進行反應，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=277[M+H]+。
(R)-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
遵循典型操作3，使6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-醇與(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮進行反應，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=307[M+H]+。
6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，將5-溴-2-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶轉化成硼酸酯，然後氧化，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=224[M+H]+。
5-溴-2-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶
將2,5-二溴-吡啶(24.0g)、2,4-二氟-苯酚(26.4g)和K2CO3(42.0g)在DMF(300mL)中的混合物在150℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，經混合物用水(600mL)稀釋，用乙酸乙酯(400mL x 3)萃取，用水(800mL)洗滌，然後以無水Na2SO4乾燥。通過矽膠色譜(石油醚)純化粗產物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=286[M+H]+。
芳基溴化物的製備
2-(6-溴-4-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸第三丁酯(典型操作2)
在0℃，向6-溴-4-氟異吲哚啉-1-酮(500mg)、2-溴乙酸第三丁酯(424mg)和DMF(10mL)的混合物中加入NaH(104mg,60%分散於礦物油中)。將混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將混合物在水和EA之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)，然後濃縮。通過SGC(庚烷/EA 5：1)純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=344[M+H]+。
6-溴-4-氟異吲哚啉-1-酮
將6-溴-2-(第三丁基)-4-氟異吲哚啉-1-酮(2.9g)和TFA(12mL)的混合物通過微波輻照加熱至130℃並保持2小時。將混合物冷卻至室溫，然後用碳酸鈉水溶液中和，接著用EA萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=230[M+H]+。
大體使用典型操作2，得到下列化合物：由6-溴-異吲哚啉-1-酮和碘丙烷得到6-溴-2-丙基異吲哚啉-1-酮；由6-溴-異吲哚啉-1-酮和2-溴乙酸甲酯得到2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸甲酯；由6-溴-異吲哚啉-1-酮和2-溴乙酸乙酯得到2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸乙酯；由6-溴-異吲哚啉-1-酮和2-溴-N,N-二甲基-乙醯胺得到2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺；由6-溴-4-氟異吲哚啉-1-酮和碘甲烷得到6-溴-4-氟-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮； 由6-溴-4-氟異吲哚啉-1-酮和5-氯甲基-2-甲基-2H-四唑得到6-溴-4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；由6-溴-4-氟異吲哚啉-1-酮和(碘甲基)(甲基)硫烷得到6-溴-4-氟-2-甲基硫基甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；由6-溴-4-氟異吲哚啉-1-酮和2-溴乙酸甲酯得到(6-溴-4-氟-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸甲酯；由6-溴-4-氟異吲哚啉-1-酮和2-溴-N,N-二甲基-乙醯胺得到2-(6-溴-4-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺；由3-溴-6,7-二氫-吡咯並[3,4-b]吡啶-5-酮和2-溴-N,N-二甲基-乙醯胺得到2-(3-溴-5-氧代-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺；由6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮和2-溴-N,N-二甲基-乙醯胺得到2-(5-溴-1,1-二甲基-3-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺；由6-溴-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮和2-溴-N,N-二甲基-乙醯胺得到2-(5-溴-1-甲基-3-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺；由6-溴-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮和2-溴乙酸甲酯得到2-(5-溴-1-甲基-3-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸甲酯。
6-溴-4-氟-2-甲烷磺醯基甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
向6-溴-4-氟-2-甲基硫基甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(31mg)和甲醇(0.5mL)的混合物中加入水(0.5mL)和過硫酸氫鉀製劑(Oxone)(67mg)並攪拌4小時。將反應混合物在水和EA之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)，然後濃縮，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=322[M+H]+。
6-溴-4-氟-2-甲烷亞磺醯甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在-20℃，向6-溴-4-氟-2-甲基硫基甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(105mg)和DCM(5mL)的混合物中加入MCPBA(63mg)並攪拌30分鐘。將反應混合物用EA(15mL)和庚烷(5mL)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液(2 x)萃取，然後用鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，然後濃縮，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=306[M+H]+。
6-溴-2-(第三丁基)-4-氟異吲哚啉-1-酮
將化合物A(14g)、過氧化雙月桂醯(dodecanoic peroxyanhydride)(13.7g)和1,2-二氯乙烷(100mL)的混合物加熱至回流並保持3小時。除去揮發物，然後通過SGC(庚烷/EA 87：13)純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=286[M+H]+。
化合物A
向N-(4-溴-2-氟苄基)-2-甲基丙-2-胺(50.5g)和DCM(400mL)的混合物中加入雙(三氯甲基)碳酸酯(57.6g)。在0℃逐滴加入DIPEA(168mL)。After 1小時後，蒸發混合物並用庚烷將殘餘物漿化。經由過濾除去固體並將濾液濃縮。將殘餘物溶於MeCN(500mL)中並加入O-乙基二硫代碳酸酯鉀(potassium O-ethyl carbonodithioate)(31.1g)。3小時後，經由過濾除去不可溶性物質並將濾液濃縮。通過SGC(庚烷/EA 9：1)純化所得殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=408[M+H]+。
N-(4-溴-2-氟苄基)-2-甲基丙-2-胺
將4-溴-2-氟苯甲醛(46.2g)、甲醇(400mL)和分子篩(4Å)的混合物靜置3小時，然後冷卻至0℃。加入2-甲基丙-2-胺(47.8mL)。5小時後，分份加入硼氫化鈉(9.32g)。2小時後，除去揮發物，然後將殘餘物在水和EA之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)，然後濃縮，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=260[M+H]+。
6-溴-3-甲基異吲哚啉-1-酮
在0℃，向5-溴-1-甲基-3-氧代異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(2.0g)在DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(3.2g)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將所得混合物在水和乙酸乙酯之間分配，然後將兩相分離。將有機相用鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑後，通過柱色譜(矽膠，PE/EA=8：1)純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=226[M+H]+。
5-溴-1-甲基-3-氧代異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在-78℃，向6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(25.0g)在THF(240mL)中的溶液中加入NaHMDS(44.1mL,2M的THF溶液)。將反應溶液在-78℃攪拌1小時。逐滴加入MeI(11.4g)。將反應溶液在-78℃攪拌2小時，溫熱至室溫並攪拌1小時。反應完成後，加入80mL水並用EA(250mL x 3)萃取該溶液。將合併的有機層用鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑後，通過柱色譜(矽膠，EA/PE=1：40)純化殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=270[M+H-tBu]+。還得到5-溴-1,1-二甲基-3-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁酯。MS ESI+：m/z=284[M+H-tBu]+。
6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
向6-溴-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(10.0g)、DMAP(11.5g)和THF(100mL)的混合物中加入(Boc)2O(15.4g)，然後將混合物在室溫攪拌12小時。將所得黃色混合物在水和乙酸乙酯之間分配，然後將兩相分離。將有機相用鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑後，通過柱色譜(矽膠，PE/EA=15：1)純化所得殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=256[M+H-tBu]+。
6-溴-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮
在0℃，向5-溴-1,1-二甲基-3-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(1.2g)在DCM(50mL)中的溶液中加入TFA(1.7g)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將所得混合物在水和乙酸乙酯分配，然後將兩相分離。將有機相用鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑後，通過柱色譜(矽膠，PE/EA=7：1)純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=240[M+H-tBu]+。
2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸甲酯
在室溫，向2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(1.5g)和MeOH(50mL)的混合物中加入TEA(2.2g)和5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.0g)。將混合物加熱至回流並保持攪拌5小時。冷卻至室溫後，在真空中蒸發反應混合物。通過用EA/PE=1：5洗脫的矽膠柱色譜純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=298[M+H]+。
2-(5-溴-2-甲基異吲哚啉-1-基)乙酸甲酯
在-20℃，向6-溴-2-甲基異吲哚啉-1-酮(10.1g)在THF(250mL)中的溶液中加入LDA(33.5mL,2M的THF溶液)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然後在0℃加入2-溴乙酸甲酯(10.3g)。將混合物溫熱至室溫並攪拌20小時。將混合物傾入水(300mL)中，然後用EA(200mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌並以Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑後，通過用EA/PE=1：3洗脫的矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=298[M+H]+。
6-溴-2-甲基異吲哚啉-1-酮
將5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(23g)加入到甲胺(300mL,30%醇溶液)中。將混合物加熱至回流並保持攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中除去溶劑。通過用EA/PE=1：1洗脫的矽膠柱色譜純化殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=226[M+H]+。
6-溴-2-(2-氧代四氫呋喃-3-基)異吲哚啉-1-酮
向3-氨基-二氫呋喃-2(3H)-酮氫溴酸鹽(5.85g)和MeOH(100mL)的混合物中加入TEA(6.5g)和5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(9.0g)。將混合物在回流下加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，然後在減壓下通過蒸發除去溶劑。將殘餘物溶於EA(100mL)中並用鹽水(10mL)洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑後，通過用DCM/MeOH=99：1洗脫的矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=296[M+H]+。
2-(5-溴-2-甲基-3-氧代異吲哚啉-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺
向2-(5-溴-2-甲基-3-氧代異吲哚啉-1-基)乙酸(1.2g)在DCM(50mL)中的混懸液中加入DIPEA(1.64g)、EDCI(1.22g)和HOBt(856mg)。將混合物在室溫攪拌30分鐘，然後加入二甲胺(4.2mL,2M的THF溶液)。將混合物在25-30℃攪拌20小時。將反應混合物傾入水(20mL)中。分離有機相。濃縮後，通過用DCM/MeOH=99：1洗脫的矽膠柱色譜純化殘餘物，得到標 題化合物。MS ESI+：m/z=311[M+H]+。
2-(5-溴-2-甲基-3-氧代異吲哚啉-1-基)乙酸
在室溫，向2-(5-溴-2-甲基-3-氧代異吲哚啉-1-基)乙酸甲酯(1.3g)在THF(20mL)中的溶液中加入NaOH(349mg在5mL水中的溶液)。將混合物攪拌4小時。在真空下除去揮發物，然後通過加入HCl(1N)將水相中和至pH=2。經由過濾收集沉澱物並乾燥，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=284[M+H]+。
6-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)異吲哚啉-1-酮
將5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3.8g)、2-甲基-2H-四唑-5-胺(5.0g)和MeOH(20mL)的混合物在回流下加熱過夜。將溶液濃縮，通過色譜(己烷/EA=1：1)純化粗物質，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=294[M+H]+。
5-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮
通過微波輻照將5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(2.0g)、一水合肼(4.25mL)和乙醇(10mL)的混合物加熱至110℃並保持45分鐘。冷卻至室溫後，將混合物蒸發並通過製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=213[M+H]+。
2-(5-溴-1-甲基-3-氧代-1H-吲唑-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺
向5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(1.28g)和DME(10mL)的混合物中加入NaOMe(300mg)。1小時後，加入2-溴-N,N-二甲基-乙醯胺(985mg)。2天后，除去揮發物並通過製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=312[M+H]+。
5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
將5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(2.0g)、甲基肼(1.84mL)和乙醇(8mL)的混合物在室溫攪拌2小時。將蒸發反應混合物後所得殘餘物在水和EA之間分配。將有機相用水(2 x)洗滌，以Na2SO4乾燥，然後濃縮，得到副標題化合物。 MS ESI+：m/z=227[M+H]+。
6-溴-4-氟-2-(2-羥基乙基)異吲哚啉-1-酮
在0℃，2-(6-溴-4-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸甲酯(0.4g)和甲醇(5mL)的混合物中加入NaBH4(150mg)。將混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。蒸發揮發物得到粗產物，其無需進一步純化即可使用。
6-溴-N,N,3-三甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-甲醯胺
向6-溴-N,N-二甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-甲醯胺(220mg)和K2CO3(135mg)的DMF(5mL)溶液中加入MeI(140mg)。將混合物在室溫攪拌1小時，然後在水(100mL)和EA(50mL x 3)之間分配。將有機層合併，用水和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠色譜(PE/EA=1：2)純化粗品，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=310[M+H]+。
6-溴-N,N-二甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-甲醯胺
向6-溴-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-甲酸(1.2g)、HATU(2.04g)和DIPEA(1.16g)的DMF(15mL)溶液中加入二甲胺鹽酸鹽(436mg)。將混合物在室溫攪拌2小時，然後在水(100mL)和EA(50mL x 3)之間分配。將有機層合併，用水和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥，過濾並蒸發。通過柱色譜(PE/EA=1：2)純化粗品，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=296[M+H]+。
6-溴-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-甲酸
向6-溴-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-甲酸乙酯(3.0g)在THF(30mL)和H2O(8mL)中的溶液加入LiOH*H2O(1.7g)。將混合物在室溫攪拌30分鐘後，將反應混合物濃縮並加入水(30mL)，用1M HCl將pH調節至2。將所得沉澱物過濾並用水洗滌，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=269[M+H]+。
6-溴-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-甲酸乙酯
向2-氨基-5-溴苯甲酸(5.0g)和氰基甲酸乙酯(2.3g)的混合物中加入4M HCl的二烷溶液(30mL)。將混合物在85℃攪拌3小時。將所得混合物濃縮，用水(20mL)和EA(20mL)洗滌，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=297[M+H]+。
2-(6-溴-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-乙醯胺
在0℃，向DIPEA(1.18g)、2-(甲基氨基)乙醇(2.75g)和DCM(50mL)的混合物中逐滴加入2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙醯氯(2.64g)的DCM(20mL)溶液。將混合物在0℃攪拌30分鐘。移開冷卻浴。2小時後，將混合物濃縮，然後將殘餘物在乙酸乙酯和HCl(1N)之間分配。分離後，將有機相用HCl(1N)和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，然後濃縮，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=327[M+H]+。
以類似的方式，分別由2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙醯氯和3-羥基-氮雜環丁烷和4-羥基-呱啶得到6-溴-2-[2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮和6-溴-2-[2-(4-羥基-呱啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮。
2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙醯氯
在0℃，向2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸(2.4g)和DCM(20mL)的混合物中加入草醯氯(2.26g)。1小時後，將混合物濃縮。將粗產物用甲苯共蒸發兩次，無需進一步純化即可使用。
2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸
將2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺(50g)、氫氧化鈉(10M,150mL)和甲醇(500mL)的混合物加熱至回流並保持8小時，然後在室溫保持48小時。將混合物用水(1L)稀釋並通過加入HCl(濃縮的)將其酸化。經由過濾收集沉澱物，用水洗滌並在真空下乾燥，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=270[M+H]+。
實施例2的製備
實施例2-01
將三苯基膦(聚合物，2.3mmol/g,165mg)、DEAD(68mg)和DCM(6mL)的混合物在0℃攪拌15分鐘。加入(S)-2-(6-(3-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺(100mg)和4-三氟甲氧基-苯酚(57mg)。將混合物溫熱至室溫並攪拌12小時。濾除不可溶性物質，然後將濾液濃縮，得到殘餘物，通過製備型HPLC將其純化，得到實施例2-01。
實質上遵循的該操作，通過使(S)-2-(6-(3-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與相應的酚或羥基-吡啶進行反應，得到表2中的實施例2。DEAD可被DLAD代替。DCM可被THF或兩種溶劑的混合物代替。
(S)-2-(6-(3-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺的製備
遵循典型操作1，使2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺與(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮進行反應，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=318[M+H]+。
酚/羥基-吡啶的製備
6-丁基硫基-吡啶-3-醇
遵循典型操作4，將5-溴-2-丁基硫基-吡啶轉化成對應的硼酸酯。
典型操作5a：將粗硼酸酯(1.03g)與THF/水(1：3,10mL)混合，然後加入四水合過硼酸鈉(1.0g)。1小時後，通過加入HCl(0.1M)將混合物調節至pH 5-6，然後用EA萃取三次。將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，然後濃縮。通過製備型HPLC分離殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z =184[M+H]+。
5-溴-2-丁基硫基-吡啶
將5-溴-2-氯-吡啶(2.0g)、1-丁硫醇(1.3mL)、碳酸銫(4.5g)和DMF(5mL)的混合物加熱至60℃並保持3小時。將混合物用水稀釋，然後用EA萃取三次。將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，然後濃縮，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=246[M+H]+。
6-(環丙基甲基硫基)吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，將5-溴-2-(環丙基甲基硫基)吡啶轉化成標題化合物。MS ESI+：m/z=182[M+H]+。
5-溴-2-(環丙基甲基硫基)吡啶
在0℃，向5-溴吡啶-2-硫醇(3.9g)在THF(100mL)中的溶液加入NaH(1.24g)並將混合物在0℃攪拌30分鐘。然後加入(溴甲基)環丙烷(2.79g)。將混合物溫熱至室溫並攪拌6小時。將混合物傾入冰水(200mL)中並用EA(100mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，然後以Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑後，通過SGC(洗脫劑：PE)純化殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=244[M+H]+。
6-(環丙基硫基)吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，將5-溴-2-(環丙基硫基)吡啶轉化成標題化合物。MS ESI+：m/z=168[M+H]+。
5-溴-2-(環丙基硫基)吡啶
在0℃，向NaH(60%分散於礦物油中，2.40g)在THF(100mL)中的混懸液中逐滴加入環丙烷硫醇(cyclopropanethiol)(160mL,0.25M的Et2O溶液)。攪拌30分鐘後，在0℃分份加入5-溴-2-氟吡啶(3.52g)，然後慢慢溫熱至室溫。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水(30mL)淬滅並用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並以 Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑後，得到粗產物，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS ESI+：m/z=230[M+H]+。
6-環丙基甲氧基-5-氟-吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，將5-溴-2-環丙基甲氧基-3-氟-吡啶轉化成硼酸酯，然後用NaBO3氧化，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=184[M+H]+。
5-溴-2-環丙基甲氧基-3-氟-吡啶
遵循典型操作6，使5-溴-2,3-二氟-吡啶與環丙基-甲醇進行反應，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=246[M+H]+。
6-環丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，將5-溴-2-環丙基甲氧基-3-甲基-吡啶轉化成硼酸酯，然後用NaBO3氧化，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=180[M+H]+。
5-溴-2-環丙基甲氧基-3-甲基-吡啶遵循典型操作6，使5-溴-2-氟-3-甲基-吡啶與環丙基-甲醇進行反應，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=242[M+H]+。
6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，將5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶轉化成硼酸酯，然後用NaBO3氧化，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=194[M+H]+。
5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
遵循典型操作6，使5-溴-2-氟-吡啶與2,2,2-三氟乙醇進行反應，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=256[M+H]+。
6-(環丙基甲基氨基)吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，經5-溴-N-(環丙基甲基)吡啶-2-胺轉化成硼酸酯，然後用NaBO3氧化，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=165[M+H]+。
5-溴-N-(環丙基甲基)吡啶-2-胺
向密封管中加入5-溴-2-氟吡啶(1.57g)、環丙基甲胺(632mg)、DIPEA(2.3g)和DMSO(5mL)。在微波輻照下，將所得混合物在120℃加熱2小時。將反應混合物用EA(100mL)稀釋，然後用水(30mL x 3)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物(1.82g)，其無需進一步純化即可使用。
6-((1R,3r,5S)-二環[3.1.0]己-3-基氧基)吡啶-3-醇
在-78℃，向2-((1R,3r,5S)-二環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-溴吡啶(2.10g)在THF(37mL)中的攪拌溶液中逐滴加入正丁基鋰(6.2mL,2.5M的己烷溶液)，然後將所得混合物在-78℃攪拌45分鐘。經由注射器加入硼酸三甲酯(9.5mL)，然後將所得混合物再攪拌2小時。將混合物溫熱至室溫。加入水(300mL)和NaBO3(3.93g)。將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物傾入水(100mL)中並用EtOAc(100mL x 3)萃取。將有機相以硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗品，通過用己烷/EA=8：2洗脫的矽膠柱色譜將其純化，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=192[M+H]+。
2-((1R,3r,5S)-二環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-溴吡啶
向(1R,3r,5S)-二環[3.1.0]己-3-醇(2.69g)在無水DMF(55mL)中的溶液中加入氫化鈉(730mg,60%分散於礦物油中)。將混合物在室溫攪拌30分鐘。加入5-溴-2-氟吡啶(1.50g)，然後將反應混合物在80℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，經反應混合物傾入水(100mL)中，然後用EtOAc(100mL x 3)萃取。將有機相以硫酸鈉乾燥，然後濃縮。粗品無需進一步純化即可用於下一步驟中。
6-((1S,3S,5R)-二環[3.1.0]己-3-基氧基)-吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，將2-((1S,3S,5R)-二環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-溴-吡啶轉化成硼酸酯，然後用NaBO3氧化，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=192[M+H]+。
2-((1S,3S,5R)-二環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-溴-吡啶
在室溫，在N2下，向5-溴-吡啶-2-醇(1.42g)、(1R,3r,5S)-二環[3.1.0]己-3-醇(1.0g)和三苯基膦(2.67g)在THF(30mL)中的混合物中逐滴加入偶氮二甲酸二異丙酯(2.06g)。在N2下，將反應混合物在55℃攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫，然後在真空下濃縮。通過矽膠色譜(己烷至己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=254[M+H]+。
6-(2-環丙基乙基)吡啶-3-醇
將2-(2-環丙基乙基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶(2.5g)在TFA(20mL)中的混合物在回流下加熱30分鐘。濃縮反應混合物，然後通過用石油醚/EtOAc(1：1)洗脫的矽膠色譜純化殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=164[M+H]+。
2-(2-環丙基乙基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶
在N2氣氛下，向2-(環丙基乙炔基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶(2.7g)在MeOH(20mL)中的混合物中加入蘭尼鎳(Raney-Ni)(270mg)。將氮氣換成H2氣氛後，將混合物在室溫攪拌20分鐘。通過矽膠墊過濾，然後蒸發溶劑，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=284[M+H]+。
2-(環丙基乙炔基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶
向圓底燒瓶中加入2-溴-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶(4.0g)、乙炔基環丙烷(904mg)、Pd(dppf)Cl2(787mg)、CuI(200mg)、Et3N(2.8g)和DMF(10mL)。在N2氣氛下，將反應混合物在60℃攪拌過夜。反應完成後，將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)萃取，用水(50mL x 2)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層以無水Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑後，通過色譜(矽膠，PE/EA=4：1)純化粗殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=280[M+H]+。
6-(3-環丙基丙基)吡啶-3-醇
向2-(3-環丙基丙基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶(800mg)在EtOH(10 mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。將混合物在室溫攪拌4小時。通過色譜(矽膠，PE/EA=1：1)純化蒸發後所得粗品，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=178[M+H]+。
2-(3-環丙基丙基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶
向圓底燒瓶中加入2-(3-環丙基-丙-1-炔基)-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶(820mg)、蘭尼鎳(200mg)和EtOH(10mL)。在氫氣氣氛下，將反應混合物在室溫攪拌15分鐘。將反應混合物過濾，然後蒸發濾液，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=298[M+H]+。
2-(3-環丙基-丙-1-炔基)-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶
在-78℃，歷時30分鐘，向2-乙炔基-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶(2.19g)在THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(4.51mL,2.5M於己烷中)。將所得混合物在0℃攪拌10分鐘，然後重新冷卻至-78℃。加入HMPA(2.4g)，然後將混合物在-78℃攪拌30分鐘。加入(溴甲基)環丙烷(1.24g)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將合併的有機層用水(50mL x 3)和鹽水(50mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，然後濃縮。通過用EA/PE=1：6洗脫的矽膠柱色譜純化殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=294[M+H]+。
2-乙炔基-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶
向100mL圓底燒瓶中加入5-(4-甲氧基苄基氧基)-2-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)吡啶(2.89g)、K2CO3(1.28g)和MeOH(30mL)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將形成的沉澱物濾出，然後用MeOH(5mL x 3)洗滌固體，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=240[M+H]+。
5-(4-甲氧基苄基氧基)-2-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)吡啶
向2-溴-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶(3.0g)在DMF(30mL)中的溶液中加入乙炔基三甲基甲矽烷(1.2g)、Pd(dppf)Cl2(373mg)、CuI(98mg)和Et3N(2.8mL)。加入後，經混合物在70℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用水(30mL)洗滌，然後用EA(50mL x 3)萃取。將合併的有機層用水(50 mL x 3)和鹽水(50mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，然後濃縮。通過用EA/PE=1：10洗脫的矽膠柱色譜純化粗品，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=312[M+H]+。
5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-醇
在0℃，向3-溴-2-(環丙基甲氧基)-5-碘吡啶(12.5g)在無水THF(300mL)中的溶液中逐滴加入i-PrMgCl*LiCl(30mL)。將混合物在0℃攪拌20min，然後在0℃加入B(OMe)3(5.5g)。將混合物溫熱至室溫並攪拌3h。通過加入鹽水(50mL)將混合物淬滅。分離有機相，然後用EA(50mL x 3)萃取水相。將有機相合併，然後減壓除去溶劑。按照典型操作5a處理殘餘物，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=244[M+H]+。
3-溴-2-(環丙基甲氧基)-5-碘吡啶
在0℃，向NaH(60%分散於礦物油中，4.32g)在THF(300mL)中的混懸液中加入環丙基甲醇(5.83g)，然後將混合物在0℃攪拌30min。在0℃，將3-溴-2-氟-5-碘吡啶(16.3g)在THF(50mL)中的溶液加入到上述混懸液中。將混懸液溫熱至室溫並攪拌18h。將混懸液傾入冰水中，然後用EA(200mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後以Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑後，通過SGC(洗脫劑：PE)純化殘餘物，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=354[M+H]+。
實施例3的製備
實施例3-01(典型操作7a)
將(R)-2-(6-(3-((6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸第三丁酯(23mg)、TFA(1mL)和DCM(1.5mL)的混合物攪拌1小時。蒸發揮發物，得到實施例3-01。
實施例3-02(典型操作7b)
通過微波輻照將(R)-2-(6-(3-((6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸乙酯(10mg)和 THF/MeOH/H2O/DIPEA(2：2：1：1,0.5mL)的混合物加熱至120℃並保持1小時。蒸發揮發物得到實施例3-02(含殘餘量的DIPEA)。
實施例3-03(典型操作7c)
將(R)-2-(6-(3-((6-(2-環丙基乙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸甲酯(750mg)、LiOH(1.16mL,2M的水溶液)和THF(20mL)的混合物攪拌2小時。將反應混合物用HCl(2M)酸化，然後用EA萃取。將有機層以Na2SO4乾燥，然後濃縮，得到實施例3-03。
實施例4的製備
實施例4-01(典型操作9)
向(R)-2-(6-(3-((6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙酸(100mg)、DIPEA(40μL)和DMF(2mL)的混合物中加入EDCI(44mg)和HOBt(31mg)。10分鐘後，加入吡咯烷(16mg)。2小時後，通過製備型HPLC分離混合物，得到實施例4-01。
實質上遵循該操作，通過使適當的羧酸與相應的胺進行反應，得到表4中的實施例4。
實施例5的製備
實施例5-01
遵循典型操作2，使(R)-6-(3-((6-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟異吲哚啉-1-酮與2-溴乙腈進行反應，得到實施例5-01。類似地，通過使適當的N-未取代的異吲哚啉酮與相應的烷基溴化物或烷基碘化物進行反應，得到表5中的其它實施例5。
通過向反應混合物中加入水來促進初級反應產物({6-[(R)-3-(6-乙氧基-吡啶-3-基氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-乙酸甲酯)的皂化，得到實施例5-04。
(R)-6-(3-((6-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟異吲哚啉-1-酮
通過微波輻照將(R)-2-(第三丁基)-6-(3-((6-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟異吲哚啉-1-酮(1.6g)和TFA(5mL)中的混合物加熱至130℃並保持1小時。冷卻至室溫後，蒸發反應混合物。通過與甲苯(3 x 30mL)共蒸發除去殘餘的TFA，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=372[M+H]+。
6-{(R)-3-[6-(2-環丙基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-4-氟-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
遵循典型操作1，使(R)-3-((6-(環丙基乙氧基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-2-酮與6-溴-4-氟異吲哚啉-1-酮進行反應，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=412[M+H]+。
實施例6的製備
實施例6-01(典型操作10)
將(R)-2-(4-氟-6-(3-((6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代 異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺(90mg)、2-溴-1,1,1-三氟乙烷(34mg)、碳酸鉀(58mg)和DMF(3mL)的混合物加熱至130℃並保持1小時。將反應混合物過濾並通過製備型HPLC分離，得到實施例6-01。
類似地，通過使(R)-2-(4-氟-6-(3-((6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺與相應的烷基溴化物進行烷基化，得到表6中的其它實施例6。
(R)-2-(4-氟-6-(3-((6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺
將(R)-2-(6-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺(2.2g)、Pd/C(452mg,10%)和甲醇(50mL)的混合物在氫氣(1atm)氣氛下攪拌8小時。濾出催化劑，然後將濾液濃縮。通過SGC(DCM/MeOH 9：1)純化粗品，得到標題化合物。MS ESI+：m/z=429[M+H]+。
(R)-2-(6-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺
遵循典型操作1，使(R)-3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-2-酮與2-(6-溴-4-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺進行反應，得到副標題化合物。MS ESI+：m/z=519[M+H]+。
(R)-3-(6-苄基氧基-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮
遵循針對(R)-3-[6-(2-環丙基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮所述的次序(sequence)，由苯基-甲醇、5-溴-2-氟-吡啶和(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮製備副標題化合物。MS ESI+：m/z=285[M+H]+。
藥理學效用
本發明化合物的生物學活性可通過已知的體外測定法來證實。實施例包括如下所述用於重組和非重組GPR119的體外細胞測定法。
測量GPR119-介導的cAMP釋放的功能性細胞測定法
本發明化合物作為GPR119激動劑如下進行表徵：測量來自人類、小鼠或大鼠的穩定表達重組GPR119的HEK-293細胞系的cAMP回應的功能性測定法，或者使用內源性表達GPR119的倉鼠細胞系HIT-T15。使用來自Cisbio Corp.(目錄編號62AM4PEC)的基於均相時間分辨螢光(HTRF)的試劑盒確定cAMP含量。對於製備，將細胞分入T175培養瓶中並在培養基(對於HEK-293細胞使用DMEM/10% FCS，而對於HIT-T15細胞使用F-12K介質/10%馬血清/2.5% FCS)中生長至接近匯合。然後除去培養基，使用不含鈣和鎂離子的PBS洗滌細胞，接著使用(Sigma-Aldrich，目錄編號A6964)進行蛋白酶處理。洗滌剝離的細胞，將其重新混懸在測定緩衝液(1 x HBSS；20mM HEPES，0.1% BSA，2mM IBMX)中並測定細胞密度。然後將其稀釋至400000個細胞/mL並將25μL等分試樣分配至96孔板的孔中。測量時，加入25μL含測試化合物的測定緩衝液並在室溫溫育30分鐘。加入稀釋在溶胞緩衝液中的HTRF試劑後，將培養板溫育1小時，接著測量665nm相對於620nm的螢光比。通過確定引起50%最大回應/活化的濃度(EC50)來定 量激動劑的效力。使用表達人類GPR119的細胞系所得到的示例性資料可參見表7。
本發明化合物顯示EC50值範圍，通常為約0.001至100μM，優選為約0.001至10μM，更優選為約0.001至1μM且最優選為約0.001至0.3μM。
基於所證實的本發明化合物活化GPR119的能力，可預期所述化合物可用於治療由GPR119調節的疾病和/或預防由GPR119調節的病況。
本發明化合物尤其可用於治療人類當中的GPR119相關性疾病和/或預防人類當中的GPR119介導的病況。
本發明化合物尤其適用於治療和/或預防：
1a)脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用障礙
1b)其中涉及胰島素耐受的障礙
2)糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括與其相關的後遺症。本文中的具體方面為：
a)改善高血糖症(hyperglycemia)
b)改善胰島素耐受(insulin resistance)
c)改善葡萄糖耐受(glucose tolerance)
d)保護胰腺β細胞
e)改善β細胞功能
f)預防微血管和大血管障礙，諸如
a.視網膜病
b.動脈粥樣硬化
c.腎病和微量白蛋白尿症(microalbuminuria)
d.神經病
g)慢性低度炎症
3)可能與代謝綜合征或X綜合征相關的多種其它病況，諸如
a)腹圍增大(Increased abdominal girth)
b)肥胖
c)肝病
a.脂肪肝
b.脂肪變性
c.脂肪肝病
d.肝硬化
d)血脂異常(例如高甘油三酯血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症和/或低HDL)
e)胰島素耐受
f)凝血性過高(Hypercoagulability)
g)高尿酸血症(Hyperuricemia)
h)血栓症、過度凝血和易血栓狀態(動脈和靜脈)
i)高血壓
j)內皮功能障礙(Endothelial dysfunction)
k)心力衰竭，例如(但不限於)下列：心肌梗塞、高血壓心臟病或心肌病
4)心血管疾病，例如(但不限於)心肌梗塞和中風
5)特徵在於骨量減少的骨相關性疾病和障礙，諸如：
a)骨質疏鬆症
b)類風濕性關節炎
c)骨關節炎。

Claims (43)

  1. 一種式I化合物， 其中X為N或C-R1a；A為CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31=N；R30為H或(CR11R12)n-R32；R31為H或(CR11R12)n-R32；R33為H或(C1-C6)-烷基；R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；n為0、1、2或3；R32為(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m為0、1或2；R13為H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此獨立地為H、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷基、取代有1至3個選自OR17、COOR19的(C1-C6)-烷基和4-、5-或6-元雜環；或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子； 其中4-、5-或6-元雜環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和OR17；R16為(C1-C6)-烷基；R17為H或(C1-C6)-烷基；R18為H或(C1-C6)-烷基；R1a、R1b、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a、R2b、R2c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、取代有COOR19或CN的(C1-C3)-烷基；R19為H或(C1-C6)-烷基；Y為N或CH；Z為鍵、O、CR5R5’、NR6、C=O、S、SO或SO2；R5、R5’、R6彼此獨立地為H或(C1-C4)-烷基；R3為鍵或(CR7R7’)p；p為0、1、2、3或4；R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；R4為F、Cl、SF5、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中在每次出現時烷基的氫原子可部分或全部被氟原子替代；呈其任一種立體異構形式，或任意比例的立體異構形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1的式I化合物，其中吡咯烷酮環的3-位具有(R)-構型。
  3. 如請求項1或2的式I化合物，其中Z為O。
  4. 如請求項1至3中任一項的式I化合物，其為式Ia化合物 其中X為N或C-R1a；A為CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31=N；R30為H或(CR11R12)n-R32；R31為H或(CR11R12)n-R32；R33為H或(C1-C6)-烷基；R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；n為0、1、2或3；R32為(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m為0、1或2；R13為H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此獨立地為H、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷基、取代有1至3個選自OR17、COOR19的(C1-C6)-烷基和4-、5-或6-元雜環；或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；其中4-、5-或6-元雜環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和OR17；R16為(C1-C6)-烷基；R17為H或(C1-C6)-烷基； R18為H或(C1-C6)-烷基；R1a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y為N或CH；R3為鍵或(CR7R7’)p；p為0、1、2、3或4；R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；R4為(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中在每次出現時烷基的氫原子可部分或全部被氟原子替代；呈其任一種立體異構形式，或任意比例的立體異構形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項的式I化合物，其中R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基；或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；其中4-、5-或6-元雜環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和OR17。
  6. 如請求項5的式I化合物，其中X為C-R1a；A為CR31R33或NR31；R30為H或(CR11R12)n-R32；R31為H或(CR11R12)n-R32； R33為H或(C1-C6)-烷基；R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；n為0、1、2或3；R32為(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m為0、1或2；R13為H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基；或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；其中4-、5-或6-元雜環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和OR17.R16為(C1-C6)-烷基；R17為H或(C1-C6)-烷基；R18為H或(C1-C6)-烷基；R1a為H或F；R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y為N或CH；R3為鍵或(CR7R7’)p；p為0、1、2、3或4；R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；R4為(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、(C5-C8)-二環烷基、4-、5-或6-元雜環、苯基、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)- 烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中在每次出現時烷基的氫原子可部分或全部被氟原子替代；呈其任一種立體異構形式，或任意比例的立體異構形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
  7. 如請求項5或6的式Ia化合物，其中X為C-R1a；A為CH2、CH(C1-C6)-烷基或C((C1-C6)-烷基)2；R30為H或(CR11R12)n-R32；R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；n為0、1、2或3；R32為(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環或5-或6-元雜芳基環；其中基團(C3-C8)-環烷基、4-、5-或6-元雜環、5-或6-元雜芳基環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷醯基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m為0、1或2；R13為H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基；或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；其中4-、5-或6-元雜環可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和OR17；R16為(C1-C6)-烷基；R17為H或(C1-C6)-烷基；R18為H或(C1-C6)-烷基； R1a為H或F；R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y為N或CH；R3為CH2或CH2-CH2；R4為(C3-C8)-環烷基；其中在每次出現時烷基的氫原子可部分或全部被氟原子替代；呈其任一種立體異構形式，或任意比例的立體異構形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
  8. 如請求項5至7的式Ia化合物，其中X為CH；A為CH2；R30為CH2-CONR14R15；R14為H或(C1-C6)-烷基；R15為(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基；R17為H或(C1-C6)-烷基；R2a為H或F；Y為N；R3為CH2或CH2-CH2；R4為(C3-C8)-環烷基；或其生理學上可接受的鹽。
  9. 一種化合物，其選自N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺、N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺和2-[4-氟-1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  10. 如請求項9的化合物，其為N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶 基]氧基]吡咯烷-1-基]異吲哚啉-2-基]乙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  11. 一種化合物，其選自2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺和2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  12. 如請求項11的化合物，其為2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-環丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  13. 如請求項11的化合物，其為2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如請求項11的化合物，其為2-[6-[(3R)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  15. 一種化合物，其選自2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺、6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮、6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羥基-1-呱啶基)-2-氧代-乙基]異吲哚啉-1-酮和2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-乙醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  16. 如請求項15的化合物，其為2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  17. 如請求項15的化合物，其為2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-乙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  18. 一種藥物組合物，其包含至少一種如請求項1至17中任一項的化合物或其中任一種的生理學上可接受的鹽，用作藥物。
  19. 如請求項18的藥物組合物，其另外包含一種或多種選自以下活性成分：胰島素和胰島素衍生物；GLP-1、GLP-1類似物和GLP-1受體激動劑；聚合物結合的GLP-1和GLP-1類似物；雙重GLP-1/GIP激動劑；雙重GLP-1/胰高血糖素受體激動劑；PYY3-36或其類似物；胰多肽或其類似物；胰高血糖素受體激動劑或拮抗劑；GIP受體激動劑或拮抗劑；饑餓素拮抗劑或反向激動劑；xenin及其類似物；DPP-IV抑制劑；SGLT-2抑制劑；雙重SGLT-2和SGLT-1抑制劑；雙胍類；噻唑烷二酮類；PPAR激動劑；PPAR調節劑；磺醯脲類；氯茴苯酸類；α-糖苷酶抑制劑；胰澱素和胰澱素類似物；GPR119激動劑；GPR40激動劑；GPR120激動劑；GPR142激動劑；TGR5激動劑；AMPK刺激劑；AMPK活化劑；11-β-HSD的抑制劑；葡糖激酶的活化劑；DGAT的抑制劑；蛋白酪氨酸磷酸酶1的抑制劑；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑；果糖-1,6-二磷酸酶的抑制劑；糖原磷酸化酶的抑制劑；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制劑；糖原合酶激酶的抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶的抑制劑；CCR-2拮抗劑；葡萄糖轉運體-4的調節劑；生長抑素受體3激動劑；HMG-CoA-還原酶抑制劑；貝特類；煙酸及其衍生物；煙酸受體1激動劑；ACAT抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；膽汁酸結合性物質；IBAT抑制劑；MTP抑制劑；PCSK9的調節劑；LDL受體正調控劑(肝選擇性甲狀腺激素受體β激動劑)；提高HDL的化合物；脂質代謝調節劑；PLA2抑制劑；ApoA-I增強劑；膽固醇合成抑制劑；ω-3脂肪酸及其衍生物；治療肥胖的活性物質；CB1受體拮抗劑；MCH-1拮抗劑；MC4受體激動劑和部分激動劑；NPY5或NPY2拮抗劑；NPY4激動劑；β-3-腎上腺素能受體激動劑；瘦素或瘦素模擬物；5HT2c受體激動劑；脂肪酶抑制劑；血管生成抑制劑；H3拮抗劑；AgRP抑制劑；三重單胺攝取抑制劑；MetAP2抑制劑；對抗產生成纖維細胞生長因數受體4的反義寡核苷酸或抑制素靶向肽-1；影響高血壓、慢性心力衰竭或動脈粥樣硬化的藥物；血管緊張素II受體拮抗劑；雙重血管緊張素受體阻斷劑(ARB)；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑；血管緊張素轉化酶2(ACE-2)活化劑；腎素抑制劑；前腎素抑制劑；內皮肽轉化酶(ECE)抑制劑；內皮肽受體阻斷劑； 內皮肽拮抗劑；利尿劑；醛固酮拮抗劑；醛固酮合酶抑制劑；α-阻斷劑；α-2腎上腺素能受體的拮抗劑；β-阻斷劑；混合型α/β阻斷劑；鈣拮抗劑/鈣通道阻斷劑(CCB)、雙重鹽皮質激素/CCB；中樞作用性抗高血壓藥；中性內肽酶的抑制劑；氨肽酶-A抑制劑；血管肽抑制劑；雙重血管肽抑制劑；腦啡肽酶-ACE抑制劑；腦啡肽酶-ECE抑制劑；雙重作用性血管緊張素(AT)受體-腦啡肽酶抑制劑；雙重AT1/內皮肽-1(ETA)拮抗劑；高級糖基化終產物阻斷劑；重組腎胺酶；血壓疫苗；抗-RAAS疫苗；AT1-或AT2-疫苗；具有抗高血壓反應的遺傳多態性的調節劑和血小板凝集抑制劑。
  20. 如請求項18的藥物組合物，其另外包含二甲雙胍。
  21. 如請求項18的藥物組合物，其另外包含至少一種DPP-IV抑制劑。
  22. 如請求項21的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑選自阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿納列汀、特力列汀、曲格列汀、維格列汀、吉格列汀、奧格列汀、evogliptin和度格列汀。
  23. 如請求項18的藥物組合物，其另外包含至少一種SGLT-2抑制劑。
  24. 如請求項23的藥物組合物，其中所述SGLT-2抑制劑選自卡格列淨、達格列淨、瑞格列淨、依碳酸瑞格列淨、舍格列淨、恩格列淨、依格列淨、托格列淨、魯格列淨和埃格列淨。
  25. 如請求項18的藥物組合物，其另外包含至少一種GPR40激動劑。
  26. 如請求項25的藥物組合物，其中所述GPR40激動劑選自TUG-424、P-1736、P-11187、JTT-851、GW9508、CNX-011-67、AM-1638和AM-5262。
  27. 如請求項18的藥物組合物，其另外包含依折麥布。
  28. 如請求項18的藥物組合物，其另外包含至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑。
  29. 如請求項28的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑選自辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、立伐他汀和西立伐他汀。
  30. 如請求項18的藥物組合物，其另外包含至少一種PPAR激動劑或PPAR調節劑。
  31. 如請求項30的藥物組合物，其中所述PPAR激動劑或PPAR調節劑為薩格列紮。
  32. 如請求項30的藥物組合物，其中所述PPAR激動劑或PPAR調節劑選自吡格列酮、羅格列酮和洛貝格列酮。
  33. 如請求項18的藥物組合物，其另外包含阿卡波糖。
  34. 如請求項1至17中任一項的式I化合物，其用作藥物。
  35. 如請求項1至17中任一項的式I化合物，其用於預防和/或治療糖尿病、肥胖、血脂障礙及相關障礙。
  36. 如請求項1至17中任一項的式I化合物，其用於預防和/或治療糖尿病。
  37. 如請求項1至17中任一項的式I化合物，其用於預防和/或治療肥胖。
  38. 如請求項1至17中任一項的式I化合物，其用於預防和/或治療血脂障礙。
  39. 如請求項1至17中任一項的式I化合物，其用於預防和/或治療與GPR119相關的疾病。
  40. 一種治療患者的糖尿病、肥胖或血脂障礙的方法，所述方法包括對所述患者給藥治療有效量的至少一種請求項1至17任一項的式I化合物。
  41. 一種治療患者的糖尿病、肥胖、血脂障礙或高血壓的方法，所述方法包括對所述患者給藥治療有效量的至少一種請求項1至17任一項的式I化合物和治療有效量的至少一種用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常或高血壓的其它化合物。
  42. 如請求項41的方法，其中對所述患者同時給藥治療有效量的至少一種請求項1至17任一項的式I化合物和其它活性成分。
  43. 如請求項41的方法，其中對所述患者依序給藥治療有效量的至少一種請求項1至17任一項的式I化合物和其它活性成分。
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