TW201623265A

TW201623265A - 抗病毒化合物、醫藥組合物及其使用方法

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Publication number: TW201623265A
Application number: TW104114809A
Authority: TW
Inventors: 夏恩Ｐ艾多那托; 克利斯汀Ｍ畢達德; 凱利Ｗ佛勒; 雪莉凱瑟
Original assignee: 奇尼塔公司
Priority date: 2014-05-09
Filing date: 2015-05-08
Publication date: 2016-07-01
Also published as: WO2015172099A1; US20200270274A1; CA2948178A1; CN106456615A; CN106456615B; JP6419313B2; US9884876B2; AU2015255714B2; AU2020201815A1; AU2020204324A1; EP3139920A1; US20170057978A1; AU2015255714A1; MX2016014642A; MX2020005187A; US20190002477A1; EP3139920A4; JP2017515901A

Abstract

本文揭示用於治療個體病毒感染(包括RNA病毒感染)之化合物、醫藥組合物及相關方法。該等化合物、醫藥組合物及方法可調節脊椎動物細胞中之先天性免疫抗病毒反應，包括活化RIG-I路徑。

Description

抗病毒化合物、醫藥組合物及其使用方法

本文揭示可用於治療個體之病毒感染(包括RNA病毒感染)之化合物、醫藥組合物及方法。

作為群組，RNA病毒代表美國及全世界巨大的公共健康問題。眾所周知之RNA病毒包括流行性感冒病毒(包括禽類及豬分離物；在本文中亦稱為流感)、C型肝炎病毒(HCV)、登革熱病毒(Dengue virus，DNV)、西尼羅病毒(West Nile virus，WNV)、SARS冠狀病毒(SARS)、MERS冠狀病毒(MERS)、呼吸道融合病毒(RSV)及人類免疫缺陷病毒(HIV)。該等病毒造成貫穿歷史發生之大流行病爆發及公共健康威脅。黃病毒(Flavivirus)、亨尼帕病毒(Henipavirus)、線狀病毒(Filovirus)及沙粒狀病毒(Arenavirus)尤其係造成顯著的公共健康及生物防禦威脅之新興RNA病毒。該等病毒共同地將全世界的億萬人置於感染風險。許多新興RNA病毒造成病毒出血熱且可導致顯著發病率及死亡率。登革熱病毒(DNV)及西尼羅病毒(WNV)即係黃病毒(正鏈RNA病毒)亦係節肢足動物攜帶性病毒(Arbovirus)，其係藉助蚊子進行傳播；因此該等病毒因其能夠易於在昆蟲或動物及人類中傳播、高感染性及其欲在生物恐怖事件中武器化之潛力而代表強效潛在生物威脅。

伊波拉病毒(Ebola virus，EV)之至少4種亞型對人類有傳染性(紮伊爾(Zaire)、蘇丹(Sudan)、本迪布焦(Bundibugyo)及科特迪瓦(Cote d’Ivoire))。已闡述EV在非洲(Africa)爆發，且病死率高達90%。Feldmann,H.等人(2011)Lancet 49,1-14。最近其他國家(包括美國)已報導EV感染之病例。未定義EV之自然宿主，但非人類靈長類動物(NHP)易受感染。EV係絲狀病毒屬(Filoviridae)之負鏈RNA病毒且可在人與人之間有效傳播。

季節性流感每年感染5%至20%之人口，導致200,000人住院及36,000人死亡。流行性感冒可使得彼等年幼及年老者或免疫系統減弱者陷入病毒或繼發細菌性肺炎及併發病。冠狀病毒在全世界較為常見且通常可造成輕度至中度呼吸病，但某些冠狀病毒可造成嚴重呼吸病及死亡。2003年多國家爆發之SARS-冠狀病毒感染導致約8,000人感染及近800人死亡。最近，已報導由MERS-冠狀病毒造成之中東呼吸症候群之病例。

全世界超過1.7億人感染HCV，且其中1.30億人係具有發展慢性肝病(肝硬化、癌及肝衰竭)之風險之慢性帶菌者。因此，HCV係發達國家中三分之二的所有肝移植的原因。最近研究顯示，由於慢性感染患者之年齡愈來愈大，HCV感染之死亡率正在上升。

DNV係人類中最流行的黃病毒，其在大多數熱帶及亞熱帶國家中具有地方流行性，且目前正在其他地方(包括美國及遍及太平洋群島)出現。DNV係作為4種血清型(DNV1-4)循環且在第一次感染後，再感染可導致致命出血熱及休克症候群。據信感染提供抵抗同一血清型引起之再感染之終生免疫性，但不可抵抗其他血清型。貫穿拉丁美洲(Latin America)、東南亞(South-East Asia)及西太平洋地區(Western Pacific Regions)之許多國家已報導流行病爆發。據估計，全球每年出現介於5000萬與1億之間之登革熱病例。登革出血熱及登革休克症候群代表該疾病之嚴重形式。目前，業內尚無治療DNV感染之特定抗病毒療法且無經批準疫苗。

WNV係在非洲及亞洲之地區中具有地方流行性之相關黃病毒，但現在正在西半球中出現。WNV具有神經侵襲性可造成嚴重腦炎疾病且在約6%之病例中具有致死性。神經侵襲性WNV可表現為腦膜炎、腦炎或較不頻發之遲緩性麻痹(稱作脊髓灰質炎)。1999年前北美洲幾乎不存在WNV，但在紐約隔離式爆發腦炎後在大陸再度出現。在隨後的7年中，WNV感染遍佈美國本土，且目前的估計表明多達200萬至300萬的美國人已被感染。在過去的20年間，歐洲、北非洲、中東及北美洲之部分地區已報導爆發。目前，業內尚無治療WNV感染之特定抗病毒療法且無經批準之疫苗。

在所列示之RNA病毒中，目前極少數疫苗得到批準用於臨床使用。存在一種針對流行性感冒病毒之該疫苗，其必須每年加以修正及投與。因此，藥物療法係減輕與該等病毒相關聯之顯著發病率及死亡率所必需的。不幸地，抗病毒藥物之數量有限，許多有效性較差，且幾乎所有皆受病毒抗性之快速演化及有限的作用譜困擾。已在多種RNA病毒感染之臨床試驗中研究利巴韋林(Ribavirin)(一種鳥嘌呤核苷類似物)且其可能係作用最廣泛的可用抗病毒劑。已批準利巴韋林來治療C型肝炎病毒(HCV)及呼吸道融合病毒(RSV)感染，且顯示賴薩病毒(Lassa virus)相關之死亡率在靜脈內利巴韋林治療下有所降低。然而，作為單一藥劑其有效性較弱且具有顯著血液學毒性。兩種類型之急性流行性感冒抗病毒劑金剛烷及神經胺糖酸苷酶抑制劑僅在感染後48小時內有效，由此限制治療機會之窗口。對金剛烷之高抗性已限制其使用，且神經胺糖酸苷酶抑制劑之大量儲備最終將導致過度使用及流行性感冒之抗性菌株之出現。

基於前述，業內存在巨大且未滿足之抵抗病毒感染之有效治療的需求。大多數藥物研發工作係針對病毒靶標病毒蛋白。RNA病毒具有小基因組，且許多編碼少於12種蛋白質，從而導致新穎藥物之病毒靶標之數量極其有限。此係目前藥物之作用譜窄且出現病毒抗性之大部分原因。然而，有益於發現可受抑制的新病毒靶標。或者，直接作用抗病毒療法可起作用以抵消任何感染機制(例如病毒進入宿主細胞中)。

新穎抗病毒療法可直接作用於病毒。具體而言，新穎抗病毒療法可利用以下事實：該等病毒易於藉由用以阻抑病毒複製及傳播之先天性細胞內免疫防禦來控制。作用於細胞靶標之化合物可能較有效，較不易出現病毒抗性，引起較少的副效應，且有效的對抗一系列不同病毒。有效光譜抗病毒劑無論單獨使用抑或與其他療法組合使用皆應對目前臨床實踐具有巨大益處。儘管干擾素原則上係宿主介導及廣譜的，但許多病毒已進化出中斷作用於受體之藥物之干擾素信號傳導下游之能力。重要準則係研發在特定病毒對策下活化先天性免疫信號傳導且係對研發中或市場上的習用抗病毒化合物之獨特補充之藥物。作為一種此先天性免疫抗病毒反應，具有先天性抗病毒免疫性之RIG-I樣受體(RLR)路徑可藉助各種抗病毒防禦基因之作用強效阻斷RNA病毒感染。

本文所揭示之化合物、醫藥組合物及方法使病毒藥物研發之焦點遠離靶向病毒蛋白而轉移至靶向及增強宿主之先天性抗病毒免疫反應。本發明係關於用於治療病毒感染(包括RNA病毒感染)之化合物、包括該等化合物之醫藥組合物及相關使用方法。在某些實施例中，該等化合物調節RIG-I路徑。

本發明之實施例可提供由下式代表之化合物

其中L係NR²、O、S、C(=O)N、CR²R³CR²R³、CR²R³NR²、CR⁴=CR⁴、CR²R³O、CR²R³S、NR²CR²R³、NR²C(=O)、NS(O)_t、OCR²R³、SCR²R³；V係(CR²R³)_u、C(=O)CR²R³、CR²R³O、CR²R³OCR²R³、CR⁴=CR⁴、C≡C、C(=NR²)或C(=O)；Q係NR²、O、S(O)_t或鍵；t=0、1、2；u=0-3；其中虛線指示鍵之存在或不存在；R¹係R^a、OR²或NR²R³；每一R^a獨立地係H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R²及R³各自獨立地係R^a、C(=O)R^a、SO₂R^a，或R²及R³形成視情況經取代之碳環、雜碳環、芳基或雜芳基環；每一R⁴獨立地係R²、OR^a、C(=O)R^a、C(=O)NR²R³、NR²R³、NR^b(=O)R^a、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、SO₂NR²R³、NCOR^a、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O、硝基，或兩個R⁴基團形成視情況經取代之碳環、雜碳環、芳基或雜芳基環；W及X各自獨立地係N、NR^a、NR⁵、O、S、CR²R⁴或CR⁴；R⁵係R^a、C(=O)R^a、SO₂R^a或不存在；Y¹、Y²、Y³及Y⁴各自獨立地係CR⁴或N；且NR²R³可形成視情況經取代之雜環或雜芳基環，包括吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉及六氫吡嗪。

在一些實施例中，化合物可藉由下式代表

其中R⁴係R^d、SO₂R^d、C(=O)R^d、NH C(=O)R^d、R^e、OR^c或CF₃，其中R^c係H或C₁-C₁₀烴基，R^d係未經取代之雜環或未經取代之碳環，且R^e係經取代之雜芳基或經取代之苯基；且n係1或2。

本發明之一些實施例可包括包括如本文所闡述之任一化合物之醫藥組合物。

另外，本發明之實施例可包括治療個體之病毒感染之方法，該方法包括向個體投與治療有效劑量之如本文所闡述之醫藥組合物，藉此治療個體之病毒感染。

此外，本發明方法之實施例可包括投與本文所闡述之任一醫藥組合物作為預防性或治療性疫苗之佐劑。

本發明之實施例包括調節真核細胞中之先天性免疫反應之方法，其包括向細胞投與如本文所闡述之任一化合物。在一些實施例中，細胞係在活體內。在其他實施例中，細胞係在活體外。

圖1A-1D顯示活體外生物活性。在圖1A中，藉由展示IFNβ-螢光素酶(IFNβ-LUC，左側)、ISG56-螢光素酶(ISG56-LUC，中央)及ISG54-螢光素酶(ISG54-LUC，右側)報導基因之劑量依賴性誘導驗證高通量篩選「擊中」之化合物(表1之化合物1)。RLU=相對螢光素酶單位。圖1B證實化合物1之特異性，相對於媒劑對照(DMSO)及與等效劑量之陽性對照化合物(CPD X)相比，10μM該化合物(化合物1)未誘導非特異性β-肌動蛋白啟動子。圖1C顯示經愈來愈多量的化合物1處理之HeLa細胞顯示干擾素調節因子(IRF)-3至細胞核之易位劑量依賴性的增加，其係藉由細胞核強度減去細胞質強度(「正規化之細胞核強度」)來量化。圖1D顯示經愈來愈多量的化合物1處理之HeLa細胞顯示劑量依賴性的NFκB易位增加，其係藉由細胞核強度減去細胞質強度來量化。「SeV」係指仙台病毒(Sendai virus)感染(陽性對照)。

圖2A-2C顯示由表1之化合物1及2誘導之基因表現。圖2A顯示HeLa細胞中在利用10μM化合物1(灰色；僅OAS1)或10μM化合物2(黑色；顯示IFIT2及OAS1二者)處理後IFIT2(左側)及OAS1(右側)隨時間(自4小時至24小時)的基因表現程度。圖2B顯示經10μM化合物1(CPD 1)或化合物2(CPD 2)處理之PH5CH8細胞(實體色彩條)及HeLa細胞(黑色校驗條)中IFIT2之基因表現程度。圖2C顯示經1μM化合物1(CPD 1)或1μM化合物2(CPD 2)處理之原代HUVEC細胞中IFIT2(左側)、OAS1(中央)及MxA(右側)之基因表現程度。

圖3A-3B顯示由表1之化合物3及化合物7誘導之基因表現。圖3A顯示由5μM化合物3或化合物7誘導之IFIT2基因表現。圖3B顯示小鼠巨噬細胞細胞中化合物3誘導之先天性免疫基因表現。

圖4顯示經表1之化合物1(濃度以μM顯示)處理之樹突細胞對趨化介素IL-8、MCP-1、MIP-1α及MIP-1β之誘導。LPS顯示為趨化介素表現之陽性對照誘導物。

圖5顯示使用實例8之方案實施之實驗之結果，其展示展示抵抗RSV之抗病毒活性之圖5之選擇化合物具有抗病毒活性。+++=對感染之抑制大於70%，++=對感染之抑制大於50%，+=抑制大於30%，-=抑制小於30%。

圖6顯示實例化合物抵抗流行性感冒A病毒Udorn/72之抗病毒活性。利用愈來愈大濃度的表1化合物3、化合物7、化合物9及化合物10 處理HEK293細胞引起劑量依賴性的病毒感染抑制(顯示為未經處理之陰性對照%)。顯示經計算之IC₅₀值。

圖7顯示表1之化合物5及化合物20抵抗2型登革熱病毒(DNV)之抗病毒活性。利用愈來愈大量的化合物處理顯示病毒感染劑量依賴性的減少。

圖8顯示實例化合物抵抗2型DNV之抗病毒活性。利用愈來愈大濃度的表1之化合物8、化合物3、化合物5、化合物6、化合物7、化合物9及化合物10處理Huh 7細胞引起劑量依賴性的病毒感染抑制(顯示為未經處理之陰性對照%)。顯示經計算之IC50值。

圖9顯示實例化合物抵抗人類冠狀病毒OC43之抗病毒活性。利用愈來愈大濃度的表1化合物3、化合物5、化合物6及化合物7進行處理引起劑量依賴性的病毒感染抑制(顯示為未經處理之陰性對照%)。顯示經計算之IC50值。

圖10顯示來自探索性藥物動力學(PK)研究之結果。圖10A，經由經口(PO)或靜脈內(IV)途徑投與表1之化合物3使得可在治療後長達250分鐘時獲得之血清試樣中檢測到化合物含量。圖10B，在表1之化合物3及化合物7之處理後的4小時，可在肺組織中檢測到化合物。

圖11A-11C顯示使用小鼠1型肝炎病毒(MHV-1)冠狀病毒模型實施之研究。利用表1之化合物3治療使得在利用MHV-1致死攻擊後的病理學症狀(包括重量減輕)有所減少(圖11A)且存活有所增加(11B)。圖11C，在利用化合物3治療之動物之肺中，病毒有所減少。

圖12顯示5μM本發明表1之化合物12抵抗EBOV之活體外活性，此顯示log活體外EBOV效價下降大於2。

圖13顯示表1之化合物8抵抗DENV-2之劑量反應活性(以FFU/ml表示)。

本發明提供使病毒治療之焦點原理靶向病毒蛋白而轉移至靶向及增強宿主(個體)之先天性抗病毒反應的化合物、醫藥組合物及方法。該等化合物、醫藥組合物及方法可能更有效，較不易出現病毒抗性，引起較少的副效應，且有效的抵抗一系列不同病毒。

視黃酸可誘導基因1(RIG-I)路徑密切涉及調控對病毒感染(包括RNA病毒感染)之先天性免疫反應。RIG-I係觸發對寬範圍RNA病毒之免疫力所必需之細胞溶質病原體識別受體。RIG-I係結合至RNA病毒基因組內之基序以尿苷或聚合U/A基序之均聚物伸展為特徵之雙鏈RNA解旋酶。結合至RNA誘導構型變化，此緩解自體阻遏結構域之RIG-I信號傳導阻遏，由此允許RIG-I藉助其串列卡斯蛋白酶(caspase)活化及募集結構域(CARD)至信號下游。RIG-I信號傳導依賴於其NTPase活性，但不需要解旋酶結構域。RIG-I信號傳導在靜止細胞中係沉默的，且阻遏結構域用作響應於病毒感染管理信號傳導之通斷開關。

不受限於理論或具體作用機制，RIG-I信號傳導係藉助IPS-1(亦稱為Cardif、MAV及VISA)轉導，IPS-1係在外粒線體膜中駐留之基本銜接蛋白。IPS-1募集巨分子信號傳導複合物，該複合物刺激IRF-3(誘導I型干擾素(IFN)及控制感染之病毒響應基因之表現的轉錄因子)之下游活化。直接或藉助RIG-I路徑組份(包括IRF-3)之調節觸發RIG-I信號傳導之化合物作為抗病毒劑及免疫調節劑呈現有吸引力的治療應用。

在某些實施例中，使用高通量篩選方法來鑑別調節RIG-I路徑之化合物。在具體實施例中，經驗證之RIG-I拮抗劑先導化合物經展示特異地活化IRF-3。在其他實施例中，該等化合物具有以下優點中之一或多者：其誘導干擾素刺激基因(ISG)之表現，其在基於細胞之分析中具有低細胞毒性，其適於模擬研發及SAR研究，其具有類似藥物之生理化學性質，及/或其具有抵抗病毒(包括登革熱病毒(DNV)、人類冠狀病毒(SARS及MERS樣病原體)、流行性感冒A病毒、呼吸道融合病毒(RSV)及/或C型肝炎病毒(HCV))之抗病毒活性。在其他實施例中，該等化合物展現抵抗dsDNA病毒(包括人類巨細胞病毒)之抗病毒活性。在某些實施例中，該等化合物展現所有該等特性。

所揭示化合物代表一類新的抗病毒治療劑。儘管本發明並不受限於化合物在活體內之特定作用機制，但化合物係針對其對先天性免疫抗病毒反應之調節來選擇。在某些實施例中，該調節係RIG-I路徑之活化。本文所揭示之化合物、醫藥組合物及方法用於減少以下中之一或多者，病毒蛋白、病毒RNA及在病毒感染之實驗室模型中之傳染性病毒。

本發明係關於一類由式1代表之化合物：

其中L可為NR²、O、S、C(=O)N、CR²R³CR²R³、CR²R³NR²、CR⁴=CR⁴、CR²R³O、CR²R³S、NR²CR²R³、NR²C(=O)、NS(O)_t、OCR²R³、SCR²R³；V係(CR²R³)_u、C(=O)CR²R³、CR²R³O、CR²R³OCR²R³、CR⁴=CR⁴、C≡C、C(=NR²)或C(=O)；Q可為NR²、O、S(O)_t或鍵；t=0、1、2；u=0-3；其中虛線指示鍵之存在或不存在；R¹可為R^a、OR²或NR²R³；每一R^a可獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R²及R³可各自獨立地為R^a、C(=O)R^a或SO₂R^a， R²及R³可形成視情況經取代之碳環、雜碳環、芳基或雜芳基環；每一R⁴可獨立地為R²、OR^a、C(=O)R^a、C(=O)NR²R³、NR²R³、NR^b(=O)R^a、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、SO₂NR²R³、NCOR^a、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O或硝基；W及X可各自獨立地為N、NR^a、NR⁵、O、S、CR²R⁴或CR⁴；R⁵可為R^a、C(=O)R^a、SO₂R^a或不存在；Y¹、Y²、Y³及Y⁴可各自獨立地為CR⁴或N；且NR²R³可形成視情況經取代之雜環或雜芳基環(包括(但不限於)吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉及六氫吡嗪)。

在實施例中，就式1而言，Y¹可為CR⁴或N。例如，Y¹可為CR⁴。

在實施例中，就式1而言，Y²可為CR⁴或N。例如，Y²可為CR⁴。

在實施例中，就式1而言，Y²可為CR⁴或N。例如，Y³可為CR⁴。

在實施例中，就式1而言，Y¹及Y²可皆為CR⁴，且在一些情形下，Y¹及Y²可形成如下文所顯示之視情況經R⁶取代之稠合雜環：

其中R⁶可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基、CH₂C≡CH或NO₂。例如，R⁶可為H或CH₃。

在實施例中，就式1而言，Y³及Y⁴可為CR⁴或N。例如，Y³及Y⁴可為CR⁴。

在實施例中，就式1而言，Y¹、Y²、Y³及Y⁴可為CR⁴。在一些情形下，Y¹、Y²、Y³及Y⁴可為CH。在一些情形下，Y¹及Y²可形成如上文所顯示之視情況經R⁶取代之稠合雜環，且Y³及Y⁴可為CH。

本發明亦係關於一類由式1A代表之化合物。

其中W可為O或S；且R¹可為R^a、OR²或NR²R³。R¹、R²、R³、R⁴、R^a及V及W可如上文就式1而言所定義。在實施例中，每一R^a可獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R²及R³可各自獨立地為R^a、COR^a或SO₂R^a；每一R⁴可獨立地為R²、OR^a、NR²R³、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、NCOR^a、C(=O)R^a、CONR²R³、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O或硝基；V可為CR²R³、C(=O)、C(=O)CR²R³或C(=N)R²；且W可為O或S。在一些情形下，V可為C=O，且R¹可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。例如，R¹可為視情況經取代之苯基，或R¹可為視情況經取代之萘基。

本發明亦係關於一類由式1B代表之化合物。

其中W可為O或S；且R¹可為R^a或NR²R³。R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、 R^a及V係如上文就式1而言所定義。

在一些情形下，V可為C=O，且R¹可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。例如，R¹可為視情況經取代之苯基，或R¹可為視情況經取代之萘基。

本發明亦係關於一類由式1C代表之化合物。

其中W可為O或S；且R¹可為R^a、OR²或NR²R³。R¹、R²、R³、R⁴、R^a及V及W係如上文就式1而言所定義。在實施例中，每一R^a可獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R²及R³可各自獨立地為R^a、C(=O)R^a或SO₂R^a；每一R⁴可獨立地為R²、OR^a、NR²R³、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、NCOR^a、C(=O)R^a、CONR²R³、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O或硝基；V可為CR²R³、C(=O)、C(=O)CR²R³或C(=N)R²；且W可為O或S。在一些情形下，V可為C=O，且R¹可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。例如，R¹可為視情況經取代之苯基，或R¹可為視情況經取代之萘基。

一類目標化合物可包括式1A、1B或1C之化合物，其中R⁴可為H；且V可為C=O。一些實施例可包括具有式1A、式1B或式1C之化合物，其中R¹係視情況經取代之苯基或視情況經取代之萘基。各種實施例可包括具有式1A、式1B或式1C之化合物，其中W係S且X係N。其他實施例可包括具有式1A、式1B或式1C之化合物，其中W為O且X為 N。

本發明亦包括一類由式2至11中之任一者代表之化合物。

式5

實施例可包括具有式4之化合物，其中R¹可為經至少一個鹵素取代之苯基、經NR²R³取代之苯基、經SO₂NR²R³、CR²R³ORd取代之苯基、未經取代之萘基、經O(CR²R³)_nR^d、NR^a(CR²R³)_nR^d、NR^a(CR²R³)_nNR²R³取代之萘基、包括吡啶基及苯基之二員環結構，或包括苯基及二氧戊環基之二員環結構；每一R^a可獨立地為H或視情況經取代之烴基(C₁-C₁₀)；R²及R³可各自獨立地為R^a、COR^a、(CH2)_nO或SO₂R^a；每一R⁴可獨立地為R^a；R^d可為苯基或嗎啉基；R⁵可為H或CH₃；R⁶可為H或CH₃；且其中n可為1、2、3或4。

具有式4之具體實施例可由以下化合物代表：

實施例可包括具有式5之化合物，其中R¹可為經至少一個鹵素取代之苯基、經NR²R³取代之苯基、經SO₂R^d取代之苯基、視情況經O(CR²R³)_nR^d取代之萘基或未經取代之萘基，每一R^a可獨立地為H或視情況經取代之C₁-C₁₀烴基；R²、R³及每一R⁴可獨立地為R^a，R^d可為視情況經取代之苯基或視情況經取代之嗎啉基；R⁵可為H或CH₃；R⁶可為H或CH₃，且其中n可為1、2、3或4。

具有式4之具體實施例可由以下化合物代表：

在各個實施例中，化合物可藉由下式代表

其中R⁴可為R^d、SO₂R^d、C(=O)R^d、NH C(=O)R^d、R^e、OR^c或CF₃，其中R^c可為H或C₁-C₁₀烴基，R^d可為經取代之雜環、未經取代之雜環或未經取代之碳環，且R^e可為經取代之雜芳基或經取代之苯基；且n可為1或2。在具體實施例中，R⁴可為CF₃、OR^c或經至少一個OCH₃基團取代之苯基。

另外，式1D之一些實施例可包括由以下代表之化合物

其中R⁴可為：(i)C(=O)R^d且R^d係吡咯啶酮基，(ii)SO₂R^d且R^d係六氫吡啶基，(iii)NHC(=O)R^d且R^d係苯基或呋喃基，(iv)咪唑基，或(v)噻唑基。

此外，式1D之一些實施例可包括由以下代表之化合物

其中X可為NH或O。

式1D之實施例可包括由以下代表之化合物

在實施例中，化合物可藉由下式代表

其中每一R⁴可獨立地為R²、OR^a、NR²R³、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、NCOR^a、C(=O)R^a、CONR²R³、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O或硝基且n=1-4。在一些實施例中，R⁴可為視情況經取代之雜芳基。另外，R⁴可為視情況經取代之雜芳基且n可為1。在各個實施例中，化合物可藉由下式代表

就本文之任一相關結構特徵而言，每一R^a可獨立地為H；視情況經取代之烴基，例如C_1-12或C_1-6烴基；視情況經取代之芳基，例如視情況經取代之C_6-12芳基，包括視情況經取代之苯基；視情況經取代之雜芳基，包括視情況經取代之C_2-12雜芳基，例如視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之噻吩基等。在一些實施例中，每一R^a可獨立地為H或C_1-12烷基，包括：具有式C_aH_a+1之直鏈或具支鏈烷基，或具有式C_aH_a-1之環烷基，其中a係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，例如下式之直鏈或具支鏈烷基：CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉、C₅H₁₁、C₆H₁₃、C₇H₁₅、C₈H₁₇、C₉H₁₉、C₁₀H₂₁等，或下式之環烷基：C₃H₅、C₄H₇、C₅H₉、C₆H₁₁、C₇H₁₃、C₈H₁₅、C₉H₁₇、C₁₀H₁₉等。

就R^a而言，在一些實施例中，芳基可經以下取代：鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基胺基、OH、CN、烷硫基、芳硫基、亞碸、芳基磺醯基、烷基磺醯基、羧酸、硝基或醯基胺基。

就R^a而言，在一些實施例中，雜芳基可為單一的或稠合的。在一些實施例中，單一雜芳基可為咪唑。在一些實施例中，稠合雜芳基可為苯并咪唑。在一些實施例中，雜芳基可經以下取代：鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基胺基、OH、CN、烷硫基、芳硫基、亞碸、芳基磺醯基、烷基磺醯基、羧酸、硝基或醯基胺基。在一些實施例中，烷基可為具支鏈烷基、環烷基或多環烷基。

就R^a而言，烴基可為烷基、烯基或炔基。在一些實施例中，烷基可經以下取代：鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基胺基、OH、CN、雜芳基、烷硫基、芳硫基、亞碸、芳基磺醯基、烷基磺醯基、羧酸、硝基或醯基胺基。在一些實施例中，雜芳基可為單一的或稠合的。在一些實施例中，單一雜芳基可為咪唑。在一些實施例中，稠合雜芳基可為苯并咪唑。在一些實施例中，烯基可為具支鏈烯基、環烯基或多環烯基。在一些實施例中，烯基可經以下取代：鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基胺基、OH、CN、雜芳基、烷硫基、芳硫基、亞碸、芳基磺醯基、烷基磺醯基、羧酸、硝基或醯基胺基。

就本文之任一相關結構特徵而言，R^b可為H或C_1-3烴基，例如CH₃、C₂H₅、C₃H₇、環丙基、CH=CH₂、CH₂CH=CH₂、C≡CH CH₂C≡CH等。

就本文之任一相關結構特徵而言，R^c可為H或C_1-3烷基，例如CH₃、C₂H₅、C₃H₇、環丙基等。在一些實施例中，R^c可為H。

就本文之任一相關式或結構繪示(例如式1、式2、式3或式4)而言，R¹可為R^a、OR²或NR²R³。在一些實施例中，R¹可為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R¹可為未經取代之苯基。在一些實施例中，R¹可為視情況經取代之萘基。在一些實施例中，R¹可為未經取代之萘基。在其他實施例中，R¹可為

在一些實施例中，R¹可為

就本文之任一相關結構特徵而言，R²可為R^a、COR^a或SO₂R^a。在一些實施例中，R²可為H、甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基等)、環丙基、丁基、環丁基或其異構物、戊基、環戊基或其異構物、己基、環己基或其異構物等。在一些實施例中，R²可為H。

就本文之任一相關結構特徵而言，R³可為R^a、C(=O)R^a或 SO₂R^a。在一些實施例中，R³可為H、甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基等)、環丙基、丁基、環丁基或其異構物、戊基、環戊基或其異構物、己基、環己基或其異構物等。在一些實施例中，R³可為H。

就本文之任一相關結構特徵而言，每一R⁴可獨立地為R²、OR^a、C(=O)R^a、CO₂R^a、OCOR^a、CONR²R³、NR²R³、NR^bC(=O)R^a、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、SO₂NR^aR^b、NC(=O)R^a、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O、硝基或C_2-5雜芳基。在一些實施例中，R⁴可為H。

通常，R⁵及R⁷-R²²可為H或任一取代基，例如具有0至6個碳原子及0至5個獨立地選自O、N、S、F、Cl、Br及I之雜原子及/或具有15g/mol至300g/mol之分子量之取代基。R⁵及R⁷-R²²中之任一者可包括：a)1個或更多個視情況經以下取代或視情況藉由以下連接之烷基部分：b)1個或更多個官能基，例如C=C、C≡C、CO、CO₂、CON、NCO₂、OH、SH、O、S、N、N=C、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、CO₂H、NH₂等；或可為沒有烷基部分之取代基，例如F、Cl、Br、I、NO₂、CN、NH₂、OH、COH、CO₂H等。

就本文之任一相關結構特徵而言，R⁵可為R^a、COR^a、SO₂R^a或可不存在。R⁵之一些實例可包括H或C_1-3烷基，例如CH₃、C₂H₅、C₇、環丙基等。在一些實施例中，R⁵可為CH₃。在一些實施例中，R⁵為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R¹⁹之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R¹⁹可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R¹⁹可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R⁵之一些實例可包括R^b或如下文所繪示、C(=O)R^b、CO₂R^b、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R⁵可為H、CH₃、CH₂CH₃、SO₂NH₂或CH₂C≡CH。在一些實施例中，R⁵可為H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH=CH₂或CH₂C≡CH。在一些實施例中，R⁵係CH₂C≡CH。在一些實施例中，R⁵可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R⁷之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R⁷可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R⁷可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R⁸之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R⁸可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R⁸可為H、Cl或Br。在一些實施例中，R⁸可為Cl。在一些實施例中，R⁸可為Br。在一些實施例中，R⁸可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，之一些實例R⁹可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R⁹可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R⁹可為H、Cl或SO₂NH₂。在一些實施例中，R⁹可為H。在一些實施例中，R⁹可為Cl。在一些實施例中，R⁹可為SO₂NH₂。在一些實施例中，R⁹可為H。

在一些實施例中，R⁸及R⁹可結合在一起形成：

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R¹⁰之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R¹⁰可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R¹⁰可為H或Cl。在一些實施例中，R¹⁰可為H。在一些實施例中，R¹⁰可為Cl。在一些實施例中，R⁸及R¹⁰可為Cl。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R¹¹之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R¹¹可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R¹¹可為H。

在一些實施例中，R⁷及R¹¹可為H。在一些實施例中，R⁷、R⁹及R¹¹可為H。在一些實施例中，R⁷、R¹⁰及R¹¹可為H。在一些實施例中，R⁷、R⁸、R¹⁰及R¹¹可為H。在一些實施例中，R⁷、R⁸、R⁹及R¹¹可為H。在一些實施例中，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及R¹¹可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R¹⁵之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R¹⁵可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R¹⁵可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R¹⁶之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R¹⁶可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R¹⁶可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R¹⁷之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R¹⁷可為H、CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R¹⁷可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R¹⁸之一些實例可包括 R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R¹⁸可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基或NO₂。在一些實施例中，R¹⁸可為H。

在一些實施例中，R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及R¹⁸可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R¹²之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R¹²可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R¹²可為H或SO₂NH₂。在一些實施例中，R¹²可為H。在一些實施例中，R¹²可為SO₂NH₂。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R²⁴之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R¹³可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基或NO₂。在一些實施例中，R¹³可為H。

在一些實施例中，R¹²及R¹³可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R²⁰之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R²⁰可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R²⁰可為H、CH₂CH₃、 OCH₃、N(CH₃)₂、嗎啉基或SCH₃。在一些實施例中，R²⁰可為H。在一些實施例中，R²⁰可為CH₂CH₃。在一些實施例中，R²⁰可為OCH₃。在一些實施例中，R²⁰可為CN(CH₃)₂。在一些實施例中，R²⁰可為嗎啉基。在一些實施例中，R²⁰可為SCH₃。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R²²之一些實例可包括R^b，OR^b、SR^b、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R²²可為H、CH₃或CH₂CH₃。在一些實施例中，R²²可為H。

在一些實施例中，R¹⁹及R²²可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R¹⁴之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R³⁰可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R¹⁴可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R¹³之實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R¹³可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R¹³可為H。

就上文之任一相關式或結構繪示而言，R¹²之一些實例可包括R^b、OR^b、SR^b、C(=O)R^b、CO₂R^b、OC(=O)R^b、NR^bR^c、C(=O)NR^bR^c、NR^bC(=O)R^c、SO₂NR^bR^c、CF₃、CN、NO₂、F、Cl、Br、I或C_2-5雜環基。在一些實施例中，R¹²可為H、CH₃、CH₂CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、嗎啉基、CH₂C≡CH或NO₂。在一些實施例中，R¹²可為H或NO₂。在一些實施例中，R¹²可為H。在一些實施例中，R¹²可為NO₂。

在一些實施例中，R¹⁴、R¹³及R¹²可為H。在一些實施例中，R¹³及R¹²可為H。

如藉由表1中化合物之列表所表明，在一些情形下，結合至芳香族碳原子之取代基為H。

本文所揭示化合物之特定實施例具有表1所示之結構。

除非明確繪示立體化學，否則化合物之任何結構、式或名稱可指化合物之任何立體異構物或立體異構物之任何混合物。

除非另外指示，否則本文藉由結構、式、名稱或任何其他方式對化合物之任何提及包括醫藥上可接受之鹽，例如鈉鹽、鉀鹽及銨鹽；前藥，例如酯前藥；替代固體形式，例如多形體、溶劑合物、水合物等；互變異構物；異構物；或可在如本文所闡述使用化合物之條件下迅速轉化為本文所闡述之化合物之任何其他化學物質。

本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指在正確醫學判斷範圍內適用於接觸個體之組織而無過度毒性、刺激及過敏反應且具有與合理效益/風險比相稱的醫藥鹽。醫藥上可接受之鹽為此項技術所熟知。在一個實施例中，醫藥上可接受之鹽係硫酸鹽。例如，S.M.Berge等人在J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19中闡述醫藥上可接受之鹽。

適宜醫藥上可接受之酸加成鹽可自無機酸或有機酸製備。該等無機酸之實例係氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸可選自脂肪族、環脂肪族、芳香族、芳基脂肪族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，其實例係甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、馬來酸、雙羥萘酸(帕莫酸(pamoic acid))、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、甲基磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、丙二酸、半乳糖酸及半乳糖醛酸。醫藥上可接受之酸性/陰離子鹽亦包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(甲磺酸鹽)、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽及三乙基碘化物鹽。

適宜醫藥上可接受之鹼加成鹽包括自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製得之金屬鹽或自N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、離胺酸、精胺酸及普魯卡因製得之有機鹽。所有該等鹽皆可藉由習用方式自所揭示化合物代表之相應化合物藉由(例如)用適當酸或鹼處理所揭示化合物來製備。醫藥上可接受之鹼性/陽離子鹽亦包括二乙醇胺、銨、乙醇胺、六氫吡嗪及三乙醇胺鹽。

醫藥上可接受之鹽包括保持母體化合物之活性且為醫藥用途所接收之任一鹽。醫藥上可接受之鹽亦係指可因投與酸、另一鹽或轉化為酸或鹽之前藥而在活體內形成的任一鹽。

前藥包括在投與後藉由(例如)酯基團或一些其他生物學上不穩定基團之水解轉化為治療活性化合物之化合物。

「官能基」係指每當其出現在不同化合物中時具有相似化學性質之原子或原子群，且因此官能基定義有機化合物家族之特性物理及化學性質。

除非另有指示，否則當任一任何化合物或化學結構特徵(在本文中統稱作「化合物」)(例如，烷基、芳基等)稱為「視情況經取代」時，該化合物可不具有取代基(在此情況中其「未經取代」)，或其可包括一或多個取代基(在此情況中其「經取代」)。術語「取代基」具有熟悉此項技術者已知之通常含義。在一些實施例中，取代基可為此項技術中已知之通常有機部分，其分子量(例如，取代基之原子的原子質量總和)可為15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol、15g/mol至150g/mol、15g/mol至200g/mol、15g/mol至300g/mol或15g/mol至500g/mol。在一些實施例中，取代基包括：0-30、0-20、0-10或0-5個C原子；且/或0-30、0-20、0-10或0-5個雜原子包括N、O、S、Si、F、Cl、Br或I；前提條件係在經取代化合物中取代基包括至少一個原子，包括C、N、O、S、Si、F、Cl、Br或I。取代基之實例可包括烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳基氧基、醯基、醯氧基、烷基羧酸酯、硫醇、烷硫基、氰基、鹵基、硫代羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、 N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、異氰醯基、氰硫基、異氰硫基、硝基、矽基、亞氧硫基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基等。為方便起見，術語「分子量」關於分子之部分(moiety或part)使用係指示分子之部分中的原子之原子質量之總和，即使其可不為完整的分子。

「烴基」具有業內通常瞭解之最廣泛含義，且可包括由碳及氫組成之部分。一些實例可包括烷基、烯基、炔基、芳基等及其組合，且可為直鏈烴基、具支鏈烴基、環烴基或其組合。烴基可鍵結至任何其他數量之部分(例如，可鍵結至一個其他基團，例如-CH₃、-CH=CH₂等；兩個其他基團，例如-苯基-、-C≡C-等；或任何數量之其他基團)，該等部分之結構可具有且在一些實施例中可含有1至35個碳原子。烴基之實例包括C₁烷基、C₂烷基、C₂烯基、C₂炔基、C₃烷基、C₃烯基、C₃炔基、C₄烷基、C₄烯基、C₄炔基、C₅烷基、C₅烯基、C₅炔基、C₆烷基、C₆烯基、C₆炔基、苯基等。

「烷基」具有業內通常瞭解之最廣泛含義，且可包括不含雙鍵或三鍵且不具有任一環狀結構之由碳及氫組成之部分。烷基可為直鏈烷基、具支鏈烷基、環烷基或其組合，且在一些實施例中，可含有1至35個碳原子。在一些實施例中，烷基可包括C_1-10直鏈烷基，例如甲基(-CH₃)、乙基(-CH₂CH₃)、正丙基(-CH₂CH₂CH₃)、正丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₃)、正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)等；C_3-10具支鏈烷基，例如C₃H₇(例如異丙基)、C₄H₉(例如，具支鏈丁基異構物)、C₅H₁₁(例如，具支鏈戊基異構物)、C₆H₁₃(例如，具支鏈己基異構物)、C₇H₁₅(例如，具支鏈庚基異構物)等；C_3-10環烷基，例如C₃H₅(例如環丙基)、C₄H₇(例如，環丁基異構物，例如環丁基、甲基環丙基等)、C₅H₉(例如，環戊基異構物，例如環戊基、甲基環丁基、二甲基環丙基等)、C₆H₁₁(例如，環己基異構物)、C₇H₁₃(例如，環庚基異構物)等；C_3-12二環烷基，例如十氫萘基及降莰基；及諸如此類。

「烷基」、「烯基」及「炔基」分別係指經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。烷基可如本文所定義視情況經取代。

經取代之烷基、烯基及炔基係指經1至5個包括以下之取代基取代之烷基、烯基及炔基：H、烷基、芳基、烯基、炔基、芳基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基胺基、芳基胺基、NH₂、OH、CN、NO₂、OCF₃、CF₃、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、嗎啉基、六氫吡啶基、二噁烷基、吡喃基、雜芳基、呋喃基、苯硫基、四唑并、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑并、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、SR、SOR、SO₂R、CO₂R、COR、CONR’R”、CSNR’R”及SO_nNR’R”。如本文所使用，R、R’及R”可包括本發明中所闡述之R基團，例如R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R²或R³。

無論單獨或組合，「炔基」係指包括含有2至20個碳原子且具有一或多個碳-碳三鍵且不具有任何環狀結構之直鏈或具支鏈烴的官能基。炔基可如本文所定義視情況經取代。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、戊炔基、戊炔-1-基、己炔基、己炔-2-基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、十三碳炔基、十四碳炔基、十五碳炔基、十六碳炔基、十七碳炔基、十八碳炔基、十九碳炔基、二十碳炔基及諸如此類。

「伸烷基」單獨或組合係指衍生自直鏈或具支鏈飽和烴在兩個或更多個位置處附接之飽和脂肪族基團，例如亞甲基(-CH₂-)。除非另有說明，否則「烷基」可包括「伸烷基」。

無論單獨或組合，「烷基羰基」或「烷醯基」係指包括藉助羰基附接至母體分子部分之烷基的官能基。烷基羰基之實例可包括甲基羰基、乙基羰基及諸如此類。

無論單獨或組合，「雜烷基」係指包括含有1至20個原子僅藉由單鍵連接之直鏈、具支鏈或環狀烴的官能基，其中鏈中之至少一個原子係碳且鏈中之至少一個原子係O、S、N或其任一組合。雜烷基可為完全飽和的或含有1至3個不飽和度。非碳原子可在雜烷基之任一內部位置處，且最多兩個非碳原子可係連續的，例如-CH₂-NH-OCH₃。另外，非碳原子可視情況經氧化且氮可視情況經四級銨化。雜烷基之實例可包括嗎啉、氮雜降莰烷、四氫呋喃及諸如此類。

無論單獨或組合，「烷基氧基」或「烷氧基」係指包括烷基醚基團之官能基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及諸如此類。

無論單獨或組合，「羥基」係指官能基羥基(-OH)。

無論單獨或組合，「羧基(carboxyl或carboxy)」係指官能基-C(=O)OH或相應「羧酸根」陰離子-C(=O)O-。實例包括甲酸、乙酸、草酸及苯甲酸。「O-羧基」係指具有通式RCOO之羧基，其中R係有機部分或基團。「C-羧基」係指具有通式COOR之羧基，其中R係有機部分或基團。

無論單獨或組合，「側氧基」係指官能基=O。

「碳環」具有業內通常瞭解之最廣泛含義，且包括其中環原子皆為碳之環或環系統。實例可包括苯基、萘基、蒽基、環烷基、環烯基、環炔基等及其組合。

「雜環」具有業內通常瞭解之最廣泛含義，且包括其中環原子中之至少一者不為碳(例如N、O、S等)之環或環系統。實例可包括雜芳基、環雜烷基、環雜烯基、環雜炔基、環狀雜烷基等及其組合。雜環系統之實例可包括喹啉、四氫異喹啉、四氫吡喃、咪唑、噻吩、二氫苯并呋喃及諸如此類。

無論單獨或組合，「環烷基」、「碳環基烷基」及「碳環烷基」係指包括具有3至12個碳原子在碳環結構中僅利用碳碳單鍵連接之非共軛環狀分子環結構的經取代或未經取代之非芳香族烴的官能基。環烷基可為單環、雙環或多環，且可視情況包括1至3個額外環結構，例如芳基、雜芳基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。

無論單獨或組合，「低碳數環烷基」係指包括具有3至6個碳原子在碳環結構中僅利用碳碳單鍵連接之非共軛環狀分子環結構的單環經取代或未經取代之非芳香族烴的官能基。低碳數環烷基之實例可包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

「芳基」具有業內通常瞭解之最廣泛含義，且可包括芳香族環或芳香族環系統。芳基可為單環、雙環或多環，且可視情況包括1至3個額外環結構；例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基。術語「芳基」包括苯基(苯次甲基)、苯硫基、吲哚基、萘基、甲苯基、二甲苯基、蒽基、菲基、薁基、聯苯基、萘基、1-甲基萘基、乙烷合萘基、乙烯合萘基、蒽基、茀基、萉基、菲基、苯并[a]蒽基、苯并[c]菲基、蓆基(chrysenyl)、螢蒽基、芘基、并四苯基(tetracenyl)(萘并萘基(naphthacenyl))、聯伸三苯基、蒽嵌蒽基、苯并芘基、苯并[a]芘基、苯并[e]螢蒽基、苯并[ghi]苝基、苯并[j]螢蒽基、苯并[k]螢蒽基、碗烯基(corannulenyl)、蔻基(coronenyl)、聯二蘧基(dicoronylenyl)、螺烯基(helicenyl)、并七苯基、并六苯基、卵苯基、并五苯基、起基、苝基、四伸苯基等。

另外，無論單獨或組合，「芳基」、「烴基芳基」或「芳基烴」可指包括具有3至12個碳原子之共軛環狀分子環結構之經取代或未經取代之芳香族烴的官能基。經取代之芳基係指經1至5個包括以下之取代基取代之芳基：H、低碳數烷基、芳基、烯基、炔基、芳基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基胺基、芳基胺基、NH₂、OH、CN、NO₂、OCF₃、CF₃、Br、Cl、F、1-甲脒基、2-甲脒基、烷基羰基、N-嗎啉基、六氫吡啶基、二噁烷基、吡喃基、雜芳基、呋喃基、苯硫基、四唑并、噻唑、異噻唑并、咪唑并、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑并、噁唑、異噁唑、吡啶基、嘧啶基、喹啉、異喹啉、SR、SOR、SO₂R、CO₂R、COR、CONR’R”、CSNR’R”、SO_nNR’R”等。

無論單獨或組合，「低碳數芳基」係指包括具有3至10個碳原子之共軛環狀分子環結構之經取代或未經取代之芳香族烴的官能基。低碳數芳基之實例可包括苯基及萘基。

無論單獨或組合，「雜芳基」係指包括具有3至12個原子之共軛環狀分子環結構的經取代或未經取代之芳香族烴的官能基，其中環結構中之至少一個原子係碳且環結構中之至少一個原子係O、S、N或其任一組合。雜芳基可為單環、雙環或多環，且可視情況包括1至3個額外環結構，例如芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。雜芳基之實例可包括吖啶基、苯并吲哚基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、苯并間二氧雜環戊烯基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并苯硫基、苯并[c]苯硫基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咔唑基、色酮基、噌啉基、二氫噌啉基、香豆素基、二苯并呋喃基、呋喃並吡啶基、呋喃基、吲嗪基、吲哚基、二氫吲哚基、咪唑基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異吲哚啉基、二氫異吲哚基、異喹啉基、二氫異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、菲咯啉基、菲啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯啉基、吡咯基、吡咯並吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、四氫喹啉基、四唑并噠嗪基、四氫異喹啉基、苯硫基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、苯硫基、三唑基、呫噸基及諸如此類。

下文繪示與本文所闡述之一些實施例相關之苯基結構。此結構可未經取代，如下文所顯示，或可經取代以使得取代基可獨立地位於當結構未經取代時通常由氫原子佔據之任一位置處。除非由-|指示附接點，否則可在通常由氫原子佔據之任一位置處進行附接。

每一R^a可獨立地為H；視情況經取代之烴基；視情況經取代之芳基，例如視情況經取代之苯基或視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基，例如視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之噻吩基等。在一些實施例中，每一R^a可獨立地為H或C_1-12烷基，包括：直鏈或具支鏈烷基，例如下式之直鏈或具支鏈烷基：CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉、C₅H₁₁、C₆H₁₃、C₇H₁₅、C₈H₁₇、C₉H₁₉、C₁₀H₂₁等，或下式之環烷基：C₃H₅、C₄H₇、C₅H₉、C₆H₁₁、C₇H₁₃、C₈H₁₅、C₉H₁₇、C₁₀H₁₉等。

I.醫藥組合物

根據其他實施例，本發明提供包括任一本文所述化合物之醫藥組合物。

醫藥組合物可藉由將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之前藥或鹽與適於根據已知藥物遞送方法遞送至個體之醫藥上可接受之載劑組合來形成。因此，「醫藥組合物」包括至少一種本文所揭示之化合物連同一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，如適於所選投與模式。

可端視所治療之具體適應症將包括本發明化合物之醫藥組合物調配成各種形式，且熟習此項技術者將明瞭該醫藥組合物。調配包括一或多種本發明化合物之醫藥組合物可採用簡單藥物化學製程。可使醫藥組合物經受習用醫藥操作(例如滅菌)及/或其可含有習用佐劑，例如緩衝劑、防腐劑、等滲劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑等。

本發明調配物之投與可以各種方式實施，包括經口、經皮下、經靜脈內、經腦內、經鼻內、經皮、經腹腔內、經肌內、經肺內、經鞘內、經陰道、經直腸、經眼內或任何其他可接受之方式。調配物可藉由輸注使用此項技術中已知之技術(例如幫浦(例如，皮下滲透幫浦)或植入)連續投與，但濃注係可接受的。在一些情形中，調配物可作為溶液或噴霧直接施加。

醫藥組合物之實例係經設計供非經腸投與之溶液。儘管在許多情形中以液體形式提供之醫藥溶液調配物適於立即使用，但該等非經腸調配物亦可以冷凍或凍乾形式提供。在前一種情形中，組合物在使用前必須解凍。通常使用後一種形式來增強組合物中所含有之活性化合物在較寬之各種儲存條件下之穩定性，如由熟悉此項技術者所認識到凍乾製劑通常比其液體對應物更穩定。該等凍乾製劑在使用前藉由添加一或多種適宜的醫藥上可接受之稀釋劑(例如注射用無菌水或無菌生理鹽水溶液)進行重構。

非經腸製劑(Parenterals)可藉由(若適當)將具有期望純度之化合物與一或多種業內通常採用之醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(所有該等皆稱為「賦形劑」)(例如，緩衝劑、穩定劑、防腐劑、等滲劑、非離子型清潔劑、抗氧化劑及/或其他各種各樣的添加劑)混合來製備用於作為凍乾調配物或水溶液儲存。

緩衝劑有助於將pH維持在接近生理條件之範圍內。其通常以醫藥組合物的2mM至50mM範圍內的濃度存在。適於結合本發明使用之緩衝劑包括有機及無機酸二者及其鹽，例如檸檬酸鹽緩衝液(例如，檸檬酸單鈉-檸檬酸二鈉混合物、檸檬酸-檸檬酸三鈉混合物、檸檬酸-檸檬酸單鈉混合物等)、琥珀酸鹽緩衝液(例如，琥珀酸-琥珀酸單鈉混合物、琥珀酸-氫氧化鈉混合物、琥珀酸-琥珀酸二鈉混合物等)、酒石酸鹽緩衝液(例如，酒石酸-酒石酸鈉混合物、酒石酸-酒石酸鉀混合物、酒石酸-氫氧化鈉混合物等)、富馬酸鹽緩衝液(例如，富馬酸-富馬酸單鈉混合物、富馬酸-富馬酸二鈉混合物、富馬酸單鈉-富馬酸二鈉混合物等)、葡萄糖酸鹽緩衝液(例如，葡萄糖酸-葡萄糖酸鈉混合物、葡萄糖酸-氫氧化鈉混合物、葡萄糖酸-葡萄糖酸鉀混合物等)、草酸鹽緩衝液(例如，草酸-草酸鈉混合物、草酸-氫氧化鈉混合物、草酸-草酸鉀混合物等)、乳酸鹽緩衝液(例如，乳酸-乳酸鈉混合物、乳酸-氫氧化鈉混合物、乳酸-乳酸鉀混合物等)及乙酸鹽緩衝液(例如，乙酸-乙酸鈉混合物、乙酸-氫氧化鈉混合物等)。另外可能者係磷酸鹽緩衝液、組胺酸緩衝液及三甲基胺鹽(例如Tris)。

可添加防腐劑以阻礙微生物生長，且通常以0.2%-1%(w/v)之量添加。適於結合本發明使用之防腐劑包括苯酚、苯甲醇、間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、十八烷基二甲基苄基氯化銨、苯紮鹵銨(例如，苯紮氯銨、苯紮溴銨或苯紮碘銨)、氯化六甲雙銨、對羥基苯甲酸烷基酯(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、鄰苯二酚、間苯二酚、環己醇及3-戊醇。

可添加等滲劑以確保液體組合物之等滲性且其包括多元糖醇，較佳地三元或更多元糖醇，例如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇及甘露醇。多元醇可以介於0.1重量%與25重量%之間、通常計及其他成份之相對量以1重量%至5重量%之量存在。

穩定劑係指廣泛種類之賦形劑，其功能可在填充劑至穩定治療劑或幫助防止變性或黏附至容器壁之添加劑的範圍內。典型穩定劑可為多元糖醇(如上文所列舉)；胺基酸，例如精胺酸、離胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、丙胺酸、鳥胺酸、L-白胺酸、2-苯基丙胺酸、麩胺酸、蘇胺酸等；有機糖或糖醇，例如乳糖、海藻糖、水蘇糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、核糖醇、肌醇、半乳糖醇、甘油及諸如此類，包括環多醇，例如環己六醇；聚乙二醇；胺基酸聚合物；含硫還原劑，例如脲、麩胱甘肽、硫辛酸、巰基乙酸鈉、硫代甘油、α-單硫代甘油及硫代硫酸鈉；低分子量多肽(亦即，<10個殘基)；蛋白質，例如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；單糖，例如木糖、甘露糖、果糖及葡萄糖；二糖，例如乳糖、麥芽糖及蔗糖；以及三糖，例如棉籽糖；及多糖，例如葡聚糖。穩定劑通常基於活性化合物重量以0.1重量份數至10,000重量份數之範圍存在。

其他各種各樣的賦形劑可包括填充劑(例如，澱粉)、螯合劑(例如，EDTA)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸、甲硫胺酸及維生素E)及共溶劑。

具體實施例可包括以下中之一或多者：乙醇(<10%)、丙二醇(<40%)、聚乙二醇(PEG)300或400(<60%)、N-N-二甲基乙醯胺(DMA,<30%)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP,<20%)、二甲基亞碸(DMSO,<20%)共溶劑或環糊精(<40%)且具有3至9之pH。

化合物亦可陷獲於(例如)藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中(例如羥甲基纖維素、明膠或聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)，該等微膠囊呈膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或粗乳液形式。該等技術揭示於Remington, The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,A Wolters Kluwer Company出版，2005中。

欲用於活體內投與之非經腸調配物通常係無菌的。此可藉由(例如)藉助無菌過濾膜過濾來容易地達成。

通常，醫藥組合物可製成固體形式(包括顆粒、粉末或栓劑)或液體形式(例如，溶液、懸浮液或乳液)。化合物可與佐劑(例如乳糖、蔗糖、澱粉粉末、鏈烷酸之纖維素酯、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、阿拉伯膠、明膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶及/或聚乙烯醇)混合，並製錠或囊封用於習用投與。另一選擇為，其可溶解於鹽水、水、聚乙二醋、丙二醇、乙醇、油(例如玉米油、花生油、棉籽油或芝麻油)、黃蓍膠及/或各種緩衝劑中。其他佐劑及投與模式已為醫藥業界所熟知。載劑或稀釋劑可包括時間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨或與蠟或業內熟知之其他材料一起。

化合物及組合物之經口投與係本發明之一種預期實踐。對於經口投與，醫藥組合物可呈固體或液體形式，例如呈膠囊、錠劑、粉末、顆粒、懸浮液、乳液或溶液之形式。醫藥組合物較佳製成含有給量化活性成份之劑量單元形式。適於人類或其他個體之日劑量可端視個體之病況及其他因素在很大範圍內變化，但其可由熟習此項技術者使用常規方法來測定。

用於經口投與之固體劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。在正常實踐中，該等劑型亦可包括除惰性稀釋劑外之其他物質，例如潤滑劑，例如硬脂酸鎂。在膠囊、錠劑及九劑之情形中，劑型亦可包括緩衝劑。錠劑及丸劑可另外製備有腸溶包衣。對於經頰投與而言，醫藥組合物可採取以習用方式調配之錠劑或菱形錠劑的形式。

經口投與之液體劑型可包括含有業內常用之惰性稀釋劑(例如水)之醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。該等醫藥組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、甜味劑、矯味劑及增味劑。

醫藥組合物可經調配用於藉由注射(例如，藉由濃注或輸注)非經腸投與。注射用調配物可以單位劑型存於(例如)玻璃安瓿或多劑量容器(例如玻璃小瓶)中。用於注射之醫藥組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液等形式，且可含有調配劑，例如抗氧化劑、緩衝劑、非離子型清潔劑、崩解劑、等滲劑、懸浮劑、穩定劑、防腐劑、分散劑及/或其他各種各樣的添加劑。

儘管在許多情形中以液體形式提供之醫藥組合物適於立即使用，但該等非經腸調配物亦可以冷凍或凍乾形式提供。在前一種情形中，醫藥組合物在使用前必須解凍。通常使用後一種形式以增強醫藥組合物中所含有之化合物在較寬之各種儲存條件下之穩定性，如由彼等熟悉此項技術者所認識到凍乾製劑通常比其液體對應物更穩定。非經腸製劑(Parenterals)可藉由(若適當)將具有期望純度之化合物與一或多種此項技術中通常採用之醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(所有該等稱為「賦形劑」)(例如，抗氧化劑、緩衝劑、非離子型清潔劑、崩解劑、等滲劑、懸浮劑、穩定劑、防腐劑、分散劑及/或其他各種各樣的添加劑)混合來製備用於作為凍乾調配物儲存。該等凍乾製劑在使用前藉由添加一或多種適宜的醫藥上可接受之稀釋劑(例如注射用無菌無致熱源水或無菌生理鹽水溶液)進行重構。

對於藉由吸入(例如，鼻或肺)投與，醫藥組合物可方便地以氣溶膠噴霧之形式自加壓包或噴霧器及/或借助於適宜推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體或氣體混合物)遞送。

化合物可與佐劑(例如乳糖、蔗糖、澱粉粉末、鏈烷酸之纖維素酯、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、阿拉伯膠、明膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶及/或聚乙烯醇)混合，並製錠或囊封用於習用投與。另一選擇為，其可溶解於鹽水、水、聚乙二醋、丙二醇、乙醇、油(例如玉米油、花生油、棉籽油或芝麻油)、黃蓍膠及/或各種緩衝劑中。其他佐劑及投與方式已為醫藥業界所熟知。載劑或稀釋劑可包括時間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨或與蠟或業內熟知之其他材料一起。

除上述調配物以外，醫藥組合物亦可調配成儲積製劑。該等長效調配物可藉由植入或肌內注射來投與。

化合物亦可陷獲於(例如)藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中(例如羥甲基纖維素、明膠或聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)，該等微膠囊呈膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或粗乳液形式。該等技術揭示於Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,A Wolters Kluwer Company出版，2005中。

持續釋放製劑之適宜實例包括含有化合物或組合物之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質具有適宜形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-麩胺酸與乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(例如PROLEASE^®技術(Alkermes,Cambridge,Massachusetts)或LUPRON DEPOT^®(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)構成之可注射微球體；Abbott Laboratories,Abbott Park,Illinois))及聚-D-(-)-3-羥丁酸。儘管諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸等聚合物能夠長期釋放分子(例如長達或超過100天)，但某些水凝膠釋放化合物持續較短時期。

II.使用方法

本文所揭示之醫藥組合物可用於治療個體之病毒感染；其中該病毒感染係由來自以下家族中之一者之病毒引起：沙粒病毒科(Arenaviridae)、動脈炎病毒屬(Arterivirus)、星狀病毒科(Astroviridae)、雙核糖核酸病毒科(Birnaviridae)、雀麥花葉病毒科(Bromoviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、修道院病毒科(Closteroviridae)、豇豆鑲嵌病毒科(Comoviridae)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、囊狀噬菌科(Cystoviridae)、絲狀病毒屬、黃病毒科(Flaviviridae)、彎曲病毒科(Flexiviridae)、肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae)、肝炎病毒、皰疹病毒科(Herpesviridae)、光滑噬菌體科(Leviviridae)、黃症病毒科(Luteoviridae)、中等套病毒科(Mesoniviridae)、單股負鏈病毒目(Mononegavirale)、嵌紋病毒(Mosaic Virus)、尼多病毒目(Nidovirale)、野田病毒科(Nodaviridae)、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)、乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae)、副黏液病毒科(Paramyxoviridae)、小雙核糖核酸病毒科(Picobirnaviridae)、小雙核糖核酸病毒、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、馬鈴薯Y病毒科(Potyviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、反轉錄病毒科(Retroviridae)、桿狀套病毒科(Roniviridae)、隨伴病毒科(Sequiviridae)、纖細病毒屬(Tenuivirus)、披膜病毒科(Togaviridae)、番茄叢矮病毒科(Tombusviridae)、整體病毒科(Totiviridae)及蕪菁變黃鑲嵌病毒科(Tymoviridae)。

根據更特定實施例，醫藥組合物可用於治療由以下中之一或多者引起之病毒感染：阿爾弗病毒(Alfuy virus)、班齊病毒(Banzi virus)、牛腹瀉病毒、屈公病病毒(Chikungunya virus)、登革熱病毒 (DNV)、腦心肌炎病毒(Encephalomyocarditis virus，EMCV)、B型肝炎病毒(HBV)、HCV、人類巨細胞病毒(hCMV)、HIV、伊列烏斯病毒(Ilheus virus)、流行性感冒病毒(包括禽類及豬分離物)、鼻病毒、諾沃克病毒(norovirus)、腺病毒、日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus)、科科百拉病毒(Kokobera virus)、庫京病毒(Kunjin virus)、科薩努森林病病毒(Kyasanur forest disease virus)、綿羊跳躍病病毒(louping-ill virus)、麻疹病毒、MERS-冠狀病毒(MERS)、間質肺炎病毒、嵌紋病毒中之任一者、墨累穀腦炎病毒(Murray Valley virus)、副流行性感冒病毒、脊髓灰白質炎病毒、波瓦森病毒(Powassan virus)、呼吸道融合病毒(RSV)、羅西奧病毒(Rocio virus)、SARS-冠狀病毒(SARS)、聖路易腦炎病毒(St.Louis encephalitis virus)、蜱傳腦炎病毒(tick-borne encephalitis virus)、WNV、伊波拉病毒、尼帕病毒(Nipah virus)、賴薩病毒、塔卡裡伯病毒(Tacaribe virus)、胡寧病毒(Junin virus)及黃熱病毒。

在實施例中，治療個體之病毒感染之方法可包括向個體投與治療有效量之具有以下結構之醫藥組合物

在一些情形中，病毒感染係由伊波拉病毒引起。

許多RNA病毒共用生物化學、調控及信號傳導路徑。該等病毒包括流行性感冒病毒(包括禽類及豬分離物)、鼻病毒、諾沃克病毒、DNV、RSV、WNV、HCV、副流行性感冒病毒、間質肺炎病毒、屈公病病毒、SARS、MERS、脊髓灰白質炎病毒、麻疹病毒、黃熱病毒、蜱傳腦炎病毒、日本腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、墨累穀腦炎病毒、波瓦森病毒、羅西奧病毒、綿羊跳躍病病毒、班齊病毒、伊列烏斯病毒、科科百拉病毒、庫京病毒、阿爾弗病毒、牛腹瀉病毒、嵌紋病毒中之任一者、HIV、伊波拉病毒、賴薩病毒及科薩努森林病病毒。可使用本文所揭示之化合物、醫藥組合物及方法治療該等病毒。

藉由病灶形成分析量測活體外抵抗WNV、尼帕病毒、賴薩熱病毒及伊波拉病毒之抗病毒活性。用於該等分析中之病毒株包括WNV-TX(WNV)、WNV-MAD(WNV)、NiV-Malaysia(Nipah)、LASV-Josiah(賴薩熱)及ZEBOV-Mayinga(伊波拉)。將包括人類臍靜脈細胞(HUVEC)之經培養人類細胞接種於組織培養板中，並用病毒以0.01至0.5之MOI感染包括(但不限於)2小時之持續時間，且然後去除。在0.5%DMSO中製備化合物稀釋液且用於以0.001μM/孔至10μM/孔之範圍內的最終化合物濃度處理細胞。媒劑對照孔含有0.5%DMSO且用於與藥物處理之細胞進行比較。使藥物處理後之病毒感染繼續進行48小時至96小時。然後，收穫病毒上清液且使用其感染新的許可細胞單層。將剛剛感染之細胞培育過夜(18-24小時)，並使用其使用業內通常已知之方法藉由病灶形成分析量測初始上清液中感染性病毒之水準。

本文所揭示之方法包括利用本文所揭示之醫藥組合物治療個體(人類、哺乳動物、自由放養的畜類、獸醫動物(狗、貓、爬行動物、鳥類等)、農場動物及家畜(馬、牛、山羊、豬、雞等)及研究動物(猴子、大鼠、小鼠、魚等))。治療個體包括遞送治療有效量。治療有效量包括彼等提供有效量、預防性治療及/或治療性治療之量。

「有效量」係在個體中引起期望生理變化所需化合物之量。通常投與有效量用於研究目的。本文所揭示之有效量降低、控制或消除病毒感染之存在或活性及/或降低、控制或消除病毒感染之不期望副效應。例如，有效量可使得個體或研究中之病毒蛋白之降低、個體或研究中之病毒RNA之降低及/或細胞培養物中存在之病毒的降低。

「預防性治療」包括投與給未展現病毒感染之體徵或症狀或僅展現病毒感染之早期體徵或症狀之個體的治療，使得投與治療用於減小、防止或減少病毒感染進一步發展之風險的目的。因此，預防性治療起到針對病毒感染預防治療的作用。預防性治療亦可包括本文其他地方所闡述之疫苗。預防性治療可使得個體中病毒蛋白或RNA不再增加及/或病毒感染之臨床指標不再增加，例如：在HCV之情形中食欲不振、疲乏、發燒、肌肉痛、噁心及/或腹部疼痛；在WNV之情形中發燒及/或頭痛；且在RSV之情形中咳嗽、充血、發燒、咽喉痛及/或頭痛。預防性治療可投與給任一個體，無論是否存在病毒感染之體徵。在一些實施例中，預防性治療可在旅行之前投與。

「治療性治療」包括投與給展現病毒感染之症狀或體徵之個體的治療，且投與給個體係用於減少或消除病毒感染之體徵或症狀的目的。治療性治療可降低、控制或消除病毒之存在或活性及/或降低、控制或消除病毒之副效應。治療性治療可使得個體中之病毒蛋白或RNA減少及/或病毒感染之臨床指標減少，例如：在HCV之情形中食欲不振、疲乏、發燒、肌肉痛、噁心及/或腹部疼痛；在WNV之情形中發燒及/或頭痛；且在RSV之情形中咳嗽、充血、發燒、發紺、咽喉痛及/或頭痛。

對於投與而言，治療有效量(在本文中亦稱為劑量)初始可基於來自活體外分析及/或動物模型研究之結果進行估計。例如，可在動物模型中調配劑量以達成循環濃度範圍(包括IC50)，如在細胞培養物中針對具體靶標所測定。該資訊可用於更準確地確定在所關注個體中之有用劑量。

投與給特定個體之實際劑量量可由醫師、獸醫或研究者慮及諸如物理及生理學因素等參數來確定，包括靶標、體重、病況之嚴重程度、病毒感染之類型、先前或併存之治療性幹預、個體之特發病及投與途徑。

醫藥組合物可經靜脈內投與給個體用於以臨床安全且有效之方式(包括組合物之一或多次分開投與)治療病毒感染。例如，可將0.05mg/kg至5.0mg/kg每天以一或多個劑量投與給個體(例如，0.05mg/kg每天一次(QD)、0.10mg/kg QD、0.50mg/kg QD、1.0mg/kg QD、1.5mg/kg QD、2.0mg/kg QD、2.5mg/kg QD、3.0mg/kg QD、0.75mg/kg每天兩次(BID)、1.5mg/kg BID或2.0mg/kg BID之劑量)。對於某些抗病毒指示物而言，化合物之總日劑量可為0.05mg/kg至3.0mg/kg，經靜脈內一天1至3次投與給個體，包括使用60分鐘QD、BID或每天三次(TID)靜脈內輸注給藥投與表1化合物之0.05-3.0mg/kg/天、0.1-3.0mg/kg/天、0.5-3.0mg/kg/天、1.0-3.0mg/kg/天、1.5-3.0mg/kg/天、2.0-3.0mg/kg/天、2.5-3.0mg/kg/天及0.5-3.0mg/kg/天的總日劑量。在一個具體實例中，抗病毒醫藥組合物可以(例如)1.5mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg的具有高達92-98%wt/wt之表1化合物的組合物之總日劑量靜脈內QD或BID投與給個體。

其他有用劑量通常可在0.1μg/kg至5μg/kg或0.5μg/kg至1μg/kg之範圍內。在其他實例中，劑量可包括1μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、550μg/kg、600μg/kg、650μg/kg、700μg/kg、750μg/kg、800μg/kg、850μg/kg、900μg/kg、950μg/kg、1000μg/kg、0.1mg/kg至5mg/kg或0.5至1mg/kg。在其他實例中，劑量可包括1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30 mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg、1000mg/kg或更多。

治療有效量可藉由在治療方案之過程期間投與單個或多個劑量來達成(例如，每天、每隔一天、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每3週、每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月、每7個月、每8個月、每9個月、每10個月、每11個月或每年)。

本發明醫藥組合物之投與可以各種方式實施，包括經口、經皮下、經靜脈內、經腦內、經鼻內、經皮、經腹腔內、經肌內、經肺內、經鞘內、經陰道、經直腸、經眼內或任何其他可接受之方式。醫藥組合物可藉由輸注使用此項技術中熟知之技術(例如幫浦(例如，皮下滲透幫浦)或植入)連續投與，但濃注係可接受的。在一些情形中，醫藥組合物可作為溶液或噴霧直接施加。

特定實施例提供包括任一或多種本文所闡述之化合物之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防個體之疾病之目的。其他實施例提供單獨或與抗原組合之醫藥組合物。因此，在一些實施例中，醫藥組合物可作為疫苗使用。

本發明提供化合物作為佐劑之用途。

本文所揭示之化合物、醫藥組合物及方法可與目前在研發或使用中之其他療法相加或協同。例如，利巴韋林及干擾素-α在組合使用時提供HCV感染之有效治療。其組合功效可超過任一藥物產品單獨使用時之功效。本發明之醫藥組合物可單獨或與干擾素、利巴韋林及/ 或各種小分子組合或聯合投與，該等小分子係針對病毒靶標(病毒蛋白酶、病毒聚合酶及/或病毒複製複合物之組裝)及宿主靶標(病毒處理所需之宿主蛋白酶、病毒靶標(例如NS5A)之磷酸化所需之宿主激酶及有效利用病毒內部核糖體進入位點或IRES所需之宿主因素的抑制劑)二者所研發。

本文所揭示之醫藥組合物可與以下組合或聯合使用：金剛烷抑制劑、神經胺糖酸苷酶抑制劑、α干擾素、非核苷或核苷聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗組胺劑、蛋白酶抑制劑、螺旋酶抑制劑、P7抑制劑、進入抑制劑、IRES抑制劑、免疫刺激劑、HCV複製抑制劑、親環素A抑制劑、A₃腺苷拮抗劑及/或微RNA阻抑劑。

可與本文所揭示之醫藥組合物組合或聯合投與之細胞因子包括介白素(IL)-2、IL-12、IL-23、IL-27或IFN-γ。

已經用於或潛在的將可用於與本文所揭示醫藥組合物組合或聯合投與之新的HCV藥物包括ACH-1625(Achillion)；糖基化干擾素(Alios Biopharma)；ANA598、ANA773(Anadys Pharm)；ATI-0810(Arisyn Therapeutics)；AVL-181(Avila Therapeutics)；LOCTERON®(Biolex)；CTS-1027(Conatus)；SD-101(Dynavax Technologies)；克立咪唑(Clemizole)(Eiger Biopharmaceuticals)；GS-9190(Gilead Sciences)；GI-5005(GlobalImmune BioPharma)；雷西莫特(Resiquimod)/R-848(Graceway Pharmaceuticals)；人血清白蛋白融合干擾素(Albinterferon)α-2b(Human Genome Sciences)；IDX-184、IDX-320、IDX-375(Idenix)；IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)；INX-189(Inhibitex)；ITCA-638(Intarcia Therapeutics)；ITMN-191/RG7227(Intermune)；ITX-5061、ITX-4520(iTherx Pharmaceuticals)；MB11362(Metabasis Therapeutics)；巴維昔單抗(Bavituximab)(Peregrine Pharmaceuticals)；PSI-7977、RG7128、PSI 938(Pharmasset)；PHX1766(Phenomix)；硝唑尼特(Nitazoxanide)/ALINIA®(Romark Laboratories)；SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)；SCV-07(SciClone)；SCY-635(Scynexis)；TT-033(Tacere Therapeutics)；維拉米定(Viramidine)/塔利韋林(taribavirin)(Valeant Pharmaceuticals)；特拉匹韋(Telaprevir)、VCH-759、VCH-916、VCH-222、VX-500、VX-813(Vertex Pharmaceuticals)；及PEG-INF λ(Zymogenetics)。

已經用於或潛在的將可用於與本文所揭示醫藥組合物組合或聯合投與之新的流行性感冒及WNV藥物包括神經胺糖酸苷酶抑制劑(帕拉米韋(Peramivir)、那尼納米韋(Laninamivir))；三聯療法-神經胺糖酸苷酶抑制劑、利巴韋林及金剛烷胺(ADS-8902)；聚合酶抑制劑(法匹拉韋(Favipiravir))；反轉錄酶抑制劑(ANX-201)；吸入殼聚糖(ANX-211)；進入/結合抑制劑(結合位點模擬，Flucide)；進入抑制劑(流感酶(Fludase))；融合抑制劑(用於WNV之MGAWN1)；宿主細胞抑制劑(羊毛硫抗生素(lantibiotics))；RNA基因組之裂解(RNAi、RNAse L)；免疫刺激劑(干擾素Alferon-LDO；神經激肽1拮抗劑、霍思拉(Homspera)、用於WNV之干擾素Alferon N)；及TG21。

潛在的可用於與醫藥組合物組合或聯合投與以治療流行性感冒及/或肝炎之其他藥物包括聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣(Pegasys))、聚乙二醇干擾素α-2b(佩樂能(Peg-Intron))、利巴韋林(可佩斯(Copegus)；利比妥(Rebetol))、奧司他韋(oseltamivir)(達菲(Tamiflu))、紮那米韋(zanamivir)(瑞樂沙(Relenza))、金剛烷胺及金剛烷乙胺。

該等藥劑可作為相同醫藥組合物之一部分納入或可同時或根據另一治療時間表與本發明化合物分開投與。

化合物或醫藥組合物可與其他化合物或醫藥組合物相加或協同以能夠進行疫苗研發。借助其抗病毒及免疫增強性質，化合物可用於影響預防性或治療性接種。化合物無需與其他疫苗化合物同時或組合投與才有效。化合物之疫苗應用並不限於治療病毒感染，而是由於化合物所引發之免疫反應的一般性可涵蓋所有治療性及預防性疫苗應用。

「疫苗」係用於在個體中誘導免疫反應之免疫原性製劑。疫苗可具有一種以上免疫原性之組份。疫苗可用於預防性及/或治療性目的。疫苗未必必須防止病毒感染。不受限於理論，所揭示疫苗可以使得當如本文所述投與疫苗時病毒感染以較小量(包括完全沒有)發生或使得改善病毒感染之生物或生理學效應的方式影響個體之免疫反應。如本文所用，疫苗包括用於治療個體(包括脊椎動物)病毒感染目的之製劑，其包括包含化合物單獨或與抗原組合之醫藥組合物。

本發明提供化合物及醫藥組合物作為佐劑之用途。佐劑增強、加強及/或加速另一種所投與治療劑之有益效應。在具體實施例中，術語「佐劑」係指改良其他藥劑對免疫系統之效應的化合物。具有此功能之佐劑亦可為無機或有機化學品、大分子或某些已殺死細菌之整個細胞，其增強對抗原之免疫反應。其可包括於疫苗中以增強接受者對所提供抗原之免疫反應。

如熟悉此項技術者所瞭解，疫苗可抵抗病毒、細菌感染、癌症等且可包括以下中之一或多者：活的減毒疫苗(LAIV)、不活化疫苗(IIV；殺死的病毒疫苗)、亞單位(裂解疫苗)；亞病毒粒子疫苗；經純化蛋白質疫苗；或DNA疫苗。適當佐劑包括以下中之一或多者：水/油乳液、非離子型共聚物佐劑(例如CRL 1005(Optivax；Vaxcel公司，Norcross,Ga.))、磷酸鋁、氫氧化鋁、氫氧化鋁與氫氧化鎂之水性懸浮液、細菌內毒素、多核苷酸、聚合電解質、親脂性佐劑及合成胞壁醯二肽(norMDP)類似物，例如N-乙醯基-去甲-胞壁醯基-L-丙胺醯基 D-異麩醯胺酸、N-乙醯基-胞壁醯基-(6-O-硬脂醯基)-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸或N-乙二醇-胞壁醯基-LalphaAbu-D-異麩醯胺酸(Ciba-Geigy有限公司)。

本發明進一步包括化合物及醫藥組合物在活體外在許多應用中之用途及應用，包括研發對抗病毒感染之療法及疫苗、研究真核細胞中先天性免疫反應之調節等。本發明化合物及醫藥組合物亦可用於動物模型中。化合物及醫藥組合物之該等活體外及動物活體內使用之結果可(例如)告知其在人類中之活體內用途，或其獨立於任何人類治療性或預防性用途可係有價值的。

包括以下實例以展示本發明之具體實施例。熟悉此項技術者根據本發明應瞭解，可對本文所揭示特定實施例作出許多改變且仍獲得相似或類似結果，而不背離本發明之精神及範圍。例如，以下實例提供用於測試本發明化合物之活體外方法。其他活體外及/或活體內病毒感染模型包括黃病毒(例如DNV、牛腹瀉病毒、WNV及GBV-C病毒)、其他RNA病毒(例如RSV、SARS及HCV複製子系統)。此外，用於病毒複製之任何適當培養之細胞組份皆可用於抗病毒分析中。

實驗實例實例1.一般合成方法。

本發明化合物可藉由下文所述之方法連同熟悉此項技術者熟知之合成方法製備。本文所用之起始材料係自市場購得或可藉由此項技術中已知之常規方法製備(例如彼等在標準參考書中所揭示者，例如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，第I-VI卷(Wiley-Interscience出版))。較佳方法包括彼等下文所闡述者。

在任一以下合成順序期間，可需要及/或期望保護任一所關注分子上之敏感或反應性基團。此可借助習用保護基團達成，例如彼等闡述於以下中者：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons,1981；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991，及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999。

本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可根據以下所闡述之反應方案製備。該等方法可以熟悉此項技術之化學家已知之方式經修改或改編以達成本發明範圍內之其他化合物之合成。作出該修改以合成如實例2及3中所述之本發明例示性化合物。除非另有指示，否則方案中之取代基係如上文所定義。產物之分離及純化係藉由熟悉此項技術之化學家已知之標準程序實現。

熟悉此項技術者應瞭解，方案、方法及實例中所用之各種符號、上標及下標為方便起見係用於代表及/或反映其在方案中引入之順序，且並不欲必定對應於所附申請專利範圍中之符號、上標或下標。方案係可用於合成本發明化合物之代表性方法。其並不以任何方式約束本發明之範圍。

N-(4-羥基-2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)乙醯胺之合成：

將0.6g自市場購得之5-疊氮基-2-甲基-1,3-苯并噻唑及5g乙酸加熱至100℃並保持20分鐘。蒸發及對殘餘物之管柱層析純化得到0.43g N-(4-羥基-2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)乙醯胺。

5-胺基-2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-醇之合成：

用2mL濃HCl處理0.4g乙醯胺。蒸發提供0.38g二-HCl鹽形式之5-胺基-2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-醇。

7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-g][1,3]苯并噁唑-2-胺之合成：

向5mL冷卻至0℃之3：4甲醇：水溶液之溶液中逐份添加0.08mL溴隨後0.12g KCN。當溴之色彩消失時，將溴化氰溶液添加至0.38g於20mL水及0.252g碳酸氫鈉中之胺二鹽酸鹽中，且使反應物過夜。過濾反應物並用碳酸氫鈉處理濾液並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於乙醇中並過濾溶液。將濾液濃縮成殘餘物，藉由層析純化該殘餘物以得到0.14 7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-g][1,3]苯并噁唑-2-胺。

實例2. N-(7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-g][1,3]苯并噁唑-2-基)噻吩-2-甲醯胺之合成實施醯氯偶合：

向0.15g 7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-g][1,3]苯并噁唑-2-胺於2.5mL無水吡啶中之懸浮液中添加0.078mL噻吩-2-羰基氯。將反應物在80℃下攪拌5h且然後冷卻至室溫。添加4mL水並過濾掉沈澱物，用水洗滌並乾燥，以得到0.154g N-(7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-g][1,3]苯并噁唑-2-基)噻吩-2-甲醯胺。

實例3. N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺之合成

用於N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺之合成中之中間體6-(吡咯啶-1-基磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-胺係如下文所闡述來合成：

將自市場購得之4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯胺(1.0g)與硫氰酸銨(1.01g)之混合物懸浮於25mL乙酸中，並加熱至90℃。使混合物冷卻至15℃並逐滴添加液體溴(0.22mL)。在室溫下將反應物攪拌過夜，然後過濾。在真空下濃縮濾液並將殘餘物添加至碳酸氫鈉水溶液之溶液中並攪拌1小時。過濾掉沈澱物，用水及醚洗滌並乾燥，以得到0.7g 6-(吡咯啶-1-基磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-胺。

將0.1g 6-(吡咯啶-1-基磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-胺溶解於2mL無水吡啶中並添加2-萘甲醯氯(0.067g)並將混合物在80℃下攪拌5h。在冷卻至室溫後，將混合物添加至0.7mL水中並過濾掉沈澱物，用水及醚洗滌並乾燥，以得到0.091g N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺：

實例4. 使用結構-活性關係(SAR)研究之抗病毒活性及藥理性質

此實例闡述針對抗病毒作用對化合物之最佳化。首先，使用小的類似物衍生物集來定義結構類別。然後，使用在此第一階段鑑別之活性類似物來定義所述結構類別之子集以進一步最佳化(階段2)。

階段2集中於創建結構多樣性及評估核心變體以擴展衍生物。測試結構衍生物在一或多種細胞系或外周血單核細胞中之生物活性，包括IRF-3易位分析、抗病毒活性及細胞毒性。顯示改良功效及低細胞毒性之最佳化化合物進一步藉由額外量測活體外毒理學及吸收、分佈、代謝及消除(ADME)來表徵。亦研究其抗病毒活性之作用機制及廣度。

為設計類似物結構，分析先導化合物之類藥物性質、代謝不穩定性及毒性潛力。藉由裡賓斯基規則(Lipinski’s Rule)量測之類藥物性質如及相關生理化學性質係生物利用度之主要指標。表明代謝及毒理學可能性之結構特徵可指示有限穩定性、降低之半衰期、反應性中間體或特異毒性且因此將被移除。

針對抵抗病毒(包括HCV 2A、RSV、2型DNV及流行性感冒A病毒株)之高效活體外抗病毒活性測試化合物。在藥物處理後使用本文所闡述之分析評價病毒蛋白及RNA水準。類似物設計旨在鑑別具有皮莫耳至奈莫耳功效之先導化合物，此足以支持臨床前研發。先導化合物係針對其活體外毒理學及ADME性質及其他機理研究來描述。

實施活體外藥理學研究以在腸滲透性、代謝穩定性及毒性中之一或多個分析中量測最有希望之類似物之性能。關鍵活體外表徵研究可包括血漿蛋白結合；人類及模型生物體中之血清、血漿及全血穩定性；腸滲透性；內在清除率；人類Ether-à-go-go(hERG)通道抑制；及遺傳毒性。

對於每一類似物而言，使用基於HPLC及/或基於HPLC-質譜之分析方法來評估藥物及代謝物在各種測試系統中之濃度。儘管針對每一分子最佳化特定分析方法，但反相層析可單獨或與四極質譜組合使用以表徵若干種先導分子之身份及純度。最初，藉由HPLC評估藥物在來自哺乳動物物種(例如小鼠、食蟹猴及人類)之血清、血漿及全血中之愈來愈大的濃度下隨時間之穩定性，且測定半衰期。

藉由質譜表徵突出代謝物。使用平衡透析藉由分割分析評估人類血漿蛋白結合。對於腸滲透性建模，評價人類上皮細胞系TC7之頂端至基底側的流量。針對最有希望之類似物的子集藉由量測母體化合物在人類肝臟微粒體中培育期間之消失速率評估肝清除率。如上所述，可分離並描述特定代謝物。

實施活體外毒理學研究來評估先導類似物之潛在心臟及遺傳毒性。使用自動化膜片箝來評價在轉基因表現人類Kv11.1基因之重組中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系中每一化合物對hERG通道電流之影響。評估高達小於每一化合物之最大血清濃度或溶解度限值之30倍之濃度以測定分子對hERG通道之IC₅₀。在一系列濃度內針對化合物誘導鼠傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhimurium)菌株TA98及TA100中之突變逆轉或促進所培養CHO細胞中之微核形成之能力，評估該等化合物之子集。

實例5. 生物活性。

此實例闡述用於鑑別活化先天性免疫反應(包括RIG-I路徑之活化)之化合物之方法。同樣可藉由此實例所闡述之方法評估如本文所闡述之其他化合物，且亦可使用其他細胞類型。

接種穩定轉染有與RIG-I信號傳導路徑反應啟動子(IFNβ、ISG56或ISG54啟動子)偶合之螢光素酶報導基因之所培養Huh 7細胞，並使其生長過夜。然後添加化合物1且使細胞在化合物1存在下生長18-20小時。添加Steady-Glo螢光素酶受質(Promega)並在光度計(Berthold)上讀取發光。

圖1A顯示，藉由展示與IFNβ(「IFNβ-LUC」，左側)、ISG56(「ISG56-LUC」，中央)及ISG54(「ISG54-LUC」，右側)之啟動子偶合之螢光素酶報導基因之劑量依賴性誘導來驗證如本文所闡述之表1化合物1。另外，化合物1未誘導非特異性啟動子(β-肌動蛋白-LUC，圖1B)。

使用免疫螢光細胞化學分析測定IRF-3活化及至細胞核之易位。用稀釋於培養基中之愈來愈大量的化合物或等量的DMSO將所培養的人類HeLa細胞處理20小時。用100HA/mL仙台病毒將陽性對照孔感染等效時段。使用特異於IRF-3之多株兔血清及偶聯至DyLight^®(Pierce Biotechnology公司，Rockford,IL)488之二級抗體檢測IRF-3。

使用免疫螢光細胞化學分析來測定NFκB活化。先天性免疫反應亦取決於NFκB轉錄因子之活化。用稀釋於培養基中之愈來愈大量的化合物或等量的DMSO將所培養的人類HeLa細胞處理20小時。用100HA/mL仙台病毒將陽性對照孔感染等效時段。使用特異於NFκB之p65亞單位之單株小鼠抗體及偶聯至DyLight 488之二級抗體檢測NFκB。

如下進行IRF-3之量化及本文所闡述之NFκB免疫螢光分析：使用ArrayScan^®儀器及軟體(Cellomics)掃描並量化含有經化合物處理且針對IRF-3或NFκB染色之所培養的人類細胞之96孔板。藉由針對細胞質強度正規化之增加之細胞核強度或細胞核-細胞質差異證明轉錄因子之活化。化合物1顯示IRF-3(圖1C)及NFκB(圖1D)之細胞核-細胞質差異之劑量依賴性增加。

在包括HeLa細胞、PH5CH8細胞及HUVEC原代細胞之細胞類型中實施針對先天性免疫基因表現之分析。基因表現可類似地在多種細胞類型中進行分析，包括：原代血液單核細胞、人類巨噬細胞、THP-1細胞、Huh 7細胞、A549細胞、MRC5細胞、大鼠脾細胞、大鼠胸腺細胞、小鼠巨噬細胞、小鼠脾細胞及小鼠胸腺細胞。可如本文所述分析其他所關注基因之表現。

用20μM、10μM、5μM化合物或DMSO對照處理所培養的HeLa細胞且培育至多24小時。用10μM、5μM、1μM或DMSO對照處理所培養的PH5CH8細胞且培育至多24小時。使原代HUVEC細胞解凍，並將其以2.4×10⁴個細胞/孔接種於6孔板中，且使其生長至80%鋪滿，通常培養5天，且每48小時更換新鮮培養基。添加10μM、1μM化合物或DMSO對照並培育至多24小時。如下文所闡述分析基因表現。

收穫細胞並使用QIAshredder管柱及RNeasy迷你套組(Qiagen)根據製造商說明書分離RNA。實施反轉錄並使用cDNA模板以進行定量實時PCR。使用自市場購得之經驗證TaqMan基因表現分析(Applied Biosystems/Life Technologies)根據製造商說明書實施PCR反應。使用相對表現分析(△△Ct)量測基因表現程度。

圖2A-2C顯示表1之化合物1及2誘導之基因表現。圖2A顯示HeLa細胞中在利用10μM化合物1(灰色；僅OAS1)或10μM化合物2(黑色；顯示IFIT2及OAS1二者)處理後IFIT2(左側)及OAS1(右側)隨時間(自4小時至24小時)的基因表現程度。圖2B顯示經10μM化合物1(CPD 1)或化合物2(CPD 2)處理之PH5CH8細胞(實體色彩條)及HeLa細胞(黑色校驗條)中IFIT2之基因表現程度。圖2C顯示經1μM化合物1(CPD 1)或1μM化合物2(CPD 2)處理之原代HUVEC細胞中IFIT2(左側)、OAS1(中央)及MxA(右側)之基因表現程度。

圖3A-3B顯示表1之化合物3及化合物7誘導之基因表現。圖3A顯示5μM化合物3或化合物7誘導之IFIT2基因表現。圖3B顯示小鼠巨噬細胞細胞中化合物3誘導之先天性免疫基因表現。

實例6. 化合物1之離體免疫刺激活性

分析原代免疫細胞中表1化合物1之活性以確定化合物1是否刺激免疫反應。用0μM、1μM或10μM化合物1將所培養的人類原代樹突細胞處理24小時。分離經處理孔之上清液並測試細胞介素蛋白之含量。使用偶聯至磁性珠粒之特異性抗體及與鏈黴親和素/藻紅蛋白(Streptavidin/Phycoerythrin)反應以產生螢光信號之二級抗體檢測細胞因子。使用Magpix^®(Luminex公司)儀器檢測所結合珠粒並進行量化，但可使用業內已知之類似技術來量測螢光蛋白產生(例如ELISA)。

圖4顯示經表1化合物1(濃度以μM顯示)處理之樹突細胞對趨化介素IL-8、MCP-1、MIP-1α及MIP-1β之誘導。LPS顯示為趨化介素表現之陽性對照誘導物。

可量測細胞因子分泌之其他細胞包括(例如)人類外周血單核細胞、人類巨噬細胞、小鼠巨噬細胞、小鼠脾細胞、大鼠胸腺細胞及大鼠脾細胞。

實例7.活體外抗病毒活性

為進一步描述最佳化分子之抗病毒活性之廣度，使用細胞培養感染模型來分析不同病毒，包括流行性感冒病毒、HCV、DNV、RSV及WNV之不同株，其係新興的公共健康問題。研究包括在感染前2-24小時用化合物處理細胞或在感染後至多8小時處理細胞。在一定時間進程內評價病毒產生及細胞ISG表現以分析來自先導結構類別之代表性化合物之抗病毒效應。使用已知的包括IFNβ之抗病毒處理作為陽性對照。

病毒產生係藉由病灶形成或溶菌斑分析來量測。在平行實驗中，藉由qPCR及免疫印跡分析量測病毒RNA及細胞ISG表現。該等試驗經設計以驗證病毒感染期間之化合物信號傳導作用，並評價化合物對抵抗各種病毒株之直接先天性免疫抗病毒程式及在病毒對抗對策之環境中之作用。在每一病毒感染系統中實施每一化合物之詳細劑量反應分析以測定對於處理前及處理後感染模型二者與對照細胞相比抑制病毒產生的50%(IC50)及90%(IC90)的有效劑量。

使用抵抗以下病毒之活體外模型測試本發明化合物，包括：B型肝炎病毒(HBV)、HCV H77(基因型1a)、HVV JFH1(基因型2a)、流行性感冒A/PR/8/34(H1N1小鼠適應性病毒)、流行性感冒A/WSN/33(H1N1小鼠適應性神經毒性病毒)、流行性感冒A/TX/36/91(H1N1循環病毒)、流行性感冒A/Udorn/72(H3N2)、WNV TX02(譜系1)、WNV MAD78(譜系2)、RSV、人類冠狀病毒OC43(類SARS病原體)及2型DNV。

在下文實例8至11中證實本發明例示性化合物之抗病毒活性。

實例8. 抵抗呼吸道融合病毒之活體外活性

前一天在6孔板中以4×10⁵個細胞/孔接種HeLa細胞。第二天，將培養基更換為於MOI為0.1之不含FBS之培養基中之RSV。在37℃下保持2小時出現病毒結合。2小時後，用溫的完全培養基洗滌細胞並更換為含有10μM、5μM、1μM之不同濃度之藥物或DMSO對照之培養基。將細胞於37℃培育箱中放置48小時。

對於病毒檢測及效價測定，在收集病毒上清液前的24hr將HeLa細胞以8×10³個細胞/孔接種於中96孔板。在48小時培育時段後，收穫來自經感染板之病毒上清液且使用其以1/10最終稀釋物感染該等細胞。將細胞於37℃培育箱中放置24小時。

在感染後24小時，用PBS將細胞洗滌兩次並用甲醇/丙酮溶液固定。在固定後，用PBS將細胞洗滌兩次，並更換為封閉緩衝液(10%馬血清，1g/mL BSA及0.1%Triton-100X，於PBS中)並保持1小時。將封閉緩衝液更換為含有一級抗體之1/2000稀釋物之結合緩衝液並在室溫下保持2小時。一級抗體為抵抗RSV之小鼠單株抗體。用PBS將細胞洗滌兩次，並更換為含有Alexa Fluor-488山羊抗小鼠二級抗體之1/3000稀釋物及赫斯特核染色劑(Hoechst nuclear stain)之結合緩衝液並在室溫下保持1小時。用PBS將細胞洗滌兩次並將PBS添加至所有孔中。密封96孔板，並藉由免疫螢光分析使用Array Scan儀器(Thermo-Fischer)測定與病毒感染性相關之螢光活性。

可在感染前進行利用化合物之處理。在此方法之變化形式中，在病毒感染前的不同時間點添加化合物。如所闡述實施病毒檢測及效價測定。

圖5顯示使用實例8之方案實施之實驗之結果，此展示展示抵抗RSV之抗病毒活性之所選化合物具有抗病毒活性。+++=對感染之抑制大於70%，++=抑制大於50%，+=抑制大於30%，-=抑制小於30%。

實例9. 抵抗流行性感冒病毒之活體外活性。

H292細胞之流行性感冒A/Udorn/72感染。用2μM於最終濃度0.5%之DMSO中之化合物2將於RPMI1640+10%FCS中之2×10⁶個H292細胞處理6小時。抽出含有化合物之培養基並更換為含有MOI為0.1之A/Udorn/72之1×MEM，且放置於37℃下在CO₂培育箱中。感染後2小時，抽出含有病毒之培養基並更換為含有1μg/mL TPCK處理之胰蛋白酶、2μM化合物2、0.5%DMSO之1×MEM。將細胞於37℃ CO₂培育箱中放置18小時。感染後的20小時後，收集病毒上清液並對MDCK細胞進行效價測定。

HEK293細胞之流行性感冒A/Udorn/72感染。用於1×MEM中之A/Udorn/72以0.2之MOI感染5×10⁵個HEK293細胞。感染後的2小時後，抽出含有病毒之培養基，並更換為含有1μg/mL TPCK處理之胰蛋白酶、10μM化合物2、0.5%DMSO之1×MEM。將細胞返回至37℃ CO₂培育箱並保持18小時。感染後的20小時後，收集病毒上清液並對MDCK細胞進行效價測定。

MDCK細胞中之效價。在2μg/mL TPCK-胰蛋白酶存在下將10μL經感染上清液添加至2×10⁶個MDCK細胞中並放置於37℃ CO₂培育箱中。8小時後，去除上清液並將細胞固定並用特異於流行性感冒NP蛋白之FITC偶聯抗體進行染色。使用ArrayScan儀器及軟體(Cellomics)量化病灶數量。

可如所闡述實施實例9之方案以便評估實例化合物之抗病毒活性。圖6顯示實例化合物抵抗流行性感冒A病毒Udorn/72之抗病毒活性。利用愈來愈大濃度的表1化合物3、化合物7、化合物9及化合物10處理HEK293細胞引起劑量依賴性的病毒感染抑制(顯示為未經處理之陰性對照%)。顯示經計算之IC50值。表2顯示表1之所選化合物之經計算之IC50值。

實例10抵抗登革熱病毒之活體外活性。

將所培養的人類Huh 7細胞以4×10⁵個細胞/孔之密度接種於6孔組織培養板中並生長24小時。將細胞用2型DNV株以0.1之感染複數(multiplicity of infection，MOI)感染2小時且然後去除。在0.5%DMSO中製備化合物稀釋液且使用其以0.001μM/孔至10μM/孔範圍內的最終化合物濃度處理細胞。使用經0.5%DMSO處理之媒劑對照孔與藥物處理之細胞進行比較。使複製繼續進行48小時。收穫病毒上清液且使用其感染新的許可細胞單層，例如在收集病毒上清液前的24hr以8×10³個細胞/孔接種於96孔板中之Vero細胞。

將剛剛經感染的細胞培育24小時並使用其藉由病毒蛋白之免疫螢光染色量測初始上清液中之傳染性病毒之含量。將細胞用冰冷的1：1甲醇及丙酮溶液固定並針對DNV融合蛋白染色。使用以1：2000稀釋之抵抗DNV融合蛋白之一級小鼠單株抗體(Millipore)。以1：3000使用偶聯至Alexa Fluor 488染料(Invitrogen)及Hoescht染料(核染色)之二級山羊抗小鼠抗體以檢測DNV蛋白質及細胞核。培育二級抗體之後，將單層洗滌且然後置於100μL PBS中用於成像並使用Cellomics ArrayScan HCS儀器量化。

圖7顯示表1化合物5及化合物20抵抗2型登革熱病毒(DNV)之抗病毒活性。利用愈來愈大量的化合物處理顯示病毒感染劑量依賴性的減少。

圖8顯示例示性化合物抵抗2型登革熱病毒之抗病毒活性。利用愈來愈大濃度的表1化合物8、化合物3、化合物5、化合物6、化合物7、化合物9及化合物10處理Huh 7細胞引起劑量依賴性的病毒感染抑制(顯示為未經處理之陰性對照%)。顯示經計算之IC50值。

表3顯示所選化合物抵抗2型登革熱病毒(DV2)及/或4型登革熱病毒(DV4)之經計算IC50值。

實例11. 抵抗人類冠狀病毒之活體外活性。

前一天將MRC5細胞接種於6孔板中並使其生長24小時。利用人類冠狀病毒OC43(HCoV-OC43)將細胞感染2小時且然後去除。在0.5%DMSO中製備化合物稀釋液且使用其以0.001μM/孔至10μM/孔範圍內的最終化合物濃度處理細胞。使用經0.5%DMSO處理之媒劑對照孔與藥物處理之細胞進行比較。使複製繼續進行5天。收穫病毒上清液且使用其感染新的許可細胞單層，例如在收集病毒上清液前的24小時(亦即感染後的4天)接種於96孔板中之Huh 7細胞。

將剛剛經感染細胞培育48小時並使用其藉由病毒蛋白之免疫螢光染色量測初始上清液中之傳染性病毒之含量。將細胞用冰冷的1：1甲醇及丙酮溶液固定並針對HCoV-OC43核蛋白染色。使用1：1000稀釋之抵抗HCoV-OC43核蛋白之一級小鼠單株抗體(Millipore)。以1：3000使用偶聯至Alexa Fluor 488染料(Invitrogen)及Hoescht染料(核染色)之二級山羊抗小鼠抗體以檢測OC43蛋白質及細胞核。培育二級抗體之後，將單層洗滌且然後置於100μL PBS中用於成像並使用Cellomics ArrayScan HCS儀器量化。

圖9顯示例示性化合物抵抗人類冠狀病毒OC43之抗病毒活性。利用愈來愈大濃度的表1化合物3、化合物5、化合物6及化合物7處理引起劑量依賴性的病毒感染抑制(顯示為未經處理之陰性對照%)。顯示經計算之IC50值。

表4顯示所選化合物抵抗人類冠狀病毒OC43之經計算IC50值。

實例12. 化合物之活體內藥物動力學及毒理學性質。

評估本文所闡述化合物之活體內藥物動力學(PK)概況及耐受性/毒性以便進一步描述其活體內抗病毒活性。

使用反相HPLC-MS/MS檢測方法以量測小鼠血漿中每一化合物之濃度。在PK概況分析之前，使用主要集中於最大水性溶解性及在少量儲存條件下之穩定性的有限調配物組份篩選，研發針對每一化合物之初始口服及靜脈內調配物。可使用業內已知之任一分析方法來量測調配物性能。根據三分層策略針對每一化合物研發調配物：▪層1：pH(pH 3至9)、緩衝液及滲透壓調節

▪層2：添加乙醇(<10%)、丙二醇(<40%)或聚乙二醇(PEG)300或400(<60%)共溶劑以增強溶解性

▪層3：添加N-N-二甲基乙醯胺(DMA,<30%)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP,<20%)及/或二甲基亞碸(DMSO,<20%)共溶劑或環糊精(<40%)(若需要)以進一步改良溶解性。

實例13. 化合物之活體內抗病毒活性。

對於在活體外抗病毒、機理、ADME及毒理學研究中展示足夠性能之化合物，實施初步小鼠PK研究。在隔夜禁食之後，每一化合物作為單一劑量藉由經口管飼(<10ml/kg)或靜脈內濃注(<5ml/kg)投與給動物。每一給藥組對多個動物給藥，使得每一時間點有3隻動物可進行取樣。在給藥之前及在給藥後5分鐘、15分鐘及30分鐘、及1小時、2小時、4小時、8小時及24小時時藉由眶後竇(retro-orbital sinus)收集血液試樣。根據先前所研發之生物分析方法量測藥物濃度。使用WinNonlin軟體評估PK參數。

基於探索性PK研究中之性能，在找出抗病毒模型中表徵之前進一步評估化合物在小鼠中之初步耐受性及毒性。耐受性研究分兩個階段實施：初始劑量遞增階段(多達5個劑量，每一者由5天清除期隔開)，以測定最大耐受劑量(MTD；階段1)，隨後日投與MTD之7次，以評估急性毒性(階段2)。所有劑量皆係藉由經口管飼投與。在實例實驗中，在階段1中放置每一性別5隻動物進行研究，而在階段2中每個給藥組每個性別是15隻動物。研究終點包括MTD之測定、身體檢查、臨床觀察結果、血液學、血清化學及動物體重。對所有動物(無論是否發現死亡)實施整體病理學，在極端情況下或在意欲結束實驗時實施安樂死。毒理學研究係性質之主要探索且意欲鑑別早期毒物學終點，且推動用於抗病毒動物模型之先導候選者之選擇。

用於完成上文所闡述之PK及耐受性研究之實例方法顯示於表5中。該等方法可經修改及/或改編(例如不同的投與途徑)，以便更精確地量測化合物之藥理學性質。

圖10顯示探索性PK研究之結果。經由經口(PO)或靜脈內(IV)途徑投與表1之化合物3使得可在治療後長達250分鐘時獲得之血清試樣中檢測到化合物之含量(圖10A)。在表1之化合物3及化合物7治療後的4小時時，可在肺組織中檢測到化合物(圖10B)。

選擇展示合意PK性質、耐受性、抗病毒功效及/或先天性免疫活化活性之本發明實例化合物，以在臨床前小鼠感染模型中進一步評估。

在該等實驗之設計中納入對在標準病毒(例如100pfu之WNV-TX或1,000pfu之流行性感冒病毒)攻擊之後每一化合物用於50%及90%血清病毒負載阻抑之有效劑量(EC₅₀及EC₉₀)之測定。藉由確立的分析方法測定血清及/或靶標組織中之病毒量化，該等方法包括：溶菌斑分析、TCID₅₀分析、病灶形成分析、病毒蛋白量化(例如藉助HA分析或BCA分析)、病毒RNA量化(例如藉助qPCR)及/或抗原量化(例如藉助ELISA)。

在病毒攻擊研究中以最少2個劑量量(包括經測定之EC₅₀及EC₉₀)測試化合物作用，以評估其限制病毒病原體、病毒複製及病毒傳播之能力。監測在攻擊劑量之範圍內(例如，10pfu至1,000pfu病毒)單獨或與在感染前12小時或感染後24小時開始且每天持續進行藥物之血漿半衰期測定之化合物處理組合之小鼠之發病率及死亡率。亦實施化合物劑量反應分析及感染時間進程研究以評估化合物針對以下之功效：1)限制血清病毒負載，2)限制病毒在靶標器官中之複製及擴散，及3)保護免於病毒病原性。

表6中闡述定義活體內藥物的有效劑量及確立的小鼠病毒感染模型之研究，但此列表並非意欲完整且可在任一小鼠模型中測試化合物抵抗任一病毒感染之功效。

小鼠WNV模型。可在皮下或顱內(神經侵襲)感染病毒後分析化合物抵抗WNV之效能。在整個感染過程中以2個劑量量加安慰劑對照組藉由經口管飼或IP投與每日投與化合物。針對研究終點對動物進行評估，包括每天臨床觀察結果、死亡率、體重及體溫。量測血清、淋巴結、脾及/或大腦中之病毒效價。可分析經化合物治療的動物相對對照動物中感染期間各時間點的基因及細胞介素表現。

小鼠流行性感冒模型。病毒感染係藉由非手術鼻內或器官內滴注流行性感冒病毒株A/WSN/33及A/Udorn/72達成。該等流行性感冒病毒株係兩種不同亞型(H1N1及H3N2)且在C57B1/6小鼠中展現不同的病原性質及臨床表現。在整個感染過程中(2週)以2個劑量量加安慰劑對照組藉由經口管飼或IP投與每日投與化合物。針對研究終點對動物進行評估，包括每天臨床觀察結果、死亡率、體重及體溫。量測血清、心臟、肺、腎、肝及/或大腦中之病毒效價。可分析經化合物治療的動物相對對照動物中感染期間各時間點的基因及細胞介素表現。

小鼠RSV模型。病毒感染係藉由以不會引起細胞病變效應之劑量非手術鼻內或器官內滴注RSV A2 long株達成。以2個劑量量或安慰劑對照，藉由經口管飼或IP投與每日投與化合物達3週。針對研究終點對動物進行評估，包括每天臨床觀察結果、死亡率、體重及體溫。量測血清、血液及/或肺中之病毒效價。可分析基因及細胞介素表現及增加之免疫細胞群計數。

小鼠DNV模型。病毒感染係藉由腹腔內注射2型DNV株達成。在整個感染過程中以2個劑量量加安慰劑對照組藉由經口管飼或IP投與每日投與化合物。針對研究終點對動物進行評估，包括每天臨床觀察結果、死亡率、體重及體溫。量測血清、血液、心臟、肺、腎、肝及/或大腦中之病毒效價。可分析經化合物治療的動物相對對照動物中感染期間各時間點的基因及細胞介素表現。

小鼠1型肝炎病毒(MHV-1)冠狀病毒模型。病毒感染係藉由非手術鼻內滴注MHV-1達成。在整個感染過程中(1週)以2個劑量量加安慰劑對照組藉由經口管飼或IP投與每日投與化合物。針對研究終點對動物進行評估，包括每天臨床觀察結果、死亡率、體重及體溫。量測血清、心臟、肺、腎、肝及/或大腦中之病毒效價。可分析經化合物治療的動物相對對照動物中感染期間各時間點的基因及細胞介素表現。

圖11顯示使用小鼠1型肝炎病毒(MHV-1)冠狀病毒模型實施之研究。在用MHV-1致死攻擊後，利用表1化合物3之治療使得病理學症狀(包括重量減輕)有所減少(A)且存活有所增加(B)。(C)經化合物3治療之動物之肺中之病毒有所減少。

表7闡述實例化合物之抗病毒活性。

實例14. 活體內佐劑活性

為描述本發明化合物之佐劑活性之廣度，使用疫苗接種及疫苗接種加保護之動物模型。研究包括化合物單獨或與抗原組合對動物(包括大鼠及小鼠)進行初免且然後評價佐劑效應。

藉由針對改良的、增強的免疫體液及細胞反應之分析量測佐劑效應。在疫苗接種及/或加強後的離散時間隨時間，藉由收集血液之血清並測定抗體類別(IgM、IgG、IgA或IgE)及/或同型(包括IgG抗體之IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c、IgG3)之相對濃度評價體液反應。此外，亦測定所生成抗體之親和力(affinity及avidity)。在疫苗製劑包括化合物與抗原之組合之情況中，亦測定所生成抗體之中和活性。

藉由領域內確立的方法(包括利用抗原離體刺激外周血單核細胞、淋巴結、脾細胞或其他次級淋巴器官，及在此後的若干時間量測上清液中細胞介素或趨化介素的產生)量測化合物之誘導細胞介導的免疫反應。所量測之細胞介素包括Th1型細胞介素(包括IFN γ及TNF α)、Th2型細胞介素(包括IL-4、IL-10、IL-5及IL-13)及Th17細胞介素(包括IL-17、IL-21及IL-23)。亦量測由化合物引發之趨化介素，包括RANTES、IP-10、MIP1a、MIP1b及IL-8。亦可藉由利用螢光標記的特異抗體之細胞內細胞介素染色及流式細胞術或藉由ELISPOT量測細胞介素之T細胞抗原特異產生。研究CD4+及CD8+ T細胞群體。

亦藉由流式細胞術對活化之表面標記物進行免疫表型分型確定細胞水準下佐劑活性之量測。亦藉由蛋白質之細胞內細胞介素染色、細胞表面標記物表現或增殖分析(包括胸苷納入)評估CD8 T細胞抗原特異性反應。

該等實驗經設計以驗證初免-加強方案之不同組合中之化合物佐劑活性，並評價化合物誘導之針對先天性免疫抗病毒程式之效應如何形成針對疫苗製劑中之抗原產生之適應性免疫反應。

利用每一所選抗原實施如上文所闡述之每一化合物之詳細免疫反應分析以確定與該(該等)具體抗原及化合物調配物之免疫關聯。該等結果指導保護研究，其中利用所選最佳化化合物與來自所選感染物之期望抗原調配物之組合接種並加強之動物稍後利用已知導致動物患病或死亡之劑量之感染物攻擊。通常藉由監測臨床症狀及存活量測藉由疫苗接種得到之保護。

實例15. 表1之化合物12抵抗伊波拉病毒之抗病毒活性。

測試表1之化合物12抵抗伊波拉病毒(EBOV)之活體外效能。如圖12中所顯示，化合物12顯示活體外EBOC效價之大於2 log降低。對照效價(pfu/mL)超過5，而使用化合物12之測試效價小於3.5。

實例16. 表1之化合物8之抗病毒效應。

例示性實施例

1.一種化合物，其係由下式代表：其中R⁴係R^d、SO₂R^d、C(=O)R^d、NH C(=O)R^d、R^e、OR^c或CF₃，其中R^c係H或C₁-C₁₀烴基，R^d係經取代之雜環、未經取代之雜環或未經取代之碳環，且R^e係經取代之雜芳基或經取代之苯基；且n係1或2。

2.如實施例1之化合物，其係由下式代表：其中R⁴係：(i)C(=O)R^d且R^d係吡咯啶酮基，(ii)SO₂R^d且R^d係六氫吡啶基， (iii)NHC(=O)R^d且R^d係苯基或呋喃基，(iv)咪唑基，或(v)噻唑基。

3.如實施例1之化合物，其係由下式代表：其中X係NH或O。

4.如實施例1之化合物，其中R⁴係CF₃、OR^c或經至少一個OCH₃基團取代之苯基。

5.如請求項1之化合物，其係由下式代表：

6.一種化合物，其係由下式代表：其中L係NR²、O、S、C(=O)N、CR²R³CR²R³、CR²R³NR²、CR⁴=CR⁴、CR²R³O、CR²R³S、NR²CR²R³、NR²C(=O)、NS(O)_t、OCR²R³、SCR²R³；V係(CR²R³)_u、C(=O)CR²R³、CR²R³O、CR²R³OCR²R³、CR⁴=CR⁴、C≡C、C(=NR²)或C(=O)；Q係NR²、O、S(O)_t或鍵；t=0、1、2；u=0至3；其中虛線指示鍵之存在或不存在；R¹係R^a、OR²或NR²R³；每一R^a獨立地係H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R²及R³各自獨立地係R^a、C(=O)R^a、SO₂R^a，或R²及R³形成視情況經取代之碳環、雜碳環、芳基或雜芳基環；每一R⁴獨立地係R²、OR^a、C(=O)R^a、C(=O)NR²R³、NR²R³、NR^b(=O)R^a、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、SO₂NR²R³、NCOR^a、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O、硝基，或兩個R⁴基團形成視情況經取代之碳環、雜碳環、芳基或雜芳基環；W及X各自獨立地係N、NR^a、NR⁵、O、S、CR²R⁴或CR⁴；R⁵係R^a、C(=O)R^a、SO₂R^a或不存在；Y¹、Y²、Y³及Y⁴各自獨立地係CR⁴或N；且NR²R³可形成視情況經取代之雜環或雜芳基環，包括吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉及六氫吡嗪。

7.如實施例6之化合物，該化合物具有由式1A或1C代表之結構其中在式1A及式1C中之任一者中，R¹係R^a、OR²或NR²R³；每一R^a獨立地係H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R²及R³各自獨立地係R^a、C(=O)R^a或SO₂R^a；每一R⁴獨立地係R²、OR^a、NR²R³、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、NCOR^a、C(=O)R^a、CONR²R³、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O或硝基；V係CR²R³、C(=O)、C(=O)CR²R³或C(=N)R²；且W係O或S。

8.如實施例6之化合物，該化合物具有由式1B代表之結構其中R¹係R^a、OR²或NR²R³；每一R^a獨立地係H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R²及R³各自獨立地係R^a、C(=O)R^a或SO₂R^a；每一R⁴獨立地係R²、OR^a、NR²R³、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、NCOR^a、C(=O)R^a、CONR²R³、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O或硝基；R⁶係H或CH₃， V係CR²R³、C(=O)、C(=O)CR²R³或C=NR²；且W係O或S。

9.如實施例7或8之化合物，其中R⁴係H；且V係C=O。

10.如實施例7、8或9中任一項之化合物，其中R¹係視情況經取代之苯基或視情況經取代之萘基。

11.如實施例6至10中任一項之化合物，其中W係S其X係N。

12.如實施例6至10中任一項之化合物，其中W為O且X為N。

13.如實施例6至11中任一項之化合物，其係由下式代表：其中R¹係經至少一個鹵素取代之苯基、經NR²R³取代之苯基、經SO₂NR²R³、CR²R³ORd取代之苯基、未經取代之萘基、經O(CR²R³)_nR^d、NR^a(CR²R³)_nR^d、NR^a(CR²R³)_nNR²R³取代之萘基，包括吡啶基及苯基之二員環結構，或包括苯基及二氧戊環基之二員環結構；每一R^a獨立地係H或視情況經取代之烴基(C₁-C₁₀)；R²及R³各自獨立地係R^a、COR^a、(CH2)_nO或SO₂R^a；每一R⁴獨立地係R^a R^d係苯基或嗎啉基R⁵係H或CH₃；R⁶係H或CH₃；且其中n係1、2、3或4。

14.如實施例13之化合物，其係由下式代表：

15.如實施例5至9及11中任一項之之化合物，其係由下代表：其中R¹係經至少一個鹵素取代之苯基、經NR²R³取代之苯基、經SO₂R^d取代之苯基、視情況經O(CR²R³)_nR^d取代之萘基或未經取代之萘基，每一R^a獨立地係H或視情況經取代之C₁-C₁₀烴基；R²、R³及每一R⁴獨立地係R^a，R^d係視情況經取代之苯基或視情況經取代之嗎啉基；R⁵係H或CH₃；R⁶係H或CH₃，且其中n係1、2、3或4。

16.如實施例15之化合物，其係由下式代表：

17.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至16中任一項之化合物。

18.一種治療個體之病毒感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例17之醫藥組合物，由此治療該個體中之該病毒感染。

19.一種預防個體之病毒感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例17之醫藥組合物。

20.如實施例18或實施例19之方法，其中該病毒感染係由以下家族中之一或多者之病毒引起：沙粒病毒科、動脈炎病毒屬、星狀病毒科、雙核糖核酸病毒科、雀麥花葉病毒科、布尼亞病毒科、杯狀病毒科、修道院病毒科、豇豆鑲嵌病毒科、冠狀病毒科、囊狀噬菌科、絲狀病毒屬、黃病毒科、彎曲病毒科、肝去氧核糖核酸病毒科、肝炎病毒、皰疹病毒科、光滑噬菌體科、黃症病毒科、中等套病毒科、單股反鏈病毒目、嵌紋病毒、尼多病毒目、野田病毒科、正黏液病毒科、乳頭瘤病毒科、副黏液病毒科、小雙核糖核酸病毒科、小雙核糖核酸病毒、小核糖核酸病毒科、馬鈴薯Y病毒科、呼腸孤病毒科、反轉錄病毒科、桿狀套病毒科、隨伴病毒科、纖細病毒屬、披膜病毒科、番茄叢矮病毒科、整體病毒科及蕪菁變黃鑲嵌病毒科。

21.如實施例18或實施例19之方法，其中該病毒感染係由以下引起：阿爾弗病毒、班齊病毒、牛腹瀉病毒、屈公病病毒、登革熱病毒(DNV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類巨細胞病毒(hCMV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、伊列烏斯病毒、流行性感冒病毒(包括禽類及豬分離物)、鼻病毒、諾沃克病毒、腺病毒、日本腦炎病毒、科科百拉病毒、庫京病毒、科薩努森林病病毒、綿羊跳躍病病毒、麻疹病毒、MERS-冠狀病毒(MERS)、間質肺炎病毒、嵌紋病毒中之任一者、墨累穀腦炎病毒、副流行性感冒病毒、脊髓灰白質炎病毒、波瓦森病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、羅西奧病毒、SARS-冠狀病毒(SARS)、聖路易腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、西尼羅病毒(WNV)、伊波拉病毒、尼帕病毒、賴薩病毒、塔卡裡伯病毒、胡寧病毒及黃熱病毒。

22.如實施例17之醫藥組合物，其用於療法中。

23.如實施例22所用之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係作為預防性或治療性疫苗之佐劑投與。

24.一種調節真核細胞中之先天性免疫反應之方法，其包含向該細胞投與如實施例1至16中任一項之化合物。

25.如實施例24之方法，其中該細胞係在活體內。

26.如實施例25之方法，其中該細胞係在活體外。

27.一種治療個體之病毒感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之具有以下結構之醫藥組合物：且其中該病毒感染係由伊波拉病毒引起。

如熟悉此項技術者應瞭解，本文所揭示之每一實施例可包含其具體闡明之元素、步驟、成份或組份，基本上由其組成或由其組成。因此，術語「包括(include或including)」應解釋為敘述：「包含、由...組成或基本上由...組成」。如本文所使用，過渡術語「包含(comprise或comprises)」意欲包括(但不限於)，且允許包括未指明之元素、步驟、成份或組份，即使該等係大量的。過渡性片語「由...組成」排除未指明之任何元素、步驟、成份或組份。過渡性片語「基本上由...組成」將實施例之範圍限於指明之元素、步驟、成份或組份及彼等不會實質上影響實施例者。如本文所用，材料影響將導致所揭示化合物或組合物之治療個體之病毒感染；降低個體或分析之病毒蛋白；降低個體或分析之病毒RNA或降低細胞培養物中之病毒的能力的統計學顯著降低。

除非另有指示，否則說明書及申請專利範圍中所用所有表示成份數量、性質(例如，分子量)、反應條件等之數字在所有例項下皆應理解為受術語「約」修飾。因此，除非指示相反之情形，否則說明書及隨附申請專利範圍中所列示之數字參數皆係可端視本發明尋求獲得之期望性質而變化之近似值。最低限度地，且並非試圖限制申請專利範圍之等效項之原則的應用，每一數字參數均應至少根據所報告有效位的數量且藉由使用普通舍入技術來解釋。在需要進一步明確時，術語「約」當與所規定數值或範圍聯合使用時具有熟悉此項技術者合理地歸於其之含義，即，表示比規定值或範圍稍微更多或稍微更少，至以下範圍內：±20%之規定值；±19%之規定值；±18%之規定值；±17%之規定值；±16%之規定值；±15%之規定值；±14%之規定值；±13%之規定值；±12%之規定值；±11%之規定值；±10%之規定值；±9%之規定值；±8%之規定值；±7%之規定值；±6%之規定值；±5% 之規定值；±4%之規定值；±3%之規定值；±2%之規定值；或±1%之規定值。

儘管陳述本發明之寬廣範圍之數值範圍及參數係近似值，但在特定實例中儘可能精確地報告所陳述之數值。然而，任何數值皆固有地含有必然由其各別測試量測中存在之標準偏差所引起的必然誤差。

除非本文中另有指示或內容脈絡明顯矛盾，否則在闡述本發明的內容脈絡(尤其在下文申請專利範圍之內容脈絡)中所用術語「一(a、an)」、「該」及相似指示物應理解為涵蓋單數與複數二者。本文列舉的數值範圍僅意欲作為個別查閱此範圍內各單獨值的速記方法。除非本文另有說明，否則各個別值如同其在本文中個別引用一般併入本說明書中。除非本文另有說明或上下文另外明顯矛盾，否則本文所述之所有方法皆可以任何適宜順序實施。除非另外闡明，否則本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「例如(such as)」)僅意欲更好地闡明本發明且不會限制本發明之範圍。本說明書中之任何語言皆不應理解為指示任何未主張要素對本發明實踐係必不可少的。

本文所揭示本發明之替代要素或實施例之分組不應理解為具有限制性。各群組成員可個別地或以與該群組之其他成員或本文所發現之其他要素的任一組合提及並主張。預計出於便利性及/或可專利性之原因，可在群組中納入群組之一或多個成員或自群組刪除群組之一或多個成員。當進行任一此納入或刪除時，認為說明書含有所修改之群組，由此實現隨附申請專利範圍中所用所有馬庫什群組(Markush group)之書面說明。

本文闡述了本發明之某些實施例，包括本發明者已知用於實施本發明之最佳模式。當然，彼等熟悉此項技術者在閱讀上述說明後將明瞭該等所述實施例之變化。本發明者期望熟悉此項技術者適當採用此等變化，且發明者意欲本發明可以不同於本文特別闡述之方式來實踐。因此，本發明包括適用法律所允許的本文隨附申請專利範圍中所引述標的物之所有修改形式及等效形式。此外，除非本文另有說明或上下文明顯矛盾，否則在其所有可能的變化形式中上述要素的任一組合皆涵蓋於本發明中。

在整個本說明書中大量引用了出版物、專利及/或專利申請案(統稱為「參考文獻」)。每一所引用參考文獻針對其具體引用教示以引用方式個別地併入本文中。

最後，應瞭解，本文所揭示之本發明實施例用於說明本發明之原理。可採用之其他修改在本發明之範圍內。因此，例如，但不限於，可根據本文之教示利用本發明之替代構形。因此，本發明並非限於所精確顯示及闡述者。

Claims

一種化合物，其係由下式代表：其中R⁴係R^d、SO₂R^d、C(=O)R^d、NH C(=O)R^d、R^e、OR^c或CF₃，其中R^c係H或C₁-C₁₀烴基，R^d係經取代之雜環、未經取代之雜環或未經取代之碳環，且R^e係經取代之雜芳基或經取代之苯基；且n係1或2。
如請求項1之化合物，其係由下式代表：其中R⁴係：(i)C(=O)R^d且R^d係吡咯啶酮基，(ii)SO₂R^d且R^d係六氫吡啶基，(iii)NHC(=O)R^d且R^d係苯基或呋喃基，(iv)咪唑基，或(v)噻唑基。
如請求項1之化合物，其係由下式代表：其中X係NH或O。
如請求項1之化合物，其中R⁴係CF₃、OR^c或經至少一個OCH₃基團取代之苯基。
如請求項1之化合物，其係由下式代表：
一種化合物，其係由下式代表：其中L係NR²、O、S、C(=O)N、CR²R³CR²R³、CR²R³NR²、CR⁴=CR⁴、CR²R³O、CR²R³S、NR²CR²R³、NR²C(=O)、NS(O)_t、OCR²R³、SCR²R³；V係(CR²R³)_u、C(=O)CR²R³、CR²R³O、CR²R³OCR²R³、CR⁴=CR⁴、C≡C、C(=NR²)或C(=O)；Q係NR²、O、S(O)_t或鍵；t=0、1、2；u=0至3；其中虛線指示鍵之存在或不存在；R¹係R^a、OR²或NR²R³；每一R^a獨立地係H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R²及R³各自獨立地係R^a、C(=O)R^a、SO₂R^a，或R²及R³形成視情況經取代之碳環、雜碳環、芳基或雜芳基環；每一R⁴獨立地係R²、OR^a、C(=O)R^a、C(=O)NR²R³、NR²R³、 NR^b(=O)R^a、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、SO₂NR²R³、NCOR^a、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O、硝基，或兩個R⁴基團形成視情況經取代之碳環、雜碳環、芳基或雜芳基環；W及X各自獨立地係N、NR^a、NR⁵、O、S、CR²R⁴或CR⁴；R⁵係R^a、C(=O)R^a、SO₂R^a或不存在；Y¹、Y²、Y³及Y⁴各自獨立地係CR⁴或N；且NR²R³可形成視情況經取代之雜環或雜芳基環，包括吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉及六氫吡嗪。
如請求項6之化合物，該化合物具有由式1A或1C代表之結構其中在式1A及式1C中之任一者中，R¹係R^a、OR²或NR²R³；每一R^a獨立地係H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R²及R³各自獨立地係R^a、C(=O)R^a或SO₂R^a；每一R⁴獨立地係R²、OR^a、NR²R³、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、NCOR^a、C(=O)R^a、CONR²R³、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O或硝基；V係CR²R³、C(=O)、C(=O)CR²R³或C(=N)R²；且W係O或S。
如請求項6之化合物，該化合物具有由式1B代表之結構其中R¹係R^a、OR²或NR²R³；每一R^a獨立地係H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R²及R³各自獨立地係R^a、C(=O)R^a或SO₂R^a；每一R⁴獨立地係R²、OR^a、NR²R³、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、SO₂NHR^a、NCOR^a、C(=O)R^a、CONR²R³、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O或硝基；R⁶係H或CH₃，V係CR²R³、C(=O)、C(=O)CR²R³或C=NR²；且W係O或S。
如請求項7或8之化合物，其中R⁴係H；且V係C=O。
如請求項7、8或9中任一項之化合物，其中R¹係視情況經取代之苯基或視情況經取代之萘基。
如請求項6至10中任一項之化合物，其中W係S且X係N。
如請求項6至10中任一項之化合物，其中W為O且X為N。
如請求項6至11中任一項之化合物，其係由下式代表：其中R¹係經至少一個鹵素取代之苯基、經NR²R³取代之苯基、經SO₂NR²R³、CR²R³ORd取代之苯基、未經取代之萘基、經O(CR²R³)_nR^d、NR^a(CR²R³)_nR^d、NR^a(CR²R³)_nNR²R³取代之萘基、包括吡啶基及苯基之二員環結構，或包括苯基及二氧戊環基之二員環結構；每一R^a獨立地係H或視情況經取代之烴基(C₁-C₁₀)；R²及R³各自獨立地係R^a、COR^a、(CH₂)_nO或SO₂R^a；每一R⁴獨立地係R^a R^d係苯基或嗎啉基R⁵係H或CH₃；R⁶係H或CH₃；且其中n係1、2、3或4。
如請求項13之化合物，其係由下式代表：
如請求項5至9及11中任一項之化合物，其係由下式代表：其中R¹係經至少一個鹵素取代之苯基、經NR²R³取代之苯基、經SO₂R^d取代之苯基、視情況經O(CR²R³)_nR^d取代之萘基或未經取代之萘基，每一R^a獨立地係H或視情況經取代之C₁-C₁₀烴基；R²、R³及每一R⁴獨立地係R^a，R^d係視情況經取代之苯基或視情況經取代之嗎啉基；R⁵係H或CH₃；R⁶係H或CH₃，且其中n係1、2、3或4。
如請求項15之化合物，其係由下式代表：
如請求項5之化合物，其係由下式代表：其中R⁴係視情況經取代之雜芳基。
如請求項17之化合物，其係由下式代表：
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物。
一種治療個體之病毒感染的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項19之醫藥組合物，由此治療該個體中之該病毒感染。
一種預防個體之病毒感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項19之醫藥組合物。
如請求項20或請求項21之方法，其中該病毒感染係由以下家族中之一或多者之病毒引起：沙粒病毒科(Arenaviridae)、動脈炎病毒屬(Arterivirus)、星狀病毒科(Astroviridae)、雙核糖核酸病毒科(Birnaviridae)、雀麥花葉病毒科(Bromoviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、修道院病毒科(Closteroviridae)、豇豆鑲嵌病毒科(Comoviridae)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、囊狀噬菌科(Cystoviridae)、絲狀病毒屬(Filoviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、彎曲病毒科(Flexiviridae)、肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae)、肝炎病毒、皰疹病毒科(Herpesviridae)、光滑噬菌體科(Leviviridae)、黃症病毒科(Luteoviridae)、中等套病毒科(Mesoniviridae)、單股負鏈病毒目(Mononegavirale)、嵌紋病毒(Mosaic Virus)、尼多病毒目(Nidovirale)、野田病毒科(Nodaviridae)、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)、乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae)、副黏液病毒科(Paramyxoviridae)、小雙核糖核酸病毒科(Picobirnaviridae)、小雙核糖核酸病毒、小核糖核酸病毒科 (Picornaviridae)、馬鈴薯Y病毒科(Potyviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、反轉錄病毒科(Retroviridae)、桿狀套病毒科(Roniviridae)、隨伴病毒科(Sequiviridae)、纖細病毒屬(Tenuivirus)、披膜病毒科(Togaviridae)、番茄叢矮病毒科(Tombusviridae)、整體病毒科(Totiviridae)及蕪菁變黃鑲嵌病毒科(Tymoviridae)。
如請求項20或請求項21之方法，其中該病毒感染係由以下引起：阿爾弗病毒(Alfuy virus)、班齊病毒(Banzi virus)、牛腹瀉病毒、屈公病病毒(Chikungunya virus)、登革熱病毒(Dengue virus，DNV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類巨細胞病毒(hCMV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、伊列烏斯病毒(Ilheus virus)、流行性感冒病毒(包括禽類及豬分離物)、鼻病毒、諾沃克病毒(norovirus)、腺病毒、日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus)、科科百拉病毒(Kokobera virus)、庫京病毒(Kunjin virus)、科薩努森林病病毒(Kyasanur forest disease virus)、綿羊跳躍病病毒(louping-ill virus)、麻疹病毒、MERS-冠狀病毒(MERS)、間質肺炎病毒、嵌紋病毒中之任一者、墨累穀腦炎病毒(Murray Valley virus)、副流行性感冒病毒、脊髓灰白質炎病毒、波瓦森病毒(Powassan virus)、呼吸道融合病毒(RSV)、羅西奧病毒(Rocio virus)、SARS-冠狀病毒(SARS)、聖路易腦炎病毒(St.Louis encephalitis virus)、蜱傳腦炎病毒、西尼羅病毒(West Nile virus，WNV)、伊波拉病毒(Ebola virus)、尼帕病毒(Nipah virus)、賴薩病毒(Lassa virus)、塔卡裡伯病毒(Tacaribe virus)、胡寧病毒(Junin virus)或黃熱病毒。
如請求項19之醫藥組合物，其用於療法中。
如請求項24所用之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係作為預防性或治療性疫苗之佐劑投與。
一種調節真核細胞中之先天性免疫反應之方法，其包含向該細胞投與如請求項1至18中任一項之化合物。
如請求項26之方法，其中該細胞係在活體內。
如請求項27之方法，其中該細胞係在活體外。
一種治療個體之病毒感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之具有以下結構之醫藥組合物：且其中該病毒感染係由伊波拉病毒引起。